Pablo Mendoza Cediel
Pablo Mendoza Cediel
Pablo Mendoza Cediel
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
Los sistemas de liberación controlada de fármacos son una de las líneas de investigación
más prometedoras dentro de la tecnología farmacéutica. El uso de nano sistemas
supondría un gran avance en el tratamiento de muchas enfermedades, en especial en
Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
aquellas en las que se usan para su tratamiento principios activos de alta toxicidad o que
por su fisiopatología presentan impedimentos que dificultan la llegada del principio
activo allí donde debe ejercer su efecto terapéutico.
En este trabajo se exponen las propiedades de las Nano partículas súper paramagnéticas
de hierro (SPIONS por sus siglas en inglés), los fundamentos físicos que las rigen y sus
aplicaciones en la liberación controlada de fármacos.
2-Introducción
Las nanopartículas tienen un tamaño de entre 1 y 100 nm. Este rango de tamaño abarca
desde las moléculas hasta las estructuras microscópicas. Las nanopartículas debido a su
tamaño presentan propiedades físicas muy diferentes a los materiales macroscópicos
aunque tengan la misma composición química. Las nanopartículas magnéticas están
compuestas de elementos magnéticos (hierro oro cobalto) y de sus óxidos.1
Actividad magnética
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entre sí dando lugar a un momento magnético igual a cero lo que provoca que no sean
susceptibles a los campos magnéticos externos. 3
Si todos los momentos magnéticos del material se orientasen en una misma dirección la
energía magnetostática sería muy alta, es por eso que materiales ferromagnéticos tienen
lo que denominamos como dominios magnéticos. Los dominios magnéticos son
pequeñas regiones dentro del material en las cuales todos los dipolos causados por los
spines desapareados están alineados en la misma dirección. En una pieza no
magnetizada los diferentes dominios están orientados en distintas direcciones. Cuando a
estos materiales se les aplica un campo externo los dominios se alinean causando una
magnetización remanente cuando cesa el campo.
En la imagen superior se observa el cambio en la orientación de los momentos magnéticos en una particula multidominio al verse
expuesta a un campo.
Las dos propiedades más importantes de las nano partículas súper paramagnéticas en lo
que se refiere al magnetismo son la coercitividad y la histéresis.
2.2-Hipertermia magnética:
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la partícula en todas las direcciones del espacio creándose así lo que se conoce como
ejes de fácil magnetización.
Para alinearse con el campo el momento magnético puede rotar o bien mantener su
dirección y que sea la nanopartícula la que rote. El primer mecanismo se llama
relajación de Neel y el segundo relajación de Brown. Siempre aparecen ambos aunque
uno es prevalente. La prevalencia de uno u otro mecanismo depende fundamentalmente
del tamaño de las partículas. Para partículas pequeñas predomina el mecanismo de Neel
y para partículas más grandes el de Brown. 5,6
A este proceso se le conoce como ciclo de histéresis y está representado por la curva de
histéresis en la imagen inferior.
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El área encerrada por las dos curvas en la grafica es la energía que se disipa en el proceso en forma de calor. Este valor de energía es
más alto cuanto mayor sea la coercitividad del material.7
Las nanopartículas usadas para biomedicina tienen un núcleo metálico y una cubierta.1,
4,5
.
Uso de recubrimientos:
Los recubrimientos de las nanopartículas sirven para mejorar sus propiedades físicas,
para mejorar su biocompatibilidad, para funcionalizar las nano partículas, para proteger
a las nano partículas de la oxidación, para evitar la formación de agregados y para
evitar su secuestro por el sistema macrófago-fagocítico.6,8
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Funcionalización: Los grupos funcionales los polímeros pueden usarse para unir
encimas, proteínas y otras biomoléculas que dirigirán posteriormente a nuestras
nanopartículas a dianas de interés biológico.
Las nano partículas presentan una superficie específica muy alta que permite la unión
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Nanoparticula funcionalizada con IG anti G22 en este caso la nanoparticula ha sido funcionalizada para su uso como
contraste para diagnostico por imagen 9
Tipos de recubrimientos:
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El oro tiene una estabilidad química por su baja reactividad, además que permite la
funcionalización mediante adición de moléculas con grupos tiol. No obstante, no es
igual de eficaz al prevenir la aglomeración y, debido a su baja reactividad, a veces es
complejo unirlo a la superficie del núcleo de óxido de hierro.6,8
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Núcleo metálico:
Tamaño:
Una vez endocitadas acumuladas en los lisosomas donde se cree que son degradadas por
encimas hidrolíticas responsables de la metabolización del hierro. El SMF incluye
fundamentalmente macrófagos del bazo, del hígado y de los nódulos linfáticos.
-7-
Para aumentar el tiempo de permanencia de las nanopartículas en el organismo
debemos evitar que sean reconocidas por este sistema. Las partículas con un tamaño
inferior a 200nm no son captadas por el sistema, es por eso que las nanopartículas
diseñadas para su uso en medicina tienen unas dimensiones menores.11, 12
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Las partículas, no obstante, deben tener un tamaño lo suficientemente grande para evitar
su filtración directa por el riñón. Para conseguir esto, las nanopartículas deben ser
mayores a los 5 nm.
Las nano partículas entre 10 y 100 nm presentan una buena distribución, es por esto que
las partículas de acuerdo a esas proporciones son usadas con más frecuencia.8
Se considera que una nano partícula es un SPIONS por encima de 50 nm, USPIONS por
debajo esta medida.13
Los SPIONS tienen una menor vida plasmática y una mayor dificultad a la hora de
alcanzar el SNC (deben atravesar la barrera hematoencefálica) y los pequeños vasos.
Los USPIONS alcanzan SNC y pequeños vasos, de este modo son más útiles para su
uso como contrastes en la resonancia magnética nuclear. Estas nanopartículas, sin
embargo, presentan una magnetización total menor más pequeña en comparación con
partículas de mayor tamaño.1
3- Objetivo:
El objetivo de este trabajo es obtener una visión general de los sistemas de liberación
controlada de fármacos que incorporan en su estructura nanopartículas magnéticas de
magnetita y maghemita así como exponer las características de estas.
4- Métodos:
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5 -Resultados y discusión:
Las nanopartículas se están estudiando cada vez más como sistemas de vehiculización y
liberación controlada de fármacos. Dichas nanopartículas constituyen en sí mismas una
forma de tratamiento de algunas enfermedades como el cáncer gracias a la hipertermia.
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Concepto de vectorización
En patologías en las que los principios activos utilizados tienen una alta toxicidad o
presentan un intervalo terapéutico estrecho esta estrategia es especialmente interesante.
Por razones obvias, uno de los campos donde el uso de sistemas de liberación
contralada tendría una especial importancia es el tratamiento del cáncer. Existen dos
tipos de vectorización: la vectorizacion activa y la vectorizacion pasiva.
Vectorizacion pasiva
Una de las características más especiales de las NMP es su tamaño. El tamaño de las
NMP se ve envuelto en dos procesos de vectorización pasiva: el efecto de
permeabilidad y retención aumentada y el secuestro por el sistema retículo endotelial
(sistema macrófago-fagocítico).
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El efecto de permeabilidad y retención aumentada es una característica típica de los
tumores. Este efecto se basa en la existencia de capilares fenestrados en los vasos que
irrigan el tejido tumoral. Estos capilares tienen unos poros con un diámetro que varía
entre los 200 y los 600 nm que permite la extravasación al tumor de las NMP. Los
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tejidos sanos no presentan este tipo de capilares por lo que las partículas se bioacumulan
en los tejidos tumorales.6
Para conseguir que las partículas estén en circulación el tiempo suficiente para que se
produzca esta acumulación deben ser recubiertas evitando así su secuestro 11,12.
Vectorización activa
De esta forma el principio activo se liberará solo en aquel lugar donde vaya a ejercer su
efecto terapéutico, minimizando así los efectos secundarios. 9,11,12
En la imagen se rocogen los dos mecanismos de vectorizacion. El de derecha corresponde a la vectorizacion pasiva y el de la
derecha a la vectorizacion activa.
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A continuación se expondrán algunos de los sistemas desarrollados para la liberación
controlada de fármacos usando NMP. La mayoría de ellos todavía están en desarrollo.
Uno de los más novedosos es el uso de nanopartículas mesoporosas (MIONS) 12. Este
12
sistema desarrollado por Su Y y cols se basa en cargar el principio activo en los
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Este sistema combina una acción mecánica una acción térmica y una acción
quimioterápica.
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En la imagen se plasma el efecto descrito en el apartado a) vemos a la mesoparticula cargada antes durante y después de aplicarse el
campo magnético alterno y el apartado b) es una recreación del efecto del tratamiento en el tumor
Este tipo de sistema está pensado para ser usado en tumores sólidos en los que los
principios activos no penetran con facilidad. La escasa penetrabilidad se debe a que la
presión intersticial en el interior es alta y a que a menudo los tumores sólidos están
recubiertos de tejido fibrótico lo que complica la penetración de los agentes
quimioterapéuticos.
Se hicieron cuatro grupos que recibieron cinco tipos de tratamiento diferente (suero
salino, MIONS-PTX, Lf-MIONs-PTX y Lf-MIONs-PTX-PFH. El tratamiento fue
administrado a todos los ratones por la vena de la cola y el campo magnético alterno
fue aplicado 24 horas después de la inyección durante 10 minutos.
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El glicoma es un tipo de neoplasia que se genera a partir de células gliliales en el SNC
ya sea en el cerebro o en la médula espinal. Los tumores cerebrales tienen una
incidencia relativamente baja pero presentan un mal pronóstico, a menudo son
incurables.
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Para vectorizar el sistema, las partículas formadas por SPIONs PLGA y doxorrubicina
fueron conjugadas al aptamero anti nucleolina AS1411. Un aptámero es un ácido
nucleíco (puede ser ADN o ARN) que gracias a su estructura tridimensional presenta
afinidad por un ligando en concreto. Este aptámero hace la misma función que haría un
anticuerpo en este caso dirige el sistema hacia tejidos que expresan el receptor de
nucleolina.
El ensayo del sistema se realizó in vitro con dos líneas celulares distintas. La C6 que
sobre-expresa el receptor de nucleolina y la L929 (otra línea celular proveniente de un
tumor).
Se midió la captación de las nanopartículas en las dos líneas celulares así como su
supervivencia celular tras un determinado tiempo de incubación.
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Se hicieron tres grupos de cada una de las líneas celulares y se les sometió a tres
tratamientos distintos: al primer grupo se le incubo junto con doxorrubicina, el segundo
junto con las nanoparticulas sin el aptámero y al tercero al sistema completo.
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En estas graficas sacadas del artículo se observa que el sistema Apt-NP consigue reducir en un 60% la supervivencia
celular de la línea C9. En la línea L929 el tratamiento más efectivo es la doxorrubicina siendo los otros dos
prácticamente inefectivos.
Otro sistema desarrollado por Hayashi K y cols 15 permite controlar de forma remota la
liberación del principio activo. Este sistema se basa en nanoparticulas poliméricas que
atrapan en su interior SPIONs y doxorrubicina.
Cuando el sistema se ve expuesto a un campo alterno los SPIONs calienta el medio por
encima de la temperatura de transición vítrea, esto provoca que la unión entre las
cadenas que conforman el polímero sea más débil y por lo tanto que el polímero pierda
cohesión lo que a su vez provoca que el principio activo atrapado en el interior de las
nano partículas difunda al exterior donde finalmente ejercerá su efecto terapéutico.
Esta imagen adaptada del artículo de hayashi 15 es una recreaccion del proceso. La particula cargada con DOX enclaustrada en el
polímero termo sensible se libera al aplicarse un campo alterno que hace que las cadenas que componen el polímero pierdan
cohesión.
Para aumentar la selectividad del sistema se fijó a la superficie del polímero que recubre
la nano partícula ácido fólico. El ácido fólico es un cofactor necesario en la replicación
celular. Las células tumorales tienen una tasa de replicación muy alta por lo que sobre
expresan el receptor de folatos en su superficie. La expresión de ácido fólico en la
superficie de las nano partículas aumenta la captación de las mismas por las células
tumorales18.
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Este sistema se ensayó in vivo en ratones a los que se les implantaron tumores
provenientes de una línea celular de mieloma múltiple. Se hicieron seis grupos cada uno
de ellos recibió un tratamiento diferente.
El grupo uno no recibió tratamiento, el grupo dos fue tratado con DOX inyectada
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Se realizó un seguimiento a los ratones durante 200 días para evaluar el resultado del
tratamiento.
Se ha descrito que cuando se une un SPION a una doble hélice de ADN y se expone a
un campo magnético alterno la temperatura desprendida en el proceso provoca la
desnaturalización de la doble hélice y la separación de las dos hebras.
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una doble hélice tiene mucha G-C, la temperatura a la cual la hélice se desnaturaliza
(temperatura de melting) será mayor.
Este sistema se basa en la creación de puertas magnéticas formadas por hebras de ADN
unidas a SPIONs. Estas puertas impedirían la difusión de los principios activos hasta el
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Se fijó una hebra a las partículas de sílice mesoporosa y la complementaria se fijó por
separado a los SPIONs. La sílice se cargó con el principio activo y, una vez cargado, se
añadió a la solución el duplo hebra-SPION. Una vez juntas en solución, las hebras se
unen formando la tapadera magnética que permanecerá en su lugar hasta que se aplique
un campo magnético alterno. Un vez aplicado el campo la temperatura liberada provoca
la desnaturalización de la doble cadena y así desaparece el impedimento para que el
principio activo difunda al medio externo lo cual desencadena la liberación del fármaco.
En la imagen superior se observa el proceso descrito. Las partículas de sílice son cargadas con el principio activo que queda
posteriormente encapsulado en su interior al añadir la hebra complementaria unida al SPION. Cuando se aplica el campo alterno el
calor resultante deshace esta unión liberándose el principio activo.
Este sistema no ha sido probado in vivo todavía, los investigadores usaron como
principio activo en el estudio la fluoresceína para facilitar la caracterización del proceso
de liberación.
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La temperatura necesaria para liberar el principio activo puede regularse cambiando la
secuencia de la tapadera magnética.
6-Conclusion
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Los sistemas que contienen SPIONs están siendo ampliamente estudiados actualmente.
Los SPIONs pueden ser utilizados como contrastes en resonancia magnética nuclear,
como tratamiento hipertérmico y como mecanismo de control de liberación de fármacos
usando materiales que respondan a estímulos térmicos. 1, 5,6
Los sistemas de liberación controlada de fármacos que usan nano partículas magnéticas
esta aún en una fase de temprano desarrollo. No he podido encontrar ningún estudio que
probase en humanos algún sistema de liberación controlada de fármacos que contuviese
SPIONs, no obstante, los ensayos en animales de laboratorio sitúan a estos sistemas
como una buena línea de investigación donde seguir trabajando.
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7-Bibliografía:
2. Alonso M, Finn E, Heras C, Barreto Araujo. J.Física. México [etc.]: Fondo Educativo
Interamericano; 1981.
10. Gupta A, Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles
for biomedical applications. Biomaterials. 2005;26(18):3995-4021.
11. Santa C.F., B.L. López Osorio. Materiales poliméricos en nanomedicina: transporte
y liberación controladade fármacos. Rev. Acad. Colomb. Cienc. 37 (142): 115-124,
2013. ISSN 0370-3908.
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12. Su Y, Fang J, Liao C, Lin C, Li Y, Hu S. Targeted Mesoporous Iron Oxide
Nanoparticles-Encapsulated Perfluorohexane and a Hydrophobic Drug for Deep Tumor
Penetration and Therapy. Theranostics. 2015;5(11):1233-1248.
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