BIOMARCADORES Y BIOSENSORES

BIOMARCADORES Y BIOSENSORES. 4º BIOTECNOLOGÍA

CARLOS CASTRO SORIA

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 TEMA 1: I N T R O D U C C I Ó N

CONCEPTO DE BIOMARCADOR

A lo largo del tema iremos definiendo de manera diferente qué es un biomarcador, pero el
primero de los términos data de los años 50, cuando se incluyó en el lenguaje inglés (aunque se
comenzó a usar en mayor medida durante los 80). No fue hasta dos décadas después , en 1998,
cuando el Grupo de trabajo de definición de Biomarcadores del Instituto nacional de Salud
reconoció oficialmente el término.

Biomarcador : Elemento o factores que se

usan como indicadores de estados biológicos

En Medicina se usan como método diagnóstico y en el pasado los biomarcadores eran

esencialmente indicadores fisiológicos como la temperatura corporal la presión sanguínea o la
frecuencia cardiaca pero actualmente el entendimiento global de una enfermedad depende de
la integración de diferentes disciplinas.

BIOMARCADORES: MEDIO INTERNO Y HOMEOSTASIS

Claude Bernard observó la estabilidad de diversas funciones fisiológicas como Tº corporal,

tensión y frecuencia cardiaca y escribió la cátedra sobre “La constancia del medio interno es la
condición para la vida independiente”.

El Medio Interno es el líquido extracelular que rodea a las células (sangre y Líquido intersticial) u
es donde la célula encuentra todo lo necesario para realizar sus funciones, teniendo este medio
una composición determinada. La interacción entre las células y el medio interno produce
modificaciones en la composición del medio interno.

En 1929 , Walter B, Cannon escribió una revisión usando observaciones realizadas por fisiólogos
y médicos y propuso un listado de variables que se encuentran bajo control Homeostático. Esta
palabra la creó para describir la regulación del medio interno del cuerpo. Usa Homeo (similar)
no Homo (igual) ya que el mismo se encuentra en un rango de valores, pero no en uno exacto
siempre. Stasis significa condición.

Homeostasis: Mantenimiento de la constancia del medio interno mediante mecanismos

fisiológicos coordinados.

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BIOMARCADORES: INVESTIGACIÓN

Hay numerosos tipos de biomarcadores como Enzimas ,Neurohormonas, Péptidos, Productos

de degradación, los estados fisiológicos comentados anteriormente…

Para entender un proceso fisiológico completo o el entendimiento global a la respuesta de

fármacos ( o intervenciones médicas) depende de la interacción de numerosas disciplinas.

En el desarrollo de nuevos fármacos existe un alto porcentaje de fracaso en las fases de este

El éxito de la investigación depende de las predicciones que se hagan en el proceso de

investigación (Seguridad, eficacia, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) ADME

Pero ¿Qué mas podemos hacer para mejorar el éxito? Pues buscar y ofrecer nuevas medidas
que hagan que el proceso sea más predictivo:

• ¿Alcanza la droga la diana terapéutica?

• ¿Se traduce el tratamiento en un efecto clínico deseado?
• ¿Es la droga válida solo para un sector de la población?
• Es tóxica, no segura…

En conclusión, el uso de la genética ,proteómica, epidemiología, clínica y otros… se usan y es

necesario para definir un fenotipo que nos de el perfil molecular de un proceso biológico o de
su modificación por agentes externos

BIOMARCADORES: DEFINICIONES, TIPOS, APLICACIONES,DUDAS…

Como comentamos existen diferentes definiciones de Biomarcador entre ellas las siguientes:

• Característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de

un proceso biológico, patogénico o de respuesta biológica a una intervención
terapéutica (fármaco, cirugía) (FDA)
• Moléculas producidas por sistemas orgánicos y tejido cuya medición aporta información
sobre el estado de un organismo
• Otra definición tiene en cuenta no solo la incidencia y resultado de la enfermedad si no
también el efecto de los tratamientos intervenciones, la exposición ambiental a
químicos o nutrientes.

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 • Medida de la salud de una persona o respuesta a intervenciones. Un marcador ideal
debe tener la habilidad de detectar características fundamentales de la enfermedad,
capacidad de diferenciar enfermedades relacionadas, detectar estadios tempranos y de
progreso de la enfermedad, debe ser de confianza, fácil de realizar y barato, además la
muestra debe ser accesible en el cuerpo humano.

APLICACIONES DE LOS BIOMARCADORES

Detección
precoz (Fase
subclínica)

Diagnóstico del
Selección del síndrome
tratamiento agudo o
Mejora del crónico
tratamiento
del
paciente

Monotorización
de la progresión Estratificación
o respuesta del riesgo
terapéutica

Los biomarcadores se pueden usar en investigación para elegir entre diferentes dianas
terapéuticas o descubrir nuevas, así como predecir en fases tempranas seguridad eficacia y
alcance de la diana. El desarrollo de un biomarcador puede/debe hacerse en paralelo con la
búsqueda de nuevas drogas.

Tipos de Biomarcadores:

➢ De detección temprana
➢ De Diagnóstico: Pueden contribuir a ayudar a los pacientes de los que se sospecha que
tienen una enfermedad
➢ De Pronóstico: Se usan en pacientes con enfermedad manifestada para facilitar la
clasificación y predicción de su futura evolución a través de una monitorización.

Existen dudas sobre los biomarcadores como por ejemplo Si hay demasiados, si son realmente
útiles clínicamente, el precio, la efectividad, sensibilidad, cómo elegir uno, si existe el marcador
ideal…

El marcador ideal tiene las siguientes características:

1) Fácilmente cuantificable en material clínico accesible

2) Abundancia no sujeta a la gran variación en la población general
3) Refleja la carga total de la enfermedad en todos los sitios
4) La expresión se ve aumentada específicamente en la enfermedad relevante
5) No se ve afectado por condiciones no relacionadas y factores comórbidos
6) Expresión aumentada en la enfermedad sin haber solapamiento entre los pacientes sin

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 tratar y los sanos
7) Abundancia varía rápidamente cuando se trata la enfermedad de una manera
estrechamente correlacionada con los parámetros clínicos-patológicos establecidos
8) La medida es fiable, rápida, reproducible y barata

Para elegir el Biomarcador más adecuado debemos tener en cuenta:

• ¿Puede el clínico medir el Biomarcador? → Preciso, con medidas repetibles y disponible
a un coste aceptable
• ¿Da el Biomarcador nueva información? → Fuerte asociación con la enfermedad y debe
mejorar las medidas actuales
• ¿Va el Biomarcador a ayudar al clínico a manejar a los pacientes? → Su medición debe
ayudar a la toma de decisiones clínicas

Un biomarcador es útil si es;

• Sensible y específico ( La alta sensibilidad detecta concentraciones menores. El

desarrollo de ensayos de alta sensibilidad, diversos parámetros como el límite de
detección y cuantificación nos permiten determinar biomarcadores de manera fiable.
Varia
• Variaciones: Diversos aspectos relacionados con las características de un biomarcador
pueden influir también mucho en su utilidad. Por ejemplo, es importante saber como
dependen las concentraciones circulantes de un determinado biomarcador de factores
como la alimentación la variación diurna , la variación entre días
• Estandarización de los métodos de análisis
• Estabilidad de los biomarcadores

En conclusión, un biomarcador es un indicador de la presencia o extensión de un proceso

biológico que está directamente relacionado con las manifestaciones clínicas o las
consecuencias de una enfermedad.

Se consideran clínicamente útiles si es preciso, con medidas repetibles, coste aceptable, aporta
nueva información y ayuda a manejo del paciente.

BIOMARCADORES: APLICACIONES Y EJEMPLOS

Clásicamente los biomarcadores se usaban en pruebas sanguíneas comunes (identificados

mediante la fisiología y bioquímica)
• Grupos sanguíneos : AB0 y Rh
• Creatinina: Función renal
• Bilirrubina, Transaminasas: Función Hepática
• TSH,T3 y T4: Función tiroidea
• Glucosa: Función pancreática / insulina
•
Algunos más recientes, pero ya muy estudiados:

• Antígeno carcinoembrionario (CEA) : Pacientes con cáncer de colon y tejidos fetales

• Antígeno protático específico (PSA) (kallikrein-3) : Cáncer e inflamación de próstata
• ERBB2 gene (HER-2/neu oncogene): Cáncer de mama
• Cardiac Tropopin T (cTn): Daño cardiaco
• Granzyme B and perforin (Cytotoxic T-lymphocyres (CTls) Rechazo en trasplantes

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BIOMARCADORES: MEDICINA PERSONALIZADA

Todos tenemos el mismo número de genes, pero no todos somos iguales además de estar
expuestos a diferentes ambientes y nutrientes, lo cual hace que influya en nuestra respuesta a
un tratamiento y la predisposición a padecer una enfermedad.

Hay muchos casos en los que los fármacos más usados para tratar una enfermedad no son
eficaces para cierto porcentaje de la población:

• Hipertensión: Se usan inhibidores de ACE, pero un 10-30% de la población no responde

adecuadamente
• Fallo Cardiaco: Se usan Betabloqueante, pero un 15-25 % de la población no responde
• Antidepresivos: Se usan Betabloqueantes, pero un 20-50% de la población no responde
correctamente
• Colesterol: Estatinas , pero un 30-70% de la población no responde
• Asma: Se usan Beta-2 Agonistas, pero un 40-70 % no responde correctamente

Algunos fármacos incluso pueden producir efectos adversos severos requiriendo incluso
hospitalizaciones. Si el protocolo es correcto y todo lo demás es correcto ¿Cuál es el problema?
¿Se le esta dando fármacos a personas no apropiadas?

Para esto llega la MEDICINA PERSONALIZADA, que usa la biología molecular para tratar la
enfermedad el paciente y proveer del medicamente adecuado para el paciente adecuado. Es
“hacer a medida un tratamiento”. Son los cuidados de salud que se seleccionan una vez que
tenemos la información clínica, genética y medio ambientes de esta persona pudiendo elegir el
tratamiento más adecuado

A los pacientes con un mismo diagnóstico, se les da un tratamiento y se observan distintos

grupos:

➢ Beneficio y toxicidad
➢ No beneficio y no toxicidad
➢ No beneficio y toxicidad
➢ Beneficio y no toxicidad

Obviamente el mejor resultado que queremos obtener es Beneficio y no toxicidad. En la

medicina personalizada se realiza un genotipado con perfil proteico y de metabolitos para
proporcionar un tratamiento óptimo.

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Un ejemplo de Medicina Personalizada es la Warfarina (anticoagulante), Una sobredosis puede
llevar a hemorragias severas y una dosis insuficiente es ineficaz: la diferencia puede ser de 20
veces.
Hay dos genes implicados VKOR Y CIP2C9 que explican la variabilidad: Una variación genética
VKOR1* y VKOR1*4 no tiene efecto y en VKOR1*2 tiene gran efecto por lo que una prueba
genética evitaría que se produjeran efectos adversos.

La CME es la concentración mínima efectiva, la CMT la máxima tóxica y la CEE la concentración

en equilibrio estacionario.

El rango terapéutico es el apropiado del fármaco para que lleve a cabo su acción, pero sin tener
efectos tóxicos. Los subterapéuticos no tienen acción y por encima es tóxico.

Para cada gen hay variantes y siempre se tienen dos copias de cada gen. Cada variante
proporciona un fenotipo diferente.

Antes de poner la dosis del fármaco se hace un estudio genotípico y se reajusta la dosis en
comparación de CYP29*1/1*, que se define con el control de este ensayo clínico.

MÁS EJEMPLOS

• CÁNCER DE MAMA: Eficacia de tratamiento con tamoxifeno en pacientes

metabolizadores lentos
• CÁNCER DE MAMA: La Herceptina redujo la probabilidad de metástasis en un 53% en
las mujeres HER2 Positivo
• CÁNCER DE PULMÓN: Inhibidores EGFR. El 73% de los pacientes con mutación
sobrevivieron a los 12 meses frente al 15% de los que siguieron el protocolo frente al

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 15% de los que siguieron el protocolo tradicional
• Leucemia mieloide crónica: El Imatinib (Gleevec) ha conseguido una supervivencia de
cinco años en el 89%frente al 69% anterior .Sólo funciona en pacientes que poseen el
cromosoma Filadelfia y la proteína quimérica Bcr-Abl

En conclusión, la medicina personalizada forma parte del siglo XXI. Un paso muy importante es
la secuenciación del genoma humano, pero también destapó muchas incertidumbres. Se
empieza a estudiar la función de las secuencias y a entender la biología y las funciones de los
genes. Se aplica en medicina, intentando entender la biología unida a la genética en las
patologías y así nos podemos ir introduciendo en la medicina personalizada. Lo que se espera
en el futuro es que sea accesible y factible tener ese tratamiento completamente
personalizado.

Un perfil ómico nos permite

obtener todos los datos que se
muestran en la imagen.

CONCLUSIONES

Existe una amplia distribución en las aplicaciones de los biomarcadores. Se han descrito
candidatos en la mayoría de las patologías.

En enfermedades más estudiadas se han descrito biomarcadores relacionados con varios

procesos biológicos asociados a estas.

La medicina personalizada requiere la identificación de marcadores con la finalidad de

tratamientos ajustados a grupos pequeños de población.