Caso 1.9
Caso 1.9
Caso 1.9
Octubre, 2020
IETsir
EsSalud L I TECO.051.45
Essakid 1 11Z.W.X19
DICTAMEN PRELIMINAR DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA N.° 005-DETS-IETSI-2020
EFICACIA Y SEGURIDAD DE ISAVUCONAZOL ORAL, COMO TERAPIA DE MANTENIMIENTO, EN PACIENTES ADULTOS CON
ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
EQUIPO REDACTOR
REVISOR CLÍNICO
CONFLICTO DE INTERÉS
El revisor clínico y los miembros del equipo redactor manifiestan no tener conflicto de
interés de tipo financiero respecto a los productos farmacéuticos evaluados.
CITACIÓN
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Al Aspergilosis invasiva
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CONTENIDO
I. RESUMEN EJECUTIVO 5
II. INTRODUCCIÓN 8
A. ANTECEDENTES 8
B. ASPECTOS GENERALES 9
III. METODOLOGÍA 16
A. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA 16
B. TÉRMINOS DE BÚSQUEDA 16
C. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD 17
IV. RESULTADOS 18
A. SINOPSIS DE LA EVIDENCIA 19
V. DISCUSIÓN 24
VI. CONCLUSIONES 28
VII. RECOMENDACIONES 29
ey VIII.
IX.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
MATERIAL SUPLEMENTARIO
30
33
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I. RESUMEN EJECUTIVO
1 Los problemas de biodisponibilidad de las cápsulas de itraconazol están asociados principalmente con la necesidad
de un entorno ácido para su absorción, por lo que se recomienda que sean administradas inmediatamente después
de una comida.
2 El itraconazol está contraindicado en coadministración con ciertos fármacos que son metabolizados por las enzimas
CYP3A4 humanas ya que aumentan las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos, lo que puede conducir al
aumento o a la prolongación de los efectos farmacológicos como de las reacciones adversas hasta tal punto que
pueda aparecer una situación potencialmente grave.
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Así, el IETSI tomó en cuenta los siguientes aspectos para la toma de decisión: i)
no hay evidencia científica disponible que evalúe el uso de isavuconazol oral en
comparación con itraconazol oral en la población de interés: pacientes con Al y
falla o intolerancia a voriconazol y posaconazol tras la inducción con anfotericina
B, ni en otras condiciones clínicas de aspergilosis, ii) no hay recomendaciones
de GPC sobre el uso de isavuconazol oral en la población de interés, iii) la GPC
de la ATS recomienda el uso de itraconazol oral como terapia de mantenimiento
después de la inducción con anfotericina B, basado en la opinión de expertos y
la experiencia clínica, iv) EsSalud dispone de itraconazol oral como alternativa
terapéutica para la población de interés, y) existe consenso general sobre la
realización de la MFT para corroborar los niveles terapéuticos de itraconazol oral,
y de este modo, prevenir la falla terapéutica y/o los eventos adversos
significativos, vi) además se debe tener en cuenta la información de etiqueta de
itraconazol, con el fin de prevenir las interacciones farmacológicas
potencialmente graves (contraindicaciones) y mejorar la biodisponibilidad
(administración inmediatamente después de una comida), vii) Finalmente,
debemos tomar en cuenta el precio de adquisición de isavuconazol oral. El IETSI
toma esto como un perfil de costo-oportunidad que no es posible asumir como
favorable; dado que pondría en riesgo el financiamiento de otras intervenciones
que sí han demostrado beneficios para los asegurados. Con todo ello, no es
posible realizar una recomendación a favor del uso de isavuconazol oral en
pacientes adultos con aspergilosis invasiva con falla o intolerancia a voriconazol
oral y posaconazol oral, que requieren terapia de mantenimiento posterior a la
terapia de inducción con anfotericina B deoxicolato.
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II. INTRODUCCIÓN
A. ANTECEDENTES
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C Itraconazol oral
B. ASPECTOS GENERALES
•
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hay datos numéricos sobre la casuística) (U.S. Food and Drug Administration 2020;
DIGEMID - MINSA 2020a; Domínguez-Gil Hurlé, Sánchez Navarro, and García Sánchez
2006). Debido a estas limitaciones, el itraconazol rara vez se recomienda en pacientes
con Al en fase aguda, y su uso se reserva para pacientes con presentaciones de la
enfermedad menos graves o menos invasivas (Patterson et al. 2016).
Así, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la eficacia y seguridad de isavuconazol
oral, en comparación con itraconazol oral, en pacientes adultos con aspergilosis invasiva
con falla o intolerancia a voriconazol oral y posaconazol oral, que requieren terapia de
mantenimiento posterior a la terapia de inducción con anfotericina B deoxicolato.
Isavuconazol oral
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de carga. Las reacciones adversas más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, dolor
de cabeza, pruebas de química hepática elevadas, hipopotasemia, estreñimiento,
disnea, tos, edema periférico y dolor de espalda. Dado que se han reportado reacciones
hepáticas serias, se recomienda que se realicen pruebas de función hepática al inicio y
durante el curso de la terapia con isavuconazol. Las contraindicaciones de uso incluyen
la coadministración con inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 (U.S. Food and
Drug Administration 2020; DIGEMID - MINSA 2020a).
En Perú, el isavuconazol oral (CRESEMBA 100 mg) tiene registro sanitario vigente
(EE06195), con fecha de vencimiento 23 de julio de 2023 y titular BIOTOSCANA FARMA
DE PERU S.A.0 (DIGEMID - MINSA 2020b).
Itraconazol oral
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de recuadro negro"6 que alerta sobre los potenciales efectos adversos de insuficiencia
cardiaca congestiva e interacciones medicamentosas.
6 Una "advertencia de recuadro negro" de la FDA es un aviso para los consumidores de que un medicamento recetado
aprobado puede tener efectos secundarios graves y potencialmente fatales.
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7 El precio de venta máximo para el Gobierno de Brasil (PMVG) es el resultado de la aplicación del coeficiente de
ajuste de precio (CAP) en el precio de fábrica (PF), PMVG = PF (1-CAP). El CAP, regulado por la Resolución No. 3,
del 2 de marzo de 2011, es un descuento obligatorio mínimo que se aplica cada vez que se realizan las ventas de los
medicamentos enumerados en el Comunicado No. 15, con fecha 31 de agosto de 2017 - Versión consolidada o para
cumplir con una orden judicial. Según el Comunicado de Prensa No. 11, con fecha 19 de diciembre de 2019, el CAP
es de 20.09 % (http://portal.anvisa.gov.br/listas-de-precos).
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En la tabla 4 se muestran los costos estimados del tratamiento con isavuconazol oral e
itraconazol oral.
Tabla 4. Costos comparativos del tratamiento con isavuconazol oral e itraconazol oral.
Posología de
Costo/unidad Costo por 28 días
Medicamento terapia de
S/ S/
mantenimiento
CRESEMBA
(Isavuconazol) 127.04 — 141.76a 200 mg por día 7,114.24 — 7,938.56
100 mg
Itraconazol
0.42b 400 mg por día 46.80
100 mg
Fuente: a Estimación basada en el precio de venta máximo para el Gobierno de Brasil (precios
actualizados con fecha 03 de agosto de 2020). ° Sistema Informático SAP - EsSalud, 2020
(Sistema SAP - EsSalud 2020)
........ .
.. tA A a
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III. METODOLOGÍA
A. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
B. TÉRMINOS DE BÚSQUEDA
Para que la búsqueda de información pueda ser empleada para responder a la pregunta
PICO se utilizaron estrategias de búsqueda que incluyeron términos relacionados a la
población de interés, la intervención, y tipos de publicaciones de interés. Se emplearon
términos MeSH8 y términos libre junto con operadores booleanos acordes a cada una
8 Término MeSH (acrónimo de Medical Subject Headings): es el nombre de un amplio vocabulario terminológico
controlado para publicaciones de artículos y libros de ciencia.
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Las estrategias de búsquedas junto con los resultados obtenidos se encuentran en las
Tabla 1, 2 y 3 del Material Suplementario.
C. CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD
La selección de los estudios fue llevada a cabo por dos evaluadores en dos fases. La
primera fase consistió en la revisión de los títulos o los resúmenes a través del aplicativo
web Rayyan (https://rayyan.qcri.org), que permitió preseleccionar los estudios a incluir
. .. • • ) y/o los que requerían más información para decidir. En la segunda fase se aplicaron de
nuevo los criterios de elegibilidad empleando el texto completo de los estudios que
fueron pre-seleccionados (Figura 1).
Con respecto a las GPC, se priorizaron las guías publicadas en los últimos diez años y
que utilizaron una metodología basada en la búsqueda de la evidencia y el consenso de
expertos, además de un sistema de gradación de las recomendaciones brindadas. Se
incluyeron GPC que brindaran recomendaciones en relación a la terapia de
mantenimiento de pacientes tratados inicialmente con anfotericina B (deoxicolato o
liposomal).
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IV. RESULTADOS
(n=273) (n=6)
o
16
16
•
Registros cribados Registros excluidos
(n=261) (n=255)
Publicaciones a texto
Publicaciones completo excluidas (n=5)
analizadas a texto
completo -5 GPC
Publicaciones incluidas
en la revisión
o (n = 1)
- 1 GPC
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A. SINOPSIS DE LA EVIDENCIA
• Garcia-Vidal et al., 2019. Executive summary of clinical practice guideline for the
management of invasive diseases caused by Aspergillus: 2018 Update by the
GEMICOMED-SEIMC/REIPI (Garcia-Vidal et al. 2019).
9 El modelo de Haynes 6S contiene 6 niveles de información: 1) Sistemas, 2) Sumarios como guías de práctica clínica,
3) Sinopsis de síntesis como evaluaciones de tecnologías sanitarias, 4) Síntesis como revisiones sistemáticas y
metaanálisis, 5) Sinopsis de estudios, y 6) Estudios individuales (Studies por sus siglas en inglés).
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• Patterson et al., 2016. Practice guidelines for the diagnosis and management of
aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America
(Patterson et al. 2016).
• Tissot et al., 2017. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis,
aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell
transplant patients (Tissot et al. 2017).
Revisiones sistemáticas
Estudios observacionales
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Esta GPC elaborada por la American Thoracic Society de los Estados Unidos tuvo como
objetivo desarrollar una declaración clínica concisa de las opciones terapéuticas
actuales para tratar las infecciones fúngicas pulmonares y de cuidados críticos. El
documento se centra en tres áreas: las micosis endémicas, que incluyen histoplasmosis,
esporotricosis, blastomicosis y coccidioidomicosis; infecciones fúngicas de especial
interés para los pacientes inmunodeprimidos y en estado crítico, como criptococosis,
aspergilosis, candidiasis y neumonía por Pneumocystis; e infecciones fúngicas poco
frecuentes y emergentes.
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Por otro lado, con respecto a la terapia antifúngica secuencial (terapia de inducción
seguida de terapia de mantenimiento) para la aspergilosis, se menciona que hay
reportes sobre el uso de anfotericina B (no se especifica la formulación) para tratar la
enfermedad aguda, seguido del tratamiento de mantenimiento con itraconazol oral. Al
respecto se citan dos estudios observacionales: el primero es una cohorte retrospectiva
de pacientes con Al (n=595) (Patterson et al. 2000) y el segundo es una serie de casos
de pacientes neutropénicos con infecciones fúngicas diseminadas (n=6) (Nucci et al.
1994).
El estudio de Patterson et al. reporta que los regímenes más comúnmente utilizados en
la cohorte fueron anfotericina B deoxicolato solo (187 pacientes, 31 %) y anfotericina B
deoxicolato seguido de itraconazol (93 pacientes, 16 %). Además, describe que la
mediana de duración del tratamiento en aquellos pacientes que recibieron anfotericina
B deoxicolato solo fue de 15 días (rango 1 a 116 días), mientras que, en aquellos
pacientes que recibieron anfotericina B deoxicolato seguido de itraconazol, fue de 28
días para anfotericina B deoxicolato (no se reporta el rango) y de 35 días para
itraconazol (no se reporta el rango). También se menciona que el 70 % de los pacientes
que recibieron anfotericina B deoxicolato solo se encontraban severamente
inmunosuprimidos11, en comparación con el 52 % de los pacientes que recibieron
anfotericina B deoxicolato seguido de itraconazol. En cuanto a la respuesta clínica" a
la terapia antifúngica, se describe que la tasa de respuesta parcial o completa fue menor
en los pacientes tratados con anfotericina B deoxicolato solo que en los tratados con
anfotericina B deoxicolato seguido de itraconazol, tanto en la población general (32 %
versus 54 %, p<0.001) como en el subgrupo de pacientes severamente
inmunosuprimidos (24 % versus 42 %, no se reporta el valor de p).
10 Si bien en la guía se describe el uso de anfotericina B liposomal como opción de tratamiento inicial para la Al, los
autores son claros al mencionar que hasta la fecha no existen datos definitivos ni consensos de expertos que indiquen
una mejor eficacia de cualquiera de las formulaciones lipídicas de anfotericina B sobre anfotericina B deoxicolato en
el tratamiento de la Al. En tal sentido, añaden que la mejor indicación para el uso de una formulación lipidica seria la
reducción de la toxicidad renal.
11 Receptores de trasplantes de médula ósea autólogos o alogénicos o pacientes con neoplasia maligna hematológica.
12 Las tasas de respuesta se definieron como completas si hubo resolución de todos los signos y sintomas atribuidos
a la aspergilosis invasiva y cultivo de seguimiento negativo, si se realizó alguno. Una respuesta parcial se definió como
la resolución de la mayoría, pero no de todos los signos y síntomas atribuidos al inicio del estudio a la aspergilosis.
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Por su parte, el estudio de Nucci et al. describe los resultados del tratamiento secuencial
con anfotericina B deoxicolato (1 mg/kg por día), seguido de itraconazol (200 mg cada
12 horas) cuando los neutrófilos alcanzaban los 500 mm-3, en 6 pacientes neutropénicos
o. • 00,7,4
con infecciones fúngicas diseminadas (3 casos de aspergiloma, 1 caso de sinusitis
debido a Aspergillus fumigatus, 1 caso de candidiasis diseminada y 1 caso de infección
por Fusarium sp.). Al respecto se menciona que cuatro de los seis pacientes
J. zAV 1
'
era me&
respondieron al tratamiento13, mientras que los dos pacientes restantes fallecieron
durante el mismo (el caso de candidiasis diseminada y el caso de infección por Fusarium
sp.). Los cuatro pacientes que respondieron al tratamiento recibieron itraconazol por 51,
68, 69 y 80 días, respectivamente. No se reporta la duración del tratamiento con
anfotericina B deoxicolato.
Análisis crítico
13 La respuesta al tratamiento antifúngico se definió como la desaparición de la fiebre y la resolución de todas las
pruebas clínicas, radiológicas y micológicas de la infección.
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V. DISCUSIÓN
El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia sobre la
eficacia y seguridad de isavuconazol oral, en comparación con itraconazol oral, en
pacientes adultos con aspergilosis invasiva con falla o intolerancia a voriconazol oral y
posaconazol oral, que requieren terapia de mantenimiento posterior a la terapia de
inducción con anfotericina B deoxicolato. Los desenlaces de interés fueron control de la
infección fúngica invasiva, sobrevida global, mortalidad, calidad de vida y eventos
adversos. Se buscaron GPC, ETS, ECA y estudios observacionales que hayan evaluado
la pregunta PICO de interés. Considerando que no hay estudios definitivos, ni
consensos de expertos que indiquen una mejor eficacia de cualquiera de las
formulaciones lipídicas de anfotericina B sobre la anfotericina B deoxicolato en el
tratamiento de la Al (Limper et al. 2011; Patterson 2020), en la presente evaluación
también se revisaron las recomendaciones de GPC en relación a las terapias de
mantenimiento posteriores al uso de anfotericina B liposomal.
Con respecto a las GPC, solo se encontró un documento publicado en el año 2011 que
realizó recomendaciones específicas sobre la terapia de mantenimiento posterior a la
terapia de inducción con anfotericina B (Limper et al. 2011); sin embargo, es conveniente
mencionar que esta guía se publicó antes de la aprobación de comercialización de
isavuconazol por lo que no contiene recomendaciones sobre el uso de isavuconazol.
Otro aspecto importante a mencionar es que la mayoría de GPC actualizadas no hace
mención sobre el uso de terapias de mantenimiento posterior a la terapia de inducción
con anfotericina B. No se encontraron ETS o estudios que evaluaran el contexto clínico
de interés. Tampoco se encontraron estudios que evaluaran el uso de isavuconazol oral
versus itraconazol oral en otros contextos clínicos de la aspergilosis.
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Si bien esta GPC de la ATS tiene la desventaja de haber sido publicada en el 2011, las
recomendaciones de terapias iniciales para la Al aún siguen vigentes y concuerdan con
las recomendaciones presentadas en "Dynamed", donde también se recomienda el uso
de itraconazol oral como terapia de mantenimiento tras la inducción con anfotericina B
(Dynamed [Internet] 2020). En ese sentido, las recomendaciones elaboradas por la ATS
sobre el uso de itraconazol oral en la población de interés se consideran pertinentes y
vigentes para fines del presente dictamen.
14 La aspergilosis pulmonar crónica es una enfermedad grave del pulmón dentro del espectro de la aspergilosis
pulmonar, que generalmente tiene un curso progresivo. A diferencia de la aspergilosis invasiva, afecta a individuos
aparentemente inmunocompetentes, quienes generalmente presentan una afección pulmonar preexistente.
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especialista en medicina interna, doctor Gabriel Vidal Domínguez, quien participó como
revisor clínico en la presente evaluación, refirió que el itraconazol oral es un
medicamento que ha sido asociado con problemas de pobre biodisponibilidad15•16 e
importantes interacciones farmacológicas'', por lo que raramente es usado en la
práctica clínica en pacientes con Al. Debido a ello, se realizó una revisión adicional sobre
el tema en las principales GPC especializadas en el tratamiento de la Al.
De este modo, tras revisar las recomendaciones generales de MFT para azoles en el
tratamiento de la Al, el equipo técnico evaluador del IETSI concluyó que no existen
argumentos técnicos para desestimar el uso de itraconazol oral en la población de
15 Se denomina biodisponibilidad al grado y la velocidad con que una forma activa (el fármaco o uno de sus
metabolitos) accede a la circulación, y alcanza de esta manera su lugar de acción.
16 Los problemas de biodisponibilidad de las cápsulas de itraconazol están asociados principalmente con la necesidad
de un entorno ácido para su absorción, por lo que se recomienda que sean administradas inmediatamente después
de una comida.
17 El itraconazol está contraindicado en coadministración con ciertos fármacos que son metabolizados por las enzimas
CYP3A4 humanas ya que aumentan las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos, lo que puede conducir al
aumento o a la prolongación de los efectos farmacológicos como de las reacciones adversas hasta tal punto que
pueda aparecer una situación potencialmente grave.
18 La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que un fármaco es sometido a
través de su paso por el organismo e incluye la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción.
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ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
interés, siempre que este vaya acompañado de la MFT y sea administrado de acuerdo
con las instrucciones de la etiqueta.
Así, el IETSI tomó en cuenta los siguientes aspectos para la toma de decisión: i) no hay
evidencia científica disponible que evalúe el uso de isavuconazol oral en comparación
con itraconazol oral en la población de interés: pacientes con Al y falla o intolerancia a
voriconazol y posaconazol tras la inducción con anfotericina B, ni en otras condiciones
clínicas de aspergilosis, ii) no hay recomendaciones de GPC sobre el uso de
isavuconazol oral en la población de interés, iii) la GPC de la ATS recomienda el uso de
itraconazol oral como terapia de mantenimiento después de la inducción con anfotericina
B, basado en la opinión de expertos y la experiencia clínica, iv) EsSalud dispone de
itraconazol oral como alternativa terapéutica para la población de interés, v) existe
consenso general sobre la realización de la MFT para corroborar los niveles terapéuticos
de, y de este modo, prevenir la falla terapéutica y/o los eventos adversos significativos,
vi) además se debe tener en cuenta la información de etiqueta de itraconazol, con el fin
de prevenir las interacciones farmacológicas potencialmente graves
(contraindicaciones) y mejorar la biodisponibilidad (administración inmediatamente
después de una comida), vii) Finalmente, debemos tomar en cuenta el precio de
adquisición de isavuconazol oral. El IETSI toma esto como un perfil de costo-
oportunidad que no es posible asumir como favorable; dado que pondría en riesgo el
financiamiento de otras intervenciones que sí han demostrado beneficios para los
asegurados. Con todo ello, no es posible realizar una recomendación a favor del uso de
isavuconazol oral en pacientes adultos con aspergilosis invasiva con falla o intolerancia
a voriconazol oral y posaconazol oral, que requieren terapia de mantenimiento posterior
a la terapia de inducción con anfotericina B deoxicolato.
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ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
VI. CONCLUSIONES
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VII. RECOMENDACIONES
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ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
Bongomin, Felix, Sara Gago, Rita O. Oladele, and David W. Denning. 2017. "Global and
Multi-National Prevalence of Fungal Diseases—estimate Precision." Journal of Fungi 3
(57). doi:10.3390/jof3040057.
Dynamed [Internet]. 2020. "Invasive Aspergillosis [Updated 2019 Jul 30]." Record No.
T115708. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995.
https://www.dynamed.com/topics/dmp-AN-T115708.
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ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
Limper, Andrew H., Kenneth S. Knox, George A. Sarosi, Neil M. Ampel, John E. Bennett,
Antonino Catanzaro, Scott F. Davies, et al. 2011. "An Official American Thoracic Society
Statement: Treatment of Fungal Infections in Adult Pulmonary and Critical Care
Patients." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 183: 96-128.
doi:10.1164/rccm.2008-740ST.
Maghrabi, Firas, and David W. Denning. 2017. "The Management of Chronic Pulmonary
Aspergillosis: The UK National Aspergillosis Centre Approach." Current Fungal Infection
Reports 11 (4). Current Fungal Infection Reports: 242-51. doi:10.1007/s12281-017-
0304-7.
Nucci, M., W. Pulcheri, P. C. Bacha, N. Spector, Maria J. Caiuby, Rosane O. Costa, and
H. P. de Oliveira. 1994. "Amphotericin B Followed by Itraconazole in the Treatment of
Disseminated Fungal Infections in Neutropenic Patients." Mycoses 37: 433-37.
doi:10.1111/j.1439-0507.1994.tb00395.x.
Patterson, Thomas F., William R. Kirkpatrick, Mary White, John W. Hiemenz, John R.
Wingard, Bertrand Dupont, Michael G. Rinaldi, David A. Stevens, and John R. Graybill.
2000. "Invasive Aspergillosis: Disease Spectrum, Treatment Practices, and Outcomes."
Medicine 79 (4): 250-60.
Patterson, Thomas F., George R. Thompson, David W. Denning, Jay A. Fishman, Susan
Hadley, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, et al. 2016. "Practice Guidelines for
the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases
Society of America." Clinical Infectious Diseases 63 (4): el-60. doi:10.1093/cid/ciw326.
Ruhnke, Markus, Oliver A. Cornely, Martin Schmidt-Hieber, Nael Alakel, Boris Boell,
Dieter Buchheidt, Maximilian Christopeit, et al. 2020. "Treatment of Invasive Fungal
Diseases in Cancer Patients—Revised 2019 Recommendations of the Infectious
Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology
(DGHO)." Mycoses 63 (7): 653-82. doi:10.1111/myc.13082.
Sehgal, Inderpaul Singh, Sahajal Dhooria, Valliappan Muthu, Kuruswamy Thurai Prasad,
and Ritesh Agarwal. 2020. "An Overview of the Available Treatments for Chronic
Cavitary Pulmonary Aspergillosis." Expert Review of Respiratory Medicine 14 (7). Taylor
& Francis: 715-27. doi:10.1080/17476348.2020.1750956.
Stevens, David A., Virginia L. Kan, Marc A. Judson, Vicki A. Morrison, Stephen Dummer,
David W. Denning, John E. Bennett, Thomas J. Walsh, Thomas F. Patterson, and
George A. Pankey. 2000. "Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus.
Infectious Diseases Society of America." Clinical Infectious Diseases 30: 696-709.
doi:10.1086/313756.
Tissot, Frederic, Samir Agrawal, Livio Pagano, Georgios Petrikkos, Andreas H. Groll,
Anna Skiada, Cornelia Lass-Flórl, Thierry Calandra, Claudio Viscoli, and Raoul
Herbrecht. 2017. "ECIL-6 Guidelines for the Treatment of Invasive Candidiasis,
Aspergillosis and Mucormycosis in Leukemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant
Patients." Haematologica 102 (3): 433-44. doi:10.3324/haemato1.2016.152900.
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DICTAMEN PRELIMINAR DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA SANITARIA N.° 005-DETS-IETSI-2020
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ASPERGILOSIS INVASIVA Y CON FALLA O INTOLERANCIA A VORICONAZOL ORAL Y POSACONAZOL ORAL
U.S. Food and Drug Administration. 2020. "FDA Approved Drug Products." Accessed
August 12. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/.
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Grouil E
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