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Vitamina B12: metabolismo y aspectos clínicos de su deficiencia

Article · December 1999

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Mariela Forrellat Barrios

Instituto de Hematologia e Inmunologia
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 Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15(3):159-74

Artículos de revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

VITAMINA B12: METABOLISMO Y ASPECTOS CLÍNICOS
DE SU DEFICIENCIA
Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis Hernández y Dra. Hortensia
Gautier du Défaix Gómez

RESUMEN
Se hace una revisión sobre el metabolismo de la vitamina B 12, su
estructura química, fuentes dietéticas y requerimientos en los diferentes grupos
de edades, así como su absorción y distribución en el organismo. Se explica
además la
función metabólica de las cobalaminas y su papel en la etiología de las anemias
megaloblásticas, así como las causas de deficiencia de esta vitamina y su
tratamiento.
Descriptores DeCS: VITAMINA B 12 /metabolismo; DEFICIENCIA DE
VITAMINA B12; ANEMIA MEGALOBLASTICA/etiología.

Bajo el nombre de anemias megalo- de DNA en los genomas haploides). En

blásticas se agrupan una serie de contraste, la mayoría de las células mega-
desórdenes que se caracterizan por una loblásticas no están en reposo y se
apariencia morfológica característica en involucran en vano en la duplicación del
sangre periférica y/o en médula ósea,1 que DNA al producirse una retención en fase
son el resultado de una síntesis de DNA S. Esto hace que haya un elevado
interrumpida con una síntesis de RNA y porcentaje de células con valores de DNA
proteínas normales, lo cual se refleja de 2 a 4N debido al retraso en la división
morfológicamente como disociación o celular. El aumento en el contenido de
asincronía núcleo-citoplasmática. DNA en las células megaloblásticas se
El ciclo celular normal consta de una expresa morfo- lógicamente como
serie de eventos coordinados de síntesis núcleos grandes e inmaduros con
de DNA,RNA y proteínas, donde una fase cromatina laxa, mientras que la síntesis de
de reposo (R) es seguida por una rápida RNA y proteínas aparen- temente no
duplicación del DNA celular en la fase de afectada origina células con un citoplasma
síntesis (S), posteriormente por la mitosis abundante y maduro, que da como
y la división en 2 células. En un momento resultado un volumen celular
dado, la mayoría de las células tienen aumentado.2
valores de DNA de 2N y sólo unas pocas Esta descoordinación del ciclo celular
tienen valores de 4N(donde N es la afecta a todas las líneas hematopoyéticas;
cantidad así la leucopenia y la trombocitopenia
159
pueden estar presentes acompañando a la formando un grupo macrocíclico casi
anemia. Por otra parte, pueden presentarse planar (núcleo corrina) en torno a un
procesos megaloblásticos sin anemia, por átomo central de cobalto (Co). El anillo
lo que se puede plantear que el término corrina es parecido al anillo porfirínico y
anemia megaloblástica no es del todo se diferencia de éste por el carácter
acertado.3 asimétrico de las uniones entre los grupos
Las causas de la megaloblastosis son pirrólicos.
numerosas, pero aproximadamente en el En esta estructura, el Co posee 6
95 % de los casos son el resultado de una valencias de coordinación, 4 de las cuales
deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 o establecen enlace covalente con los
ambos. Nuestro objetivo fue tratar de correspondientes nitrógenos (N) de los
resumir los conocimientos actuales acerca anillos pirrólicos. La quinta valencia de
de las anemias megaloblásticas debidas a coordinación se halla siempre unida a un
deficiencia de cobalaminas. seudonucleótido complejo, el 5,6
dimetilbencimidazol, casi perpendicular al
núcleo y la sexta valencia al unirse a
ESTRUCTURA QUÍMICA diferentes radicales origina los diversos
derivados de la cobalamina (fig. 1, tabla
El término cobalamina se refiere a 1).
una familia de compuestos con una La hidroxicobalamina y la
estructura cianocobalamina (vitamina 12 B ) son
formas no fisiológicas de la
cobalamina; en el
determinada. La vitamina B 12 es una organismo se transforman de forma
cobalamina (PM 1,355) que resulta de la espontánea en metil y 5' desoxiadenosil que
unión asimétrica de 4 anillos pirrólicos, son las formas fisiológicamente activas o

OH
R CH
R CH3
5 desoxiaden osil
C B
N
A N +
C
Co Núcleo corrina
N N C
D
C
N
CH 2 CH3
CH 2 N
CO CH 3 C O CH 2 OM
H
NH 3
OH
CH 2 O
O O
CH O
=

160
Nucleótido
benzimIdazólico

FIG. 1.
Es tructura 12
de la
vitamina B .

160
TABLA 1. Derivados de la cobalamina
aprovechamiento de ésta es mínimo, ya
Radical Nombre del derivado que la síntesis ocurre en sitios muy
CN- (ciano) Cianocobalamina
distales del lugar de absorción fisiológica
OH- (hidroxilo) Hidroxicobalamina de la vitamina, lo que determina que
CH3 (metilo) Metilcobalamina prácticamente en su totalidad sea
eliminada por las heces. Como
5’desoxiadenosil Desoxiadenosilcobalamina
producto de esto, la vitamina B12 debe ser
necesariamente aportada por los
alimentos, cuya mayor fuente dietética se
coenzimas de la vitamina B12 . La encuentra en las proteínas animales, ya
que las frutas,
cianocobalamina por exposición a la luz y los cereales y las verduras suelen carecer
a los agentes reductores pasa rápidamente de B12 , a menos que estén contaminadas
a la forma de hidroxicobalamina.4 con bacterias.5
La mayor parte de la vitamina 12 de las Los alimentos más ricos en vitamina
B
células y el hígado se encuentra en las B12 (>10 µg/100 g de peso húmedo) son las
mitocondrias en forma de 5' vísceras como el hígado (reserva natural),
desoxiadenosilcobalamina, mientras que la los riñones o el corazón de ovinos y
metilcobalamina es la principal forma de bovinos y los bivalvos como las almejas y
cobalamina en el plasma, aunque las ostras. Existen cantidades moderadas
pequeñas cantidades de esta coenzima se de vitamina B12 (3 a 10 µg/ 100 g de peso
pueden encontrar en las células.5 húmedo) en la leche en polvo desnatada,
En el plasma y otros órganos se han así como en algunos pescados y mariscos
detectado otros corrinoides que contienen (cangrejos, peces de roca, salmón y
Co que no son cobalaminas, llamados sardinas) y en la yema de huevo. En la
análogos por su semejanza estructural con carne y otros pescados y mariscos
la vitamina, de la cual se diferencian por (langosta, lenguados, merluza, pez
alteraciones en el núcleo corrínico,2 que espada, atún) y quesos fermentados se
pueden ser separados de las cobalaminas encuentran cantidades discretas de
en el laboratorio a partir de sus cobalamina (1 a 3 µg/
propiedades cromatográficas y su pobre /100 g de peso húmedo). Por su parte, los
afinidad por el factor intrínseco gástrico. productos lácteos líquidos y los quesos
El significado biológico de estos cremosos contienen menos de 1 µg/100 g
análogos de la cobalamina no es bien de peso húmedo.7
conocido, aunque algunos pueden ser En general la cobalamina no se
inertes, otros pueden tener actividad destruye por la cocción, pero en
coenzimática y otros ser toxinas o condiciones alcalinas y en presencia de
inhibidores12 de la acción de la vitamina B vitamina C puede perderse cierta cantidad
.6 de vitamina cuando ésta se realiza a
altas temperaturas. Asimismo, el
procesamiento de la leche puede provocar
FUENTES DIETÉTICAS pérdidas considerables de cobalamina (7
Y REQUERIMIENTOS % por pasteurización de 2 a 3 segundos y
hasta 30 % por hervir de 2 a 5 minutos),
lo que hace que la leche resulte
161
 Aunque la vitamina B12 es sintetizada insuficiente como fuente única de vitamina
8
activamente por un gran número de B12. Además, el 30 % de la vitamina B12 de
bacterias intestinales que se hallan de los alimentos puede ser análogo de la coba-
modo habitual en el organismo lamina más que la vitamina nutricional-
humano, el

162
TABLA 2 Requerimientos diarios de cobalamina por grupo
absorción eficiente de las mínimas
de edades
cantidades de vitamina B de la dieta, el
12
Grupo de edades µg Vitamina B12/día cual consta de 5 pasos:
0-2,9 meses 0,3
Lactantes 3-5,9 meses 0,4 – Liberación de las cobalaminas de los
6-11,9 meses 0,5
1-1,9 años 0,7 alimentos.
– Unión de las cobalaminas y sus
Niños 2-5,9 años 1,0
6-9,9 años 1,5
análogos por las cobalofilinas del
10 años o más 2,0 estómago.
– Digestión de las cobalofilinas en la
Adultos Hombre-mujer 2,0
Mujer embarazada 2,5 parte alta del intestino por las
Mujer lactando 2,5 proteasas pancreáticas con
transferencia solamente de las
cobalaminas al factor intrínseco (FI).

– Adhesión del complejo vitamina B - FI

mente activa o cobalamina unida a coba-
lofilinas (proteínas R), lo que puede limitar El tracto gastrointestinal humano está
su biodisponibilidad (huevos y leche).9 provisto de un complejo sistema para la
Los requerimientos mínimos diarios
de vitamina B12 oscilan alrededor de los 2
µg (tabla 2), cantidad completamente
cubierta por una alimentación mixta
normal que contenga entre 5 y 30 µg de
cobalamina, de los que se absorben de 1
a 5 µg. 10 El requerimiento mínimo es la
cantidad de vitamina que cubre las
necesidades provocadas por las pérdidas
diarias de ésta, que se producen
fundamentalmente por la orina, las heces
y las decamaciones cutáneas y que son
de 0,1 %/día (1,3 µg).11
En el hombre, las reservas totales de
cobalaminas (2-5 mg, aproximadamente 1
mg en el hígado) son mucho mayores que
los requerimientos diarios. Esto ha sido
interpretado por los investigadores como
una evidencia de reservas apropiadas, un
fenómeno diseñado para proteger contra
la deficiencia vitamínica.12 Se plantea que
las reservas corporales son suficientes
para cubrir los requerimientos diarios por
un período de 3 a 4 años después que se
ha instaurado un régimen de baja ingesta
o malabsorción de vitamina B12.

ABSORCIÓN
163
 12
al receptor específico en el íleon.
– Endocitosis y unión intracelular a la
transcobalamina II (TcII) (fig. 2).12

En el estómago la vitamina B es 12
liberada del alimento por digestión
péptica, proceso esencial para la absorción
normal de ésta. Una vez liberadas del
alimento, las cobalaminas y sus análogos
son unidas por las cobalofilinas,
también llamadas haptocorrinas o
proteínas R, que son glicoproteínas de 66
KD de peso molecular con una elevada
afinidad de unión al pH ácido de las
secreciones gástricas. Estas proteínas R
constituyen un grupo
inmunológicamente relacionado compuesto
por un polipéptido simple variable
sustituido con oligosacáridos que terminan
con diferentes cantidades de ácido siálico.
Se encuentran en la leche, el plasma, la
saliva, el jugo gástrico y otros fluidos
corporales 13 y se plantea que son
sintetizadas por los órganos que las
secretan14 y por los fagocitos,15 pero son
incapaces de promover la absorción
intestinal de la vitamina B12 .
En el estómago además se produce la
secreción, por las células parietales del
fundus y el cardias, del FI, que es una
glicoproteína termolábil, estable en medio
alcalino y resistente a la digestión

164
 pancreáticas

- mutasa

FIG. 2. Representación esquemática del metabolismo de la vitamina B12.

proteolítica, que une cobalaminas con alta con 2 sitios específicos de unión: uno para
afinidad (Ka=1010/mol) y especificidad la cobalamina, situado cerca del extremo
(no une los análogos de la cobalamina). carboxilo terminal y el segundo para un
Es un monómero de aproximadamente 45 receptor específico ileal, ubicado cerca
KD de peso molecular codificado por un del extremo amino terminal de la
gen en el cromosoma 11,16 compuesto molécula.17 En presencia de cobalamina, 2
aproxima- damente por el 15 % de moléculas del monómero se combinan
carbohidratos y unos 350 residuos rápidamente para formar un dímero que
aminoacídicos en su une 2 moléculas de
porción proteica.12 Cuenta en su estructura vitamina B 12. Cada miligramo de FI une
165
aproximadamente 30 µg de cobalamina y donde después de un período de 4 a 5
la cantidad de esta proteína secretada horas se libera la cobalamina. Las
diariamente es suficiente para unir de 40 a moléculas de receptores reciclan hacia
80 µg de vitamina12. B las microvellosidades para la captación
12
de
La secreción de FI está a cargo de las nuevos complejos vitamina B -FI. Por su
12
mismas células que producen al ácido parte, la vitamina B12 libre en el citosol del
clorhídrico, por lo que es estimulada por enterocito se une a la transcobalamina II,
la presencia de alimentos en el estómago, glicoproteína de transporte que se encarga
por la gastrina e histamina, y se encuentra de su distribución a los tejidos y los
bajo control vagal parcial. Además es hematíes, y pasa al sistema portal. Este
inhibida por atropina y vagotomía, proceso dura varias horas y el máximo de
somatostatina y la
por bloqueadores del receptor H2 de la vitamina en sangre se alcanza apro-
histamina como la cimetidina 12 y el ximadamente 8 horas después de la
omeprazol. Cuando los complejos ingestión.12
proteína 12
R- vitamina B12 pasan al duodeno, son Cuando llegan al intestino cantidades
expuestos a las proteasas pancreáticas, al fisiológicas de vitamina B el FI es
pH alcalino del intestino, la proteína R es imprescindible para su absorción, pero
degradada y la vitamina B12 es liberada del cuando alcanzan la luz intestinal grandes
complejo y se une al FI para formar el cantidades, dosis farmacológicas del orden
complejo vitamina B12 -FI.3 Estos complejos de 1 o más miligramos, la cobalamina
son muy resistentes a la digestión, por lo atraviesa la barrera entérica por simple
que transitan a través del intestino delgado difusión y puede aparecer en sangre antes
hasta llegar al íleon, que es el sitio de que en el caso de la ingestión de
absorción de la cobalamina, ya que los cantidades fisiológicas. Esta ventaja es
enterocitos ileales son altamente utilizada en individuos en los que se
específicos para esta función. Al alcanzar desee evitar el empleo de la vía
parenteral para la
el íleon, los complejos vitamina B12 -FI administración del tratamiento.18
comienzan a unirse a receptores sugiere un origen evolutivo por
específicos de la membrana de las duplicación de genes.17
microvellosidades de la célula mucosa, Posteriormente, el receptor unido al
proceso que se verifica a pH entre 6,4 y
8,4 y requiere la presencia de cationes
divalentes, especialmente calcio (Ca 2+),
pero no necesita energía
metabólica. 18 La presencia de estos
receptores aumenta en frecuencia al
aproximarse al íleon terminal, siendo su
densidad máxima en la vecindad de la
válvula íleo- cecal. Este receptor consta de
2 subunidades y tiene una secuencia
aminoacídica muy semejante al FI, lo que

166
 Como los folatos, la cobalamina liberada por digestión de la proteína R por
participa en una circulación las proteasas pancreáticas y entonces es
enterohepática. Entre 0,5 y 9 µg de tomada por el FI y reabsorbida. Se ha
cobalamina son secretados diariamente estimado que del 65 al 75 % de la
en la bilis unidos a una proteína R. cobalamina biliar es reabsorbida por este
Estos complejos cobalamina-proteína R mecanismo.19
son tratados en el intestino exactamente Esta circulación enterohepática
igual que aquellos que provienen del genera un importante ahorro 12 de
estómago, o sea, la cobalamina es vitamina B y
complejo vitamina B12-FI es internalizado permite comprender que cuando la carencia
por endocitosis, pasando a los lisosomas, es por una insuficiencia dietética pura, el

167
déficit se manifiesta más tardíamente naturaleza, la mayoría de las cuales
(entre implican redistribución de hidrógenos
3 y 4 años). (H) o de carbonos (C), como por ejemplo:

Reducción de ribonucleótidos (algunas

METABOLISMO bacterias).
Biosíntesis de la
Para ser útil a la célula, la cianoco- metionina(mamíferos).
balamina y la hidroxicobalamina deben Isomerización del metilmalonato a
ser convertidas en 5' desoxiadenosil y succinato (mamíferos).
metilcobalamina, las formas coenzi- Isomerización del metil aspartato a
máticamente activas de la cobalamina. glutamato(Clostridium tetanomor-
Esto se logra por reducción y alquilación phum).
de las formas farmacológicas antes Conversión de aldehídos en dioles
mencionadas (fig. 2). La (algunas bacterias).
cianocobalamina y la
hidroxicobalamina son primero reducidas De estas reacciones, sólo 2 ocurren en
a Co 2+ (cob(II)alamina) (fig. 2,[10]) los seres humanos. La primera es la
por reductasas dependientes de síntesis del aminoácido metionina a partir
NADPH y NADH, que están presentes de la homocisteína, reacción de especial
en las mitocondrias y los microsomas.20 interés, pues no sólo requiere
Durante esta reducción, el cianuro y el metilcobalamina, sino también folatos
hidroxilo son desplazados del metal. Una como coenzima (metiltetrahidrofolato) y
parte de las cob(II) alaminas son la segunda es un paso en el catabolismo
reducidas en la mitocondria a la forma del propionato, la conversión del
intensamente reducida Co+ metilmalonilCoA a succinilCoa.5
(cob(I)alamina) (fig. 2,[11]), la cual es
alquilada por el ATP para formar 5'
desoxiadenosilcobalamina en una reacción METILACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNA
en la que la porción 5' desoxiadenosil del A METIONINA (FIG. 2 [16])
ATP es transferida a la cobalamina y los 3
fosfatos son liberados como trifosfato Esta reacción es catalizada por la
inorgánico (fig. 2,[12]). El resto de la 5

cobalamina se une a la N 5 metil-

enzima N metiltetrahidrofolato-homo-
tetrahidrofolato-homocisteína metil cisteína metil transferasa que se halla
transferasa citosólica, donde es convertida
íntimamente relacionada con el
en metil cobalamina (fig. 2,[15 y 16]).21
metabolismo del ácido fólico y por lo
Cualquier alteración en estos pasos tanto, con el transporte de unidades de
metabólicos puede producir defectos carbono, pues está acoplada a la
hereditarios del metabolismo de la transformación de N5
B 12 vitamina caracterizados por metiltetrahidrofolato, forma circulante del
homocistinuria, ácido fólico, en tetrahidrofolato. La forma
aciduria metil malónica o activa de la vitamina B12 en esta reacción es
ambos.22
la metilcobalamina y su déficit condiciona
una disminución del tetrahidrofolato o de
FUNCIONES METABÓLICAS cualquiera de sus formas activas intra-
168
celulares, pero es especial del N 5N 10
La vitamina B 12 es esencial en metilentetrahidrofolato, cofactor fundamen-
numerosas reacciones bioquímicas en la tal en la síntesis de DNA.

169
 Luego, el déficit de cobalaminas central (degeneración subaguda com-
producirá una acumulación del folato en binada).
forma de N5 metiltetrahidrofolato que al La anemia megaloblástica es un
quedar atrapado no podrá ser reutilizado. desorden resultante de la interrupción en
Asimismo, la acumulación de la síntesis del DNA. Puesto que no se
homocisteína sería la causa de su conocen los pasos de la biosíntesis del
eliminación urinaria u homocistinuria.23 DNA donde se requiere cobalamina
como cofactor, parece probable que la
vitamina desempeñe un papel indirecto en
ISOMERIZACIÓN DEL la misma. Para explicar este fenómeno se
METILMALONILCoA A han enunciado 2 hipó- tesis, de las cuales
SUCCINILCoA (FIG. 2 [13]) la más aceptada es la conocida como
trampa de los folatos o atrapamiento
Esta reacción es de gran importancia "metílico".25 Esta hipótesis sostiene que la
en la reutilización mitocondrial del interrupción de la síntesis de DNA en la
propionilCoA, procedente de la oxidación deficiencia de cobalaminas es secundaria
de ácidos grasos de cadena impar, para la al trastorno del metabolismo de los
obtención de energía en forma de ATP a folatos. Como consecuencia de la
través del ciclo de Krebs. Es catalizada interrupción de la conversión de
por la enzima metilmalonilCoA mutasa, homocisteína a metionina, el metilte-
que es un homodímero de una subunidad trahidrofolato no puede ser convertido a
de 78 tetrahidrofolato eficientemente. El folato
KD codificada por un gen en el comienza a ser "atrapado" en la forma de
cromosoma
6.24 En este caso, la vitamina B12 interviene metiltetrahidrofolato y se desarrolla una
en la forma de 5' deficiencia de metilentetrahidrofolato, la
desoxiadenosilcobalamina, que actúa coenzima del tetrahidrofolato requerida
como un transportador intermediario de para la síntesis del ácido timidílico.1,12
hidrógeno (H).17 Se sugiere que el atrapamiento
Su déficit metabólico produce metílico puede representar un
acidosis metabólica con elevación del mecanismo desarrollado para proteger al
ácido metilmalónico en sangre y orina, organismo de la deficiencia de
así como también de ácido propiónico. metionina.26 La metionina es un precursor
También se ha señalado elevación en la de la S adenosil metionina (SAM) que es
eliminación de ácido acético en la orina, necesario para ciertas reacciones de
lo que sería la expresión de un transmetilación en las que se incluyen
incremento en su producción al algunas que pueden ser esenciales para el
desviarse el catabolismo del ácido mantenimiento de la mielina.27 La
propiónico por una vía o camino concentración de SAM es regulada por
alternativo.18 retroalimentación negativa, la SAM inhibe
La relación entre las funciones de las
coenzimas de la vitamina B12 y las la conversión de metilentetrahidrofolato a
consecuencias metabólicas de la 2 anormalidades principales observadas
deficiencia de cobalaminas no ha sido 12
en pacientes con deficiencia de vitamina
del todo establecida, sin embargo, está B son la anemia megaloblástica y los
claro que las defectos desmielinizantes del sistema
nervioso
170
metiltetrahidrofolato, que es la coenzima
del folato que dona el grupo metilo a la
homocisteína para formar metionina.
Mientras el suministro dietético sea
adecuado, la necesidad de síntesis
endógena de metionina es mínima y poco
metiltetrahidrofolato es formado. Si ocurre

171
una deficiencia dietética de metionina, la para producir el sustrato conjugable, N5
concentración de SAM disminuye y la formiltetrahidrofolato.
conversión de metilentetrahidrofolato a Ahora bien, puesto que las neuronas
metiltetrahidrofolato se acelera.28 Por este no se dividen, la interrupción de la síntesis
mecanismo la homocisteína es desviada a de DNA no puede explicar la
metionina, una vía alternativa que desmielinización que ocurre en la
mantiene las concentraciones esenciales deficiencia de vitamina
12 B . Además, estas
de SAM cuando la metionina dietética lesiones neurológicas no son aliviadas por
está deficiente. En la deficiencia de la terapia con folatos, en realidad ellas
cobalaminas ocurre una respuesta son precipitadas o agravadas con este
semejante, pero en este caso el tratamiento. Consecuentemente, el efecto
metiltetrahidrofolato no puede ser secundario de la deficiencia de
utilizado, como resultado este cobalaminas sobre el metabolismo de los
metabolito intermediario no sólo es folatos no puede explicar las
atrapado, sino que también es sintetizado anormalidades características de la
deficiencia de cobalaminas.12
de forma acelerada.
Una hipótesis sugiere que la
La biosíntesis de las purinas está
desmielinización resulta de una deficiencia
disminuida en la deficiencia de
tisular de SAM con el consecuente fallo
cobalaminas y esta anormalidad puede
de las reacciones esenciales de trans-
también contribuir a una síntesis metilación27,29 que pueden ser importantes
defectuosa del DNA.29 Tanto el para la síntesis de la mielina en muchas
atrapamiento del metiltetrahidrofolato formas, por ejemplo, los 3 grupos metilos
como la carencia de SAM contribuyen a de la fosfatidilcolina (lecitina) son
la interrupción en la síntesis de purinas. donados por la SAM.
La otra teoría sugerida para explicar Esta hipótesis puede explicar por qué
la megaloblastosis es la hipótesis del algunos pacientes deficientes de
"hambre de formato". En ella se establece cobalaminas presentan alteraciones
que con la disminución en la producción neurológicas y otros no, la variabilidad
de metionina que ocurre en la deficiencia 12 puede estar relacionada con la cantidad de
de vitamina B metionina presente en la dieta junto con
la generación de formato está disminuida, su contenido de folatos.
lo que se debe a que éste es formado Estas anormalidades también han
normalmente por oxidación del grupo sido atribuidas a alteraciones en la
metilo de la metionina.30 Esta disminución reacción de la metilmalonilCoA mutasa,
en la generación del formato ocasiona pues se han descrito defectos en los
un descenso en la producción del N 5 ácidos grasos de la mielina en
formiltetrahidrofolato que, según esta pacientes deficientes de
hipótesis, es el sustrato de la enzima
conjugasa responsable de la poliglu- vitamina B12, pero no se ha determinado aún
tamatación del folato y de su retención
el papel producción
desempeñandeestasmetionina,
alteracionesfuente de
celular. Esto nos obligaría a considerar
formato necesaria
que los bajos niveles de folato tisular
observados en la deficiencia de
cobalaminas no pueden deberse solamente
a la interrupción de la desmetilación del
N5 metiltetrahidrofolato, sino que
puede reflejar una disminución en la
172
 que
en la desmielinización observada en estos
pacientes.31

METABOLISMO NO ENZIMÁTICO

Es bien conocido que la hidro-

xicobalamina es un antídoto con alta

173
afinidad por el cianuro, que forma – Resección ileal.
cianocobalamina en una relación molar, – Malabsorción inducida por drogas.
por lo que es posible que participe en la – Malabsorción congénita de cobala-
eliminación de esta toxina en los seres minas.
humanos.32 El tabaco y ciertos alimentos 6. Desórdenes del transporte plasmático.
como frutas, frijoles y algunos tubérculos – Déficit congénito de transcobalamina
contienen cianuros que pudieran ser II.
neutralizados por las cobalaminas. – Déficit de proteína R.
7. Desórdenes del metabolismo celular.
– Exposición al óxido nitroso.
CAUSAS DE LA DEFICIENCIA – Errores congénitos del metabolismo.
DE COBALAMINA

Existen múltiples causas de INSUFICIENCIA DIETÉTICA

deficiencia
de vitamina B12, ya que el fallo de cualquiera
de los pasos del complejo proceso de La relación entre las reservas
asimilación que sufren las cobalaminas corporales de cobalamina y sus
desde los alimentos hasta su utilización al requerimientos diarios normales es de
nivel celular, ocasiona la interrupción de aproximadamente 1000:1, por lo que
éste y por lo tanto, la posibilidad potencial resulta difícil desarrollar una
de desarrollar una deficiencia de deficiencia de cobalaminas sobre la base
cobalaminas. Veremos a continuación de una dieta deficiente solamente. No
algunas de las causas de deficiencia de obstante, se ha descrito deficiencia de esta
vitamina B12 : vitamina en individuos cuyas dietas tienen
muchos años de carencia de alimentos
ricos
en vitamina B12 , como ocurre en los veganos
1. Insuficiencia dietética. que evitan la – Insuficiencia pancreática.
el pescado y todos los
– Vegetarianos estrictos o veganos.
5. Defectos ileales.
– Lactantes de madres vegetarianas.
– Enfermedad ileal.
2. Desórdenes gástricos.
– Ausencia de FI.
– Anemia perniciosa (adulto y
juvenil).
– Anemia perniciosa congénita.
– Desórdenes infiltrativos del
estómago.
3. Desórdenes mixtos.
– Enfermedad posgastrectomía.
– Derivación gástrica.
– Malabsorción de la cobalamina de
los alimentos.
4. Desórdenes intestinales.
– Defectos luminales.
– Sobrecrecimiento bacteriano del in-
testino delgado.
– Infestación por parásitos.
– Síndrome de Zollinger-Ellison.
174
 carne,
productos animales como la leche, los
quesos y los huevos. Estas restricciones
dietéticas son usualmente voluntarias y
están basadas en consideraciones
religiosas, éticas o de salud. La ingestión
de vegetales, cereales y pan es muy buena,
pero estos alimentos son fuentes muy
pobres de cobalaminas. No obstante, las
restricciones dietéticas tienen que ser de
muchos años para producir deficiencia de
cobalaminas.33
Los niños nacidos de madres
vegetarianas estrictas tienen riesgo de
desarrollar una deficiencia de vitamina B 12
, pues el feto obtiene cobalamina
preferentemente de las reservas maternas.
Este riesgo aumenta si las madres
continúan mucho tiempo con la lactancia
materna solamente, con lo que limitan la
dieta subsecuente de los niños, pues como
tienen

175
las reservas de cobalamina en el límite, la Los pacientes con atrofia gástrica,
leche materna será una fuente pobre en aquellos que han sufrido una vagotomía o
cobalaminas.34 los que toman antiácidos, absorben
pobremente la cobalamina de los
alimentos debido a la disminución del
DESÓRDENES GÁSTRICOS ácido y la pepsina, responsables de la
liberación de las cobalaminas de los
La causa más común de deficiencia alimentos para su unión a las proteínas R,
de cobalaminas es una enfermedad aún cuando tengan FI adecuado para
gastroenterológicamente definida cuya absorber la cobalamina libre.34
patogénesis es la malabsorción resultante
de la pérdida de la secreción de FI en el
estómago. DESÓRDENES INTESTINALES
En la anemia perniciosa clásica hay
severa atrofia gástrica con aclorhidria y El estado de malabsorción de
B12 vitamina con anemia megaloblástica
secreción de FI marcadamente disminuida
producido
o totalmente perdida, producto de la
por estasis intestinal a partir de lesiones
atrofia de la mucosa. Estos pacientes
anatómicas (estrechamiento, divertículos,
presentan además fenómenos anastomosis, asas ciegas) o interrupción
inmunológicos como anticuerpos de la motilidad (esclerodermia,
anticélulas parietales y antiFI. amiloidosis), es causado por la
La anemia perniciosa congénita se colonización del intestino delgado
debe al fallo en la secreción de FI, pero enfermo por bacterias que toman la
sin alteración del estómago y sólo en cobalamina ingerida antes de que pueda
algunos pacientes se presenta ser absorbida.36 En estos casos se presenta
hipoclorhidria. En estos casos no se han esteatorrea acompañante.
descrito alteraciones inmunológicas y la En los casos de infestación con el
deficiencia de cobalaminas aparece en parásito Dyphyllobotrium latum la
los primeros años de vida, aunque puede deficiencia de cobalaminas se debe a la
retrasarse hasta la segunda década o más. competencia que se establece entre el
parásito y el hospedero por la vitamina
ingerida. En estos pacientes, el cuadro
DESÓRDENES MIXTOS clínico puede ser desde asintomático hasta
anemia megaloblástica con alteraciones
Después de una gastrectomía total, la neurológicas.
deficiencia de cobalaminas se desarrolla En el síndrome de Zollinger-Ellison,
entre los 5 y 6 años posoperatorios, ya que un tumor productor de gastrina,
la operación remueve la fuente de FI. Sin usualmente en el páncreas, estimula a la
embargo, pocos pacientes muestran franca mucosa gástrica a secretar cantidades
deficiencia de cobalaminas luego de una aumentadas de ácido clorhídrico que no
pueden ser neutralizadas por la secreción
gastrectomía parcial, aunque se ha
pancreática, y provoca la acidificación
descrito que aproximadamente el 5 %
del duodeno con la consiguiente
tiene niveles
inactivación de las proteasas pancreáticas,
lo que impide la transferencia
bajos de vitamina B12 sérica y en muchos de la cobalamina de las proteínas R al FI.35
de ellos hay disminución de la secreción
de
176
FI, que puede deberse a atrofia de la En la insuficiencia pancreática la
mucosa estomacal remanente.35 malabsorción es causada por la
deficiencia de proteasas pancreáticas, lo
que implica

177
un fallo parcial en la destrucción de los CUADRO CLÍNICO
complejos cobalamina-proteína R que es
un pre-requisito para transferir la El cuadro clínico de la deficiencia de
cobalamina al FI.35 cobalaminas incluye manifestaciones no
específicas: megaloblastosis, anemia,
pérdida de peso, y características
DEFECTOS ILEALES específicas causadas por la deficiencia de
cobalaminas, principalmente alteraciones
La malabsorción congénita de neurológicas. La tríada clásica de palidez
cobalaminas se diagnostica usualmente en flavínica, glositis y parestesias es la forma
los primeros años de la vida y se piensa más habitual, aunque no constante, de
que es producto de un defecto en el presentación. Otras formas de
presentación
receptor ileal del complejo vitamina -FI. frecuentes derivan de la aparición de
B 12
trastornos gastrointestinales o neuropsi-
En estos casos, es característica la
quiátricos.38
coexistencia con proteinuria.37
Cuando la anemia es severa, pueden
Ciertos medicamentos inducen presentarse todos los síntomas y signos
malabsorción de cobalaminas que puede derivados de ésta: palidez (con tinte
llevar a una deficiencia de la vitamina, flavínico y subictérica conjuntival),
entre ellos están el ácido para amino astenia, disnea de esfuerzo o taquicardia,
salicílico (PAS) (tuberculosis), la soplos cardíacos, etc. En estadios
colchicina (gota), la neomicina avanzados puede haber fallo cardíaco y
(antibiótico), la melformina (diabetes), hepatomegalia.38
etc.38 Las alteraciones morfológicas de este
tipo de anemia afectan a todas las líneas
celulares, así podemos encontrar marcada
DESÓRDENES DEL TRANSPORTE variación en la forma y el tamaño de los
PLASMÁTICO eritrocitos (macroovalocitos, megalocitos),
los que pueden mostrar punteado basófilo
La deficiencia de Tc II es un y alteraciones nucleares (cuerpos de
desorden autosómico recesivo con Howell Jolly, anillos de Cabot). Además
evidente anemia megaloblástica que se puede presentarse leucopenia y es
característica la existencia de más del 5
presenta en la infancia temprana. Debido
% de los neutrófilos con un índice de
a la ausencia de la principal proteína
lobulación mayor a igual que 5
transportadora de cobalaminas se
(hipersegmentación), lo que constituye un
produce una severa deficiencia tisular de signo temprano de megaloblastosis
la vitamina, que de no ser diagnosticada, cuando la causa es nutricional. Las
puede causar daños irreversibles del plaquetas pueden aparecer disminuidas y
sistema nervioso central.39 muestran gran variabilidad en cuanto a
Se ha reportado un número reducido tamaño.35 Es importante señalar que la
de pacientes con deficiencia de proteína aparición de pancitopenia obliga al
R, ninguno de los cuales tiene diagnóstico diferencial con hemopatías
manifestaciones clínicas de deficiencia, malignas, fundamentalmente con las
aunque los niveles
178
séricos de vitamina B12 son subnormales. leucemias y la aplasia medular.
Al parecer este desorden es de Cuando la anemia megaloblástica
transmisión autosómica recesiva.35 coexiste con anemia microcítica la

179
morfología puede ser normocítica o distal, fundamentalmente en manos y
incluso microcítica, pueden encontrarse en pies.41
la lámina microcitos y macroovalocitos Los síntomas más tempranos y
(anemia dimórfica) o microcitos solos, comunes son parestesias, entumecimiento
cuando el componente microcítico es
suficientemente severo. La médula
puede mostrar megaloblastos
intermedios, que son menores y con
menos apariencia megaloblástica que lo
usual. Aún cuando la megaloblastosis esté
enmascarada por la microcitosis severa, se
encontrarán rasgos característicos del
proceso megaloblástico, como son
neutrófilos hipersegmentados en sangre y
metamielocitos gigantes y bandas en la
médula.40
En este tipo de anemia mixta el
componente microcítico suele ser la
deficiencia de hierro, pero puede ser
talasemia menor o anemia de los procesos
crónicos. El componente megaloblástico
puede ser pasado por alto y el paciente
puede ser tratado solamente con hierro. En
este caso, la anemia responderá sólo
parcialmente a la terapia y las
características megaloblásticas
emergerán cuando las reservas de hierro
estén saturadas.
Las anormalidades megaloblásticas
pueden aparecer también en otras células
de rápido recambio celular como los
epitelios bucales, el intestino delgado y
cérvix uterino, donde los cambios
megaloblásticos son difíciles de distinguir
de la malignidad.

ALTERACIONES
NEUROLÓGICAS

La deficiencia de cobalaminas
produce una desmielinización discontinua,
difusa y progresiva de los cordones
dorsales y laterales de la médula espinal y
la corteza cerebral. Los rasgos
característicos de la disfunción
neurológica son su distribución simétrica y

180
y pérdida de la sensibilidad. Es frecuente
la pérdida del sentido de posición y de la
vibración, especialmente a las altas
frecuencias. Puede haber disminución de
los reflejos tendinosos profundos, pero la
hiperreflexia y la espasticidad sobrevienen
cuando se involucran los cordones
laterales. Con frecuencia se desarrollan
trastornos de la marcha que pueden llegar
hasta la ataxia.33
Las alteraciones mentales van desde
la irritabilidad a la demencia, que se
asemeja a la enfermedad de Alzheimer, y
pudieran aparecer psicosis, esquizofrenia
paranoide (locura megaloblástica) e
incluso el coma. Pueden presentarse
también somnolencia, perversión del
gusto, del olfato y de la visión, con
ocasional atrofia óptica. La lista de
disfunciones neurológicas es larga y
puede incluir disfunción vesical,
impotencia, hipotensión ortostática,
disturbios visuales que pueden incluir la
pérdida de la agudeza visual y de la visión
de colores.33
El grado de implicación del sistema
nervioso central no se correlaciona
totalmente con el grado de anemia. En
casos excepcionales se encuentra
neuropatía pronunciada en ausencia de
cualquier anormalidad hematológica y las
afectaciones neurológicas pueden progresar
mientras los valores hematológicos
permanecen normales. En algunos casos,
estos fenómenos pueden deberse al
tratamiento inadecuado con ácido fólico.
Algunos autores plantean que
pacientes con niveles normales o cercanos
al límite inferior normal de cobalamina
sérica pueden desarrollar alteraciones
neurológicas sin macrocitosis debido a
una deficiencia tisular de cobalaminas, que
puede ser detectada por la elevación de
los niveles séricos de homocisteína y
ácido metilmalónico.42
La anemia puede también
acompañarse de otros síntomas como
pérdida de peso, que es común en la
deficiencia de cobalaminas y que
usualmente revierte con el tratamiento
sustitutivo al igual que la

181
anorexia, los disturbios intestinales, la remisión, se utilizan inyecciones men-
infertilidad y la hiperpigmentación de la suales de 100 µg durante toda la vida del
piel y las uñas, especialmente en paciente.7,11,15
individuos no blancos. Un último esquema plantea administrar
En el caso de la anemia perniciosa, 100 µg intramusculares en días alternos
entidad representativa de la anemia durante 3 semanas, en ausencia de
megaloblástica, se suman además la lesiones neurológicas, continuar con igual
aclorhidria histaminorresistente, la dosis 2 veces por semana hasta obtener
ausencia de FI, la gastritis atrófica, las una remisión completa y mantener igual
endocri- nopatías asociadas como la dosis por mes como mantenimiento
tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos durante el resto de la vida del paciente.
contra FI y células parietales y las Ante la presencia de manifestaciones
alteraciones en la prueba de Schilling.43 neurológicas aconsejan utilizar dosis
mayores en un intento por lograr la
recuperación del sistema nervioso central.
TRATAMIENTO En estos casos, la dosis de ataque sería de
200 µg en días alternos durante 3
En el tratamiento de la deficiencia de semanas, continuar con la administración
2 veces por
vitamina B12 se utilizan convencionalmente semana durante 6 meses y luego semanal
2 preparados farmacológicos: la hasta completar el año de tratamiento.
cianocobalamina y la hidroxicobalamina, Como mantenimiento se emplearía igual
que generalmente son administrados por dosis por mes.43
vía intramuscular. En cuanto a la Los pacientes con niveles de
aplicación del tratamiento, existen cobalamina sérica en el límite inferior
diferentes esquemas terapéuticos. Uno de normal o normal con manifestaciones
los más utilizados consiste en la clínicas de deficiencia necesitan de
administración de 1 000 µg diarios tratamiento.42
durante 2 semanas, luego
semanalmente hasta la normalización del
hematócrito y continuar mensualmente USO DE LA COBALAMINA
por tiempo indefinido. En los casos con ORAL
manife- staciones neurológicas, el
tratamiento intensivo inicial se En un trabajo reciente se demuestra
prolongará durante unos que la terapia oral y parenteral son
6 meses.35,38,44 igualmente efectivas y se plantea que
Otros autores plantean dar una pueden utilizarse en el tratamiento de la
primera dosis, que restituiría los depósitos, deficiencia nutricional de cobalaminas que
de 1 000 se desarrolla en los vegetarianos y en
µg diarios durante una semana y una dosis pacientes con malnutrición general
de mantenimiento de 1 000 µg cada 2 severa.45
meses, que se mantendría mientras fuera Indudablemente, el tratamiento
necesario, según la naturaleza de la parenteral continuará desempeñando un
causa de
deficiencia de vitamina B12.11 papel importante en el tratamiento del déficit
Otros sugieren la administración de una remisión completa del cuadro clínico
1 g diario por vía intramuscular o una en pacientes sin complicaciones con
dosis única de 100 µg o más para lograr
182
enfermedades sistémicas no relacionadas cobalaminas, especialmente en los
u otros factores. Para mantener esta pacientes hospitalizados y con desórdenes
gástricos, pero en los casos de los
pacientes con deficiencias ligeras o
moderadas que requieran terapia de
mantenimiento, la cianocobalamina oral
debe considerarse como una alternativa
terapéutica.

183
 SUMMARY
A review is made on the metabolism of vitamin B12, its chemical structure,
dietetic spurces and requirements in the different age groups, as well as on its
absorption and distribution in the body. The metabolic function of cobalamins,
their role in the etiology of megaloblastic anemias, the causes of the deficiency
of this vitamin and its treatment are also explained in this paper.

Subject headings: VITAMIN B 12/metabolism; VITAMIN B 12

DEFICIENCY; ANEMIA, MEGALOBLASTIC/etiology.

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Recibido: 5 de enero de 1999. Aprobado: 14 de abril de 1999.

Lic. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800,
Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: (537)578268. Fax: (537)338979. e-mail:ihidir @hemato. sld.cu

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