FACULTAD DE QUÍMICA, UNAM.

Laboratorio de Química Orgánica III, Grupo: 06

Práctica 5 y 5a. Síntesis de 1,4-Dihidropiridinas y de piridinas.

Alumno: Valdez Calderón Fernando, Clave: 18.

Práctica 5. Obtención de la 1,4-dihidropiridinas. Síntesis de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-

dimetil-1,4-dihidropiridina.

Objetivos práctica 5.
● Ilustrar la síntesis de Hantzsch, obteniendo una piridina sustituida.
● Obtener un intermediario, una 1,4-dihidropiridina, la cual se va a utilizar como
sustrato en una reacción de oxidación para obtener la piridina correspondiente.
● Revisar el interés en la química de alimentos de este tipo de compuestos.

Práctica 5a. Continuación. Obtención de piridinas. Síntesis de la

3,5-dietoxicarbonil-2,6- dimetilpiridina.

Objetivos práctica 5a.

● Obtener una piridina por medio de la oxidación de una 1,4-dihidropiridina.
● Aislar una piridina en función de sus propiedades ácido-base.
● Revisar la importancia en química de alimentos de este tipo de compuestos

Antecedentes.
1. Métodos generales de preparación de piridinas.
● Síntesis de Chichibabin de la piridina: la condensación de dos moléculas de
etanal y una de metanal produce un compuesto 1,5-dicarbonilo que reacciona
con amoniaco para generar piridina.
1. La primera etapa consiste en la condensación aldólica del metanal con el etanal,
para formar acroleína.

2. En la segunda etapa se produce la adición de Michael entre la acroleína y un

segundo equivalente de etanal, para rendir un α,β-insaturado.

3. La condensación final del amoniaco con el α,β-insaturado produce, después de

una etapa de oxidación, la piridina final.
 ● La síntesis de piridina de Bohlmann-Rahtz: permite la generación de piridinas
sustituidas en dos pasos.
La condensación de enaminas con etinilcetonas conduce a un intermedio de
aminodieno que después de la isomerización E/Z inducida por calor, experimenta
una ciclodeshidratación para producir piridinas 2,3,6-trisustituidas.
La reacción está relacionada con la conocida síntesis de dihidropiridinas de
Hantzsch, en la que las especies de enona y enamina generadas in situ dan
dihidropiridinas.
EWG, es un grupo atractor de electrones como –CHO, -COR, -COOR, etc

● Síntesis de piridinas por Cicloadiciones: de igual manera, las reacciones de

cicloadición de Diels Alder, entre derivados del 1,3-oxazol como dienos y diversos
dienofilos, pueden obtenerse aductos intermedios que luego de eliminar el
oxígeno puente formado por simple calentamiento, permiten arribar a
compuestos piridínicos con sustituyentes difíciles de conseguir por otras vías,
como puede verse en el siguiente ejemplo:

2. Síntesis de Hantzsch.
La síntesis de piridinas de Hantzsch, fue descrita en 1881 por Arthur Rudolph Hantzsch, se
trata de uno de los métodos más comunes para la síntesis de piridinas sustituidas, este
método utiliza como materiales de partida compuestos 1,3-dicarbonílicos, por lo general
un 1,3-ceto éster y un aldehído que se calientan en amoniaco.
Esta reacción permite la preparación de derivados de dihidropiridina por condensación
de un aldehído con dos equivalentes de un β-cetoéster en presencia de amoníaco. La
posterior oxidación (o deshidrogenación) da piridina-3,5-dicarboxilatos, que también
pueden descarboxilarse para producir las correspondientes piridinas.
3. Fundamento químico, estequiometría y mecanismo de reacción.
La Síntesis de piridina de Hantzsch usa normalmente una mezcla 2:1:1 de un β-ceto-éster
(normalmente acetoacetato), un aldehído (formaldehído) y amoníaco o una sal de
amonio con el nitrógeno dador, para formar una dihidropiridina, que puede ser oxidada
a su correspondiente derivado de piridina

Mecanismo de la síntesis de Hantzsch para obtener 1,4-Dihidropiridinas.

Dos intermediarios clave:

1) Producto de la Condensación de Knoevenagel, formación de un compuesto

carbonílico α,β-insaturado:

2) Un segundo intermedio clave es una enamina éster, que se produce por

condensación del segundo equivalente del β-cetoéster con amoníaco:

3) Adición de Michael, ciclización y deshidratación. La condensación adicional entre

estos dos fragmentos da el derivado de dihidropiridina:
4. Análisis del procedimiento en la formación de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4-
dihidropiridina y de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetilpiridina.

● Formación de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina
Para este procedimiento en el manual se encuentra el proceso convencional y el basado
en la química verde.
- Para el convencional: se añade por orden el acetoacetato de etilo, hidróxido de
amonio, el formaldehído y etanol se adapta un refrigerante en posición de reflujo
al matraz, se agita con mediante agitación magnética y se calienta por 30
minutos para llevar a cabo la reacción. Se deja enfriar y se introduce en un baño
de hielo para después hacer una filtración al vacío para eliminar lo que pueda
quedar de agua. Para obtener el producto se llevó a cabo la filtración al vacío y
se comprueba al tener este un punto de fusión de (183-184 °C).

- Para el método de química verde se ocupa un poco más de volumen de todos los
reactivos con excepción del etanol y a diferencia del método anterior, aquí no se
agitara ni se calentará, si no que se dejará reposar durante una semana a
temperatura ambiente y pasado este tiempo donde la reacción debió haberse
llevado a cabo, se coloca dentro de un vaso de precipitados y se deja enfriar con
un baño de hielo, se filtra la suspensión resultante y se lava con etanol frío. El
 producto puro se aísla con una filtración al vacío y se calcula el rendimiento y
punto de fusión.

● Formación de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetilpiridina
En este procedimiento, colocamos en un matraz con dos bocas el producto obtenido del
procedimiento anterior y se adapta un refrigerante de agua en posición de reflujo junto
a una trampa para burbujear los gases generados en peróxido de hidrógeno o una
solución diluida de KMnO4, se adiciona el ácido nítrico que será el compuesto que
provocará la oxidación y se agita y calienta de 20 a 30 minutos con una temperatura de
40 a 50ºC hasta la desaparición del color amarillo debido a la oxidacidación de la
1,4.dihidropiridina.
Se vierte la solución en hielo con agua (13 mL) en un vaso de precipitado y después se
añade carbonato de sodio para modificar el pH a uno básico y en este paso se debe
tener cuidado para no formar espuma debido al gas que se desprende.
Se filtra, lava y seca; la filtración al vacío servirá para aislar el producto puro el cual
tiene forma cristalina agujas blancas largas, con un punto de fusión de 70-71 ºC.

5. Importancia en química de alimentos de algunos derivados de la piridina.

La piridina y los compuestos relacionados con ella encuentran gran utilidad como
disolventes, en análisis químicos, y como reactivos para la síntesis de saborizantes,
colorantes y desinfectantes:

La formación de piridina se asocia a toxicidad aunque algunos derivados contribuyen de

forma no tóxica al aroma y sabor de alimentos: la Administración de Alimentos y Drogas
(FDA) permite el uso de la piridina como agente para preservar el sabor de alimentos.

Alapiridaina, fue el primer producto de reacción de Maillard no volátil reportado en la

literatura que incrementa el sabor dulce.

Alquilpiridinas en café tostado.

PROPIEDADES DE REACTIVOS Y PRODUCTOS.

Ácido nítrico (HNO3)

Propiedades fisicas y ● Masa molar 63.02 g/mol

quimicas ● Estado físico líquido.
● Color: varía entre incoloro a amarillo pálido.
● Olor: sofocante.
● Punto de fusión: -42 °C.
● Densidad: 1.42 g/cm^3 a 25 °C.
● Reactividad: ataca a la mayoría de los metales excepto oro y platino.
● Estabilidad química: se descompone con relativa facilidad, generando óxidos de
nitrógeno. Reacciona con álcalis, óxidos, sustancias básicas, anhídrido acético,
acetonitrilo y alcoholes.

Toxicidad ● Representa un peligro para la flora y la fauna aún en bajas concentraciones.

● Causa quemaduras severas con dolor, estado líquido y vapor representan un
peligro para la piel.
● Su ingestión produce dolor estomacal, una cantidad grande consumida produce
colapso circulatorio.

Cuidados ● Usar equipos de protección personal adecuado

● Reacción explosiva con óxidos metálicos, carburos, sulfuro de hidrógeno, alcohol
y carbón

Peróxido de hidrógeno (H2O2)

Propiedades físicas y ● Masa molar 34.0147 g/mol

químicas ● Estado físico: líquido.
● Color: translúcido.
● Olor: inodoro.
● Punto de fusión: 114 °C.
● Densidad: 1.2 g/cm^3
● Reactividad: reacciona con metales alcalinos.
● Estabilidad química: estable bajo condiciones ambientales normales y en
condiciones previsibles de temperatura y presión durante su almacenamiento y
manipulación.

Toxicidad ● No representa un peligro para el medio ambiente acuático

● En caso de contacto con los ojos daños irreparables a la retina.
● En caso de inhalar produce ardor en la garganta y tos.
● Es corrosivo en caso de ingestión, ocasiona heridas

Cuidados ● Para su manejo utilizar equipo de protección personal.

● Mantener el producto lejos de desagües y de aguas superficiales y subterráneas.
● No es un reactivo explosivo

Carbonato de sodio (Na2CO3)

Propiedades físicas y ● Masa molar: 106 g/mol

químicas ● Estado físico: sólido (polvo)
● Color: blanco
● Olor: inodoro.
● Punto de fusión: 851 °C.
● Densidad: 2.532 g/cm^3
● Reactividad: Reacciona con aluminio, metales alcalinos, alcalinotérreos, ácido
sulfúrico.
● Estabilidad química: Estable bajo condiciones ambientales normales y en
condiciones previsibles de temperatura y presión durante su almacenamiento y
manipulación.

Toxicidad ● No representa un peligro para el medio ambiente acuático

● En caso de contacto con los ojos provoca irritación grave.
 ● En caso de inhalar produce ardor en las vías respiratorias.
● En caso de contacto con la piel provoca irritación

Cuidados ● Para su manejo utilizar equipo de protección personal.

● Mantener el producto lejos de desagües y de aguas superficiales y subterráneas.
● Conservar alejado del calor, se descompone a partir de temperaturas de 400 °C o
más.

Etanol

Propiedades físicas y ● Estado físico: líquido

químicas ● Color: incoloro
● Olor: como alcohol
● Punto de ebullición: 78.3°C
● Punto de fusión: -130°C
● Densidad: 0,79 g/cm³ a 20°C
● Solubilidad: Miscible con agua en todas proporciones, éter, metanol, cloroformo y
acetona
● Reactividad: es una sustancia reactiva. Riesgo de ignición. Los vapores pueden
formar mezclas explosivas con el aire
● Estabilidad química: el material es estable bajo condiciones ambientales normales
y en condiciones previsibles de temperatura y presión durante su
almacenamiento y manipulación.

Toxicidad ● El etanol es oxidado rápidamente en el cuerpo a acetaldehído, después a acetato

y finalmente a dióxido de carbono y agua, el que no se oxida se excreta por la
orina y sudor.
● Inhalación: los efectos no son serios siempre que se use de manera razonable.
● Contacto con ojos: se presenta irritación solo en concentraciones mayores a 5000
a 10000 ppm.
● Contacto con la piel: el líquido puede afectar la piel, produciendo dermatitis
caracterizada por resequedad y agrietamiento.
● Ingestión: dosis grandes provocan envenenamiento alcohólico, mientras que su
ingestión constante, alcoholismo.

Cuidados ● Condiciones que deben evitarse: mantener alejado del calor, de superficies
calientes, de chispas, de llamas abiertas y de cualquier otra fuente de ignición. No
fumar.
● Protección de los ojos/la cara: utilizar gafas de protección con protección a los
costados.
● Protección de la piel: utilizar guantes de caucho de butilo
● Protección respiratoria: necesaria para cuando hay formación de aerosol y niebla.
Tipo: A (contra gases y vapores orgánicos con un punto de ebullición de > 65°C
REACCIÓN Y MECANISMO DE REACCIÓN
- De la práctica 5: Obtención de 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina.
Reacción

Mecanismo
 - De la práctica 5a: Obtención de piridinas. Síntesis de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-
dimetilpiridina

Reacción

Mecanismo de reacción

Cálculo estequiométrico, para determinar cuál es el reactivo limitante en la

reacción.
- Obtención de 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina.
Se emplean 0.96 mL acetoacetato de etilo, 0.62 mL de hidróxido de amonio y 0.28 mL de
formaldehído acuoso (formalina) al 37% y 1 mL de etanol

2C6H10O3 + CH2O + NH3 → C13H19NO4 + 3H2O

 1 𝑚𝑜𝑙𝐶6𝐻10𝑂3 1.02 𝑔 0.96 𝑚𝐿 −3
130.14 𝑔 𝐶6𝐻10𝑂3
× 1 𝑚𝐿
× 1
= 7. 52 × 10 𝑚𝑜𝑙 𝐶6𝐻10𝑂3
1 𝑚𝑜𝑙 𝐶𝐻2𝑂 0.815 𝑔 0.28 𝑚𝐿 −3
30.031 𝑔 𝐶𝐻2𝑂
× 1 𝑚𝐿
× 1
= 7. 6 × 10 𝑚𝑜𝑙 𝐶𝐻2𝑂

En la reacción de obtención de 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina el

reactivo limitante es el ACETOACETATO DE ETILO.

- Obtención de piridinas. Síntesis de la 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetilpiridina

El reactivo limitante es el mismo 3,5-dietoxicarbonil-2,6-dimetil-1,4- dihidropiridina

REFERENCIAS.
● Síntesis de la Piridina y sus Derivados, Obtenido de:
https://www.quimicaorganica.org/benceno/157-sintesis-organica-669841/sintesis-organica-81109/6
63-sintesis-de-la-piridina-y-sus-derivados.html?tmpl=component
● Bohlmann-Rahtz Pyridine Synthesis
https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/bohlmann-rahtz-pyridine-synthesis.shtm
● Síntesis de Chichibabin de la piridina. Obtenido de:
https://www.quimicaorganica.org/teoria-de-piridina/844-sintesis-de-chichibabin-de-la-piridina.html
● Hantzsch Dihydropyridine (Pyridine) Synthesis. Obtenido de:
https://www.organic-chemistry.org/namedreactions/hantzsch-dihydropyridine-synthesis.shtm
● Piridinas. Obtenido de: http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/PIRIDINA_30811.pdf