128 REB 32(4): 128-136, 2013

FOLICULOGÉNESIS: CAMINO HACIA LA SOBREVIVENCIA

O LA MUERTE CELULAR*

Irma Peralta Delgado y Pedro Nicolás Velázquez

Departamento de Biología Celular y Tisular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México,
Ciudad Universitaria, 04510, México D.F. correo E: [email protected]

RESUMEN PALABRAS
Un adecuado desarrollo folicular en el ovario, permitirá que se alcance el objetivo CLAVE:
principal de este órgano, que es proveer y garantizar el mantenimiento de un número Foliculogénesis,
apropiado de gametos viables que aseguren la propagación de las especies. Se ha folículos en
demostrado que desde la formación de los folículos primordiales hasta la salida del desarrollo,
ovocito durante la ovulación, algunos factores endócrinos y parácrinos regulan los folículos
mecanismos de proliferación, diferenciación, sobrevivencia y muerte celular en el ováricos,
ovario. Alteraciones en el desarrollo folicular pueden inducir a una pérdida prema- atresia
tura de la capacidad reproductiva o a la pérdida natural de folículos por atresia en folicular.
hembras de edad avanzada durante el periodo de menopausia. El objetivo de este
trabajo fue revisar los mecanismos que regulan el desarrollo folicular.

ABSTRACT KEY WORDS:

Adequate ovarian follicular development, leads to the attainment of the principal Folliculogenesis,
objective of this organ: provides and encourages maintenance of a number of proper follicular
viable gametes that will insure the propagation of the species. Since the formation development,
of primordial follicles to the exit of the oocyte during ovulation, some mechanism of ovarian follicle,
proliferation, differentiation, survival and cell death are regulated by both endocrine follicular
and paracrine factors in the ovary. Alterations in follicular development may induce atresia.
a premature loss of reproductive capacity at or the natural loss of follicles by atresia
in females older during the menopausal period. The aim of this study was to review
the mechanism that regulate follicular development.

lículo estimulante (FSH) y la hormona luteinizante

INTRODUCCIÓN
(LH), así como señales parácrinas y autócrinas
El ovario en los vertebrados es una estructura provenientes del ovocito, las células granulosas y
altamente organizada formada por células ger- las células de la teca folicular.
minales (ovogonias) y células somáticas (célu- Una vez que el ovocito primario es expulsado
las granulosas, células de la teca y células del durante la ovulación, los restos del folículo post-
estroma ovárico), cuyas funciones principales ovulatorio se reorganizan para formar el cuerpo
son el mantenimiento de la producción de célu- lúteo, que tiene como función la secreción de
las sexuales maduras (ovocitos) y la síntesis de progesterona necesaria para el mantenimiento de
hormonas esteroides. Las interacciones entre la preñez.
los distintos componentes celulares del ovario,
son críticas para el establecimiento del folículo EL INICIO DE LA HISTORIA: DEL OVARIO
ovárico, considerado como la unidad funcional de PREFOLICULAR AL OVARIO FOLICULAR
este órgano. Desde antes del nacimiento y hasta
la menopausia, el crecimiento y la maduración Durante el desarrollo gonadal temprano en la re-
folicular, son mecanismos regulados por señales gión cortical del ovario, se localizan cúmulos de
endócrinas, proporcionadas por las hormonas fo- células germinales (CG) que se mantienen en con-

*Recibido: marzo de 2013 Aceptado: noviembre de 2013

REB 32(4): 128-136, 2013 Desarrollo folicular 129

Figura 1.

tacto por la presencia de puentes intercelulares; A medida que avanza el desarrollo, los nidos aho-
estos cúmulos o nidos celulares, se encuentran ra de ovocitos, se reorganizan prenatalmente en
rodeados por células somáticas dando lugar a lo el humano y poco después del nacimiento en el
que algunos autores denominan cordones ovíge- ratón (1), dando lugar a la formación de los pri-
ros, mientras que en la región medular, se pueden meros folículos primordiales (2).
En esta etapa, distintos factores como las pro-
y de las células de la teca folicular. Los nidos de teínas morfogenéticas óseas (BMPs) y el factor de
ovogonias son estructuras muy conservadas du-
rante la evolución, que se han observado en hem- la proliferación de las ovogonias, mientras que el
bras de grupos tan diferentes como los insectos, factor de transcripción de la línea germinal (FI-
GLA), la activina y el factor de diferenciación y
la especie humana (Fig. 1) (1), se ha sugerido que crecimiento-9 (GDF-9), entre otros, estimulan la
estas estructuras incrementan el almacenamiento formación de folículos primordiales (4-5) mientras
de materiales y nutrimentos necesarios para el que, el estradiol, la progesterona y la hormona
óptimo desarrollo de las ovogonias (2). antimulleriana (AMH) tinen una función inhibitoria
Las ovogonias que forman estos nidos, inicial- en la formación de estos folículos (Fig. 2) (6).
mente se dividen por mitosis y posteriormente Durante la separación de los componentes ce-
entran en una etapa pre-meiótica alrededor de los lulares que forman los nidos o cúmulos de ovo-
12.5 dias post-coito en el ratón, mientras que en
el humano, la meiosis se inicia alrededor de la número de estas células, de aproximadamente 6
décimo tercera semana de gestación (3). ó 7 millones en el ovario humano fetal a 1 millón
130 Peralta Delgado I, Nicolás Velázquez P

Figura 2.

en el recién nacido (7). Hasta ahora se desconoce “Multi-Oocyte Follicles”), caracterizados por la
presencia de dos o más ovocitos en un solo folí-
embargo, se ha propuesto que este evento es culo, es consecuencia de una separación incom-
un mecanismo de selección en el que participan pleta de los puentes intercelulares que conectan
distintos factores, como la presencia de anomalías tempranamente a las ovogonias y más tarde a
- los ovocitos al inicio de la meiosis (9). Este tipo
ducción de factores de sobrevivencia producidos de folículos se forman con mayor frecuencia en
por el ovocito y las células somáticas, asi como algunas cepas de ratón, mientras que en el hu-
la presencia de algunas poblaciones de ovocitos mano, su frecuencia es baja observándose prin-
destinadas a nutrir a otros ovocitos (2, 8). cipalmente al nacimiento y ocasionalmente en
Datos experimentales indican que gran parte mujeres adultas sometidas a fertilización .
de los ovocitos que se pierden durante el desa- Se ha determinado que los ovocitos que forman
rrollo gonadal, presentan alteraciones genéticas los MOFs en el ratón, son 30% menos fértiles que
y pueden carecer de algunos organelos citoplás- su contraparte mono-ovular; en humanos la pre-
micos (principalmente mitocondrias), necesarios sencia de estos folículos, aparentemente no esta
para la sobrevivencia y el buen funcionamiento de
la célula (2). el porcentaje de fertilización . (2).
Se ha propuesto que la formación de folícu- Estos folículos en el ratón, se forman al mutar
los multiovulares (MOFs por sus siglas en inglés la proteína morfogenética ósea-15 (BMP15) y el
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factor GDF-9, mientras que en humanos las mu- croambiente adecuado para el mantenimiento y
taciones en ambos genes, están asociadas a una desarrollo del ovocito. Al avanzar el desarrollo
falla prematura ovárica (POF), caracterizada por folicular, estas células presentarán cambios mor-
amenorrea de al menos 6 meses, elevados nive-
les de FSH y se presenta antes de los 40 años. En los folículos primarios, las células granulo-
Los MOFs pueden inducirse experimentalmen- sas son independientes de la acción de las hor-
te en ratas por la exposición neonatal a estróge- monas gonadotropas (FSH y LH) y no producen
nos naturales o sintéticos, a la progesterona o la hormonas esteroides. Más tarde, en los folículos
genisteína (10). secundarios, se incrementa el número de recep-
Se ha reportado recientemente, que la mayoría tores para ambas gonadotropinas regulándose la
de los ovocitos que se pierden durante el proceso síntesis de estradiol y progesterona.
de separación de los componentes celulares de Los receptores para FSH, se localizan en la
los nidos, mueren por mecanismos apoptóticos membrana de las células granulosas, mientras
regulados por la familia de proteínas Bcl-2 , cuyos que los receptores para la LH están presentes en
miembros pueden tener efectos antiapoptóticos la membrana de las células granulosas y de la
(Bcl-2, Bcl-xLong) o proapoptóticos (Bax, Bod, teca folicular.
Bcl-xShort) en el desarrollo folicular (11,12). Ambos receptores estan acoplados a proteínas
Después de este periodo de muerte celular, G y estimulan la producción de AMPc, iniciándose
las células sobrevivientes se reorganizarán para la activación de las cascadas de señalización in-
formar los primeros folículos primordiales (2). tracelular, en las que participa la proteína cinasa
Estos folículos están constituidos por un ovocito dependiente de AMPc (PKA), que estimularán la
primario rodeado de una capa de células granulo- -
sas aplanadas (13), el ovocito en estos folículos, genos, respectivamente.
ha iniciado la primera división meiótica y queda En la etapa de folículo secundario a folículo
detenido en la etapa de diploteno de la profase I terciario o antral, se incrementa el número de
de la meiosis. La reserva de folículos primordiales capas de células granulosas por la actividad del
es un importante determinante de la vida media factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor
reproductiva en las hembras (6), ya que una vez de crecimiento insulínico (IGF) y a la hormona
que se ha agotado, disminuye y desaparece el ci- antimulleriana (AMH), los cuales estimulan la pro-
clo menstrual, cesa la reproducción y las mujeres liferación de estas células (6).
entran al periodo de la menopausia (14). En el folículo terciario, las células granulosas
La transición de folículo primordial a folículo pri- presentan una disminución en el número de re-
mario (primera detención meiótica), puede durar ceptores a FSH y un incremento en los receptores
meses e incluso años en el caso de los mamíferos; a LH, produciéndose un decremento en la concen-
durante este proceso de transición, las células gra- tración de estradiol y un aumento en la síntesis de
nulosas planas que rodean al ovocito en el folículo progesterona. Estos cambios, preparan al folículo
primordial, proliferan, formando una o dos capas para la posterior expulsión del ovocito durante la
y se transforman ahora en células cúbicas dando ovulación.
lugar a un folículo primario. Este periodo de tran- El aumento en los niveles de LH previos a la
sición esta regulado por la proteína morfogenética ovulación, estimulan la secreción de ácido hialu-
ósea- 4 (BMP-4) y el factor de las células troncales rónico, de dos proteínas de unión al ácido hialuró-
(c-kit). El desarrollo de los folículos primarios y del nico (HA) conocidas como: proteína de unión a HA
resto de los folículos en crecimiento, se llevará a derivada de suero (SHAP) y la proteína del factor
cabo por una constante interacción y balance entre de necrosis tumoral(TNF- )- estimulado gen 6
diversos factores promotores de la sobrevivencia (TSG-6) y la activación del gen de la ciclo-oxi-
folicular tales como la FSH, el factor de crecimien- genasa-2 (COX-2), necesaria para la formación
to tipo insulínico-I (IGF-I), c-kit y el GDF-9 entre de prostaglandinas. El receptor de progesterona,
otros, y factores que promueven la muerte celular, también se activa por el aumento en la concen-
tales como las proteínas Bax, bajos niveles de FSH tración de LH y aparentemente es necesario para
y la baja respuesta de las células granulosas a esta la producción de algunas proteasas que participan
hormona. en la ruptura del folículo durante la ovulación. El
ácido hialurónico y las proteínas de unión a HA,
así como el gen COX-2, regulan la expansión de
COMPONENTES CELULARES DE UN FOLÍCULO
las células cumulares que rodean al ovocito lo
Las células granulosas forman parte del folículo cual es necesario para la ovulación. Los niveles
ovárico y proveen un soporte físico y un mi- elevados de LH estimularán la activación de genes
132 Peralta Delgado I, Nicolás Velázquez P

y la producción de proteínas que promoverán el la teca folicular, asi como la presencia de señales
rompimiento del folículo y su posterior reorgani- endócrinas proporcionadas principalmente por la
zación en el cuerpo lúteo. El ovocito expulsado FSH, son vitales para alcanzar las siguientes eta-
durante la ovulación, concluirá la primera división pas del desarrollo folicular. Durante este proceso,
meiótica e iniciará la segunda división, quedando las hormonas gonadotropas LH y FSH ejercen su
detenido en la metafase II. El ovocito ahora se- acción sobre las células de la granulosa y las cé-
cundario, terminará la segunda división meiótica lulas de la teca, estimulando la síntesis de estró-
en el momento de la fecundación. genos, andrógenos y progestágenos necesarios
Otro componente del folículo ovárico son las para la proliferación celular, el establecimiento de
células de la teca folicular, que no están presen- caracteres sexuales primarios y secundarios y en
tes en el folículo primordial ni en etapas tem- caso de ocurrir la fecundación, para el manteni-
pranas del folículo primario. La proliferación y miento de la preñez.
diferenciación de estas células, es estimulada por La penúltima etapa del desarrollo folicular
c-kit y el GDF-9 producidos por las células granu- (de folículo antral a folículo preovulatorio), se
losas (14). Las células de la teca, proporcionan caracteriza por ser dependiente a las hormonas
un soporte estructural, un aporte sanguíneo y FSH y LH. Se ha propuesto que ambas hormonas,
producen andrógenos por acción de la LH. incrementan la resistencia de las células granulosas
Al avanzar el desarrollo, la teca folicular se al proceso de apoptosis en algunos mamíferos.
diferencía en dos capas, la teca interna muy vas- Aunque los mecanismos encargados de este
cularizada y con presencia de células esteroido- proceso, no se conocen detalladamente, se ha
génicas y la teca externa, constituida de células demostrado que en estas etapas del desarrollo
no esteroidogénicas con poca vascularización y folicular, se produce un aumento en el número de
localizada entre la teca interna y el estroma in- receptores a LH y una elevación de los niveles de
terfolicular. Inicialmente las células tecales de AMPc, que activa a la proteína cinasa dependiente
ambas capas, al igual que las células granulosas, de AMPc (PKA), incrementando la expresión de
son independientes de la acción de las gonadotro- Bcl-2 y Bcl-xLong, proteínas que tienen un papel
pinas y no son células productoras de hormonas antiapoptótico en el ovario. Además en la etapa
esteroides (13). Al avanzar el desarrollo folicular, de folículo preovulatorio, se ha propuesto a la
estas células responden a la LH en el folículo progesterona como un factor de sobrevivencia en
secundario (preantral) y presentan enzimas que las células granulosas de ratón (11).
participan en la formación de hormonas esteroi- Aunque se conoce poco del papel de las células
des como los andrógenos (13). Los andrógenos de la teca en la regulación de la sobrevivencia
producidos por las células tecales, son transpor- folicular, se ha demostrado que estas células
tados a las células granulosas, donde el complejo producen el factor de crecimiento de queratinocitos
enzimático del citocromo p450 aromatasa los (KGF), que suprime la apoptosis en cultivos de
- folículos preantrales y su expresión es estimulada
las de la teca folicular, al igual que las células por el tratamiento con gonadotropinas. Se sugiere
granulosas y el ovocito, poseen receptores a an-
drógenos, lo cual indica que la producción de an- la teca, estimulando la producción de factores
drógenos se basa en un sistema muy organizado de sobrevivencia que pueden involucrar al óxido
entre ambos tipos celulares, sin la participación nítrico.
del ovocito, al comprobarse que la producción de Aunque se ha demostrado la presencia de Bcl-
andrógenos y la subsecuente producción de es- 2 y Bcl-Long en las células de la teca folicular,
tradiol, no es afectada en ovarios que carecen de existe poca información sobre su regulación y los
ovocitos (15). Aunque no esta bien establecido el mecanismos de sobrevivencia presentes en este
papel de los andrógenos en la foliculogénesis, se tejido (11).
ha comprobado que la inactivación de receptores
a andrógenos en hembras de roedores, produce
CAMINO A LA MUERTE CELULAR
falla prematura ovárica, indicando la importancia
de estas hormonas durante el desarrollo folicular. En el ovario se reconocen tres periodos de muer-
te celular, el primero durante la migración de las
CGs a la cresta urogenital, el segundo durante la
CAMINO A LA OVULACIÓN
separación de los nidos de CGs y formación de los
Una vez establecido el destino de sobrevivencia folículos primordiales y el tercero durante la etapa
del folículo primordial y del folículo primario, la in- posnatal cuando se forman folículos primarios,
teracción entre el ovocito, las células granulosas y secundarios y terciarios o antrales. El resultado
REB 32(4): 128-136, 2013 Desarrollo folicular 133

de estos periodos de muerte celular es que de Las proteínas Bcl-2 controlan la integridad de
las 1000 a 2000 células germinales primordia- la membrana mitocondrial previniendo la libe-
les (CGP) que inicialmente colonizan las crestas ración de citocromo C. La importancia de ambas
urogenitales y que proliferan activamente para proteínas durante el desarrollo folicular se hace
dar lugar a 7 x 106 ovocitos, reducen su número -
entre la mitad de la gestación y el nacimiento a cientes de Bcl-2, se presenta una disminución
700,000 ó 1,000,000 y después del nacimiento se en el número de folículos al nacimiento y que la
siguen perdiendo ovocitos hasta llegar a 300,000 sobreexpresión de esta proteína esta relacionada
ó 400,000 cuando la mujer entra a la pubertad con una disminución de la apoptosis en la atresia
(8, 12).
El elevado porcentaje de muerte celular en el proteína Bax, presentan folículos anormales con
ovario durante etapas prenatales y después del un excesivo número de células granulosas. A lo
nacimiento en el humano y en roedores, está largo del desarrollo folicular se ha observado que
relacionado con la activación del mecanismo de la expresión de Bax, se encuentra aumentada
apoptosis considerado como un proceso activo en el ovario de mamíferos, mientras que Bcl2 se
de gran consumo de energía regulado por varias encuentra en niveles bajos (12), se ha propuesto
proteínas intracelulares llamadas caspasas. Las que ambas proteínas, forman parte de un sis-
células programadas para entrar en apoptosis, tema que favorece o inhibe la sobrevivencia de
sufren cambios en la membrana celular, fragmen- las células en el ovario, dependiendo del nivel de
tación nuclear, condensación de la cromatina y expresión de las mismas a lo largo del desarrollo
degradación del DNA. folicular. Además de Bax y Bcl-2, existen otras
En el ovario la sobrevivencia de las ovogonias proteínas cuya participación en el destino de la
que forman cúmulos, en los folículos primordiales sobrevivencia o muerte folicular han sido descri-
y en los folículos primarios, se cree esta deter- tas (16) (Tabla I).
minada principalmente por factores de sobrevi-
vencia derivados del ovocito (11), mientras que
CONCLUSIONES
en etapas más avanzadas del desarrollo folicular,
la muerte del folículo o atresia folicular, se debe La progresión del crecimiento folicular desde la
en su mayoría a la incapacidad de las células aparición de los nidos de ovogonias, hasta la
somáticas del ovario para responder a señales ovulación, implica el mantenimiento de un nivel
de sobrevivencia provenientes de las células de apropiado de señales de sobrevivencia intra y
la teca, células granulosas y del propio ovocito extracelulares, producidas por el ovocito y las
(11, 12). En algunos modelos experimentales células somáticas del ovario, que contrarrestan la
se ha demostrado que las gonadotropinas par- acción de factores proapoptóticos que favorece-
ticipan en el mantenimiento de la sobrevivencia rán la pérdida de un gran número de ovocitos y
celular. Estas hormonas suprimen la expresión de folículos a lo largo de su desarrollo. La muerte
de Bax, Apaf-1 y de la caspasa 3, relacionadas por apoptosis puede ser iniciada en las células
con señales apoptóticas y regulan la actividad de germinales o en las células somáticas, depen-
miembros de la familia de proteínas tales como diendo de la etapa de organización folicular y es
Bcl-2 y Bcl-xLong (11), que fueron las primeras considerada un proceso de selección que asegura
en describirse en las células granulosas con pro- la liberación de gametos viables para la fecunda-
piedades inhibitorias de la apoptosis. Aunque los ción (11) (Fig. 3).

proteínas antiapoptóticas, Bcl-2 son variables, se

AGRADECIMIENTOS
sabe que actuán a nivel mitocondrial bloqueando
las señales apoptóticas reguladas por la proteína Al Dr. Marco Antonio Juárez Oropeza por la revi-
Bax, que induce la liberación de citocromo C de sión detallada de la primera versión del artículo.
las mitocondrias y que participa en la activación
de la cascada de señalización de caspasas que
inducirán la muerte por apoptosis.
134 Peralta Delgado I, Nicolás Velázquez P

TABLA I
Moléculas que promueven la muerte o la sobrevivencia de los ovocitos, células de la teca y la granulosa
en el desarrollo folicular. IFN= interferón, c-Myc= celular-mielocitomatosis, PGF2= prostaglandina-F2, par-
4=respuesta de la apoptosis en la próstata-4, NAIP= proteína inhibidora de apoptosis neuronal, AHR= re-
ceptor para aril hidrocarburo, NT=neurotropinas; NOBOX=genes “homeobox” del ovario de recién nacida;
IGF-1 factor de crecimiento tipo insulínico-1; SCF= Factor de células troncales; XIAP= proteína inhibidora
de apoptosis ligada a al cromosoma X; IAP= familia de inhibidores de apoptosis; GDF-9= Factor de creci-
miento y diferenciación-9; Apaf-1= factor de activación apoptosis-proteasa-1; TRAF= factores de activación

Bcl-2 Pro-sobrevivencia Interacción con Apaf-1/caspasas/Bax

Bcl-x “ “ Interacción con Bcl-2/Mcl-l/Bax/c-Myc

Mcl-1 “ “ Interacción con Bcl-2/ Bax/Mcl-l/citocromo c

Interacción con Bcl-2/Mcl-l/Bax/c-Myc
Bcl-XL “ “ Interacción con Mcl-1/Apaf-1/caspasa-9

Boo
TRAIL “ “ Interacción TRAIL/TRAIL
TVB “ “ Interacciones con receptores y dominios de muerte
GATA-4 “ “ Interacción gonadotropinas/GATA-4
GATA-6 “ “ Interacción gonadotropinas/GATA-4
C-kit “ “ Interacción con SCF
SCF “ “ Interacción con c-kit
IAP “ “ Interacción con caspasas
XIAP “ “
“ “ Interacción con otras proteínas de la matriz extracelular
“ “ Inhibidores da caspasas e interacción con moléculas de
sobrevivencia
Survivin “ “ Inhibición de caspasas
Gonadotropinas (FSH y LH) “ “ Interacción BAX/Apaf-1/Fas/p53
Inhibina “ “ Desconocida
Activina “ “ Desconocida
NAIPS “ “ Interacción con gonadotropinas
“ “ Interacción SMAD/factores de transcripción
GDF-9 “ “
BMP “ “ Desconocida
Smad 2,4 “ “ Interacción con reguladores transcripcionales
IGF “ “ Interacción con proteínas de unión a IGF
NTS “ “
NOBOX “ “ Interacción con GDF-9
AHR “ “ Interacción con hidrocarburos policíclicos aromáticos
AMH “ “ Desconocida
Bax Pro- apoptóticos P53/Bcl-2/Bcl-XL/c-Myc
Bok “ “ Interacción con Bok/citocromo c
Bad “ “ Interacción con Bad/factores de sobrevivencia
Bak “ “ Ruptura de Boo-Apaf-1
Bik “ “ Ruptura de Boo-Apaf-1
TNF- “ “ Interacción caspasa-Bcl-2,
TNF/TNFR1/transductores intracelulares
Fas y FasL “ “ Interacción con proteasas de cisteína/ICE/caspasas/
gonadotropinas
Caspasas “ “ interacción con Apaf-1/transductores intracelulares
P53 “ “ Interacciones Bcl-2/bax/AMPc
c-Myc “ “ Interacción con Bcl-2/c-Myc
Apaf-1 “ “ Interacciónes con citocromo C/caspasa 9/Boo
Endotelinas “ “ Unión a receptores acoplados a proteínas G
Par-4 “ “ Smad/factores de transcripción/co represores nucleares
Granzima B “ “ Permite que señales apoptóticas evadan la mitocondria
PGF2 “ “ Desconocida
REB 32(4): 128-136, 2013 Desarrollo folicular 135

Ovocitos con Medio ambiente no óptimo

alteraciones (factores de crecimiento,
cromosómicas proteínas de muerte)

Muerte de células
en beneficio de
ovogonias
“saludables”

Figura 3.
136 Peralta Delgado I, Nicolás Velázquez P

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