RESUMEN:

La gripe es un problema de salud que afecta a gran parte de la población cada año como
consecuencia de su baja dosis infectiva y la facilidad de transmisión de persona a
persona, demodo que también supone costes económicos y sociales. La mayor
preocupación no son las epidemias anuales, sino la aparición de cepas pandémicas a
consecuencia de la naturaleza que posee el virus de la influenza de sufrir modificaciones
genéticas, son 5 las pandemias registradas, las cuales tuvieron efectos devastadores, y
por ello la OMS inició un programa de vigilancia global de este virus. Dichas
modificaciones implican también ineficacia de las vacunas y la aparición de cepas
resistentes a los antivíricos disponibles, siendo necesaria la búsqueda de una vacuna
universal, así como, de nuevos antivíricos.

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES:

La gripe es una enfermedad infecciosa aguda de vías respiratorias cuyo agente

etiológico es el virus de la gripe, Influenza virus. No debemos confundir la gripe con un
resfriado, puesto que aunque ambas son enfermedades que afectan al tracto respiratorio,
los virus causantes son diferentes, fundamentalmente el resfriado está producido por
Rhinovirus y Coronavirus.

Por lo general es más grave la gripe, un resfriado no suele provocar grandes

complicaciones a diferencia de las que pueden derivar una infección por el virus de la
influenza.

Entre las características más importantes de Influenza virus está su facilidad para
transmitirse de una persona a otra y su baja dosis infectiva, así como su capacidad de
sufrir variaciones genéticas, lo que conlleva a la aparición de nuevos virus responsables
de las epidemias anuales y la posibilidad de extenderse como pandemia. Dicha
capacidad de variación implica que aunque existan vacunas antigripales con alta
efectividad y seguridad para controlar la gripe, lo vacuna debe actualizarse cada nueva
temporada y administrarse anualmente.

Generalmente se presenta en invierno y de una forma epidémica, es decir, todos los años
hay una temporada en la que puede producirse una gran actividad y circulación de dicho
virus.

Se trata de un importante problema de salud, no solo por la mortalidad que puede

provocar, sino también por las complicaciones que puede ocasionar y los costes
económicos y sociales que origina (1).

La proporción de la población afectada durante las epidemias anuales se sitúa entre el 5

y 15%, lo que se traduce en 3-5 millones de casos graves y 250.000-500.000 muertes
cada año (2) (3).
Además de las epidemias anuales, dada la variabilidad genética de algunos
Influenzavirus hay constancia de que se han producido, al menos, cinco grandes
pandemias:

Pero.. ¿qué es lo que diferencia una epidemia de una pandemia de gripe? Básicamente la
frecuencia de aparición y la inmunidad de la población. En el caso de las epidemias,
como ya se ha mencionado, ocurren anualmente y existe inmunidad previa en parte de
la población por exposiciones anteriores, la vacuna se renueva anualmente según las
recomendaciones de la OMS, y hay disponibilidad de antivirales para la población que
lo requiera.

Las pandemias ocurren con poca frecuencia, pero tienen efectos devastadores, la
mayoría de la población carece de inmunidad frente a la cepa del virus causante, y
según las dimensiones de la pandemia puede no haber antivirales suficientes para
abastecer a la población afectada (4).

A día de hoy sigue habiendo regiones del mundo donde se desconocen los datos
epidemiológicos y el impacto producido por este virus, esto es debido a que carecen de
vigilancia virológica. A través de la ́ ́vigilancia global del virus de la gripe ́ ́, iniciada por
la OMS, se consigue la información acerca de la actividad viral, los cambios antigénicos
que sufren las cepas circulantes, la emergencia de cepas nuevas que cruzan la barrera de
las especies y representan un potencial pandémico si adquieren la habilidad de mantener
la transmisión sostenida entre los humanos. Esta vigilancia epidemiológica hace posible
la producción de vacunas cada año frente a las cepas circulantes que han sufrido
cambios en sus determinantes antigénicos (5).

OBJETIVOS:

El objetivo del presente trabajo es llevar a cabo una revisión acerca del virus de la gripe
haciendo especial hincapié en el desarrollo de la enfermedad que produce; así como sus
complicaciones, y en la variabilidad genética del mismo, que tantos problemas genera
en la búsqueda de un tratamiento y profilaxis efectivos, y en la posibilidad de aparición
de cepas potencialmente pandémicas.

METODOLOGÍA:

Se ha llevado a cabo una revisión bibliográfica utilizando artículos y revistas científicas

de consulta on-line buscando a través Google académico y a través de bases de datos
PubMed y BUCea. Así como, informes de organismos oficiales: OMS, CDC, Ministerio
de Sanidad.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN:

1. Clasificación taxonómica y características del virus El virus de la gripe pertenece a la

familia Orthomyxoviridae,. Se caracteriza por tener

envoltura lipídica y genoma segmentado de RNA de cadena sencilla y polaridad

negativa. (6)

Dentro de ella se incluyen los géneros Influenzavirus A, B, C y D (7), cuyas diferencias

radican principalmente en los antígenos NP, M1 y M2 (8, 9, 10).

Los más importantes son los géneros Influenzavirus A e Influenzavirus B, ya que son
los que principalmente afectan al hombre y además son susceptibles de sufrir
modificaciones genéticas que pueden llegar a generar cepas epidémicas e incluso en el
caso del influenza virus A cepas potencialmente pandémicas. El virus tipo A es capaz
de transmitirse al hombre a partir de animales (su principal reservorio son las aves
acuáticas) mientras que el tipo B se considera una antroponosis, además provoca una
enfermedad gripal en focos epidémicos, nunca han provocado una pandemia. El género
Influenzavirus C, al igual que el anterior solo afecta al hombre y al tratarse de virus
antigénicamente estables, carecen de potencial para desarrollar epidemias, además sólo
provoca infecciones sin síntomas o cuadros clínicos poco trascendentes y en casos
aislados. Los virus de influenza D afectan principalmente al ganado y no se cree que
puedan causar infecciones o enfermedades en los seres humanos (7).

2. Estructura de la partícula vírica:

Las partículas del virus de la gripe son pleomórficas, pueden adquirir diferentes formas,
de filamentosa a esférica, con intermedios ovoides o baciliforme (11). Los viriones
miden de 80 a 120 nm de diámetro, aunque los filamentosos, que son los más comunes
en la práctica clínica pueden llegar a 300 nm de longitud. Básicamente la estructura es
la siguiente: una envoltura lipídica, de la cual sobresalen las glicoproteínas
hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA), y en menor cantidad la proteína M2 (6, 12,
13, 14). Debajo de la envoltura lipídica se encuentran la proteína de la matriz M1 y la
nucleocápsida de simetría

helicoidal

En el caso del Influenzavirus de tipo C existe un único tipo de espículas denominadas

HE

(Hemaglutinina-Esterasa).

La envoltura lipídica deriva de la membrana plasmática de las células infectadas.

Las proteínas HA y NA están glicosiladas con modificaciones del tipo N-glicosídico y

forman
espículas radiales de 10-14 nm en la superficie del virión con una proporción
aproximada de cuatro HA por cada NA (12, 13, 14).

La proteína HA es la mayoritaria de la envoltura del virus. Forma un homotrímero

tubular con un extremo globular (6), sus funciones más importantes son el
reconocimiento del receptor en la célula diana y la fusión de la envoltura viral con la
membrana celular para permitir la entrada del virus (6, 11, 12) . La hemaglutinina actúa
como lectina que reconoce diferentes tipos de ácido siálico unido a galactosa mediante
un enlace α 2-6. Estas estructuras son muy abundantes tanto en las mucosas como en las
células de las vías respiratorias humanas.

En el caso de influenza virus A, que infecta animales como las aves, el receptor es el
ácido siálico

Unido mediante un enlace α 2-3. Esta HA para que ejerza su acción, requiere ser
activada por proteasas de la célula del huésped, en el caso del ser humano,
concretamente una serin proteasa.

Tras la proteólisis se forman dos subunidades que quedan unidas por un puente
disulfuro, el carboxilo terminal o HA1 (que sigue siendo capaz de reconocer al ácido
siálico), y el extremo amino terminal o HA2 (que media la fusión de la envoltura vírica
a la membrana del fagolisosoma) (10).

La neuraminidasa es una proteína integral de membrana, su función principal es escindir

los ácidos siálicos de la superficie de la célula huésped y permitir de esta forma la
liberación de virus recién formados en la célula huésped. Es decir, ambas proteínas
comparten el mismo sitio de unión en la célula (el ácido siálico) pero con funciones
opuestas: la HA se une a los restos de ácido siálico, mientras que la NA los corta para
prevenir el reconocimiento de la HA durante la salida del virus. Además, la
neuraminidasa fluidifica el mucus lo cual facilita la diseminación del virus (11).

Es importante destacar que los Influenzavirus A se dividen en subtipos en base a sus

antígenos de superficie, conociéndose hasta el momento 18 subtipos de hemaglutinina
(H1, H2, …, H18) y 11 subtipos de neuraminidasa (N1, N2, …, N11) (16).

La proteína M1 es la proteína más abundante del virión, está formada por dos dominios
globulares, unidos a través de una región sensible a proteasas. Esta proteína se localiza
bajo la envoltura lipídica, de modo que puede interactuar con los extremos de HA y NA
y con el las nucleocápsidas, formando un puente entre los componentes internos del
virus y los de la envoltura

La proteína M2 es tetramérica e integral de la envoltura, concretamente forma un canal

iónico y es la que se presenta con menor abundancia, aproximadamente 16-20
moléculas por cada virión
 La principal función de la proteína M2 es la de actuar como canal iónico, de modo que
permite el paso de protones desde el endosoma ya acidificado hasta el interior del virus
para disociar el complejo de las NP-RNA de la proteína M1 y así completar el
desensamblaje y permitir la multiplicación viral (18).

El centro del virión está ocupado por la nucleocápsida, conformada tanto por el genoma
viral (RNA de polaridad negativa) como por las proteínas de la nucleocápsida (NP) y
por otras tres proteínas que conforman la polimerasa encargada de copiar el material
genético viral (PA, PB1 y PB2) (10, 19).

Estructuralmente, los virus de la gripe A y B poseen ocho segmentos de RNA, mientras

que el virus de la gripe C contiene siete segmentos de ARN (16). Al tratarse de RNA de
polaridad negativa no pueden ser utilizados como mRNAs, su transcripción debe ser
mediada por el complejo RNA polimerasa dependiente de RNA viral (RpdR). De igual
modo, la replicación es catalizada por dicha RNA polimerasa dependiente de RNA viral

3. Ciclo de multiplicación:

En el ciclo podemos diferenciar varias etapas:

1. Unión del virus a la superficie celular, mediante la hemaglutinina, que como ya se ha

dicho reconoce el ácido siálico de las células diana

2. Entrada del virus por endocitosis mediada por receptor en vesículas de clatrina.

3 Se produce la fusión del endosoma con el lisosoma, lo que permite la acidificación del

interior y la formación de endolisosomas. El pH interno del virión disminuye por el

bombeo de protones a través de la proteína M2, lo que desencadena la disociación de las

nucleocápsidas y la proteína M1 (6). Además, este proceso de acidificación provoca un

cambio conformacional de la HA2 que expone las regiones hidrofóbicas de la proteína,

fusionando la envoltura vírica con la membrana del endolisosoma desencadenándose la

salida al citoplasma de las nucleocápsidas.

4. Las nucleocápsidas se translocan al núcleo a través de los poros nucleares debido a

queproteínas virales unidas a ellas posee señales de localización para ello (17).

Una vez en elnúcleo, los segmentos de RNA de polaridad negativa son copiados por la
polimerasadependiente de RNA viral, obteniéndose mRNA, que es exportado al
citoplasma y

reconocidos por la maquinaria traduccional celular para la síntesis de las proteínas

víricas
Por otro lado, se lleva a cabo la replicación del genoma vírico mediante la síntesis de
RNA complementario (RNAc) que sirve como molde para la síntesis de nuevas
moléculas de RNAv (Fig. 2: 7 y 8) (19).

5. Las proteínas que forman parte de la nucleocápsida (PB1, PB2, PA y NP) y la

proteína M1 son transportadas al núcleo mientras que las proteínas M2 y las de la
envoltura son secretadas hacía el lugar de ensamblaje en la membrana celular quedando
expuestas en lasuperficie de la célula infectada.

La HA y la NA sufren modificaciones postraduccionales en el retículo endoplásmico y

en el aparato de Golgi, donde se les adicionan carbohidratos que contribuyen en la
funcionalidad de ambas proteínas

6. Los RNAv se asocian a las NP recién sintetizadas, a la proteína M1 de matriz y al

complejo de la polimerasa, que han migrado al núcleo. Las nucleocápsidas así formadas

se exportan al citoplasma gracias a la proteína NEP viral

7. Una vez en el citoplasma estos complejos son transportados hasta la membrana

plasmáticapor filamentos de actina, se dirigen a regiones ricas en colesterol, donde
tambiénconfluyen las proteínas HA, NA y M2. La proteína M1 es la que media el
ensamblaje delas nucleocápsidas con las proteínas M2 y las de la envoltura. En este
proceso los viriones
son recubiertos por una envoltura lipoproteica que deriva de la membrana
plasmáticacelular de la célula infectada, siendo M1 quien provoca la curvatura de dicha
membrana

para recubrir los viriones.

8. Salida de las nuevas partículas virales por gemación. Para que la partícula viral sea

liberada de la superficie celular, debe actuar la neuraminidasa que gracias a su actividad

de sialidasa, rompe la unión entre la HA y el ácido sialico, evitando la formación de

agregados. Finalmente, la célula infectada muere por apoptosis

4. Manifestaciones clínicas de la gripe:

Una vez se produzca el contagio por el virus, el período de incubación es de 1 a 4 días.

Los adultos pueden transmitir el virus un día antes de que se inicien los síntomas hasta

aproximadamente 3-5 días después y los niños hasta 10 días o más, mientras que los

inmunosuprimidos pueden excretar los virus por períodos más prolongados. Parece ser
que enlas personas infectadas asintomáticas la transmisibilidad es mucho menor.
 El trastorno afecta a las vías respiratorias altas, bajas o ambas, se caracteriza por el
inicio agudo de síntomas y signos respiratorios que incluyen: fiebre, tos seca, rinitis,
cefalea, odinofagia, ardor faríngeo, mialgias, artralgias, y ataque importante al estado
general (19). Los síntomas de vías respiratorias suelen tornarse más intensos conforme
desaparecen las manifestaciones de orden general. Muchos pacientes señalan faringitis o
tos persistente que puede durar una semana o

Ciclo de multiplicación

Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace

responsable de la información contenida en el mismo.

más y que suele acompañarse de molestias retroesternales. También se producen otros

síntomas menos comunes como son: fotofobia, dolor abdominal, náuseas, vómito y
diarrea.

La duración de la enfermedad sin complicaciones habitualmente es de una semana,

aunque la

tos y debilidad pueden persistir por más de 14 días. En el examen físico se puede
encontrar,

fiebre, taquicardia, inyección conjuntival e hiperemia faríngea (16, 20).

Es muy común utilizar indistintamente los términos gripe y resfriado común, no

obstante,

además de diferenciarse en el agente etiológico, como ya se ha mencionado

anteriormente, se

diferencian en la sintomatología. En el resfriado común la fiebre es inferior a 38’5 ºC y

aparece de forma gradual, la tos es escasa, con frecuencia se producen estornudos,

rinorrea e

irritación ocular, y la fatiga, cefaleas y mialgias son notablemente más leves. En el caso
de la

gripe la fiebre es de 39-40ºC y el inicio es abrupto, se produce tos seca y la aparición de

estornudos, rinorrea e irritación ocular es poco frecuente.

5. Complicaciones de la gripe:

Hay grupos de población con factores de riesgo para desarrollar complicaciones:

- Niño menores de 5 años, y en particular menos de dos años.

- Adultos mayores de 65 años.

- Pacientes con enfermedades crónicas pulmonares (incluyendo asma), cardiovasculares

(excepto hipertensión), renales, hepáticas, hematológicas (incluyendo anemia de células

falciformes), neuromusculares, y trastornos metabólicos (incluyendo diabetes mellitus).

- Inmunosupresión (primaria o secundaria, por citotóxicos e infección por virus de la

inmunodeficiencia humana [VIH]).

- Embarazadas.

- Menores de 19 años de edad con ingesta de salicilatos en forma prolongada.

La principal complicación es la neumonía, ya sea primaria o bacteriana secundaria,

siendo la primaria la menos frecuente pero la más grave.

En la neumonía primaria por influenza se produce fiebre persistente, disnea y cianosis,

puede producirse esputo sanguinolento, y en loscasos más avanzados puede darse un
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda.

La neumonía bacteriana secundaria aparece una vez mejora el estado de salud del
enfermo, a los 2-3 días, con un esputo purulento, las bacterias más habituales son
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, que
proliferan en la

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responsable de la información contenida en el mismo.

nasofaringe y originan infección cuando se producen cambios en las defensas

broncopulmonares. También puede producirse neumonías mixtas (virales y

bacterianas): los

individuos pueden percibir una progresión gradual del cuadro agudo o presentar mejoría

transitoria, seguida de exacerbación clínica y, al final, la manifestación plena de los

signos

clínicos de la neumonía bacteriana. De modo general las personas con los dos tipos de

neumonía tienen una afectación menos amplia de los pulmones en comparación con
quienes

manifiestan neumonía viral primaria y las infecciones bacterianas pueden mejorar con
los

antibacterianos apropiados.

Otras complicaciones pulmonares propias de la gripe incluyen empeoramiento de la

enfermedad pulmonar obstructiva crónica y exacerbación de la bronquitis crónica y el
asma.

En niños, la infección por gripe asume a veces el cuadro clínico inicial de

laringotraqueobronquitis. Con la gripe a veces se desarrolla sinusitis y otitis media
(afectan de modo predominante a niños).

Asimismo se producen complicaciones extrapulmonares: miositis, rabdomiólisis y

mioglobinuria. Se han vinculado con la gripe diversas complicaciones del sistema
nervioso central (SNC) como encefalitis y mielitis transversa.

También hay descritos casos de síndrome de Guillain-Barré después de un episodio de

gripe e incluso tras la vacuna de la gripe, y ha habido notificaciones del síndrome de
choque tóxico por infección por S. aureus o estreptococos del grupo A después de
infección aguda de gripe.

El síndrome de Reye es una complicación grave en los niños que está ligada a la gripe
B, y en menor grado a gripe A, así como a virus de varicela zóster y otras infecciones
virales (16, 19, 20).

6. Influenza en otras especies:

Influenza en aves: el reservorio principal del virus de la influenza A son las aves
acuáticas, como los patos, gansos, cisnes y gaviotas, aunque también se aísla de aves de
corral como pavos, gallinas, codornices, faisanes, gansos y patos domésticos. Las aves
excretan los virus en las heces y contaminan las aguas en lagos y lagunas,
convirtiéndolas en fuente de infección para otras aves migratorias (22). Todos los
subtipos conocidos de los virus de la influenza A pueden causar infecciones en las aves,
salvo los subtipos H17N10 y H18N11 que solo han sido encontrados en murciélagos.
Las personas rara vez contraen el virus de la influenza aviar.

Los subtipos de influenza aviar identificados con mayor frecuencia como causantes de
infecciones en humanos son los virus H5, H7 y H9. Otros virus como el H10N8, H10N7
y H6N8 también han sido detectados en personas pero en menor medida (23, 24).

Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace

responsable de la información contenida en el mismo.

Influenza en cerdos: juegan un papel importante en la aparición de pandemias por virus

de la gripe en humanos debido a que las células epiteliales de la tráquea de los cerdos
contienen receptores para los virus aviares y los virus humanos, permitiéndose la
coinfección por cepas víricas procedentes de distintas especies de animales, de este
modo el virus puede sufrir

mutaciones y reorganizaciones génicas pudiendo llegar a generar nuevos virus que

pueden causar pandemias (ver más abajo)
7. Variabilidad genética:

Como ya se ha mencionado una de las características de este virus es su variabilidad

genética, la cual determina la capacidad de evasión de la respuesta inmune adquirida en
infecciones previas por este virus. Los cambios genéticos desencadenan la aparición de
nuevas cepas de virus influenza capaces de originar diferencias en la tasa de infección
anual e incluso producir brotes epidémicos. También en este aspecto radica la dificultad
para encontrar una vacuna y un tratamiento eficaces y el riesgo de aparición de
pandemias.

Es importante recordar que los influenza virus A puede ser transmitidos al hombre
desde los animales, siendo las aves acuáticas su principal reservorio, mientras que los
influenza virus B y C sólo afectan al ser humano. Por otro lado, hay que tener en cuenta
que los virus A se dividen en subtipos, como ya se ha comentado, conociéndose 18
subtipos de H y 11 subtipos de N y, de ellos, sólo los subtipos H1, H2, H3, N1 y N2 han
originado epidemias en seres humanos. Los virus de los tipos B y C no se subdividen,
en el caso de Influenzavirus B se habla de linajes y el género Influenzavirus C, como ya
se ha mencionado, es más estable (16).

Los cambios genéticos que se generan en las cepas de virus influenza pueden ser de dos
tipos:

cambios menores generados por deriva antigénica o cambios mayores generados por un
cambio antigénico (21).

Deriva antigénica: se produce por la elevada tasa de mutación generada por la

polimerasa viral.

Las mutaciones se pueden presentar como sustituciones de nucleótidos (transiciones o

transversiones), inserciones o bien deleciones, y pueden producirse en cada uno de
segmentos genómicos del virus (10, 17). El problema radica en que la polimerasa no
posee mecanismo de corrección de errores, lo que provoca que algunos genes tengan
una elevada tasa de mutación, generando cambios en cada progenie viral producida
durante la infección.

Estos cambios pueden desencadenar una modificación de la estructura de las proteínas

de la envoltura (HA y NA) y, por tanto, variación en la capacidad del sistema inmune
del hospedador a la hora de reconocer el virus. Los anticuerpos producidos en una
infección que pueden originar las pandemias de gripe, es un proceso menos frecuente.
Sucede porque el Influenzavirus A puede tener diferentes tipos de HA y NA y porque
fundamentalmente afecta a animales, siendo su principal reservorio las aves, y de éstos
pasa al ser humano. De este modo, si dos o más cepas virales diferentes, normalmente
procedentes de distintas especies de animales (ej.: aves y hombre), infectan
simultáneamente la misma célula hospedadora (ej.: de cerdo) se puede generar una
nueva cepa, por reordenamiento genético, con una nueva combinación de tipos de HA
y/o de NA, ya que se pueden intercambiar segmentos completos de RNA al generarse
las nuevas partículas víricasque pueden originar las pandemias de gripe, es un proceso
menos frecuente. Sucede porque el Influenzavirus A puede tener diferentes tipos de HA
y NA y porque fundamentalmente afecta a animales, siendo su principal reservorio las
aves, y de éstos pasa al ser humano. De este modo, si dos o más cepas virales diferentes,
normalmente procedentes de distintas especies de animales (ej.: aves y hombre),
infectan simultáneamente la misma célula hospedadora (ej.: de cerdo) se puede generar
una nueva cepa, por reordenamiento genético, con una nueva combinación de tipos de
HA y/o de NA, ya que se pueden intercambiar segmentos completos de RNA al
generarse las nuevas partículas víricas

Si bien se ha hecho hincapié en los cambios que afectan a las proteínas de la envoltura,
hay que tener en cuenta que, tanto las mutaciones como el reordenamiento genético,
pueden afectar a todo el genoma, no solo a los genes de HA y NA. Además, durante la
coinfección puede existir recombinación entre secuencias homólogas de fragmentos
procedentes de los dos virus que coinfectan. Por todo ello puede surgir nuevos virus
mejor adaptados al hombre, más virulentos, transmitidos fácilmente de persona a
persona, de forma que la falta de exposición previa a cepas similares hace que la
mayoría de la población sea susceptible y pueda desencadenarse una pandemia.

Ya se ha mencionado que a lo largo de la historia se han sucedido varias pandemias. La gripe

“rusa” de 1889 fue producida por un virus de influenza A del subtipo H2N2. El virus que
produjo la pandemia de 1918 fue del subtipo H1N1 de origen aviar, que sufrió mutaciones
específicas que le confirieron la capacidad de ser transmitido de humano a humano. La
pandemia de 1957 fue causada por un virus H2N2, el cual sufrió reordenamiento con un virus
aviar. La influenza de Hong Kong acaecida entre 1968 y 1969 fue causada por una cepa H3N2,
derivada de una H2N2 por reordenamiento de los segmentos RNA con el gen de HA (22). La
pandemia de 2009 fue causada por un subtipo H1N1, surgido a partir de un virus porcino que
sufrió reordenamiento con cepas de gripe aviar y humana dando lugar a la aparición de una
variante del subtipo H1N1 con capacidad infectiva en humanos.

8. Nomenclatura del virus de la gripe Las cepas de estos virus son designadas siguiendo una
nomenclatura establecida: iniciando por el género al que pertenecen, seguido de la especie de
la cual se ha aislado, omitida si es humana, lugar de aislamiento, número asignado al
aislamiento, año del aislamiento y, en el caso del género Influenzavirus A, los subtipos de
hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N) (16), por ejemplo gripe A/California/07/2009 (H1N1). 9.
Vacunación: Las opciones de tratamiento son limitadas, y además los virus, como consecuencia
de la variabilidad genética ya mencionada, generan resistencia a los antivíricos disponibles, de
modo que la profilaxis mediante vacunas constituye la primera opción para reducir la

morbimortalidad. Pero las mutaciones frecuentes y periódicas que experimenta el virus hacen
que las vacunas queden obsoletas de un año a otro por lo que anualmente es necesario
preparar una vacuna que contenga los antígenos de las cepas que han circulado en una
temporada y que con mayores probabilidades circularán en la próxima temporada. Si la
predicción epidemiológica coincide con la circulación real de cepas, los niveles de protección
alcanzados por la vacuna son satisfactorios, pero si no ocurre así los reportes de fallo vacunal
pueden ser elevados (25). De forma general el proceso de elaboración de las vacunas dura 3-6
meses y se obtienen a partir de virus cultivados en huevos embrionados, posteriormente se
lleva a cabo un proceso de purificación e inactivación para que pierdan su capacidad infectiva.
Existen alternativas al crecimiento en huevo, los cultivos celulares son más rápidos y evitan
mutaciones en las HA que adquieren algunos virus para adaptarse a crecer en huevo, estos
cambios de adaptación a los huevos podrían ocasionar que el sistema inmunitario del
organismo produzca anticuerpos menos eficaces para prevenir las enfermedades causadas por
los virus de la influenza específicos en circulación (26). Las vacunas contra influenza se pueden
dividir en dos tipos: atenuadas e inactivadas.

Las de virus atenuados cumplen las siguientes características: los virus son capaces de
multiplicarse a 25ºC, tienen capacidad restringida de crecer a 38-39º C y tienen replicación
restringida en el tracto respiratorio inferior. La administración es vía nasal, se multiplican en el
tracto respiratorio superior, inducen una buena respuesta inmunitaria secretora y carecen de
posibilidad de difundir al resto del organismo.

En cuanto a las vacunas inactivadas, las primeras desarrolladas fueron las de virus enteros
compuestas por suspensiones purificadas de viriones completos inactivados. Después se
desarrollaron otras con suspensiones purificadas de viriones fraccionados por la acción de
detergentes, contienen la HA, la NA y parte de la nucleoproteína y proteína M. Posteriormente
se obtuvieron las vacunas de subunidades o vacunas de antígenos superficiales. Son vacunas
obtenidas por fraccionamiento y purificación diferencial zonal, que contienen solo los
antígenos de superficie unidos por sus extremos lipófilos, son menos reactógenas que las
anteriores (26).

Por último, mencionar que se usan adyuvantes para incrementar la respuesta inmune tras la
vacunación. Las vacunas virosomales están elaboradas utilizando compuestos fosfolípídicos
(fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) para formar vesículas bilaminares en las que se
disponen la HA y la NA del virus vacunal.

Esta formulación permite tener vacunas que imitan la estructura y disposición de las de virus
enteros sin el componente reactógeno de las

proteínas internas del virus, pero simulando viriones completos consiguiendo

inmunogenicidad reforzada

Actualmente en la mayoría de los países europeos con programas específicos de vacunación,

incluida España, utilizan vacunas inactivadas ya sea virus enteros, fraccionados o vacunas de
subunidades

El desarrollo de las vacunas frente Influenza se lleva a cabo entre los años 30 y 40. La
evolución de las vacunas vivas y muertas contra los virus Influenza fue un hecho cuando se
aisló el virus por primera vez en al año 1933.

En 1942 se introducen las vacunas bivalentes inicialmente formadas por una cepa A H1N1 +
una cepa B y posteriormente, con el aislamiento de cepas diferentes (H2N2, H3N2), varía la
composición de estas vacunas. Desde 1977, los virus de Influenza A (H1N1), A (H3N2) y tipo B
están circulando en todo el mundo de modo que se introducen las vacunas trivalentes. En los
años 1987 y 1990 surgieron dos linajes de Influenzavirus B, Victoria y Yamagata
respectivamente. Desde 2004 se encontró la dificultad para predecir la dominancia de uno de
los 2 linajes existentes de virus B.

El problema reside en que la inmunización frente a una cepa de uno de los 2 linajes no produce
suficiente respuesta cruzada frente al otro y su deriva antigénica es distinta.

Además, la prevalencia de estos 2 linajes varía anualmente, de una región geográfica a otra y
hay años que circulan los 2 linajes en la misma estación gripal.

Estos factores hacen que algunos años la cepa estacional B dominante no coincida con la
incluida en la vacuna. Dicho fenómeno se conoce como discordancia antigénica y es el
principal responsable de la disminución de eficacia de la vacuna.

La inclusión en la vacuna

estacional de 2 cepas de gripe B, una de cada linaje, incrementa la protección, surgiendo

entonces las vacunas tetravalentes).

Las recomendaciones de la OMS para las vacunas en la temporada de la gripe del hemisferio
norte son (3): Temporada 2016-17:

las vacunas trivalentes incluyan uma cepa análoga a A/California/7/2009 (H1N1) pdm09, uma
cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) y uma cepa análoga a B/Brisbane/60/2008
(linaje Victoria). En el caso de las vacunas tetravalentes, que contengan dos virus de influenza
B, recomienda que contengan los tres virus anteriores y un virus tipo B / Phuket / 3073/2013
(linaje Yamagata) Temporada 2017-2018: las vacunas trivalentes contengan un virus similar a
A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09; un virus similar a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2) y un
virus tipo B/Brisbane/60/2008. Se recomienda que las vacunas tetravalentes contengan los
tres virus anteriores y un virus tipo B/Phuket/3073/2013 (linaje Yamagata)

Epidemiología: En la temporada 2016-17 en España se observa una circulación mayoritaria de

virus A (99%) con un predominio casi absoluto de A (H3N2). Se han notificado 50 brotes de
gripe en diez CCAA, 42 en residencias geriátricas, seis en instituciones sanitarias y dos en otras
instituciones. En 49 de estos brotes (98%) se ha identificado el virus A (100% de A (H3N2), y en
uno el virus B. Desde el inicio de la temporada 2016-17 se han notificado 2.847 casos graves
hospitalizados confirmados de gripe y 421 defunciones

11. Tratamiento: Una vez que el paciente ha contraído la enfermedad es necesario instaurar
un tratamiento, básicamente se basa en el alivio de los síntomas y el malestar general, y
además, es necesario tratar las complicaciones que puedan manifestarse.

Existen también fármacos de acción antiviral aprobados para su uso en la profilaxis y/o
tratamiento de la gripe (30). En el tratamiento se utilizan dos grupos de antivirales:

los inhibidores de la proteína M2 y los inhibidores de la neuraminidasa. Dentro de los

inhibidores de M2, están la amantadina y la rimantadina que al bloquear el canal iónico evitan
el paso de iones hidrógeno a la vesícula endocítica, previniendo la acidificación que es
necesaria para que se lleve a cabo la disociación de la proteína M1 y la liberación del complejo
ribonucleoproteico.
 El problema son sus efectos tóxicos, y su falta de eficacia frente a virus de influenza B y contra
la mayor parte de los virus humanos H1N1, H3N2; también los virus aviares H5N1 y los
porcinos H1N1, H3N2 y H1N2, al igual que el A/H1N1 de 2009, ya que han generado resistencia
contra este tipo de antivirales.

Los inhibidores de la neuraminidasa son el zanamivir y el oseltamivir, ambos diseñados por

ordenador como análogos del ácido siálico, debido a que la neuraminidasa tiene la función de
cortar las uniones del ácido siálico y la hemaglutinina, y así se evita que los viriones puedan
invadir nuevas células, previenen la digestión del ácido neuramínico del mucus y reducen la
capacidad de los virus para colonizar el epitelio respiratorio.

Estos los fármacos son poco tóxicos y el desarrollo de resistencia es lento (31). Dentro de esta
familia también están el peramivir y laninamivir, pero actualmente no se comercializan en
España. Con el fin de evitar la aparición de resistencias se buscan antivirales cuya diana sean
sitios altamente conservados como es el centro activo de enzimas.

Existen fármacos que han sido ensayados por su potencial antiviral, pero aún no están
disponibles para su uso en la clínica. • Fármacos activos ante componentes del virus: afectan a
la unión o fusión viral, inhiben la polimerasa viral, la nucleoproteína o la proteína NS1 (32). •
Fármacos activos ante componentes del huésped: su relevancia radica en que modular la
respuesta de la célula del huésped es una estrategia que minimiza el desarrollo de cepas
resistentes, dado que estos no están sujetos a la variabilidad genética que tiene el virus.

Por ello se buscan compuestos que actúen en los procesos de anclaje y fusión viral, en la
endocitosis, transcripción, etc

CONCLUSIONES: 1.- El virus de la gripe puede producir tanto epidemias como pandemias,
siendo estas últimas las más preocupantes.

La frecuencia de aparición de cepas pandémicas es baja pero imprevisible, pueden afectar a

millones de personas, con las consiguientes complicaciones e incluso puede llegar a producir
un gran número de muertes, esto es debido a la capacidad intrínseca del virus de sufrir
modificaciones genéticas. 2.-

Puesto que la vacuna es la opción idónea para reducir la morbimortalidad causada por la
influenza, es una prioridad sanitaria buscar una vacuna universal que permita prevenir la
infección utilizando las regiones peptídicas más conservadas de las proteínas HA y NA o
proteínas codificadas por genes más estables que las utilizadas actualmente (HA y NA).

Así por ejemplo, la porción externa de la proteína M2 posee secuencias altamente

conservadas, por lo que es considerada como una región clave para el desarrollo de una
vacuna universal contra los virus de la gripe. 3.-

La variabilidad genética también afecta al desarrollo de resistencias frente a los antivirales

disponibles, una alternativa es el uso de fármacos activos ante componentes del huésped, que
presentan la ventaja de que al modular la respuesta de la célula del huésped se minimiza el
desarrollo de cepas resistentes, dado que estos no presentan dicha variabilidad.
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