TEÓRICO 10 DE FARMACOLOGÍA GENERAL 13/04/04.

Hoy vamos a empezar a ver las drogas que actúan a nivel del sistema nervioso central SNC.
Mas o menos, vamos a ver determinados psicofármacos, el mecanismo de acción, y no solamente de fármacos que actúan a nivel del
SNC, sino también de drogas que no son utilizadas como fármacos pero que son de uso común y de abuso por los seres humanos. Este
es uno de los puntos donde reside la importancia de estudiar la farmacología del SNC. Primero se estudian drogas con acción a nivel
central, que no tienen objetivo terapéutico, sino que se usan requerisionalmente, y se abusan por el ser humano, como por ejemplo, el
caso de cocaína y etanol. Después también se aborda una gran cantidad de psicofármacos, que son una herramienta indispensable para
el tratamiento de psicopatologías, por ejemplo, la esquizofrenia, la depresión, la ansiedad, etc. Entonces, es muy importante esta parte
de la farmacología, donde desde ahora y mas o menos por 6 o 7 clases, vamos a hablar solamente de farmacología del SNC. Antes de
empezar con las drogas, es necesario hacer una serie de consideraciones con respecto a las sustancias endógenas que tienen efecto a
nivel central, es decir, estamos hablando de neuromoduladores, o neurotransmisores, o factores de crecimiento. Entonces, digamos que
la transmisión química a nivel del SNC está mediada por: neurotransmisores, neuromoduladores o factores neurotróficos. En este caso,
estos son mediadores químicos que operan o actúan en diferentes escalas de tiempo:
 Neurotransmisores: (después vamos a ver los requisitos para ser considerados neurotransmisores). Los neurotransmisor es son
liberados por terminales presinápticas y producen respuestas excitatorias o inhibitorias rápidas en neuronas postsinápticas.
Esto es en general, ya que a veces, no es tan rápida la cuestión, pero en general, si lo es.
 Los neuromoduladores: son liberados por neuronas y producen respuestas presináptica o postsinápticas lentas, mediadas
principalmente por receptores acoplados a proteína G. O sea, además se puede agregar que los neuromoduladores no tienen
efecto por si mismos, sino que actúan modulando la fisiología sináptica.
 Los factores neurotróficos: son liberados por células no neuronales, y actúan sobre receptores acoplados a tirosinquinasa, los
cuales regulan la expresión génica y controlan el crecimiento neuronal.
Entonces, a grandes rasgos, estos son los tres mediadores químicos, la clasificación de los tres grupos grandes de mediadores químicos
que actúan a nivel del SNC.
A su vez, los neurotransmisores pueden dividirse entre:
 Aquellos que actúan sobre receptores acoplados a canales iónicos, o sea, (después vamos a ver la clasificación de los
receptores), pero, hay receptores que están acoplados directamente a canales iónicos, entonces, cuando actúan sobre
receptores que están acoplados directamente a un canal iónico, la respuesta es muy rápida, ya que depende de la apertura o
del cierre de un canal.
 Aquellos que actúan sobre receptores acoplados a proteína G, es decir, neurotransmisores que actúan sobre receptores
acoplados a proteína G, es decir, a través de segundos mensajeros, a través digamos, de la reducción o del aumento en la
producción de segundos mensajeros, esos, por supuesto, son mas lentos.
A veces, los mismos neurotransmisores pueden actuar sobre ambos tipos de receptores, y esto lo vamos a ir viendo a medida que
veamos los distintos neurotransmisores.
Otros mediadores como citoquinas, esteroides, etc. actúan modulando cambios a largo plazo en el cerebro como plasticidad sináptica,
porque afectan principalmente la transcripción génica. Pueden afectar, por ejemplo la codificación de un mensajero para una
determinada proteína, que por ejemplo puede ser un transportador, entonces, pueden determinar la síntesis del transportador, van a
actuar sobre transcripción génica.
De todos estos mediadores, los que mas nos interesan en realidad, son los neurotransmisores. D e esta forma, tenemos una serie de
requisitos y de criterios necesarios para considerar a una sustancia como neurotransmisor:

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  Un neurotransmisor debe ser sintetizado y liberado desde la neurona, esto significa que nosotros tenemos que tener un
método para identificar la síntesis y la liberación.
 La sustancia liberada desde las neuronas debe ser plausible de ser identificada por métodos químicos y/o farmacológicos.
 La aplicación exógena de un neurotransmisor, o sea, supongamos que tenemos una sustancia y que sospechamos que esa
sustancia es un neurotransmisor, entonces, esta sustancia exógena en concentraciones fisiológicamente relevantes, debe tener
un efecto sobre la neurona postsináptica que mimetice el efecto inducido por la estimulación de la neurona presináptica. Lo
que estamos haciendo acá, es mimetizar el efecto del neurotransmisor. De esta forma, la respuesta que produce la sustancia,
tiene que ser igual a la respuesta que se produce por estimulación de la neurona presináptica.
 Los efectos de los neurotransmisores se deben ejercer sobre receptores específicos en la neurona y por lo tanto, pueden ser
bloqueados por la administración exógena de antagonistas competitivos. Es decir, el antagonista competitivo, tiene que ser
capaz de bloquear tanto la sustancia exógena, como así también a aquella que se libera de la terminación presináptica.
 Debe existir un mecanismo apropiado para terminar la acción del neurotransmisor, como por ejemplo procesos de recaptación
neuronal de alta afinidad o degradación enzimática. El proceso de recaptación neuronal, es un medio por el cual la neurona
finaliza el efecto, es decir, finaliza la acción del neurotransmisor, no es para acumular neurotransmisor en la presinapsis, sino
que es para terminar el efecto, porque no puede haber un efecto indefinidamente sobre el receptor.
Hay 50 sustancias endógenas que pueden ser candidatas a neurotransmisores. Nosotros vamos a ver las de mayor importancia por lo
menos a nivel central.
Entonces, la mayoría de las drogas psicotrópicas actúan sobre proteínas. Estas proteínas pueden actuar:
 Un canal iónico: ya lo vamos a ver, pero generalmente el canal iónico está formado por determinadas subunidades proteicas,
de forma tal que estas subunidades se unen y forman un canal. De esta forma, hay drogas que pueden actuar en sitios
localizados directamente en canales.
 Receptores.
 Enzimas: ya sea de degradación o de síntesis
 Proteínas transportadoras: por ejemplo, drogas que bloqueen el mecanismo de recaptación, tal como ocurre con los
antidepresivos. Mas adelante van a tener una clase especial de antidepresivos.
Entonces, los receptores pueden subdividirse en:
 Receptores ligados a canales iónicos.
 Receptores acoplados a proteína G: que van a ejercer su efecto a través de segundos mensajeros; después pueden abrir o
cerrar un canal iónico, pero primero, estos receptores están acoplados a proteína G, o sea, la resultante puede ser la apertura o
cierre del canal, pero eso es posterior.
 Receptores ligados a proteinquinasas.
 Receptores ligados a la transcripción génica.
Entonces, como les decía anteriormente, los receptores ligados a canales iónicos están compuestos por diversas subunidades, los cuales
a su vez, se presentan en varias isoformas que rodean un poro o un canal iónico, es decir, hay varios tipos de subunidades (ya lo vamos
a ver bien cuando veamos los neurotransmisores). Como está formado por distintas subunidades, la combinación de las subunidades,
puede dar múltiples formas al receptor. Esas múltiples formas del receptor, van a caracterizar las propiedades farmacológicas del
receptor, es decir, todos esos receptores pueden ser sensibles a un neurotransmisor, pero va a variar la característica farmacológica del
receptor de acuerdo a la combinación de subunidades. Esto es muy importante en el caso de drogas ansiolíticas. Entonces, la
combinación de las subunidades le otorga la característica farmacológica, con lo cual una neurona puede tener múltiples receptores
formados por distintas subunidades con múltiples propiedades farmacológicas.
¿Cómo se estudia la función de los receptores y de sus subunidades? Bueno, esto se puede hacer por ejemplo:
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  Con ratones transgénicos: es decir, haciendo un knock out, es decir, un ratón al que le falta un determinada subunidad, o que
le falta determinado transportador.
 También se puede estudiar a través de oligonucléotidos antisentido: es decir, que uno administra un oligonucleótido que tiene
la secuencia inversa al mensajero, de esta forma sintetiza una proteína con la misma cantidad de aminoácidos, pero en el
sentido inverso, es como anular la formación de esa proteína.
Los receptores deben cumplir una serie de propiedades para ser considerados receptores:
 Saturabilidad: número finito de receptores para cada neurotransmisor. Generalmente los receptores muestran hacia los
neurotransmisores, muestran alta afinidad y baja capacidad. Es decir, hay un número finito de receptores, ya sea a nivel del
SNC o a nivel de sistema nervioso periférico. Esto no quiere decir que el número de receptores no pueda variar, pero hay un
número finito, no es infinito. El número puede variar de acuerdo alas condiciones fisiológicas, por ejemplo, si nosotros vamos
a aplicar una droga que inhibe a una proteína transportadora, si ustedes inhiben la proteína transportadora de, supongamos,
catecolaminas, lo que va a hacer, es que van a aumentar sus concentraciones en los espacios sinápticos; la neurona tiene su
herramienta para que no haya tanta estimulación debido al exceso de catecolaminas, entonces, lo que la neurona hace, es
sintetizar menos receptores, disminuyendo así el número de receptores para compensar ese aumento de sustancias. Por lo
tanto, lo que yo les quería decir, es que es saturable pero no siempre disminuye, esto va a ser dependiendo de las condiciones.
En el caso de que disminuye el número de receptores, hablamos de un proceso de subsencibilidad. Puede ocurrir el caso
contrario, es decir, que por alguna razón ya sea de drogas o patológica, haya menos liberación del neurotransmisor, entonces
la neurona aumenta la síntesis de receptores, ese proceso se llama supersensibilidad de receptores. Es una manera de
compensar por razones funcionales el aumento o la disminución del neurotransmisor liberado.
 Especificidad: un receptor determinado, en una célula determinada, responde exclusivamente a un neurotransmisor en
particular, y no a cualquiera.
 Reversibilidad: la acción de los neurotransmisor, hormonas u otros ligandos, actúan de manera reversible (no puede haber una
estimulación permanente) por lo que la interacción de estas sustancias con el receptor, debe ser reversible, por lo que dicha
interacción tiene que ser disociable y recuperado en su forma natural. Dicha propiedad le sirve para restablecer su función.
 Neurobiología molecular, que se refiere al tema de clonar los receptores, es decir, tienen que ser capaces de ser clonados.
Ahora entramos en el tema de hoy.
Vamos a empezar con la clasificación de las drogas psicotrópicas, fíjense que no estamos diciendo psicofarmacológicas, sino que son
psicotrópicas, que incluyen a las psicofarmacológicas. Psicotrópicas porque tienen acción a nivel central y actúan sobre la psiquis.
Pueden o no, tener propiedades terapéuticas, si las tienen, serían psicofármacos, si no las tiene, son psicotrópicas. Entonces, la
clasificación es:
 Drogas ansiolíticas y sedativas. Sinónimos: tranquilizantes menores, hipnóticos, etc. En cuanto a la definición, son drogas que
producen sueño y reducen la ansiedad, entre otras cosas, ya que también son anticonvulsivantes. Como ejemplo tenemos a las
benzodiacepinas (valium, alplax, lexotanil, estos son todos nombres comerciales de las benzodiacepinas), barbitúricos (casi
no se usan, salvo para anestesia), etanol (acá tienen el caso de una droga psicotrópica que no es un psicofármaco, el etanol
también tiene propiedad ansiolítica y sedativa, pero obviamente nosotros no vamos a tratar a una persona que tiene ansiedad,
con etanol, ¿se dan cuenta de la diferencia?).
 Drogas antipsicóticas. Sinónimos: neurolépticos. Definición: drogas que se usan para el tratamiento de la esquizofrenia.
Como ejemplo tenemos a clozapina, haloperidol (van a tener teóricos de cada uno de estos).
 Drogas antidepresivas. Sinónimos: timolépticos. Definición: son drogas útiles para la depresión. Como ejemplos tenemos a
los inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos, etc.

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  Drogas estimulantes psicomotores. Sinónimos: psicoestimulantes. Definición: son drogas que producen euforia y alerta.
Como ejemplo tenemos a las anfetaminas, cocaína, también la cafeína.
 Drogas psicotomiméticas, tampoco se usan como psicofármacos. Sinónimos: alucinógenos. Definición: son drogas que
alteran la percepción sensorial, ya sea auditiva, táctil, visual, etc. Algunos estimulantes psicomotores también producen
alucinaciones.
Entonces, vamos a empezar con el primer neurotransmisor a nivel central que es la noradrenalina. Lo vamos a ver muy rápido porque
hay muchas propiedades que comparte la adrenalina a nivel del sistema periférico, entonces vamos a ir rápido.
Del Locus Coeruleus, es donde se localizan los cuerpos neuronales noradrenérgicos. Está en la protuberancia, en el piso del cuarto
ventrículo. Ahí es donde están los somas de las neuronas, que proyectan e inervan casi a toda la longitud del cerebro y de la médula.
Entonces, del Locus Coeruleus se emiten eferencias extensas y ramificadas que forman 5 tractos noradrenérgicos principales (no
importa que se acuerden del nombre de los tractos):
 El tacto tegmental central.
 El haz longitudinal dorsal.
 El tracto medial del cerebro posterior.
 Otro tracto asciende por el pedúnculo cerebeloso superior e inerva la corteza cerebelar.
 Otro tracto desciende al mesencéfalo y también inerva distintas zonas de la médula espinal.
Los tres primeros tractos inervan amplias zonas de la corteza cerebral, núcleos hipotalámicos y talámicos, bulbo olfatorio y otras
estructuras límbicas. Es decir, casi todas las estructuras del cerebro son inervadas por ramificaciones del sistema noradrenérgico. Si
esto es así, las funciones mediadas por noradrenalina, tienen que ser muy importantes.
Por otro lado, tenemos grupos de neuronas noradrenérgicas que se encuentran fuera del Locus Coeruleus y están localizadas en el
tegmento ventral lateral.
Prácticamente todas las áreas del SNC, están inervadas por vías noradrenérgicas centrales, a partir del Locus Coeruleus, que es donde
se localizan los cuerpos. Esta estructura es muy importante porque se activa directamente con cualquier estímulo, ambiental y no
ambiental. Es decir, cualquier estímulo que merezca el alerta. Si ustedes tienen una hemorragia, por ejemplo, se va a activar el Locus
Coeruleus, y como ven, no es un estímulo ambiental, pero es un estímulo que señaliza una amenaza. Entonces es muy importante a la
hora de activarse, de estar alerta, este órgano, discierne entre estímulos que pueden ser o no una amenaza, mas allá que sean o no
ambientales. Al activarse, uno se encuentra en alerta y está mas activado, mejor preparado para la amenaza. Todos los procesos de
recaptación, liberación, y síntesis, son iguales a nivel periférico que a nivel central, eso no lo vamos a repetir. Lo mismo ocurre con los
receptores, hay receptores , ,  y , igual que a nivel periférico. Algunos autoreceptores noradrenérgicos son , en realidad
todos los autoreceptores son . En el Locus Coeruleus, ustedes tienen que tener receptores noradrenérgicos porque llegan eferencias
noradrenérgicas, el Locus tiene que tener algún tipo de señal para decir: hay mucha activación, paremos. De esta forma, el Locus tiene
receptores  que son inhibitorios, entonces, cuando llega un estímulo y se libera noradrenalina, esta actúa sobre el , y la actividad
del Locus se inhibe. Es un circuito de feedback que permite que no me estimule permanentemente. Entonces, los autoreceptores, son
receptores que responden al propio sistema en el que se está liberando el neurotransmisor, por eso se llaman autoreceptores. Son ,
noradrenérgicos. Pero respecto a todos los otros receptores, son los mismos a nivel periférico que a nivel central. Bueno, miremos el
siguiente gráfico:
Acá tenemos a la norepinefrina, actúa la MAO, eso sale para degradarse, la MAO, es una enzima de degradación, tanto a nivel
periférico como así también a nivel central, sobre todo la MAO A. Una vez que actúa la MAO, se forma el aldehído, y este aldehído se
puede reducir o se puede oxidar. Si se oxida forma un ácido, que termina en ácido valinmandélico, que a nivel periférico ese ácido es
muy importante (si ustedes tienen un feocromocitoma, en la orina van a tener una gran cantidad de valinmandélico, porque se produce

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mucha noradrenalina, porque se oxida), pero a nivel central, ese aldehído, en vez de oxidarse, se reduce y se forma MOPEG, es decir,
se reduce a un glicol en vez de oxidarse a un ácido. O sea, tenemos una aldehídoreductasa que hace que el aldehído pase a glicol. Si
ustedes miden la concentración de MOPEG en orina, normalmente, está en muy poca cantidad (30% o menos), de ese 30%, un gran
porcentaje proviene del cerebro. Entonces, la gran diferencia, es que a nivel central, la noradrenalina después de la acción de la MAO,
se reduce, mientras que a nivel periférico se oxida, esto va a dar un metabolito diferente y nos da la posibilidad de poder estudiar la
actividad noradrenérgica a nivel central (teóricamente).
Vamos ahora a la dopamina. La dopamina a nivel periférico, es un precursor. A nivel del SNC, es un neurotransmisor, hay áreas o
estructuras del cerebro que contienen dopamina como neurotransmisor. Al contrario de lo que ocurre con noradrenalina, la dopamina,
no está ramificada por todos lados, sino que hay áreas selectivas que se inervan por vías dopaminérgicas, no están en todas las áreas:
 Ustedes tienen un grupo de neuronas cuyos somas están en lo que se denomina sustancia nigra, que proyectan desde esta
sustancia nigra, al cuerpo estriado. Esta sería la vía nigro-estriacal. Esta vía es muy importante porque participa en la
coordinación motora y aparte es fundamental en el Parkinson, porque en el Parkinson, hay pérdida de neuronas colinérgicas
de la sustancia nigra, y eso tiene que ver con los movimientos descoordinados y la alteración motora del Parkinson.
 Otra vía, tiene sus grupos neuronales en el VPA (no está señalado), y van a inervar una serie de estructuras límbicas y aparte,
también va a inervar la corteza frontal fundamentalmente. Esta vía, se llama mesolímbica.
 Por último, hay un grupo de neuronas dopaminérgicas que están en la eminencia media, y que van a inervar el núcleo arcuato
del hipotálamo. Esta vía corta, regula, la regulación endógena de hormonas.
Bueno, si ustedes se fijan, es todo igual que la noradrenalina:
Se capta tirosina, por acción de la tirosina hidroxilasa se forma dopa, y por dopacarboxilasa se forma dopamina. En este caso, en estas
áreas dopaminérgicas, la síntesis se para acá, se para en dopamina. La dopamina es almacenada en vesículas, son liberadas al espacio
sináptico, van a actuar sobre dos tipos de receptores que se denominan D 1 y D2, y acá también hay una molécula transportadora para
recaptar dopamina. Básicamente, es lo mismo que una neurona noradrenérgica. También es metabolizada por la MAO, es decir, es
degradada por la MAO, pero por ejemplo, la cocaína y las anfetaminas, tienen mucha mas afinidad para bloquear el transportador de
dopamina, que para bloquear el transportador de noradrenalina, y eso tiene que ver con las funciones implicadas en las vías
dopaminérgicas, que ya las vamos a ver.
Entonces:
Fundamentalmente ustedes tienen una terminal sináptica dopaminérgica que tiene D 1, receptores D2, y ambos receptores están
acoplados a proteína G, no son receptores acoplados a canales (igual que los receptores noradrenérgicos). El D 2, está acoplado a una
proteína G inhibitoria de tal manera que disminuye a la adenilciclasa. O sea, la estimulación del D 2, hace que disminuya la cantidad de
adenilciclasa, por lo tanto va a disminuir la cantidad de AMPc, no se va a formar. El D 1, está acoplado a proteína G excitatoria, de tal
manera que la estimulación del D 1, lleva a l formación de AMPc, segundo mensajero. Todo esto, es a nivel postsináptico. A nivel
presináptico también tenemos D2, y que tiene una afinidad mucho mas alta que los D2 postsinápticos. Entonces, los autoreceptores
dopaminérgicos, del tipo D2, si ustedes ponen un agonista a muy bajas dosis, va a ser mucho mas fácil inhibir la síntesis y la liberación
de dopamina, que acumularla en la hendidura presináptica, porque el D 2 presináptico, tienen mucha mas capacidad, mucha mas
afinidad, que el receptor D2 postsináptico.
Entonces, rebobinando un poco, y haciendo comparación, vamos a verlas funciones que implican la neurotransmisión noradrenérgica y
luego vamos a ver las funciones que implican la neurotransmisión dopaminérgica.
En cuanto a las funciones que implican la neurotransmisión noradrenérgica tenemos:
 Alerta (cuando yo les hablé del Locus), alerta y vigilancia, es como un despertador. Aprendizaje y memoria, se sabe que la
activación noradrenérgica es importante para aprender y memorizar.

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  Dolor y analgesia: las neuronas del LC, son activadas por una variedad de estímulos: auditivos, visuales, somatosensoriales y
dolorosos. Hay un grupo de neuronas del LC, cuya activación produce efectos antinociceptivos (analgésicos), efectos
mediados por receptores , por lo tanto, hay una regulación del dolor mediada por el LC.
 Participación en el síndrome de abstinencia a drogas de abuso. Esto es porque el LC, tiene receptores por ejemplo, a opiáceos,
receptores para heroína, opio, etc. Cuando hay abstinencia, hay una alteración de esos receptores en el LC, por lo tanto hay
hiperactividad del LC en abstinencia a opioides.
 Este tipo de neuronas también se activa por estrés, por estímulos ambientales y por estímulos endógenos, por ejemplo, ya les
mencione el caso de la hemorragia.
 También cumple un rol importante en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Las fases del ciclo sueño-vigilia, cuando ustedes
duermen, no tienen solamente una fase, sino que va ciclando, hay distintas fases de sueño, por eso es que a veces se acuerdan
de un sueño, y a veces no, depende del momento o de la fase en la que estaban cuando se despiertan. Hay neurotransmisores
que están regulando esas fases del ciclo sueño-vigilia, y uno de esos, es la noradrenalina.
Funciones que implican la neurotransmisión dopaminérgica:
 Control de la actividad y coordinación motora, cuya alteración, puede producir Parkinson. En realidad, hay déficit de
transmisión dopaminérgica en la vía nigra-estriada.
 Efecto sobre el reforzamiento o mecanismo de placer. Es decir, cuando yo les señalé esa vía dopaminérgica que iba hasta
sustancias límbicas, no importa el nombre, pero hay centros de placer, y allí es donde se supone que actúan las drogas de
abuso, o sea, las drogas que producen adicción. De ahí la importancia de cuando yo les dije que la cocaína y las anfetaminas
tenían mucha afinidad para disminuir el transportador de dopamina. Si inhiben el transportador de dopamina, aumenta la
dopamina en el espacio sináptico, por lo tanto, se van a estimular entre otras cosas, los centros de placer, y esos centros de
placer, también son los que están implicados en funciones normales, como por ejemplo la actividad de comer, la actividad
sexual, las actividades que nos llevan a repetir un determinado comportamiento.
 Control neuroendócrino, por eso, hay algunos psicofármacos que son antagonistas dopaminérgicos, que van a alterar el
control neuroendócrino como efecto adverso.
Bueno, ahora vamos a ver la serotonina.
Serotonina es otro tipo de monoamina, no es una catecolamina, pero es una monoamina, también llamada 5-hidroxitriptamina, la van a
ver mucho mejor cuando vean antiinflamatorio. Aproximadamente un 1-2% de la serotonina del cuerpo, está en el cerebro, y como no
cruza la barrera hematoencefálica, el cerebro tiene que sintetizar serotonina. Hay 9, que se denominan desde B 1 a B9, núcleos que
contienen los somas de neuronas serotoninérgicas:
Se llaman núcleos de Raffe. Van a inervar a casi todas las áreas del cerebro. El cerebro tiene la , porque los núcleos mas
caudales, descienden para inervar áreas de la médula espinal, los mas troncales, a toda la estructura del cerebro. Hablamos
rápidamente de la síntesis de la serotonina:
Es muy parecido a las catecolaminas. El aminoácido precursor es el triptofano, que por acción de una triptofano hidroxilasa, pasa a 5-
hidroxitriptófano. Luego, por acción de una descarboxilasa, forma la 5-hidroxitriptamina o serotonina. Bueno, vamos a ver las
diferencias con respecto a la síntesis de las catecolaminas:
El triptofano, se capta por un mecanismo activo de recaptación, competitivo con otro aminoácido. Esto tiene importancia porque está
enzima (triptofano hidroxilasa), no está saturada con respecto a la concentración del sustrato, con lo cual, variaciones en la cantidad de
triptofano, hacen variar la síntesis de serotonina. En el caso de catecolaminas, la síntesis estaba modulada por la cantidad de producto
final, en la síntesis de serotonina, está modulado por la cantidad de sustrato y de cofactor, y no de producto final. Esta es una gran
diferencia. Si ustedes no ingieren triptofano con la dieta, la serotonina va a disminuir, va a terminar disminuyendo en el cerebro. Se

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produce liberación, esa serotonina liberada es calcio dependiente, y es recaptada por una proteína transportadora. Muchos inhibidores
de esta proteína transportadora son antidepresivos. También es metabolizada por la MAO.
Bueno, no voy a hacer mucho hincapié, hay muchos subtipos de receptores serotoninérgicos. Las grandes familias son receptores 5-
HT1, 5-HT2 y 5-HT3. Hay subtipos de receptores 1, y estos generalmente son inhibitorios. El 5-HT 1A, es el autoreceptor sería como el 
en la vía noradrenérgica. Los núcleos de Raffe tienen reces 5-HT 1A, que al activarse, frenan la actividad. Todos son acoplados a
segundos mensajeros, salvo el 3, que está acoplado directamente a un canal iónico. Todos los detalles de agonistas y antagonistas, lo
van a ver con mas detalle cuando vean los mecanismos de inflamación.
Bueno, las funciones comprendidas dentro de la neurotransmisión serotoninérgica son:
 Alucinaciones y cambios conductuales.
 Sueño, vigilia y estados de ánimos.
 Modulación de la transmisión sensorial y la temperatura corporal.
En todas estas funciones participa la serotonina. Algunas drogas alucinógenas, en realidad, son agonistas serotoninérgicos sobre
determinados subtipos de receptores.
Ahora vamos a ver ciertos neurotransmisores, que en realidad son aminoácidos. Hay de dos tipos:
 Aminoácidos neurotransmisores de tipo excitatorio, como por ejemplo el glutamato. Glutamato es un producto metabólico,
pero aparte, actúa como neurotransmisor excitatorio.
 Hay un aminoácido neurotransmisor inhibitorio, que es el ácido gama amino butírico (GABA).
Como el GABA está relacionado a los ansiolíticos, que es lo que sigue, lo vamos a ver después. Ahora vamos a hablar del glutamato.
De todas maneras, la característica de estos neurotransmisores, es que están prácticamente en todas las áreas del cerebro, y actúan
sobre receptores selectivos. Las funciones son cada vez mas importantes.
La división de los receptores de glutamato es farmacológica. Tenemos receptores que se llaman NMDA, receptores AMPA, receptores
Kainato y receptores metabotrópicos:
El agonista endógeno, es para todos, el glutamato. Hay también otros agonistas. Los NMDA, AMPA y Kainato, están acoplados a
canales iónicos, mientras que los metabotrópicos están acoplados a segundos mensajeros. Por ejemplo, el NMDA, está acoplado a un
canal iónico catiónico, que generalmente incrementa la permeabilidad a calcio. El AMPA, de calcio, pero también de sodio. Tanto el
AMPA como así también el NMDA, son postsinápticos, y ya vamos a ver la función. Esto es muy importante porque se han
descubierto funciones en las que participa el glutamato, y que son importantísimas, como por ejemplo la formación de memoria y la de
citotoxicidad, es decir, la apoptosis, es decir, cómo se muere una neurona. Entonces, vamos a hacer hincapié en los NMDA. De esta
forma, tenemos características especiales de los receptores NMDA:
 Son altamente permeables al ión calcio. La activación de estos receptores promueven la permeabilidad de calcio, o sea, entra
calcio adentro de la neurona.
 En un potencial de reposo, están bloqueados por magnesio. O sea, cuando está en equilibrio, el receptor NMDA no se activa
porque está bloqueado por magnesio. Cuando se despolariza, se remueve el magnesio, y ahí se activa el receptor NMDA.
Entonces, son bloqueados por magnesio y este efecto es dependiente del voltaje. Se produce cuando la célula está
normalmente polarizada, pero desaparece si la célula es despolarizada.
En cuanto a los aspectos funcionales de los receptores NMDA:
Los receptores AMPA, están principalmente implicados en las transmisiones excitatorias rápidas, mientras que los NMDA, están en el
componente lento, del potencial sináptico excitatorio. Los metabotrópicos están en la producción de segundos mensajeros como por
ejemplo IP3, y también en la liberación de calcio intracelular o a la inhibición de adenil ciclasa. Entonces, los receptores AMPA, están
principalmente implicados en la transmisión excitatoria rápida. Los receptores NMDA, inducen en el componente lento del potencial

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sináptico excitatorio. Los receptores metabotrópicos están ligados a la producción de IP 3 y a la liberación de calcio intracelular o a la
inhibición de adenil ciclasa.
Los receptores NMDA, están implicados en 3 roles principales:
 Plasticidad sináptica de lo que se llama LTP (o sea, potenciación a largo plazo), este es el mecanismo neural por el cual se
produciría el aprendizaje y se codificaría la memoria.
 En los procesos de excitotoxicidad, es decir, la muerte programada.
 Patogénesis de la epilepsia, de eso es de lo que menos se sabe.
Cuando se libera glutamato, porque llega un potencial de acción, digamos, simple, lo que se va a activar, son los receptores AMPA, es
decir, una breve despolarización, de los canales de sodio, hay una excitación rápida. Ese glutamato que se liberó, no es suficiente para
activar los NMDA. Pero, cuando esta neurona se despolariza, por acción del glutamato sobre los AMPA, se produce la remoción de
magnesio que está sobre los NMDA, y se produce una despolarización sostenida, porque lo que se está haciendo, es potenciando el
potencial postsináptico excitatorio. Entra calcio, porque todo esto es como una potenciación. Se estimula el AMPA, llega un momento
en que se despolariza la neurona. Al despolarizarse la neurona, se remueve el magnesio y entra calcio. Entra calcio y se activa el
NMDA, es decir, se activa el AMPA y el NMDA. Va a entrar calcio. Este calcio intracelular, va a actuar sobre porteinquinasa C, y a
su vez fosforila el receptor estimulándolo mas aún. A su vez, va a activar la nitrogenosintetasa, lo que va a llevar a producir mayor
liberación de glutamato. Todo esto lleva a potenciar, a hacer una despolarización sostenida en el tiempo, a largo plazo. Eso es lo que
permite codificar para el aprendizaje y la memoria. Esto está casi como un dogma. Todas las sustancias que bloquean la formación de
LPT, es decir, la potenciación a largo plazo, impiden el aprendizaje y la memoria. Hay que tener aparentemente, una despolarización a
largo plazo y una potenciación del potencial postsináptico excitatorio para que puedan activarse los mecanismos y las proteínas que
llevan a la codificación del aprendizaje que después lleva a almacenar en la memoria. Todo lo que acabamos de decir, está en el
siguiente gráfico:
Pero todo esto, también tiene un límite, ya que en la neurona, no se puede acumular calcio indefinidamente. Si se acumula calcio
indefinidamente, se activan proteasas y lipasas, que van a digerir la membrana ganglionar y se va a producir la muerte ganglionar por
el mecanismo de apoptosis, que va a estar inducida o disparada por el aumento increíble de calcio intracelular:
Bueno, habíamos dicho que había otro aminoácido que en vez de tener características excitatorias, tiene características inhibitorias.
Este aminoácido, es el GABA. El GABA, generalmente está localizado en interneuronas, esto quiere decir que el soma y el terminal,
están en la misma región, no hay proyecciones largas (generalmente). Es muy importante porque esto va a modular la excitabilidad,
como es inhibitorio, es un rol fundamental que tiene el GABA. La síntesis de GABA, comienza a partir de glutamato. Por acción de
una glutámicodescarboxilasa (que es la enzima de síntesis), va a formar GABA. Este GABA se va a almacenar en vesículas sinápticas,
va a ser liberada, hay mecanismo de transportador, que puede ser inhibido por drogas (ya lo vamos a ver mucho mejor cuando veamos
anticonvulsivantes). El GABA es metabolizado por una GABAtransaminasa, que también puede ser bloqueada por drogas. El GABA
liberado, va a actuar sobre dos tipos de receptores:
Entonces, tenemos dos tipos de receptores GABA, los receptores GABAA y los receptores GABAB:
Estos receptores difieren en localización, entre otras cosas. Entonces, el GABA A, tiene moduladores (ya vamos a ver lo que esto
significa), y el GABAB no tiene moduladores. La inhibición producida por los receptores GABA A, es mucho mas grande, porque está
acoplado directamente a un canal, mas específicamente a un canal de Cl -; mientras que el GABAB, está acoplado a proteína G, y su
mecanismo está mediado por segundos mensajeros, o sea que es una inhibición mas lenta. A nosotros nos interesa especialmente el
receptor GABAA, porque allí es donde van a actuar los psicofármacos que nos interesan.
Bueno, miremos esta figura:

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Tenemos un receptor que tiene diferentes sitios. Este es el canal de cloruros. Entonces, hay un sitio en el que se une el GABA
directamente. Cuando se produce la estimulación del sitio del GABA A por GABA (por ejemplo, por un agonista), se produce la
apertura del canal de cloruros, debido a un cambio conformacional. Este cambio en la apertura del canal, hace que entre cloruro y se
hiperpolariza la membrana, es decir, va a producir un efecto inhibitorio. En realidad, no es un receptor, sino que es un complejo-
receptor que tiene diferentes sitios, uno, es donde se une GABA, pero hay otros sitios que son moduladores. Uno de estos sitios, es el
sitio que une benzodiacepinas. Si ustedes ponen un agonista benzodiacepínico, lo que hace, es aumentar la afinidad del GABA por su
sitio, y eso lleva a aumentar la frecuencia de apertura del canal de cloruro, en definitiva, va a potenciar la inhibición. Estos agonistas
benzodiacepínicos, corresponden a todas las drogas ansiolíticas y antidepresivas (valium, livrium, lexotanil, todos esos actúan sobre el
sitio benzodiacepínico). ¿Cómo puede ser que nosotros tengamos un sitio endógenamente, para una droga, antes de que existiera
Roche? ¿Se dan cuenta? En realidad, este es un sitio que permite una modulación fina de la modulación. Esto es una modulación fina
de la modulación, y evolutivamente, es un sitio mas nuevo que el sitio para GABA (creo que la especies mas inferiores no tienen este
sitio, tienen el sitio de GABA, pero no tienen este sitio), y da la casualidad de que este sitio une benzodiacepinas, al unir
benzodiacepinas, tiene un éxito brutal la venta de las benzodiacepinas porque ¿cuál es la ventaja? La ventaja es que no produce un
efecto por si mismo, sino que es a través del GABA, si no hay GABA, no hay efecto, entonces, aunque ustedes se tomen un frasco de
benzodiacepinas, no se van a morir, porque está la capacidad limitada de la concentración de GABA, está limitado por la
concentración de GABA. Acá tienen un sitio que une agonistas inversos de benzodiacepinas, que producen el efecto contrario, es
decir, reducen la afinidad del GABA por su sitio, van a producir ansiedad, son proconvulsivantes, son casi excitatorios, etc. es como si
pusieran un bloqueante del GABA, ¿les quedó claro? ¡No van a poner en el parcial que el agonista inverso bloquea el sitio GABA! No
lo bloquea, sino que produce el efecto inverso, disminuye la afinidad del GABA por su sitio, no es un antagonista competitivo.
También hay un sitio que une barbitúricos, pero este sitio modula la afinidad de GABA por su receptor, pero a dosis grandes, el
barbitúrico, puede abrir el canal solo, por lo tanto, la sobredosis es letal. Como ven, hay un montón de sitios que son moduladores de
este complejo-receptor. Este complejo-receptor, está formado por diferentes subunidades.
Entonces:
 El receptor GABAA, es una glicoproteína pentamérica, ya que está formado por 5 subunidades.
 Se han identificado 5 familias de subunidades polipeptídicas diferentes codificadas por genes distintos. Esas 5 familias son

 Hay 6 4  y 1 . Es decir, cuando yo les hablé al principio, puede haber distintas combinaciones de subunidades
que van a hacer que el receptor GABA, sea farmacológicamente selectivo o no. Porque las benzodiacepinas producen varios
efectos, no solamente ansiolíticos, y eso, las propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas, van a estar definidas por la
combinación de subunidades.
 Generalmente el pentámero, o sea el complejo-receptor GABA A, está formado por 2 subunidades , 2 subunidades  y 1
subunidad  Hay que ver que tipo de  es, y que tipo de  es para definir la propiedad.
 La combinación de las subunidades determina las propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas. ¿Por qué es
importante? Porque lo que están haciendo, es tratando de sintetizar un compuesto que actúe en determinada combinación de
subunidades, y de esa manera se eviten los efectos adversos, produciendo un efecto determinado En la actualidad, las
benzodiacepinas tienen un montón de efectos colaterales.
Entonces, habiéndoles aclarado lo de los receptores benzodiacepínicos, vamos a entrar en el tema de la ansiedad. Es decir, son drogas
ansiolíticas, no solamente, pero se las usa con ese fin. Antes, quiero definirles bien la ansiedad. La ansiedad es una reacción emocional
no placentera, frecuentemente causada por la percepción de un peligro potencial para la seguridad del individuo. Tenemos síntomas
físicos tales como las palpitaciones, taquicardia, dolores en el tórax, alteraciones respiratorias, hiperventilación, trastornos

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gastrointestinales, etc. Todo el mundo sabe lo que es la ansiedad, mas allá de los síntomas físicos. Hay enfermedades o psicopatologías
asociadas a síntomas de ansiedad, tales como la depresión, la esquizofrenia, la abstinencia a drogas de abuso. También hay ansiedad
inducida por drogas, dentro de las cuales tenemos a la nicotina, la cafeína, los psicoestimulantes, etc.
La ansiedad, es normal, siempre y cuando el comportamiento inducido por esta ansiedad, evite un comportamiento normal de la vida
diaria, si ustedes están haciendo un parcial, no quiere decir que cuando ustedes terminaron de rendir un parcial, la ansiedad siga, tener
un poco de ansiedad cuando uno va a rendir un parcial, es normal, ahora, si están ansiosos todo el tiempo, eso no es normal.
Entonces, las benzodiacepinas (estamos hablando de las drogas de elección para el tratamiento de la ansiedad), producen:
 Efectos ansiolíticos.
 Efectos anticonvulsivantes.
 Inducción del sueño (son hipnóticos).
 Producen relajación muscular.
Son los cuatro efectos fundamentales. Por eso yo les decía que dependiendo de la subunidad, prevalece uno que otro, ya que hay
benzodiacepinas que son mas ansiolíticas que hipnóticas y viceversa. ¿Qué pasó con este boom de las benzodiacepinas, donde el
consumo es impresionante? Veamos el siguiente cuadro:
Tenemos dosis efectiva y dosis letal de una serie de compuestos, algunos de los cuales son benzodiacepinas. Entonces, después se saca
una relación, mientras mas grande sea esta relación, menores son las posibilidades de que sea letal, aún en intoxicaciones por
sobredosis. Si ustedes comparan un barbitúrico con una benzodiacepina por ejemplo, se van a dar cuenta de que la relación, es decir,
tiene un índice de seguridad muy alto (recuerden lo que les dije del GABA), y esto es porque las benzodiacepinas en realidad, son
moduladoras, y no actúan por si mismas. Eso les permite tener un índice de seguridad muy alto.
Bueno, en este cuadro tenemos algunas benzodiacepinas para que tengan como ejemplos:
 Tenemos el alprazolam (alplax, xanax): ansiedad.
 Tenemos el clordiazepóxido (livrium): ansiedad y abstinencia de etanol (que produce una ansiedad muy grande.
 Diazepam (valium): ansiedad, espasmos musculares (ya que es un muy buen relajante muscular. La sedación prelúpica.
También como antiepiléptico.
Hay una serie de benzodiacepinas, con sus aplicaciones terapéuticas.
Esto es un indicio para que vean que por ejemplo si yo uso el valium (diazepam), para la ansiedad, también voy a producir sedación y
voy a producir hipnosis, entonces, estos son los efectos adversos que yo les decía, esto va a ser hasta que se llegue a sintetizar un
compuesto que actúe directamente en determinadas combinaciones de subunidades y se sepa qué combinación tiene que ver, tiene que
estar relacionada a qué tipo de propiedad farmacológica.
Todos los derivados benzodiacepínicos, pueden dividirse en:
 Benzodiacepinas de acción ultracorta.
 Benzodiacepinas de acción corta.
 Benzodiacepinas de acción prolongada.
El alprazolam por ejemplo, es de vida ultra corta, dura poco y se absorbe muy rápido. Esto es importante porque si yo lo tomo para
dormir, no quiero estar al otro día boleado, quiero inducir el sueño, y que se acabe el efecto. Hay drogas que son de vida mas
prolongada como clordiazepóxido. También va a estar implicada la velocidad de absorción, mientras mas lipofílicos sean, mas rápido
se absorben, por ejemplo, el diazepam es muy lipofílico, se va a absorber muy rápido, respecto al clordiazepóxido. O sea, la velocidad
de absorción, no tiene nada que ver con la vida media, son cosas distintas, el diazepam tiene una vida media larga pero una velocidad
de absorción muy rápida. En general, los que tienen velocidad de absorción muy rápida, son los que mayormente producen
dependencia.

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Estas benzodiacepinas, generalmente se oxidan, y después se conjugan para metabolizarse. Esto se produce por enzima microsomales
hepáticas. Se puede dar el caso que esas enzimas microsomales hepáticas estén alteradas, por ejemplo por enfermedades hepáticas. Por
ejemplo en la vejez, la velocidad es mas lenta, por lo tanto, a la misma dosis, va a haber menos metabolización de las benzodiacepinas,
por eso es que a mayor edad, tengan inicio de sobredosis de benzodiacepinas. También es importante remarcar que el principal
metabolito que es la desmetilclordiazepam (¿?), es activo, muchas benzodiacepinas producen metabolitos activos, el N-
dimetildiazepam, por lo cual, es lo que dicen, cuando dicen tengo resaca, es decir, tiene todavía metabolito en sangre que tiene efectos,
menor que la droga madre, pero tiene efecto. La mayoría está en un gran porcentaje, unido a proteínas plasmáticas. Entonces, ya saben
las aplicaciones terapéuticas, etc.
Hay tres tipos de efectos secundarios:
 Efectos tóxicos por sobredosis agudas, es decir, puede pasar que una persona responda a dosis terapéuticas, como una
sobredosis, entonces, esté casi dormido, que esté sedado todo el tiempo.
 También hay efectos adversos que aparecen durante el tratamiento. Todo esto se los digo porque las personas que toman
benzodiacepinas, a lo mejor, tienen que manejar, y esto es peligroso, porque el viajante que toma benzodiacepinas, es un
paciente peligroso, disminuye la velocidad de los reflejos, etc.
 Fundamentalmente, producen tolerancia y dependencia, es decir, se sabe que las benzodiacepinas, producen dependencia y
síndrome de abstinencia si son descontinuadas después de ingerirlas durante mas de 4 meses, y las que mas producen
dependencia, son las de vida media corta, por ejemplo el alprazolam, como así también las que tienen velocidad de absorción
muy rápida, o sea, las mas lipofílicas, y en realidad, hay un síndrome de abstinencia cuando se produce la discontinuación.

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