Optogenética: la luz

como una
herramienta
para el estudio del
funcionamiento
cerebral en
los mecanismos del
sueño-vigilia y la
conducta
alimentaria
Optogenetics: the light as a tool
for the study of brain function
in the
mechanisms of the sleep-wake
and eating behavior

Revisión
Dr. Rafael J. Salin-Pascual
Departamento de Psiquiatría
y Salud Mental. Facultad de
Medicina. Universidad
Nacional
Autónoma de México. Sistema
Nacional de Investigadores.

Resumen
La optogenética es una
tecnología que utiliza el
efecto que la luz
hace sobre canales iónicos
fotosensibles. Estos pueden
abrirse,
como en el caso del canal de
rodopsina (ChR2), con un
efecto neto de
despolarización, o con el canal
de la halorodopsina, NpHR,
producen
una inhibición de las corrientes
iónicas en las células. En la
actualidad
hay mas herramientas
moleculares de este tipo, que
son utilizadas
para estudios in vitro, ex
vivo y con animales los
cuales expresan
este tipo de proteínas de
membranas celulares por
manipulación
genética (Knock-in). Se
revisaron los artículos que
utilizan este
tipo de tecnología
optogenética, en el papel de
dos neuropéptidos,
que regulan desde el
hipotálamo lateral los estadios
del dormir y la
conducta alimentaria. Las
orexinas, también llamadas
hipocretinas,
son dos neuropépetidos, que
suprimen el sueño y
selectivamente
el sueño de movimientos
oculares rápidos. La mutación
en uno de
los receptores, el subtipo dos
de orexina, se ha detectad
como el
agente causal de la narcolepsia
en perros Doverman, mientras
que
en seres humanos con
narcolepsia también hay un
defecto en este
sistema de orexinas, pero se
supone que es de tipo
autoinmune. El
otro neuropéptido es la
hormona concentradora de
melanina (MCH),
que se localiza también en el
hipotálamo lateral. Sus
funciones sobre
el sueño son aumentar del
sueño MOR, y promover la
conducta de
alimentación por deciencias
calóricas. Mientras que las
orexinas
tienen una función sobre el
consumo de alimentos
apetecibles, aun
cuando las necesidades
calóricas estén satisfechas. El
conocimiento
conrmado por la
optogenética de la interacción
de estos dos
neuropéptidos, en la regulación
del sueño y la conducta
alimentaria,
pueden ayudar a comprender
problemas de salud como la
obesidad
mórbida infantil, en donde la
deciencia de sueño se
correlaciona de
manera inversa con el aumento
el los índice de masa corporal.
Palabras clave.
Optogenética, sueño, sueño
MOR, orexina, hormona
concentradora de la melanina,
apetito
Revista Mexicana de Neurociencia
Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta
para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-
vigilia y la conducta alimentaria

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Correspondencia:
Dr. Rafael J. Salín-Pascual
Departamento de Psiquiatría y Salud
Mental, Facultad de Medicina –
UNAM
Hidalgo 187 Casa 7, Barrio del Niño
Jesús – Tlalpan
México 14080, México
Correo electrónico:
[email protected]
Keywords
Optogenetics, orexin, REM sleep,
sleep, melanin
concentrating hormone, appetite.
Optogenetics is a technology
that uses the effect
of light on photosensitive ion
channels. These can
be opened, as in the case of
rhodopsin channel-2
(ChR2), with a net effect of
depolarization, or as
the channel of halo rhodopsin,
NpHR, in which light
produces an inhibition of ionic
currents. Currently
there are more molecular tools
of this type, which
are used for in vitro, ex vivo
and animal studies,
which express this type of cell
membrane proteins,
by genetic manipulation
(knock-in). Articles that
used this type of optogenetic
technology was
reviewed, especially those of
the role of two
neuropeptides that regulate
from the lateral
hypothalamus different sleep
stages and eating
behavior. Orexins, also called
hypocretins, are two
neuropeptides, which
selectively suppress sleep
and sleep with rapid eye
movement (REM sleep).
Mutation in one of their
receptors, orexin subtype
two, has detected as the agent
in Doberman dogs
narcolepsy. While narcolepsy
in humans, it has
been proposed as autoimmune
disease. The other

Abstract
neuropeptide studied was
melanin-concentrating
hormone (MCH), which is
also located in the
lateral hypothalamus. Their
function in sleep is
to increased REM sleep, and
promoting feeding
behavior by calorie
deciencies. While orexin
have
a role on the consumption of
palatable foods, even
when calorie needs are already
met. The knowledge
of optogenetics conrmed
by the interaction of
these two neuropeptides in the
regulation of sleep
and eating behavior, can help to
understand health
problems such as childhood
morbid obesity, where
sleep deciency correlates
inversely with the
increase the body mass index.
Revista Mexicana de Neurociencia
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vigilia y la conducta alimentaria

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Las imágenes han sido muy
importantes para poder
entender el mundo que nos
rodea. La descripción
detallada de un evento queda
reducida a una
simple delineación de reglas
metodológicas, que se
aclaran cuando presenciamos el
mismo evento en
imágenes y movimiento. Esto es
lo que ocurre con la
optogenética.
En 1972, Francis Watson,
codescubridor de la
estructura del ADN, propuso
que se debería de
desarrollar un método
neuronal que permitiera
“prender” y “apagar”, las
células nerviosas y que
esto ocurriera en el preciso
momento en que
estaban desarrollando sus
conexiones siológicas.
Lo anterior asumía que no se
deberían lesionar las
células nerviosas. Veinte años
después, el mismo
Crick sugirió que esto podría
implementarse con la
utilización de la luz. Poco
después, esa tecnología
surgió a partir de las algas
fotosensibles.1
El método nació en el años
2002, cuando un grupo
de investigadores que
estudiaban un tipo de algas
fotosensibles, identicaron un
canal iónico a sodio, el
cual permite, que estos seres se
muevan en función
de la luz. Este receptor es el
canal de rodopsina
subtipo 2 (ChR2), que es
alterable con la luz azul, y
que permite que el ionóforo se
abra e ingrese sodio,
con lo cual se generan
corrientes eléctricas y la
despolarización.2
La alta delidad en las
respuestas con aminoácidos
foto evocada, es ideal para el
mapeo de circuito
asistidos con ChR2 y este
enfoque, ha sido utilizado
con éxito, en diferentes campos
de la neurociencia.
Por el contrario, los
neuropéptidos emplean un modo
lento de comunicación y
podrían requerir mayor
frecuencia y/o tiempo de
estimulación para ser
liberados y se ha propuesto
como una limitante de
este tipo de tecnología, que hasta
hoy ha sido ecaz
en neurotransmisores de bajo
peso molecular.3
Las sondas optogenéticas,
desarrolladas
recientemente, expresan
genéticamente canales
iónicos fotosensibles y bombas
que en principio
Introducción
superan estas limitaciones. Las

sondas optogenéticas

permiten una resolución de

milisegundos sobre el
control funcional en las
poblaciones neuronales
seleccionadas, que han sido
transfectadas con
vectores virales para que
expresen los canales de
rodopsina-2. Este tipo de
tecnología nos permitirá
conocer el funcionamiento de
los circuitos en
enfermedades de tipo
neurológicas y psiquiátricas.4
Por otro lado, la introducción
de otro tipo de ARN
que exprese canales sensibles a
luz naranja, como es
el caso de la halorrodopsina,
NpHR, producen una
inhibición de las corrientes
iónicas en las células, con
lo cual se ha propuesto, que esta
tecnología pueda
ser utilizada para producir
dispositivos que activan
o inhiban circuitos neuronales,
en determinadas
enfermedades neuropsiquiátricas
como la epilepsia,
Parkinson, dolor crónico,
autismo, y otras.4
Otras proteínas
transmembranales de la célula,
del
tipo de bombas y canales iónicos
se han agregado a
las herramientas que se emplean
en la optogenética.
Entre otros, estos incluyen los
receptores cis-
trans foto-sensible
isomerizables, pro-proteínas y
ligandos, así como proteínas
calcio uorescentes y
sensibles a colorantes y
sensibles al voltaje. Aunque
las más utilizadas en la mayoría
de los estudios son
las que utilizan rodopsinas
como los canales de
rodopsina, halorodopsina y
bacteriorrodopsina 5.
Al igual que la terapia génica
experimental, el control
celular optogenético puede ser
aplicado “in vivo”
mediante inyección directa de
un gen funcional que
porta un vector en el tejido
blanco, o “ex vivo”, por
la transducción de las células
cultivadas in vitro y
en quienes se introduce el
vector viral con dicho
gen funcional. Esta última
estrategia puede ser una
de las que se emplee en seres
humanos cuando se
utilizan células multipotenciales
(stem cells).5
Hasta la fecha, hay muchos
artículos de
investigación publicados y
revisiones sobre el tema,
los cuales describen esta
nueva tecnología. Sin
embargo, algunos de los
informes se reeren a su
aplicación a las enfermedades
neuropsiquiátricas.
La investigación optogenética
más reciente en
estas enfermedades, incluyen
la enfermedad de
Parkinson (EP), la epilepsia,
la esquizofrenia, la
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ansiedad, el miedo, las
conductas de recompensa, y
trastornos del sueño. 4
Algunos ejemplos sobre las
aplicaciones de la
optogenética en el campo de
la psiquiatría es
el modelo de roedor, en el
que se desarrolla un
paradigma de ansiedad, después
de insertar canales
sensibles a la luz en la
amígdala, una vez que se
aplica la luz, se observa que
ratones ansioso se
transformaban en sujetos
temerarios. Lo interesante
de este estudio fue, que se
pudieron ubicar los
canales en regiones especícas
de la amígdala, de tal
forma que si a los animales se
les estimula la amígdala
toda con luz, siguen estando
ansiosos, pero esto no
ocurre si la luz se dirige
especícamente a un grupo
nuclear, en donde se inhibe esta
respuesta.6
En la EP se ha observado que,
en un modelo de ratón
de esta enfermedad la Inhibición
optogenética en el
núcleo subtalámico puede ser
ecaz en la mejoría
de las extremidades anteriores
que presentan
acinesia contralateral, pero no,
en el cambio de
preferencia extremidad anterior
o para reducir la
supersensibilidad de los
receptor dopaminérgicos.
Estos hallazgos son útiles como
base para futuros
estudios sobre la optogenética en
la EP.7
EL CICLO SUEÑO-
VIGILIA
El dormir y el estar despierto
son actividades
cíclicas, que al contrario de lo
que se opinaba en la
primera mitad del siglo XX,
no son simplemente
procesos pasivos.8 En la última
década han cobrado
especial interés las zonas del
diencéfalo, y en
especial de hipotálamo lateral,
en donde dos tipos
de neuropéptidos: las orexinas
(ORX) (también
llamadas hipocretinas) y la
hormona concentradora
de melanina (MCH), han
conrmado la visión
ancestral y de conocimiento
popular, de que el
dormir tiene funciones
“nutricionales”, a la vez que
de restauración de energía, no
solo del cerebro, sino
del resto de los órganos del
cuerpo.9-12
La hormona concentradora de
melanina (MCH) es
un péptido orexigénico (que
promueve el hambre),
hipotalámico de 19
aminoácido cíclicos aislada
originalmente de la glándula
pituitaria del pez
teleósteo donde controla la
pigmentación de la piel.
En los mamíferos, la MCH
está involucrada en la
regulación de la conducta
alimenticia, el estado
de ánimo y el equilibrio
energético. Las neuronas
que expresan la MCH están
situadas en el
hipotálamo lateral y en la zona
incerta. A pesar de
esta distribución, las neuronas
MCH se proyectan
ampliamente por todo el
cerebro. Los ratones
sin MHC son hipofágicos
(comen menos) y son
delgados. Cuando se le
administra centralmente, el
ratón incrementa su ingesta de
comida y sube de
peso.13
El estar despierto, el sueño
sin movimientos
oculares rápidos o sueño No-
MOR y el sueño MOR,
son regulados por una
interacción coordinada
entre neuronas especícas de
determinadas zonas
de hipotálamo y el tallo
cerebral. Los grupos de
excitación son colectivamente
representado por
las neuronas que contienen
acetilcolina, histamina,
norepinefrina y serotonina, o
péptidos especícos,
tales como la orexina. Las
neuronas activas durante
el dormir, están presentes en el
hipotálamo lateral y
el área ventral lateral preóptica
(VLPO) del cerebro
anterior basal.14, 15
La estimulación optogenética
de las neuronas
de excitación de los núcleos
antes mencionados
despiertan al animal, lo que
refuerza su posición en
los modelos de las redes de la
regulación del sueño-
vigilia. Sin embargo, no se sabe
si las estimulaciones
son selectivas de las neuronas
llamadas de sueño-
activo, es decir, aquellas que
inducen el dormir,
dado que la metodología de
estimulación eléctrica
es poco especíca y activa o
inhiben un gran número
de células además de las
protagonista.16-18
Un grupo de neuronas activas
durante el sueño
activo contiene la MCH.
Estas neuronas MCH
se encuentran en el
hipotálamo y proyectan
ampliamente a todo el
cerebro, incluyendo a las
neuronas de activación de la
vigilia. En un estudio
reciente, el gen para el canal
rodopsina-2 (ChR2)
se insertó utilizando un
promotor MCH cuya
especicidad ya se ha
establecido. Los investigadores
demostraron que la
estimulación optogenética de
las neuronas MCH aumentan el
sueño, contra un
fuerte impulso de vigilia, pues
se estimularon en la
fase de oscuridad de los
animales. Por lo tanto las
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cerebral en los mecanismos del sueño-
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neuronas MCH, son candidatas
a la inducción del
sueño en los modelos de las
redes de la regulación
del sueño-vigilia.19
Las neuronas que contienen
MCH se colocalizan
con las neuronas productoras
de orexina /
hipocretina en el hipotálamo
lateral, estando en
diferentes neuronas, las
primeras, con el fenotipo
MCH, son más numerosas y
se extienden en el
hipotálamo rostro-
caudalmente. Las neuronas
MCH proyectan ampliamente a
todo el cerebro y
presentan una inervación densa
a las estructuras
colinérgicas y otros centros
de excitación
monoaminérgicos. También a
las neuronas MCH
se les ha encontrado como
poseedoras de una
gran actividad GABAérgica.
Mientras que los
receptores de MCH del tipo
uno (MCHR1), son
los únicos receptores que se
encuentra en los
roedores. Estos presentan una
activación de sub-
unidades Gq, Gi, y Go a
nivel sub celular, por lo
tanto el principal efecto de la
activación de este
receptor MCHR1, al
disminuir los niveles de
cAMP, es el de general una
inhibición presináptica
y efectos inhibitorios
postsinápticos. Por lo
tanto, las neuronas de MCH,
ejercen efectos
inhibitorios.20, 21
Las neuronas MCH ha sido
implicado en varias
funciones, incluyendo
alimentación, balance
de energía, y la actividad
locomotora,22-24 su
participación en el sueño y
la vigilia también ha
sido estudiado ampliamente.
Inyecciones intra
cerebro-ventricular de MCH,
en el período
temprano, en la fase de
oscuridad, en donde
se observa un aumento del
sueño MOR en un
esquema dosis
dependiente,25 aunque
algunas
dosis de MCH también
aumentan el sueño No-
MOR.19
Estos resultados son
consistentes con la
observación de que las
inyecciones de MCH intra
cerebro ventricular, aumentan
ambos estados del
sueño, pero está en desacuerdo
con los resultados
de la neuroanatomía
funcional, la farmacológica
y la optogenética, cuyos
resultados indican,
especícamente, el papel de
las neuronas de MCH
como más delimitadas en la
regulación del sueño
MOR.26
En este punto, hay una
discrepancia entre el
papel de las neuronas MCH
en la regulación de
las dos fases del dormir: sueño
No-MOR y sueño
MOR. Una fuente importante
de discordancia
en los estudios de
optogenética, pueden ser el
número de neuronas MCH
transfectadas por el
vector viral y que podrían
no ser activadas por
la foto estimulación. Para
tratar de remediar
esto, se desarrollaron ratones
transgénicos
mutantes (knock-in), que
desplegaron el canal
de rodopsina-2 para responder
a la estimulación
luminosa, o el canal ARCH
rodopsina, con funciones
de inhibición ante un
espectro determinado de
luz. Finalmente ambos
canales debieron estar
localizado sólo en las
neuronas MCH. Este tipo
de ingeniería genética,
permite el desarrollo de
ratones knock-in dobles, es
decir que expresen
proteínas, en este caso de
canales sensibles a la
luz, en un fenotipo neuronal
especíco.
Los autores de este estudio
encontraron que
la estimulación optogenética
de las neuronas
MCH induce el sueño MOR, y
que la estimulación
continua con luz de longitud
de onda azul, produjo
un aumento prolongado del
sueño MOR neto,
con una reducción del sueño
No-MOR. Aunque
la inhibición optogenética no
mostró ningún
efecto sobre el ciclo sueño-
vigilia. La ablación
con toxina diftérica de las
neuronas MCH, mostró
un estado de disminución de
necesidad de sueño
(hiposomnia).21 Sin embargo,
si bien la destrucción
de las células MCH suprime
el sueño No-MOR,
no tiene ningún efecto sobre
el sueño MOR. Lo
anterior cuestiona una
explicación causal lineal
entre MCH y sueño MOR.
Una explicación al
respecto puede estar en
relación al otro sistema
neuronal con el que se
conectan las neuronas
MCH, las neuronas ORX, en el
mismo hipotálamo
lateral, y que parecen tener las
mismas funciones
pero de manera recíproca.
La orexina y la MCH
residen en el área
hipotalámica lateral (LHA) y
regulan el sueño y el
comportamiento de
alimentación en mamíferos.
En los roedores, las
neuronas de orexina están
implicados en la regulación
de la vigilia y el
consumo de comida
apetecible (aquella que se
ingiere por placer no para
compensar las baja de
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energía), mientras que las
neuronas con MCH
están implicados en la
regulación del sueño y el
consumo de calorías.19
La regulación de la
alimentación también implica
un circuito neuronal, descrito
como el circuito de
alimentación, que incluye las
regiones de entrada y
de salida del núcleo arcuato
(ARC) en hipotálamo.
La importancia de las
neuronas del núcleo ARC
para la conducta alimentaria
se demuestra por
la ablación de la principales
neuronas del núcleo
ARC, que puede causar una
inanición fatal en ratas
adultas.27 Tanto el sistema
activador ascendente
(SAA) que interviene en parte,
en el mantenimiento
de la vigilia y en el circuito
de alimentación, son
moduladas por neuropéptidos
que regulan la
actividad de las neuronas
principales en el LHA,
a saber, las de orexina y las
de MCH. Este par de
familias de péptidos, regulan
desde el hipotálamo
la conducta del dormir y la
alimentación. Estas
conductas no son homogéneas.
Por ejemplo el ciclo
sueño-vigilia, presenta
diferentes estados o fases,
con un correlato neural y
mental diferentes.15 Lo
mismo ocurre con la función
de alimentación, en
donde hay la dimensión de
ingesta de alimentos
por necesidad calórica y otro
tipo de conducta de
ingesta, que aún cuando
puedan tener la misma
función calórica, producen una
condición extra de
tipo placentera y pueden ser
ingeridos aún cuando
el animal este saciado
calóricamente.
Las orexinas son dos péptidos
OREX-A y OREX-B,
que se producen por uno de los
dos exones del gen
preproorexina. Ambos
péptidos se pueden unir a
sus receptores OX1R y OX2R.
Ambos receptores
están acoplados a proteínas
G. La OREX-A tiene
mayor anidad por el
OX1R, en un orden de
magnitud, en comparación al
OX2B, al cual también
se une. El OX2B, tiene la
misma anidad para los dos
tipos de orexinas. Las orexinas
pueden facilitar los
potenciales excitatorios
postsináptico mediados
por la liberación de
glutamato desde las mismas
neuronas OREX (coliberación).
Y se ha observado
un efecto de tipo
despolarización de las neuronas
in vivo. Esto implica que las
neuronas orexinérgicas
generan potenciales
excitatorios.10, 28
La MCH humana es uno de los
tres neuropéptidos
codicada por el gen
PMCH. Hay dos GPCRs
relacionados a la MCH, y hay
dos tipos de receptores:
receptor MCH 1 (MCHR1) y
del receptor MCH
2 (MCHR2). Solamente los
mamíferos de orden
superior, tales como hurones,
perros y primates
expresan el MCHR2 funcional.
Todas las neuronas
MCH contienen ARNm para
la isoforma 67 de al
descarboxilasa de ácido
glutámico (GAD67) 29. El
MCH puede tener un papel de
potenciar el efecto
inhibitorio de la transmisión
GABAérgica en las
terminales neuronales MCH.
Los vertebrados pueden hacer
la transición de
un estado de excitación
(Vigilia, sueño No-MOR
o sueño MOR) a otro, en
respuesta a los cambios
en la actividad dentro de la
SAA. Alguna regiones
de SAA promueven o fomentan
el sueño, la última
clase se subdivide en las que
promueven el sueño
MOR (REMS-on) y las que
promueven el sueño No-
MOR (REMS-off). El SAA se
divide en estructuras
del tálamo y otras estructuras
extra talámicas. Los
núcleos pedunculopontino
(PPT) y laterodorsal
tegmental (LDT) tienen
proyecciones hasta el
tálamo, mesencéfalo o
proyecciones a través
de la formación reticular para
el cerebro basal
anterior (BF). El sistema
extra talámico, consiste
en el núcleo dorsal del rafe
(DRN), locus coeruleus
(LC), LHA, núcleo
tuberomamilar (RGT), ventral
y ventrolateral (VPAG), así
como las sustancia
gris periacueductal (vlPAG),
y los núcleos
paraventricular pre óptico
(VLPO) y núcleo medial
preóptico (MNPO).30
Los modelos funcionales de los
circuitos SAA se han
utilizado para explicar las
transiciones de estado
de excitación en los
mamíferos. El interruptor de
vigilia-sueño describe las
transiciones entre la
vigilia y el sueño No-MOR,31
y los interruptores
de sueño MOR y sueño No-
MOR describe las
transiciones entre los sueño
No-MOR y sueño
MOR durante el dormir.32 Estos
modelos consisten
en conexiones inhibitorias
mutuas, como se explica
en un circuito ip-op
eléctricos, que permiten
transiciones dicotómicas entre
los estados de
excitación.30, 33, 34
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Optogenética: la luz como una herramienta
para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-
vigilia y la conducta alimentaria

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El interruptor de vigilia-sueño
se compone
principalmente de una
inhibición reciproca de tipo
GABAérgica entre los
núcleos promotores del
sueño, en la región
preópticas (VLPO y MNPO)
y los dos núcleos
colinérgicos, promotores del
despertar LDT y PPT,
además de los núcleos
glutamatérgicos del peri locus
cerúleos y para
braquiales (P-LC y PB) del
tronco cerebral, todos
ello con funciones de
promotores del despertar,
con un aporte adicional del
tipo monoaminérgico,
como son los núcleos del
rafe dorsal, locus
cerúleos, el núcleo
tuberomamilar y de la región
de sustancia gris ventral peri
acueductal (DRN,
LC, TMN y VPAG). Los
interruptores de la vigilia al
sueño, pueden incorporar
presión homeostática
del sueño, en forma de
activación de la región
VLPO, con receptores a
adenosina tipo 2 (A-2).
Las neuronas con ORX
pueden promover el estar
despierto mediante la
interacción de los núcleos de
vigilia con un efecto de tipo
homeostáticos (VLPO)
y circadianos (núcleos
supraquiasmáticos).35, 36
El LHA tiene tres
poblaciones distintas de las
neuronas principales: las
neuronas con orexina, las
neuronas con HCM y las
neuronas que contienen
la isoforma 65 de la
descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD65),
denominadas “neuronas
GAD65.37 Las neuronas con
orexina disparan
sólo durante la vigilia,
mientras que las neuronas
GAD65 y las MCH disparan
sólo durante el sueño
y su actividad máxima es
durante el sueño MOR.38
Estos perles de acción
pueden ser impuestos por
la actividad tónica de los
promotores del despertar
y las regiones SAA, para
fomentar el sueño, como
son la histamina, la cual
pueden ser inhibida, de
manera potente por las
neuronas MCH in vitro.39
Estos perles de descarga
de las neuronas LHA
permiten una simplicación
de los interruptores
ip-op. Las transiciones
de sueño No-MOR a
vigilia, es el resultado de
una sobre activación
de las neuronas que dominan,
en la reacción del
despertar, es decir promotoras
de la vigilia, como
las neuronas con orexina
(necesidad vigilia) y que
se oponen a las que estimulan
el sueño, esto es las
neuronas MNPO / VLPO (la
necesidad de sueño).40
Las neuronas con ORX se
han estudiado in
vivo a través de la foto-
estimulación del canal
rodopsina-2 (ChR2) en
roedores transgénicos
para las neuronas de ORX, que
co-expresan ChR2
(Ox / ChR2). La foto
estimulación de neuronas
con ChR2 puede activar la
transmisión mediada
por los receptores
glutamatérgicos de AMPA.
Las neuronas de orexina pueden
inducir los
despertares como la
fotoestimulación de neuronas
ChR2 durante el período
reposo circadiano (luz)
de manera signicativa. Y
disminuyen la latencia
entre el inicio del sueño y el
despertar, desde el
sueño MOR y el sueño NO-
MOR, respecto a los
animales controles16 esto en
las ratas que son
privadas durante más de dos
horas de sueño.18 En el
experimento anterior, las ORX
ejercieron su acción
en contra de la presión de
sueño, como resultado
de la privación por dos horas.
En resumen, en este
trabajo, se ha conrmado el
papel de las ORX en los
mecanismos de promoción de
la vigilia.
Por otro lado al menos dos
estudios de foto
estimulación han apoyado la
capacidad de las
neuronas MCH para
promover el sueño MOR in
vivo. En primer lugar, la foto
estimulación de las
neuronas MCH en el inicio de
un episodio de sueño
MOR prolonga su duración
(≈45%), mientras que la
foto estimulación de las
neuronas MCH al inicio de
un episodio No-MOR aumenta
la frecuencia de las
transiciones (≈80%) entre
sueño No-MOR a Sueño
MOR 26. Investigaciones
posteriores mostraron
que la duración de los
episodios de sueño MOR
pueden ser aumentados por la
foto estimulación
de las terminales de MCH, lo
cual indica que las
neuronas con MCH inhiben la
actividad promotora
del despertar de las
monoaminas.
En segundo lugar, las
neuronas MCH, con foto
estimulación durante el período
activo circadiano
(oscuridad), disminuyen
signicativamente la
duración de la vigilia y
aumenta la frecuencia de
todas las transiciones entre las
diferentes fases de
vigilia y sueño19 En resumen,
los estudios mediante
optogenética han indicado que
la señalización de
las neuronas MCH puede
aumentar y potenciar la
duración y la frecuencia de los
episodios de sueño
MOR.
Revista Mexicana de Neurociencia
Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta
para el estudio del funcionamiento
cerebral en los mecanismos del sueño-
vigilia y la conducta alimentaria

46
CENTROS DE
REGULACIÓN DE
APETITO
El orquestar óptimamente los
estados de
comportamiento complejos,
tales como la búsqueda
y consumo de alimentos, es
fundamental para la
supervivencia de un
organismo. El hipotálamo
antero lateral (LHA) es una
región neuroanatómica
esencial para los
comportamientos apetitivos
y consumatorios, pero las
neuronas individuales
para estos procesos dentro de
LHA, que puedan
contribuir a esto y como
están interconectadas
se desconoce. Mediante la
técnica optogenética
selectiva de estimulación, se ha
podido identicar, un
subconjunto de neuronas,
denidas en su fenotipo
molecular dentro de LHA que
corresponden a
productoras de GABA o
GABAérgica (neuronas que
expresan VGAT) y glutamato.
Estas regulan tanto
el apetito y los
comportamientos
consumatorios.
Mientras que la ablación
genética de estas neuronas
reducen estos fenotipos.
Además, estas coordinan a
un subpoblación de células en el
LHA que contienen
a la neuronas MCH y Orx.
La regulación de la
alimentación implica respuestas
de las neuronas del núcleo
ARC a la entrada de
señales como las leptinas. La
resistencia a la leptina
congénita, se correlaciona con la
obesidad humana,
y la leptina puede despolarizar
las neuronas del
núcleo ARC ex vivo.41 Las
conductas de forrajeo, la
aversión al sabor y la ingesta
de calorías implican
un circuito neuronal descrito
como el circuito de
alimentación, que incluye
conexiones desde y hacia
las tres poblaciones neuronales
GABAérgica del
núcleo ARC: y los péptidos
relacionado a agutí y el
neuropéptido Y (AgRP), así
como las neuronas con la
proopiomelanocortina (POMC)
y las otras que son
sensibles a la insulina.
La fotoestimulación de las
neuronas AgRP evocan
forrajeo y un comportamiento
de alimentación
voraz en ratas, lo que indica
que estas neuronas
pueden determinar el
hambre.42 Hasta la fecha,
seis proyecciones de axones
han sido conocidas
como con una actividad que
induce la alimentación
cuando son fotoestimuladas,
cuatro de las cuales
son proyecciones neuronales
inhibitorias AgRP
y hacia otro tipo de regiones
del circuito de
la alimentación.43 La mayor
subpoblación que
proyecta son las neuronas
oxitocinérgicas hacia
AgRP, y las neuronas del
hipotálamo paraventricular
(PVH). Como la ingesta de
alimentos evocados por
fotoestimulación de neurona
AgRP son similares a
los evocados por el
silenciamiento de las neuronas
PVH, la conectividad entre las
neuronas AgRP y
PVH puede ser
particularmente importante
para
la alimentación.44 Esto es
apoyado por la presencia
adicional de proyecciones desde
el PVH a la AgRP,
que evocan la alimentación
cuando son estimuladas
opto genéticamente.45 La
fotoestimulación de
proyecciones neuronales desde
la AgRP a la LHA
también puede evocar la
alimentación; sin embargo,
el poblaciones neuronales
LHA implicadas siguen
sin ser identicadas.43
Las neuronas de
orexinérgicas motivan el
consumo de alimentos
apetecibles
Las neuronas de orexinérgicas
pueden no regular
signicativamente la
alimentación normal, como
ocurre con los ratones knock-
out para la prepro-
orexina, ya que estos
animales, al igual que los
de tipo salvaje consumen
cantidades similares
de comida.46 Sin embargo, la
fotoestimulación de
los terminales neuronales del
núcleo de la cama
de la estría terminalis
(aBNST) a las neuronas
glutamatérgicas de la región
LHA, puede evocar
el consumo de alimentos muy
apetecibles, en
ratones bien alimentados.47
Esto indica que las
neuronas de orexina median el
consumo excesivo
de alimento altamente
apetecibles. El consumo
de estos alimentos se basa en
la señalización del
péptido orexina, como se
observó cuando se realizó
la administración de un
antagonista selectivo del
receptor OX1R o un
antagonista doble OX1R
/ OX2R, pero no con un
antagonista selectivo
para OX2R, estos antagonistas
pueden reducir la
ingesta de alimentos muy
apetecibles de manera
signicativa, sin alterar la
ingesta de comida.48
Esto se ve apoyado por
numerosos estudios
en donde los antagonistas a
OX1R reducen la
autoadministración de
sacarosa.49,50 Estos hallazgos
indican que los antagonistas
selectivos al receptor
OX1R son candidatos
farmacológicos potenciales
para el tratamiento del trastorno
compulsivo de la
alimentación.
Revista Mexicana de Neurociencia
Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
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Optogenética: la luz como una herramienta
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vigilia y la conducta alimentaria

47
Las orexinas también puede
modular la excitación
en respuesta al consumo de
comida muy apetecible.
El reemplazo del tipo de comida
regular por comida
apetecible, aumentó la
frecuencia de eventos de
tipo cataplexicos en ratones
narcolépticos knock-
out para la prepro-orexina - /
-.51, 52 La ablación
genética de las neuronas de
orexina causas en esto
ratones una disminución en el
estado de vigilia,
durante el período inactivo
circadiano (luminoso)
en relación al ayuno en los
animales controles de
tipo salvaje.53 Esto sugiere una
superposición de
funciones entre los circuitos
LHA que regulan el
hambre y el sueño. La orexina
puede mantener un
estado de actividad aumentada
en los animales
hambrientos, durante los
períodos inactivos
circadianos para dar prioridad a
la señal de inanición
como una amenaza mayor a la
supervivencia que la
privación sueño o un ataque de
los predadores.54
La orexina puede evitar el
hambre fatal también
durante estados de hipersomnia,
en donde los niveles
bajos de glucosa después de
periodos prolongados
de sueño podría desinhibir el
despertar actividad,
esto es la actividad de la orexina
es promotora del
restablecimiento de la
alimentación, mediante el
despertar.
Las neuronas de orexina
y MCH regulan
la excitación con respecto
al hambre
Un animal sano evita la falta de
sueño y el hambre.
Busca el dormir poco después
de comer y comer
poco después de despertar.
Esta estrategia de
comportamiento puede ser
regulada por la orexina
y por las neuronas con MCH, ya
que estas neuronas
tienen un papel destacado en los
circuitos neuronales
que regulan el sueño y la
alimentación. Dentro del
SAA, las neuronas de orexina
prolongan la duración
de la vigilia, mientras que las
neuronas de MCH
prolongan la duración del sueño
MOR. Dentro del
circuito de alimentación, las
orexina y las neuronas
con MCH promueven la
alimentación a través de
la interacción con las neuronas
del núcleo ARC de
tal manera que las neuronas de
orexina motivan la
ingesta de alimento sabroso al
consumo, mientras
que las neuronas MCH
motivan el consumo de
comida calórica. Aquí, la
interconectividad entre
la LHA y el núcleo ARC,
pueden coordinar juntos,
la duración del sueño y la
alimentación en relación
a las prioridades (inanición vs.
privación del sueño)
de continuas amenazas a la
supervivencia de un
animal. La dependencia de los
circuitos neuronales
que gobiernan los distintos
programas de
comportamiento de sueño y
alimentación tienen
una regulación común y
conjunta de los sistemas
de orexina y de las neuronas con
MCH para facilitar
la sintonía entre estos
circuitos. En conclusión, la
orexina y las neuronas de
MCH podrán coordinar
la alternancia entre dormir y la
alimentación para
reducir al mínimo las amenazas
para la supervivencia,
al caer o permanecer dormidos
durante hambrunas
severas. Otros sistemas son
también relevantes
en esta dirección, como es el
caso de la adenosina,
que activa al núcleo VLPO, el
cual interactúa con
los sistemas de vigilia,
incluyendo las neuronas
orexinérgicas y del SAA.55, 56
Revista Mexicana de Neurociencia
Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
Revisión.
Optogenética: la luz como una herramienta
para el estudio del funcionamiento
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vigilia y la conducta alimentaria

48
La tecnología de la
optogenética, parece cumplir
su función de disecar de
manera puntual el
como las neuronas con
determinados fenotipos
de transmisión se
interrelacionan y explican
conductas complejas en su
regulación como es el
caso del dormir y la
alimentación. Por supuesto,
que además de los dos sistemas
de neuropéptidos
ejemplicados en esta
revisión, existen otros
sistemas de neurotransmisión
implicados en las
conductas aquí
ejemplicadas. En particular
el
caso de la interacción entre el
dormir y la conducta
alimentaria se ha elevado a
una nueva dimensión
de estudio, por la epidemia
de obesidad que se
observa en la mayoría de los
países de occidente, y
en especial es el caso de los
niños.57
Según la Organización
Mundial de la Salud, este
problema ha adquirido una
dimensión de epidemia
mundial, en la encuesta The
National Health and
Nutrition Examination
Survey, conducida entre
2007 a 2008, se encontró
que el 17 % de los
niños entre 2 a 19 años eran
obesos, siguiendo
los criterios del índice de
masa corporal (BMI >
a 95 percentiles por edad y
crecimiento). Esto es
el triple de lo reportado con
la misma encuesta
en 1976-1980. De estos
niños obesos, el 12%
corresponden a obesidad
mórbida. Estos datos
por si mismos, están por
arriba de la morbilidad
combinada de enfermedades
como la brosis
cística, diabetes juvenil, VIH,
y cáncer. Los niños

Conclusiones
y adolescentes obesos son
muy probable que
sean adultos obesos,
expuestos a enfermedades
como diabetes, enfermedades
cardiovasculares,
síndrome de ovarios
poliquísticos, síndrome
de apnea obstructiva del
sueño, alteraciones
ortopédicas diversas, y una
disfunción psicológica
severa (ansiedad social) 57.
Uno de los factores
relevantes en este tipo de
obesidad ha sido la
restricción de sueño. En un
meta-análisis de 20 estudios
publicados entre
2004 y 2010, en los siete
estudios que incluían
niños, se demostró de
manera consistente la
relación inversa entre el
tiempo de sueño y
aumento de peso.58
Los resultados de esta revisión
sobre la
optogenética y la regulación
de dos tipo
de conducta interrelacionadas,
dormir y
alimentación, enmarcadas en
el problema de la
obesidad infantil, proponen que
las contribuciones
de las neurociencias permitan
diseñar nuevas
estrategias de detección
genética y farmacológicas,
que puedan ser de utilidad para
limitar la epidemia
de obesidad infantil. Este es un
ejemplo, de cómo
el conocimiento que resulta
de la investigación
básica, como es la
optogenética, puede trasladarse
hasta el terreno clínico y
generar nuevas
estrategias de entendimiento y
tratamiento.
Revista Mexicana de Neurociencia
Mayo-Junio, 2015; 16(3): 39-51
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Optogenética: la luz como una herramienta
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