Vol11 n3 18 21

ISSN 0329-0379
HEMATOLOGIA ARGENTINA
IMÁGENES EN HEMATOLOGÍA
Linfoma óseo o ...cutáneo
ARTÍCULOS ORIGINALES
Controversias en Hemostasia y Trombosis
Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolípido
Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolipídico:
anticoagulación vs. antiagregación en pacientes con enfermedad cerebrovascular
Citoquímica Hematológica en el Mamífero Autóctono Chaetophractus villosus
(Xenarthra, Dasypodidae)
Síndrome Hipereosinofílico
SUPLEMENTO 1
VOLUMEN 11 - Nº 3 SEPTIEMBRE-DICIEMBRE DE 2007

ÓRGANO DE DIFUSIÓN DE LA
SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGÍA
Presidente: Hugo Donato, Vice-Presidente: Dardo Riveros

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Carlos Ponzinibbio
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Secretario de Redacción
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VOLUMEN 11 Nº 3 • SEPTIEMBRE-DICIEMBRE • 2007
Edición: Sociedad Argentina de Hematología: Julián Alvarez 146 - C1414DRD - TEL/FAX: 4855-2452
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VOLUMEN 11 Nº 3 • SEPTIEMBRE-DICIEMBRE • 2007
CONTENIDO
IMÁGENES EN HEMATOLOGÍA

Luis F. Pintos, Sandra Rubbo, Carlos R. Monsalve y Carlos A. Martin....................................................... 207
ARTÍCULOS ORIGINALES
Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolípido

Alberto Maneyro ......................................................................................................................................... 209
Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolipídico:

anticoagulación vs. antiagregación en pacientes con enfermedad cerebrovascular
Analía Sánchez-Luceros............................................................................................................................. 212
Citoquímica Hematológica en el Mamífero Autóctono Chaetophractus villosus

Juan Tentoni, Nélida N. Polini, Emma B. Casanave ................................................................................... 216
Laura A. Fischman, Maximiliano J. Pavlove ............................................................................................... 220
REGLAMENTO DE PUBLICACIONES ....................................................................................................... 243

Dres. Pintos* Luis F., Rubbo* Sandra, Monsalve* Carlos R. y
Martin** Carlos A.
IMAGEN
Servicios de Hematología* y Patología**,

H.Z.G.A. San Roque de Gonnet, Pcia. de Buenos Aires HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 207-208
e-mail: [email protected] Septiembre - Diciembre, 2007
Infecciones y enfermedades malignas de piernas y lulas medianas y grandes IHQ: CD 45 +, CD 20+, con
pies pueden tener formas de presentación similares y co-expresión citoplasmática de bcl-2 y escaso compo-
mas aún , ambas coexistir. nente T (CD 3+) reactivo. Sin afectación sistémica se
Paciente varon de 56 años derivado de Trauma- realizó tratamiento s/ CHOP x 6 + radioterapia local
tología por tumor maleolar externo de pie derecho de con lo que se obtuvo remisión completa. Dada la loca-
aprox 10 x 5 cm. Bordes mamelonados con lesión su- lización única de enfermedad, se plantea la duda entre
purante de la que se aislaron Stph. Aureus y acineto- un linfoma cutáneo con extensión ósea o un linfoma
bacter. Rx de tobillo: Infiltración en tibia con disminu- óseo con extensión cutánea.
ción de cortical y destrucción de astrágalo y calcáneo.
RMN: Infiltración que compromete hueso cortical y
trabecular de astrágalo, calcáneo y extremidad distal
de la tibia . Estudio histopatológico: Linfoma B No
Hodgkin de alto grado de malignidad, centroblástico
polimorfo. Dermis con infiltración neoplásica por cé-
Figura 1 Figura 2
208 HEMATOLOGIA * Volumen 11 - Nº 3, 2007
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Figura 3
Manejo de la trombosis arterial en el
síndrome antifosfolípido
Dr. Alberto Maneyro
ARTÍCULO
ORIGINAL
HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 209-211

Servicio de Hematología. Complejo Médico (P.F.A.) Churruca – Visca Septiembre - Diciembre, 2007
El síndrome antifosfolípido (SAF) es definido como TROMBOSIS ARTERIAL DE ORIGEN

la presencia persistente de anticuerpos antifosfolípidos CARDÍACO
(APL), manifestados como inhibidor de tipo lúpico, Las manifestaciones cardíacas del SAF incluyen:
anticuerpos anticardiolipinas (ACA) y/o anticuerpos enfermedad oclusiva coronaria (aterosclerosis, angina,
anti beta2 glicoproteína I, en asociación con infarto de miocardio), alteraciones valvulares (endo-
tromboembolismo venoso y/o arterial o complicaciones carditis trombótica abacteriana), trombosis intracar-
obstétricas (1-2). La manifestación más frecuente del díaca e hipertensión pulmonar (7).
SAF es la trombosis venosa que ocurre más comúnmente
en los miembros inferiores (3). La trombosis arterial Oclusión coronaria
es menos frecuente y la severidad de su presentación
(isquemia o infarto) está relacionada con la rapidez de La cardiopatía isquémica tiene una prevalencia en
su instalación y la extensión de la oclusión vascular. el SAF de 5 – 6%, es más frecuente en el secundario a
El órgano más comúnmente afectado es el cerebro: el lupus eritematoso sistémico (LES), y más comúnmen-
accidente vascular encefálico y el ataque isquémico te por aterosclerosis que por vasculitis (8,9). En este
transitorio representan cerca de la mitad de las sentido, se ha encontrado que los títulos de ACA IgG
oclusiones vasculares arteriales (4). Una cuarta parte son predictores independientes del grosor íntima – me-
de los eventos arteriales corresponden a oclusiones dia carotídeo, medida indirecta de aterosclerosis (10).
coronarias y el resto al compromiso de diversos lechos El manejo de los pacientes con coronariopatía debe
vasculares (arterias subclavias, renales, retinianas y de incluir la búsqueda y control de los factores de riesgo
miembros inferiores). Además de su origen trombótico, cardiovascular adicionales: hipertensión arterial, disli-
las oclusiones arteriales (sobre todo cerebrales) pueden pidemias, obesidad, diabetes, tabaquismo, hiperhomo-
ser embólicas, especialmente a partir de vegetaciones cisteinemia. El uso de estatinas se asocia con regresión
valvulares mitrales o aórticas (endocarditis trombótica de lesiones ateroscleróticas; se ha demostrado que la
abacteriana). fluvastatina y la simvastatina reducen la expresión de
Si bien se ha demostrado claramente que el trata- moléculas de adhesión (E-selectina, e ICAM-1), signo
miento con anticoagulantes orales (ACO) reduce la de activación endotelial, inducida por anticuerpos anti-
tasa de recurrencia de trombosis venosa profunda en beta2 – glicoproteína I (7, 11). El tratamiento con ACO
pacientes con SAF (5-6), no está claro qué papel jue- ha sido sugerido en aquellos pacientes que presentan
ga tal tratamiento en el manejo de la trombosis arte- oclusión trombótica en ausencia de aterosclerosis (7);
rial. A continuación analizaremos la evidencia actual sin embargo, no existen estudios que demuestren me-
al respecto, dividida de acuerdo a los territorios más nor tasa de recurrencia por el uso de anticoagulantes
frecuentemente implicados: corazón, sistema vascular que por el de agentes antiagregantes plaquetarios.
periférico y cerebro.
Alteraciones valvulares y otros rial (6), sugiere el uso de anticoagulantes orales (con o
Las alteraciones valvulares del SAF (similares a las sin agregado de agentes antiplaquetarios), sobre todo
del LES) incluyen: engrosamiento de valvas y excre- en aquellos individuos que serán sometidos a cirugía
cencias nodulares irregulares en la cara auricular de la vascular.
válvula mitral o en la cara vascular de la válvula aórti-
ca, y sus manifestaciones clínicas varían de acuerdo al TROMBOSIS ARTERIAL CEREBRAL
grado de afectación: ausencia de síntomas y hallazgo Como se mencionó previamente, la trombosis cere-
por búsqueda sistemática, regurgitación y tromboem- bral es la manifestación vascular arterial más frecuente
bolismo arterial (12-13). en el SAF, constituyendo el evento inicial en cerca del
La prevalencia de lesiones valvulares en el SAF 20% de los pacientes con el síndrome, en dos tercios
es variable, detectándose, en algunos estudios en 36 de los casos como accidente vascular encefálico (AVE)
– 38% de los casos (14-15), y hasta en 82% cuando y en el tercio restante como accidente isquémico tran-
se buscan sistemáticamente por ecocardiograma transitorio (AIT) (34). Los títulos altos de ACA IgG (> 40
sesofágico (16), sin embargo, la valvulopatía clínica- UGPL) constituyen un factor de riesgo independiente
mente significativa se observa sólo en 2 – 5% de los para el desarrollo de este cuadro (24-25).
pacientes con SAF (17-18). Clásicamente, los pacientes con fuentes cardíacas
En cuanto al manejo de estos pacientes, teniendo de embolismo arterial (fibrilación auricular, prótesis
en cuenta que la lesión valvular puede actuar como valvulares) reciben ACO como prevención primaria y
sustrato para el embolismo arterial, varios autores re- secundaria de eventos arteriales cerebrales, mientras
comiendan tratamiento con ACO para aquellos pacien- que aquellos pacientes con AVE de origen no
tes con valvulopatía y evidencia de tromboembolismo cardioembólico (aterosclerótico), se benefician con
y profilaxis primaria con agentes antiplaquetarios para el uso de agentes antiagregantes plaquetarios, con
los individuos asintomáticos (7). Cabe señalar que nin- una reducción del riesgo de AVE no fatal de 25% y
guno de estos tratamientos contribuye a la desapari- de mortalidad de causa vascular de 15% (26). Varios
ción de las vegetaciones (12). estudios (27-29) han comparado la efectividad y la
La presencia de trombos intracardíacos es pacien- seguridad de los ACO y la aspirina, no encontrándose
tes con SAF ha sido documentada en reportes de casos diferencias significativas en términos de recurrencia
individuales, no existiendo datos de prevalencia al res- de AVE o muerte y con un aumento del riesgo
pecto. Las conductas terapéuticas han incluido ACO y hemorrágico por el uso de ACO, sobre todo en
/ o cirugía, sin evidencias que favorezcan alguna en regímenes de alta intensidad de dosis; cabe señalar
particular (7). que tanto las intensidades de la anticoagulación como
las dosis de aspirina fueron muy variables entre los
ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA distintos estudios.
(EAP): En base a lo mencionado, y considerando al AVE
Estudios transversales muestran que la prevalencia en pacientes con SAF como un evento no cardioem-
de APL en pacientes con EAP que requieren cirugía bólico, Derksen y col reportaron una experiencia limi-
oscila entre 26 y 45%, de los cuales el 84 – 94% tienen tada a 8 pacientes con AVE y SAF, tratados con bajas
sólo ACA y un 2 – 3% anticoagulante lúpico y ACA dosis de aspirina; los resultados de este estudio mos-
(19-21). No existen estudios que comparen la preva- traron una tasa de recurrencia de AVE, comparable de
lencia de APL en EAP con la población sana. acuerdo a edad, con la de los pacientes sin APL (30).
Varios estudios retrospectivos han encontrado Al momento actual, el único estudio prospectivo que
asociación de APL con complicaciones trombóticas evaluó el impacto de la positividad para APL en la tasa
de cirugía vascular, sobre todo en aquellos pacien- de recurrencia trombótica en pacientes con AVE es el
tes que no recibían tratamiento anticoagulante, con APASS (Antiphospholipid Antibodies and Stroke Stu-
lapsos hasta la reoclusión del by-pass más cortos (17 dy) (31). Este estudio incluyó 720 pacientes con APL
vs 58 semanas) y riesgo de oclusión 6 veces mayor y 1050 pacientes APL negativos; ambos grupos fueron
que los pacientes sin APL (21-23). Con respecto a la a su vez subdivididos para recibir, en forma randomi-
conducta antitrombótica a seguir en estos pacientes, si zada, warfarina (RIN: 1,4 – 2,8) o aspirina (325 mg/
bien no hay estudios prospectivos que comparen las día). No se observaron diferencias significativas en la
diferentes opciones (ACO, antiplaquetarios o ambos), tasa de recurrencia de eventos entre los pacientes APL
la evidencia actual, basada en estudios retrospectivos positivos y APL negativos, ni entre los pacientes que
(22) y en estudios prospectivos que incluyeron un nú- recibieron warfarina o aspirina, independientemente
mero limitado de pacientes con SAF y trombosis arte- de su positividad o negatividad por los anticuerpos.
CONTROVERSIAS EN HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
211
MANEJO DE LA TROMBOSIS ARTERIAL EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
Sin embargo, este estudio ha recibido varios cuestio- recomienda el uso de agentes antiplaquetarios
namientos: para la mayoría de los pacientes con AVE o AIT no
1. Los pacientes incluidos no cumplen con los crite- cardioembólicos (grado de evidencia 1A), pero sugiere
rios diagnósticos de SAF (“criterios de Sapporo”) ACO para los pacientes con AVE no cardioembólico
(32-33), que sugieren la necesidad de una positivi- con trastornos protrombóticos subyacentes bien
dad persistente de APL en 2 o más determinacio- documentados, incluyendo SAF (grado de evidencia
nes separadas por un período de tiempo (6 semanas 2C) (39).
en el momento de llevarse a cabo este estudio) para
un diagnóstico definido de SAF; estos pacientes CONCLUSIONES
tenían una única determinación de APA, llevada a Es notable la escasa evidencia que existe al mo-
cabo cerca del evento trombótico. mento actual con respecto al tratamiento óptimo para
2. La edad de los pacientes incluidos es mayor (63,1 los pacientes con SAF y trombosis arterial; las reco-
años), que la de la mayoría de los pacientes con mendaciones se basan en su mayoría en reportes de
SAF (42 años) (34); es bien conocido que la posi- series de pocos casos, en estudios retrospectivos que
tividad para APL (sobre todo ACA) es, en general, incluyeron un número limitado de pacientes con pato-
más frecuente en individuos de mayor edad (35). logía arterial y en opiniones de expertos, basadas en su
3. No se considera adecuado el estudio de APL (sobre experiencia personal. Creemos que el enfoque de estos
todo ACA) en la etapa aguda de un evento trombó- pacientes debe basarse en algunas premisas claras:
tico, dada la posibilidad de falsos positivos en ese • Definir que el paciente realmente tiene un SAF;
contexto (36). esto no sólo implica contar con un laboratorio con-
4. El rango de RIN utilizado en el estudio (1,4 – 2,8) fiable para la realización de los estudios, sino tam-
es menor que el que se usa habitualmente para la bién valorar los resultados de dichos estudios en
prevención de recurrencia trombótica en pacientes función del contexto clínico y tener presente que la
con SAF. definición del síndrome requiere que la positividad
Es evidente que los cuestionamientos mencionados de los anticuerpos sea persistente en el tiempo.
limitan la validez de las conclusiones del estudio, no • Buscar y controlar los factores de riesgo cardiovas-
pudiendo recomendarse, en función de los hallazgos cular adicionales (hipertensión arterial, diabetes,
del mismo, una u otra conducta antitrombótica. dislipidemias, tabaquismo, obesidad, hiperhomo-
Algunos autores (2, 37), basados en su experiencia cisteinemia)
personal y en resultados de estudios retrospectivos que • Considerar, hasta tanto no exista clara evidencia
incluyeron números limitados de pacientes con SAF y en contra, que la trombosis arterial, en ausencia
trombosis arterial (6, 38), recomiendan el uso de ACO, de otros factores de riesgo cardiovascular y con un
con alta intensidad de dosis (RIN no menor a 2,5 – 3,5) factor protrombótico subyacente evidente, consti-
luego de un primer evento arterial en pacientes con tuye una situación de riesgo mayor que la habitual
SAF, y agregado de agentes antiplaquetarios en caso y justificaría el tratamiento con ACO, con una va-
de eventos recurrentes en pacientes que reciben ACO. loración individual de la relación riesgo – benefi-
La 7° Conferencia sobre Tratamiento Antitrombótico cio para definir la intensidad de dicho tratamiento.
del ACCP (American College of Chest Physicians)
Manejo de la trombosis arterial en el síndrome
antifosfolipídico: anticoagulación vs.
antiagregación en pacientes con enfermedad
cerebrovascular
Dra. Analía Sánchez-Luceros
ARTÍCULO
ORIGINAL
Departamento de Hemostasia y Trombosis. Instituto de Investigaciones HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 212-215

Hematológicas “Mariano R. Castex”, Academia Nacional de Medicina Septiembre - Diciembre, 2007
El diagnóstico del SAF, como se dijo anterior- En general, los eventos recurren en el mismo tipo de
mente, se basa en criterios clínicos y de laboratorio vaso afectado inicialmente (38). La tasa de recurren-
establecidos (32). La existencia de otros factores he- cia descripta ha sido variable: en uno de los primeros
reditarios o adquiridos protrombóticos no excluyen la estudios ocurrieron 186 recurrencias en 101 pacientes,
presencia del mismo. La presencia de un criterio clí- (6); y en otra serie hasta 9% a 4 años (24). El tiempo
nico y uno de laboratorio permite la confirmación del medio desde el primer evento a la primera recurren-
diagnóstico de SAF. Pacientes con accidente cerebro- cia fue de 12 meses (6). Algunos factores de riesgo de
vascular isquémico (ACV) y títulos moderados a al- recurrencia han sido descriptos, como por ejemplo la
tos de ACA y/o anticuerpos anti-Beta2 glicoproteína I presencia de más de un evento trombótico previo, el
y/o pruebas de coagulación compatibles con inhibidor título de ACA > 40 GPL, la presencia de anomalías
lúpico (IL) en al menos dos ocasiones separadas por en el ecocardiograma transesofágico (“humo” en aurí-
12 semanas, tienen un SAF definido. La prevalencia cula izquierda, trombo intracardíaco y masas valvula-
de anticuerpos antifosfolípidos (APA) en la población res)(25). La identificación de estos factores de riesgo
general se encuentra entre 1% a 6.5%, siendo mayor puede ser un factor determinante a la hora de decidir
en ancianos y pacientes con LES. Menos comúnmen- como serán tratados estos pacientes a largo plazo.
te, los anticuerpos antifosfolípidos (APA) se asocian
a enfermedad oclusiva arterial y/o venosa de múlti- TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO:
ples órganos, abortos y livedo reticularis. Dentro de RESULTADOS DE ESTUDIOS
la enfermedad arterial asociada al SAF, el ACV/AIT RETROSPECTIVOS Y PROSPECTIVOS
constituyen las manifestaciones de mayor prevalencia En los ’90, series de casos retrospectivas de pa-
(4,34). Esta asociación adquiere mayor relevancia en cientes con SAF, sugerían que estos pacientes tenían
pacientes más jóvenes (< 50 años). un riesgo alto de recurrencia y que aún estos eventos
podían ocurrir durante el tratamiento anticoagulante
TROMBOSIS ARTERIAL EN SISTEMA (6,38). En estos trabajos se describía una relación in-
NERVIOSO CENTRAL versa entre la intensidad de ACO y el riesgo de recu-
La trombosis arterial en el sistema nervioso central rrencia. Khamashta y col (6) describieron la incidencia
ha sido considerada clásicamente como una condición de eventos recurrentes, según el tratamiento, en 147
con alto riesgo de recurrencia. Debido a las potencia- pacientes con SAF, 46% de los cuales habían tenido
les consecuencias invalidantes de los eventos recidi- un primer evento arterial: con sólo observación: 29%
vantes, los pacientes con SAF han sido generalmente /año, aspirina: 18% /año, aspirina y warfarina (RIN
tratados con ACO a largo plazo. Es importante consi- menor de 3) 23 % /año. Este riesgo fue mínimo en
derar que la evidencia en la que se basa esta indicación pacientes tratados con anticoagulación en mayor in-
proviene en su mayor parte de estudios de casos-con- tensidad, es decir RIN mayor de 3, ya sea que estuvie-
troles, o series retrospectivas, antes que de estudios de ran con o sin aspirina, observándose en ambos grupos
buen diseño experimental. un porcentaje de 1.3% de recurrencias por año. Como
CONTROVERSIAS EN HEMOSTASIA Y TROMBOSIS. MANEJO DE LA TROMBOSIS ARTERIAL EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO:
213
ANTICOAGULACIÓN VS. ANTIAGREGACIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
resultado de estos trabajos iniciales, y debido a una Como se ha citado, los resultados del estudio pros-
mayor protección aparente ofrecida, se recomendaba pectivo APASS (Antiphospholipid Antibodies and
entonces ACO sostenida a mayor intensidad, con RIN Stroke Study), consistente de una cohorte del estudio
deseado entre 3-4. WARSS (Warfarin vs. Aspirin Recurrent Stroke Stu-
Ante la falta de evidencia que fuera basada en estu- dy), han mostrado ciertas dudas en la capacidad de los
dios de buen diseño, un grupo canadiense planeó un en- APA de predecir recurrencia de eventos (31). La detec-
sayo doble ciego de tipo aleatorio dirigido a comparar ción de estos anticuerpos al tiempo del primer evento
ACO con warfarina de moderada intensidad (RIN 2-3) isquémico no aumentó el riesgo de recurrencia de ACV
con ACO de alta intensidad (RIN 3.1-4) (40). Sólo 114 a dos años de seguimiento. Es importante considerar
pacientes de los 13 centros participantes fueron inclui- que la proporción de APA positivos fue mayor que la
dos y seguidos por una media de 2.7 años en el grupo esperada, 41%, aún considerando la edad avanzada de
de moderada intensidad y 2.6 años en el de alta inten- la cohorte incluida (promedio de 61 años). Este ha-
sidad de ACO. Se observaron 2/58 (3.4%) recurrencias llazgo puede estar relacionado con el nivel de corte
en el grupo de moderada intensidad vs. 6/56 (10.7%) para considerar positivo un resultado (< 21/dL). Por
en el grupo de alta intensidad de anticoagulación. Cua- otro lado, al tener sólo la determinación al ingreso al
tro y tres pacientes presentaron hemorragias mayores estudio, una proporción no determinada de pacientes
en cada grupo, respectivamente. Como conclusión, la podrían no cumplir los criterios de SAF. Los investiga-
mayor intensidad de ACO no demostró beneficios. En- dores de APASS tampoco encontraron ningún benefi-
tre los 8 fracasos de la tromboprofilaxis, uno de los cio de la anticoagulación con warfarina (RIN 1.4-2.8)
pacientes la había suspendido antes del evento y 4 es- sobre la aspirina (325 mg/d) en la prevención del ACV.
taban en niveles subterapéuticos. Estos hallazgos son similares a los obtenidos por otros
En el estudio prospectivo de Finazzi y col. (WAPS) grupos de estudio de prevención de ACV en general,
(41), un total de 52 pacientes fueron tratados con dosis como el SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Is-
estándar de ACO con warfarina, sólo 3 pacientes con chaemia Trial) (29) o el WARSS (28).
100 mg diarios de aspirina como único tratamiento y Un grupo de 7% de los pacientes del APASS, con
a 54 pacientes se les asignó tratamiento con ACO en resultados positivos para ACA e IL, tuvieron un riesgo
alta intensidad. La media de seguimiento con mode- aumentado de eventos vasculares, independientemente
rada y alta intensidad de ACO fue 2.5 y 3.2 años. Se del tratamiento, 31.7%, comparado con 24% para aque-
observaron 3/55 (5.5%) recurrencias en el grupo de llos pacientes con ambos tipos de anticuerpos negati-
tratamiento convencional y 6/54 (11.1%) en el grupo YRV DXQTXH OD GLIHUHQFLD QR IXH VLJQLÀFDWLYD 3XHGH
de alta intensidad de tratamiento. Se observaron he- ser que el hallazgo de positividad combinada sea más
morragias mayores y menores en 8 pacientes con tra- HVSHFtÀFRGH6$)RTXHH[LVWDXQHIHFWRWLSR´GRVLVµ
tamiento convencional (3 mayores) y 15 (2 mayores) de anticuerpos. Se necesitan estudios de mayor tamaño,
en pacientes tratados con alta intensidad de ACO. De prospectivos y de tipo aleatorio en estos grupos de pa-
este modo también la mayor intensidad de ACO no de- FLHQWHVSDUDSRGHUREWHQHUFRQFOXVLRQHVPiVÀUPHV
mostró beneficios. Finazzi y col. realizaron además un Es difícil establecer en que se basan las diferencias
análisis de los resultados de ambos estudios prospec- entre los trabajos retrospectivos y los prospectivos. Es
tivos (40-41 ), que mostró un índice de riesgo (Odds probable que en la actualidad el SAF sea reconocido
Ratio) para recurrencia de trombosis de 2.49 (IC95% a nivel general más precozmente y que los pacientes
0.93-6.67, p= 0.07), favoreciendo la moderada inten- sean evaluados e incluidos en los estudios con síndro-
sidad de ACO, con una tendencia a un mayor número mes menos graves. Si uno observa la frecuencia de re-
de hemorragias mayores en los pacientes con mayor currencias en las ramas de tratamiento convencional,
intensidad de ACO. se observaron menor porcentaje de recurrencias que
En conclusión, los resultados prospectivos en pre- las esperadas por los investigadores. En pacientes con
vención secundaria muestran que la mejor opción en SAF, a la hora de tomar decisiones de tratamiento, de-
tromboembolismo es ACO prolongada con modera- ben recordarse dos situaciones especiales: por un lado
da intensidad, con RIN deseado de 2.5. A pesar de los que algunos pacientes pueden fallar a la dosis mode-
buenos resultados de ambos trabajos, debido a la difi- radas de ACO y requerir tratamiento de mayor inten-
cultad de incluir pacientes con una enfermedad relati- sidad, y por otro lado que pacientes con síndromes de
vamente infrecuente como el SAF, el manejo óptimo falla multiorgánica, como el SAF catastrófico, respon-
de pacientes con mayor riesgo de sangrado o aquellos den mejor a ACO de alta intensidad.
que presentan trombosis en sitios inusuales no fue En el Departamento de Hemostasia y Trombosis
aclarado. Por otro lado, los pacientes con trombosis del IIHEMA, un análisis de 93 pacientes (42) bajo tra-
arterial constituyeron sólo un tercio de la población tamiento con ACO con criterios de SAF (21.5% arte-
total evaluada en estos estudios. riales), todos ellos con IL positivo, permitió observar,
con una media de seguimiento de 37.6 meses, que la ANTIAGREGACIÓN

ACO convencional fue efectiva en prevenir recurren- Un análisis de Cochrane (44) evaluó estudios don-
cias, y que las trombosis arteriales se comportaron de se comparan ACO vs. terapia antiplaquetaria para
igual que las venosas. AIT y ACV de origen no cardioembólico. Cinco estu-
Es probable, que la aspirina sola sea una alternativa dios con un total de 4000 pacientes fueron incluidos,
aceptable en un grupo de pacientes con SAF de bajo tomando en conjunto los resultados de estudios aleato-
riesgo. Bajo riesgo puede incluir aquellos pacientes rios doble ciego y estudios abiertos. Estos trabajos fue-
con título bajo o moderado de ACA, sin otros factores ron divididos en aquellos que involucraban alta inten-
de riesgo trombótico, y con un solo territorio vascu- sidad de ACO (RIN 3-4.5), intensidad moderada (RIN
lar/órgano afectado. En todos los pacientes debe rea- 2.1-3.6) y baja intensidad de ACO (RIN 1.4–2.8). En
lizarse una evaluación riesgo/beneficio individual del cuánto a muerte vascular y ACV, no hubo diferencias
tratamiento elegido. entre ACO de moderada intensidad y antiplaquetarios,
con un riesgo aumentado en el grupo de alta intensidad
MONITOREO DEL TRATAMIENTO de ACO (RR 1.69, CI 1.08–2.65). El riesgo de ACV
ANTICOAGULANTE isquémico recurrente con ACO en todos los niveles no
Así como el monitoreo de la heparina estándar con fue diferente de los resultados con terapia antiplaque-
el Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) taria. La frecuencia de hemorragia mayor en el grupo
puede verse afectado por la presencia del IL, el moni- con intensidad baja y moderada de ACO no fue signi-
toreo del tratamiento con anticoagulantes orales pue- ficativamente diferente de los antiplaquetarios. El gru-
de también afectarse por la prolongación del Tiempo po de alta intensidad acarreó un riesgo aumentado de
de Protrombina basal, llevando a una sobreestimación hemorragia (RR 9.02, CI 3.9–20).
del grado de anticoagulación obtenida. Este efecto es El WARSS/APASS (31) fue el primer estudio mul-
variable según la tromboplastina usada, y es particu- ticéntrico en comparar, en una distribución aleatoria,
larmente importante con algunas tromboplastinas re- los resultados del tratamiento con warfarina (RIN 1.4-
combinantes. El problema puede ser resuelto usando 2.8) vs. aspirina 325 mg/día para prevención secun-
tromboplastinas que resulten menos sensibles a la pre- daria de ACV en pacientes con APA. La frecuencia
sencia de IL, y que hayan sido apropiadamente cali- global de eventos fue de 22.2% entre pacientes con
bradas con ISI (ISI). Sin embargo, este no parece un anticuerpos positivos, comparada a 21.8% entre aque-
problema significativo en la mayoría de los pacientes. llos negativos. No hubo diferencias en el riesgo com-
Un trabajo reciente (43) evaluó la frecuencia de puesto de muerte de cualquier causa, ACV isquémico,
complicaciones y el monitoreo del tratamiento anti- AIT, infarto de miocardio, trombosis venosa profunda,
coagulante como prevención secundaria de tromboem- embolia pulmonar, y otros eventos trombóticos sisté-
bolismo venoso y arterial en 36 pacientes con SAF, micos en pacientes tratados con warfarina (riesgo re-
comparado con una población de iguales características lativo-RR: 0.99; IC95%: 0.75-1.31; P>0.5) o aspirina
de edad, sexo y motivo de anticoagulación. Los autores (RR: 0.94; IC95%: 0.70-1.28; p> 0.5). Como se dijo
notaron, que si bien el monitoreo del tratamiento no fue anteriormente, la aspirina como único tratamiento de
afectado, en términos de tiempo en rango adecuado de tromboprofilaxis podría ser suficiente.
anticoagulación o necesidad de cambios de dosis por
ejemplo, los pacientes con SAF requirieron mayores CONCLUSIONES
consultas a emergencias y usaron más recursos médicos Recientemente ha sido publicada una guía de pro-
y hospitalarios para manejar complicaciones asociadas filaxis secundaria en pacientes con ACV y/o AIT (45).
a la warfarina que la población sin SAF. La frecuen- Las recomendaciones de estas normas publicadas re-
cia de hemorragias fue similar en ambos grupos, con sumen la evidencia descripta en la literatura: en pa-
un mayor número de recurrencias tromboembólicas en cientes con ACV isquémico o AIT, y APA positivos,
pacientes con SAF (9.6% /año vs. 0%). Esto implica la el tratamiento antiplaquetario sólo es apropiado (Clase
necesidad en el futuro de evaluar nuevas estrategias o IIa, Nivel de evidencia B). En pacientes con ACV o
parámetros de monitoreo y el estudio de nuevas tera- AIT que cumplen criterios de SAF, con trombosis ar-
SLDV DQWLFRDJXODQWHV HQ HVWRV SDFLHQWHV FRQ HO ÀQ GH terial y venosa, con compromiso en múltiples órganos,
mejorar su calidad de vida y evolución a largo plazo. historia de síndrome obstétrico, y livedo reticularis, es
razonable el tratamiento con ACO en RIN de 2-3 (Cla-
se IIa, Nivel de evidencia B).
CONTROVERSIAS EN HEMOSTASIA Y TROMBOSIS. MANEJO DE LA TROMBOSIS ARTERIAL EN EL SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO:
215
ANTICOAGULACIÓN VS. ANTIAGREGACIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR
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Citoquímica Hematológica en el Mamífero
Autóctono Chaetophractus villosus
Juan Tentonia, Nélida N Polinib, Emma B Casanavec
ARTÍCULO
a
ORIGINAL
Unidad de Hematología y Hemoterapia. Hospital Municipal de Agudos “Dr.
Leónidas Lucero”; bCátedra de Análisis Clínicos II; cCátedra de Fisiología
Animal. Dto. de Biología, Bioquímica y Farmacia. Universidad Nacional del Sur.
Bahía Blanca. República Argentina. Investigador del CONICET.
Correspondencia a: Dr. Juan Tentoni

Mitre 285, 8000 Bahía Blanca, República Argentina. Tel: 0291-4526252 HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 216-219
E-mail: [email protected] Septiembre - Diciembre, 2007
RESUMEN INTRODUCCIÓN
Las reacciones citoquímicas en hematología forman Las reacciones citoquímicas son útiles para recono-
parte del estudio morfológico en la identificación del cer enzimas, hidratos de carbono, lípidos u otras sus-
linaje celular involucrado en las leucemias agudas y en tancias en las diferentes líneas hematopoyéticas; par-
el diagnóstico diferencial de síndromes mielodisplá- ticularmente su valor práctico reside en identificar el
sicos y mieloproliferativos. Se realizaron extendidos linaje celular comprometido en las leucemias agudas,
de sangre entera sin anticoagulante provenientes de y en el diagnóstico diferencial de síndromes mielodis-
diez armadillos adultos, Chaetophractus villosus. Las plásicos y mieloproliferativos1,2,3.
técnicas estandarizadas aplicadas fueron: peroxidasas, El armadillo sudamericano Chaetophractus villo-
lípidos simples, hidratos de carbono, fosfatasa alcalina sus, ha sido empleado con éxito como modelo experi-
leucocitaria y esterasas inespecíficas. Los resultados mental en estudios hematológicos y hemostáticos4, 5,
obtenidos mostraron una correspondencia unívoca con 6, 7, 8, 9. Es una especie autóctona fácilmente asequi-
los elementos figurados maduros humanos, abriendo ble, que no se encuentra en peligro de extinción10. Se
la posibilidad de emplear a este mamífero como mode- adapta en forma rápida y por períodos prolongados a
lo experimental en desórdenes hematológicos. las condiciones de bioterio, con bajo costo de mante-
Palabras claves: Xenarthra; Dasypodidae, arma- nimiento, resistiendo punciones cardíacas seriadas11,
dillo, Chaetophractus villosus, citoquímica. 12.
El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar, en ex-
SUMMARY tendidos de sangre periférica provenientes de Chaeto-
Cytochemical tests applied in hematology are part phractus villosus, la existencia y el patrón de positivi-
of the morphological analysis of the involved cellular dad de los elementos sanguíneos maduros, comparados
lineage in acute leukaemias, and contributes to the di- con sus contrapartes humanas13, 14, 15.
fferential diagnosis of myelodysplastic and myeloproli-
ferative syndromes. Thin blood smears from ten adults MATERIALES Y MÉTODOS
armadillos Chaeophractus villosus were made without Animales de experimentación
any anticoagulant. Standardized techniques were used Se emplearon 10 armadillos adultos de la especie
to stain myeoloperoxidase, fat, glycogen, alkaline leu- Chaetophractus villosus, (5 machos y 5 hembras), atra-
FRF\WH SKRVSKDWDVH DQG QRQVSHFLÀF HVWHUDVHV 7RWDO pados en su hábitat natural a 30 kilómetros en direc-
agreement with mature human blood cells was obser- ción nordeste de la ciudad de Bahía Blanca (localidad
ved. We propose this mammal as an experimental mode Corti) provincia de Buenos Aires, Argentina. Du-
del for the study of hematological disorders. rante toda la experiencia, permanecieron en cautiverio
Key words: Xenarthra; Dasypodidae; Armadillo; en la sala destinada específicamente para armadillos
Chaetophractus villosus; cytochemistry. en el Bioterio del Departamento de Biología, Bioquí-
CITOQUÍMICA HEMATOLÓGICA EN EL MAMÍFERO AUTÓCTONO Chaetophractus villosus
217
(XENARTHRA, DASYPODIDAE)
mica y Farmacia de la Universidad Nacional del Sur, ción valedera y económica en el diagnóstico del linaje
bajo supervisión de médico veterinario. celular comprometido y si bien actualmente han sido
Las muestras sanguíneas empleadas en este estudio superadas por la inmunomarcación con anticuerpos
se obtuvieron por punción de un vaso caudal, sin anes- monoclonales, analizada por citometría de flujo, están
tesia ni anticoagulante, a la mañana, entre las 7:30 a lejos de ser eliminadas en el laboratorio de hematolo-
8:30 am. Se realizaron, para cada determinación, dos gía.23
frotis de sangre periférica de cada armadillo. En forma Desde el punto de vista comparativo, estudios efec-
paralela, como control, se realizaron extendidos con tuados por microscopía electrónica en otro armadillo,
sangre de humanos clínicamente sanos. Dasypus novemcinctus, revelaron la presencia de pe-
roxidasa positiva en monocitos y macrófagos24.
Reacciones citoquímicas: Asimismo, en la anguila Anguilla anguilla se de-
Se realizaron las siguientes: a) Peroxidasas (Px), mostró, como en humanos, la presencia de ANAE y Px
por el método de Washburn16, 17; b) Lípidos simples en monocitos25.
(SB), según la tinción de Sudán Black18; c) Hidratos La leucemia mieloide aguda desarrollada en bovi-
de carbono (PAS) por el método de Schiff19; d) Fos- nos puso en evidencia la presencia, como en humanos,
fatasa alcalina leucocitaria (FAL), mediante la técnica de blastos positivos para Px, ANAE, cloroacetato es-
de Menten-Kaplow20 y e) Alfa naftil acetato estera- terasa y SB26, 27.
sa (ANAE), con equipo diagnóstico Sigma Nº 90-A1, Las reacciones citoquímicas encontradas en perros
USA21. y gatos resultaron de utilidad diagnóstica en la clasi-
Se contaron para cada animal: 100 neutrófilos ficación de las leucemias en estos animales; el SB y
(Neu), 50 linfocitos (Linf), 5 eosinófilos (Eos), 2 ba- la cloroacetato esterasa sirvieron como marcadores
sófilos (Bas) y 10 monocitos (Mon). En el caso de las granulocíticos en sangre periférica y médula ósea; la
plaquetas (Plq) y los eritrocitos (Hem), se observó la actividad peroxidásica está presente en los granuloci-
respuesta positiva o negativa para las reacciones cito- tos y monocitos de los animales sanos pero no en los
químicas estudiadas en 10 campos (1000x). blastos leucémicos28, 29.
En el presente trabajo, todas las reacciones citoquí-
Análisis estadístico micas desarrolladas para el armadillo Chaetophractus
villosus, verificaron una correspondencia unívoca con
Se calcularon los porcentajes de positividad de las los elementos figurados maduros humanos 30, 31.
distintas reacciones citoquímicas para cada elemento Nuestros resultados, los primeros para la especie,
sanguíneo. En el caso particular de la fosfatasa alcali- nos permiten postular el empleo de este mamífero au-
na leucocitaria se calcularon los cuartiles que se grafi- tóctono como modelo experimental en el estudio de
caron con un diagrama de cajas y brazos22. desórdenes hematológicos tales como leucemias agu-
das, síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos.
RESULTADOS
Los porcentajes y patrones de positividad de los BIBLIOGRAFÍA
elementos sanguíneos maduros estudiados en Chaeto- 1. Grignaschi VJ, Koziner B, Larripa I, Lucero G, Slavudtsky I.
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1947; 59: 336.
19. Waschtein M. The distribution of histochemically demonstrable
AGRADECIMIENTOS
glycogen in human blood and some marrow cells. Blood; 1949; Este estudio fue financiado por SGCyT (UNS),
4: 54.
Project 24/B122, y por ANPCyT, BID 1728/OC PIC-
20. Kaplow LS. Cytochemistry of leucocyte phosphatase. Use of
complex naphthol as phosphates in azo dye coupling technics. TR 074/03.
Am J Clin Pathol; 1963; 39: 439-449.
Tabla I: Citoquimiograma hemático estudiado en Chaetophractus villosus.
Neu Eos Bas Linf Mon Plq Hem

100% 100% 50% 0 100% 0 0
Px/SB gg gp gg gd
100% 100% 50% 50% 100% 100% 0
PAS
gg gd gg gd gd gg
10% 0 0 0 100% 100% 0
ANAE gd gd gg
gg: gránulos groseros; gp: gránulos pardo-amarillentos resistentes al metanol y cianuro; gd: gránulos difu-
sos.
CITOQUÍMICA HEMATOLÓGICA EN EL MAMÍFERO AUTÓCTONO Chaetophractus villosus
219
(XENARTHRA, DASYPODIDAE)
Figura 3: Neutrófilo Chaetophractus villosus FAL

grado 3, positivo
Figura 1: Neutrófilos Chaetophractus villosus pe-

roxidasas positivos
Figura 4: Diagrama de cajas y brazos de la semi-

cuantificación o score de la FAL.
Figura 2: Eosinófilo Chaetophractus villosus pe-

roxidasa positivo
Fischman Laura A., Pavlove Maximiliano J.
Tutora: Dra Flores María Gabriela
ARTÍCULO
ORIGINAL
Hospital Carlos G. Durand

Av. Díaz Velez 5044, Buenos Aires, CP 1405. TEL/FAX: 4958-2134 HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 220-242
e-mail: [email protected] Septiembre - Diciembre, 2007
RESUMEN gy and molecular biology have led to the identification

Los síndromes hipereosinofílicos comprenden un of a number of distinct subtypes of hypereosinophilic
grupo heterogéneo de desórdenes caracterizados por syndromes with different epidemiology, pathogenesis
una marcada eosinofilia en sangre periférica y/o tisu- and prognosis. The ability to distinguish among these
lar que resulta en el daño de diferentes órganos blanco. hypereosinophilic syndromes, together with the avai-
En los últimos 10 años se han producido innumerables lability of new treatment modalities, including tyrosi-
avances en los campos de la biología molecular y la ne kinase inhibitors and monoclonal antibodies have
inmunología, lo que ha llevado a la identificación de revolutionized the approach to the diagnosis and treat-
diferentes subtipos de síndromes hipereosinofílicos ment of hypereosinophilic syndromes, and have allo-
genéticamente definidos con anomalías moleculares wed to classify more specifically these disorders from
recurrentes y con diferencias a nivel de la epidemiolo- the genetic view.
gía, patogénesis y pronóstico. La habilidad para distin- The goal of this review is to summarize clinical
guir entre estos subtipos de síndromes, combinado con characteristics and different etiologies of hypereosino-
la disponibilidad de nuevas modalidades terapéuticas, philic syndromes and to emphasized molecular patho-
incluyendo los inhibidores de tirosina kinasa y anti- genesis, diagnostic strategies and therapeutics.
cuerpos monoclonales ha modificado dramáticamente
el enfoque diagnóstico y terapéutico y ha permitido INTRODUCCIÓN
realizar clasificaciones más específicas desde el punto Desde la descripción inicial del leucocito eosinófi-
de vista genético de estos desórdenes. lo por Paul Ehrlich en 1879, se han descripto una ex-
El propósito de este trabajo es exponer las caracte- tensa lista de enfermedades y condiciones médicas que
rísticas clínicas y las diferentes etiologías del síndro- se caracterizan por eosinofilia en sangre periférica, a
me hipereosinofílico y hacer énfasis en los recientes nivel tisular o en ambos sitios.
conocimientos acerca de la patogénesis molecular, en Los pacientes que se presentan a la consulta con un
las estrategias diagnósticas y en el tratamiento. cuadro de hipereosinofilia ofrecen al hematólogo un
Palabras claves: síndrome hipereosinofílico; leu- desafío diagnóstico, quién debe evaluar la extensa lista
cemia eosinofílica crónica; FIP1L1-PDGFRA; PD- de causas potenciales. Este proceso puede resultar en
GFRB; FGFR1. una experiencia frustrante tanto para el médico como
para el paciente, no pudiendo determinarse la causa de
ABSTRACT la eosinofilia en algunas ocasiones.
Hypereosinophilic syndromes are a heterogeneous La eosinofilia puede tratarse de un fenómeno pri-
group of disorders characterized by marked blood and mario o secundario.
tissue eosinophilia resulting in a wide variety of end Las causas de eosinofilia secundarias o reactivas
organ manifestations. Over the last 10 years significant incluyen principalmente las parasitosis, condiciones
advances and developments in the fields of immunolo- inflamatorias y alérgicas, y neoplasias en las que los
SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO 221
eosinófilos no se consideran parte del clon neoplási- Características fisiológicas de los eosinófilos
co. Los eosinófilos normalmente representan sólo el 1
La eosinofilia primaria se puede clasificar opera- al 3 % de los leucocitos en sangre periférica, siendo
cionalmente en clonal e idiopática, sobre la base de el límite superior normal hasta 350 células por mm3
la presencia o ausencia, respectivamente, de evidencia de sangre1. El recuento eosinofílico resulta del balance
histológica o molecular de una neoplasia mieloide. entre la producción en médula ósea, la migración a los
La eosinofilia clonal puede formar parte de un tejidos luego de la marginación y pasaje a través de las
espectro de entidades clinicopatológicas, la minoría vénulas postcapilares, la apoptosis y la degradación
de las cuales están caracterizadas desde el punto de citolítica.2 Su presencia en los tejidos se limita prima-
vista molecular. Dentro de estas entidades se incluyen riamente a la mucosa gastrointestinal.1
la leucemia mieloide aguda, el síndrome mielodisplá- Los niveles circulantes de eosinófilos son el resul-
sico, la mastocitosis sistémica, la leucemia mielomo- tado de cuatro procesos:
nocítica crónica, la leucemia mieloide crónica y otros • Diferenciación de células progenitoras y prolife-
síndromes mieloproliferativos crónicos. ración de eosinófilos en médula ósea
La leucemia eosinofílica crónica es una subcate- • Adhesión y migración
goría dentro de los síndromes mieloproliferativos cró- • Quimioatracción dirigida a los eosinófilos hacia
nicos en la cual la proliferación eosinofíla es la prin- localizaciones específicas
cipal característica de la enfermedad. La presencia de • Activación y destrucción de los eosinófilos 1
marcadores de clonalidad citogenéticos y moleculares
permite distinguir la leucemia eosinofílica crónica de 1. Diferenciación y proliferación
la eosinofilia idiopática. El descubrimiento reciente de
lesiones moleculares citogenéticamente ocultas y de- Los eosinófilos se producen en la médula ósea a
tectadas por FISH como las que comprometen a los partir de stem cells pluripotentes.
genes del receptor del factor de crecimiento derivado El desarrollo de los eosinófilos se realiza bajo la
de las plaquetas alfa (PDGFRA), receptor del factor de regulación de los factores de transcripción GATA-1,
crecimiento derivado de las plaquetas beta (PDGFRB) GATA-2 y CCAAT/enhancer binding protein (c/EBP),
y receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 responsables de la síntesis de las citoquinas necesarias
(FGFR1), ha permitido comprender mejor la patogé- para el desarrollo de esta línea celular. Tres citoquinas
nesis de la enfermedad y ha transformado los sistemas son particularmente importantes en este aspecto: In-
de clasificación y la evaluación diagnóstica de los pa- terleukina 5 (IL-5), Inerleukina 3 (IL-3) y factor esti-
cientes con eosinofilia, permitiendo desarrollar nuevas mulante de colonias granulocítico- macrofágico (GM-
modalidades terapéuticas, tales como inhibidores de CSF). De éstas, la IL-5 (también conocida como factor
tirosina kinasa, por ejemplo el imatinib, y anticuerpos de diferenciación eosinofílico) es la más específica del
monoclonales. linaje eosinófilo; en cambio la IL-3 y el GM-CSF tie-
La eosinofilia idiopática es un diagnóstico de nen actividades en otros linajes hematopoyéticos. La
exclusión (ni reactiva, ni clonal). El síndrome hipe- IL-5 es crítica para la proliferación, maduración y di-
reosinofílico es una forma de eosinofilia idiopática ferenciación terminal del eosinófilo y además estimula
que requiere para su diagnóstico, según los criterios su liberación de la médula ósea a la sangre periférica.
establecidos por Chusid, la documentación de una La sobreproducción de una o más de cualquiera de es-
eosinofilia sostenida (recuento absoluto de eosinófilos tas citoquinas resulta en eosinofilia 1,3
mayor o igual a 1500/mm3 por al menos 6 meses) y la La principal fuente de IL-5 es la población linfo-
evidencia de daño de órgano blanco (por ejemplo com- citaria T helper Th2 7. Otros tipos celulares que son
promiso cardíaco, pulmonar, cutáneo o neurológico) fuente de IL-5 son: células endoteliales, fibroblastos,
Por otro lado, una pequeña proporción de pacientes mastocitos, macrófagos, y células NK 4.
con síndrome hipereosinofílico se asocia a la expan- Las tres citoquinas mencionadas estimulan a un
sión de una población linfocitaria T clonal o con fe- precursor CD 34+ de la médula ósea, que se diferencia
notipo anormal generando una eosinofilia secundaria primero a linaje mieloide y luego al basófílo-eosinofí-
mediada por IL 5, con características clínicas y tera- lico 5, haciéndolo a través de sus respectivos recep-
péutica particulares. tores de membrana, compuestos por una cadena alfa
La posibilidad de distinguir entre estos subtipos de y una cadena beta. La cadena alfa es específica para
síndromes hipereosinofílicos combinado con la dis- cada citoquina individual, mientras que la cadena beta
ponibilidad de nuevas modalidades terapéuticas rela- es compartida por los tres receptores e interviene en la
cionadas con blancos moleculares, ha revolucionado transducción de señales a través de diversas vías:
el enfoque diagnóstico y terapéutico de este grupo de 1. La vía JAK-STAT que induce la regulación de la
entidades. transcripción de genes involucrados en la proliferación
y sobrevida celular. bacterias y parásitos.

2. La vía del Ras-Raf que lleva a la activación de las 2. Proteína básica mayor: Polipéptido de cadena
enzimas MAP-kinasa y fosfoinositol 3 kinasa (PI3K) simple, rico en el aminoácido arginina. Es una toxina
responsables del incremento en la sobrevida celular. 3 capaz de dañar varios parásitos (helmintos y protozo-
El resultado de esta estimulación provoca en el os), matar bacterias, estimular la liberación de hista-
linaje eosinofílico su proliferación, diferenciación y mina desde los mastocitos y basófilos y activar neutró-
activación 4. filos y plaquetas.
3. Peroxidasa eosinofílica: funciona tanto como
2. Adhesión y migración una proteína catiónica en ausencia de peróxido de
El eosinófilo abandona la médula ósea y circula hidrógeno y en su presencia como una peroxidasa, y
en la sangre periférica alrededor de 8-12 horas. Lue- posee una gran actividad bactericida sobre parásitos,
go migra a distintos tejidos, principalmente aquellos bacterias, hongos y virus.
con gran exposición a agentes ambientales: piel, trac- 4. Neurotoxina derivada de eosinófilos: pertene-
to gastrointestinal, tracto genitourinario y pulmón. La ciente a la superfamilia de ribonucleasas, con acción
migración de los eosinófilos de la circulación a los te- neurotóxica, pero escaso poder bactericida.
jidos involucra la interacción entre los eosinófilos y 5. Derivados del ácido araquidónico: entre otros
células endoteliales. Intervienen a este nivel moléculas leucotrieno C4: potente broncoconstrictor y vasodila-
de adhesión en células endoteliales ( ICAM-1, VCAM- tador.
1) y contra ligandos a nivel de los eosinófilos (CD18 6. Intermediarios reactivos del oxígeno 1,6
y VLA-4) 1.
DEFINICIÓN Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
3. Quimiatracción SÍNDROME HIPEREOSINÓFILO
La migración de los eosinófilos a los tejidos es El término “Síndrome Hipereosinofílico” fue utili-
iniciada por moléculas locales denominadas quemo- zado por primera vez en 1968 por Hardy y Anderson,
quinas, dentro de las cuales se incluyen: quienes reportaron tres pacientes con eosinofilia per-
• Eotaxina 1 y su receptor CCR3 sistente de etiología desconocida asociada con organo-
• C5a del complemento. megalias y compromiso cardíaco y/o pulmonar. Este
• Factor de activación plaquetario 3 fue el primer intento en proponer una entidad noso-
lógica única incluyéndose pacientes que compartían
4. Activación y destrucción de los eosinófilos diversas manifestaciones clínicas (organomegalias,
compromiso pulmonar, cardíaco) en el contexto de ni-
Una vez en los tejidos, participan de reacciones de veles persistentemente elevados de eosinófilos.7
hipersensibilidad inmediata, principalmente reaccio-
nes atópicas-alérgicas y de la defensa contra los pará- CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE SÍNDROME
sitos, más frecuentemente helmintos. Los factores que HIPEREOSINOFÍLICO IDIOPÁTICO
inducen su activación serían las mismas citoquinas im-
plicadas en su formación: IL-5, IL-3, y GM-CSF 6. En 1975 Chusid y colaboradores analizaron 14 ca-
Los eosinófilos, a diferencia de los neutrófilos sos de pacientes, reportados al laboratorio de Investi-
pueden vivir en los tejidos por extensos períodos, de- gación Clínica del National Institute of Health (NIH),
pendiendo de las citoquinas del microambiente. Se ha con eosinofilia persistente y daño orgánico (con pre-
observado in vitro que la presencia de IL-5, IL-3, sencia de anomalías hematológicas, cardíacas y neu-
y GM-CSF inhibe la apoptosis de los eosinófilos por rológicas) e hicieron una revisión de la bibliografía,
12 a 14 días y por el contrario, en ausencia de estas estableciendo criterios diagnósticos de síndrome hipe-
citoquinas los eosinófilos no sobreviven más de 48 ho- reosinofílico idiopático, los que continúan vigentes en
ras.1,3 la actualidad:
1)Eosinofilia persistente de más de 1500 células /
Mecanismos proinflamatorios y citotóxicos de los mm3 por más de 6 meses
eosinófilos 2)Falta de evidencia de causas conocidas de eosin-
ofilia incluyéndose infecciones parasitarias y trastor-
Los eosinófilos tiene toxicidad directa a través de nos alérgicos
la liberación de los elementos presentes en sus gránu- 3)Signos y síntomas de compromiso orgánico, in-
los 3, que pueden dividirse en: cluyéndose más frecuentemente hepatoesplenomega-
1. Proteína catiónica eosinofílica: proteina básica lia, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías fo-
de cadena simple, perteneciente a la superfamilia de cales o difusas de sistema nervioso central, fibrosis
genes de la ribonucleasa, con marcada toxicidad hacia pulmonar, fiebre, pérdida de peso o anemia. 8
Este último criterio excluye pacientes con eosinofi- menos frecuente, siendo su diagnóstico de exclusión.
lia persistente que presentan comportamiento clínico En un porcentaje variable de pacientes (5% al 50%
benigno. de acuerdo a la población y los métodos diagnósticos
utilizados) que previamente habían sido diagnostica-
Análisis y críticas a los criterios diagnósticos de dos como síndrome hipereosinofílico idiopático, se
Chusid ha identificado la presencia de células T clonales o no
Ciertos aspectos de los criterios de Chusid pueden clonales con la presencia de un inmunofenotipo abe-
ser inapropiados en algunos pacientes con hipereosin- rrante como causa de la eosinofilia. 9, 10
ofilia crónica. Independientemente de la causa, en ciertas cir-
El primer criterio de Chusid (eosinofilia persis- cunstancias los eosinófilos producen daño de varios
tente de más de 1500 células / mm3 por más de 6 me- órganos, como consecuencia de su activación, del de-
ses) es una guía útil para el diagnóstico de síndrome sarrollo de eventos trombóticos, de la liberación del
hipereosinofílico. Sin embargo está claro que algunos contenido de sus gránulos y del depósito de proteínas
pacientes con síndrome hipereosinofílico idiopático eosinofílicas 1.
serían excluidos con el uso preciso de esta definición. El diagnóstico diferencial de la eosinofilia requiere
Esto es de particular importancia en el caso de pacien- una evaluación exhaustiva
tes con compromiso de órgano blanco severo que de- Las causas de hipereosinofilia pueden dividirse
ben ser tratados sin demora de 6 meses para confirmar desde el punto de vista práctico en tres categorías prin-
el diagnóstico o pacientes con documentación clara de cipales:
infiltración tisular por eosinófilos cuyo recuento en • Eosinofilias reactivas
sangre periférica es menor a 1500 / mm3 debido a tra- • Eosinofilias clonales
tamiento con glucocorticoides (u otros agentes inmu- • Eosinofilia idiopática
nomoduladores) por condiciones concomitantes, como
por ejemplo el asma. 1) EOSINOFILIAS REACTIVAS
El segundo criterio de Chusid (falta de evidencia Corresponden a la causa más frecuente de eosin-
de causas secundarias de eosinofilia) es esencial para ofilia. 5
el diagnóstico de síndrome hipereosinofílico idiopáti- Es una respuesta a una enfermedad (usualmente
co. Las causas secundarias incluyen reacciones de hi- no hematológica) primaria. Los desórdenes subya-
persensibilidad, infecciones parasitarias, neoplasias y centes más frecuentes son las infecciones helmínticas
una gran variedad de desórdenes asociados con desre- a nivel mundial o enfermedades atópicas (en Europa
gulación inmune. Con el descubrimiento de diferentes y Norte América). Otras causas incluyen neoplasias,
defectos moleculares bien caracterizados que llevan a vasculitis, respuesta alérgica a drogas y una variedad
la expansión de eosinófilos en subpoblaciones de pa- de desórdenes que son menos frecuentes o que causan
cientes, el término idiopático se vería restringido en con menor frecuencia eosinofilia. 11 Ocasionalmente
muchos casos. la eosinofilia es reactiva a neoplasias hematológicas
El compromiso de órgano blanco en el síndrome como linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin de cé-
hipereosinofílico idiopático (tercer criterio de Chu- lulas B, linfomas de células T o leucemia linfoblástica
sid) es extremadamente variable y puede ir desde una aguda. En ocasiones puede ser la manifestación inicial
enfermedad relativamente asintomática a una fibrosis al diagnóstico o en la recaída. 12
endomiocárdica fatal. Aunque hay grandes series ba- En los casos de eosinofilias reactivas los eosinófi-
sadas en los criterios de Chusid que muestran compro- los no son clonales y se producen en respuesta a cito-
miso más frecuente a nivel de piel, corazón y sistema quinas eosinofilopoyéticas como la IL-3, IL-5 y GM-
nervioso, cualquier órgano puede estar afectado. 9 CSF usualmente producidos por linfocitos T helper. 12
Se desarrollarán las causas más frecuentes de eosi-
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA DE LA nofilia reactiva.
HIPEREOSINOFILIA
La hipereosinofilia ocurre en una gran variedad de I. Infecciones
desórdenes como infecciones parasitarias, trastornos Dentro de las infecciones que se asocian a eosin-
alérgicos y cáncer. La causa más frecuente de eosi- ofilia, las más habituales son aquellas producidas por
nofilia a nivel mundial son las infecciones helmínti- parásitos helmintos, incluyéndose las infecciones por
cas, siendo en los países desarrollados los trastornos nematodes, cestodes y trematodes. Estos parásitos
alérgicos. Los desórdenes clonales de la médula ósea pueden incrementar los niveles de eosinófilos tanto en
representan menos del 1% de los síndromes eosinofí- sangre periférica como en los tejidos. 5
licos y el síndrome hipereosinofílico idiopático es aún La mayoría de los parásitos protozoarios cualquie-
ra sea su localización, incluyéndose la malaria, Giar- Drogas empleadas en enfermedades cardiovascu-

dia lamblia y Entamoeba histolytica, no causan gene- lares: inhibidores de enzima convertidora, espironola-
ralmente eosinofilia, con excepción de la isosporosis y ctona, diltiazem, quinidina, alfa metildopa.
algunos casos de de toxoplasmosis ganglionar. 13 Drogas empleadas en trastornos psiquiátricos: An-
La gran parte de de las infecciones fúngicas, bacte- tipsicóticos, antidepresivos, anticonvulsivantes.
rianas y virales causan eosinopenia más que eosinofilia, Antiinflamatorios no esteroideos
siendo excepciones la aspergilosis pulmonar alérgica, Antirreumáticos: sales de oro
coccidioidomicosis y ocasionalmente tuberculosis que Drogas antineoplásicas: múltiples (bleomicina,
pueden incrementar el recuento de eosinófilos. 5 metotrexate, fludarabina, procarbazina)
Las infecciones parasitarias llevan a la activación Drogas empleadas en trastornos gastrointestina-
de linfocitos T helper, lo que lleva a la producción de les: antagonistas H2, Inhibidores de la bomba de pro-
IL-5 que es el estímulo predominante para la eosinofi- tones, aminosalicilatos (sulfazalacina, mezalacina)
lopoyesis, así como de IL-4 que lleva a un incremento
en la producción de inmunoglobulina E. 13 Por ello, en cualquier paciente con eosinofilia, es
El grado de eosinofilia y la manifestación clínica esencial conocer de forma precisa la medicación que
asociada con la infección helmíntica se relaciona con recibe, ya que algunos fármacos (incluso aquellos de
la distribución, migración y maduración del parásito empleo muy común) pueden ser los responsables de
y con la carga parasitaria. La eosinofilia es causada esta alteración analítica.15 Tiene interés señalar que la
primariamente por helmintos cuando los parásitos mi- eosinofilia relacionada con fármacos, en ocasiones no
gran a través de los tejidos, por lo que los niveles de sólo es un dato analítico sino que puede formar parte
eosinófilos reflejan la extensión de la invasión tisular. de un cuadro en el que también aparecen diferentes
Consecuentemente la eosinofilia puede ser prominente manifestaciones clínicas, destacándose:
sólo en estadíos tempranos de la infección (por ejem- -Rash generalizado con o sin fiebre: Cualquier dro-
plo: esquistosomiasis aguda, infección temprana por ga es una posibilidad, aunque es más frecuente con los
Strongyloides, triquinelosis aguda y estadío larvario de antibióticos.
Ascaris). Más tardíamente la eosinofilia tisular puede -Nefritis intersticial con eosinofiluria: Asociado al
estar presente, pero puede no reflejarse en la presencia tratamiento con antibióticos, sales de oro y alopuri-
de eosinofilia en sangre periérica. 14 nol.
Algunos helmintos como la Taenia saginata y Di- • Infiltrados pulmonares: En relación principal-
phyllobothrium latum, viven predominantemente en la mente con: nitrofurantoina, minociclina, naproxeno,
luz del intestino, por lo que usualmente no generan una penicilinas, fenilbutazona, sulindac, piroxicam, sulfo-
respuesta eosinofílica. 13 namidas, nimesulida, ácido tolfenámico.
Por lo tanto las eosinofilias más altas de origen pa- • Manifestaciones pleuropulmonares: Se presen-
rasitario se observan en las infecciones provocadas por tan con mayor frecuencia con el uso de dantroleno,
helmintos tisulares, es decir en aquellas infecciones en bleomicina, metotrexate.
las que el parásito guarda una estrecha o íntima rela- • Hepatitis: Puede ser provocada por fenotiazi-
ción con los tejidos del hospedero. 14 nas, penicilinas, tolbutamida, alopurinol, metotrexate,
El grado de eosinofilia post tratamiento se relacio- fluoroquinolonas.
na con la carga parasitaria pre tratamiento. 13 • Vasculitis leucocitoclástica: En asociación con el
Estudios realizados en Latinoamérica demostraron uso de alopurinol, fenitoína
que las enteroparasitosis son responsables de 45% de • Síndrome eosinofilia-mialgia: Producido por L-
las eosinofilias. De éstas Enterobius vermicularis fue triptofan.
demostrado en el 25.8% de los casos. Los histoparási- • Síndrome DRESS (rash por drogas, eosinofilia y
tos lo fueron en el 34.8% de las consultas y la infec- síntomas sistémicos, dentro de los cuales se destacan:
ción que con mayor frecuencia se encontró fue la larva fiebre, linfadenopatías, neumonía, hepatitis e insufi-
migrans visceral en un 25% de los casos. 13 ciencia renal): Las drogas más relacionadas son carba-
mazepina, alopurinol y antibióticos.5
II. Drogas
Las drogas asociadas a eosinofilia son múltiples. III. Enfermedades alérgicas
Se destacan: Las reacciones de hipersensibilidad no farmacoló-
Antimicrobianos: Penicilinas, cefalosporinas, glu- gicas mediadas por IgE son una causa muy frecuente
copéptidos, sulfonamidas, tetraciclinas, quinolonas, de eosinofilia. Las más frecuentes son las rinitis (de
tuberculostáticos (rifampicina, etambutol), nitrofu- las que existen diferentes variedades) y algunas formas
rantoína, antimaláricos. de asma. También se incluirían en este grupo algunas
respuestas inmunológicas a microorganismos, princi- Una proporción puede subsecuentemente transfor-

palmente la aspergilosis bronco-pulmonar alérgica.16 marse en linfoma de células T. El evento primario que
En estas situaciones, los datos clínicos y los exámenes conducirían a la expansión clonal de los linfocitos di-
complementarios suelen permitir realizar un diagnós- fiere entre los distintos fenotipos responsables de la
tico simple. proliferación:
En células CD3+ CD4- CD8-, Simon y colabora-
IV. Neoplasias dores observaron que los linfocitos carecían de CD95/
En diversas neoplasias puede aparecer eosinofilia fas-R en 8 de los 16 pacientes de su serie, y demos-
reactiva, principalmente en la enfermedad de Hodg- traron que la deficiencia del mecanismo de apoptosis
kin (hasta en un 15% de casos) y en otras neoplasias mediado por esta vía fue responsable de la expansión
hematológicas como leucemias y linfomas. En lo que en al menos un paciente.
respecta a los tumores sólidos, es más frecuente en los En cambio, las células CD3- CD4+ demostraron
adenocarcinomas. 15 ser muy sensibles a la apoptosis mediada por el FAS
ligando, por lo que la ausencia del CD3 sería el res-
Hipereosinofilia mediada por Linfocitos T ponsable del crecimiento descontrolado de este tipo
celular16. Una hipótesis desarrollada determinaría que,
En algunos pacientes que presentan hipereosinofi- como resultado de la ausencia en la expresión de CD3,
lia sin ninguna asociación reconocida puede demos- estas células CD4 + están expuestas a otros caminos
trarse la expansión de una población linfocitaria anor- alternativos de activación que están menos regulados
mal como responsable del fenómeno, el cual podría por mecanismos inhibitorios, conduciendo a una ex-
representar al tercio de los pacientes con criterios de pansión clonal descontrolada. 17
síndrome hipereosinofílico (entre < del 5% y el 50% Los factores que contribuirían a la transformación
dependiendo de la población estudiada y los métodos maligna aún no han sido caracterizados ni tampoco se
diagnósticos)9. Este tipo de presentación se define conoce cuales son los predictores de la evolución a la
como un desorden linfoide primario caracterizado por malignidad. En algunos pacientes la acumulación de
la expansión no maligna de una población de Linfoci- anormalidades citogenéticas (ej: trisomía del cromoso-
tos T capaz de producir citokinas eosinofilopoyéticas ma 7 o deleciones del cromosoma 6p o 10p) o la pro-
(generalmente IL-5).17 liferación de linfocitos T CD3-, CD4 + (generalmente
Las características fenotípicas identificadas en es- descripto en otras entidades asociadas a Linfoma T,
tos linfocitos son: como Ataxia Telangiectasia o Linfoadenopatía Angio-
• Linfocitos T inmaduros doble negativos: CD3+, inmunoblástica), podrían ser responsable de la trans-
CD4-CD8-.CD2+TCRalfa1/beta- formación maligna. 17, 18, 19 No se han identificado hasta
• Linfocitos T inmaduros CD3-, CD4+ el momento en ninguno de los casos hipereosinofilia
Entre las anormalidades adicionales se incluyen la mediada por Linfocitos T expresión concomitante del
elevación de CD5 en células CD3- CD4+, pérdida de rearreglo FIPILI-PDGFRA. 18
CD7, expresión de CD27 18 y expresión de antígenos
de activación CD25 o HLA-DR 16. La demostración de 2) EOSINOFILIAS CLONALES
clonalidad a través del rearreglo del receptor T no es
esencial, pero apoya al diagnóstico 9. El diagnóstico de eosinofilia clonal requiere la de-
El perfil secretor de citokinas sugiere que estas mostración de un marcador citogenético o molecular
células tienen un comportamiento similar al subtipo de clonalidad o la presencia de características citológi-
Th2, al detectarse en este tipo de pacientes elevación cas e histológicas que sean consistentes con una neo-
de Ig.E., IL-5 y en algunos casos IL13 e IL 14, respon- plasia mieloide. 20
sables de la elevación de los eosinófilos. 17, 18 Ciertas eosinofilias clonales pueden ser definidas
Para identificar a esta población linfocitaria, Bas- de acuerdo a una anomalía genética específica. La lista
san y colaboradores han desarrollado un gran panel de de anomalías cromosómicas descriptas en la literatu-
anticuerpos monoclonales contra el dominio variable ra se ha incrementado en forma considerable en las
del receptor T, lo que podría aumentar el diagnóstico últimas tres décadas, sin embargo la mayoría de los
de este subtipo de hipereosinofilia. 18 pacientes con síndrome hipereosinofílico exhiben un
Clínicamente estos pacientes suelen presentar menor cariotipo normal por citogenético convencional. 18
incidencia de compromiso orgánico, mayor compro- La manera precisa de determinar la clonalidad es a
miso cutáneo y un mejor pronóstico a corto plazo. Sin través de la identificación de anormalidades citogené-
embargo, el pronóstico a largo plazo es afectado por el ticas mediante técnicas de FISH, análisis citogenético
posible desarrollo de Linfoma T después del diagnóstico de eosinófilos purificados y técnicas de inactivación
de síndrome hipereosinofílico. 9, 17, 18, 19 del cromosoma X en mujeres. 18
La eosinofilia clonal puede ser primaria (Leuce- DESÓRDENES DEFINIDOS

mia eosinófilica crónica) o bien formar parte del clon MOLECULARMENTE
maligno en diversos cuadros como en la mastocitosis Los últimos avances en biología molecular han de-
sistémica, la leucemia mieloide aguda, leucemia mie- mostrado que gran parte de los cuadros anteriormente
loide crónica y en otros síndromes mieloproliferativos interpretados como síndromes hipereosinofílicos idio-
crónicos. 21 páticos estarían ligados a la presencia de lesiones ge-
La anormalidad citogenética más frecuentemente néticas que desregulan receptores con actividad tirosi-
detectada en los desordenes eosinofílicos es la triso- na kinasa. 21, 22, 23 Los receptores involucrados son:
mía del cromosoma 8, aunque sin embargo, no es una • PDGFR alfa
alteración específica y se observa en otras enferme- • PDGFR beta
dades oncohematológicas. 18 • FGFR1
Dentro de los desórdenes mieloides que se acompa-
ñan de eosinofilia clonal se describen: I. Receptores de Factores de Crecimiento Derivado
• Leucemia mieloide aguda: los ejemplos mejor ca- de Plaquetas Alfa y Beta
racterizados son:
• Leucemia mieloide aguda M4Eo inv(16) • Características de los Receptores:
(p13q22) o t(16;16)(p13;q22). Resulta en la Los receptores son miembros de la familia clase III
IXVLyQGHORVJHQHV&%)ơ\0<+ de receptores de tirosina kinasa, que incluye al c-KIT,
• Leucemia mieloide aguda M2 t(8;21)(q22;q22). FLT3; KDR y c-FMS. Las moléculas están caracteri-
Resulta en la fusión de los genes AML 1 y zadas por un dominio extracelular que une a su ligando
ETO (con menor frecuencia). y comparte una estructura similar a las inmunoglobu-
• Leucemia mieloide aguda con eosinofilia con linas, un dominio transmembrana, un dominio yux-
otras anomalías citogenéticas. Se han repor- tapuesto a la membrana, dos dominios intracelulares
tado: con actividad tirosina kinasa y el dominio c-terminal.
• monosomia 7 Cuando no están estimulados, se presentan como pro-
• trisomia 1 teínas monoméricas de membrana. Bajo circunstancias
• t(10;11)(p14;q21) fisiológicas, cuando unen su ligando, se dimerizan,
• t(5;16)(q33;q22) lo que conduce a la autofosforilación de residuos de
• t(16;21)(p11;q22) tirosina localizados en las porciones intracelulares. El
Estas últimas dos alteraciones citogenéticas po- proceso activa al receptor, dando lugar a varios me-
drían representar variantes del compromiso del cro- canismos de traducción intracelular (PI-3-kinasa, Ras/
mosoma 16. MAP kinasa). El rol fisiológico que cumplen (sobre
• Síndromes mielodisplásicos: se ha demostrado todo asociado al receptor B) incluye la reparación vas-
clonalidad en los eosinófilos en pacientes con síndro- cular y de tejidos, así como también diversos procesos
me mielodisplásico asociado a eosinofilia con t(1;7) o celulares tales como mitogénesis, quimiotaxis y remo-
dic(1;7). delación del citoesqueleto 18, 21
• Desórdenes mieloproliferativos/mielodisplásicos
• Leucemia mielomonocítica crónica con eosi- • Rol de la mutación de los receptores en la
nofilia hiperoesinofilia:
• Leucemia mielomonocítica juvenil
Una posible explicación con respecto a su rol en la
• Mastocitosis sistémica
eosinofilia estaría dada por las vías comunes de tra-
• Desórdenes mieloproliferativos crónicos
ducción de señales que comparten las kinasas mutadas
• Leucemia mieloide crónica
con los receptores de IL-5 y otras citokinas eosinofí-
• Policitemia vera
licas.5
• Mielofibrosis idiopática crónica
A pesar de la identificación de estas mutaciones,
• Síndrome mieloproliferativo crónico no clasi-
muchas preguntas aún continúan sin respuesta, tales
ficado
como las distintas asociaciones entre fenotipo y ge-
La leucemia eosinofílica crónica es un desorden
notipo, el rol que jugarían lesiones moleculares adi-
mieloproliferativo en el cual la hipereosinofilia es la
cionales y polimorfismos genéticos hereditarios en el
característica predominante, requiriendo para su diag-
fenotipo de la enfermedad. 5
nóstico la demostración de anomalías clonales en célu-
las mieloides o incremento de blastos en médula ósea
• Tipos de alteraciones genéticas
o sangre periférica. 18
• PDGFRA: Dos tipos de rearreglos moleculares
involucran al PDGFRA en la patogenia de la hipereosi- y que tiene funciones autoinhibidoras en otras tirosi-
nofilia y pueden dividirse de acuerdo a si son detecta- na kinasas. (ej.:FLT3 en la leucemia mieloide aguda
bles o no en los análisis del cariotipo del paciente: o KIT en tumores gastrointestinales). Por lo tanto, la
• Detectable por Citogenético: interrupción de este dominio sería responsable de la
Es la traslocación que involucra los cromosomas 4 activación constitutiva del FIP1L1-PDGFRA 18
y 22: t(4;22)(q12;q11). Fue descripta por primera vez La base de la aparente predilección de la fusión por
por Baxter y colaboradores en el año 2002, en dos pa- los eosinófilos tampoco es bien conocida. Es posible
cientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica que esté presente en todos los tipos celulares del linaje
atípica e hipereosinofilia en sangre periférica. mieloide, pero que los eosinófilos sean particularmen-
El rearreglo molecular une al exón 7 o 12 del gen te sensibles a la señal proliferativa. Datos que avalan
BCR del cromosoma 22, al exón 12 del PDGFRA este compromiso incluyen la neutrofilia observada en
localizado en el cromosoma 418, en donde el punto de muchos pacientes con hipereosinofilia y la elevación
ruptura involucra el dominio del receptor yuxtapues- de la triptasa que implica compromiso de los masto-
to a la membrana. El mismo tendría un rol regulador citos. 24
autoinhibitorio 9, por lo que el compromiso de este Cabe destacar que con el descubrimiento de este
dominio estaría implicado en la desregulación de la gen de fusión ha surgido una relación aparente entre la
actividad enzimática. 24 proliferación neoplásica de los eosinófilos y un subgru-
La proteína sintetizada contiene la porción enrolla- po de pacientes categorizados dentro de la mastocito-
da del extremo N-teminal del BCR y el dominio com- sis sistémica. La eosinofilia en sangre periférica puede
pleto con actividad tirosina kinasa del PDGFRA. 18 observarse en el 20% de los casos de mastocitosis sis-
• No detectable por Citogenética: témica. En un estudio realizado por Tefferi se obser-
Es una deleción intersticial de 800 Kb. que in- vó que aproximadamente el 50% de los pacientes con
volucra al cromosoma 4q12 y resulta en la yuxtapo- mastocitosis sistémica asociada con hipereosinofilia
sición del extremo 3´ del PDGFRA con el extremo 5´ presentaban el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA. Este
del gen FIP 1 like 1 (FIP1L1), una proteína de 520 grupo de pacientes se asocia a un fenotipo particular,
aminoácidos de función todavía desconocida en el ser presentando altos niveles de triptasa sérica y un cuadro
humano, dando lugar a un gen de fusión FIP1L1-PD- tipo “mieloproliferativo” con organomegalias, incre-
GFRA. 21 mento de vitamina B12 sérica y médula ósea hiperce-
Los puntos de ruptura de en el FIPILI están espar- lular con mielofibrosis. Estos pacientes se caracterizan
cidos en los intrones 7-10, mientras que el punto de por un alto riesgo de compromiso cardiológico.25,26
ruptura en el PDGFRA está restringido a una región
muy pequeña que invariablemente compromete al • PDGFRB:
exón 12 24. La proteína que se genera de esta fusión El primer reporte del compromiso de la porción
es una enzima tirosina kinasa activa constitutivamente tirosina kinasa del PDGFRB localizado en el Cro-
que transforma a las células hematopoyéticas in vivo mosoma 5 q33 y su fusión con el gen ETV6 localiza-
e in vitro. 12, 24 Se fosforila a sí misma y al Activador do en el cromosoma 12 p13 fue reportado por Golub
de Transcripción y Traductor de Señales -5 (STAT5), y colaboradores en una serie de pacientes con diag-
pero, en contraste con el PDGFRA de la célula normal, nóstico de Leucemia Mielomonocítica Crónica con
no activa el camino de la MAP-kinasa (mitogen-acti- t(5;12)(q33;p13). 5 A partir de ese momento se han
vated protein kinasa). Esta diferencia estaría explicada caracterizado molecularmente rearreglos adicionales
por la diferente localización celular: mientras que el que comprometen a esta porción del receptor que se
PDGFRA se localiza en la membrana celular y accede fusiona con el extremo N-terminal de una proteína que
fácilmente al RAS, el producto de la fusión se localiza codifica para uno o más dominios involucrados en la
en el citoplasma. 24 oligomerización del receptor. 18
El mecanismo de la activación constitutiva de la Al igual que el PDGFRA; el dominio que se yuxta-
enzima no es aún bien interpretado, aunque podría de- pone a la membrana presenta actividad inhibitoria so-
ducirse en base al análisis de otras fusiones con acti- bre la actividad tirosina kinasa y su mutación se corre-
vad tirosina kinasa bien conocidas (ej BCR/ABL). El laciona con la desregulación de su funcionamiento. 21
FIP1L1 contribuiría a la homodimerización del recep- Clínicamente el cuadro se expresa por un aumento
tor, lo cual provocaría una actividad desregulada de marcado de monocitos y eosinófilos, pudiendo incluir-
la PDGFRA kinasa.24 Además, el punto de ruptura a se estos cuadros dentro de la Leucemia Eosinófilica
nivel del exón 12 de PDGFRA también jugaría un rol crónica, la Leucemia Mieloide Crónica atípica y la
fundamental. El exón codifica para una porción del do- Leucemia Mielomonocítica Crónica. 21
minio de la proteína que se yuxtapone a la membrana
II. Receptor 1 del Factor de Crecimiento de neoplasias no hematológicas, reacciones a drogas y

Fibroblastos: FGFR1 enfermedades del tejido conectivo. Los linfomas de
Otros de los rearreglos moleculares relacionados Hodgkin y no Hodgkin se incluyen dentro de esta ca-
con hipereosinofilia clonal es el que involucra al Re- tegoría ya que los eosinófilos no han demostrado ser
ceptor 1 del Factor de Crecimiento de Fibroblastos: clonales.
FGFR1. 27 Sus genes están codificados en el cromoso- • Desórdenes clonales de la médula ósea asociados
ma 8p11, y su activación se produce por la formación con eosinofilia, presencia de de marcadores histológi-
de proteínas de fusión a través de traslocaciones con cos, clínicos y moleculares de neoplasia mieloide.
varios cromosomas. 5, 12, 18 • Idiopático, ni secundaria ni clonal 11
En todos los rearreglos está involucrado el exon 9.
Al igual que los PDGFR; las proteínas de fusión pre- 2) Clasificación de la Organización Mundial de la
sentan actividad tirosina kinasa constitutiva (6). Fe- Salud.
notípicamente, este tipo de rearreglo molecular está En el año 2001 la Organización Mundial de la Salud
asociado a un agresivo síndrome mieloproliferativo, publicó una clasificación de tumores de tejidos linfoi-
acompañado de eosinifilia y Linfoma linfoblástico tipo des y hematopoyéticos. A las enfermedades mieloides
T. La traslocación involucra tanto a la serie mieloide ls clasificó en 4 grandes grupos:
como linfoide, lo que demuestra que el origen del pro- - Enfermedades mieloproliferativas
ceso se en encuentra en la célula madre progenitora. 5 - Enfermedades mieloproliferativas/mielodisplási-
cas
3) SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO - Enfermedades mielodisplásicas
IDIOPÁTICO - Leucemias mieloides agudas
Cuando las evaluaciones clínicas y de laboratorio Incluyó a la leucemia eosinofílica crónica y al sín-
no identifican claramente causas secundarias ni clo- drome hipereosinofílico dentro de la clasificación de
nales de eosinofilia, ni población anormal de células enfermedades mieloproliferativas.
T es razonable realizar un diagnóstico de eosinofilia La clasificación de las enfermedades mieloprolife-
idiopática. De todas maneras, algunos casos presentan rativas se basa en el linaje predominante de la célula
evolución agresiva y rápida progresión a la Leucemia proliferante y el grado de fibrosis medular, junto con
Aguda, sugieriendo una proliferación clonal subya- una constelación de características clínicas y de labo-
cente. 24 ratorio, distinguiéndose:
El síndrome hipereosinofílico idiopático es una - Leucemia mieloide crónica
subcategoría de eosinofilia idiopática que requiere la - Leucemia neutrofílica crónica
documentación de daño de órgano blanco y un recuen- - Leucemia eosinofílica crónica y síndrome hipe-
to absoluto de eosinófilos mayor a 1500/mm3 por seis reosinofílico
meses o más 27 - Policitemia vera
- Mielofibrosis idiopática crónica
CLASIFICACIÓN - Enfermedad mieloproliferativa crónica no clasi-
ficada
Con los avances continuos en el campo de la biolo-
gía molecular, los sistemas de clasificación están sien- Criterios diagnósticos para síndrome
do redefinidos, por lo cual no deberían considerarse hipereosinofílico idiopático y leucemia eosinofílica
ninguno de ellos aún definitivo. crónica
Se detallarán aquellas clasificaciones de mayor re-
levancia desde el punto de vista clínico y de conoci- La Organización mundial de la Salud propone cri-
miento más universal. terios para distinguir la leucemia eosinofílica crónica
del síndrome hipereosinofílico idiopático y de la hipe-
1) Clasificación de eosinofilias adquiridas en reosinofilia mediada por linfocitos.
reactivas, clonales e idiopáticas Define a:
Desde un punto de vista amplio la eosinofilia ad- • Leucemia eosinofílica crónica:

quirida ha sido clasificada por Brito-Bapapulle, 11 y
recientemente revisada por Tefferi, en secundaria, clo- Enfermedad mieloproliferativa crónica en la cual
nal e idiopática. 5 se produce una proliferación clonal autónoma de
• Secundaria, fenómeno reactivo mediado por ci- precursores eosinófilos que resulta en un incremento
toquinas. Se incluyen: infecciones, parasitosis, asma persistente del número de eosinófilos en sangre peri-
y alergias, enfermedades respiratorias, vasculitis, férica, médula ósea y tejidos. El daño orgánico ocurre
como resultado de la infiltración leucémica o por la
liberación de citoquinas, enzimas u otras poteinas por lidad sería adecuado encuadrarlos dentro del síndrome
los eosinófilos. hipereosinofílico idiopático 20.
En la leucemia eosinofílica crónica el recuento de Con el descubrimiento del gen de fusión FIP1L1-
eosinófilos es mayor a 1500 células / mm3 en sangre PDGFRA en una significativa proporción de pacien-
periférica. No hay cromosoma Philadelphia ni gen de tes clasificados dentro del síndrome hipereosinofílico
fusión BCR/ABL y hay menos del 20% de blastos en idiopático se ha avanzado en el entendimiento de este
sangre periférica y médula ósea. Para realizar el diag- grupo de desórdenes Debido a la gran sensibilidad de
nóstico de leucemia eosinofílica crónica debe haber esta condición al tratamiento con imatinib, la identifi-
evidencia de clonalidad de los eosinófilos o un incre- cación de estos pacientes es de gran relevancia. 18
mento de blastos en sangre periférica o médula ósea.
3) Clasificación propuesta por Gotlib
• Síndrome hipereosinófilo idiopático Gotlib y colaboradores señalan que con los avances
Se define por la presencia de eosinofilia persistente recientes que se han obtenido y continúan obteniéndo-
(>1500 células/mm3), sin causa subyacente demostra- se en el campo de la biología molecular y al conoci-
ble aociado a compromiso y disfunción orgánica. miento del gen de fusión FIP1LI-PDGFRA, cualquier
No hay enfermedad demostrable que pudiera cau- intento de clasificación debe considerarse preliminar,
sar eosinofilia, ni población anormal de células T, ni ya que datos adicionales que se obtendrán con respec-
evidencia de desorden mieloide clonal. 28 to a la prevalencia, correlación clinico patológica y
genética serán importantes. Sin embargo con la infor-
Análisis y críticas a la clasificación de la mación disponible sugiere una clasificación tentativa
Organización Mundial de la Salud que será de utilidad desde el punto de vista clínico y
En esta clasificación, la presencia de clonalidad terapéutico.
en los eosinófilos o de otro marcador clonal permite Propone clasificar a las eosinofilias en
distinguir la leucemia eosinofílica crónica del síndro- • Reactivas
me hipereosinofílico idiopático. Sin embargo en una • Eosinofilia clonal FIP1LI-PDGFRA positivo
publicación de Cools y colaboradores se indica que el • Leucemia eosinofílica crónica no clasificada:
gen de fusión FIP1L1-PDGFRA pudo identificarse en presencia de anomalía citogenética clonal, eosinófilos
pacientes que estaban clasificados según la Organiza- clonales o incremento de los blastos en médula ósea
ción Mundial de la Salud tanto en Síndrome hipereosi- (5 al 19%)
nofílico idiopático como en la leucemia eosinofílica • Síndrome hipereosinófilo asociado a células T:
crónica. 29 A raíz de estos datos Gotlib y colaboradores presencia de una población anormal de células T
sugieren que la mayoría de los pacientes con síndrome • Síndrome hipereosinofílico idiopático: No se
hipereosinofílico idiopático o al menos aquellos con demuestran causas secundarias ni clonalidad, ni in-
enfermedad sensible al imatinib, tendrían eosinófilos cremento de los blastos en médula ósea, ni población
de origen clonal. Por lo tanto propone reevaluar los anormal de células T.
criterios de clasificación de la Organización Mundial
de la Salud 24.
Contrariamente B. Bain, quien participó de la cla- Hipereosinofilia
sificación realizada por la Organización Mundial de
la Salud señaló en una editorial que esta clasifica- Eosinofilia reactiva Screening de
causas secundarias
Positivo
ción continúa vigente. Los casos que se consideraban Negativo
síndrome hipereosinofílico idiopático, en los que se
Screening para
demostró la presencia del gen de fusión FIP1L1-PD- FIP1L1-PDGFRA
GFRA se deberían reclasificar como leucemia eosin- Positivo Negativo

ofílica crónica. El diagnóstico de síndrome hipereosi-
nofílico idiopático es un diagnóstico de exclusión, Leucemia
Incremento de blastos
medulares (5 a 19%)
No evidencia de
clonalidad Población
anormal de
mientras que la leucemia eosinofílica crónica requiere eosinofílica crónica Anomalías citogenéticas No incremento de
células T
FIP1L1-PDGFRA + clonales blastos medulares
la identificación de características indicativas de leu- Eosinófilos clonales No población anormal
cemia como el incremento de blastos o la evidencia de células T
de clonalidad. Estos dos grupos de desórdenes son Leucemia Síndrome

eosinofílica Síndrome hipereosinofílico
mutuamente excluyentes. Es posible que algunos pa- crónica no hipereosinofílico asociado a
clasificada idiopático células T
cientes que actualmente pueden ser clasificados como
síndrome hipereosinfílico idiopático tengan leucemia
eosinofílica crónica, pero si no hay evidencia de clona-
Estos grupos diagnósticos no deberían considerarse De este modo incluye a la leucemia eosinofílica
mutuamente excluyentes en todos los casos. Hay casos crónica y al síndrome hipereosinofílico dentro de los
en los que pacientes con eosinofilia clonal FIP1LI- desórdenes mieloproliferativos atípicos.
PDGFRA positivo pudieran tener otro marcador clonal Por otro lado subclasifica a la leucemia eosinofíli-
o una población anormal de células T. ca crónica según si presenta o no alteraciones molecu-
La presencia de una eosinofilia clonal FIP1LI-PD- lares definidas, que pueden comprometer a los genes:
GFRA positivo predice una buena respuesta hematoló- PDGFRA, PDGFRB y FGFR1.
gica al imatinib. En el caso de que las evaluaciones clínicas y de la-
A estas últimas tres categorías las clasifica como boratorio no identifiquen claramente una causa secun-
provisionales con la opción de ser tratadas en pacien- daria o clonal de eosinofilia, sería razonable realizar el
tes sintomáticos con imatinib y en aquellos en los que diagnóstico de eosinofilia idiopática. El síndrome hi-
se observa una respuesta hematológica se deberían pereosinofílico idiopático requiere la documentación
buscar anomalías moleculares crípticas que involucren de daño de órgano blanco y la persistencia de recuen-
a los genes ABL, KIT, PDGFRA, PDGFRB u otros tos absolutos de eosinófilos mayores a 1500/mm3 por
targets de imatinib aún no reconocidos y en caso de más de 6 meses. 30
encontrar estas anomalías podrían reclasificarse. 24
5) Clasificación del síndrome hipereosinofílico
4) Clasificación semi-molecular basado en el mecanismo patogénico
Tefferi propone un sistema de clasificación para los Subtipos de Síndrome Hipereosinofílico
desórdenes mieloproliferativos crónicos que preserva Otra forma de clasificar a los síndromes hipereosi-
la terminología convencional e incorpora nueva infor- nofílicos ha sido propuesta por algunos autores como
mación sobre la base de la patogénesis molecular: Klion, Roufosse y Gleich basándose en el mecanismo
• Desórdenes mieloproliferativos clásicos patogénico. Ellos consideran que existen dos varian-
1)BCR-ABL positivos: Leucemia mieloide crónica tes del síndrome hipereosinofílico, el mieloproliferati-
2)BCR-ABL negativos: vo y el linfoproliferativo y que su identificación sería
A. Policitemia vera (100% JAK2V617F +) crucial para seleccionar el tratamiento adecuado y es-
B. Trombocitemia esencial (50% JAK2V617F +) tablecer el pronóstico.9, 17, 23
C. Mielofibrosis (50% JAK2V617F +) La heterogeneidad clínica del síndrome hipereosin-
• Desórdenes mieloproliferativos atípicos ofílico y la ocasional evolución a neoplasias de linaje
1. Leucemia mielomonocítica crónica mieloide o linfoide sugiere una gran diversidad pato-
2. Leucemia mielomonocítica juvenil génica.17
3. Leucemia neutrofílica crónica (20% Variante mieloproliferativa del Síndrome Hipe-
JAK2V617F+) reosinofílico
4. Leucemia eosinofílica crónica / síndrome Se describe un subgrupo de pacientes con hipe-
mieloproliferativo eosinofílico reosinofilia con características clínicas y biológicas
A. Desórdenes de eosinófilos que presentan similares a la leucemia mieloide crónica y a otros
mutaciones a nivel del gen PDGFRA síndromes mieloproliferativos que no responden al
B. Desórdenes de eosinófilos que presentan tratamiento con glucocorticoides y que se presentan
mutaciones a nivel del gen PDGFRB con una forma de enfermedad más agresiva. Algunos
C. Desórdenes de eosinófilos que presentan muestran anomalías citogenéticas indicativas de ex-
mutaciones a nivel del gen FGFR1 pansión clonal. 17
D. Molecularmente no definida Perfil clínico
5. Síndrome hipereosinofílico La mayoría de estos casos pertenecen a un subgru-
6. Leucemia basofílica crónica po clínico distintivo caracterizado por:
7. Mastocitosis sistémica • Predominio masculino
A. Desórdenes de mastocitos que presentan • Evidencia patológica de daño tisular y fibrosis ti-
mutaciones a nivel del gen PDGFRA sular mediada por eosinófilos
B. Mutación del c-kit • Aumento de los niveles de triptasa sérica
C. Molecularmente no defnida • Esplenomegalia
8. Desorden mieloproliferativo no clasificado • Anemia
A. Síndrome mielodisplásico / mieloproli-fe- • Plaquetopenia
rativo oculto • Médula ósea hipercelular con fibrosis reticulínica
B. Leucemia mieloide crónica like, pero BCR- e incremento de mastocitos atípicos
ABL negativo • Mayor frecuencia de fibrosis endomiocárdica,
enfermedad pulmonar restrictiva y ulceraciones mu- sistemas frecuentemente comprometidos son el pul-
cosas.9 món y el tubo digestivo, siendo muy poco frecuente
Los tratamientos que son efectivos en el manejo el desarrollo de fibrosis endomiocárdica a pesar de los
de la leucemia mieloide crónica, como la hidroxiurea, elevados niveles de eosinófilos. 17
el interferón alfa y el imatinib son también efectivos Las biopsias cutáneas en pacientes con subsets
en el tratamiento de la variante mieloproliferativa del de linfocitos T aberrantes y manifestaciones en piel,
síndrome hipereosinofílico idiopático. 9 muestran una prominente acumulación de eosinófi-
En relación a la evolución, previo a la disponibi- los.9
lidad de imatinib, la mortalidad en este grupo era ex- En relación al pronóstico esta variante presenta una
tremadamente alta (mayor al 50%). La transformación mejor evolución a corto plazo que la variante mielo-
leucémica puede ocurrir aunque es rara. 17 proliferativa.
Tiene una buena respuesta al tratamiento glucocor-
Variante linfoproliferativa del Síndrome ticoideo. 9, 17
Hipereosinofílico Raramente el compromiso orgánico puede compro-
Esta variante puede definirse como un desorden meter la vida (particularmente el compromiso cardía-
linfoide primario caracterizado por la expansión no co). Sin embargo el pronóstico a largo plazo está afec-
maligna de una población de células T capaz de produ- tado por la posible ocurrencia de neoplasias de células
cir citoquinas eosinofilopoyéticas (IL-5) 9, 17, 23 T años luego del diagnóstico del síndrome hipereosi-
En 1994 Cogan y colaboradores realizaron un am- nofílico. Los linfocitos de la neoplasia T que pueden
plio estudio de poblaciones linfocitarias en un enfermo desarrollar pueden conservar el fenotipo aberrante
con síndrome hipereosinofílico con elevación de IgE e observado inicialmente, indicando que la población T
IgM en suero y determinaron la presencia de de una patogénica es pre maligna. 9, 17
población clonal de células T. A partir de estos datos
se sugirió que las células T podrían estar involucra- Manifestaciones clínicas
das en la patogénesis de la enfermedad a través de la El síndrome hipereosinofílico idiopático y la leuce-
liberación de factores solubles con actividad eosinofi- mia eosinofílica crónica son desórdenes multisistémi-
lopoyética. De hecho, se demostró expansión clonal cos pudiendo presentar una gran variedad de manifes-
GHXQDSREODFLyQFHOXODU&'&'&'7&5Ơơ taciones clínicas. 4, 31
productora de IL-4 e IL-5. Los estudios más complejos La sangre y la médula ósea siempre están com-
confirmaron un fenotipo Th2 con producción de IL-4, prometidas. En alrededor del 10% de los pacientes la
IL-5 e IL-13 con incapacidad para producir interferón eosinofilia se detecta en forma incidental en pacientes
Ơ9 asintomáticos. En otros, se pueden presentar sínto-
El fenotipo de células T más frecuente es aberrante mas constitucionales, fiebre, fatiga, tos, angioedema,
CD3– CD4+. Los linfocitos aberrantes expresan gene- dolores musculares, prurito y diarrea. Los hallazgos
ralmente antígenos de superficie de activación (HLA- clínicos más frecuentes se relacionan con fibrosis en-
DR+ o CD25+), memoria (CD45RO+). Además suelen domiocárdica con el desarrollo de miocardiopatía res-
expresar CD5 y pierden frecuentemente la expresión trictiva. El compromiso de las vávulas mitral y tricus-
de CD7. Las células T fenotípicamente aberrantes son pídea lleva a insuficiencia valvular y a la formación de
clonales en la mayoría de los casos, y se han reportado trombos intracardíacos que pueden embolizar a siste-
anomalías cromosómicas como deleciones de los cro- ma nervioso central. Otras manifestaciones frecuentes
mosomas 16q, 6q o 10p y trisomia del cromosoma 7. 9 son: neuropatía periférica, disfunción del sistema ner-
La frecuencia de esta variante no está clara aunque vioso central, síntomas respiratorios asociados a infil-
se ha estimado que aproximadamente un tercio de los trados pulmonares y alteraciones reumatológicas. 9,4
pacientes con criterios de síndrome hipereosinofílico
tienen un desorden subyacente de linfocitos T. 17 Manifestaciones hematológicas
Perfil clínico Eosinofilia
En contraste a la variante mieloproliferativa del La anomalía hematológica constante del síndrome
síndrome hipereosinofílico, esta variante afecta con la hipereosinofílico idiopático y de la leucemia eosinofí-
misma frecuencia a mujeres y a varones. 9, 17 lica crónica es la eosinofilia sostenida. Frecuentemen-
Es frecuente encontrar una historia previa de ato- te el recuento total de leucocitos es menor a 25.000/
pía. 9, 17 mm3, con un porcentaje de 30 a 70 % de eosinófilos.
Las manifestaciones cutáneas, incluyéndose el pru- Sin embargo pueden desarrollarse recuentos muy ele-
rito, eccema, eritrodermia, urticaria y angioedema, se vados de leucocitos (mayor a 90.000/mm3) en algunos
observan virtualmente en todos los pacientes. Otros pacientes, asociándose este hecho a mal pronóstico.
Los eosinófilos en sangre periférica suelen ser madu- Esplenomegalia

ros o con menor frecuencia pueden incluirse dentro de Se encuentra en alrededor del 40% de los pacien-
precursores mieloides eosinófilos (mielocitos o pro- tes.
mielocitos). 4, 28, 31 Los pacientes con esplenomegalia pueden experi-
Alteraciones estructurales de los eosinófilos mentar hiperesplenismo contribuyendo este hecho a la
Los eosinófilos frecuentemente exhiben anomalías trombocitopenia y anemia y favoreciendo el desarrollo
morfológicas como ser mayor tamaño, degranulación, de infartos esplénicos. 31
vacuolización citoplasmática, hiposegmentación e hi- Citoquímica e inmunofenotipo
persegmentación nuclear. Desde el punto de vista ul- Los eosinofilos exhiben resistencia a la actividad
traestructural puede haber pérdida del contenido de los de mieloperoxidas. El contenido de peroxidasa de los
gránulos, disminución a nivel del número y del tamaño eosinófilos es usualmente normal en el síndrome hipe-
de los gránulos, incremento de las estructuras túbulo reosinofílico idiopático y en la leucemia eosinofílica
vesiculares e incremento en los cuerpos lipídicos cito- crónica. La cloroacetato esterasa no se detecta nor-
plasmáticos. malmente en los eosinófilos y cuando está presente se
Estas alteraciones pueden verse en eosinofilias debe sospechar la posibilidad de que los eosinófilos
reactivas y neoplásicas, por lo que no ayudan demasia- sean neoplásicos. Sin embargo no está presente en to-
do al diagnóstico diferencial. 28, 31 dos los eosinófilos neoplásicos. 28, 31
Neutrofilia No se han reportado anomalías en el inmunofenoti-
Además de la eosinofilia, algunos pacientes pueden po de los eosinófilos ni en el síndrome hipereosinofíli-
cursar con neutrofilia absoluta, lo que puede contri- co idiopático ni en la leucemia eosinofílica crónica. 28
buir a los altos recuentos leucocitarios. Puede haber
neutrófilos cayados y precursores mieloides más in- 1. Manifestaciones clínicas del daño de órgano
maduros circulantes en sangre periférica, a veces con blanco por eosinófilos
alteraciones a nivel de la segmentación nuclear y de Aunque el mecanismo exacto del daño tisular por
gránulos citoplasmáticos. 4, 28, 31 estas células no es claramente conocido, la acumula-
Monocitosis ción tisular parece tener consecuencias patológicas.
Basofilia El grado de daño tisular es heterogéneo, y hay a
Puede observarse basofilia en algunos pacientes y menudo correlación entre el nivel o la duración de la
usualmente es leve. 31 eosinofilia y la severidad del daño.
Plaquetas Cualquier tejido puede mostrar infiltración por
El recuento plaquetario puede estar aumentado o eosinófilos y los cristales de Charcot-Leyden están
disminuido en el 16 y el 31 % respectivamente 4, 31 frecuentemente presentes. La fibrosis es un hallazgo
Anemia común. 4
Se presenta en alrededor del 50% de los pacientes. I. Manifestaciones cardiológicas
Pueden encontrarse en sangre periférica eritroblastos El compromiso cardíaco es la principal causa de
circulantes. 4, 28, 31 morbilidad y en décadas pasadas de mortalidad del
Aspirado y biopsia de médula ósea síndrome hipereosinofílico.4 Se presenta con una fre-
La médula ósea es hipercelular, debido en parte a la cuencia de aproximadamente el 50% de los pacientes
proliferación eosinofílica. Suele observarse incremen- con este síndrome. 31, 32
to en el número de eosinofilos, frecuentemente entre El riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca no se
un 30 a 60%, con desviación a la izquierda en la ma- relaciona con la magnitud ni con la duración de la eosi-
duración eosinófila. Los cristales de Charcot Leyden nofilia. Se presenta con mayor frecuencia en pacien-
están frecuentemente presentes. 28 tes de sexo masculino, con un fenotipo HLA-Bw44,
La eritropoyesis y la megacariopoyesis usualmente que presentan esplenomegalia, trombocitopenia, in-
están conservadas. 28 cremento en los niveles de vitamina B12, eosinófilos
El hallazgo de un incremento en el porcentaje de hipogranulares o vacuolados y precursores mieloides.
mieloblastos (5-19%) y de características displásicas Aquellos pacientes con síndrome hipereosinofílico
sugiere el diagnóstico de leucemia eosinofílica cróni- que no presentan enfermedad cardíaca tienden a ser
ca. 4, 28 mujeres, tener angioedema, hipergammaglobulinemia,
La presencia de fibrosis medular se encuentra en incremento en los niveles séricos de Inmunoglobulina
una minoría de pacientes 28 E y complejos inmunes circulantes. 31
La médula debe ser evaluada minuciosamente, en El daño cardiaco secundario a la hipereosinofilia es
búsqueda de causas secundarias de eosinofilia, como indistinguible en las diferentes causas de hipereosin-
ser vasculitis, linfoma, leucemia linfoblástica aguda o ofilia, leucemia, reacción a medicamentos, neoplasias,
enfermedades granulomatosas. 4
parasitosis o síndrome hipereosinofílico idiopático. duce miocardiopatía restrictiva.

Aunque diversas enfermedades que cursan con eosin- Los pacientes con síndrome hipereosinofílico con
ofilia pueden causar idénticas formas de compromiso compromiso cardíaco suelen presentarse más frecuen-
cardíaco, algunos pacientes con eosinofilia sostenida temente en los estadíos tardíos trombótico y fibróti-
nunca desarrollarán enfermedad cardíaca. 4, 31 co.4, 28, 31
El daño cardíaco es variable, pudiendo evolucionar Las manifestaciones clínicas incluyen:
desde una necrosis temprana a una subsecuente trom- • Disnea
bosis y fibrosis. 31 • Dolor torácico
Los hallazgos cardíacos típicos consisten en fibro- • Signos de insuficiencia cardíaca congestiva
sis endomiocárdica y trombosis mural, más frecuente- • Signos de insuficiencia mitral
mente a nivel de las puntas de ambos ventrículos. La • Cardiomegalia
trombosis puede extenderse a los tractos de salida de • Inversión de ondas T 31
las válvulas auriculoventriculares, produciendo insufi- Exámenes complementarios
ciencia valvular. La insuficiencia cardíaca congestiva • Electrocardiograma: Puede evidenciar arritmias,
puede ser el resultado de las anomalías valvulares o de siendo este dato inespecífico.
la fibrosis endomiocárdica o de ambas. 4, 31 • Ecocardiograma bidimensional: Método de diag-
El daño cardíaco presenta tres estadíos: nóstico de mayor sensibilidad. Detecta anomalías en
• Estadío necrótico precoz aproximadamente el 50% de los pacientes con síndro-
• Estadío trombótico con desarrollo de trombos in- me hipereosinofílico. Las alteraciones ecocardiográfi-
tacavitarios cas varían según el estadío en el que se encuentren los
• Estadío fibrótico con desarrollo de fibrosis en- pacientes, no encontrándose hallazgos patológicos en
domiocárdica y daño de válvulas auriculoventricula- la fase necrótica. Las alteraciones más frecuentemente
res.4,11 observadas en los pacientes con alteraciones ecocar-
• Estadío necrótico diográficas son:
La duración de la eosinofilia generalmente es cor- • Adelgazamiento del endocardio: 12%
ta, con una media de 5.5 semanas. • Trombo apical en el ventrículo izquierdo:
Usualmente este estadío es asintomático y no se re- 24%
conoce clínicamente ni se diagnostica. • Trombo apical en el ventrículo derecho:
En esta fase se produce daño del endocardio e in- 20%
filtración del miocardio por eosinófilos y linfocitos y • Compromiso del aparato subvalvular de la
hay evidencia histopatológica de necrosis miocárdica, válvula mitral: 20%
microabscesos por eosinófilos y degranulación eosi- • Compromiso tricuspídeo:10%
nófila. • Hipertrofia del ventrículo izquierdo: 10%
Los estudios ecocardiográficos y angiográficos • Dilatación del ventrículo izquierdo: 14%
no detectan anomalías en este estadío y se requiere la • Derrame pericárdico:18%
biopsia endomiocárdica, usualmente del ventrículo de- Las primeras cuatro alteraciones son los hallazgos
recho, para realizar el diagnóstico. más característicos a nivel ecocardiográfico. 32, 33
El tratamiento con corticoides puede acelerar la • Medición de troponina sérica: los niveles incre-
recuperación y prevenir la evolución hacia la fibrosis mentados de la troponina cardíaca sérica han mostrado
miocárdica. 4, 28, 31 correlacionarse con la presencia de miocardiopatía en
• Estadío trombótico el síndrome hipereosinofílico y estudios recientes han
Suele presentarse más tardíamente con una dura- sugerido un rol predictivo de shock cardiogénico en
ción promedio de la eosinofilia de aproximadamente relación con el tratamiento con imatinib 4
10 meses. • Angiografía
Involucra la formación de trombos a nivel del en- • Biopsia endomiocárdica:
docardio dañando uno o ambos ventrículos y ocasio- Permite la confirmación del diagnóstico.
nalmente las aurículas. Son frecuentes las trombosis a La evaluación histopatológica del corazón de los
nivel de las válvulas auriculo ventriculares. 4, 28, 31 pacientes con síndrome hipereosinofílico o leucemia
• Estadío fibrótico eosinofílica crónica muestra cuatro características do-
Se presenta en pacientes con eosinofilia prolonga- minantes:
da de aproximadamente 24.5 meses. 1) Fibrosis endocárdica y adelgazamiento, inclu-
Consiste en una cicatrización progresiva de las le- yendo el compromiso a nivel valvular y subvalvular
siones. Afecta principalmente al aparato sub-valvular mitral
de la válvula mitral y/o tricúspide condicionando insu- 2) Trombos murales y tejido de granulación en el
ficiencia grave y fibrosis endomiocárdica lo que pro- endocardio con extensa infiltración por eosinófilos
3) Compromiso trombótico y fibrótico de pequeños Diagnóstico diferencial

vasos coronarios intramurales, incluyendo células in- En algunos pacientes el compromiso pulmonar pue-
flamatorias y eosinófilos de ser la única manifestación sistémica que acompaña
4) Infiltración eosinofílica del endocardio y, en al- el cuadro periférico de hipereosinofilia planteando el
gunos casos, del miocardio. 4 diagnóstico diferencial con otros cuadros eosinofilicos
pulmonares con los que comparten la presencia de in-
En el pasado, el pronóstico del síndrome hipereosi- filtrados pulmonares y un incremento del número de
nofílico era muy pobre, hay reportes de mediados de eosinófilos en sangre periférica o tejido pulmonar en
los años setenta en que la supervivencia a tres años algún momento de su evolución. 5
era de 12%. 31 En la actualidad debido a avances en el
tratamiento, éste ha mejorado significativamente aun- III. Manifestaciones neurológicas
que depende del estadio al momento del diagnóstico. Las complicaciones neurológicas se presentan en el
La causa principal de muerte es insuficiencia cardiaca 50% de los casos aproximadamente. Éstas pueden ser
grave y en algunos casos han sido arritmias, por lo que de tres tipos principalmente:
el pronóstico depende principalmente del diagnóstico • Accidente cerebrovascular isquémico: puede
oportuno y del grado de cardiopatía. Desafortunada- producirse por embolias en sistema nervioso central
mente la magnitud de ésta no está relacionada con la a partir de trombos intracardíacos originados más fre-
cifra de eosinófilos en sangre. 31 cuentemente a nivel del ventrículo izquierdo y menos
frecuentemente en el ventrículo derecho asociado a
II. Manifestaciones pulmonares foramen oval permeable. Los pacientes pueden ex-
El compromiso pulmonar ocurre en aproximada- perimentar desde accidentes isquémicos transitorios
mente el 40% de los pacientes y presenta caracterís- a infartos cerebrales establecidos, los que pueden ser
ticas no específicas que pueden incluir más frecuen- múltiples y recurrentes.
temente: Estos episodios tromboembólicos pueden desarro-
Tos: Es el síntoma más frecuente. Suele presentar- llarse previo a que la enfermedad cardíaca sea demos-
se en forma crónica y persistente y es principalmente trable por ecocardiografía y puede ser la manifestación
nocturna. Se debe realizar el diagnóstico diferencial de presentación del síndrome hipereosinofílico o la
con el asma bronquial. leucemia eosinofílica crónica.
• Derrame pleural Aunque el tratamiento anticoagulante se inicia
• Infiltrados pulmonares en la tomografía computa- usualmente con acenocumarol o warfarina, no son in-
da de tórax (infiltrados intersticiales, nódulos peque- frecuentes los episodios de recurrencia en adecuado
ños). rango de anticoagulación.
El cuadro respiratorio debe distinguirse del edema • Disfunción primaria de sistema nervioso cen-
pulmonar producido por compromiso cardíaco. tral: los pacientes pueden presentarse encefalopáticos,
Las manifestaciones respiratorias pueden deberse mostrando cambios en la conducta, confusión, ataxia,
a: aspectos secundarios a la insuficiencia cardíaca con- pérdida de memoria y pueden presentar signos de pi-
gestiva, infiltración y secuestro de eosinófilos en el te- ramidalismo, como ser incremento en el tono muscu-
jido pulmonar o a embolia pulmonar originada a partir lar, hiperreflexia y signo de Babinski positivo. Pueden
de trombos ventriculares. La tos suele ser el síntoma persistir por meses alteraciones cognitivas. Con menor
dominante. 34, 35, 36, 37 frecuencia ocurren convulsiones, hemorragia en siste-
Métodos diagnósticos ma nervioso central y demencia. Las bases anatómicas
Radiografía / tomografía computada de tórax: Se o patológicas para el compromiso difuso de sistema
presentan infiltrados pulmonares en el 14 al 28% de los nervioso central se desconoce.
pacientes. Pueden ser locales o difusos sin preferencia La meningitis eosinofílica es poco frecuente. La
por regiones pulmonares específicas. Además pueden infiltración por eosinófilos en cerebro o meninges es
presentarse nódulos pulmonares y derrame pleural. 38 más sugestivo de leucemia eosinofílica crónica.
Lavado broncoalveolar: la eosinofilia puede ser • Neuropatía periférica: es la forma más frecuente
leve contrastando con los altos recuentos de eosinófi- de compromiso neurológico. Ocurre en más de la mi-
los en sangre periférica.31 tad de los pacientes con manifestaciones neurológicas.
Estudio funcional respiratorio: puede dar un pa- Suelen presentar una polineuropatía sensitiva, y con
trón obstructivo o a veces mixto. 31 menor frecuencia motora o mixta, que puede ser simé-
Biopsia pulmonar: revela infiltración eosinofíli- trica o asimétrica. Otras formas de neuropatía son la
ca.31 mononeuritis múltiple y radiculopatía. 4, 31
IV. Manifestaciones cutáneas colangitis esclerosante ocurren raramente. El compro-

La piel es uno de los órganos más frecuentemente miso hepático incluye la hepatitis crónica activa y el
comprometidos, presentándose manifestaciones cutá- síndrome de Budd Chiari que ocurre por la obstrucción
neas en más del 50% de los pacientes de venas hepáticas. 11, 31
Las manifestaciones más frecuentes pueden ser de
dos tipos: VII. Manifestaciones reumatológicas
• Nódulos, pápulas y máculas pruriginosas En pacientes con síndrome hipereosinofílico pue-
• Lesiones angioedematosas y urticarianas den ocurrir artralgias y artritis. La artritis suele ser no
Los pacientes que experimentan angioedema y ur- erosiva y compromete generalmente a las grandes ar-
ticaria tendrían un curso benigno sin complicaciones ticulaciones.
cardíacas ni neurológicas y buena respuesta al trata- Otra manifestación es el fenómeno de Raynaud que
miento corticoideo. Hay un subgrupo de pacientes con puede llevar a la necrosis digital. 11, 31
angioedema cíclico y eosinofilia que se consideran que
tienen un síndrome angioedema episódico con eosin- Diagnóstico
ofilia que es diferente del síndrome hipereosinofílico. Evaluación del paciente con eosinofilia
En pacientes con síndrome hipereosinofílico que
presentan lesiones papulares o nodulares, las biopsias Tefferi propone 3 pasos para realizar la evaluación
dérmicas muestran usualmente un infiltrado celular de un paciente con eosinofilia
mixto sin signos de vasculitis formado por eosinófilos, Primer paso: excluir causas secundarias de eosi-
neutrófilos y células mononucleares. Estas lesiones nofilia
suelen mejorar paralelamente con la respuesta a los El primer paso en la evaluación del paciente con
tratamientos sistémicos del síndrome hipereosinofíli- eosinofilia es la exclusión de posibles causas secunda-
co. Pacientes con síndrome hipereosinofílico con pru- rias. Dicho estudio debe incluir
rito acuagénico y numerosos nódulos y pápulas indura- • Interrogatorio detallado y examen físico comple-
das tienen respuestas al tratamiento con PUVA. Otras to
estrategias terapéuticas para el manejo de las lesiones El interrogatorio debe estar dirigido hacia:
papulonodulares y el prurito acuagénico son los gluco- - Antecedentes alérgicos
corticoides, la dapsona y el cromoglicato sódico.31 - Antecedentes medicamentosos
Otro tipo de complicaciones que se presentan a - Evaluación del medio epidemiológico para para-
nivel mucocutáneo son las lesiones ulcerativas. Pue- sitosis
den presentarse en forma prodrómica al síndrome hi- - Antecedentes de viajes
pereosinofílico y se asocian a mal pronóstico. Estas • Hemograma completo con recuento leucocitario
lesiones ulcerativas pueden ocurrir en la boca, nariz, diferencial y evaluación del frotis de sangre periférica
faringe, pene, esófago, estómago y ano. Las biopsias • Tests para evaluar función renal y hepática
demuestran sólo un infiltrado celular mixto no especí- • Orina completa
fico. Estas úlceras evolucionan en forma independien- • Volumen de sedimentación globular
te al resto de las manifestaciones clínicas del síndrome • Tests serológicos: anticuerpos anti-nucleo, factor
hipereosinofílico y responden adecuadamente al trata- reumatoideo, anticuerpos anti-DNA, serología para
miento con interferón alfa. 31 HIV
• Cuantificación total de los niveles de inmunog-
V. Manifestaciones oculares lobulina E
• Estudio coproparasitológico seriado, test de Gra-
Las alteraciones visuales no son frecuentes e in- ham, aspirado duodenal
cluyen: • Tests serológicos dirigidos hacia Strongyloides,
• Arteritis retiniana Trichinella, Toxocara, Entamoeba Histolytica y Echi-
• Vasculitis nococcus
• Microtrombos Segundo paso: Evaluación de eosinofilias clona-
El síntoma más fecuente es la visión borrosa 4, 31 les
Una vez que la eosinofilia reactiva se considera
VI. Manifestaciones gastrointestinales poco probable, se debe realizar el estudio de la médula
El tracto gastrointestinal puede estar comprometi- ósea con estudio citogenético y molecular apropiado.
do en el síndrome hipereosinofílico y aproximadamen- Los datos en sangre periférica que orientan hacia la
te el 20% de los pacientes pueden presentar en algún presencia de una eosinofilia clonal son macrocitosis,
momento diarrea. La gastritis eosinofílica, enterocoli- monocitosis, fórmula leucocitaria con desviación a la
tis o colitis pueden estar presentes. La pancreatitis y la izquierda, presencia de blastos circulantes y trombo-
citosis. Los cambios histológicos que sugieren eosi- • Ecocardiograma

nofilia clonal son marcada mieloproliferación dishe- • Medición de troponina sérica
matopoyesis, incluyendo displasia megacariocítica La biopsia tisular revela infiltrados eosinofílicos,
y granulocítica y fibrosis reticulínica. Los aspectos depósitos de proteínas eosinófilas, así como también
histológicos que diferencian a la eosinofilia clonal del necrosis y apoptosis 4, 24, 40
síndrome hipereosinofílico idiopático no siempre son
precisos. Manejo de la Hipereosinofilia
La intensa eosinofilia medular puede dificultar la Para un adecuado tratamiento y control del síndro-
identificación de poblaciones neoplásicas de monoci- me hipereosinofílico se requiere la identificación pre-
tos y mastocitos. Por lo tanto el examen de la médula cisa de su etiología, siendo el manejo diferente en la
ósea en pacientes con sospecha de síndrome hipereosi- hipereosinofilia reactiva, clonal e idiopática.
nofílico idiopático se debe acompañar de inmunohis-
toquímica para triptasa e inmunofenotipo para masto- 1. Hipereosinofilia reactiva
citos.
La detección de anomalías citogenéticas clonales Requiere el tratamiento de la patología de base.
confirma el diagnóstico de eosinofilia clonal, pero su
ausencia no lo descarta. Además los resultados del es- 2. Hipereosinofilia clonal
tudio citogenético pueden revelar la presencia de un Su manejo dependerá de las causas de la prolife-
marcador molecular que predice la respuesta al trata- ración:
miento con imatinib. Sin embargo los métodos citoge- a) Hipereosinofilia asociada a enfermedades on-
néticas no siempre son capaces de revelar las lesiones cohematológicas:
moleculares sensibles a imatinib, requiriéndose estu- El manejo debe enfocarse en la patología principal,
dios moleculares adicionales. por ejemplo, en la leucemia aguda se utiliza el esque-
En la actualidad Tefferi recomienda realizar estu- ma clásico de inducción con drogas quimioterápicas y
dio de FISH o RT-PCR para la detección de FIP1L1- en la leucemia mieloide crónica está indicado el trata-
PDGFRA en todos los pacientes con eosinofilia pro- miento con Imatinib.12
minente y en aquellos con sospecha de mastocitosis b) Hipereosinofilia por proliferación clonal de
sistémica o síndrome hipereosinofílico. eosinófilos:
Estudios adicionales que deben realizarse durante La identificación de clonalidad a través de los
la evaluación de eosinofilia primaria incluyen: rearreglos moleculares que comprometen al PDGFRA
• Triptasa sérica: un nivel incrementado sugiere y la desregulación de su actividad tirosina kinasa
mastocitosis sistémica como responsable de la proliferación, han postulado
• Inmunofenotipo de células T y análisis del rearre- al Imatinib como una terapeútica eficaz para este tipo
glo del gen del receptor de células T: un test positivo de patología, dado el poder inhibitorio que tiene esta
sugiere un desorden subyacente de células T clonal o droga sobre la actividad de tirosina kinasa de dicho
con inmunofenotipo aberrante y justifica el dosaje de receptor.18
IL-5 así como la consideración de tratamiento dirigido El Imatinib es una droga que bloquea la señal de
hacia las células T. traducción de determinadas oncoproteínas con activi-
• IL-5 sérica: un nivel elevado requiere una cuida- dad de tirosina kinasa: el bcr/abl; el receptor c-Kit. y
dosa evaluación de la médula ósea, así como también el PDGFR.3 Actúa a nivel del dominio kinasa, al in-
estudios del rearreglo del gen del receptor de células terferir con la unión de ATP, imprescindible para la
T para determinar la presencia de enfermedad clonal fosforilación del aminoácido tirosina. 4
de células T Su eficacia en el síndrome hipereosinofílico ha
• Niveles de inmunoglobulina E sérica: pacientes sido establecida principalmente a través de de varios
con niveles elevados de Inmunoglobulina E tienen bajo reportes de casos y pequeñas series de pacientes.
riesgo de desarrollar daño cardíaco por la eosinofilia. El primer caso de tratamiento con imatinib a un
Tercer paso: Evaluación del daño de órganos blan- paciente con síndrome hipereosinofílico idiopático fue
co publicado por Schaller y Burkland en el año 2001. El
Adicionalmente a la búsqueda de la causa de la paciente había sido resistente o no había tolerado la te-
eosinofilia, la evaluación inicial debe incluir tests de rapia inicial que incluyó glucocorticoides, hidroxiurea
laboratorio que permitan determinar el posible daño ti- e interferón alfa. Fue tratado con imatinib teniendo en
sular mediado por la eosinofilia. Los tests no invasivos cuenta la eficacia de esta droga en la leucemia mie-
que se deberían realizar son: loide crónica y sosteniendo la hipótesis de que las dos
• Radiografía de tórax entidades pudiesen compartir similares mecanismos
• Examen funcional respiratorio fisiopatológicos. El paciente logró una rápida remisión
completa en pocos días con una dosis diaria de 100 mg y colaboradores,42 quienes trataron con imatinib (100
de imatinib al día 35 de iniciada la terapia. 24 a 400 mg diarios) a 59 pacientes con síndrome hipe-
A partir de los reportes de casos de síndromes hi- reosinofílico incorporados en un estudio multicéntrico,
pereosinofílicos exitosamente tratados con imatinib, italiano, de fase II. En todos los casos se efectuaron
Cools y colaboradores 29 postularon la asociación del análisis moleculares sobre la expresión de los trans-
síndrome hipereosinofílico con la activación consti- criptos quiméricos FIP1L1-PDGFRA, TEL-PDGFRB
tutiva de una tirosina kinasa y realizaron un estudio y FGFR1-BCR, y se encontró que el 45% de los pa-
con el objetivo de evaluar la respuesta al imatinib en cientes eran FIP1L1-PDGFRA positivos.
pacientes con síndrome hipereosinofílico y las bases Al mes de iniciado el tratamiento con imatinib, se
moleculares de la misma. observó una remisión hematológica completa en todos
El estudio realizado entre junio de 2001 y octubre los pacientes FIP1LI-PDGFRA positivos. En el 68%
de 2002 incluyó 17 pacientes, 16 con diagnóstico de de los pacientes que presentaban este gen de fusión
síndrome hipereosinofílico y 1 paciente con diagnós- se produjo una remisión molecular completa a los 3
tico de leucemia aguda desarrollada rápidamente a meses de iniciado el tratamiento, caracterizada por la
partir del mismo síndrome. De los 17 pacientes, 11 desaparición de esta mutación comprobada según téc-
fueron tratados con imatinib. 9 de los 11 pacientes nica de RT-PCR cualitativa.
tratados presentaron en el análisis citogenético un ca- En los pacientes que eran FIP1L1-PDGFRA nega-
riotipo normal, 1 paciente tuvo una traslocación 1;4 tivos hubo mejoría hematológica en el 22% y remisión
(q44;q12), y el paciente con la leucemia presentó un completa hematológica en el 2% de los pacientes.
cariotipo complejo con trisomía de los cromosomas 8 La media de seguimiento fue de 4 meses. No se
y 9, deleción del brazo largo del cromosoma 6 (del 6q) observó toxicidad significativa durante este tratamien-
y material adicional en el brazo largo del cromosoma to. Este trabajo representa la serie más importante de
2 (add2q); todos los pacientes fueron negativos para la pacientes con síndrome hipereosinofílico tratados con
traslocación 9;22. imatinib con fuerte evidencia de eficacia hematológi-
Los pacientes tratados con imatinib recibieron una ca y molecular y ausencia de toxicidad significativa a
dosis que varió entre 100 a 400 mg/día. Los resultados largo plazo.
mostraron que de los 11 pacientes tratados, 10 alcanza- Este estudio sostiene el uso de imatinib como pri-
ron una respuesta hematológica completa luego de una mera línea de tratamiento en pacientes con síndrome
media de 4 semanas de tratamiento. La duración me- hipereosinofílico FIP1L1-PDGFRA positivos.
dia de la respuesta fue de 7 meses (rango entre 3 a 15 La respuesta clínica al Imatinib suele ser rápida,
meses). 1 de los 10 pacientes tuvo sólo una respuesta con la normalización en los recuentos de eosinófilos
transitoria que duró varias semanas y no respondió al generalmente dentro de la primera semana de iniciado
incremento de la dosis del Imatinib. el tratamiento y la reversión de los signos y síntomas
Las bases moleculares para la respuesta en la ma- dentro del primer mes. La excepción es el compromiso
yoría de los pacientes fue la inhibición de la tirosina cardíaco, el cual es irreversible salvo que el tratamien-
kinasa generada por la fusión de los genes FIP1L1- to sea comenzado antes de la fibrosis, ya que una vez
PDGFRA, generada por una deleción intersticial en instaurada, conduce a un daño anatómico permanente.
el cromosoma 4q12. El análisis molecular por PCR La tasa de repuesta es cercana al 100%, con solamen-
detectó el producto de fusión FLIP1L1-PDGFR alfa en te 2 casos reportados de resistencia adquirida, ambos
5 de los 11 pacientes tratados con Imatinib, mientras asociados con la sustitución T6741 en el dominio de
que en 4 de los 6 pacientes no tratados con la droga el unión al ATP del PDGFR alfa. 9
rearreglo también fue positivo, por lo que la incidencia Los efectos adversos del Imatinib incluyen intole-
del FIP1L1-PDGFRA en el estudio fue de 56% (9 de rancia gastrointestinal, alteración de las enzimas hepá-
16 pacientes). ticas, mielosupresión, rash, edema y aumento de peso.
Otra cuestión que se determinó en este estudio fue Son generalmente moderados y raramente provocan la
que in vitro el FIP1L1-PDGFRA es más sensible a la discontinuación de la terapia. Sin embargo se ha ob-
inhibición por imatinib que el BCR/ABL, lo que se servado en al menos un paciente con síndrome hipe-
correlaciona con el requerimiento de dosis menores de reosinofílico una insuficiencia cardiaca aguda seguida
Imatinib para el tratamiento del síndrome hipereosin- del tratamiento con Imatinib. Por lo tanto se ha reco-
ofílico (100 mg/día) en comparación con el de la leu- mendado que en pacientes con signos sugestivos de
cemia mieloide crónica (400 mg/día). miocarditis en el electrocardiograma, ecocardiograma
Por lo tanto este estudio permitó demostrar que el o niveles altos de troponina, debe asociarse el trata-
dominio kinasa del PDGFR alfa es el blanco directo miento concomitante con corticoides.9, 43
del imatinib en esta patología. Quedan por determinar dos interrogantes muy im-
La serie más extensa es la publicada por Martinelli portantes con respecto a esta droga:
a) La eficacia a largo plazo, ya que la recaída o bien 3-6 meses y un ecocardiograma cada 6-12 meses. 5,40
la resistencia al imatinib podrían desarrollarse por la Otros autores, en cambio, recomiendan que los niveles
adquisición de una mutación puntual en el dominio de eosinófilos mayores de 1500-2000/mm3 serían una
que une ATP en la proteína de fusión: T6741 (que indicación para iniciar tratamiento. 4,18
es análoga a la sustitución T315I en la kinasa ABL en
pacientes con leucemia mieloide crónica) que confiere Pacientes con compromiso de órganos blanco
resistencia al Imatinib. 29 Requieren un tratamiento intensivo. La modalidad
b) La habilidad de la droga de revertir el daño de de tratamiento recomendada es una terapia prolonga-
órgano blanco provocado por los eosinófilos. Si bien da, que ha demostrado ser el método más efectivo para
existe una normalización en los recuentos de eosinófi- prevenir el daño en órgano blanco, en comparación
los en sangre periférica y una mejoría en la clínica de con los tratamientos intensivos que tienen como obje-
los pacientes, las anormalidades cardíacas persisten a tivos alcanzar la remisión completa. 3
pesar del tratamiento. 3
Uso del imatinib en hipereosinofilia clonal asocia- Opciones terapéuticas
da a rearreglos de los genes PDGFRB y FGFR1 1) Glucocorticoides
El tratamiento con imatinib es también efectivo en
eosinofilias clonales asociadas a mutaciones del PD- Los corticoides son considerados la primera línea
GFRB. La dosis que se usa es mayor (400 mg/día) y de tratamiento en pacientes sintomáticos con síndrome
se desconoce si dosis menores tienen el mismo efecto. hipereosinofílico idiopático. 3, 5, 9, 18, 43 La dosis de ini-
Se han reportado remisiones hematológicas y citoge- cio no ha sido estudiada, pero la mayoría de los autores
néticas.40 sugieren comenzar con dosis de prednisona superiores
El imatinib no ha demostrado ser efectivo en los a los 40 mg/día.9 Una vez que los niveles de eosinófi-
síndromes hipereosinofílicos asociados a rearreglos los disminuyen, la dosis de corticoides debe ser des-
del gen FGFR1, pero éstos pueden presentar una res- cendida progresivamente. 3, 43
puesta, al menos parcial, a otros inhibidores de tirosina La respuesta a los corticoides suele ser rápida, a
kinasas, por ejemplo el PKC412. 40 menudo en el primer día de tratamiento y si la eosin-
RÀOLDQRHVFRQWURODGDODFRQWLQXDFLyQGHOWUDWDPLHQWR
3. Síndrome Hipereosinofilico Idiopático: probablemente carezca de valor. La tasa de respuesta
suele ser cercana al 70%, pero las recaídas luego de la
Aunque actualmente no existe un tratamiento uni- suspensión de la droga son frecuentes y la necesidad de
versalmente aceptado para el manejo del síndrome una droga sustituta o concomitante puede requerirse.5
hipereosinofílico, podrían establecerse tres objetivos Los predictores de la respuesta al tratamiento glu-
principales en el manejo del cuadro: cocorticoideo son: el angioedema, el descenso profun-
I. Reducción de los recuentos de eosinófilos en los do de los eosinófilos 4 a 12 hrs. después de 60 mg de
tejidos y en sangre periférica. prednisona, niveles aumentados de inmunoglobulina E
II. Prevención del daño de órgano blanco y ausencia de hepatoesplenomegalia. 42 Generalmente
III. Prevención de eventos tromboembólicos en pa- la falta de respuesta incluye a pacientes que presentan
cientes de riesgo. 3 de inicio esplenomegalia y disfunción cardíaca y neu-
rológica. 3
Indicaciones de tratamiento: La acción de los corticoides en el síndrome hi-
Dependerá del cuadro clínico pereosinofílico idiopático involucra diversos mecanis-
Pacientes sin evidencia de disfunción de órgano mos:
blanco a. La inhibición en la síntesis de citokinas y que-
No existe un consenso sobre la conducta a seguir moquinas que participan en la maduración y activa-
en este tipo de pacientes. Se podría argumentar que ción de los eosinófilos.
instaurando un tratamiento específico, se evitaría el b. Inducción de apoptosis de los eosinófilos al blo-
daño tisular provocado por la exposición crónica de quear la acción de la Intrerleukina-5 y el GM-CSF en
los tejidos a los eosinófilos. Sin embargo no hay es- el desarrollo de los eosinófilos.
tudios sistemáticos que apoyen esta teoría, y se debe c. Redistibución de los eosinófilos de la sangre pe-
tener en cuenta de que una terapia a largo plazo expo- riférica al bazo y los ganglios linfáticos.
ne a los potenciales efectos colaterales de las drogas d. Disminución de los niveles de Eotaxina. 3
utilizadas. Para algunos autores el monitoreo es una La principal limitación en el uso de los corticoides
posibilidad en pacientes asintomáticos, independien- son los efectos adversos que se producen en la terapia
temente del recuento de eosinófilos. En este grupo de a largo plazo. Entre ellos se destacan: osteoporosis,
pacientes se recomienda un control de troponina cada miopatía, diabetes, fenotipo cushingoide, cataratas y
alteración del crecimiento en los niños. Por lo tanto no El tratamiento con Interferón alfa está asociado
son recomendados en niños o en tratamientos prolon- con una mejoría clínica, biológica y citogenética en
gados, debiendo utilizarse otras alternativas. 3 algunos pacientes con síndrome hipereosinofílico.3 La
remisión se evidencia con una mejoría clínica y del
2) Agente Citotóxicos daño de órgano blanco, incluyendo la hepatoespleno-
Los agentes citotóxicos han sido considerados la megalia, las complicaciones cardíacas y tromboembó-
segunda línea de tratamiento en aquellos pacientes que licas, las úlceras mucosas y el compromiso cutáneo.18
persisten con daño de órgano blanco a pesar del trata- Sin embargo, raramente los pacientes han mantenido
miento con corticoides. la remisión por largos períodos de tiempo luego de
Los recuentos de eosinófilos bajan por la inhibi- suspender el tratamiento. 9
ción que producen estas drogas en la síntesis de ADN Los regimenes utilizados varían en su dosificación
en las células de la médula ósea. 3, 5 y han resultado ser muy eficaces en aquellos pacien-
La Hidroxiurea es la droga usada con mayor fre- tes refractarios a la terapia estándar. Se utilizan dosis
cuencia, con dosis que oscilan entre 1 y 3 grs. 3, 43 y iniciales de 3 millones de UI tres veces por semana 5,
aunque algunos pacientes responden a bajas dosis, la pero como la disminución de los recuentos de eosinó-
mayoría requiere de altas dosis para un adecuado con- filos no son evidentes luego de varias semanas de tra-
trol de la eosinofilia. 9 Su efecto terapéutico se obser- tamiento, alcanzar la dosis efectiva puede llevar varios
va generalmente en al menos dos semanas después del meses.43 La condición limitante para el uso del interfe-
inicio del tratamiento, por lo que no es eficaz cuando rón es la necesidad de inyecciones subcutáneas repeti-
se requiere un efecto rápido 9, 43 das y sus efectos adversos, que al ser muy frecuentes
La toxicidad de la droga limita su utilidad como pueden alterar la calidad de vida de los pacientes y el
monoterapia, sobre todo al incrementar la dosifica- mantenimiento de la terapia a largo plazo. Dentro de
ción. 9, 43 Los efectos adversos suelen ser serios y la to- los más frecuentes se describen: cefalea, fatiga, artral-
lerancia tiende a ser bastante pobre. Los más comunes gias, mialgias, náuseas, vómitos, diarrea, depresión,
son la plaquetopenia, la anemia, la leucemogénesis y irritabilidad, ansiedad, insomnio, alopecía. 3
la intolerancia digestiva. 3 Se lo considera una opción terapéutica dentro de la
La combinación (a dosis de 500 mg) con Interfe- segunda línea de tratamiento en pacientes refractarios
rón alfa parece ser efectiva para descender los recuen- a los corticoides. 3 La asociación con hidroxiurea pa-
tos de eosinófilos sin aumentar los efectos adversos.42 rece potenciar sus acción sin incrementar los efectos
Más recientemente se reportó un paciente en el cual adversos por lo que esta combinación puede ser válida
la combinación con Imatinib condujo a un tratamiento en casos de intolerancia.43
exitoso. La ciclosporina ha sido utilizada ocasionalmente
La Vincristina presenta menor toxicidad sobre la en pacientes con síndrome hipereosinofílico, usual-
médula ósea, por lo que se la prefiere en aquellos pa- mente en combinación con corticoides. Su uso está
cientes con reserva medular disminuída.3 Se utiliza a basado en la inhibición de la activación de los linfo-
dosis de 1 a 2 mg por vía endovenosa y puede ser efi- citos T, por bloqueo de la acción anti-apóptotica de
caz rápidamente en la disminución de recuentos ex- la interleukina 2. En una pequeña serie de pacientes
tremadamente altos de eosinófilos. Su uso prolongado publicada por Zabel y colaboradores fue efectiva en
puede provocar neuropatía periférica, difícil de dis- reducir los recuentos de eosinófilos, disminuir la sin-
tinguir de la causada por la hipereosinofilia. tomatología y descender las dosis de corticoides. Sin
Otras que han sido utilizadas con resultados varia- embargo, la ciclosporina está asociada con frecuentes
bles son: Ciclofosfamida, Busulfán, Metrotexate, Clo- efectos adversos a nivel renal, cardiovascular, y en
rambucilo, 6-tioguanina, citarabina y cladribine.3, 43 sistema nerviosos central y requiere monitoreo de las
concentraciones séricas de la droga. 3
3) Terapia Inmunomoduladora
4) Imatinib
El interferón alfa actúa como modificador de la
respuesta biológica de los eosinófilos por medio de: La utilidad del imitinib en pacientes sin el rearre-
• Inhibición de la quimiotaxis. glo FIP1L1-PDGFRA continúa siendo controvertido,
• Disminución de la producción de peróxido de hi- aunque algunos pacientes han demostrado alguna res-
drogeno en respuesta a diversos estímulos puesta. 43 Con dosis bajas (100 mg/día), pocos pa-
• Efectos indirectos sobre factores de crecimiento cientes han alcanzado remisiones duraderas, pero con
y citokinas que regulan la producción de eosinófilos: dosis de 400 mg, algunos pacientes han obtenido una
inhibición de la síntesis de GM-CSF, IL-5 por células buena respuesta que se mantuvo en el tiempo. 5 La tasa
CD3-CD4+. 3 de respuesta es de aproximadamente el 40% lo que in-
dicaría en estos pacientes la existencia de otra enzima tes son:

con actividad tirosina kinasa desregulada aún no de- • Disminuir la síntesis de citokinas por linfocitos
terminada. 3, 29 anormales
• Controlar la expansión de estas células para pre-
5) Trasplante Alogenito de Médula Ósea. venir la transformación maligna.17
El trasplante alogénico de médula ósea ha sido uti- Los corticoides reúnen la capacidad de inhibir la
lizado exitosamente en varios pacientes con síndrome producción de citokinas por células CD4+ e interferir
hipereosinofílico, con una media de sobrevida libre de con la expansión clonal de linfocitos mediada por in-
enfermedad que osciló entre 8 meses y 5 años.18 Sin terleukina 2 reduciendo su producción y la expresión
embargo, la morbimortalidad del procedimiento con- de su receptor CD25. Esto conduce a un descenso efi-
tinua siendo considerable.43 Si bien su rol no está bien caz de los recuentos de eosinófilos en este tipo de pre-
establecido, esta modalidad de tratamiento debería re- sentación del síndrome hipereosinofílico. 17
servarse para aquellos pacientes con daño de órgano El Interferón alfa también juega un rol en el manejo
blanco progresivo luego de haberse utilizado todas las de este grupo de pacientes, al antagonizar la respues-
opciones terapéuticas previamente mencionadas. 9,43 ta de las células Th2. Actúa preferentemente sobre el
clon CD3-CD4+, inhibiendo la producción de IL-5 y
6) Anticuerpos Monoclonales por lo tanto su proliferación.
Sin embargo, prolongaría la sobrevida de este sub-
- Anticuerpos anti - interleukina 5 tipo celular al inhibir la apoptosis espontánea lo que
Dos anticuerpos Monoclonales contra la Interleuki- produce una ventaja selectiva en el clon patológico.
na-5 han sido recientemente desarrollados como blan- Aún no hay evidencias sobre la importancia clínica
co contra los eosinófilos al interferir en la interacción de este hallazgo.3 De todas maneras, dado el potencial
de la interleukina con su receptor: maligno de estas células, la monoterapia con interfe-
• Mepolizumab: es un anticuerpo de ratón del sub- rón alfa debe ser evitada y es precisa su asociación con
tipo IgG1/kappa que bloquea la unión de la interleu- corticoides.17
kina 5 a la subunidad alfa del receptor de membrana Con respecto a los anticuerpos monoclonales anti-
expresado en los eosinófilos. Interleukina-5, existe una amplia racionalidad científi-
• SCH55700: es un anticuerpo de ratón del subtipo ca que avalaría el uso de estos agentes en el tratamien-
IgG4/kappa que neutraliza a la Interleukina -5 al unir- to de esta variante del síndrome hipereosinofílico, ya
se a sus aminoácidos 89-92. que la expansión de los eosinófilos en esta variedad es
Ambos anticuerpos tienen un excelente perfil de to- claramente provocada por la producción de IL-5.17
lerancia con baja incidencia de efectos adversos y son Otra de anticuerpos monoclonales que puede ser
eficaces en la reducción de los niveles de eosinófilos utilizado en esta variedad, es el alemtuzumab dirigido
en sangre por un período de tiempo prolongado.44 contra el CD 52, que se expresa tanto en el linfocito
El principal problema efecto adverso estaría rela- T como en los eosinófilos. En un reporte reciente, el
cionado con la posibilidad de una hipereosinofilia re- alemtuzumab, fue efectivo en un paciente hipereosin-
bote, luego de un tiempo variable de tratamiento. 24 ofilia mediada por linfocitos T, induciendo una rápida
Los efectos de los anticuerpos monoclonales han normalización en los niveles de eosinófilos y en la me-
sido recientemente reportados en pequeñas series de joría del cuadro clínico.17
casos refractarios a primera línea de tratamiento y más La hidroxiurea y el Imatinib no tienen un rol en el
estudios se están realizando actualmente, por lo que tratamiento de esta variedad de hipereosinofilia.1
los datos sobre su efectividad son limitados.44 Algoritmo de tratamiento en pacientes con hipe-
De todas maneras, de acuerdo a la evidencia dis- reosinofilia
ponible serían una alternativa válida para el manejo
de la hipereosinofilia, requiriéndose más estudios para
determinar su rol en el manejo del síndrome hipereosi- Leucemia Leucemia Síndrome Síndrome
nofílico idiopático. eosinofílica crónica eosinofílica crónica hipereosinofílico hipereosinofílico
FIP1L1-PDGFRA + no clasificada idiopático asociado a LT
-Otros anticuerpos monoclonales
Otro de los anticuerpos monoclonales que ha sido
utilizado exitosamente, aunque en escasos reportes es Imatinib 100 mg/día Tratamiento convencional
1-Prednisona
el anti-CD52 (Alemtuzumab), el cual podría ser una Agregar prednisona en
casos de troponina 2-Hidroxiurea
elevada o alteraciones
alternativa en pacientes refractarios a otras terapias.43 ecocardiográficas 3-Interferón alfa
No respuesta
4. Hipereosinofilia mediada por LinfocitosT:
Los objetivos terapéuticos en este grupo de pacien- Imatinib 400 mg/día
PRONÓSTICO sistemas de clasificación estarán sujetos continua-

El pronóstico de los pacientes con síndrome hipe- mente a las modificaciones que surjan de los mismos.
reosinofílico se ha ido modificando en el tiempo. En la Probablemente en el futuro todos los casos de síndro-
revisión realizada por Chusid y colaboradores en 1975 me hipereosinofílico idiopático sean incorporados en
8 la sobrevida media de los pacientes fue de 9 meses categorías definidas molecularmente.
y a los 3 años sólo permanecían vivos el 12%. La alta A partir de los avances mencionados han surgido
morbimortalidad se atribuyó a la presentación avan- nuevos tratamientos dirigidos hacia blancos molecu-
zada de estos cuadros y al compromiso cardiovasculares, como el imatinib y el mepolizumab, los que a
lar. Las muertes en estos pacientes se produjeron más través de un mecanismo de accion selectivo tienen el
frecuentemente, como consecuencia de insuficiencia potencial de lograr mejorar la evolución clínica en
cardíaca congestiva y complicaciones secundarias del pacientes con síndrome hipereosinofílico. Más aún,
compromiso endomiocárdico, incluyéndose endocar- para un futuro cercano, mejores perspectivas podrían
ditis bacteriana, insufiiencia valvular y secuelas trom- esperarse, en la medida que los investigadores puedan
boembólicas. definir nuevas alteraciones moleculares que expli-
El diagnóstico precoz del síndrome hipereosinofí- quen todos los cuadros de hipereosinofilias y puedan
lico y el desarrollo de métodos diagnósticos y estra- desarrollarse nuevos y más potentes inhibidores para
tegias terapéuticas para la prevención y el manejo de las tirosina kinasas desreguladas, así como otros trata-
complicaciones cardiovasculares han mejorado consi- mientos selectivos dirigidos a “blancos terapeuticos”.
derablemente la evolución clínica y la sobrevida de los
pacientes. Un trabajo publicado en el año 1989 reportó BIBLIOGRAFÍA
una sobrevida del 80% a los 5 años y del 42% a los 15 1. Rothenberg M. E. Mechanisms of Disease: Eosinophilia. New
England Journal of Medicine. 1998; 338:1592-1600.
años. 4 2. Kariyawasam H., Robinson D. Eosinophil: the cell and its
Aún no están disponibles los datos de la evolución weapons, the cytokines, its locations. Seminars in Respiratory
a largo plazo de los pacientes tratados con los nuevos Critical Care Medicine. 2006; 27: 117-127.
agentes terapéuticos como el imatinib y los anticuer- 3. Wilkins J. H. et al. Hypereosinophilic Syndrome: an update.
American Journal of Hematology. 2005; 80:148-157.
pos monoclonales anti IL-5. 4. Hoffman R. et al. Hematology: Basic Principles and Practice.
Cuarta Edición. Estados Unidos. 2005. Parte V; capítulo 45;
CONCLUSIONES 763-786.
5. Tefferi A., Patnaik MM., Pardanani A. Eosinophilia: secondary,
Como resultado de esta revisión bibliográfica, po- clonal and idiopathic. British Journal of Haematology. 2006;
demos concluir que la presencia de un cuadro de hipe- 133(5):468-92.
reosinofilia representa para el médico tratante un de- 6. Gleich G.J. The biology of the eosinophilic leukocyte. Annual
Review of Medicine. 1993; 44:85-101.
safío desde varios puntos de vista: la comprensión de
7. Hardy W., Anderson R. The hypereosinophilic syndromes.
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variedad de causas posibles, muy diferentes entre sí, y 8. Chusid M., Dale D., West B., Wolff S. The hypereosinophilic
un adecuado manejo que nos permita prolongar la so- syndrome: analysis of fourteen cases with review of the
literature. Medicine (Baltimore). 1975; 54(1):1-27.
brevida y mejorar la calidad de vida de los pacientes.
9. Klion D. Recent advances in the diagnosis and treatment of
Los síndromes hipereosinofílicos son un grupo he- hypereosinophilic syndromes. Hematology. 2005; 209-214.
terogéneo de desórdenes que se caracterizan por una 10. Bain B. Hypereosinophilia. Current Opinion in Hematology.
gran variedad de patrones de enfermedad. En los úl- 2000; 7(1):21-5.
11. Brito-Bapapulle F. The eosinphilias, including the idiopathic
timos años se han desarrollado numerosos avances en
hypereosinophilic syndrome. British Journal of Hematology.
relación a la comprensión de la patogénesis molecular 2003; 121:203-223.
de estos desórdenes, lo que permitió realizar esquemas 12. Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease
de clasificación que presentan implicancias terapéuti- classification, diagnosis and treatment. Mayo Clinic
Proceedings. 2005; 80(1):75-83.
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13. Atías A. Parasitología médica; Cuarta edición; Santiago, Chile;
píricos de Chusid a la clasificación de la Organización 1999; capítulo 62; 541-546.
Mundial de Salud, la que permite reconocer diferentes 14. Leder K., Weller P. Eosinophilia and helminthic infections.
tipos de eosinofilia: reactiva, mediada por linfocitos Best Practice and Research Clinical Haematology. 2000;
13(2):301-17.
T, idiopática y diversas formas de eosinofilia clonal,
15. Pérez-Arellano J., Pardo J., Hernández-Cabrera M., Carranza C.,
tanto relacionadas o no con neoplasias hematológicas. Ángel-Moreno A., Muro A. Manejo práctico de una eosinofilia.
Por último las clasificaciones más recientes, propues- Anales de Medicina Interna (Madrid). 2004; 21: 244-252.
tas por Gotlib y Tefferi, permiten identificar subgrupos 16. Vlahakis N., Aksamit T. Diagnosis and treatment of allergic
bronchopulmonary aspergillosis. Mayo Clinic Proceedings.
de pacientes definidos desde el punto de vista mole-
2001; 76: 930-938.
cular. Debido a los importantes avances que siguen 17. Roufosse F., Goldman M., Cogan E. Hypereosinophilic
realizándose en el campo de la biología molecular, los syndrome: lymphoproliferative and myeloproliferative variants.
Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2006; myeloproliferative disorders in the JAKV617F era. Hematology.
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teres romanos y con un título. No se aceptarán tablas que ocupen un espacio mayor que el de una página de la
Revista.
Las abreviaturas y símbolos deberán estar especificados en el texto o al pie de las tablas.
Las Actualizaciones y/o revisiones serán solicitadas por el Comité Editor. El título, autores, lugar donde se
realizó, así como las tablas e ilustraciones guardarán las mismas formas que en los artículos originales.
La sección de Artículos especiales estará compuesta por Ateneos Anatomoclínicos, Reporte de casos, Re-
solución de problemas clínicos y las Comunicaciones breves. Las comunicaciones de casos no deberán exceder
de 3 páginas, con un máximo de 3 ilustraciones y de 4 autores. No deberán exceder de 8 citas. En el caso de los
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cio, incluyendo en las mismas texto, figuras, tablas y bibliografía. Se desarrollarán de la misma forma que en los
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tinado a exponer claramente ternas de diversa índole, con especial objetivo docente. Ocuparán 1 página y se
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ISSN 0329-0379

VOLUMEN 11 - Nº 3 SEPTIEMBRE-DICIEMBRE DE 2007

Presidente: Hugo Donato, Vice-Presidente: Dardo Riveros

Gustavo Kusminsky, Buenos Aires

Jorge Arbelbide, Buenos Aires Regina Kohan, Buenos Aires

CONSEJO CIENTÍFICO ASESOR

VOLUMEN 11 Nº 3 • SEPTIEMBRE-DICIEMBRE • 2007

VOLUMEN 11 Nº 3 • SEPTIEMBRE-DICIEMBRE • 2007

Linfoma óseo o ...cutáneo

Controversias en Hemostasia y Trombosis

Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolípido

Manejo de la trombosis arterial en el síndrome antifosfolipídico:

Citoquímica Hematológica en el Mamífero Autóctono Chaetophractus villosus

REGLAMENTO DE PUBLICACIONES ....................................................................................................... 243

Servicios de Hematología* y Patología**,

HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 209-211

El síndrome antifosfolípido (SAF) es definido como TROMBOSIS ARTERIAL DE ORIGEN

Departamento de Hemostasia y Trombosis. Instituto de Investigaciones HEMATOLOGIA, Vol. 11 Nº 3: 212-215

con una media de seguimiento de 37.6 meses, que la ANTIAGREGACIÓN

BIBLIOGRAFÍA 22. Ahn S, Kalunian K, Rosove M, Moore W. Postoperative Thrombotic

Correspondencia a: Dr. Juan Tentoni

Tabla I: Citoquimiograma hemático estudiado en Chaetophractus villosus.

Neu Eos Bas Linf Mon Plq Hem

Figura 3: Neutrófilo Chaetophractus villosus FAL

Figura 1: Neutrófilos Chaetophractus villosus pe-

Figura 4: Diagrama de cajas y brazos de la semi-

Figura 2: Eosinófilo Chaetophractus villosus pe-

Hospital Carlos G. Durand

RESUMEN gy and molecular biology have led to the identification

y sobrevida celular. bacterias y parásitos.

ra sea su localización, incluyéndose la malaria, Giar- Drogas empleadas en enfermedades cardiovascu-

respuestas inmunológicas a microorganismos, princi- Una proporción puede subsecuentemente transfor-

La eosinofilia clonal puede ser primaria (Leuce- DESÓRDENES DEFINIDOS

II. Receptor 1 del Factor de Crecimiento de neoplasias no hematológicas, reacciones a drogas y

Desde un punto de vista amplio la eosinofilia ad- • Leucemia eosinofílica crónica:

GFRA se deberían reclasificar como leucemia eosin- Positivo Negativo

de clonalidad. Estos dos grupos de desórdenes son Leucemia Síndrome

Los eosinófilos en sangre periférica suelen ser madu- Esplenomegalia

parasitosis o síndrome hipereosinofílico idiopático. duce miocardiopatía restrictiva.

3) Compromiso trombótico y fibrótico de pequeños Diagnóstico diferencial

IV. Manifestaciones cutáneas colangitis esclerosante ocurren raramente. El compro-

citosis. Los cambios histológicos que sugieren eosi- • Ecocardiograma

dicaría en estos pacientes la existencia de otra enzima tes son:

PRONÓSTICO sistemas de clasificación estarán sujetos continua-

Sociedad Argentina de Hematología

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