Ácidos carboxílicos

Profesor: Dr. Javier Echeverría

Asignatura: Química Orgánica II
Carrera: Química y Farmacia
Facultad de Química y Biología
Universidad de Santiago de Chile
Ácidos carboxílicos y su importancia como fármacos
Introducción

• Grupo carboxilo (CO2H): combinación de un grupo carbonilo y un hidroxilo en el

mismo átomo de C.
• Compuestos que contienen un CO2H son claramente ácidos y se llaman ácidos
carboxílicos.

Clasificación
• Ácidos carboxílicos se clasifican de acuerdo con el sustituyente unido al CO2H.
• Ácido alifático tiene un grupo alquilo unido al CO2H, y un ácido aromático tiene un grupo
arilo. Ácido más simple es el ácido fórmico, con un átomo de H unido al CO2H.
• Ácidos grasos son ácidos alifáticos de cadena larga derivados de la hidrólisis de grasas y
aceites.

• Ácido carboxílico dona protones por ruptura heterolítica del enlace ácido para dar un
protón y un ion carboxilato.
Nomenclatura de ácidos carboxílicos

• Varios ácidos carboxílicos alifáticos se conocen desde hace siglos, y sus nombres comunes
reflejan sus fuentes históricas.
• Ácido fórmico se extrajo de las hormigas: formica en latín. Ácido acético se aisló del
vinagre, llamado acetum ("ácido") en latín. Ácido propiónico es el primer ácido graso, y
el nombre se deriva del griego protos pion ("primera grasa"). Ácido butírico es el
resultado de la oxidación del butiraldehído, el sabor principal de la mantequilla: butirum en
latín. Ácidos caproico, caprílico y cáprico se encuentran en las secreciones de la piel de
las cabras: caper en latín.
• En nombres comunes, las posiciones de los sustituyentes se nombran usando letras griegas.
• Observe que las letras comienzan con el átomo de C próximo al C del CO2H, carbono α. Con
nombres comunes, el prefijo iso se usa a veces para los ácidos que terminan en la
agrupación.
Nomenclatura de ácidos carboxílicos

Nombres IUPAC
•Nomenclatura IUPAC para ácidos carboxílicos utiliza el nombre del alcano que corresponde a
la cadena continua más larga de átomos de C.
•El final -o en el nombre del alcano se reemplaza por el sufijo -oico en el ácido. La cadena se
numera, comenzando con el átomo de C del CO2H, para dar posiciones de sustituyentes a lo
largo de la cadena.
• Al nombrar, el grupo CO2H tiene prioridad sobre cualquiera de los otros grupos funcionales
que hemos discutido.
Nomenclatura de ácidos carboxílicos

• Ácidos insaturados se nombran usando el nombre del alqueno correspondiente, con el

final -o reemplazado por ácido -oico. La cadena de C se numera a partir del C del CO2H,
y un número da la ubicación del C=C.
• Términos estereoquímicos cis y trans (Z y E) se usan igual que con otros alquenos.
• Los cicloalcanos con sustituyentes -COOH → ácidos cicloalcanocarboxílicos.

• Ácidos aromáticos de la forma Ar-CO2H → derivados del ácido benzoico.

• Los prefijos orto-, meta- y para- se usa para obtener las posiciones de los sustituyentes
adicionales.
• Los números se usan si hay más de dos sustituyentes en el anillo aromático. Muchos
ácidos aromáticos tienen nombres históricos que no están relacionados con sus
estructuras.
Nombres y propiedades de los ácidos compuestos carbonílicos
Nomenclatura de ácidos dicarboxílicos

Nombres comunes
•Ácido dicarboxílico (diácido) es un compuesto con dos CO2H.
•Nombres comunes de los ácidos dicarboxílicos simples se usan con más frecuencia que sus
nombres sistemáticos: ácidos oxálico, malónico, succínico, glutárico, adípico y pimélico.
Nomenclatura de ácidos dicarboxílicos

• Ácidos dicarboxílicos sustituidos reciben nombres comunes usando letras griegas, como con
los ácidos carboxílicos simples.
• Las letras griegas se asignan comenzando con el átomo de C junto al CO2H que está más
cerca de los sustituyentes.

• Compuestos bencenoides con dos CO2H → ácidos ftálicos.

• Ácido ftálico en sí mismo es el isómero orto-, el isómero meta- se llama ácido isoftálico y el
isómero para- se llama ácido tereftálico.
Nomenclatura de ácidos dicarboxílicos

Nombres IUPAC
•Ácidos dicarboxílicos alifáticos se nombran simplemente agregando el sufijo -dioico ácido al
nombre del alcano principal.
•Ácidos dicarboxílicos de cadena lineal, el nombre del alcano basal se determina utilizando la
cadena continua más larga que contiene ambos CO2H.
•Cadena se numera comenzando con el átomo de C del CO2H que está más cerca de los
sustituyentes, y estos números se utilizan para dar las posiciones de los sustituyentes.

•Sistema para nombrar ácidos dicarboxílicos cíclicos trata los CO2H como sustituyentes en la
estructura cíclica.
Estructura y propiedades físicas de ácidos carboxílicos

Estructura del grupo carboxilo

•La estructura de la conformación más estable del ácido fórmico se muestra aproximadamente
plana.
•Átomo de C de C=O es híbrido sp2 es plano, con ángulos de enlace casi trigonales. Enlace también
se encuentra en este plano, eclipsado con el enlace C=O.

•Parece sorprendente que una conformación eclipsada sea la más estable. Parece que uno de los
pares de electrones no compartidos en el átomo de O del OH está deslocalizado en el sistema
electrofílico pi del grupo C=O. Podemos dibujar las siguientes formas de resonancia para
representar esta deslocalización:
Estructura y propiedades físicas de ácidos carboxílicos

Puntos de ebullición
•Ácidos carboxílicos ebullen a temperaturas considerablemente más altas que los alcoholes,
cetonas o aldehídos de pesos moleculares similares.
•Ej. ácido acético (PM 60) ebulle a 118°C, propan-1-ol (PM 60) ebulle a 97°C, y
propionaldehído (PM 58) ebulle a 49°C.

•Altos puntos de ebullición de los ácidos carboxílicos resultan de la formación de un dímero de

hidrógeno estable.
•Este dímero contiene un anillo de ocho miembros unido por dos enlaces de hidrógeno,
duplicando efectivamente el peso molecular de las moléculas que salen de la fase líquida y
requiriendo más energía (temperatura más alta) para ebullir.
Estructura y propiedades físicas de ácidos carboxílicos

Puntos de fusión
•Ácidos que contienen > 8Cson generalmente sólidos, a menos que contengan enlaces dobles
C=C.
•Presencia de C=C (especialmente los C=C cis ) en una cadena larga impide la formación de
una red cristalina estable, lo que resulta en un menor punto de fusión.
•Ej. ácido esteárico (ácido octadecanoico) como el ácido linoleico (ácido cis,cis-octadeca-9,12-
dienoico) tienen 18 átomos de C, pero el ácido esteárico se funde a 70°C y el ácido linoleico
se funde a -5°C.

•Puntos de fusión de los ácidos dicarboxílicos son relativamente altos. Con dos CO2H por
molécula, las fuerzas de los enlaces de hidrógeno son particularmente fuertes en los diácidos;
se requiere una alta temperatura para romper la red de enlaces de hidrógeno en el cristal y
fundir el diácido.
Estructura y propiedades físicas de ácidos carboxílicos

Solubilidades
•Ácidos carboxílicos forman enlaces de hidrógeno con el agua, y los ácidos de menor peso
molecular (hasta 4C) son miscibles con el agua.
•A medida que aumenta la longitud de la cadena de hidrocarburos, la solubilidad en agua
disminuye hasta que los ácidos con > 10 C son casi insolubles en agua.

•Ácidos carboxílicos son muy solubles en alcoholes porque los ácidos forman enlaces de
hidrógeno con alcoholes.
•Además, los alcoholes no son tan polares como el agua, por lo que los ácidos de cadena más
larga son más solubles en alcoholes que en agua.
•La mayoría de los ácidos carboxílicos son bastante solubles en solventes relativamente no
polares como el cloroformo porque el ácido continúa existiendo en su forma dimérica en el
solvente no polar. Por lo tanto, los enlaces de hidrógeno del dímero cíclico no se rompen
cuando el ácido se disuelve en un disolvente no polar.
Acidez de los ácidos carboxílicos

Medida de la acidez
•Ácido carboxílico puede disociarse en agua para dar un protón y un ion carboxilato.
•Keq para esta reacción → constante de disociación ácida.
•La de un ácido es el logaritmo negativo y comúnmente usamos como una indicación de las
acidez relativas de los diferentes ácidos.

•Valores de pKa = 5 para los ácidos carboxílicos simples. Ej. ácido acético tiene pKa = 4.74.
•Aunque los ácidos carboxílicos no son tan fuertes como la mayoría de los ácidos minerales,
aún son mucho más ácidos que otros grupos funcionales que hemos estudiado.
•Ej., alcoholes tienen valores pKa en el rango de 16 a 18. ¡El ácido acético es casi tan
ácido como los alcoholes más ácidos! De hecho, el ácido acético concentrado provoca
quemaduras cuando entra en contacto con la piel.
Acidez de los ácidos carboxílicos

• Disociación de un ácido o un alcohol implica romper un enlace, pero la disociación de un

ácido carboxílico produce un ión carboxilato con la carga negativa distribuida por igual en
dos átomos de O, en comparación con un solo O en un ión alcóxido.
• Esta deslocalización de carga hace que el ion carboxilato sea más estable que el ion
alcóxido; por lo tanto, la disociación de un ácido carboxílico en un ion carboxilato es menos
endotérmica que la disociación de un alcohol en un ion alcóxido.
Acidez de los ácidos carboxílicos

• Ion carboxilato se puede visualizar como un híbrido de resonancia o como un sistema

conjugado de tres orbitales p que contienen cuatro electrones.
• Átomo de C y los dos átomos de O están hibridados, y cada uno tiene un orbital p no
hibridado.
• Superposición de estos tres orbitales p da un sistema orbital molecular de tres centros.
• Hay una mitad de un enlace π entre el C y cada átomo de O, y hay una mitad de una
carga negativa en cada átomo de O.
Acidez de los ácidos carboxílicos
Acidez de los ácidos carboxílicos

• Valores para los ácidos dicarboxílicos además de los de los ácidos carboxílicos simples.
• Diácidos tienen dos constantes de disociación: Ka1 es para la primera disociación, y Ka2 para
la segunda disociación, para dar un dianión.
• Segundo CO2H es mucho menos ácido que el primero (Ka1 << Ka2) porque se necesita
energía extra para crear una segunda carga negativa cerca de otra, negativa y repulsiva.
• Este efecto repulsivo disminuye a medida que la cadena se alarga.
Efectos del sustituyente en la acidez de los ácidos carboxílicos

• Cualquier sustituyente que estabilice el ion carboxilato (CO2-) cargado negativamente

promueve la disociación y da como resultado un ácido más fuerte.
• Átomos electronegativos aumentan la fuerza de un ácido al retirar la densidad de
electrones del ion carboxilato. Este efecto inductivo puede ser bastante grande si uno o
más grupos de extracción de electrones están presentes en el átomo de C.
• Ej.
• Ácido cloroacético tiene un pKa = 2.86, lo que indica que es un ácido más fuerte que el
ácido acético (pKa = 4.74).
• Ácido dicloroacético es aún más fuerte, con un valor de pKa = 1.26.
• Ácido tricloroacético tiene un valor de pKa = 0.64, comparable en fuerza a algunos ácidos
minerales.
Acidez de los ácidos carboxílicos
Efectos del sustituyente en la acidez de los ácidos carboxílicos

• Magnitud de un efecto sustituyente depende de su distancia del CO2H.

• Sustituyentes en el átomo de carbono son más efectivos para aumentar la resistencia del
ácido.
• Sustituyentes más distantes tienen efectos más pequeños sobre la acidez, lo que
demuestra que los efectos inductivos disminuyen rápidamente con la distancia.
Efectos del sustituyente en la acidez de los ácidos carboxílicos

• Ácidos benzoicos sustituidos muestran tendencias similares en la acidez, ya que los grupos
de electrón-atrayentes aumentan la resistencia del ácido y los grupos electrón-donores
disminuyen la resistencia del ácido.
• Efectos son más fuertes para los sustituyentes en las posiciones -orto y -para.
• Ej. un sustituyente nitro (extractor de electrones) aumenta la fuerza del ácido, mientras que
un sustituyente metoxi (donor de electrones) disminuye la intensidad del ácido. El grupo
nitro tiene un efecto mayor en las posiciones -orto y -para que en la posición -meta.
Efectos del sustituyente en la acidez de los ácidos carboxílicos
Sales de ácidos carboxílicos

• Una base fuerte puede desprotonar completamente un ácido carboxílico. Los productos son
un ion carboxilato, el catión restante de la base y el agua.
• La combinación de un ion carboxilato y un catión es una sal de un ácido carboxílico.

• Por ejemplo, el hidróxido de sodio desprotona el ácido acético para formar acetato de
sodio, la sal de sodio del ácido acético.
Sales de ácidos carboxílicos

• Debido a que los ácidos minerales son más fuertes que los ácidos carboxílicos, la adición
de un ácido mineral convierte una sal de ácido carboxílico de nuevo al ácido carboxílico
original.

• Las sales de ácido carboxílico tienen propiedades muy diferentes de los ácidos, incluida una
solubilidad mejorada en agua y menos olor.
• Debido a que los ácidos y sus sales son fácilmente interconvertibles, estas sales
sirven como derivados útiles de ácidos carboxílicos.
Sales de ácidos carboxílicos

Nomenclatura de sales de ácidos carboxílicos

•Las sales de los ácidos carboxílicos se nombran simplemente nombrando el catión, luego
nombrando el ion carboxilato reemplazando la parte del ácido -ico del nombre del ácido con
-ato.
•El ejemplo anterior muestra que el hidróxido de sodio reacciona con el ácido acético para
formar acetato de sodio.
•Los siguientes ejemplos muestran la formación y nomenclatura de algunas otras sales:
Sales de ácidos carboxílicos

Propiedades de las sales ácidas

•Al igual que las sales de aminas, las sales de ácido carboxílico son sólidos con poco olor.
•Se funden a altas temperaturas y, a menudo, se descomponen antes de alcanzar sus
puntos de fusión.
•Sales de carboxilato de los metales alcalinos y carboxilatos de amonio son solubles en agua
pero relativamente insolubles en solventes orgánicos no polares.
•El jabón es un ejemplo común de sales de carboxilato, que consiste en las sales de sodio
solubles de los ácidos grasos de cadena larga.
•Las sales de carboxilato de la mayoría de los otros iones metálicos son insolubles en agua.
•Ej. cuando se usa jabón en agua "dura" que contiene iones de calcio, magnesio o hierro,
las sales de carboxilato insolubles precipitan como "escoria de agua dura".
Sales de ácidos carboxílicos

• Formación de sal se puede utilizar para identificar y purificar ácidos.

• Ácidos carboxílicos están desprotonados por la base débil de bicarbonato de sodio,
formando la sal de sodio del ácido, dióxido de carbono y agua.
• Compuesto desconocido que es insoluble en agua, pero se disuelve en una solución de
bicarbonato de sodio con una liberación de burbujas de CO2, es casi seguro un ácido
carboxílico.
Sales de ácidos carboxílicos

• Métodos de purificación aprovechan las diferentes solubilidades de los ácidos y sus sales.
Las impurezas no ácidas (débilmente ácidas) pueden eliminarse de un ácido carboxílico
utilizando extracciones ácido-base.
• Primero, ácido se disuelve en un disolvente orgánico como el éter y se agita con agua.
Ácido permanece en la fase orgánica, mientras que las impurezas solubles en agua se
eliminan.
• A continuación, ácido se lava con bicarbonato de sodio acuoso, formando una sal que se
disuelve en la fase acuosa. Impurezas no ácidas (o débilmente ácidas, como los fenoles)
permanecen en la fase de éter.
• Fases se separan y la acidificación de la fase acuosa regenera el ácido, que es insoluble en
agua pero se disuelve en una porción fresca de éter.
• La evaporación de la capa final de éter da el ácido purificado.
Fuentes comerciales de ácidos carboxílicos

• Ácido alifático comercial más importante es el ácido acético.

• Vinagre es una solución acuosa al 5% de ácido acético que se usa en la cocina y en
alimentos preparados como salmueras, salsa de tomate y aderezos para ensaladas.
• Vinagre para alimentos es producido por la fermentación de azúcares y almidones.
• Un intermedio en esta fermentación es el alcohol etílico.
• Cuando las bebidas alcohólicas como el vino y la sidra se exponen al aire, el alcohol se oxida
a ácido acético →fuente de "vinagre de vino“.
Espectroscopia de ácidos carboxílicos

Espectroscopia de IR
•Intensa absorción de estiramiento de C=O.
•Ácido saturado, vibración ocurre alrededor de 1710 cm-1, a menudo ensanchada por enlaces
de hidrógeno que involucran al grupo C=O.
•Ácidos conjugados, la frecuencia de estiramiento de C=O se reduce a aproximadamente
1690 cm-1.

•Vibración de estiramiento OH de un ácido carboxílico se absorbe en una banda ancha

alrededor de 2500-3500 cm-1.
•Este rango de frecuencia es más bajo que las frecuencias de estiramiento de OH del agua y
los alcoholes, cuyos grupos OH absorben en una banda centrada alrededor de 3300 cm-1.
•En el espectro de un ácido carboxílico, la banda ancha de OH aparece justo encima de la
región de estiramiento C-H. Esta superposición de absorciones da a la región un aspecto
característico de un pico anchos (estiramiento OH) con picos agudos (estiramiento C-H)
superpuestos en él.
• Muchos ácidos carboxílicos muestran un hombro o pequeñas espigas (alrededor de 2500 a
2700 cm-1).
Espectroscopia de ácidos carboxílicos

Espectroscopia de IR
•Espectro IR del ácido 2-metilpropenoico (ácido metacrílico).
•Se observa el cambio en la posición de las absorciones de C=O y que el ácido conjugado e
insaturado tiene una absorción de estiramiento bastante fuerte alrededor de la derecha de la
absorción de C=O.
Espectroscopia de ácidos carboxílicos

Espectroscopia de RMN
• Hs de ácido carboxílico son los Hs más desapantallados,
absorbiendo entre 10 y 13 ppm dependiendo del disolvente y
la concentración.
• Hs en el C absorben entre 2.0 y 2.5 ppm en aprox. la misma
posición que los Hs en un C alfa a una cetona o un aldehído.
Espectroscopia de ácidos carboxílicos

Espectroscopia UV
•Ácidos carboxílicos saturados tienen una transición n→π* débil que absorbe alrededor de
200 a 215 nm. Esta absorción corresponde a la transición débil de alrededor de 270 a 300
nm en los espectros de cetonas y aldehídos. La absorbancia molar es muy pequeña (aprox.
30 a 100), y la absorción a pasa desapercibida.
•Ácidos conjugados muestran absorciones mucho más fuertes.
•Un C=C conjugado con el CO2H da como resultado un espectro con alrededor de 200 nm,
pero con una capacidad de absorción molar de aproximadamente 10,000.
•Un segundo enlace C=C conjugado aumenta el valor a aproximadamente 250 nm.
Espectrometria de ácidos carboxílicos

Espectrometria de masas
•Pico de iones moleculares de un ácido carboxílico suele ser pequeño porque hay disponibles
modos de fragmentación favorables.
•Fragmentación más común es la pérdida de una molécula de un alqueno (el reordenamiento
de McLafferty).
•El ión que resulta del reordenamiento de McLafferty tiene una masa de número par (pérdida
de una molécula), en oposición a los iones de número impar que resultan de la pérdida de
fragmentos.
•Otra fragmentación común es la pérdida de un radical alquilo para dar un catión estabilizado
por resonancia con la carga positiva deslocalizada sobre un sistema alílico y dos átomos de O.
Espectrometria de ácidos carboxílicos

Espectrometria de masas
•Espectro de masas del ácido pentanoico muestra el pico base en m/z 60 correspondiente al
fragmento de la pérdida de propeno a través del reordenamiento de McLafferty.
•Pico fuerte en m/z 73 corresponde a la pérdida de un radical etilo con un reordenamiento
para dar un catión estabilizado por resonancia.
Síntesis de ácidos carboxílicos

• Tres métodos para preparar ácidos carboxílicos: (1) oxidación de alcoholes y aldehídos,
(2) escisión oxidativa de alquenos y alquinos, y (3) oxidación severa de cadenas
laterales de alquilbencenos.

1. Oxidación de alcoholes y aldehídos

• Alcoholes primarios y aldehídos son oxidados a ácidos por ácido crómico. El hipoclorito de
sodio (NaOCl) es alternativa libre de cromo al ácido crómico.
Síntesis de ácidos carboxílicos

2. Escisión oxidativa de alquenos y alquinos

•Permanganato de potasio diluido y frío reacciona con los alquenos para dar glicoles.
Soluciones calientes y concentradas de permanganato oxidan aún más los glicoles, rompiendo
el enlace C-C central. Dependiendo de la sustitución del C=C original, se pueden producir
cetonas o ácidos.

•Con los alquinos, la ozonolisis o una vigorosa oxidación de permanganato escinden el triple
enlace para dar ácidos carboxílicos.
Síntesis de ácidos carboxílicos

3. Oxidación severa de cadenas laterales de alquilbencenos

• Cadenas laterales de los alquilbencenos se oxidan a derivados del ácido benzoico por
tratamiento con permanganato de potasio caliente o ácido crómico caliente. Debido a que
esta oxidación requiere condiciones severas, es útil solo para hacer derivados del ácido
benzoico sin grupos funcionales oxidables.
• Grupos funcionales resistentes a la oxidación tales como halógenos y pueden estar
presentes.
Síntesis de ácidos carboxílicos

Carboxilación de reactivos de Grignard

•Reactivos de Grignard se agregan al CO2 para formar sales de magnesio de ácidos carboxílicos.
Adición de ácido diluido protona estas sales de magnesio para dar ácidos carboxílicos. Este
método es útil porque convierte un grupo funcional haluro en un grupo funcional ácido
carboxílico con un C adicional.

Formación e hidrolisis de nitrilos

•Otra forma de convertir un haluro de alquilo (o tosilato) en un ácido carboxílico con un C
adicional es desplazar el haluro por cianuro de sodio. Producto es un nitrilo con un C adicional.
•Hidrólisis ácida o básica del nitrilo proporciona un ácido carboxílico.
•Método limitado a los haluros y tosilatos que son electrófilos buenos: generalmente primarios y
sin impedimentos.
Reacciones de ácidos carboxílicos Sustitución nucleofílica en acilo

• Cetonas y los aldehídos reaccionan comúnmente por adición nucleofílica al C=O

• Ácidos carboxílicos (y sus derivados) reaccionan más comúnmente por sustitución
nucleófila al acilo, donde un nucleófilo reemplaza a otro en el C acilo.

• Derivados ácidos difieren en la naturaleza del nucleófilo unido al C del acilo: -OH en el
ácido, en el cloruro de ácido, en el éster y (o una amina) en la amida.
• Sustitución acilo nucleófila es el método más común para interconvertir estos derivados.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

• La sustitución de acilo nucleófilo también tiene lugar en ácido. En condiciones ácidas, no

está presente un nucleófilo fuerte para atacar el grupo carbonilo.
• El grupo C=O debe protonarse, activándolo hacia la sustitución nucleofílica.
• El ataque de un nucleófilo débil da un intermedio tetraédrico.
• En la mayoría de los casos, el grupo saliente se protona antes de irse, por lo que se va como
una molécula neutra.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Condensación de ácidos con alcoholes: la esterificación de Fischer

• Esterificación de Fischer convierte los ácidos carboxílicos y los alcoholes directamente en
ésteres mediante una sustitución nucleofílica en acilo catalizada por ácido.
• La reacción neta es la sustitución del grupo ácido por el grupo del alcohol.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Condensación de ácidos con alcoholes: la esterificación de Fischer

• Mecanismo de esterificación de Fischer es una sustitución nucleófilica en acilo catalizada
por ácido.
• El grupo C=O de un ácido carboxílico no es lo suficientemente electrofílico para ser
atacado por un alcohol.
• Catalizador ácido protona el grupo C=O y lo activa hacia el ataque nucleofílico.
• El ataque del alcohol, seguido de la pérdida de un H, da el hidrato de un éster.
• La pérdida de agua del hidrato del éster se produce por el mismo mecanismo que la
pérdida de agua del hidrato de una cetona.
• La protonación de cualquiera de los grupos OH permite que salga como agua, formando
un catión estabilizado por resonancia. La pérdida de un protón del segundo grupo OH da
el éster.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Condensación de ácidos con alcoholes: la esterificación de Fischer

Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Condensación de ácidos con alcoholes: la esterificación de Fischer

•Esterificación de Fischer es un equilibrio, y las Keq típicas para la esterificación no son muy
grandes. Ej. si se mezcla 1 mol de ácido acético con 1 mol de etanol, la mezcla de equilibrio
contiene 0,65 mol de acetato de etilo y agua y 0,35 mol de ácido acético y etanol.
•Esterificación con alcoholes secundarios y terciarios proporciona constantes de equilibrio aún
más pequeñas.

•Esterificación puede dirigirse hacia la derecha ya sea utilizando un exceso de uno de los
reactivos o eliminando uno de los productos.
•Ej. Formación de ésteres etílicos, el exceso de etanol se usa a menudo para impulsar el
equilibrio lo más posible hacia el éster.
•Alternativamente, el agua se puede eliminar destilándola o agregando un agente deshidratante
como el sulfato de magnesio o los tamices moleculares (cristales de zeolita deshidratados que
adsorben agua).
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Esterificación usando diazometano

•Ácidos carboxílicos se convierten en sus ésteres metílicos muy simplemente al agregar una
solución de éter de diazometano. Único subproducto es el gas nitrógeno, y cualquier exceso
de diazometano también se evapora.
•Purificación del éster usualmente implica solo la evaporación del disolvente. Los rendimientos
son casi cuantitativos en la mayoría de los casos.

•Diazometano es un gas amarillo explosivo y tóxico que se disuelve en éter y es bastante

seguro de usar en soluciones de éter. Reacción de diazometano con ácidos carboxílicos
implica la transferencia del protón ácido, dando una sal de metildiazonio.
•Sal de diazonio es un excelente agente de metilación, con N2 gaseoso como grupo saliente.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Esterificación usando diazometano

•Diazometano es peligroso en grandes cantidades, rara vez se usa industrialmente o en

reacciones de laboratorio a gran escala.
•Rendimientos de los ésteres metílicos son excelentes, sin embargo, el diazometano se usa a
menudo para esterificaciones a pequeña escala de ácidos carboxílicos valiosos y delicados.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Condensación de ácidos con aminas: síntesis directa de amidas

•Amidas se pueden sintetizar directamente a partir de ácidos carboxílicos, usando calor para
expulsar el agua y forzar la reacción hasta su finalización.
•Reacción inicial ácido-base de un ácido carboxílico con una amina da una sal de carboxilato de
amonio.
•Ion carboxilato es un electrófilo pobre, y el ion amonio no es nucleófilo, por lo que la reacción
se detiene en este punto. Calentar esta sal a más de 100°C elimina el vapor y forma una
amida. Esta síntesis directa es un proceso industrial importante y, a menudo, funciona bien en
el laboratorio.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Reducción de ácidos carboxílicos

•Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4 o LAH) reduce los ácidos carboxílicos a alcoholes primarios.
Aldehído es un intermediario en esta reducción, pero no se puede aislar porque se reduce más
fácilmente que el ácido original.

•Hidruro de litio y aluminio (base fuerte), y el primer paso es la desprotonación del ácido. Se
desprende gas hidrógeno, y se obtiene la sal de litio.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Reducción de ácidos carboxílicos

•Varios vías son posibles para el resto del mecanismo. En una vía probable, se agrega al
grupo C=O de la sal de carboxilato de litio.

•Eliminación da un aldehído, que se reduce rápidamente a un alcóxido de litio.

•Agua agregada en el segundo paso protona el alcóxido al alcohol primario.

Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Alquilación de ácidos carboxílicos para formar cetonas

•Ácidos carboxílicos reaccionan con dos equivalentes de un reactivo de organolitio para dar
cetonas.

•1°equiv. del reactivo de organolitio simplemente desprotona el ácido. El 2° equiv. se

agrega al C=O para dar un dianión estable. La hidrólisis del dianión (al agregar agua)
proporciona el hidrato de una cetona.
•Debido a que la cetona se forma en una etapa de hidrólisis separada (en lugar de en
presencia del reactivo de organolitio), no se observa una alquialización excesiva.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Síntesis y uso de cloruros de ácido

•Iones haluro son excelentes grupos salientes para la sustitución nucleofilica en acilo →
intermedios útiles para hacer derivados de ácidos.
•Cloruros de ácido (cloruros de acilo) → forma activada de un ácido carboxílico. Tanto el C del
C=O como el Cl retiran la densidad electrónica del C del C=O, haciéndolo fuertemente
electrofílico.
•Cloruros de ácido reaccionan con una amplia gama de nucleófilos, a través del mecanismo de
adición-eliminación de la sustitución de acilo nucleófilo.

•Mejores reactivos para convertir los ácidos carboxílicos en cloruros de ácido son el cloruro de
tionilo y cloruro de oxalilo porque forman subproductos gaseosos que no contaminan el
producto. El cloruro de oxalilo es particularmente fácil de usar porque ebulle a 62 °C y
cualquier exceso se evapora fácilmente de la mezcla de reacción.
Reacciones de ácidos carboxílicos: Sustitución nucleofílica en acilo

Síntesis y uso de cloruros de ácido

• Mecanismo comienza como la reacción de un alcohol con cloruro de tionilo. Cualquiera de
los Os del ácido puede atacar al S, reemplazando el cloruro por un mecanismo que se
parece a la versión de la sustitución nucleófilo en acilo con S. El producto es un anhídrido
de clorosulfito.

• Este anhídrido reactivo sufre una sustitución de acilo nucleófilo por ion cloruro para dar el
cloruro de ácido.
Compuestos carbonílicos

Síntesis y uso de cloruros de ácido

•Cloruros de ácido reaccionan con los alcoholes → ésteres a través de una sustitución
nucleofílica en acilo por el mecanismo de adición-eliminación. Ataque del alcohol al grupo
C=O electrófilo da un intermedio tetraédrico. Pérdida de cloruro y desprotonación dan el
éster.

•Ácido se convierte en el cloruro de ácido, que reacciona con un alcohol → éster. A menudo
se agregan piridina u otras bases para neutralizar el HCl generado. De lo contrario, los
alcoholes (especialmente los alcoholes terciarios) pueden deshidratarse en condiciones
fuertemente ácidas.
Compuestos carbonílicos

Síntesis y uso de cloruros de ácido

•Amoníaco y aminas reaccionan con cloruros de ácido → amidas, también a través del
mecanismo de adición-eliminación de la sustitución nucleofílica en acilo.
•Ácido carboxílico se convierte eficientemente en una amida formando el cloruro de ácido, que
reacciona con una amina para dar la amida. A menudo se agrega una base como piridina o
NaOH para evitar que el HCl protone la amina.