Autoinmunidad Vol5 n13 2020

A U TOI NM U NI D A D
ISSN: 2545-6032
D irectores Buenos Aires – Volumen 5 – Número 13 – Mayo 2020
Alfredo Arturi
Juan José Scali
Secretario de Redacción
Javier E. Rosa
Editores de Área
Carlos M. Boccia
Sergio M. Daniele
Oscar R. De Cristófaro
María Martha Katsicas
Gabriel Magariños
Dermatosis inflamatorias
Alejandro Nitsche
Daniel Piñeiro 1. Recomendaciones sobre terapias inmunosupresores en dermatología dentro de la
Ariel Schlaen pandemia por COVID-19. Revisión de la literatura
Gabriel Magariños.
Comité Asesor Editorial
Síndrome de Sjögren primario
7. Marcadores pronósticos en el desarrollo de linfoma en el
Alberto Allievi síndrome de Sjögren primarios
Antonio Catalán Pellet Soledad Retamozo, Pilar Brito-Zerón, Eduardo Cuestas, Manuel Ramos-Casal.
Gustavo Citera
Horacio di Fonzo Enfermedad intersticial difusa secundaria a artritis reumatoidea
Kumiko Eiguchi
18. Enfermedad pulmonar intersticial difusa secundaria a artritis reumatoidea
Ricardo Galimberti
Horacio Matias Castro, Joaquin Maritano Furcada, Valeria Scaglioni,
José A. Maldonado Cocco
Cecilia Fernández, Francisco Paulin.
Pablo Mannucci Walter
Marcelo Melero
Carlos Mosca Enfermedades inflamatorias crónicas
Gustavo Nasswetter 29. Inmunopatogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales
Domingo Palmero Renata Curciarello, Cecilia Muglia, Paula Chavero, Guillermo Docena
Juan E. Perea
Eduardo A. Rodríguez
Enrique R. Soriano
Director de Edición
Guillermo Prado
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C o ns e j o Ed i t o r i a l
ISSN: 2545-6032
Ciudad Autónoma de Buenos Aires – Volumen 5 – Número 13 – Mayo 2020
Comité de Redacción
Directores Secretario de Redacción Director de Edición
Juan José Scali Javier E. Rosa

Alfredo S. Arturi Médico Reumatólogo / Osteólogo. Médico de Planta y Subjefe de la Sección Reumatología,
Doctor en Medicina (UNLP). Maestro de la Reumatología Argentina. Servicio de Clínica Médica. Médico Sección Diagnóstico por Guillermo Prado
Especialista Consultor en Reumatología. Ex Jefe Unidad de Reumatología del H. G. A. C. G. Durand. Imágenes, Ecografía músculo-esquelética en enfermeda-
Profesor de Reumatología (UNLP). Arkhetypo, Arte en Comunicación.
Codirector del Curso Superior des reumáticas. Hospital Italiano de Buenos Aires.
Maestro de la Reumatología Argentina SAR. de Especialización de Reumatología. Miembro de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina
SAR-UBA. Facultad de Medicina de Buenos Aires. de Reumatología (SAR) y del Comité Científico.
Editores de Área
Inmunocardiología Enfermedades Autoinmunes Sistémicas Inmunoneumonología Inmunooncología
Daniel Piñeiro - Editor María M. Katsicas - Editora Carlos M. Boccia - Editor Sergio M. Daniele - Editor
Profesor de Medicina. Universidad de Médica Reumatóloga Especialista Universitario en Neumonología Médico Especialista en Oncología. UBA.
Buenos Aires (UBA), Argentina. Hospital de Pediatría SAMIC Ex-subdirector de la Carrera de Médicos Jefe de Sala de Clínica Oncológica
Chair, Assembly of International Governors, Prof. Dr. Juan Pedro Garrahan. Especialistas en Neumonología. Instituto de Oncología Ángel H. Roffo (UBA).
American College of Cardiology Secretaría de Redacción Facultad de Medicina. UBA. Coordinador de la Especialidad de Oncología.
Secretaría de Redacción Presidente de la Sociedad Argentina Clínica Breast. La Plata.
Ana Laura Tolin de Neumonología - AMA.
Nicolás Gutiérrez de la Cárcova Servicio de Inmunologia.
Oscar R. De Cristófaro - Editor
Secretaría de Redacción Dóctor en Medicina (UBA).
Hospital de Clínicas José de San Martín Hospital Dr. Humberto Notti, Mendoza.
Liliana Castro Zorrilla Médico Especialista en Oncología.
Inmunodermatología Alejandra Lampugnani Médica Inmunóloga Clínica. Neumonóloga. UBA. Docente Autorizado Facultad de Medicina. UBA.
Departamento de Inmunología. Jefa Departamento Inmunología Jefe de Departamento Instituto de Oncología
Gabriel Magariños - Editor Hospital Dr. Guillermo Rawson. San Juan. Ángel H. Roffo (UBA).
Instituto de Tisioneumonología
Profesor Asociado de Dermatología Prof. Dr. Raúl Vaccarezza.
Universidad del Salvador. Alejandro Nitsche - Editor Secretaría de Redacción
Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz.
Dermatólogo a cargo del Área de Ensayos Clínicos Jefe de Reumatología. Docente Adscripta Neumonologia. Ana Laura Carlini
Psoriahue Medicina Interdisciplinaria. Hospital Alemán de Buenos Aires. Facultad de Medicina. UBA.
Dermatopatólogo del Hospital Médica Oncóloga
Británico de Buenos Aires. Secretaría de Redacción Rubén Darío Paz Hospital Italiano de La Plata
Clínica Breast. La Plata.
Secretaría de Redacción Cristina Amitrano Médico Especialista en Pediatría, Alergia e Inmunología. Ayudante diplomada.
Medica Especialista en Reumatologia/Medicina Subdirector de la carrera de Especialista Cátedra Medicina Interna F . UNLP.
María Laura Galimberti Interna/Medicina Legal. Staff Hospital Alemán de en Alergia e Inmunología.
Hospital Italiano de Buenos Aires. Buenos Aires. AAIBA Ministerio de Salud de la Nación. Ezequiel Pérez
Carolina Meaggia Secretario General de Asociación de Asma Alergia e Médico Oncólogo Clínico.
Maria Josefina Molina Inmunología Buenos Aires (AAIBA).
Médica dermatóloga Instituto de Oncología Ángel H. Roffo
Médica Especialista en Reumatología. Universidad de Buenos Aires.
Psoriahue Medicina Interdisciplinaria Clínica A.M.E.B.P.B.A. Inmunooftalmología
Becaria adjunta en Psoriasis Javier Serer Ripoll
Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz Ariel Schlaen - Editor
Médico Oftalmólogo Jefe de Residentes Clínica Oncológica
Geraldina Rodríguez Rivello Subjefe de la Sección de Uveitis. Instituto de Oncología Ángel H. Roffo
Hospital Prof. Alejandro Posadas. Hospital de Clínicas José de San Martín. Universidad de Buenos Aires.
El Palomar. Pcia. de Buenos Aires. Jefe de la Sección de Uveítis.
Hospital San Juan de Dios. Hospital Universitario Austral.
Ramos Mejía. Pcia. de Buenos Aires.
Secretaría de Redacción
Giselle Eleonora Vázquez
Médica dermatóloga María de las Mercedes Frick
Psoriahue Medicina Interdisciplinaria Médica Oftalmóloga.
Hospital de Clínicas José de San Martín.
María M. López
Médica Oftalmóloga.
Médica de planta de la Sección de Uveítis.
Soledad Ormaechea
Médica Oftalmóloga.
Hospital Universitario Austral.
Fellowship de Uveitis en el
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Comité Asesor Editorial

Antonio Catalán Pellet. Especialista en Clínica Médica, Reumatología y Medicina Legal. Jefe del Departamento Marcelo Melero. Doctor en Medicina. Profesor Consulto Titular de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad
de Medicina H.G.A. Bernardino Rivadavia. Director de la Carrera de la Especialidad en Reumatología-SAR. Profe- de Buenos Aires.
sor de Reumatología Pre-Grado Universidad del Salvador. Posgrado: Uba, Universidad del Salvador y UCA. Carlos Mosca. Médico Consulto Honorario. Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz. Profesor Adjunto Consulto
Gustavo Citera. Sección Reumatología, Instituto de Rehabilitación Psicofísica, CABA de Neumonología. UBA.
Horacio di Fonzo. Profesor Regular Adjunto de Medicina. UBA. Profesor Adjunto a cargo de la 1era Cátedra de Medi- Gustavo Nasswetter. Director de la carrera de Medicina Especialista en Reumatología. Facultad de Medicina. UBA.
cina. Hospital de Clínicas. José de San Martín. UBA. Jefe de División. Departamento de Medicina. Hospital de Clínicas Domingo Palmero. Jefe División Neumotisiología. Hospital de Infecciosas Francisco J. Muñiz.
José de San Martín. UBA. Director de la Carrera de Especialista en Medicina Interna. Hospital de Clínicas. UBA Profesor Titular Neumonología UBA y USAL
Kumiko Eiguchi. Médica Inmunóloga. Profesora Consulta de Bioquímica e Inmunología. Facultad de Medicina. Juan E. Perea. Doctor de la UBA. Profesor Consulto Titular de Medicina. Facultad de Medicina. UBA.
Universidad del Salvador.. Eduardo A. Rodríguez . Doctor en Medicina. Jefe de Dermatología del H.G.A. Dr. Juan A. Fernández. Profesor
Ricardo Galimberti. Profesor Titular de Dermatología. UBA. Ex Jefe del Servicio de Dermatología. Hospital titular de Dermatología USAL-UCES.
Italiano de Buenos Aires. Enrique R. Soriano. Jefe Sección Reumatología. Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires.
José A. Maldonado Cocco. Doctor en Medicina. Profesor Consulto de Reumatología.
Pablo Mannucci Walter. Especialista en Inmunología y Reumatología. Médico de planta del Servicio de Infec-
tología, Inmunología y Epidemiología del Hospital Alemán. Director Médico del Centro Médico Aprillus. Vocal
titular de la Sociedad Argentina de Alergia e Inmunología.
Comité Asesor Científico Local
Alberto Allievi, Profesor Emérito de Medicina. Universidad del Salvador. Director Curso de Enfermedades Amelia Granel . Reumatóloga. Unidad de Psoriasis y Artritis Psoriásica. Unidad de Transición de
Autoinmunes, SAR Reumatología Pediátrica a Adultos de la Pcia. de Buenos Aires. Hosp. San Roque. Gonnet.
María T. Apaz . Servicio de Reumatología. Clínica Reina Fabiola. Univ. Católica de Córdoba. Córdoba. Julio Hofman. Maestro de la Reumatología Argentina. Docente de la Carrera Médicos Especialistas en
Cristina Battagliotti. Reumatóloga. Jefa de Reumatología del Hosp. de Niños Dr. Orlando Alassia. Santa Fe. Reumatología. UBA. Ex jefe del Servicio de Reumatología HIGA San Martín. CABA.
Verónica Bellomio. Reumatóloga. Hosp. Ángel C. Padilla. Tucumán. Margarita Landi. Reumatóloga. Instituto de Rehabilitación Psico Física y Sanatorio Trinidad. CABA.
Eleonora Bresan. División de Reumatología del Hospital de Clínicas José de San Martín Daniela Lobianco. Jefa de Residentes de Cardiología del Hospital de Clínicas José de San Martín.
Emilio Buschiazzo. Médico de Planta Reumatología. Hosp. Sr. del Milagro. Salta. Sebastián Magri. Reumatología y Autoinmunidad. Hospital Italiano de La Plata. Cátedra de Patología B .
Gustavo Casado. Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Militar Central. Director de la Carrera de FCM. UNLP.
Especialista en Reumatología. Facultad de Medicina. UBA. CABA. Marta Mamani. Profesora de Medicina. Jefa Servicio Reumatología. H.G.A. Bernardino Rivadavia. CABA.
Luciana Casalla. Reumatóloga. Hosp. Nacional A. Posadas. El Palomar. Buenos Aires. Victoria Mástire. Reumatóloga. Instituto Médico Platense.
Santiago Catalán Pellet . Reumatólogo. Hosp. Municipal Rubén Miravalle. Lincoln. María J. Molina. Reumatóloga. Hosp. Central de San Isidro Dr. Melchor A. Posse. San Isidro.
Federico Ceccato Garay. Reumatólogo. Centro Médico Sur. Esperanza. Santa Fe. Fabiana Montoya. Reumatóloga. H.G.A. J. M. Ramos Mejía. Subdirectora de la Carrera Médico Especialista
María A. Cusa. Reumatóloga. Instituto Reumatológico Integral. San Fernando. Buenos Aires. en Reumatología. UBA. Sede H.G.A. J. M. Ramos Mejía. CABA.
Diana Dubinky. Subjefa de Reumatología del Hospital de Clínicas José de San Martín. Coordinadora del Soledad Retamozo. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud. Universidad Nacional de Córdoba.
Servicio de Reumatología. Sanatorio Güemes. CABA. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (INICSA-UNC-CONICET).
Graciela Espada. Jefa del Servicio de Reumatología. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. CABA. Santiago Ruta. Reumatólogo. Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires. CABA.
Mercedes García. Jefa de Servicio de Reumatología del HIGA San Martín de La Plata. La Plata. Adrián Salas . Instituto Policlínico Gral. San Martín. La Plata.
Ricardo Galimberti. Profesor Titular de Dermatología de la Universidad de Buenos Aires y ex Jefe de Servicio de Verónica Saurit . Reumatóloga. Hospital Privado de Córdoba. Córdoba.
Dermatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Marina Scolnik . Reumatóloga. Servicio de Clínica Médica. Hospital Italiano de Buenos Aires. CABA.
Rodrigo García Salinas . Coordinador de Reumatología. Hospital Italiano de La Plata. Anastasia Secco. Reumatóloga. Servicio Reumatología. H.G.A. Bernardino Rivadavia. CABA.
Paula Girard Bosch. Médica Reumatóloga. Instituto Médico Platense. Fernando Sommerfleck . Reumatólogo. Instituto de Rehabilitación Psicofísica. CABA.
Comité Asesor Científico Internacional

J.W.J. Bijlsma. Professor of Rheumatology. President-elect of EULAR. Dept of Rheumatology & Clinical Immuno- Iain Mc Innes. Institute of Infection, Immunity and Inflammation, College of Medicine, Veterenary and Life
logy. University Medical Center Utrecht. Utrecht. Netherlands. Sciences University of Glasgow. Glasgow. Escocia. UK.
Oswaldo Castañeda. Expresidente de SIBOMM y de la Sociedad Peruana de Reumatologia. Lima, Perú. Ricardo Romitii. Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (USP).
Maurizio Cutolo. Ex Presidente EULAR. Jefe de Departamento de Reumatologia. Genova. Italia Brasil
Claudio Galarza-Maldonado. Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes. Centro de Lupus. Georg Schett . Departamento de Medicina Interna, Reumatologia e Inmunologia, Universidad de Erlangen-
Cuenca Ecuador. Nuremberg. Erlangen. Alemania.
Gladys G. Leon Dorantes . Médica Cirujana especializada en Dermatología. Directora de la Unidad de Investiga- Shoenfeld Yehuda. Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases. Sheba Medical Center. Tel-Aviv University.
ción Clínica y Epidemiológica del Estado de Guerrero (UICyE) Secretaría de Salud, Guerrero. Vice-presidente de la Israel.
Fundación Mexicana para la Dermatología (FMD). Presidente del Grupo Mexicano de Estudios de Psoriasis. Moncef Zouali. Inmunólogo, Director of Research Inserm & University Paris Diderot. Sorbone. Paris. Francia.
Dennis Mc Gonagle. NIHR Leeds Musculokeletal Biomedical Research Unit. Chapel Allerton Hospital, Leeds.
Leeds Insttute of Rheumatic and Musculoskeletal Medicine. University of Leeds. UK.
Autoinmunidad se publica cuatro veces por año en los meses de Abril, Junio, Setiembre y Noviembre. R.N.P.I.: en trámite
De acuerdo a la Resolución 627/2007 MS y demás normas vigentes, se deja expresa constancia que la promoción de medicamentos de venta bajo receta se encuentra exclusivamente dirigida a los profesionales facultados para su prescripción.
Propietario: Guillermo Prado. Bahía Blanca 1456 - “2”. 1407 CABA. República Argentina. Tel: +54 9 11 3172-2500. [email protected].
Las opiniones expresadas y las declaraciones efectuadas en los artículos, editoriales u otro material contenido en esta publicación y firmados expresan exclusivamente la opinión de sus
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a cabo pruebas, tratamientos o procedimientos sugeridos a menos que, a juicio exclusivo e independiente del lector, su utilización sea apropiada y se justifique. Dado los rápidos avances
de la ciencia médica, se recomienda realizar una verificación independiente de los diagnósticos, tratamientos, terapias y dosis de medicamentos que puedan ser mencionados.
ISSN 2545-6032
COVID-19 y tratamientos inmunosupresores. Magariños G.
Autoinmunidad 11
Buenos Aires – Vol. 4 – Vol. 5 – Núm. 13 – Mayo 2020– Pág.: 1-6.
Naturaleza: Revisión. Área: Inmunodermatología.
Enfermedad autoinmune: Dermatosis inflamatorias. Recibido 04/05/2020 Aceptado 04/05/2020
Recomendaciones sobre terapias inmunosupresores en dermatología

dentro de la pandemia por COVID-19. Revisión de la literatura
Recommendations on immunosuppressive therapies in dermatology

within the COVID-19 pandemic. Literature review
Gabriel Magariños. Director de Investigación Clínica.

Psoriahue Medicina Interdisciplinaria.
Consultor en Dermatología.
H.M. Dr. Bernardo Houssay.
Vicente López. Prov. de Buenos Aires.
Coordinador del Curso Superior de
Dermatología del Colegio de Médicos
de la Provincia de Buenos Aires.
Coordinador de la Diplomatura
en Psoriasis de UCES/
Resumen Abstract Sociedad Argentina de Dermatología.
La pandemia por COVID-19 genera entre los dermatólogos The COVID-19 pandemic generates an urgent need for dermatolo- Dermatopatólogo del
Hospital Británico de Buenos Aires
la urgente necesidad de tomar conductas médicas con los gists to take medical behaviors with patients, especially those
pacientes, en especial los que se encuentran dentro de found in immunosuppressive treatments for inflammatory derma-
tratamientos inmunosupresores por dermatosis inflamatorias. En toses. In this article, review the recommendations for patients on Conflicto de intereses :
El Dr Magariños recibe honorarios
este artículo se revisan las recomendaciones para los pacientes immunosuppressive treatments. como investigador, actividades
en tratamientos inmunosupresores. Keywords: COVID-19 – SARS-CoV2 – immunosuppressive de asesoramiento eventual y/o
conferencias de: AbbVie, Biogen,
Palabras claves: COVID-19, SARS-CoV2, inmunosupresores, therapies – steroids – TNF – IL17 – IL23 – Boehringer, Eli Lilly, Janssen Cilag,
esteroides, TNF, IL17, IL23, dermatosis inflamatorias. inflammatory dermatoses. Novartis y Pfizer.
Correspondencia:
Dr. Gabriel Magariños
Bulnes 1937 - 2.º A
C1425DKG Buenos Aires. Argentina
Mail:
[email protected]
Puntos destacados
La pandemia por COVID-19 presenta un escenario desconocido

frente al manejo de los pacientes con terapias inmunosupresoras
por enfermedades inflamatorias dermatológicas.
Mantener las terapias inmunosupresoras no parece resultar en un riesgo aumentado

para los pacientes frente al COVID-19.
Esto es especialmente claro respecto de las terapias biológicas para la psoriasis.
Identificar a los pacientes de riesgo elevado es crucial para trazar

estrategias racionales en el manejo de su inmunosupresión.
2 Autoinmunidad – ISSN 2545-6032 – Buenos Aires – Vol. 5 – Núm. 13 – Mayo 2020 – Pág.: 1-6.
Introducción La situación de desconcierto generada por los factores men-

cionados anteriormente, junto con la falta de referencias
En diciembre de 2019 la ciudad de Wuhan, la capital de la claras para tomar decisiones llevó a conductas erráticas
provincia China de Hubei, se convirtió en el centro de un bro- tanto por parte de los pacientes como de los médicos. Un
te de neumonía de causa desconocida. Para el 7 de enero estudio realizado en Argentina se propuso explorar a tra-
de 2020, los científicos habían aislado un nuevo corona- vés de una encuesta qué conducta tomaron los pacientes
virus, productor del síndrome respiratorio agudo severo y los dermatólogos en relación con los tratamientos in-
por coronavirus 2 (SARS-CoV-2; previamente conocido munosupresores. De los 504 pacientes que respondieron
como 2019-nCoV), de estos pacientes con neumonía (1,2), a la encuesta, el 81,9 % tenía psoriasis, el 8,9 % dermatitis
el que luego, en febrero de 2020, fue designado por la OMS atópica y el 4,2 % hidradenitis supurativa. El 88,6 % tenía
(Organización Mundial de la Salud) enfermedad por coro- entre 18 y 60 años. El 49 % (245) estaba bajo tratamiento
navirus 2019 (COVID-19) (3). Al momento de escribir este inmunosupresor. Las fuentes de información más utilizadas
artículo hay un estatus de pandemia con 3,349,786 casos fueron radio y televisión (44,2 %) y páginas web (39,7 %).
confirmados y 238,628 muertes por COVID-19 a nivel mun- Las medidas de prevención más frecuentes fueron: lavado
dial, con una tasa de mortalidad que en Europa ha oscilado de manos (95,1 %), uso de alcohol en gel (73,1 %) y respetar
entre 40 y 60 personas cada 100,000 habitantes (4). Es de la distancia social (62,9 %). En relación con la cuarente-
destacar que a la fecha no existen tratamientos efectivos ni na, si bien el 28,2 % la inició por pertenecer a un grupo de
vacunas para el control de esta enfermedad. El CDC (Centers riesgo, un 62,5 % decidió iniciarla previo a la declaración
for Disease Control and Prevention) ha definido como gru- oficial decretando la misma. Un 12 % de los pacientes sus-
pos de riesgo de padecer mayor enfermedad o morir por pendió el tratamiento inmunosupresor sin consultar a su
COVID-19 a los pacientes con: médico. Respondieron a esta encuesta 146 dermatólogos.
En cuanto a las fuentes de información, el 83,9 % consultó
a) edad mayor de 65 años; los sitios web de sociedades científicas y el 74,8 % siguió
b) asma o enfermedad pulmonar crónica; las recomendaciones de colegas referentes. El 86 % fue
c) diabetes; consultado por sus pacientes por dudas relacionadas con
d) obesidad severa; la COVID-19. En relación con la actividad asistencial pre-
e) enfermedad cardiovascular seria; sencial, la mitad suspendió todas las citas, la quinta parte
f) insuficiencia renal crónica (especialmente quienes se las espació y un tercio atendió solo urgencias. La mitad
encuentran en diálisis); de los médicos utilizó medios electrónicos para resolver
g) internación en institutos geriátricos; consultas (WhatsApp o correo electrónico). Aunque sólo
h) hepatopatía crónica; el 13 % recurrió a la telemedicina, el 100 % consideró que
i) inmunosupresión (5). en este momento sería de utilidad. En relación con los tra-
tamientos inmunosupresores convencionales, el 64,9 %
Dentro de este último grupo los dermatólogos debemos evaluó individualmente cada caso para definir continuidad,
considerar especialmente a los pacientes con inmuno- el 25,7 % sólo reforzó pautas de alarma y el 8,8 % no hizo
supresión iatrogénica debida a dermatosis inflamatorias cambios. Respecto de las terapias biológicas, el 78,8 %,
crónicas, incluyendo psoriasis, dermatitis atópica, enferme- 17,4 % y 2,3 % tomó dichas conductas, respectivamente. Un
dades ampollares, colagenopatías, pioderma gangrenoso y dermatólogo suspendió los tratamientos convencionales y
alopecia areata, entre otras. El motivo de la siguiente re- 2 los agentes biológicos. En principio estos datos muestran
visión es sintetizar en un único documento las principales que los dermatólogos de Argentina que respondieron a la
recomendaciones para el manejo de los pacientes respec- encuesta consideraban a las terapias biológicas de mayor
to de los tratamientos inmunosupresores y la pandemia riesgo que las terapias inmunosupresoras clásicas frente
por COVID-19. a la infección por COVID-19.
Las publicaciones internacionales comenzaron expresando

Los inicios de la pandemia más opiniones que evidencias, llegando a sugerir la limi-
tación drástica de los tratamientos inmunosupresores en
El 11 de marzo de 2020 la OMS declaró la pandemia por los pacientes con psoriasis, lo cual generó controversia en
COVID-19 (6). Como nunca en la historia de la humanidad torno de ese punto, predominando la idea de continuar los
los medios de comunicación y redes sociales genera- tratamientos siempre y cuando no hubiera una razón muy
ron un fenómeno de hostigamiento comunicacional tan fundamentada para interrumpirlos (10,11,12). Los planteos
invasivo y violento que mereció por parte de la OMS el éticos también fueron protagonistas de estas primeras se-
neologismo de “infodemia” (7). Paradójicamente, tam- manas, con frases tales como “el daño potencial de emitir
bién el término “infodemia” resultó “viralizado” a tal una guía incorrecta debe equilibrarse con los riesgos éticos
punto que muchos medios de comunicación lo conside- de no emitir ninguna guía” (13). En este punto el razona-
raron la palabra de la semana hacia fines de febrero de miento predominante llevó a que, si bien no había datos
2020, aún antes de haberse declarado formalmente el específicos sobre terapias biológicas para tratamiento de
estado de pandemia (8). las dermatosis inflamatorias y COVID-19, la información de
COVID-19 y tratamientos inmunosupresores. Magariños G. 33
los ensayos clínicos de fase III sobre las tasas de infección dermatitis atópica y la pandemia por COVID-19, recomen-
de las vías respiratorias superiores, gripe e infección gra- dando (22):
ve servirían de guía para predecir la posible conducta de
los pacientes frente a esta nueva virosis (14). - Mantener los tratamientos.
- Seguir los lineamientos de las autoridades sanitarias.

L as primeras recomendaciones
- Extremar las medidas de higiene para evitar los contagios.
Con la idea base de extrapolar la información de los en- .
sayos clínicos de fase III se publicaron recomendaciones - Evaluar grupos de riesgo.
de grupos de expertos que incluían metaanálisis respec-
to del riesgo de infecciones de vías aéreas superiores, - Considerar especialmente las comorbilidades respira-
nasofaringitis e infecciones serias. Debido al excelente torias al evaluar el costo/beneficio de suspender las
perfil de seguridad de las medicaciones que denotaba el medicaciones.
análisis de los datos disponibles, la coincidencia entre
todas estas publicaciones fue evaluar caso por caso el - Si es necesario suspender los tratamientos inmunosu-
costo beneficio y mantener las terapias inmunosupresoras presores implementar estrategias para evitar los rebotes.
si no se hallaba un motivo relevante para interrumpir-
la (14,15,16). - Considerar que los pacientes atópicos severos tienen
riesgo aumentado de virosis cutáneas diseminadas e
Muchas sociedades científicas (17,18,19) coincidieron en incremento de nasofaringitis estacionales.
categorizar a los pacientes con psoriasis en tres grupos:
- Tener en cuenta que dupilumab, por no tener un perfil
- En tratamiento inmunosupresor, negativos para COVID-19: inmunosupresor, podría ser una buena opción ante el
riesgo de esta infección viral.
+ Mantener los tratamientos.
+ Evaluar los grupos de riesgo.
+ Extremar las medidas para evitar el contagio. Datos de la vida real
- En tratamiento inmunosupresor, positivos para COVID-19: Se generaron plataformas para el registro de pacientes
con psoriasis infectados por COVID-19, siendo PsoProtect
+ Suspender los tratamientos. (un registro auspiciado por múltiples organizaciones in-
+ Esperar el alta para evaluar el costo beneficio de cluyendo a The American Academy of Dermatology (AAD),
retomar el tratamiento. International Federation of Psoriasis Associations (IFPA),
International League of Dermatological Societies (ILDS),
- En condiciones de iniciar una nueva terapia o de rotar International Psoriasis Council (IPC), Skin Inflammation
el tratamiento actual: & Psoriasis International Network (SPIN), European Academy
of Dermatology and Venereology (EADV) y National Psoriasis
+ No iniciar nuevos tratamientos. Foundation (NPF), entre otras) el primero en generar un primer
+ Evaluar caso por caso el costo beneficio de iniciar informe de 100 pacientes registrados (23). El corte de datos
o rotar el tratamiento. es muy limitado, con 44 casos confirmados y 56 sospechosos,
+ Extremar las medidas para evitar el contagio. 99 de los 100 pacientes con psoriasis en placa, 76 pacientes
en terapias biológicas y 90 de los 100 pacientes recuperados.
En este contexto IPC (International Psoriasis Council) publi- Pese a lo pequeño de la muestra y a las clásicas limitaciones
có recomendaciones menos detalladas, especificando muy de los registros la tendencia inicial indica que tener a los pa-
claramente la necesidad de suspender tratamientos en los cientes en terapias biológicas para la psoriasis no implica un
pacientes infectados por COVID-19, y la necesidad de eva- riesgo incrementado frente a la infección por COVID-19.
luar los grupos de riesgo (20).
Los dermatólogos del norte de Italia publicaron una
Llevando el razonamiento terapéutico un paso más allá experiencia en la cual documentaron 6 pacientes con pso-
Luis Puig y Tiago Torres enfatizaron el potencial beneficio riasis en tratamiento con terapias biológicas y COVID-19,
de sostener las terapias inmunosupresoras que pudie- cuatro de los cuales requirieron hospitalización y dos
ran evitar la denominada “tormenta de citoquinas” que pudieron ser de manejo ambulatorio (24). Los pacientes
se desencadena en algunos pacientes críticos infectados hospitalizados estaban en tratamiento con guselkumab,
por COVID-19 (21). adalimumab, ustekinumab y secukinumab, mientras que
los ambulatorios se encontraban en tratamiento con
Respecto de la dermatitis atópica, la ETFAD (European Task guselkumab y etanercept. En todos los casos la recu-
Force on Atopic Dermatitis) produjo una declaración sobre peración fue completa.
Una experiencia multidisciplinaria reportada por médicos de g. Limpiar regularmente los objetos cotidianos de alto
New York reunió 86 pacientes que sufrían enfermedades in- contacto.
flamatorias inmunomediadas, infectados por COVID-19 (25). h. Practicar buenas técnicas de distanciamiento social: esto
Los pacientes sufrían de psoriasis (n = 14), artritis psoriá- incluye pararse al menos a un metro y medio de la per-
sica (n = 21), artritis reumatoide (n = 20), colitis ulcerosa sona que está a su lado.
(n = 17), enfermedad de Crohn (n = 20) y espondilitis anqui- i. Dejar de dar la mano, besos o abrazos como saludo.
losante (n = 9). Los pacientes estaban en tratamiento con j. Evitar grandes reuniones, lugares llenos de gente o es-
metotrexate (n = 17), hidroxicloroquina (n = 8), glucocorti- pacios cerrados.
coides (n = 8), anti-TNF (n = 38), anti-IL-17 (n = 6), anti-IL-23 k. Seguir los consejos actuales de su gobierno estatal/fe-
(n = 3), anti-IL-12/23 (n = 6) e inhibidor JAK (n = 6). 79 % de deral con respecto a actividades no esenciales.
los pacientes se habían recuperado completamente a la
fecha de la publicación, mientras que hubo 2 pacientes con 2. Seguimiento dermatológico de los pacientes tratados con
cuadros críticos, uno de los cuales llegó al óbito. De los inmunosupresores
pacientes críticos uno de ellos estaba en tratamiento con
metotrexate por artritis psoriásica y el que sufrió el óbi- a. Considere realizar visitas de seguimiento por telemedicina.
to se encontraba en fototerapia por psoriasis y falleció en b. Considere reducir la frecuencia de las investigaciones
el servicio de emergencias, antes de lograr ser admitido de monitoreo de rutina.
formalmente para su hospitalización. c. Refuerce los consejos para mejorar las comorbilidades,
en particular el tabaquismo y la obesidad.
Una serie de casos de la “zona roja” de la Lombardía, d. Para omalizumab y dupilumab, después de las primeras
al norte de Italia, incluyó 22 pacientes con psoriasis o inyecciones, considere dejar que los pacientes se auto-
artritis psoriásica en tratamiento biológico y COVID-19 inyecten en casa.
positivo, mostrando buena evolución en todos ellos, sin
necesidad de internación en unidad de cuidados inten- 3. Conducta frente a pacientes en tratamiento inmunosupresor
sivos y sin óbitos (26). Los pacientes se encontraban en con infección de vías aéreas superiores
tratamiento con ustekinumab (n = 7), adalimumab (n = 4),
ixekizumab (n = 4), etanercept (n = 3), secukinumab (n = 3) a. En pacientes que desarrollan síntomas o signos de una
y guselkumab (n = 1). infección del tracto respiratorio superior (pero no se
sospecha COVID-19), considere la reducción de la dosis
Considerando que todos estos datos son dispersos, poco o la interrupción temporal durante 1-2 semanas, hasta
comparables entre sí y relativamente escasos, igualmen- la resolución del cuadro.
te permiten visualizar que no existe un riesgo elevado de b. Implemente la detección de patógenos respiratorios no
mantener en terapias biológicas a nuestros pacientes con COVID-19.
psoriasis y artritis psoriásica. c. Los pacientes deben ser referidos para la prueba COVID-19
si cumplen con los criterios de prueba locales y el ais-
lamiento hasta la confirmación de los resultados de la
Recomendaciones prueba COVID-19.
Resumiendo los datos obtenidos de la bibliografía citada, 4. Conducta frente a pacientes en tratamiento inmunosupresor
y sumando un magnífico trabajo de los dermatólogos de con infección sospechosa o confirmada por COVID-19
Australia y Nueva Zelanda (27) podemos destacar los si-
guientes puntos: a. En pacientes con infección sospechada o confirmada de
COVID-19, todos los inmunomoduladores utilizados para
1. Medidas preventivas durante la pandemia por COVID-19 enfermedades de la piel deben suspenderse de inme-
diato, con la posible excepción (a evaluar caso por caso)
a. Lavado regular de manos con agua y jabón; especial- de la terapia con corticosteroides.
mente antes de aplicar cremas en la cara y el cuerpo. b. Para los pacientes con un agente biológico, suspenda o
Retrasar el uso de cremas de manos emolientes duran- posponga la siguiente dosis si cae dentro de los 31 días
te 10-30 minutos después de lavarse las manos. posteriores al inicio de la infección.
b. Evite tocarse la cara, los ojos o la boca con las manos c. Solo reinicie la terapia biológica tras la resolución de la
sin lavar. enfermedad y/o la confirmación de una prueba de PCR
c. Cubrirse con el pliegue del codo la boca y la nariz al to- negativa que indique que no hay replicación viral.
ser o estornudar. d. Los inmunosupresores convencionales deben suspen-
d. Evitar viajes al extranjero o interestatales. derse durante 31 días desde el inicio de la infección
e. Quedarse en casa a menos que sea por atención médi- y solo deben reiniciarse después de la resolución
ca o trabajo necesario. completa de la enfermedad y/o la confirmación de la
f. Evitar compartir artículos del hogar como cubiertos y prueba de PCR negativa que indica que no hay repli-
toallas. cación viral.
COVID-19 y tratamientos inmunosupresores. Magariños G. 55
e. Los médicos deben mantener un alto índice de sospe- Bibliografía

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formada con riesgos y beneficios claramente definidos. 6. World health organization. https://www.who.int/es/dg/speeches/de-
c. Se debe tener especial precaución cuando se inician los tail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-
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El trabajo interdisciplinario y el registro resultan fundamen-
htm#
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Síndrome de Sjögren primario. Retamozo S y cols.
Autoinmunidad ISSN 2545-6032 – Buenos Aires – Vol. 5 – Núm 13 – Mayo 2020 – Pág.: 7-17. 7
Naturaleza: Revisión crítica. Área: Enfermedades autoinmunes sistémicas.
Enfermedad autoinmune: Síndrome de Sjögren primario. Recibido 05/03/2020 Aceptado 20/04/2020
Marcadores pronósticos en el desarrollo de linfoma en el

síndrome de Sjögren primario
Prognostic markers of lymphoma development in primary Sjögren syndrome
Soledad Retamozo1,2,3, Pilar Brito-Zerón3,4,5, Eduardo Cuestas2,6,7, Manuel Ramos-Casals3,5,8. 1. Instituto Modelo de Cardiología Privado SRL,
2. Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de
Córdoba (IUCBC). Prov. de Córdoba. Argentina.
3. Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font,
IDIBAPS-CELLEX, Barcelona, España.
4. Unidad de Enfermedades Autoinmunes, Departamento de
Medicina Interna, Hospital CIMA-Sanitas.
5. Servicio de Enfermedades Autoinmunes, ICMID,
Hospital Clínic. Barcelona. España.
6. Servicio de Pediatría y Neonatología.
Resumen Abstract Hospital Privado Universitario de Córdoba.
El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune Sjögren syndrome is a systemic autoimmune disease 7. Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud,
sistémica que afecta principalmente a mujeres entre la that principally affects women between the fourth and Universidad Nacional de Córdoba, Consejo Nacional de In-
vestigaciones Científicas y Técnicas (INICSA-UNC-CONICET),
cuarta y sexta décadas de la vida cuyo espectro clínico sixth decades of life who present with sicca symp- Córdoba. Prov. de Córdoba, Argentina.
se extiende desde la sequedad de las mucosas hasta tomatology caused by dryness of the main mucosal 8. Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona,
Barcelona, España.
el compromiso sistémico. Desde 1978, el síndrome de surfaces. The clinical spectrum of Sjögren syndrome
Sjögren se ha asociado con un mayor riesgo de linfoma, extends from dryness to systemic involvement. Since
una de las complicaciones más graves que puede de- 1978, Sjögren syndrome has been closely associated
sarrollar un paciente. Los pacientes con el síndrome de with an enhanced risk of lymphoma, one of the most
Sjögren primario tienen un riesgo de desarrollar linfoma severe complications a patient may develop. Primary
de 10 a 44 veces mayor que los individuos sanos, mayor Sjögren syndrome patients have a 10–44-fold greater
que el reportado para el lupus eritematoso sistémico risk of lymphoma than healthy individuals, higher than
y la artritis reumatoide. El estrecho vínculo entre el that reported for systemic lupus erythematosus and
linfoma y el síndrome de Sjögren está claramente rheumatoid arthritis.
ejemplificado por el tipo específico de linfoma que The close link between lymphoma and Sjögren syn-
surge principalmente de los linfomas de células B de drome is clearly exemplified by the very specific type of
bajo grado (predominantemente del tipo histológico de lymphoma arising in Sjögren syndrome patients, mainly
la zona marginal) con afectación extranodal primaria low-grade B-cell lymphomas (predominantly a marginal
de las glándulas salivales mayores (principalmente de zone histological type) with primary extranodal involve-
la parótida), con un papel principal de los marcadores ment of the major salivary glands (overwhelmingly
crioglobulinémicos (tanto clínicos como inmunoló- parotid), with a primordial role of cryoglobulinemic-
gicos). Los estudios más recientes respaldan que un related markers (both clinical and immunological).
mayor número de factores de riesgo detectados en un The most recent studies support a higher number of
individuo conduce a un mayor riesgo de linfoma. Un risk factors detected in an individual lead to a higher
estrecho seguimiento de los grupos de alto riesgo es lymphoma risk. A close follow-up of high-risk groups Los autores manifiestan no tener conflicto de intereses.
mandatoria, con evaluaciones longitudinales de todos with longitudinal assessments of all known risk factors,
los factores de riesgo conocidos, incluidos los marcado- including cryoglobulin-related markers and EULAR.
res relacionados con la crioglobulina y la medición del Sjögren’s syndrome disease activity index measurement
Correspondencia:
índice del EULAR de la actividad de la enfermedad del in particular, is mandatory. Dra. Soledad Retamozo
síndrome de Sjögren. Keywords: Lymphoma; prognostic markers; Sjögren’s Instituto Modelo de Cardiología Privado SRL.
Palabras claves: linfoma, marcadores pronósticos, syndrome. Sagrada Familia 359. 5000 Córdoba. Prov. de Córdoba. Argentina..
[email protected]
síndrome de Sjögren.
Introducción Actualización del linfoma y del

síndrome de S jögren primario
El síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedad
autoinmune sistémica que puede presentarse de muchas Nivel de riesgo general
maneras, con un espectro clínico que se extiende desde
los síntomas de sequedad hasta la afectación sistémica En 1978, Kassan y cols. describieron siete pacientes
(manifestaciones extraglandulares) (1). Aunque las carac- con LNH dentro de su cohorte de 142 pacientes con sín-
terísticas de la sequedad afectan principalmente la calidad drome sicca de los Institutos Nacionales de Salud de
de vida y pueden causar complicaciones locales que afecta EE.UU. (10). Por primera vez, los autores estimaron una
a las mucosas, la afectación sistémica marca el pronósti- razón de incidencia estandarizada (SIR) para el LNH en
co de la enfermedad. el SSp de 44.4 y para aquellos con SS asociado a la AR
de 42.9. Desde entonces, más de 40 estudios se han cen-
Los pacientes con SSp pueden desarrollar una gran variedad trado en el análisis del riesgo de linfoma en pacientes
de manifestaciones sistémicas, ya sea como la manifes- con SSp (Tabla 1), (10–42), incluidos 13.762 pacientes,
tación inicial o durante la evolución de la enfermedad (2). de los cuales 706 (5,1 %) fueron diagnosticados con linfo-
Junto con la vasculitis crioglobulinémica y la enfermedad ma. Se puede observar una clara diferenciación de acuerdo
pulmonar intersticial, el linfoma es la complicación sistémi- con el diseño del estudio: aunque los estudios clínicos
ca que confiere una mortalidad prematura a pacientes con describieron un SIR que oscila entre 10.5 (31) y 48.1 (21),
SSp, agregando una tasa de riesgo de mortalidad elevada aquellos que usan bases de datos administrativas (usan-
de 9,4 casos por cada 1.000 pacientes año (3). do códigos de Clasificación Internacional de Enfermedades
para identificar casos de SS) informaron SIR más bajos,
Aunque los pacientes con enfermedades autoinmunes cons- entre 1.9 (43) y 9 (26). Un estudio reciente de Argentina (44),
tituyen solo el 5 % de los pacientes diagnosticados con demostró un SIR de 41,40 (IC del 95 %: 10,12-102,1) del lin-
linfoma no Hodgkin (LNH), el desarrollo de linfoma (4) debe foma no Hodgkin en pacientes con SSp en comparación con
considerarse una situación importante para los pacientes el grupo control. Mientras que la base de datos multicén-
con SSp (5) y en la mayoría de los casos una complicación trica GESSAR (Grupo de Estudio del síndrome de Sjögren
grave que un paciente con SSp puede desarrollar durante de la Sociedad Argentina de Reumatología) (45), que es un
el seguimiento. Los pacientes con SSp tienen mayor riesgo estudio observacional y descriptivo, encontró una prevalen-
de linfoma que los pacientes con otras enfermedades au- cia de linfoma del 2.35 % (IC95 % CI: 1.2-3.4 %) y una tasa
toinmunes (7 y 4 veces en pacientes con lupus eritematoso de incidencia del linfoma del 0,54 por 100 pacientes-año
sistémico (LES) y artritis reumatoide (AR), respectivamen- (IC 95 %: -0,26 a 1,34).
te) y que en individuos sanos (> 10 veces) (6).
La hipótesis de la linfomagénesis en el SSp sugiere un Subtipos de linfoma

papel clave para una estimulación continua de las célu-
las B por autoantígenos expresados anormalmente en las Aunque la gran mayoría de las células que infiltran las glán-
glándulas exocrinas y otros órganos que contienen teji- dulas salivales de los pacientes con SSp son células T (1), la
do linfoide asociado a las mucosas (MALT) en un proceso mayoría de los linfomas descriptos son de origen de células
de múltiples pasos donde el primer evento es la estimu- B. Entre los 598 linfomas relacionados con el SSp incluidos
lación crónica. En el sitio de los órganos afectados por el en 20 estudios, (11,14,16-22,25-28,33,35,36,39,41,42,46-50),
daño autoinmune de las células B policlonales, especial- solo 11 (2 %) fueron linfomas de células T. Los tres sub-
mente las células B con actividad del factor reumatoide tipos de linfomas que representan más del 90 % de los
(FR). Una consecuencia de la activación policlonal de las casos reportados en el SSp son: el linfoma MALT, el linfo-
células B autoinmunes podría ser la mayor frecuencia de ma difuso de células B grandes (LDLBC) y el linfoma de la
factores pro-oncogénicos que promueven un aumento ZM (20,27,33,35,39,42). El mieloma de células plasmáticas
anormal de la supervivencia de las células B, lo que pone rara vez se ha reportado, aunque un estudio reciente (51)
al paciente en alto riesgo de una transformación malig- ha confirmado un mayor riesgo en pacientes con SSp que se
na de células B (7). presentan con gammapatía monoclonal. Entre los cánceres
hematológicos no de células B, los pacientes con SSp pue-
Esta revisión describe lo que se conoce sobre la estrecha den desarrollar neoplasia/leucemia mieloide, enfermedad
asociación entre el SSp y el linfoma. Resumiremos el cono- de Hodgkin o linfoma de células T/NK. En 2006, Friedman
cimiento actual sobre la prevalencia del linfoma en el SSp, y cols. (52) propusieron a la leucemia de linfocitos granula-
tipos y subtipos, y especialmente sobre los factores de riesgo res grandes de células T (CD3þ) como una asociación poco
personales que pueden aumentar el riesgo. Con la excep- reconocida con el SSp.
ción de los artículos clásicos más importantes, centramos
esta revisión en estudios que han aplicado los criterios de Los linfomas MALT representan el 63 % de las neoplasias
clasificación 2002/2016 (8,9) para las definiciones de casos hematológicas notificadas en pacientes con SSp en las
de SSp y del SS asociado (criterios de clasificación 2002). principales series (30,34,35,39,42,46,47,49). Las glándulas
Síndrome de Sjögren primario. Retamozo S y cols. 9
TABLA 1. Principales estudios que analizan el desarrollo de linfoma en pacientes con SS primario.
Autor Año País N.º de pacientes SSp Criterios Diseño del estudio N.º de linfomas
Kassan y cols (10) 1978 Estados Unidos 142 ND Retrospectivo 7
Tzioufas y cols (11) 1996 Grecia 103 1993 Prospectivo 7
Valesini y cols (12) 1997 Italia 331 1993 Retrospectivo 9
Kauppi y cols (13) 1997 Finlandia 676 ND Registro nacional de altas hospitalarias finlandesas 11
Sutcliffe y cols (14) 1998 Reino Unido 72 1993 Retrospectivo 5
Davidson y col (15) 1999 Reino Unido 100 Fox Retrospectivo 3
Pertovaara y cols (16) 2001 Finlandia 110 Fox Retrospectivo 3
Ioannidis y cols (17) 2002 Grecia 723 1993 Retrospectivo 30
Lazarus y cols (18) 2006 Reino Unido 112 1993 Retrospectivo 11
Theander y cols (19) 2006 Suecia 507 2002 Regulación sueca del cáncer/CIE7 11
Baimpa y cols (20) 2009 Grecia 536 2002 Un centro (prospectivo) 40
Zhang y cols (21) 2010 China 1320 2002 Regstro de Shangai/CIE10 10
Solans-Laqué y cols (22) 2011 España 244 1993 Prospectivo 11
Martel y cols (23) 2011 Francia 445 2002 Retrospectivo 18
Theander y cols (24) 2011 Suecia 175 2002 Retrospectivo 7
Baldini y cols (25) 2012 Italia 563 2002 Prospectivo 12
Johnsen y cols (26) 2012 Noruega 443 2002 Reg Noruego/CIE10 7
Voulgarelis y cols (27) 2012 Grecia 584 1993 Prospectivo 53
Weng y cols (28) 2012 Taiwan 7852 2002 NHI/CIE9 28
Gottenberg y cols (29) 2013 Francia 395 2002 Prospectivo 16
Risselada y cols (30) 2013 Países Bajos 195 2002 Retrospectivo 21
Abrol y cols (31) 2014 Reino Unido 152 2002 Retrospectivo 11
Quartuccio y cols (32) 2014 Italia 661 2002 Retrospectivo, multicéntrico transversal 40
Risselada y cols (33) 2014 Países Bajos 174 2002 Retrospectivo 16
Baldini y cols (34) 2014 Italia 1145 2002 Retrospectivo 50
Nocturne y cols (35) 2015 Francia 385 2002 Prospectivo 23
Nocturne y cols (36) 2015 Reino Unido/Francia 1179 2002 Prospectivo 78
Fragkioudaki y cols (37) 2016 Grecia 473 2002 Prospectivo 92
Baldini y cols (38) 2017 Italia 147 2002 Estudio prospectivo observacional de centro único 5
Brito Zerón y cols (39) 2017 España 1300 2002 Prospectivo 61
Chiu YH y cols (40) 2017 Taiwan 16,396 CIE Estudio de casos y controles basado en la población. 30
Sene y cols (41) 2018 Francia 115 2002 Retrospectivo 8
De Vita y cols (42) 2018 Italia 255 2002 Prospectivo 30
CIE: clasificación internacional de enfermedades; N.º número; ND: no disponible; NHI: Institutos Nacionales de Salud; SSp: síndrome de Sjoögren primario
salivales (principalmente las parótidas) son la localiza- sa, están asociados con un peor pronóstico; los linfomas
ción más frecuente de los linfomas MALT en el SSp, pero MALT pueden transformarse en LDLBC en el curso de la
otras localizaciones de la mucosa podrían también verse enfermedad, pero no se conoce el porcentaje de LDLBC
afectadas. En la gran mayoría de los casos, los pacientes que surgen de los linfomas MALT o de linfomas folicula-
presentan un agrandamiento indolente de la glándula paró- res preexistentes.
tida, y la diferenciación clínica de una hiperplasia parotídea
benigna no es fácil (la hiperplasia es frecuentemente bi- Varios estudios han estimado un riesgo diferenciado para
lateral, es autolimitada, mientras que el linfoma es más a cada subtipo de LNH (12,13,21,28,39,40,43,46,47,53-57).
menudo unilateral, y la tumefacción es fija y con frecuen- Se ha informado de manera homogénea un mayor ries-
cia de consistencia dura). El linfoma MALT localizado es a go relativo (RR) para los tres subtipos principales de LNH
menudo multifocal dentro del órgano afectado (es decir, descriptos en el SSp (MALT, DLBC y ZM), mientras que no
estómago, piel), aunque esto puede no reflejar una enfer- se demostró un mayor riesgo de linfoma folicular (46,47),
medad verdaderamente diseminada. Los linfomas MALT leucemia (13,39) u otros subtipos de linfomas (46,47). Los
se presentan en más de una localización extraganglionar resultados son conflictivos para el mieloma múltiple, con
en el 20 % de los pacientes, lo que enfatiza la necesidad algunos estudios que muestran un mayor riesgo (21,28)
de una estadificación completa al momento del diagnósti- y otros resultados no significativos (13,53). Tres estu-
co. Los pacientes con afectación de los ganglios linfáticos dios (13,39,55) han confirmado un mayor riesgo de desarro-
o de médula ósea (10-20 %) en la presentación, pero no llar linfoma Hodgkin en pacientes con el SSp, con un riesgo
aquellos con afectación de múltiples sitios de la muco- que oscila entre 5 y 19,4 veces mayor.
Compromiso nodal y extranodal los marcadores pronósticos guían en otros aspectos de la

atención médica y en la planificación de ensayos clínicos
En 1999, Voulgarelis y cols. (58) publicaron la primera ca- (64). Sin embargo, estos dos términos rara vez se definen
racterización detallada del linfoma relacionado con el SSp estrictamente y a menudo se usan indistintamente. En esta
en 33 pacientes seguidos en nueve centros europeos: el revisión, hemos utilizado el término "factor pronóstico" de
linfoma era exclusivamente extranodal en el 36 %, tanto acuerdo con la definición propuesta por Clark y cols. (65)
ganglionar como extra ganglionar en el 45 % y exclusiva- como una característica o medida que está asociada con el
mente ganglionar en el 18 % restante de los casos. Los resultado clínico en ausencia de tratamiento o que puede
linfomas se clasificaron como de bajo grado en el 70 % considerarse como una medida de la historia natural de la
de los pacientes, y entre los que presentaban afectación enfermedad. La relación causal entre un factor pronósti-
extranodal, el 69 % afectaba las glándulas salivales. La co y el punto final del estudio (desarrollo del linfoma) solo
afectación predominante de las glándulas salivales es una puede establecerse mediante estudios que sigan un diseño
característica clave de la linfomagénesis impulsada etio- prospectivo controlado (66). El número de factores pronós-
patogénicamente en el SSp, debido a que los linfomas de ticos asociados con el desarrollo del linfoma en pacientes
las glándulas salivales representan menos del 5 % de to- con SSp es amplio (Tabla 2).
dos los linfomas y solo del 5 al 10 % de todos los cánceres
de las glándulas salivales. Los subtipos histológicos más
frecuentes son el linfoma MALT y el LDLBC de novo o de- Marcadores epidemiológicos
rivados de un LZM anterior. En una serie retrospectiva de
180 pacientes, la glándula salival fue el sitio más común Varios estudios realizados en una pequeña serie de pacien-
entre los linfomas MALT no gástricos (59). Similar a otros tes han sugerido una influencia clave de la edad al momento
linfomas MALT, hay alguna evidencia de una correlación del diagnóstico en el fenotipo del SSp en los dos extremos
entre el desarrollo del linfoma y la estimulación antigé- de la pirámide de edad poblacional (67). Un estudio no con-
nica crónica asociada con la infección crónica por el VHC trolado encontró que los pacientes con un inicio temprano
o el SSp (59,60). de la enfermedad desarrollaron linfoma con mayor frecuen-
cia que aquellos con un inicio de la enfermedad a una edad
Las localizaciones principales del linfoma fueron descrip- avanzada (68), aunque los estudios posteriores en cohortes
tos en 337 pacientes con SSp: (11,15,16,18-20,22,26, 27, 30, más grandes no han confirmado que la edad al momento
36,39,41,42,49,50,61-63), donde 235 (70 %) pacientes desa- del diagnóstico sea un marcador pronóstico del desarrollo
rrollaron linfoma en las glándulas salivales. Las glándulas del linfoma (19,22,26,69).
salivales en las que surge el linfoma se especificaron en
132 casos (las glándulas parótidas en 100 casos, las glán- Sin embargo, la característica epidemiológica más homo-
dulas salivales menores en 23 y las glándulas submaxilares géneamente relacionada con un mayor riesgo de linfoma
en los nueve casos restantes). Los pulmones (7 %), el estó- es el género. El linfoma se diagnostica antes (70) y con una
mago (6 %) y los anexos oculares (5 %) se vieron afectados frecuencia mayor (39,41,48,55,71-73) (riesgo de 3 a 28 ve-
con mucha menos frecuencia. El destacado tropismo del ces mayor) en los hombres en comparación con las mujeres,
linfoma relacionado con el SSp para afectar las glándulas aunque algunos otros estudios no encontraron diferencias
parótidas se confirma claramente en varios estudios que significativas (26,28). Un estudio reciente, el SIR estimado
mostraron que los pacientes con SSp tienen un riesgo de para todos los cánceres combinados fue mayor en hom-
22-260 veces mayor de desarrollar linfoma de células B de bres que en mujeres (2.29 vs. 1.87), y todos los SIR para los
la glándula parótida y un riesgo de 90-1000 veces mayor principales grupos hematológicos de cáncer fueron signifi-
de desarrollo del linfoma MALT de la glándula parótida en cativamente mayores en hombres que en mujeres (43 vs. 36)
comparación con la población general (43,47,57). para múltiples mieloma y enfermedades inmunoproliferati-
vas (74), frente a 16 para el linfoma de Hodgkin y 18 frente
a 5 para el LNH, respectivamente) (39).
Marcadores pronósticos
La identificación de marcadores para apoyar la toma de de- Marcadores clínicos

cisiones es fundamental para la medicina personalizada,
especialmente en escenarios clínicos que son potencial- Varios estudios han analizado las manifestaciones clínicas
mente mortales. A pesar de la amenaza de que el linfoma como posibles marcadores pronósticos del desarrollo del
solo se aplique al 5 % de los pacientes con SSp, es de suma linfoma. Los síntomas sicca (ojos secos y boca seca) no se
importancia tener marcadores que ayuden a los médicos correlacionaron con el linfoma) (17,26,39,55).
a identificar qué pacientes pueden tener un riesgo mayor
o menor de desarrollar linfoma y, por lo tanto, ingresar En contraste, el análisis de la actividad sistémica órgano por
a aquellos pacientes con alto riesgo a programas de de- órgano mostró correlaciones significativas, especialmente en
tección temprana. Los marcadores predictivos guían el tres dominios específicos del índice del EULAR de actividad
desarrollo/uso de terapias personalizadas, mientras que de la enfermedad del síndrome de Sjögren (ESSDAI) (75):
TABLA 2. Factores pronósticos en el desarrollo del linfoma ción con pacientes sin agrandamiento de la parótida. Esto
analizados en al menos 2 estudios prospectivos.
es de sentido común teniendo en cuenta que dos tercios
Número de estudios Rango de OR de los linfomas en el SSp surgen en las glándulas paró-
Factor Mayor riesgo Sin Valor Valor tidas (los linfomas MALT surgen de poblaciones linfoides
Referencias
pronóstico (n) diferencias (n) mínimo máximo inducidas por inflamación crónica en sitios extranodales)
Edad al 20, 22, 26, y que estos linfomas de bajo grado a menudo tienen una
1 4 -- --
diagnóstico 68, 69 tasa de progresión lenta e indolente. Kassan y cols. (10)
Género
3 3 1.58 28.73
26, 28, 39, 41, describieron que el riesgo para los pacientes con agran-
masculino 48, 55, 71–73
damiento de la parótida era considerablemente mayor que
Boca seca 0 4 -- -- 12, 17, 26, 55
para los que no (66.7 vs. 12.5). Quartuccio y cols. (32) des-
Ojos secos 0 3 -- -- 17, 26, 55
cribieron recientemente que en pacientes que presentan
6, 14, 17, 19,
Agrandamiento
11 1 2.84 15.10 22, 25, 30, 36, agrandamiento de la parótida, solo aquellos que presen-
parotídeo
37, 41, 42, 55 tan otros biomarcadores pronósticos mostraron tener un
Artralgias 0 2 -- -- 12, 56 mayor riesgo de linfoma.
12, 17, 20, 27,
Esplenomegalia 5 1 3.97 19.90
37, 41 - Dominio de linfadenopatía: las adenomegalias se han
12, 14, 17, 20, descripto de manera homogénea como un marcador pro-
Linfoadenopatía 7 0 2.62 9.70
27, 37, 55
nóstico del desarrollo de linfoma en el SSp, junto con el
Púrpura cutánea/ 17, 19, 22, 30,
6 1 3.30 16.30 antecedente de esplenomegalia (Tabla 2). El linfoma MALT
vasculitis 31, 37, 95
Actividad 28, 39, 49, se mantiene localizado de manera característica duran-
5 0 1.07 2.58
sistémica 55, 69 te un período prolongado dentro del tejido de origen, a
Anemia 2 1 0.89 3.43 22, 27, 39 menudo se produce afectación de los ganglios linfáticos
Leucopenia 3 1 0.51 8.70 22, 32, 39, 41 regionales y del bazo. Sin embargo, el agrandamiento difu-
20, 22, 27, so de los ganglios linfáticos es más típico de los linfomas
Linfopenia 3 2 2.12 16.47
36, 39
no MALT. Solo un estudio ha analizado si la actividad en
Neutropenia 1 1 1.24 8.97 20, 39
los diferentes dominios del ESSDAI podría correlacionarse
ANA 0 4 1.15 2.56 17, 32, 39, 69
con diferentes subtipos de linfoma en el SSp. Brito-Zerón
Factor 17, 19, 32, 36,
reumatoideo
3 4 0.94 3.50
37, 39, 69 y cols. (39) confirmaron que la actividad en el dominio de
17, 19, 26, 37, linfadenopatía al diagnóstico del SSp se asoció con un alto
Anti-Ro/La 3 4 0.66 4.5
39, 69, 77 riesgo en todos los subtipos de neoplasia hematológica,
17, 19, 20, 22, mientras que la actividad en el dominio glandular solo se
Niveles de C4 24, 25, 29, 30, asoció con el desarrollo de linfoma MALT, la actividad en
15 2 1,76 39,7
bajos 32, 35, 36, 37,
39, 41, 95, 96 el dominio biológico con el linfoma no MALT y la actividad
Niveles de C3 17, 19, 22, 32, en los dominios constitucional, pulmonar y hematológi-
6 2 3.25 36.65
bajos 30, 39, 69, 96 co con el desarrollo de cánceres de células no B. Estos
Niveles de CH50
3 0 -- 7.66 24, 69, 96 perfiles diferenciados de alto riesgo, que están presen-
bajos
tes al diagnóstico del SSp, pueden ayudar a los médicos
20, 23, 27, 28,
Crioglobulinas 10 2 1.9 22.3 29, 32, 36, 37,
a identificar qué pacientes pueden tener un alto riesgo de
39, 41, 69, 95 desarrollar un subtipo específico de cáncer hematológico.
Igs 3 1 1.3 5.7 32, 37, 39, 97 - Dominio cutáneo: la vasculitis sistémica (principalmente
Hipergamma/IgG
2 1 2.54 4.06 19, 22, 32
relacionada con las crioglobulinas) es una de las princi-
elevada pales causas sistémicas de morbilidad y mortalidad en
CD4/CD8 < 0.8 3 0 -- 10.92 19, 29, 61 pacientes con SSp (76). Sin embargo, la expresión clíni-
Beta2- ca de la vasculitis depende de la ubicación de los vasos
microglobulina 2 0 -- 1.9 16, 29
elevada afectados, aunque la piel es el órgano predominantemente
BAFF elevado 2 0 -- -- 29, 35 involucrado. El ESSDAI clasifica a la actividad vasculítica
Focus score 2 1 1.84 5.8 33, 37, 39 cutánea como moderada o alta de acuerdo con la exten-
Estructuras de sión cutánea (<o> 18 % del área de superficie corporal
centro germinal 2 1 -- 7.8 24, 84, 85 involucrada, respectivamente) y a la presencia de úlce-
ectópicas
ras (alta actividad). La presencia de púrpura de la piel
(complicada por úlceras o no) se ha relacionado de ma-
ANA: anticuerpo antinuclear; BAFF: moléculas estimuladoras de células B;
Igs: inmunoglobulinas; n: número; OR; odds ratios nera homogénea como un marcador pronóstico clave del
desarrollo de linfoma en el SSp (Tabla 2). Recientemente,
confirmamos una estrecha asociación entre la vasculitis
- Dominio glandular: se ha encontrado al antecedente de crioglobulinémica (VC) y el linfoma, que fue más eleva-
agrandamiento parotídeo como marcador pronóstico del da en pacientes con VC (cociente de riesgos [HR] = 7,47)
desarrollo de linfoma en 11 de 12 estudios (Tabla 2) que que en aquellos sin (HR = 2,56); Además, los pacientes
confieren un riesgo de 3 a 15 veces mayor en compara- con crioglobulinas negativas estaban protegidos contra
el linfoma (HR = 0,39) en comparación con los pacientes nados con el desarrollo de LNH, y que los pacientes
con VC. No todas las características incluidas en los cri- con SSp negativos para anticuerpos anti-Ro/La tenían
terios de la VC tenían el mismo peso de asociación con un un menor riesgo de desarrollar linfoma y un nivel más
mal resultado: la fiebre, la púrpura (tanto subjetiva como bajo de expansión de células B (80). En contraste, los
objetiva) y las úlceras cutáneas se asociaron con el lin- grandes estudios de otros países como Suecia (19),
foma, mientras que la afectación articular fue un factor España (39,69) o Noruega (26) no encontraron asocia-
protector. Estos resultados sugieren que algunas ca- ción estadísticamente significativa.
racterísticas cutáneas pueden tener una influencia más - Marcadores relacionados con las crioglobulinas. Entre
elevada en el pronóstico que otras, y la aplicación de los todos los marcadores pronósticos, aquellos relaciona-
criterios de la VC puede ayudar a diferenciar entre la VC dos con las crioglobulinas deben considerarse como los
y la púrpura hipergammaglobulinémica (77) cuando un predictores más fuertes para el desarrollo de linfoma en
paciente con SSp se presenta con púrpura cutánea (78). pacientes con SSp (Tabla 2), incluidas las crioglobulinas
En pacientes con SSp, la crioglobulinemia debe diferen- séricas, los factores del complemento C3/C4, el FR y las
ciarse de la púrpura hipergammaglobulinémica, que está inmunoglobulinas monoclonales séricas. Estos marca-
relacionada con la hiperactividad policlonal de células B, dores criorelacionados están estrechamente asociados
mientras que la VC es un proceso vasculítico impulsado con una mayor actividad de la enfermedad sistémica. Un
por células monoclonales que debe considerarse como estudio (67) informó una puntuación media de ESSDAI de
una condición prelinfomatosa (77,79). 17.7 en pacientes con crioglobulinas, 11.3 en aquellos
con C3 bajo y 9.2 en aquellos con C4 bajo, en comparación
con 3.8 en pacientes con marcadores negativos, mien-
Marcadores de laboratorio tras que Quartuccio y cols. (81) también confirmaron que
el ESSDAI y las puntuaciones clínicas del ESSDAI fueron
Algunos marcadores séricos que forman parte del escena- significativamente más altas en pacientes con crioglo-
rio biológico del SSp se han correlacionado con un mayor bulinas positivas (p<0,0001, para ambas puntuaciones).
riesgo de desarrollo de linfoma, incluidas algunas carac- La crioglobulinemia se asocia significativamente con
terísticas de laboratorio relacionadas con la estimulación los dominios del ESSDAI que están más estrechamente
policlonal de células B característica de la enfermedad relacionados con el desarrollo del linfoma (constitucio-
(hipergammaglobulinemia policlonal sérica o niveles ele- nal, linfadenopatía, glandular, hematológico y biológico).
vados de beta2-microglobulina y niveles elevados del factor Junto con las crioglobulinas, la hipocomplementemia es
activador de células B). Sin embargo, los marcadores de el otro factor pronóstico inmunológico clave en el SSp.
laboratorio que se describen con mayor frecuencia como Varios estudios en cohortes nacionales multicéntricas
marcadores pronósticos son las citopenias, especialmente a nivel mundial han encontrado una asociación signi-
un recuento bajo de glóbulos blancos. Theander y cols. (19) ficativa entre los niveles bajos de complemento y las
primero confirmaron que los pacientes con SSp pueden pre- características sistémicas del SSp que se encuentran
sentar linfocitopenia T CD4þ, principalmente en asociación más estrechamente relacionadas con el linfoma (fiebre,
con anticuerpos anti-Ro, y los mismos autores confirma- vasculitis cutánea, crioglobulinemia) (82). La hipocomple-
ron a la linfocitopenia T CD4þ como predictor significativo mentemia está estrechamente asociada con el desarrollo
de enfermedad linfoproliferativa. La leucopenia/linfopenia de linfoma y la muerte, aunque hay más estudios que
se ha confirmado como un marcador predictivo de linfoma encontraron una asociación con el desarrollo de linfo-
en nueve estudios adicionales (Tabla 2). ma y la hipocomplementemia del tipo C4 mas que para
la hipocomplementemia del tipo C3 (82).
Marcadores inmunológicos
Marcadores histopatológicos
- Autoanticuerpos. Ningún estudio ha identificado al
ANA positivo como un marcador de desarrollo de lin- La característica histopatológica clave del SSp es la sialoa-
foma, (17,32,39,69), mientras que el papel pronóstico denitis linfocítica focal (agregados múltiples y densos de
de los anticuerpos anti-Ro/La es controvertido. En linfocitos en el tejido glandular perivascular o periductal).
2002, Loannidis y cols. (17) describieron un mayor Los requisitos para una evaluación histológica correcta son
riesgo de desarrollar linfoma en pacientes portadores un número adecuado de lóbulos afectados y la determina-
de anticuerpos anti-Ro y anti-La, aunque el análisis ción de una puntuación promedio del foco (focus score, FS). El
multivariado no confirmó esta asociación; usando un hallazgo de un FS ≥1 en 4 mm2 de tejido glandular es deno-
diseño de estudio diferente (estudio de casos y contro- minado como sialoadenitis linfocítica focal (SLF). La presencia
les), el mismo grupo confirmó en el año 2002 que los de un FS≥1 se considera como la manifestación histológica
anticuerpos anti-Ro/La eran predictores independien- sugerente del SSp. Varios estudios han encontrado un feno-
tes para el desarrollo de LNH (37). Un estudio italiano tipo sistémico grave en pacientes que presentan un FS alto
multicéntrico que incluyó a 661 pacientes (77) también en una biopsia de glándula salival, y han correlacionado el
confirmó que los anticuerpos anti-La estaban relacio- FS con una frecuencia más alta de parotidomegalia, enfer-
medad sistémica, marcadores inmunológicos positivos y lacionado con el SSp proponen un modelo sinérgico de
riesgo de linfoma (82). riesgo, ya que a medida que los pacientes presentan más
factores pronósticos, mayor es el riesgo de desarrollar lin-
Los centros germinales (CG) son estructuras que surgen en foma. Fragkioudaki y cols. (37) propusieron una puntuación
los folículos de células B de los órganos linfoides secunda- de riesgo predictivo para el desarrollo de LNH que incluye
rios en respuesta a la estimulación antigénica. Salomonsson siete marcadores pronósticos, y encontraron que los pa-
y cols. fueron los primeros en observar estos hallazgos en cientes que presentaban al menos tres factores tenían un
una gran serie de pacientes con SSp en 2003 (83). Varios 40 % de probabilidad de desarrollar LNH, y que era del 100 %
estudios demostraron que los pacientes con CG en una biop- para aquellos que presentaban los siete factores pronósticos.
sia de glándula salival tenían un FS más alto y una mayor Zhang y cols. (21) encontraron que el riesgo de malignidad
frecuencia de parotidomegalia, afectación sistémica, hi- se incrementó aproximadamente 30 veces en pacientes con
pergammaglobulinemia y autoanticuerpos positivos (82). tres o más factores de riesgo, en comparación con aquellos
Theander y cols. también describieron una estrecha aso- sin factores de riesgo (se incrementó solo 3 veces en aque-
ciación entre los CG y el desarrollo de linfoma (24), aunque llos pacientes que tienen un solo factor de riesgo), mientras
este hallazgo no ha sido confirmado por estudios posterio- que Retamozo y cols. (78) encontraron que cuantos más
res (84,85). Algunas variaciones genéticas pueden explicar marcadores clínicos e inmunológicos relacionados con la vas-
por qué las estructuras ectópicas similares a los CG están culitis crioglobulinémica tenga el paciente con SSp, mayor
presentes solo en algunos pacientes con SSp, lo que res- será el riesgo de linfoma (tanto en los análisis univariados
palda la hipótesis de que los pacientes con presencia de GC como en los multivariados). Quartuccio y cols. (32) utilizaron
versus ausencia de GC podrían tener distintos fenotipos de cuatro biomarcadores independientes e informaron que la
la enfermedad (86). sensibilidad para diagnosticar el linfoma en presencia de al
menos dos de estos marcadores fue del 72 %, con una espe-
cificidad del 79 % y valores predictivos positivos y negativos
Escenario clínico y epidemiológico del 44 % y 92 %, respectivamente.
del linfoma relacionado con el
síndrome de Sjögren primario
Cómo predecir un riesgo diferenciado
Se considera que el LNH que surge en pacientes con en- para los subtipos de linfoma
fermedades autoinmunes sistémicas subyacentes tiene
características específicas en comparación con el LNH Casi todos los estudios publicados en el SSp han relacionado
diagnosticado en poblaciones no autoinmunes (87,88). Un los posibles marcadores pronósticos con el riesgo general
reciente estudio chino confirmó diferencias significativas de desarrollar linfoma. Sin embargo, el LNH comprende
entre pacientes con LNH con y sin enfermedades autoinmu- subtipos biológicamente y clínicamente heterogéneos, y
nes asociadas (4), con una elevada frecuencia de afectación varios estudios hematológicos han identificado diferentes
extranodal (87 %) y asociaciones significativas entre sitios perfiles de factores de riesgo entre los subtipos de linfoma.
extranodales específicos del linfoma y de las enfermedades Los riesgos difieren estadísticamente de manera significa-
autoinmunes. Aunque la supervivencia no difirió significativa- tiva entre los subtipos de LNH con los factores de historial
mente entre los pacientes con LNH con y sin enfermedades médico (como enfermedades autoinmunes o infección por
autoinmunes, un antecedente previo de tratamiento con cor- el VH), antecedentes familiares de leucemia y mieloma múl-
ticosteroides sistémicos se asoció significativamente con tiple, consumo de alcohol, consumo de cigarrillos y ciertas
una peor supervivencia (HR = 7.33, p = 0.006). ocupaciones laborales (89). Debido a que los diferentes
subtipos no solo tienen diferencias en las presentaciones
El escenario clínico y epidemiológico de la linfoproliferación clínicas, sino también una frecuencia diferente y, lógica-
relacionada con el SSp es altamente específico e incluye mente, un enfoque terapéutico y pronóstico diferente, la
una gran cantidad de marcadores pronósticos, un amplio identificación de factores predictivos para el desarrollo de
escenario histopatológico, la influencia potencial de los tra- los diferentes subtipos de linfoma de células B parece racio-
tamientos recibidos o una historia natural aún poco clara nal. Pocos estudios se han centrado en identificar diferentes
que a menudo dificulta un diagnóstico temprano. Algunas perfiles de riesgo relacionados con los escenarios histopa-
recomendaciones prácticas podrían ayudar a los médicos tológicos del linfoma en pacientes con SSp. En un estudio, la
a mejorar el proceso de diagnóstico cuando se sospecha edad de los pacientes con LDLBC fue mayor que la de los pa-
una enfermedad linfoproliferativa en un paciente con SSp. cientes con linfomas de células B de ZM (LMZBC), y el tiempo
entre el diagnóstico del SSp y el linfoma fue más largo para el
LDLBC (20). El mismo estudio identificó en el análisis multi-
Efecto sinérgico de los variado que la crioglobulinemia, neutropenia, niveles bajos
marcadores pronósticos de C4, la linfadenopatía y la esplenomegalia como factores
de riesgo independientes para el LMZBC, mientras que solo
Los estudios más recientes que investigan el papel de los se identificó a la linfocitopenia como factor de riesgo para
marcadores pronósticos en el desarrollo del linfoma re- el linfoma no-MZBC (20). Se ha confirmado en un estudio re-
ciente que muestra el papel pronóstico de estos factores de adenomegalias, el linfoma MALT y el linfoma de las glán-
riesgo que puede variar de acuerdo con el subtipo de cáncer dulas salivales fueron más frecuentes en pacientes con un
hematológico. Brito-Zerón P y col. Encontraron un mayor ries- linfoma preexistente. En una proporción sustancial de pa-
go de linfoma MALT en pacientes que presentan actividad cientes, particularmente en hombres, el SSp permaneció sin
sistémica, crioglobulinas positivas y niveles bajos de C3 al diagnosticar hasta después del diagnóstico del linfoma. No
diagnóstico del SSp, mientras que el riesgo de linfomas de es raro en la práctica diaria que un diagnóstico de linfoma
células B no MALT no estaba relacionado con la actividad sea la primera pista para descubrir un SSp subyacente o
sistémica, con la anemia, gammapatía monoclonal, criog- no diagnosticado. El hematólogo puede ser el primer mé-
lobulinas y los niveles bajos de C4 al diagnóstico del SSp, dico en preguntar a estos pacientes acerca de un historial
que son los principales factores de riesgo. Para los cánceres previo de síntomas de sequedad, que, en la mayoría de los
hematológicos no de células B, los factores de riesgo fueron casos, datan de hace mucho tiempo. Los linfomas en las
la actividad sistémica, las citopenias (anemia, trombocito- glándulas parótidas, las glándulas lagrimales y el paladar
penia y leucopenia) y la presencia de crioglobulinas (39). han sido publicados como el primer signo de SSp no diag-
nosticado (94).
Tratamientos y riesgo de linfoma en

el síndrome de Sjögren primario Riesgo diferenciado del linfoma
en el síndrome de Sjögren
Una pregunta importante para la linfomagénesis asociada
primario versus el asociado
con las enfermedades autoinmunes es el papel potencial de
los agentes inmunosupresores y biológicos como factores En los últimos 50 años, la literatura científica ha utilizado
pronósticos del desarrollo del linfoma (90-92). El uso de es- el término "secundario" para pacientes con SS diag-
tas terapias es relativamente infrecuente en el SSp, y entre nosticado con otra enfermedad autoinmune sistémica y
las terapias biológicas, las más utilizadas son las terapias "primario" para aquellos sin. Esta terminología está en
contra las células B. La eficacia potencial de los tratamien- debate, y no existen pautas estandarizadas sobre cuán-
tos dirigidos contra las células B y si tales intervenciones do/por qué estos términos deben usarse debido a una
reducen el riesgo de linfomagénesis es una pregunta abierta. heterogeneidad significativa (y a veces arbitraria) para
Los efectos de la depleción de las células B en el SSp, como su uso. Se usa principalmente en pacientes con AR con-
la reducción del número de manifestaciones extraglandula- comitante, esclerosis sistémica o LES, pero rara vez se
res o el número de CG en la glándula parótida, respaldan un aplica en aquellos con otras enfermedades sistémicas
papel potencial, pero se requieren más estudios para con- (sarcoidosis, vasculitis, síndrome antifosfolípido) o con
firmar dichos hallazgos. Se necesitarán largos períodos de enfermedades autoinmunes concomitantes específicas
seguimiento y el uso de biomarcadores sustitutos para con- de órganos (tiroiditis autoinmune, colangitis biliar prima-
firmar los cambios en el perfil de riesgo de linfoma antes de ria, hepatitis autoinmune ). Además, algunos autores han
que esta pregunta pueda ser respondida definitivamente. Con utilizado el término "secundario" para pacientes con se-
respecto a la influencia de las terapias inmunosupresoras quedad clínica que no cumplen con los criterios del SSp,
en el desarrollo del cáncer, recientemente hemos encontra- y algunos autores han propuesto un uso diferenciado de
do un mayor riesgo de desarrollar cáncer hematológico en acuerdo con la enfermedad asociada (asociada para pa-
pacientes que han recibido corticosteroides/inmunosupre- cientes con LES, secundaria para aquellos con AR). Sin
sores, aunque las diferencias no fueron significativas en el embargo, la distinción entre SSp y asociado solo refleja
modelo ajustado, incluidos aquellos factores en los que se una situación clínica de coexistencia o superposición en-
incluye la actividad sistémica. Debido a que los pacientes contrada con frecuencia en pacientes con enfermedades
más activos son aquellos que fueron tratados principalmen- autoinmunes. Para el manejo práctico de los pacientes, no
te con corticosteroides/inmunosupresores, el ajuste de las tiene sentido separar a los pacientes "primarios" y "se-
comparaciones para la actividad sistémica arrojó diferen- cundarios" porque el objetivo clave debe ser el mismo,
cias no significativas (91). el manejo del SS en ambas poblaciones.
Varios estudios han sugerido un riesgo potencial di-

Linfoma preexistente ferenciado de desarrollo de linfoma en pacientes con
SSp o asociado (10,12,13,43,46,56,57). Algunos estudios
El linfoma preexistente se ha considerado tradicionalmen- descriptivos no han reportado casos de linfoma entre pa-
te un criterio de exclusión para los criterios de clasificación cientes con SS asociado en comparación con aquellos con
del SSp. Sin embargo, los criterios de clasificación del enfermedad primaria (12,56), tres estudios han encon-
American College of Rheumatology/European League Against trado un mayor riesgo para pacientes con enfermedad
Rheumatism 2016 no aceptan esta exclusión. Un estudio primaria (10,13,43) y solo uno encontró un mayor riesgo
reciente (93) ha explorado si existen diferencias entre los en pacientes con enfermedad asociada en comparación
pacientes con SSp con y sin linfoma preexistente en el mo- con SSp (46,47). Con lo cual la población considerada con
mento del diagnóstico del SSp. El género masculino, las diagnóstico de sindrome de Sjögren secundario o asocia-
do en estos estudios es heterogénea dado que no está Desde una perspectiva clínica, es obligatorio un seguimiento
bien definido si los pacientes realmente tienen síndro- más cercano de los grupos de alto riesgo con evaluaciones
me de Sjögren o solamente sicca. longitudinales de todos los factores de riesgo conocidos, in-
cluidos los marcadores relacionados con las crioglobulinas
y el aumento de la actividad de la enfermedad según lo eva-
Conclusiones luado en particular por el instrumento ESSDAI.
Investigaciones recientes respaldan la opinión de que el au- La investigación ahora debe estar dirigida a comprender el
mento en el número de factores de riesgo aumenta el riesgo mecanismo de la linfomagénesis en el SS y en el diseño de
de linfoma, pero la capacidad de predecir la linfomagéne- estrategias de intervención para prevenir tales eventos, con
sis a partir de estos factores de riesgo identificados sigue un objetivo específico dirigido a explorar la presentación clí-
siendo imperfecta. Al explorar la asociación entre el SSp y nica diferenciada y la predilección por subtipos específicos
el riesgo de linfoma, se deben tener en cuenta varios facto- de linfoma, junto con estudios diseñados específicamente
res, incluida la forma en que se diagnosticó la enfermedad para explorar si el riesgo (o incluso el pronóstico) se ha re-
(criterios de clasificación, códigos administrativos), la du- ducido en los últimos años debido a un diagnóstico precoz.
ración media del seguimiento o el estudio de covariables Hasta que futuros estudios confirmen esto, no podemos ase-
(índice de masa corporal, tabaquismo), consumo de alcohol, gurar que la investigación sobre la predicción del linfoma
terapia inmunosupresora) que pueden sesgar los resultados. en el SSp esté logrando su objetivo principal.
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Autoinmunidad ISSN 2545-6032 – Buenos Aires – Vol. 5 – Núm 13 – Mayo 2020 – Pág.: 18-28.
Naturaleza: Revisión. Área: Enfermedades autoinmunes sistémicas.
Enfermedad autoinmune:
Recibido 30/03/2020 Aceptado 11/04/2020
Enfermedad intersticial difusa secundaria a artritis reumatoidea.
Enfermedad pulmonar intersticial difusa secundaria

a artritis reumatoidea
Interstitial lung disease in rheumathoid arthtritis
Horacio Matias Castro, Joaquin Maritano Furcada, Valeria Scaglioni,

Horacio Matías Castro
Médico especialista en Neumonología.
Cecilia Fernández, Francisco Paulin. Equipo de enfermedades pulmonares intersticiales difusas,
Seccion de Neumonologia,
Hospital Italiano de Buenos Aires. CABA. Argentina.
Joaquin Maritano Furcada
Médico especialista en Neumonología.
Equipo de enfermedades pulmonares intersticiales difusas,
Seccion de Neumonologia,
Hospital Italiano de Buenos Aires. CABA. Argentina.
Valeria Scaglioni
Resumen Abstract Medica especialista en Inmunologia y Reumatologia.
La enfermedad pulmonar intersticial difusa es una Interstitial lung disease is a common extra-articular Equipo de enfermedades pulmonares intersticiales difusas,
Sección de Reumatologia.
manifestación extra articular frecuente en la artritis manifestation in rheumatoid arthritis. It has implica- Hospital Italiano de Buenos Aires. CABA. Argentina.
reumatoidea. Tiene implicancias en la sobrevida y la tions for survival and quality of life. The prevalence Cecilia Fernández
calidad de vida. La prevalencia es variable según los is variable according to the methodology used. The Médica Especialista en Neumonologia.
Neumonóloga del Grupo Multidisciplinario EPID.
criterios para definirla. Los factores de riesgo para su risk factors for the development described are: male H.G.A. Juán A. Fernández. CABA. Argentina.
desarrollo son: sexo masculino, mayor edad, actividad sex, older age, disease activity and smoking, among Francisco Paulin
Médico Especialista en Medicina Interna e
de enfermedad y tabaquismo entre otros. Conocer el others. Knowing the lung disease subtype is relevant Inmunología Clínica. Medico de planta de Clínica Medica.
subtipo de enfermedad pulmonar intersticial es relevan- for its prognostic and treatment implications. The most Coordinador científico del Grupo Multidisciplinario de
Enfermedades Pulmonares Intersticiales Difusas (EPID).
te por sus implicancias pronósticas y de tratamiento. frequent pattern is usual interstitial pneumonia and H.G.A. Juán A. Fernández. CABA. Argentina.
El más frecuente es el patrón de neumonía intersticial secondly, non-specific interstitial pneumonia. Evaluation
usual y en segundo lugar la neumonía intersticial is based on clinical, lung function tests and chest to-
inespecífica. La evaluación se basa en la clínica, las mography. About half of the patients have a progressive
pruebas de función pulmonar y la tomografía de tórax. decline in lung function. There is no specific consensus
Alrededor de la mitad de los pacientes presentan una on treatment in the absence of randomized clinical
declinación pulmonar progresiva. No existe un consenso trials. Not all patients should receive treatment, and the Los autores manifiestan no tener conflicto de intereses.
determinado sobre el tratamiento. Se deben considerar risks and benefits of treatment should be considered.
los riesgos y beneficios del mismo. La terapéutica se Treatment is usually based on immunosuppressants. In
suele basar en inmunosupresores. En aquellos con perfil those with a progressive fibrosing profile, antifibrotics
Correspondencia:
fibrosante progresivo los antifibróticos surgen como una emerge as a new alternative
Dr. Horacio Matías Castro
nueva alternativa. Keywords: Arthritis rheumatoid, Interstitial lung Hospital Italiano de Buenos Aires.
Palabras claves: artritis reumatoide; enfermedad disease; Diagnosis; Therapeutics. Perón 4190. C1199AB CABA. Argentina..
[email protected]
pulmonar intersticial; diagnóstico; tratamiento.
Enfermedad pulmonar intersticial relacionada a artritis reumatoidea. Castro HM y cols. 19
Introducción tados discordantes entre los diferentes estudios. El género

masculino, el tabaquismo y la actividad y severidad del com-
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad crónica, promiso articular se encuentran fuertemente ligados a la
sistémica e inflamatoria de causa desconocida que puede presencia de EPID en la mayoría de los estudios (4,15–19).
presentar múltiples manifestaciones extraarticulares (1). Se Por el contrario, su relación con la positividad y los títulos
estima que estas manifestaciones extraarticulares pueden de FR y anti-CCP y la edad del paciente no han tenido una
presentarse en el 40 % de los pacientes con AR a lo largo asociación consistente en la bibliografía (6,15,20–23). Con
de su evolución (2). El compromiso pulmonar es frecuen- respecto a la genética, una variante en el gen MUC5B (gen
te, pudiendo afectar al parénquima, la vía aérea, la pleura que codifica una proteína que confiere características lu-
y la vasculatura (3). La enfermedad pulmonar intersticial bricantes y fibroelásticas al mucus) se ha asociado con un
difusa (EPID) se destaca por su frecuencia e impacto en la incremento del triple de riesgo de desarrollar EPID-AR (24).
sobrevida y calidad de vida (4,5). Aquellos pacientes con A su vez la variante del MUC5B se ha asociado con el patrón
EPID relacionada a AR (EPID-AR) presentan un riesgo de de neumonía intersticial usual (usual interstitial pneumonia,
muerte 3 veces mayor que los que presentan solo AR (6). UIP, por sus siglas en inglés), en la tomografía de tórax (24).
Además la EPID puede preceder a la afectación articular Los alelos HLA-B40 (25), HBL-DRB1 (26) y HLA-DQB1 (27) se
en el 10-20 % de los casos (7,8). han asociado con el desarrollo de EPID-AR.
El objetivo de esta revisión es resumir la evidencia disponible Se ha diseñado una regla de predicción clínica que incluye
de la EPID-AR con respecto su epidemiología, fisiopatolo- 5 factores (sexo masculino, tabaquismo, valores elevados
gía, diagnóstico y tratamiento. de eritrosedimentación globular, valores elevados de otro
sistema de evaluación de actividad articular inflamato-
ria en AR como el (Clinical Disease Activity Index-CDAI), y
Epidemiología la presencia de otras manifestaciones extraarticulares),
con 90 % de sensibilidad y 64 % de especificidad, aunque
La prevalencia de EPID-AR en la literatura es variable al no ha sido sometida aún a validación externa (23). Otra re-
depender de los criterios de definición (enfermedad sinto- gla de predicción, que incluyó género, edad, tabaquismo,
mática, estudios funcionales respiratorios o radiología), los anti-CCP y FR demostró un área bajo la curva ROC de 0.88
diseños utilizados y la población analizada. Si consideramos en dos cohortes (de entrenamiento y validación) (28). La
las manifestaciones clínicas la prevalencia de la EPID-AR performance del método mejoró a una AUC de 0.97 cuan-
es del 10-14 % (9,10) y asciende al 19-44 % si la evaluado se le agregaron tres marcadores moleculares. Múltiples
ción utiliza la tomografía computarizada torácica (10–12). marcadores moleculares como CA15-3, CA125, CA19-9
(29), MMP-7, IP-10/CXCL10 (30) y LOXL2 (31) han demos-
No existen estudios epidemiológicos que informen la pre- trado asociación con la presencia de EPID-AR. Sin embargo,
valencia de EPID-AR en la Argentina. Se ha registrado una su utilidad y aplicabilidad clínica resta por demostrarse.
prevalencia de compromiso pulmonar de un 59 % en un
estudio realizado en Brasil (13). Sin embargo, limitaciones La importancia de la determinación y el reconocimiento
inherentes a los métodos de rastreo sugieren un subregistro de factores de riesgo radican en la posibilidad de detectar
de las EPID en este estudio. En Estados Unidos la prevalen- en forma temprana el compromiso pulmonar y realizar un
cia estimada es de 3.2 a 6 casos por 100.000 personas y tratamiento adecuado y precoz, con el consecuente impac-
la incidencia de 2.7 a 3.8 casos por 100.000 personas (14). to en el pronóstico.
Factores de riesgo Fisiopatología

Los factores de riesgo para el desarrollo de EPID se rela- La citrulinización es el evento central en la patogenia de la
cionan con: AR. Por efecto de una enzima denominada peptidil argini-
na deaminasa, se produce la desaminación de la arginina,
- Características del paciente: sexo masculino, genética y transformándose en citrulina (32). Como consecuencia, la
mayor edad (>60 años). proteína en cuestión incorpora epítopes inmunogénicos que
- Características de la enfermedad: factor reumatoideo pueden desencadenar fenómenos autoinmunes en indivi-
(FR) +, anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos duos con predisposición genética. Este proceso conduce a
(CCP) +, nivel de CCP, actividad de la enfermedad articular la síntesis de anticuerpos antipéptidos citrulinados (alta-
según el Disease Activity Score (DAS28) y años de evolu- mente específicos de esta enfermedad) con el consecuente
ción o duración de la enfermedad. daño articular y pulmonar (6,33,34). Es sabido que la lesión
- Factores ambientales: el tabaquismo. sinovial está mediada por macrófagos activados en un per-
fil inflamatorio, neutrófilos, sinoviocitos tipo-fibroblastos, y
Existen algunas variables claramente asociadas, mientras que ciertas citoquinas, como el TNF alfa y la interleuquina
que en otros casos la asociación es controversial, con resul- 6 (IL6) juegan un rol importante (35).
Dado que la EPID y la sinovitis son dos manifestaciones de ejemplo polimorfismos del promotor del MUC5B, o muta-
la misma enfermedad, es lógico suponer que los mecanis- ciones del complejo telomerasa) lo cual pareciera avalar
mos que median el daño en ambos tejidos son los mismos. esta última hipótesis (24).
Sin embargo, hay elementos que permiten sospechar que
esto no siempre es así. En primer lugar, existen tratamien- A modo de resumen, se podría decir que existen entonces
tos muy efectivos para el componente articular (por ejemplo dos fenotipos de EPID en pacientes con AR, que obedecen
los agentes anti-TNF), que no mejoran e incluso pueden ser a diferentes mecanismos. Por un lado, habría un mecanis-
perjudiciales para tratar el componente pulmonar (36–38). mo tipo FPI, no inflamatorio, dirigido por la célula epitelial
En segundo lugar, los infiltrados inflamatorios hallados alveolar, de peor pronóstico, que podría anteceder al desa-
en ambos tejidos son diferentes. En las piezas de pulmón rrollo de artritis en algunos casos (fenotipo UIP). Por otro,
predominan los infiltrados de linfocitos B formando en oca- un mecanismo inflamatorio, con mayor participación de
siones folículos con centros germinales, mientras que en la inmunidad adaptativa, y con mejor pronóstico (fenotipo
las piezas de tejido sinovial predominan los macrófagos, no UIP). En este contexto es necesario alcanzar un conocimien-
neutrófilos y los sinoviocitos tipo fibroblasto (34,39). Esto to aún más profundo de los mecanismos involucrados, para
pareciera señalar que mientras los actores de la inmunidad poder aplicar tratamientos dirigidos a blancos específicos.
innata son fundamentales en el daño articular, intervienen
poco en el daño pulmonar, en el que la inmunidad adapta-
tiva podría jugar un rol preponderante. En tercer lugar, es Subtipos de enfermedades
cada vez más reconocido que la EPID en pacientes con AR pulmonares intersticiales difusas
no siempre es de naturaleza inflamatoria, pudiendo ser en
un porcentaje importante de pacientes una enfermedad pri- La AR puede presentar diferentes subtipos de EPID. El pa-
mariamente fibrótica. trón más frecuente es la UIP que se observa en el 40-62 %
de los casos. En segundo lugar está la neumonía intersticial
La EPID en pacientes con AR se presenta con dos fenotipos inespecífica (non specific interstitial pneumonia, NSIP, por sus
clínicos marcadamente diferentes. Por un lado se encuen- siglas en inglés) que ocurre en el 11-32 % de los pacientes.
tran los pacientes con una patente tomográfica/histológica Con menor frecuencia podemos encontrar: la neumonía en
de tipo UIP, los cuales son predominantemente hombres, de organización (NO), daño alveolar difuso, neumonía intersti-
edad avanzada, con mayor relación con el tabaco, y una social linfocítica y la neumonía intersticial descamativa (3,7).
brevida de alrededor de 3 años. A diferencia de estos, los
pacientes con una patente diferente de UIP son predominan-
temente mujeres, de menor edad, y con una mejor sobrevida, Evaluación y diagnóstico
representando el “polo inflamatorio” de la enfermedad (40).
La evaluación consta de tres pilares fundamentales: ma-
Es posible que estos diferentes fenotipos están expresando nifestaciones clínicas, examen funcional respiratorio y la
diferentes mecanismos subyacentes. Tradicionalmente se tomografía de tórax.
consideraba la EPID como el impacto en pulmón de un fenó-
meno inflamatorio sistémico primariamente articular. Según Presentación clínica
esta hipótesis, la respuesta inmune frente a péptidos citru-
linados en el pulmón daría lugar a un daño mediado por la Los síntomas más frecuentes son la tos seca y la disnea de
inmunidad humoral y por células inflamatorias, principal- esfuerzo. Al examen físico, el 15 % de los pacientes pueden
mente de los perfiles Th1 y Th17 (35). Posteriormente, en una presentar acropaquías y en el 80 % pueden encontrarse ra-
etapa de reparación, el perfil Th2 (a través de la IL4 e IL13) les crepitantes tipo velcro en la auscultación pulmonar (46).
y el Th17 tendrían la capacidad de activar al fibroblasto, lle- La severidad y extensión del compromiso pulmonar no se
vando a la fibrosis del intersticio pulmonar (41,42). En los correlaciona necesariamente con la severidad de la AR (47).
últimos años se comenzó a plantear que la citrulinización
de proteínas y el desencadenamiento de una respuesta in- Examen funcional respiratorio
mune contra éstas podría tener su comienzo en un pulmón
afectado por una EPID primaria (por ejemplo fibrosis pul- Los estudios funcionales respiratorios cuantifican la fisio-
monar idiopática, FPI), dando lugar al daño articular en una logía pulmonar en forma reproducible y estandarizada,
segunda instancia (43). Apoya esta hipótesis el hallazgo de permitiendo estimar severidad, progresión y pronós-
un fenotipo de EPID prácticamente indistinguible de la FPI tico (48). La patente espirométrica de las intersticiopatías es
en pacientes con AR y EPID tipo UIP, situación infrecuente en el patrón restrictivo, es decir la caída de la capacidad vital
contexto de otras enfermedades del tejido conectivo (44,45). forzada (CVF) y el volumen espiratorio forzado en el
Esta última observación alerta sobre la posibilidad de que primer segundo (VEF1) con una relación VEF1/CVF conser-
los mecanismos pro fibróticos de la FPI, dirigidos principal- vada (49). Esto se toma como equivalente a la disminución
mente por la célula epitelial alveolar, estén involucrados de la capacidad pulmonar total, la que puede ser medida por
en la UIP asociada a AR. Estudios recientes mostraron que pletismografía, cosa que no suele hacerse al ser un estudio
ambas patologías comparten predisposición genética (por con menor disponibilidad. La difusión de monóxido de car-
bono (DLCO) suele estar significativamente más baja que

la CVF y disminuir en forma más temprana, siendo el
parámetro funcional más sensible para detectar la inters-
ticiopatia. Debe mencionarse que ambos métodos pueden
ser normales en presencia de intersticiopatías (12).
Sumado a lo anterior, al ser un estudio que demanda es-

fuerzo y operador dependiente, existe variabilidad entre
maniobras, operadores técnicos, laboratorios e intra-pa-
cientes. Cambios mayores al 10 % de CVF y 15 % de DLCO
se consideran significativos en el seguimiento longitudinal,
Figura 1. Tomografía de tórax con patrón de UIP. A) Panalización basal y sub-
según diferentes estudios (49,50). Se demostró tanto en la pleural (flechas negras) asociado a bronquiectasias y aumento del retículo.
caída del porcentaje del valor predicho (Ej: reducción de B) Panalización en lóbulo superior en el segmento anterior (flecha amarilla).
CVF de 70 a 60 %) como en el valor absoluto del valor basal
(Ej: reducción de CVF de 2 L a 1.8 L) (51).
Imágenes
La tomografía de tórax de alta resolución es esencial para

caracterizar el subtipo de EPID, valorar la progresión de
la enfermedad y los posibles diagnósticos diferenciales.
No está estandarizado a quiénes, cuándo y cada cuanto
se debería repetir el estudio. Se sugiere realizar la to-
mografía en caso de síntomas o alteraciones del examen
funcional respiratorio (resultados por debajo del límite
inferior de la normalidad). Figura 2. Tomografía de tórax con patrón de NSIP. A) Opacidades en vidrio
esmerilado bilaterales asociado a línea de respeto subpleural (flechas negras).
El patrón de UIP se caracteriza por presentar anorma- B) Bronquiectasias centrales (Flecha roja) y opacidades en vidrio esmerilado
lidades reticulares, panalización y bronquiectasias por
tracción a predominio basal y subpleural (fig. 1A) (52). Los
pacientes con AR pueden particularmente presentar pa-
nalización exuberante, en región anterior de los lóbulos
superiores y tener el signo del borde recto (fig. 1B) (53).
La NSIP se caracteriza por presentar opacidades en vi-
drio esmerilado, anormalidades reticulares de predominio
basal, bronquiectasias por tracción, líneas de respeto sub-
pleural y ausencia de panalización (fig. 2). Por último la
NO presenta consolidaciones con distribución subpleural
y peribroncovascular (fig. 3) (54).
Se suele considerar compromiso extenso cuando hay pre-

sencia de fibrosis en >20 % de la tomografía, de acuerdo
con la definición de Goh utilizada en esclerodermia (55).
Ecografía pulmonar
Puede utilizarse como herramienta de rastreo y moni-

toreo de EPID. Ofrece como ventajas el ser un método
diagnóstico económico, seguro y no invasivo. Tiene Figura 3. Tomografía de tórax con patrón de neumonía en organización.
una alta sensibilidad (95 %) y especificidad (82 %) para Consolidaciones de distribución periférica y peribroncovascular.
determinar la presencia de EPID en pacientes con
AR (56). Como desventaja es un procedimiento operador
dependiente y se requiere de una curva de aprendizaje.
Broncoscopia y lavado broncoalveolar (LBA)
La broncoscopia y el LBA no suelen ser necesarios en el

manejo habitual de los pacientes con EPID-AR. Su principal
utilidad es excluir diagnósticos diferenciales, especial-
mente infecciones (57). La celularidad de LBA puede estar Diagnósticos diferenciales

aumentada pero no presenta un patrón específico y no se
correlaciona con la extensión de la enfermedad por tomo- Se sugiere evaluar entre los posibles diagnósticos diferen-
grafía (58). ciales: infecciones oportunistas, toxicidad pulmonar por
drogas, insuficiencia cardiaca y malignidad. Los podemos
Biopsia pulmonar clasificar también en función de su relación con los trata-
mientos biológicos (Tabla 1).
La biopsia pulmonar usualmente no es requerida pero
puede ser necesaria en situaciones en el que el diagnos- Tabla 1. Clasificación de diagnósticos diferenciales
de eventos adversos serios en EPID-AR.
tico de la enfermedad del tejido conectivo no esté claro
o definido (47). Se sugiere realizar una biopsia cuando Cuya causa está asociada al tratamiento biológico
el compromiso pulmonar precede al articular o se sos- Infecciones: incluidas infecciones frecuentes (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae)
y por organismos atípicos (como Mycobacterium tuberculosis, micobacterias atípicas, Mycoplasma,
pecha un diagnostico alternativo (toxicidad pulmonar Legionella, Pneumocystis jirovecii)
por drogas, malignidad o infecciones). La biopsia trans- Insuficiencia cardiaca
bronquial con fórceps suele ser inadecuada, por lo que
Cuya causa probablemente esté asociada al tratamiento biológico
en caso de ser necesaria, debe llevarse a cabo una crio-
biopsia pulmonar o una biopsia quirúrgica guiada por Progresión de EPID-AR preexistente (anti-TNF)
videotoracoscopia. Dependiendo la sospecha diagnosti- Neumonitis inducida por drogas
ca y las comorbilidades del paciente. Enfermedad granulomatosa no infecciosa
Cuya causa no está asociada al tratamiento biológico
En la anatomía patológica el patrón de UIP relacionado Tromboembolismo pulmonar
con AR se caracteriza por la presencia de pleuritis crónica, Exacerbación de EPOC
bronquiolitis folicular o celular con infiltrados intersticia- Malignidad
les crónicos con un incremento de linfocitos CD4+ (59).
Fuente: Adaptado de: Jani, M. et al. Nat. Rev. Rheumatol (72).
Exacerbación aguda El riesgo de infección está asociado al uso de inmuno-

supresores (64). La dosis de prednisona mayor a 10 mg/
En una minoría de los casos, se puede presentar una día se asocia a una mayor tasa de infecciones (65) y una
exacerbación aguda de la EPID. No existe una definición dosis ≥20 mg/día durante al menos un mes aumenta el
reconocida para este cuadro en EPID-AR, por lo que se riesgo de infección por Pneumocystis jiroveci. Los agentes
suele adaptar la correspondiente a exacerbación de FPI: anti-TNF alfa pueden favorecer el desarrollo de micosis
“empeoramiento de la disnea e infiltrados pulmonares en profundas e infecciones por micobacterias (tuberculo-
tomografía de aparición aguda, sin una causa secundaria sis y atípicas) (66).
que lo explique” (60). En una serie retrospectiva, el 20 %
presentó una exacerbación aguda durante su evolución, Aunque la evidencia no es concluyente, el uso de infliximab,
presentándose en general en pacientes de mayor edad, etanercept, adalimumab y certolizumab se ha asociado con
con patrón de UIP y relacionado con la administración de la aparición y empeoramiento de la EPID (67,68). Además,
metotrexato (61). Es la complicación de mayor letalidad en el uso de metotrexato se asocia a un aumento del riesgo de
EPID-AR, dado que tiene una mortalidad superior al 50 % neumonitis aguda (RR: 7.8) en EPID-AR (69). Sin embargo,
intraevento (61). en un metaanálisis realizado en pacientes que no presen-
tan EPID, esta complicación no fue encontrada (70).
Evaluación multidisciplinaria Los pacientes con AR tienen un riesgo incrementado de linfo-

ma y cáncer de pulmón, comparado con la población general,
Se recomienda que todos los pacientes con EPID-AR sean relacionado con la autoinmunidad e inmunosupresión (71).
evaluados por un neumonólogo con experiencia en EPID.
Además, en los casos que existe dudas con respecto al diag-
nóstico o una intervención terapéutica, se sugiere un análisis Tratamiento
de un comité de evaluación multidisciplinaria (CMD). El CMD
es el método diagnóstico de referencia para pacientes con En la actualidad no hay ensayos clínicos controlados y ran-
EPID (62). El mismo está compuesto por un neumonólogo, domizados que hayan evaluado la eficacia y seguridad de
radiólogo torácico, patólogo y reumatólogo. El CMD discute los tratamientos disponibles. La mayoría de las recomen-
el diagnóstico, la severidad de la enfermedad, el tratamiento daciones se basan en series de casos, estudios de cohorte,
y la identificación de la progresión (63). En muchas ocasio- opinión de expertos y extrapolaciones de los resultados
nes, las pruebas de función pulmonar, los síntomas y los obtenidos en otras enfermedades del tejido conectivo. No
datos de la tomografía son sugestivos pero inconclusos y existe una indicación definida de tratamiento en pacien-
el aporte del CMD suele ser fundamental. tes con EPID-AR, y la decisión de iniciar una terapéutica
depende de la relación riesgos- beneficios, considerando En la práctica clínica por accesibilidad y experiencia se
principalmente la severidad y progresión de la enfermedad suelen utilizar como primera opción de tratamiento los
pulmonar intersticial. Además, se debe considerar el subti- glucocorticoides e inmunosupresores como la azatiopri-
po de EPID que presenta el paciente, dado que el patrón de na y micofenolato. Sin embargo en aquellos pacientes que
UIP suele responder menos al tratamiento inmunosupresor. necesitan terapia con biológicos la Sociedad Británica de
Los factores de riesgo de progresión de la EPID que se han Reumatología y la Sociedad Española de Reumatologia
descrito son: presencia de una capacidad pulmonar redu- sugieren como primera línea de tratamiento el uso del aba-
cida, medida por DLCO y CVF, al momento del diagnóstico, tacept y rituximab (75,76).
y la caída de la función pulmonar durante el seguimiento
(declinación >10 % de la CVF o DLCO a los 6 meses) (73). Monitoreo sin tratamiento
Además, la DLCO menor al 54 % se ha asociado a una ma-
yor progresión y peor pronóstico de la enfermedad (74). En Los pacientes asintomáticos con bajo riesgo de progresión,
la tabla 2 se resumen los factores de riesgo de progresión pueden ser monitoreados con evaluación clínica y pruebas
de las EPID-AR. de función pulmonar cada 6 a 12 meses, o a intervalos más
frecuentes, en caso de aparición de síntomas. Sin embargo,
Tabla 2. Factores de riesgo de progresión de EPID-AR. las variantes tipo UIP deben ser monitoreadas rigurosamen-
Riesgo de progresión de EPID-AR Alto Bajo
te por el mayor riesgo de progresión a fibrosis.
Patrón tomográfico UIP NSIP
Corticoides sistémicos
Extensión >20 % <5 %
CVF basal <60 % del predictivo >90 % del predictivo
Son tradicionalmente administrados como primera línea
DLCO basal <54 % del predictivo >80 % del predictivo
de tratamiento en EPID-AR, sobre todo en los subtipos
Cambios en CVF (6-12 meses) ≥10 % ≤5 %
no UIP. Sin, No existen estudios que demuestren cuál es la
Cambios en DLCO (6-12 meses) ≥15 % ≤5 %
dosis óptima, la vía de administración (oral o endovenoso)
ni el tiempo necesario de tratamiento en estos pacientes. La
La terapéutica se basa, en líneas generales, en la utilización decisión de administrar pulsos endovenosos y la velocidad
de inmunomoduladores o inmunosupresores. Los pacientes de descenso de la dosis deberá adecuarse a cada pacien-
que se suelen beneficiar con el tratamiento inmunosupre- te en particular. La dosis utilizada suele ser prednisona
sor son aquellos con patrón no UIP (principalmente NSIP 0.5 mg/kg/día durante 1 a 3 meses, con un descenso progresi-
y OP), jóvenes y los que presentan empeoramiento de los vo hasta lograr una dosis de mantenimiento de 10 mg/día vía
síntomas respiratorios, de las pruebas de función pulmo- oral (57). Se sugiere monitoreo de la glucemia, lípidos y la densidad
nar y en la tomografía de tórax durante el seguimiento (5). mineral ósea. Todos los pacientes con corticoterapia crónica
En aquellos con patrón de UIP, el tratamiento con agentes deberían recibir suplementos de calcio, vitamina D y evaluar
antifibróticos podría ser una alternativa. la necesidad de agregar terapia antiresortiva para preven-
ción de osteoporosis (77). Los pacientes que utilizan una dosis
Teniendo en cuenta lo mencionado previamente, y a modo ≥20 mg de prednisona por día, durante un periodo mayor de 1
de resumen, se podrían considerar para tratamiento aque- mes, deben recibir profilaxis para Pneumocystis jiroveci (78).
llos pacientes que presenten:
Drogas modificadoras de la enfermedad
- Caída de la DLCO >15 % o CVF >10 % durante el seguimiento. reumática biológicas (bDMARD)
- Compromiso extenso en la tomografía de Tórax (>20 %).
- DLCO basal <54 %. Rituximab
- CVF basal <70 %. Es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano,
- Alteración de las pruebas funcionales respiratorias, me- que se une específicamente al antígeno CD20 de los lin-
nor del límite inferior de la normalidad, con síntomas focitos B, induciendo muerte celular por varias vías: vía
respiratorio. apoptosis, ADCC (citotoxicidad mediada por anticuerpos) y
lisis dependiente del complemento. Administración y poso-
Antes del inicio de la terapéutica se debería individualizar logía: Dosis de 1 gr basal y 1 gr a los 15 días, por infusión
cada caso en particular, teniendo en cuenta la presencia de intravenosa lenta (79). Se administra cada 6 meses en fun-
comorbilidades y los deseos del paciente. A su vez el reu- ción de la respuesta, aunque la duración óptima no ha sido
matólogo debe evaluar si existe actividad o compromiso de determinada. Los eventos adversos más frecuentes son: au-
la enfermedad a nivel articular, mediante la medición de mento del riesgo de infecciones y reacciones relacionadas
reactantes de fase aguda (eritrosedimentación o proteína con la infusión. Se debe evaluar su suspensión en caso de
C reactiva), índices de actividad de la enfermedad (Disease infecciones recurrentes o hipogammaglobulinemia severa.
Activity Score [DAS 28], Clinical Disease Activity Index [CDAI], Estudios observacionales han mostrado una estabilización
escala visual analógica del dolor y Simplified Disease Activity o mejoría de las pruebas de función pulmonar y la tomo-
Index [SDAI]) y eventualmente realización de una ecografía grafía de tórax en pacientes con EPID-AR, particularmente
doppler articular. en los patrones de NSIP y de NO (80–82).
Abatacept Es mejor tolerado que la azatioprina (87). Se sugiere realizar

Es una proteína de fusión (CTLA4-Ig), un modulador se- un hemograma a las 2 semanas de iniciado el tratamiento y
lectivo de la coestimulación, inhibe la activación de los posteriormente cada 6-8 semanas.
linfocitos T, uniéndose a los ligandos CD80 y CD86 en las
células presentadoras de antígenos. Puede administrarse Otras drogas: no existe suficiente evidencia para reco-
en forma subcutánea o intravenosa. El principal evento ad- mendar o desaconsejar el uso de tocilizumab (anticuerpo
verso es el aumento del riesgo de infecciones. Un estudio monoclonal dirigido contra el receptor de IL-6) o tofacitinib
observacional multicéntrico realizado en España demostró (inhibidor de JAK kinasa). Existe un estudio observacional
estabilización o mejoría en las pruebas de función pulmo- que sugiere un potencial beneficio del uso de tocilizu-
nar, escala de disnea y tomografía de tórax en hasta dos mab (89).
tercios de los pacientes (83). La Sociedad Española de
Reumatología lo sugiere como opción más segura de tra- Antifibróticos
tamiento en pacientes con EPID-AR (76), y como alternativa
al rituximab. Se encuentra en curso un ensayo clínico en La EPID-AR con patrón de UIP comparte características con
fase II (NCT03084419). la FPI (24,43). Los agentes antifibróticos han demostrado
disminuir la progresión de la enfermedad en pacientes con
Drogas modificadoras de la enfermedad FPI (90,91). Por este motivo surge como opción de trata-
reumática convencionales (cDMARDs) miento en las EPID-AR con patrón de UIP. En la actualidad
disponemos del nintedanib (inhibidor triple de los recep-
Las drogas más utilizadas en esta categoría incluyen: aza- tores de tirosina cinasa, que presenta actividad antifactor
tioprina, mofetil micofenolato y ciclofosfamida. Sin embargo, de crecimiento derivado de plaquetas), antifactor de creci-
la evidencia a favor del uso de estas drogas está limitada a miento de fibroblastos y antifactor de crecimiento vascular
series de casos y a la experiencia clínica. Además hay que endotelial y la pirfenidona (reduce el factor transformador
tener en cuenta que el efecto de estas fármacos a nivel ar- de crecimiento B y el factor de crecimiento plaquetario) (92).
ticular suele ser modesto (84,85). Un análisis post hoc del estudio INBUILD (93) demostró que
el nintedanib disminuyó la caída de la CVF en enfermedades
Azatioprina fibrosantes no FPI, incluso en el grupo que incluía EPID-AR
Es un inmunosupresor no selectivo que bloquea la sínte- (13 % de los sujetos incluidos en el estudio) (94). Por otra
sis de purina y la replicación de ADN en los linfocitos(79). parte, se encuentra en curso el estudio NCT02808871, que
Se utiliza en combinación con corticoides sistémicos. La evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la pirfeni-
dosis que suele utilizarse es de 1.5-2 mg/kg día vía oral, dona en relación al placebo, en pacientes con EPID-AR (95).
con un incremento progresivo de la dosis cada 2-4 se- En la figura 4 se resume el algoritmo de manejo de pacien-
manas. Se debe solicitar un hemograma con recuento de tes con EPID-AR.
plaquetas cada dos semanas en periodo de titulación de
dosis y cada 4-6 semanas con dosis estables. También se Medidas generales
recomienda monitorear el hepatograma cada 6-8 sema- Se debe desaconsejar el hábito tabáquico, que es el único
nas (86). La determinación del polimorfismo genético de factor de riesgo prevenible. Todos los pacientes deben ser
la tiopurina metiltransferasa nos permite pautar la dosis vacunados anualmente contra influenza y recibir una dosis
inicial individualizada de azatioprina. Una disminución de vacuna antineumocócica no conjugada (polisacárida 23
en la actividad o en la concentración de esta enzima pro- serotipos) (96,97). Aquellos que reciben inmunosupresores
voca la acumulación de metabolitos tóxicos. Esta prueba se les debe aplicar la vacuna antineumocócica conjugada
permite la identificación de pacientes que desarrollarán (13 serotipos) (97).
toxicidad hematológica severa secundaria al tratamiento
con Azatioprina, y se recomienda su realización depen- Cuidados paliativos
diendo de la disponibilidad en cada centro. Un estudio Muchos pacientes presentan un deterioro de su calidad de
retrospectivo demostró una mejoría en la CVF y la DLCO vida por disnea y dolor en los últimos años de su vida. Por
en pacientes con EPID relacionada a enfermedades del te- lo que se sugiere seguimiento con cuidados paliativos en
jido conectivo (87). Los eventos adversos más frecuentes fases avanzadas de la enfermedad (98).
son intolerancia gastrointestinal, supresión de la médu-
la ósea e infecciones. Oxigenoterapia ambulatoria
Es una alternativa para aquellos pacientes con desatura-
Mofetil micofenolato ción severa en la marcha y disnea de esfuerzo. Aunque es
Es un inhibidor de la proliferación linfocitaria (79). Un estu- controversial, podría mejorar la calidad de vida, disnea y
dio retrospectivo demostró un incremento modesto en la CVF tolerancia al ejercicio (99)
y mayor reducción en la dosis de prednisona (88). La dosis
utilizada es de 1.5-3 gramos diarios, dividido en dos tomas y Rehabilitación pulmonar
con titulación gradual. Los eventos adversos más frecuentes La rehabilitación pulmonar ha demostrado mejoras en la
son: alteraciones gastrointestinales, citopenias e infecciones. calidad de vida, disnea y tolerancia al ejercicio (100).
Pronóstico
La EPID-AR es una enfermedad gene-
ralmente progresiva, con una sobrevida
media de entre 3 y 8 años (103). Alrededor
del 50 % de los pacientes presentan una
caída del examen funcional respirato-
rio o progresión tomográfica durante
su evolución. En una cohorte de EPID-
AR seguida durante 5 años hubo un
40 % de caída en las pruebas de fun-
ción pulmonar (73). En forma similar,
un estudio de pacientes con EPID-AR
preclínica demostró que a 18 meses de
seguimiento, un 57 % tuvo progresión del
compromiso pulmonar por tomografía
de Tórax (11,73). Estudios poblaciona-
les han demostrado que los grupos con
EPID-AR duplican la mortalidad, com-
Figura 4. Algoritmo de tratamiento de EPID-AR. Una vez excluidos los diagnósticos diferencia- parado con pacientes con AR sin EPID
les los pacientes deben ser evaluados por un equipo multidisciplinario para definir el manejo
farmacológico y no farmacológico. Se deben considerar la severidad del compromiso pulmonar,
(39 % vs.18.2 % a 5 años de seguimien-
el compromiso articular, el tratamiento con el que está el paciente y el patrón tomográfico.*: El to) (8).
tratamiento del patrón de UIP no está claramente determinado, la respuesta a inmunosupresores
podría ser limitada por lo que el uso de antifibróticos surge como una alternativa promisoria. En
Los aspectos clínicos, radiológicos y
aquellos con compromiso articular se podría utilizar inmunosupresores +/- agentes antifibroticos
fisiológicos tienen un rol en el recono-
pero en ausencia de compromiso articular los antifibroticos surgirían como principal terapéutica.
Abreviaturas: EPID-AR: enfermedad pulmonar intersticial relacionada con artritis reumatoidea; cimiento de pacientes con mayor riesgo
TC: tomografía computarizada; TBQ: tabaquismo; FVC: capacidad vital forzada; DLCO: difusión de a largo plazo. Se han descriptos como
monóxido carbono; UIP: neumonía intersticial usual; NSIP: neumonía intersticial inespecífica; OP:
factores independientes de mortalidad:
neumonía en organización; LIP: neumonía intersticial linfocitica; DAD: daño alveolar difuso.
sexo masculino, mayor edad, mayor du-
ración de enfermedad, mayor actividad articular, el patrón
Trasplante pulmonar de UIP (comparado con NSIP), así como la CVF predicha
Se debe considerar el trasplante pulmonar en aquellos pa- al diagnóstico, la caída de la CVF mayor al 10 % y la DLCO
cientes que presentan un deterioro progresivo y severo de predicha (48,73,102,103).
la función pulmonar, pese al tratamiento instaurado y que
no presentan contraindicaciones para el mismo. La sobrevi- Un estudio de cohorte reciente de pacientes con EPID-AR
da posterior al trasplante es similar a otras enfermedades determinó que un sistema de estadificación, combinando el
pulmonares intersticiales y los pacientes suelen presentar uso de la tomografía con la espirometría, permitió clasifi-
una mejoría en la calidad de vida (101). car a aquellos con fenotipo de fibrosis progresiva y menor
sobrevida (105).
Monitoreo
Conclusión
Se deben evaluar tanto la actividad y severidad del compromi-
so pulmonar como articular. El seguimiento del compromiso La EPID es una manifestación extraarticular frecuente de
pulmonar se lleva a cabo con la espirometría y la DLCO. El la AR y con un fuerte impacto en la morbilidad y morta-
intervalo suele ser entre 3 a 6 meses, dependiendo si es lidad. El subtipo de patrón más frecuente es la UIP y es
un paciente de alto o bajo riesgo de presentar EPID-AR o relevante para el pronóstico y tratamiento. La evaluación
progresión de la misma. En caso de una declinación signifi- multidisciplinaria es importante para el diagnostico y mane-
cativa en la función pulmonar, se debe considerar la solicitud jo. La mayoría suele presentar una declinación progresiva
de una tomografía de tórax de alta resolución. Con respec- de la función pulmonar. Históricamente la terapéutica se
to a la actividad articular, siguiendo las recomendaciones basó solamente en el uso inmunosupresores, pero estu-
del Colegio Americano de Reumatología, se sugiere llevar a dios recientes sugieren que los antifibróticos podrían ser
cabo el DAS28, CDAI, SDAI, Patient Activity Scale II y Routine una alternativa en aquellos con enfermedad fibrosante
Assessment of Patient Index Data (102). progresiva.
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Patogénesis y tratamientos en enfermedades inflamatorias intestinales. Docena G y cols 29
Autoinmunidad ISSN 2545-6032 – Buenos Aires – Vol. 5 – Núm 13 – Mayo 2020 – Pág.: 29-36.
Naturaleza: Revisión. Área: Inmunidad de mucosas y patología
Enfermedad autoinmune: Enfermedades inflamatorias crónicas. Recibido 14/10/2019 Aceptado 16/12/2019
Inmunopatogénesis de las enfermedades inflamatorias intestinales
Pathogenesis and treatments in Inflamatory Bowel Disease
Renata Curciarello1,2, Cecilia Muglia1,2, Paula Chavero3, Guillermo Docena1,2. 1. Departamento de Ciencias Biológicas, Facultad de
Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata,
La Plata, Prov. de Buenos Aires. Argentina.
2. Instituto de Estudios Inmunológicos y
Fisiopatológicos- IIFP (CONICET y UNLP),
La Plata, Prov. de Buenos Aires. Argentina.
3. Servicio de Gastroenterología. Hospital Italiano de
La Plata, La Plata, Prov. de Buenos Aires. Argentina.
Renata Curciarello
[email protected]
Resumen Abstract Cecilia Muglia
Las enfermedades inflamatorias gastrointestinales Inflammatory bowel diseases are multifactorial and [email protected]
son patologías inflamatorias crónicas que presentan chronic inflammatory disorders with a partially un- Paula Chavero
[email protected]
una patofisiología multifactorial y su etiología es known etiology. These pathologies comprise two well-
Guillermo Docena
poco conocida. Si bien se trata de un conjunto de defined diseases that mainly affect the gastrointestinal [email protected]
desórdenes que afectan el tracto gastrointestinal, los tract: the Crohn´s disease and Ulcerative colitis, among
más conocidos y caracterizados son la enfermedad de others. Although the pathogenic mechanisms have been
Crohn y la colitis ulcerosa. No se conoce exactamente thoroughly described, its origin is unknown. It is well
la patogénesis de las mismas, pero tienen en común characterized that the immune system associated with
que el proceso inflamatorio es consecuencia de una the gut is activated, and the sustained inflammation
activación sostenida del sistema inmune asociado a la promotes the damage in the tissues. Immune cells from
mucosa gastrointestinal, con la participación de células the innate (neutrophils, macrophages and eosinophils)
de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa, and adaptive (B and T lymphocytes-Th1 and Th17)
básicamente linfocitos Th1 y Th17. En estas patologías effector immune arms are involved. It is a relapsing
se observa la alternancia de períodos de actividad condition in which alternating periods of activation and
inflamatoria o recaída y de remisión, desconociéndose remission are observed, and the underlying mechanisms
Los autores manifiestan no tener conflicto de intereses.
las causas de este fenómeno. La mejor comprensión are not understood. For the development of novel and
de este proceso es imprescindible para el desarrollo de promising therapies that reverse the inflammation and
nuevas terapias que permitan controlar la inflamación y restore homeostasis, new insights on the immuno-
el daño tisular, y restituir la homeostasis intestinal. Las pathogenic mechanisms should be unveiled. Biologics
terapias biológicas constituyen terapias emergentes, are widely used, and they have shown a high efficacy.
Correspondencia:
algunas de las cuales han mostrado ser altamente Nevertheless, a high percentage of patients become
Dr. Guillermo Docena
efectivas. Sin embargo, el alto porcentaje de pacientes non-responders, and hence new treatments should be Dr. Guillermo H. Docena,
no respondedores determina que se deban profundizar developed. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos
IFP (CONICET y UNLP).
los estudios para desarrollar tratamientos más eficaces. Keywords: Microbioma, Inflammation, Gut/Intestine, Boulevard 120 número 1489, La Plata,
Palabras claves: inflamación, intestino, tratamientos, Inflammatory Bowel Disease, Biological Treatments, Prov. de Buenos Airs. Argentina.
Email: [email protected]
biológicos, sistema inmune. Immune System.
Características generales y mina homeostasis inmunológica (3–5). Cualquier situación

funciones de las mucosas que no se corresponda con la descripta determinará que el
sistema deje de funcionar en forma homeostática y exista
Los órganos que contienen a las diferentes mucosas reú- riesgo de generar una patología, cuya principal caracterís-
nen ciertas características que los hacen diferentes a otros tica es la inflamación (6,7). Entre las patologías asociadas
tejidos del organismo desde el punto de vista del sistema a un mal funcionamiento del SIM del tracto gastrointestinal
inmune. Esto obedece a que en las mucosas existe un per- se encuentran las enfermedades inflamatorias del mismo,
manente e intenso desafío por parte de una enorme variedad entre las cuales las más prevalentes son la enfermedad de
de antígenos por su condición de estar en contacto con el Crohn y la colitis ulcerosa. Aquí el SIM intestinal se encuen-
ambiente. La particularidad de estos tejidos es que una del- tra desregulado, generando una inflamación crónica que
gada capa de células epiteliales funciona como una barrera daña el tejido y se sospecha que no existe una única causa.
física o interfase, separando las células del estroma de los La hipótesis más aceptada es que la activación constante y
antígenos ambientales, antígenos de la dieta, microorga- aberrante de las células inmunes se produce frente a com-
nismos patógenos y no patógenos, y productos metabólicos ponentes de la microbiota, y esto sería como consecuencia
generados por los mismos (Figura 1). Dicha capa de células de una base genética de susceptibilidad individual, junto a
epiteliales es vulnerable a la invasión por microorganismos factores externos disparadores relacionados con el medio
patógenos por lo cual debe estar equipada con un robusto ambiente, estilos de vida, etc. (Figura 1) (8,9).
sistema de defensa. Sin embargo, existen estructuras en
las cuales se produce la traslocación del contenido luminal
al interior, lo que permite muestrear los antígenos y con- Generalidades sobre los mecanismos
trolar la fisiología del tejido mucosal. Esto significa que las de inducción y mantenimiento de la
mucosas constituyen el principal sitio de desafío antigénico
tolerancia oral. Rol de la microbiota
del organismo. Al mismo tiempo, las mucosas cumplen una
función central de intercambio de nutrientes, metabolitos y
gases. La permeabilidad de los mismos ha significado du- Las mucosas alojan el 60-80 % de todos los linfocitos B y T
rante la evolución la principal vía de ingreso al organismo de del organismo, e inclusive es posible encontrar poblacio-
los microorganismos. Por ser la mayor superficie expuesta nes y subpoblaciones celulares que son exclusivas de estos
del organismo, las mucosas constituyen un sitio anatómi- tejidos. Asimismo, aquí se aloja casi el total de los macró-
co donde gran cantidad de patógenos invaden y colonizan fagos del organismo y numerosas células dendríticas. Por
para replicarse. En términos comparativos la superficie de otro lado, la forma en que los antígenos alojados en el lumen
la piel de un adulto es de 1.7-2 m2, mientras que la de la intestinal son muestreados o llegan a las células dendrí-
mucosa que recubre el tracto gastrointestinal y respirato- ticas del tejido mucosal resulta crítico para definir el tipo
rio es de aproximadamente 400 m2, lo cual representa una de mecanismos que se inducirán: tolerancia o activación
superficie expuesta 200 veces mayor. Esto se ve reflejado inmune específica. Dado que todo el contenido luminal de
en que las principales enfermedades infecciosas afectan a cualquier mucosa es antigénico, y por lo tanto con capaci-
los tractos digestivo y respiratorio (1,2). dad de activar al sistema inmune, éste se encuentra dotado
de complejos circuitos encargados de evitar la activación
Este complejo sistema de células y moléculas asociados inmune frente a los mismos, para evitar estados inflamato-
a los tejidos mucosales se denomina sistema inmune de rios sostenidos en el tiempo. Sin embargo, cuando se trata
mucosas (SIM), siendo el más complejo y mejor descrip- de un microorganismo patogénico con capacidad de inva-
to hasta el momento el asociado al tracto gastrointestinal. dir debe activarse inmediatamente la inmunidad mucosal.
Para tener una idea de la magnitud de la interacción entre Este escenario requiere una gran variedad de células regu-
componentes de la mucosa intestinal y el contenido de mi- latorias que dan origen a distintos mecanismos, que en el
croorganismos del lumen, se estima que existen trillones caso del intestino, se denominan en su conjunto tolerancia
de microorganismos (con más de las 1.000 especies bac- oral (3,10,11). Inclusive, dependiendo de la mucosa y de la
terianas), lo cual iguala o supera la totalidad de células del porción de la misma, estos mecanismos pueden ser variados.
organismo; asimismo la cantidad de antígenos dietarios a En este complejo y altamente regulado sistema, la compo-
la que estamos expuestos a lo largo de la vida supera las sición de la microbiota, y principalmente los metabolitos
1-3 toneladas. Por lo tanto, en el intestino el SIM asociado por ella generados, es fundamental para alcanzar y man-
debe asegurar la preservación de aquellos componentes tener un estado de homeostasis permanente. Actualmente
antigénicos necesarios para el huésped (microorganis- es sabido que existe un control bidireccional entre los com-
mos no patógenos o comensales y antígenos dietarios), ponentes de la microbiota y las células del sistema inmune.
frente a los cuales desarrolla distintos mecanismos deno- Esto determina que frente a alteraciones de uno u otro se
minados de tolerancia, pero al mismo tiempo debe tener la producirán cambios locales (y probablemente sistémicos)
capacidad de inducir una activación inmune rápida y efec- que se reflejarán en la inducción de procesos inflamatorios.
tiva frente a la presencia de microorganismos patógenos, Dado que la composición de la microbiota es propia de cada
para su control y/o eliminación. Esto determina que el SIM individuo, varía según la mucosa (cavidad bucal, intestino
debe funcionar altamente regulado, situación que se deno- delgado, intestino grueso, etc.), la edad (desde la etapa intra-
uterina) y otros factores externos (dieta, antibióticos, etc.), el restablecer la homeostasis intestinal, se considera actual-
SIM asociado debe tener capacidad de controlar estos cam- mente como una posibilidad terapéutica el transplante de
bios y adaptarse para evitar la instauración de inflamación. materia fecal como procedimiento para restituir la homeos-
tasis intestinal. Este tipo de terapias aún muy incipientes,
En los últimos años hemos alcanzado un mayor conoci- no sólo están dirigidas a inmunointervenir la mucosa intes-
miento de cómo funciona esta simbiosis en homeostasis, tinal, sino que, y aprovechando que las distintas mucosas
proceso que refleja un desarrollo evolutivo el cual nos ha se encuentran intercomunicadas entre sí, es posible mani-
dotado de importantes funciones aportadas por los genes pular un tejido distante (18).
de los microorganismos. Se estima que el número de genes
de la microbiota, o microbioma, es 150-200 veces superior
al de las células del organismo, y esto se traduce en fun- Patogénesis de las enfermedades
ciones metabólicas complementarias que han determinado inflamatorias intestinales
que se considere al lumen intestinal como un órgano más
de nuestro organismo. Entre estas funciones se encuen- Las enfermedades inflamatorias intestinales incluyen prin-
tra la de inducir y modular el sistema inmune de mucosas. cipalmente a la colitis ulcerosa y a la enfermedad de Crohn.
Por esta razón en todas las mucosas existe una microbio- Son enfermedades crónicas del tracto gastrointestinal, pro-
ta y un SIM asociados. gresivas y discapacitantes con un importante compromiso
de la calidad de vida de los pacientes. Si bien no se cono-
El desarrollo de nuevas metodologías para caracterizar ce exactamente su etiología, existen trabajos como hemos
en forma masiva su composición (secuenciación comple- mencionado anteriormente, que demuestran que su patogé-
ta de los genomas de la microbiota) ha permitido realizar nesis estaría relacionada a una disbiosis intestinal (Figura 1).
notables avances en cuanto al conocimiento de cómo cier-
tas patologías, inmunes y no inmunes, están relacionadas Alteraciones a nivel del compartimento epitelial, mutacio-
a cambios en la composición de la microbiota. Esto ha per- nes en el gen NOD2 (genera déficit en la síntesis de péptidos
mitido clasificar a la microbiota en microbiota saludable antimicrobianos o defensinas) por ejemplo, posibilitan la tras-
o sana y microbiota enferma o disbiosis. De esta manera locación de microorganismos del lumen intestinal al interior
una disbiosis podría vincularse a la patogénesis de enfer- del tejido con la consiguiente activación del sistema inmune
medades con base inmunológica (alergia, enfermedad de y la instauración de un foco inflamatorio (18). De sostener-
Crohn, celiaquía, autoinmunidad, cáncer, etc.), metabólica se en el tiempo se produce un daño de la barrera epitelial,
(diabetes, obesidad, ateroesclerosis, etc.) o psiquiátrica (de- por lo cual las células del SIM quedan expuestas al conteni-
mencia, autismo, etc.) (12). do intestinal y esto determina un agravamiento del proceso
inflamatorio. En estos casos los mecanismos de toleran-
Como mencionamos anteriormente, la microbiota es deter- cia son defectuosos y se pierde el control de la activación
minante para la regulación de los mecanismos de tolerancia. inmune. Este complejo, y aún no del todo comprendido, pro-
De esta manera se conocen algunas especies bacterianas ceso activa otro tipo de células como los fibroblastos que se
que son fundamentales para la inducción de los linfocitos transforman en miofibroblastos, células muy activas en la
T regulatorios o Treg, y de los circuitos regulatorios aso- secreción de metaloproteasas y colágeno, responsables del
ciados. En intestino humano los filum más abundantes son remodelamiento tisular observado en estas patologías. Por
Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacterias (incluyen el orden lo tanto se considera que la microbiota sería la responsable
Enterobacterias) y Actinobacterias. Los dos primeros filum de la activación del sistema inmune, el cual da origen al pro-
son los más abundantes y las Proteobacterias constituyen ceso inflamatorio crónico que activa células inmunes y no
menos del 1 % en adultos sanos; aquí se ubican bacterias inmunes para finalmente generar el daño tisular. Esto ocurre
patogénicas y oportunistas como: Salmonella, Shigella, principalmente en enfermedad de Crohn y tiene consecuen-
Helicobacter y Escherichia coli. Existe un número creciente cias muy severas (perforaciones, fistulas, estenosis, etc.).
de trabajos que han demostrado cómo especies individua-
les de bacterias comensales (17 especies de Clostridium, Por lo tanto, si bien se desconocen los factores disparado-
Bacteroides fragilis, etc.) son importantes para la inducción res de estas patologías (genéticos y ambientales), es sabido
de Treg productores de IL-10 o TGF-β; se conocen inclusive que el sistema inmune es el responsable de generar el pro-
los metabolitos o componentes generados por estas bacte- ceso inflamatorio crónico, que determina que células como
rias que son los responsables de su inducción (13–15).Por lo los neutrófilos y miofibroblastos sean los que producen el
tanto, es importante comprender cómo se establece la mi- daño tisular.
crobiota desde antes del nacimiento, cómo varía con la edad,
qué factores determinan sus variaciones, y cómo las distin-
tas disbiosis dan origen a determinadas enfermedades, de Mecanismos inmunes involucrados
manera de poder establecer una relación entre la disbiosis en la inflamación
y una determinada inmunopatología, como las enfermeda-
des inflamatorias intestinales (EII) (16,17). Inclusive, dado En la enfermedad de Crohn el proceso inflamatorio ge-
que es posible modificar la composición de la microbiota y neralmente afecta el ileum y colon, aunque puede incluir
cualquier sección desde la boca al ano, o inclusive órganos mune), aunque para la mayoría de los mismos se desconoce
extraintestinales como el hígado, piel, ojos, etc. (colangitis su rol en la inducción del proceso inflamatorio (20). Esto re-
esclerosante, espondilitis, etc.). Las lesiones en intestino fleja una vez más la complejidad de estas patologías. Sin
son transmurales y discontinuas y se caracterizan por un embargo, un reconocimiento o control defectuoso de la mi-
marcado infiltrado inflamatorio mononuclear (mucosa y crobiota sería el responsable de una activación aberrante
submucosa), presencia de granulomas, úlceras fistulisan- de la inmunidad innata, que involucra la vías intracelula-
tes, estenosis por la marcada fibrosis, etc. res NF-KB e inflamasoma en las células epiteliales. Por
lo tanto, la activación de las células epiteliales genera la
En la colitis ulcerosa, el recto se encuentra principalmente síntesis y secreción de quimoquinas y citoquinas proin-
afectado, con lesiones continuas que afectan exclusivamen- flamatorias como IL-1b, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α, etc., que
te la mucosa. La inflamación se caracteriza por un infiltrado median el reclutamiento de otras células como células den-
celular dominado por neutrófilos, linfocitos B y T y macró- dríticas, macrófagos y linfocitos T. Por otro lado, las células
fagos. Los neutrófilos pueden infiltrar el compartimento epiteliales en estas condiciones dejan de producir factores
epitelial y acceder a las criptas generando las criptitis y antiinflamatorios como IL-10, TGF-β, IL-22, TSLP, IL-25, etc.
abscesos, que en su conjunto afectan la formación de mu- exacerbando las condiciones de activación de las células
cus por células goblet y aumentan el recambio de las células del SIM. Como consecuencia de la presencia de un entorno
epiteliales. La desaparición de las capas de mucus determi- inflamatorio crónico se altera la permeabilidad intestinal
na que el contenido del lumen entre en contacto directo con (se modifica la expresión de las proteínas que forman las
las células epiteliales, induciendo su activación sostenida uniones estrechas entre las células epiteliales), las células
y consecuente apoptosis. También aquí, y a diferencia de lo endoteliales secretan quimoquinas y citoquinas, células es-
que ocurre en la inflamación de la enfermedad de Crohn, se tromales secretan enzimas, colágeno y metalo-proteasas
produce un aumento de la frecuencia de linfocitos B y célu- que degradan la matriz extracelular y este proceso genera
las plasmáticas productoras de IgG. El daño celular local y la un remodelamiento tisular. Una característica a remarcar
activación inmune generalizada y desregulada determinan de las células que forman parte del SIM es su alta capaci-
que se generen anticuerpos IgG específicos de antígenos de dad migratoria. Estas células migran entre distintos SIM y
la microbiota y de autoantígenos. entre distintos tejidos, a través de vasos linfáticos y san-
guíneos. Una molécula que es clave en el reclutamiento de
Este tipo de procesos inflamatorios suelen ser crónicos y células al intestino es la integrina α4β7, que mencionare-
recidivantes, y generan dolor abdominal, diarrea, y sangra- mos más adelante como importante blanco terapéutico.
do rectal, con pronóstico en algunos casos de evolución a
cáncer colorrectal. Como se mencionó anteriormente se El descubrimiento de nuevos genes de susceptibilidad asocia-
desconocen las causas tanto de la heterogeneidad en la dos a EII ha posicionado a los mecanismos de la inmunidad
presentación clínica, como de la evolución a complicaciones innata como centrales en la patogénesis de estas enfermeda-
más severas. En algunos casos las complicaciones pueden des, siendo los mecanismos adaptativos actores secundarios.
relacionarse con la extensión y severidad de la actividad El número de células presentadoras de antígenos (células
inflamatoria. A pesar de los notables avances en la metodo- dendríticas y macrófagos) se encuentran aumentados en
logía disponible para caracterizar la composición genética, la lámina propia, y son una fuente celular importante de
la composición de la microbiota, como de los mecanismos citoquinas pro-inflamatorias como IL-23, IL-12, TNF-α e
inmunológicos asociados, junto a la disponibilidad de una IL-6 en períodos de actividad. Este escenario es propicio
gran variedad de modelos animales y manipulación genéti- para la activación de linfocitos T y diferenciación a linfo-
ca de los mismos, poco se ha avanzado en el conocimiento citos Th1 y Th17, característicos de enfermedad de Crohn
de los factores que determinan la heterogeneidad descrip- y colitis ulcerosa. Asimismo, entre los polimorfismos des-
ta. En las últimas décadas se han identificado numerosos criptos se encuentran genes para el receptor de IL-23 y de
genes de susceptibilidad que darían origen a la respues- TNF, JAK2, STAT3, IL-2, IL-21, etc., los cuales son centrales
ta inmune mucosal exagerada frente a componentes de la en la activación T. En estas patologías se observa un mar-
microbiota. Se han descripto polimorfismos en genes que cado incremento en la frecuencia de los linfocitos T CD4+
afectan tanto la inmunidad innata, como la adaptativa, y se activados, tanto Th1 (productores de IFN-γ) como Th17 (pro-
considera a estas patologías como poligénicas. El primero ductores de IL-17). Sin embargo, y aún debatible, en colitis
de estos genes descripto es el IBD1 que codifica para NOD2 ulcerosa se ha descripto que los Th2 (productores de IL-5
(receptor intracelular de muramil dipéptido o péptido gli- e IL-13) se encuentran aumentados, pero el tratamiento con
cano de bacterias Gram positivas y negativas, y RNA viral), anticuerpos monoclonales específicos de IL-13 ha fracasa-
y se han descripto 3 polimorfismos en los que se produce do en la gran mayoría de los pacientes (21,22).
pérdida de función o secreción de defensinas (19). Luego
de los estudios GWAS (desde el 2005) y los meta-análisis En los últimos años se han descripto en diferentes estudios
(desde el 2008) se han identificado aproximadamente 100 citoquinas que se encuentran elevadas en estos pacientes
genes de susceptibilidad, muchos de los cuales están re- (TNF-a, IL-12, IFN-g , IL-1b, IL-18, IL-6, IL-23, IL-17, IL-13,
lacionados con el sistema inmune (reconocimiento de la IL-21, IL-22, IL-23, etc. ), y este punto es importante para
microbiota, células epiteliales y activación del sistema in- delinear nuevos tratamientos tendientes a controlar el pro-
ceso inflamatorio o eliminar las células activadas (Figura 1). plean índices específicos dependiendo si se trata de un
También es importante considerar el bloqueo de moléculas paciente con enfermedad de Crohn o con colitis ulcerosa,
de adhesión que median la migración celular al intestino, localización de la lesión inflamatoria, respuesta clínica y
como α4β7 en linfocitos T. A partir del dramático efecto reacciones adversas previas al tratamiento. Dado que no
clínico que se ha observado con el uso del anti-TNF-α en todos los pacientes responden de la misma manera a los
pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, tan- nuevos tratamientos, lo cual refleja la heterogeneidad de la
to en control de la inflamación gastrointestinal (apoptosis patología y lo impredecible del curso de la misma. Esto re-
en linfocitos T activados que expresan en membrana TNF, fleja la necesidad de ahondar los trabajos para lograr una
modulación de miofibroblastos, etc.), como en la remisión mejor comprensión de las inmunopatogénesis de estas
clínica, endoscópica e histológica, importantes esfuerzos enfermedades inflamatorias y la identificación de biomar-
se han realizado para identificar nuevos blancos terapéu- cadores que permitan predecir la respuesta terapéutica en
ticos que permitan controlar el infiltrado y activación de los un paciente. Esto permitirá evitar terapias inefectivas y la
linfocitos T (23). Sin embargo, en la mayoría de los casos aparición de reacciones adversas.
los mismos han fracasado y se debe recurrir a la cirugía.
Intentos por bloquear IFN-γ, IL-12, IL-23 e IL-13 no han lo- Para considerar la evolución de los pacientes y la eficacia
grado la misma eficacia clínica que la neutralización de terapéutica, se define la respuesta como la mejoría clínica
TNF-α, y es probable que se requiera un mayor número de y endoscópica, de acuerdo al índice de actividad utilizado.
estudios para identificar qué pacientes podrían responder La recaída se define como la exacerbación de los sínto-
mejor a una terapia u otra. Dada la complejidad de las pa- mas (sangrado rectal e incremento en la frecuencia de las
tologías, la heterogeneidad individual y la evolución de la deposiciones junto a una mucosa anormal en la sigmoidos-
enfermedad en un paciente como consecuencia del trata- copia) en un paciente que se encuentra en remisión clínica.
miento aplicado, es posible que se deba recurrir a la medicina Se considera una recaída clínica temprana cuando transcu-
personalizada para poder controlar la inflamación crónica rren menos de 3 meses luego de lograr la remisión con la
en cada paciente. terapia previa. Esto permite clasificar a los pacientes se-
gún respondan o no a corticoides e inmunomoduladores:
Tratamientos convencionales - Pacientes corticorrefractarios: pacientes que tienen en-

fermedad activa a pesar de recibir dosis de prednisolona
Dado que se trata de inmunopatologías, las estrategias te- de hasta 0.75 mg/kg/día en un periodo de 4 semanas.
rapéuticas actuales están enfocadas en la modulación o - Pacientes corticodependientes: pacientes que:
supresión de la respuesta inmune intestinal exacerbada y i) son incapaces de reducir la dosis de esteroides por
en la reversión de la inflamación mucosal. El principal ob- debajo del equivalente de prednisolona de 10 mg/
jetivo de estas terapias es la inducción y mantenimiento de día dentro de los primeros 3 meses con tratamien-
remisión clínica, evitando complicaciones a largo plazo y to, sin enfermedad activa recurrente;
mejoramiento de la calidad de vida de los pacientes (24,25). ii) tienen una recaída en los primeros 3 meses después
de haber suspendido los esteroides.
Mientras que los inmunomoduladores convencionales como - Pacientes refractarios a inmunomoduladores: pacientes
el metotrexato y tiopurinas (azatioprina y 6-mercaptopurina) con enfermedad activa o recaída a pesar de recibir una
afectan a las células del sistema inmune de manera amplia terapia con tiopurinas en una dosis adecuada (azatiopri-
e inespecífica, los anticuerpos monoclonales muestran una na 2-2.5 mg/kg/día o 6-mercaptopurina 1-1.5 mg/kg/día
elevada especificidad por moléculas solubles (citoquinas y en ausencia de leucopenia) durante al menos 3 meses.
quimoquinas) o celulares involucradas en el proceso infla-
matorio (moléculas de membrana, citosólicas o factores
de transcripción con funciones en el núcleo). Como hemos Tratamientos con agentes biológicos
mencionado anteriormente, algunos de estos anticuerpos
monoclonales o biológicos han demostrado mejores perfiles 1. Anticuerpos anti-citoquinas
de eficacia terapéutica y de seguridad, en comparación con
los inmunomoduladores convencionales en el tratamiento Anticuerpos anti-TNF-α
de pacientes con EII. Los blancos principales de los bioló- El TNF-α es una de las citoquinas proinflamatorias más
gicos son los macrófagos, células dendríticas, linfocitos y potentes y como mencionamos anteriormente desempeña
citoquinas o quimoquinas por ellos producidas. un papel central en la patogénesis de las EII, dado que in-
terviene en la atracción y activación de numerosas células
El arsenal terapéutico actual para el tratamiento de los pa- del sistema inmune, y en el mantenimiento del foco infla-
cientes comprende el uso de aminosalicilatos, corticoides, matorio (induce la secreción de IFN-g por linfocitos T) (26);
antibióticos, inmunomoduladores y fármacos biológicos además TNF-a e IFN-g son importantes para la inducción
(anticuerpos monoclonales e inhibidores) (Tabla 1). El tra- de apoptosis de los enterocitos con la consiguiente altera-
tamiento es seleccionado teniendo en cuenta parámetros ción de la barrera epitelial (27,28). Se ha encontrado que
clínicos, bioquímicos y endoscópicos, para lo cual se em- TNF-a se encuentra aumentado en sangre y en los tejidos
de los pacientes por lo cual se planteó inicialmente que el Tabla 1. Drogas inhibitorias y anticuerpos monoclonales empleados
bloqueo de la forma soluble controlaría el proceso inflama- como biológicos en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
torio. Los primeros ensayos clínicos se realizaron en 1998 Biológicos Molécula blanco Nombre
y rápidamente se demostró su eficacia clínica lo que deri- Infliximab,
vó en el desarrollo de distintos anticuerpos monoclonales Adalimumab,
TNF-α
anti-TNF y receptores solubles de TNF ya incorporados a Certolizumab,
los algoritmos actuales de tratamiento de esta patología: Golimumab
Anticitoquinas
infliximab (Ac quimérico), adalimumab (Ac humano), certo- IL-23/IL-12 (subunidad p40)
Ustekinumab,
lizumab pegol (fracción Fab anti-TNF unido a 2 moléculas Briakinumab
de polietilenglicol) y golimumab (Ac humano) (23). A pe- Brazikumab,
IL-23 (subunidad p19)
Risankizumab
sar que estos biológicos tienen una vida media de 9.5 días
α4β7 Vedolizumab
se pueden observar efectos clínicos hasta 1 año luego de
Integrinas con β7 Etrolizumab
una única dosis de administración. Esto ha llevado a pen- Antimoléculas de adhesión
α4β1 Natalizumab
sar que no sólo tiene un efecto inmediato de neutralización
MAdCAM-1 PF-00547659
de TNF-a soluble, sino que tiene un efecto celular a mayor
Tofacitinib
plazo (hasta 1 año). Se ha demostrado que además se une JAK Filgotinib
al TNF anclado a membrana en linfocitos T activados e in- Pequeñas moléculas Upadacitinib
duce la apoptosis de los mismos; asimismo se une a TNF inhibitorias
Ozanimod
Esfingosina 1 fosfato o S1P
de membrana de miofibroblastos y modula su activación. Amiselimod
Esto se ve reflejado en un efecto clínico notable que induce
una remisión en aproximadamente el 70 % de los pacientes;
también es importante para mantener la remisión clínica, y Ustekinumab
revertir procesos de fistulización. Es un anticuerpo monoclonal humano que bloquea la subu-
nidad p40 común presente en IL12 e IL-23 (30). Se emplea
Por lo tanto actualmente los biológicos anti-TNF se indican en: sólo en pacientes con enfermedad de Crohn moderada y
severa no respondedores primarios y secundarios, o con
- Tratamiento de EII activa (enfermedad de Crohn y colitis efectos adversos graves o contraindicaciones para anti-TNF
ulcerosa) de moderada a severa en pacientes que han y en pacientes refractarios al tratamiento convencional con
tenido una respuesta inadecuada al tratamiento conven- corticoides e inmunomoduladores.
cional, incluidos esteroides e inmunomoduladores, o que
presentan intolerancia o contraindicaciones a los mismos. Briakinumab
- Pacientes con enfermedad de Crohn con patrón fistuli- Es un anticuerpo monoclonal humano específico de la su-
zante abdominal y perianal (Montreal B3 y/o p). bunidad p40 de IL12 e IL-23 (30).
- Pacientes con remisión inducida por anti-TNF-α se
mantienen bajo tratamiento para sostener la remisión Brazikumab (MEDI2070)
prolongada. Es un anticuerpo monoclonal humano específico de la subuni-
- Prevención de la recurrencia postquirúrgica de la enfer- dad p19, exclusiva de IL-23. Se lo ha empleado principalmente
medad de Crohn en pacientes de alto riesgo. en enfermedad de Crohn.
- Pacientes con manifestaciones extraintestinales gra-
ves, como el pioderma gangrenoso o la espondilitis Risankizumab
anquilosante. Es un anticuerpo monoclonal humanizado específico de la
- Pacientes con enfermedad de Crohn del pouch y pouchi- subunidad p19 de IL-23. Se lo utiliza para inducir remisión en
tis crónica refractaria a tratamientos convencionales. pacientes con enfermedad de Crohn moderado a severo (31).
Aunque la introducción de estos biológicos ha significado 2. Anticuerpos antiintegrinas

un gran avance en el control de la EII, aproximadamente un
tercio de los pacientes no mejoran después de la terapia de Se trata de anticuerpos que bloquean la migración celular
inducción (no respuesta primaria). Además, se puede obser- al intestino y se emplean en enfermedad de Crohn y coli-
var una pérdida de respuesta con el tiempo (no respuesta tis ulcerosa (32).
secundaria) a tasas considerables, hasta en un 20 % por año.
Dado el alto porcentaje de pacientes no respondedores, se Vedolizumab
están realizando intensos esfuerzos (29) para identificar Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-α4β7
nuevos blancos terapéuticos en otras vías involucradas en que bloquea el tráfico de células al intestino (33).
el proceso inflamatorio (Tabla 1).
Abrilumab (AMG181/MEDI7183)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-α4β7. Se lo
utilizó en pacientes no respondedores o con pérdida de res-
puesta a anti-TNF o inmunomoduladores.
Etrolizumab Esfingosina-1-fosfato
Es un anticuerpo monoclonal humanizado antiintegrinas Es un intermediario del metabolismo de los esfingolípidos
que contienen β7, como α4β7 o αEβ7. Esta última inter- con diversas funciones en distintos sistemas. En el siste-
viene en la migración de linfocitos CD8 al compartimento ma inmune interacciona con el receptor específico y media
epitelial donde se encuentra la integrina complementa- la trasvasación de los linfocitos T de los ganglios a sangre.
ria E caderina. Ozanimod es un agonista de los receptores de S1P por lo
cual evita la salida de células activadas de los ganglios a
PF-00547659 circulación; Amiselimod también es un agonista oral selec-
Es un anticuerpo monoclonal completamente humano que tivo de los receptores de S1P.
se une a la adhesina de células epiteliales MAdCAM, y blo-
quea la trasvasación de linfocitos de sangre a la mucosa.
Conclusión
3. Antifactores de transcripción
Dado que en estos tratamientos con biológicos se bloquean
Sólo se han estudiado en modelos animales y mostraron funciones de la inmunidad innata y/o adaptativa, una de las
ser eficaces para bloquear GATA-3 y RORγT y la consiguien- complicaciones más frecuentes es la aparición de procesos
te activación de linfocitos Th2 y Th17, respectivamente. infecciosos con abscesos abdominal, anal y rectal, neumo-
nía, osteomielitis, etc. Por lo tanto, la terapéutica para los
4. Pequeñas moléculas inhibitorias pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales cróni-
cas, continúa siendo hoy un gran desafío y objeto de estudio
Janus kinasa o JAK constante. Asimismo, comprender y adquirir nuevos y ma-
Son intermediarios citosólicos que participan en la activación yores conocimientos sobre el rol de cada componente del
de linfocitos T. Se emplean en colitis ulcerosa y enferme- SIM involucrado en la patogénesis de estas enfermedades
dad de Crohn: Tofacitinib, Filgotinib, Upadacitinib, etc. (34) es de suma importancia para el abordaje de nuevas terapias.
Figura 1. Componentes del sistema inmune de la mucosa intestinal y de la microbiota en situaciones de

homeostasis e inflamación. Principales blancos terapéuticos, drogas inhibitorias y biológicos empleados.
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bles. Debe dar una idea de clara de cómo se llevó adelante el estudio. Indicar si se solicitó consenti-
miento informado y si se sometió a la aprobación del comité de ética. Abreviaturas y símbolos
Resultados: se presentarán en una secuencia lógica, en formato de texto pudiéndose incorporar Utilice sólo abreviaturas estándar. No las indique en los títulos ni en el Resumen. El término com-
tablas y figuras. Limitar el número de tablas y figuras a las estrictamente necesarias para ilustrar pleto representado por la abreviatura debe precederla cuando la misma se utiliza por primera vez
el tema del artículo. No deben repetirse en el cuerpo del texto los datos incluidos en las tablas o en el cuerpo del texto, a menos de que se trate de una unidad estándar de medida.
las figuras o viceversa.
Discusión: destaque los aspectos nuevos o importantes del estudio y las conclusiones que se derivan Participación de pacientes en estudios clínicos
de él. No repita datos u otro material presentado en la “Introducción” o en “Resultados”. Indicar las im- Los Requisitos de la ICMJE mencionados al comienzo de estas Guías, en su Capítulo II Consideraciones
plicancias de los hallazgos y sus limitaciones, incluidas las consecuencias para futuras investigacio- éticas en la realización y en la comunicación de una investigación, punto II.E.1. y II.F. establece las
nes. Relacione las observaciones con otros estudios relevantes. pautas que rigen la participación de pacientes en estudios clínicos. Por su parte la Asociación Médica
Reconocimientos: especificar con uno o más enunciados aquellas contribuciones que requieran un Mundial (AMM) determina los parámetros a tomar en consideración según los Principios éticos para
reconocimiento, pero que no justifiquen la autoría; b) el reconocimiento por las asistencias técni- las investigaciones éticas en seres humanos (http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/)
cas; c) los reconocimientos por el apoyo material y financiero, que deben especificar la naturaleza conocida también como Declaración de Helsinsky de 1964 cuya última actualización fue realizada
del apoyo, y d) las relaciones que puedan plantear un conflicto de intereses. en 2015. A su vez, cuando se informa de experimentos en animales, los autores deben indicar si se
siguieron las guías institucionales y nacionales para el cuidado y uso de los animales de laboratorio.
Referencias bibliográficas
Se deben numerar consecutivamente en el mismo orden en que se mencionan dentro del cuerpo del Listado de control
texto, identificándolas mediante llamadas con números arábigos entre paréntesis. No serán aceptadas Verifique que todos los componentes descriptos han sido incluidos:
aquellas indicaciones mediante la forma de notas al pie o al final utilizando inserción de superíndices.
Utilice el estilo editorial de los ejemplos que siguen más abajo, basados en los formatos estable- 1. Página titular compuesta por los siguientes elementos:
cidos por el ICMJE. Los nombres de las revistas se deben abreviar de acuerdo con el estilo edito- 1.1. Título del artículo que no deberá exceder los 150 caracteres con espacios. No incluir abreviatu-
rial utilizado en Index Medicus - abbreviations of journal titles: http://www2.bg.am.poznan.pl/cza- ras. Título corto con no más de 40 caracteres.
sopisma/medicus.php?lang=eng 1.2. Título del manuscrito en inglés.
1.3. Categoría del trabajo: informe original, comunicación concisa, artículo especial, revisión crítica,
Ejemplo 1 (revista): Relacione como máximo los 5 primeros autores seguidos por et al. compilación estadística, informe de casos, correspondencia, editorial.
Connick P, Kolappan M, Crawley C, Webber DJ, Patani R, Michell AW, et al. Autologous mesenchymal 1.4. El tipo o naturaleza del trabajo, área de pertenencia y enfermedad autoinmune objeto del mismo.
stem cells for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis: an open-label phase 2a 1.5. Cantidad de palabras que contiene.
proof of concept study. Lancet Neurol 2012;11:150-156. 1.6. Cantidad de figuras y tablas que se acompañan. Verifique que todas estén citadas en el texto.
Ejemplo 2 (libro): 1.7. Nombre y apellido de los autores en ese orden.
Wallace DJ, Hahn BH. Dubois’ Lupus Erythematosus. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wi- 1.8. Identificación clara de la filiación institucional de cada autor, correo electrónico y dirección postal.
lkins, 2007. 1.9. Datos del autor responsable de la correspondencia (nombre, dirección, teléfono y correo electrónico).
Ejemplo 3 (capítulo de un libro): 1.10. Manifestación de conflicto de intereses, información acerca de la publicación previa o duplicada
Rader DJ, Hobbs HH. Trastornos del metabolismo de las lipoproteínas. En: Barnes PJ, Longo DL, Fau- si fuera del caso y declaración de todos los autores dando su conformidad a la publicación del
ci AS, et al, editores. Harrison principios de medicina interna. Vol 2. 18a ed. México: McGraw-Hill; trabajo.
2012. p.3145-3161. 2. Resumen del artículo que refleje fielmente el contenido del manuscrito. Su extensión no debe-
Ejemplo 4 (abstract): rá superar las 250 palabras (estructurados) o 150 palabras (no estructurados), encabezado por
Mosier D, Picchio G, Sabbe R, Lederman M, Offord R. Host and Viral Factors Influence CCR5 Recep- entre 5 y 10 palabras clave. No cite referencias, tablas o figuras.
tor Blockade. 7th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection. San Francisco. January 3. Resumen (Abstract) y palabras clave en inglés (Key words).
30-February 2, 2000 [abstract 497]. 4. Autorización de los titulares de los derechos para reproducir material previamente publicado,
Ejemplo 5 (cita de internet): como por ejemplo ilustraciones.
Schur PH, Gladman DD. Overview of the clinical manifestations of systemic lupus erythematosus in 5. No utilice mayúsculas en los títulos y subtítulos, en las denominaciones de los fármacos y las
adults. [Monografía en Internet]. UpToDate. Oct 2012; última actualización 7 mayo 2012. Disponi- enfermedades (excepto que se trate de nombre propio).
ble en http://www.uptodate.com 6. Agradecimientos.
Mayor información sobre muestras de referencias puede consultarse en español en el Apéndice de 7. Referencias en el estilo descripto en las presente Guía controlando que las mismas estén inclui-
la traducción efectuada por la UAB, mencionada al comienzo de esta Guía. das en el texto en el orden adecuado.
8. Tablas indicadas en orden numérico, empleando caracteres arábigos. Se acompañan en hojas se-
Tablas o Cuadros paradas con sus respectivas leyendas.
Las tablas se acompañan en hoja separada, numeradas consecutivamente por el orden de apari- 9. Las figuras adjuntas al manuscrito, deben suministrarse en formato *.pdf, *.tif, *.ai, *.eps, *.psd.
ción de las menciones en el cuerpo del texto y con un breve título a cada una. Encabece cada co- o *.jpg en alta resolución, de acuerdo a las instrucciones. De igual forma los epígrafes indica-
lumna con un texto breve o abreviado. Ubique todo el material explicativo en notas al pie y no en dos en números arábigos según su orden de aparición en el texto, también en hoja separada. Ni
su encabezado. Explique en las notas al pie todas las abreviaturas no estandarizadas que se em- el número ni las leyendas forman parte de la figura.
pleen en cada uno. Utilice los símbolos siguientes, y en este mismo orden, como llamadas para las
notas al pie del cuadro: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡, etc. No se utilizan líneas horizontales ni vertica- Estilo de redacción
les internas. Si alguno de los datos proviene de otra fuente, debe indicarse el permiso obtenido y Se debe tomar en consideración la necesidad de respetar las normas ortográficas y ortotipográfi-
el origen claramente mencionado. cas de la nueva Ortografía de la lengua española (2010). Se puede consultar dichos aspectos apli-
cados a publicaciones biomédicas en http://www.tremedica.org/panacea/IndiceGeneral/n37-tribu-
Ilustraciones (Figuras) na-MJAguilarRuiz.pdf. En particular se indica que el estilo de la publicación en las expresiones nu-
Deben ser presentadas como archivo adjunto y no insertadas o colocadas en el cuerpo de texto (en méricas, es separar la parte entera de la parte decimal con una coma (0,001) y con un punto los mi-
cuyo caso no serán aceptadas), en el orden en que aparecen en el texto, por ejemplo (Figura 1). El les (12.345,67) excepto el año calendario (2016).
A U TOI NM U NI D A D
Λ
Λ RKH Ξ T Υ P Θ

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