Criterios para considerar una sustancia como neurotransmisor:

- Debe estar presente en neuronas o al menos la c�lula debe poseer enzimas para su
s�ntesis
- Debe localizarse regionalmente en grupos neuronales particulares
- Deben existir mecanismos para su liberaci�n en las terminales presin�pticas y
debe ser posible por est�mulos el�ctricos a por aplicaci�n de calcio.
- Deben existir receptores espec�ficos para la sustancia
- Deben existir mecanismos para su hidr�lisis

- Amino�cidos: GABA, glutamato, glicina, aspartato.

- Monoaminas (catecolaminas): Dopamina, norepinefrina, epinefrina, serotonina (no
es catecolamina).
- Otras aminas: Acetilcolina, histamina.

- Neuromoduladores: neurop�ptidos, derivados del �cido araquid�nico y gases.

Los neurotransmisores se encuentran en la comunicaci�n sin�ptica entre neuronas, en

las placas neuromusculares y neuroglandulares.

Los neurotransmisores aminoac�dicos son glutamato, aspartato, GABA y glicina. Son

sustancias de amplia distribuci�n, aunque muchas neuronas las acumulan en sus
terminales sin�pticas.

El glutamato y aspartato participan en sinapsis excitatoria. Se localizan

principalmente en c�lulas piramidales y act�an en receptores ionotr�ficos como
NMDA, kainato, AMPA y metabotr�ficos como los mGLUR. Concentraciones elevadas son
neurot�xicas pues producen en neuronas con receptores para estas sustancias
despolarizaciones exageradas que ocasionan muerte celular. En condiciones normales
no se mueven libremente en el medio intercelular, su manejo es local en la
hendidura. El glutamato es removido por los astrocitos, donde se convierte en
glutamina mediante la enzima glutamina sintetasa. La glutamina puede ser devuelta a
la terminal presin�ptica y transformada en glutamato a trav�s de una glutaminasa.

GABA y glicina son neurotransmisores de acci�n inhibitoria. GABA predomina en el

enc�falo y glicina en m�dula. Se localizan principalmente en interneuronas
corticales, en la mayor�a de neuronas del cerebelo y de los n�cleos de la base.
GABA y glutamato son los neurotransmisores m�s abundantes del SNC. GABA es
sintetizado a partir de glutamato con la enzima glut�mico decarboxilasa. Hay
receptores GabaA, GabaB y GabaC. GabaA es el m�s conocido, incluye tres porciones,
una activa donde se enlaza GABA, un canal para el i�n cloruro y una porci�n
reguladora, sobre la cual agentes ansiol�ticos como las benzodiacepinas act�an,
aumentando frecuencia y tiempo de apertura de los canales de Cl-. La interacci�n
con el receptor A promueve hiperpolarizaci�n por ingreso de iones cloruro, mientras
que la activaci�n de receptores B produce hiperpolarizaci�n por salida de potasio.
Hay receptores B en la membrana presin�ptica cuyo papel es inhibir la liberaci�n de
GABA. Ejemplos de neuronas gaba�rgicas son las neuronas de Purkinje, las c�lulas en
cesta de la corteza y las espinosas medianas del estriado. La glicina se localiza
en interneuroan espinales.

Las monoaminas se caracterizan por su amplia distribuci�n en el SNC y SNP, su f�cil

identificaci�n por m�todos fluorescentes, su presencia en axones de aspecto
varicoso y su influencia sobre la atenci�n, estado de �nimo y funci�n visceral.

La dopamina se sintetiza a partir de tiroxina, mediante la enzima tirosina

hidroxilasa, la s�ntesis ocurre en las terminales sin�pticas y se almacena en
ves�culas. Receptores D1 a D5. Las neuronas dopamin�rgicas se localizan
principalmente en la sustancia negra compacta y su proyecci�n a los n�cleos de la
base. Tambi�n est� presente en las proyecciones mesocorticales, mesol�mbicas y
tuberoinfundibulares.
La norepinefrina se sintetiza a partir de dopamina mediante la enzima dopamina beta
hidroxilasa. Receptores alfa 1 y 2, beta 1-3. Se localizan en neuronas
postganglionares simp�ticas, locus coeruleus y la regi�n lateral del tegmento
pontino.

La epinefrina se sintetiza a partir de norepinefrina mediante la enzima fenil

etanolamina N-metil transferasa (PNMT). Est� en el SN simp�tico y en algunas
neuronas de la regi�n lateral del bulbo. Activa los mismos receptores de la
norepinefrina.

La serotonina se sintetiza a partir del tript�fano mediante la enzima tript�fano

hidroxilasa. Est� en los n�cleos del raf� y sus proyecciones a lo largo del
enc�falo y m�dula. Receptores 5HT1-5HT7. Involucrada en circuitos relacionados con
ciclo sue�o-vigilia, control del estado de �nimo, comportamiento sexual y
alimentario, termorregulaci�n y control del dolor entre otros.

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor reconocido. Act�a en el SNC y SNP. Es

sintetizada a partir de colina y acetil CoA, mediante la enzima colin-
acetiltransferasa. Es producida por motoneuronas craneales y espinales que inervan
la musculatura esquel�tica. Tambi�n est�n en neuronas preganglionares aut�nomas y
en los n�cleos basales telencef�licos, n�cleo septal medial, banda diagonal de
Brocca, interneuronas de los n�cleos de la base y en el complejo ped�nculo potino
de la transici�n mesenc�falo-pontina. Receptores nicotinicos (ionotr�ficos) y
muscarinicos (metabotr�ficos), M1-M5.

Los neuromoduladores son sustancias neuroactivas capaces de modular la transmisi�n

sin�ptica. Hay neurop�ptidos, derivados del �cido araquid�nico y mol�culas de
gases.

- Se producen y liberan en concentraciones muy bajas, menores a los

neurotransmisores.
- Interacci�n con receptores se da con concentraciones muy bajas.
- Incapaces de inducir cambios r�pidos en la transmisi�n de la se�al. Efecto lento
y de larga duraci�n, receptores metabotr�ficos.
- Coexisten con neurotransmisores en terminales nerviosas, producen respuestas
indirectas mediante interacci�n con neurotransmisores. Efectos directos m�s d�biles
sobre la transmisi�n sin�ptica.
- Carecen de mecanismos espec�ficos de inactivaci�n r�pida, como sistemas de
recaptura.

Los neurop�ptidos son peque�as cadenas de amino�cidos que se unen a receptores

metabotr�ficos para producir su efecto. Algunos de ellos tambi�n tienen funciones
endocrinas y pueden ser liberados directamente en la sangre para producir efectos
en �rganos distantes. La s�ntesis, almacenamiento y liberaci�n difiera con respecto
a los neurotransmisores, pues los neurop�ptidos se sintetizan igual que las
prote�nas, requieren transcripci�n de ADN a ARNm, s�ntesis de un preprop�ptido que
despu�s es procesado en varios p�ptidos peque�os llamados propeptidos en el RE.
Estos son almacenados en grandes ves�culas densas en el aparato de Golgi para ser
trasladadas a la terminal sin�ptica. En la ves�cula ocurren clivajes y
modificaciones covalentes que resultan en uno o varios tipos de neurop�ptidos.
Aunque las ves�culas de los neurotransmisores y de los neurop�ptidos est�n en la
misma terminal, la liberaci�n se produce por mecanismos diferentes y en respuesta a
est�mulos diferentes. Los neurotransmisores son recapturados por transportadores o
metabolizados por enzimas muy eficientes. Los neurop�ptidos son liberados en la
zona perif�rica de la sinapsis y removidos por enzimas peptidasas ubicadas en la
parte externa de la membrana, las cuales dividen los enlaces pept�dicos. Estas
enzimas no son abundantes ni muy activas, permitiendo que se difundan los
neurop�ptidos fuera del espacio sin�ptico. Esto dificulta generar modelos de
investigaci�n con f�rmacos, pues no responden de igual forma que con los
neurotransmisores. La mayor parte del conocimiento sobre algunos neurop�ptidos
viene de modelos animales knockout

Los derivados del �cido araquid�nico, la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-

AG) se sintetizan a partir de precursores lip�dicos de la membrana celular, no se
almacenan en ves�culas y no hay certeza sobre su sistema de liberaci�n, aunque se
presume que es por transporte pasivo. Con frecuencia se localizan en la membrana
postsin�ptica y el mecanismo de liberaci�n a veces depende del efecto postsin�ptico
del neurotransmisor. Los receptores est�n en la membrana presin�ptica y al
activarlos disminuyen la liberaci�n del neurotransmisor. Las enzimas que degradan
la anandamida y el AG son muy eficientes, reduciendo la duraci�n de estas mol�culas
a escasos segundos.

Los gases neuromoduladores, �xido n�trico y mon�xido de carbono, tambi�n funcionan

como mensajeros retr�grados. No tienen sistema de almacenamiento de ves�culas ni
sistema de liberaci�n celular. El �xido n�trico depende de la estimulaci�n de las
enzimas oxido n�trico sintetasa por el receptor NMDA del glutamato. El mon�xido de
carbono depende de la estimulaci�n de hemo-oxigenasa 2 por el receptor MGluR. Estos
gases se difunden por el espacio intracelular sin problemas, interactuando con
receptores que modulan la liberaci�n del glutamato y afectan otros procesos
homeost�ticos. El �xido n�trico es vasodilatador y factor relajante endotelial por
activaci�n de la guanilato ciclasa.

La adenosina tiene receptores metabotr�ficos A1, A2a y A2b, A3 asociados al

complejo prote�na G adenil ciclasa. Algunos son presin�pticos y tienen influencias
sobre la liberaci�n de otros neurotransmisores (p. ej., A1). Abundan en el
estriado, el hipocampo y en menor medida la corteza. La cafe�na y la teofilina
influencian la regulaci�n de estos receptores.

El sistema de comunicaci�n sin�ptica se basa en poder generar m�ltiples variaciones

de la respuesta postsin�pitca a trav�s de pocos neurotransmisores que act�an en una
gran variedad de receptores espec�ficos que generan una respuesta interna con pocos
segundos mensajeros. La tendencia actual busca blancos farmacol�gicos espec�ficos
(receptores) para as� disminuir el riesgo de efectos adversos.

Al d�a de hoy hay identificados 2369 blancos farmacol�gicos en humanos, 766

corresponden a receptores de neurotransmisores y neuromoduladores. 129 receptores
son clasificados como hu�rfanos. Si un f�rmaco logra mimetizar o estimular el
efecto de un neurotransmisor se le llamar� agonista y si act�a directamente sobre
el receptor ser� un agonista directo, si en cambio act�a en otra parte de la
sinapsis ser� un agonista indirecto. Si un f�rmaco retrasa o inhibe un
neurotransmisor actuando directamente en el receptor, ser� un antagonista directo,
si lo hace en otra parte de la sinapsis ser� un antagonista indirecto.