Alonso Fernández Guasti, Sandra Olvera Hernández y Nallely García Cárdenas

nnnnnnn

Diferenciación sexual
del cerebro
E m pe z a r e m o s po r pr e g u n t a r n o s : ¿ c u á n do y c ó mo n o s di f e r e n c i a -
m o s c o m o ho m b r e s o m u j e r e s ? S i b i e n l a r e s p u e s t a e s mu y c o m-
ple j a y d e pe n d e d e d ive r s o s f a c t o r e s , p o de mo s de c i r q u e de s de
q ue e s t a m o s e n e l út e r o de n u e s t r a m a dr e , e l a m b i e n t e h o r m o n a l
m o d if ic a n ue s t r o c e r e b r o y e s t a i n f l u e n c i a q u e da e s t a b l e c i da p a r a
e l r e s t o d e n ue s t r a v i da . A c o n t i n u a c i ó n s e p r e s e n t a n di ve r s a s
e v id e n c ia s d e q ue la ide n t i da d y l a o r i e n t a c i ó n s e x u a l s e de f i n e n
m uy t e m pr a n o e n e l d e s a r r o l l o y q u e l a mo di f i c a c i ó n p e r i n a t a l
d e la s ho r m o n a s s e x ua le s a f e c t a di ve r s o s f a c t o r e s c o n du c t u a l e s de
lo s in d iv id uo s a d ult o s .

C
omo ya nos comentó la Dra. Gabriela Rodríguez Manzo: ¡el cerebro tiene
sexo! De hecho, algunas personas sugieren que “el sexo está entre las
orejas”, con lo que quieren decir que nuestra apreciación de lo que es
sexualmente atractivo se integra en el sistema nervioso central y no en
los genitales.
La observación muy clara de que la castración inhibe la conducta sexual mas-
culina invitó a pensar –desde tiempos inmemoriales hasta principios del siglo xx–
que la expresión de esta conducta residía en los genitales. Ahora sabemos que la
conducta sexual, como cualquier otra, se procesa en el sistema nervioso central.
Muchas han sido las investigaciones que indican que las hormonas producidas
por las gónadas (también llamadas hormonas gonadales o sexuales) intervienen
en este proceso. Es decir, las hormonas que producen los testículos (como la tes-
tosterona) o las que producen los ovarios (los estrógenos y la progesterona) llegan
al sistema nervioso central y en él estimulan el despliegue de la conducta sexual.
El Dr. Carlos Beyer Flores, fisiólogo mexicano que dedicó su vida al estudio
de esta conducta, rompió uno de los paradigmas más clásicos del área: la existen-
cia de hormonas masculinas y femeninas. Desde tiempos remotos se asumió que
los testículos secretaban “hormonas masculinas”, concepto basado en el hecho de

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 • Diferenciación sexual del cerebro

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Conductas reproductivas

que estas glándulas se encuentran en sujetos del sexo

masculino. La hormona mayormente secretada por los
Aromatasa
testículos es naturalmente la testosterona, que recibe
su nombre de la glándula; hasta mediados del siglo xx
se pensaba que esta hormona era responsable de la
inducción de la conducta sexual masculina. Por otro
Testosterona Estradiol
lado, los ovarios producen principalmente estradiol y
progesterona, por lo que éstas se consideraron esencial- ■■
Figura 1. Aromatización de la testosterona a estradiol. Nótese el cam-
bio en el anillo A.
mente “hormonas femeninas”. Pero gracias a los descu-
brimientos de varios investigadores (véase el artículo
de Verónica Oropeza y Gabriela Moralí en el presente
número), incluido el Dr. Carlos Beyer, se estableció que menstruales de las mujeres. Estos datos indicaron que
para muchas especies, la testosterona debía convertirse las características sexuales del cerebro se basan, ade-
a estradiol para inducir la conducta sexual masculina. más de en la carga genética, en el medio hormonal al
Debido a que en ese paso metabólico es necesaria la que estuvo expuesto el feto durante su desarrollo. Esta
aromatización del anillo A de la estructura química de idea novedosa señala que muchas de nuestras carac-
la testosterona (véase la Figura 1), a esta proposición terísticas sexuales, posiblemente incluso la identidad
se le conoce como “teoría de la aromatización”. de género y la orientación sexual, se podrían estable-
cer por el ambiente hormonal al que estuvo expuesto
nuestro cerebro en etapas tempranas de su desarrollo.
Age n te s q u e d et erm in a n la Naturalmente, en expresiones tan complejas como la
dife re nc ia c ió n d el c ereb ro sexualidad humana existen muchos factores. Es decir,
Durante mucho tiempo se creyó que el sexo del ce- la influencia hormonal durante el desarrollo temprano
rebro (y por consiguiente, la conducta y la orientación es sólo uno de varios factores que determinan el esta-
sexuales) dependía de la carga genética impuesta por blecimiento de nuestra identidad, orientación y con-
la presencia del cromosoma Y en los machos y el X ducta sexual en la vida adulta.
en la hembras. Posteriormente, se vio que esto no era
así, ya que sujetos genéticamente femeninos podían
poseer cerebros con características masculinas, por La testoster ona y el cer ebr o en
ejemplo, con respecto a la secreción de hormonas. desar r ol l o
Cabe aclarar que las hormonas sexuales producidas Como nos comentó en su artículo la Dra. Gabriela
por las gónadas están reguladas por hormonas secreta- Rodríguez Manzo, se sabe que las gónadas comienzan
das por la hipófisis anterior, que a su vez se encuentran un proceso de diferenciación sexual que depende de la
bajo la influencia de las hormonas hipotalámicas. Dado carga cromosómica de los sujetos. Es decir, el cromoso-
que el hipotálamo es una estructura del sistema nervio- ma Y de los humanos, y en general de los mamíferos,
so central, localizada en la base del cerebro, es aquí y induce que la cresta genital bipotencial se diferencie
no en las gónadas en donde se da el proceso de diferen- para dar origen a los testículos. El testículo fetal es acti-
ciación sexual. De manera interesante, se observó que vo y produce testosterona además de hormona antimü-
las hembras que poseían un cerebro con secreción tónica lleriana, responsable de la regresión de los ductos que
de hormonas, característica del sexo masculino, ha- dan origen al tracto genital femenino. La testosterona
bían sido expuestas en su desarrollo temprano a niveles producida por el feto puede actuar de tres maneras:
inusualmente altos de esteroides. La secreción tónica a) ejercer efectos por ella misma en el tracto genital
es la secreción constante de hormonas en comparación o el cerebro, b) sufrir una reducción en el carbono 5 y
con la secreción cíclica en la que varían drásticamente convertirse a andrógenos más potentes que inducen la
los niveles de hormonas y van produciendo los ciclos diferenciación del tracto genital, y c) aromatizarse, es

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 • Diferenciación sexual del cerebro

decir, convertirse en estrógenos para virilizar el siste- ocho meses de edad (John) perdió el pene debido
ma nervioso central. Esto resultó sorprendente pues, a un accidente durante la circuncisión, sus padres fue-
por paradójico que parezca, el sistema nervioso central ron aconsejados a criarlo como niña (Joan), y a la edad
de los mamíferos del sexo masculino se viriliza, es de- de 17 meses le quitaron los testículos para facilitar el
cir, adquiere sus características típicas masculinas por proceso de feminización. Vistieron al niño como niña,
la acción en etapas tempranas de una hormona que se le proporcionaron atención psicológica y al llegar a la
pensaba que tenía efectos sólo en sujetos del sexo fe- pubertad le administraron estrógenos. Sin embargo,
menino: el estradiol. Joan realizaba conductas masculinas como tratar de
Esta observación inicial ha despertado una am- orinar de pie, prefería los juguetes y juegos de niños,
plia serie de experimentos en animales con el fin de sentía atracción sexual por las mujeres, etc. En la ado-
analizar el efecto de la exposición prenatal o posnatal lescencia, se negó a seguir tomando estrógenos y a la
temprana a estrógenos en sujetos del sexo femenino, edad de 14 años, al conocer lo sucedido, volvió a cam-
o bien, inhibir la conversión de testosterona a estra- biar de sexo. Tiempo después, se casó y adoptó a dos ni-
diol en sujetos del sexo masculino. De manera inte- ños. Lamentablemente, John acabó perdiendo dinero
resante, en los primeros ocurre la masculinización o en la bolsa de valores, se divorció y terminó por suici-
virilización, mientras que en los segundos aparece una darse en 2004. Esta triste historia manifiesta lo fuerte
feminización. En humanos, naturalmente, es imposible que es la influencia de la testosterona en la progra-
hacer experimentos; sin embargo, en muchas ocasiones mación de nuestro cerebro durante el desarrollo. La
la naturaleza los hace por nosotros y tan sólo debemos pérdida del pene y los testículos, el tratamiento psico-
tener la asertividad para localizarlos. lógico y la administración de estrógenos no consiguieron
cambiar la identidad de género que muy posiblemente
se estableció en útero.
¿Qué su ce d e en lo s h u m a n o s?
Varios autores han sugerido que el sentimiento de
ser hombre o mujer se establece durante las etapas tem-
pranas del desarrollo; es decir, en fases muy tempranas
del ciclo de vida del individuo, la identidad de géne-
ro queda establecida en las estructuras cerebrales para
el resto de su vida. En este proceso, tanto en humanos
como en otros primates, parecen influir tanto los estró-
genos como los andrógenos directamente, es decir, sin
que los últimos se lleguen a aromatizar a estrógenos. Las
teorías de Skinner, retomadas por John Money entre
los años sesenta y ochenta del siglo pasado, propusie-
ron que los bebés nacían como una tabula rasa o página
en blanco sobre la que la sociedad lo orientaba hacia
un comportamiento masculino o femenino. De acuerdo
con esta hipótesis, se pensó que el sexo que se eligiera
para un bebé con órganos sexuales externos poco claros
no era tan importante, pues el entorno se encargaría de
que la identidad de género (pertenencia del individuo a
las categorías masculino o femenino) se adaptase a los
genitales; es decir, el constructo “género” era aprendido.
La historia de John-Joan-John muestra las peligro-
sas secuelas de esta convicción. Cuando un niño de

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Conductas reproductivas

El síndrome de insensibilidad a andrógenos demues- son expuestas a altos niveles de testosterona (a causa
tra que la testosterona es un agente responsable de la de la hiperplasia suprarrenal congénita) muestran una
diferenciación en sentido masculino de los órganos se- mayor preferencia por jugar con varones, se sienten más
xuales y del cerebro. En este síndrome, hay producción atraídas por los juguetes masculinos y tienen un juego
de testosterona por parte de los testículos, sin embargo, más impetuoso que el que muestran las niñas control.
el organismo carece de receptores a esta hormona, lo que De manera interesante, también se aprecian dife-
lo hace insensible a ella y, por consiguiente, los órganos rencias sexuales claras en los dibujos que los niños ha-
sexuales externos y el cerebro se desarrollan en sentido cen espontáneamente, tanto en la selección de temas
femenino. Aunque se trate de un varón genético (con y colores como en la composición. Las niñas optan por
carga cromosómica xy), la persona se convierte en una dibujar figuras humanas, sobre todo de otras niñas o
mujer heterosexual. Por el contrario, en las niñas que de mujeres, y también flores y mariposas; emplean co-
son expuestas a una dosis alta de testosterona a causa de lores como el rojo, el naranja y el amarillo. Los temas
un trastorno en las glándulas suprarrenales, conocido son pacíficos y las figuras suelen estar en fila. Los ni-
como hiperplasia suprarrenal congénita, el clítoris se ños, contrariamente, tienen propensión por artefactos
desarrolla tanto que a veces en el registro civil las de- técnicos, armas, luchas y medios de transporte como
claran varones. Un metanálisis de esta población señala coches, trenes y aviones. Frecuentemente, en el dibujo
que las mujeres que sufrieron esta condición durante la composición se ve desde arriba y emplean colores
el desarrollo intrauterino presentan una incidencia de más oscuros, como el azul. Los dibujos que hacen las
transexualidad, homosexualidad o bisexualidad mucho niñas de cinco y seis años que estuvieron expuestas a
más alta que la que ocurre en la población general; es altos niveles de testosterona en el útero (a causa de la
decir, muchas de ellas desarrollaron una orientación hiperplasia suprarrenal congénita) son propios de los
homosexual y una identidad de género masculina. varones, a pesar de que éstas comenzaron a recibir tra-
Las diferencias sexuales en el cerebro y en la con- tamiento justo después del nacimiento.
ducta también se manifiestan en aspectos que no están
claramente relacionados con la sexualidad. Una de las
diferencias conductuales más claras entre niños y niñas, Los estr ógenos deter mi nan l a
que a menudo se atribuye a la influencia ambiental, es pr efer enci a sexual
el comportamiento de juego. Los niños son más activos, Una vez que conocemos los enormes efectos que
más impulsivos y prefieren jugar con soldados o con co- tienen las hormonas durante el desarrollo en la orga-
ches, mientras que las niñas eligen a las muñecas. Esta nización del cerebro, hemos estudiado en qué medida
diferencia conductual parece tener una base biológica, determinan la preferencia sexual. En humanos, como
pues se observó que al ofrecer a crías de monos muñe- hemos mencionado, es bien sabido que la homosexua-
cas, autos y balones, las hembras eligieron las muñecas, lidad femenina podría tener claras bases endocrinas;
mientras que los monos macho jóvenes tuvieron más sin embargo, para el caso de la homosexualidad mascu-
interés por jugar con los autos y el balón. Así pues, la lina existe mucha controversia, ya que no hay ningún
preferencia por un tipo de juguetes no está impuesta por estudio claro que demuestre que una disminución en la
la sociedad, sino que parecería estar preprogramada en cantidad de andrógenos o estrógenos en la etapa prena-
nuestro cerebro. Esta diferencia sexual en la selección tal sea causa de esa orientación sexual. Debe tenerse en
de juguetes por parte de los monos demuestra que el mente, sin embargo, que la disminución en los niveles
mecanismo en el que se basa la elección que observa- de estas hormonas sexuales en fetos del sexo masculino
mos en los humanos se remonta a muchos millones de es mucho más difícil de documentar que su incremen-
años de historia evolutiva. El pico de testosterona que to en fetos del sexo femenino, que puede ocurrir por
se produce normalmente en los varones al estar en el razones naturales, como en el síndrome de hiperplasia
útero parece ser el responsable de las diferencias sexua- suprarrenal congénita, o bien, por la administración
les en el juego, ya que las niñas que en el seno materno exógena de esteroides a la madre.

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 • Diferenciación sexual del cerebro

Al principio de la década de 1980, en el laboratorio En estos estudios hemos medido la preferencia, la

del Dr. Carlos Beyer analizamos el papel virilizante de excitación y la conducta sexuales. La preferencia sexual
la testosterona en ratas hembras neonatas y la acción se define como el tiempo que un sujeto invierte con
protectora de varios compuestos. Después de ese estudio otro de su mismo sexo o del opuesto. Normalmente,
pionero establecimos que la castración justo después los machos prefieren la compañía y la interacción con
del nacimiento de las ratas de sexo masculino modifica hembras sexualmente receptivas, mientras que las hem-
radicalmente el cerebro, ya que estos animales cuando bras receptivas eligen estar en compañía de machos se-
son adultos muestran una conducta sexual femenina xualmente expertos. Por otro lado, la excitación sexual
frente a la administración de estradiol y progesterona y es un parámetro posible de observar en sujetos del sexo
a las montas ejecutadas por un macho sexualmente ac- masculino, ya que se establece al registrar el número de
tivo. Es decir, el sexo del cerebro es plástico y se puede erecciones peneanas sin contacto que muestran frente
modificar por la administración o la falta de hormonas a hembras receptivas o a otros machos. En esta prue-
en periodos críticos del desarrollo. ba, los sujetos están separados por una barrera física
Los estudios recientes del laboratorio han aborda- que permite ver, oler y escuchar pero no interaccionar.
do este tema nuevamente. Ahora hemos estudiado el Como es de esperarse, los machos control muestran un
efecto de inhibir a la enzima responsable de convertir alto número de erecciones peneanas frente a hembras
los andrógenos en estrógenos, la aromatasa, por me- receptivas. De manera interesante, alrededor de 30%
dios farmacológicos –utilizando un compuesto llamado de los machos cuyas madres fueron tratadas con el in-
letrozol– en etapas tempranas del desarrollo intraute- hibidor de la aromatasa –letrozol– y, por lo tanto, sus
rino. De manera notable, algunos machos –cuyas cerebros estuvieron expuestos a niveles inusualmente
madres fueron administradas con letrozol– mostraron bajos de estrógenos durante el desarrollo, presentaron
preferencia sexual por individuos de su mismo sexo preferencia sexual por el macho, erecciones penea-
cuando adultos. En estos animales, como sucede en nas frente al sujeto del sexo masculino y conducta
individuos homosexuales humanos, no existen dife- sexual femenina, manifestada como conducta de lor-
rencias en los niveles séricos de hormonas gonadales dosis (dorsiflexión de la columna vertebral frente a la
en la adultez. monta del macho) (véase la Figura 2). Estos hallazgos

■■Figura 2. Preferencia sexual (panel A), porcentaje de animales que muestran lordosis (panel B) y número de erecciones pe-
neanas frente a un macho sexualmente activo (panel C) de animales control o de animales tratados prenatalmente con letrozol
(0.56 μg/kg/10 días). Algunos sujetos tratados prenatalmente con este inhibidor de aromatasa mostraron preferencia sexual por
sujetos del mismo sexo, conducta de lordosis y mayor número de erecciones peneanas frente a otro macho (barras verdes).

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Conductas reproductivas

invitan a proponer que niveles relativamente bajos de otros machos presentan niveles de ansiedad experi-
estrógenos durante el desarrollo temprano determinan mental incrementados. Es decir, estos sujetos presen-
el establecimiento de la preferencia, la excitación y la tan una disminución en el tiempo de permanencia en
conducta sexuales. los brazos abiertos (véase la Figura 4). Este hallazgo
Por último, en diversos estudios se ha encontrado permite sugerir que además de los factores sociales en
que los varones homosexuales presentan mayores ni- los humanos, los niveles de ansiedad elevados podrían
veles de ansiedad o de depresión en comparación con estar relacionados con la preferencia sexual por sujetos
individuos heterosexuales. Se cree que esta mayor in- del mismo sexo. Ambas condiciones podrían estar de-
cidencia se debe a la discriminación que usualmente
sufre la población homosexual; sin embargo, pensamos
que puede haber un componente biológico. Para ello
hemos analizado si en las ratas macho con preferen-
cia sexual por sujetos de su mismo sexo se encuentran
incrementados los niveles de ansiedad experimental
medidos en el laberinto elevado en forma de cruz. Re-
cordemos que esta prueba consta de una cruz elevada
sobre el suelo en la que dos brazos se encuentran ce-
rrados para impedir que el animal caiga o se encuentre
desprotegido, y hay otros dos brazos que carecen de pa-
redes (Figura 3). En este paradigma, los animales pre-
fieren mantenerse en los brazos cerrados, ya que allí se
encuentran más seguros; sin embargo, eventualmente
exploran los brazos abiertos. ■■ Figura 3. Laberinto elevado en forma de cruz.
La administración de compuestos ansiolíticos au-
menta el tiempo de exploración de los brazos abiertos,
lo que se interpreta como una reducción en la ansiedad Brazos abiertos
experimental. Curiosamente, en esta prueba hemos
encontrado que los machos con preferencia sexual por 100
Naive
Letrozol
80

60
Tiempo (s)

40

20

0
Por hembra Por macho
Preferencia
t de student *p < 0.05

■■Figura 4.Tiempo de permanencia en los brazos abiertos del laberinto

elevado en forma de cruz de sujetos naive (no tratados) y de animales
que prenatalmente recibieron letrozol (0.56 μg/kg/10 días) y que mos-
traron preferencia sexual por sujetos de su mismo sexo. Nótese que
los animales con preferencia por otros machos tuvieron menos tiempo
de exploración de los brazos abiertos, lo que indica mayores niveles de
ansiedad experimental.

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 • Diferenciación sexual del cerebro

terminadas por cambios en el medio hormonal durante Alonso Fernández Guasti es biólogo egresado de la Universi-
el desarrollo que modifican el cerebro. dad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa, maestro en Ciencias por
Todos estos resultados indican que la sexualidad re- el Instituto de Investigaciones Biomédicas de la unam y doctor en
side en el sistema nervioso central y que la diferencia- Ciencias por el Cinvestav. Actualmente es Profesor Titular “E” del
ción sexual del cerebro es un proceso que depende del Departamento de Farmacobiología del Cinvestav. Fue alumno de
medio hormonal al que el individuo estuvo expuesto maestría y doctorado del Dr. Carlos Beyer. Es miembro de la Aca-
durante el desarrollo temprano. demia Mexicana de Ciencias y en 1997 recibió el premio que otorga
esta Academia. Actualmente forma parte del Comité Editorial de

Los autores agradecen a la M. en C. Rebeca Reyes Serra- la revista Ciencia. Es nivel III del Sistema Nacional de Investigadores

no por la elaboración de las figuras. y ha publicado alrededor de 130 trabajos en las mejores revistas
del área.
[email protected]

Sandra Olvera Hernández es médico cirujano egresada de la

Le ctura s re c o m en d a d a s
Balthazart, J. (2012), The biology of homosexuality, Nueva Facultad de Medicina de la unam , maestra en Ciencias por el Cin-
York, Oxford University Press (Behavioral Neuroendo- vestav y actualmente es estudiante de doctorado del programa en
crinology Series). Neurofarmacología y Terapéutica Experimental del Departamento
Cahill, L. (2005), “His brain, her brain”, Scientific Ameri- de Farmacobiología del Cinvestav. Gracias a un simposio organizado
can, 292:40-47.
por el Dr. Carlos Beyer en la Universidad Autónoma de Tlaxcala, se
García Cárdenas, N., S. Olvera Hernández, B. N. Gómez
Quintanar y A. Fernández Guasti (2015), “Male rats interesó por el estudio de animales con preferencia hacia individuos
with same-sex preference show high experimental de su mismo sexo. Ha publicado cuatro artículos en revistas espe-
anxiety and lack of anxiogenic-like effect of fluoxetine cializadas y ha colaborado en dos capítulos de libro.
in the plus maze test”, Pharmacology, Biochemistry and
[email protected]
Behavior, 135:128-135.
Komisaruk, B. R., B. Whipple, S. Nasserzadeh y C. Beyer
(2011), Orgasmo: todo lo que siempre quiso saber y nunca Nallely García Cárdenas es bióloga experimental egresada de
se atrevió a preguntar, Barcelona, Paidós. la Universidad Autónoma Metropolitana-Iztapalapa y maestra en
Olvera Hernández, S. y A. Fernández Guasti (2014), “Peri- Ciencias por el programa en Neurofarmacología y Terapéutica Ex-
natal administration of aromatase inhibitors in rodents
perimental del Departamento de Farmacobiología del Cinvestav.
as animal models of human male homosexuality: simi-
larities and differences”, en M. Antonelli (ed.), Peri- Recientemente publicó los resultados de la investigación que realizó
natal Programming of Neurodevelopment, Nueva York, durante sus estudios de maestría.
Springer-Verlag. [email protected]
Swaab, D. (2014), Somos nuestro cerebro: cómo pensamos, su-
frimos y amamos, Barcelona, Plataforma Actual.

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