Segunda Parte Mediadores Quimicos

MEDIADORES QUÍMICOS SECCIÓN 2
12
Mediadores químicos y sistema
nervioso autónomo
por las terminaciones nerviosas de una sustancia relacionada con la

RESUMEN nicotina.
El entramado de señales químicas y los correspondien- Una de las observaciones fundamentales de Elliott consistió en que la
tes receptores con los que las células del organismo se degeneración de las terminaciones simpáticas no abolía la sensibilidad
a la adrenalina de las preparaciones de músculo liso (tal como postu-
comunican entre sí ofrece numerosas dianas para la
laba la teoría eléctrica), sino que más bien la potenciaba. En 1907, Dixon
actividad farmacológica y ha sido desde siempre un
intentó corroborar directamente la hipótesis de la transmisión química:
foco de atención importante para los farmacólogos. este autor intentó comprobar que la estimulación del nervio vago libe-
En este capítulo se analiza la transmisión química en raba del corazón de un perro a la sangre una sustancia que podía inhibir
el sistema nervioso periférico y las diferentes formas a otro corazón. El experimento fracasó y persistió la atmósfera de
de alterar farmacológicamente el proceso. Además de escepticismo.
la neurotransmisión, también se consideran breve- Hubo que esperar a 1921 para que Loewi demostrara en Alemania que
mente otros procesos menos definidos, denominados la estimulación del tronco vagosimpático de un corazón aislado y
en conjunto neuromodulación, mediante los que canulado de una rana podía inducir la liberación a la cánula de una
numerosos mediadores y fármacos ejercen su control sustancia («Vagusstoff») y que, si se transfería el líquido de la cánula del
sobre el funcionamiento del sistema nervioso. Dada la primer corazón a otro, se inhibía al segundo corazón. Este es un expe-
relativa sencillez anatómica y fisiológica del sistema rimento clásico, citado en infinidad de ocasiones, que resultaba muy
nervioso periférico, este se ha convertido en el banco difícil de reproducir, incluso para Loewi. En un apunte autobiográfico,
de pruebas para la mayoría de los descubrimientos Loewi relata que la idea de la transmisión química le surgió durante
importantes sobre la transmisión química, y los mis- una conversación que mantuvo en 1903, pero no se le ocurrió ninguna
mos principios generales se aplican al sistema ner- forma de comprobarla experimentalmente hasta que soñó con el expe-
vioso central (v. capítulo 36). Se pueden encontrar rimento apropiado una noche de 1920. Escribió algunas notas sobre este
más detalles en Cooper et al. (2003), Robertson sueño tan importante en plena noche, pero a la mañana siguiente no fue
(2004) y Burnstock (2009). capaz de leerlas. Atentamente, el sueño se repitió a la noche siguiente y,
para no arriesgarse, fue al laboratorio a las 3 de la madrugada y llevó a
cabo el experimento con éxito. Se puede criticar el experimento de
Loewi (y de hecho fue criticado) por numerosas razones (p. ej.,
ASPECTOS HISTÓRICOS podría haber sido el potasio el que estaba actuando sobre el corazón,
en lugar de un neurotransmisor), pero algunos experimentos más le
! Los estudios llevados a cabo inicialmente sobre el sistema nervioso
confirmaron que tenía razón. Se pueden resumir sus hallazgos del
periférico han sido cruciales para llegar a conocer y clasificar muchos
siguiente modo:
de los tipos principales de acción farmacológica y por eso merece la
La estimulación del nervio vago inducía la aparición en el perfun-
pena recapitular un poco sobre su historia. Bacq (1975) y Valenstein
(2005) ofrecen un relato excelente. dido del corazón de rana de una sustancia que podía originar en un
segundo corazón un efecto inhibidor similar al de la estimulación
A mediados del siglo XIX nació la fisiología experimental como un
vagal.
medio para llegar a comprender el funcionamiento de los organismos
La estimulación del sistema nervioso simpático inducía la aparición
vivos. Se prestó una gran atención al sistema nervioso periférico y en
concreto al sistema nervioso autónomo. Resultaba muy difícil com- de una sustancia capaz de acelerar un segundo corazón. Por medio
prender el hecho de que la estimulación eléctrica de los nervios pudiera de mediciones de fluorescencia, Loewi llegó a la conclusión de que
desencadenar una amplia variedad de efectos fisiológicos (desde la esa sustancia era la adrenalina.
La atropina anulaba el efecto inhibidor del vago sobre el corazón,
palidez de la piel hasta la parada cardíaca) y, en concreto, la forma en
que la señal se transmitía del nervio al tejido efector. En 1877, Du Bois- pero no impedía la liberación de «Vagusstoff». Por consiguiente,
Reymond fue el primero que sentó unas bases claramente: «De los la atropina evitaba los efectos, pero no la liberación, del
procesos naturales conocidos que podrían transmitir la excitación, solo neurotransmisor.
hay dos de los que, en mi opinión, merece la pena hablar: o existe en el Al incubar «Vagusstoff» con músculo de corazón de rana cultivado,
límite de la sustancia contráctil una estimulación secretora. . . o el se inactivaba. Actualmente sabemos que este efecto se debe a la
fenómeno es de naturaleza eléctrica». Esta segunda posibilidad fue la destrucción enzimática de la acetilcolina por la colinesterasa.
que obtuvo mayor aceptación. En 1869 se había observado que una La fisostigmina (eserina), que potenciaba el efecto de la esti-
sustancia exógena, la muscarina, podía simular los efectos de la mulación vagal sobre el corazón, evitaba que el músculo cardíaco
estimulación del nervio vago y que la atropina inhibía las acciones destruyera «Vagusstoff», lo que confirma que la potenciación es el
de la muscarina y de la estimulación nerviosa. En 1905, Langley resultado de la inhibición de la colinesterasa, que normalmente des-
observó lo mismo con la nicotina y el curare en la unión neuromuscu- truye el neurotransmisor acetilcolina.
lar. La mayoría de los fisiólogos interpretaron estos fenómenos como Unos años después, a comienzos de los años treinta, Dale demostró de
una estimulación e inhibición de las terminaciones nerviosas, respecti- manera convincente que la acetilcolina también era la sustancia trans-
vamente, en lugar de considerarlos una prueba de la transmisión misora tanto en la unión neuromuscular del músculo estriado y como
química. De ahí que la proposición de T. R. Elliott en 1904 de que en los ganglios autónomos. Una de las claves del éxito obtenido por
la adrenalina podría actuar como un transmisor químico mediando Dale radica en el uso de bioanálisis muy sensibles (especialmente el
la actividad del sistema nervioso simpático fuera recibida con frial- músculo dorsal de sanguijuela) para medir la liberación de acetilcolina.
dad hasta que Langley, profesor de Fisiología en Cambridge y una Casi al mismo tiempo que en la transmisión colinérgica y con métodos
figura muy destacada en aquellos tiempos, sugiriera 1 año después muy parecidos, se demostró la transmisión química en las terminacio-
que la transmisión en el músculo esquelético implicaba la secreción nes nerviosas simpáticas. Cannon et al. demostraron inequívocamente 139
2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
12 SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS
en Harvard el fenómeno de la transmisión química en las terminaciones del SNC y no pueden actuar sin él. El sistema nervioso
simpáticas mediante experimentos in vivo en los que comprobaron que autónomo queda en gran medida fuera de la influencia del
unos tejidos hipersensibilizados a la adrenalina mediante desnervación control voluntario. Regula fundamentalmente los siguientes
simpática previa respondían, tras una demora, al transmisor liberado procesos:
por la estimulación de los nervios simpáticos en otras partes del cuerpo.
La identidad química del transmisor, sorprendentemente parecido a la La contracción y relajación del músculo liso vascular y
adrenalina pero no idéntico, fue motivo de confusión durante muchos visceral.
años, hasta que en 1946 von Euler demostró que se trataba de la nor- Todas las secreciones exocrinas y algunas endocrinas.
adrenalina, un derivado no metilado. El latido cardíaco.
El metabolismo energético, especialmente en el hígado y el
músculo esquelético.
SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO También existe un cierto grado de control autónomo sobre
El sistema nervioso autónomo ocupó durante mucho tiempo un muchos otros sistemas, como el riñón, el sistema inmunitario
papel destacado en la farmacología de la transmisión química. y el sistema somatosensitivo. La diferencia principal entre las
vías eferentes autónomas y somáticas consiste en que las prime-
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA BÁSICAS ras están formadas por dos neuronas en serie, mientras que las
segundas constan de una sola motoneurona que conecta el SNC
DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO con la fibra muscular esquelética (fig. 12.2). Las dos neuronas de
El sistema nervioso autónomo (v. Robertson, 2004) consta de las vías autónomas se denominan, respectivamente, preganglio-
tres divisiones anatómicas fundamentales: los sistemas nervio- nar y posganglionar. En el sistema nervioso autónomo, las sinap-
sos simpático y parasimpático y el sistema nervioso entérico. Los sis intermedias se localizan en los ganglios autónomos, que están
sistemas simpático y parasimpático (fig. 12.1) proporcionan un fuera del SNC y contienen las terminaciones nerviosas de las
vínculo entre el sistema nervioso central y los órganos fibras preganglionares y los cuerpos neuronales de las fibras
periféricos. El sistema nervioso entérico se encuentra consti- posganglionares. En las vías parasimpáticas, las células posgan-
tuido por los plexos nerviosos intrínsecos del tubo digestivo, glionares se localizan fundamentalmente en los órganos efecto-
que están interconectados estrechamente con los sistemas ner- res y solo se encuentran algunos ganglios parasimpáticos (p. ej.,
viosos simpático y parasimpático. ganglios ciliares) aislados en la cabeza y el cuello.
El sistema nervioso autónomo transmite todas las señales que Los cuerpos de las neuronas simpáticas preganglionares se
salen del sistema nervioso central (SNC) al resto del cuerpo, con localizan en el asta lateral de la sustancia gris de los segmentos
la excepción de la inervación motora del músculo esquelético. El medulares dorsal y lumbar y las fibras abandonan la médula
sistema nervioso entérico posee suficiente capacidad integra- por los nervios espinales formando las eferencias simpáticas dor-
dora para poder funcionar con independencia del SNC, pero solumbares. Las fibras presinápticas hacen sinapsis en las cadenas
los sistemas nerviosos simpático y parasimpático son agentes paravertebrales de ganglios simpáticos, situados bilateralmente a
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 12.1 Representación esquemática

del sistema nervioso autónomo de los
mamíferos. B, bulbar; C, cervical; D, dorsal; L,
lumbar; S, sacro.
140
MEDIADORES QUÍMICOS Y SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 12
mecanorreceptores o quimiorreceptores, formando vías reflejas
locales que pueden controlar la función gastrointestinal sin afe-
rencias externas. Desde el punto de vista farmacológico, el sis-
tema nervioso entérico es más complejo que los sistemas
simpático y parasimpático, ya que en el mismo intervienen
muchos neuropéptidos y otros neurotransmisores (como
5-hidroxitriptamina, óxido nítrico y ATP).
En algunos lugares (p. ej., en el músculo liso visceral del intes-
tino y la vejiga y en el corazón), los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático ejercen efectos opuestos, pero hay otros en los que
solo actúa una de las divisiones del sistema autónomo. Las
glándulas sudoríparas y la mayoría de los vasos sanguíneos, por
ejemplo, solo poseen inervación simpática, mientras que el
músculo ciliar del ojo únicamente tiene inervación parasimpática.
El músculo liso bronquial solo tiene inervación parasimpática (cons-
trictora), aunque su tono es muy sensible a la adrenalina circu-
lante, que probablemente actúa inhibiendo la inervación
constrictora, en lugar de hacerlo directamente sobre el
músculo liso. Las arterias de resistencia (v. capítulo 22) presentan
una inervación vasoconstrictora simpática, pero carecen de
Figura 12.2 Acetilcolina y noradrenalina como transmisores del inervación parasimpática; en su lugar, el tono constrictor está
sistema nervioso periférico. Se indican los dos tipos principales de contrarrestado por una liberación de fondo de óxido nítrico en
receptores de acetilcolina (ACh), nicotínicos (nic) y muscarínicos (mus) las células endoteliales (v. capítulo 20). Existen otros ejemplos,
(v. capítulo 13). NA, noradrenalina. como las glándulas salivales, en los que ambos sistemas producen
efectos parecidos en lugar de opuestos.
Por consiguiente, es un error pensar que los sistemas nervio-
sos simpático y parasimpático son oponentes fisiológicos sim-
ambos lados de la columna vertebral. Estos ganglios contienen plemente. Cada uno de ellos cumple su propia función
los núcleos celulares de las neuronas simpáticas posgangliona- fisiológica y puede ser más o menos activo en un determinado
res, cuyos axones se unen a los nervios espinales. Muchas de las órgano o tejido dependiendo de las necesidades del momento.
fibras simpáticas posganglionares alcanzan sus destinos Cannon destacaba acertadamente el papel general del sistema
periféricos a través de las ramas de los nervios espinales. simpático en las reacciones de «lucha o huida» en casos de
Otras, destinadas a las vísceras abdominales y pélvicas, tienen emergencia, pero las emergencias son poco frecuentes para la
sus cuerpos celulares en un grupo de ganglios prevertebrales mayoría de los animales. En la vida diaria, el sistema nervioso
impares situados en la cavidad abdominal. La única excepción autónomo trabaja constantemente controlando funciones loca-
a la organización bineuronal es la inervación de la médula les específicas, como la adaptación a los cambios posturales, el
suprarrenal. Las células secretoras de catecolaminas de la ejercicio o la temperatura ambiental (v. Jänig y McLachlan,
médula suprarrenal son en realidad neuronas simpáticas pos- 1992); el concepto popular de una continuidad entre la
ganglionares modificadas y los nervios que inervan la glándula situación extrema de «reposo y digestión» (parasimpático
equivalen a las fibras preganglionares. activo, simpático en reposo) y la situación extrema de lucha o
Los nervios parasimpáticos emergen de dos regiones inde- huida en una emergencia (simpático activo, parasimpático en
pendientes del SNC. Las eferencias craneales están constituidas reposo) constituye una simplificación excesiva.
por las fibras preganglionares de determinados pares craneales, En la tabla 12.1 se enumeran algunas de las respuestas
a saber, motor ocular común (que lleva fibras parasimpáticas autónomas más importantes en los seres humanos.
destinadas al ojo), facial y glosofaríngeo (que lleva fibras a las
glándulas salivales y la nasofaringe) y vago (que lleva fibras a
las vísceras torácicas y abdominales). Los ganglios se encuen- TRANSMISORES EN EL SISTEMA NERVIOSO
tran dispersos y en estrecha relación con los órganos efectores; AUTÓNOMO
las neuronas posganglionares son mucho más cortas que las del
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Los dos neurotransmisores fundamentales que operan en el

sistema simpático. Las fibras parasimpáticas destinadas a las
sistema autónomo son la acetilcolina y la noradrenalina; en
vísceras pélvicas y abdominales emergen de la médula espinal
la figura 12.2 se muestran esquemáticamente los lugares
formando las eferencias sacras en forma de un haz de nervios
en los que actúan. Este diagrama muestra igualmente el tipo
denominados nervios erectores (ya que su estimulación induce la
de receptor postsináptico con el que interactúan los transmi-
erección genital, un factor importante para los responsables de
sores en los diferentes lugares (que se comenta más detalla-
la inseminación artificial del ganado). Estas fibras hacen sinap-
damente en los capítulos 13 y 14). Se pueden aplicar algunas
sis en un grupo de ganglios pélvicos dispersos, desde donde las
reglas generales:
fibras posganglionares cortas se dirigen a tejidos efectores como
la vejiga, el recto y los genitales. Los ganglios pélvicos llevan Todas las fibras nerviosas motoras que salen del SNC
fibras simpáticas y parasimpáticas y las dos divisiones no se liberan acetilcolina, que actúa sobre los receptores nicotínicos
diferencian anatómicamente en esta región. (aunque en los ganglios autónomos tiene lugar una ligera
El sistema nervioso entérico (revisado por Goyal e Hirano, excitación a causa de la activación de los receptores
1996) está formado por unas neuronas cuyos cuerpos celulares muscarínicos; v. capítulo 13).
se localizan en los plexos intramurales de la pared intestinal. Todas las fibras parasimpáticas posganglionares liberan
Se calcula que hay más células en este sistema que en la acetilcolina, que actúa sobre los receptores muscarínicos.
médula espinal y desde el punto de vista funcional no pueden Todas las fibras simpáticas posganglionares (con una
clasificarse simplemente como simpáticas o parasimpáticas. excepción importante) liberan noradrenalina, que puede
Los nervios aferentes de los sistemas nerviosos simpático actuar sobre receptores adrenérgicos a o b (v. capítulo 14). La
y parasimpático terminan en neuronas entéricas y también dis- excepción es la inervación simpática de las glándulas
curren directamente hacia el músculo liso, las glándulas y los sudoríparas, en las que la transmisión obedece al efecto de la
vasos sanguíneos. Algunas neuronas entéricas actúan como acetilcolina sobre los receptores muscarínicos. En algunas 141
Tabla 12.1 Los principales efectos del sistema nervioso autónomo
Órgano Efecto simpático Tipo de receptor Efecto parasimpático Tipo de receptor

adrenérgicoa colinérgicoa
Corazón
Nódulo sinusal Frecuencia " b1 Frecuencia # M2
Músculo auricular Fuerza " b1 Fuerza # M2
Nódulo auriculoventricular Automaticidad " b1 Velocidad de conducción # M2
Bloqueo auriculoventricular M2
Músculo ventricular Automaticidad " b1 Sin efecto M2
Fuerza "
Vasos sanguíneos
Arteriolas
Coronarias Constricción a Sin efecto –
Músculo Dilatación b2 Sin efecto –
Vı́sceras, piel y cerebro Constricción a Sin efecto –
Tejido eréctil Constricción a Dilatación M3b
Glándulas salivales Constricción a Dilatación M3b
Venas Constricción a Sin efecto –
Dilatación b2 Sin efecto –
Vísceras
Bronquios
Músculo liso No tiene inervación b2 Constricción M3
simpática, pero se dilata con
la adrenalina circulante
Glándulas Sin efecto – Secreción M3
Tubo digestivo
Músculo liso Motilidad # a1, b1, b2 Motilidad " M3
Esfı́nteres Constricción a2, b2 Dilatación M3
Glándulas Sin efecto – Secreción M3
Secreción de ácido gástrico M1
Vejiga Relajación b2 Contracción M3
Contracción del esfı́nter a1 Relajación del esfı́nter M3
Útero
Grávido Contracción a Variable –
No grávido Relajación b2
Órganos sexuales masculinos Eyaculación a Erección M3b
Ojo
Pupila Dilatación a Constricción M3
Músculo ciliar Relajación (leve) b Contracción M3
Piel
Glándulas sudorı́paras Secreción – Sin efecto –
(fundamentalmente
colinérgica a través de
receptores M3)
Complejo pilomotor Piloerección a Sin efecto –
Glándulas salivales Secreción a, b Secreción M3
Glándulas lagrimales Sin efecto – Secreción M3
Riñón Secreción de renina b1 Sin efecto –
Hı́gado Glucogenólisis a, b2 Sin efecto
Gluconeogenia –
a
Los tipos de receptores adrenérgicos y colinérgicos indicados se describen más detalladamente en los capítulos 13 y 14. A muchas de estas respuestas
contribuyen otros transmisores diferentes de acetilcolina y noradrenalina (v. tabla 12.2).
b
Los efectos vasodilatadores de los receptores M3 derivan de la liberación de óxido nítrico por las células endoteliales (v. capítulo 22).
142
Anatomía elemental del sistema Transmisores del sistema nervioso
nervioso autónomo autónomo
El sistema nervioso autónomo comprende tres divisiones: Los transmisores principales son la acetilcolina (ACh) y la
simpático, parasimpático y entérico. noradrenalina.
El patrón elemental (dos neuronas) de los sistemas nerviosos Las neuronas preganglionares son colinérgicas; la
simpático y parasimpático está constituido por neuronas transmisión ganglionar se produce a través de receptores
preganglionares con sus cuerpos celulares en el sistema nicotínicos de ACh (aunque también hay receptores
nervioso central (SNC) y neuronas posganglionares con sus muscarínicos de ACh excitadores en las células
cuerpos celulares en el ganglio autónomo. posganglionares).
El sistema parasimpático está conectado al SNC por: Las neuronas parasimpáticas posganglionares son
– Eferencias de los pares craneales (III, VII, IX, X). colinérgicas y actúan sobre receptores muscarínicos en los
– Eferencias sacras. órganos efectores.
Los ganglios parasimpáticos suelen localizarse cerca o dentro Las neuronas simpáticas posganglionares son
del órgano efector. fundamentalmente noradrenérgicas, aunque algunas
Las eferencias simpáticas salen del SNC por las raíces dorsales son colinérgicas (p. ej., en las glándulas sudoríparas).
y lumbares. Los ganglios simpáticos forman dos cadenas En el sistema nervioso autónomo se emplean también otros
paravertebrales, más algunos ganglios en la línea media. transmisores además de noradrenalina y acetilcolina
El sistema nervioso entérico está formado por neuronas (transmisores NANC). Los más destacados son el óxido
situadas en los plexos intramurales del tubo digestivo. Recibe nítrico y el péptido intestinal vasoactivo (parasimpáticos), el
aferencias de los sistemas nerviosos simpático y ATP y el neuropéptido Y (simpáticos). También intervienen
parasimpático, pero puede actuar por su cuenta para otros, como 5-hidroxitriptamina, GABA y dopamina.
controlar las funciones motoras y secretoras del intestino. La cotransmisión es un fenómeno general.
de estos principios se aplican igualmente al SNC y se comentan

Fisiología del sistema nervioso nuevamente en el capítulo 36.
autónomo
El sistema nervioso autónomo controla el músculo liso PRINCIPIO DE DALE
(visceral y vascular), las secreciones exocrinas (y algunas ! El principio de Dale, propuesto inicialmente en 1934, establece en su
endocrinas), la frecuencia y la fuerza de contracción del forma actual que «una neurona madura libera el mismo transmisor
corazón y determinados procesos metabólicos (p. ej., la (o transmisores) en todas sus sinapsis». Dale consideraba que era poco
utilización de la glucosa). probable que una misma neurona pudiera almacenar y liberar distintos
Los sistemas nerviosos simpático y parasimpático ejercen transmisores en diferentes terminaciones nerviosas y su hipótesis ha
efectos opuestos en algunas situaciones (p. ej., el control de la sido respaldada por pruebas fisiológicas y neuroquímicas. No obstante,
ahora se sabe que existen situaciones en las que diferentes transmisores
frecuencia cardíaca, el músculo liso gastrointestinal), pero no
son liberados por diferentes terminales de la misma neurona. Por otra
en otras (p. ej., las glándulas salivales, el músculo ciliar). parte, ahora sabemos que la mayoría de las neuronas liberan más de un
La actividad simpática aumenta en caso de estrés (respuesta transmisor (v. «Cotransmisión», más adelante) y pueden cambiar su
«de lucha o huida»), mientras que la actividad parasimpática repertorio de transmisores, por ejemplo, durante el desarrollo o como
predomina durante la saciedad y el reposo. Ambos sistemas respuesta a una lesión. Además (v. fig. 4.12), el equilibrio de la gama de
ejercen un control fisiológico continuo de órganos específicos mediadores liberados por una terminación nerviosa puede variar con las
en condiciones normales, cuando el cuerpo no se encuentra condiciones del estímulo y en respuesta a moduladores presinápticos.
en ninguno de esos extremos. Por supuesto, el principio de Dale data de mucho tiempo antes del
descubrimiento de estas complejidades y probablemente ha sobrevivido
a su vigencia, aunque curiosamente los puristas parecen reacios a

descartarlo.
especies, aunque no en los seres humanos, la vasodilatación

del músculo esquelético depende de fibras nerviosas HIPERSENSIBILIDAD POR DESNERVACIÓN
simpáticas colinérgicas. Gracias sobre todo a los trabajos de Cannon sobre el sistema
La acetilcolina y la noradrenalina son los transmisores autónomos simpático, se sabe que, si se corta un nervio y se dejan degenerar
más importantes y resultan fundamentales para comprender la sus terminaciones, la estructura que inervaba desarrolla una
farmacología neurovegetativa. Sin embargo, las neuronas vegeta- hipersensibilidad a la sustancia transmisora liberada por las
tivas liberan también muchos otros transmisores químicos (v. más terminaciones. Por ejemplo, el músculo esquelético, que normal-
adelante) y cada vez vamos conociendo mejor su importancia mente solo responde a la acetilcolina inyectada cuando se admi-
funcional. nistra una dosis importante directamente en la circulación
arterial, tras la desnervación responde contrayéndose con can-
tidades muy inferiores. Otros órganos, como las glándulas sali-
ALGUNOS PRINCIPIOS GENERALES vales y los vasos sanguíneos, demuestran una hipersensibilidad
DE LA TRANSMISIÓN QUÍMICA parecida a la acetilcolina y la noradrenalina tras la degeneración
de los nervios posganglionares, y existen pruebas de que las vías
En los capítulos 4 y 3, respectivamente, se describen los procesos del SNC experimentan el mismo fenómeno.
esenciales de la transmisión química: la liberación de los media- ! Existen varios mecanismos que contribuyen a esta hipersensibilidad
dores y su interacción con los receptores en las células diana. Aquí por desnervación y la magnitud y el mecanismo del fenómeno varía de
se analizan algunas características generales de la transmisión unos órganos a otros. Entre los mecanismos descritos figuran los
química que tienen especial relevancia en farmacología. Muchos siguientes (v. Luis y Noel, 2009): 143
Proliferación de receptores. Es especialmente pronunciada en el de un tipo específico de receptor adrenérgico a2 presináptico
músculo esquelético, en el que el número de receptores de acetilco- (v. capítulo 14), la cantidad liberada por el tren de estímulos más
lina se multiplica por 20 o más tras la desnervación; los receptores, largo está considerablemente incrementada, mientras que la
que normalmente se localizan en la región de la placa terminal de las cantidad liberada por un único estímulo no se ve afectada.
fibras, se extienden por toda la superficie. En otras zonas se han Esto se debe a que con uno o pocos estímulos no existe oportu-
observado aumentos mucho menores del número de receptores, nidad de que se desarrolle retroalimentación autoinhibidora,
incluso hay casos en los que no aparecen modificaciones. mientras que con trenes más largos la inhibición opera a plena
Pérdida de los mecanismos de eliminación del transmisor. En las sinapsis
potencia. Una retroalimentación autoinhibidora semejante se
noradrenérgicas, la disminución de la captación neuronal de nor- registra con numerosos transmisores, como la acetilcolina y la
adrenalina (v. capítulo 14) contribuye notablemente a la hipersensi-
5-hidroxitriptamina.
bilidad por desnervación. En las sinapsis colinérgicas tiene lugar una
En los sistemas noradrenérgico y colinérgico, los autorrecep-
pérdida parcial de colinesterasa (v. capítulo 13).
Incremento de la sensibilidad postunión. Las células musculares lisas
tores presinápticos son farmacológicamente distintos de los
receptores postsinápticos (v. capítulos 13 y 14) y existen
quedan en un estado de despolarización e hiperexcitabilidad parcial
(debido en parte a la actividad reducida de Na+-K+-ATPasa) y este
fármacos que actúan selectivamente, como agonistas o antago-
fenómeno contribuye considerablemente a su hipersensibilidad.
nistas, sobre los receptores pre o postsinápticos.
También puede producirse un aumento de la señalización de Ca2+, Las terminaciones colinérgicas y noradrenérgicas respon-
que da lugar a una potenciación del acoplamiento excitación- den a la acetilcolina y la noradrenalina, como se ha descrito,
contracción. y también a otras sustancias liberadas a modo de cotransmi-
sores, como el ATP y el neuropéptido Y (NPY), o procedentes
También aparece hipersensibilidad, aunque menos marcada, de otras fuentes, como óxido nítrico, prostaglandinas, adeno-
cuando la transmisión queda interrumpida por otros procesos sina, dopamina, 5-hidroxitriptamina, GABA, péptidos opioi-
diferentes a la resección nerviosa. Por ejemplo, si se mantiene des, endocannabinoides, y muchas otras sustancias. Todavía
un bloqueo farmacológico de la transmisión ganglionar no se conoce bien la función fisiológica y la importancia
durante algunos días, los órganos efectores desarrollan un farmacológica de estas distintas interacciones (v. revisión de
cierto grado de hipersensibilidad; el bloqueo prolongado de Vizi, 2001), pero es indudable que la descripción del sistema
los receptores postsinápticos induce también la proliferación nervioso autónomo representado en la figura 12.2 es dema-
de los receptores y la célula queda hipersensibilizada cuando siado simplificada. En la figura 12.4 se muestran algunas de
desaparece el fármaco bloqueante. Fenómenos como este tie- las interacciones presinápticas más destacadas entre las neu-
nen importancia en el SNC, en donde la hipersensibilidad ronas vegetativas y se resumen las numerosas influencias
puede provocar efectos de «rebote» cuando se administran químicas que regulan la liberación de transmisores de las neu-
durante algún tiempo fármacos que impiden la transmisión ronas noradrenérgicas.
sináptica y después se retiran. Los receptores presinápticos regulan la liberación de transmi-
sores a través fundamentalmente de la entrada de Ca2+ en las
terminaciones nerviosas (v. capítulo 4), pero también mediante
MODULACIÓN PRESINÁPTICA otros mecanismos (v. Kubista y Boehm, 2006). La mayoría de los
Las terminaciones presinápticas que sintetizan y liberan un receptores presinápticos son receptores acoplados a proteínas G
transmisor en respuesta a la actividad eléctrica en la fibra (v. capítulo 3), que controlan el funcionamiento de los canales de
nerviosa suelen ser sensibles a su vez a las sustancias transmi- calcio y de potasio, ya sea mediante segundos mensajeros que
soras y a otras sustancias que pueden sintetizarse localmente regulan el estado de fosforilación de las proteínas de los canales
en los tejidos (v. Boehm y Kubista, 2002 para una revisión). o mediante una interacción directa de las proteínas G con los
Estos efectos presinápticos actúan generalmente inhibiendo la canales. La liberación de transmisor se inhibe cuando se inhibe
liberación del transmisor, aunque también pueden poten- la apertura de los canales de calcio, o cuando aumenta la aper-
ciarla. En la figura 12.3A se aprecia el efecto inhibidor de la tura de los de potasio (v. capítulo 4); en muchos casos, ambos
adrenalina sobre la liberación de acetilcolina (desencadenada mecanismos actúan simultáneamente. También se observa una
por la estimulación eléctrica) en las terminaciones nerviosas regulación presináptica mediada por receptores unidos directa-
parasimpáticas posganglionares del intestino. La liberación de mente a los canales de calcio (receptores ionótropos; v. capí-
noradrenalina de las terminaciones simpáticas cercanas puede tulo 3), en lugar de a las proteínas G (v. Kubista y Boehm,
inhibir también la de acetilcolina. Las terminaciones nerviosas 2006). A este respecto son especialmente importantes los recep-
noradrenérgicas y colinérgicas suelen encontrarse muy tores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), que facilitan la
próximas en el plexo mientérico; por consiguiente, los efectos liberación de otros transmisores, como el glutamato
opuestos de los sistemas simpático y parasimpático no se (v. capítulo 36); se cree que la mayoría de los nAChR expresados
deben solo a los efectos contrarios de los dos transmisores en el SNC son presinápticos. Existen pruebas de que fármacos
sobre las células musculares lisas, sino también a la como la galantamina actúan de esta manera, lo que podría
inhibición de la liberación de acetilcolina por la noradrenalina repercutir en el uso de estos fármacos en el tratamiento de la
que actúa sobre las terminaciones parasimpáticas. Se produce demencia (v. capítulo 39). Otro ejemplo es el receptor de
una situación semejante de inhibición presináptica mutua en el GABAA, que inhibe la liberación de transmisor (v. capítulos 4
corazón, donde se ha demostrado una inhibición presináptica y 37). Otros receptores ionótropos, como los activados por ATP
mutua; la noradrenalina inhibe la liberación de acetilcolina, y 5-hidroxitriptamina (capítulos 15 y 16), podrían influir igual-
como en el plexo mientérico, y la acetilcolina inhibe también la mente en la liberación de transmisor.
liberación de noradrenalina. Se conocen ejemplos de interac-
ciones heterótropas, en las que un neurotransmisor influye en la
liberación de otro. También existen interacciones homótropas,
MODULACIÓN POSTSINÁPTICA
en las que el neurotransmisor se une a autorreceptores Los mediadores químicos actúan a menudo sobre estructuras
presinápticos y afecta a las terminaciones nerviosas que lo postsinápticas, como neuronas, células musculares lisas, células
han liberado. Este tipo de retroalimentación autoinhibidora tiene miocárdicas, etc., alterando su excitabilidad o el patrón de des-
efectos muy potentes en las terminaciones noradrenérgicas carga espontánea. En muchos casos, al igual que en la
(v. Starke et al., 1989). La figura 12.3B muestra que, en el ratón modulación presináptica, el mecanismo parece guardar
normal, la liberación de noradrenalina por parte del hipocampo relación con cambios en el funcionamiento de los canales de
aumenta solo ligeramente a medida que el número de trenes de calcio o potasio mediados por un segundo mensajero. A con-
144 estímulos crece de 1 a 64. En ratones transgénicos que carecen tinuación se citan solo algunos ejemplos:
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 12.3 Ejemplos de inhibición presináptica. [A] Efecto inhibidor de la adrenalina sobre la acetilcolina (ACh) liberada en los nervios
parasimpáticos posganglionares del íleo de cobaya. Los nervios intramurales fueron estimulados eléctricamente en los casos indicados y la ACh
liberada al líquido de baño fue determinada mediante bioanálisis. La adrenalina inhibe fuertemente la liberación de ACh. [B] La noradrenalina se libera a
partir de cortes de hipocampo de ratón en respuesta a trenes de estímulos eléctricos. Las barras rojas corresponden a los resultados en ratones
normales (naturales). Las barras azules representan los resultados de ratones defectivos en receptores adrenérgicos a2. La ausencia de autoinhibición
presináptica en estos últimos da lugar a un sustancial incremento de la liberación con un tren de estímulos largo, pero no afecta a esa liberación con
secuencias de menos de cuatro estímulos, debido a que la autoinhibición tarda unos segundos en desarrollarse. ([A], tomado de Vizi E S 1979 Prog
Neurobiol 12: 181. [B], reproducido a partir de Trendelenburg et al. 2001 Naunyn Schimiedeberg’s Arch Pharmacol 364: 117-130.)
El efecto de excitación lenta que provocan distintos OTROS TRANSMISORES DIFERENTES

mediadores, incluidos la acetilcolina y péptidos como la DE ACETILCOLINA Y NORADRENALINA
sustancia P (v. capítulo 19), sobre muchas neuronas Como se ha señalado anteriormente, la acetilcolina y la nor-
periféricas y centrales se debe fundamentalmente a una adrenalina no son los únicos transmisores neurovegetativos.
disminución de la permeabilidad al K+. Por otro lado, el efecto Hace ya muchos años que se aceptó a regañadientes este hecho,
inhibidor de diversos opiáceos obedece esencialmente a un cuando se observó que en muchos órganos no era posible blo-
aumento de la permeabilidad al K+. quear totalmente la transmisión autónoma mediante fármacos
Los tranquilizantes de la familia de las benzodiacepinas que anulan las respuestas a estos transmisores. Se acuñó enton-
(capítulo 43) actúan directamente sobre los receptores de ces la denominación de transmisión no adrenérgica ni colinérgica
GABA (v. capítulo 37) facilitando su efecto inhibidor. (NANC), lamentable pero fácil de recordar. Posteriormente, los
El neuropéptido Y (NPY), liberado como cotransmisor junto métodos inmunocitoquímicos y de fluorescencia demostraron
con la noradrenalina en muchas terminaciones simpáticas, que las neuronas (incluidas las autónomas) contienen muchos
potencia el efecto vasoconstrictor de la noradrenalina, lo que transmisores potenciales, a menudo varios en una misma célula.
facilita considerablemente la transmisión. Entre los compuestos que parecen actuar como transmisores
Los efectos pre- y postsinápticos descritos anteriormente suelen NANC destacan el ATP, el péptido intestinal vasoactivo (VIP),
agruparse bajo la denominación de neuromodulación, ya que el el NPY y el óxido nítrico (fig. 12.5 y tabla 12.2), que funcionan en
mediador actúa aumentando y reduciendo la eficacia de la las terminaciones posganglionares, así como la sustancia P, la
transmisión sináptica sin participar directamente como trans- 5-hidroxitriptamina, el GABA y la dopamina, que intervienen
misor. Muchos neuropéptidos, por ejemplo, alteran los canales en la transmisión ganglionar (v. una revisión completa en
iónicos de la membrana incrementando o reduciendo su excita- Lundberg, 1996).
bilidad y controlando de ese modo el patrón de descarga de la
célula. Neuromodulación1 es un término muy vago, aunque en COTRANSMISIÓN
general implica procesos más lentos (que duran entre algunos
segundos y varios días) que la neurotransmisión (que sucede en Probablemente es la norma más que la excepción el hecho que
milisegundos) y opera mediante cascadas de mensajeros intra- las neuronas liberen más de un transmisor o modulador
celulares (capítulo 3), en lugar de hacerlo directamente sobre (v. Kupfermann, 1991; Lundberg, 1996), cada uno de los cuales
canales iónicos controlados por ligandos. interactúa con receptores específicos y ejerce efectos, a menudo
tanto pre- como postsinápticos. En la figura 12.5 se muestra el
ejemplo de la cotransmisión noradrenalina/ATP en las termi-
naciones nerviosas simpáticas y en la tabla 12.2 y las figuras 12.6
1
Recientemente, este término se ha empleado para englobar una amplia y 12.7 se resumen los ejemplos y mecanismos mejor estudiados.
diversidad de abordajes terapéuticos experimentales basados en técnicas
de estimulación nerviosa, que podrían ser efectivos en el tratamiento de
Podríamos preguntarnos, ¿qué ventaja funcional tendría la
diversos trastornos neurológicos, tales como la disfunción vesical, la cotransmisión sobre un único transmisor que actuara en varios
epilepsia y la depresión. receptores diferentes? Existen al menos dos ventajas. 145
[(Figura_4)TD$IG]
Figura 12.4 Regulación presináptica de la liberación de transmisor en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas y colinérgicas.
[A] Supuestas interacciones homótropas y heterótropas entre los nervios simpáticos y parasimpáticos. [B] Algunas de las influencias inhibidoras y
estimuladoras conocidas sobre la liberación de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas. A, adrenalina; ACh, acetilcolina;
5-HT, 5-hidroxitriptamina; NA, noradrenalina; NO, óxido nítrico; PG, prostaglandina; PGE, prostaglandina E.
146
[(Figura_5)TD$IG] Neuromodulación e interacciones
presinápticas
Además de actuar directamente como neurotransmisores,
los mediadores químicos pueden regular:
– La liberación presináptica de transmisor.
– La excitabilidad neuronal.
Ambos casos son ejemplos de neuromodulación y
generalmente conllevan una regulación de los canales iónicos
de la membrana por segundos mensajeros.
Los receptores presinápticos pueden inhibir o potenciar la
liberación de transmisor, siendo más importante el primer
efecto.
Existen autorreceptores presinápticos inhibidores en las
neuronas noradrenérgicas y colinérgicas, que hacen que
cada transmisor inhiba su propia liberación (retroalimentación
autoinhibidora).
Muchos mediadores endógenos (p. ej., GABA,
prostaglandinas, opioides y otros péptidos), así como los
propios neurotransmisores, ejercen un control presináptico
(fundamentalmente inhibidor) sobre la liberación autónoma de
transmisores.
colinérgicas (capítulo 13), la acetilcolina liberada es inacti-

vada muy rápidamente en la hendidura sináptica por la
Figura 12.5 Cotransmisión noradrenalina/ATP en el acetilcolinesterasa. En la mayoría de los casos (fig. 12.8)
conducto deferente de cobaya. Se aprecian las contracciones del la actividad del transmisor concluye debido a la recaptación
tejido en respuesta a un único estímulo eléctrico que excita las activa hacia el nervio presináptico o hacia células de sostén
terminaciones simpáticas. Sin la presencia de fármacos bloqueantes como las gliales. Esta recaptación depende de unas proteínas
se produce una respuesta con dos picos (C). El primer pico es abolido transportadoras, cada una de las cuales es específica de un
selectivamente por la suramina (S), un antagonista del ATP, mientras transmisor determinado. La clase principal (cotransportado-
que el segundo es bloqueado por prazosina (P), un antagonista de los res de Na+-Cl–), de estructura molecular y función bien cono-
receptores a1-adrenérgicos. La presencia simultánea de ambos cidas (v. Nelson, 1998; Torres et al., 2003, Gether et al., 2006),
fármacos anula completamente la respuesta. (Reproducido con consiste en una familia de proteínas de membrana y cada una
autorización de von Kugelglen & Starke 1991 Trends Pharmacol Sci de ellas posee 12 hélices transmembranales. Diferentes miem-
12: 319-324.) bros de esta familia demuestran selectividad por cada una de
las principales monoaminas transmisoras (p. ej., el transpor-
tador de noradrenalina [NET], el transportador de serotonina
[SERT], que transporta 5-hidroxitriptamina, y el transpor-
Uno de los componentes del cóctel (p. ej., un péptido) puede tador de dopamina [DAT]. Estos transportadores son dianas
desaparecer o inactivarse más lentamente que el otro (p. ej., importantes para los fármacos psicoactivos, particularmente
una monoamina) y, por consiguiente, alcanzar dianas más para los antidepresivos (capítulo 46), ansiolíticos (capítulo 43)
alejadas del lugar de la liberación, lo que genera efectos más y estimulantes (capítulo 47). Los transportadores de glicina y
duraderos. Esto es lo que ocurre aparentemente con la GABA pertenecen a la misma familia.
acetilcolina y la hormona liberadora de gonadotropinas en los Los transportadores vesiculares (capítulo 4), que cargan
ganglios simpáticos (Jan y Jan, 1983). vesículas sinápticas con moléculas de transmisor, están estre-
El equilibrio de los transmisores liberados puede variar según chamente relacionados con los transportadores de membrana.
las circunstancias. En las terminaciones simpáticas, por Estos últimos suelen actuar como cotransportadores de Na+, Cl–
ejemplo, en las que la noradrenalina y el NPY se almacenan en y moléculas de transmisor y es el gradiente de entrada «cuesta
vesículas independientes, el segundo se libera preferentemente abajo» para el Na+, lo que proporciona la energía para el movi-
a frecuencias de estimulación elevadas, de modo que se puede miento de entrada «cuesta arriba» del transmisor. El transporte
obtener una liberación diferencial de uno u otro mediador en simultáneo de iones y transmisor supone que el proceso genera
función de los diversos patrones de impulsos. También son una corriente neta a través de la membrana, que puede medirse
posibles unos efectos diferenciales de los moduladores directamente y utilizarse para estudiar el proceso de transporte.
presinápticos; por ejemplo, la activación de los receptores Existen mecanismos muy parecidos que se encargan de otros
b-adrenérgicos inhibe la liberación de ATP y favorece la de procesos de transporte fisiológico, como la captación de glucosa
noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas (capítulo 30) y el transporte tubular renal de aminoácidos. Dado
(Gonçalves et al., 1996). que es el gradiente electroquímico de Na+ lo que impulsa el
transporte de entrada de moléculas de transmisor, una
reducción de ese gradiente puede menguar o incluso invertir
FIN DE LA ACCIÓN DE LOS TRANSMISORES el flujo de transmisor. Es probable que esto no tenga mucha
importancia en condiciones normales, pero cuando las termina-
Las sinapsis de transmisión química que no son de tipo ciones nerviosas se despolarizan o se cargan anormalmente de
peptidérgico (capítulo 19) incorporan siempre un mecanismo Na+ (p. ej., en procesos isquémicos), la liberación no vesicular
para la eliminación inmediata del transmisor liberado, de de transmisor (y la inhibición del mecanismo normal de
manera que su acción sea breve y localizada. En las sinapsis recaptación sináptica) puede influir significativamente en los 147
Tabla 12.2 Ejemplos de transmisores y cotransmisores no adrenérgicos ni colinérgicos del sistema nervioso periférico
Transmisor Localización Función
No peptídicos
ATP Neuronas simpáticas posganglionares Despolarización/contracción rápida de células

musculares lisas (p. ej., vasos sanguı́neos,
conducto deferente)
GABA, 5-hidroxitriptamina Neuronas entéricas Reflejo peristáltico
Dopamina Algunas neuronas simpáticas (p. ej., riñón) Vasodilatación
Óxido nı́trico Nervios pélvicos Erección
Nervios gástricos Vaciado gástrico
Péptidos
Neuropéptido Y Neuronas simpáticas posganglionares Favorece el efecto constrictor de la noradrenalina;

inhibe la liberación de noradrenalina (p. ej., vasos
sanguı́neos)
Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Nervios parasimpáticos de las glándulas salivales Vasodilatación; cotransmisor con acetilcolina
Inervación NANC del músculo liso de las vı́as Broncodilatación

respiratorias
Hormona liberadora de gonadotropinas Ganglios simpáticos Despolarización lenta; cotransmisor con

acetilcolina
Sustancia P Ganglios simpáticos, neuronas entéricas Despolarización lenta; cotransmisor con

acetilcolina
Péptido relacionado con gen de la Neuronas sensitivas no mielinizadas Vasodilatación; extravasación vascular;
calcitonina inflamación neurógena
NANC, no adrenérgico ni colinérgico.
notable reducción en animales carentes del transportador de

[(Figura_6)TD$IG] membrana, lo que demuestra que la síntesis no puede mantener
la reserva cuando existe una alteración del mecanismo de
recaptación. Como en el caso de los receptores (v. capítulo 3),
en el ser humano hay numerosos polimorfismos genéticos de
genes transportadores que suscitan esperanzas de encontrar
asociaciones con diversos trastornos neurológicos, cardiovascu-
lares y psiquiátricos. Sin embargo, a pesar de los importantes
esfuerzos de investigación, tales vínculos no han podido identi-
ficarse hasta la fecha (v. Lin y Madras, 2006).
Según se explica en capítulos sucesivos, los transportadores
vesiculares y de membrana constituyen dianas para distintos
efectos farmacológicos y gran parte de la investigación actual
intenta definir la función fisiológica y las propiedades
Figura 12.6 Los principales cotransmisores de las neuronas farmacológicas de estas moléculas.
parasimpáticas y simpáticas posganglionares. Generalmente, los
diferentes mediadores inducen respuestas rápidas, intermedias y
lentas en el órgano efector. ACh, acetilcolina; ATP, trifosfato de
adenosina; NA, noradrenalina; NO, óxido nítrico; NPY, neuropéptido Y; ETAPAS BÁSICAS EN LA TRANSMISIÓN
VIP, péptido intestinal vasoactivo. NEUROQUÍMICA: LUGARES DE ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
En la figura 12.8 se resumen los procesos más destacados que
tienen lugar en una sinapsis de transmisión química convencio-
efectos de la isquemia sobre tejidos como el corazón y el cerebro nal, que pueden servir como un punto de partida muy útil para
(v. capítulos 21 y 39). Los estudios con ratones transgénicos intentar comprender las acciones de muchas clases diferentes de
«defectivos» (v. Torres et al., 2003) indican que la reserva de fármacos, que se comentan en capítulos posteriores y que actúan
148 transmisores susceptibles de volver a liberarse presenta una favoreciendo o bloqueando la transmisión neuroquímica.
[(Figura_7)TD$IG] [(Figura_8)TD$IG]
Figura 12.8 Los principales procesos que intervienen en la

síntesis, el almacenamiento y la liberación de aminas y
aminoácidos transmisores. 1, captación de precursores; 2, síntesis
de transmisor; 3, captación/almacenamiento de transmisor en
vesículas; 4, degradación de transmisor sobrante; 5, despolarización
por un potencial de acción propagado; 6, entrada de Ca2+ en
respuesta a la despolarización; 7, liberación de transmisor por
exocitosis; 8, difusión a la membrana postsináptica; 9, interacción con
receptores postsinápticos; 10, inactivación del neurotransmisor;
11, recaptación del transmisor o los productos de degradación por las
terminaciones nerviosas; 12, captación del transmisor por células no
neuronales; 13, interacción con receptores presinápticos. Los
transportadores (11 y 12) pueden liberar transmisor en determinadas
Figura 12.7 Cotransmisión y neuromodulación: algunos
condiciones funcionando a la inversa. Estos procesos están bien
ejemplos. [A] Inhibición presináptica. [B] Inhibición presináptica
caracterizados para muchos transmisores (p. ej., acetilcolina,
heterótropa. [C] Sinergia postsináptica. ACh, acetilcolina;
monoaminas, aminoácidos, ATP). Los mediadores peptídicos
ATP, trifosfato de adenosina; GnRH, hormona liberadora de
(v. capítulo 19) se diferencian en que pueden sintetizarse y

gonadotropinas (hormona liberadora de hormona luteinizante);
empaquetarse en el cuerpo celular en lugar de hacerlo en las
NPY, neuropéptido Y; SP, sustancia P; VIP, péptido intestinal vasoactivo.
terminaciones.
Los fármacos pueden influir en todos los pasos represen- de la captación neuronal y vesicular del transmisor o sus
tados en la figura 12.8 (excepto en la difusión del transmisor, precursores. Este esquema general se aplica al mecanismo
paso 8). Por ejemplo, se pueden usar fármacos para inhibir de acción de la gran mayoría de los fármacos que actúan
las enzimas implicadas en la síntesis o la inactivación del sobre el sistema nervioso periférico (capítulos 13 y 14) y el
transmisor, así como los sistemas de transporte responsables SNC.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS

Bibliografía general Cooper, J.C., Bloom, F.E., Roth, R.H., 2003. The biochemical basis of neuro-
Bacq, Z.M., 1975. Chemical transmission of nerve impulses: a historical pharmacology. eighth ed. Oxford University Press, New York. (Excellent
sketch. Pergamon Press, Oxford. (Lively account of the history of the discovery general account covering a broad area of neuropharmacology)
of chemical transmission) Goyal, R.K., Hirano, I., 1996. The enteric nervous system. N. Engl. J. Med.
Burnstock, G., 2009. Autonomic neurotransmission: 60 years since Sir Henry 334, 1106-1115. (Excellent review article)
Dale. Ann. Rev. Pharmacol. 49, 1-30. (Elegant and well-illustrated account of Jänig, W., McLachlan, E.M., 1992. Characteristics of function-specific path-
many of the topics discussed in this chapter. Recommended) ways in the sympathetic nervous system. Trends Neurosci. 15, 475-481. 149
(Short article emphasising that the sympathetic system is far from being an all-or- Cotransmisión
none alarm system) Jan, Y.N., Jan, L.Y., 1983. A LHRH-like peptidergic neurotransmitter capable
Luis, E.M.Q., Noel, F., 2009. Mechanisms of adaptive supersensitivity in vas of ‘action at a distance’ in autonomic ganglia. Trends Neurosci. 6, 320-325.
deferens. Auton. Neurosci. 146, 38-46. (Summarises mechanisms contributing (Electrophysiological analysis of co-transmission)
to denervation supersensitivity in a typical organ supplied by the sympathetic Kupfermann, I., 1991. Functional studies of cotransmission. Physiol. Rev. 71,
nervous system) 683-732. (Good review article)
Robertson, D.W., (Ed.), Primer on the autonomic nervous system. Academic Lundberg, J.M., 1996. Pharmacology of co-transmission in the autonomic
Press, New York. (An excellent comprehensive textbook on all aspects, including nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine
pharmacology, of the autonomic nervous system. By no means elementary despite its title) triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48, 114-192.
Valenstein, E.S., 2005. The war of the soups and the sparks. Columbia (Detailed and informative review article)
University Press, New York. (Readable and informative account of origins of
the theory of chemical transmission) Transportadores
Modulación presináptica Gether, U., Andersen, P.H., Larsson, O.M., et al. 2006. Neurotransmitter
Boehm, S., Kubista, H., 2002. Fine tuning of sympathetic transmitter release transporters: molecular function of important drug targets. Trends
via ionotropic and metabotropic receptors. Pharm. Rev. 54, 43-99. Pharmacol. Sci. 27, 375-383. (Useful short review article)
(Comprehensive review of presynaptic modulation, focusing on sympathetic neu- Lin, Z., Madras, B.K., 2006. Human genetics and pharmacology of monoamine
rons though mechanisms are widespread) transporters. In: Sitte, H.H., Freissmuth, M., (Eds.), Neurotransmitter trans-
Gonçalves, J., Bueltmann, R., Driessen, B., 1996. Opposite modulation of porters. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 327–371. (Summarises evidence of linkage
cotransmitter release in guinea-pig vas deferens: increase of noradre- between transporter polymorphisms and human disease — complex and unclear so
naline and decrease of ATP release by activation of prejunctional far).
b-receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 353, 184-192. Nelson, N., 1998. The family of Na+/Cl neurotransmitter transporters.
(Shows that presynaptic regulation can affect specific transmitters in differ- J. Neurochem. 71, 1785-1803. (Review article describing the molecular charac-
ent ways) teristics of the different families of neurotransporters)
Kubista, H., Boehm, S., 2006. Molecular mechanisms underlying the modu- Torres, G.E., Gainetdinov, R.R., Caron, M.G., 2003. Plasma membrane mono-
lation of exocytotic noradrenaline release via presynaptic receptors. Pharm. amine transporters: structure, regulation and function. Nat. Rev. Neurosci. 4,
Ther. 112, 213-242. (Describes the wide variety of mechanisms by which presy- 13-25.(Describesmolecular,physiological andpharmacological aspects of transporters)
naptic receptors affect transmitter release) Vizi, E.S., 2001. Role of high-affi nity receptors and membrane transporters in
Starke, K., Gothert, M., Kilbinger, H., 1989. Modulation of neurotransmitter non-synaptic communication and drug action in the central nervous sys-
release by presynaptic autoreceptors. Physiol. Rev. 69, 864-989. (Com- tem. Pharmacol. Rev. 52, 63-89. (Comprehensive review on pharmacological
prehensive review article) relevance of presynaptic receptors and transporters; useful for reference)
150
Transmisión colinérgica 13
La clasificación farmacológica de Dale coincide práctica-
RESUMEN mente con las principales funciones fisiológicas de la ACh en
En este capítulo se aborda fundamentalmente la el organismo. Las acciones muscarínicas corresponden a las de
transmisión colinérgica periférica, así como la forma la ACh liberada por las terminaciones parasimpáticas posgan-
en que los fármacos pueden alterarla. Se describen glionares, con dos excepciones destacadas:
los distintos tipos de receptores de acetilcolina (ACh) y La ACh produce una vasodilatación generalizada, aun
sus funciones, así como la síntesis y la liberación de este cuando la mayoría de los vasos sanguíneos carecen de
transmisor. Este capítulo trata, igualmente, de los inervación parasimpática. Este es un efecto indirecto: la ACh
fármacos que actúan en los receptores de ACh, muchos (como muchos otros mediadores) actúa sobre las células del
de los cuales tienen aplicaciones en la clínica. En los endotelio vascular liberando óxido nítrico (v. capítulo 20),
capítulos 38 y 39 se analizan los mecanismos coli- que relaja el músculo liso. No se conoce bien la función
nérgicos en el sistema nervioso central (SNC) y sus fisiológica de este efecto, ya que normalmente la ACh no está
repercusiones en la demencia. presente en la sangre circulante.
La ACh estimula la secreción de las glándulas sudoríparas,
que están inervadas por fibras colinérgicas del sistema
simpático (v. tabla 12.1).
ACCIONES MUSCARÍNICAS Y NICOTÍNICAS
DE LA ACETILCOLINA Las acciones nicotínicas corresponden a las de la ACh sobre los
ganglios autónomos de los sistemas simpático y parasimpático,
! El descubrimiento de la actividad farmacológica de la ACh tuvo la placa motora del músculo voluntario y las células secretoras
lugar, paradójicamente, al estudiar las glándulas suprarrenales; se de la médula suprarrenal.
sabía que los extractos suprarrenales elevaban la presión arterial de-
bido a que contenían adrenalina. En 1900, Reid Hunt observó que
después de extraer la adrenalina de las muestras, estas inducían
un descenso de la presión arterial en vez de elevarla. Atribuyó tal
descenso al contenido de colina, pero posteriormente llegó a la con- RECEPTORES DE ACETILCOLINA
clusión de que el responsable debía de ser un derivado más potente de Aunque el propio Dale descartó el concepto de los receptores
la colina. Junto con Taveau investigó una serie de derivados de la colina como sofisma más que como ciencia, su clasificación funcional
y descubrió que la ACh ejercía un efecto sobre la presión arterial del
ha constituido la base para la distinción de los dos tipos funda-
conejo unas 100.000 veces más potente que el de la colina. Aunque los
mentales de receptores colinérgicos (v. capítulo 3).
estudios de Hunt indicaron la presencia de la ACh en los tejidos, en
aquellos momentos no se comprendió su función fisiológica y quedó
como una curiosidad farmacológica hasta que en los años treinta
Loewi, Dale y otros descubrieron su función como transmisor. RECEPTORES NICOTÍNICOS
En un estudio sobre las acciones farmacológicas de la ACh Los receptores nicotínicos de ACh (nAChR) se subdividen en
llevado a cabo en 1914, Dale distinguió dos tipos de actividad, tres clases fundamentales: musculares, ganglionares y del SNC;
que denominó muscarínica y nicotínica, porque mimetizaban, la composición de sus subunidades se resume en la tabla 13.1.
respectivamente, los efectos de la inyección de la muscarina, Los receptores musculares se localizan exclusivamente en la
principio activo de la seta venenosa Amanita muscaria, y de la unión neuromuscular esquelética, los ganglionares se encargan
nicotina. Las acciones muscarínicas se corresponden con las de la transmisión en los ganglios simpáticos y parasimpáticos,
de la estimulación parasimpática, tal como se muestra en la y los del SNC se encuentran dispersos por el encéfalo y tienen
tabla 12.1. Después de bloquear los efectos muscarínicos con una composición molecular y una distribución muy hetero-
atropina, dosis superiores de ACh originan otra serie de efectos, géneas (v. capítulo 38).
muy parecidos a los de la nicotina: ! Todos los nAChR son estructuras pentaméricas que actúan como
canales iónicos controlados por ligandos (v. capítulo 3). Las cinco
Estimulación de todos los ganglios autónomos. subunidades que forman el complejo receptor-canal son de estructura
Estimulación de los músculos voluntarios. parecida y hasta la fecha se han identificado y clonado 17 miembros
Secreción de adrenalina por la médula suprarrenal. diferentes de esta familia, denominados a (10 tipos), b (4 tipos), g, d y e
(uno de cada). Cada una de las cinco subunidades posee cuatro domi-
En la figura 13.1 se muestran las acciones muscarínicas y nico- nios transmembranales en hélice, y una de esas hélices (M2) de cada
tínicas de la ACh. Dosis pequeñas y medianas de ACh producen subunidad configura el poro central (v. capítulo 3). Salvo uno, todos los
un descenso pasajero de la presión arterial debido a una vaso- subtipos de nAChR contienen subunidades a y b; la excepción es
dilatación arterial y una ralentización del corazón, unos efectos el subtipo (a7)5, que se encuentra fundamentalmente en el cerebro
muscarínicos que anula la atropina. Una dosis superior de ACh (capítulo 38). El receptor muscular adulto tiene la composición
administrada tras la atropina produce efectos nicotínicos: un (a1)2/b1de, mientras que el principal subtipo ganglionar es (a3)2(b4)3.
ascenso inicial de la presión arterial, por la estimulación de Los dos lugares de unión para la ACh (deben ocuparse ambos para que
los ganglios simpáticos y la consiguiente vasoconstricción, y se abra el canal) residen en la superficie de contacto entre los dominios
un ascenso secundario como consecuencia de la secreción de extracelulares de cada una de las subunidades a y su vecina. La diver-
adrenalina. sidad de la familia de receptores nicotínicos (v. detalles en Hogg et al., 151
Figura 13.1 Experimento de Dale que demuestra que la acetilcolina (Ach) produce dos tipos de efectos sobre la presión arterial del gato.
Se registró la presión arterial de un gato espinal con un manómetro de mercurio. [A] La ACh induce un descenso de la presión arterial debido a la
vasodilatación que produce. [B] Una dosis superior origina además bradicardia y provoca un descenso mayor. [A] y [B] son efectos muscarínicos.
[C] Tras la administración de atropina (antagonista muscarínico), la misma dosis de ACh no produce ningún efecto. [D] Todavía bajo la influencia de la
atropina, una dosis muy superior de ACh induce un aumento de la presión arterial (por estimulación de los ganglios simpáticos), acompañado de
taquicardia y seguido de un incremento secundario (por la liberación de adrenalina en la glándula suprarrenal). Estos efectos obedecen a su acción
sobre los receptores nicotínicos. (Tomado de Burn J H 1963 Autonomic pharmacology. Blackwell, Oxford.)
Tabla 13.1 Subtipos de receptores colinérgicos nicotínicosa
Tipo muscular Tipo ganglionar Tipos del SNC Observaciones
Principal forma (a1)2b1de (forma (a3)2(b4)3 (a4)2(b2)3 (a7)5 –

molecular adulta)
Localización Unión neuromuscular Ganglios autónomos: Muchas regiones Muchas regiones –

sináptica principal esquelética: fundamentalmente encefálicas: pre- y encefálicas: pre- y
fundamentalmente postsináptica postsináptica postsináptica
postsináptica
Respuesta de la Excitación. Excitación. Excitación pre- y Excitación pre- y El receptor (a7)5

membrana Aumento de la Aumento de la postsináptica. postsináptica. induce una entrada
permeabilidad permeabilidad Aumento de la Aumento de la importante de Ca2+,
catiónica catiónica permeabilidad permeabilidad lo que desencadena
(fundamentalmente a (fundamentalmente a catiónica catiónica la liberación de
Na+, K+) Na+, K+) (fundamentalmente a transmisor
Na+, K+)
Agonistas Acetilcolina Acetilcolina Nicotina Epibatidina (a4)2 (b2)3 es el

Carbacol Carbacol Epibatidina Dimetilfenil- «receptor de
Suxametonio Nicotina Acetilcolina piperacinio nicotina» en el
Epibatidina Citisina Vareniclinab cerebro
Dimetilfenil- Vareniclinab (v. capı́tulo 38)
piperacinio
Antagonistas Tubocurarina Mecamilamina Mecamilamina a-bungarotoxina

Pancuronio Trimetafán Metillicaconitina a-conotoxina
Atracurio Hexametonio Metillicaconitina
Vecuronio a-conotoxina
a-bungarotoxina
b-conotoxina
a
Esta tabla incluye solo los subtipos principales que se expresan en los tejidos de mamíferos. Se expresan algunos otros subtipos en determinadas regiones
encefálicas y también en el sistema nervioso periférico y en tejidos no neuronales. Para más detalles, véanse el capítulo 34 y las revisiones de Dajas-Bailador
y Wonnacott (2004) y Kalamida et al. (2007).
b
La vareniclina es un fármaco de introducción reciente aplicado en tratamiento para dejar de fumar. Actúa como agonista parcial de los receptores (a4)2(b2)3
y como agonista puro de los receptores (a7)5 (v. capítulo 48).
152
TRANSMISIÓN COLINÉRGICA 13
2003 y Kalamida et al., 2007) descubiertos en los estudios de clonación través de Gi y, por tanto, reducen las concentraciones intrace-
de los años ochenta pilló algo desprevenidos a los farmacólogos. lulares de AMPc (v. Goyal, 1989). Ambos grupos activan la vía
Aunque estos sabían que las sinapsis neuromusculares y ganglionares de la MAP cinasa. La localización y la farmacología de estos
eran farmacológicamente diferentes y sospechaban que las sinapsis subtipos se resumen en la tabla 13.2.
colinérgicas del SNC podían ser también diferentes, la magnitud real Los receptores M1(«neuronales») se suelen localizar en el SNC,
de esa diversidad es muy superior y su importancia funcional se va en neuronas periféricas y en las células parietales gástricas.
manifestando poco a poco. Intervienen en efectos excitadores, como la excitación musca-
Las diferentes acciones de los agonistas y antagonistas sobre rínica lenta mediada por la ACh en los ganglios simpáticos
las sinapsis neuromusculares, ganglionares y cerebrales tienen (capítulo 12) y las neuronas centrales. Esta excitación se debe
una gran importancia práctica y reflejan fundamentalmente a una reducción de la conductancia de K+, que despolariza la
las diferencias entre los nAChR musculares y neuronales membrana. La deficiencia cerebral de este tipo de efecto
(v. tabla 13.1). mediado por la ACh podría estar relacionada con la demencia
(v. capítulo 39), si bien los ratones transgénicos defectivos para
M1 solo presentan una alteración cognitiva leve (v. Wess et al.,
2007). Los receptores M1 potencian también la secreción gástrica
RECEPTORES MUSCARÍNICOS
tras la estimulación vagal (v. capítulo 29).
Los receptores muscarínicos (mAChR) son receptores acopla- Los receptores M2(«cardíacos») se localizan en el corazón
dos habitualmente a proteínas G (v. capítulo 3); se han caracte- y también en las terminaciones presinápticas de las neuronas
rizado cinco subtipos moleculares (M1-M5) (v. Wess, 1996). Los periféricas y centrales. Ejercen efectos inhibidores, fundamen-
miembros impares del grupo (M1, M3, M5) se acoplan a Gq para talmente al incrementar la conductancia de K+ e inhibir los
activar la vía de inositol fosfato (capítulo 3), mientras que aque- canales del calcio (capítulo 4). La activación de los receptores
llos con numeración par (M2, M4) inhiben la adenilato ciclasa a M2 es la responsable de la inhibición vagal del corazón, así como
Tabla 13.2 Subtipos de receptores muscarínicosa
M1 («neuronal») M2 («cardíaco») M3 («glandular/de M4 M5

músculo liso»)
Localizaciones Ganglios autónomos Corazón: aurı́cula Glándulas exocrinas: SNC SNC: expresión muy
principales Glándulas: gástricas, SNC: muy distribuido gástricas, salivales, localizada en la
salivales, lagrimales, etc. sustancia negra
etc. Músculo liso: tubo Glándulas salivales
Corteza cerebral digestivo, ojo, vı́as Iris/músculo ciliar
respiratorias, vejiga
Vasos sanguı́neos:
endotelio
Respuesta celular " IP3, DAG # AMPc " IP3 # AMPc " IP3
Despolarización Inhibición Estimulación Inhibición Excitación
Excitación (ppse # Conductancia de " [Ca2+]i
lento) Ca2+
# Conductancia K+ " Conductancia de K+
Respuesta funcional Excitación del SNC Inhibición cardı́aca Secreción gástrica, Estı́mulo de la Desconocida
(¿mejora de la función Inhibición neuronal salival locomoción
cognitiva?) Efectos muscarı́nicos Contracción de
Secreción gástrica centrales (p. ej., músculo liso
temblores, gastrointestinal
hipotermia) Acomodación ocular
Vasodilatación
Agonistas no Acetilcolina
selectivos Carbacol
(v. también Oxotremorina
tabla 13.3) Pilocarpina
Betanecol
Agonistas selectivos McNA343 Cevimelina
Antagonistas no Atropina
selectivos (v. también Dicicloverina
tabla 13.5) Tolterodina
Oxibutinina
Ipratropio
Antagonistas Pirencepina Galamina Darifenacina Toxina de

selectivos Toxina de serpiente (v. pág. 164) serpiente
mamba MT7 mamba MT3
a
Esta tabla incluye solo los subtipos predominantes que se expresan en los tejidos de mamíferos. Para más detalles, véanse capítulo 38 y las revisiones de
Caulfield y Birdsall (1998) y Kalamida et al. (2007).
DAG, diacilglicerol; IP3, trifosfato de inositol; ppse, potencial postsináptico excitador; SNC, sistema nervioso central.
Los fármacos con aplicación clínica están en negrita.
153
de la inhibición presináptica en el SNC y la periferia (capítulo 12).
De igual modo, se coexpresan junto a los receptores M3 en Receptores de acetilcolina
el músculo liso visceral e intervienen en el efecto estimu-
Se subdividen fundamentalmente en los subtipos nicotínico
lador de los agonistas muscarínicos sobre el músculo liso de
diversos órganos. (nAChR) y muscarínico (mAChR).
Los receptores M3 («glandulares/del músculo liso») producen Los nAChR se acoplan directamente a canales catiónicos
sobre todo efectos excitadores, como la estimulación de las y median la transmisión sináptica excitadora rápida en la unión
secreciones glandulares (salivales, bronquiales, sudoríparas, neuromuscular, los ganglios autónomos y diversos lugares
etc.) y la contracción del músculo liso visceral. Los receptores del sistema nervioso central (SNC). Los nAChR musculares
M3 median también la relajación del músculo liso (funda- y neuronales se diferencian por su estructura molecular y por
mentalmente vascular), debida a la liberación de óxido nítrico su farmacología.
a partir de las células endoteliales vecinas (capítulo 20). Los Tanto los nAChR como los mAChR pueden ser pre y
receptores M1, M2 y M3 se localizan también en zonas concretas postsinápticos y regulan la liberación de transmisor.
del SNC (v. capítulo 38). Los mAChR son receptores acoplados a proteínas G y
Los receptores M4 y M5 se limitan esencialmente al SNC y no se producen los siguientes efectos:
conoce bien su función, aunque los ratones carentes de estos – Activación de la fosfolipasa C (y, por consiguiente,
receptores sí muestran alteraciones del comportamiento (Wess formación de trifosfato de inositol y diacilglicerol como
et al, 2007). Recientemente, se ha descubierto que la secreción de segundos mensajeros).
citocinas a partir de linfocitos y otras células es regulada por los – Inhibición de la adenilato ciclasa.
receptores M1 y M3, mientras que los receptores M2 y M4 afectan – Activación de los canales de potasio o inhibición de los
a la proliferación celular en diversas situaciones, dando paso
canales de calcio.
a posibles funciones terapéuticas insospechadas hasta la fecha Los mAChR median los efectos colinérgicos en las sinapsis
para los ligandos de los receptores muscarínicos (v. Wessler
y Kirkpatrick, 2008). parasimpáticas posganglionares (fundamentalmente en el
La región donde se une el agonista se halla altamente conser- corazón, el músculo liso y las glándulas) y contribuyen a la
vada en los diferentes subtipos, por lo que los intentos de desarro- excitación ganglionar. Se encuentran en muchas partes
llar agonistas y antagonistas selectivos tienen un éxito limitado. del SNC.
La mayoría de los agonistas son poco selectivos, pero dos Existen tres tipos de mAChR:
compuestos experimentales, el McNA343 y la oxotremorina, – Receptores M1 («neuronal»), que originan una excitación
muestran selectividad por los receptores M1; el carbacol es ganglionar lenta; son bloqueados selectivamente por la
relativamente inactivo en estos receptores. En la actualidad se pirencepina.
está investigando sobre otros agonistas selectivos de M1 (como – Receptores M2 («cardíaco»), que reducen la frecuencia y la
la xanomelina) con posible aplicación en el tratamiento de fuerza de contracción (fundamentalmente auricular) y
la demencia.1 median también la inhibición presináptica: son bloqueados
Los antagonistas son más selectivos. Aunque la mayoría de selectivamente por la galamina.
los antagonistas muscarínicos convencionales (p. ej., atropina, – Receptores M3 («glandular»), que inducen secreción,
hioscina) carecen de selectividad, la pirencepina es selectiva contracción del músculo liso visceral y relajación vascular.
para los receptores M1 y la darifenacina para los M3. La gala- La cevimelina es un agonista M3 selectivo.
mina, más conocida como bloqueante neuromuscular (v. pág. 164), Otros dos subtipos moleculares de mAChR, M4 y M5, se
también es un antagonista selectivo de los receptores M2, aun- localizan principalmente en el SNC.
que de carácter más débil.2 Recientemente se ha comprobado Todos los mAChR son activados por la ACh y bloqueados por
que algunas toxinas del veneno de la serpiente mamba verde
la atropina. Existen también agonistas y antagonistas
son antagonistas muy selectivos de los receptores muscarínicos
selectivos de los diferentes subtipos.
(tabla 13.2), además de existir varios compuestos sintéticos con
un cierto grado de selectividad (v. más detalles en Eglen et al.,
1999). Más adelante se describen algunos compuestos que han
sido autorizados recientemente para su uso clínico (pág. 160).
SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE ACETILCOLINA
Parsons et al. (1993) han revisado exhaustivamente el metabo-
FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN lismo de la ACh. La ACh se sintetiza en las terminaciones ner-
COLINÉRGICA viosas a partir de la colina, que es introducida en la terminación
Nicholls et al. (2001) han descrito detalladamente la fisiología de nerviosa por un transportador específico (capítulo 12), parecido
la neurotransmisión colinérgica.3 En la figura 13.2 se represen- al que opera con muchos transmisores. La diferencia con otras
tan las principales vías por las que los fármacos pueden alterar sinapsis radica en que transporta colina (el precursor), en lugar
la transmisión colinérgica. de ACh, de modo que no es importante para la finalización del
efecto del transmisor. La concentración normal de colina en
la sangre y los líquidos corporales es de 10 mmol/l, aproxima-
damente, pero aumenta a 1 mmol/l en la proximidad inmediata
de las terminaciones nerviosas colinérgicas, una vez que se
1
La cevimelina fue introducida recientemente para mejorar la secreción hidroliza la ACh liberada. Normalmente, las terminaciones
salival y lagrimal en la enfermedad de Sjögren, una patología autoinmunitaria nerviosas recuperan más del 50% de esta colina. La colina libre
poco frecuente que produce pérdida de los efectos parasimpáticos. en el interior de la terminación nerviosa es acetilada por una
2
A diferencia de la mayor parte de los otros agonistas, la galamina actúa
enzima citosólica, la colina acetiltransferasa (CAT), que transfiere
alostéricamente (es decir, en una localización diferente del lugar de unión a la el grupo acetilo de la acetil-CoA. Parece que el proceso limitante
ACh). en la síntesis de la ACh es el transporte de colina, cuya actividad
3
está regulada por la velocidad a la que se libera la ACh. En las
La acetilcolina es sintetizada, almacenada y liberada por diversas células no terminaciones nerviosas presinápticas se encuentra la colineste-
neuronales, como las epiteliales y las del sistema inmunitario. Las funciones
reguladoras y tróficas de la ACh no neuronal son actualmente objeto de rasa, de modo que la ACh se hidroliza y resintetiza continua-
154 investigación (v. Wessler y Kirkpatrick, 2008). mente. Si se inhibe la colinesterasa de las terminaciones
Figura 13.2 Acontecimientos y lugares de acción de los fármacos en una sinapsis colinérgica nicotínica. Se aprecia cómo actúa la
acetilcolina (ACh) sobre un receptor nicotínico postsináptico que controla un canal catiónico (p. ej., en la sinapsis neuromuscular o ganglionar)
y también sobre un receptor nicotínico presináptico, que favorece la liberación de ACh durante la actividad sináptica mantenida. La terminación
nerviosa contiene además colinesterasa; cuando se inhibe esta enzima, aumenta la cantidad de ACh libre y la velocidad de salida de la ACh con el
transportador de colina. En condiciones normales, esta salida de ACh es insignificante. En las uniones colinérgicas muscarínicas (p. ej., el corazón, el
músculo liso, las glándulas exocrinas), tanto los receptores postsinápticos como los presinápticos (inhibidores) son de tipo muscarínico. AcCoA, acetil
coenzima A; AChE, acetilcolinesterasa; CAT, colina acetiltransferasa; CoA, coenzima A.
nerviosas, se acumula en el citosol un «excedente» de ACh, que rápidas (p. ej., las sinapsis neuromusculares y ganglionares),
no puede ser liberado por los impulsos nerviosos (aunque pero no en las lentas (músculo liso, células glandulares,
puede salir mediante el transportador de la colina). Sin em- corazón, etc.), la ACh liberada se hidroliza con gran rapidez
bargo, la mayor parte de la ACh sintetizada es empaquetada (en menos de 1 ms), de modo que solo actúa muy brevemente.
en vesículas sinápticas, en las que alcanza una concentración
muy alta (cerca de 100 mmol/l) y de donde se libera por exoci- ! En la unión neuromuscular, que es una sinapsis muy especializada,
tosis inducida por la entrada de Ca2+ en la terminación nerviosa un solo impulso nervioso libera unas 300 vesículas sinápticas (en total,
(v. capítulo 4). unos tres millones de moléculas de ACh) de las terminaciones nervio-
Las vesículas colinérgicas acumulan ACh activamente por sas que inervan una sola fibra muscular, que contiene en total unos tres
medio de un transportador específico (v. Usdin et al., 1995) millones de vesículas sinápticas. Aproximadamente dos millones de
moléculas de ACh se combinan con los receptores, de los que hay unos
que pertenece a la familia de transportadores amínicos descritos
30 millones en cada fibra muscular, y el resto se hidroliza sin alcanzar
en el capítulo 12. La acumulación de ACh guarda relación con
ningún receptor. Las moléculas de ACh permanecen unidas a los re-
el intenso gradiente electroquímico para H+ que existe entre ceptores durante unos 2 ms, por término medio, y se hidrolizan
los orgánulos intracelulares y el citosol; el vesamicol, un fármaco rápidamente tras disociarse, de manera que no pueden combinarse
experimental, bloquea selectivamente este proceso (Parsons et al., con un segundo receptor. Debido a esto, la acción del transmisor es
1993). Tras su liberación, la ACh difunde a través de la hendi- muy rápida y breve, lo que es muy importante para una sinapsis que
dura sináptica y se une a receptores presentes en la célula debe inducir respuestas musculares muy rápidas y que puede tener
postsináptica. Parte de la misma sucumbe en el camino debido que transmitir señales a frecuencia elevada con gran precisión. Las
a la hidrólisis por parte de la acetilcolinesterasa (AChE), una células musculares son mucho mayores que las neuronas y necesitan
enzima unida a la membrana basal que se encuentra entre las mucha más corriente sináptica para generar un potencial de acción. Por
membranas pre- y postsináptica. En las sinapsis colinérgicas consiguiente, todos los procesos químicos se desarrollan a una escala 155
superior a la de una sinapsis neuronal: el número de moléculas de
transmisor en un cuanto, el número de cuantos liberados y el número
[(Figura_3)TD$IG]
de receptores activados son 10-100 veces mayores. Nuestros cerebros
serían enormes, pero no muy inteligentes, si sus sinapsis reprodujeran
la escala industrial de la unión neuromuscular.
MODULACIÓN PRESINÁPTICA
La liberación de ACh está regulada por mediadores, incluida la
propia ACh, que actúan sobre receptores presinápticos, tal
como se explica en el capítulo 12. En las terminaciones
parasimpáticas posganglionares, los receptores M2 inhibidores
participan en la autoinhibición de la liberación de ACh;
otros mediadores, como la noradrenalina, también inhiben
la liberación de ACh (v. capítulo 12). Por otro lado, se cree
que, en la unión neuromuscular, los receptores nicotínicos presi-
nápticos favorecen la liberación de ACh (v. Prior et al., 1995), un
mecanismo que puede permitir a las sinapsis funcionar con total
fiabilidad durante la actividad prolongada de alta frecuencia.
En el encéfalo (v. la revisión de Dajas-Bailador y Wonnacott,
2004), la mayoría de los receptores nicotínicos son presinápticos
y favorecen la transmisión de otros mediadores, como gluta-
mato y dopamina.
FENÓMENOS ELÉCTRICOS DE LA TRANSMISIÓN

EN LAS SINAPSIS COLINÉRGICAS
La ACh que actúa sobre la membrana postsináptica de una Figura 13.3 Transmisión colinérgica en una célula de un ganglio
sinapsis nicotínica (neuromuscular o ganglionar) incrementa autónomo. Los registros se obtuvieron en una célula ganglionar
considerablemente su permeabilidad a los cationes, en especial parasimpática de cobaya con un microelectrodo intracelular.
a Na+ y K+, y en menor medida a Ca2+. Se produce una entrada El artefacto al comienzo de cada trazado indica el momento de
de Na+ que despolariza la membrana postsináptica. Esta la estimulación del nervio preganglionar. La tubocurarina (TC) es
despolarización mediada por un transmisor se denomina poten- un antagonista colinérgico que reduce la amplitud del potencial
cial de placa motora (ppm) en la fibra muscular esquelética y postsináptico excitador (ppse). En el registro [C] apenas consigue
potencial postsináptico excitador rápido (ppse rápido) en la sinapsis desencadenar el potencial de acción y en [D] ha descendido
ganglionar. En una fibra muscular, el ppm localizado se por debajo del umbral. Tras un bloqueo completo, la estimulación
extiende a las partes vecinas, excitables eléctricamente, de la antidrómica (que no se muestra) sigue generando un potencial
fibra muscular; si su amplitud alcanza el umbral para de acción (compárese con el bloqueo por despolarización;
la excitación se genera un potencial de acción, que se propaga v. fig. 13.4) (Tomado de Blackman J G et al. 1969 J Physiol
al resto de la fibra y desencadena una contracción (capítulo 4). 201: 723.)
En una célula nerviosa, la despolarización del soma o una
dendrita por el ppse rápido induce el flujo de una corriente local,
que despolariza la región axónica alta de la célula en la que, si el
ppse es suficientemente intenso, se genera un potencial de Un ppse lento, que dura unos 10 s. Producido por la ACh al actuar
acción. En la figura 13.3 se aprecia que la tubocurarina, un sobre los receptores M1, que cierra los canales de K+.
fármaco que bloquea los receptores colinérgicos postsinápticos Un ppse lento tardío, que dura 1-2 min. Se cree que está mediado por
(v. pág. 164), reduce la amplitud de los ppse rápidos hasta que un cotransmisor peptídico, que puede ser la sustancia P en algunos
ya no se genera un potencial de acción, a pesar de que la célula ganglios y un péptido similar a la hormona liberadora de gonado-
puede responder todavía a los estímulos antidrómicos. La tropinas en otros (v. capítulo 12); al igual que el ppse lento, obedece a
mayoría de las células ganglionares están inervadas por varios una disminución de la conductancia de K+.
axones presinápticos y se necesita actividad simultánea en más
de uno para que la célula posganglionar dispare un potencial de
acción. En la unión neuromuscular, sin embargo, cada fibra BLOQUEO POR DESPOLARIZACIÓN
muscular está inervada únicamente por una fibra nerviosa.
No obstante, el ppm suele tener suficiente amplitud para gene- ! El bloqueo por despolarización tiene lugar en las sinapsis coli-
rar un potencial de acción; de hecho, la transmisión prosigue nérgicas cuando algún agonista nicotínico activa persistentemente los
receptores nicotínicos excitadores, y es consecuencia de un descenso de
incluso si el ppm disminuye un 70-80% y se dice que presenta un
la excitabilidad eléctrica de la célula postsináptica. Este fenómeno se
amplio margen de seguridad, de modo que las fluctuaciones en la
explica en la figura 13.4. Al aplicar nicotina a un ganglio simpático, la
liberación del transmisor (p. ej., durante la estimulación repeti- célula se despolariza, induciendo inicialmente la descarga de un poten-
tiva) no alteran la transmisión. cial de acción. Después de algunos segundos, esta descarga cesa y se
! La transmisión a través de la sinapsis ganglionar es más compleja bloquea la transmisión. Debido a la pérdida de la excitabilidad eléctrica
que en la unión neuromuscular. Aunque en ambos casos el primer en ese momento, los estímulos antidrómicos tampoco consiguen gene-
paso consiste en la producción de un ppm o un ppse rápido por rar un potencial de acción. La razón principal de la pérdida de excita-
la acción de la ACh sobre los receptores nicotínicos, en el ganglio bilidad eléctrica durante un período de despolarización mantenida es
se observa a continuación una sucesión de respuestas postsinápticas la inactivación (es decir, la refractariedad) de los canales de sodio
mucho más lentas: sensibles al voltaje (v. capítulo 4), que dejan de abrirse en respuesta a
Un potencial inhibidor (hiperpolarizante) lento (ppsi lento), que dura un estímulo despolarizante de corta duración.
2-5 s. Refleja fundamentalmente un aumento de la conductancia En el experimento de la figura 13.4 se observa también un segundo
de K+ mediada por los receptores M2, aunque también contribuyen tipo de efecto. Después de que la nicotina ha actuado durante algunos
156 otros transmisores, como dopamina y adenosina. minutos, la célula se repolariza parcialmente y recupera su excitabilidad
Transmisión colinérgica [(Figura_4)TD$IG]
Síntesis de acetilcolina (ACh):
– Se necesita colina, que entra en la neurona por medio de
transportador específico.
– La colina es acetilada para formar ACh por la colina
acetiltransferasa, una enzima citosólica que se encuentra
solo en las neuronas colinérgicas. La acetilcoenzima A es
la fuente de los grupos acetilo.
La ACh se almacena en vesículas sinápticas a concentraciones
elevadas mediante un transportador.
La ACh se libera por exocitosis mediada por Ca2+. En la unión
neuromuscular (UNM), un impulso nervioso presináptico
libera 100-500 vesículas.
En la UNM, la ACh actúa sobre los receptores nicotínicos
abriendo los canales catiónicos y produciendo una
despolarización rápida (potencial de placa motora) que
normalmente desencadena un potencial de acción en la fibra
muscular. La transmisión en otras sinapsis colinérgicas
«rápidas» (p. ej., ganglionares) es muy parecida.
En las sinapsis colinérgicas «rápidas», la ACh es hidrolizada
por la acetilcolinesterasa en aproximadamente 1 ms; así un
potencial de acción presináptico genera solo un potencial de
acción postsináptico.
La transmisión mediada por los receptores muscarínicos es
mucho más lenta y las estructuras sinápticas están peor
definidas. En la mayoría de los casos, la ACh funciona como
un modulador más que como un transmisor directo.
Principales mecanismos de bloqueo farmacológico: inhibición
de la captación de colina, inhibición de la liberación de ACh,
bloqueo de los receptores postsinápticos o los canales
iónicos, despolarización postsináptica persistente.
Figura 13.4 Bloqueo por despolarización de la transmisión
ganglionar por la nicotina. [A] Sistema empleado para el registro
intracelular en las células ganglionares simpáticas de rana; se observa
la localización de los electrodos de estimulación (Estim.)
eléctrica; a pesar de ello, la transmisión sigue bloqueada. Este tipo de ortodrómica (O) y antidrómica (A). La estimulación en O excita la célula
bloqueo no despolarizante secundario también se aprecia en la unión a través de las sinapsis colinérgicas, mientras que la estimulación en A
neuromuscular si se administran dosis repetidas del fármaco despola- lo hace mediante la propagación del potencial de acción. [B] Efecto de
rizante suxametonio4 (v. más adelante). Parece que el principal respon- la nicotina: a) Registros de control. El potencial de membrana es de
sable del bloqueo secundario (conocido clínicamente como bloqueo de
–55 mV (línea discontinua = 0 mV) y la célula responde a O y A.
fase II) es la desensibilización de los receptores (v. capítulo 2). Esto hace
b) Poco después de añadir la nicotina, la célula está ligeramente
que disminuya la acción despolarizante del fármaco bloqueante, pero
despolarizada y demuestra actividad espontánea, pero sigue
la transmisión sigue bloqueada debido a que los receptores están
desensibilizados para la ACh. respondiendo a O y A. c) y d) La célula se ha despolarizado aún más, a
–25 mV, y produce solo un vestigio de potencial de acción. La
ausencia de respuesta ante A demuestra que no se puede excitar
eléctricamente. e) y f) Si persiste la presencia de la nicotina, la célula se
repolariza y recupera su capacidad de respuesta ante A, pero sigue

EFECTOS DE LOS FÁRMACOS sin responder a O debido a que los receptores colinérgicos están
SOBRE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA desensibilizados por la nicotina. (Tomado de Ginsborg B L, Guerrero
Como se puede ver en la figura 13.2, los fármacos pueden S 1964 J Physiol 172: 189.)
influir en la transmisión colinérgica actuando como agonistas
o antagonistas sobre los receptores colinérgicos postsinápticos
(v. tablas 13.1 y 13.2) o alterando la liberación o la destrucción de
la ACh endógena.
En lo que queda de este capítulo se describen los siguientes
grupos de fármacos, subdivididos en función de su lugar de
FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN LOS RECEPTORES
acción: MUSCARÍNICOS
Agonistas muscarínicos. AGONISTAS MUSCARÍNICOS
Antagonistas muscarínicos.
Estimulantes ganglionares. Relación estructura-actividad
Bloqueantes ganglionares. Los agonistas muscarínicos suelen recibir el nombre de
Bloqueantes neuromusculares. parasimpaticomiméticos ya que los efectos principales que produ-
Anticolinesterásicos y otros fármacos que potencian la cen en un animal se parecen a los inducidos por la estimulación
transmisión colinérgica. parasimpática. En la tabla 13.3 se indica la estructura de la
acetilcolina y de los ésteres de colina relacionados. Estos
actúan como agonistas en los mAChR y nAChR, pero con
En EE. UU. se conoce como succinilcolina.
4
mayor potencia sobre los primeros (v. fig. 13.1). Actualmente 157
Tabla 13.3 Agonistas muscarínicos
Fármaco Estructura Especificidad por los receptores Hidrólisis por la Aplicaciones clínicas
acetilcolinesterasa
Muscarínicos Nicotínicos
Acetilcolina O CH3 +++ +++ +++ Ninguna

+
N CH3
H3C O
CH3
Carbacol O CH3 ++ +++ – Ninguna

+
N CH3
H2N O
CH3
Metacolina O CH3 CH3 +++ + ++ Ninguna

+
N CH3
H3C O
CH3
Betanecol O CH3 CH3 +++ – – Tratamiento de hipotonı́a

N
+
CH3
vesical y gastrointestinala
H2N O
CH3
Muscarina +++ – – Ningunab
Pilocarpina ++ – – Glaucoma
Oxotremorina ++ – – Ninguna
c
Cevimelina ++ – – Sı́ndrome de Sjögren
(para aumentar la
secreción salival
y lagrimal)
a
Es necesario asegurarse antes de que el cuello vesical no está obstruido.
b
Causa de intoxicación por setas.
c
Selectiva para receptores M3.
solo tienen aplicación clínica el betanecol, la pilocarpina y la y son poco sensibles a los agonistas muscarínicos. También pro-
cevimelina (de reciente introducción). ducen una vasodilatación generalizada (un efecto mediado por
Las características fundamentales de la molécula de ACh con el óxido nítrico; v. capítulo 20); ambos efectos se combinan para
importancia para su actividad son el grupo amonio cuaternario, dar lugar a un descenso notable de la presión arterial (v. fig. 13.1).
de carga positiva, y el grupo estérico, que tiene carga negativa En el capítulo 21 se analiza el mecanismo de acción de los ago-
parcial y puede ser hidrolizado rápidamente por la colineste- nistas muscarínicos sobre el corazón.
rasa. Las variaciones en la estructura estérica de la colina Músculo liso. Además del músculo liso vascular, el resto del
(v. tabla 13.3) reducen la sensibilidad del compuesto a la músculo liso se contrae en respuesta a los agonistas musca-
hidrólisis producida por la colinesterasa y modifican la activi- rínicos. Aumenta la actividad peristáltica del tubo digestivo,
dad relativa sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos. lo que puede provocar un dolor cólico, y también se contrae
El carbacol y la metacolina tienen aplicaciones experimenta- el músculo liso vesical y bronquial.
les. El betanecol es un híbrido de estas dos moléculas, resistente Sudoración, lagrimeo, salivación y secreción bronquial.
a la hidrólisis y selectivo para los receptores muscarínicos; Todo esto es consecuencia de la estimulación de las glándulas
en ocasiones se usa en la clínica (v. tabla 13.3). La pilocarpina exocrinas. El efecto combinado de la secreción y la constricción
es un agonista parcial y estimula selectivamente las glándulas bronquiales puede dificultar la respiración.
sudoríparas, salivales, lagrimales y bronquiales y contrae Efectos sobre el ojo. Estos efectos tienen una cierta importan-
el músculo liso del iris (v. más adelante), pero tiene efectos cia. Los nervios parasimpáticos del ojo inervan el músculo cons-
poco pronunciados sobre el músculo liso gastrointestinal y trictor de la pupila, que rodea el iris, y el músculo ciliar, que
el corazón. modifica la curvatura del cristalino (fig. 13.5). La contracción
del músculo ciliar en respuesta a la activación de los receptores
Efectos de los agonistas muscarínicos muscarínicos tracciona del cuerpo ciliar hacia delante y hacia
Es fácil comprender los principales efectos de los agonistas adentro, lo que relaja la tensión sobre el ligamento suspensorio
muscarínicos en relación con las funciones del sistema nervioso del cristalino y permite que este aumente su prominencia
parasimpático. y reduzca su distancia focal. Por consiguiente, este reflejo para-
Efectos cardiovasculares. Reducción de la frecuencia cardíaca simpático es imprescindible para poder acomodar el ojo para la
y disminución del gasto cardíaco. Esto último obedece a una visión cercana. El constrictor de la pupila es importante para
disminución de la fuerza de contracción de las aurículas, ya adaptar la pupila en respuesta a los cambios en la intensidad
158 que los ventrículos poseen muy poca inervación parasimpática de la luz y también para regular la presión intraocular. Las
[(Figura_5)TD$IG]
Figura 13.5 Cámara anterior del ojo;

se aprecia la trayectoria de la
secreción y el drenaje del
humor acuoso.
Tabla 13.4 Fármacos que reducen la presión intraocular
Fármacoa Mecanismo Observaciones Véase capítulo
Timolol, carteolol Antagonista b-adrenérgico Administrado en colirio, pero también puede 14

originar efectos secundariossistémicos:
bradicardia, broncoconstricción
Acetazolamida, dorzolamida Inhibidor de la anhidrasa carbónica Acetazolamida se administra por vı́a sistémica 28
Sus efectos secundarios son diuresis, pérdida
de apetito, hormigueos, neutropenia
Dorzolamida se emplea en colirio
Sus efectos secundarios comprenden sabor
amargo y sensación de quemazón
Clonidina, apraclonidina Agonista de receptores a2 Usado en colirio 14
Latanoprost Análogo de prostaglandinas Puede producir pigmentación ocular 17
Pilocarpina Agonista muscarı́nico Usado en colirio Este capı́tulo
Ecotiopato Anticolinesterásico Usado en colirio Este capı́tulo

Puede producir espasmo muscular y efectos
sistémicos
a
En negrita se indican los fármacos más importantes.
células del epitelio que reviste el cuerpo ciliar secretan de una las que atraviesa el conducto de Schlemm. Los fármacos
manera lenta y continua el humor acuoso, que drena por el utilizados para el tratamiento del glaucoma se resumen en la
conducto de Schlemm (v. fig. 13.5), que rodea el ojo cerca del borde tabla 13.4.
externo del iris. Normalmente, la presión intraocular es 10- Además de estos efectos periféricos, los agonistas musca-
15 mmHg superior a la atmosférica, lo que mantiene el ojo rínicos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica ejercen
ligeramente dilatado. Un aumento anormal de la presión intra- efectos centrales llamativos, debido sobre todo a la activación de
ocular (secundario a un glaucoma) puede dañar el ojo y es una los receptores M1 del cerebro: temblores, hipotermia y aumento
de las causas evitables de ceguera más frecuentes. En el glau- de la actividad locomotora, así como una mejoría de la capacidad
coma agudo, el drenaje del humor acuoso se interrumpe cognitiva (v. capítulo 38). Se están desarrollando agonistas selec-
cuando la pupila se dilata debido a que el tejido del iris se tivos de M1, como la xanomelina) para su posible aplicación en la
pliega y cierra el ángulo de drenaje, incrementando la presión demencia (v. Eglen et al., 2006; capítulo 39).
intraocular. En tales circunstancias, la activación del músculo
constrictor de la pupila con agonistas muscarínicos reduce la Aplicaciones clínicas
presión intraocular, aunque en un individuo normal apenas En la actualidad, son pocos los usos importantes de los ago-
produce efectos. El aumento de la tensión del músculo ciliar nistas muscarínicos (si bien existen expectativas de que los
que originan estos fármacos puede mejorar también el drenaje nuevos agentes, más selectivos, puedan resultar aplicables a
mediante una realineación de las trabéculas conjuntivas por diversos trastornos del SNC, en particular en la demencia). 159
Los usos clínicos actuales se resumen en el cuadro clínico
Aplicaciones clínicas de los agonistas (pág. 160).
muscarínicos y los fármacos
relacionados
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Los colirios de pilocarpina producen contracción de las Los antagonistas de los receptores muscarínicos (fármacos
pupilas (miosis) y se han empleado en el tratamiento del parasimpaticolíticos; tabla 13.5) son antagonistas competitivos
glaucoma (aumento de la presión intraocular). y suelen contener en su estructura química grupos estéricos
La pilocarpina o la cevimelina, un agonista M3 selectivo, y básicos en la misma proporción que la ACh, pero poseen un
grupo aromático voluminoso en lugar del grupo acetilo. La
puede utilizarse para aumentar la salivación y la secreción
atropina y la hioscina (también llamada escopolamina), dos
lagrimal en pacientes con boca u ojos secos (p. ej., después
compuestos naturales, son alcaloides de plantas solanáceas.
de someterse a radioterapia o en pacientes con lesiones La belladona (Atropa belladonna) contiene fundamentalmente
autoinmunitarias de las glándulas salivales o lagrimales, como atropina, mientras que el estramonio (Datura stramonium) con-
en el síndrome de Sjögren). tiene sobre todo hioscina. Ambas son compuestos de amonio
El betanecol o la distigmina (un inhibidor de la colinesterasa) terciario bastante liposolubles que se absorben fácilmente en el
se usan de manera ocasional como laxantes o para estimular intestino o el saco conjuntival y, lo que es más importante,
el vaciamiento vesical). atraviesan la barrera hematoencefálica. Los compuestos de
amonio cuaternario, como el butilbromuro de hioscina y la
propantelina, ejercen efectos periféricos muy similares a los
de la atropina pero, debido a su exclusión cerebral, carecen de
actividad central. El ipratropio es otro compuesto de amonio
cuaternario que se usa por inhalación como broncodilatador. El
ciclopentolato y la tropicamida son aminas terciarias desarro-
lladas para uso oftálmico y administradas en forma de colirio.
La pirencepina es un antagonista relativamente selectivo de los
Tabla 13.5 Antagonistas muscarínicosa
Compuesto Propiedades farmacológicas Aplicaciones clínicas Observaciones
Atropina Antagonista no selectivo Complemento en anestesia Alcaloide de la belladona

Buena absorción oral (reducción de secreciones, Principales efectos secundarios:
Estimulante del SNC broncodilatación) retención urinaria, xerostomı́a, visión
Intoxicación por borrosa
anticolinesterásicos Dicicloverina (diciclomina) es parecida y
Bradicardia se usa fundamentalmente como
Hipermotilidad gastrointestinal espasmolı́tico
(espasmolı́tico)
Hioscina Parecidas a las de atropina Como atropina Alcaloide del estramonio (también
Depresor del SNC Cinetosis llamada escopolamina)
Produce sedación; otros efectos
secundarios como atropina
Butilbromuro de Parecidas a las de la atropina, pero Fundamentalmente para la Derivado de amonio cuaternario
hioscina se absorbe mal y carece de efectos hipermotilidad gastrointestinal Fármacos similares: metonitrato de
sobre el SNC atropina, propantelina
Importante actividad como
bloqueante ganglionar
Tiotropio Parecidas a las de metonitrato de Inhalado para el asma, bronquitis Compuesto de amonio cuaternario
atropina Similar al ipratropio
No inhibe la limpieza mucociliar de
los bronquios
Tropicamida Parecidas a las de atropina Uso oftálmico para producir –

Puede elevar la presión intraocular midriasis y cicloplejı́a (en colirio)
Acción breve
Ciclopentolato Parecidas a las de tropicamida Como tropicamida (acción –

prolongada)
Pirencepina Selectivo para receptores M1 Úlcera péptica Menos efectos secundarios que otros
Inhibe la secreción gástrica antagonistas muscarı́nicos
actuando sobre las células Desbancado en gran medida por otros
ganglionares antiulcerosos (v. capı́tulo 29)
Pocos efectos sobre músculo liso o
en el SNC
Darifenacina Selectiva para receptores M3 Incontinencia urinaria Menor número de efectos secundarios
Otros antagonistas muscarínicos no selectivos de uso clínico, con acciones y efectos secundarios muy similares, son oxibutinina, tolterodina,
fesoterodina, solifenacina y trospio, lo que constituye un ejemplo de la política de «yo-también» de las compañías farmacéuticas.
a
Véanse estructuras químicas en Brunton L et al. 2006 Goodman and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics, 11th edn. McGraw-Hill, New York.
160
receptores M1. La oxibutinina, la tolterodina y la darifenacina
(selectivo para M3) son fármacos nuevos que actúan sobre la Fármacos que actúan
vejiga para inhibir la micción y se utilizan para tratar la sobre los receptores muscarínicos
incontinencia urinaria. Todos producen efectos adversos
característicos de los antagonistas muscarínicos, como xeros- Agonistas muscarínicos
tomía, estreñimiento y visión borrosa, si bien su intensidad es Compuestos más destacados: acetilcolina, carbacol,
menor que la asociada a los fármacos anteriores. metacolina, muscarina y pilocarpina. Varían en su selectividad
muscarínica/nicotínica y en su sensibilidad a la colinesterasa.
Efectos de los antagonistas muscarínicos Sus efectos principales son: bradicardia y vasodilatación
Todos los antagonistas muscarínicos provocan básicamente (dependiente del endotelio), que dan lugar a hipotensión
unos efectos periféricos parecidos, aunque algunos muestran arterial; contracción del músculo liso visceral (intestino, vejiga,
una selectividad relativa (p. ej., por el corazón o la vejiga), lo bronquios, etc.); secreciones exocrinas; constricción pupilar y
que refleja la heterogeneidad de los mAChR (v. pág. 153). contracción del músculo ciliar, que inducen un descenso de la
A continuación describimos los efectos más destacados de la presión intraocular.
atropina. Su principal aplicación es el tratamiento del glaucoma (en
Inhibición de las secreciones. Dosis muy pequeñas de atro- especial, pilocarpina).
pina inhiben las glándulas salivales, lagrimales, bronquiales La mayor parte de los agonistas posee una escasa selectividad
y sudoríparas, lo que origina una sequedad de boca y piel por los subtipos de receptores, aunque se están desarrollando
muy molesta. La atropina solo reduce ligeramente la secre- otros compuestos más selectivos.
ción gástrica; inhibe la limpieza mucociliar en los bronquios Antagonistas muscarínicos
y, debido a ello, las secreciones residuales tienden a acumularse Compuestos más destacados: atropina, hioscina, ipratropio y
en los pulmones. El ipratropio carece de este efecto. pirencepina.
Efectos sobre la frecuencia cardíaca. La atropina produce Sus efectos principales son: inhibición de secreciones;
taquicardia mediante un bloqueo de los receptores musca-
taquicardia; dilatación pupilar y parálisis de la acomodación;
rínicos cardíacos. La taquicardia es moderada: hasta 80-90 lati-
relajación del músculo liso (intestino, bronquios, vías
dos/min en las personas. Esto se debe a que no aparece ningún
efecto sobre el sistema simpático, solo una inhibición del tono biliares, vejiga); inhibición de la secreción de ácido gástrico
parasimpático existente. La taquicardia es más notable en per- (especialmente, pirencepina); efectos sobre el SNC
sonas jóvenes, en las que es más alto el tono vagal en reposo; es (fundamentalmente excitación con atropina; depresión,
un hallazgo infrecuente en los ancianos. En dosis muy bajas, la incluida amnesia, con hioscina). También efecto antiemético y
atropina induce una bradicardia paradójica, posiblemente antiparkinsoniano.
debido a una acción central. La respuesta del corazón al ejercicio
no se ve afectada. La presión arterial no varía, ya que la mayoría
de los vasos de resistencia carecen de inervación colinérgica. una hipertermia considerable, acentuada por la falta de sudo-
Efectos sobre el ojo. La administración de atropina dilata la ración. Estos efectos centrales se deben a un bloqueo de los
pupila (midriasis), que deja de responder a la luz. La relajación mAChR y se contrarrestan con anticolinesterásicos como la
del músculo ciliar paraliza la acomodación (cicloplejía), dificul- fisostigmina, un antídoto muy eficaz contra la intoxicación
tando la visión cercana. La presión intraocular puede aumentar, por atropina. La hioscina en dosis bajas produce una sedación
y aunque esto no tiene importancia en los individuos normales, notable, pero tiene efectos parecidos en dosis elevadas. Esta
puede resultar peligroso en los pacientes con glaucoma de última también ejerce un efecto antiemético muy útil y se emplea
ángulo estrecho. para tratar la cinetosis. Los antagonistas muscarínicos afectan
Efectos sobre el tubo digestivo. La atropina inhibe la motili- también al sistema extrapiramidal, reduciendo los movimientos
dad gastrointestinal, aunque para conseguirlo se precisan involuntarios y la rigidez de los pacientes con enfermedad de
dosis superiores a las empleadas para lograr los otros efectos Parkinson (capítulo 39), y contrarrestando los efectos secundarios
mencionados, y la inhibición es incompleta. Esto se debe extrapiramidales de muchos antipsicóticos (capítulo 45).
a que, para el funcionamiento normal del plexo mientérico,
son importantes otros transmisores excitadores además de Aplicaciones clínicas
la ACh (v. capítulo 12). La atropina se emplea en procesos Las principales aplicaciones de los antagonistas muscarínicos
patológicos que cursan con un aumento de la motilidad gas-
(v. tabla 13.5; cuadro clínico, pág. 162) son:

trointestinal. Gracias a su selectividad por los receptores M1,
la pirencepina inhibe la secreción gástrica en dosis que no Prevención de la secreción bronquial en la preparación para la
afectan a otros sistemas. anestesia (atropina).
Efectos sobre otros tipos de músculo liso. La atropina relaja el Dilatación pupilar para la exploración oftalmoscópica.
músculo liso bronquial, biliar y de las vías urinarias. También Uso como broncodilatadores en asma y bronquitis (tiotropio).
evita la broncoconstricción refleja (p. ej., durante la anestesia), Relajación para el tratamiento de la incontinencia urinaria
pero no modifica la broncoconstricción inducida por mediado- (darifenacina y otros).
res locales, como la histamina y los leucotrienos (p. ej., en el Con excepción de la pirencepina (selectiva para los receptores M1)
asma; capítulo 27). Solo afecta ligeramente al músculo liso biliar y de la darifenacina (selectiva para los M3), los antagonistas
y de las vías urinarias, debido probablemente a que en estos muscarínicos utilizados actualmente presentan una escasa
órganos son importantes otros transmisores además de la ACh selectividad de subtipos, pero se diferencian considerablemente
(v. capítulo 12); no obstante, la atropina y otros fármacos simi- en su comportamiento farmacocinético.
lares suelen precipitar una retención urinaria en los ancianos
con hipertrofia prostática. Los antagonistas muscarínicos redu-
cen la incontinencia debida a hiperactividad vesical. FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS GANGLIOS
Efectos sobre el SNC. La atropina ejerce fundamentalmente AUTÓNOMOS
efectos excitadores sobre el SNC. En dosis bajas provoca
agitación y desorientación. En caso de intoxicación por atropina, ESTIMULANTES GANGLIONARES
que afecta sobre todo a niños pequeños que ingieren bayas La mayoría de los agonistas de nAChR (sin considerar la propia
de belladona, se observa una agitación y una irritabilidad acetilcolina) actúan sobre receptores ganglionares y del SNC
muy pronunciadas que dan lugar a hiperactividad y a o en la placa motora (tabla 13.6). 161
Aplicaciones clínicas de los antagonistas muscarínicos
Cardiovasculares Premedicación anestésica
Tratamiento de la bradicardia sinusal (p. ej., tras un infarto de Para inhibir las secreciones: por ejemplo, atropina, hioscina
miocardio; v. capítulo 21): por ejemplo, atropina. (los anestésicos actuales son relativamente poco irritantes;
Oftálmicas v. capítulo 40, y su uso no tiene tanta importancia actualmente).
Para dilatar la pupila: por ejemplo, colirio de tropicamida o Digestivas
ciclopentolato. Para facilitar la endoscopia y la radiología gastrointestinal
Neurológicas mediante la relajación del músculo liso digestivo (efecto
Prevención de la cinetosis: por ejemplo, hioscina (oral o espasmolítico; v. capítulo 29): por ejemplo, hioscina.
transdérmica). Como espasmolítico en el síndrome del intestino irritable o la
Parkinsonismo (v. capítulo 39), especialmente para diverticulosis del colon: por ejemplo, dicicloverina
contrarrestar los trastornos del movimiento provocados por (diciclomina).
los antipsicóticos (v. capítulo 45): por ejemplo, benzohexol, Para tratar la úlcera péptica mediante la supresión de la
benzotropina. secreción de ácido gástrico (v. capítulo 29): por ejemplo,
Respiratorias pirencepina (antagonista selectivo de M1). Se utiliza menos
Asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (v. capítulo 27; desde la aparición de los antagonistas histamínicos H2 y los
cuadros clínicos): ipratropio o tiotropio por inhalación. inhibidores de la bomba de protones.
Tabla 13.6 Agonistas y antagonistas de los receptores nicotínicos
Fármacos Lugar principal Tipo de acción Observaciones
Agonistas
Nicotina Ganglios autónomos Estimulación y después bloqueo Véase capı́tulo 48

SNC Estimulación Para efectos sobre el SNC, véase capı́tulo 48
Lobelina Ganglios autónomos Estimulación –

Terminaciones nerviosas sensitivas Estimulación
Epibatidina Ganglios autónomos, SNC Estimulación Aislada a partir de la piel de una rana
Muy potente
Sin aplicaciones clı́nicas
Vareniclina SNC, ganglios autónomos Estimulación Usada en la adicción a la nicotina

(v. capı́tulo 48)
Suxametonio Unión neuromuscular Bloqueo por despolarización Se utiliza clı́nicamente como relajante muscular
Decametonio Unión neuromuscular Bloqueo por despolarización Sin aplicaciones clı́nicas
Antagonistas
Hexametonio Ganglios autónomos Bloqueo de transmisión Sin aplicaciones clı́nicas
Trimetafán Ganglios autónomos Bloqueo de transmisión Hipotensión en cirugı́a (apenas se usa)
Tubocurarina Unión neuromuscular Bloqueo de transmisión Actualmente apenas se usa
Pancuronio Unión neuromuscular Bloqueo de transmisión Muy empleados como relajantes musculares
Atracurio en anestesia
Vecuronio
La nicotina y la lobelina son aminas terciarias que se encuen- nervioso autónomo descartaron su uso clínico. La vareniclina,
tran en las hojas del tabaco y la lobelia, respectivamente. La un agonista relativamente selectivo para los receptores del SNC,
nicotina pertenece a la tradición farmacológica, ya que fue se emplea (como la propia nicotina) para el tratamiento de la
la sustancia que usó Langley en la punta de un pincel para adicción a la nicotina (v. capítulo 48). Excepto en tales aplica-
estimular las fibras musculares al aplicarla en la región de ciones, estos fármacos se usan solamente como herramientas en
la placa motora, un experimento que le sirvió para postular en experimentación.
1905 la existencia de una «sustancia receptiva» en la superficie Inducen respuestas periféricas complejas acompañadas de
de las fibras (capítulo 12). La epibatidina, que se halla en la piel una estimulación generalizada de los ganglios autónomos.
de ranas venenosas, es un potente agonista nicotínico selectivo Los que empiezan a fumar conocen perfectamente los efectos
para los receptores ganglionares y del SNC. De forma inespe- de la nicotina sobre el tubo digestivo y las glándulas sudorí-
rada, se detectó que tenía un potente efecto analgésico paras (v. capítulo 48), aunque normalmente son insuficientes
162 (v. capítulo 41), aunque sus efectos secundarios sobre el sistema para disuadirles eficazmente.
BLOQUEANTES GANGL IONARES Fármacos que actúan
El bloqueo ganglionar se utiliza a menudo en estudios experi- sobre los ganglios autónomos
mentales del sistema nervioso autónomo, pero tiene escasa im-
portancia clínica. Puede producirse por distintos mecanismos: Estimulantes ganglionares
Por interferencia en la liberación de ACh, como, por ejemplo, Incluyen nicotina y dimetilfenilpiperacinio (DMPP).
en la unión neuromuscular (v. pág. 167 y capítulo 12). Estimulan los ganglios simpáticos y parasimpáticos, de modo
Por despolarización prolongada. La nicotina (v. fig. 13.4) que sus efectos son complejos: taquicardia e hipertensión
puede bloquear de este modo los ganglios tras la estimulación arterial, efectos variables sobre la motilidad y las secreciones
inicial, lo mismo que hace la ACh si se inhibe la colinesterasa, gastrointestinales, aumento de las secreciones bronquiales,
de manera que pueda provocar un efecto continuado sobre la salivales y sudoríparas. También producen efectos
membrana postsináptica. adicionales por estimulación de otras estructuras neuronales,
Por interferencia en la acción postsináptica de la ACh. Los incluidas las terminaciones sensitivas y noradrenérgicas.
pocos bloqueantes ganglionares de importancia práctica La estimulación ganglionar puede ir seguida de un bloqueo
bloquean los receptores nicotínicos neuronales o los canales por despolarización.
iónicos asociados. La nicotina ejerce además efectos importantes sobre el SNC.
! Hace 60 años, Paton y Zaimis investigaron una serie de compuestos No tienen aplicaciones terapéuticas, con excepción de la
bicuaternarios lineales. Los compuestos con cinco o seis átomos de nicotina, en el abandono del hábito tabáquico.
carbono (hexametonio,tabla 13.6) en la cadena metilénica que une los Bloqueantes ganglionares
dos grupos cuaternarios producían un bloqueo ganglionar, mientras Incluyen hexametonio, trimetafán y tubocurarina
que los compuestos con nueve o diez átomos de carbono (decameto- (también nicotina; v. anteriormente).
nio) originaban un bloqueo neuromuscular.5 Bloquean todos los ganglios autónomos y entéricos. Sus
Aunque ya no se usa, el hexametonio merece el honor de ser el primer efectos más destacados son hipotensión y abolición de los
antihipertensivo eficaz (v. capítulo 22). El único bloqueante ganglionar
reflejos cardiovasculares, inhibición de secreciones, parálisis
que se usa actualmente en la práctica clínica es el trimetafán
gastrointestinal, problemas de micción.
(v. tabla 13.6 y más adelante).
Clínicamente obsoletos, excepto el uso ocasional de
Efectos de los bloqueantes ganglionares trimetafán para inducir una hipotensión controlada durante la
Los bloqueantes ganglionares ejercen efectos numerosos y com- anestesia.
plejos, como cabría esperar, ya que bloquean indiscriminada-
mente ambas divisiones del sistema nervioso autónomo.
Imposible mejorar la descripción de Paton del «hombre de
hexametonio»:
! Es una persona de complexión rubicunda, excepto cuando tiene que
disminuye la venoconstricción que surge normalmente
hacer cola durante mucho tiempo; entonces puede palidecer y desma- cuando un individuo se levanta y que es necesaria para evitar
yarse. Su apretón de manos es cálido y seco. Es un compañero plácido que descienda bruscamente la presión venosa central (y por
y relajado; por ejemplo, puede reír pero no llorar, ya que no le brotan las tanto, el gasto cardíaco). Por consiguiente, al levantarse se
lágrimas. Le puede contar cualquier cosa que no se ruboriza y las observa un descenso repentino del gasto cardíaco y la presión
circunstancias más desagradables no consiguen hacerle palidecer. Sus arterial (hipo-tensión postural) y el sujeto pierde el conocimiento.
cuellos y calcetines permanecen muy limpios e inodoros. Usa corsé y, si Asimismo, la vasodilatación de los vasos que irrigan el músculo
se lo encuentra, puede mostrarse bastante inquieto (el corsé comprime esquelético durante el ejercicio suele acompañarse de una
su reserva vascular esplácnica y la inquietud se debe a que intenta vasoconstricción en otras regiones (p. ej., la zona esplácnica)
mantener el retorno venoso desde las piernas). No le gusta hablar producida por la actividad simpática. Si se evita esta adapta-
mucho a menos que tenga algo a mano para humedecerse la boca ción, disminuye la resistencia periférica global y también des-
y la garganta secas. Sufre hipermetropía y se ciega fácilmente con la ciende la presión arterial (hipotensión postejercicio).
luz brillante. El eritema ocular puede sugerir que tiene hábitos noctur-
nos y, de hecho, se le va bastante la cabeza. Sin embargo, siempre se Aplicaciones clínicas
comporta como un caballero y nunca eructa ni hipa. Tiende a resfriarse Debido a sus numerosos efectos secundarios, los bloqueantes
y se abriga bien. Sin embargo, goza de buena salud; no tiene sabañones
ganglionares ya no se usan como hipotensivos, con la excepción
y no sufre ninguna de esas enfermedades de la civilización moderna,
del trimetafán, un fármaco de acción muy breve que ocasional-

como hipertensión arterial y úlcera péptica. Es delgado porque
su apetito es moderado; nunca siente las punzadas del hambre y su
mente se administra en infusión intravenosa para producir
estómago nunca hace ruidos. Es bastante estreñido, razón por la que hipotensión controlada y minimizar la hemorragia en determi-
ingiere bastante parafina líquida. Cuando vaya envejeciendo presentará nados tipos de anestesia. El trimetafán puede utilizarse también
retención urinaria e impotencia, pero no se tendrá que preocupar por la para reducir la presión arterial en casos de urgencia.
polaquiuria, el tenesmo y la estranguria. No se sabe cómo terminará,
pero, quizá, si no se cuida, comerá cada vez menos y se irá enfriando y
hundiendo en un coma hipoglucémico asintomático, falleciendo tal como BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES
le espera al universo, por una especie de muerte por entropía.
Bowman (1990) publicó una revisión excelente de la farmacología
(Tomado de Paton W D M 1954. The principles of ganglion block.
de la función neuromuscular. Algunos fármacos bloquean la
Lectures on the scientific basis of medicine, vol. 2.)
transmisión neuromuscular mediante un efecto presináptico que
En la práctica, el principal efecto es un descenso importante inhibe la síntesis o la liberación de ACh, o un efecto postsináptico,
de la presión arterial, debido fundamentalmente a un bloqueo que es el que presentan todos los fármacos clínicamente relevantes
de los ganglios simpáticos, que induce vasodilatación arterio- (excepto la toxina botulínica; v. más adelante).
lar, y el bloqueo de los reflejos cardiovasculares. En concreto, En la práctica clínica, el bloqueo neuromuscular se usa solo
como complemento de la anestesia cuando se emplea venti-
lación mecánica; no representa una intervención terapéutica.
5
Todos los fármacos que se utilizan interfieren en la actividad
Debido a su similitud estructural con la ACh, se creyó en un primer
momento que estos compuestos actuaban como antagonistas competitivos.
postsináptica bloqueando los receptores de ACh (o en algunos
Sin embargo, ahora se sabe que actúan principalmente bloqueando el canal casos el canal iónico) o activando los receptores de ACh y, en
iónico, más que el propio receptor. consecuencia, induciendo una despolarización persistente de 163
la placa motora. Excepto el suxametonio (v. a continuación), [(Figura_6)TD$IG]
todos los fármacos de uso clínico en este ámbito son agentes no
despolarizantes.
BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES
En 1856, Claude Bernard demostró mediante un experimento
muy famoso que el «curare» produce parálisis al bloquear
la transmisión neuromuscular, y no por impedir la conduc-
ción nerviosa o la contractilidad muscular. El curare es una
mezcla de alcaloides naturales que se encuentran en algunas
plantas suramericanas que usan los indios suramericanos como
veneno para sus flechas. El componente más importante es la
tubocurarina, que ya casi no se usa en medicina clínica y ha sido
sustituida por fármacos sintéticos con características ventajosas.
Entre ellos destacan el pancuronio, el vecuronio y el atracurio
(tabla 13.7), que se diferencian fundamentalmente por la dura-
ción de su acción. La galamina fue el primer derivado sintético
de la tubocurarina con aplicaciones prácticas, pero ha sido des-
bancada por compuestos con menos efectos secundarios. Todas
estas sustancias son compuestos de amonio cuaternario, lo que
significa que se absorben mal y generalmente se excretan con
rapidez. Además, no atraviesan la placenta, lo que tiene impor-
tancia en anestesia obstétrica. La escasa absorción oral de la
tubocurarina, permite que se pueda usar con seguridad en la
caza de animales para obtener comida, ya que comer esa carne
no entraña peligro.
Mecanismo de acción
Todos los bloqueantes no despolarizantes actúan como antago-
nistas competitivos (v. capítulo 2) en los receptores colinérgicos
de la placa motora y sus efectos se deben en gran medida a este Figura 13.6 Velocidad de recuperación tras la administración
mecanismo. de diversos bloqueantes neuromusculares no despolarizantes
! Normalmente, un impulso nervioso libera una cantidad de ACh en seres humanos. Los fármacos se administraron por vía
muy superior a la necesaria para provocar un potencial de acción en
intravenosa a pacientes sometidos a cirugía, en las dosis justas para
la fibra muscular. Por consiguiente, hay que bloquear el 70-80% de las
bloquear al 100% la tensión tetánica del músculo aductor del pulgar
zonas receptoras antes de lograr abolir realmente la transmisión. Una
estimulado indirectamente. Posteriormente se controló la
vez que se consigue, todavía es posible registrar un pequeño ppm en
la fibra muscular, aunque su amplitud no llega a superar el umbral. En recuperación de la tensión en función del tiempo. (Tomado de Payne
cada fibra muscular individual, la transmisión es de tipo «todo o nada», J P, Hughes R 1981 Br J Anaesth 53: 45.)
de manera que los diferentes grados de bloqueo representan una
proporción variable de fibras musculares que dejan de responder. En
estas condiciones, en las que la amplitud del ppm de todas las fibras se
voluntario heroico ventilado artificialmente se estableció este orden
acerca al umbral (justo por encima en algunas, justo por debajo en
de progresión de la paralización y se comprobó que la conciencia y
otras), pequeñas variaciones en la cantidad de transmisor liberado
la percepción del dolor eran bastante normales incluso cuando
o en la velocidad en que se destruye tendrán un efecto enorme en la
la parálisis era absoluta.6
proporción de fibras que se contraen; por consiguiente, el grado de
bloqueo puede variar en función de diversas circunstancias
fisiológicas (p. ej., la frecuencia de estimulación, la temperatura, la Efectos adversos
inhibición de la colinesterasa, etc.) que normalmente apenas influyen El principal efecto secundario de la tubocurarina consiste en un
en la eficacia de la transmisión. descenso de la presión arterial, debido al bloqueo ganglionar y a
la liberación de histamina por los mastocitos (v. capítulo 17),
Los agentes bloqueantes no despolarizantes también blo- que puede inducir además broncoespasmo en individuos sensi-
quean los autorreceptores presinápticos facilitadores, por bles. Esto no guarda relación con los nAChR, si bien aparece
lo que inhiben la liberación de ACh durante la estimulación igualmente con atracurio y mivacurio (así como con algunos
repetitiva de los nervios motores (v. Prior et al., 1995), dando fármacos sin relación, como la morfina, capítulo 41). Los demás
lugar al fenómeno conocido como «fatiga tetánica», que bloqueantes no despolarizantes, especialmente el vecuronio,
a menudo es empleado por los anestesistas para controlar la carecen de estos efectos adversos y provocan menos hipo-
recuperación postoperatoria de la transmisión neuromuscular tensión. El pancuronio (y también la galamina, ahora obsoleta)
(v. pág. 166). bloquean los mAChR, sobre todo en el corazón, lo que produce
taquicardia.
Efectos de los bloqueantes no despolarizantes
Los efectos de los bloqueantes neuromusculares no despolari- Aspectos farmacocinéticos
zantes obedecen fundamentalmente a la parálisis motora, aun- Los bloqueantes neuromusculares se emplean sobre todo en
que algunos de ellos producen además efectos neurovegetativos anestesia para producir relajación muscular. Se administran
clínicamente significativos. por vía intravenosa, pero se diferencian por sus velocidades
! Los primeros músculos afectados son los extrínsecos del ojo (lo que de inducción y recuperación (fig. 13.6; v. tabla 13.7).
origina visión doble) y los pequeños de la cara, las extremidades y la
faringe (lo que dificulta la deglución). Los músculos respiratorios son
los últimos en afectarse y los primeros en recuperarse. En un experi- 6
El riesgo de que los pacientes se despierten paralizados durante la cirugía es
164 mento realizado en 1947 en el que se «curarizó» totalmente a un una preocupación importante para los anestesistas.
Tabla 13.7 Características de los bloqueantes neuromuscularesa
Fármaco Velocidad de Duración de la acción Principales efectos Observaciones

inducción secundarios
Tubocurarina Lenta (>5 min) Prolongada (1-2 h) Hipotensión (bloqueo Alcaloide vegetal, poco usado actualmente
ganglionar más liberación de Alcuronio es un derivado semisintético con
histamina) propiedades parecidas pero con menos
Broncoconstricción efectos secundarios
(liberación de histamina)
Pancuronio Intermedia (2-3 Prolongada Ligera taquicardia El primer compuesto con base esteroidea
min) Ausencia de hipotensión Mejor perfil de efectos secundarios que
la tubocurarina
Muy usado
Pipecuronio es parecido
Vecuronio Intermedia Intermedia (30-40 min) Pocos efectos secundarios Muy usado
En ocasiones produce una parálisis
prolongada, debido probablemente a un
metabolito activo
Rocuronio es parecido, con un comienzo
de acción más rápido
Atracurio Intermedia Intermedia (<30 min) Hipotensión pasajera Mecanismo de eliminación poco habitual
(liberación de histamina) (degradación quı́mica espontánea no
enzimática en el plasma); la acidosis retrasa
la degradación
Muy usado
Doxacurio es quı́micamente parecido, pero
es estable en plasma y tiene una acción
prolongada
Cisatracurio es el componente isomérico
puro del atracurio, parecido pero con menor
liberación de histamina
Mivacurio Rápida (2 min) Corta (15 min) Hipotensión pasajera Parecido quı́micamente al atracurio, pero
(liberación de histamina) inactivado rápidamente por la colinesterasa
plasmática (por consiguiente, de acción
más prolongada en pacientes con
hepatopatı́a o deficiencia genética de
colinesterasa; v. pág. 166)
Suxametonio Rápida Corta (10 min) Bradicardia (efecto agonista Actúa despolarizando la placa motora
muscarı́nico) (efecto agonista nicotı́nico): el único
Arritmias cardı́acas fármaco de este tipo que sigue utilizándose
(aumento de la La parálisis se precede de fasciculaciones
concentración plasmática de musculares transitorias
K+; evitar en pacientes con Acción breve debido a la hidrólisis por la
quemaduras o traumatismos colinesterasa plasmática (acción
graves) prolongada en pacientes con hepatopatı́a
Aumento de la presión o deficiencia genética de colinesterasa)
intraocular (efecto agonista Se usa en intervenciones breves (p. ej.,
nicotı́nico sobre los intubación traqueal, terapia
músculos extraoculares) electroconvulsiva)
Dolor muscular Rocuronio tiene una velocidad de acción
postoperatorio y de recuperación similar con menos
efectos adversos
a
Véanse estructuras químicas en Hardman J G, Limbird L E, Gilman A G, Goodman-Gilman A et al. 2001 Goodman and Gilman’s pharmacological basis of
therapeutics, 10th edn. McGraw-Hill, New York.
La mayoría de los no despolarizantes se metabolizan en el por escisión de uno de los átomos de nitrógeno cuaternario), pero
hígado o se excretan sin cambios por la orina; las excepciones estable indefinidamente al conservarlo a pH ácido. Su efecto es de
son el atracurio, que se hidroliza espontáneamente en el plasma, corta duración y no depende de las funciones hepática y renal. Sin
y el mivacurio, que, al igual que el suxametonio (v. más embargo, debido a que su degradación depende tanto del pH,
adelante), es hidrolizado por la colinesterasa plasmática. su acción se reduce considerablemente durante la alcalosis respi-
La duración de su acción varía entre unos 15 min y 1-2 h ratoria inducida por la hiperventilación.
(v. tabla 13.7); después, el paciente recupera la fuerza necesaria La recuperación postoperatoria de la fuerza muscular ha
para toser y respirar adecuadamente. La vía de eliminación es de ser rápida para reducir el riesgo de complicaciones. La neos-
importante, ya que muchos pacientes que se someten a anestesia tigmina, inhibidor de la colinesterasa (v. pág. 168), se utiliza con
sufren disfunciones renales o hepáticas que, dependiendo del frecuencia en el postoperatorio para revertir la acción de los
fármaco empleado, pueden potenciar o prolongar considerable- fármacos no despolarizantes. La coadmini-stración de atropina
mente la parálisis. es necesaria para evitar efectos adversos parasimpaticomi-
El atracurio fue diseñado para ser químicamente inestable méticos. Un enfoque alternativo actualmente en desarrollo
a pH fisiológico (y que se dividiera en dos fragmentos inactivos (v. Nicholson et al., 2007) es el uso de sugammadex, una 165
ciclodextrina sintética constituida por una molécula que se une anticolinesterásicos no alteran el bloqueo por despolarización,
selectivamente a los bloqueantes neuromusculares de estruc- e incluso pueden potenciarlo.
tura esteroidea, como el pancuronio, formando un complejo Con los fármacos competitivos no surgen las fasciculaciones obser-
inactivo en el plasma. El complejo es excretado sin modificar vadas con el suxametonio (v. tabla 13.7) como preludio de la
por la orina. Se cree que el sugammadex puede producir una parálisis. Parece existir una correlación entre el grado de
reversión más rápida del bloqueo y con menor incidencia de fasciculación y la intensidad del dolor muscular postoperatorio
efectos adversos que la neostigmina. que suele producir el suxametonio.
Los bloqueantes no despolarizantes potencian la fatiga tetánica
(denominación empleada para describir la imposibilidad de mante-
BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES ner la tensión muscular durante un breve período de estimulación
nerviosa a una frecuencia suficientemente alta para originar una
! Paton y Zaimis descubrieron este grupo de bloqueantes neuromus- tetania ininterrumpida) en comparación con el músculo normal.
culares al estudiar los efectos de los compuestos de amonio bicuater- Esto se debe fundamentalmente al bloqueo de los nAChR
nario simétricos. Observaron que uno de ellos, el decametonio, presinápticos, que no aparece con el bloqueo por despolarización,
producía parálisis sin un bloqueo ganglionar apreciable. Su actividad lo que normalmente permite mantener la liberación de transmisor
difería en algunos aspectos de la de los bloqueantes competitivos, como durante una tetania, y mantener, por tanto, la tensión muscular.
la tubocurarina. En concreto, observaron que el decametonio originaba
una descarga pasajera del músculo esquelético (fasciculación) antes Efectos adversos y peligros del suxametonio
de inducir el bloqueo, y al inyectarlo a polluelos provocaba un espasmo El suxametonio presenta diversos efectos adversos, en algunos
intenso de los extensores,7 mientras que la tubocurarina simplemente casos peligrosos (v. tabla 13.7), y, sin embargo, aún se mantiene
inducía una parálisis flácida. En 1951, Burns y Paton demostraron que
en uso debido a que la recuperación de la función neuromuscu-
actuaba como un agonista, dando lugar a una despolarización mante-
lar una vez interrumpida su administración es más rápida que
nida en la región de la placa motora de la fibra muscular, lo que inducía
una pérdida de la excitabilidad eléctrica (v. pág. 156) y acuñaron
con bloqueantes no despolarizantes.
el término bloqueo por despolarización. La fasciculación obedece a que Bradicardia. Se puede prevenir con atropina y representa
la despolarización en curso de la placa motora provoca una descarga probablemente un efecto muscarínico directo.
de potenciales de acción en la fibra muscular. Este fenómeno remite Liberación de potasio. El aumento de la permeabilidad
después de algunos segundos al perderse la excitabilidad eléctrica de la catiónica de las placas motoras produce una pérdida neta de
región de la placa motora de la fibra muscular. El propio decametonio K+ muscular y, por consiguiente, un ligero incremento de
se utilizó clínicamente, pero tiene el inconveniente de un efecto dema- la concentración plasmática de K+. Esto carece de importancia
siado prolongado. en los individuos normales, pero puede ser importante en los
El suxametonio (v. tabla 13.7), el único bloqueante despolari- pacientes con traumatismos, especialmente con quemaduras o
zante usado actualmente, posee una estructura muy parecida a lesiones que conllevan una desnervación muscular (fig. 13.7).
la del decametonio y ACh (formada por dos moléculas de ACh Esto se debe a que la desnervación hace que los receptores
unidas por sus grupos acetilo), y actúa de forma parecida, pero colinérgicos se diseminen por regiones de la fibra muscular
su acción es más breve que la del decametonio debido a que es alejadas de las placas motoras (v. capítulo 12); como resultado,
hidrolizado rápidamente por la colinesterasa plasmática. Sin una superficie más amplia de la membrana se vuelve sensible al
embargo, cuando se administra por vía intravenosa, su acción suxametonio. La hiperpotasemia resultante puede ser lo sufi-
despolarizante se prolonga lo suficiente como para hacer que cientemente intensa para ocasionar una arritmia ventricular
la región de la placa motora de las fibras musculares pierda su e incluso una parada cardíaca.
excitabilidad eléctrica. Por otro lado, la ACh liberada por
el nervio alcanza la placa motora en descargas muy breves y
es rápidamente hidrolizada in situ, de modo que nunca llega a [(Figura_7)TD$IG]
producir una despolarización bastante prolongada para desen-
cadenar un bloqueo. Sin embargo, si se inhibe la colinesterasa
(v. pág. 171), es posible que la concentración de ACh circulante
alcance el valor necesario para producir un bloqueo por
despolarización.
Comparación de bloqueantes despolarizantes

y no despolarizantes
! Existen algunas diferencias en el patrón de bloqueo neuromuscular
producido por los mecanismos despolarizante y no despolarizante:
Los anticolinesterásicos contrarrestan eficazmente el bloqueo de los
fármacos competitivos (bloqueantes no despolarizantes). Esto se
debe a que la ACh liberada, a salvo de la hidrólisis, puede difundir
a mayor distancia en la hendidura sináptica y acceder así a una zona
más amplia de membrana postsináptica. De este modo, aumentan
las posibilidades de que una molécula de ACh encuentre un receptor
libre antes de ser hidrolizada. Parece que este efecto de difusión
es más importante que una interacción verdaderamente competitiva
entre la ACh y el fármaco competitivo, ya que es poco probable
que pueda aparecer una disociación apreciable del antagonista
durante el poco tiempo de presencia de la ACh. Por otro lado, los
Figura 13.7 Efecto de suxametonio (Sux) sobre las
concentraciones plasmáticas de potasio en seres humanos. La
sangre se extrajo de venas que drenaban extremidades paralizadas
7
Las aves (y las ranas) poseen un tipo especial de músculo esquelético, poco y no paralizadas de siete pacientes traumatizados y sometidos a
frecuente en los mamíferos, que presenta muchas placas motoras dispersas cirugía. Las lesiones habían provocado una degeneración de los
por la superficie de cada fibra muscular. Los agonistas producen una
nervios motores y, por consiguiente, una hipersensibilización
despolarización difusa de esos músculos, lo que induce una contractura
mantenida. En el músculo esquelético normal, que solo tiene una placa posdesnervación de los músculos afectados. (Tomado de Tobey
motora por fibra, la despolarización de esta placa motora es demasiado R E et al. 1972 Anaesthesiology 37: 322.)
166 localizada para provocar una contractura por sí sola.
Aumento de la presión intraocular. Se debe a la contractura
de los músculos extraoculares que comprimen el globo ocular.
Bloqueantes neuromusculares
Es muy importante evitar este efecto si el globo ocular ha sufrido
Sustancias que bloquean la captación de colina, como
alguna lesión.
Parálisis prolongada. El efecto del suxametonio adminis- hemicolinio (no tiene aplicaciones clínicas).
trado por vía intravenosa suele durar menos de 5 min debido Sustancias que bloquean la liberación de acetilcolina:
a que el fármaco es hidrolizado por la colinesterasa plasmática. antibióticos aminoglucósidos, toxina botulínica.
Su acción se prolonga con diversos factores que reducen la Fármacos usados para producir parálisis durante la anestesia:
actividad de esta enzima: – Bloqueantes neuromusculares no despolarizantes:
tubocurarina, pancuronio, atracurio, vecuronio,
Variantes genéticas en las que la actividad de la colinesterasa
mivacurio; actúan como antagonistas competitivos en
plasmática está reducida (v. capítulo 11). Solo uno de cada
los receptores colinérgicos nicotínicos y se diferencian
3.500 individuos presenta una deficiencia grave, que puede
fundamentalmente por la duración de su efecto.
prolongar el efecto a 2 h o más. En contadas ocasiones, existe
– Bloqueantes neuromusculares despolarizantes:
una ausencia absoluta de esta enzima y la parálisis dura
varias horas. Las pruebas bioquímicas de actividad suxametonio.
enzimática en plasma y su sensibilidad ante los inhibidores se Características más destacadas de los bloqueantes
utilizan clínicamente para detectar a los pacientes que es despolarizantes y no despolarizantes:
probable que sufran apnea prolongada tras la administración – El bloqueo no despolarizante se revierte con
de suxametonio; también es posible la determinación de su anticolinesterásicos; el bloqueo despolarizante, no.
genotipo. – Los fármacos esteroideos («curonios») son revertidos por
Anticolinesterásicos. El uso de organofosforados para tratar sugammadex.
el glaucoma (v. tabla 13.4) puede inhibir la colinesterasa – El bloqueo despolarizante origina fasciculaciones iniciales
plasmática y prolongar el efecto del suxametonio. También y a menudo dolor muscular postoperatorio.
pueden generar este efecto los sustratos que compiten por la – El suxametonio es hidrolizado por la colinesterasa
colinesterasa plasmática (p. ej., procaína, propanidida). plasmática y normalmente tiene un efecto muy breve,
Los neonatos y los pacientes con hepatopatías presentan una aunque puede provocar una parálisis prolongada en un
actividad reducida de la colinesterasa plasmática y pueden pequeño grupo de individuos con deficiencia congénita de
experimentar una parálisis prolongada con suxametonio. colinesterasa.
Efectos secundarios más importantes: la tubocurarina
Hipertermia maligna. Es un trastorno hereditario poco fre-
produce bloqueo ganglionar, liberación histamínica y, por
cuente que probablemente obedece a una mutación del canal de
consiguiente, hipotensión y broncoconstricción; los nuevos
salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (el receptor de rianodina;
bloqueantes no despolarizantes presentan menos efectos
v. capítulo 4), que provoca un espasmo muscular intenso y un
aumento considerable de la temperatura corporal cuando se secundarios; el suxametonio puede dar lugar a bradicardia,
administran determinados fármacos (v. capítulo 11). Los más arritmias cardíacas por liberación de K+ (especialmente en
frecuentes son el suxametonio y el halotano (v. capítulo 40), pacientes quemados o traumatizados), aumento de la presión
aunque puede aparecer también con otros fármacos. Este tras- intraocular e hipertermia maligna (poco frecuente).
torno conlleva una mortalidad elevada (aproximadamente del
65%) y se combate mediante la administración de dantroleno,
un fármaco que inhibe la contracción muscular al evitar la salida
de Ca2+ del retículo sarcoplásmico.
anaerobio Clostridium botulinum, un microorganismo que puede
multiplicarse en las conservas de alimentos y desencadenar el
FÁRMACOS DE ACCIÓN PRESINÁPTICA botulismo, una intoxicación alimentaria muy grave.8
FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE ACETILCOLINA ! La toxina botulínica tiene una potencia extraordinaria: la dosis letal
mínima para el ratón es inferior a 10–12 g, solo unos pocos millones de
En la figura 13.2 se muestran los pasos de la síntesis de ACh en moléculas. Pertenece al grupo de potentes exotoxinas bacterianas, que
las terminaciones nerviosas presinápticas. Parece que el proceso comprende además las toxinas tetánica y diftérica. Poseen dos subuni-
que limita la velocidad de la síntesis es el transporte de colina al
dades, una de las cuales se une a un receptor de membrana y es

interior de la terminación nerviosa. El hemicolinio inhibe este la responsable de la especificidad celular. De este modo, la toxina
transporte y, por tanto, la síntesis de ACh. Resulta de gran penetra en la célula, donde la otra subunidad produce el efecto tóxico
utilidad como herramienta en experimentación, pero carece de (v. Montecucco y Schiavo, 1995). La toxina botulínica contiene varios
aplicaciones clínicas. Su efecto bloqueante aparece lentamente, componentes (A-G). Son peptidasas que escinden proteínas específicas
conforme se van agotando las reservas existentes de ACh. involucradas en la exocitosis (sinaptobrevinas, sintaxinas, etc.; v. capítulo 4),
El vesamicol bloquea el transporte de la ACh a las vesículas induciendo de ese modo un bloqueo prolongado de la función
sinápticas y tiene un efecto parecido. sináptica. Cada componente de la toxina inactiva una proteína funcio-
nal diferente: un ataque notablemente coordinado sobre un elemento
vital de la fisiología de los mamíferos para una bacteria tan «humilde».
FÁRMACOS QUE INHIBEN LA LIBERACIÓN La intoxicación botulínica provoca una parálisis parasimpática
DE ACETILCOLINA y motora gradual, con xerostomía, visión borrosa y dificultades
La liberación de ACh por un impulso nervioso implica la entrada para deglutir, seguida de una parálisis respiratoria progresiva.
de Ca2+ a la terminación nerviosa; el aumento de la [Ca2+]i El tratamiento con la antitoxina solo resulta eficaz si se comienza
estimula la exocitosis e incrementa la liberación cuántica antes de que aparezcan los síntomas, ya que, una vez que la
(v. fig. 13.2). Entre los productos que inhiben la entrada de Ca2+ toxina se une, no se puede revertir su acción. La mortalidad es
destacan el Mg2+ y varios antibióticos aminoglucósidos (p. ej.,
estreptomicina y neomicina; v. capítulo 50), cuyo uso clínico
8
origina ocasionalmente parálisis muscular como efecto adverso. Uno de los casos más espectaculares de intoxicación botulínica tuvo lugar
en la localidad escocesa de Loch Maree en 1922. Ocho integrantes de una
Dos neurotoxinas potentes, la toxina botulínica y la b-bun- partida de pesca murieron tras haber consumido paté de oca en la comida.
garotoxina, inhiben específicamente la liberación de ACh. La Sus ayudantes, que sin duda tomaron menos cantidad, sobrevivieron.
toxina botulínica es una proteína sintetizada por el bacilo El dueño de la posada en la que se alojaban los pescadores se suicidó. 167
elevada y la recuperación dura varias semanas. Los anti- distribución de las sinapsis colinérgicas y la de la AChE, tanto
colinesterásicos y los fármacos que potencian la liberación de en el cerebro como en la periferia, y es probable que la AChE
transmisor (v. pág. 172) no consiguen restablecer la transmisión. desempeñe otras funciones aparte de eliminar la ACh, aunque los
La toxina botulínica, administrada mediante inyección local, detalles siguen sin estar claros (v. revisión de Silman y Sussman,
presenta múltiples usos clínicos, entre los que se cuentan los 2005; Zimmerman y Soreq, 2006).
siguientes: La BuChE (o seudocolinesterasa) presenta una distribución
Blefaroespasmo (espasmo de los párpados persistente e muy amplia y se encuentra en tejidos como el hígado, la piel, el
cerebro y el músculo liso gastrointestinal, así como en forma
incapacitante).
Espasticidad (excesivo tono muscular de extensión, soluble en el plasma. No mantiene una asociación especial
con las sinapsis colinérgicas y no se conoce adecuadamente
generalmente asociado a lesión neonatal).
Incontinencia urinaria asociada a hiperactividad vesical su función fisiológica. Tiene una especificidad de sustrato
más amplia que la AChE. Hidroliza la butirilcolina más
(administrada mediante inyección intravesical).
Estrabismo (administrada por inyección en los músculos rápido que la ACh, así como otros ésteres como la procaína,
el suxametonio y la propanidida (un anestésico de corta
extraoculares).
Sialorrea (secreción excesiva de saliva). duración; v. capítulo 40). La enzima plasmática tiene impor-
tancia en la inactivación de los fármacos enumerados. Las
Las inyecciones deben repetirse con una periodicidad de variantes genéticas de la BuChE que producen una reducción
algunos meses. La toxina botulínica es antigénica y puede per- significativa en su actividad enzimática son poco frecuentes
der su eficacia por efectos inmunógenos. Cuando la toxina (v. capítulo 11) y a ellas se debe en parte la variabilidad de la
se extiende más allá de la región inyectada existe riesgo duración del efecto de estos fármacos. La ACh administrada
de parálisis muscular más generalizada. por vía intravenosa (v. fig. 13.1) ejerce un efecto muy breve
La toxina botulínica (bótox), además de ser una sustancia debido a su hidrólisis inmediata en el plasma. Normalmente,
potencialmente utilizada como arma de guerra biológica, es un entre la AChE y la BuChE mantienen la ACh plasmática en una
conocido eliminador de arrugas en cosmética, lo que constituye concentración muy baja e indetectable, de manera que la ACh
un paradójico reflejo de la sociedad moderna. Elimina las líneas (a diferencia de la noradrenalina) es estrictamente un neuro-
que se forman al fruncir el ceño paralizando los músculos super- transmisor, no una hormona.
ficiales responsables de la formación de arrugas en la piel. La AChE y la BuChE pertenecen al grupo de serina hidrolasas
! La b-bungarotoxina es una proteína contenida en el veneno de varias
que comprende numerosas proteasas, como la tripsina. El lugar
serpientes de la familia de las cobras y tiene un efecto muy parecido al activo de la AChE consta de dos regiones diferentes (fig. 13.8),
de la toxina botulínica, aunque su componente activo es una fosfoli- un sitio aniónico (residuo glutamato), que se une a la mitad básica
pasa, no una peptidasa. Estos mismos venenos contienen además (colina) de la ACh, y un sitio esterásico (catalítico) (histidina
a-bungarotoxina (v. pág. 23) que bloquea los receptores ACh + serina). Al igual que en otras serina hidrolasas, el grupo
postsinápticos, de modo que estas serpientes cubren evidentemente ácido (acetilo) del sustrato es transferido al grupo hidroxilo de
todas las posibilidades a la hora de paralizar a sus víctimas. la serina, dejando de forma provisional una molécula de enzima
acetilada y una molécula de colina libre. El grupo acetilo de
la serina se hidroliza rápida y espontáneamente y el recambio
FÁRMACOS QUE FAVORECEN LA TRANSMISIÓN global de la AChE es muy intenso (un solo sitio activo hidroliza
COLINÉRGICA unas 10.000 moléculas de ACh por segundo).
Los fármacos que favorecen la transmisión colinérgica actúan
inhibiendo la colinesterasa (el grupo más importante) o poten-
ciando la liberación de ACh. En este capítulo nos centraremos en FÁRMACOS QUE INHIBEN LA COLINESTERASA
las acciones periféricas de tales fármacos; en el capítulo 39 se Los anticolinesterásicos de acción periférica, resumidos en la
abordan los fármacos que alteran la transmisión colinérgica en tabla 13.8, se clasifican en tres grupos principales atendiendo
el SNC, utilizados para tratar la demencia senil. a las características de su interacción con el sitio activo, de la que
depende la duración de su efecto. La mayoría de ellos inhiben a
AChE y BuChE casi por igual. En el capítulo 39 se analizan los
DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LA COLINESTERASA anticolinesterásicos de acción central, desarrollados para tratar
Hay dos tipos diferentes de colinesterasa: acetilcolinesterasa la demencia.
(AChE) y butirilcolinesterasa (BuChE), de estructura muy similar
pero con diferentes distribución, especificidad de sustrato
y funciones (v. Chatonnet y Lockridge, 1989). Ambas constan Anticolinesterásicos de acción corta
de subunidades catalíticas globulares, que representan las for- El único fármaco importante de este grupo es el edrofonio, un
mas solubles presentes en el plasma (BuChE) y el líquido compuesto de amonio cuaternario que se une solo al sitio
cefalorraquídeo (AChE). En otras localizaciones, las unidades aniónico de la enzima. El enlace iónico formado es fácilmente
catalíticas se unen a proteínas accesorias, que se fijan a ellas como reversible y este fármaco presenta un efecto muy breve. Se usa
un ramillete de globos unidos a la membrana basal (en la unión sobre todo por razones diagnósticas: es característico de la mias-
neuromuscular) o a la membrana neuronal en las sinapsis neu- tenia gravis que los anticolinesterásicos mejoren la fuerza mus-
ronales (y, por extraño que parezca, también a la membrana del cular (v. pág. 171), lo que no sucede cuando la debilidad
eritrocito, donde lleva a cabo una acción desconocida). muscular obedece a otras causas.
La AChE unida a la membrana en las sinapsis colinérgicas se
encarga de hidrolizar el transmisor liberado para detener su Anticolinesterásicos de duración intermedia
acción de forma rápida. La AChE soluble se encuentra también Estos incluyen la neostigmina y la piridostigmina, que son
en las terminaciones nerviosas colinérgicas, donde parece que compuestos de amonio cuaternario de importancia clínica,
interviene en la regulación de la concentración de ACh libre y y la fisostigmina (eserina), una amina terciaria que se encuentra
desde donde puede ser secretada; por ahora se desconoce la de forma natural en el haba de Calabar.9
función de la enzima secretada. La AChE es bastante específica
para la ACh y algunos ésteres relacionados como la metacolina.
La AChE inactiva algunos péptidos, como la sustancia P 9
También conocida como «veneno de ordalía». En la Edad Media se usaron
(capítulo 19), pero se ignora si esto tiene alguna importancia los extractos de estas habas para evaluar la inocencia o culpabilidad de los
168 fisiológica. En general, apenas existe correspondencia entre la criminales y herejes sospechosos; la muerte implicaba culpabilidad.
[(Figura_8)TD$IG]
Figura 13.8 Acción de los anticolinesterásicos. Anticolinesterásico reversible (neostigmina): se necesitan varios minutos para que la enzima
carbamilada se hidrolice y recupere su actividad. Anticolinesterásico irreversible (diflos): reactivación de enzima fosforilada por pralidoxima. La
representación de la localización activa es puramente gráfica y en ningún caso pretende reproducir la estructura molecular real.
Todos estos fármacos son ésteres carbamílicos, no acetílicos, La enzima fosforilada inactiva suele ser muy estable. Con
y poseen grupos básicos que se unen al sitio aniónico. La transfe- fármacos como el diflos no existe una hidrólisis apreciable y la
rencia del grupo carbamilo al grupo hidroxilo de la serina del sitio recuperación de la actividad enzimática depende de la síntesis
esterásico es igual a la observada con la ACh, pero la enzima de nuevas moléculas enzimáticas, un proceso que puede llevar
carbamilada se hidroliza mucho más lentamente (v. fig. 13.8), en varias semanas. En el caso de otros fármacos, como el ecotio-
varios minutos en lugar de microsegundos. El anticolinesterásico pato, se produce una hidrólisis lenta que dura varios días, de
se hidroliza, pero a una velocidad insignificante en comparación modo que no tiene un efecto estrictamente irreversible. El diflos
con la ACh, y la lenta recuperación de la enzima carbamilada y el paratión son sustancias volátiles, no polares y muy liposo-
implica que estos fármacos tengan un efecto bastante prolongado. lubles que se absorben rápidamente a través de las mucosas
e incluso de la piel intacta y la cutícula de los insectos; debido
Anticolinesterásicos irreversibles a esta propiedad, estos productos se han empleado como gases
Los anticolinesterásicos irreversibles (v. tabla 13.8) son com- bélicos o insecticidas. La carencia de un grupo cuaternario que
puestos fosforados pentavalentes que contienen un grupo les confiera especificidad supone que la mayoría de estos
lábil, como fluoruro (diflos), o un grupo orgánico (paratión y fármacos bloquean otras serina hidrolasas (p. ej., tripsina, trom-
ecotiopato). Este grupo es liberado y deja fosforilado el grupo bina), aunque sus efectos farmacológicos se deben fundamen-
hidroxilo de la serina de la enzima (v. fig. 13.8). La mayoría de talmente a la inhibición de la colinesterasa.
estos compuestos organofosforados, que son muy numerosos,
fueron desarrollados como gases bélicos y pesticidas, además Efectos de los anticolinesterásicos
de para uso clínico. Interactúan únicamente con el sitio Los inhibidores de la colinesterasa actúan sobre las sinapsis
esterásico de la enzima y no poseen grupos catiónicos. El eco- colinérgicas periféricas y centrales.
tiopato es la excepción, ya que posee un grupo de nitrógeno Algunos organofosforados pueden inducir además una
cuaternario diseñado para unirse también al sitio aniónico. forma de neurotoxicidad grave. 169
Tabla 13.8 Anticolinesterásicos
Fármaco Estructura Duración de Principal lugar Observaciones

la acción de acción
Edrofonio CH3 CH3 Corta UNM Se usa sobre todo para diagnosticar
HO N
+ la miastenia gravis
Acción demasiado breve para uso
CH3 terapéutico
Neostigmina CH3 Media UNM Se usa por vı́a intravenosa para

H3C +
N O N CH3 revertir el bloqueo neuromuscular
H3C competitivo
CH3
O Se usa por vı́a oral para tratar la
miastenia gravis
Efectos secundarios viscerales
Fisostigmina CH3 Media P Se emplea como colirio para tratar el

(eserina) H glaucoma
N O
H3C
O N N
CH3 CH3
Piridostigmina H3C + Media UNM Se usa por vı́a oral para tratar la
N O N CH3 miastenia gravis
H3C Se absorbe mejor que la
O neostigmina y tiene un efecto más
duradero
Diflos H3C Larga P Organofosforado muy tóxico, con

O
H3C O efecto muy prolongado
P
H3C Se ha usado como colirio para el
O F
H3C glaucoma
Ecotiopato H3C O
O CH3 Larga P Se emplea como colirio para tratar el
P + glaucoma
N CH3
H3C O S Acción prolongada; puede originar
CH3 efectos sistémicos
Paratión H3C O
S
Larga — Se convierte en el metabolito activo
P por sustitución de azufre por
H3C O O NO2 oxı́geno
Se utiliza como insecticida, pero
suele causar envenenamiento en
seres humanos
Otros anticolinesterásicos desarrollados para el tratamiento de la demencia se describen en el capítulo 39.

P, unión parasimpática posganglionar; UNM, unión neuromuscular.
Efectos sobre las sinapsis colinérgicas autónomas. Reflejan Efectos sobre la unión neuromuscular. Los anticoli-
principalmente el estímulo de la actividad colinérgica en las nesterásicos incrementan la tensión de contracción de un
sinapsis parasimpáticas posganglionares (es decir, aumento músculo estimulado por su nervio motor, debido a la descarga
de las secreciones de las glándulas salivales, lagrimales, bron- repetitiva de la fibra muscular, y prolongan el ppm.
quiales y gastrointestinales, aumento de la actividad peristál- Normalmente, la ACh se hidroliza tan rápidamente que cada
tica, broncoconstricción, bradicardia e hipotensión, constricción estímulo desencadena solo un potencial de acción en la fibra
pupilar, fijación de la acomodación para la visión cercana, des- muscular, pero, cuando se inhibe la AChE, el estímulo se con-
censo de la presión intraocular). En dosis elevadas pueden esti- vierte en una breve tanda de potenciales de acción en la fibra
mular y después bloquear los ganglios autónomos, lo que muscular, lo que incrementa la tensión. Más importante aún
origina efectos neurovegetativos complejos. El bloqueo, si tiene es el efecto que aparece cuando se bloquea la transmisión con
lugar, es por despolarización y se acompaña de una acumula- un bloqueante competitivo, como el pancuronio. En tal caso, la
ción de ACh en el plasma y los líquidos corporales. La neostig- adición de un anticolinesterásico puede restablecer espectacu-
mina y la piridostigmina suelen alterar más la transmisión larmente la transmisión. Si se ha bloqueado un porcentaje
neuromuscular que la neurovegetativa, mientras que la fisos- importante de los receptores, la mayoría de las moléculas de
tigmina y los organofosforados producen el patrón inverso. Se ACh serán destruidas por la AChE antes de que alcancen un
desconoce la razón, aunque en la práctica clínica se aprovecha receptor vacante; por lo tanto, la inhibición de la AChE aumenta
esta selectividad parcial. el número de moléculas de ACh que acceden a un receptor
La intoxicación aguda por anticolinesterásicos (p. ej., por vacante, lo que incrementa el ppm hasta que alcanza el umbral.
contacto con insecticidas o gases bélicos) da lugar a bradicardia En la miastenia gravis (v. más adelante) la transmisión falla
grave, hipotensión y disnea. La combinación con un bloqueo porque hay muy pocos receptores colinérgicos y la inhibición
neuromuscular despolarizante y los efectos centrales (v. más de la colinesterasa mejora la transmisión igual que en el músculo
170 adelante) resulta mortal. «curarizado».
En dosis elevadas, como en el caso de intoxicación, los
anticolinesterásicos inducen inicialmente una contracción Aplicaciones clínicas
muscular. Esto se debe a que la liberación espontánea de ACh de los anticolinesterásicos
puede dar lugar a ppm que alcanzan el umbral de disparo.
Posteriormente, los anticolinesterásicos pueden provocar una Revertir el efecto de los bloqueantes neuromusculares no
parálisis debida a un bloqueo por despolarización, que se despolarizantes al término de una intervención quirúrgica
acompaña de la acumulación de ACh en el plasma y los tejidos (neostigmina). Debe administrarse atropina para evitar los
plasmáticos. efectos parasimpaticomiméticos.
Efectos sobre el SNC. Los compuestos terciarios, como Tratamiento de la miastenia gravis (neostigmina o
la fisostigmina, y los organofosforados no polares atraviesan piridostigmina).
libremente la barrera hematoencefálica y actúan sobre el cere- Como prueba diagnóstica de la miastenia gravis y para
bro, produciendo una excitación inicial que puede dar lugar a distinguir entre la debilidad causada por una sobredosis de
convulsiones seguido de depresión, que puede ocasionar anticolinesterásicos («crisis colinérgica») y la de la propia
inconsciencia e insuficiencia respiratoria. Estos efectos centrales miastenia («crisis miasténica»): edrofonio, un fármaco de
se deben fundamentalmente a la activación de los receptores acción corta que se administra por vía intravenosa.
muscarínicos y se contrarrestan con atropina. En el capítulo 39 Enfermedad de Alzheimer (p. ej., donepecilo; v. capítulo 39).
se explican las aplicaciones potenciales de los anticolines- Glaucoma (ecotiopato en colirio).
terásicos con selectividad cerebral en el tratamiento de la
demencia senil.
Neurotoxicidad de los organofosforados. Muchos organofos-
forados pueden causar un tipo muy grave, aunque raro, de
degeneración tardía de los nervios periféricos, que da lugar a
una debilidad e hipoestesia de desarrollo lento. Esto no repre- REACTIVACIÓN DE LA COLINESTERASA
senta ningún problema con los anticolinesterásicos de uso La hidrólisis espontánea producida por la colinesterasa fosfori-
clínico, pero en ocasiones se observa tras intoxicación accidental lada es muy lenta, razón por la que la intoxicación por orga-
con insecticidas o gases nerviosos. En 1931, unos 20.000 norte- nofosforados resulta tan peligrosa. La pralidoxima (v. fig. 13.8)
americanos resultaron afectados, algunos de los cuales fallecie- reactiva esta enzima acercando un grupo oxima al lugar
ron, debido a la contaminación de zumos de frutas por un esterásico fosforilado. Este grupo es muy nucleófilo y atrae el
insecticida organofosforado, y se han registrado otros brotes grupo fosfato del grupo hidroxilo de la serina de la enzima. En la
parecidos. Solo conocemos en parte el mecanismo de esta figura 13.9 se aprecia la eficacia de la pralidoxima a la hora de
reacción, aunque parece deberse a la inhibición de una «esterasa reactivar la actividad de la colinesterasa plasmática en un indi-
diana de neuropatía» diferente de la colinesterasa. viduo intoxicado. El principal inconveniente de su uso como
En el cuadro clínico se resumen las principales aplicaciones antídoto contra la intoxicación por organofosforados es que, al
de los anticolinesterásicos. cabo de unas horas, la enzima fosforilada sufre un cambio
(«envejecimiento») que imposibilita su reactivación, de modo
que debe administrarse pronto para que funcione. La pralido-
xima no accede al cerebro, pero se han desarrollado compuestos
parecidos para combatir los efectos centrales de la intoxicación
Colinesterasa y anticolinesterásicos por organofosforados.
Existen dos formas principales de colinesterasa:
acetilcolinesterasa (AChE), que está unida fundamentalmente Miastenia gravis
a la membrana, es relativamente específica para la ACh y ! La unión neuromuscular es una estructura robusta que no suele
es responsable de la hidrólisis rápida de la ACh en las fallar; la miastenia gravis es uno de los escasos trastornos en que se
sinapsis colinérgicas; y butirilcolinesterasa (BuChE) o afecta específicamente (v. Lindstrom, 2000). Esta enfermedad afecta
aproximadamente a 1 de cada 2.000 individuos, que presentan debili-
seudocolinesterasa, que es relativamente poco selectiva y se
dad muscular y mayor predisposición al cansancio por una insuficien-
encuentra en el plasma y muchos tejidos. Ambas pertenecen a la cia en la transmisión neuromuscular. En la figura 13.10 se observa la
familia de las serina hidrolasas. tendencia al fracaso de la transmisión durante la actividad repetitiva.
Los anticolinesterásicos pueden ser de tres tipos Funcionalmente se debe a la incapacidad de los músculos para producir
fundamentales: de acción breve (edrofonio), de acción contracciones mantenidas, siendo uno de los signos más característicos
intermedia (neostigmina, fisostigmina), e irreversibles los párpados caídos de los pacientes miasténicos. La eficacia de los
(organofosforados, diflos, ecotiopato). Se diferencian por anticolinesterásicos para potenciar la fuerza muscular en la miastenia
el tipo de interacción química con el sitio activo de la se descubrió en 1931, mucho antes de que se identificase la causa de la
colinesterasa. enfermedad.
Los efectos de los anticolinesterásicos se deben sobre todo El fallo de la transmisión se debe a una respuesta autoinmunitaria que
reduce el número de receptores colinérgicos nicotínicos en la unión
al incremento de la transmisión colinérgica en las sinapsis
neuromuscular, un hecho observado por primera vez en estudios que
autónomas colinérgicas y en la unión neuromuscular. Los
demostraron que el número de sitios de unión a la bungarotoxina en las
anticolinesterásicos que atraviesan la barrera placas motoras de los pacientes miasténicos era un 70% menor que en
hematoencefálica (p. ej., fisostigmina, organofosforados) los sujetos normales. Se sospechaba que la miastenia tenía una etiología
tienen además efectos pronunciados sobre el SNC. Efectos inmunológica, ya que la timectomía ejercía efectos beneficiosos
neurovegetativos incluyen bradicardia, hipotensión, en muchos casos. La inmunización de conejos con receptor colinérgico
secreciones excesivas, broncoconstricción, hipermotilidad purificado provoca, tras un período de demora, síntomas muy parecidos
gastrointestinal y reducción de la presión intraocular. La a los de la miastenia gravis humana. En el suero de los pacientes
acción neuromuscular provoca fasciculaciones musculares y miasténicos puede detectarse la presencia de anticuerpos contra la
aumento de la tensión de contracción y puede inducir un proteína del receptor colinérgico, pero seguimos sin conocer la razón
por la que surge esta respuesta autoinmunitaria en los seres humanos
bloqueo por despolarización.
(v. Lindstrom, 2000).
Puede aparecer una intoxicación por anticolinesterásicos
La función neuromuscular puede mejorar espectacularmente con
debido a una exposición a insecticidas o gases nerviosos. anticolinesterásicos (como se muestra en la figura 13.10), pero si la
enfermedad progresa demasiado, el número de receptores que queda 171
[(Figura_9)TD$IG] [(Figura_0)TD$IG]
Figura 13.9 Reactivación de la colinesterasa (ChE)

plasmática en un voluntario mediante la inyección intravenosa
de pralidoxima. (Modificado a partir de Sim V M 1965 JAMA 192: 404.)
puede ser muy pequeño para producir un ppm adecuado, en cuyo caso Figura 13.10 Transmisión neuromuscular en una persona
los anticolinesterásicos perderán toda su eficacia. normal y otra miasténica. Se registró la actividad eléctrica con un
Otras opciones para tratar la miastenia gravis consisten en eliminar los electrodo de aguja en el músculo aductor del pulgar, en respuesta a la
anticuerpos circulantes mediante plasmaféresis, que tiene una eficacia estimulación del nervio cubital (3 Hz) en la muñeca. [A] En un sujeto
pasajera, o, para conseguir un efecto más prolongado, inhibir la síntesis normal, tanto la respuesta eléctrica como la mecánica son sostenidas.
de anticuerpos con esteroides (p. ej., prednisona) o inmunodepresores [B] En un paciente miasténico, la transmisión decae rápidamente al
(p. ej., azatioprina; v. capítulo 26). estimular el nervio. El tratamiento con neostigmina mejora la
transmisión. (Tomado de Desmedt J E 1962 Bull Acad Roy Med Belg
VII 2: 213.)
OTROS FÁRMACOS QUE MEJORAN
LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA
! Hace muchos años se observó que el tetraetilamonio, más conocido acción en la terminación nerviosa presináptica, tienen un efecto parecido
como un bloqueante ganglionar, podía contrarrestar el bloqueo neuro- y son mucho más potentes y selectivos que el tetraetilamonio. Estos
muscular de la tubocurarina y se comprobó que esto se debía a que fármacos no muestran selectividad por los nervios colinérgicos, sino
potencia la liberación de transmisor desencadenada por la estimulación que aumentan la liberación desencadenada de muchos transmisores
nerviosa. Posteriormente se observó que las aminopiridinas, que blo- diferentes; por consiguiente, tienen demasiados efectos adversos para
quean los canales de potasio (v. capítulo 4) y prolongan el potencial de resultar útiles en el tratamiento de los trastornos neuromusculares.

Bibliografía general Kalamida, D., Poulas, K., Avramopoulou, V., et al. 2007. Muscle and neuro-
Nicholls, J.G., Martin, A.R., Wallace, B.G., Fuchs, P., 2001. From neuron to nal nicotinic acetylcholine receptors: structure, function and pathogenicity.
brain. Sinauer, Sunderland . (Excellent general textbook) FEBS J. 274, 3799-3845. (Excellent comprehensive review)
Wess, J., 1996. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors. Crit.
Receptores de acetilcolina
Rev. Neurobiol. 10, 69-99. (Describes receptor subtypes in detail)
Caulfield, M.P., Birdsall, N.J., 1998. International Union of Phar-
Wess, J., Eglen, R.M., Gautam, D., 2007. Muscarinic acetylcholine receptors:
macology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors.
mutant mice provide new insights for drug development. Nat. Rev. Drug
Pharmacol. Rev. 50, 279-290. (The accepted definitions and characteristics of
Discov. 6, 721-733. (Describes the subtle functional deficits in mice lacking
mAChRs)
particular receptor subtypes)
Dajas-Bailador, F., Wonnacott, S., 2004. Nicotinic acetylcholine receptors and
Wessler, I., Kirkpatrick, C.J., 2008. Acetylcholine beyond neurons: the non-
the regulation of neuronal signalling. Trends Pharmacol. Sci. 25, 217-324.
neuronal cholinergic system in humans. Br. J. Pharmacol. 154, 1558-1571.
(Short review article focusing on the presynaptic actions of nAChRs in the CNS
(Summarises recent findings that reveal surprisingly diverse roles for
and periphery)
acetylcholine)
Eglen, R.M., 2006. Muscarinic receptor subtypes in neuronal and non-
neuronal cholinergic function. Auton. Autacoid. Pharmacol. 26, Transmisión colinérgica
219-233. (Covers the conventional roles of mAChRs in the autonomic system Lindstrom, J.M., 2000. Acetylcholine receptors and myasthenia. Muscle
as well as possible more general involvement in immunological and other Nerve 23, 453-477. (Good review article on nAChR subtypes and current views
mechanisms) on the pathophysiology of myasthenia gravis and related neuromuscular
Eglen, R.M., Choppin, A., Dillon, M.P., Hedge, S., 1999. Muscarinic receptor disorders)
ligands and their therapeutic potential. Curr. Opin. Chem. Biol. 3, 426-432. Parsons, S.M., Prior, C., Marshall, I.G., 1993. Acetylcholine transport, storage
(Review of the future development of muscarinic agonists and antagonists for and release. Int. Rev. Neurobiol. 35, 279-390. (Useful review of the local
different indications) metabolism of ACh)
Goyal, R.K., 1989. Muscarinic receptor subtypes: physiology and clinical Usdin, T.B., Eiden, L.E., Bonner, T.I., Erickson, J.D., 1995. Molecular biology
implications. New Engl. J. Med. 321, 1022-1029. (Good general review) of the vesicular ACh transporter. Trends Neurosci 18, 218-224. (Short review
Hogg, R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., 2003. Nicotinic acetylcholine article)
receptors: from structure to brain function. Rev. Physiol. Biochem. Fármacos que influyen sobre la unión neuromuscular
Pharmacol. 147, 1-46. (Comprehensive review covering all aspects of nAChR Bowman, W.C., 1990. Pharmacology of neuromuscular function. Wright,
structure and function) Bristol. (Detailed textbook)
172
Montecucco, C., Schiavo, G., 1995. Structure and function of botulinum Colinesterasa
neurotoxins. Q. Rev. Biophys. 28, 423-472. (Discusses the mode of action of Chatonnet, A., Lockridge, O., 1989. Comparison of butyrylcholinesterase
an important group of presynaptic neurotoxins) and acetylcholinesterase. Biochem. J. 260, 625-634. (Short review on the
Nicholson, W.T., Sprung, J., Jankowski, C.J., 2007. Sugammadex: a novel nature and functions of cholinesterases)
agent for the reversal of neuromuscular blockade. Pharmacotherapy 27, Silman, I., Sussman, J.L., 2005. Acetylcholinesterase: ‘classical’ and ‘non-
1181-1188. (An alternative to neostigmine) classical’ functions and pharmacology. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 293-302.
Prior, C., Tian, L., Dempster, J., Marshall, I.G., 1995. Prejunctional (Review, covering molecular structure, as well as functions of cholinesterase)
actions of muscle relaxants: synaptic vesicles and transmitter mobi- Zimmerman, G., Soreq, H., 2006. Termination and beyond: acetylcholines-
lization as sites of action. Gen. Pharmacol. 26, 659-666. (Emphasises the terase as a modulator of synaptic transmission. Cell Tissue Res 326,
role of presynaptic inhibition in the action of neuromuscular-blocking 655-669. (Speculative review of evidence suggesting functions for AChE other
drugs) than ACh hydrolysis)
173
SECCIÓN 2 MEDIADORES QUÍMICOS
14 Transmisión noradrenérgica
adrenalina causaba entonces un descenso, en lugar de una

RESUMEN elevación, de la presión arterial. Este resultado se correspondía
La neurona noradrenérgica periférica y las estructuras con la demostración de Dale de los diferentes componentes
que inerva son objetivos farmacológicos importantes, muscarínico y nicotínico de la acción de la acetilcolina
tanto como objetos de investigación en sí mismos como (v. capítulo 13). Evitó interpretarlo en términos de tipos diferen-
por constituir un punto de ataque para muchos fármacos tes de receptor, pero los posteriores trabajos farmacológicos,
clínicamente útiles. En este capítulo se describen la fisio- comenzando por los de Ahlquist, confirmaron claramente la
logía y la función de las neuronas noradrenérgicas, así existencia de varias subclases de receptores adrenérgicos.
como las propiedades de los receptores adrenérgicos (los Ahlquist encontró en 1948 que al ordenar por potencia diversas
receptores sobre los que actúan la noradrenalina y la catecolaminas, como adrenalina, noradrenalina e isoprenalina, ob-
adrenalina), y se abordan las diferentes clases de fárma- tenía dos patrones diferentes según el tipo de respuesta que se
cosqueactúansobreellas.Porcomodidad,granpartedela midiera. Postuló la existencia de dos tipos de receptor, a y b, defi-
información farmacológica se resume al final del capítulo. nidos en términos de potencia del agonista de la siguiente forma:
a: noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
b: isoprenalina > adrenalina > noradrenalina
CATECOLAMINAS
Después se reconoció que ciertos alcaloides ergóticos, que había
Las catecolaminas son compuestos que contienen un grupo estudiado Dale, actúan como antagonistas selectivos de los
catecol (un anillo de benceno con dos grupos hidroxilo adya- receptores a y que el experimento de neutralización del efecto
centes) y una cadena lateral amino (fig. 14.1). Desde el punto de de la adrenalina de Dale reflejaba el desenmascaramiento de los
vista farmacológico, las más importantes son: efectos b de la adrenalina a través del bloqueo de los receptores a.
Noradrenalina (norepinefrina),1 un transmisor liberado por Los antagonistas selectivos de los receptores b no se desarro-
las terminaciones nerviosas simpáticas. llaron hasta 1955, cuando sus efectos confirmaron completa-
Adrenalina (epinefrina), una hormona secretada por la mente la clasificación original de Ahlquist, y también se
médula suprarrenal. sugirió la existencia de subdivisiones adicionales de los recep-
Dopamina, el precursor metabólico de noradrenalina y tores a y b. Posteriormente (v. Bylun et al., 1994) se determinó
adrenalina, también un transmisor/neuromodulador en el que hay dos subtipos de receptores a (a1 y a2), cada uno de los
sistema nervioso central. cuales comprende tres subclases (a1A, a1B, a1D, y a2A, a2B, a2C),
Isoprenalina (conocida también como isoproterenol), un deri- así como tres subtipos de receptores b (b1, b2 y b3), lo que en
vado sintético de la noradrenalina no presente en el organismo. conjunto diferencia nueve subtipos distintos, todos ellos recep-
tores acoplados a proteínas G típicos (tabla 14.1). Los resultados
obtenidos con agonistas y antagonistas específicos, así como en
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES estudios en ratones defectivos para los receptores (Phillip y
Hein, 2004), pusieron de manifiesto que los receptores a1 son
ADRENÉRGICOS particularmente importantes en el sistema cardiovascular y las
En 1896, Oliver y Schafer demostraron que la inyección de vías urinarias inferiores, mientras que los receptores a2 son
extractos de glándula suprarrenal causaba una elevación de la predominantemente neuronales, actuando para inhibir la
presión arterial. Tras el posterior aislamiento de la adrenalina liberación de transmisores tanto en el cerebro como en las ter-
como el principio activo implicado, Dale demostró en 1913 que minaciones nerviosas periféricas del sistema nervioso
esta sustancia producía dos tipos diferentes de efectos, a saber, autónomo. Las diferentes funciones de las diversas subclases
vasoconstricción en ciertos lechos vasculares (el que predomina de receptores a1 y a2-adrenérgicos no quedan claras en su
normalmente y, junto a sus acciones sobre el corazón –véase más mayor parte. En muchas ocasiones, ambos se expresan en los
adelante– causa la elevación de la presión arterial) y va- mismos tejidos y pueden formar heterodímeros, lo que dificulta
sodilatación en otros. Dale demostró que el componente vaso- considerablemente su análisis farmacológico.
constrictor desaparecía cuando se inyectaba previamente un Cada uno de los tres subtipos de receptores principales se
derivado ergótico al animal2 (v. pág. 198) y observó que la asocia a un sistema de segundo mensajero específico
(v. tabla 14.1). Por tanto, los receptores a1 están acoplados a la
1
fosfolipasa C y ejercen sus efectos principalmente mediante la
Se utilizará la nomenclatura del Reino Unido (p. ej., adrenalina, liberación de Ca2+ intracelular; los receptores a2 están acoplados
noradrenalina), aunque las denominaciones comunes internacionales (DCI)
actuales son epinefrina y norepinefrina. negativamente (inhiben) a la adenilato ciclasa y reducen la
formación de AMPc además de inhibir los canales de Ca2+ y
2
Dale era un nuevo trabajador en prácticas de los laboratorios de la compañía activar los canales de K+. Los tres tipos de receptores b actúan
farmacéutica Wellcome cuyo trabajo consistía en comprobar la potencia de estimulando la adenilato ciclasa. Los principales efectos de estos
los lotes de adrenalina procedentes de la fábrica. Probó un lote al final de un
día en que realizó los experimentos en un gato al cual había inyectado receptores y los fármacos que actúan fundamentalmente sobre
previamente un preparado ergótico. Como esto produjo una disminución de ellos se muestran en la tabla 14.1.
la presión arterial en lugar de la elevación esperada, recomendó rechazar La distinción entre los receptores b1 y b2 es importante porque
todo ese costoso envío. Sin saberlo, unos días después se le dio a probar la los b1 se encuentran principalmente en el corazón, donde son
misma muestra y comunicó que era normal. No consta cómo explicó esto a la
174 dirección de Wellcome. responsables de los efectos inótropos y cronótropos positivos de
TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA 14
[(Figura_1)TD$IG] Clasificación de los receptores
adrenérgicos
Clasificación farmacológica fundamental en subtipos a y b,
basada originalmente en el orden de potencia de los
agonistas y posteriormente en los antagonistas selectivos.
Subtipos de receptores adrenérgicos:
– Existen dos subtipos principales de receptores
a-adrenérgicos (a1 y a2, cada uno de ellos dividido a su
vez en tres subtipos adicionales).
– Tres subtipos de receptores b-adrenérgicos (b1, b2, b3).
– Todos pertenecen a la superfamilia de receptores
acoplados a proteínas G.
Segundos mensajeros:
– Los receptores a1-adrenérgicos activan la fosfolipasa C,
lo que genera trifosfato de inositol y diacilglicerol como
segundos mensajeros.
– Los receptores a2-adrenérgicos inhiben la adenilato
ciclasa y por tanto disminuyen la formación de AMPc.
– Todos los tipos de receptores b-adrenérgicos estimulan la
adenilato ciclasa.
Los principales efectos de la activación del receptor son:
Figura 14.1 Estructura de las principales catecolaminas. – Receptores a1-adrenérgicos: vasoconstricción, relajación
del músculo liso digestivo, secreción salival y
glucogenólisis hepática.
– Receptores a2-adrenérgicos: inhibición de la liberación del
las catecolaminas (v. capítulo 21). Los receptores b2, en cambio, transmisor (incluida la liberación de noradrenalina y
son responsables de la relajación del músculo liso en muchos acetilcolina por los nervios autónomos), agregación
órganos. Este último es con frecuencia un efecto terapéutico útil, plaquetaria, contracción del músculo liso vascular,
mientras que el primero resulta perjudicial más a menudo; por inhibición de la liberación de insulina.
tanto, se han realizado esfuerzos considerables para encontrar – Receptores b1-adrenérgicos: aumento de la frecuencia y
agonistas b2-selectivos que relajen el músculo liso sin afectar al la fuerza de contracción cardíaca, hipertrofia cardíaca
corazón y antagonistas b1-selectivos que ejerzan un bloqueo tardía.
eficaz sobre el corazón sin bloquear al mismo tiempo los recep- – Receptores b2-adrenérgicos: broncodilatación,
tores b2 del músculo liso bronquial (v. tabla 14.1). Es importante
vasodilatación, relajación del músculo liso visceral,
tener en cuenta que los fármacos disponibles no son completa-
glucogenólisis hepática y temblor muscular.
mente selectivos y que los compuestos utilizados como antago-
– Receptores b3-adrenérgicos: lipólisis.
nistas b1-selectivos también tienen invariablemente una cierta
acción sobre los receptores b2, lo que puede causar efectos
adversos como broncoconstricción.
En relación con el control vascular, se admite ampliamente
que los receptores a1 y b2 actúan principalmente sobre las pro- inervación simpática. Con excepción de la médula suprarrenal,
pias células musculares lisas, mientras que los receptores a2 las terminaciones nerviosas simpáticas dan cuenta de todo el
actúan sobre las terminaciones presinápticas, aunque los dife- contenido de noradrenalina de los tejidos periféricos. Algunos
rentes lechos vasculares se desvían de esta regla general. Tanto órganos, como el corazón, el bazo, el conducto deferente y
los subtipos a como b de receptores adrenérgicos se expresan en algunos vasos sanguíneos, son especialmente ricos en noradre-
las células musculares lisas, las terminaciones nerviosas y las nalina (5-50 nmol/g de tejido) y han sido ampliamente utilizados
en los estudios sobre la transmisión noradrenérgica. Para una
células endoteliales y su función en la regulación fisiológica y las

respuestas farmacológicas del sistema cardiovascular solo se información detallada acerca de las neuronas noradrenérgicas,
comprende en parte (v. Guimaraes y Moura, 2001). véanse Robertson (2004) y Cooper et al. (1996).
SÍNTESIS DE NORADRENALINA
FISIOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN La vía biosintética de noradrenalina se muestra en la figura 14.2.
NORADRENÉRGICA El precursor metabólico de la noradrenalina es L-tirosina, un
aminoácido aromático presente en los líquidos corporales, que
NEURONA NORADRENÉRGICA es captado por las neuronas adrenérgicas. La tirosina hidroxilasa,
Las neuronas noradrenérgicas de la periferia son neuronas una enzima citosólica que cataliza la conversión de tirosina en
simpáticas posganglionares; sus cuerpos celulares se encuen- dihidroxifenilalanina (dopa), se encuentra solo en las células que
tran en los ganglios simpáticos. Generalmente poseen largos contienen catecolaminas. Es una enzima bastante selectiva; a
axones que terminan en una serie de varicosidades dispersas a diferencia de otras enzimas implicadas en el metabolismo de
lo largo de la red terminal ramificada. En estas varicosidades se las catecolaminas, no acepta derivados indólicos como sustratos
sintetiza la noradrenalina, que se almacena en numerosas y, por tanto, no interviene en el metabolismo de la 5-hidroxi-
vesículas sinápticas junto a otros mediadores, como el ATP y triptamina (5-HT). Este primer paso de hidroxilación es el prin-
el neuropéptido Y (v. capítulo 12), liberándose posteriormente cipal punto de control para la síntesis de noradrenalina. La
mediante exocitosis (capítulo 4). En la mayoría de los tejidos tirosina hidroxilasa es inhibida por el producto final de la vía
periféricos, así como en el encéfalo, el contenido tisular de nora- biosintética, noradrenalina, lo que proporciona a muy corto
drenalina se correlaciona en gran medida con la densidad de la plazo un mecanismo de regulación de la velocidad de síntesis; 175
Tabla 14.1 Características de los receptores adrenérgicos
Tejidos y efectos a1 a2 b1 b2 b3
Músculo liso
Vasos sanguı́neos Contracción Contracción/dilatación – Dilatación –
Bronquios Contracción – – Dilatación –
Aparato digestivo Relajación Relajación (efecto – Relajación –
presináptico)
Esfı́nteres digestivos Contracción – – – –
Útero Contracción – – Relajación –
Detrusor vesical – – – Relajación –
Esfı́nter vesical Contracción – – – –
Aparato seminal Contracción – – Relajación –
Iris (músculo radial) Contracción – – – –
Músculo ciliar – – – Relajación –
Corazón
Frecuencia – – Incremento Incrementoa –
Fuerza de contracción – – Incremento Incrementoa –
Músculo esquelético – – – Temblor Termogenia

Aumento de la masa
muscular y la velocidad
de contracción
Glucogenólisis
Hı́gado Glucogenólisis – – Glucogenólisis –
Tejido adiposo – – – – Lipólisis

Termogenia
Islotes pancreáticos – Reducción de la – – –

secreción de insulina
Terminaciones nerviosas
Adrenérgicas – Disminución de la – Aumento de la liberación –
liberación
Colinérgicas – Disminución de la – – –
liberación
Glándula salival Liberación de K+ – Secreción – –

de amilasa
Plaquetas – Agregación – – –
Mastocitos – – – Inhibición de la –
liberación de histamina
Tronco del encéfalo – Inhibición de la – – –

descarga simpática
Segundos mensajeros Activación de fosfolipasa C #AMPc "AMPc "AMPc "AMPc

y efectores "Trifosfato de inositol #Canales de calcio
"Diacilglicerol "Canales de potasio
"Ca 2+
Orden de potencia agonista NA A ISO A > NA ISO ISO > NA > A ISO > A > NA ISO > NA = A
Agonistas selectivos Fenilefrina Clonidina Dobutamina Salbutamol BRL 37344

Metoxamina Xamoterol Terbutalina
Salmeterol
Formoterol
Clembuterol
Antagonistas selectivos Prazosina Yohimbina Atenolol Butoxamina –

Doxazosina Idazoxán Metoprolol
a
Componente minoritario en condiciones normales, aunque puede aumentar en la insuficiencia cardíaca.
A, adrenalina; ISO, isoprenalina; NA, noradrenalina.
176
[(Figura_2)TD$IG] Muchos fármacos inhiben la DBH, como los quelantes del
cobre y el disulfiram (un fármaco utilizado principalmente
por su efecto sobre el metabolismo del etanol; v. capítulos 9 y
48). Estos fármacos pueden causar una depleción parcial de
los depósitos de noradrenalina y una interferencia en la
transmisión simpática. Una alteración genética poco habitual,
la deficiencia de DBH, produce insuficiencia en la síntesis de
noradrenalina que produce hipotensión ortostática grave
(v. capítulo 22).
La feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT) cataliza la
N-metilación de noradrenalina a adrenalina. La principal
localización de esta enzima es la médula suprarrenal, que con-
tiene una población de células liberadoras de adrenalina (A)
separada de una proporción menor de células liberadoras de
noradrenalina (N). Las células A, que aparecen solo después del
nacimiento, se encuentran adyacentes a la corteza suprarrenal y
la síntesis de FNMT es inducida por las hormonas esteroideas
secretadas por la corteza suprarrenal (v. capítulo 32). La FNMT
también se encuentra en ciertas zonas del encéfalo donde la
adrenalina puede funcionar como transmisor, pero se conoce
poco acerca de su importancia.
El recambio de noradrenalina puede determinarse en condi-
ciones de equilibrio como la velocidad de acumulación de
noradrenalina marcada cuando se administra un precursor mar-
cado, como tirosina o dopa. El tiempo de recambio es el tiempo
que requiere una cantidad de noradrenalina igual al contenido
tisular total para ser degradada y resintetizada. En los tejidos
periféricos, el tiempo de recambio suele ser de 5-15 h, pero se
acorta mucho si se incrementa la actividad nerviosa simpática.
En circunstancias normales, la velocidad de síntesis se corres-
ponde exactamente con la de liberación, de modo que el
contenido de noradrenalina de los tejidos es constante, indepen-
dientemente de la rapidez con que se libera.
ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA
Figura 14.2 Biosíntesis de las catecolaminas. DOPA,
La mayor parte de la noradrenalina de las terminaciones ner-
dihidroxifenilalanina.
viosas y de las células cromafines se encuentra en las vesículas;
solo una pequeña parte está libre en el citoplasma en circuns-
tancias normales. La concentración en las vesículas es muy
elevada (0,3-1 mol/l) y se consigue gracias al transportador vesi-
cular de monoaminas (VMAT), el cual es similar al del transpor-
existe una regulación mucho más lenta (horas o días) por medio tador de aminas responsable de la recaptación de noradrenalina
de cambios en la velocidad de síntesis de la enzima. en la terminación nerviosa (v. capítulo 12), pero utilizando
La a-metiltirosina, análogo de la tirosina, inhibe potentemente el gradiente protónico transvesicular como fuerza impulsora.
la tirosina hidroxilasa y puede utilizarse experimentalmente para Ciertos fármacos, como la reserpina (v. más adelante;
bloquear la síntesis de noradrenalina. tabla 14.2), bloquean este transporte y hacen que las termina-
El siguiente paso, la conversión de dopa en dopamina, está ciones nerviosas agoten sus depósitos de noradrenalina. Las
catalizado por la dopa descarboxilasa, una enzima citosólica que
vesículas contienen dos constituyentes principales junto con

no se limita a las células que sintetizan catecolaminas. Es una noradrenalina: ATP (aproximadamente cuatro moléculas por
enzima relativamente inespecífica y cataliza la descarboxila- molécula de noradrenalina) y una proteína denominada cromo-
ción de otros aminoácidos L-aromáticos, como L-histidina y granina A. Estas sustancias se liberan junto con la noradrenalina
L-triptófano, que son los precursores en la síntesis de histamina y generalmente se acepta que en la vesícula se forma un com-
(capítulo 17), y 5-HT (capítulo 15), respectivamente. La activi- plejo reversible dependiendo en parte de las cargas opuestas de
dad de la dopa descarboxilasa no limita la velocidad de síntesis las moléculas de noradrenalina y ATP. Esto serviría tanto para
de la noradrenalina. Aunque varios factores, incluidos ciertos reducir la osmolaridad del contenido vesicular como para redu-
fármacos, influyen en la enzima, no es un medio eficaz de cir la tendencia de la noradrenalina a escapar de las vesículas de
regulación de la síntesis de noradrenalina. la terminación nerviosa.
La dopamina-b-hidroxilasa (DBH) también es una enzima rela- El propio ATP tiene funciones de transmisor en las sinapsis
tivamente inespecífica, pero se encuentra restringida a las adrenérgicas (v. Lundberg, 1996; fig. 12.5; capítulo 16) y es res-
células que sintetizan catecolaminas. Se localiza en las ponsable del potencial sináptico excitador rápido y de la fase
vesículas sinápticas, principalmente en las formas unidas a la rápida de contracción producida por la actividad nerviosa
membrana. Una pequeña cantidad de la enzima se libera en las simpática en muchos tejidos musculares lisos.
terminaciones nerviosas adrenérgicas con noradrenalina, y
corresponde a una pequeña proporción que se encuentra en
forma soluble en el interior de la vesícula. A diferencia de la
noradrenalina, la DBH liberada no está sometida a degradación LIBERACIÓN DE NORADRENALINA
ni recaptación rápida, de modo que su concentración en el Los procesos que asocian la llegada de un impulso nervioso a
plasma y los líquidos corporales puede utilizarse como un una terminación nerviosa para la entrada de Ca2+ y la liberación
índice de la actividad nerviosa simpática global. de neurotransmisores se describen en el capítulo 4. 177
Una característica inusual del mecanismo de liberación en las efectos sobre la transmisión simpática. El significado fisiológico
varicosidades de los nervios noradrenérgicos es que la probabi- de la autoinhibición presináptica en el sistema nervioso
lidad de liberación cuando un impulso nervioso alcanza una simpático es controvertido y existen pruebas de que, en la mayor
varicosidad, es muy baja, incluso para una sola vesícula (menos parte de los tejidos, es menos significativa de lo que implicarían
de 1 entre 50; v. Cunnane, 1984). Una única neurona posee las determinaciones bioquímicas de la descarga del transmisor. En
muchos miles de varicosidades, de modo que un impulso ori- consecuencia, aunque cuando se bloquean los autorreceptores se
gina la descarga de unos pocos cientos de vesículas diseminadas originan cambios notables en la descarga de noradrenalina –la
en una región amplia. Esto contrasta claramente con la unión cantidad de noradrenalina liberada en la solución del baño o al
neuromuscular (capítulo 13), en la que la probabilidad de torrente circulatorio cuando se estimulan los nervios simpáticos–,
liberación en una única terminación es alta y la liberación de a menudo las alteraciones asociadas de la respuesta tisular son
acetilcolina está muy localizada. escasas. Esto indica que lo que se determina en los experimentos
de descarga puede no constituir el componente fisiológicamente
Regulación de la liberación de noradrenalina importante de la liberación del transmisor.
La liberación de noradrenalina está influida por varias sustancias El mecanismo de retroalimentación inhibidora actúa a través
que actúan sobre los receptores presinápticos (v. capítulo 12). de los receptores a2 que inhiben la adenilato ciclasa y evitan la
Muchos tipos diferentes de terminaciones nerviosas (colinérgi- apertura de los canales de calcio. Las terminaciones nerviosas
cas, noradrenérgicas, dopaminérgicas, 5-HTérgicas, etc.) son simpáticas también poseen receptores b2, acoplados a la
objeto de este tipo de control y muchos mediadores distintos activación de la adenilato ciclasa, que causan un incremento
(p. ej., acetilcolina sobre los receptores muscarínicos, catecolami- de la liberación de noradrenalina. Aún no está claro si esto
nas a través de los receptores a y b, angiotensina II, prostaglan- desempeña alguna función fisiológica.
dinas, nucleótidos purínicos, neuropéptidos, etc.) pueden actuar
sobre las terminaciones presinápticas. La modulación presi-
náptica representa un importante mecanismo de control RECAPTACIÓN Y DEGRADACIÓN
fisiológico en todo el sistema nervioso. DE LAS CATECOLAMINAS
Además, la noradrenalina, actuando sobre los receptores La acción de la noradrenalina liberada termina principalmente
presinápticos, puede regular su propia liberación y la coli- con la recaptación del transmisor hacia las terminaciones nervio-
beración del ATP (v. capítulo 12). Se cree que esto ocurre sas noradrenérgicas, y una fracción menor también es secues-
fisiológicamente, de modo que la noradrenalina liberada ejerce trada por otras células de la vecindad. La adrenalina y la
un efecto inhibidor local sobre las terminaciones de las que noradrenalina circulantes se degradan enzimáticamente, aunque
deriva: el denominado mecanismo de retroalimentación autoinhi- mucho más lentamente que la acetilcolina (v. capítulo 13), por-
bidora (fig. 14.3; v. Starke et al., 1989). Los agonistas o antagonistas que en este caso la acetilcolinesterasa localizada a nivel sináptico
que actúan en estos receptores presinápticos ejercen importantes inactiva el transmisor en milisegundos. Las dos principales enzi-
mas que metabolizan las catecolaminas se localizan intracelular-
mente; en consecuencia, la recaptación hacia el interior de las
[(Figura_3)TD$IG] células necesariamente precede a la degradación metabólica.
RECAPTACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

En torno a un 75% de la noradrenalina liberada por las neuronas
simpáticas es recapturada y realmacenada en las vesículas. Esto
sirve para limitar la acción de la noradrenalina liberada, así
como para reciclarla. El 25% restante es capturado por las
células no neuronales de las áreas próximas, lo que limita a su
vez la dispersión local. Estos dos mecanismos de recaptación
dependen de moléculas transportadoras diferentes. La
recaptación neuronal es llevada a cabo a través de la membrana
plasmática por el transportador de noradrenalina (NET), que
pertenece a la familia de las proteínas transportadoras de neu-
rotransmisores (NET, DAT, SERT, etc.), específicas para diferen-
tes monoaminas neurotransmisoras, descritas en el capítulo 12.
Estos compuestos actúan como cotransportadores de Na+, Cl– y
las aminas en cuestión, utilizando como fuerza impulsora el
gradiente químico de Na+. El almacenamiento en las vesículas
se produce por medio del transportador vesicular de monoami-
nas (VMAT), impulsado por el gradiente protónico entre el
citosol y el contenido de las vesículas. La recaptación extraneu-
ronal es llevada a cabo por el transportador extraneuronal de
monoaminas (EMT), que pertenece a una extensa y amplia-
mente distribuida familia de transportadores de cationes
orgánicos. El NET es relativamente selectivo para la noradrena-
lina, con elevada afinidad y baja velocidad máxima de
recaptación, y es importante para el mantenimiento de las reser-
vas liberables de noradrenalina. El EMT presenta menor afini-
Figura 14.3 Control de la liberación de noradrenalina dad y mayor capacidad de transporte que el NET, y transporta
mediante retroalimentación. El receptor a2-adrenérgico adrenalina e isoprenalina tan eficientemente como la noradre-
presináptico inhibe la adenilato ciclasa y reduce por tanto el AMPc nalina. Los efectos de diversos fármacos importantes que actúan
intracelular. El AMPc actúa favoreciendo la entrada de Ca2+ en sobre las neuronas noradrenérgicas dependen de su capacidad
respuesta a la despolarización de la membrana, lo que induce la para inhibir el NET o para penetrar en la terminación nerviosa
liberación de noradrenalina y ATP. con su ayuda. La tabla 14.2 resume las propiedades de
178 recaptación neuronal y extraneuronal.
Tabla 14.2 Características de los sistemas de transporte de noradrenalina (norepinefrina)
Neuronal (NET) Extraneuronal (EMT) Vesicular (VMAT)
Transporte de NA (corazón de rata) 1,2 100 –

Vmáx (nmol/g por min)
Km (mmol/l) 0,3 250 0,2
Especificidad NA > A > ISO A > NA > ISO NA = A = ISO
Localización Membrana neuronal Membrana celular no neuronal Membrana de la

(músculo liso, músculo cardı́aco, vesı́cula sináptica
endotelio)
Otros sustratos Tiramina (+)-Noradrenalina Dopamina

Metilnoradrenalina Dopamina 5-hidroxitriptamina
Fármacos bloqueantes de la 5-hidroxitriptamina Guanetidina
neurona adrenérgica (p. ej., guanetidina) Histamina MPP+ (v. capı́tulo 37)
Anfetaminaa
Inhibidores Cocaı́na Normetanefrina Reserpina

Antidepresivos tricı́clicos Hormonas esteroideas Tetrabenacina
(p. ej., desipramina) (p. ej., corticosterona)
Fenoxibenzamina Fenoxibenzamina
Anfetaminaa
a
La anfetamina es transportada lentamente, por lo que actúa igualmente como sustrato que como inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Para más
detalles, véase Gainetdinov y Caron (2003).
A, adrenalina; ISO, isoproterenol; NA, noradrenalina.
DEGRADACIÓN METABÓLICA al aldehído de normetanefrina que se reduce a 3-hidroxi-4-meto-

DE LAS CATECOLAMINAS xifenilglicol (MHPG; v. fig. 14.4). Este último producto se conjuga
parcialmente con grupos sulfato o derivados de glucurónidos,
Las catecolaminas endógenas y exógenas son metabolizadas los cuales se excretan en la orina, pero la mayor parte del
principalmente por dos enzimas, monoaminooxidasa (MAO) y aldehído de normetanefrina se transforma en ácido
catecol-O-metil transferasa (COMT). La MAO (de la cual existen vainillilmandélico (VMA; v. fig. 14.4) para ser excretado en la
dos isoformas, MAO-A y MAO-B; v. capítulos 38 y 46) se orina.4 En pacientes con tumores de tejido cromafínico que
encuentra en las células unida a la superficie de la membrana secretan estas aminas (una causa rara de hipertensión arterial),
mitocondrial. Es abundante en las terminaciones nerviosas la excreción urinaria de VMA está notablemente aumentada,
noradrenérgicas, pero también está presente en muchas otras sirviendo este dato como prueba diagnóstica para esta
localizaciones, como el hígado y el epitelio intestinal. La MAO enfermedad.
convierte las catecolaminas en sus correspondientes aldehídos,3 En la periferia, ni la MAO ni la COMT son las responsables
los cuales son rápidamente metabolizados en la periferia por la esenciales de la terminación de la acción del transmisor,
aldehído deshidrogenasa hasta su correspondiente ácido porque la mayor parte de la noradrenalina liberada se recapta
carboxílico (ácido 3,4-dihidroximandélico sintetizado a partir rápidamente mediante el NET. Las catecolaminas circulantes
de noradrenalina; fig. 14.4). La MAO también puede oxidar generalmente se eliminan mediante una combinación del
otras monoaminas como la dopamina y la 5-HT, y es inhibida NET, EMT y la COMT, variando la importancia relativa de
por varios fármacos (tabla 14.3) que se utilizan fundamental- estos procesos en función de la sustancia correspondiente.
mente por sus efectos sobre el sistema nervioso central, donde De este modo, la noradrenalina circulante se elimina princi-
estas tres aminas desempeñan una función de transmisores palmente mediante el NET, mientras que la adrenalina
(v. capítulo 38). Estos fármacos provocan importantes efectos depende más del EMT. Por otra parte, la isoprenalina no es
secundarios que están relacionados con alteraciones de la sustrato para el NET y se elimina mediante una combinación
transmisión adrenérgica periférica. En las neuronas simpá- del EMT y la COMT.
ticas, la MAO controla el contenido de dopamina y noradrena- El metabolismo por la MAO, como medio de conclusión de
lina, de manera que el almacenamiento de noradrenalina dispo- la acción del transmisor, es más importante en el sistema
nible aumenta cuando se inhibe la enzima. La MAO y sus nervioso central (v. capítulo 38) que en la periferia, y los
inhibidores se tratan con mayor detalle en el capítulo 46. ratones defectivos para la MAO muestran una potenciación
La segunda vía fundamental del metabolismo de las cateco- mayor de la transmisión noradrenérgica en el cerebro que los
laminas implica la metilación por la COMT de uno de los grupos ratones defectivos para el NET, en los que se ha descrito una
hidroxilo del catecol para dar lugar a un derivado metoxi. La disminución notable de las reservas neuronales de noradrena-
COMT está ausente en las neuronas noradrenérgicas, pero sí lina (v. Gainetdinov y Caron, 2003). El principal producto de
aparece en la médula suprarrenal y muchos otros tipos celulares excreción de noradrenalina liberado en el encéfalo es el
y tejidos. La acción secuencial de la MAO y la COMT da lugar MHPG.
4
A menudo se asume que las cantidades excretadas de MHPG y VMA
3
Los metabolitos de los aldehídos son potencialmente neurotóxicos y se cree reflejan la liberación de noradrenalina por las neuronas simpáticas y del
que pueden desempeñar alguna función en ciertos trastornos degenerativos sistema nervioso central, respectivamente, pero hoy en día se cree que esta
del SNC (v. capítulo 39). suposición carece de fiabilidad (v. Eisenhofer et al., 2004). 179
[(Figura_4)TD$IG]
Figura 14.4 Las principales vías del metabolismo de noradrenalina. Predomina la rama oxidativa (catalizada por ADH), lo que genera VMA
como principal metabolito urinario. La rama reductora (catalizada por AR) produce el metabolito menos abundante, MHPG, el cual se conjuga para dar
sulfato de MHPG antes de ser excretado. ADH, aldehído deshidrogenasa; AR, aldehído reductasa; COMT, catecol-O-metiltransferasa; DHMA, ácido
3,2-dihidroximandélico; DHPG, 3,4-dihidroxifenilglicol; MAO, monoaminooxidasa; MHPG, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol; NA, noradrenalina; NM,
normetanefrina; VMA, ácido vainillilmandélico.
Transmisión noradrenérgica
La síntesis del transmisor conlleva los siguientes pasos: La liberación del transmisor se produce normalmente mediante
– La L-tirosina se convierte en dopa mediante la tirosina exocitosis mediada por Ca2+ desde las varicosidades de la red
hidroxilasa (paso limitante de la velocidad de síntesis). de terminaciones nerviosas. Existe una liberación no exocítica
La tirosina hidroxilasa se encuentra solo en las neuronas en respuesta a los fármacos simpaticomiméticos de acción
catecolaminérgicas. indirecta (p. ej., anfetamina), que desplazan la noradrenalina de las
– La dopa se convierte en dopamina mediante la dopa vesículas. La noradrenalina se libera a través del transportador
descarboxilasa. NET (transporte inverso).
– La dopamina se convierte en noradrenalina mediante la La acción del transmisor termina principalmente mediante la
dopamina b-hidroxilasa (DBH), localizada en las vesículas recaptación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas
sinápticas. mediante el transportador NET. El NET es bloqueado por los
– En la médula suprarrenal, la noradrenalina se convierte en antidepresivos tricíclicos y la cocaína.
adrenalina mediante la feniletanolamina N-metiltransferasa. La liberación de noradrenalina está controlada por
Almacenamiento del transmisor: la noradrenalina se almacena retroalimentación autoinhibidora mediada por los
en concentraciones elevadas en las vesículas sinápticas junto receptores a2.
con ATP, cromogranina A y DBH, los cuales se liberan mediante La cotransmisión aparece en muchas terminaciones nerviosas
exocitosis. El transporte de noradrenalina a las vesículas tiene lugar a noradrenérgicas, liberándose simultáneamente con frecuencia
través de un transportador sensible a reserpina (VMAT). El contenido ATP y neuropéptido Y junto con noradrenalina. El ATP media la
de noradrenalina en el citosol normalmente es bajo debido a la fase precoz de contracción del músculo liso en respuesta a la
presencia de monoaminooxidasa en las terminaciones nerviosas. actividad nerviosa simpática.
180
agonistas a, lo que causa bradicardia refleja e inhibición de la
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE respiración.
LA TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA El músculo liso del conducto deferente y de la cápsula
Un gran número de fármacos relevantes, en especial los inclui- esplénica y los músculos retractores palpebrales (o membrana
dos en el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, respi- nictitante, en algunas especies) también son estimulados por los
ratorios y psiquiátricos (v. capítulos 21, 22, 27 y 46) afectan a la agonistas a, por lo que estos órganos se utilizan con frecuencia
función de las neuronas noradrenérgicas, actuando sobre recep- en los estudios farmacológicos.
tores adrenérgicos, transportadores o enzimas metabolizadoras Los receptores a implicados en la contracción del músculo
de catecolaminas. La tabla 14.3 resume las características de los liso son sobre todo del tipo a1, aunque el músculo liso vascular
fármacos más importantes de esta categoría. posee receptores tanto a1 como a2. Parece que los receptores a1
se encuentran cercanos a los lugares de liberación (y son res-
ponsables principalmente de la vasoconstricción mediada neu-
FÁRMACOS QUE ACTÚAN ronalmente), mientras que los a2 se localizan en cualquier punto
SOBRE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS sobre la superficie de la fibra muscular y son activados por las
La actividad global de estos fármacos depende de su afinidad, catecolaminas circulantes.
de su eficacia y de su selectividad para distintos tipos de recep- La estimulación de los receptores b provoca una relajación de
tores adrenérgicos, y se han realizado numerosos estudios con el la mayoría de los tipos de músculo liso mediante un incremento
fin de desarrollar fármacos dotados de las propiedades adecua- de la formación de AMPc (v. capítulo 4). Además, la activación
das para ciertas indicaciones clínicas. Como consecuencia de del receptor b-adrenérgico intensifica la expulsión de Ca2+ y el
ello, los ligandos de receptores adrenérgicos abundan en la secuestro intracelular de Ca2+, actuando ambos efectos para
farmacopea. Numerosas necesidades clínicas son satisfechas, reducir las concentraciones libres de Ca2+ intracelular.
pues, por fármacos que relajan el músculo liso en diferentes La relajación generalmente es producida por los receptores b2,
órganos del cuerpo5 y por los que bloquean los efectos estimu- aunque el receptor responsable de este efecto en el músculo liso
lantes del sistema nervioso simpático sobre el corazón. Por regla digestivo no es claramente b1 o b2. En el sistema vascular, la
general se intenta evitar la estimulación cardíaca. vasodilatación mediada por b2 es principalmente dependiente
En un sentido amplio, los agonistas de los receptores del endotelio y está mediada por la liberación de óxido nítrico
b-adrenérgicos resultan útiles como relajantes del músculo liso (v. capítulo 20) (especialmente en los seres humanos). Tiene lugar
(especialmente en las vías respiratorias), mientras que los anta- en muchos lechos vasculares y es especialmente pronunciada en
gonistas de los receptores b-adrenérgicos (también denomina- el músculo esquelético.
dos b-bloqueantes) se emplean fundamentalmente por sus El potente efecto inhibidor del sistema simpático sobre el
efectos cardiodepresores. Los antagonistas de los receptores músculo liso digestivo se debe tanto a los receptores a como
a-adrenérgicos se emplean sobre todo por sus efectos vasodila- b, siendo por tanto raro que los receptores a del aparato diges-
tadores en las indicaciones cardiovasculares, y también en el tivo causen relajación, en contraste con la mayoría de las regio-
tratamiento de la hiperplasia prostática. Los agonistas de los nes. Este efecto inhibidor es el resultado de la estimulación de
receptores a-adrenérgicos tienen escasas aplicaciones clínicas. los receptores a2 presinápticos (v. más adelante), lo que inhibe la
liberación de transmisores excitadores (p. ej., acetilcolina) por
AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS los nervios intramurales, aunque también existen receptores a
en las células musculares cuya estimulación hiperpolariza la
En la tabla 14.1 se muestran ejemplos de agonistas de los célula (a través del incremento de la permeabilidad de la mem-
receptores adrenérgicos (también llamados fármacos simpati- brana al K+) e inhibe el disparo del potencial de acción. Los
comiméticos de acción directa) y las características de fármacos esfínteres del aparato digestivo se contraen por la activación
concretos se resumen en la tabla 14.3. del receptor a-adrenérgico.
El músculo liso bronquial se relaja por la activación de los
Acciones receptores b2-adrenérgicos, de manera que los agonistas
Los principales efectos fisiológicos mediados por los diferentes b2-selectivos son importantes para el tratamiento del asma
tipos de receptores adrenérgicos se resumen en la tabla 14.1. (v. capítulo 27). El músculo liso uterino responde de forma
Músculo liso similar y estos fármacos también se utilizan para retrasar el
Todos los tipos de músculo liso, excepto el del aparato digestivo, parto prematuro (capítulo 34).
se contraen en respuesta a la estimulación de los receptores a1 Los receptores a1-adrenérgicos también median una res-
mediante la activación del mecanismo de transducción de puesta trófica de larga duración, importante clínicamente, al
señales descrito en el capítulo 4. estimular la proliferación del músculo liso en varios tejidos,
Cuando se administran agonistas a de forma sistémica a por ejemplo, en los vasos sanguíneos y la glándula prostática.
animales de experimentación o a seres humanos, la acción La hiperplasia prostática benigna (v. capítulo 34) se trata frecuen-
más importante tiene lugar sobre el músculo liso vascular, espe- temente con a-bloqueantes (v. cuadro clínico, pág. 187). La
cialmente de la piel y los lechos vasculares esplácnicos, que «comunicación cruzada» entre el receptor a1-adrenérgico y las
se contraen intensamente. Las grandes arterias y venas, así vías de señalización de factores de crecimiento (v. capítulo 3)
como las arteriolas, también se contraen, lo que origina una probablemente explicarían este efecto.
disminución de la distensibilidad vascular, un aumento de Terminaciones nerviosas
la presión venosa central y un incremento de la resistencia Los receptores adrenérgicos presinápticos están presentes en las
periférica. Todos estos factores contribuyen a una elevación de terminaciones nerviosas tanto colinérgicas como adrenérgicas
la presión arterial sistólica y diastólica. Algunos lechos vascu- (v. capítulos 4 y 12). El principal efecto (mediado por a2) es
lares (p. ej., cerebral, coronario y pulmonar) resultan relativa- inhibidor, pero también se ha descrito una acción facilitadora
mente poco afectados. más débil de los receptores b sobre las terminaciones nerviosas
En el animal íntegro, los reflejos barorreceptores se activan noradrenérgicas.
por la elevación de la presión arterial producida por los
Corazón
5
Las catecolaminas, actuando sobre los receptores b1, ejercen un
Y, a la inversa, la contracción del músculo liso se suele interpretar como una
mala noticia. Esta rotunda afirmación no se debe llevar demasiado lejos,
potente efecto estimulante sobre el corazón (v. capítulo 21).
aunque el número de excepciones (como los descongestivos nasales y los Incrementan tanto la frecuencia cardíaca (efecto cronótropo) como
compuestos que actúan en el ojo) es sorprendentemente bajo. la fuerza de contracción (efecto inótropo), lo que da lugar a un 181
Tabla 14.3 Resumen de los fármacos que actúan en la transmisión noradrenérgica
Tipo Fármacoa Acción Aplicaciones/función Efectos adversos Aspectos Observaciones

principal farmacocinéticos
Agonistas de Noradrenalinab a/b-agonista No utilizado clı́nicamente Hipertensión arterial, Escasa absorción por –
receptores Transmisor en las vasoconstricción, vı́a oral
adrenérgicos neuronas simpáticas taquicardia (o Rápida eliminación en
posganglionares y en el bradicardia refleja), los tejidos
SNC arritmias ventriculares Metabolizado por
Hormona de la médula MAO y COMT
suprarrenal t1/2 plasmática 2 min
Adrenalinab a/b-agonista Asma (tratamiento de Como noradrenalina Como noradrenalina Véase capı́tulo 27
urgencia), shock Administración i.m.
anafiláctico, parada o s.c.
cardı́aca
Añadida a soluciones
anestésicas locales
Principal hormona de la
médula suprarrenal
lsoprenalina b-agonista Asma (obsoleto) Taquicardia, arritmias Captación en algunos Ahora reemplazada por
(no selectivo) No es una sustancia tejidos seguida de salbutamol en el
endógena inactivación (COMT) tratamiento del asma
t1/2 plasmática 2 h (v. capı́tulo 27)
Dobutamina b1-agonista Shock cardiógeno Arritmias t1/2 plasmática 2 min Véase capı́tulo 21
Administración i.v.
Salbutamol b2-agonista Asma, parto prematuro Taquicardia, arritmias, Administración oral o Véase capı́tulo 27
temblor, en aerosol
vasodilatación Excreción
periférica principalmente
sin modificar
t1/2 plasmática 4 h
Salmeterol b2-agonista Asma Como salbutamol Administración en Formoterol es similar
aerosol
Larga duración de
acción
Terbutalina b2-agonista Asma Como salbutamol Escasa absorción oral Véase capı́tulo 27
Retraso del parto Administración en
aerosol
Excreción
principalmente
sin modificar
Clembuterol b2-agonista Acción «anabólica» para Como salbutamol Activo por vı́a oral Uso ilı́cito en
incrementar la fuerza Larga duración de deportistas
muscular acción
Ritodrina b2-agonista Retraso del parto Como salbutamol Escasa absorción oral; Usado rara vez
administración i.v.
Fenilefrina a1-agonista Descongestión nasal Hipertensión arterial, Administración –
bradicardia refleja intranasal
Metabolizado por
MAO
Corta t1/2 plasmática
Metoxamina a1-agonista Descongestión nasal Como fenilefrina Administración –
intranasal
Clonidina a2-agonista Hipertensión arterial, Somnolencia, Buena absorción oral Véase capı́tulo 21
parcial migraña hipotensión Excreción sin
ortostática, edema y modificar y como
aumento de peso, compuesto
hipertensión arterial de conjugado
rebote t1/2 plasmática 12 h
Simpatico- Tiramina Liberación de NA Sin aplicaciones Como noradrenalina Normalmente Véase capı́tulo 46
miméticos de Presente en varios destruido por MAO
acción indirecta alimentos en el intestino
No penetra en el
encéfalo
Anfetamina Liberación de NA, Utilizado como Hipertensión arterial, Buena absorción oral Véase capı́tulo 47
inhibidor de la MAO, estimulante del SNC en taquicardia, insomnio Penetra libremente en Metilfenidato y
inhibidor del NET, la narcolepsia, también Psicosis aguda con el cerebro atomoxetina son
estimulante del SNC (paradójicamente) en sobredosis Se excreta sin semejantes (utilizados
niños hiperactivos Dependencia modificación en la por sus efectos sobre
Supresor del apetito orina el SNC; v. capı́tulo 47)
Droga de abuso t1/2 plasmática 12 h,
dependiendo del flujo
y del pH urinario
Efedrina Liberación de NA, Descongestión nasal Como anfetamina, Similares a Contraindicado si se
b-agonista, pero menos anfetamina administran inhibidores
estimulante débil del pronunciados de la MAO
SNC
182
Tabla 14.3 Resumen de los fármacos que actúan en la transmisión noradrenérgica (cont.)
Antagonistas de Fenoxi- a-antagonista Feocromocitoma Hipotensión postural, Absorción oral Su duración de acción
receptores benzamina (no selectivo, sofocos, taquicardia, t1/2 plasmática 12 h es superior a la presencia
adrenérgicos irreversible) congestión nasal, del fármaco en plasma
Inhibidor del NET impotencia debido a su unión
covalente al receptor
Fentolamina a-antagonista Raramente utilizado Como Generalmente Tolazolina es similar
(no selectivo), fenoxibenzamina administración i.v.
vasodilatador Metabolismo hepático
Prazosina a1-antagonista Hipertensión arterial Como Absorción oral Doxazosina y terazosina
fenoxibenzamina Metabolismo hepático son similares pero de
t1/2 plasmática 4 h acción más prolongada
Véase capı́tulo 22
Tamsulosina a1-antagonista Hiperplasia prostática Insuficiencia Absorción oral Selectividad por los
(«uroselectivo») eyaculatoria t1/2 plasmática 5 h receptores a1A
Yohimbina a2-antagonista No utilizado clı́nicamente Excitación, Absorción oral Idazoxán es similar
Se ha afirmado que es hipertensión arterial Metabolismo hepático
afrodisı́aco t1/2 plasmática 4 h
Propranolol b-antagonista (no Angina, hipertensión, Broncoconstricción, Absorción oral Timolol es similar y
selectivo) arritmias cardı́acas, insuficiencia cardı́aca, Extenso metabolismo se utiliza principalmente
ansiedad, temblor, frialdad de de primer paso para tratar el glaucoma
glaucoma extremidades, astenia Aproximadamente el Véase capı́tulo 21
y depresión, 90% de unión a
hipoglucemia proteı́nas plasmáticas
Alprenolol b-antagonista (no Como propranolol Como propranolol Absorción oral Oxprenolol y pindolol son
selectivo) (agonista Metabolismo hepático similares
parcial) t1/2 plasmática 4 h Véase capı́tulo 21
Metoprolol b1-antagonista Angina, hipertensión Como propranolol, Absorción oral Atenolol es similar
arterial, arritmias menos riesgo de Principalmente con una semivida más
broncoconstricción metabolizado en el prolongada
hı́gado Véase capı́tulo 21
Nebivolol b1-antagonista Hipertensión arterial Astenia, cefalea Absorción oral –
Potencia la t1/2 10h
transmisión
mediada por óxido
nı́trico
Butoxamina b2-antagonista Sin aplicaciones clı́nicas – – –
a-agonista débil
Antagonistas Labetalol a/b-antagonista Hipertensión arterial en Hipotensión postural, Absorción oral Véanse capı́tulos 21 y 22
a/b mixtos la gestación broncoconstricción Conjugación en el
hı́gado
Carvedilol b/a1-antagonista Insuficiencia cardı́aca Como otros Absorción oral Otras acciones
b-bloqueantes t1/2 10h adicionales pueden
Exacerbación inicial de contribuir a su beneficio
la insuficiencia clı́nico Véase capı́tulo 21
cardı́aca
Insuficiencia renal
Hipotensión, sedación – –
(Continúa)
183
Tabla 14.3 Resumen de los fármacos que actúan en la transmisión noradrenérgica (cont.)
Fármacos que a-metil-p- Inhibe la tirosina Utilizado

actúan sobre la tirosina hidroxilasa ocasionalmente
síntesis de NA en el feocromocitoma
Carbidopa Inhibe la DOPA Utilizado como – Absorción oral Véase capı́tulo 39
descarboxilasa complemento de la No penetra en el
levodopa para evitar sus encéfalo
efectos periféricos
Metildopa Precursor de un falso Hipertensión arterial Hipotensión, Absorción oral lenta Véase capı́tulo 22
transmisor en la gestación somnolencia, diarrea, Excreción sin cambios
impotencia, o conjugado
reacciones t1/2 plasmática 6 h
de hipersensibilidad
Droxidopa Convertida en NA Hipotensión ortostática No conocidos Absorción oral Fármaco experimental
por la dopa Duración de acción actualmente sometido a
descarboxilasa, por lo 6h estudios clı́nicos
que aumenta la
sı́ntesis
y la liberación de NA
Fármacos que Reserpina Vacı́a los depósitos Hipertensión arterial Como metildopa Escasa absorción El efecto antihipertensivo
actúan sobre la de NA inhibiendo el (obsoleto) También depresión, oral aparece lentamente y
liberación de NA VMAT parkinsonismo, Metabolismo lento persiste cuando se
ginecomastia t1/2 plasmática suprime el fármaco
100 h
Excreción con la
leche
Guanetidina Inhibe la liberación Hipertensión arterial Como metildopa Escasa absorción Los inhibidores del NET
de NA (obsoleto) Hipertensión arterial oral evitan su acción
También causa con Principalmente Betanidina y debrisoquina
depleción de NA y la primera excreción son similares
puede lesionar administración sin cambios en la
irreversiblemente las orina
neuronas NA t1/2 plasmática 100 h
Fármacos que Imipramina Bloquea el NET Depresión Efectos secundarios Buena absorción oral Desipramina y amitriptilina
actúan sobre la También tiene una atropı́nicos 95% de unión a son similares
captación de NA acción similar a Arritmias cardı́acas en proteı́nas plasmáticas Véase capı́tulo 46
atropina sobredosis Conversión en un
metabolito activo
(desmetilimipramina)
Cocaı́na Anestésico local; Raramente utilizado Hipertensión arterial, Buena absorción oral Véanse capı́tulos 42 y 47
bloquea el NET como anestésico local excitación, e intranasal
Estimulante del SNC Importante droga de convulsiones,
abuso dependencia
a
Para estructuras químicas, véase Brunton et al. 2006 Goodman and Gilman’s pharmacological basis of therapeutics, 11th edn. McGraw-Hill, New York.
b
Obsérvese que norepinefrina y epinefrina son las designaciones farmacológicas recomendadas de noradrenalina y adrenalina, respectivamente.
COMT, catecol-O-metiltransferasa; i.m., intramuscular; i.v., intravenoso; MAO, monoaminooxidasa; NA, noradrenalina; NET, transportador neuronal de
noradrenalina; s.c., subcutáneo; t1/2, semivida.
notable aumento del gasto cardíaco y del consumo cardíaco disposición (glucosa y ácidos grasos libres) y causan un incre-
de oxígeno. La eficiencia cardíaca se reduce (v. capítulo 21). mento de la concentración plasmática de estas últimas sustan-
Las catecolaminas también pueden causar trastornos del ritmo cias. Los mecanismos bioquímicos detallados (v. revisión de
cardíaco que culminan en fibrilación ventricular. (Paradóji- Nonogaki, 2000) varían de unas especies a otras, aunque en la
camente, aunque tiene gran importancia, la adrenalina se mayor parte de los casos los efectos del metabolismo de los
emplea también en el tratamiento de la fibrilación ventricular hidratos de carbono en el hígado y el músculo (fig. 14.6) están
y otras formas de parada cardíaca; v. capítulo 21, tabla 21.1) mediados por los receptores b2 (si bien los agonistas a también
En corazones normales, la dosis requerida para causar una pueden estimular la liberación de glucosa hepática) y la
arritmia importante es mayor que la que produce efectos estimulación de la lipólisis es producida por los receptores b3
cronótropos e inótropos, mientras que en condiciones isqué- (v. tabla 14.1). La activación de los receptores a2 inhibe la
micas las arritmias aparecen de una forma mucho más rápida. secreción de insulina, un efecto que contribuye adicionalmente
La figura 14.5 muestra el patrón global de respuestas cardiovas- a la hiperglucemia. Además, se inhibe la síntesis de leptina por el
culares a la perfusión de catecolaminas en seres humanos, refle- tejido adiposo (v. capítulo 31). La hiperglucemia inducida por
jando sus acciones tanto en el corazón como en el sistema adrenalina en seres humanos se bloquea completamente
vascular. por una combinación de antagonistas a y b, pero no por cada
La hipertrofia cardíaca aparece en respuesta a la activación de uno de ellos por separado. Se han desarrollado agonistas selecti-
los receptores b1 y a1 probablemente por un mecanismo similar vos de los receptores b3 (p. ej., BRL 37344) como posible trata-
a la hipertrofia del músculo liso vascular y prostático. Esto miento de la obesidad, aunque poseen una acción excesivamente
puede ser importante en la fisiopatología de la hipertensión corta para tener utilidad clínica.
arterial y la insuficiencia cardíaca, trastornos asociados con un
aumento de la actividad simpática (v. capítulo 21). Otros efectos
El músculo esquelético se ve influenciado por la adrenalina, al
Metabolismo actuar sobre los receptores b2, aunque el efecto es bastante
Las catecolaminas estimulan la conversión de los depósitos menos espectacular que en el corazón. La tensión de las fibras
184 energéticos (glucógeno y grasa) en combustibles de libre de contracción rápida (músculo blanco) aumenta por la acción
[(Figura_5)TD$IG]
Figura 14.5 Representación esquemática de los efectos cardiovasculares de la perfusión intravenosa de adrenalina, noradrenalina e
isoprenalina en seres humanos. La noradrenalina (predominantemente a-agonista) causa vasoconstricción e incremento de la tensión sistólica y
diastólica con bradicardia refleja. La isoprenalina (b-agonista) es un vasodilatador, pero aumenta intensamente la fuerza de contracción y la frecuencia
cardíacas. La presión arterial media disminuye. La adrenalina combina ambas acciones.
Figura 14.6 Regulación del metabolismo energético por las catecolaminas. Los principales pasos enzimáticos influidos por la activación
de los receptores b-adrenérgicos están indicados por los signos + y –, que significan estimulación e inhibición, respectivamente. El efecto global consiste
en movilizar los depósitos de glucógeno y grasa para cubrir las demandas energéticas.
185
de la adrenalina, especialmente cuando el músculo está fati- Aplicaciones clínicas de los
gado, mientras que la contracción las fibras de contracción
lenta (músculo rojo) se reduce. Estos efectos dependen de la agonistas de receptores
acción sobre las proteínas contráctiles más que sobre la mem- adrenérgicos
brana y su mecanismo se comprende poco. En seres humanos,
la adrenalina y otros agonistas b2 causan un temblor marcado: Sistema cardiovascular:
los estremecimientos que acompañan al miedo, la excitación o – Parada cardíaca: adrenalina.
la utilización excesiva de agonistas b2 (p. ej., salbutamol) en el – Shock cardiógeno (v. capítulo 22): dobutamina
tratamiento del asma son algunos ejemplos de este hecho. (agonista b1).
Probablemente es consecuencia de un incremento de la descarga Anafilaxia (hipersensibilidad aguda; v. capítulos 17 y 27):
de los husos musculares acoplado al efecto sobre la cinética de adrenalina.
contracción de las fibras, combinándose estos efectos para gene- Aparato respiratorio:
rar una inestabilidad del control reflejo de la longitud muscular. – Asma (v. capítulo 27): agonistas selectivos de los
Los b-bloqueantes se utilizan en ocasiones para controlar el tem- receptores b2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol,
blor patológico. Se considera que la tendencia a las arritmias formoterol).
cardíacas asociada a los agonistas b2 se debe, parcialmente, a – Descongestión nasal: gotas que contienen
una hipopotasemia producida por aumento de la captación de oximetazolina o efedrina para su utilización a corto
K+ por parte del músculo esquelético. Los agonistas b2 también plazo.
causan cambios a largo plazo en la expresión de las proteínas del Otras indicaciones:
retículo sarco-plásmico que controlan la cinética de contracción y,
– Adrenalina: con anestésicos locales para prolongar su
por tanto, incrementan la frecuencia y la fuerza de contracción
acción (v. capítulo 42).
del músculo esquelético (v. Zhang et al., 1996). El clembuterol, un
Parto prematuro (salbutamol; v. capítulo 34).
fármaco «anabolizante» utilizado ilícitamente por los deportistas
para mejorar el rendimiento (v. capítulo 58), es un agonista b2 que – Agonistas a2 (p. ej., clonidina): reducción de la presión
actúa de esta forma. arterial (capítulo 22) y la presión intraocular; como
La liberación de histamina por el tejido pulmonar humano y adyuvante en el síndrome de abstinencia en adictos
del cobaya en respuesta a una prueba de anafilaxia (v. capítulo 17) (capítulo 48; tabla 48.3 tabla 48.3); reducción de los
se inhibe por las catecolaminas, actuando aparentemente sobre sofocos menopáusicos, y reducción de la frecuencia de
los receptores b2-adrenérgicos. los ataques de migraña (capítulo 15).
Los linfocitos y otras células del sistema inmunológico
también expresan receptores adrenérgicos (principalmente de
tipo b). Los agonistas de los receptores b-adrenérgicos inhiben la
proliferación de los linfocitos, la muerte celular mediada
por linfocitos, y la síntesis de muchas citocinas. La importancia y la tabla 14.3, siendo la más importante su uso en el tratamiento
fisiológica y clínica de estos efectos aún no ha sido dilucidada. del asma (capítulo 27).
Para una revisión de los efectos del sistema nervioso simpático
sobre la función inmunológica, véase Elenkov et al., 2000. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Los principales antagonistas de los receptores adrenérgicos se
Aplicaciones clínicas enumeran en la tabla 14.1; en la tabla 14.3, más adelante, se
Las principales aplicaciones clínicas de los agonistas de los proporciona información adicional. La mayor parte son selecti-
receptores adrenérgicos se resumen en el cuadro clínico anterior vos por los receptores a o b y muchos también son selectivos de
subtipo.
Agonistas de los receptores Antagonistas de los receptores a-adrenérgicos

adrenérgicos Los principales grupos de antagonistas de los receptores
a-adrenérgicos o a-bloqueantes son:
Tanto la noradrenalina como la adrenalina muestran una No selectivos entre subtipos (p. ej., fenoxibenzamina,
selectividad relativamente escasa por los receptores fentolamina).
adrenérgicos. Selectivos a1 (p. ej., prazosina, doxazosina, terazosina).
Los agonistas a1-selectivos incluyen la fenilefrina y la Selectivos a2 (p. ej., yohimbina, idazoxán).
oximetazolina. Además, los derivados ergóticos (p. ej., ergotamina, dihidroergo-
Los agonistas a2-selectivos comprenden la clonidina y la tamina) bloquean los receptores a y tienen otras muchas accio-
a-metilnoradrenalina. Causan una reducción de la presión nes, principalmente sobre los receptores 5-HT. Se tratan en el
arterial, en parte por la inhibición de la liberación de capítulo 15. Su acción sobre los receptores a-adrenérgicos tiene
noradrenalina y en parte por una acción central. La interés farmacológico (v. pág. 174) pero no se utilizan tera-
metilnoradrenalina se forma como falso transmisor a partir de péuticamente.
metildopa, que se desarrolló como un fármaco hipotensor
(ahora muy obsoleto). Antagonistas no selectivos de los receptores
Entre los agonistas b1-selectivos figura la dobutamina. El a-adrenérgicos
incremento de la contractilidad cardíaca puede ser útil La fenoxibenzamina no es específica de los receptores
clínicamente, pero todos los agonistas b1 pueden causar a-adrenérgicos y también antagoniza las acciones de acetilco-
arritmias cardíacas. lina, histamina y 5-HT. Tiene una duración de acción prolon-
Los agonistas b2-selectivos incluyen el salbutamol, la gada porque se une de forma covalente al receptor. La
terbutalina y el salmeterol, utilizados principalmente por su fentolamina es más selectiva, pero se une de forma reversible
acción broncodilatadora en el asma. y su acción es corta. En seres humanos, estos fármacos causan
Se están desarrollando agonistas b3-selectivos para el control un descenso de la presión arterial (debido al bloqueo de la
de la obesidad.
vasoconstricción mediada por los receptores a-adrenérgicos)
e hipotensión postural. Aumentan el gasto cardíaco y la frecuen-
186 cia cardíaca. Esta es una respuesta refleja a la disminución
de la presión arterial mediada por los receptores b. El bloqueo
concomitante de los receptores a2-adrenérgicos tiende a Antagonistas de los receptores
incrementar la liberación de noradrenalina, que tiene el efecto a-adrenérgicos
de intensificar la taquicardia refleja que aparece con cualquier
fármaco hipotensor. La fenoxibenzamina conserva aún una Los fármacos que bloquean los receptores a1 y
aplicación (de enorme utilidad) en la preparación quirúrgica a2-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina, fentolamina)
de pacientes con feocromocitoma (v. más adelante); su antago- fueron utilizados en un tiempo para producir vasodilatación en
nismo irreversible y, por consiguiente, la disminución del el tratamiento de la vasculopatía periférica; ahora son
efecto máximo del agonista en la curva dosis-respuesta obsoletos en gran medida.
(v. capítulo 2, fig. 2.4) son beneficiosos en una situación en Los antagonistas a1-selectivos (p. ej., prazosina,
la que la manipulación quirúrgica del tumor pudiera liberar doxazosina, terazosina) se emplean para tratar la
una cantidad considerable de aminas presoras al torrente hipertensión arterial. La hipotensión postural y la impotencia
circulatorio. son efectos adversos.
El labetalol y el carvedilol son fármacos bloqueantes La yohimbina es un antagonista a2-selectivo. No se utiliza
adrenérgicos mixtos, a1 y b, aunque clínicamente actúan de clínicamente.
forma predominante sobre los receptores b. Se ha obtenido La tamsulosina es a1A-selectivo y actúa principalmente
mucho del hecho de que combinen ambas actividades en una sobre el aparato genitourinario.
molécula. Para un farmacólogo, acostumbrado a situar la espe-
cificidad de acción en primer lugar en la lista de virtudes
farmacológicas elementales, esto puede parecer más un paso
atrás que hacia delante. El carvedilol se emplea principalmente
para tratar la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca
(v. capítulos 21 y 22); el labetalol se utiliza para tratar la Aplicaciones clínicas
hipertensión arterial en la gestación.
de los antagonistas de los
Antagonistas a1-selectivos receptores a-adrenérgicos
La prazosina fue el primer antagonista a1-selectivo. Ahora se
dispone de fármacos similares con una semivida más larga Hipertensión arterial grave (v. capítulo 22): antagonistas
(p. ej., doxazosina, terazosina) que tienen la ventaja de permitir a1-selectivos (p. ej., doxazosina)
una sola dosis diaria. Son muy selectivos para los receptores en combinación con otros fármacos.
a1-adrenérgicos y causan vasodilatación y disminución de la Hipertrofia prostática benigna (p. ej., tamsulosina,
presión arterial, pero menos taquicardia que los antagonistas un antagonista selectivo de los receptores a1A).
no selectivos de los receptores a, posiblemente porque no Feocromocitoma: fenoxibenzamina (antagonista
aumentan la liberación de noradrenalina en las terminaciones irreversible) como preparación para la cirugía.
nerviosas simpáticas. Pueden producir hipotensión postural.
Los antagonistas de los receptores a1 provocan una relajación
del músculo liso del cuello vesical y la cápsula prostática, lo que
resulta útil en los pacientes con retención urinaria asociada a No afectan de forma apreciable a la función cardíaca y la
hipertrofia prostática benigna. La tamsulosina, un antagonista de hipotensión postural es menos problemática que con la prazosina
los receptores a1A, presenta cierta selectividad por la vejiga y o los a-bloqueantes no selectivos. Forman parte del tratamiento
causa menos hipotensión que otros fármacos, como la prazo- de la hipertensión arterial, en el que se añaden al tratamiento con
sina, que actúan sobre los receptores a1B para controlar el tono fármacos de primera y segunda línea, aunque no se administran
vascular. como compuestos de primera línea (v. capítulo 22). A diferencia
Se cree que los receptores a1A intervienen en la hipertrofia de otros antihipertensivos, producen una disminución del coles-
patológica del músculo liso prostático y vascular y también en la terol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un incremento
hipertrofia cardíaca que aparece en la hipertensión arterial y en del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), ambos de
la insuficiencia cardíaca. La utilización de antagonistas selecti- magnitud moderada (v. capítulo 23), aunque la importancia
vos de subtipos de los receptores a1A para tratar estos procesos clínica de estos efectos ostensiblemente beneficiosos es incierta.
crónicos está en investigación. Se utilizan también para controlar la retención urinaria en la
hipertrofia prostática benigna.

Antagonistas a2-selectivos El feocromocitoma es un tumor secretor de catecolaminas del
La yohimbina es un alcaloide natural; se han sintetizado varios tejido cromafínico, que provoca episodios de hipertensión arte-
análogos sintéticos, como el idazoxán. Estos fármacos se utilizan rial grave. La forma más eficaz de controlar la presión arterial es
experimentalmente para analizar los subtipos de receptores a, y una combinación de antagonistas de los receptores a- y
la yohimbina, probablemente en virtud de su efecto vasodi- b-adrenérgicos. El tumor puede extirparse quirúrgicamente y
latador, ha disfrutado históricamente de una cierta notoriedad es esencial bloquear los receptores a y b antes de iniciar la
como afrodisíaco, aunque no se emplea terapéuticamente. cirugía para evitar los efectos de una súbita liberación de cate-
colaminas cuando se moviliza el tumor. Para esta indicación
Aplicaciones clínicas generales y efectos adversos resulta eficaz la asociación de fenoxibenzamina y atenolol.
de los antagonistas de los receptores a-adrenérgicos
Las principales indicaciones de los antagonistas de los recepto- Antagonistas de los receptores b-adrenérgicos
res a-adrenérgicos se relacionan con sus acciones cardio- Los antagonistas de los receptores b-adrenérgicos o b-bloquean-
vasculares y se resumen en el cuadro clínico (más adelante). tes constituyen un importante grupo de fármacos. Se des-
Se han probado con muchos fines, pero tienen aplicaciones cubrieron por primera vez en 1958, 10 años después de que
terapéuticas limitadas. En la hipertensión arterial, los a-blo- Ahlquist hubiera postulado la existencia de los receptores
queantes no selectivos son inadecuados debido a su tendencia b-adrenérgicos. El primer compuesto, la dicloroisoprenalina,
a producir taquicardia, arritmias cardíacas y aumento de la tenía una potencia bastante escasa y era un agonista parcial.
actividad digestiva. Sin embargo, los antagonistas selectivos de El desarrollo posterior condujo al propranolol, que es mucho
los receptores a1 son útiles clínicamente (especialmente la doxa- más potente y es un antagonista puro que bloquea por igual
zosina y la terazosina, dos compuestos de acción prolongada). los receptores b1 y b2. Las ventajas clínicas potenciales de los 187
fármacos con cierta actividad agonista parcial o con selectividad de contracción del corazón no es importante, pero puede tener
por los receptores b1, llevó al desarrollo del practolol (con selec- consecuencias graves en los pacientes con cardiopatías (v. más
tividad por los receptores b1 pero no utilizado ya clínicamente adelante).
debido a su toxicidad), oxprenolol y alprenolol (no selectivos, Un efecto importante, y en cierto modo inesperado, de los
con considerable actividad agonista parcial) y atenolol b-bloqueantes es su acción antihipertensiva (v. capítulo 22). Los
(b1-selectivo sin actividad agonista). Dos nuevos fármacos son pacientes con hipertensión (aunque no los sujetos normotensos)
el carvedilol (un antagonista no selectivo de los receptores muestran una reducción gradual de la presión arterial que
b-adrenérgicos que también antagoniza los receptores a1) y el requiere varios días para desarrollarse completamente. El meca-
nebivolol (un antagonista b1-selectivo que produce igualmente nismo es complejo e implica:
vasodilatación induciendo la producción de óxido nítrico endo-
telial; v. capítulo 20). Ambas moléculas son más eficaces que los Disminución del gasto cardíaco.
antagonistas convencionales de los receptores b en el trata- Reducción de la liberación de renina por las células
miento de la insuficiencia cardíaca (v. capítulo 21). Los com- yuxtaglomerulares del riñón.
puestos más importantes se muestran en la tabla 14.3. La Una acción central, que reduce la actividad simpática.
mayor parte de los b-bloqueantes son inactivos sobre los recep-
tores b3, por lo que no influyen en la lipólisis. El carvedilol y el nebivolol (v. anteriormente) disponen de una
eficacia especialmente alta en la disminución de la presión arte-
Acciones rial gracias a sus propiedades vasodilatadoras adicionales.
Las acciones farmacológicas de los betabloqueantes pueden El bloqueo del efecto facilitador de los receptores
deducirse de la tabla 14.1. Los efectos que originan en los seres b-adrenérgicos presinápticos sobre la liberación de adrenalina
humanos dependen del grado de actividad simpática y son (v. tabla 14.1) también puede contribuir al efecto antihiper-
leves en los sujetos en reposo. Los efectos más importantes tensivo. El efecto antihipertensivo de los b-bloqueantes es
tienen lugar sobre el sistema cardiovascular y el músculo liso muy útil clínicamente. Puesto que se preserva la vaso-
bronquial (v. capítulos 21, 22 y 27). constricción refleja, la hipotensión postural e inducida por
En un sujeto en reposo, el propranolol causa pocos cambios el ejercicio (v. capítulo 21) es menos problemática que con
sobre la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco o la presión arte- muchos otros antihipertensivos.
rial, pero reduce el efecto del ejercicio o la excitación sobre estas Muchos b-bloqueantes ejercen un efecto antiarrítmico sobre
variables (fig. 14.7). Los fármacos con actividad agonista parcial, el corazón, lo que tiene importancia clínica (v. capítulo 21).
como el oxprenolol, incrementan la frecuencia cardíaca en La resistencia de las vías respiratorias en sujetos normales
reposo, y la reducen durante el ejercicio. La tolerancia máxima solo aumenta ligeramente por los b-bloqueantes y no tiene con-
al ejercicio disminuye considerablemente en sujetos normales, secuencias. En pacientes asmáticos, los b-bloqueantes (como el
en parte debido a la limitación de la respuesta cardíaca y en propranolol) pueden causar una broncoconstricción grave que
parte porque disminuye la vasodilatación mediada por b-adre- no responde a las dosis habituales de fármacos como el salbu-
noceptores en el músculo esquelético. El flujo coronario se tamol o la adrenalina. Este peligro es menor con los antagonistas
reduce, pero menos que el consumo miocárdico de oxígeno, b1-selectivos, pero ninguno es tan selectivo como para poder
de modo que la oxigenación miocárdica mejora, un efecto ignorar este riesgo.
importante en el tratamiento de la angina de pecho A pesar de la implicación de los receptores b en las acciones
(v. capítulo 21). En sujetos normales, la reducción de la fuerza hiperglucémicas de la adrenalina, los b-bloqueantes solo causan
[(Figura_7)TD$IG]
Figura 14.7 Frecuencia cardíaca registrada de forma continua en un espectador de un partido de fútbol en vivo que muestra el efecto
del antagonista de los receptores b-adrenérgicos oxprenolol. (Tomado de Taylor S H, Meeran M K 1973. En: Burley et al. (eds) New perspectives in
beta-blockade. CIBA Laboratories, Horsham.)
188
Antagonistas b-adrenérgicos Aplicaciones clínicas
de los antagonistas de los
No selectivos entre los receptores b1 y b2: propranolol, receptores b-adrenérgicos
alprenolol, oxprenolol.
b1-selectivos: atenolol, nebivolol. Cardiovasculares (v. capítulos 21 y 22):
Alprenolol y oxprenolol presentan actividad agonista – Angina de pecho.
parcial. – Infarto de miocardio.
Muchas indicaciones clínicas (v. cuadro clínico). – Arritmias cardíacas.
Importantes riesgos como broncoconstricción, bradicardia e – Insuficiencia cardíaca.
insuficiencia cardíaca (posiblemente menor con agonistas – Hipertensión arterial (han dejado de ser fármacos
parciales). de primera elección; capítulo 22).
Los efectos secundarios incluyen frialdad de extremidades, Otras indicaciones:
insomnio, depresión, fatiga. – Glaucoma (p. ej., colirios de timolol).
Algunos muestran un metabolismo de primer paso rápido, – Tirotoxicosis (capítulo 33), como complemento del
por lo que su biodisponibilidad es mala. tratamiento definitivo (p. ej., preoperatorio).
Algunos fármacos (p. ej., labetalol y carvedilol) inhiben tanto – Ansiedad (capítulo 43), para controlar los síntomas
los receptores a-adrenérgicos como los b-adrenérgicos. somáticos asociados a la hiperactividad simpática (p. ej.,
palpitaciones, temblor).
– Profilaxis de la migraña (capítulo 15).
– Temblor esencial benigno (un trastorno familiar).
cambios metabólicos mínimos en sujetos normales. No afectan
al inicio de la hipoglucemia tras una inyección de insulina, pero
en cierto modo retrasan la recuperación de de la glucemia. En
pacientes diabéticos, el uso de b-bloqueantes aumenta la proba- Depresión cardíaca. Puede aparecer depresión cardíaca, que
bilidad de hipoglucemia inducida por el ejercicio porque la produce signos de insuficiencia cardíaca, en particular en ancia-
liberación de glucosa hepática que desencadena normalmente nos. A menudo, el estado de los pacientes aquejados de insufi-
la adrenalina se encuentra disminuida. ciencia cardíaca que reciben b-bloqueantes (v. anteriormente)
empeora a lo largo de las primeras semanas de tratamiento
Aplicaciones clínicas hasta la aparición de sus efectos beneficiosos.
Las principales indicaciones de los b-bloqueantes están asocia- Bradicardia. Este efecto secundario puede progresar hasta un
das a sus efectos sobre el sistema cardiovascular y se tratan en bloqueo cardíaco mortal. Puede aparecer en pacientes con
los capítulos 21 y 22. Se resumen en el cuadro clínico. cardiopatía coronaria, especialmente cuando están siendo tra-
La utilización de los b-bloqueantes en la insuficiencia cardíaca tados con antiarrítmicos que alteran la conducción cardíaca
merece una mención especial, ya que la opinión clínica acerca de (v. capítulo 21).
estos fármacos ha dado un giro de 180 en los últimos años. Los Hipoglucemia. La liberación de glucosa en respuesta a la
pacientes con cardiopatías pueden depender en cierto modo de la adrenalina es una estrategia segura para los pacientes dia-
actividad simpática sobre el corazón para mantener un gasto béticos y otros individuos propensos a las crisis hipoglucé-
cardíaco adecuado, y su eliminación mediante bloqueo de los micas. La respuesta simpática a la hipoglucemia ocasiona
receptores b producirá un cierto grado de reagudización de la síntomas (especialmente taquicardia) que avisan a los pacientes
insuficiencia cardíaca, por lo que la aplicación de estos compues- de la necesidad de ingerir hidratos de carbono (generalmente
tos en sujetos con esta entidad se consideraba incorrecta. En bebida azucarada). La utilización de b-bloqueantes reduce estos
teoría, los fármacos con actividad agonista parcial (p. ej., oxpreno- síntomas, de modo que es más probable que una hipoglucemia
lol, alprenolol) ofrecen una ventaja ya que pueden, por su propia incipiente pase desapercibida. El uso de b-bloqueantes general-
acción, mantener un grado de activación de los receptores b1 mente debe evitarse en los pacientes con diabetes mal contro-
al tiempo que atenúan la respuesta cardíaca al incremento lada. Existe una ventaja teórica con la utilización de fármacos
de la actividad nerviosa simpática o a la adrenalina circulante. b1-selectivos, ya que la liberación de glucosa del hígado está
Los ensayos clínicos, sin embargo, no han mostrado hasta el controlada por los receptores b2.
momento una clara ventaja de estos fármacos para reducir la Astenia. Es probable que este efecto se deba a la reducción del
incidencia de la insuficiencia cardíaca. gasto cardíaco y de la perfusión muscular durante el ejercicio. Es

Paradójicamente, los b-bloqueantes se emplean con una fre- un síntoma común en los sujetos tratados con b-bloqueantes.
cuencia cada vez mayor en dosis bajas para tratar la insuficiencia Frialdad de las extremidades. Deriva posiblemente de una
cardíaca, aunque al comienzo existe el riesgo de exacerbar el pérdida de la vasodilatación mediada por los receptores
problema. Pueden participar diversos mecanismos, como la b-adrenérgicos en los vasos cutáneos y es un efecto colateral
inhibición de la descarga simpática central y los efectos vasodi- frecuente. En teoría, los fármacos b1-selectivos deberían originar
latadores directos (v. revisión de Pfeffer y Stevenson, 1996), y la este efecto con menos probabilidad, pero no está claro que esto
prevención de la hipertrofia cardíaca por interferencia con las sea así en la práctica.
vías de señalización diferentes de la vía principal del AMPc, un Otros efectos secundarios asociados a los b-bloqueantes no
fenómeno que aún no se conoce bien. El carvedilol se utiliza a son claramente un resultado del bloqueo b-adrenérgico. Uno de
menudo con este fin. ellos consiste en la aparición de pesadillas que ocurren sobre
todo con los fármacos muy liposolubles, como el propranolol,
Efectos adversos que penetran fácilmente en el encéfalo.
Los principales efectos adversos de los b-bloqueantes derivan ! Hay varios factores adicionales que hacen que la farmacología de los
de su acción bloqueante de los re-ceptores. receptores b-adrenérgicos sea más complicada de lo que parece a pri-
Broncoconstricción. La broncoconstricción tiene poca impor- mera vista y que pueden tener implicaciones en el uso clínico de
tancia en ausencia de enfermedad de las vías respiratorias, pero b-bloqueantes.
en los pacientes asmáticos este efecto puede ser muy llamativo y Diversos fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos
potencialmente mortal. También es clínicamente importante en presentan características de agonistas parciales (v. capítulo 2), es
los pacientes con otras formas de neumopatía obstructiva (p. ej., decir, bloquean los receptores y ejercen un efecto antagonista de
bronquitis crónica, enfisema). las acciones de los agonistas puros, aunque también presentan un 189
ligero efecto agonista por sí mismos. Entre los ejemplos a citar a este La 6-hidroxidopamina (idéntica a dopamina excepto porque
respecto se cuentan la ergotamina (receptores a1) y la clonidina posee un grupo hidroxilo extra en el anillo) es una neurotoxina
(receptores a2). Algunos fármacos que bloquean los receptores del tipo «caballo de Troya». Es captada selectivamente por las
b-adrenérgicos (p. ej., alprenolol, oxprenolol) en condiciones de terminaciones nerviosas noradrenérgicas, donde se convierte en
reposo producen aumento de la frecuencia cardíaca, al tiempo que una quinona reactiva que destruye la terminación nerviosa y
se oponen a la taquicardia inducida por la estimulación simpática. provoca una «simpatectomía química». Los cuerpos celulares
Ello se ha interpretado como un efecto agonista parcial, aunque sobreviven y la inervación simpática finalmente se recupera. El
existen evidencias de que mecanismos distintos de la activación de
fármaco es útil con fines experimentales, pero no tiene aplica-
los receptores b pueden contribuir a la taquicardia.
ciones clínicas. Cuando se inyecta directamente en el encéfalo,
El alto grado de especificidad por los receptores observado para
destruye selectivamente las terminaciones nerviosas que la cap-
algunos compuestos en animales de laboratorio rara vez se encuen-
tan (es decir, dopaminérgicas, noradrenérgicas y adrenérgicas),
tra en el ser humano.

pero no alcanza el cerebro cuando se administra por vía
Aunque en corazones normales la estimulación cardíaca es mediada
sistémica. La MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetrahidropiridina;
por receptores b1, en la insuficiencia cardíaca (v. capítulo 21) los
v. capítulo 39) es una neurotoxina selectiva similar.
receptores b2 contribuyen de manera significativa.
La droxidopa (dihidroxifenilserina, DOPS) es un fármaco que
Existen evidencias de que los agonistas y agonistas parciales de los
se halla actualmente en fase de investigación para el tratamiento
receptores b-adrenérgicos pueden actuar no solo a través de la
formación de AMPc, sino también a través de otras vías de
de los estados de hipotensión asociados a la disminución de
transducción de señal (p. ej., la vía de la proteína cinasa activada síntesis de noradrenalina. Puede considerarse una b-hidroxi-
por mitógenos [MAP cinasa]; v. capítulo 3). Asimismo, existen indi- dopa que es convertida en noradrenalina directamente por la dopa
cios de que la contribución relativa de estas señales es distinta para descarboxilasa, eludiendo el paso de hidroxilación catalizada
los diferentes fármacos. Además, las vías muestran diferentes nive- por la DBH, que normalmente limita la velocidad de síntesis.
les de activación constitutiva que se ven reducidos por los ligandos Eleva la presión arterial incrementando la liberación de
que actúan como agonistas inversos. Los antagonistas de los recep- noradrenalina.
tores b-adrenérgicos presentan un comportamiento diverso en lo que
respecta a estas propiedades; en realidad, los fármacos clasificados
como agonistas parciales pueden activar una vía y bloquear otra FÁRMACOS QUE ACTÚAN
(v. Baker et al., 2003). SOBRE EL ALMACENAMIENTO DE NORADRENALINA
En los seres humanos se registran variantes genéticas de los recep- La reserpina es un alcaloide del arbusto Rauwolfia que se ha
tores b1 y b2-adrenérgicos, que influyen en los efectos agonistas y empleado durante siglos en la India para el tratamiento de los
antagonistas (v. Brodde, 2008). trastornos mentales. La reserpina, a concentraciones muy bajas,
bloquea el transporte de noradrenalina y otras aminas hacia el
interior de las vesículas sinápticas al bloquear el transportador
FÁRMACOS QUE ACTÚAN vesicular de monoaminas (VMAT). Por tanto, se acumula nora-
SOBRE LAS NEURONAS NORADRENÉRGICAS drenalina en el citoplasma, donde es degradada por la MAO. El
En este capítulo se hace hincapié en la transmisión simpática contenido de noradrenalina de los tejidos cae hasta un nivel bajo y
periférica. Sin embargo, los mismos principios son aplicables al se bloquea la transmisión simpática. La reserpina también causa
SNC (v. capítulo 36), donde también actúan muchos de los una depleción de 5-HTy dopamina de las neuronas del cerebro en
fármacos mencionados aquí. las que estas aminas son transmisoras (v. capítulo 38). La reser-
pina solo se usa ahora experimentalmente, pero en un tiempo fue
utilizada como antihipertensivo; sus efectos centrales, especial-
FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA SÍNTESIS mente depresión, que probablemente derivan de la afectación de
DE NORADRENALINA la transmisión noradrenérgica y mediada por 5-HT en el cerebro
Solo algunos fármacos clínicamente importantes actúan direc- (v. capítulo 46), constituyen una seria desventaja.
tamente sobre la síntesis de noradrenalina. Algunos ejemplos
son la a-metiltirosina, que inhibe la tirosina hidroxilasa y se ha
utilizado en el tratamiento del feocromocitoma, y la carbidopa, FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA LIBERACIÓN
un derivado hidracínico de la dopa, que inhibe la dopa descar- DE NORADRENALINA
boxilasa y se emplea en el tratamiento del parkinsonismo Los fármacos pueden actuar sobre la liberación de noradrena-
(v. capítulo 39). lina de cuatro formas principales:
La metildopa, un fármaco utilizado ocasionalmente en el
tratamiento de la hipertensión arterial durante la gestación 1. Bloqueando directamente la liberación (bloqueantes de las
(v. capítulo 22), es captada por las neuronas noradrenérgicas, neuronas noradrenérgicas).
donde se convierte en el falso transmisor a-metilnoradrenalina. 2. Estimulando la liberación de noradrenalina en ausencia de
Esta sustancia no sufre desaminación en la neurona por la MAO, despolarización de la terminación nerviosa
de modo que se acumula y desplaza a la noradrenalina de las (simpaticomiméticos de acción indirecta).
vesículas sinápticas. La a-metilnoradrenalina es liberada de la 3. Interaccionando con los receptores presinápticos que inhiben
misma forma que noradrenalina, es menos activa que esta sobre o refuerzan indirectamente la liberación estimulada por la
los receptores a1-adrenérgicos y, por tanto, menos eficaz para despolarización. Algunos ejemplos son los a2-agonistas
causar vasoconstricción. En cambio es más activa sobre los (v. anteriormente), la angiotensina II, la dopamina y las
receptores adrenérgicos presinápticos (a2), por lo que el meca- prostaglandinas.
nismo de retroalimentación autoinhibidora actúa más intensa- 4. Incrementando o disminuyendo los depósitos disponibles
mente de lo normal y reduce así la liberación del transmisor por de noradrenalina (p. ej., reserpina, véase anteriormente;
debajo de los niveles normales. Ambos efectos (así como el inhibidores de la MAO; v. capítulo 46).
efecto central, probablemente causado por el mismo mecanismo
celular) contribuyen a la acción hipotensora. Tiene efectos
secundarios típicos de los fármacos antiadrenérgicos de acción FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LAS NEURONAS
central (p. ej., sedación), así como el riesgo de provocar reaccio- NORADRENÉRGICAS
nes hemolíticas inmunológicas y toxicidad hepática, por lo que Los fármacos bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas
es poco utilizada, salvo en el caso de hipertensión arterial al final (p. ej., guanetidina) se descubrieron por primera vez a media-
190 de la gestación. dos de los años cincuenta cuando se buscaban alternativas a los
bloqueantes ganglionares para su utilización en el tratamiento [(Figura_8)TD$IG]
de la hipertensión arterial. El principal efecto de la guanetidina
consiste en inhibir la liberación de noradrenalina de las termi-
naciones nerviosas simpáticas. Tiene un efecto escaso sobre la
médula suprarrenal y nulo sobre las terminaciones nerviosas
que liberan transmisores distintos de la noradrenalina. Otros
fármacos muy similares son el bretilio, la betanidina y la debri-
soquina (que tienen interés principalmente como herramientas
para el estudio del metabolismo de los fármacos; v. capítulo 11).
Acciones
Los fármacos de este tipo reducen o anulan la respuesta de
los tejidos a la estimulación nerviosa simpática, pero no influyen
en los efectos (o pueden potenciarlos) de la noradrenalina
circulante.
La acción de guanetidina sobre la transmisión noradre-
nérgica es compleja (v. Broadley, 1996). Se acumula selectiva-
mente en las terminaciones nerviosas noradrenérgicas, siendo
sustrato para el NET (v. anteriormente). Su actividad bloqueante
inicial depende de la alteración de la conducción del impulso en
las terminaciones nerviosas mediante su acumu-lación selec-
tiva. Su acción se evita con algunos fármacos, como los anti-
depresivos tricíclicos (v. capítulo 46), que bloquean el NET.
La guanetidina también se concentra en las vesículas
sinápticas por medio del transportador vesicular VMAT, posi-
blemente interfiriendo en su capacidad para experimentar exo-
citosis, y también desplazando la noradrenalina. De esta forma, Figura 14.8 Mecanismo de acción de la anfetamina, una
causa una depleción gradual y de larga duración de noradrena- amina simpaticomimética de acción indirecta. La anfetamina entra
lina en las terminaciones nerviosas simpáticas, que es similar al en la terminación nerviosa mediante el transportador de noradrenalina
efecto de reserpina. (NET) y penetra en la vesícula sináptica a través del transportador
Administrada en dosis altas, la guanetidina causa una lesión vesicular de monoaminas (VMAT), intercambiándose con
estructural de las neuronas noradrenérgicas, lo que probable- noradrenalina (NA), la cual se acumula en el citosol. Parte de la NA es
mente ocurre debido a la acumulación del fármaco en elevadas degradada por la monoaminooxidasa (MAO) en la terminación
concentraciones en las terminaciones. Por tanto, puede utili- nerviosa y parte sale de ella, intercambiándose con la anfetamina
zarse como una neurotoxina selectiva. mediante el NET, para actuar sobre los receptores postsinápticos. La
La guanetidina, betanidina y debrisoquina ya no se utilizan anfetamina también reduce la recaptación de NA a través del
clínicamente como consecuencia de la introducción de antihi- transportador, lo que intensifica así la acción de la NA liberada.
pertensivos más potentes. Aunque es extremadamente eficaz
para reducir la presión arterial, produce efectos secundarios
graves asociados a la pérdida de los reflejos simpáticos. Los
más problemáticos consisten en hipotensión postural, diarrea,
congestión nasal e insuficiencia eyaculatoria. noradrenérgica. Así, la reserpina y la 6-hidroxidopamina anulan
sus efectos al vaciar de noradrenalina las terminaciones. Los
inhibidores de la MAO, sin embargo, potencian intensamente
AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS DE ACCIÓN INDIRECTA sus efectos evitando la inactivación del transmisor desplazado
Mecanismo de acción y relaciones estructura-actividad de las vesículas al citosol. La inhibición de la MAO intensifica
Los fármacos más importantes de la categoría de las aminas especialmente la acción de la tiramina porque esta sustancia es
simpaticomiméticas de acción indirecta son la tiramina, la anfe- por sí misma un sustrato para la MAO. Normalmente, la tira-
tamina y la efedrina, que están relacionadas estructuralmente mina de la dieta es destruida por la MAO de la pared intestinal y
con la noradrenalina. El grupo de fármacos de acciones simila- el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica. Cuando se
res que se utilizan por sus efectos centrales (v. capítulo 47) inhibe la MAO se evita esto y la ingestión de alimentos ricos en
incluye el metilfenidato y la atomoxetina. tiramina, como queso curado (p. ej., Brie francés), puede provo-
Estos fármacos tan solo ejercen una acción débil sobre los car una elevación súbita y peligrosa de la presión arterial
receptores adrenérgicos, si bien se parecen lo suficiente a la (v. capítulo 38). Los inhibidores del NET, como la imipramina
noradrenalina como para ser transportados a las terminacio- (v. más adelante), interfieren en los efectos de las aminas
nes nerviosas por el NET. Una vez en el interior de las termina- simpaticomiméticas de acción indirecta al evitar su captación
ciones nerviosas, son captados hacia las vesículas por el VMATen hacia las terminaciones nerviosas.
intercambio con la noradrenalina, la cual escapa hacia el citosol. Estos fármacos, especialmente la anfetamina, tienen efectos
Parte de la noradrenalina citosólica es degradada por la MAO, importantes sobre el SNC (v. capítulo 47), que dependen de su
mientras que el resto escapa a través del NET, intercambiándose capacidad para liberar de las terminaciones nerviosas cerebrales
con la monoamina extraña, para actuar sobre los receptores no solo noradrenalina, sino también 5-HT y dopamina. Una
postsinápticos (fig. 14.8). La exocitosis no interviene en este pro- característica importante de los efectos de las aminas simpati-
ceso de liberación, de modo que estas acciones no requieren la comiméticas de acción indirecta es que se desarrolla una
presencia de Ca2+. Estos fármacos no son totalmente específicos tolerancia importante. Las dosis repetidas de anfetamina o tira-
en sus acciones y actúan en parte mediante un efecto directo mina, por ejemplo, producen respuestas vasopresoras progresi-
sobre los receptores adrenérgicos, en parte inhibiendo el NET vamente menores. Esto probablemente es causado por la
(lo que potencia el efecto de la noradrenalina liberada) y en parte depleción de los depósitos disponibles de noradrenalina. Con
inhibiendo la MAO. la administración repetida también surge una tolerancia similar
Como cabría esperar, los efectos de estos fármacos están muy a los efectos centrales, lo que en parte justifica la tendencia de la
influidos por otros fármacos que modifican la transmisión anfetamina y los fármacos relacionados a causar dependencia. 191
Acciones taquicardia y arritmias cardíacas, lo que refleja su efecto
Las acciones periféricas de las aminas simpaticomiméticas de periférico sobre la transmisión simpática. La cocaína, conocida
acción indirecta incluyen broncodilatación, elevación de la principalmente por la tendencia al abuso (capítulo 48) y su acti-
presión arterial, vasoconstricción periférica, aumento de la fre- vidad anestésica local (capítulo 42), potencia la transmisión
cuencia cardíaca y de la fuerza de contracción miocárdica e simpática causando taquicardia y aumento de la presión arterial.
inhibición de la motilidad intestinal. Tienen importantes accio- Sus efectos centrales de euforia y excitación (capítulo 47) proba-
nes centrales que explican su significativo potencial de abuso y blemente son una manifestación del mismo mecanismo actuando
sus limitadas aplicaciones terapéuticas (v. capítulos 47 y 58). en el encéfalo. La cocaína potencia intensamente las acciones de
Excepto la efedrina, que aún se emplea en ocasiones como des- la noradrenalina en los animales de experimentación o en tejidos
congestionante nasal debido a que tiene una acción central aislados siempre que las terminaciones nerviosas simpáticas
mucho menor, estos fármacos ya no se usan por sus efectos estén intactas.
simpaticomiméticos periféricos. Muchos fármacos que actúan principalmente sobre otros
pasos de la transmisión simpática también inhiben el NET
en cierto grado, posiblemente porque la molécula transpor-
tadora tiene una similitud estructural con otros lugares de reco-
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN
nocimiento de noradrenalina, como receptores y enzimas de
DE NORADRENALINA degradación.
La recaptación de la noradrenalina liberada mediante el NET es El transportador de monoamina extraneuronal EMT, que es
el mecanismo más importante por el cual termina su acción. importante para eliminar la adrenalina circulante del torrente
Muchos fármacos inhiben este transporte y por tanto refuerzan sanguíneo, no se ve afectada por la mayor parte de los fármacos
los efectos tanto de la actividad nerviosa simpática como de la que bloquean el NET. Sin embargo, es inhibido por la fenoxi-
noradrenalina circulante. El NET no es responsable de la benzamina y también por varios corticoesteroides (v. capítulo 26).
eliminación de la adrenalina circulante, de modo que estos Esta acción de los corticoesteroides puede tener cierta relevancia
fármacos no influyen en las respuestas a esta amina. en su efecto terapéutico en enfermedades como el asma, aunque
La principal clase de fármacos cuya acción fundamental probablemente es de importancia mínima.
consiste en inhibir el NET son los antidepresivos tricíclicos Los principales lugares de acción de los fármacos que
(v. capítulo 46), por ejemplo, la imipramina. Estos fármacos actúan sobre la transmisión adrenérgica se resumen en la
ejercen su efecto esencial sobre el SNC, pero también causan figura 14.9.
[(Figura_9)TD$IG]
Figura 14.9 Diagrama general de una terminación nerviosa noradrenérgica que muestra los lugares de acción de los fármacos.
EMT, transportador extraneuronal de monoaminas; MAO, monoaminooxidasa; MeNA, metilnoradrenalina; NA, noradrenalina; NET, transportador
neuronal de noradrenalina.
192
Fármacos que actúan sobre las terminaciones nerviosas noradrenérgicas
Los fármacos que inhiben la síntesis de noradrenalina (NA) son: postural, diarrea, congestión nasal, etc.), por lo que ahora se
– a-metiltirosina: bloquea la tirosina hidroxilasa, no utilizada utilizan poco.
clínicamente. 6-hidroxidopamina: selectivamente neurotóxica para las
– Carbidopa: bloquea la dopa descarboxilasa y se emplea en el neuronas noradrenérgicas porque es captada por ellas y
tratamiento del parkinsonismo (v. capítulo 37); poco efecto convertida en un metabolito tóxico. Utilizada experimentalmente
sobre la síntesis de NA. para destruir las neuronas noradrenérgicas, pero no clínicamente.
Metildopa: da lugar a un falso transmisor (metilnoradrenalina) Las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta (p. ej.,
que es un potente a2-agonista, causando por tanto una intensa anfetamina, efedrina, tiramina) se acumulan mediante el NET y
retroalimentación inhibidora presináptica (también acciones desplazan la NA de las vesículas permitiendo su liberación. El
centrales). Utilizada ocasionalmente como antihipertensivo. efecto se intensifica mucho mediante la inhibición de la
Reserpina: bloquea la acumulación de NA mediada por VMAT en monoaminooxidasa (MAO), lo que puede originar una
las vesículas, agotando así los depósitos de NA y bloqueando la hipertensión arterial grave tras la ingestión de alimentos ricos en
transmisión. Eficaz en la hipertensión arterial, pero puede causar tiramina en los pacientes tratados con inhibidores de la MAO.
una depresión grave. Clínicamente obsoleta. Los simpaticomiméticos de acción indirecta estimulan el
Los bloqueantes de las neuronas noradrenérgicas (p. ej., sistema nervioso central. El metilfenidato y la atomoxetina
guanetidina, betanidina) se concentran selectivamente en las forman parte del tratamiento del trastorno de déficit de
terminaciones y las vesículas (por medio del NET y el VMAT, atención-hiperactividad.
respectivamente). Bloquean la liberación del transmisor, en parte Los fármacos que inhiben el NET son la cocaína y los
por una acción anestésica local. Eficaces en la hipertensión antidepresivos tricíclicos. Los efectos simpáticos se
arterial, pero causan efectos secundarios graves (hipotensión intensifican con estos fármacos.

General Elenkov, I.J., Wilder, R.L., Chrousos, G.P., et al. 2000. The sympathetic nerve
Broadley, K.J., 1996. Autonomic pharmacology. Taylor & Francis, London. — an integrative interface between two supersystems: the brain and the
(Detailed textbook) immune system. Pharmacol. Rev. 52, 595-638. (Detailed catalogue of effects of
Cooper, J.R., Bloom, F.E., Roth, R.H., 1996. The biochemical basis of neuro- catecholamines and the sympathetic nervous system on the immune system)
pharmacology. Oxford University Press, New York. (Excellent standard Gainetdinov, R.R., Caron, M.G., 2003. Monoamine transporters: from genes
textbook) to behaviour. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 43, 261-284. (Review article
Robertson, D.W., (Ed.), Primer on the autonomic nervous system Academic focusing on the characteristics of transgenic mice lacking specific monoamine
Press, New York. (An excellent comprehensive textbook on all aspects, including transporters)
pharmacology, of the autonomic nervous system. By no means elementary despite Liu, Y., Edwards, R.H., 1997. The role of vesicular transport proteins in
its title) synaptic transmission and neural degeneration. Annu. Rev. Neurosci. 20,
Trendelenburg, U., Weiner, N. 1988. Catecholamines. Handbook of experi- 125-156. (Review of recent ideas about the functional role of transporters)
mental pharmacology, vol. 90, parts 1 and 2. Springer-Verlag, Berlin. Lundberg, J.M., 1996. Pharmacology of co-transmission in the autonomic
(Massive compilation of knowledge to date). nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine
triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48, 114-192.
Receptores adrenérgicos (Comprehensive and informative review)
Baker, J.G., Hall, I.P., Hill, S.J., 2003. Agonist and inverse agonist actions of Philipp, M., Hein, L., 2004. Adrenergic receptor knockout mice: distinct
b-blockers at the human b2 -adrenoceptor provide evidence for agonistdi- functions of 9 receptor subtypes. Pharm. Ther. 101, 65-74.
rected signalling. Mol. Pharmacol 64, 1357-1369. (Recent studies showing that Starke, K., Göthert, M., Kilbinger, H., 1989. Modulation of transmitter release
b-blockers differ in their ability to activate and block cAMP and mitogenactivated by presynaptic autoreceptors. Physiol. Rev. 69, 864-989. (Comprehensive
protein kinase pathways, possibly explaining why some are better than others in review)
treating heart disease) Otras cuestiones
Brodde, O., 2008. b1-and b2-Adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular
Eisenhofer, G., Kopin, I.J., Goldstein, D.S., 2004. Catecholamine metabolism:

diseases. Fund. Clin. Pharmacol. 22, 107-125. (Comprehensive review of possible a contemporary view with implications for physiology and medicine.
genetic infl uences on human response to drugs acting on b-adrenoceptors) Pharmacol. Rev. 56, 331-349. (Review that dismisses a number of fallacies
Guimaraes, S., Moura, D., 2001. Vascular adrenoceptors: an update.
concerning the routes by which catecholamines from different sources are meta-
Pharmacol. Rev. 53, 319-356. (Review describing the complex roles of different
bolised and excreted)
adrenoceptors in blood vessels) Nonogaki, K., 2000. New insights into sympathetic regulation of glucose and
Insel, P.A., 1996. Adrenergic receptors—evolving concepts and clinical impli-
fat metabolism. Diabetologia 43, 533-549. (Review of the complex adrenocep-
cations. New Engl. J. Med 334, 580-585. (Excellent review focusing on
tor-mediated effects on the metabolism of liver, muscle and adipose tissue; up to
applications)
date, but not a particularly easy read)
Neuronas noradrenérgicas Pfeffer, M.A., Stevenson, L.W., 1996. b-Adrenergic blockers and survival in
Bylund, D.B., Eikenberg, D.C., Hieble, J.P., et al. 1994. International Union of heart failure. New Engl. J. Med 334, 1396-1397. (Shows that b -adrenergic
Pharmacology nomenclature of adrenoceptors. Pharmacol. Rev 46, blockers in low doses can be benefi cial in heart failure)
121-136. (Rationalisation of the taxonomy of adrenoceptors) Zhang, K.-M., Hu, P., Wang, S.-W., et al. 1996. Salbutamol changes the
Cunnane, T.C., 1984. The mechanism of neurotransmitter release from sym- molecular and mechanical properties of canine skeletal muscle.
pathetic nerves. Trends Neurosci. 7, 248-253. (Points out important differences J. Physiol. 496, 211-220. (Surprising finding that salbutamol affects muscle
between adrenergic and cholinergic neurons) function by non-receptor mechanisms)
193
15
5-hidroxitriptamina y farmacología
de la migraña
porque el precursor aminoácido es triptófano en lugar de tirosina

RESUMEN (fig. 15.1). El triptófano se convierte en 5-hidroxitriptófano (en
En el presente capítulo analizamos el papel de la las células cromafines y las neuronas, pero no en las plaquetas)
5-hidroxitriptamina (5-HT), que actúa como neuro- mediante la acción de la triptófano hidroxilasa, una enzima limi-
transmisor en el cerebro y en las áreas periféricas, tada a las células productoras de 5-HT. El 5-hidroxitriptófano se
además de como hormona a nivel local. Describimos descarboxila después a 5-HT mediante una descarboxilasa de
la síntesis, almacenamiento y liberación de 5-HT, los aminoácidos universal que también participa en la síntesis de
subtipos de receptores, su papel en la fisiopatología catecolaminas (capítulo 14) e histamina (capítulo 17). Las pla-
de tres importantes trastornos (migraña, síndrome quetas (y las neuronas) poseen un mecanismo de captación de
carcinoide e hipertensión pulmonar) y los numerosos 5-HT de elevada afinidad y las plaquetas se cargan de 5-HT a
fármacos actualmente en uso que actúan, selectiva- medida que pasan a través de la circulación intestinal, donde la
mente o no, sobre los receptores 5-HT. concentración local es relativamente alta. Los mecanismos de
síntesis, almacenamiento, liberación y recaptación de 5-HT son
muy similares a los de noradrenalina y muchos fármacos influ-
5-HIDROXITRIPTAMINA yen indistintamente en ambos procesos (v. capítulo 14), aunque
se han desarrollado inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
Esta amina, detectada inicialmente en el intestino («enteramina») tonina (ISRS) que desempeñan un destacado papel como anti-
y en suero después de la coagulación sanguínea («serotonina»), depresivos (v. capítulos 43 y 46). Con frecuencia, la 5-HT se
fue más tarde tipificada químicamente como 5-hidroxitriptamina. almacena en las neuronas y las células cromafines como un
En la actualidad, los términos «5-HT» y «serotonina» se utilizan cotransmisor, junto con varias hormonas peptídicas como soma-
indistintamente. Posteriormente se detectó 5-HT en el sistema tostatina, sustancia P o polipéptido intestinal vasoactivo (VIP).
nervioso central (SNC) y se comprobó que actúa como neuro- La degradación de 5-HT (v. fig. 15.1) tiene lugar principalmente
transmisor y como hormona local en el sistema vascular peri- mediante una desaminación oxidativa catalizada por la monoami-
férico. En palabras de un experto, la 5-HT parece estar «implicada nooxidasa A, seguida de una oxidación a ácido 5-hidroxiindolacético
en todo pero no ser responsable de nada», una especie de media- (5-HIAA), la misma vía que la del catabolismo de noradrenalina.
dor sin cartera. Este capítulo aborda el metabolismo, la dis- El 5-HIAA se excreta en la orina y sirve como indicador de la
tribución y las posibles funciones fisiológicas de la 5-HT en la síntesis de 5-HTen el organismo. Esto se utiliza, por ejemplo, en el
periferia, así como los diferentes tipos de receptores 5-HT y los diagnóstico del síndrome carcinoide (v. más adelante).
fármacos que actúan sobre ellos. En los capítulos 38, 45 y 46 se
presenta información adicional acerca de la importancia de la
5-HT en el cerebro y su relación con los trastornos psiquiátricos EFECTOS FARMACOLÓGICOS
y las acciones de los psicofármacos. El capítulo 29 se ocupa de los Las acciones de 5-HT son numerosas y complejas y existe una
compuestos que modulan la acción de 5-HT en el intestino. considerable variación entre las especies. Esta complejidad
refleja la multitud de subtipos de receptores 5-HT que se han
DISTRIBUCIÓN, BIOSÍNTESIS Y DEGRADACIÓN descubierto en los últimos años (v. más adelante). Los principa-
les lugares de acción son los siguientes.
La 5-HT se encuentra en mayor concentración en tres órganos:
En la pared del intestino. Aproximadamente el 90% de la
cantidad total del organismo está presente en las células Distribución, biosíntesis y
enterocromafines del intestino (células endocrinas con degradación de la 5-hidroxitriptamina
propiedades especiales de tinción). Estas células proceden de la
cresta neural, remedan las de la médula suprarrenal, y están Las estructuras ricas en 5-HT son:
intercaladas con las células mucosas, principalmente en el
– Aparato digestivo (células cromafines y neuronas
estómago y el intestino delgado. Parte de la 5-HT se encuentra
también en las células nerviosas del plexo mientérico, donde entéricas).
actúa como un neurotransmisor excitador (v. capítulos 12 y 29). – Plaquetas.
En la sangre. La 5-HTestá presente en concentraciones elevadas – Sistema nervioso central.
en las plaquetas, que la acumulan a partir del plasma mediante Su metabolismo es muy paralelo al de noradrenalina.
un sistema de transporte activo y la liberan cuando se agregan La 5-HT se forma a partir del triptófano de la dieta, que se
en los lugares de lesión tisular (v. capítulo 24). convierte en 5-hidroxitriptófano por la triptófano hidroxilasa y
En el SNC. La 5-HT es un transmisor en el SNC y existe en después en 5-HT por una descarboxilasa inespecífica.
concentraciones elevadas en regiones localizadas del La 5-HT se transporta a las células que contienen 5-HT
mesencéfalo. Su importancia funcional se trata en el capítulo 38. mediante un transportador de serotonina específico (SERT).
Su degradación depende principalmente de la
Aunque la 5-HT está presente en la dieta, su mayor parte se
metaboliza antes de entrar en el torrente sanguíneo. La 5-HT monoaminooxidasa A y origina ácido 5-hidroxiindolacético
endógena se origina por biosíntesis mediante una vía similar a (5-HIAA), que se excreta en la orina.
194 la de noradrenalina (norepinefrina; v. capítulo 14), excepto
5-HIDROXITRIPTAMINA Y FARMACOLOGÍA DE LA MIGRAÑA 15
[(Figura_1)TD$IG] habituales de estos fármacos, entre los que se cuenta la diarrea.
De igual modo se han identificado algunos transportadores de
reserva. Sorprendentemente, existen indicios de deficiencias en
este sistema de recaptación en el síndrome del intestino irritable
(capítulo 29) que podrían explicar la sintomatología relativa-
mente desconcertante de esta enfermedad.
Músculo liso. En muchas especies (aunque tan solo en cierta
medida en el ser humano), el músculo liso (p. ej., útero y árbol
bronquial) se contrae por la 5-HT.
Vasos sanguíneos. El efecto de la 5-HT sobre los vasos
sanguíneos depende de varios factores, tales como el tamaño
del vaso, la especie y la actividad simpática dominante. Los
grandes vasos, tanto arterias como venas, generalmente se con-
traen por la 5-HT, aunque la sensibilidad varía notablemente.
Esta es una acción directa sobre las células musculares lisas
vasculares mediada por los receptores 5-HT2A (v. más adelante).
La activación de los receptores 5-HT1 causa una contracción de
los grandes vasos intracraneales, cuya dilatación contribuye
a la cefalea (v. más adelante). La 5-HT también puede causar
vasodilatación, en parte al actuar sobre las células endoteliales
para que liberen óxido nítrico (v. capítulo 20) y en parte al inhibir
la liberación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas
simpáticas. Cuando se inyecta 5-HT por vía intravenosa, la presión
arterial suele elevarse inicialmente debido a la contracción de
los grandes vasos y después desciende por la dilatación arteriolar.
La 5-HT puede desempeñar alguna función en la patología de la
hipertensión pulmonar.
Plaquetas. La 5-HTcausa agregación plaquetaria (v. capítulo 24)
a través de los receptores 5-HT2A y las plaquetas que se acumu-
lan en el vaso liberan más 5-HT. Cuando el endotelio está intacto,
la liberación de 5-HT por las plaquetas adheridas origina
vasodilatación que ayuda a mantener el flujo sanguíneo; si está
lesionado (p. ej., por ateroesclerosis), la 5-HT produce contracción y
afecta aún más al flujo sanguíneo. Se piensa que los efectos de la
5-HT proveniente de las plaquetas son importantes en las
vasculopatías.
Terminaciones nerviosas. La 5-HT estimula las terminaciones
nerviosas sensitivas nociceptivas (que median la sensibilidad
dolorosa), un efecto mediado principalmente por los receptores
5-HT3. Cuando se inyecta en la piel, la 5-HTcausa dolor; cuando
se administra por vía sistémica desencadena varios reflejos
autónomos a través de la estimulación de las fibras aferentes
Figura 15.1 Biosíntesis y metabolismo de 5-hidroxitriptamina. del corazón y los pulmones, lo que complica aún más la res-
puesta cardiovascular. Las picaduras de ortiga contienen 5-HT,
entre otros mediadores. La 5-HT también inhibe la liberación de
transmisor por las neuronas adrenérgicas de la periferia.
Sistema nervioso central. La 5-HTestimula algunas neuronas
Aparato digestivo. La mayor parte de los subtipos de recep- e inhibe otras; también actúa a nivel presináptico inhibiendo la
tores 5-HT (v. a continuación) están presentes en el intestino, con liberación de transmisor por las terminaciones nerviosas. Estos
excepción de los de la familia 5-HT5/6. Solamente un 10% de la efectos son mediados por diferentes tipos de receptores y meca-
5-HT intestinal se localiza en las neuronas, en las que actúa como nismos de membrana. La función de la 5-HT en el SNC se trata
neurotransmisor, mientras que la proporción restante se halla en en el capítulo 38.
las células enterocromafines, las cuales actúan como sensores
que transducen información acerca del estado del intestino.
Estas células liberan 5-HT hacia la lámina propia y hacia otras CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES 5-HT
localizaciones, a fin de estimular a sus receptores. Las respuestas
! Hace ya mucho tiempo se observó que no todas las acciones de la 5-HT
observadas son muy complejas. Se remite al lector al estudio de
estaban mediadas por receptores del mismo tipo, por lo que han apare-
Beattie y Smith (2008) para acceder a una referencia reciente y
cido y desaparecido varias clasificaciones farmacológicas. La clasificación
completa sobre el tema. En un sentido amplio, los receptores actual se resume en la tabla 15.1. Esta clasificación tiene en cuenta los datos
5-HT están presentes en la mayor parte de los componentes derivados de la clonación en cuanto a la secuencia de aminoácidos, los
neuronales del sistema nervioso entérico, así como en el mecanismos de transducción de señales y la especificidad farmacológica,
músculo liso, las células secretoras y otras células. Su principal así como los fenotipos de ratones carentes de receptores 5-HT.
función es regular el peristaltismo, la motilidad intestinal, la Su diversidad es sorprendente. Actualmente se conocen 14 subtipos
secreción y la sensibilidad visceral. de receptores (además de un gen extra en el ratón) que se dividen en
La amplia distribución del transportador de serotonina (SERT), el siete clases (5-HT1-7), una de las cuales (5-HT3) es un canal catiónico
cual capta de manera rápida y eficaz la serotonina liberada para controlado por ligandos y el resto de ellas son receptores acoplados
restringir sus efectos, pone de manifiesto la relevancia de la 5-HT a proteínas G (GPCR; v. capítulo 3). Las seis familias de GPCR se
en el aparato digestivo. Inhibidores de este transportador, como subdividen, a su vez, en 13 tipos de receptores de acuerdo con su
los ISRS (capítulo 46), pueden exacerbar la acción de la 5-HTen el secuencia y características farmacológicas. Casi todos los subtipos
intestino, lo que explicaría algunos de los efectos secundarios están presentes en todas las especies examinadas hasta ahora, 195
incremento de la propensión al consumo de drogas. Se cree que los
Acciones y funciones subtipos 5-HT1B y 5-HT1D, expresados en vasos sanguíneos cerebra-
de la 5-hidroxitriptamina les, influyen en el desarrollo de migrañas (v. a continuación) y son
las dianas del sumatriptán y otros triptanos, un importante grupo de
Sus acciones importantes son: fármacos utilizados en el tratamiento de los ataques agudos de este
– Incremento de la motilidad digestiva (estimulación directa trastorno. Desafortunadamente, el receptor 5-HT1B también está
del músculo liso y acción indirecta a través de las neuronas presente en la vasculatura del corazón y en otras localizaciones, lo
entéricas). que explica algunos de los efectos adversos asociados al tratamiento
con triptanos. El desafortunado receptor «5-HT1C», que en realidad
– Contracción de otros tipos de músculo liso (bronquios,
fue el primero en ser clonado, ha sido oficialmente declarado ine-
útero). xistente, siendo reclasificado como 5-HT2C cuando se observó que
– Combinación de contracción (directa y a través de la aumentaba la producción de inositol trifosfato en vez de estar aso-
inervación simpática) y dilatación (dependiente del ciado a la adenilil ciclasa.
endotelio) vascular. Receptores 5-HT2 Se encuentran en el SNC, pero son especialmente
– Agregación plaquetaria. importantes en la periferia. Los efectos de 5-HT sobre el músculo liso y
– Estimulación de las terminaciones nerviosas periféricas las plaquetas, que son conocidos desde hace muchos años, están media-
nociceptivas. dos por el receptor 5-HT2A, igual que algunos de los efectos conduc-
– Estimulación/inhibición de las neuronas del SNC. tuales de sustancias como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD;
Las funciones fisiológicas y fisiopatológicas que han sido v. tabla 15.1 y capítulo 47). Los receptores 5-HT2 están ligados a la
postuladas comprenden: fosfolipasa C y, por consiguiente, estimulan la formación de IP3. El
subtipo 5-HT2A es el más importante funcionalmente, mientras que
– En la periferia: peristaltismo, vómitos, agregación
los demás tienen una distribución e importancia funcional mucho
plaquetaria y hemostasia, mediador inflamatorio, más limitadas. La función de los receptores 5-HT2 en los procesos
sensibilización de los nociceptores y control fisiológicos normales es probablemente mínima, pero se torna más
microvascular. relevante en situaciones patológicas, como el asma y la trombosis vas-
– En el SNC: se han postulado muchas funciones, tales cular (v. capítulos 24 y 27). Los ratones que carecen de receptores 5-HT2
como control del apetito, sueño, ánimo, alucinaciones, presentan defectos en la motilidad intestinal (5-HT2A), alteraciones
conducta estereotipada, percepción del dolor y vómitos. cardíacas (5-HT2B) y trastornos del SNC (5-HT2C).
Los procesos clínicos asociados a alteraciones de la función Receptores 5-HT3 Los receptores 5-HT3 son excepcionales por ser
de 5-hidroxitriptamina incluyen migraña, síndrome carcinoide, canales iónicos de membrana (capítulo 3), y producen excitación de
trastornos del estado de ánimo y ansiedad. forma directa, sin implicación de un mensajero secundario. El pro-
pio receptor es el resultado del ensamblaje pentamérico de subuni-
dades distintas que dan lugar a diferentes subíndices (p. ej., 5-HT3A-E
en seres humanos). Los receptores 5-HT3 se encuentran sobre todo en
el sistema nervioso periférico, especialmente en las neuronas sensiti-
aunque se han publicado algunas excepciones (5-HT5B aparece en el vas nociceptivas (v. capítulo 41) y las neuronas autónomas y entéricas,
ratón, pero probablemente no exista en el ser humano). Las secuen- en las que la 5-HT ejerce un potente efecto excitador. La
cias de los receptores 5-HT1 y 5-HT2 se mantienen muy conservadas 5-HT desencadena dolor por sí misma cuando se inyecta localmente;
entre especies, mientras que las de los receptores 5-HT4-7 están cuando se administra por vía intravenosa da lugar a un magnífico
menos conservadas, por lo que estas familias se agrupan sobre todo despliegue de reflejos autónomos que derivan de la estimulación de
por criterios farmacológicos. muchos tipos de fibras nerviosas sensitivas vasculares, pulmonares y
El sistema de señalización más frecuente parece depender del AMPc, cardíacas. Los receptores 5-HT3 también se localizan en el encéfalo,
aunque algunos de los miembros (el subtipo 5-HT2) activan la fosfoli- especialmente en el área postrema, una región del bulbo raquídeo que
pasa C para dar lugar a mensajeros secundarios derivados de interviene en el reflejo del vómito, por lo que los antagonistas 5-HT3
fosfolípidos (v. capítulo 3). selectivos se utilizan como antieméticos (v. capítulo 29). Los polimorfis-
mos en las subunidades se asocian al incremento de la propensión a las
No es solo el número de genes de receptores 5-HT lo que resulta
náuseas y la emesis.
sorprendente; se han hallado numerosas isoformas que dan lugar a
cuatro o más variantes de algunos de los receptores. Hay que conside- Receptores 5-HT4 Aparecen en el encéfalo, así como en órganos
rar, asimismo, los polimorfismos, cuya existencia se ha publicado y que periféricos como el aparato digestivo, la vejiga y el corazón. Su princi-
probablemente contribuyen a la señalización anómala observada en pal función fisiológica parece tener lugar en el aparato digestivo, donde
ciertos tipos de enfermedades. ocasionan excitación neuronal y median el efecto de la 5-HT para
estimular el peristaltismo. Los ratones defectivos en el receptor 5-HT4
Con la posible excepción de la familia 5-HT3, que estructuralmente se
muestran un fenotipo complejo, que incluye una conducta alimentaria
asocia a canales iónicos regulados por ligandos, los receptores 5-HT son
anómala en respuesta al estrés.
muy promiscuos en sus relaciones con agonistas y antagonistas. Ello
hace que su farmacología sea muchas veces difícil de interpretar y, Receptores 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 Es poco lo que se sabe sobre estos
asimismo, de resumir de forma válida. receptores. Los tres están presentes en el SNC y en otros tejidos. Existen
dos genes para las isoformas del 5-HT5, aunque solo uno codifica el
Se han creado muchos ratones transgénicos que carecen de algunos
receptor funcional en humanos, mientras que ambos son funcionales en
receptores funcionales de esta familia de receptores (v., por ejemplo,
roedores. En el momento de redactar este texto, no se conoce ningún
Bonasera y Tecott, 2000). Suelen presentar deficiencias funcionales rela-
fármaco (excepto los sometidos actualmente a experimentación) que
tivamente sutiles, lo que indica que estos receptores actuarían para
actúe por medio de estos receptores. No obstante, un reciente informe
ajustar, en mayor medida que para permitir, diversas respuestas
sobre antagonistas selectivos para el receptor 5-HT7 puede abrir el
fisiológicas. La tabla 15.1 ofrece una revisión de los receptores más
camino al estudio detallado del papel de este receptor en la patología
importantes. A continuación se mencionan algunas de las dianas
del SNC (Agosti, 2007).
farmacológicas más importantes.
Receptores 5-HT1 Su importancia farmacológica está fundamental-
mente en el encéfalo y sus subtipos se distinguen en función de su FÁRMACOS QUE ACTÚAN
distribución regional y especificidad farmacológica. Actúan princi- SOBRE LOS RECEPTORES 5-HT
palmente como receptores presinápticos inhibidores. El subtipo
5-HT1A es especialmente importante en el cerebro, en relación con La tabla 15.1 enumera algunos de los agonistas y antagonistas con
el estado de ánimo y la conducta (v. capítulos 43, 45, 46). Los ratones relevancia clínica de los diferentes tipos de receptores. Muchos
defectivos de receptores 5-HT1 pueden presentar alteraciones en la son solo parcialmente selectivos. La mayor comprensión de la
regulación del sueño, la capacidad de aprendizaje y otras funciones localización y función de los diferentes subtipos de receptores, sin
196 del SNC. Los polimorfismos de los receptores pueden asociarse a un embargo, ha despertado una ola de interés por el desarrollo de
Tabla 15.1 Fármacos significativos que actúan sobre los principales subtipos de receptores 5-HT
Receptor Localización Función principal Sistema de Fármacos significativos

señalización
Agonistas Antagonistas
5-HT1A SNC Inhibición neuronal Proteı́na G (Gi/Go) Buspirona (AP) Ergotamina (AP)
Efectos conductuales: # AMPc (puede 5-CT
sueño, alimentación, también modular los 8-OH-DPAT
termorregulación, ansiedad canales de Ca2+)
5-HT1B SNC, músculo liso Inhibición presináptica Ergotamina (AP) Metiotepina
vascular, muchas Efectos conductuales Triptanos
otras localizaciones Vasoconstricción pulmonar
5-HT1C SNC, linfocitos – – –
5-HT1D SNC, vasos Vasoconstricción cerebral 5-CT Ergotamina (AP)
sanguı́neos Efectos conductuales: Triptanos
locomoción
5-HT1E SNC – – –
5-HT1F SNC, útero, corazón, – ¿Triptanos? –
tubo digestivo
5-HT2A SNC, SNP, músculo Excitación neuronal Proteı́na G (Gq/G11) LSD (SNC) Ketanserina
liso, plaquetas Efectos conductuales " IP3, Ca2+ a-Me-5-HT Ciproheptadina
Contracción del músculo liso Pizotifeno (NS)
(intestino, bronquios, etc.) Metisergida
Agregación plaquetaria LSD (periferia)
Vasoconstricción/
vasodilatación
5-HT2B Fondo gástrico Contracción LSD
a-Me-5-HT
5-HT2C SNC, linfocitos – LSD Metisergida
a-Me-5-HT
5-HT3 SNP, SNC Excitación neuronal Canal catiónico 2-Me-5-HT Dolasetrón

(autónoma, neuronas controlado por Clorometil biguanida Granisetrón
nociceptivas) ligandos Ondansetrón
Emesis Palonosetrón
Efectos conductuales: Tropisetrón
ansiedad
5-HT4 SNP (tubo digestivo), Excitación neuronal Proteı́na G (Gs) Metoclopramida –

SNC Motilidad GI " AMPc 5-metoxitriptamina
5-HT5A SNC ¿Modulación de la conducta Como arriba – –

exploratoria (roedores)?
5-HT6 SNC, leucocitos ¿Aprendizaje y memoria? Como arriba – –
5-HT7 SNC, tubo digestivo, ¿Termorregulación? Como arriba LSD –

vasos sanguı́neos ¿Ritmo circadiano? 5-CT
Los fármacos en cursiva no tienen aplicación clínica. AP, agonista parcial; 5-CT, 5-carboxamidotriptamina; DAG, diacilglicerol; GI, gastrointestinal; IP3, inositol
trifosfato; LSD, dietilamida del ácido lisérgico; a-Me-5-HT, a-metil-5-hidroxitriptamina; 2-Me-5-HT, 2-metil-5-hidroxitriptamina; NS, no selectivo;
8-OH-DPAT, 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralina; SNC, sistema nervioso central; SNP, sistema nervioso periférico.
El sistema de clasificación de receptores está tomado de Hoyer et al. (2009) IUPHAR database at http://www.iuphar-db.org.
La lista de agonistas y antagonistas incluye solamente los compuestos más conocidos. Actualmente se están desarrollando numerosos nuevos ligandos
selectivos de receptores 5-HT, conocidos solo por los números de codificación.
compuestos con una mayor selectividad por los receptores y es Los antagonistas de los receptores 5-HT2 (p. ej.,
probable que en un futuro cercano aparezcan nuevos fármacos dihidroergotamina, metisergida, ciproheptadina,
útiles. ketanserina, ketotifeno, pizotifeno) actúan principalmente
Los fármacos importantes que actúan sobre los receptores sobre los receptores 5-HT2A, aunque también bloquean otros
5-HT en la periferia incluyen: receptores 5-HT2, así como los receptores a-adrenérgicos y de
Los agonistas 5-HT1A selectivos, como la histamina (capítulo 26). La dihidroergotamina y la
metisergida pertenecen a la familia de los ergóticos (v. más
8-hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralina, son potentes
adelante) y se emplean fundamentalmente para la profilaxis
fármacos hipotensores que actúan por un mecanismo central
de la migraña. Otros antagonistas 5-HT2 se usan para
pero no se utilizan clínicamente.
Los agonistas de los receptores 5-HT1B/D (p. ej., los triptanos) controlar los síntomas de los tumores carcinoides.
Los antagonistas de los receptores 5-HT3 (p. ej., dolasetrón,
se emplean para el tratamiento de la migraña (v. más
granisetrón, ondansetrón, palonosetrón, tropisetrón) se
adelante). 197
Receptores 5-hidroxitriptamina «acción procinética»), se utilizan para tratar los trastornos
digestivos (v. capítulo 29). La metoclopramida actúa
Existen siete familias (5-HT1-7) con los correspondientes de esta forma, aunque también influye bloqueando los
subtipos 5-HT1 (A-F) y 5-HT2 (A-C). También se han receptores de dopamina. Fármacos similares, aunque más
observado numerosos polimorfismos y variantes de corte y selectivos, como la cisaprida y el tegaserod, se
empalme. introdujeron en el tratamiento del síndrome del intestino
Todos ellos son receptores acoplados a proteínas G, excepto irritable, aunque fueron retirados por sus efectos
5-HT3, que es un canal catiónico controlado por ligandos. cardiovasculares adversos.
– Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en La 5-HT también es importante como transmisor en el SNC y
el SNC (todos los subtipos) y en algunos vasos varios antipsicóticos y antidepresivos importantes deben sus
sanguíneos (subtipo 5-HT1B/D). Sus efectos, algunos acciones a los efectos sobre estas vías (v. capítulos 38, 45 y 46).
ejercidos a través de la inhibición de la adenilato ciclasa, El LSD es un agonista o agonista parcial poco selectivo de los
consisten en la inhibición neuronal y la vasoconstricción. receptores 5-HT, que actúa a nivel central como un potente
Actúan inhibiendo la adenilato ciclasa. Los agonistas alucinógeno (v. capítulo 47).
específicos engloban los triptanos (utilizados en el
tratamiento de la migraña) y la buspirona (usada en la
ansiedad). La ergotamina es un agonista parcial. Entre ALCALOIDES ERGÓTICOS
los antagonistas específicos están la espiperona y la Los alcaloides ergóticos constituyen un grupo de fármacos de
metiotepina. difícil clasificación que han preocupado a los farmacólogos
– Los receptores 5-HT2 se encuentran en el SNC y muchas durante más de un siglo. Muchos de ellos actúan sobre
localizaciones periféricas (especialmente vasos los receptores 5-HT, aunque no de manera selectiva, y sus accio-
sanguíneos, plaquetas, neuronas autónomas). Sus nes son complejas y diversas.
! El cornezuelo del centeno contiene muchas sustancias activas y fue el
efectos neuronales y sobre el músculo liso son
estudio de sus propiedades farmacológicas lo que condujo a Dale a
excitadores. Algunos vasos sanguíneos se dilatan como
realizar numerosos descubrimientos importantes en relación con ace-
consecuencia de la liberación de óxido nítrico por las tilcolina, histamina y catecolaminas. Los alcaloides ergóticos aparecen
células endoteliales. Los receptores 5-HT2 actúan a través de forma natural en un hongo (Claviceps purpurea) que infesta las cose-
de la vía de fosfolipasa C/trifosfato de inositol. Entre los chas de cereales. Se han producido y aún ocurren intoxicaciones
ligandos específicos figura la dietilamida del ácido lisérgico epidémicas por cornezuelo cuando se utiliza el grano contaminado
(LSD; agonista en el SNC, antagonista en la periferia). Los para la alimentación. Los síntomas comprenden trastornos mentales
antagonistas específicos son el pizotifeno, la metisergida y y una vasoconstricción periférica intensamente dolorosa que pro-
la ciproheptadina. gresa hasta la gangrena, lo que llegó a conocerse en la Edad
– Los receptores 5-HT3 se localizan en el sistema Media como fuego de San Antonio (ergotismo), ya que podía curarse
visitando el Santuario de San Antonio (que se encontraba en una
nervioso periférico, especialmente neuronas aferentes
región de Francia en la que no existía el cornezuelo).
nociceptivas y neuronas entéricas, y en el SNC.
Los alcaloides ergóticos son moléculas complejas derivadas del
Sus efectos son excitadores, mediados directamente a ácido lisérgico (un alcaloide tetracíclico natural). Los miembros
través de los canales iónicos acoplados al receptor. más importantes del grupo (tabla 15.2) son varios compuestos
Un agonista específico es el 2-metil-5-HT. Los naturales y derivados sintéticos que contienen diferentes radicales
antagonistas específicos incluyen el ondansetrón unidos al núcleo básico. Estos compuestos ejercen muchos tipos
y el tropisetrón. Los antagonistas se utilizan diferentes de acciones farmacológicas y es difícil conocer claramente
principalmente como antieméticos, aunque también la relación entre la estructura química y las propiedades farma-
son ansiolíticos. cológicas.
– Los receptores 5-HT4 se encuentran principalmente en
el sistema nervioso entérico (también en el SNC). Sus
efectos son excitadores y causan un incremento de la
motilidad digestiva. Actúan estimulando la adenilato Alcaloides ergóticos
ciclasa. Entre los agonistas específicos destaca la
metoclopramida (utilizada para estimular el vaciamiento Estas sustancias activas son producidas por un hongo que
gástrico). infesta las cosechas de cereales; es responsable de casos
– Los receptores 5-HT5 (un subtipo en humanos) se ocasionales de intoxicación. Los compuestos más
encuentran en el SNC. Poco se conoce sobre su función importantes son:
en humanos. – Ergotamina y dihidroergotamina, utilizadas en la profilaxis
– Los receptores 5-HT6 se encuentran en el SNC y los de la migraña.
leucocitos. Poco se conoce sobre su función en humanos. – Ergometrina, utilizada en obstetricia para prevenir la
– Los receptores 5-HT7 se encuentran en el SNC y el hemorragia posparto.
tubo digestivo. Poco se conoce sobre su función en – Metisergida, utilizada para tratar el síndrome carcinoide y
humanos. ocasionalmente para la profilaxis de la migraña.
– Bromocriptina, utilizada en el parkinsonismo y en
trastornos endocrinos.
Los principales lugares de acción son los receptores 5-HT, de
dopamina y adrenérgicos (efectos agonistas, antagonistas y
utilizan como antieméticos (v. capítulo 29 y 55), agonistas parciales mixtos).
especialmente para controlar las náuseas y los vómitos graves Los efectos adversos comprenden náuseas, vómitos
que aparecen en muchos casos con la quimioterapia y vasoconstricción (los alcaloides ergóticos están
antineoplásica. contraindicados en los pacientes con vasculopatía
Los agonistas de los receptores 5-HT4, que estimulan la periférica).
198 actividad peristáltica coordinada (conocida como una
Tabla 15.2 Propiedades de los alcaloides ergóticos
Fármaco Acciones en los receptores Contracción Principales Efectos
uterina aplicaciones secundarios, etc.
5-HT a-adrenérgico Dopamina
Ergotamina Antagonista/agonista Agonista parcial Inactivo ++ Migraña (muy Emesis

parcial (5-HT1) (vasos sanguı́neos) obsoleto) Vasoespasmo (evitar
Antagonista (otras en la vasculopatı́a
localizaciones) periférica y
gestación)
Dihidroergotamina Antagonista/agonista Antagonista Inactivo + Migraña (muy Menos emesis que

parcial (5-HT1) obsoleto) ergotamina
Ergometrina Antagonista débil/ Antagonista débil/ Débil +++ Prevención de la Náuseas, vómitos
agonista parcial agonista parcial hemorragia
(5-HT1) posparto
(capı́tulo 34)
Bromocriptina Inactivo Antagonista débil Agonista/ – Enfermedad de Somnolencia, emesis

agonista parcial Parkinson
(capı́tulo 39)
Trastornos
endocrinos
capı́tulo 30)
Metisergida Antagonista/agonista – – – Sı́ndrome Fibrosis

parcial (5-HT2) carcinoide retroperitoneal y
Migraña mediastı́nica
(profilaxis) Emesis
Acciones metisergida se utiliza ocasionalmente para la profilaxis de la

La mayor parte de los efectos de los alcaloides ergóticos parecen migraña, aunque su indicación principal es el tratamiento de
estar mediados por los receptores 5-HT, adrenérgicos y de dopa- los síntomas de los tumores carcinoides (v. más adelante). Todos
mina, aunque algunos son consecuencia de otros mecanismos. estos fármacos pueden administrarse por vía oral o inyección
Todos originan una estimulación del músculo liso, siendo algu- parenteral.
nos relativamente selectivos para el músculo liso vascular, y Efectos adversos. La ergotamina causa con frecuencia náuseas
otros actúan principalmente sobre el útero. La ergotamina y la y vómitos y debe evitarse en pacientes con vasculopatía periférica
dihidroergotamina son, respectivamente, un agonista parcial y debido a su acción vasoconstrictora. La metisergida también pro-
un antagonista de los receptores a-adrenérgicos. La bromocrip- voca náuseas y vómitos, pero su efecto secundario más grave, que
tina es un agonista de los receptores dopaminérgicos, especial- limita considerablemente su utilidad clínica, es la fibrosis retro-
mente en el SNC (capítulo 38), y la metisergida es un anta- peritoneal y mediastínica, que puede afectar al funcionamiento
gonista de los receptores 5-HT2A. del aparato digestivo, los riñones, el corazón y los pulmones. El
Las principales acciones farmacológicas e indicaciones de mecanismo de este efecto es desconocido, pero es llamativo que en
estos fármacos se resumen en la tabla 15.2. Como sería de espe- el síndrome carcinoide, en el que existe una concentración elevada
rar en el caso de fármacos con tantas acciones, sus efectos de 5-HT circulante, también aparecen reacciones fibróticas simila-
fisiológicos son complejos y se comprenden bastante poco. res (v. más adelante).
Aquí se tratan ergotamina, dihidroergotamina y metisergida;
en los capítulos 32, 34 y 39 se aporta más información sobre la

ergometrina y la bromocriptina. MIGRAÑA Y OTROS PROCESOS CLÍNICOS
Efectos vasculares. Cuando se inyecta ergotamina en un ani- EN LOS QUE INTERVIENE LA 5-HT
mal anestesiado se produce vasoconstricción junto a una
elevación mantenida de la presión arterial debido a la En esta sección se tratan tres situaciones en las que se piensa que
activación de los receptores a-adrenérgicos. Al mismo tiempo, las acciones periféricas de la 5-HT son importantes, la migraña, el
ergotamina neutraliza el efecto vasopresor de adrenalina (epi- síndrome carcinoide y la hipertensión pulmonar. La utilidad de los
nefrina; v. capítulo 14). El efecto vasoconstrictor de ergotamina antagonistas de 5-HT3 en el tratamiento de la emesis inducida
es responsable de la gangrena periférica del ergotismo y proba- por fármacos se aborda en el capítulo 29. La modulación en la
blemente también de algunos de los efectos del cornezuelo sobre transmisión mediada por 5-HT en el SNC es un mecanismo
el SNC. La metisergida y la dihidroergotamina ejercen un efecto importante que interviene en las acciones de los antidepresivos
vasoconstrictor mucho menor. La metisergida es un potente y antipsicóticos (v. capítulos 38, 43 y 46).
antagonista de los receptores 5-HT2A, mientras que la ergota-
mina y la dihidroergotamina actúan selectivamente sobre los MIGRAÑA Y FÁRMACOS ANTIMIGRAÑOSOS
receptores 5-HT1. Aunque generalmente se clasifican como La migraña1 es una enfermedad frecuente y debilitante, que
antagonistas, muestran una actividad agonista parcial en algu- afecta al 10-15% de la población. Aunque su causa aún no está
nos tejidos y esto explica su actividad en el tratamiento de las clara, tanto los factores genéticos como los ambientales parecen
crisis de migraña (v. más adelante).
Aplicaciones clínicas. La única aplicación clínica de la ergo-
tamina consiste en el tratamiento de las crisis de migraña que no 1
El término es aparentemente de origen francés y es probable que sea una
responden a los analgésicos simples (v. más adelante). La corrupción de hemicrania, el nombre latino de la enfermedad. 199
importantes. El patrón clásico de fenómenos que tienen lugar en estudios han demostrado un ensanchamiento unilateral de la
una crisis de migraña «de libro de texto» consiste en un tras- arteria cerebral media en el lado de la cefalea, otros no han
torno visual inicial (el aura) en el que existe un cuadro de deste- detectado cambios claros; globalmente, las pruebas de
llos, seguido de una mancha ciega (un «escotoma brillante»), dilatación arterial como causa de la cefalea son controvertidas
que progresa gradualmente a través de una región del campo (v. Thomsen, 1997).
visual. Esta alteración visual se sigue, unos 30 min después, de La hipótesis «cerebral» (v. Lauritzen, 1987) relaciona la migraña
una cefalea pulsátil intensa de inicio unilateral, a menudo con con el fenómeno de depresión propagada cortical. Este es un
fotofobia, náuseas, vómitos y postración, que dura varias horas. fenómeno llamativo, aunque poco comprendido, y se desenca-
En realidad, el aura visual clásica aparece solo en cerca del 20% dena en animales de experimentación mediante la aplicación
de los pacientes migrañosos, aunque muchos presentan otros local de K+ en la corteza y también se cree que aparece en el ser
tipos de síntomas prodrómicos. En ocasiones, las crisis son pre- humano tras, por ejemplo, una conmoción. Esto genera una
cipitadas por alimentos concretos o por estímulos visuales, aun- onda progresiva de inhibición neuronal profunda que avanza
que con frecuencia aparecen sin una causa clara. En las mujeres, lentamente por la superficie cortical a una velocidad de aproxi-
la migraña puede asociarse al ciclo menstrual o a otros factores madamente 2 mm/min. En el área de depresión, el equilibrio
relacionados con la reproducción. Parece que la disminución iónico está muy alterado, con una concentración de K+ extrace-
rápida de los niveles de estrógenos puede precipitar los ataques lular extremadamente elevada, y el flujo sanguíneo se encuentra
en personas propensas. reducido. Existen pruebas importantes que indican que la fase
de aura de una crisis de migraña se asocia a una onda de
FISIOPATOLOGÍA depresión propagada, aunque continúa siendo desconocido
qué es lo que la inicia. Sin embargo, en modelos animales, la
Aunque las opiniones son variadas y la controversia es impor- depresión propagada no conduce a la activación ni sensibili-
tante, existen tres ideas fundamentales acerca de los mecanis- zación de los aferentes del trigémino (Ebersberger et al., 2001).
mos fisiológicos subyacentes a la migraña, que la relacionan con Se cree que el aura se relaciona con la depresión propagada, pero
fenómenos primarios en los vasos sanguíneos, el encéfalo o los este no es un paso necesario en la patogenia de la crisis de
nervios sensitivos. Eadie (2005) revisó la historia de estas ideas. migraña.
La teoría «vascular» clásica, propuesta hace alrededor de La hipótesis «inflamatoria» (v. Waeber y Moskowitz, 1992)
50 años por Wolff, implicaba una vasoconstricción intracerebral indica que la activación de las terminaciones nerviosas trigemi-
inicial mediada humoralmente, que causaba el aura, y una fase nales de las meninges y los vasos extracraneales es el primer
posterior de vasodilatación extracerebral, que producía la cefa- fenómeno de la crisis de migraña. Esto causará dolor directa-
lea. Sin embargo, esta hipótesis no se ha visto respaldada en su mente y también inducirá cambios inflamatorios mediante la
totalidad por los estudios más recientes del flujo cerebral que liberación de neuropéptidos y otros mediadores inflamatorios
utilizan técnicas de monitorización no invasiva en los pacientes por las terminaciones nerviosas sensitivas (inflamación
con migraña (v. revisión de Friberg, 1999). En realidad, en los neurógena; v. capítulos 19 y 41). Esta teoría está apoyada por
episodios de migraña con aura existe un cambio bifásico del los experimentos que muestran que uno de estos péptidos (péptido
flujo sanguíneo cerebral (fig. 15.2), con una reducción del 20- relacionado con el gen de la calcitonina; v. capítulo 19) se libera a la
30% previa al aura premonitoria, seguido de un incremento circulación meníngea durante una crisis migrañosa y que antago-
muy variable de magnitud similar. Sin embargo, la cefalea suele nistas de estos péptidos como el telcagepant (en su fase final
comenzar durante la fase vasoconstrictora inicial y las variacio- de estudio clínico) resultan muy eficaces para interrumpir los
nes del flujo sanguíneo de magnitud semejante causadas por ataques (Farinelli et al., 2008).
otros factores no producen síntomas. La vasoconstricción se Estas teorías se resumen en la figura 15.3. Se han propuesto
inicia posteriormente y se extiende gradualmente de forma muchas variantes de estos mecanismos, pero es significativo
anterógrada por el resto del hemisferio, lo que implica una causa que ninguna explique a nivel bioquímico lo que inicia una crisis
neuronal más que humoral. Estos cambios solo aparecen aso- migrañosa, ni defina la anomalía subyacente que predispone a
ciados al aura, y por tanto están ausentes en el 80% restante de las personas a sufrir estas crisis. En algunos tipos infrecuentes de
los pacientes migrañosos; no existen cambios del flujo migraña familiar se han identificado mutaciones hereditarias
sanguíneo asociados consistentemente a la fase de cefalea. que afectan a los canales de calcio y la ATPasa-Na+/K+, lo que
La cefalea no se origina en el propio encéfalo, sino en las sugiere que una función alterada de la membrana podría ser
estructuras extracerebrales situadas en la cavidad craneal, como responsable de esta entidad, aunque en la mayoría de las varian-
las meninges o las grandes arterias, que están inervadas por tes no existe ninguna causa genética clara. Tanto si nos inclina-
fibras nerviosas sensitivas nociceptivas pertenecientes a la vía mos hacia la visión de la migraña como un trastorno vascular,
del trigémino. La teoría vascular atribuye la cefalea a la una forma de contusión espontánea, un trastorno inflamatorio o
dilatación de estas grandes arterias. Mientras que algunos solo una cefalea muy molesta, existen pruebas claras que impli-
can a la 5-HT en su patogenia:
1. Durante la crisis existe un incremento agudo de la excreción
[(Figura_2)TD$IG] urinaria del principal metabolito de la 5-HT, 5-HIAA. La
concentración sanguínea de 5-HT disminuye,
probablemente debido a la depleción de 5-HT plaquetaria.
2. Muchos de los fármacos que son eficaces para tratar la
migraña son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT.
Véanse figura 15.3 y cuadro clínico para más información.
FÁRMACOS ANTIMIGRAÑOSOS
Los principales fármacos utilizados para tratar la migraña se
resumen en la tabla 15.3 y sus lugares hipotéticos de acción se
muestran en la figura 15.3. Es importante distinguir entre los
fármacos empleados terapéuticamente para tratar las crisis agu-
Figura 15.2 Variaciones del flujo sanguíneo cerebral durante das de migraña (adecuados cuando las crisis son bastante infre-
la migraña. (Tomado de Olesen et al. 1990 Ann Neurol 28: 791-798.) cuentes y la profilaxis no está justificada) y los usados para la
200 profilaxis. Además de los antagonistas de los receptores 5-HT2,
Figura 15.3 Patogenia hipotética de la migraña. El fenómeno que la inicia es incierto, pero en algunos casos puede ser una descarga neuronal
anormal desencadenada por alteraciones emocionales o bioquímicas. Esto conduce a una «depresión propagada» localizada que causa el aura y
también puede dar lugar a una sensibilización de las vías centrales del dolor. En la migraña sin aura, el fenómeno primario consiste en una estimulación
(de causa desconocida) de las terminaciones nerviosas nociceptivas de los vasos meníngeos, lo que origina el ciclo de la inflamación neurógena que se
muestra en la parte superior del diagrama. AINE, antiinflamatorios no esteroideos; CGRP, péptido relacionado con el gen de la calcitonina;
5-HT, 5-hidroxitriptamina; NO, óxido nítrico; SP, sustancia P.
los fármacos que se utilizan con fines preventivos son un «cajón

Fármacos utilizados en la migraña de sastre» y su mecanismo de acción es insuficientemente
comprendido.
Crisis aguda Actualmente, los fármacos más importantes para el trata-
Los analgésicos simples (p. ej., ácido acetilsalicílico, miento de los ataques agudos son los triptanos. Se trata de
compuestos agonistas del receptor 5-HT1 que suelen clasificarse
paracetamol; v. capítulo 26) pueden administrarse con o
como agonistas de 5-HT1B/1D, en buena parte debido a que
sin metoclopramida (v. capítulo 29) para acelerar su

resulta difícil distinguir entre las acciones de estos dos recepto-
absorción. res. Sin embargo, los agonistas del subtipo 5-HT1D, con alta
Ergotamina (agonista parcial de los receptores 5-HT1D).
afinidad y muy selectivos, han mostrado resultados desalenta-
Sumatriptán, zolmitriptán (agonistas de 5-HT1D). dores en los ensayos clínicos, lo que plantea argumentos en
Profilaxis contra de la intervención de este subtipo. Recientemente, se ha
Betabloqueantes (p. ej., propranolol, metoprolol; clonado el receptor 5-HT1F, observándose que se une a
v. capítulo 14). sumatriptán con una alta afinidad (Agosti, 2007), lo que apunta
Pizotifeno (antagonista de los receptores 5-HT2). a otra posible diana. Esto resulta significativo debido a que uno
Otros antagonistas de los receptores 5-HT2: de los inconvenientes del tratamiento con triptanos siempre ha
– Ciproheptadina: también tiene acción antihistamínica. sido la vasoconstricción causada en otros lechos vasculares
– Metisergida: raramente utilizado debido al riesgo de periféricos, incluidos los del corazón. Si se constata que los
fibrosis retroperitoneal. fármacos que actúan por medio del receptor 5-HT1F tienen pro-
Antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina; v. capítulo 46). piedades antimigrañosas, podría constituirse una útil línea de
Clonidina, un agonista de los receptores a2-adrenérgicos investigación en el desarrollo de nuevos fármacos.
(v. capítulo 14).
Antagonistas del calcio (p. ej., dihidropiridinas, verapamilo; SÍNDROME CARCINOIDE
v. capítulo 21): la cefalea es un efecto secundario de estos
El síndrome carcinoide (v. Creutzfeld y Stockmann, 1987) es un
fármacos, pero, paradójicamente, pueden reducir la raro trastorno asociado a tumores malignos de las células ente-
frecuencia de las crisis de migraña. rocromafines, que generalmente se origina en el intestino del-
gado y metastatiza al hígado. Estos tumores secretan varios 201
Tabla 15.3 Fármacos antimigrañososa
Indicación Fármacos Mecanismo de acción Efectos secundarios Aspectos Observaciones

farmacocinéticos
Aguda Sumatriptán Agonista de los Vasoconstricción Escasa absorción oral, Eficaz en 70% de las crisis
receptores 5-HT1B/1D/1F coronaria, arritmias lo que conlleva una migrañosas
Contrae las grandes respuesta tardı́a Su corta duración de acción
arterias, inhibe la Puede administrarse por es un inconveniente
transmisión nerviosa vı́a subcutánea Contraindicado en pacientes
trigeminal No atraviesa la barrera con cardiopatı́a coronaria
hematoencefálica
Semivida plasmática 1,5 h
Aguda Almotriptán Como sumatriptán, con Menos efectos Mejor biodisponibilidad y Similares a sumatriptán, pero
Eletriptán otras acciones en SNC secundarios que mayor duración de acción con mejor acción
Frovatriptán sumatriptán en comparación con farmacocinética y pocos
Naratriptán sumatriptán efectos cardı́acos adversos
Rizatriptán Capaces de atravesar la
Zolmitriptán barrera hematoencefálica
Aguda Ergotamina Agonista parcial de los Vasoconstricción Escasa absorción Eficaz, pero utilización
receptores 5-HT1; periférica, incluidos los Se puede administrar en limitada por sus efectos
también influye en los vasos coronarios supositorios, inhalación, adversos
receptores Náuseas y vómitos etc.
a-adrenérgicos Contrae el útero y Duración de acción
Vasoconstrictor puede causar daño 12-24 h
Bloquea la transmisión fetal
nerviosa trigeminal
Profilaxis Metisergida Antagonista/agonista Náuseas, vómitos, Utilización por vı́a oral Eficaz, pero raramente
parcial de los diarrea utilizada debido a sus
receptores 5-HT2 Fibrosis retroperitoneal efectos secundarios y su
o mediastı́nica (rara, toxicidad insidiosa
pero grave)
Profilaxis Pizotifeno Antagonista de los Aumento de peso, Utilización por vı́a oral –
receptores 5-HT2 efectos secundarios
También antagonista antimuscarı́nicos
de la histamina
Profilaxis Ciproheptadina Antagonista de los Sedación, aumento de Utilización por vı́a oral Raramente utilizado
receptores 5-HT2 peso
También bloquea los
receptores de histamina
y los canales de calcio
Profilaxis Propranolol y Antagonista de los Astenia Utilización por vı́a oral Eficaz y muy utilizado para la
fármacos receptores Broncoconstricción migraña
similares b-adrenérgicos
Mecanismo del efecto
antimigrañoso poco claro
a
Otros fármacos empleados para el tratamiento agudo de la migraña son los AINE y los analgésicos opiáceos (v. capítulos 41 y 46). Otros fármacos empleados
para la profilaxis de la migraña son los antagonistas del calcio (p. ej., nifedipino; v. capítulo 22), antidepresivos (p. ej., amitriptilina; v. capítulo 46), antiepilépticos
como topiramato y valproato de sodio (v. capítulo 44) y el antihipertensivo clonidina (capítulo 14). Su eficacia es limitada.
mediadores químicos: 5-HT es la más importante, pero también terapéutico complementario consiste en la administración de
se sintetizan neuropéptidos, como sustancia P (capítulo 19), y otras octreótido (un análogo de acción prolongada de la somatosta-
sustancias, como prostaglandinas y bradicinina (capítulo 17). La tina), el cual inhibe la secreción hormonal de varias células
liberación de estas sustancias hacia el torrente sanguíneo da lugar a neuroendocrinas, incluidas las del síndrome carcinoide
varios síntomas desagradables que incluyen sofocos, diarrea y (v. capítulo 32).
broncoconstricción, así como hipotensión, que puede causar
mareos o síncope. También aparece estenosis fibrótica de las
válvulas cardíacas, lo que puede conducir a una insuficiencia
HIPERTENSIÓN PULMONAR
cardíaca. Este hallazgo guarda semejanza con las fibrosis retroperi- La hipertensión pulmonar (v. también capítulo 27) es una enfer-
toneal y mediastínica, que son complicaciones de la metisergida medad muy grave, caracterizada por el progresivo remodelado
(v. anteriormente), y parece estar relacionado con la producción del árbol vascular pulmonar. Esto determina una elevación
excesiva de 5-HT. inexorable de la presión arterial pulmonar si no se aplica trata-
El síndrome se diagnostica fácilmente determinando la miento (por lo demás difícil de poner en práctica) e, inevitable-
excreción urinaria del principal metabolito de 5-HT, 5-HIAA, mente, insuficiencia cardíaca derecha y muerte del paciente. La
cuya concentración puede estar aumentada hasta 20 veces y posible implicación de la 5-HT en esta patología fue sugerida
mantiene valores elevados incluso en los períodos durante los por el hecho de que al menos una forma del trastorno se veía
cuales el tumor es asintomático. Los antagonistas del receptor precipitada por los supresores del apetito (p. ej., dexfenflura-
5-HT2, como la ciproheptadina, controlan de forma eficaz algu- mina), que en un determinado momento se recetaron con fre-
202 nos de los síntomas del síndrome carcinoide. Un enfoque cuencia como complementos en los tratamientos de pérdida de
peso o como fármacos «adelgazantes». En apariencia, estos fár- polimorfismos del SERT y ha sufrido varios cambios importan-
macos bloqueaban el SERT, de modo que la 5-HT promovía el tes en cuanto al énfasis de los distintos factores. El consenso es
crecimiento y la proliferación de células de músculo liso arterial que la hipertensión pulmonar aún se considera una enfermedad
pulmonar y producía, asimismo, un efecto vasoconstrictor neto en la que la 5-HT desempeña un importante papel y que, por lo
en este lecho vascular, lo que proporcionaba una hipótesis tanto, puede ser objeto de estudios que sirvan como base para el
razonable. desarrollo de nuevos fármacos. Remitimos al lector interesado a
No obstante, desde que fue planteada por primera vez, esta McLean (2007) para una referencia accesible sobre las ideas
hipótesis se cuestionó por una serie de datos aparentemente actualmente vigentes a este respecto, y al capítulo 27, en el
controvertidos, renació a la luz de hechos derivados de los que también se aborda esta cuestión.

5-hidroxitriptamina Ebersberger, A., Schaible, H.-G., Averbeck, B., et al. 2001. Is there a correla-
Agosti, R.M., 2007. 5HT1F - and 5HT7 -receptor agonists for the treatment of tion between spreading depression, neurogenic infl ammation, and noci-
migraines. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 6, 235-237. (Describes cutting- ception that might cause migraine headache? Ann. Neurol 49, 7-13. (Their
edge research in the fi eld of migraine treatment utilising agonists at newly cloned conclusion is that there is no connection — spreading depression does not produce
5-HT receptors) infl ammation or affect sensory neurons)
Barnes, N.M., Sharp, T., 1999. A review of central 5-HT receptors and their Edvinsson, L. (Ed.), 1999. Migraine and headache pathophysiology. Martin
function. Neuropharmacology 38, 1083-1152. (Useful general review focusing Dunitz, London. (Collected articles summarising current, and often confl icting,
on CNS) views on the mechanism of migraine)
Beattie, D.T., Smith, J.A., 2008. Serotonin pharmacology in the gastrointesti- Friberg, L., 1999. Migraine pathophysiology, its relation to cerebral hae-
nal tract: a review. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol 377, 181-203. modynamic changes. In: Edvinsson, L. (Ed.), Migraine and headache path-
(Very comprehensive and up-to-date review dealing with a complex topic. Easy to ophysiology. Martin Dunitz, London. (Useful summary of fi ndings in a
read) controversial area)
Bonasera, S.J., Tecott, L.H., 2000. Mouse models of serotonin receptor func- Goadsby, P.J., 2005. Can we develop neurally acting drugs for the treatment
tion: towards a genetic dissection of serotonin systems. Pharmacol. Ther 88, of migraine? Nat. Rev. Drug. Discov 4, 741-750. (Useful review of the causes
133-142. (Review of studies on transgenic mice lacking 5-HT1 or 5-HT2 receptors; and treatments of migraine)
shows how diffi cult it can be to interpret such experiments) Lauritzen, M., 1987. Cerebral blood fl ow in migraine and cortical sprea-
Branchek, T.A., Blackburn, T.P., 2000. 5-HT 6 receptors as emerging targets for ding depression. Acta. Neurol. Scand. (Suppl. 113), 140. (Review of clin-
drug discovery. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 40, 319-334. (Emphasises ical measurements of cerebral blood fl ow in migraine, which overturn earlier
future therapeutic opportunities) hypotheses)
Farinelli, I., Missori, S., Martelletti, P., 2008. Proinfl ammatory mediators and MacLean, M.R., 2007. Pulmonary hypertension and the serotonin hypothe-
migraine pathogenesis: moving towards CGRP as a target for a novel sis: where are we now? Int. J. Clin. Pract 2007, 27-31. (Easy-to-read account of
therapeutic class. Expert Rev. Neurother 8, 1347-1354. current thinking on the role of 5-HT receptors in pulmonary hypertension by a
Gershon, M.D., 2004. Review article: serotonin receptors and transporters leading researcher in the field)
—roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment. Thomsen, L.L., 1997. Investigations into the role of nitric oxide and the large
Pharmacol. Ther. 20 (Suppl. 7), 3-14. intracranial arteries in migraine headache. Cephalalgia 17, 873-895.
Kroeze, W.K., Kristiansen, K., Roth, B.L., 2002. Molecular biology of seroto- (Revisits the old vascular theory of migraine in the light of recent advances in
nin receptors structure and function at the molecular level. Curr. Top. Med. the nitric oxide fi eld)
Chem 2, 507-528. Villalon, C.M., Centurion, D., Valdivia, L.F., et al. 2003. Migraine: pathophy-
Spiller, R., 2008. Serotonergic agents and the irritable bowel syndrome: what siology, pharmacology, treatment and future trends. Curr. Vasc. Pharmacol
goes wrong? Curr. Opin. Pharmacol 8, 709-714. (A very interesting account of 1, 71-84.
the development — and withdrawl — of 5-HT 3/4 antagonists in irritable bowel Waeber, C., Moskowitz, M.A., 2005. Migraine as an infl ammatory disorder.
syndrome and a discussion of the role of SERT polymorphisms in the disease. Neurology 64, S9-S15. (Useful review of the ‘inflammation’ hypothesis of
Illustrates the type of problems encountered when trying to develop useful drugs migraine)
that act at 5-HT receptors) Libros
Migraña y otros trastornos Green, A.R. (Ed.), 1985. Neuropharmacology of serotonin. Oxford University
Creutzfeld, W., Stockmann, F., 1987. Carcinoids and carcinoid syndrome. Press, Oxford. (Useful — if dated — compilation of articles on 5-HT
Am. J. Med. 82 (Suppl. 58), 4-16. pharmacology)
Eadie, M.J., 2005. The pathogenesis of migraine — 17th to early 20th century Sjoerdsma, A.G., 2008. Starting with serotonin: how a high-rolling father of
understandings. J. Clin. Neurosci. 12, 383-388. (Fascinating account of the drug discovery repeatedly beat the odds. Improbable Books, Silver Spring
historical development of theories of causes of migraine. Good if you are interested MD. (Biography of an astonishing pharmacologist by his daughter. Very well
in the history of medicine!) reviewed)
203
16 Purinas
confusa. Esto se debe, en parte, a que los nucleótidos son degra-

RESUMEN dados rápidamente por ectoenzimas (nucleotidasas), y también
En este capítulo se describe la función de los nucleósidos hay datos de interconversión por intercambio de fosfato. Por lo
y nucleótidos de purinas como mediadores químicos tanto, es posible atisbar una situación en la que el ATP pueda
con una amplia variedad de funciones. Se analizan producir efectos en las tres clases de receptores, dependiendo de
los mecanismos responsables de su síntesis y liber- la magnitud de su hidrólisis enzimática.
ación, así como los diversos receptores sobre los que Los tres tipos principales de receptores de purinas son:
actúan y los fármacos que afectan a la señalización 1. Receptores de adenosina (A1, A2A, A2B y A3), conocidos
purinérgica. previamente como receptores P1, que son receptores
acoplados a proteína G que regulan el AMPc.
2. Receptores metabotrópicos P2Y (P2Y1–14), que son receptores
INTRODUCCIÓN acoplados a proteínas G que utilizan la activación por el
AMPc o la fosfolipasa C como sistema de señalización
Usted ya estará familiarizado con los nucleósidos (especial- (v. capítulo 3); responden a diversos nucleótidos de adenina,
mente la adenosina) y los nucleótidos (especialmente el ADP aunque en general prefieren el ATP al ADP y el AMP.
y el ATP) debido a su función fundamental en la síntesis de 3. Receptores ionotrópicos P2X (P2X1–7), que son canales
ADN/ARN y en el metabolismo energético, aunque puede catiónicos multiméricos controlados por ATP.
resultar sorprendente descubrir que también producen una
amplia variedad de efectos farmacológicos no relacionados Los subtipos de cada una de las familias se pueden distinguir
con dicha función. Es probable que el interés en este campo por su estructura molecular, así como por su selectividad para
comenzara con la observación, en 1929, de que la adenosina agonistas y antagonistas. Este último dato se ha determinado
inyectada a animales anestesiados producía bradicardia, por el uso de grupos de compuestos experimentales con grados
hipotensión, vasodilatación e inhibición de los movimientos variables de selectividad por el receptor, y no se analizará aquí.
intestinales. Desde entonces, ha quedado claro que las purinas El grupo P2Y es particularmente problemático: se han clonado
participan en muchos mecanismos de control fisiológicos, como varios receptores por su homología con otros miembros de la
la regulación del flujo coronario y el funcionamiento del mio- familia, pero aún no se han identificado sus ligandos (en otras
cardio (capítulos 21 y 22), la agregación plaquetaria y las res- palabras, son «receptores huérfanos»). Además, algunos miem-
puestas inmunitarias (capítulos 17 y 24), así como en la bros de esta familia también reconocen pirimidinas como el UTP
neurotransmisión en el sistema nervioso, tanto central como y el UDP, además de purinas, por lo que, en ocasiones, se clasi-
periférico (capítulos 12 y 38). fican como receptores pirimidínicos. Se dispone de escasa
Por lo tanto, cada vez hay más interés en la farmacología de información sobre la participación de las pirimidinas en la
las purinas y en la posible utilidad de los fármacos purinérgicos señalización celular.
para el tratamiento del dolor y de otros trastornos diversos, Con la excepción de los antagonistas de los receptores P2Y12
particularmente de origen trombótico y respiratorio. Solo ahora plaquetarios como el clopidogrel, hasta ahora se han identifi-
se está empezando a percibir toda la complejidad de los sistemas cado pocos fármacos con interés terapéutico que actúen sobre
de control purinérgicos y su importancia en muchos mecanismos estos receptores, por lo que este análisis se limitará a algunos
fisiopatológicos; asimismo, se está comenzando a desvelar la aspectos prominentes e interesantes; el apartado de bibliografía
importancia terapéutica de los diversos subtipos de receptor.1 y lecturas recomendadas aporta información adicional.
No hay duda de que los fármacos que afectan a estos sistemas
asumirán una importancia creciente en el futuro. Sin embargo,
reconociendo que el cuadro general dista mucho de ser completo, ADENOSINA COMO MEDIADOR
nuestro análisis se centrará en unas pocas áreas destacadas.
La figura 16.1 resume los mecanismos mediante los cuales se La más sencilla de las purinas, la adenosina, se encuentra en los
liberan las purinas y se produce su interconversión, y los prin- líquidos biológicos de todo el cuerpo. Aparece en forma libre en
cipales tipos de receptor sobre los que actúan. el citosol de todas las células y es transportada dentro y fuera de
las mismas, principalmente por un transportador de membrana.
Se sabe poco sobre la forma en la que se controla dicho tránsito,
aunque las concentraciones extracelulares son, habitualmente,
RECEPTORES PURINÉRGICOS bastante bajas en comparación con las intracelulares. La adeno-
Las purinas ejercen sus acciones biológicas a través de tres sina de los tejidos procede, en parte, de esta fuente intracelular y,
familias de receptores. La tabla 16.1 muestra estos receptores y en parte, de la hidrólisis extracelular del ATP o el ADP liberado
lo que se conoce sobre sus sistemas de señalización, sus ligandos (v. fig. 16.1).
endógenos y sus antagonistas de interés farmacológico. Sin Prácticamente todas las células expresan uno o más recepto-
embargo, se debe señalar que la familia de receptores res, por lo que la adenosina produce muchos efectos
purinérgicos sigue creciendo, y su farmacología puede resultar farmacológicos tanto en la periferia como en el SNC. De acuerdo
con su capacidad de inhibir la función celular y, así, minimizar
1
De hecho, recientemente se ha empezado a publicar una revista, Purinergic las necesidades metabólicas de las células, una de sus funciones
204 Signalling, dedicada exclusivamente a estos aspectos. puede ser la de actuar como agente protector «agudo» que se
PURINAS 16
Figura 16.1 Purinas como mediadores. El ATP (y el ADP en las plaquetas) se almacena en las vesículas y se libera mediante exocitosis.
También está presente en el citosol de todas las células, desde las cuales puede liberarse en grandes cantidades durante la lesión celular. La adenosina
está presente en el citosol de todas las células y es captada y liberada a través de un transportador específico de membrana. El ATP y el ADP liberados
se convierten rápidamente en adenosina por la acción de las nucleotidasas tisulares.
Purinas como mediadores

La adenosina actúa por medio de los receptores A1, A2A, A2B y favorece la agregación mediante su acción sobre el receptor
A3, todos ellos acoplados a proteínas G que inhiben o estimulan P2Y12. Este fenómeno lo antagoniza el clopidogrel.
la adenilato ciclasa. Los receptores de adenosina son El ATP se almacena en vesículas y se libera mediante exocitosis.
bloqueados por metilxantinas como la teofilina. El ATP citoplásmico se puede liberar cuando las células están
– La adenosina afecta a muchas células y tejidos, como las lesionadas. También actúa como mediador intracelular e inhibe
células de músculo liso y las células nerviosas. No es un la apertura de los canales de potasio de membrana.
transmisor convencional, aunque puede ser importante – El ATP puede actuar sobre los receptores P2Y y P2X, siendo
como hormona local y «regulador homeostático». estos últimos canales iónicos activados por ligandos.
– Entrelospuntosdeacciónimportantesseencuentranelcorazón – La suramina bloquea las acciones del ATP en la mayor parte
y el pulmón. La adenosina tiene una acción a muy corto plazo y, de los receptores.
en ocasiones, se utiliza por su efecto antiarrítmico. – Entre los lugares de acción importantes del ATP se
El ADP actúa a través de la familia de receptores acoplados a encuentran el SNC, las vías periféricas y centrales y las células
proteínas G «metabotrópico» P2Y1–14. Estos receptores están inflamatorias.

acoplados al AMPc o a la PLCb. – El ATP liberado se convierte rápidamente en ADP y
– Entre los puntos de acción importantes se encuentran las adenosina, que pueden actuar sobre otros receptores
plaquetas, donde el ADP liberado desde los gránulos purinérgicos.
libera inmediatamente cuando hay una amenaza a la integridad más segura que otras alternativas como los antagonistas
de los tejidos (p. ej., isquemia coronaria o cerebral; v. capítulos 21 b-adrenérgicos y el verapamilo, debido a la menor duración
y 39). En condiciones menos extremas, las variaciones de la de su acción: es destruida o captada a los pocos segundos de
liberación de adenosina pueden participar en el control del flujo su administración intravenosa. Se han descubierto análogos de
sanguíneo y (debido a sus efectos sobre los cuerpos carotídeos) duración más prolongada que también tienen mayor selectivi-
de la respiración, adaptándolos a las necesidades metabólicas dad de receptor. La captación de la adenosina se bloquea (lo que
de los tejidos. prolonga su acción) con el dipiridamol, un vasodilatador y
antiagregante plaquetario (v. capítulo 24).
ADENOSINA Y SISTEMA CARDIOVASCULAR
La adenosina inhibe la conducción cardíaca y es probable que
ADENOSINA Y ASMA
sus cuatro receptores estén implicados en este efecto. Por ello, se Los receptores de adenosina se encuentran en todos los tipos
puede utilizar la propia adenosina como fármaco, adminis- celulares implicados en el asma; su farmacología es compleja.
trándose en inyección en bolo intravenoso para poner fin a la Sin embargo, por su acción sobre el receptor A1, la adenosina
taquicardia supraventricular (capítulo 21). En este sentido, es favorece la liberación de mediadores desde los mastocitos y 205
Tabla 16.1 Receptores purinérgicos
Receptor Subtipo Clase Principales ligandos Observaciones

endógenos
Adenosina (también A1 Acoplado a proteı́na G (Gi/o) Adenosina (elevada afinidad) Cafeı́na, teofilina (antagonistas)
llamada P1) Reduce el AMPc
A2A Acoplado a proteı́na G (Gs) Adenosina (elevada afinidad) Cafeı́na, teofilina (antagonistas)
Eleva el AMPc
A2B Acoplado a proteı́na G (Gs/q) Adenosina (baja afinidad) Teofilina (antagonista)
Eleva el AMPc
A3 Acoplado a proteı́na G (Gi/q) Adenosina (baja afinidad) Teofilina (antagonista)
Reduce el AMPc
P2Y P2Y1 Acoplado a proteı́na G ATP (antagonista o agonista Suramina (antagonista)
«metabotrópico»a (principalmente Gq) parcial)
Activa PLCb, moviliza Ca2+
En ocasiones altera el AMPc
P2Y2 Adenina, UTP y ATP Suramina (antagonista)
P2Y4 ATP (antagonista) y UTP Receptor pirimidı́nico
P2Y6 UDP –
P2Y11 ATP > ADP Suramina (antagonista)
P2Y12 Acoplado a proteı́na G ADP Receptor plaquetario de ADP
(principalmente Gi/o) Clopidogrel, prasugrel y
Reduce el AMPc ticlopidina (antagonistas
potentes)
P2Y13 ADP –
P2Y14 UDP-glucosa Receptor pirimidı́nico
P2X «ionotrópico» P2X1 Canales iónicos selectivos ATP Suramina (antagonista)
P2X2 de cationes controlados por
P2X3 receptor
P2X4
P2X5
P2X6
P2X7
a
Solo se enumeran los receptores humanos funcionales. Los números ausentes en las secuencias indican que, aunque se han clonado estos receptores,
todavía no se han identificado sus ligandos. Se omite otra familia de receptores relacionados que se unen al AMPc extracelular (CAR1–4) porque se sabe poco
sobre su biología.
produce un aumento de la secreción de moco, bronco-

constricción y activación leucocitaria. Las metilxantinas, espe-
ADP COMO MEDIADOR
cialmente los análogos de la teofilina (capítulo 27), son Habitualmente, el ADP se almacena en vesículas dentro de las
antagonistas del receptor de adenosina. La teofilina se ha células. Cuando se libera, ejerce sus efectos biológicos predomi-
utilizado durante muchos años para el tratamiento del asma, nantemente por su acción sobre la familia de receptores P2Y.
y parte de su actividad beneficiosa se puede atribuir a su
actividad antagonista sobre el receptor A1. No obstante, las ADP Y PLAQUETAS
metilxantinas también aumentan el AMPc mediante la inhibi-
ción de la fosfodiesterasa, lo cual contribuye al desarrollo de Las vesículas secretoras de las plaquetas sanguíneas almacenan
sus acciones farmacológicas, independientemente del antago- ATP y ADP a concentraciones elevadas y los liberan cuando se
nismo del receptor de adenosina. Se afirma que algunos deri- activan las plaquetas (v. capítulos 23 y 24). Uno de los muchos
vados de la teofilina tienen más selectividad por los receptores efectos del ADP es favorecer la agregación plaquetaria, por lo
de adenosina que por la fosfodiesterasa. Al contrario del que este sistema aporta retroalimentación positiva, un meca-
receptor A1, la activación del subtipo A2A ejerce un efecto nismo importante para controlar este proceso. El receptor impli-
protector y antiinflamatorio. cado es el P2Y12. El clopidogrel, el prasugrel y el fármaco más
La activación del receptor A2B también favorece la liberación antiguo, la ticlopidina (no disponible en el Reino Unido), son
de mediadores desde los mastocitos, mientras que todavía no se antagonistas del P2Y12 y ejercen sus efectos antiagregantes
ha determinado por completo la función del receptor A3. Se cree mediante este mecanismo (capítulo 24).
que un antagonista de los receptores A1 y A2B o un antagonista
del receptor A2A representaría un avance terapéutico significa-
tivo (v. Brown et al., 2008). ATP COMO MEDIADOR
El ATP ejerce su acción principalmente a través de los receptores
P2X. El dominio extracelular de estos receptores multiméricos se
ADENOSINA EN EL SNC
puede unir a tres moléculas de ATP. Cuando es activado, el
Debido a su acción sobre los receptores A1 y A2A, la adenosina receptor regula canales iónicos, selectivos para cationes, que
ejerce un efecto inhibidor sobre muchas neuronas del SNC. La ponen en marcha la señalización intracelular. Las otras acciones
estimulación que se experimenta después del consumo de metil- del ATP en mamíferos están mediadas por los receptores P2Y. La
xantinas como la cafeína (v. capítulo 47) se debe, en parte, al suramina (un fármaco desarrollado inicialmente para tratar las
206 bloqueo de estos receptores. tripanosomiasis) y un compuesto experimental, el PPADS,
PURINAS 16
antagonizan el ATP y tienen una actividad inhibidora de amplio La adenosina, que se genera después de la hidrólisis del ATP,
espectro en la mayor parte de los receptores P2X y P2Y. El ATP ejerce efectos inhibidores presinápticos sobre la liberación de
está presente en todas las células en concentraciones milimola- transmisores excitadores en el SNC y la periferia.
res y se libera, independientemente de la exocitosis, si las células
están dañadas (p. ej., por isquemia). El ATP liberado de las ATP EN LA NOCICEPCIÓN
células es desfosforilado rápidamente por diversas nucleotida-
sas específicas de tejido, produciéndose ADP y adenosina El ATP produce dolor cuando se inyecta debido a la activación
(v. fig. 16.1), productos que generan una amplia variedad de de los receptores P2X2 y/o P2X3 en las neuronas aferentes impli-
efectos mediados por receptores. El papel del ATP intracelular cadas en la transducción de la nocicepción (capítulo 41).
en el control de canales de potasio de la membrana plasmática, Extrañamente, parece que los mismos receptores están implica-
que es importante para el control del músculo liso vascular dos en la percepción del sabor en la lengua. En todo el SNC, los
(capítulo 22) y la secreción de insulina (capítulo 30), es bastante receptores P2X4 de la microglia pueden ser importantes para la
distinto de su función como transmisor. aparición del dolor neuropático.
ATP COMO NEUROTRANSMISOR ATP EN LA INFLAMACIÓN

Durante mucho tiempo, se planteó cierta resistencia a la idea de El receptor P2X7 está ampliamente distribuido en células del
que un metabolito tan común como el ATP pudiera ser un miem- sistema inmunitario, y el ATP, actuando aparentemente sobre
bro de la élite de los neurotransmisores, aunque actualmente esta este receptor, da lugar a la liberación, desde macrófagos y mas-
hipótesis se ha confirmado. El ATP es un transmisor en la perife- tocitos, de citocinas y otros mediadores de la respuesta inflama-
ria, y actúa como mediador primario y como cotransmisor en las toria. Los ratones en los que se ha eliminado el receptor
terminaciones nerviosas noradrenérgicas. Los subtipos de recep- mediante técnicas genéticas presentan una menor capacidad
tores que se expresan predominantemente en las neuronas son: de desarrollar inflamación crónica.
P2X2, P2X4 y P2X6. El subtipo P2X1 predomina en el músculo liso.
El nucleótido está dentro de las vesículas sinápticas de neu-
ronas adrenérgicas y colinérgicas y es responsable de muchas de
las acciones que produce la estimulación de los nervios PERSPECTIVAS FUTURAS
autónomos y que no están mediadas por la acetilcolina o la Aunque es cierto que pocos fármacos de los que se dispone
noradrenalina (v. capítulo 12). Entre estos efectos se encuentran actualmente actúan a través de los receptores purinérgicos en
la relajación del músculo liso intestinal generada por la comparación con, por ejemplo, los receptores de 5-HT que se
estimulación simpática y la contracción de la vejiga inducida analizan en el capítulo 15, esta área resulta, en conjunto, prome-
por los nervios parasimpáticos. Burnstock et al. han demostrado tedora en lo que respecta a su aprovechamiento terapéutico
que el ATP se libera tras la estimulación nerviosa con un patrón futuro, particularmente en el tratamiento del asma (Brown et
dependiente de Ca2+, y que, en general, el ATP exógeno simula al., 2008), el dolor (Liu et al., 2005; Burnstock, 2006) y los tras-
los efectos de la estimulación nerviosa en diversas preparacio- tornos digestivos (Burnstock, 2008), siempre que se puedan
nes. El ATP actúa como transmisor «rápido» convencional en el encontrar compuestos con suficiente selectividad para determi-
SNC y los ganglios autónomos. nados receptores.

(Advertencia: la nomenclatura de estos receptores ha cambiado Fredholm, B.B., Arslan, G., Halldner, L., et al. 2001. Structure and function of
varias veces, lo que puede generar dificultades cuando se lean adenosine receptors and their genes. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.
Pharmacol. 362, 364-374. (General review article)
artículos antiguos. La última versión de la nomenclatura se Illes, P., Klotz, K.-N., Lohse, M.J., 2000. Signalling by extracellular nucleoti-
puede encontrar en http://www.iuphar-db.org.) des and nucleosides. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 362,
Brown, R.A., Spina, D., Page, C.P., 2008. Adenosine receptors and asthma. Br. 295-298. (Introductory article in a series of useful reviews on purinergic mecha-
J. Pharmacol. 153 (Suppl. 1), S446-S456. (Excellent review of the pharmacology nisms in the same issue)
of adenosine in the lung. Very accessible) Khakh, B.S., North, R.A., 2006. P2X receptors as cell-surface ATP sensors in
Brundege, J.M., Dunwiddie, T.V., 1997. Role of adenosine as a modulator of health and disease. Nature 442, 527-532. (Excellent and very readable review
synaptic activity in the central nervous system. Adv. Pharmacol. 39, on P2X receptors. Recommended)
353-391. (Good review article) Klotz, K.-N., 2000. Adenosine receptors and their ligands. Naunyn-
Burnstock, G., 2002. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 362, 382-391. (Account of known agonists
field of purinergic signalling. Clin. Med. 2, 45-53. and antagonists at adenosine receptors)
Burnstock, G., 2006. Purinergic P2 receptors as targets for novel analgesics. Liu, X.J., Salter, M.W., 2005. Purines and pain mechanisms: recent develop-
Pharmacol. Ther. 110, 433-454. (This paper, and the reviews that follow by the ments. Curr. Opin. Investig. Drugs 6, 65-75.
same author, cover various aspects of purinergic signalling and its therapeutic Stone, T.W., 2002. Purines and neuroprotection. Adv. Exp. Med. Biol. 513,
application) 249-280.
Burnstock, G., 2008. Purinergic receptors as future targets for treatment of Surprenant, A., North, R.A., 2009. Signaling at purinergic P2X receptors.
functional GI disorders. Gut 57, 1193-1194. Annu. Rev. Physiol. 71, 333-359. (Extremely comprehensive review of P2X
Cunha, R.A., 2001. Adenosine as a neuromodulator and as a homeostatic receptor biology if you are interested in following up the latest cutting-edge
regulator in the nervous system: different roles, different sources and dif- thinking)
ferent receptors. Neurochem. Int. 38, 107-125. (Speculative review on the von Kügelglen, I., Wetter, A., 2000. Molecular pharmacology of P2Y recep-
functions of adenosine in the nervous system) tors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol. 362, 310-323.
207
17
Hormonas locales: citocinas,
lípidos con actividad biológica,
aminas y péptidos
Además de sus propias acciones directas sobre las células,

RESUMEN algunas citocinas amplifican la inflamación activando la
En el capítulo 6 se estudiaron los factores celulares que formación de otros mediadores inflamatorios. Otras pueden
participan en la defensa del huésped y se aludió a la inducir la aparición de receptores de otras citocinas en su
función fundamental que tienen los mensajeros quí- célula diana, o pueden tener interacciones sinérgicas o anta-
micos solubles en la respuesta inflamatoria. En este gónicas con otras citocinas. Las citocinas están implicadas en
capítulo se analizan con más detalle estos mediadores, un lenguaje de señalización complejo, de modo que la respuesta
así como otros que, aunque tienen una función fisio- final de una célula en particular está determinada por la inten-
lógica, también son puestos en funcionamiento, cuan- sidad y el número de los diferentes mensajes recibidos simul-
do es necesario, por el mecanismo de defensa del táneamente en la superficie celular.
huésped. Las excepciones son las citocinas y las qui- En la bibliografía médica se pueden encontrar diversos siste-
miocinas que, como regla general, son importantes, mas de clasificación de las citocinas, al igual que multitud de
principalmente, en la inflamación y la inmunidad. esquemas que muestran las complejas redes de citocinas inter-
Muchos de los mediadores que se describen en este actuando entre sí y con una amplia variedad de células diana.
capítulo son dianas importantes para la acción de los No hay ningún sistema de clasificación único que refleje en toda
antiinflamatorios y de otros fármacos. su dimensión la complejidad de la biología de las citocinas. La
terminología y la nomenclatura son muy complicadas, y una
cobertura exhaustiva de esta área queda fuera del ámbito de este
libro. No obstante, a los efectos de este capítulo, la tabla 17.1
INTRODUCCIÓN enumera algunas de las citocinas significativas y sus acciones
Desde el punto de vista operativo, un «mediador» se define biológicas, utilizando un esquema de clasificación muy simpli-
como una sustancia que cumple un conjunto de criterios ajus- ficado. El lector interesado en profundizar sobre las citocinas
tados, en general, a las propuestas originales de Sir Henry Dale puede encontrar más tablas de clasificación en Janeway et al.
en 1933. Dale y Foreman (1994) consideraron una versión modi- (2004) o en las páginas de Internet que se enumeran al final del
ficada que se puede aplicar mejor a este campo en la actualidad. capítulo.
Definieron un «mediador» como una sustancia que cumple Se han identificado más de 100 citocinas, que se encuadran en
algunos criterios, entre los que se encuentran los siguientes: cuatro grupos principales: interleucinas, quimiocinas, interferones
y factores estimuladores de colonias (se discuten por separado en el
La aplicación de la sustancia debe producir el efecto en capítulo 25).
cuestión y los receptores deben estar presentes a nivel local.
Debe estar presente la vía sintética y la sustancia se debe
INTERLEUCINAS
generar a nivel local.
Es necesario que exista un mecanismo para la finalización Aunque, originalmente, recibieron este nombre porque partici-
de sus efectos. paban en la señalización entre leucocitos, esta característica ha
La interferencia con su síntesis, liberación o finalización ido haciéndose cada vez menos útil a la hora de definirlas.
debe modificar, consecuentemente, la reacción fisiológica. Habitualmente, se considera que las principales interleucinas
(IL) proinflamatorias son el factor de necrosis tumoral
A continuación, se describirán los principales mediadores de la
(TNF)-a y la IL-1. Realmente, esta última citocina está formada
inflamación, comenzando por las citocinas.
por una familia de tres citocinas compuesta por dos agonistas,
IL-1a e IL-1b, y, sorprendentemente, un antagonista endógeno
del receptor de la IL-1 (IL-1ra).1 Los macrófagos y otras muchas
CITOCINAS células liberan mezclas de estas citocinas durante la infla-
mación y pueden iniciar la síntesis y la liberación de una cascada
«Citocina» es un término funcional de uso general que se
de citocinas secundarias, entre las que se encuentran las quimio-
aplica a los mediadores proteicos o polipeptídicos sintetizados
cinas (v. más adelante). Algunas interleucinas son antiinflama-
y liberados por las células del sistema inmunitario durante
torias. Entre ellas, cabe citar el factor transformador del
la inflamación. Se trata de sustancias esenciales para la coor-
crecimiento (TGF)-b, la IL-4, la IL-10 y la IL-13. Inhiben la
dinación general de la respuesta inflamatoria. Las citocinas
producción de quimiocinas, y estas interleucinas antiinflamato-
actúan localmente mediante mecanismos autocrinos y paracrinos.
rias pueden inhibir las respuestas generadas por los linfocitos T
Su síntesis se activa de forma masiva durante los episodios
cooperadores (Th)1, cuya activación inadecuada está impli-
inflamatorios y, habitualmente, son activas a concentraciones
cada en la patogenia de varias enfermedades. Los receptores de
muy bajas (subnanomolares).
TNF-a y de IL-1 son las dianas farmacológicas más importantes
Las citocinas se unen en la célula diana a receptores
de los antiinflamatorios (capítulo 26).
específicos de elevada afinidad, activándolos; en la mayoría
de los casos también están aumentadas durante la infla-
mación. Excepto en el caso de las quimiocinas (v. más adelante),
que actúan sobre receptores acoplados a la proteína G, la mayor 1
Cabría esperar que la evolución hubiera generado más ejemplos de
parte de las citocinas actúan sobre receptores ligados a cinasas, antagonistas de receptores endógenos como reguladores fisiológicos pero,
de modo que regulan las cadenas de fosforilación que afectan a aparte de la IL-1ra, únicamente se aprovechan como toxinas dirigidas contra
208 la expresión génica, como la vía de Jak/Stat (capítulo 3). otras especies.
HORMONAS LOCALES: CITOCINAS, LÍPIDOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA, AMINAS Y PÉPTIDOS 17
Tabla 17.1 Algunos ejemplos de citocinas importantes y sus acciones
Función principal Citocina Principal origen Principales células Observaciones

celular diana/acción
IL-1 Monocitos/macrófagos Estimula la proliferación, Dos subtipos e IL-1ra,

Citocinas que
y otras células maduración y activación un antagonista del
estimulan células
de los linfocitos Th, B y NK: receptor
inmunes para que
produce inflamación y
proliferen y se
fiebre
diferencien
IL-2 Linfocitos Th1 Estimula la proliferación,
maduración y activación
de los linfocitos T, B y NK
IL-4 Linfocitos Th2 Estimula la proliferación y
maduración de linfocitos T
y B y la sı́ntesis de IgG e IgE
IL-5 Linfocitos Th2 Estimula la proliferación y
la maduración de linfocitos B
y la sı́ntesis de IgA
IL-6 Monocitos/macrófagos Estimula la diferenciación Diana de fármacos
y linfocitos Th2 de linfocitos B y células antiinflamatorios
plasmáticas y la secreción (capı́tulo 26)
de Ig
IL-10 Linfocitos Th2 Inhibe la producción de
citocinas por los
macrófagos
Activa los linfocitos B
IL-17 Linfocitos T, otros Estimula los linfocitos Th17
GM-CSF Linfocitos Th Estimula el crecimiento
de células dendrı́ticas y
otras células progenitoras
IL-8 Macrófagos, células Quimiotaxia de neutrófilos Quimiocina C-X-C
endoteliales
Citocinas que actúan MIP-1 Macrófagos/linfocitos Quimiotaxia de monocitos/ Dos subtipos
principalmente sobre linfocitos T Quimiocina C-C
otras funciones TGF-a Linfocitos T, monocitos Quimiotaxia de
celulares macrófagos/linfocitos y
sı́ntesis de IL-1
Estimula la sı́ntesis de IgA
por los linfocitos B
TNF-a Macrófagos, Estimula la expresión de Diana de fármacos
mastocitos y células citocinas por los antiinflamatorios
NK macrófagos (capı́tulo 26)
Mata células tumorales
TNF-b Linfocitos Th1 Estimula la fagocitosis por
los macrófagos y la
producción de NO
Mata células tumorales
Eotaxina Varias Quimiotaxia, activación de Quimiocina C-C
eosinófilos
MCP-1 Células óseas y otras Quimiotaxia de linfocitos T/ Quimiocina C-C
células dendrı́ticas
RANTES Linfocitos T Quimiotaxia de linfocitos T
Quimiotaxia y activación
de otros leucocitos
IFN-a Leucocitos Inhibe la replicación vı́rica Múltiples especies
Interferones
en diversos tipos celulares moleculares
IFN-g Linfocitos Th1, células Inhibe la proliferación de
NK linfocitos Th2
Estimula la destrucción de
patógenos por los
macrófagos
GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimioatrayente
de monocitos; MIP, proteína inflamatoria de macrófagos; NK, natural killer (célula); NO, óxido nítrico; RANTES, expresado y secretado por linfocitos T normales
y regulado por activación; TGF, factor transformador del crecimiento; Th, T cooperador (linfocito); TNF, factor de necrosis tumoral.
209
QUIMIOCINAS Aplicaciones clínicas
Las quimiocinas se definen como citocinas quimioatrayentes de los interferones
que controlan la migración de los leucocitos, actuando como
coordinadores de sus movimientos durante las reacciones a: hepatitis B o C crónica (idealmente combinado con
inmunitarias e inflamatorias. También en este caso la nomen- ribavirina).
clatura y la clasificación resultan confusas, porque algunos Neoplasias malignas (solo o combinado con otros fármacos,
mediadores distintos a las citocinas también pueden controlar como la citarabina): leucemia mielógena crónica (LMC),
el movimiento de los leucocitos (C5a, LTB4, f-Met-Leu-Phe, etc.; tricoleucemia, linfoma folicular, carcinoide metastásico,
v. fig. 6.2). Además, muchas quimiocinas ejercen otras acciones, mieloma múltiple, melanoma maligno (como complemento a
como la inducción a la desgranulación de los mastocitos o la
la cirugía), síndrome mielodisplásico.
estimulación de la angiogénesis. La conjugación con polietilenglicol («pegilación») da lugar a
Se han identificado más de 40 quimiocinas. Para aquellos de
preparados que se eliminan más lentamente y se administran
nosotros que no somos especialistas en quimiocinas, estas se
pueden clasificar, en aras de la comodidad, considerando la de forma intermitente por vía subcutánea.
b: esclerosis múltiple (especialmente la forma recurrente
configuración de los principales residuos de cisteína de su
cadena polipeptídica. Las quimiocinas con una cisteína se cono- remitente de esta enfermedad).
cen como quimiocinas C. Si hay dos residuos adyacentes, se g: para reducir la infección en niños con enfermedad
denominan quimiocinas C-C. Otros miembros tienen cisteínas granulomatosa crónica.
separadas por uno (quimiocinas C-X-C) o tres residuos diferen-
tes (quimiocinas C-XXX-C).
Las quimiocinas C-X-C (el principal ejemplo es la IL-8;
v. fig. 6.2) actúan sobre los neutrófilos y participan, principal-
mente, en las respuestas inflamatorias agudas. Las quimiocinas
C-C (los principales ejemplos son la eotaxina, la MCP-1 y el
Citocinas
RANTES2) actúan sobre los monocitos, los eosinófilos y otras Las citocinas son polipéptidos que se inducen y liberan
células, y participan predominantemente en las respuestas infla-
matorias crónicas. rápidamente durante la inflamación. Regulan la acción de las
células de los sistemas inflamatorio e inmunitario.
!Generalmente, las quimiocinas actúan por medio de receptores aco- La superfamilia de las citocinas incluye los interferones, las
plados a proteínas G, y la alteración o la expresión inadecuada de las
interleucinas, las quimiocinas y los factores estimuladores de
mismas está implicada en la esclerosis múltiple, el cáncer, la artritis
colonias.
reumatoide y algunas enfermedades cardiovasculares (Gerard y
A través de mecanismos tanto autocrinos como
Rollins, 2001). Algunos tipos de virus (herpesvirus, citomegalovirus,
poxvirus y miembros de la familia de los retrovirus) pueden aprove- paracrinos, tienen efectos complejos sobre los leucocitos, las
char el sistema de las citocinas y desorganizar las defensas del huésped células del endotelio vascular, los mastocitos, los fibroblastos,
(Murphy, 2001). Algunos de estos virus producen proteínas que mime- las células madre hematopoyéticas y los osteoclastos, de
tizan las quimiocinas o los receptores de quimiocinas del huésped; modo que controlan la proliferación, la diferenciación y/o la
otros actúan como antagonistas de los receptores de quimiocinas, y activación.
algunos se enmascaran como factores de crecimiento o factores La interleucina-1 y el TNF-a son citocinas inflamatorias
angiogénicos. El VIH productor del sida es responsable del aprovecha- primarias importantes, que inducen la formación de otras
miento más audaz del sistema de quimiocinas del huésped. Este virus
citocinas.
tiene una proteína (gp120) en la cubierta que reconoce (y se une a) los
Las quimiocinas, como la IL-8, están implicadas
receptores de los linfocitos T para CD4, y un correceptor para quimio-
cinas que facilita su penetración en el linfocito T (v. capítulo 51). principalmente en la regulación de movimientos celulares.
Los interferones (IFN)-a y b tienen actividad antivírica y el
IFN-a se utiliza como coadyuvante en el tratamiento de las
INTERFERONES infecciones víricas. El IFN-b ejerce una función
Hay tres clases de interferones, denominados IFN-a, IFN-b e inmunorreguladora significativa y se emplea en el tratamiento
IFN-g. El IFN-a no es una única sustancia, sino una familia de de la esclerosis múltiple.
aproximadamente 20 proteínas con actividades similares. El
IFN-a y el IFN-b tienen actividad antivírica, y el IFN-a presenta
también cierta actividad antitumoral. Todos ellos son liberados
por células infectadas por virus y activan mecanismos anti- La interferencia con la acción de las citocinas utilizando pro-
víricos en las células vecinas. El IFN-g participa en la induc- ductos biofarmacéuticos ha sido un área particularmente fértil
ción de las respuestas de los linfocitos Th1 (fig. 6.3; v. también en el desarrollo de nuevos fármacos: se han adoptado varias
Abbas et al., 1996). estrategias eficaces, tales como la neutralización directa con
anticuerpos o el uso de proteínas de receptores que eliminan
USO CLÍNICO DE LOS INTERFERONES de la circulación las reservas biológicamente activas. Estos
aspectos se explican con detalle en los capítulos 26 y 59.
El IFN-a se usa para el tratamiento de las hepatitis B y C crónicas
y tiene cierta actividad frente al herpes zóster y para la prevención
del catarro común. Se ha descrito su acción antitumoral frente a
algunos linfomas y tumores sólidos. Se pueden producir diversos HISTAMINA
efectos adversos relacionados con la dosis. El IFN-b se utiliza en En un estudio clásico, Sir Henry Dale et al. demostraron que
algunos pacientes con esclerosis múltiple, mientras que el IFN-g una reacción anafiláctica local (una «reacción de hipersensi-
se usa en enfermedades granulomatosas crónicas, combinado con bilidad inmediata» o de tipo I; v. más adelante) era producida
fármacos antibacterianos (v. más detalles en el cuadro clínico). por reacciones antígeno-anticuerpo en el tejido sensibilizado, y
encontraron que la histamina simulaba este efecto tanto in vitro
como in vivo. Estudios posteriores confirmaron que la histamina
2
MCP, proteínas quimioatrayentes de monocitos; RANTES, expresado y está presente en los tejidos y que se libera (junto a otros media-
210 secretado por linfocitos T normales y regulado por activación. dores que se describen más adelante) durante la anafilaxia.
SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO DE LA HISTAMINA Secreción gástrica. La histamina estimula la secreción de
ácido gástrico por su acción sobre los receptores H2. En
La histamina es una amina básica que se forma a partir de la relación con la práctica clínica, esta es la acción más importante
histidina, por acción de la histidina descarboxilasa. Se encuentra de la histamina porque está implicada en la patogenia de la
en la mayor parte de los tejidos, aunque está presente en úlcera péptica. Se analiza con detalle en el capítulo 29.
concentraciones elevadas en los pulmones y la piel, y en con- Prurito. Se produce prurito si se inyecta histamina en la piel o
centraciones particularmente altas en el tubo digestivo. A nivel si se aplica en la base de una ampolla, porque estimula las
celular, se encuentra, principalmente, en los mastocitos (aproxi- terminaciones nerviosas sensitivas por un mecanismo depen-
madamente 0,1-0,2 pmol/célula) y los basófilos (0,01 pmol/ diente de los receptores H1.
célula) aunque, al margen de los mastocitos, también está Efectos sobre el sistema nervioso central. La histamina es un
presente en los «histaminocitos» del estómago y en las neu- transmisor en el SNC (capítulo 38).
ronas histaminérgicas del encéfalo (v. capítulo 38). En los mas- «Triple respuesta». Cuando se inyecta por vía intradérmica,
tocitos y los basófilos la histamina está en los gránulos la histamina produce enrojecimiento de la piel, acompañado
intracelulares, formando complejos con una proteína ácida por un habón con un halo circundante. En esto consiste la
y una heparina de elevado peso molecular denominada triple respuesta, descrita por Sir Thomas Lewis hace más de
macroheparina. 80 años y que se explica por los efectos ya mencionados.
El enrojecimiento refleja la vasodilatación de las arteriolas
menores y los esfínteres precapilares, y el habón se debe al
LIBERACIÓN DE HISTAMINA aumento de la permeabilidad de las vénulas poscapilares.
Durante las reacciones inflamatorias y alérgicas, la histamina se Estos efectos están mediados, principalmente, por la acti-
libera, mediante exocitosis, desde los mastocitos. Entre los vación de los receptores H1. El halo es consecuencia de un
estímulos se encuentran el C3a y el C5a, que interactúan con reflejo axónico: la estimulación de las fibras nerviosas sensiti-
receptores específicos de superficie, y la combinación del vas produce impulsos antidrómicos a través de los ramos
antígeno con anticuerpos (Ig)E fijados a las células. Al igual vecinos del mismo nervio, con liberación de mediadores como
que otros procesos secretores (capítulo 4), la liberación de hista- el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP;
mina se inicia por un aumento de la [Ca2+] en el citosol. Diversos v. capítulos 19 y 26).
fármacos, como la morfina y la tubocurarina, liberan histamina A pesar de que, evidentemente, la liberación de histamina
por una acción no relacionada con los receptores. Los fármacos reproduce muchos de los síntomas y signos de la inflamación,
que aumentan la formación de AMPc (p. ej., agonistas de los los antagonistas del receptor histamínico H1 no tienen dema-
receptor b-adrenérgicos; v. capítulo 14) inhiben la secreción de siada utilidad clínica en la respuesta inflamatoria aguda en sí
histamina. La reposición de la histamina secretada por los mas- misma porque son más importantes otros mediadores. No obs-
tocitos y los basófilos es un proceso lento que puede tardar días tante, la histamina es importante en reacciones de hipersensibi-
o semanas, mientras que el recambio de la histamina en el lidad de tipo I como la rinitis alérgica y la urticaria. El uso de los
histaminocito gástrico es muy rápido. La histamina es metabo- antagonistas del receptor H1 en estas y otras enfermedades se
lizada por la histaminasa y/o por la enzima metiladora imidazol aborda en el capítulo 26.
N-metiltransferasa.
RECEPTORES DE HISTAMINA
Histamina
La histamina actúa sobre receptores acoplados a proteínas G,
de los que se han identificado cuatro tipos principales, los cuatro La histamina es una amina básica, almacenada en gránulos en
implicados en la respuesta inflamatoria (v. Gutzmer et al.,
los mastocitos y los basófilos, que se secreta cuando el C3a y
2005, para una revisión). Entre los antagonistas selectivos
el C5a interaccionan con receptores de membrana
de los receptores H1, H2 y H3 se encuentran la mepiramina,
la cimetidina y la tioperamida, respectivamente. Los agonis- específicos, o bien cuando un antígeno interacciona con una
tas selectivos de los receptores H2 y H3 son, respectivamente, inmunoglobulina E fijada a la célula.
el dimaprit y la (R)-metilhistamina. Los antagonistas de los Lleva a cabo sus acciones a través de receptores H1, H2 o H3
receptores histamínicos H1 son los principales antihi-stamínicos (y, posiblemente, H4) de las células diana.
utilizados para el tratamiento de la inflamación (sobre todo la Las principales acciones en los seres humanos son:
rinitis). Se pueden encontrar otros usos clínicos de los antago- – Estimulación de la secreción gástrica (H2).
nistas de los diversos subtipos en los capítulos 27, 36 y 47. – Contracción de la mayor parte del músculo liso, excepto el
Actualmente, la farmacología de los receptores H4 está menos vascular (H1).
desarrollada. – Estimulación cardíaca (H2).
– Vasodilatación (H1).
– Aumento de la permeabilidad vascular (H1).
ACCIONES Si se inyecta por vía intradérmica, la histamina provoca la
«triple respuesta»: enrojecimiento (vasodilatación local),
Efectos sobre el músculo liso. Por su acción sobre los recep-
habón (acción directa sobre los vasos sanguíneos) y un halo
tores H1, la histamina contrae el músculo liso del íleon, los
bronquios, los bronquiolos y el útero. El efecto sobre el íleon (por un reflejo «axónico» en los nervios sensitivos que liberan
no es tan intenso en humanos como en el cobaya (de hecho, este un péptido mediador).
tejido sigue siendo la preparación estándar para el bioanálisis de Las principales funciones fisiopatológicas de la histamina son:
la histamina). La histamina reduce el flujo respiratorio en la – Como estimulador de la secreción ácida gástrica (tratada
primera fase del asma bronquial (v. capítulo 27 y fig. 27.3). con antagonistas de los receptores H2).
Efectos cardiovasculares. La histamina dilata los vasos – Como mediador de las reacciones de hipersensibilidad de
sanguíneos humanos por su acción sobre los receptores H1; el tipo I como la urticaria y la rinitis alérgica (tratadas con
efecto depende en parte del endotelio en algunos lechos vascu- antagonistas del receptor H1).
lares. También aumenta la frecuencia y el gasto cardíaco por su – Funciones sobre el SNC (v. capítulo 36).
acción sobre los receptores H2 cardíacos. 211
ácido graso insaturado de 20 átomos de carbono que contiene
EICOSANOIDES cuatro dobles enlaces (de ahí eicosa, que hace referencia a los
20 átomos de carbono, y tetraenoico, que se refiere a los cuatro
COMENTARIOS GENERALES dobles enlaces). En la mayor parte de los tipos celulares el
Al contrario que la histamina, los eicosanoides no son prefor- ácido araquidónico está esterificado en las reservas de
mados en las células, sino que se generan a partir de precursores fosfolípidos y la concentración del ácido libre es baja. Los
fosfolipídicos cuando son necesarios. Están implicados en el principales eicosanoides son las prostaglandinas, los tromboxa-
control de muchos procesos fisiológicos, se encuentran entre nos y los leucotrienos, aunque también se producen otros deri-
los mediadores y moduladores más destacados de la reacción vados del araquidonato, como las lipoxinas (aquí se utilizará el
inflamatoria (fig. 17.1) y son una diana muy importante para la término prostanoides para englobar tanto prostaglandinas
acción farmacológica. como tromboxanos).
El interés por los eicosanoides surgió en los años treinta, En la mayor parte de los casos el paso inicial y limitante de la
después de que se publicaran informes que indicaban que el velocidad de la síntesis de los eicosanoides es la liberación del
semen contenía una sustancia lipídica que producía contracción araquidonato, habitualmente en un proceso en un solo paso
del músculo liso uterino. Posteriormente, quedó claro que la catalizado por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2; fig. 17.2), aunque
prostaglandina (como se denominó este factor3) no era una sus- en ocasiones se trata de un proceso en múltiples pasos en el que
tancia única, sino una familia completa de compuestos que están implicadas las fosfolipasas C o D junto a la diacilglicerol
podían generar prácticamente todas las células a partir de lipasa. Hay varias especies de la PLA2, aunque, probablemente,
ácidos grasos insaturados de 20 átomos de carbono. la más importante sea la PLA2citosólica, cuya actividad está muy
regulada. Esta enzima genera no solo ácido araquidónico (y por
ESTRUCTURA Y BIOSÍNTESIS lo tanto eicosanoides), sino también lisogliceril-fosforilcolina (liso-
PAF), que es precursor del factor activador de plaquetas, otro
En los mamíferos, el principal precursor de los eicosanoides es mediador inflamatorio (v. fig. 17.2).
el ácido araquidónico (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), un La PLA2 citosólica se activa mediante fosforilación (lo que da
lugar a la liberación de ácido araquidónico). Esto se produce en
3
respuesta a fenómenos de señalización desencadenados por
El nombre surgió por un error anatómico. En algunas especies, es difícil muchos estímulos como la acción de la trombina sobre las plaque-
diferenciar las vesículas seminales, ricas en prostaglandinas, de la glándula
prostática que, irónicamente, prácticamente no contiene ninguna. No tas, del C5a sobre los neutrófilos, de la bradicinina sobre
obstante el nombre caló, y sobrevivió al término vesiglandina, que, aunque los fibroblastos y de las reacciones antígeno-anticuerpo sobre los
se propuso posteriormente, habría sido más adecuado. mastocitos. La lesión celular general también desencadena
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 17.1 Diagrama resumen de los mediadores inflamatorios derivados de los fosfolípidos, con una breve descripción de sus
acciones y los lugares de acción de los fármacos antiinflamatorios. Los metabolitos del araquidonato son eicosanoides. Los glucocorticoides
inhiben la transcripción del gen de la ciclooxigenasa-2, que es inducida en las células inflamatorias por mediadores inflamatorios. Los efectos de la
PGE2 dependen de cuál de los tres receptores de este prostanoide se active. AINE, antiinflamatorios no esteroideos; HETE, ácido
hidroxieicosatetranoico; HPETE, ácido hidroxiperoxieicosatetranoico; LT, leucotrieno; PAF, factor activador de plaquetas; PG, prostaglandina; PGI2,
prostaciclina; TX, tromboxano.
212
[(Figura_2)TD$IG] Mediadores derivados de fosfolípidos
Los principales mediadores derivados de fosfolípidos son los
eicosanoides (prostanoides y leucotrienos) y el factor
activador de plaquetas (PAF).
Los eicosanoides se sintetizan a partir del ácido araquidónico
liberado directamente a partir de fosfolípidos por acción de la
fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos en el que
intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.
El araquidonato es metabolizado por la ciclooxigenasa
(COX)-1 o COX-2 para dar lugar a varios prostanoides, o bien
por la 5-lipooxigenasa para generar diversos leucotrienos.
El PAF deriva de los precursores fosfolipídicos por acción de
la fosfolipasa A2, a partir de los cuales produce liso-PAF, el
cual se acetila posteriormente para transformarse en PAF.
PROSTANOIDES
La COX-1 está presente en la mayor parte de las células como
una enzima constitutiva que genera prostanoides que actúan
como reguladores homeostáticos (p. ej., modulando las respues-
tas vasculares), mientras que la COX-2 no está presente normal-
mente (al menos en la mayor parte de los tejidos), aunque es
inducida de forma intensa por los estímulos inflamatorios, por
lo que se piensa que es más importante para el tratamiento de la
inflamación (v. en el capítulo 26 un análisis completo de este
aspecto). Las dos enzimas catalizan la incorporación de dos
moléculas de oxígeno a cada molécula de araquidonato, for-
mando dos endoperóxidos muy inestables: PGG2 y PGH2. Estas
sustancias son transformadas rápidamente por enzimas isome-
rasas o sintasas en PGE2, PGI2, PGD2, PGF2a y TXA2, que son los
principales productos finales bioactivos de esta reacción. La
Figura 17.2 Estructura de los fosfolípidos, liberación de mezcla de eicosanoides constituida de esta manera varía de
ácidos grasos y precursores del factor activador de plaquetas unos tipos celulares a otros dependiendo de las isomerasas o
(PAF). Se muestra la estructura de un fosfolípido «genérico». Se sintasas de endoperóxidos que estén presentes en cada caso
encuentran diferentes bases en C3, lo que da lugar a las diferentes particular. Por ejemplo, en las plaquetas predomina el TXA2
especies de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina o mientras que en el endotelio vascular el principal producto es
fosfatidilinositol. En general, los ácidos grasos insaturados como el la PGI2. Los macrófagos, neutrófilos y mastocitos sintetizan una
ácido araquidónico están esterificados en la posición C2 y los ácidos mezcla de productos. Si el sustrato es el ácido eicosatrienoico (tres
grasos saturados están unidos a C1. Puede haber dos enlaces: un dobles enlaces) en lugar del ácido araquidónico, los prosta-
enlace éter y un enlace éster. El ácido araquidónico puede ser extraído noides resultantes tienen un único doble enlace, como la
por la fosfolipasa A2 y utilizado para la síntesis de eicosanoides. Esto PGE1, mientras que el ácido eicosapentaenoico, que contiene cinco
también da lugar a un lisofosfolípido que normalmente se reacila dobles enlaces, da lugar a PGE3. Este último sustrato es impor-
rápidamente y se convierte de nuevo en fosfolípido (A). Si la especie es tante porque se encuentra en cantidades elevadas en algunos
lisofosfatidil colina y contiene un ácido graso hexadecilo u octadecilo aceites de pescado; si está presente en cantidades suficientes en
unido con un enlace éter en C1 puede actuar como precursor de PAF. la dieta, puede llegar a representar una fracción significativa de
Esto se consigue por un paso adicional de acetilación. El PAF es los ácidos grasos celulares. Cuando ocurre esto, se produce una
inactivado por una acetilhidrolasa que elimina el grupo acetilo y lo disminución de la producción de la PGE2 proinflamatoria y, lo
vuelve a convertir en liso-PAF, donde se puede reciclar (B). que es más importante, también de la generación de TXA2. Esto
podría explicar parcialmente las acciones antiinflamatorias y
cardiovasculares beneficiosas que se atribuyen a las dietas ricas
en este tipo de producto marino (v. Resolvinas, más adelante).
el proceso de activación. El ácido araquidónico libre es metaboli-
zado por separado (o, en ocasiones, de forma conjunta) por varias
vías, entre las que se encuentran las siguientes: CATABOLISMO DE LOS PROSTANOIDES
Ciclooxigenasa de ácidos grasos (COX). Dos isoformas Es un proceso en múltiples pasos. Después de la captación
principales, COX-1 y COX-2, transforman el ácido mediada por transportadores, la mayor parte de las prostaglan-
araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. dinas son inactivadas rápidamente por enzimas «específicas de
Lipooxigenasas. Varios subtipos sintetizan leucotrienos, prostaglandinas»; los productos inactivos son degradados pos-
lipoxinas y otros compuestos (figs. 17.1 y 17.3). teriormente por enzimas oxidantes de ácidos grasos. Las enzi-
mas específicas de prostaglandinas están presentes en
El capítulo 26 aborda con detalle la forma en la que los concentraciones elevadas en el pulmón, y el 95% de las PGE2,
inhibidores de estas vías (como los antiinflamatorios no esteroi- PGE1 o PGF2a inyectadas se inactiva en el primer paso. La
deos [AINE] y los glucocorticoides) producen sus efectos semivida de la mayor parte de las prostaglandinas en la
antiinflamatorios. circulación es menor de 1 min. 213
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 17.3 La biosíntesis de leucotrienos a partir del ácido araquidónico. Los compuestos con acción biológica aparecen en cuadros.
HETE, ácido hidroxieicosatetranoico; HPETE, ácido hidroperoxieicosatetranoico.
La PGI2 y el TXA2 son ligeramente diferentes. Ambas El TXA2 produce vasoconstricción, agregación plaquetaria
moléculas son inestables de forma inherente y se degradan
(v. capítulo 24) y broncoconstricción (más marcada en el
espontánea y rápidamente (en 5 min y 30 s, respectivamente)
cobaya que en los seres humanos).
en los líquidos biológicos para dar lugar a 6-ceto-PGF1a y TXB2. La PGE2 tiene las siguientes acciones:
Se produce un metabolismo adicional, aunque no es realmente
– Sobre los receptores EP1 produce contracción del músculo
importante para el objeto de este capítulo.
liso bronquial y digestivo.
– Sobre los receptores EP2 produce broncodilatación,
vasodilatación, estimulación de la secreción intestinal de
RECEPTORES DE PROSTANOIDES
líquido y relajación del músculo liso digestivo.
Hay cinco clases principales de receptores de prostanoides – Sobre los receptores EP3 produce contracción del músculo
(Coleman y Humphrey, 1993), todos ellos acoplados a liso digestivo, inhibición de la secreción gástrica de ácido
proteínas G (tabla 17.2). Se denominan receptores DP, FP, IP, (v. capítulo 29), aumento de la secreción de moco gástrico,
EP y TP, dependiendo de que sus ligandos sean del tipo PGD, inhibición de la lipólisis, inhibición de la liberación de
PGF, PGI, PGE o TXA, respectivamente. Algunos tienen más neurotransmisores del sistema nervioso autónomo y
subtipos; por ejemplo, los receptores EP se subdividen en cuatro estimulación de la contracción del útero humano gestante
subgrupos. (capítulo 34).
ACCIONES DE LOS PROSTANOIDES FUNCIÓN DE LOS PROSTANOIDES

Los prostanoides actúan en la mayor parte de los tejidos y EN LA INFLAMACIÓN
ejercen una sorprendente variedad de efectos.
La respuesta inflamatoria va inevitablemente acompañada de
La PGD2 produce vasodilatación, inhibición de la agregación liberación de prostanoides. Predomina la PGE2, aunque tam-
plaquetaria, relajación del músculo digestivo y uterino y bién es importante la PGI2. En áreas de inflamación aguda los
modificación de la liberación de hormonas hipotalámicas/ tejidos locales y los vasos sanguíneos generan PGE2 y PGI2, y los
hipofisarias. Tiene efecto broncoconstrictor por su acción mastocitos liberan principalmente PGD2. En la inflamación
sobre los receptores TP. crónica las células de la serie monocítica/macrofágica también
La PGF2a produce contracción del miometrio en seres liberan PGE2 y TXA2. En conjunto, los prostanoides ejercen una
humanos (v. capítulo 34), luteólisis en algunas especies especie de efecto de yin-yang (alternante) en la inflamación,
(p. ej., ganado vacuno) y broncoconstricción en otras estimulando algunas respuestas y reduciendo otras. Los efectos
(gatos y perros). más llamativos se detallan a continuación.
La PGI2 produce vasodilatación, inhibición de la Por sí mismas, la PGE2, la PGI2 y la PGD2 son vasodilatadores
agregación plaquetaria (v. capítulo 24) y liberación de potentes y actúan de forma sinérgica con otros vasodilatado-
renina y natriuresis por su efecto sobre la reabsorción res inflamatorios como la histamina y la bradicinina. Esta acción
214 tubular de Na+. dilatadora combinada de las arteriolas precapilares contribuye
Tabla 17.2 Receptores de prostanoides clasificados según sus efectos fisiológicos generales
Receptor Ligandos fisiológicos Segundo mensajero Efecto fisiológico general Distribución

IP Iloprosta > E1 = E2 Abundante en sistema cardiovascular,
" AMPc «Inhibidor»: p. ej., relajación
plaquetas y neuronas
del músculo liso
DP D2 Receptor de prostanoides menos
abundante; distribución restringida (p. ej.,
músculo liso vascular y vasos sanguı́neos
cutáneos)
EP2 E1 = E2 Receptor EP menos abundante; inducido
en respuesta a estı́mulos
EP4 E1 = E2 Distribución generalizada en todo el cuerpo
TP TxA2 > D2 Abundante en el sistema cardiovascular,
" Ca 2+
«Excitador»: p. ej.,
plaquetas y células inmunes
contracción del músculo liso
Se conocen dos tipos, acciones opuestas
FP F2a > D2 Expresión muy elevada en los órganos
reproductores femeninos
EP1 E2 > E1 > F2a Principalmente riñón, pulmón y estómago
EP3 E1 = E2 > iloprost # AMPc «Inhibidor»: inhibe la Distribución generalizada en todo el cuerpo
relajación del músculo liso
a
El iloprost es un análogo de PGI2 y se utiliza porque I2 es inestable.
(Adaptado de Narumiya et al. 1999 Phys Rev 79: 1193-1226.)
al enrojecimiento y el aumento del flujo sanguíneo en las zonas denominados leucotrienos sulfidopeptídicos). Las mezclas de
de inflamación aguda. Los prostanoides no aumentan directa- estos productos con cisteinilo constituyen la sustancia de reacción
mente la permeabilidad de las vénulas poscapilares, aunque lenta de anafilaxia (SRS-A), una sustancia que, hace muchos años,
potencian este efecto de la histamina y la bradicinina. De forma se demostró que se generaba en el pulmón de los cobayas
similar, no producen dolor en sí mismos, aunque potencian el durante la anafilaxia y que se pensaba que era importante en
efecto de la bradicinina al sensibilizar a las fibras C aferentes el asma. El LTB4 es sintetizado principalmente por los neutró-
(v. capítulo 41) a los efectos de otros estímulos nocivos. Los filos, y los cisteinil-leucotrienos principalmente por eosinófilos,
efectos antiinflamatorios de los AINE se originan en gran mastocitos, basófilos y macrófagos. Las lipoxinas y otros produc-
medida en su capacidad de bloquear estas acciones. tos activos, algunos de los cuales tienen propiedades antiinfla-
Las prostaglandinas de la serie E también son pirógenas (es matorias, también son sintetizados a partir del araquidonato
decir, inducen fiebre). Se encuentran en concentraciones eleva- por esta vía (v. fig. 17.3).
das en el líquido cefalorraquídeo durante la infección, y hay El LTB4 es metabolizado por una enzima del citocromo P450
datos que indican que el aumento de la temperatura (atribuido unida a la membrana específica de neutrófilos, y después es
a las citocinas) está realmente mediado en última instancia por oxidado aún más a 20-carboxi-LTB4. El LTC4 y el LTD4 son
la liberación de PGE2. Los AINE ejercen sus acciones metabolizados a LTE4, que se excreta por la orina.
antipiréticas (capítulo 26) mediante la inhibición de la síntesis
de PGE2 en el hipotálamo.
Sin embargo, algunas prostaglandinas presentan efectos anti- RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
inflamatorios en determinadas circunstancias. Por ejemplo, la Los receptores de leucotrienos se denominan BLTsi el ligando es
PGE2 reduce la liberación de enzimas lisosómicas y la gene- LTB4, y CysLT para los cisteinil-leucotrienos. El LTB4 actúa sobre
ración de metabolitos tóxicos del oxígeno por los neutrófilos, así receptores LTB4 específicos, así definidos por agonistas y anta-
gonistas selectivos. El mecanismo de transducción utiliza trifos-
como la liberación de histamina desde los mastocitos. Se dispone

de varios prostanoides para su uso clínico (v. cuadro clínico). fato de inositol y un aumento del Ca2+ citosólico.
LEUCOTRIENOS ACCIONES DE LOS LEUCOTRIENOS

Los leucotrienos (leuco- porque son sintetizados por los leucoci- Los cisteinil-leucotrienos desempeñan funciones importantes
tos, y -trienos porque contienen un sistema trieno conjugado de en los sistemas respiratorio y cardiovascular, y se han definido
dobles enlaces) son sintetizados a partir del ácido araquidónico receptores específicos para el LTD4 gracias a la existencia de
por vías catalizadas por la lipooxigenasa. Estas enzimas cito- numerosos antagonistas selectivos. Los antagonistas del recep-
sólicas solubles se encuentran principalmente en el pulmón, las tor CysLT zafirlukast y montelukast se utilizan actualmente
plaquetas, los mastocitos y los leucocitos. La principal enzima para tratar el asma (v. capítulo 27). Los cisteinil-leucotrienos
de este grupo es la 5-lipooxigenasa. Tras la activación celular, pueden mediar los cambios cardiovasculares de la anafilaxia
esta enzima se transloca a la membrana nuclear, donde se asocia aguda. Se están desarrollando productos que inhiben la 5-lipo-
a una proteína accesoria crucial denominada cariñosamente oxigenasa como fármacos antiasmáticos (v. capítulo 27) y
FLAP (proteína activadora de la 5-lipooxigenasa). La 5-lipooxi- antiinflamatorios. Uno de estos fármacos, el zileutón, está dis-
genasa incorpora un grupo hidroperoxi en la posición C5 del ponible en algunas países aunque aún no se ha definido con
ácido araquidónico para formar ácido 5-hidroperoxitetraenoico precisión su ubicación exacta en el ámbito terapéutico
(5-HPETE; v. fig. 17.3), proceso que conduce a la producción del (v. Larsson et al., 2006).
compuesto inestable leucotrieno (LT)A4. Este compuesto se Aparato respiratorio. Los cisteinil-leucotrienos son potentes
puede convertir enzimáticamente en LTB4 y, por otra vía espasmógenos que producen contracción del músculo bron-
distinta, también es precursor de los leucotrienos que contie- quiolar humano in vitro de manera dependiente de la dosis. El
nen grupos cisteinilo: LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 (también LTE4 es menos potente que el LTC4 y el LTD4, pero su efecto es 215
mucho más duradero. Todos ellos aumentan la secreción de
Prostanoides moco. Administrados en aerosol a voluntarios humanos, redu-
cen la conductancia específica de las vías respiratorias y el flujo
El término prostanoides comprende las prostaglandinas y los
espiratorio máximo, siendo este efecto más prolongado que el
tromboxanos. que produce la histamina (fig. 17.4).
Las ciclooxigenasas (COX) oxidan araquidonato para Aparato cardiovascular. Cantidades pequeñas de LTC4 o
producir prostaglandinas intermediarias inestables: PGG2 y LTD4 administradas por vía intravenosa producen una dis-
PGH2. Se transforman enzimáticamente en las diferentes minución rápida y breve de la presión arterial y una constric-
especies de prostanoides. ción significativa de los vasos de resistencia coronarios
Existen dos formas principales de COX: COX-1, una enzima pequeños. Por vía subcutánea son equipotentes a la histamina
constitutiva, y COX-2, que es inducida de manera frecuente en la producción de habones y eritema. Por vía tópica en la
por estímulos inflamatorios. nariz, el LTD4 aumenta el flujo sanguíneo nasal y la permeabi-
La PGI2 (prostaciclina), sintetizada fundamentalmente en el lidad vascular local.
endotelio vascular, actúa sobre receptores IP para provocar Función de los leucotrienos en la inflamación. El LTB4 es un
vasodilatación e inhibir la agregación plaquetaria. potente quimiotáctico para neutrófilos y macrófagos (v. fig. 6.2).
El tromboxano (TX) A2, que procede principalmente de las En los neutrófilos, también incrementa la expresión de
plaquetas, actúa sobre los receptores TP para inducir la moléculas de adhesión de la membrana, la producción de pro-
agregación plaquetaria y vasoconstricción. ductos tóxicos del oxígeno y la liberación de enzimas de los
La PGE2 es la que predomina en las respuestas inflamatorias y es gránulos. En los macrófagos y linfocitos estimula la pro-
un mediador de la fiebre y el dolor. Los efectos principales son: liferación y la liberación de citocinas. Se encuentra en los
– Receptores EP1: contracción del músculo liso bronquial y
exudados y tejidos inflamatorios en muchas enfermedades
inflamatorias, como la artritis reumatoide, la psoriasis y la colitis
del aparato digestivo.
ulcerosa.
– Receptores EP2: relajación del músculo liso bronquial, del
Los cisteinil-leucotrienos están presentes en el esputo de
aparato digestivo y vascular. pacientes con bronquitis crónica en cantidades biológicamente
– Receptores EP3: inhibición de la secreción ácida gástrica, activas. Tras la exposición al antígeno, se liberan en muestras de
aumento de la secreción mucosa gástrica, contracción del pulmón asmático humano in vitro, y en el líquido del lavado
útero grávido y del músculo liso del aparato digestivo, nasal en pacientes con rinitis alérgica. Hay datos a favor de su
inhibición de la lipólisis y liberación de neurotransmisores contribución a la hiperreactividad bronquial subyacente en los
autónomos. asmáticos, y se piensa que se encuentran entre los principales
La PGF2a actúa sobre receptores FP, que se encuentran en el mediadores de las dos fases del asma: temprana y tardía
músculo liso del útero (y otros órganos) y el cuerpo lúteo para (fig. 27.2).
producir contracción uterina y luteólisis (en algunas especies).
La PGD2 procede especialmente de los mastocitos y actúa LIPOXINAS Y RESOLVINAS
sobre receptores DP para dar lugar a vasodilatación e
inhibición de la agregación plaquetaria. Un grupo de metabolitos del trihidroxiaraquidonato reciente-
mente identificado, las lipoxinas (v. fig. 17.3), se forman durante
la inflamación por la acción combinada de la enzima 5- y la 12-
o 15-lipooxigenasa. Actúan sobre los leucocitos polimorfonu-
cleares para oponerse a la acción de los estímulos proinflama-
torios y constituyen lo que se podría denominar «señales de
interrupción» de la inflamación. Las lipoxinas utilizan el mismo
Aplicaciones clínicas
de los prostanoides
Ginecológicas y obstétricas (v. capítulo 34): [(Figura_4)TD$IG]
– Para finalizar el embarazo: gemeprost o misoprostol
(un análogo de la prostaglandina [PG] E metabólicamente
estable).
– Para la inducción del parto: dinoprostona o
misoprostol.
– Para la hemorragia posparto: carboprost.
Digestivas:
– Para prevenir la úlcera péptica en sujetos que están
tomando antiinflamatorios no esteroideos: misoprostol
(v. capítulo 29)
Cardiovasculares:
– Para mantener la permeabilidad del conducto arterioso
hasta la corrección quirúrgica del defecto en bebés con
determinadas malformaciones cardíacas congénitas:
alprostadilo (PGE1).
– Para inhibir la agregación plaquetaria (p. ej., durante la
hemodiálisis): epoprostenol (PGI2), en especial cuando Figura 17.4 Evolución de la acción de los cisteinil-
está contraindicada la heparina. leucotrienos y la histamina sobre la conductancia específica de
– Hipertensión pulmonar primaria: epoprostenol las vías respiratorias en seis sujetos normales. La conductancia
específica de las vías respiratorias se midió en un pletismógrafo de
(v. capítulo 22).
Oftalmológicas: cuerpo entero con volumen constante y los fármacos se
administraron por inhalación. (Tomado de Barnes P J, Piper P J,
– Glaucoma de ángulo abierto: colirios de latanoprost.
Costello J K 1984 Thorax 39: 500.)
216
Leucotrienos Factor activador de plaquetas
La 5-lipooxigenasa oxida el ácido araquidónico para dar lugar El PAF se sintetiza en células inflamatorias a partir de
al ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico (5-HPETE), que se precursores en un proceso inicialmente catalizado por la
convierte en leucotrieno (LT) A4. Este, a su vez, se puede fosfolipasa A2. Tras una acetilación posterior, el PAF
convertir en LTB4 o en una serie de glutatión leucotrienos: los resultante se libera y actúa sobre receptores específicos en
cisteinil-leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4. células diana.
El LTB4, actuando sobre receptores específicos, provoca Las acciones farmacológicas comprenden vasodilatación,
adherencia, quimiotaxia y activación de los polimorfos y aumento de la permeabilidad vascular, quimiotaxia y
monocitos, y estimula la proliferación y la síntesis de activación de leucocitos (en especial, eosinófilos), activación y
citocinas en macrófagos y linfocitos. agregación de plaquetas, y contracción del músculo liso.
Los cisteinil-leucotrienos provocan: El PAF participa en la hiperreactividad bronquial y en la fase
– Contracción del músculo liso bronquial. tardía del asma.
– Vasodilatación en la mayoría de los vasos, pero con Se está realizando un estudio clínico de un antagonista del
vasoconstricción coronaria. PAF, el lexipafant, en la pancreatitis.
El LTB4 es un importante mediador en todos los tipos de
inflamación: los cisteinil-leucotrienos son especialmente
importantes en el asma.
potente quimiotaxina de neutrófilos y monocitos y atrae

sistema de receptores de formil péptido acoplados a proteínas G eosinófilos hacia la mucosa bronquial en la fase tardía del
que reconoce otros factores antiinflamatorios endógenos, como asma (fig. 27.3). Puede activar la PLA2 e inicia la síntesis de
la anexina-A1. Paradójicamente, el ácido acetilsalicílico (inhibi- eicosanoides.
dor de la COX; v. capítulo 26) estimula la síntesis de estas El PAF estimula el recambio de araquidonato y la generación
sustancias, ya que la COX-2 puede seguir produciendo hidroxi- de TXA2 por las plaquetas, dando lugar a un cambio de forma y
ácidos grasos aun cuando haya sido inhibida por el ácido a la liberación del contenido de los gránulos. Esto es importante
acetilsalicílico, si bien no puede sintetizar prostaglandinas. La en la hemostasia y la trombosis (v. capítulo 24). El PAF tiene
formación de lipoxinas probablemente contribuye al desarrollo efectos espasmógenos en el músculo liso bronquial e ileal.
de los efectos antiinflamatorios del ácido acetilsalicílico, algunos Las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides pue-
de los cuales no quedan completamente explicados por la den deberse, al menos en parte, a la inhibición de la síntesis de
inhibición de la generación de prostaglandinas (v. Gilroy & PAF (v. fig. 17.2). Los antagonistas competitivos del PAF y/o los
Perretti, 2005; Serhan, 2005). Las resolvinas, como su nombre inhibidores específicos de la liso-PAF acetiltransferasa podrían
sugiere, son una serie de compuestos que cumplen una ser fármacos antiinflamatorios y/o antiasmáticos útiles. Se está
función similar; no obstante, al contrario que las lipoxinas, su realizando un ensayo clínico del antagonista del PAF lexipafant
ácido graso precursor es el ácido eicosapentaenoico. Los aceites de para el tratamiento de la pancreatitis aguda (v. Leveau et al.,
pescado son ricos en este ácido graso y es probable que al menos 2005). La rupatidina es un antagonista combinado de los recep-
algunos de sus efectos beneficiosos antiinflamatorios se deban a tores H1 y del PAF que está disponible en algunos países para el
su conversión en estos compuestos tan activos (v. Ariel y Serhan, tratamiento de los síntomas alérgicos.
2007, para una revisión de esta prometedora área). El receptor
leucocítico para las resolvinas se denomina Chem 23.
BRADICININA
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS La bradicinina y la lisil bradicinina (calidina) son péptidos acti-
vos que se forman por escisión proteolítica de proteínas circu-
El factor activador de plaquetas, que también recibe diversos lantes denominadas cininógenos por medio de una cascada de
nombres como PAF-acéter y AGEPC (acetil-gliceril-éter-fosforilco- proteasas (v. fig. 6.1).

lina), es un lípido con actividad biológica que puede producir
efectos a concentraciones muy bajas (menos de 1010 mol/l). El
nombre genera cierta confusión porque el PAF tiene acciones ORIGEN Y FORMACIÓN DE LA BRADICININA
sobre diversas células diana diferentes, y se piensa que es un En la figura 17.5 se muestra una visión de conjunto de la
ligando importante para el desarrollo de los fenómenos formación de la bradicinina a partir del cininógeno de elevado
alérgicos e inflamatorios tanto agudos como crónicos. El PAF peso molecular en el plasma, por efecto de la proteasa de serina
se biosintetiza a partir del acil-PAF en un proceso de dos etapas calicreína. El cininógeno es una a-globulina que está presente en
(v. fig. 17.2). La acción de la PLA2 sobre el acil-PAF produce liso- formas de peso molecular alto (Mr 110.000) y bajo (Mr 70.000). La
PAF, que después es acetilado para dar PAF. A su vez, el PAF calicreína deriva del precursor inactivo precalicreína por la
puede ser desacetilado para dar liso-PAF inactivo. Se produce acción del factor de Hageman (factor XII; v. capítulo 24 y
en las plaquetas en respuesta a la trombina, y en las células fig. 6.1). El factor de Hageman es activado por el contacto con
inflamatorias activadas. superficies con carga negativa como el colágeno, la membrana
basal, el lipopolisacárido bacteriano y los cristales de urato,
entre otras. El factor de Hageman, la precalicreína y el
ACCIONES Y FUNCIÓN EN LA INFLAMACIÓN cininógeno salen de los vasos durante la inflamación, como
Por su acción sobre receptores específicos, el PAF puede causar consecuencia del aumento de la permeabilidad vascular. Por
muchos de los síntomas y signos de la inflamación. Cuando se su parte, la exposición a las superficies con carga negativa
inyecta por vía local, produce vasodilatación (y por lo tanto favorece la interacción del factor de Hageman con la
eritema), aumento de la permeabilidad vascular y formación precalicreína. Una vez activada, la enzima «recorta» la bradici-
de habones. Dosis mayores producen hiperalgesia. Es una nina a partir de su precursor cininógeno (fig. 17.6). La calicreína 217
también puede activar el sistema del complemento y puede las cininas mediante la eliminación de los dos aminoácidos
convertir el plasminógeno en plasmina (v. fig. 6.1 y capítulo 24). C-terminales. Esta enzima, que está unida a la superficie lumi-
Además de la calicreína plasmática hay otras isoenzimas nal de las células endoteliales, es idéntica a la enzima conversora
generadoras de cininas en el páncreas, las glándulas salivales, de la angiotensina (ECA; v. capítulo 21), que escinde los dos
el colon y la piel. Estas calicreínas tisulares actúan sobre los aminoácidos C-terminales del péptido inactivo angiotensina I
cininógenos de alto y bajo peso molecular y generan principal- convirtiéndolo en el péptido vasoconstrictor activo angioten-
mente calidina, un péptido con acciones similares a la bradi- sina II. Así la cininasa II inactiva a un vasodilatador y activa a
cinina. un vasoconstrictor. La potenciación de las acciones de la bradi-
cinina por los inhibidores de la ECA puede contribuir a algunos
de los efectos adversos de estos fármacos, como la tos. Las
METABOLISMO E INACTIVACIÓN cininas también son metabolizadas por algunas peptidasas
DE LA BRADICININA menos específicas, como una carboxipeptidasa sérica que eli-
mina la arginina C-terminal para generar des-Arg9-bradicinina,
Las enzimas específicas que inactivan la bradicinina y las
un agonista específico de las dos clases principales de receptor
cininas relacionadas se denominan cininasas (v. fig. 17.5). Una
de bradicinina (v. más adelante).
de ellas, la cininasa II, es una peptidil dipeptidasa que inactiva
RECEPTORES DE BRADICININA
[(Figura_5)TD$IG] Existen dos receptores de bradicinina denominados B1 y B2.
Ambos son receptores acoplados a proteínas G y median efec-
tos muy similares. Normalmente, los receptores B1 se expresan
muy poco, si bien, en tejidos inflamados o lesionados, las
citocinas como la IL-1 producen una intensa inducción de los
mismos. Los receptores B1 responden a la des-Arg9-bradicinina
pero no a la propia bradicinina. Se conocen varios antagonistas
selectivos, tanto peptídicos como no peptídicos. Es probable
que los receptores B1 desempeñen una función significativa en
la inflamación y la hiperalgesia (v. capítulo 41), existiendo la
posibilidad de que se desarrollen antagonistas para su uso en
la tos y en trastornos neurológicos (v. Chung, 2005; Rodi et al.,
2005).
Los receptores B2 están presentes de forma generalizada en
muchas células normales y son activados por la bradicinina y la
Figura 17.5 Generación y degradación de la bradicinina. El calidina, pero no por la des-Arg9-bradicinina. Se han desarro-
cininógeno de alto peso molecular (cininógeno APM) actúa, llado antagonistas peptídicos y no peptídicos, de los cuales el
probablemente, tanto como sustrato para la calicreína como cofactor mejor conocido es el análogo de bradicinina icatibant, reciente-
en la activación de la precalicreína. mente autorizado por la Agencia Europea del Medicamento
para el tratamiento de las crisis agudas en pacientes con angio-
edema hereditario (un trastorno infrecuente producido por la
[(Figura_6)TD$IG]
Figura 17.6 Estructura de la bradicinina y algunos de sus antagonistas. En la mitad superior de la figura se muestran los puntos de escisión
proteolítica para la formación de bradicinina por calicreína a partir del cininógeno de alto peso molecular; en la mitad inferior se muestran los puntos
de escisión para la inactivación de bradicinina. El antagonista del receptor B2 icatibant (Hoe 140) presenta una pA2 de 9 y el antagonista competitivo
del receptor B1 (des-Arg Hoe 140) una pA2 de 8. Los compuestos Hoe contienen aminoácidos no naturales: Thi, D-Tic y Oic, que son análogos de
fenilalanina y prolina.
218
deficiencia del inhibidor de la esterasa C1, que normalmente limita
la activación del complemento). Bradicinina
La bradicinina (BK) es un nonapéptido «cortado» a partir de
ACCIONES Y FUNCIÓN EN LA INFLAMACIÓN una a-globulina plasmática, cininógeno, por acción de la
calicreína.
La bradicinina produce vasodilatación y aumento de la permea- Es convertida por la cininasa I en un octapéptido, BK1-8
bilidad vascular. Su acción vasodilatadora se debe en parte a la (des-Arg9-BK), que es inactivado por la cininasa II (enzima
generación de PGI2 (v. fig. 17.1) y a la liberación de óxido nítrico
conversora de la angiotensina) en el pulmón.
(NO). Es un potente agente productor de dolor en las neuronas Acciones farmacológicas:
sensitivas y su acción, en este caso, esta potenciada por las
– Vasodilatación (dependiente del endotelio, causada por la
prostaglandinas (que son liberadas por la bradicinina). La bra-
dicinina también tiene acciones espasmógenas en el músculo generación de óxido nítrico junto con la activación de la
liso intestinal, uterino y bronquial (en algunas especies). fosfolipasa A2, liberándose por tanto prostaglandina I2).
La contracción es lenta y sostenida, en comparación con la – Aumento de la permeabilidad vascular.
que produce la histamina (de aquí la raíz bradi, que significa – Estimulación de las terminaciones nerviosas dolorosas.
«lento»). – Estimulación del transporte iónico epitelial y de la
Aunque la bradicinina reproduce muchos síntomas y signos secreción de líquido en las vías respiratorias y el aparato
de la inflamación, no se ha definido claramente su participación digestivo.
en la inflamación y la alergia, en parte porque, con frecuencia, – Contracción del músculo liso intestinal y uterino.
sus efectos, forman parte de una cadena compleja de aconteci- Existen dos subtipos principales de receptores de BK: B2,
mientos desencadenados por otros mediadores. No obstante, que está presente de forma constitutiva, y B1, que es inducido
una producción excesiva de bradicinina contribuye a la diarrea en la inflamación.
de algunos trastornos digestivos, y en la rinitis alérgica estimula El des-Arg Hoe 140 es un antagonista competitivo selectivo
la secreción nasofaríngea. La bradicinina también contribuye al para los receptores B1 (pA2:8).
cuadro clínico de la pancreatitis. Fisiológicamente, la liberación El icatibant, un péptido análogo de BK, es un
de bradicinina por la calicreína tisular puede regular el flujo antagonista competitivo selectivo de los receptores B2
sanguíneo hacia determinadas glándulas exocrinas y modular (pA2:9). Recientemente, se ha autorizado en Europa para
sus secreciones. También estimula el transporte iónico y la el tratamiento de las crisis agudas de angioedema
secreción de líquido por algunos epitelios, como los de intestino,
hereditario.
las vías respiratorias y la vesícula biliar. Se conocen otros antagonistas no peptídicos de B1 y B2, y es
posible que se desarrollen para el tratamiento de trastornos
inflamatorios.
ÓXIDO NÍTRICO
El capítulo 20 analiza con detalle el NO; en este capítulo, se va a
tratar únicamente su función en la inflamación. La sintasa indu-
cible de óxido nítrico (iNOS) es la principal isoforma relacionada
con la inflamación, y prácticamente todas las células inflamato-
rias expresan la enzima en respuesta a la estimulación por cito- (v. capítulo 19). La sustancia P y la neurocinina A (miembros de
cinas. La iNOS también está presente en el epitelio bronquial de la familia de las taquicininas) actúan sobre los mastocitos, libe-
pacientes asmáticos, la mucosa del colon de pacientes con colitis rando histamina y otros mediadores y produciendo contracción
ulcerosa y los sinoviocitos de las artropatías inflamatorias. Es del músculo liso y secreción de moco, mientras que el CGRP es
probable que el NO ejerza un efecto proinflamatorio neto: un potente vasodilatador. La inflamación neurogénica está
aumenta la permeabilidad vascular y la producción de prosta- implicada en la patogenia de varias enfermedades inflamato-
glandinas y es un potente vasodilatador. Se puede considerar rias, como la fase tardía del asma, la rinitis alérgica, la enferme-
que algunas otras propiedades son antiinflamatorias; entre dad inflamatoria intestinal y algunos tipos de artritis.
ellas, el NO endotelial inhibe la adhesión de neutrófilos y pla-
quetas y la agregación plaquetaria. El NO, o los compuestos
derivados del mismo, también tienen acciones citotóxicas y des-

truye bacterias, hongos, virus y parásitos metazoos, por lo que a COMENTARIOS FINALES
este respecto el NO potencia los mecanismos de defensa locales. Incluso a partir del esquema, por superficial que sea, de la
No obstante, si se produce en exceso también puede dañar a las respuesta de defensa del huésped que se ha presentado en este
células del huésped. capítulo y en el capítulo 6, el lector debe tener presente que
Se están investigando inhibidores de la iNOS para el trata- dicha acción de defensa es una de las respuestas fisiológicas
miento de enfermedades inflamatorias. Los pacientes con más complejas. Tal vez esto no resulte sorprendente a la vista de
choque séptico se han beneficiado de los inhibidores de la la fundamental importancia que tiene su misión en la propia
iNOS, y en la artritis experimental los inhibidores de la iNOS supervivencia del organismo. Tal vez sea también comprensible
reducen la actividad de la enfermedad. Estudios de labora- que pueda movilizar tantos mediadores diferentes (se cuentan
torio sobre compuestos formados por AINE unidos a grupos por centenares) que regulan y orquestan las funciones del sis-
liberadores de NO indican que tienen menos efectos adversos tema inmunitario. Lo que sí resulta sorprendente son las obser-
y más eficacia antiinflamatoria que los AINE convencionales vaciones experimentales que indican que la actividad de
(v. capítulo 26). muchas de estas hormonas locales se puede bloquear, con un
efecto aparentemente escaso o nulo sobre el resultado de la
inflamación. Este dato confirma la redundancia de muchos de
los sistemas implicados y contribuye, al menos en parte, a
NEUROPÉPTIDOS explicar por qué, hasta la introducción de las terapias con anti-
Los neuropéptidos liberados por las neuronas sensitivas produ- cuerpos (v. capítulo 26), nuestra capacidad de atenuar los peo-
cen inflamación neurogénica (Maggi, 1996). Los principales res estragos de las enfermedades inflamatorias crónicas era
péptidos implicados son: sustancia P, neurocinina A y CGRP muy escasa. 219
Mediadores Samuelsson, B., 1983. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity
Abbas, A.K., Murphy, K.M., Sher, A., 1996. Functional diversity of helper reactions and inflammation. Science 220, 568-575. (Seminal article on
lymphocytes. Nature 383, 787-793. (Excellent review, helpful diagrams; com- leukotrienes)
mendable coverage of Th1 and Th2 cells and their respective cytokine subsets) Schulze-Topphoff, U., Prat, A., 2008. Roles of the kallikrein/kinin system in
Ariel, A., Serhan, C.N., 2007. Resolvins and protectins in the termination the adaptive immune system. Int. Immunopharmacol. 8, 155-160. (Up-to-
program of acute inflammation. Trends Immunol. 28, 176-183. (Very acces- date overview of these mediators particularly with respect to their involvement in
sible review on these unusual lipid mediators which promote inflammatory reso- the adaptive response)
lution and the link with fish oils) Szolcsànyi, J., 1996. Neurogenic inflammation: reevaluation of the axon
Coleman, R.A., Humphrey, P.A., 1993. Prostanoid receptors: their function reflex theory. In: Geppetti, P., Holzer, P. (Eds.), Neurogenic inflammation.
and classification. In: Vane, J., O’Grady, J. (Eds.), Therapeutic applications CRC Press, London. , 33-42(Good coverage of neurogenic inflammation)
of prostaglandins. Edward Arnold, London. , 15-36. (Useful coverage; inclu- Zhu, Y., Michalovich, D., Wu, H., et al. 2001. Cloning, expression, and phar-
des structures of prostanoids, their analogues and antagonists—a classification macological characterization of a novel human histamine receptor. Mol.
that brought forth order from chaos!) Pharmacol. 59, 434-441. (Describes the cloning of the fourth type of histamine
Gerard, C., Rollins, B., 2001. Chemokines and disease. Nat. Immunol. 2, receptor, H4)
108-115. (Discusses diseases associated with inappropriate activation of the che- Algunos artículos importantes sobre mediadores antiinflamatorios
mokine network, and discusses some therapeutic implications; describes how Chung, K.F., 2005. Drugs to suppress cough. Expert. Opin. Investig. Drugs
viruses evade the immune responses by mimicry of the chemokines or their 14, 19-27. (Useful review of cough treatments, including a section on the role of
receptors) neurokinin and bradykinin receptor antagonists)
Gutzmer, R., Diestel, C., Mommert, S., et al. 2005. Histamine H4 receptor Gilroy, D.W., Perretti, M., 2005. Aspirin and steroids: new mechanistic fin-
stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates chemotaxis in dings and avenues for drug discovery. Curr. Opin. Pharmacol. 5, 405-411.
human monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol. 174, 5224-5232. (A very interesting review dealing with anti-inflammatory substances that are
Horuk, R., 2001. Chemokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 12, released during the inflammatory response and that bring about resolution; it also
313-335. (Comprehensive review focusing on recent findings in chemokine recep- deals with a rather odd effect of aspirin—its ability to boost the production of anti-
tor research; describes the molecular, physiological and biochemical properties of inflammatory lipoxins. Easy to read and informative)
each chemokine receptor) Larsson, B.M., Kumlin, M., Sundblad, B.M., et al. 2006. Effects of 5-lipoxy-
Kim, N., Luster, A.D., 2007. Regulation of immune cells by eicosanoid recep- genase inhibitor zileuton on airway responses to inhaled swine house dust
tors. ScientificWorldJournal 7, 1307-1328. (Useful overview of eicosanoids, in healthy subjects. Respir. Med. 100, 226-237. (A paper dealing with the effects
their biology and receptor family) of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor, on the allergic response in humans; the
Luster, A.D., 1998. Mechanisms of disease: chemokines—chemotactic cyto- results are not unequivocally positive, but the study is an interesting one)
kines that mediate inflammation. N. Engl. J. Med. 338, 436-445. (Excellent Leveau, P., Wang, X., Sun, Z., et al. 2005. Severity of pancreatitis-associated
review; outstanding diagrams) gut barrier dysfunction is reduced following treatment with the PAF inhi-
Mackay, C.R., 2001. Chemokines: immunology’s high impact factors. Nat. bitor lexipafant. Biochem. Pharmacol. 69, 1325-1331. (A paper dealing with
Immunol. 2, 95-101. (Clear, elegant coverage of the role of chemokines in leuko- the role of the PAF inhibitor lexipafant in pancreatitis; this is an experimental
cyte–endothelial interaction, control of primary immune responses and T/B cell study using a rat model but provides a useful insight into the potential clinical role
interaction, T cells in inflammatory diseases and viral subversion of immune of such an antagonist)
responses) Serhan, C.N., 2005. Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the
Maggi, C.A., 1996. Pharmacology of the efferent function of primary sensory first lipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution.
neurones. In: Geppetti, P., Holzer, P. (Eds.), Neurogenic inflammation. CRC Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 73, 141-162. (A paper reviewing
Press, London. (Worthwhile. Covers neurogenic inflammation, the release of the lipoxins—anti-inflammatory substances formed by the 5-lipoxygenase
neuropeptides from sensory nerves and inflammatory mediators. Discusses agents enzyme; also discusses the action of aspirin in boosting the synthesis of these
that inhibit release and the pharmacological modulation of receptor-mediated compounds and the receptors on which they act. A good review that summarises
release) a lot of work)
Mantovani, A., Bussolino, F., Introna, M., 1997. Cytokine regulation of endo-
thelial cell function: from molecular level to the bedside. Immunol. Today 5, Libros
231-239. (Pathophysiology of endothelial cell–cytokine interactions; detailed Dale, M.M., Foreman, J.C., Fan, T.-P. (Eds.), 1994. Textbook of immunophar-
diagrams) macology. third ed. Blackwell Scientific, Oxford. (Excellent textbook written
Murphy, P.M., 2001. Viral exploitation and subversion of the immune system with second- and third-year medical and science students in mind; contains many
through chemokine mimicry. Nat. Immunol. 2, 116-122. (Excellent descrip- sections relevant to this chapter)
tion of viral/immune system interaction) Janeway, C.A., Travers, P., Nolan, A., et al. 2004. Immunobiology: the
Pease, J.E., Williams, T.J., 2006. The attraction of chemokines as a target for Immune System in Health and Disease. sixth ed. Churchill Livingstone,
specific anti-inflammatory therapy. Br. J. Pharmacol. 147 (Suppl. 1), Edinburgh. (Excellent textbook, good diagrams)
S212-S221. (Very good review of the history of chemokine research with particular Recursos útiles en Internet
emphasis on their potential role as drug targets) http://microvet.arizona.edu/Courses/MIC419/Tutorials/cytokines.html.
Perretti, M., D’Acquisto, F., 2009. Annexin A1 and glucocorticoids as effec- (This is a useful Web site with a series of immunological tutorials. The cytokines
tors of the resolution of inflammation. Nat. Rev. Immunol. 9, 62-70. module is worth looking at, and it has a good [although not complete] list of the
(Explores the role of the glucocorticoid-regulated protein annexin 1 in the control most important members of the family, their targets and function. Also contains
of inflammatory resolution. Easy to read and good diagrams) other material that is likely to be useful in understanding this chapter)
Rodi, D., Couture, R., Ongali, B., et al. 2005. Targeting kinin receptors for the http://www.copewithcytokines.de/ (A very comprehensive site dealing with
treatment of neurological diseases. Curr. Pharm. Des. 11, 1313-1326. (An practically all known cytokines. Also contains a list of terms, links to reviews and
overview of the potential role of kinin receptor antagonists in neurological diseases, short pieces on individual cytokines. Worth a look if you are stuck for some
dealing particularly with those of immunological origin) information)
220
Cannabinoides 18
Estos efectos son semejantes, aunque por lo general menos
RESUMEN acusados, a los producidos por fármacos psicoticomiméticos,
El interés mostrado por la farmacología moderna hacia como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD; v. capítulo 47).
los cannabinoides proviene de la identificación del Los consumidores indican que el tiempo pasa muy despacio.
D9-tetrahidrocannabinol (THC) como principio activo Las sensaciones alarmantes y los delirios paranoides que suele
del cannabis, y despegó como consecuencia del descu- provocar el LSD rara vez se relacionan con el cannabis. Algunos
brimiento de receptores específicos de cannabinoides estudios apoyan la relación entre su uso crónico y el posterior
–denominados receptores CB– y de ligandos endóge- desarrollo de esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo
nos (endocannabinoides), junto a los mecanismos (Henquet et al., 2005; Leweke y Koethe, 2008).
implicados en su síntesis y eliminación. Los fármacos Como efectos centrales que pueden determinarse de forma
que actúan sobre este sistema de endocannabinoi- directa en el ser humano y los animales figuran:
des presentan un notable potencial terapéutico. En Alteración de la memoria a corto plazo y tareas sencillas de
este capítulo describiremos los endocannabinoides, aprendizaje –las sensaciones subjetivas de confianza y mayor
los receptores de cannabinoides, sus funciones creatividad no se reflejan en el rendimiento real–.
fisiológicas, los cannabinoides derivados de plantas, Alteración de la coordinación motora (p. ej., conducción).
los ligandos sintéticos, los mecanismos patológicos y Catalepsia –la adopción de posturas fijas poco habituales–.
las posibles aplicaciones clínicas. La revisión de Hipotermia.
Kano et al. (2009) ofrece información más detallada. Analgesia.
Los capítulos 36, 47 y 48 abordan la farmacología de Acción antiemética.
los cannabinoides en el sistema nervioso central (SNC). Aumento del apetito.
Los efectos periféricos más notables del cannabis son:
Taquicardia, la cual se puede evitar mediante fármacos
CANNABINOIDES DERIVADOS DE PLANTAS inhibidores de la transmisión simpática.
Y SUS EFECTOS FARMACOLÓGICOS Vasodilatación, la cual es especialmente intensa en los vasos
La Cannabis sativa, la planta del cáñamo, se ha utilizado durante esclerales y conjuntivales, que da lugar a un aspecto
miles de años debido a sus propiedades psicoactivas (capítulo 47). «inyectado de sangre» característico de los fumadores de
En la antigüedad se recomendaba su uso con fines medicinales, cannabis.
aunque el interés por esta planta se reavivó como consecuencia de Reducción de la presión intraocular.
la identificación en 1964 del D9-tetrahidrocannabinol (THC) Broncodilatación.
(fig. 18.1) como principal componente psicoactivo. Los extractos
de cannabis contienen un gran número de compuestos relaciona-
dos, denominados cannabinoides, la mayoría de los cuales son
insolubles en agua. Los cannabinoides más abundantes son el
THC, su precursor el cannabidiol, y el cannabinol, un producto
catabólico formado espontáneamente a partir de THC. El can- Cannabis
nabidiol y el cannabinol carecen de los efectos psicoactivos
asociados al THC, si bien pueden presentar actividad anti- Su principal componente activo es el D9-tetrahidrocannabinol
convulsiva e inducir el metabolismo hepático de fármacos (THC); su 11-hidroximetabolito también posee actividad
(v. capítulo 9). farmacológica.
Las acciones del cannabis en el sistema nervioso central
EFECTOS FARMACOLÓGICOS incluyen efectos depresivos y psicoticomiméticos.
Los efectos subjetivos incluyen euforia y sensación de
El THC actúa fundamentalmente sobre el sistema nervioso cen-
tral (SNC) para crear una mezcla de efectos psicoticomiméticos relajación, con una mayor conciencia sensorial.
Las evaluaciones objetivas revelan alteraciones en el
y depresivos, además de varios efectos autónomos periféricos
con mediación central. Los principales efectos subjetivos en el aprendizaje, la memoria y en el rendimiento motor, incluyendo
ser humano son los siguientes: una disminución de la capacidad de conducir.
De igual modo, la THC presenta actividad analgésica y
Sensaciones de relajación y bienestar, semejantes al efecto del
antiemética; además, origina catalepsia e hipotermia en los
etanol pero sin temeridad ni agresividad. (La insensibilidad al estudios con animales.
riesgo representa un rasgo relevante del alcohol –y, con Como acciones periféricas cabe citar la vasodilatación, la
frecuencia, interviene en los accidentes de tráfico–. Los
reducción de la presión intraocular y la broncodilatación.
consumidores de cannabis muestran una tendencia menos Los cannabinoides tienen una menor probabilidad de
acusada a sufrir accidentes, aunque su actividad motora se ve
afectada de modo semejante.) producir dependencia que los opioides, la nicotina o el alcohol,
Sensaciones de conciencia sensorial agudizada, en las que los aunque podrían tener efectos psicológicos a largo plazo.
sonidos y las imágenes parecen ser más intensas y fantásticas. 221
[(Figura_1)TD$IG] cannabis, y los estudios epidemiológicos no han revelado un
mayor riesgo de anomalías congénitas ni neoplasias malignas
en los consumidores de esta sustancia.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
La tolerancia al cannabis, y la dependencia física, tan solo apare-
cen en grado muy bajo y lo hacen, principalmente, en consumi-
dores habituales. Los síntomas de abstinencia son semejantes a los
asociados al abandono del etanol o los opioides, es decir, náuseas,
agitación, irritabilidad, confusión, taquicardia y sudoración, si
bien son de carácter relativamente leve y no dan lugar a una
necesidad compulsiva de consumir esta sustancia. El cannabis
puede producir dependencia psicológica, aunque es menos impe-
riosa que la debida a otros estupefacientes (capítulo 48); la
clasificación del cannabis como sustancia adictiva es discutible
(v. Fattore et al., 2008 y revisiones de Maldonado y Rodríguez de
Fonseca, 2002; Taber y Hurley, 2009).
RECEPTORES DE CANNABINOIDES
Al tratarse de moléculas muy liposolubles, inicialmente se creyó
que los cannabinoides actuaban de manera semejante a los
anestésicos generales. Sin embargo, en el año 1988 se
demostró la unión saturable de alta afinidad de un cannabi-
noide tritiado a membranas preparadas a partir de extractos
de cerebro homogeneizado de rata. Este hallazgo permitió iden-
tificar algunos receptores específicos de cannabinoides en el
cerebro. En la actualidad se denominan receptores CB1 para
diferenciarlos de los receptores CB2, caracterizados posterior-
mente en los tejidos periféricos. Los receptores de cannabinoides
Figura 18.1 Estructuras del D9-tetrahidrocannabinol y dos son miembros típicos de la familia de receptores acoplados a
endocannabinoides. proteínas G (capítulo 3). Los receptores CB1 se relacionan con la
inhibición de la adenilato ciclasa y los canales de calcio contro-
lados por voltaje a través de Gi/o, así como con la activación de
canales de potasio de rectificación de entrada sensibles a las
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS Y ANALÍTICOS proteínas G (GIRK), lo que da lugar a hiperpolarización
El cannabis (fumado) requiere aproximadamente 1 h para tener (fig. 18.2). Estos efectos son similares a los mediados por los
un efecto completo y se mantiene durante unas 2 o 3 h. Una receptores de opioides (capítulo 41). Los receptores CB1 se
pequeña parte de THC se convierte en 11-hidroxi-THC, el cual es hallan en la membrana plasmática de las terminaciones nervio-
más activo que el primero y podría estar implicado en el efecto sas e inhiben la liberación de transmisores por los terminales
farmacológico del cannabis fumado, aunque la mayoría se presinápticos, la cual tiene lugar como consecuencia de la
transforma en metabolitos inactivos que se someten a procesos despolarización y la entrada de Ca2+ (capítulo 4). Igualmente,
de conjugación y circulación enterohepática. Como consecuen- los receptores CB afectan a la expresión génica, tanto de manera
cia de su naturaleza, muy lipófila, el THC y sus metabolitos directa por activación de la proteína cinasa activada por
se almacenan en la grasa corporal, y continúan siendo excreta- mitógenos, como de forma indirecta por reducción de la activi-
dos varios días después del consumo de una sola dosis. El dad de la proteína cinasa A, resultado de una menor actividad
radioinmunoanálisis de THC se complica debido a las reaccio- de la adenilato ciclasa (v. capítulo 3).
nes cruzadas, de modo que la identificación y la cuantificación El grupo de los receptores CB1 es uno de los más numerosos
precisas de THC en líquidos biológicos, relevantes con fines en el cerebro y su abundancia es comparable a la de los recep-
médico-legales, depende de la espectrometría de masas. tores de glutamato y GABA (ácido gammaaminobutírico),
los principales neurotransmisores excitadores e inhibidores cen-
trales (capítulo 37). Su distribución no es homogénea, de modo
EFECTOS ADVERSOS que se concentran en el hipocampo (una propiedad interesante
El THC es un compuesto relativamente seguro en caso de sobre- con relación a los efectos de los cannabinoides en la memoria),
dosis, ya que produce somnolencia y confusión, pero no oca- el cerebelo (relevante con respecto a la coordinación), el
siona depresión respiratoria o cardiovascular potencialmente hipotálamo (importante para el control del apetito; v. capítulo 29
mortal. En este sentido, representa una sustancia más segura y más adelante), la sustancia negra, y las vías mesolímbicas
que la mayoría de los estupefacientes, en particular los opioides de dopamina implicadas en las «recompensas» psicológicas
y el etanol. Cuando se administran, incluso en dosis bajas, el (capítulo 48), así como en algunas zonas de la corteza cerebral.
THC y sus derivados sintéticos, como la nabilona (v. más Los receptores CB1 son relativamente escasos en el tronco
adelante), provocan euforia y somnolencia, las cuales se encefálico, lo que podría explicar la ausencia de efectos adversos
acompañan, en algunas ocasiones, de distorsiones sensoriales graves de los cannabinoides en los sistemas respiratorio o car-
y alucinaciones. Estos efectos, junto a las restricciones legales diovascular. A nivel celular, los receptores CB1 se localizan en el
impuestas al uso del cannabis, han descartado la aplicación espacio presináptico e inhiben la liberación de neurotransmiso-
terapéutica generalizada de los cannabinoides. res, como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, al igual
En los roedores, el THC tiene efectos teratogénicos y que los opioides, pueden aumentar la actividad de algunas vías
mutagénicos; en el ser humano se ha descrito un aumento de la neuronales mediante la inhibición de las conexiones inhibido-
incidencia de roturas cromosómicas en los leucocitos circulantes. ras, como las interneuronas GABAérgicas del hipocampo y la
222 Sin embargo, estas roturas no se relacionan exclusivamente con el amígdala.
CANNABINOIDES 18
Tabla 18.1 Endocannabinoides conocidos y candidatos
Endocannabinoide Selectividad
Endocannabinoides conocidos
Anandamida CB1 > CB2
2-araquidonoil glicerol CB1 = CB2
Posibles endocannabinoides menos conocidos
Virhodamina CB2 > CB1
Noladina CB1 >> CB2
N-araquidonoil dopamina CB1 >> CB2
proteínas G, no identificados, ya que los cannabinoides ejercen

acciones analgésicas y activan proteínas G en el cerebro de
ratones «defectivos» para receptores CB1.
ENDOCANNABINOIDES
El descubrimiento de receptores específicos de cannabinoides
impulsó la búsqueda de mediadores endógenos. Un equipo de
Figura 18.2 Acciones celulares de los cannabinoides. La investigadores que cribó fracciones de extracto de cerebro de
activación del receptor CB1 inhibe la liberación de neurotransmisores cerdo respecto a su capacidad de desplazar un ligando radio-
mediante la inhibición de la entrada de Ca2+ y la hiperpolarización marcado de un receptor de cannabinoides (Devane et al., 1992)
debida a la activación de los canales de potasio. De igual modo, se anotó el primer resultado satisfactorio. Este hallazgo permitió
modifica la expresión génica. GIRK, canal de potasio sensible a la purificación de la N-araquidoniletanolamida, un mediador eico-
proteínas G; MAPK, proteína cinasa activada por mitógenos; sanoide (v. capítulo 17) cuya estructura aparece en la figura 18.1.
PKA, proteína cinasa A; VOC, canal de calcio controlado por voltaje. Esta molécula recibió el nombre de anandamida.2 La acción de
(Reproducido a partir de Devane et al., 1992.) este mediador no se limita a desplazar cannabinoides radiomar-
cados de las membranas de sinaptosomas en el ensayo de unión,
sino que inhibe la contracción estimulada eléctricamente del
conducto deferente del ratón, un bioanálisis para cannabinoides
psicotrópicos (fig. 18.3). Algunos años después se identificó un
Además de su conocida localización en el SNC, los receptores
segundo endocannabinoide, el 2-araquidonoil glicerol (2-AG;
se expresan en los tejidos periféricos, como las células endote-
v. fig. 18.1), y recientemente se han descrito otros tres posibles
liales, los adipocitos y los nervios periféricos. Los cannabinoides
endocannabinoides con selectividades diferentes por los recep-
inducen la lipogénesis mediante la activación de los receptores
tores CB1/CB2 (v. más adelante) (v. tabla 18.1). Los endocanna-
CB1, una acción que podría estar relacionada con su efecto en el
binoides se sintetizan «a demanda», al igual que los
peso corporal (Cota et al., 2003).
eicosanoides (v. capítulo 17), en lugar de presintetizarse y alma-
El receptor CB2 solamente presenta una homología del 45%
cenarse para ser liberados cuando sea necesario.
con la secuencia aminoacídica de CB1 y se concentra, princi-
palmente, en el tejido linfoide (bazo, amígdalas y timo, así
como linfocitos circulantes, monocitos y mastocitos tisulares). BIOSÍNTESIS DE ENDOCANNABINOIDES
Los receptores CB2 también se encuentran en la microglia La figura 18.4 resume la biosíntesis de la anandamida y del
–células inmunitarias del SNC (capítulo 36)–. La detección 2-AG. Di Marzo (2008) ofrece una explicación más completa
de receptores CB2 en células pertenecientes al sistema inmu- de la biosíntesis y la degradación.
nitario ha sido sorprendente, y podría ser responsable de los ! La anandamida se sintetiza por medio de una fosfolipasa D (PLD)
efectos inhibidores del cannabis en la función inmunitaria. con selectividad por la N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE) y baja afi-
Los receptores CB2 se distinguen de los CB1 por su distinta capa- nidad por otros fosfolípidos de membrana, también conocida como
cidad de respuesta a los ligandos cannabinoides (tabla 18.1). Sus NAPE-PLD. La NAPE-PLD es una metalohidrolasa de cinc estimulada
mecanismos de transducción incluyen la adenilato ciclasa, los por el Ca2+ y las poliaminas. Se está tratando de identificar inhibidores
canales GIRK y la proteína cinasa activada por mitógenos a selectivos de la NAPE-PLD. Los precursores son sintetizados por una
través de Gi/o de forma semejante a lo descrito para CB1, pero transacilasa sensible al Ca2+, aún no caracterizada, que transfiere un
no están relacionados con los canales de calcio controlados por grupo acilo desde la posición sn-1 de los fosfolípidos hasta el átomo de
voltaje (que no se expresan en las células del sistema inmunitario). nitrógeno de la fosfatildiletanolamina.
Aunque los datos disponibles acerca de su función son escasos, De igual modo, el 2-AG se sintetiza por hidrólisis de precursores deri-
se han detectado receptores CB2 en las lesiones ateroescleróticas vados del metabolismo de los fosfolípidos. Las enzimas más importan-
(v. capítulo 22), y los agonistas de los receptores CB2 tienen efectos tes en este proceso son dos diacilglicerol lipasas selectivas para sn-1
antiateroescleróticos (Mach y Steffens, 2008). (DAGL-a y DAGL-b) que se han clonado recientemente y que perte-
Sorprendentemente1 los endocannabinoides activan los necen a la familia de las serina lipasas. Al igual que la NAPE-PLD,
receptores vainilloides, los receptores ionótropos que estimulan ambas enzimas son sensibles al Ca2+, lo que concuerda con la acción
las terminaciones nerviosas nociceptoras (v. capítulo 41). De fisiológica estimuladora del Ca2+ en la síntesis de endocannabinoides.
Las DAGL se encuentran en los axones y los terminales de los axones
igual modo, estarían implicados otros receptores acoplados a
presinápticos durante el desarrollo embrionario, y en posición
1
Sorprende que la capsaicina, el principio activo de las guindillas, cause intenso
dolor quemante, mientras que el endocannabinoide anandamida se asocia con
el placer e incluso alegría... ¡quizás no sorprenda tanto después de todo! 2
Tomado de una palabra en sánscrito que significa «alegría» + amida. 223
[(Figura_3)TD$IG] postsináptica en las dendritas y los somas de las neuronas adultas, lo
que concuerda con la implicación del 2-AG en el desarrollo de las
neuritas y su actividad como mediador retrógrado (v. más adelante)
en el cerebro del adulto.
Poco se sabe acerca de la biosíntesis de los posibles endocannabinoides
noladina, virhodamina y N-araquidonoil dopamina, identificados más
recientemente. Podría producirse una interconversión no enzimática
dependiente del pH de la virhodamina y la anandamida, la cual
originaría el desplazamiento de respuestas mediadas por CB2 hacia
respuestas CB1 (v. tabla 18.1).
FINALIZACIÓN DE LA SEÑAL TRANSMITIDA

POR ENDOCANNABINOIDES
Los endocannabinoides del espacio extracelular son captados
con rapidez. Pueden difundir a través de las membranas
plasmáticas debido a su naturaleza liposoluble siguiendo un
gradiente de concentración. Existen también indicios de un
mecanismo saturable, dependiente de la temperatura, de trans-
porte facilitado de anandamida y 2-AG, bautizado como
«transportador de membrana de endocannabinoides» para el
que se han desarrollado algunos inhibidores selectivos de la
captación (p. ej., UCM-707). La figura 18.4 resume las vías del
metabolismo de los endocannabinoides. La enzima principal de
la vía de la anandamida es una enzima microsómica conocida
como hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH). La FAAH
transforma la anandamida en ácido araquidónico y etanola-
Figura 18.3 La anandamida como endocannabinoide. La mina; de igual modo, hidroliza el 2-AG para generar ácido
anandamida es un endocannabinoide endógeno. [A] La anandamida araquidónico y glicerol.
natural (círculos rojos, eje de ordenadas a la izquierda) inhibe El fenotipo de los ratones defectivos para FAAH no ofrece
competitivamente la unión de HU-243 tritiado (un ligando del receptor pistas acerca de la fisiología de los endocannabinoides; estos
de cannabinoides) a las membranas de sinaptosomas de cerebro de ratones presentan un mayor contenido de anandamida en el
rata. [B] Inhibición de la respuesta de contracción del conducto encéfalo y un mayor umbral del dolor. Los inhibidores selectivos
deferente (un bioanálisis para los cannabinoides) por anandamida de FAAH tienen propiedades analgésicas y ansiolíticas en rato-
natural (símbolos azules, eje de ordenadas a la derecha). Obsérvese la nes (v. una explicación del método de evaluación de las propie-
semejanza entre la unión de la anandamida y su actividad biológica. dades ansiolíticas de un fármaco en roedores en el capítulo 43).
(Reproducido de Devane et al., 1992.) A diferencia de la anandamida, el contenido encefálico de 2-AG
[(Figura_4)TD$IG]
Figura 18.4 Biosíntesis e inactivación de los endocannabinoides. A, ácido araquidónico; 2-AG, 2-araquidonoil glicerol; DAGL, diacilglicerol
lipasa; E, etanolamina; EMT, transportador de membrana de endocannabinoides; FAAH, hidrolasa de amidas de ácidos grasos;
GPL, glicerofosfolípido; MAGL, monoacil glicerol lipasa; NAPE, N-acil-fosfatidiletanolamina; NAPE-PDL, fosfolipasa D específica para N-acil
fosfatidiletanolamina; NAT, N-acil-transferasa; PE, fosfatidiletanolamina; PLC, fosfolipasa C.
224
CANNABINOIDES 18
no se incrementa en los animales «defectivos» para el gen de
FAAH, lo que indica que otra vía metabólica del 2-AG podría ser El sistema de los endocannabinoides
relevante. Otras posibles vías metabólicas serían la esterificación,
Los receptores de cannabinoides (CB1, CB2) son receptores
la acetilación y la oxidación por la ciclooxigenasa-2 para formar
etanolamidas prostaglandinas («prostamidas»), o bien por acoplados a proteínas G (Gi/o).
12- o 15-lipooxigenasa (v. capítulo 17). La activación de CB1 inhibe la adenilato ciclasa y los canales
de calcio, y activa los canales de potasio, lo que inhibe la
transmisión sináptica.
MECANISMOS FISIOLÓGICOS El receptor periférico (CB2) se expresa principalmente en las
Los estímulos que liberan endocannabinoides, los cuales provo- células del sistema inmunitario.
can la activación de los receptores CB1 y la inducción de aconte- Se han desarrollado agonistas y antagonistas selectivos.
cimientos situados en pasos posteriores de la cascada de Los ligandos endógenos de los receptores CB reciben el
señalización, como efectos conductuales o psicológicos, no se nombre de endocannabinoides. Son mediadores eicosa-
han definido adecuadamente. Es probable que el aumento de la noides (v. capítulo 17).
concentración intracelular de Ca2+ constituya un desencade- Los endocannabinoides mejor conocidos son la anandamida
nante celular destacado ya que, como se ha mencionado ante- y el 2-araquidonoil glicerol (2-AG). Tienen varias funciones,
riormente, este catión activa la NAPE-PLD y otras enzimas de la entre ellas, la de mediadores «retrógrados» que transmiten
biosíntesis de endocannabinoides. información desde las neuronas postsinápticas hacia las
La activación de los receptores CB forma parte de un presinápticas.
fenómeno conocido como supresión de la inhibición inducida por La principal enzima que inactiva la anandamida es la hidrolasa
despolarización (SID). La SID tiene lugar en las células piramida- de amidas de ácidos grasos (FAAH).
les del hipocampo; cuando son despolarizadas por una entrada Un posible «transportador de membrana de
excitadora, este fenómeno suprime la entrada inhibidora endocannabinoides» podría transportar cannabinoides
mediada por GABA a las células piramidales, lo que supone
desde las neuronas postsinápticas, en las que son sintetiza-
un flujo retrógrado de información desde la célula piramidal
dos, hacia la hendidura sináptica, donde interaccionarían con
despolarizada a los axones inhibidores que finalizan allí. Este
flujo inverso de información desde una célula postsináptica a los receptores CB1 y las terminales presinápticas, donde tiene
otra presináptica también forma parte de otros casos de plasti- lugar la metabolización de 2-AG.
cidad neuronal, como en el «ajuste» de las vías nociceptivas Los ratones defectivos para FAAH muestran un mayor con-
(fig. 41.3) y la potenciación a largo plazo en el hipocampo tenido de anandamida en el cerebro y un umbral del dolor más
(fig. 37.7). El rimonabant, un antagonista de CB1, inhibe el alto; los inhibidores selectivos de FAAH poseen propiedades
fenómeno SID. La localización presináptica de los receptores analgésicas y ansiolíticas, lo que implica a los endocannabi-
CB1 y las distribuciones celulares de las enzimas DAGL y noides en la nocicepción y la ansiedad.
MAGL (v. fig. 18.4) encaja perfectamente con la posibilidad de El rimonabant, un antagonista de los receptores CB1, origina
que el endocannabinoide 2-AG sea un mensajero «retrógrado» un adelgazamiento mantenido y puede favorecer la absti-
en el SID (v. fig. 38.8). nencia del tabaco.
Las acciones neuromoduladoras de los endocannabinoides
podrían afectar a un amplio abanico de actividades
fisiológicas, como la nocicepción y las funciones cardiovascular,
respiratoria y gastrointestinal. Las interacciones de las hormonas
hipotalámicas podrían modificar la ingesta de alimentos y la consiguiente, los fármacos que potencian o inhiben el sistema de
función reproductora. Los modelos de ratones defectivos para los cannabinoides podrían ocupar un puesto en el arsenal
receptores CB corroboran las importantes y equilibradas fun- terapéutico (v. una descripción más completa en DiMarzo y
ciones de la señalización de los endocannabinoides en la Petrosino, 2007).
fertilidad masculina y femenina, así como su implicación en
la espermatogénesis, la fertilización, el desarrollo embriona-
rio previo a la implantación, y la implantación y posterior
desarrollo del embrión (revisión de Wang et al., 2006). Los CANNABINOIDES SINTÉTICOS
efectos de los endocannabinoides en la ingesta de alimentos Los agonistas de los receptores de cannabinoides se desarrolla-
revisten un especial interés, como consecuencia de la impor- ron a lo largo de los años setenta para su posible aplicación
tancia de la obesidad en nuestros días (v. capítulo 29). como analgésicos no-opioides/no-AINE (los capítulos 41 y 26,
respectivamente, describen las limitaciones de ambos grupos de
fármacos), aunque las reacciones adversas, en particular la
AFECTACIÓN PATOLÓGICA sedación y las alteraciones de la memoria, han supuesto un
Los modelos animales y los estudios histológicos de tejidos problema. No obstante, uno de estos fármacos, la nabilona, se
humanos han generado indicios acerca de la existencia de utiliza en el tratamiento de las náuseas y los vómitos producidos
anomalías en la señalización mediada por endocannabinoides por la quimioterapia citotóxica, cuando estos efectos secundarios
en diversos trastornos neurodegenerativos (v. capítulo 39). no responden a los antieméticos convencionales (capítulo 29). La
Otras enfermedades caracterizadas por anomalías en las vías clonación de los receptores CB2 y su ausencia en el cerebro sano
de señalización de estas moléculas, tanto en los animales como estimularon la síntesis de agonistas selectivos para CB2, con la
en el ser humano, son: choque hipotensivo (hemorrágico y esperanza de que carecieran de los efectos secundarios en el SNC
septicémico; v. capítulo 22), cirrosis hepática avanzada (con asociados a los cannabinoides derivados de plantas. Se está eva-
indicios de vasodilatación mediada por endocannabinoides luando la posible utilización de varios de estos compuestos frente
que actúan sobre los receptores CB1; Bátkai et al., 2001), abortos al dolor inflamatorio y neuropático.
espontáneos (Wang et al., 2006) y neoplasias malignas. En algu- El primer antagonista selectivo de los receptores CB1, el rimo-
nas enfermedades, la actividad de los endocannabinoides nabant, posee también actividad de agonista inverso en algunos
podría representar un mecanismo de compensación que sistemas. Fue aprobado en Europa para el tratamiento de la
limitaría la progresión patológica o la aparición de síntomas, obesidad, aunque fue posteriormente retirado por los proble-
mientras que en otras podría suponer «demasiado de algo mas psiquiátricos que producía, incluida la depresión. El uso de
bueno» y estaría implicada en la progresión del trastorno. Por inhibidores sintéticos de la captación y/o del metabolismo de 225
[(Figura_5)TD$IG] Aplicaciones clínicas reales
y posibles de los agonistas y
antagonistas de cannabinoides
Se están evaluando los agonistas y los antagonistas de los
cannabinoides respecto a un amplio abanico de posibles
indicaciones, entre las que se encuentran las siguientes:
Agonistas:
– Glaucoma (con el fin de reducir la presión intraocular).
– Náuseas/vómitos causados por la quimioterapia
antineoplásica.
– Cáncer y sida (para reducir el adelgazamiento).
– Dolor neuropático.
– Lesiones cerebrales.
– Síndrome de Tourette (para reducir tics, movimientos
involuntarios rápidos característicos de esta enfermedad).
– Enfermedad de Parkinson (para reducir movimientos
involuntarios que constituyen un efecto secundario de la
L-dopa; v. capítulo 39).
Antagonistas:
– Obesidad.
Figura 18.5 Cambio del peso corporal respecto al valor basal – Tabaquismo.
en un ensayo a doble ciego, de rimonabant frente a placebo, – Adicción a estupefacientes.
en 1.507 sujetos con sobrepeso. (Reproducido a partir de – Alcoholismo.
Van Gaal et al., 2005.)
endocannabinoides se ha asociado a efectos potencialmente MS Research Group 2003). Los endocannabinoides se han impli-
interesantes en modelos animales de dolor, epilepsia, esclerosis cado en casos de choque e hipotensión en pacientes con enfer-
múltiple, enfermedad de Parkinson, ansiedad y diarrea. medad hepática (Malinowska et al., 2008); la modulación de este
sistema es un objetivo terapéutico potencial. Otras posibles
aplicaciones (v. Patcher et al., 2006 para ampliar información
sobre los objetivos terapéuticos actualmente en desarrollo) se
APLICACIONES CLÍNICAS incluyen en el cuadro clínico.
Las aplicaciones clínicas de los compuestos con actividad en el Al ser combinado con una dieta hipocalórica, el rimonabant
sistema de los cannabinoides continúan siendo controvertidas, (antagonista del receptor CB1) produjo un adelgazamiento relacio-
si bien se han utilizado en el Reino Unido y EE. UU. como nado con la dosis (de, aproximadamente, 6 kg con la dosis mayor)
antieméticos y para favorecer el aumento de peso en sujetos tras 12 meses de tratamiento en un estudio controlado con placebo
aquejados de trastornos crónicos, como la infección por VIH/ (fig. 18.5; v. también capítulo 29). Entre los efectos adversos, se
sida y neoplasias malignas. En un importante ensayo clínico encontraron náuseas y diarrea e importantes signos de depresión
controlado y aleatorizado de THC en pacientes afectados por y de otras alteraciones psicológicas, lo que determinó su retirada
esclerosis múltiple no se observó ningún indicio objetivo de un del uso clínico como agente anorexígeno. No obstante, aún se
efecto beneficioso en la espasticidad, pero sí una mejora de la mantiene el interés por su potencial para bloquear el sistema
movilidad (v. también capítulo 39). En términos generales, las endocannabinoide, a fin de reducir el peso y mejorar los factores
reacciones adversas fueron leves con las dosis utilizadas (UK de riesgo cardiometabólico (revisión de Samaha y Chou, 2009).

Lecturas recomendadas Aspectos específicos
Freund, T.F., Katona, I., Piomelli, D., 2003. Role of endogenous cannabi- Bátkai, S., Járai, Z., Wagner, J.A., et al. 2001. Endocannabinoids acting at
noids in synaptic signaling. Physiol. Rev 83, 1017-1066. (The fine-grain vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver
anatomical distribution of the neuronal cannabinoid receptor CB1 is described, cirrhosis. Nat. Med 7, 827-832. (Rats with cirrhosis have low blood pressure,
and possible functions of endocannabinoids as retrograde synaptic signal which is elevated by a CB1 receptor antagonist. Compared with non-cirrhotic
molecules discussed in relation to synaptic plasticity and network activity controls, in cirrhotic human livers there was a three-fold increase in CB1 receptors
patterns) on isolated vascular endothelial cells)
Kano, M., Ohno-Shosaku, T., Hashimotodani, Y., et al. 2009. Physiol. Rev. 89, Cota, D., Marsicano, G., Tschöp, M., et al. 2003. The endogenous cannabinoid
309-380. (Integrates current pharmacological with anatomical, electrophysiolo- system affects energy balance via central orixogenic drive and peripheral
gical and behavioural knowledge) lipogenesis. J. Clin. Invest 112, 423-431. (Investigation of CB1 knockout mice,
Maldonado, R., Rodríguez de Fonseca, F., 2002. Cannabinoid addiction: implicating this receptor in regulation of energy homeostasis via both central effect
behavioral models and neural correlates. J. Neurosci 22, 3326-3331. (Deals on food intake and on peripheral lipogenesis; see also related commentary by
mainly with animal models and argues that cannabis meets criteria for classifica- Horvath, T.L. pp. 323–326 of the same issue, on endocannabinoids and regulation
tion as addictive) of body fat)
Samaha, F.F., Chou, C.M., 2009. Blockade of the endocannabinoid system for Devane, W.A., Hanu, L., Breurer, A., et al. 1992. Isolation and structure of a
the reduction of cardiometabolic risk factors. Obesity 17, 220-225. (Reviews brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 258,
rimonabant action in animals and clinical trials in context of cardiovascular risk 1946-1949. (Identification of arachidonylethanolamide, extracted from pig brain,
factors, including future prospects) both chemically and via a bioassay, as a natural ligand for the cannabinoid
Wilson, R.I., Nicoll, R.A., 2002. Endocannabinoid signaling in the brain. receptor; the authors named it anandamide after a Sanskrit word meaning ‘bliss’
226 Science 296, 678-682. + amide)
CANNABINOIDES 18
Di Marzo, V., 2008. Endocannabinoids: synthesis and degradation. Rev. sclerotic plaques. Lymphoid cells isolated from THC-treated mice showed dimi-
Physiol. Biochem. Pharmacol. 160, 1-24. (Reviews current knowledge) nished proliferation capacity and decreased interferon secretion. Macrophage che-
Di Marzo, V., Petrosino, S., 2007. Endocannabinoids and the regulation of motaxis, crucial for the development of atherosclerosis, was also inhibited in vitro
their levels in health and disease. Curr. Opin. Lipidol 18, 129-140. by THC. All these effects were completely blocked by a specific CB2 receptor
(Gastrointestinal disorders, inflammation, neurodegeneration) antagonist. Concludes that cannabinoids with activity at the CB2 receptor may
Fattore, L., Fadda, P., Spano, M.S., et al. 2008. Neurobiological mechanisms of be valuable targets for treating atherosclerosis. See also News and Views, p. 708 of
cannabinoid addiction. Mol. Cell. Endocrinol 286, S97-S107. (Addiction the same issue, for comment by Roth, M.D.)
mechanisms) Taber, K.H., Hurley, R.A., 2009. Endocannabinoids: stress, anxiety and
Henquet, C., Krabbendam, L., Spauwen, J., et al. 2005. Prospective cohort fear. J. Neuropsychiat. Clin. Neurosci 21, 108-113. (Succinctly reviews the
study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic involvement of the endocannabinoid system in brain function, and potential
symptoms in young people. Br. Med. J 330, 11-14. (Cannabis use moderately therapeutic applications in treating mood/anxiety, degenerative disease and
increased the risk of psychotic symptoms but had a much stronger effect in young brain injury)
people with evidence of predisposition for psychosis) U.K. Research M.S. Group. 2003. Cannabinoids for treatment of spasticity
Karst, M., Salim, K., Burstein, S., et al. 2003. Analgesic effect of the synthetic and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicen-
cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain. A randomized controlled tre randomised placebo-controlled trial. Lancet 362, 1517-1526. (Randomised,
trial. JAMA 290, 1757-1762. (CT-3, a potent cannabinoid, produces marked placebo-controlled trial in 667 patients with stable multiple sclerosis and muscle
antiallodynic and analgesic effects in animals. In a preliminary randomised spasticity. Trial duration was 15 weeks. There was no treatment effect of THC or
cross-over study in 21 patients with chronic neuropathic pain, CT-3 was effective cannabis extract on the primary outcome of spasticity assessed with a standard
in reducing chronic neuropathic pain compared with placebo) rating scale, but there was an improvement in patient-reported spasticity and pain,
Leweke, F., Koethe, D., 2008. Cannabis and psychiatric disorders: it is not which might be clinically useful)
only addiction. Addict. Biol 13, 264-275. (Association of chronic use with Van Gaal, L.F., Rissanen, A.M., Scheen, A.J., et al., for the RIO-Europe Study
subsequent psychiatric disorder) Group, 2005. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on
Mach, F., Steffens, S., 2008. The role of the endocannabinoid system in athe- weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients:
rosclerosis. J. Neuroendocrinol 20, 53-57. (Review) 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 365, 1389-1397.
Malinowska, B., Lupinski, S., Godlewski, G., et al. 2008. Role of endocanna- (A total of 1507 overweight patients treated with rimonabant 5 or 20 mg or with
binoids in cardiovascular shock. J. Physiol. Pharmacol 59, 91-107. placebo daily for 1 year in addition to dietary advice: significant dose-related
Pacher, P., Batkai, S., Kunos, G., 2006. The endocannabinoid system as an decrease in weight and improvement in cardiovascular risk factors in actively
emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol. Rev 58, 390-462. treated patients; adverse effects were mild)
Steffens, S., 2005. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of Wang, H., Dey, S.K., Maccarrone, M., 2006. Jekyll and Hyde: two faces of
atherosclerosis in mice. Nature 434, 782-786. (Oral administration of THC cannabinoid signaling in male and female fertility. Endocr. Rev 27, 427-448.
(1 mg/kg per day) resulted in significant inhibition of disease progression in apoE (Reviews lipid signalling in reproductive endocrinology, and potential for clinical
knockout mice. CB2 receptors were expressed in both human and mouse athero- interventions to treat infertility)
227
19
Péptidos y proteínas
como mediadores
11 aminoácidos o menos, la determinación de su estructura y su

RESUMEN síntesis química total resultó una tarea hercúlea. La estructura de la
bradicinina no se determinó hasta 1960, mientras que la de la sustancia P
En este capítulo consideraremos las características
se publicó en 1970.
especiales de los péptidos y las proteínas, que son
Por el contrario, la utilización de metodologías más modernas permitió
mediadores químicos ubicuos y cuyas propiedades
caracterizar completamente, sintetizar y clonar el gen de la endotelina
difieren en algunos aspectos importantes de las de
(un péptido mucho más grande) en el plazo de 1 año, y la información
los mediadores de moléculas pequeñas analizadas completa se publicó en un único artículo (Yanagisawa et al., 1988). Los
en otros capítulos anteriores. Se está avanzando rá- mediadores proteicos, como las citocinas y los factores de crecimiento
pidamente en este ámbito mediante la aplicación de (capítulo 17), que contienen 50 o más residuos, son aún muy difíciles
técnicas de biología molecular y son numerosas las de sintetizar químicamente y los principales adelantos se han basado
aplicaciones terapéuticas en perspectiva. fundamentalmente en las técnicas de biología molecular. El uso de
proteínas recombinantes con fines terapéuticos –un adelanto que
proviene de la emergente industria biotecnológica– está ganando
INTRODUCCIÓN terreno con gran rapidez (v. capítulo 59). Mientras que el descubri-
miento de nuevos mediadores de «molécula pequeña» prácticamente
La farmacología se ha ocupado tradicionalmente de moléculas se ha agotado, el de mediadores peptidérgicos continúa a gran
de señalización de bajo peso molecular y de naturaleza no velocidad.
peptídica. Sin embargo, desde los años setenta, se ha implan-
tado la idea de que, como moléculas de señalización, los
péptidos y las proteínas son al menos tan importantes como PRINCIPIOS GENERALES
aquellas, o quizá incluso más. La manipulación farmacológica DE LA FARMACOLOGÍA DE LOS PÉPTIDOS
de las señales peptídicas aún está mucho menos desarrollada
que la de los sistemas colinérgico, adrenérgico o de la 5-hidroxi- ESTRUCTURA DE LOS PÉPTIDOS
triptamina (5-HT) (capítulos 13-15). Se podría decir que a la
farmacología todavía le queda camino por recorrer. En este Los mediadores peptidérgicos y proteicos tienen un tamaño que
capítulo se presenta una visión general de las características varía entre 3 y unos 200 residuos de aminoácidos (fig. 19.1),
principales de los péptidos y las proteínas como mediadores y encontrándose la línea arbitraria que separa los péptidos de
fármacos, destacando los contrastes entre estos y las sustancias las proteínas en torno a 50 residuos. Por conveniencia, en este
no peptídicas; también se evalúa el presente y el posible futuro capítulo utilizaremos el término péptido para referirnos a
de los péptidos como elementos terapéuticos. Para revisiones ambos tipos. Algunos residuos específicos de los péptidos
sobre el tema más detalladas de lo que se aporta aquí, véanse generalmente están sometidos a modificaciones postraduc-
Buckel (1996), Cooper et al. (1996), Hökfelt et al. (2000) y cionales, como una amidación, glucosilación, acetilación, carbo-
Nestler et al. (2001). xilación, sulfatación o fosforilación en el extremo C. Con frecuen-
cia, contienen enlaces disulfuro intramoleculares, por lo que la
molécula adopta una conformación cíclica o parcialmente
cíclica; también pueden contener dos o más cadenas distintas
ASPECTOS HISTÓRICOS unidas por puentes disulfuro intermoleculares.
! Aunque algunos mediadores peptidérgicos se descubrieron en los al- Resulta complicado determinar la conformación de los
bores de nuestra disciplina (p. ej., la sustancia P se descubrió en los años péptidos debido a que son muy flexibles y es difícil cristalizar
treinta), la farmacología se ha inclinado tradicionalmente por las moléculas los péptidos de menos de unos 40 residuos, lo que impide el
no peptídicas. Un motivo de esta antipatía, aparentemente irracional, ha uso de los métodos de difracción con rayos X para el estudio
sido que, en un momento dado, la mayoría de los fármacos eran productos de su conformación (aunque otras técnicas, como la resonancia
naturales (extraídos principalmente de las plantas). Muy pocos de magnética, son útiles). Las proteínas más grandes adoptan
ellos eran péptidos o actuaban a través de lo que hoy conocemos como conformaciones más restringidas, pero, debido a su tamaño,
sistemas de señalización peptídica. El segundo motivo es que la generalmente interactúan con múltiples puntos del receptor.
metodología necesaria para el estudio de los péptidos se ha desarrollado
Pensar en los péptidos que se ajustan perfectamente a un
más recientemente. La introducción de la cromatografía líquida de alto
receptor de manera semejante a «una cerradura y una llave»
rendimiento y la síntesis de péptidos en fase sólida, al igual que la
aplicación de anticuerpos en radioinmunoanálisis e inmunocitoquímica,
equivaldría a imaginar que uno puede abrir la puerta de su
así como la utilización de técnicas de biología molecular, han acelerado el casa con un espagueti cocido. Estos hechos han impedido en
desarrollo de este campo de investigación. gran medida el diseño racional de análogos no peptidérgicos
En 1953, du Vigneaud hizo historia y ganó el Premio Nobel al determi- (peptidomiméticos) que remeden la estructura de los péptidos
nar la estructura, y después llevar a cabo la síntesis de oxitocina, el e interactúen con los receptores peptidérgicos. Aun así,
primer mediador peptidérgico caracterizado y el primero en ser sinte- el empleo de métodos de cribado aleatorio ha llevado, en
tizado para su comercialización clínica. Las estructuras de muchos los últimos años, al descubrimiento de muchos antagonistas
otros mediadores, como la sustancia P, la bradicinina y la angiotensina, no peptidérgicos –y muy pocos agonistas– de los receptores
que habían sido identificadas como péptidos en los años treinta, peptidérgicos (v. más adelante; Betancur et al., 1997). Una
continuaron siendo desconocidas durante muchos años. A pesar de excepción a esto se encuentra en el ámbito de los opioides
228 que todas estas moléculas son péptidos pequeños formados por (v. capítulo 41).
PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS COMO MEDIADORES 19
[(Figura_1)TD$IG] FUNCIÓN DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
! Dado que las estructuras peptídicas están representadas directa-
mente en el genoma, la biología molecular ha sido la clave para la
mayoría de los últimos avances. Se utiliza de diversas formas, como
se muestra a continuación:
La clonación de los genes que codifican los precursores de los
péptidos ha demostrado que diversos péptidos activos pue-
den derivar de una misma proteína precursora. De esta
manera, se descubrió el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP).
La clonación de los genes que codifican los receptores peptidérgicos
ha puesto de manifiesto que casi todos pertenecen al grupo
de receptores acoplados a proteínas G o al de receptores
ligados a la tirosina cinasa (capítulo 3). Un número muy
pequeño actúan sobre canales controlados por ligandos.
Se han descubierto nuevos mediadores peptidérgicos
mediante técnicas de cribado de ligandos de «receptores
huérfanos» (Civelli et al., 2001). El análisis de un extracto
de péptidos encefálicos, con el fin de identificar posibles
ligandos para un receptor huérfano semejante al de los
opioides (denominado ORL1), ha permitido identificar
un nuevo neuropéptido, la nociceptina (Meunier et al.,
1995). Cuando se clonó el gen que codifica la nociceptina,
se descubrió que codificaba también otro péptido, la nocis-
tatina, que actúa sobre un receptor diferente (Okuda-
Ashitaka e Ito, 2000). El descubrimiento de las orexinas
(péptidos implicados en el apetito y la obesidad; v. capí-
tulo 31) fue semejante.
El control de la síntesis de precursores puede estudiarse
midiendo el ARNm, para lo cual se han desarrollado siste-
mas de análisis sumamente sensibles y específicos. La
técnica de hibridación in situ permite localizar y determi-
nar la abundancia de ARNm con resolución micros-
cópica.
Los animales transgénicos en los que se eliminan, o expre-
san en exceso, genes del péptido o del receptor proporcio-
nan pistas muy valiosas acerca del funcionamiento de los
nuevos péptidos. Para silenciar tales genes también se pue-
den utilizar oligonucleótidos antisentido y técnicas de
interferencia de ARN (v. también capítulo 59).
Figura 19.1 Algunos mediadores peptidérgicos típicos.
ACTH, corticotropina; Alfa-MSH, a-melanotropina; CGRP, péptido
PÉPTIDOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL:
relacionado con el gen de la calcitonina; CRH, corticoliberina;
FSH, hormona foliculoestimulante GH, somatotropina;
COMPARACIÓN CON LOS TRANSMISORES
GHRH, somatoliberina; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; CONVENCIONALES
LH, hormona luteinizante; TRH, tiroliberina; TSH, tirotropina; La abundancia de neuropéptidos en el cerebro y en otras partes
VIP, péptido intestinal vasoactivo. se hizo patente en los años 1970-1980, y aún se siguen descu-
briendo nuevos miembros de este grupo. En casi todos los aspec-
tos, la transmisión mediada por neuropéptidos recuerda a la

transmisión por mediadores no peptidérgicos «convencionales».
TIPOS DE MEDIADORES PEPTIDÉRGICOS Los mecanismos de almacenamiento y liberación (resumidos en
Los mediadores peptidérgicos, que son secretados por las la figura 19.2), así como los receptores mediante los que ejercen
células y actúan sobre receptores de superficie de esa célula o sus efectos, son fundamentalmente los mismos en ambos casos.
de otras, se pueden dividir de forma general en cuatro grupos: Una diferencia radica en que las vesículas se cargan con los
precursores peptídicos en el cuerpo celular y los péptidos activos
1. Neurotransmisores y mediadores neuroendocrinos (se abordarán se generan en las vesículas, cuando estas se trasladan a las
más adelante en este capítulo). terminaciones nerviosas. Tras la exocitosis, las vesículas no
2. Hormonas de origen no neuronal: engloban péptidos derivados pueden ser recargadas in situ, sino que deben ser sustituidas
del plasma, en especial la angiotensina (capítulo 22) y la por nuevas vesículas precargadas. Por consiguiente, el recam-
bradicinina (capítulo 17), y sustancias como la insulina bio del transmisor es menos rápido que en el caso de los
(capítulo 30), la endotelina (capítulo 22), el péptido mediadores convencionales y no se produce la recaptación
natriurético auricular (capítulo 21) y la leptina (capítulo 31). de los mediadores liberados.
3. Factores de crecimiento: producidos por muchas células y Al igual que sucede con otros mediadores químicos, los
tejidos diferentes, controlan el crecimiento y la diferenciación
efectos de los péptidos pueden ser excitadores o inhibidores,
celular (v. capítulo 5). pre o postsinápticos, y pueden ejercerse a distancias cortas o
4. Mediadores del sistema inmunitario: citocinas y quimiocinas largas del sitio desde donde han sido liberados. Existen, sin
(v. capítulo 17). embargo, determinados monopolios de funcionamiento entre
En la figura 19.1 aparecen algunos ejemplos importantes de los mediadores peptidérgicos y no peptidérgicos. Por ejemplo,
mediadores proteicos y peptidérgicos. los péptidos endógenos raramente activan canales iónicos 229
Figura 19.2 Mecanismos celulares de la síntesis y liberación de los péptidos. Las proteínas sintetizadas por los ribosomas se enroscan a
través de la membrana del retículo endoplásmico rugoso, desde donde son enviadas al aparato de Golgi mediante vesículas transportadoras. Allí se
clasifican y se empaquetan en vesículas secretoras. El procesamiento (escisión, glucosilación, amidación, sulfatación, etc.) tiene lugar en las vesículas
de transporte y secretoras, y los productos son liberados de la célula por exocitosis. La secreción constitutiva (p. ej., secreción de proteínas plasmáticas,
factores de la coagulación, etc., por las células hepáticas) se produce de forma continua y se almacena poco material en las vesículas secretoras.
La secreción regulada (p. ej., neurosecreción o secreción de citocinas) se produce en respuesta a un aumento de las concentraciones de Ca2+ intracelular
o de otras señales intracelulares y el material se almacena normalmente en cantidades significativas en vesículas secretoras hasta ser secretado.
controlados por ligandos1 y, por tanto, no funcionan tan rápido variaciones sobre un único tema: una hebra lineal de
como los neurotransmisores no peptídicos, tales como la acetil- aminoácidos. Dichas secuencias son mucho más vulnerables a
colina, el glutamato, la glicina o el ácido gammaaminobutírico los cambios evolutivos que las estructuras de los mediadores no
(v. capítulos 13 y 37). Sin embargo, actúan (al igual que muchos peptidérgicos y el número de mediadores peptidérgicos conoci-
productos no peptídicos) como neuromoduladores y activan dos actualmente supera, en gran medida, al de los no
receptores acoplados a proteínas G. Por otro lado, los ligandos peptidérgicos. Como destacó Iversen en 1983: «Casi de la noche
de los receptores asociados a la tirosina cinasa son todos a la mañana, el número de transmisores putativos en el sistema
péptidos o proteínas. nervioso de los mamíferos ha pasado de 10 monoaminas y
En resumen, las similitudes en el funcionamiento entre los aminoácidos candidatos a ser más de 40». Desde entonces, no
mediadores peptidérgicos y no peptidérgicos son más acentua- han aparecido monoaminas transmisoras nuevas, pero se han
das que las diferencias. La principal diferencia surge del hecho descrito al menos otros 60 péptidos.
de que los péptidos, siendo productos génicos, representan En el capítulo 12 se trata la función de los péptidos como
cotransmisores. Dos ejemplos bien documentados (revisados
1 por Lundberg, 1996) son los nervios parasimpáticos que iner-
Sin embargo, hay excepciones fisiológicas. Algunos péptidos del veneno de
araña, por ejemplo, producen dolor activando el receptor de capsaicina van las glándulas salivales (donde la respuesta secretora se
230 TRPV1 ligado a canales iónicos. debe a la acetilcolina y la vasodilatación, parcialmente, al
péptido intestinal vasoactivo) y la inervación simpática a diver-
sos tejidos, que incluye la liberación del neuropéptido Y, vaso- Estructura y función
constrictor, además de la noradrenalina. de los mediadores peptidérgicos
Esta distinción entre neuropéptidos y hormonas que actúan
periféricamente resulta útil, pero no es absoluta. Por tanto, las El tamaño varía desde tres a varios cientos de aminoácidos;
incretinas y la insulina (capítulo 30), la angiotensina, el péptido convencionalmente, las moléculas con menos de 50
natriurético auricular (capítulos 21 y 22) y la oxitocina (capítulo 34) aminoácidos se consideran péptidos y las moléculas más
se conocen mejor como hormonas que se forman, liberan y actúan grandes, proteínas.
en la periferia. No obstante también se encuentran en el cerebro, Los mediadores neuronales y endocrinos tienen tamaños
aunque su función aquí todavía es incierta. De forma similar, comprendidos entre 3 y 200 residuos. Las citocinas, las
la endotelina (capítulo 22) se descubrió por primera vez en los quimiocinas y los factores de crecimiento suelen contener
capilares sanguíneos, pero ahora sabemos que también existe más de 100 aminoácidos.
abundantemente en el cerebro. Los mediadores peptidérgicos más conocidos proceden del
sistema nervioso central y de los órganos endocrinos. Sin
FUNCIONES FISIOLÓGICAS MÚLTIPLES DE LOS PÉPTIDOS embargo, algunos se forman en el plasma y otros muchos
! Al igual que muchos mediadores no peptidérgicos, como la nora- pueden aparecer en otros lugares (p. ej., endotelio vascular,
drenalina, la dopamina, la 5-hidroxitriptamina o la acetilcolina, los corazón, células del sistema inmunitario, etc.). Los mismos
mismos péptidos pueden actuar como mediadores en diferentes péptidos pueden aparecer en diversos lugares y ejercen
órganos y, sorprendentemente, parecen llevar a cabo algunas funciones diferentes funciones.
fisiológicas coordinadas. Por ejemplo, la angiotensina actúa sobre las Los péptidos pequeños y las quimiocinas actúan,
células del hipotálamo para liberar hormona antidiurética (vasopre-
fundamentalmente, sobre receptores acoplados a proteínas G
sina), la cual, a su vez, provoca retención hídrica. La angiotensina
actúa también en otras zonas del cerebro para favorecer la conducta y a través de los mismos sistemas de segundos mensajeros
de beber y aumentar la presión arterial mediante la activación del que los que utilizan otros mediadores. Las citocinas y los
sistema nervioso simpático; además libera aldosterona que provoca factores de crecimiento actúan, generalmente, a través de
retención hidrosalina, y actúa directamente para contraer los vasos receptores de membrana ligados a tirosina cinasa.
sanguíneos. Cada uno de estos efectos desempeña una función en la Los péptidos actúan, frecuentemente, en el sistema nervioso
respuesta global del organismo a la privación de agua y a un volumen central como cotransmisores con otros péptidos o con
circulante reducido. Hay otros ejemplos de lo que parece ser una res- transmisores no peptídicos.
puesta funcional coordinada producida por las diversas acciones de un El número de mediadores peptidérgicos conocidos en la
único mediador, pero existen muchos más ejemplos donde los efectos
actualidad supera en gran medida al de no peptidérgicos.
múltiples parecen ser exactamente eso, efectos múltiples.
Hasta ahora, la avalancha de nueva información sobre neuropéptidos,
desde los años setenta, ha permitido pocas generalidades útiles acerca
de su función y, sorprendentemente, el desarrollo de pocos fármacos
nuevos, con excepción de los antihipertensivos, que actúan sobre el N-terminal (péptido señal), seguida de una extensión variable de
sistema renina-angiotensina (v. capítulo 22), y de los que la mayoría función desconocida y de una región que contiene péptidos, en
son peptidomiméticos. Por diferentes razones, la farmacología de los la que hay varias copias de los fragmentos peptídicos activos.
péptidos ha resultado una especie de cementerio para los proyectos de Con frecuencia, en un precursor se encuentran diversos péptidos
desarrollo de fármacos. Por ejemplo, se creía firmemente que los anta- diferentes, pero a veces existe solo uno con múltiples copias. Un
gonistas de la sustancia P iban a ser analgésicos eficaces de acuerdo con ejemplo extremo es el del invertebrado Aplysia, en el cual un
los numerosos resultados obtenidos en estudios animales, pero se ha precursor contiene 28 copias del mismo péptido corto. El
demostrado que carecen de actividad analgésica en el ser humano. Sin péptido señal es sumamente hidrófobo, lo que es importante para
embargo, uno de estos fármacos, el aprepitant, desempeña un papel la inserción de la proteína en el retículo endoplásmico;
terapéutico en la prevención del vómito asociado a la quimioterapia el péptido señal se separa en una fase temprana del proceso para
citotóxica con cisplatino (capítulo 55). De igual modo, otros presentan formar la prohormona.
propiedades ansiolíticas inesperadas. Normalmente, los péptidos activos están delimitados en la
secuencia de la prohormona por pares de aminoácidos básicos
(Lys-Lys o Lys-Arg), que son puntos de ruptura para diversas
BIOSÍNTESIS Y REGULACIÓN proteasas similares a la tripsina, que actúan para liberar
DE LOS PÉPTIDOS los péptidos. Esta rotura endoproteolítica tiene lugar, general-
Por supuesto, la estructura de los péptidos se encuentra direc- mente, en el aparato de Golgi o en las vesículas secretoras. Las
tamente codificada en el genoma, de una manera en que la enzimas responsables se conocen como prohormona convertasas,
estructura molecular de, por ejemplo, la acetilcolina no lo está, de las que se han estudiado en detalle dos subtipos (PC1 y PC2)
de modo que la producción intracelular de péptidos es más (v. Cullinan et al., 1991). El estudio de la secuencia de la prohor-
sencilla. La síntesis de los péptidos (fig. 19.3) comienza con la mona ha puesto muchas veces de manifiesto puntos de posible
elaboración de una proteína precursora en la cual se encuentra ruptura que delimitan péptidos desconocidos. En algunos casos
enclavada la secuencia de los péptidos, junto con enzimas (p. ej., CGRP; v. más adelante) se han descubierto de esta manera
proteolíticas específicas que escinden el péptido activo; se trata nuevos mediadores peptidérgicos, pero existen numerosos
de un proceso de «escultura» más que de síntesis. La proteína ejemplos en los que todavía no se ha asignado la función. Aún
precursora se empaqueta en vesículas en el momento de está por dilucidar si los péptidos desempeñan una función
la síntesis y el péptido activo se forma in situ, preparado para que está por descubrir o si, simplemente, son reliquias sin
ser liberado (v. fig. 19.2). Por tanto, no existe necesidad de vías función alguna. Existen también grandes segmentos de la
específicas de biosíntesis ni de mecanismos de captación espe- secuencia de la prohormona situados entre los fragmentos
ciales, que son tan importantes para los mediadores no peptídicos activos cuya función es desconocida.
peptidérgicos. La abundancia de ARNm que codifica una determinada pre-
prohormona refleja el nivel de expresión génica y es muy sen-
sible a las condiciones fisiológicas; este tipo de control de la
PRECURSORES PEPTÍDICOS transcripción es uno de los principales mecanismos por los
La proteína precursora, o preprohormona, normalmente con una que se regulan la expresión y la liberación peptídica a medio y
longitud de 100-250 aminoácidos, consta de una secuencia largo plazo. La inflamación, por ejemplo, aumenta la expresión 231
Figura 19.3 Síntesis de un mediador peptidérgico. Las regiones codificadoras del gen (exones) se transcriben, cortan y empalman para dar
lugar al ARNm, segmentos del cual (azul) son traducidos para producir preprohormonas. La escisión del péptido señal N-terminal da lugar a la
prohormona, a partir de la cual las endopeptidasas escinden fragmentos peptídicos. Estos pueden ser activos como tales o experimentar un
procesamiento postraduccional (amidación, etc.).
y, por tanto, la liberación de diversas citocinas por las células nocicepción, por lo que participan en la regulación de numerosos siste-
inmunitarias (v. capítulo 16). Las neuronas sensitivas responden mas fisiológicos distintos; ello se pone de manifiesto por las propiedades
a la inflamación periférica mediante una mayor expresión de farmacológicas, bastante complejas, de los fármacos opioides.
taquicininas, lo que es importante en la génesis del dolor infla- La diversidad existente en una misma familia peptídica puede deberse
matorio (capítulo 41). también al corte y empalme de genes o al procesamiento postraduccional de
la prohormona.
DIVERSIDAD EN LAS FAMILIAS DE PÉPTIDOS Corte y empalme de genes como origen de diversidad
! Los péptidos se engloban normalmente en familias, con secuencias peptídica
y acciones básicamente similares. Los péptidos opioides (v. capítulo 41) ! Los genes contienen regiones codificadoras (exones) entremezcladas
constituyen un buen ejemplo de representación de una de estas fami- con otras no codificadoras (intrones), y cuando esta molécula se trans-
lias a nivel genómico. Los péptidos opioides, definidos como péptidos cribe en ARN (ARN heterólogo nuclear, ARNhn) sufre un proceso de
con efectos farmacológicos similares al opio, se codifican por tres corte y empalme para eliminar los intrones y algunos de los exones, lo
genes diferentes, cuyos productos son, respectivamente, la prepro- que da lugar al ARNm que va a ser traducido. El control del proceso de
opiomelanocortina (POMC), la preproencefalina y la preprodinorfina. corte y empalme permite medir el control celular sobre los péptidos que
Cada uno de estos precursores contiene las secuencias de una serie se producen. Los mejores ejemplos de esto son las parejas calcitonina/
de péptidos opioides (fig. 19.4). Hughes y Kosterlitz, quienes descu- CGRP y sustancia P/neurocinina A.
brieron las encefalinas en 1975, observaron que la secuencia de El gen de la calcitonina codifica la calcitonina (capítulo 35) y también un
la metencefalina está contenida en la de una hormona hipofisaria, la péptido totalmente diferente, el CGRP. El corte y empalme alternativo
b-lipotrofina. En esta época, se descubrieron otros tres péptidos con permite a las células generar bien procalcitonina (que se expresa en las
acciones similares a la morfina, las a, b, y g-endorfinas, que estaban células del tiroides) o bien pro-CGRP (que se expresa en muchas neu-
también contenidos en la molécula de b-lipotrofina. Entonces, se ronas) a partir del mismo gen. La sustancia P y la neurocinina A son dos
descubrió que las encefalinas proceden realmente de otros productos taquicininas estrechamente relacionadas que pertenecen a la misma
génicos, la proencefalina y la prodinorfina, actuando la propia POMC familia y también se codifican en el mismo gen. El corte y empalme
como una fuente de corticotropina (ACTH), melanotropina (MSH) y alternativo da lugar a la aparición de dos proteínas precursoras: una
b-endorfina, pero no de encefalinas. de ellas incluye ambos péptidos y la otra solo la sustancia P. El cociente
La expresión de las proteínas precursoras varía enormemente en los entre las dos varía ampliamente entre los tejidos, lo que genera uno o
diferentes tejidos y las distintas zonas del cerebro. Por ejemplo, la ambos péptidos, según corresponda. El control de este proceso de corte
POMC y sus péptidos derivados se encuentran mayoritariamente en y empalme no se conoce muy bien.
la hipófisis y el hipotálamo, mientras que la met-encefalina, la leu-
encefalina y la dinorfina presentan una distribución más amplia. En Modificaciones postraducción como origen
la médula espinal, la dinorfina se localiza sobre todo en las interneuronas, de diversidad peptídica
mientras que las encefalinas se encuentran más en las vías descendentes ! Muchos péptidos, como las taquicininas y los péptidos relacionados
desde el mesencéfalo hasta el asta dorsal. De igual modo, los péptidos con la ACTH (capítulo 32), se convierten por acción enzimática en
opioides son sintetizados por muchas células no neuronales, como amidas, mediante una amidación en el extremo C; ello es importante
las glándulas endocrinas y exocrinas, y las células del sistema inmunita- para su actividad biológica. Los tejidos también pueden generar
232 rio, así como en regiones encefálicas diferentes de las implicadas en la péptidos de diferentes longitudes a partir de las mismas secuencias
Figura 19.4 Precursores opioides. Estructuras de las tres proteínas precursoras de opioides, que muestran la localización del opioide y de otros
péptidos en sus secuencias. Estos péptidos están unidos por pares de aminoácidos básicos, que constituyen puntos de ataque para la escisión
enzimática. La secuencia del péptido señal aparece en verde. ACTH, corticotropina; DIN, dinorfina; b-END, b-endorfina; L, leu-encefalina;
M, met-encefalina; MSH, melanotropina; NEO, neoendorfina.
originales, por la acción de peptidasas específicas que cortan la cadena

en distintos puntos. Por ejemplo, la procolecistocinina (pro-CCK) con-
tiene las secuencias de al menos cinco péptidos similares a la CCK que Biosíntesis y liberación
varían en su longitud desde 4 a 58 aminoácidos, todos ellos con la de péptidos
misma secuencia C terminal. La CCK (33 aminoácidos) es el principal
péptido producido por el intestino, mientras que el cerebro sintetiza La preprohormona codificada genéticamente es una proteína
principalmente CCK-8. El precursor opioide prodinorfina da lugar de grande que comprende una secuencia señal (implicada
forma similar a diversos péptidos con una secuencia terminal común, y en la transferencia de la proteína a través de la membrana)
cuyas proporciones varían en los diferentes tejidos y neuronas en el más la prohormona, que contiene las secuencias de uno o
cerebro. En algunos casos (p. ej., el mediador inflamatorio bradicinina;
más péptidos activos.
capítulo 17), la escisión del péptido que tiene lugar después de la Los péptidos activos se producen intracelularmente por
liberación da lugar a un nuevo péptido activo (des-Arg9-bradicinina),
que actúa sobre diferentes receptores, contribuyendo ambos péptidos a escisión enzimática selectiva, centrada entre pares de
la respuesta inflamatoria. residuos de Lys o Arg adyacentes; en la mayoría de los casos,
En algunos casos pueden producirse péptidos cíclicos. Esto se observa los péptidos activos se almacenan (con frecuencia en
con frecuencia en tejidos de plantas y hongos y algunos de los produc- vesículas) preparados para su liberación.
tos así formados son de importancia farmacológica (p. ej., ciclosporina; Un único gen precursor puede dar lugar a diversos péptidos,
capítulo 26). mediante el corte y empalme selectivo del ARNm antes de la
traducción, mediante escisión selectiva de la prohormona o
MOVILIZACIÓN Y SECRECIÓN DE PÉPTIDOS
mediante una modificación postraduccional.

Los mecanismos básicos por los que se sintetizan, se empaquetan Los péptidos y las proteínas se localizan en vesículas
en vesículas, se procesan y se secretan los péptidos se resumen en intracelulares que proceden del retículo endoplásmico y del
la figura 19.2 (revisión de Perone et al., 1997). Existen dos posibles aparato de Golgi.
vías de secreción: una para la secreción regulada y otra para la Después de la clasificación y del procesamiento
constitutiva. Las proteínas secretadas por la vía constitutiva (p. ej., postraduccional de los productos peptídicos, las vesículas se
proteínas plasmáticas, factores de la coagulación) no se almacenan diferencian en vesículas secretoras que descargan su
en cantidades apreciables y la secreción está controlada por la contenido mediante exocitosis.
velocidad de síntesis. Al igual que en el caso de numerosas En la liberación constitutiva (p. ej., proteínas del plasma,
hormonas y transmisores, la secreción regulada está controlada factores de la coagulación), las vesículas secretoras se
fundamentalmente por la concentración intracelular del Ca2+ descargan tan rápido como se forman y la secreción es
(capítulo 4) y los péptidos que se van a liberar se almacenan en continua. En la liberación regulada (neuropéptidos y péptidos
vesículas citoplásmicas. Las interacciones específicas entre pro- endocrinos), la exocitosis está controlada por el Ca2+
teínas parecen ser las responsables de la distribución de las dife- intracelular, como ocurre con la liberación de los transmisores
rentes proteínas en distintas vesículas, así como de su liberación convencionales.
selectiva. La identificación de las proteínas «de movilización» Existen varios ejemplos de péptidos estrechamente
específicas, que intervienen en una vía secretora concreta, debe-
relacionados, presumiblemente producidos por una
ría dar lugar a nuevas dianas farmacológicas para el control selec-
evolución divergente a partir de un único gen, con diferentes
tivo de la secreción, pero esta perspectiva aún está demasiado
lejos, y la farmacología convencional, basada en los receptores, localizaciones y funciones fisiológicas.
será la base de los avances terapéuticos a corto plazo. 233
de unión), resulta más fácil que cuando los péptidos son más
ANTAGONISTAS PEPTÍDICOS grandes o son proteínas (p. ej., citocinas y factores de crecimiento),
Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES ya que estos interactúan con el receptor en muchos puntos. Estos
PEPTIDÉRGICOS receptores no se dejan engañar fácilmente por moléculas
Aunque existen antagonistas peptídicos selectivos para la gran pequeñas y los esfuerzos para acceder a ellos de forma
mayoría de los receptores de moléculas no peptídicas, tan solo terapéutica se fundamentan en métodos basados en el diseño de
unos pocos tienen aplicación clínica, si bien su potencial proteínas (v. más adelante).
terapéutico podría ser considerable (v. Betancur et al., 1997).
Las sustituciones en la secuencia de péptidos endógenos con
aminoácidos no naturales (como los D-aminoácidos) da lugar, en PROTEÍNAS Y PÉPTIDOS COMO FÁRMACOS
algunos casos, a antagonistas de enorme eficacia. Este abordaje La mayoría de las proteínas, incluidas hormonas, anticuerpos,
obtuvo resultados satisfactorios para la sustancia P, la angioten- citocinas, enzimas y factores de la coagulación, están registradas
sina y la bradicinina. Sin embargo y por razones que se para su uso como agentes terapéuticos en enfermedades
discutirán más adelante, estos antagonistas peptídicos son poco específicas; se administran principalmente mediante inyección
útiles en el ámbito terapéutico, por lo que los esfuerzos van aunque, en algunas ocasiones, la vía de administración puede
dirigidos a descubrir moléculas no peptídicas que se unan a ser otra (tabla 19.1). La mayoría de las proteínas que se emplean
los receptores de péptidos. En un pequeño número de casos se actualmente como productos terapéuticos son proteínas huma-
han producido «peptoides» modificando el esqueleto peptídico, nas funcionales preparadas mediante tecnología recombinante,
a la vez que se mantiene dentro de lo posible la disposición de y se utilizan para complementar la acción de mediadores endó-
los grupos de cadena lateral que son responsables de la unión al genos. Aunque la preparación de estas proteínas requiere
receptor. Dichos compuestos han sido desarrollados como anta- tecnología avanzada, su desarrollo como fármacos resulta rela-
gonistas de bastantes receptores peptidérgicos (p. ej., CCK y tivamente sencillo, ya que raramente causan toxicidad (aunque
neuropéptido Y). En otros casos ha tenido éxito el cribado alea- algunos pueden ser inmunogénicos) y tienen un efecto
torio de bibliotecas de compuestos grandes en las que los terapéutico más previsible que los fármacos sintéticos.
métodos racionales habían fracasado, encontrándose antagonis- Aunque, en muchos aspectos, son manifiestamente diferentes
tas muy potentes y selectivos, alguno de los cuales se están de los fármacos convencionales, a las proteínas y péptidos les
utilizando, o desarrollando, como agentes terapéuticos. Los son aplicables los mismos principios farmacodinámicos, si bien
antagonistas de receptores peptidérgicos más importantes en sus propiedades farmacocinéticas suelen ser radicalmente distin-
la práctica clínica (todos ellos no peptídicos) son: tas de las de sus parientes de moléculas pequeñas, en buena
Naloxona, naltrexona (receptores opioides m): utilizados para parte debido a la forma en la que son metabolizados (v. Lin et al.,
antagonizar los efectos de los opioides s (v. capítulo 41). 2009, para un buen análisis de esta cuestión).
Losartán, valsartán, etc. (receptores de angiotensina AT1): Las «proteínas de diseño» –variantes manipuladas genética-
utilizados como antihipertensivos (v. capítulo 22). mente de proteínas naturales– con fines específicos, ya son una
Bosentán (receptores de endotelinas ET1/ET2): utilizado en el realidad (capítulo 59). Como ejemplos cabe citar los «anticuerpos
tratamiento de la hipertensión pulmonar (v. capítulo 22). humanizados» y las proteínas de fusión formadas por un
Se han descubierto antagonistas para otros muchos péptidos

(bradicinina, sustancia P, CGRP, corticoliberina, neuropéptido Y, Péptidos y proteínas como fármacos
neurotensina, oxitocina, hormona antidiurética y somatostatina)
pero, con algunas excepciones destacadas (p. ej., el antagonista de A pesar del gran número de mediadores peptidérgicos
oxitocina, atosibán; v. capítulo 34, y el antagonista de la sustancia P conocidos, tan solo algunos péptidos, en su mayoría
aprepitant; v. capítulo 55), aún no se han desarrollado para su
análogos a los mediadores peptidérgicos endógenos, tienen
uso clínico. Los detalles se pueden encontrar en el trabajo de
utilidad farmacológica en la actualidad.
Alexander et al. (2006) y en la revisión de Betancur et al. (1997). En la mayoría de los casos, los péptidos son fármacos
! Mediante cribado aleatorio se han descubierto pocos agonistas, si es deficientes debido a que:
que hay alguno, y los compuestos similares a la morfina siguen siendo
– Se absorben mal cuando se administran por vía oral.
los únicos ejemplos de agonistas no peptídicos de receptores
– Tienen una duración de acción breve, debido a su rápida
peptidérgicos. No obstante, cada vez parece más evidente que algunos
receptores peptidérgicos son «promiscuos», ya que pueden unirse tanto a degradación in vivo.
ligandos peptídicos como no peptídicos. Un reciente ejemplo lo consti- – No atraviesan la barrera hematoencefálica de manera
tuye el receptor del péptido formil (FPR), de la familia de receptores predecible.
acoplados a proteínas G, uno de cuyos miembros (FPRL1/ALX) reconoce – Su elaboración es costosa y difícil.
un amplio espectro de especies moleculares, incluido el tripéptido bacte- – Pueden ser inmunogénicos.
riano fMLP, y varias proteínas y péptidos antiinflamatorios endógenos Los antagonistas de receptores peptidérgicos tardaron en
como la anexina A1, así como el lípido antiinflamatorio lipoxina A4 descubrirse, pero muchos están disponibles en la actualidad
(capítulo 16). La unión de estos ligandos probablemente se produce en con fines experimentales, y en desarrollo con fines terapéuticos.
dominios diferentes del receptor, pero, dando un giro adicional, este Entre los antagonistas de receptores peptidérgicos
receptor también puede reconocer sustancias proinflamatorias, como el
amiloide A sérico, y transducir correctamente la señal idónea en la
importantes que se emplean clínicamente, y que no tienen
célula (v. Ye et al., 2009). Aún no se conoce de manera completa qué es estructura peptídica, se encuentran la naloxona, el losartán y
lo que hace que sustancias no peptídicas sean reconocidas químicamente el bosentán.
por receptores peptidérgicos, con la consiguiente frustración de los inves- Los productos terapéuticos basados en proteínas son de
tigadores en química médica, que desearían ser capaces de diseñar este creciente importancia e incluyen hormonas (p. ej., insulina,
tipo de compuesto de novo. Sigue habiendo muchos mediadores hormona del crecimiento), factores de la coagulación,
peptidérgicos para los que no se conoce ningún antagonista, pero se citocinas, anticuerpos y enzimas. En la mayoría de los casos,
están realizando intensos esfuerzos para rellenar este hueco, con la espe- se utiliza tecnología de ADN recombinante para producirlos.
ranza de desarrollar nuevos productos terapéuticos. Se espera que las «proteínas de diseño», preparadas
mediante métodos de ADN recombinante, desempeñen una
De manera poco sorprendente, encontrar compuestos sintéticos
que bloqueen receptores para péptidos pequeños (p. ej., la función terapéutica cada vez mayor en el futuro.
234 mayoría de los neuropéptidos, que solo tienen unos pocos puntos
Tabla 19.1 Algunos péptidos y proteínas como fármacos
Fármaco Aplicación Vía de administración
Péptidos
Captopril/enalapril (relacionado con péptidos) Hipertensión arterial, insuficiencia cardı́aca (capı́tulo 22) Oral
ADH, desmopresina y lipresina Diabetes insı́pida (capı́tulo 30) Intranasal, inyección
Oxitocina Inducción del parto (capı́tulo 34) Inyección
GnRH (p. ej., buserelina) Esterilidad, supresión de la ovulación (capı́tulo 34), tumores de próstata Intranasal, inyección
y mama
ACTH Diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal (capı́tulo 32) Inyección
TSH/TRH Diagnóstico de trastornos tiroideos (capı́tulo 33) Inyección
Calcitonina Enfermedad de Paget ósea (capı́tulo 35) Intranasal, inyección
Insulina Diabetes (capı́tulo 30) Inyección
Somatostatina, octreótido Acromegalia, tumores del aparato digestivo (capı́tulo 32) Intranasal, inyección
Hormona del crecimiento Enanismo (capı́tulo 32) Inyección
Ciclosporina Inmunodepresión (capı́tulo 26) Oral
Fragmento F(ab) Sobredosis de digoxina Inyección
Proteínas
Estreptocinasa, TPA Tromboembolia (capı́tulo 24) Inyección
Asparaginasa Quimioterapia antineoplásica (capı́tulo 55) Inyección
ADNasa Fibrosis quı́stica (capı́tulo 27) Inhalación
Glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher Inyección
Interferones Quimioterapia antineoplásica (capı́tulos 17 y 55), esclerosis múltiple Inyección

(capı́tulo 39)
Eritropoyetina, GMCF, etc. Anemia (capı́tulo 25) Inyección
Factores de la coagulación Alteraciones de la coagulación (capı́tulo 24) Inyección
Anticuerpos monoclonales (p. ej., TNF-a) Enfermedades inflamatorias (capı́tulos 6, 26) Inyección, infusión
Anticuerpos, vacunas, etc. Enfermedades infecciosas Inyección, oral
Enfuvirtida Infección por VIH (capı́tulo 51) Inyección

ACTH, hormona adrenocorticotropa; ADH, hormona antidiurética; GMCF, factor estimulador de colonias de granulocitos; GnRH, análogos de hormona
liberadora de gonadotropina; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; TPA, activador tisular del plasminógeno, TRH, hormona liberadora de tirotropina;
TSH, hormona estimuladora del tiroides.
anticuerpo (dirigido, por ejemplo, a un antígeno tumoral) o un pero, en general, los péptidos resultan ser fármacos deficientes;
péptido (p. ej., bombesina o somatostatina, que se unen a recep- existen varias razones para ello:
tores de las células tumorales) unidos a una toxina (como la ricina La mayoría de ellos se administra mediante inyección o a
o la toxina diftérica) para destruir las células (v. capítulo 55). Se partir de un aerosol por vía nasal, ya que se absorben mal o se
están estudiando muchas ideas ingeniosas y algunos profetas metabolizan en el intestino. (Una importante excepción es la
anticipan el amanecer de una nueva era de agentes terapéuticos ciclosporina, que se aborda en el capítulo 26, y que contiene
a medida que el dominio de los productos de molécula pequeña tantos aminoácidos no naturales que ninguna peptidasa
comience a desvanecerse. No es necesario decir que los actúa sobre ella.)
farmacólogos permanecen algo escépticos al respecto, pero nadie Su fabricación es costosa.
se puede permitir ignorar el potencial de la terapéutica basada en Generalmente tienen una semivida biológica corta debido a
la biotecnología en el futuro. El capítulo 59 ofrece una descripción su hidrólisis por peptidasas plasmáticas y tisulares, aunque
completa de este apasionante campo de investigación. existen algunas excepciones.
Los péptidos más pequeños se emplean con fines tera- Su paso a través de la membrana hematoencefálica es
péuticos, sobre todo cuando no existe ninguna otra alternativa imprevisible.
viable (p. ej., insulina y sus variantes de diseño, capítulo 30) Pueden ser inmunogénicos. 235
En la tabla 19.1 aparece una lista de algunas de las proteínas y En su lugar, aportaremos información sobre la farmacología
péptidos terapéuticos más importantes. de los péptidos en cualquier sitio que resulte pertinente para
la fisiología o farmacología que se esté tratando. Como ejem-
plos figuran la bradicinina (capítulo 17) y los anticuerpos
COMENTARIOS FINALES monoclonales (capítulos 26 y 59) en la inflamación, las endo-
telinas y la angiotensina en la regulación cardiovascular
La fisiología y farmacología de los péptidos –en concreto, de (capítulo 22), las taquicininas en el asma (capítulo 27), las
los neuropéptidos– han estimulado una gran cantidad de taquicininas y los péptidos opioides en la nocicepción
proyectos de investigación desde el principio de los años (capítulo 41) o la leptina, el neuropéptido Y y las orexinas
ochenta y el flujo de resultados continúa sin disminuir. Con en la obesidad (capítulo 31). Se puede encontrar información
más de una docena de familias principales de péptidos, y útil sobre la farmacología de los péptidos en general en
numerosos miembros de segundo orden, se aleja de los obje- Sherman et al. (1989), Hökfelt et al. (2000), Cooper et al.
tivos de este libro cubrirlos de forma individual o en detalle. (1996) y Nestler et al. (2001).

Alexander, S.P., Mathie, A., Peters, J.A. (Eds.). 2006. Guide to receptors and discussion of the factors that regulate the pharmacokinetics of protein and peptide
channels, 2nd ed . Br. J. Pharmacol. 147 (Suppl. 3 ), S1–S168. (Comprehensive drugs as opposed to small-molecule inhibitors)
summary of receptors, including peptide receptors, and compounds that act on Lundberg, J.M., 1996. Pharmacology of co-transmission in the autonomic
them) nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adeno-
Banks, W.A., 2006. The CNS as a target for peptides and peptide-based sine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48,
drugs. Expert Opin. Drug. Deliv 3, 707-712. (Getting useful peptide drugs 114-192.
into the CNS is problematic and this paper reviews some of the major issues) Meunier, J.-C., Mollereau, C., Toll, L., et al., 1995. Isolation and structure of
Betancur, C., Azzi, M., Rostene, W., 1997. Nonpeptide antagonists of neuro- the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL1 receptor. Nature 377,
peptide receptors. Trends Pharmacol. Sci. 18, 372-386. (Describes success in 532-535. (Describes the discovery of an opioid-like peptide ligand for a hitherto
finding non-peptide antagonists — for a long time elusive — and their possible ‘orphan’ receptor)
therapeutic uses) Mizejewski, G.J., 2001. Peptides as receptor ligand drugs and their relation-
Bruckdorfer, T., Marder, O., Albericio, F., 2004. From production of peptides ship to G-coupled signal transduction. Expert Opin. Investig. Drugs 10,
in milligram amounts for research to multi-tons quantities for drugs of the 1063-1073. (Useful general review of peptide therapeutics, dealing with many
future. Curr. Pharm. Biotechnol 5, 29-43. (Deals with the considerable technical issues including the advantages and disadvantages of peptides as drugs and their
problems in scaling up the synthesis of peptide drugs, and gives the example of potential use in anticancer therapy)
enfurvitide, the anti-AIDS drug that was the fi rst peptide to be produced in multi- Nestler, E.J., Hyman, S.E., Malenka, R.C., 2001. Molecular neuropharmaco-
ton amounts; it is a remarkable story, even if you are not a chemical engineering logy. McGraw-Hill, New York.
geek) Okuda-Ashitaka, E., Ito, S., 2000. Nocistatin: a novel neuropeptide encoded
Buckel, P., 1996. Recombinant proteins for therapy. Trends Pharmacol. Sci. 17, by the gene for the nociceptin/orphanin FQ precursors. Peptides 21,
450-456. (Good account of therapeutic proteins) 1101-1109.
Civelli, O., Nothacker, H.-P., Saito, Y., et al., 2001. Novel neurotransmitters as Perone, M.J., Windeatt, S., Castro, M.G., 1997. Intracellular traffi cking of
natural ligands of orphan G-protein-coupled receptors. Trends Neurosci prohormones and proneuropeptides: cell type-specifi c sorting and targe-
24, 230-237. (Describes how new peptide mediators have been discovered by ting. Exp. Physiol. 82, 609-628. (Excellent review of mechanisms by which cells
screening orphan receptors) manage to avoid getting their many neuropeptides confused)
Cooper, J.R., Bloom, F.E., Roth, R.H., 1996. Biochemical basis of neuro- Sherman, T.G., Akil, H., Watson, S.J., 1989. The molecular biology of neuro-
pharmacology. Oxford University Press, New York. (Excellent standard peptides. Disc. Neurosci 6, 1-58. (General review)
textbook) Siemens, J., Zhou, S., Piskorowski, R., et al., 2006. Spider toxins activate the
Cullinan, W.E., Day, N.C., Schafer, M.K., et al., 1991. Neuroanatomical capsaicin receptor to produce infl ammatory pain. Nature 444, 208-212.
and functional studies of peptide precursor-processing enzymes. (Defi nitely not for arachnophobes!)
Enzyme 45, 285-300. (Review of enzyme mechanisms involved in neuropep- Yanagisawa, M., Kurihara, H., Kimura, S., et al., 1988. A novel potent vaso-
tide processing) constrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332,
Hökfelt, T., 1991. Neuropeptides in perspective: the last ten years. Neuron 7, 411-415. (The discovery of endothelin — a remarkable tour de force)
867-879. (Excellent overview by a neuropeptide pioneer) Ye, R.D., Boulay, F., Wang, J.M., et al., 2009. International Union of Basic and
Hökfelt, T., Broberger, C., Xu, Z.-Q.D., et al., 2000. Neuropeptides — an Clinical Pharmacology. LXXIII. Nomenclature for the formyl peptide
overview. Neuropharmacology 39, 1337-1356. (Excellent summary of deve- receptor (FPR) family. Pharmacol. Rev 61, 119-161. (Heavyweight review that
lopments at the millennium) describes the biology of the FPR receptor family which includes examples of
Lin, J.H. 2009. Pharmacokinetics of biotech drugs: peptides, proteins and ‘promiscuous’ G-protein-coupled receptors that can recognise peptides, proteins
monoclonal antibodies. Curr. Drug. Metab. Epub ahead of print. (Excellent and lipids as ligands)
236
Óxido nítrico 20
músculo liso vascular y células endoteliales en respuesta a
RESUMEN estímulos patológicos, como los microorganismos invasores) y
El óxido nítrico (NO) es un mediador ubicuo con funcio- dos formas constitutivas, que están presentes en condiciones
nes diversas. Se genera por acción de la óxido nítrico fisiológicas en el endotelio (eNOS o NOS-III) y las neuronas
sintasa (NOS), una enzima que presenta una isoforma (nNOS o NOS-I). La eNOS no está limitada al endotelio;
endotelial, una isoforma neuronal y otra isoforma indu- también está presente en los miocitos cardíacos, las células
cible. En este capítulo nos centraremos en los aspectos mesangiales renales, los osteoblastos y osteoclastos y, en
generales del NO, especialmente en su biosíntesis, su pequeñas cantidades, en las plaquetas. Las enzimas constituti-
degradación y sus efectos. Igualmente comentaremos vas generan pequeñas cantidades de NO, mientras que la iso-
algunos indicios recientes de su actividad como media- forma iNOS sintetiza cantidades mucho mayores debido a su
dor circulante, además de su actividad local, y pondre- actividad más intensa y su abundancia, al menos en los estados
mos fin a este capítulo con una breve consideración de patológicos asociados a la liberación de citocinas.1
las posibles aplicaciones terapéuticas de los fármacos ! Las tres isoenzimas NOS son dímeros. Estructural y funcionalmente
que actúan en la vía de la L-arginina/NO. son complejas y comparten una cierta similitud con las enzimas del
citocromo P450 (descritas en el capítulo 9), que es muy importante en el
metabolismo de los fármacos. Cada isoenzima contiene protoporfirina IX
INTRODUCCIÓN férrica (hemo), dinucleótido de adenina flavina (FAD), mono-
nucleótido de flavina (FMN) y tetrahidrobiopterina (H4B) como grupos
El óxido nítrico (NO), un radical libre gaseoso, se forma en la prostéticos unidos a ellas. También contienen lugares de unión para
atmósfera durante las tormentas con componente eléctrico. De L-arginina, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido
forma menos llamativa, pero con consecuencias biológicas de (NADPH) y calcio-calmodulina. Estos ligandos y grupos prostéticos
mayor envergadura, también se genera en una reacción catali- controlan el acoplamiento de la enzima en el dímero activo. El complejo
zada por enzimas entre el oxígeno molecular y la L-arginina. La calcio-calmodulina regula la transferencia de electrones en la molécula.
convergencia de diversas líneas de investigación condujo a la Tanto la nNOS como la iNOS son enzimas citosólicas solubles, y la
observación de que el NO es una molécula de señalización clave eNOS es doblemente acetilada por N-miristoilación y cisteína
en los sistemas nervioso y cardiovascular, y que cumple una palmitoilación, unas modificaciones postraduccionales que permiten
función en la defensa del huésped. su asociación con las membranas en el aparato de Golgi y las cavéolas:
Se descubrió una función fisiológica del NO en el sistema microdominios especializados en la membrana plasmática derivados
vascular cuando se demostró que el factor relajante derivado del del aparato de Golgi. En las cavéolas, la eNOS se asocia a la caveolina,
endotelio descrito por Furchgott y Zawadzki (1980) es el NO una proteína transmembranal implicada en la transducción de señales.
(figs. 20.1 y 20.2). El NO es el activador endógeno de la guanilato La asociación de eNOS con caveolina es reversible, activándose la
ciclasa soluble que permite la formación de GMP cíclico (GMPc), enzima al disociarse. La lipoproteína de baja densidad (oxLDL) des-
plaza a la isoforma eNOS de las cavéolas al unirse a los receptores CD36
que actúa como «segundo mensajero» (capítulo 3) en muchos
de las células endoteliales. Este proceso consume el colesterol de las
tipos de células, incluidas las células nerviosas, las de músculo
cavéolas y altera la función de la eNOS.
liso, los monocitos y las plaquetas. El nitrógeno y el oxígeno son
El átomo de nitrógeno del NO deriva del grupo guanidino terminal de
vecinos en la tabla periódica y el NO comparte bastantes pro-
la L-arginina. Las enzimas NOS son funcionalmente «bimodales», ya
piedades con el O2, en concreto una alta afinidad por el grupo que combinan actividades oxigenasa y reductasa asociadas a diferentes
hemo y otros grupos con hierro y azufre. Esto es importante dominios estructurales. El dominio oxigenasa contiene hemo, mientras
para la activación de la guanilato ciclasa, que contiene un grupo que el dominio reductasa se une al complejo calcio-calmodulina. En
hemo, y para la inactivación del NO por la hemoglobina (v. más estados patológicos, la enzima puede sufrir un cambio estructural que
adelante). origina la transferencia de electrones entre sustratos, cofactores
La función del NO en contextos específicos se describe en enzimáticos y productos que se «desacoplan», de modo que los electro-
otros capítulos: en el endotelio en el capítulo 22, en el sistema nes se transfieren al oxígeno molecular para producir anión superóxido
nervioso autónomo en el capítulo 12, como transmisor químico (O2–) en lugar de NO. Este proceso es importante, ya que el anión
y mediador de excitotoxicidad en el sistema nervioso central superóxido reacciona con el NO para generar un producto tóxico
(SNC) en los capítulos 36-38 y en las reacciones innatas de (anión peroxinitrito; pág. 240).
inflamación aguda por mediadores y la respuesta inmunitaria
en el capítulo 17. Los usos terapéuticos de los nitratos orgánicos La L-arginina suele estar presente en exceso en el citoplasma
y del nitroprusiato (donantes de NO) se describen en los de las células endoteliales, por lo que la velocidad de síntesis de
capítulos 21 y 22. NO está determinada por la actividad enzimática más que por la
disponibilidad de sustrato. Sin embargo, dosis muy altas de
L-arginina pueden restablecer la biosíntesis de NO endotelial
BIOSÍNTESIS DEL ÓXIDO NÍTRICO
Y SU CONTROL 1
Es posible que una fracción del NO sintetizado en animales sanos en
Las enzimas NO sintasa (NOS) son fundamentales para el con- condiciones basales se deba a la acción de la iNOS, de manera análoga a la
trol de la biosíntesis del NO. Existen tres isoenzimas conocidas acción basal de la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (capítulo 17) –es
discutible si se debe a la expresión de la iNOS, incluso en ausencia de
de la NOS: una forma inducible (iNOS o NOS-II; se expresa en enfermedad, o bien a que siempre existe un grado «patológico» suficiente en
macrófagos y células de Kupffer, neutrófilos, fibroblastos, los mamíferos sanos (p. ej., la microflora gastrointestinal) para inducirla–. 237
en algunas situaciones patológicas (p. ej., hipercolesterolemia;
v. más adelante) en las que la función endotelial se encuentra
alterada. Entre las posibles explicaciones de esta paradoja
figuran:
Compartimentación: por ejemplo, la existencia de una reserva
distinta de sustrato en un compartimento celular con acceso a
la enzima sintasa, la cual puede llegar a agotarse a pesar de
que existan unas concentraciones plasmáticas totales de
arginina aparentemente abundantes.
Competición con inhibidores endógenos de la NOS, tales
como la dimetilarginina asimétrica (ADMA; v. más adelante), la
cual podría estar elevada en la hipercolesterolemia.
Reacoplamiento/reactivación de la enzima en la que se ha
desacoplado la transferencia de electrones desde L-arginina,
como consecuencia de la acción de las concentraciones de
L-arginina por encima de las fisiológicas.
La actividad de las isoenzimas constitutivas de la NOS está

controlada por calcio-calmodulina intracelular (fig. 20.3). Este
control se ejerce de dos maneras:
1. La mayoría de los agonistas dependientes del endotelio
(p. ej., acetilcolina, bradicinina, sustancia P) aumentan la
concentración citoplásmica de iones calcio, [Ca2+]i; el
consiguiente aumento de calcio-calmodulina activa a la
Figura 20.1 Factor relajante derivado del endotelio. La eNOS o a la nNOS.
acetilcolina (ACh) relaja una tira de aorta de conejo previamente 2. La fosforilación de residuos específicos en la eNOS controla
contraída con noradrenalina (NA) si el endotelio está intacto su sensibilidad al complejo calcio-calmodulina. Esto puede
(«sin frotar», cuadro superior), pero no si se ha retirado frotando modificar la síntesis de NO en ausencia de variaciones de
suavemente («frotado», cuadro inferior). Los números son logaritmos [Ca2+]i.
de las concentraciones molares de los fármacos. (Tomado de
Furchgott & Zawadzki, 1980.)
[(Figura_2)TD$IG]
Figura 20.2 El factor relajante derivado del endotelio (EDRF) está estrechamente relacionado con el óxido nítrico (NO). [A] El EDRF
liberado de las células endoteliales (CE) de la aorta por la acetilcolina (ACh) (cuadro de la derecha) tiene el mismo efecto en el espectro de absorción
de la desoxihemoglobina (Hb) que el NO auténtico (cuadro de la izquierda). [B] El EDRF se ha liberado de una columna de células endoteliales
cultivadas por la acción de bradicinina (BK 3-100 nmol) aplicada a esta columna celular (TC) y relaja una tira de bioinjerto desendotelizada y
precontraída, de la misma forma que lo hace el NO (trazado superior). [C] Un análisis químico de NO basado en quimioluminiscencia demuestra
que existen concentraciones de NO en el EDRF liberado de la columna de células similares a las que existen en soluciones equiactivas de NO auténtico.
(Tomado de Ignarro et al. 1987 Circ Res 61: 866-879 y Palmer et al. 1987 Nature 327: 524-526.)
238
ÓXIDO NÍTRICO 20
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 20.3 Control de la óxido nítrico sintasa (NOS) constitutiva por calcio-calmodulina. [A] Dependencia del Ca2+ de la síntesis del óxido
nítrico (NO) y la citrulina a partir de L-arginina en el citosol de sinaptosomas de cerebro de rata. La velocidad de síntesis de NO a partir de L-arginina se
determinó por el grado de estimulación de la guanilato ciclasa (GC) (arriba) o por la síntesis de [3H]-citrulina a partir de L-[3H]-arginina (abajo).
[B] Regulación de la GC en el músculo liso por el NO formado en el endotelio adyacente. La Akt es una proteína cinasa que fosforila la NOS, haciéndola
más sensible al complejo calcio-calmodulina. ([A], tomado de Knowles R G et al. 1989 Proc Natl Acad Sci USA 86: 5159-5162.)
Un importante estímulo fisiológico que controla la síntesis de de inducir la iNOS por su cuenta, pero cada una de ellas tiene un
NO endotelial en los vasos de resistencia es probablemente el efecto sinérgico con el interferón-g en este sentido (v. capítulo 17).
que suponen las fuerzas de cizallamiento. Este estímulo es La inducción de la iNOS se inhibe por los glucocorticoides y un
detectado por mecanorreceptores endoteliales y transmitido gran número de citocinas, como el factor de crecimiento transfor-
mediante una serina-treonina proteína cinasa denominada mador-b. Existen importantes diferencias entre las especies en la
Akt. Los agonistas que elevan el AMPc en las células endotelia- capacidad de inducción de la iNOS, la cual, a pesar de su impor-
les (p. ej., agonistas de los receptores b2-adrenérgicos) aumentan tancia en seres humanos, es más difícil de inducir en las células
igualmente la actividad de la eNOS, aunque lo hacen a través de humanas que en las de ratón.
la fosforilación mediada por proteína cinasa A,2 mientras que la
proteína cinasa C reduce la actividad de la eNOS al fosforilar
residuos del dominio de unión a la calmodulina. La insulina
incrementa la actividad de la eNOS mediante la activación de la DEGRADACIÓN Y TRANSPORTE DEL ÓXIDO
tirosina cinasa (y también potencia la expresión de nNOS en NÍTRICO
ratones diabéticos). El NO reacciona con oxígeno para formar N2O4, que se combina
A diferencia de lo que ocurre con las isoenzimas constitutivas con el agua para producir una mezcla de ácidos nítrico y nitroso.
de la NOS, la actividad de la iNOS es independiente de la [Ca2+]i, Los iones nitrito son oxidados a nitrato por la oxihemoglobina.
activándose completamente, incluso cuando existen valores muy Estas reacciones se resumen de la siguiente forma:
bajos de [Ca2+]i en condiciones de reposo. La enzima es inducida
por el lipopolisacárido bacteriano y por citocinas sintetizadas en 2NO þ O2 !N2 O4 ð20:1Þ
respuesta al lipopolisacárido, en especial el interferón-g, cuyo
efecto antiviral puede explicarse por esta acción. El factor de
necrosis tumoral-a y la interleucina-1 no son eficaces a la hora
N2 O4 þ H2 O!NO
3 þ NO2 þ 2H
þ
ð20:2Þ
2
Como se explicó en el capítulo 4, los agonistas b2 también pueden actuar
directamente sobre las células de músculo liso, induciendo relajación a través
del AMPc. NO
2 þ HbO!NO3 þ Hb ð20:3Þ 239
en la boca) presentan capacidad potencial de prevención de las
Óxido nítrico: síntesis, inactivación enfermedades cardiovasculares; véase a continuación. A los
y transporte lectores que deseen acceder a una infor-mación más detallada
sobre el caso en el que el NO actúa a distancia en la circulación
El óxido nítrico (NO) se sintetiza a partir de L-arginina y O2 de los mamíferos se les remite a las revisiones de Singel y
molecular por la NO sintasa (NOS). Stamler (2005) y, desde planteamientos más escépticos, a la de
Existen tres isoenzimas de la NOS: formas inducible, endotelial Schechter y Gladwyn (2003).
constitutiva y neuronal (respectivamente, iNOS, eNOS y
nNOS). Las NOS son flavoproteínas diméricas, que contienen
tetrahidrobiopterina y presentan homología con el citocromo
EFECTOS DEL ÓXIDO NÍTRICO
P450. Las enzimas constitutivas son activadas por
calcio-calmodulina. La sensibilidad a calcio-calmodulina se El óxido nítrico reacciona con diversos metales, tioles y especies
controla por la fosforilación de lugares específicos de las enzimas. de oxígeno, como consecuencia de lo cual se modifican
La iNOS es inducida por el interferón-g en macrófagos y otras proteínas, ADN y lípidos. Uno de sus efectos bioquímicos más
células. destacados (v. capítulo 3) es la activación de la guanilato ciclasa
La nNOS se encuentra en el SNC (v. capítulos 36-38) y en los soluble, un heterodímero del que existen dos isoenzimas distin-
nervios autónomos (v. capítulo 12). tas: en el tejido vascular y en el tejido nervioso. La guanilato
ciclasa sintetiza el segundo mensajero GMPc. El NO activa esta
La eNOS está presente en las plaquetas y otras células,
enzima al combinarse con su grupo hemo y numerosos efectos
además de en el endotelio.
fisiológicos de las concentraciones bajas de NO están mediados
El NO es inactivado tras combinarse con el grupo hemo de la
por GMPc. Estos efectos se evitan con inhibidores de la guani-
hemoglobina, o bien por oxidación a nitrito y nitrato, lato ciclasa (p. ej., 1H-[1,2,4]-oxadiazol-[4,3-a]-quinoxalina-
compuestos que se excretan en la orina. 1-ona, ODQ), los cuales constituyen una herramienta de
El NO es inestable pero puede reaccionar de forma reversible investigación muy útil. El NO activa la guanilato ciclasa soluble
con residuos de cisteína (p. ej., en globina o albúmina) para en células intactas (neuronas y plaquetas) de manera muy
generar nitrosotioles estables; como consecuencia de ello, los rápida, y la activación se sigue de la desensibilización hasta
eritrocitos pueden actuar como una fuente de NO regulada llegar a un estado estacionario. Este efecto difiere de su acción
por O2. El NO así liberado no es inactivado por el dominio en la enzima aislada, que es más lenta y mantenida. La guanilato
hemo, al ser exportado con los residuos de cisteína en la ciclasa contiene otro sitio de regulación que no depende del NO,
proteína de intercambio de aniones de las membranas de los y que se activa por algunos fármacos en fase de investigación.
eritrocitos. Los efectos del GMPc finalizan por acción de las enzimas
fosfodiesterasas. El sildenafilo y el tadalafilo son inhibidores
de la fosfodiesterasa de tipo V que se emplean para tratar la
disfunción eréctil, ya que potencian las acciones del NO en los
Las concentraciones bajas de NO son relativamente estables en cuerpos cavernosos del pene a través de este mecanismo
el aire, en consecuencia, las pequeñas cantidades de NO sinte- (capítulo 34). De igual modo, el NO se combina con grupos hemo
tizadas en el pulmón escapan a la degradación y se pueden en otras proteínas biológicamente importantes, especialmente,
detectar en el aire espirado. Por otro lado, el NO reacciona citocromo c oxidasa, donde compite con el oxígeno e interviene
muy rápidamente con concentraciones, incluso muy bajas, de en el control de la respiración celular (v. Erusalimsky y Moncada,
anión superóxido (O2–) para generar anión peroxinitrito 2007). Los efectos citotóxicos y citoprotectores de las concentra-
(ONOO–), que es responsable de parte de sus efectos tóxicos. ciones altas de NO se relacionan con sus características químicas
El hemo presenta una afinidad por el NO más de 10.000 veces de radical libre (v. capítulo 37). La tabla 20.1 recoge algunos
mayor que por el oxígeno. En ausencia de oxígeno, el NO que se efectos fisiológicos y patológicos del NO.
une al hemo es relativamente estable, mientras que en presencia
de oxígeno el NO se convierte en nitrato y el hierro del hemo se
oxida para formar metahemoglobina. ASPECTOS BIOQUÍMICOS Y CELULARES
El NO derivado del endotelio actúa localmente sobre el Los efectos farmacológicos del NO se han estudiado con NO
músculo liso vascular subyacente o sobre monocitos o plaquetas gaseoso disuelto en una solución salina equilibrada. También se
adherentes. Se ha expuesto convincentemente, aunque todavía han empleado como sustitutos diversos donantes de NO, tales
existe una cierta controversia acerca de esta cuestión, que el como el nitroprusiato, la S-nitrosoacetilpenicilamina (SNAP) o el
NO puede también actuar a distancia en la circulación de los S-nitrosoglutatión (SNOG), lo que es más cómodo, pero menos
mamíferos a través de interacciones irreversibles con la directo. Esto tiene ciertos peligros: por ejemplo, la vitamina C
hemoglobina.3 potencia la SNAP, pero inhibe las respuestas al NO auténtico.4
Diferenciándose de la reacción de inactivación entre NO y El NO puede activar la guanilato ciclasa en las mismas células
hemo, un residuo de cisteína específica en la globina se combina que lo producen, lo que da lugar a efectos autocrinos, por ejem-
reversiblemente con el NO en condiciones fisiológicas. Se plo, en la función de barrera del endotelio. El NO también
ha planteado la hipótesis de que la hemoglobina S-nitrosilada difunde desde su lugar de síntesis y activa la guanilato ciclasa
resultante actúa como portador de NO sensible al oxígeno cir- en las células vecinas. El aumento resultante de GMPc afecta a la
culante. La albúmina también puede ser nitrosilada de manera proteína cinasa G, fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, cana-
reversible, y puede funcionar de modo similar, al igual que los les iónicos y, posiblemente, otras proteínas. Se inhibe así la
iones nitrito inorgánicos. De hecho, los alimentos ricos en nitrato contracción del músculo liso inducida por [Ca2+]i y la agrega-
inorgánico (reducido a nitrito in vivo por organismos anaerobios ción plaquetaria que tiene lugar como respuesta a los agonistas
constrictores o proagregantes. El NO hiperpolariza también
el músculo liso vascular, como consecuencia de la activación
3
La posibilidad de actuar a distancia en otros grupos del reino animal queda de los canales de potasio. El NO inhibe la adherencia y mi-
claramente demostrada en el Rhodnius prolixus, un insecto hematófago que
produce un vasodilatador/inhibidor plaquetario salival con las propiedades
gración de monocitos, la adhesión y agregación de plaquetas y la
de un nitrovasodilatador. Esta sustancia consiste en una mezcla de
hemoproteínas nitrosiladas que se unen al NO en las glándulas salivales del
4
insecto, pero que lo liberan en el tejido de su presa. Presumiblemente, las La vitamina C induce la liberación del NO a partir de la SNAP, pero acelera
consiguientes vasodilatación e inhibición de la activación plaquetaria la degradación de esta molécula en solución, lo que podría explicar esta
240 facilitan la extracción del alimento para el insecto en forma líquida. divergencia.
ÓXIDO NÍTRICO 20
Tabla 20.1 Funciones propuestas para el óxido nítrico endógeno
Sistema Función fisiológica Función patológica

Exceso de síntesis Producción o acción inadecuada
Cardiovascular
Endotelio/músculo liso Control de la presión arterial y del flujo Hipotensión (choque séptico) Aterogenia, trombosis (p. ej., en
vascular sanguı́neo regional hipercolesterolemia, diabetes mellitus)
Plaquetas Limitación de adhesión/agregación – –
Defensa del huésped
Macrófagos, neutrófilos, Defensa frente a virus, bacterias, – –
leucocitos hongos, protozoos, parásitos
Sistema nervioso
Central Neurotransmisión, potenciación a Excitotoxicidad (capı́tulo 39) (p. ej., –
largo plazo; plasticidad (memoria, accidente cerebrovascular isquémico,
apetito, nocicepción) enfermedad de Huntington,
demencia en el sida)
Periférico Neurotransmisión (p. ej., vaciamiento – Estenosis pilórica hipertrófica,
gástrico, erección del pene) disfunción eréctil
proliferación del músculo liso y los fibroblastos. Estos efectos DEFENSA DEL HUÉSPED (V. CAPÍTULO 17)
celulares probablemente explican la acción antiateroesclerótica Los efectos citotóxicos y citostáticos del NO participan en los
del NO (v. capítulo 23). mecanismos primitivos inespecíficos de la defensa del huésped
Las cantidades elevadas de NO (liberadas después de la frente a numerosos patógenos, como bacterias, hongos, proto-
inducción de la NOS o por la estimulación excesiva de los zoos y parásitos, y células tumorales. La importancia de este
receptores de NMDA en el cerebro) ejercen efectos tóxicos (bien hecho se pone de manifiesto por la vulnerabilidad a Leishmania
directamente o mediante aniones peroxinitritos). Contribuyen a major que presentan los ratones que carecen de iNOS (los rato-
la defensa del huésped, pero también a la destrucción neuronal nes de tipo «natural» son sumamente resistentes). Los mecanis-
que tiene lugar cuando existe una estimulación excesiva de los mos por los que el NO destruye los patógenos invasores
receptores de NMDA por el glutamato (v. capítulos 37 y 39). incluyen la nitrosilación de los ácidos nucleicos y la combi-
Paradójicamente, el NO también es citoprotector en algunas nación con enzimas que contienen hemo, como las enzimas
circunstancias (v. capítulo 39). mitocondriales implicadas en la respiración celular.
EFECTOS VASCULARES (V. TAMBIÉN CAPÍTULO 22)

El mecanismo de la L-arginina/NO está activo de forma tónica ABORDAJES TERAPÉUTICOS
en los vasos de resistencia, lo que reduce la resistencia vascular
periférica y, por tanto, la presión arterial sistémica. Los ratones ÓXIDO NÍTRICO
mutantes, que carecen de los genes que codifican la eNOS, son La inhalación de concentraciones elevadas de NO (tal y como
hipertensos, lo cual es compatible con un papel del NO en la ocurre cuando los cilindros de óxido nitroso, N2O, para anestesia,
regulación de la presión arterial. Además, el NO derivado de la se contaminaban accidentalmente) provoca un edema agudo de
nNOS se ha visto recientemente implicado en el control del tono
basal de los vasos de resistencia en el antebrazo humano y en
lechos vasculares de músculo cardíaco humano (Seddon et al.,
2008, 2009). La mayor generación de NO endotelial puede con- Acciones del óxido nítrico
tribuir a la vasodilatación generalizada que aparece durante la

gestación. El óxido nítrico (NO) actúa:
– Combinándose con el hemo en la guanilato ciclasa, lo que
EFECTOS NEURONALES (V. TAMBIÉN CAPÍTULO 12) activa la enzima, aumenta el GMPc y, por tanto, disminuye
El NO es un neurotransmisor no noradrenérgico ni colinérgico la [Ca2+]i.
(NANC) en gran parte de los tejidos (v. capítulo 12) y es impor- – Combinándose con grupos hemo en otras proteínas
tante en las vías respiratorias superiores, el aparato digestivo y (p. ej., citocromo c oxidasa).
en el control de la erección del pene (capítulos 27, 29 y 34). – Combinándose con anión superóxido para formar el anión
Interviene en el control del desarrollo neuronal y en la plastici- peroxinitrito citotóxico.
dad sináptica del SNC (capítulos 36 y 38). Los ratones portado- – Nitrosilando proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.
res de una mutación que afecta al gen que codifica la nNOS Los efectos del NO comprenden:
tienen el estómago excesivamente dilatado, de manera similar – Vasodilatación; inhibición de la adhesión y la agregación
a lo que ocurre en la estenosis pilórica hipertrófica del ser plaquetaria y monocítica; inhibición de la proliferación del
humano (una alteración caracterizada por una hipertrofia músculo liso; protección frente al ateroma.
pilórica que provoca una obstrucción del flujo gástrico, que
– Efectos sinápticos en el sistema nervioso central y
aparece aproximadamente en uno de cada 150 lactantes varones
periférico.
y que se corrige quirúrgicamente). Los ratones carentes de
– Defensa del huésped y efectos citotóxicos sobre
nNOS resisten una lesión isquémica provocada por la ligadura
de la arteria cerebral media, pero son agresivos e hipersexuados microorganismos patógenos.
(características que no resultan desventajosas, ¡al menos en el – Citoprotección.
contexto de la selección natural!). 241
pulmón y metahemoglobinemia, pero las concentraciones meno- [(Figura_4)TD$IG]
res de 50 ppm (partes por millón) no resultan tóxicas. El NO
(5-300 ppm) inhibe la broncoconstricción (al menos en el cobaya),
pero la principal acción del NO inhalado es la vasodilatación pul-
monar. El NO inspirado actúa preferentemente en los alvéolos
ventilados, por lo que podría ser útil terapéuticamente en el
síndrome de dificultad respiratoria. Esta enfermedad presenta
una elevada mortalidad y obedece a diversas causas (como infec-
ciones). Se caracteriza por hipertensión arterial pulmonar aguda y
por la aparición de «cortocircuitos» intrapulmonares (es decir, la
sangre arterial pulmonar entra en la vena pulmonar sin pasar a
través de los capilares que están en contacto con los alvéolos ven-
tilados), que originan hipoxemia arterial. El NO inhalado dilata los
vasos sanguíneos en los alvéolos ventilados (que están expuestos al
gas inspirado) y, de esta manera, reduce los cortocircuitos. El NO se
emplea en las unidades de cuidados intensivos para reducir la
hipertensión pulmonar y mejorar el aporte de oxígeno en los
pacientes con síndrome de dificultad respiratoria, pero no se sabe
si mejora la supervivencia a largo plazo en estos pacientes graves.
Como posible alternativa de menor toxicidad, se ha estudiado el
gas nitrito de etilo en neonatos (los cuales presentan un riesgo más
alto de síndrome de dificultad respiratoria debido a que sus pul-
mones son inmaduros).
Figura 20.4 Efecto de la dimetilarginina asimétrica (ADMA).
DONANTES/PRECURSORES DEL ÓXIDO NÍTRICO DDAH, dimetilarginina dimetilamino hidrolasa; NO, óxido nítrico;
Los nitrovasodilatadores se han utilizado con fines terapéuticos NOS, sintasa de óxido nítrico.
durante más de un siglo. El mecanismo de acción común de
estos fármacos es como una fuente de NO (capítulos 21 y 22).
Existe interés en la posibilidad de que estos nitrovasodilatado-
res sean selectivos: por ejemplo, el trinitrato de glicerilo es más La infusión de L-NMMA en la arteria braquial provoca
potente sobre el músculo liso vascular que sobre las plaquetas, vasoconstricción (fig. 20.5), mediante la inhibición de la
mientras que el SNOG (v. anteriormente) inhibe selectivamente síntesis basal de NO en el brazo infundido, probablemente
la función plaquetaria. Recientemente, se ha demostrado que el por inhibición de la nNOS (Seddon et al., 2008), sin que se
nitrato presente en la dieta (como, por ejemplo, en el zumo de modifique la presión arterial ni surjan otros efectos sistémicos,
remolacha) produce una disminución aguda de la presión arte- mientras que la L-NMMA intravenosa aumenta la presión arte-
rial en paralelo a una elevación de la concentración plasmática rial y causa vasoconstricción en los vasos de resistencia renales,
de nitrito y mejora la función endotelial y plaquetaria. La mesentéricos, cerebrales y del músculo estriado.
interrupción de la conversión enterosalival de nitrato en nitrito Existe un gran interés terapéutico por los inhibidores selecti-
evita la elevación del nivel plasmático de nitrito, bloquea la vos de las diferentes isoenzimas de la NOS. Los compuestos
disminución de la presión arterial y anula el efecto de utilizados en pautas prolongadas no deberían inhibir la iNOS
inhibición de la agregación plaquetaria (Webb et al., 2008).5 con el fin de evitar posibles reacciones adversas en el sistema
cardiovascular. Se han descrito inhibidores selectivos de la iNOS
INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEL ÓXIDO NÍTRICO respecto a las dos formas constitutivas (p. ej., N-iminoetil-L-
lisina) que podrían utilizarse en el tratamiento de enfermeda-
Los fármacos pueden inhibir la síntesis o la acción del NO a des, bien inflamatorias o de otro tipo, en las que esté implicada
través de diversos mecanismos. Ciertos análogos de arginina la iNOS (como el asma). El 7-nitroindazol inhibe selectivamente
compiten con esta molécula por la NOS. Algunos de ellos, como la nNOS, siendo su mecanismo de selectividad incierto. La
la NG-monometil-L-arginina (L-NMMA) y la NG-nitro-L-arginina S-metil-L-tiocitrulina es un inhibidor potente y selectivo de la
metil éster (L-NAME) han demostrado ser unas herramientas nNOS humana (Furfine et al., 1994) que ha aportado reciente-
experimentales de gran utilidad. Uno de estos compuestos, mente nuevas evidencias de la importancia de la nNOS en el
ADMA (v. más adelante), presenta una potencia semejante a control del tono de los vasos de resistencia humanos in vivo
la de L-NMMA. Está presente en el plasma de los seres humanos (Seddon et al., 2008, 2009).
y se excreta en la orina. Su concentración plasmática está rela- Un inhibidor proteico endógeno de la nNOS (denominado
cionada con la mortalidad por causas vasculares en pacientes PIN) actúa por un mecanismo totalmente diferente, desestabili-
sometidos a hemodiálisis debido a insuficiencia renal crónica y zando principalmente el dímero NOS (Jaffrey y Snyder, 1996).
se incrementa en sujetos con hipercolesterolemia. Además de la
excreción urinaria, la ADMA se transforma en una mezcla de
citrulina y metilamina por acción de la dimetilarginina dimetilamino POTENCIACIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO
hidrolasa (DDAH), una enzima que aparece en dos isoformas, Se están investigando diferentes maneras por las que se podría
cada una de las cuales posee un residuo cisteína reactivo, contro- potenciar la vía de la L-arginina/NO. Algunas de ellas se basan
lado mediante nitrosilación y de gran importancia funcional. La en fármacos ya existentes que han demostrado utilidad en otros
inhibición de la DDAH por el NO provoca la inhibición por contextos. La esperanza (ya que aún no se ha demostrado) es
retroalimentación de la vía de la L-arginina/NO al permitir la que, mediante la potenciación del NO, se puedan prevenir la
acumulación citoplásmica de ADMA. A la inversa, la activación ateroesclerosis o sus complicaciones trombóticas o ejercer otros
de la DDAH podría favorecer esta vía (fig. 20.4). efectos beneficiosos atribuidos al NO. Las posibilidades
engloban:
5 Donantes selectivos de NO como tratamiento de «reposición»
Tal vez el nitrato de la dieta contribuye a favorecer los efectos beneficiosos
de una dieta rica en verduras, que constituye un medio natural y de bajo (v. anteriormente).
242 coste de fomentar la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Suplemento dietético con L-arginina (v. anteriormente).
ÓXIDO NÍTRICO 20
[(Figura_5)TD$IG] NO podrían intervenir en diversos trastornos clínicos. Una
mayor o menor síntesis podría tener una función en algunas
enfermedades, de lo cual existen numerosas hipótesis. Aunque
resulta difícil obtener pruebas científicas, se ha intentado
mediante aproximaciones indirectas, tales como:
Análisis de nitrato o GMPc en orina: estos estudios se ven
alterados, respectivamente, por el nitrato ingerido en la dieta
y por la guanilato ciclasa unida a la membrana (que es
estimulado por los péptidos natriuréticos, v. capítulo 21).
Un método perfeccionado consiste en administrar
[15N]-arginina y medir mediante espectrometría de masas el
enriquecimiento del 15N con respecto al [14N]-nitrato, que
abunda de forma natural en la orina.
Medir la concentración de NO en el aire exhalado.
Medir los efectos de los inhibidores de la NOS (p. ej.,
L-NMMA).
Comparar las respuestas a los agonistas dependientes del
endotelio (p. ej., acetilcolina) y a los agonistas independientes
del endotelio (p. ej., nitroprusiato).
Medir las respuestas a un flujo sanguíneo aumentado
(«dilatación provocada por el flujo»), que está mediado en
gran parte por el NO.
Figura 20.5 El flujo sanguíneo basal en el antebrazo de un ser Estudiar el aspecto histoquímico y las respuestas
humano se ve afectado por la biosíntesis del óxido nítrico (NO). El
farmacológicas in vitro de los tejidos obtenidos en
flujo sanguíneo basal se expresa como un porcentaje del flujo en el
intervenciones (p. ej., cirugía de las arterias coronarias).
brazo de control no canulado (que no varía). La infusión en la arteria
braquial del D-isómero del análogo de arginina NG-monometil-L-arginina Todos estos métodos presentan limitaciones y el tema está
(D-NMA) no tuvo efecto, mientras que el L-isómero (L-NMA) provocó lejos de quedar resuelto. Sin embargo, parece claro que la vía de
vasoconstricción. La L-arginina (L-Arg) acelera la recuperación después L-arginina/NO tiene, probablemente, un papel en la patogenia
de dicha vasoconstricción (línea discontinua). (Tomado de Vallance et de varias enfermedades importantes, lo que abre el camino a
al. 1989 Lancet ii: 997-1000.) nuevos abordajes terapéuticos. En la tabla 20.1 se resumen algu-
nas funciones patológicas del exceso o el defecto de síntesis de
NO. Solo nos referiremos brevemente a estas situaciones clínicas
y advertimos al lector de que no todas estas excitantes posibili-
dades están preparadas para superar la prueba que supone el
Inhibición de la vía paso del tiempo.
de L-arginina /óxido nítrico La septicemia puede provocar una insuficiencia multior-
gánica. Mientras que el NO beneficia la defensa del huésped al
Los glucocorticoides inhiben la biosíntesis de óxido nítrico destruir microorganismos invasores, la síntesis excesiva de NO
sintasa (NOS) inducible (pero no de la constitutiva). puede desencadenar una hipotensión peligrosa. Sin embargo,
Los análogos sintéticos de arginina (p. ej., L-NMMA, L-NAME; resulta decepcionante el hecho de que la L-NMMA empeorara la
v. texto) compiten con la arginina y son herramientas supervivencia en un ensayo clínico controlado. En pacientes con
experimentales útiles. cirrosis hepática puede aparecer una endotoxemia crónica de bajo
Los inhibidores endógenos de la NOS incluyen la ADMA grado. La vasodilatación sistémica es típica en estos pacientes.
(v. texto) y la PIN (una proteína que inhibe la dimerización de La excreción urinaria de GMPc está aumentada y la vasodi-
NOS). latación puede ser una consecuencia de la inducción de la
Entre los inhibidores selectivos de isoformas está la NOS que conduce a un aumento de la síntesis de NO. El
S-metil-L-tiocitrulina (selectiva para nNOS). estrés nitrosativo y la nitrosilación de proteínas en el epitelio
de las vías respiratorias puede contribuir a la resistencia a los
glucocorticoides en el asma, así como a su ineficacia en la enfer-

medad pulmonar obstructiva crónica (v. capítulo 27).
Antioxidantes (para reducir la formación de anión La biosíntesis de NO está reducida en los pacientes con hiper-
superóxido y, por tanto, estabilizar el NO; capítulo 22). colesterolemia y algunos otros trastornos que predisponen a la
Fármacos que restablecen la función endotelial en pacientes vasculopatía ateromatosa, como el tabaquismo y la diabetes
con factores de riesgo metabólico de vasculopatía (p. ej., mellitus. En la hipercolesterolemia, se observa una menor
inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, liberación de NO en los lechos vasculares coronario y del ante-
estatinas, insulina, estrógenos; v. capítulos 22, 23, 30 y 34). brazo, la cual se puede corregir disminuyendo el colesterol
Agonistas de los receptores b2-adrenérgicos y fármacos plasmático (con una estatina; v. capítulo 24) o mediante la
relacionados (p. ej., el nebivolol, un antagonista complementación dietética con L-arginina.
b1-adrenérgico que se metaboliza a un metabolito activo En el tejido de los cuerpos cavernosos del pene aparece una
que activa la vía L-arginina/NO). disfunción endotelial en los pacientes diabéticos con disfunción
Inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo V (como el eréctil, tal y como queda demostrado por una respuesta ate-
sildenafilo; v. anteriormente y capítulo 34). nuada de relajación a la acetilcolina, a pesar de mantenerse
conservada la respuesta al nitroprusiato (fig. 20.6). Las respues-
tas vasoconstrictoras a la L-NMMA intraarterial están reducidas
SITUACIONES CLÍNICAS EN QUE PUEDE en los vasos del antebrazo en los diabéticos insulinodependientes,
especialmente en los pacientes con cantidades mínimas de
INTERVENIR EL ÓXIDO NÍTRICO albúmina en la orina («microalbuminuria»: indicio precoz
La amplia distribución de las enzimas NOS y las diversas accio- de disfunción endotelial glomerular), lo que señala que la
nes del NO sugieren que las alteraciones en la vía L-arginina/ síntesis basal de NO puede estar reducida en toda la circulación. 243
[(Figura_6)TD$IG] El óxido nítrico en la fisiopatología
El óxido nítrico (NO) se sintetiza en condiciones fisiológicas y
patológicas.
Tanto el exceso como la disminución de la producción de NO
pueden contribuir a la aparición de procesos patológicos.
Se ha descrito una hiperproducción de NO neuronal en
lactantes con estenosis pilórica hipertrófica. La síntesis de
NO en el endotelio está reducida en los pacientes con
hipercolesterolemia y otros factores de riesgo de
ateroesclerosis; esto puede contribuir a la aterogenia.
La hiperproducción de NO puede ser importante en las
enfermedades neurodegenerativas (v. capítulo 39) y en el
choque séptico (capítulo 22).
El óxido nítrico en la terapéutica

Los donantes de óxido nítrico (NO) (p. ej., el nitroprusiato y
los nitrovasodilatadores orgánicos) están ya bien
Figura 20.6 Deterioro de la relajación mediada por el arraigados (v. capítulos 21 y 22).
endotelio del músculo liso del pene en varones diabéticos con Los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo V (como el
disfunción eréctil. Respuestas promedio (WDE) de relajación sildenafilo y el tadalafilo) potencian la acción del NO. Se
inducida por acetilcolina en el tejido de los cuerpos cavernosos utilizan para tratar la disfunción eréctil (capítulo 34).
(obtenido en el momento de realizar implantes quirúrgicos para tratar Se están investigando otros posibles usos (p. ej., hipertensión
la impotencia) de 16 varones diabéticos y 22 no diabéticos. (Tomado
pulmonar, estasis gástrica).
de Saenz de Tejada et al. 1989 N Engl J Med 320: 1025-1030.) El NO inhalado se emplea en el síndrome de dificultad
respiratoria del adulto y el neonato.
Se está investigando la inhibición de la biosíntesis del NO en
Se cree que la incapacidad para aumentar la biosíntesis de trastornos donde hay una hiperproducción de NO (p. ej.,
NO endógeno durante el embarazo contribuye a la eclampsia. inflamación y trastornos neurodegenerativos).
Este es un trastorno hipertensivo causante de muchas muertes Paradójicamente, la L-NMMA incrementa la mortalidad en una
maternas y en el que no aparece la vasodilatación normal que se de estas situaciones (septicemia).
observa en las embarazadas sanas.
Una activación excesiva de los receptores de NMDA
aumenta la síntesis de NO, lo que contribuye a diversas formas
de lesión neurológica (v. capítulo 39). La nNOS está ausente en
el tejido pilórico de lactantes con estenosis pilórica hipertrófica En el cuadro clínico se resumen las aplicaciones clínicas esta-
idiopática. blecidas de los fármacos que influyen en el sistema L-arginina/NO.

Aspectos bioquímicos evidence that nitrite anion may be the main intravascular NO storage molecule;
Bellamy, T.C., Wood, J., Goodwin, D.A., Garthwaite, J., 2000. Rapid desen- cf. Singel & Stamler, 2005, below)
sitization of the nitric oxide receptor, soluble guanylyl cyclase, underlies Krumenacker, J., Hanafy, K.A., Murad, F., 2004. Regulation of nitric oxide
diversity of cellular cGMP responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, and soluble guanylyl cyclase. Brain Res. Bull. 62, 505-515.
2928-2933. (In its natural environment, soluble guanylyl cyclase behaves much Lee, J., Ryu, H., Ferrante, R.J., et al., 2003. Translational control of inducible
more like a neurotransmitter receptor than had been expected from previous nitric oxide synthase expression by arginine can explain the arginine para-
enzymological studies; rapid desensitisation is likely to be important under phy- dox. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 4843-4848. (Inhibition of NOS activity by
siological conditions) arginine depletion in stimulated astrocyte cultures occurs via inhibition of trans-
Fulton, D., Fontana, J., Sowa, G., et al., 2002. Localization of endothelial lation of iNOS mRNA, and provides one explanation for the ‘arginine paradox’
nitric-oxide synthase phosphorylated on serine 1179 and nitric oxide in while indicating a distinct mechanism by which substrate can regulate the activity
Golgi and plasma membrane defines the existence of two pools of active of its associated enzyme)
enzyme. J. Biol. Chem. 277, 4277-4284. (Activated, phosphorylated eNOS Liu, J., Garcia-Cardena, G., Sessa, W.C., 1996. Palmitoylation of endothelial
resides in caveolin-enriched plasmalemma and Golgi membranes; both pools are nitric oxide synthase is necessary for optimal stimulated release of nitric
VEGF-regulated to produce NO) oxide: implications for caveolae localization. Biochemistry 35, 13277-13281.
Furfine, E.S., Harmon, M.F., Paith, J.E., et al., 1994. Potent and selective (N-Myristoylation of eNOS is necessary for its association and targeting into the
inhibition of human nitric oxide synthases: selective inhibition of neuronal Golgi complex, whereas palmitoylation influences its targeting to caveolae)
nitric oxide synthase by S-methyl-L-thiocitrulline and S-ethyl-L-thiocitru- Matsubara, M., Hayashi, N., Jing, T., Titani, K., 2003. Regulation of endothe-
lline. J. Biol. Chem. 269, 26677-26683. lial nitric oxide synthase by protein kinase C. J. Biochem. 133, 773-781.
Hess, D.T., Matsumoto, A., Kim, S.O., et al., 2005. Protein S-nitrosylation: (Protein kinase C inhibits eNOS activity by changing the binding of calmodulin
purview and parameters. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 6, 150-166. to the enzyme)
Jaffrey, S.R., Snyder, S., 1996. PIN: an associated protein inhibitor of neu- Pawloski, J.R., Hess, D.T., Stamler, J.S., 2001. Export by red cells of nitric
ronal nitric oxide synthase. Science 274, 774-777. (Works by destabilising oxide bioactivity. Nature 409, 622-626. (Movement of NO from red blood cells
the nNOS dimer) via anion exchange protein AE1; see also editorial by Gross, S.S. pp. 577–578)
Kim-Shapiro, D.B., Schechter, A.N., Gladwin, M.T., 2006. Unraveling the Ribiero, J.M.C., Hazzard, J.M.H., Nussenzveig, R.H., et al., 1993. Reversible
reactions of nitric oxide, nitrite, and hemoglobin in physiology and thera- binding of nitric oxide by a salivary haem protein from a blood sucking
244 peutics. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26, 697-705. (Reviews recent insect. Science 260, 539-541. (Action at a distance)
ÓXIDO NÍTRICO 20
Schechter, A.N., Gladwyn, M.T., 2003. Hemoglobin and the paracrine and Vallance, P., Leiper, J., 2004. Cardiovascular biology of the asymmetric
endocrine functions of nitric oxide. N. Engl. J. Med. 348, 1483-1485. (See also dimethylarginine:dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway.
dissenting correspondence in New Engl. J Med. 394, 402–406) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1023-1030.
Shaul, P.W., 2002. Regulation of endothelial nitric oxide synthase: location, Victor, V.M., Núñez, C., D’Ocón, P., et al., 2009. Regulation of oxygen distri-
location, location. Annu. Rev. Physiol. 64, 749-774. bution in tissues by endothelial nitric oxide. Circ. Res. 104, 1178-1183.
Singel, D.J., Stamler, J.S., 2005. Chemical physiology of blood flow regulation (Endogenously released endothelial NO inhibits cytochrome c oxidase and can
by red blood cells: the role of nitric oxide and S-nitrosohemoglobin. Annu. modulate tissue O2 consumption and regulates O2 distribution to the surroun-
Rev. Physiol. 67, 99-145. ding tissues)
Stuehr, D.J., Santolini, J., Wang, Z.Q., et al., 2004. Update on mechanism and Aspectos patológicos
catalytic regulation in the NO synthases. J. Biol. Chem. 279, 36167-36170. Boger, R.H., Tsikas, D., Bode-Boger, S.M., et al., 2004. Hypercholesterolemia
Xu, W.M., Charles, I.G., Moncada, S., 2005. Nitric oxide: orchestrating hy- impairs basal nitric oxide synthase turnover rate: a study investigating the
poxia regulation through mitochondrial respiration and the endoplasmic conversion of L-[guanidino-15N2]-arginine to N-15-labeled nitrate by gas
reticulum stress response. Cell Res. 15, 63-65. chromatography-mass spectrometry. Nitric Oxide Biol. Chem. 11, 1-8. (The
Aspectos fisiológicos mechanism of impaired NOS activity in hypercholesterolaemia most likely invol-
Chiavegatto, S., Nelson, R.J., 2003. Interaction of nitric oxide and serotonin in ves inhibition of NOS by ADMA)
aggressive behavior. Horm. Behav. 44, 233-241. (‘NO appears to play an Ricciardolo, F.L.M., Sterk, P.J., Gaston, B., et al., 2004. Nitric oxide in health
important role in normal brain 5-HT function and may have significant implica- and disease of the respiratory system. Physiol. Rev. 84, 731-765.
tions for the treatment of psychiatric disorders characterised by aggressive and Shaul, P.W., 2003. Endothelial nitric oxide synthase, caveolae and the deve-
impulsive behaviors.’) lopment of atherosclerosis. J. Physiol. (Lond) 547, 21-33. (oxLDL displaces
Coggins, M.P., Bloch, K.D., 2007. Nitric oxide in the pulmonary vasculature. eNOS from caveolae by binding to endothelial cell CD36 receptors and by deple-
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27, 1877-1885. ting caveolae cholesterol content, resulting in the disruption of eNOS activation;
Diesen, D.L., Hess, D.T., Stamler, J.S., 2008. Hypoxic vasodilation by red the adverse effects of oxLDL are prevented by high-density lipoprotein and could be
blood cells evidence for an S-nitrosothiol-based signal. Circ. Res. 103, involved in early phases of atherogenesis)
545-553. (Untreated human red blood cells [RBCs] relax thoracic aorta at low Aspectos clínicos y terapéuticos
PO2 but not at high PO2. Relaxation is largely endothelium independent and Griffiths, M.J.D., Evans, T.W., 2005. Drug therapy: inhaled nitric oxide
unaffected by NO synthase inhibition or nitrite. Robust relaxations by RBCs are therapy in adults. N. Engl. J. Med. 353, 2683-2695. (Concludes that, on the
elicited in the absence of endothelial, neuronal or inducible NO synthase. The available evidence, inhaled NO is not effective in patients with acute lung injury,
results suggest that an S-nitrosothiol originating from RBCs mediates hypoxic but that it may be useful as a short-term measure in acute hypoxia W pulmonary
vasodilatation by RBCs) hypertension)
Erusalimsky, J.D., Moncada, S., 2007. Nitric oxide and mitochondrial signa- Malmström, R.E., Törnberg, D.C., Settergren, G., et al., 2003. Endogenous
ling from physiology to pathophysiology. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. nitric oxide release by vasoactive drugs monitored in exhaled air. Am. J.
27, 2524-2531. (Reviews the evidence that binding of NO to cytochrome c oxidase Respir. Crit. Care Med. 168, 114-120. (In humans, acetylcholine evokes a dose-
elicits intracellular signalling events) dependent increase of NO in exhaled air; NO release by vasoactive agonists can be
Furchgott, R.F., Zawadzki, J.V., 1980. The obligatory role of endothelial cells measured online in the exhaled air of pigs and humans)
in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 288, Miller, M.R., Megson, I.L., 2007. Review—Recent developments in nitric
373-376. (Classic) oxide donor drugs. Br. J. Pharmacol. 151, 305-321. (Explores some of the more
Nelson, R.J., Demas, G.E., Huang, P.L., et al., 1995. Behavioural abnormalities promising recent advances in NO donor drug development and challenges asso-
in male mice lacking neuronal nitric oxide synthase. Nature 378, 383-386. ciated with NO as a therapeutic agent)
(‘A large increase in aggressive behaviour and excess, inappropriate sexual beha- Moya, M.P., Gow, A.J., Califf, R.M., et al., 2002. Inhaled ethyl nitrite gas for
viour in nNOS knockout mice’) persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 360, 141-143.
Seddon, M.D., Chowienczyk, P.J., Brett, S.E., et al., 2008. Neuronal nitric (‘Ethyl nitrite can improve oxygenation and systemic haemodynamics in
oxide synthase regulates basal microvascular tone in humans in vivo. neonates, and seems to reduce rebound hypoxaemia and production of toxic
Circulation 117, 1991-1996. (Paradigm shift?—very possibly; see next byproducts’)
reference) Pawloski, J.R., Hess, D.T., Stamler, J.S., 2005. Impaired vasodilation by red
Seddon, M., Melikian, N., Dworakowski, R., et al., 2009. Effects of neuronal blood cells in sickle cell disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 2531-2536.
nitric oxide synthase on human coronary artery diameter and blood flow in (Sickle red cells are deficient in membrane S-nitrosothiol and impaired in their
vivo. Circulation 119, 2656-2662. (Local nNOS-derived NO regulates basal ability to mediate hypoxic vasodilation; the magnitudes of these impairments
blood flow in the human coronary vascular bed, whereas substance P-stimulated correlate with the clinical severity of disease)
vasodilatation is eNOS mediated) Webb, A.J., Patel, N., Loukogeorgakis, S., et al., 2008. Acute blood pressure
Toda, N., Okamura, T., 2003. The pharmacology of nitric oxide in the periphe- lowering, vasoprotective, and antiplatelet properties of dietary nitrate via
ral nervous system of blood vessels. Pharmacol. Rev. 55, 271-324. bioconversion to nitrite. Hypertension 51, 784-790.
`Ìi`ÊÜÌÊÌiÊ`iÊÛiÀÃÊvÊ
vÝÊ*ÀÊ*Ê `ÌÀÊ
245
/ÊÀiÛiÊÌÃÊÌVi]ÊÛÃÌ\Ê
ÜÜÜ°Vi°VÉÕV°Ì

Segunda Parte Mediadores Quimicos

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Segunda Parte Mediadores Quimicos

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Segunda Parte Mediadores Quimicos

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

MEDIADORES QUÍMICOS SECCIÓN 2

por las terminaciones nerviosas de una sustancia relacionada con la

Figura 12.1 Representación esquemática

Los dos neurotransmisores fundamentales que operan en el

Órgano Efecto simpático Tipo de receptor Efecto parasimpático Tipo de receptor

de estos principios se aplican igualmente al SNC y se comentan

a su vigencia, aunque curiosamente los puristas parecen reacios a

especies, aunque no en los seres humanos, la vasodilatación

El efecto de excitación lenta que provocan distintos OTROS TRANSMISORES DIFERENTES

colinérgicas (capítulo 13), la acetilcolina liberada es inacti-

Transmisor Localización Función

ATP Neuronas simpáticas posganglionares Despolarización/contracción rápida de células

GABA, 5-hidroxitriptamina Neuronas entéricas Reflejo peristáltico

Dopamina Algunas neuronas simpáticas (p. ej., riñón) Vasodilatación

Óxido nı́trico Nervios pélvicos Erección

Nervios gástricos Vaciado gástrico

Neuropéptido Y Neuronas simpáticas posganglionares Favorece el efecto constrictor de la noradrenalina;

Inervación NANC del músculo liso de las vı́as Broncodilatación

Hormona liberadora de gonadotropinas Ganglios simpáticos Despolarización lenta; cotransmisor con

Sustancia P Ganglios simpáticos, neuronas entéricas Despolarización lenta; cotransmisor con

NANC, no adrenérgico ni colinérgico.

notable reducción en animales carentes del transportador de

Figura 12.8 Los principales procesos que intervienen en la

(v. capítulo 19) se diferencian en que pueden sintetizarse y

BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS

Tabla 13.1 Subtipos de receptores colinérgicos nicotínicosa

Tipo muscular Tipo ganglionar Tipos del SNC Observaciones

Principal forma (a1)2b1de (forma (a3)2(b4)3 (a4)2(b2)3 (a7)5 –

Localización Unión neuromuscular Ganglios autónomos: Muchas regiones Muchas regiones –

Respuesta de la Excitación. Excitación. Excitación pre- y Excitación pre- y El receptor (a7)5

Agonistas Acetilcolina Acetilcolina Nicotina Epibatidina (a4)2 (b2)3 es el

Antagonistas Tubocurarina Mecamilamina Mecamilamina a-bungarotoxina

Tabla 13.2 Subtipos de receptores muscarínicosa

M1 («neuronal») M2 («cardíaco») M3 («glandular/de M4 M5

Agonistas selectivos McNA343 Cevimelina

Antagonistas Pirencepina Galamina Darifenacina Toxina de

FENÓMENOS ELÉCTRICOS DE LA TRANSMISIÓN

repolariza y recupera su capacidad de respuesta ante A, pero sigue

Acetilcolina O CH3 +++ +++ +++ Ninguna

Carbacol O CH3 ++ +++ – Ninguna

Metacolina O CH3 CH3 +++ + ++ Ninguna

Betanecol O CH3 CH3 +++ – – Tratamiento de hipotonı́a

Muscarina +++ – – Ningunab

Figura 13.5 Cámara anterior del ojo;

Tabla 13.4 Fármacos que reducen la presión intraocular

Fármacoa Mecanismo Observaciones Véase capítulo

Timolol, carteolol Antagonista b-adrenérgico Administrado en colirio, pero también puede 14

Clonidina, apraclonidina Agonista de receptores a2 Usado en colirio 14

Latanoprost Análogo de prostaglandinas Puede producir pigmentación ocular 17

Pilocarpina Agonista muscarı́nico Usado en colirio Este capı́tulo

Ecotiopato Anticolinesterásico Usado en colirio Este capı́tulo

Tabla 13.5 Antagonistas muscarínicosa

Compuesto Propiedades farmacológicas Aplicaciones clínicas Observaciones

Atropina Antagonista no selectivo Complemento en anestesia Alcaloide de la belladona

Tropicamida Parecidas a las de atropina Uso oftálmico para producir –

Ciclopentolato Parecidas a las de tropicamida Como tropicamida (acción –

(v. tabla 13.5; cuadro clínico, pág. 162) son:

Tabla 13.6 Agonistas y antagonistas de los receptores nicotínicos

Km (mmol/l) 0,3 250 0,2