FORMACIÓN CONTINUADA DEL MÉDICO PRÁCTICO

Neurofibromatosis

Las neurofibromatosis son un grupo de Las neurofibromatosis son un grupo de enfermedades

enfermedades autosómico dominantes genéticas multisistémicas, heredadas de forma autosó-
caracterizadas por manchas café mica dominante con implicación patogénica de la piel,
con leche, neurofibromas dérmicos el sistema nervioso, los ojos, los huesos y el sistema en-
docrino, y con un amplio espectro de hamartomas, tu-
y tumores del sistema nervioso central mores malignos y alteraciones congénitas.
y periférico. Estudiamos Las clasificaciones han sido variadas, desde los 7 tipos
la neurofibromatosis tipo 1 y 2, de Riccardi (clásica, acústica, mixta, inclasificable, seg-
las manifestaciones comunes de ambas mentaria, sólo manchas «café con leche», sólo neurofi-
y sugerencias de cuidado, así como bromas), pasando por las 4 formas de Houson (clásica,
el tratamiento que es sintomático acústica, segmentaria, manchas «café con leche» fami-
con seguimiento multidisciplinario. liares) hasta la clasificación que aquí vamos a emplear
según la cual sólo se consideran 2 tipos: neurofibroma-
tosis tipo 1 (NF-1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF-2)
R. Suárez Fernández*, L. Trasobares, S. Medina
con una variante de NF-1 que sería la neurofibromato-
y M. García Rodríguez sis segmentaria.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario
Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.
*Servicio de Dermatología. Hospital Universitario
Gregorio Marañón. Madrid. Neurofibromatosis tipo 1 o enfermedad
de Von Recklinghausen
Es la más frecuente de todas, hasta el 97% de todos los
tipos de NF diagnosticadas. Descrita en 1882 por el
anatomopatólogo Friedreich von Recklinghausen, afec-
ta a una de cada 3.000 personas, y se ha calculado que
cada médico se encontrará por lo menos 2 casos en su
vida profesional. También se llama NF periférica, clási-
ca o tipo 1 que es el término actual.
Es una enfermedad autosómica dominante, aunque has-
ta en el 50% de los casos es de aparición esporádica por
mutación del gen (es la segunda tasa más alta de muta-
ción genética tras la acondroplasia). El gen de la NF-1
está localizado en el cromosoma 17 q 11.2, caracteriza-
do y secuenciado desde 1990; es un gen largo, de 350
kb de ADN conteniendo 60 exones, y codifica una pro-
teína llamada neurofibromina que pertenece a una fa-
milia de proteínas GAP que sirve como regulador nega-
tivo del oncogén ras. Esto es, el gen de la NF-1 es un
gen supresor cuyo defecto provoca la aparición de tu-
mores y hamartomas al dejar de ejercer esa supresión
tumoral.
Hasta 1999 se habían constatado más de 240 posibles
mutaciones en el gen de la NF-1 (deleciones, insercio-
nes, translocaciones, etc.) algunas de las cuales no pue-

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den determinarse por los tests comerciales de diagnósti- miento o en la infancia temprana aumentando en núme-
co disponibles, encaminados a detectar alteraciones en ro y tamaño con la edad. Son un criterio diagnóstico si
la proteína final formada codificada por ese gen. Las se aprecian 6 o más de más de 5 mm en el individuo
mutaciones, en un 90%, derivan del cromosoma pater- prepuberal o 15 mm si ha desarrollado ya la pubertad.
no aunque las grandes deleciones son de origen mater- Las formas clínicas son muy variadas, con manchas
no. La enfermedad tiene una penetrancia del 100%, que van desde el marrón claro al oscuro, de color ho-
aunque con un fenotipo muy variable sin poderse aún mogéneo, borde suave y redondeado, afectando sobre
predecir qué mutación provocará determinado fenotipo todo al tronco y las extremidades ya que son raras en
o si éste se expresará completamente en ese individuo, la cara, el cuero cabelludo, las palmas y las plantas
lo cual es un auténtico escollo para decidir actitudes te- (fig. 1).
rapeúticas prenatales. Aunque son un dato casi constante, no son patognomó-
nicas de la NF ya que se aprecian en otras enfermeda-
des como la esclerosis tuberosa, el síndrome de McCu-
Clínica
ne Albright, etc.
En 1987, el Instituto Nacional de la Salud americano La duda radica en caso de un paciente, por ejemplo, re-
estableció los actuales criterios de diagnóstico que si- cién nacido, con 3 o 4 manchas «café con leche» ya que
guen siendo fundamentalmente clínicos y que podemos la familia, a veces con otros casos ya de NF, querrá sa-
ver en la tabla 1. Son útiles en un 94% a la edad de 6 ber si va a desarrollar la enfermedad; a día de hoy sólo
años, o desde otra valoración, si a los 5 años no cumple se podrán dar «impresiones» clínicas que se pueden
estos criterios, podemos asegurar que no va a desarro- apoyar en datos como macrocefalia, hipertelorismo, da-
llar la enfermedad con un 95% de seguridad. Sin em- tos de resonancia magnética nuclear (RMN), etc. Algún
bargo, en los niños de 2-4 años estos criterios bajan su estudio cifra en un 59% las posibilidades de desarrollar
porcentaje de utilidad de forma considerable y última- una NF-1 si en un recién nacido vemos más de 6 man-
mente se está dando una importante relevancia a otra chas «café con leche».
serie de manifestaciones clínicas, sobre todo en la pri-
mera infancia: macrocefalia, estatura corta, imágenes Neurofibromas
brillantes en la resonancia magnética nuclear cerebral, Son los tumores observados con mayor frecuencia aun-
facies peculiar con implantación auricular baja o dis- que son de aparición más tardía, cerca de la pubertad y
plasia vertebral. también aumentan en número y tamaño con la edad. Se
De todas formas, veamos las características clínicas, ven en el 80% de los pacientes en la tercera década de
tanto en la piel como en otros órganos, que aparecen en la vida y pueden ser de dos tipos: los más numerosos o
estos pacientes, estén o no incluidos en los criterios dérmicos de consistencia blanda, sésiles o pediculados,
diagnósticos. invaginables en ocasiones, más o menos pruriginosos,
de tamaño muy variable, que suele aumentar en los em-
Manchas «café con leche» barazos, asociados a otros más profundos sin apenas re-
Constituyen la característica más frecuente de apari- lieve que siguen trayectos nerviosos (figs. 2 y 3).
ción, hasta en un 99% de los pacientes, así como la más En ocasiones (15%) aparece un neurofibroma muy ca-
temprana, ya que se observa en ocasiones desde el naci- racterístico de la NF-1, el llamado neurofibroma plexi-

TABLA 1
Criterios diagnósticos de la neurofibramatosis tipo 1
(1987 INS) (diagnóstico si se cumplen 2 o más)
1. Presencia de 6 o más manchas «café con leche»
mayores de 5 mm en la prepubertad o mayores de
15 mm si son pacientes pospuberales
2. Presencia de 2 o más neurofibromas de cualquier tipo
o un neurofibroma plexiforme
3. Pecas/efélides en la axila (o ingle)
4. Glioma de la vía óptica
5. Observar con lámpara de hendidura 2 o más nódulos
Lisch (hamartomas del iris)
6. Existencia de displasia del esfenoides o adelgazamiento
de la cortical de huesos largos, con o sin
seudoartrosis
7. Un pariente de primer grado afectado (padres,
hermanos, hijos) Fig. 1. Mancha «café con leche», marrón clara uniforme, borde
liso.

R. Suárez Fernández et al.—Neurofibromatosis 65

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Manifestaciones oculares
La clínica extracutánea no se relaciona con el grado de
intensidad de los signos dermatológicos, por lo que
puede ayudar a diagnosticar casos poco evidentes a ni-
vel dermatológico y constituyendo algunos de los pro-
cesos auténticos criterios diagnósticos.

Nódulos de Lisch. Son el signo más típico, y aparecen

durante la adolescencia y en la vida adulta (el 25% los
tienen en la infancia tardía, el 50% a los 29 años, y casi
el 100% a los 60 años). Son hamartomas pigmentarios
del iris que sólo producen síntomas si distorsionan la
pupila, y para apreciarlos debe existir la exploración
Fig. 2. Neurofibroma dérmico, pediculados, múltiples, en tronco. con lámpara de hendidura. Es un criterio muy útil en
pacientes o familiares asintomáticos para investigar la
rama familiar de herencia.

Gliomas ópticos (astrocitomas pilocíticos). Son el otro

dato encontrado a nivel ocular, hasta en un 15% de los
casos y a una edad tan temprana como los 9-10 años. El
diagnóstico se apoya en técnicas de imagen (RMN) ya
que la clínica sólo se produce si causan proptosis, dis-
minución de agudeza visual, pero esto sólo pasa en el
30% de los gliomas. El tratamiento va desde la cirugía
a la radioterapia valorando las secuelas que cada actitud
va a provocar.

Manifestaciones óseas
Se descubren alteraciones óseas en un 30% de los casos
Fig. 3. Neurofibroma profundo, palpable, doloroso. siendo el espectro clínico muy amplio, desde una ma-
crocefalia precoz, una estatura corta, hasta una patolo-
gía ósea tipo escoliosis (10-20%) leve o más intensa
con posible displasia vertebral acompañante que afecta
forme, a veces de varios kilogramos de peso, que pue-
incluso a niños.
de comprimir estructuras vecinas si asienta en el bra-
También se producen seudoartrosis congénitas de tibia
zo, el cuello, etc. y que presenta una mayor tasa de
y radio, displasias o agenesias del esfenoides, progna-
malignización que el resto de neurofibromas, por lo
tismo mandibular o erosiones óseas por tumores neu-
que debe considerarse su extirpación profiláctica si es
rales.
posible.
Manifestaciones neurológicas
Efélides axilares Constituye un aspecto importante de la enfermedad, ya
Es el llamado signo de Crowe y aparece en un 80% de que marcará el desarrollo social del individuo.
los casos siendo un dato casi exclusivo de la NF-1 ya Desde la primera infancia y sobre todo posteriormente
que no lo presentan las otras variedades de NF. Estas aparecen en la RMN en T2 (no en la tomografía axial
pecas, que suelen aparecer en la infancia tardía o en la computarizada [TAC]), en el 60% de los pacientes,
pubertad, pueden afectar a las ingles u otros pliegues unas lesiones localizadas en los ganglios basales y el
pero con mucha menor frecuencia. cerebelo que se han definido como «objetos brillantes
Otros signos cutáneos que se observan en la NF-1 son no identificados» y que pueden corresponder a peque-
la hipertrofia de papilas en mucosas hasta en un 32%, ños astrocitomas, con una correlación clínica muy dis-
la presencia de xantogranulomas juveniles que se han cutida, ya que existen opiniones que los asocian a retra-
relacionado con una mayor incidencia de leucemia so mental si son numerosos, pero otros dudan de su
mielomonocítica juvenil, así como la sintomatología trascendencia clínica. Lo que sí es evidente es que en la
pruriginosa generalizada en concordancia con la mayor NF-1 hay un mayor porcentaje de individuos con difi-
cantidad de mastocitos que hay en la piel y los neurofi- cultad en el aprendizaje, con niveles intelectuales po-
bromas de estos pacientes. bres respecto a la población normal (un 40% tiene difi-

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cultad en el razonamiento, en la pronunciación, y un que la posibilidad de transmitirlo es del 50%. Conoce-

10% son retrasados mentales, frente al 2% de la pobla- mos que la alteración se encuentra en el brazo largo del
ción normal). cromosoma 17, pero también sabemos que hay más de
La epilepsia no es frecuente, salvo existencia de tumo- 240 posibles mutaciones y con un importante matiz: no
res gliales, y otro dato que sí observamos es la hidroce- conocemos qué fenotipo desarrollará una determinada
falia a edad juvenil, generalmente de causa obstructiva mutación, esto es, a día de hoy, con las técnicas y las
y que obliga a descartar procesos neoformativos; esta condiciones familiares necesarias, podemos llegar a de-
hidrocefalia puede influir en el desarrollo de macroce- tectar en un 80-90% si tienen una alteración genética,
falia en estos individuos, sobre todo si es de aparición pero no podemos prever el fenotipo de la enfermedad
temprana. en ese paciente concreto, que puede variar desde unas
pocas manchas y algún neurofibroma hasta el desarro-
Otros llo completo de la enfermedad con todos los signos y
En la NF-1 también podemos encontrar clínica diges- síntomas que hemos expuesto.
tiva, como estreñimiento por alteración del plexo Hoy día, disponemos de lo siguiente: las diversas muta-
nervioso o neoformaciones neurales digestivas, o endo- ciones del gen se traducen en la producción alterada de
crina con una mayor frecuencia de hipertensión arte- una proteína (truncada), que es lo que se se puede de-
rial ya sea por desarrollo de feocromocitomas o por tectar. Esto permite el diagnóstico en un 70% de los ca-
obstrucción de la arteria renal, y también pubertad sos que llega al 90% si tenemos la mutación localizada,
precoz. aunque para ello necesitamos más de dos familiares
El riesgo más elevado es la aparición de malignización afectados. La situación ideal es confirmar este diagnós-
en las lesiones, siendo lo más frecuente el neurofibro- tico por secuenciación del ADN u otra técnica desarro-
sarcoma que deberemos sospechar cuando alguna le- llada en servicios de genética, como la hibridación
sión, sobre todo el neurofibroma plexiforme, cambia in situ.
bruscamente de tamaño o altera su sintomatología dolo- Todavía hay camino por recorrer ya que, como hemos
rosa. También pueden observarse rabdomiosarcomas o visto, no es una técnica fácil y tampoco es útil como
tumores carcinoides. cribado en la población normal.
En los últimos años se ha relacionado la presencia de Así pues, lo que sí debemos ofrecer es el consejo gené-
NF-1 con la leucemia mielomonocítica juvenil (con un tico (un 50% de la descendencia lo va a padecer), la
riesgo hasta 300 veces superior), sobre todo si presen- posibilidad de un estudio familiar en un servicio de
tan a nivel cutáneo xantogranulomas juveniles, todo genética, el seguimiento y diagnóstico precoz de las
ello relacionado a nivel cromosómico por una proximi- posibles complicaciones para una terapia paliativa, y
dad de los genes implicados. la oferta de información en la «red informática» con
asociaciones de afectados (www.nf.org).
Seguimiento, tratamiento y pruebas genéticas
Evidentemente el primer punto debe ser un diagnóstico
Neurofibromatosis segmentaria
preciso y la previsión de complicaciones y, por ello, el
seguimiento es multidisciplinario con participación de Considerada por algunos autores como una variante de
pediatras, oftalmólogos, médico de familia, dermatólo- la anterior, se han descrito unos 100 casos en la biblio-
go, genetista. grafía. Se trata de la aparición de manchas «café con le-
El diagnóstico debe ser corroborado por sus manifes- che» asociadas a neurofibromas (o incluso estos últi-
taciones clínicas, los signos exploratorios cutáneos, mos solos) en un único territorio corporal (rama
óseos, neurológicos y oftalmológicos, tanto en el pa- mandibular, [fig. 4], extremidad, etc.).
ciente como en sus familiares de primer grado. Anual- Patogénicamente se ha observado una anormalidad en
mente se controlará el desarrollo ocular y su agudeza una copia del gen de la NF-1 en unas células, respetan-
visual, la posibilidad de hipertensión arterial (HTA), do otras, y se cree que es debido a una deleción en este
escoliosis y desarrollo psicomotriz escolar. La RMN gen con una mutación poscigótica, esto es, durante la
constituye un elemento importante para el seguimiento embriogénesis, produciendo este fenotipo segmentario.
de tumores neurales internos, óseos y oculares, aunque Es el llamado mosaicismo genético.
algunos dudan de su utilidad en exploraciones rutina- La duda estriba en si esta enfermedad puede conllevar
rias asintomáticas. descendientes con NF-1 y, aunque no se han descrito
El punto más importante, y aún sin solución definitiva, casos, en el 20% de las NF segmentarias hay algún sig-
es el posible diagnóstico genético, tanto en el paciente no sistémico, aunque un mosaicismo no debe transmi-
sospechoso como con diagnóstico prenatal, sobre todo tirse genéticamente. Los tests genéticos en esta variante
si alguno de los padres presenta la enfermedad puesto no tienen utilidad.

R. Suárez Fernández et al.—Neurofibromatosis 67

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Fig. 5. Nódulos de Lisch, hamartomas de iris (lámpara de hendi-

dura).

o neurinomas del acústico) que pueden estar quiescen-

tes durante años y que con estricto control de su posi-
ble crecimiento (con RMN con galodinio que es más
Fig. 4. Efélides de la axila, múltiples y pequeñas. Signo de Crowe. sensible), puede no ser necesaria su extirpación, pero
ésta debe realizarse si comienza a crecer ya que la ci-
rugía del schwannoma, si queda limitada a la porción
Neurofibromatosis tipo 2 vestibular del VIII par, puede conservar la funciona-
lidad.
Es una enfermedad bastante distinta de la NF-1 y mu-
Los schwannomas pueden afectar tanto los pares cra-
cho más infrecuente, estimada en una de cada 50.000
neales como los nervios periféricos, tanto en el plexo
personas.
neural como en el intracraneal o el intramedular, hecho
Es de carácter autosómico dominante, y el gen alterado
importante, ya que es la compresión en su crecimiento
se halla en el cromosoma 22 (22q12, clonado en 1993),
lo que suele motivar la cirugía, y que detectamos por
que es también un gen supresor y que codifica para for-
técnicas de imagen, sobre todo la RMN.
mar una proteína llamada merlina.
La clínica suele aparecer en la pubertad con disminu-
A nivel cutáneo, aunque con bastante poca frecuencia,
ción de agudeza auditiva, vértigos, zumbidos, o en oca-
podemos encontrar alguna mancha café con leche y al-
siones dolor en la masa muscular inervada por el nervio
gún schwannoma (que clínicamente son como los neu-
afectado, o bien con disminución de agudeza visual por
rofibromas), pero la sintomatología más importante y
desarrollo de cataratas subcapsulares, y todo ello tam-
frecuente es la auditiva y la tumoral neural, como ve-
bién puede aparecer en el adulto, por lo que la vigilan-
mos en los criterios que definen la NF-2 (tabla 2), antes
cia será crónica o hasta una edad de 45-50 años.
llamada neurofibromatosis central o acústica.
La inteligencia de los pacientes es normal y los tests
La importancia radica con frecuencia en los schwanno-
genéticos también pueden realizarse como en la NF-1,
mas vestibulares (antiguamente denominados neuromas
aunque con las mismas premisas y con algo menos de
éxito (un 65% de los casos).
TABLA 2
Criterios diagnósticos de la neurofibromatosis tipo 2 Bibliografía general
Se debe cumplir una de estas posibilidades Hager C, Cohen P, Tschen J. Segmental neurofibromatosis: case re-
1. Neuroma bilateral acústico (hoy llamado schwannoma port and review. J Am Acad dermatol 1997; 37: 864-869.
vestibular) Karnes P. Neurofibromatosis: a common neurocutaneous disorder.
2. Tener un pariente de primer grado con NF-2 y una Mayo Clin Proc 1998; 73: 1071-1076.
de estas dos opciones: Landau M, Krafchick B. The diagnostic value of café-au-lait macu-
les. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 877-890.
Un schwannoma vestibular unilateral Mautner V, Lindenau M, Baser M, Kluwe L, Gottschalk J. Skin ab-
Tener dos de estas alteraciones: neurofibroma, normalities in NF-2. Arch Dermatol 1997; 133: 1539-1543.
meningioma, glioma, schwannoma, catarata North K. Neurofibromatosis 1 in chilhood. Semin Pediatr Neurol
subcapsular posterior, calcificación cerebral 1998; 5: 231-242.
3. Tener 2 o más meningiomas y unos de éstos: Rasmussen S, Friedman JM. NF-1 gene and neurofibromatosis 1. Am
schwannoma, glioma, catarata subcapsular posterior, J Epidemiol 2000; 151: 33-40.
calcificación cerebral Roos K, Muckway M. Neurofibromatosis. Dermatol Clin 1995; 1:
105-111.

68 Medicina Integral, Vol. 38, Núm. 2, Junio 2001