Propranolol

Propranolol es el nombre de un fármaco beta

bloqueante usado principalmente en el tratamiento
de la hipertensión. Fue el primer beta bloqueante
Propranolol
efectivo producido y el único principio activo con
eficacia demostrada para la profilaxis de migrañas en
niños.1 ​El propranolol está disponible en forma
genérica, así como en presentaciones comerciales
variadas.

El propranolol puede utilizarse para atenuar

manifestaciones físicas de la ansiedad tales como los
temblores, taquicardia, palpitaciones, sudoración,
etc. propias del miedo escénico y la ansiedad por
desempeño.2 ​Por ello, es una sustancia prohibida en
los Juegos Olímpicos y perseguida como dopante
deportivo.[cita requerida]

Índice Nombre (IUPAC) sistemático

(RS)-1-(isopropilamino)-
Farmacología
3-(naftalen-1-iloxi)propan-2-ol
Historia y desarrollo Identificadores
Efectos adversos Número CAS 525-66-6
Quiralidad del compuesto Código ATC C07AA05
Síntesis PubChem 4946
Hemangioma del labio superior tratado DrugBank APRD00194
con éxito con propranolol Datos químicos
Uso del propranolol en tratamiento de Fórmula C16H21NO2 
pacientes con quemaduras críticas
Peso mol. 259.34 g/mol
Uso del propranolol como modulador de Farmacocinética
la memoria
Biodisponibilidad 26%
Véase también
Unión proteica 90- 95%
Referencias
Metabolismo hepático (extensivo)
Vida media 4-5 horas
Farmacología Excreción En orina (<1%)
Datos clínicos
El propranolol es un beta bloqueante no selectivo, Cat. embarazo No hay estudios en humanos. El
por lo que bloquea la acción de la epinefrina y la fármaco solo debe utilizarse
norepinefrina tanto en los receptores adrenérgicos β1
cuando los beneficios
como en los receptores adrenérgicos β2. Tiene poca potenciales justifican los
actividad simpaticomimética intrínseca, aunque tiene posibles riesgos para el feto.
una fuerte actividad estabilizadora de membranas a Queda a criterio del médico
altas dosis. El efecto antagonista de receptores tratante. (EUA)
adrenérgicos es exclusivo del L-propranolol, mas no
Estado legal Sólo Rx
del D-propranolol, pero ambos tienen efectos
anestésicos locales. Vías de adm. Oral o intravenoso
 Aviso médico

Historia y desarrollo
El primer propranolol fue sintetizado en 1964 por el médico y farmacólogo escocés James W. Black y su
equipo.3 ​Con posterioridad sintetizaría el antiulceroso cimetidina. Recibió el premio Nobel de Medicina en
1988 "por el descubrimiento de importantes principios en el tratamiento con fármacos".4 ​ Anteriormente (2
años antes de este estudio) James W Black, con la ayuda de Stephenson, realizó estudios con el
pronetalol.5 ​Aparte de su utilidad en enfermedades cardiovasculares, pudieron comprobar que era un buen
antagonista β-bloqueador. Pero tras realizar varias pruebas, pudieron comprobar que era tóxico para el ser
humano y que tenía efectos diversos como vómitos y mareos debido a su acción no específica sobre el
sistema nervioso. Por esta razón, decidieron seguir la investigación con el propranolol. Esta vez vieron que
el propranolol, aparte de tener una estructura bastante similar, tenía casi las mismas propiedades
farmacéuticas que el pronetalol. En este estudio se realizaron también las pruebas necesarias para
comprobar su efectividad y su toxicidad y se pudo comprobar que era apto para consumo humano y que
era aún más efectivo que el pronetalol.

El propranolol se obtuvo por modificación de anteriores antagonistas adrenérgicos como el pronetalol y la

dicloroisoprenalina. La transformación clave, que luego se mantuvo en muchos beta bloqueadores
desarrollados con posterioridad, consistió en introducir un puente metoxi en la estructura ariletanolamina
del pronetalol, incrementando notablemente la potencia del compuesto.
En la actualidad, para el tratamiento
de la hipertensión se utilizan otros beta bloqueadores más selectivos como nebivolol, atenolol o metoprolol.
Sin embargo, la OMS cita el propranolol como fármaco de elección en la profilaxis de migrañas en su Lista
Modelo de Medicamentos esenciales.6 ​

La invención del propranolol fue recibida como el mayor avance en la lucha contra las enfermedades
cardíacas desde el descubrimiento de las propiedades de la Digitalis purpurea en el siglo XVIII. En poco
tiempo y durante una década, se convirtió en el fármaco más vendido del mundo.7 ​

Efectos adversos
Debido a la alta penetración a través de la barrera hematoencefálica, los bloqueadores beta lipofílicos como
el propranolol y metoprolol son más propensos, respecto a otros bloqueadores beta menos lipofílicos, a
causar trastornos del sueño como el insomnio (incremento en el número de despertares y disminución de la
fase REM del sueño),8 ​sueños vívidos y pesadillas.9 ​

Las reacciones adversas asociadas al tratamiento con propranolol son similares a los otros betabloqueantes
lipofílicos.

Quiralidad del compuesto

En la estructura química del propranolol podemos ver la presencia de un centro quiral. Este centro quiral es
el sitio específico o el “farmacóforo” donde se une al receptor para desarrollar su acción biológica. Cuando
el propranolol se une a estos receptores, lo que hace es impedir la unión o la acción de la adrenalina y la
noradrenalina, que son producidos de manera natural por el mismo organismo. Ante una situación
“estresante” el organismo tiende a producir estas 2 hormonas, lo cual afecta de manera importante a las
decisiones.
Estos receptores se encuentran principalmente en el corazón y pulmones. Por eso, bloquear los
β-receptores que se encuentran en el corazón y los pulmones, ayuda a la disminución del ritmo cardiaco
previniendo los problemas cardiacos y controlando el nivel de la presión arterial.
Hoy en día el propranolol
que vemos en el mercado se encuentra en forma de mezcla racémica. Cada conformación tiene una
función, en el caso del enantiómero S(-) su función es la de β-bloqueador, mientras que el enantiómero
R(+) tiene una finalidad anticonceptiva.

Síntesis

Mecanismo de síntesis del propranolol

El propranolol se encuentra dentro de la familia de las ariloxipropanolaminas, que constituyen un extenso

grupo de fármacos bloqueadores b adrenérgicos. Las síntesis dentro de este grupo de compuestos siguen un
patrón común. En el caso del propranolol, la síntesis se basa principalmente en la condensación entre el 1-
naftol y la epiclorhidrina. En medio básico, el oxígeno ataca al carbono electrófilo sustituido por el cloro.
Después de esta condensación se procede al segundo paso, que consiste en la apertura del epóxido de la
epiclorhidrina. Esta apertura se realiza con isopropilamina.

La reacción entre el 1-naftol y la epiclorhidrina es un proceso más complejo de lo que parece a primera
vista, ya que la epiclorhidrina tiene 2 centros electrófilos y eso hace que tenga una alta reactividad con
nucleófilos.
Como podemos ver en la siguiente imagen, el intermedio se puede formar a través de dos
mecanismos: mediante la apertura del epóxido y desplazamiento intramolecular del cloruro o mediante la
sustitución nucleófila del cloruro por el ion fenóxido (o naftóxido en el caso del propranolol).
El resultado
puede parecer el mismo químicamente, pero enantioméricamente no lo es. El tipo de mecanismo que se
realice afectará a la enantioselectividad. Este hecho no tiene importancia si a la hora de empezar se parte de
la epiclorhidrina racémica. Pero si se emplea uno de sus enantiómeros, determinará la función que tendrá el
producto. Por ello hay que tener precaución a la hora de realizar la síntesis.

Estereoquímica en la síntesis del propranolol

Hemangioma del labio superior tratado con éxito con propranolol

Los hemangiomas son bastante frecuentes en la infancia. Es más, se podría decir que son los tumores
benignos más frecuentes en esta etapa. Suelen situarse en la cabeza y en el tronco, y en muchos de los
casos, involucionan de manera espontánea. Aunque sean tumores benignos y no tengan mucho riesgo vital,
los hemangiomas labiales tienen riesgo de producir deformidades, cicatrices residuales o ulceraciones. En
estos últimos años se han realizado tratamientos de estos tumores con excelentes resultados.
En este estudio
clínico realizado por el hospital universitario Marqués de Valdecilla (Santander),10 ​11 ​se realizó un estudio
en un lactante varón de tres meses, sin antecedentes de interés, que había pasado por un embarazo normal,
que tenía en el labio superior un hemangioma que le dificultaba la succión y le provocaba además una
deformidad estética. Tras realizar estudios, descartaron la presencia de cualquier patología asociada. A los
cuatro meses se le aplicó al lactante un tratamiento ambulatorio con propranolol oral con una dosis inicial
de 1,5 mg/kg/día, con buenos resultados y sin complicaciones. La evolución fue satisfactoria ya que se
consiguió disminuir el tamaño y el color de la lesión.
En esta nota clínica se aclara que aún hacen falta más
estudios clínicos en los que se establezca el mecanismo que se desarrolla y la dosis y la duración del
tratamiento idóneos para sanar un hemangioma. Pero también se establece el uso del propranolol como un
buen método terapéutico para el tratamiento de los hemangiomas infantiles.

Se realizó un estudio bastante similar, empleando una dosis mayor en un número mayor de pacientes. Este
estudio realizado en el Hospital Pediátrico Docente “Juan Manuel Márquez” de la Habana, Cuba12 ​
también tuvo buenos resultados.

Uso del propranolol en tratamiento de pacientes con quemaduras

críticas
El paciente con quemaduras críticas se suele caracterizar por tener un gran hipercatabolismo y un gran
hipermetabolismo. Este incremento se da además durante un periodo de tiempo importante desde el primer
momento en el que se produce el accidente, haciendo que aumente bastante el gasto de energía. Este estado
grave se debe principalmente a la extensión de la superficie corporal total quemada, ya que el daño térmico
provoca una gran pérdida de macronutrientes (proteínas) y micronutrientes (vitaminas y elementos
trazas).13 ​ Este estado de hipercatabolismo e hipermetabolismo provoca malnutrición aguda, sarcopenia
secundaria y debilidad muscular. Todo esto además provoca la aparición de infecciones, disfunción
orgánica múltiple, sepsis. Todo esto junto puede incluso llegar a provocar la muerte del paciente.

La nutrición es un factor bastante importante a la hora de tratar a un paciente con quemaduras ya que una
buena nutrición es capaz de mejorar los resultados clínicos. Pero para mejorar el tratamiento, se han
realizado estudios con diferentes tipos de fármacos con el fin de reducir el catabolismo y el anabolismo
durante el periodo de rehabilitación. Después de todos los estudios realizados, se ha establecido que la
mejor manera de controlar la respuesta metabólica al estrés en estos pacientes es el bloqueo β-adrenérgico.
Dentro de este tipo de medicamentos, se ha podido comprobar que el uso de propranolol atenúa la
hiperactividad simpática reduciendo la termogénesis y el gasto energético en reposo. Además, disminuye la
lipólisis per periférica y aumenta la eficiencia de la síntesis proteica, mejorando la cinética proteica en el
músculo esquelético y el balance proteico neto.

En el estudio realizado por David N. Herdon y su equipo,14 ​pudieron comprobar como el gasto energético
y el ritmo cardíaco disminuían en los pacientes tratados con propranolol. Y el balance de proteína en los
músculos aumentaba un 82%. En este trabajo se llegó también a la conclusión de que en el tratamiento de
niños con quemaduras, el propranolol atenuaba el hipermetabolismo y revertía el catabolismo de proteínas
musculares.

En 2011, William y su equipo15 ​realizaron un estudio del propranolol en pacientes infantiles con
quemaduras graves. En un principio aplicaron una dosis de 1mg/Kg por día y pudieron ver como el ritmo
cardíaco disminuyó un 15%. Después aumentaron la dosis a 4 mg/Kg por día durante 10 días y pudieron
ver como el CO y el trabajo cardíaco disminuía sin que variara la presión arterial.

Recientemente, Kellie Stockton y su equipo16 ​pudieron demostrar mediante un meta-análisis que el uso del
propranolol puede reducir el gasto energético basal y la grasa abdominal.

Uso del propranolol como modulador de la memoria

La memoria puede considerarse como una adaptación biológica que permite utilizar las experiencias
pasadas para adaptarse a las nuevas circunstancias que le presente el ambiente.
La construcción de
memorias provoca cambios en la funcionalidad y estructura de algunas áreas del cerebro como los núcleos
basales o la corteza frontal debido a la acción de los distintos sistemas de neurotransmisión.17 ​ Ante un
estímulo asimilado, se desencadenan una serie de cascadas neurobiológicas que afectan la conectividad y
actividad del cerebro. Uno de los sistemas de neurotransmisión que se encuentran involucrados en la
memoria es el noradrenérgico. Como ya sabemos, el propranolol es un antagonista de los receptores β-1 y
β-2. Por ello, el propranolol tiene diversos efectos sobre la memoria, dependiendo del momento en el que se
aplique y del procedimiento con el que se lleve a cabo.

Para evaluar el rol del propranolol sobre la codificación en paradigmas de memorias espacial, Sun y su
equipo se propusieron usar un laberinto en forma de Y.18 ​Un dispositivo con 3 brazos. Uno de salida y los
otros dos iguales entre sí. Durante el entrenamiento, no se puede acceder a uno de los brazos. En la fase de
testeo, ambos brazos se encuentran abiertos. Sabiendo que los ratones tienen tendencia a explorar todo lo
desconocido, se espera que los roedores vayan a explorar el brazo que permaneció cerrado durante el
entrenamiento. Para ver el efecto de la droga, inyectaron a los roedores cantidades de 2, 10 y 20 mg/kg 15
min antes del testeo. Pudieron ver que los roedores con altas dosis exploraron toda la zona, lo cual hacía ver
que estos perdían la memoria por culpa de la droga aplicada. Ledoux y su equipo19 ​ realizaron otro
paradigma de condicionamiento, pero esta vez de miedo. A los ratones se les aplicó un tono-choque. Se les
aplicaba un tono (una luz) y después un choque eléctrico. Después de esos choques recibieron inyecciones
sistemáticas de 1 mg/Kg de propranolol. 24 horas después los ratones tenían una nueva fase de testeo en la
cual solo recibieron el tono. En esta fase de testeo se registraba el porcentaje de inmovilización. Se pudo
comprobar que los roedores a los que se les había inyectado una cantidad de propranolol, presentaban
menor inmovilización que los demás. Con estos datos y con el de otros estudios realizados sobre dicho
tema, se puede proponer el uso del propranolol como una herramienta útil en humanos.

Se ha podido demostrar que esta droga daña la presencia de memorias declarativas (un tipo de memoria a
largo plazo),20 ​ lo cual lo convierte también en una herramienta útil para tratar desórdenes por estrés
postraumático.

También se ha demostrado el uso de propranolol para mejorar la respuesta al pánico escénico.21 ​

Véase también
Labetalol

Referencias
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(http://www2.cochrane.org/reviews/en/ab002761.html). Cochrane Database of Systematic
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