Resistencias Antimicrobianas

RESISTENCIAS
ANTIMICROBIANAS: MECANISMOS
DE APARICIÓN E IMPACTO EN LA
SALUD.
Prof. Mª Antonia Ferrús Pérez

Depto. de Biotecnología
Centro Avanzado de Microbiología de Alimentos
Universitat Politècnica de València
ANTIBIÓTICOS
Sustancias químicas producidas por ciertos
microorganismos, que inhiben el crecimiento o matan
a otros microorganismos
“ANTES Y DESPUÉS” EN MEDICINA

ANTIBIÓTICOS
ANTIBIÓTICOS
La producción de antibióticos es un mecanismo de competencia

ecológica:
• Permite la supervivencia en condiciones hostiles
SIEMPRE HA HABIDO ANTIBIOTICOS EN EL AMBIENTE

ANTIBIÓTICOS
La producción de antibióticos es un mecanismo de competencia

RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS:
ecológica:
Capacidad de no ser afectados por la acción de
uno• o varios
Permite la antibióticos
supervivencia enconcretos, de modo
condiciones hostiles
que dejan de ser efectivos en el tratamiento de
las infecciones
SIEMPRE HA HABIDO ANTIBIOTICOS EN EL AMBIENTE
Adaptación evolutiva:
APARICIÓN DE BACTERIAS RESISTENTES
ANTIBIÓTICOS
ANTIBIÓTICOS
GENERALIZACIÓN DEL USO DE ANTIBIÓTICOS:
 Aumento paulatino de las resistencias a los antibióticos conocidos
http://s.telegraph.co.uk/graphics/projects/antibiotic-resistance/
ANTIBIÓTICOS
 Descubrimiento de nuevas familias de antibióticos: “Líneas de defensa”
ANTIBIÓTICOS
H. pylori
ANTIBIÓTICOS
 Antibióticos “de última línea”: VANCOMICINA, CARBAPENÉMICOS
ANTIBIÓTICOS
ESCENARIO ACTUAL
AUMENTO DRAMÁTICO DE LAS

RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS
+
FALTA DE NUEVOS ANTIBIOTICOS
AUMENTO DE LAS RESISTENCIAS
 De la velocidad a la que se expanden las cepas

resistentes
 Del número de antibióticos a los que es resistente una

cepa (MULTIRRESISTENCIAS)
 De la velocidad a la que aparecen nuevos mecanismos

de resistencias
 De las RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS DE ULTIMA LÍNEA

 VELOCIDAD DE APARICIÓN
2011 2016
E. coli invasivas resistentes a cefalosporinas de tercera generación

https://ecdc.europa.eu/en/surveillance-atlas-infectious-diseases
 MULTIRRESISTENCIAS
 RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS DE ÚLTIMA LÍNEA
 RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS DE ÚLTIMA LÍNEA
https://www.cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015/
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/
 NUEVOS MECANISMOS DE RESISTENCIAS
NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase). Resistencia a beta-lactámicos,

incluyendo carbapenem
Expansion de cepas
con NDM-1 en 2010
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857911000586
 NUEVOS MECANISMOS DE RESISTENCIAS
https://www.cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015/
CEPAS PAN-RESISTENTES
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/es/
COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

Cada año en Europa (ECDC):
 25.000 muertes
 3.200.000 infecciones nosocomiales, 51.000 por bacterias
Resistentes a carbapenémicos
Global: 700.000 muertes/año
Al menos 1.500.000.000 € (ECDC, 2009)
U. S. A: Estimado en 55.000.000.000 $ año


La Medicina tal como la conocemos es inconcebible sin ATB
Cirugía de cadera (Smith and Coast, 2013, BMJ 346): Infecciones 40-50%
Mortalidad 30%

Según modelos
predictivos, durante el
siglo XXI las infecciones
podrían alcanzar las
tasas de mortalidad del
siglo XIX
https://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf

Según modelos
predictivos, durante el
siglo XXI las infecciones
¿EL FIN DE LA MEDICINA podrían alcanzar las
MODERNA? tasas de mortalidad del
siglo XIX
https://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf
https://www.researchgate.net/publication/49754028_Challenges_of_Antibacterial_Discovery
ANTIBIÓTICOS
ESCENARIO ACTUAL
AUMENTO DRAMÁTICO DE LAS

RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS
+
“Una de las mayores amenazas a
la salud global” (OMS, 2009)
“Una potencial catástrofe

mundial” (Parlamento Europeo,
2006)
“A post-antibiotic era—in which common infections

and minor injuries can kill is a very real possibility for
the 21st century.” (WHO, 2014)
¿CÓMO HEMOS
LLEGADO HASTA
AQUÍ?
“A post-antibiotic era—in which common infections

and minor injuries can kill is a very real possibility for
the 21st century.” (WHO, 2014)
RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS
http://s.telegraph.co.uk/graphics/projects/antibiotic-resistance/
RESISTENCIA INTRÍNSECA:
Constitutiva
 Común a la mayoría de cepas de un género o especie

 Conocida y previsible
RESISTENCIA ADQUIRIDA:
Adquisición de genes de resistencia: Cambios genómicos que

conllevan modificaciones fenotípicas
 Propia de cepa
 Repentina e imprevisible
 Transmisible a otras cepas y/ especies
MODIFICACIÓN DE LA DIANA
Genes de
Resistencia a
antibioticos
Adaptado de http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra0904124
MODIFICACIÓN DE LA RUTA
METABÓLICA
Genes de
Resistencia a
antibioticos
ACCIÓN ENZIMÁTICA SOBRE
EL ANTIBIOTICO
Genes de
Resistencia a
antibioticos
ALTERACIONES
PERMEABILIDAD
Genes de
Resistencia a
antibioticos
ADQUISICIÓN Y DISPERSIÓN DE LAS
RESISTENCIAS ADQUIRIDAS
1. Mutación cromosómica
Velocidad de la dispersión determinada por la división celular
R a quinolonas en Salmonella (gyrA)

1. Mutación cromosómica
2. Recombinación genética:
 Mayor velocidad de transmisión
 Multirresistencias
 A otras especies
RECOMBINACIÓN GENÉTICA:
Transformación
R a betalactámicos en Neisseria (penA)

R a carbapenem en P. aeruginosa (oprD)
Transformación
Transducción
R a penicilina en S. aureus
Transformación
Transducción
Conjugación
Transformación
Transducción
Conjugación
El mecanismo más efectivo para la

transmisión de resistencias
Plásmidos MDR (Multi-Drug-Resistance)

 Generalmente largos, conjugativos, gran versatilidad para
adquisición de determinantes de resistencias y la
recombinación
 Frecuente transmisión de elementos móviles (transposones,

integrones)

 Pueden transportar múltiples genes:
 De resistencia a varios antibióticos: MULTIRRESISTENCIAS
β-lactamamicos (bla OXA-1, bla CTX-M-15, bla TEM-1), aminoglucosidos (aacA4, aacC2, aadA2),
tetraciclinas (tetA, tetR), chloramfenicol (cat), acido nalidixico (nalAR), sulfametoxazol (dfrA12 )
https://www.researchgate.net/figure/Major-structural-features-of-pGUE-NDM-encoding-NDM-1-MBL-in-comparison-with-incFII_fig4_237042112

 De factores de virulencia: AUMENTO DE LA VIRULENCIA
ExPEC en aves: Alta correlacion tet(A) con iroN y iss
ETEC en cerdos: Plásmido con sta y stb + Tn10 (tetB)

E. coli ST 131
 Principal cepa extraintestinal (ExPEC)
diseminada a nivel global
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5333602/figure/f1/
E. coli ST 131
 Casi todos son MDR:
Amoxicilina/Clavulámico + Fluoroquinolonas
+ Cefalosporinas de 3ª gen + TMT-STX
Subclon R a carbapenem (NDM)
E. coli ST 131
 Casi todos son MDR:
Amoxicilina/Clavulámico + Fluoroquinolonas
+ Cefalosporinas de 3ª gen + TMT-STX
Subclon R a carbapenem (NDM)
Genes de virulencia asociados a la

persistencia, transmisibilidad y
toxicidad:
Fimbrias Afa/Dr (afa); toxinas (hemolysin, hlya;
cytotoxic necrotizing factor-1, cnf1; cytoletal
distending toxin, cdTB); sideroforos (iroN); invasion
endotelio (tbA)
E. coli ST 131

 De factores de virulencia: AUMENTO DE LA VIRULENCIA
 De resistencias a otras moléculas (metales pesados,
biocidas): CO-SELECCIÓN
DETERMINA LA DISPERSION Y PERSISTENCIA DE RESISTENCIAS

AÚN SIN LA PRESENCIA DEL ANTIBIÓTICO
La transferencia de un cassette MDR ST131 de E. coli ha creado un plásmido
específico en Klebsiella pneumoniae asociado a un gran brote nosocomial
J Antimicrob Chemother. 2012 Jan;67(1):74-83

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS POR FACTORES

AMBIENTALES (“RESISTENCIA DE POBLACIÓN”):
 Células sometidas a stress ambiental:
Aumento de la resistencia a los antibióticos por disminución de la

tasa de crecimiento
Desencadena la producción de biopelículas
Estimula la transferencia genética (300 x)

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS POR FACTORES

AMBIENTALES (“RESISTENCIA DE POBLACIÓN”):
 Biopelículas: Aumento 100 y 1000 veces la Resistencia

 Barrera física frente a los biocidas
 Múltiples especies: RESERVA DE DIVERSIDAD GENÉTICA
 Escasez de O2 y nutrientes: stress
 Aumento de la tasa de transferencia genética
https://aem.asm.org/content/72/3/2005
RECAPITULANDO
Genes de Resistencia
(“RESISTOMA”)
 Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

RECAPITULANDO
(“RESISTOMA”) Adquisición de Bacterias Bacterias
Resistencia saprófitas patógenas
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
resistentes resistentes
Otros agentes de +
co-seleccion SELECCIÓN RECOMBINACION

 En presencia de concentraciones subletales de antibiótico, las
bacterias adquieren resistencia por mutación o transferencia desde
otras bacterias
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +

 En presencia de concentraciones subletales de antibiótico, las
bacterias adquieren resistencia por mutación o transferencia desde
otras bacterias
La tasa de adquisicion y dispersión de resistencias aumenta
cuanto mayor es la presencia de antibioticos en el ambiente
(“presión selectiva”)
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
 El stress ambiental aumenta la resistencia a los antibióticos y la

producción de biopelículas aumento de la tasa de R y de la
transferencia genética horizontal
 La co-seleccion determina la dispersión y persistencia de
resistencias aún sin la presencia del antibiótico
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
Hay que plantearse un escenario en el que una vez

aparecida una población Resistente a un antibiótico,
permanecerá en el ambiente y se dispersará, a mayor
velocidad cuantos más antibióticos haya en ese ambiente
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
ESTE PROCESO ACONTECE EN TODOS LOS NICHOS

ECOLÓGICOS
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
Microbioma humano
RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
Microbioma humano Microbioma animal

RECAPITULANDO
Antibioticos
(mutacion, RC)
+
Otros agentes de +
Microbioma humano Microbioma animal Ambiente
INFECCION POR PATÓGENOS RESISTENTES

LAS RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS:
FENÓMENO GLOBAL
“UNA SOLA SALUD”

Interrelación entre
la salud humana, la
salud animal y el
medio ambiente
FENÓMENO GLOBAL
https://www.amr.gov.au/resources/infographic-how-antibiotic-resistance-can-spread
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
Dorit et al, 2013. J Mol Evol (2013) 76:388–393
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
Bacterias portadoras de genes de resistencia en los alimentos:
Microbiota propia
Contaminantes
Adición intencionada (probióticos, starters, etc)
Residuos de antibióticos:
Productos animales: carne, leche..
Agua, vegetales….
UNA AMENAZA “SILENTE” PARA LA SEGURIDAD

ALIMENTARIA
FENÓMENO GLOBAL
Llegada de bacterias resistentes a los vegetales de consumo a

través del suelo, de los animales y del agua de riego
Falomir (2013): 160

muestras en Valencia
Enterobacter y Klebsiella:
 56 cepas R a 2 ATB
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
https://www.aemps.gob.es/publicaciones/publica/plan-estrategico-antibioticos/v2/docs/plan-estrategico-antimicrobianos-AEMPS.pdf
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
BACTERIAS RESISTENTES
 Linajes idénticos a los humanos
 Presentes en el microbioma animal, la carne, el agua de

bebida, las heces…
 Enorme potencial de transmisión

FENÓMENO GLOBAL
Freitas et al. 2011:

Granjas de cerdos con alto % de Enterococcus MDR
“Both animal and human isolates harbored an indistinguishable

100-kb mosaic plasmid (reppRE25 plus reppCF10) containing the whole
Tn1546 backbone”.
J Clin Microbiol. 2011 Mar; 49(3): 925–931.

FENÓMENO GLOBAL
Mole (2013) NATURE, 499

FENÓMENO GLOBAL
FENÓMENO GLOBAL
Sistema de Cepas Antibióticos

producción multirresistentes
(% por origen)
Domésticos (4) AMC NA TE
Ecológicos (13.79) AMC AMP C CIP NA TE

(34,48%) (3.45) AMC AMP C CIP KF NA S TE
(17.24) AMC AMP CIP CN NA TE
Multirresistencias en E. coli aisladas de diferentes sistemas de

producción de huevos. AMC: amoxicilina-ácido clavulánico; AMP:
ampicilina;C: cloranfenicol; CIP: ciprofloxacino; CN: gentamicina; KF:
cefalotina; NA: ácido nalidíxico; S: estreptomicina; TE: tetraciclina
FENÓMENO GLOBAL
 Relación directa entre el tratamiento con CFP tercera gen in ovo

o en pollos de días para tratar E. coli con el aumento de
Salmonella Hadar R a CFP en humanos (Threlfall et al. 2002. FEMS
Microbiol Rev. 26:141-8)
 En la U. E. 1.500 muertes y 67.200 días de hospitalización son

directamente atribuibles a cepas aviares (Collignon et al., 2013. Emerg
Infect Dis, 19:1339)
FENÓMENO GLOBAL
 Holanda
4% de todas las sepsis son por E. coli R a cefalosporinas de
tercera generación (de Kraker et al. 2011. PLoS Med. 8:e1001104)
56% cepas clínicas portan determinantes genéticos

indistinguibles de las cepas aviares
El uso de antibioticos en animales tiene un papel
fundamental en la aparición de resistencias en
bacterias comensales humanas
El uso de antibióticos en humanos parece ser

determinante en la dispersión de esas resistencias
en la comunidad y su transferencia a patógenos
FENÓMENO GLOBAL
https://www.efsa.europa.eu/en/press/news/170727-0
FENÓMENO GLOBAL
RESISTENCIAS CRUZADAS + CO-SELECCIÓN
 Avoparcina Enterococos resitentes a la Vancomicina en humanos

(Nilsson et al. 2012. Infect Ecol Epidemiol 2: 10.3402/iee.v2i0.16959)
 En Australia NUNCA se han permitido el uso de fluoroquinolonas en

producción animal
Ingram et al. (2013): 30% de E. coli R a fluoroquinolonas, en pollos
Gen aac(b’)-Ib-cr: Resistencia cruzada aminoglucósidos-quinolonas
PROHIBIR EL USO DE UN ANTIBIÓTICO NO GARANTIZA

QUE DISMINUYAN LAS RESISTENCIAS, ES NECESARIA UNA
INTERVENCIÓN MÁS AMPLIA
FENÓMENO GLOBAL
Employment History Bureau County Farmer

Allan Sexton
20 Nov 2012
Allan Sexton, a veterinarian and hog

farmer from Illinois, traveled to
Washington D.C. last May, to advocate
for common-sense antibiotic policies.
He put it this way: "If you gave me the

assignment to create a superbug, I
would do exactly what they do in big
feeding lots.“
https://www.youtube.com/watch?v=pkbULbFNJ5k&list
=PL9910F6A144536118&index=4&feature=plpp_video
¿QUÉ
PODEMOS
HACER?
¿QUÉ PODEMOS HACER?
 VIGILANCIA DE LAS RESISTENCIAS EN EL
AMBIENTE:
 Residuos de antibióticos
 Genes de resistencia en el ambiente
Bacterias resistentes “seleccionadas” (indicadores)
Detección directa de los genes (mPCR, NGS)

 USO RACIONAL DE LOS ANTIBIÓTICOS
El factor más importante: Disminución paulatina en

la comunidad
 NUEVOS ANTIBIÓTICOS :
Técnicas de secuenciación masiva: Nuevos mecanismos

celulares diana
Nuevas moléculas con mecanismos no presentes en la

naturaleza (vía Sec, citocromos..) No ARG
 NUEVAS ESTRATEGIAS:
 ENZIBIÓTICOS
 PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS (defensinas)
 NANOPARTÍCULAS
 TERAPIA CON BACTERIOFAGOS
 INHIBIDORES DE LA FORMACIÓN DE BIOFILMS

Jun 29, 2017

"It's not too late to turn the
tide on antimicrobial
resistance, but we need to
make sure that we act now“
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!
(A. Ammon, Director of the ECDC)
RESISTENCIAS
ANTIMICROBIANAS: MECANISMOS
DE APARICIÓN E IMPACTO EN LA
SALUD.
Prof. Mª Antonia Ferrús Pérez

Depto. de Biotecnología
Centro Avanzado de Microbiología de Alimentos
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Prof. Mª Antonia Ferrús Pérez

“ANTES Y DESPUÉS” EN MEDICINA

La producción de antibióticos es un mecanismo de competencia

• Permite la supervivencia en condiciones hostiles

SIEMPRE HA HABIDO ANTIBIOTICOS EN EL AMBIENTE

La producción de antibióticos es un mecanismo de competencia

AUMENTO DRAMÁTICO DE LAS

 De la velocidad a la que se expanden las cepas

 Del número de antibióticos a los que es resistente una

 De la velocidad a la que aparecen nuevos mecanismos

 De las RESISTENCIAS A ANTIBIÓTICOS DE ULTIMA LÍNEA

E. coli invasivas resistentes a cefalosporinas de tercera generación

NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase). Resistencia a beta-lactámicos,

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

Global: 700.000 muertes/año

Al menos 1.500.000.000 € (ECDC, 2009)

U. S. A: Estimado en 55.000.000.000 $ año

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

COSTE PARA LA SALUD PÚBLICA

AUMENTO DRAMÁTICO DE LAS

“Una potencial catástrofe

“A post-antibiotic era—in which common infections

“A post-antibiotic era—in which common infections

 Común a la mayoría de cepas de un género o especie

Adquisición de genes de resistencia: Cambios genómicos que

Velocidad de la dispersión determinada por la división celular

R a quinolonas en Salmonella (gyrA)

R a betalactámicos en Neisseria (penA)

El mecanismo más efectivo para la

Plásmidos MDR (Multi-Drug-Resistance)

 Frecuente transmisión de elementos móviles (transposones,

Plásmidos MDR (Multi-Drug-Resistance)

Plásmidos MDR (Multi-Drug-Resistance)

ETEC en cerdos: Plásmido con sta y stb + Tn10 (tetB)

Genes de virulencia asociados a la

Plásmidos MDR (Multi-Drug-Resistance)

DETERMINA LA DISPERSION Y PERSISTENCIA DE RESISTENCIAS

J Antimicrob Chemother. 2012 Jan;67(1):74-83

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS POR FACTORES

 Células sometidas a stress ambiental:

Aumento de la resistencia a los antibióticos por disminución de la

Desencadena la producción de biopelículas

Estimula la transferencia genética (300 x)

MODULACIÓN DE LAS RESISTENCIAS POR FACTORES

 Biopelículas: Aumento 100 y 1000 veces la Resistencia

 Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

 Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

 Presencia de determinantes genéticos en el ambiente (“resistoma”)

 El stress ambiental aumenta la resistencia a los antibióticos y la

Hay que plantearse un escenario en el que una vez

ESTE PROCESO ACONTECE EN TODOS LOS NICHOS

Microbioma humano Microbioma animal

Microbioma humano Microbioma animal Ambiente

INFECCION POR PATÓGENOS RESISTENTES

“UNA SOLA SALUD”

Bacterias portadoras de genes de resistencia en los alimentos:

UNA AMENAZA “SILENTE” PARA LA SEGURIDAD

Llegada de bacterias resistentes a los vegetales de consumo a

Falomir (2013): 160

 Linajes idénticos a los humanos

 Presentes en el microbioma animal, la carne, el agua de