INTOXICACIÓN POR ACETAMINOFÉN EN GATOS

ALEJANDRO ARROYAVE OSPINA

DANIEL JARAMILLO ECHEVERRI
SANTIAGO JURADO MURILLO
MANUELA RESTREPO LÓPEZ

DOCENTE:
SERGIO ALEJANDRO FLORES CHONA
FARMACOLOGÍA VETERINARIA

ESCUELA DE MEDICINA VETERINARIA

FACULTAD DE CIENCIAS AGRARIAS

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
SECCIONAL ORIENTE
2021
 Intoxicación por acetaminofén en gatos

Introducción

La intoxicación causada por acetaminofén en gatos de manera general se produce

por consumo accidental o al ser suministrado por el propietario con el fin de aliviar
algún dolor aparente por parte del gato sin saber de las consecuencias del uso de
este medicamento en estos animales, lo que conlleva en el paciente a un problema
de mayor importancia clínica, siendo el tiempo un factor fundamental para recibir un
tratamiento oportuno. El acetaminofén es un fármaco de amplio uso en medicina
humana el cual tiene distintas concentraciones y presentaciones; al ser tan usual su
uso se suele asociar con que tendrá un efecto positivo en los animales, siendo los
gatos mucho más susceptibles que otras especies como los perros.

Generalidades del fármaco

El acetaminofén o paracetamol, es un analgésico y antipirético metabolito de la

fenacetina, no posee mayor actividad antiinflamatoria. Es un medicamento
ampliamente distribuido y utilizado, hoy en día se encuentra en gran cantidad de
productos alrededor del mundo; Fue sintetizado y reportado como un fármaco con
actividad analgésica en 1893, sin embargo su utilización masiva y reconocida no se
dio sino hasta mitad del siglo xx, llegando a ser uno de los medicamento para el
manejo del dolor más usados y recetados por médicos alrededor del mundo, así
mismo se hizo común la automedicación con acetaminofén para el manejo del dolor
leve, esto último implica un gran riesgo, ya que al ser un medicamento tan conocido
y fácil de adquirir, se puede llegar a sobremedicar o usar de manera incorrecta en
animales que no tienen la capacidad de metabolizar el fármaco, causando
intoxicaciones graves que de no ser tratadas con inmediatez, pueden causar la
muerte del animal (Morocho, 2017).

Nombre genérico: Acetaminofén o paracetamol.

Sinonimos: Paracetamolum, paracetaminofenol,p-acetilaminofenol,

N-acetil-paminofenol, 4-hidroxiacetanilida, p-hidroxiacetanilida,
4hidroxifenilAcetanilida.

Estructura química:
Tomado de : (López et al., 2005).

Presentación farmacéutica: Comprimidos de 352 mg y 500 mg, en suspensión oral

de 125mg, 250mg y 500mg, también es asociado a otros medicamentos como
antihistamínicos, la codeína, la cafeína, la aspirina, el ibuprofeno y algunos
descongestionantes (Steenbergen, 2003. Como se citó en Muriel, 2018).

Peso molecular: 151,2 g/mol

Fórmula molecular: C8H9NO2

Estado de agregación: Polvo finamente cristalizado

Color: Blanco

Valor de pH: A 20°C de 5.3 a 6.5 en una solución saturada.

Punto de Fusión: 169-171 °C

Solubilidad: Poco soluble en agua a 20°C 14 g/L, soluble en etanol y acetona.

(Morocho, 2017).

Toxicidad en gatos

El uso de acetaminofén está contraindicado en la especie felina, ya que esta tiene

poca capacidad de conjugación con ácido glucurónico debido a la deficiente
actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa lo que provoca un metabolismo
lento del fármaco, saturación de esta vía y posterior intoxicación. Se han descrito
cuadros clínicos de toxicosis por acetaminofén e incluso la muerte en gatos a dosis
de 10 mg/kg. Sin embargo, la mayoría de las intoxicaciones en esta especie se
asocian con dosis mayores o iguales a 50 mg/kg (Marín, 2015; Ramesh, 2012).
Toxicocinética

Tras su ingestión, el acetaminofén es absorbido rápidamente en el estómago e

intestino delgado. En los gatos, la concentración plasmática máxima se da 4 horas
después de la ingestión. El acetaminofén que circula por el torrente sanguíneo tiene
una unión mínima a proteínas plasmáticas (varía del 5% al 20%) y se distribuye
amplia y uniformemente en todos los tejidos (Muriel, 2018).

El metabolismo de este fármaco se produce principalmente en el hígado a través

de tres vías: conjugación directa con glucurónidos (glucuronidación), conjugación
directa con sulfatos (sulfatación) y oxidación mediada por enzimas del citocromo
P450. De estas vías, cobra relevancia la conjugación inmediata de fase II ya que es
la principal ruta de metabolismo (en el gato y en la mayoría de las especies) e
implica glucurónido y sulfato. En los felinos esta vía es deficiente debido a que la
actividad de la enzima microsomal UDP-glucuroniltransferasa se encuentra
disminuida. En comparación con el perro, los gatos solo tienen aproximadamente
una décima parte de la capacidad de biotransformación del acetaminofén. Por otra
parte, el metabolismo del acetaminofén por procesos de fase I es mínimo en la
mayoría de las especies; sin embargo, es fundamental para entender el mecanismo
de toxicidad de este fármaco en la especie felina: a medida que las vías de fase II
se saturan, aumenta la oxidación por enzimas microsomales hepáticas (citocromo
P450) (Ramesh, 2012).

La cantidad de acetaminofén que se conjuga con ácido glucurónico en los gatos

depende de la dosis. Tras una dosis oral de 20, 60 y 120 mg/kg de acetaminofén,
sólo el 1, 5 y 16% se conjuga con ácido glucurónico, respectivamente. El resultado
de la oxidación por procesos de fase I es la N-acetil-para-benzoquinona-imina
(NAPQI). Dicho producto es conjugado con el glutatión reducido (GSH) formando un
producto inactivo. Además de esto, hay un segundo subproducto que es el
para-aminofenol (PAP) que se produce por medio de la desacetilación del
acetaminofén (los gatos tienen una capacidad reducida de N-acetilación) (Ramesh,
2012). La excreción de los subproductos del metabolismo del acetaminofén se da
principalmente por la orina (Muriel, 2018).

Toxicodinamia

En la mayoría de las especies el hígado es el principal órgano diana en una

intoxicación por acetaminofén. Sin embargo, en la especie felina predominan los
efectos hematotóxicos a diferencia de la especie canina en la cual se reporta más
daño a nivel hepático. Los efectos tóxicos se deben a la formación del metabolito
NAPQI, debido a que grandes dosis de este fármaco sobrecargan las vías de
conjugación con ácido glucurónico y sulfatos; conduciendo así a una mayor
formación del metabolito activo (NAPQI) por reacciones de fase I. Como se
mencionó anteriormente, la NAPQI puede conjugarse con glutatión (GSH), con el fin
de convertir la metahemoglobina en hemoglobina; sin embargo, las reservas de
GSH se agotan aproximadamente entre las 16 y 24 horas después de la exposición
al acetaminofén debido a los procesos de oxidación que esta sufre, esto provoca
que se de un estrés oxidativo tanto a nivel hepático como eritrocitario (Ramesh,
2012).

El efecto adverso que predomina en los gatos es la lesión eritrocitaria ya que el

GSH que es un captador de radicales libres se agota en los glóbulos rojos
provocando que la hemoglobina se oxide a metahemoglobina al pasar el hierro de la
hemoglobina de su forma ferrosa Fe2+ a su forma férrica Fe3+. La
metahemoglobina posee mucha afinidad por el oxígeno por lo que no libera dichas
moléculas y como consecuencia no puede unirse a nuevas moléculas de oxígeno.
La metahemoglobina se convierte en hemoglobina gracias a la actividad de la
metahemoglobina reductasa; sin embargo, los gatos tienen una menor actividad de
esta enzima en comparación a otras especies domésticas. Debido a esto, en la
especie felina, el acetaminofén puede producir metahemoglobinemia e inducir la
formación de cuerpos de Heinz que son causados por la precipitación de los
glóbulos rojos aumentando la fragilidad de estas células y disminuyendo su vida
media (causando hemólisis y anemia). Los animales con un 30% de de su
hemoglobina convertida en metahemoglobina muestran signos clínicos y cianosis.
La metahemoglobinemia es reversible, los cuerpos de heinz son irreversibles.
(Muriel, 2018). En cuanto a los efectos hepatotóxicos en los gatos, se presenta un
daño oxidativo en los hepatocitos que conduce a la degeneración y necrosis de la
zona centrolobulillar (zona 3). (Ramesh, 2012).

Cuadro clínico

Los signos clínicos de una toxicosis por acetaminofén se relacionan con un daño
tóxico a los eritrocitos y los hepatocitos. Los signos clínicos más comunes en gatos
son la presentación de metahemoglobinemia, cianosis, disnea, depresión y edema
facial; otros hallazgos menos frecuentes son vómito, hipotermia, ictericia, anemia,
hemólisis y pigmenturia. Los pacientes felinos generalmente empiezan a mostrar
signos a las 2 horas después de la ingestión del fármaco, se reporta que el 35% de
los casos presentan vómito y anorexia, 24% presentan hipersalivación y 76 % de
los casos muestran depresión mental 3 horas después de la exposición. Dichos
pacientes, se muestran débiles y deprimidos (Cortinovis et al., 2015).

La metahemoglobinemia se manifiesta generalmente 4 horas después de la

exposición; el porcentaje de metahemoglobinemia va a depender de la dosis
ingerida, se sabe que gatos que recibieron una dosis de 120 mg/kg desarrollaron
una metahemoglobinemia del 45% sin embargo la cianosis se hace evidente por
encima del 30% de metahemoglobinemia. En gatos intoxicados con acetaminofén
se pueden presentar membranas mucosas oscuras y pálidas, distrés respiratorio y
taquicardia (según la dosis el paciente se puede encontrar comatoso). Pasadas 48
horas de la exposición se describen hallazgos como hemólisis, anemia, ictericia y
pigmenturia, los pacientes fallecen a causa de la metahemoglobinemia, aunque en
algunos casos la causa de muerte es la falla hepática (Cortinovis et al., 2015).

A los hallazgos clínicos se observa metahemoglobinemia y hemólisis. Además de

esto, en el frotis sanguíneo se observan cuerpos de Heinz (se producen a los 3 días
siguientes a la ingestión), en las pruebas de actividad enzimática se evidencia un
aumento de la ALT (alanina aminotransferasa) y FAS (fosfatasa alcalina) y en las
pruebas de función hepática general se evidencia hiperbilirrubinemia. Un tiempo de
protrombina (TP) y tromboplastina parcial (TTP) elevado y una disminución
progresiva de las concentraciones séricas de colesterol y albúmina
(hipocolesterolemia e hipoalbuminemia) que indican daño hepático grave. Por último
los pacientes felinos intoxicados con acetaminofén presentan hemoglobinuria y
hematuria (Ramesh, 2012).

Diagnóstico

El diagnóstico se logra a través del reporte de la exposición y de una adecuada

interpretación de signos clínicos, puede confirmarse la presencia de acetaminofén
en plasma, orina o suero, sin embargo estas pruebas tienden a tardar de horas a
días en mostrar sus resultados, alternativamente, se puede confirmar la
metahemoglobinemia observando la coloración de una muestra de sangre del
paciente al exponerse al aire, en caso de metahemoglobinemia la muestra se
tornará oscura (Ramesh, 2012).

Cuando el propietario desconoce la exposición al fármaco, el motivo de consulta es

generalmente una cianosis marcada, con una disnea provocada por la deficiente
oxigenación a los tejidos, vómito, hipotermia y edema facial y de miembros
anteriores. Los gatos con intoxicación por acetaminofén presentan niveles elevados
de ALT, AST, FAS y bilirrubina de 24 a 36 horas después de la exposición, el
hematocrito se encuentra disminuido y con un frotis sanguíneo se pueden evidenciar
cuerpos de heinz. Los hallazgos indicativos de metahemoglobinemia en un
urianálisis son hemoglobinuria, proteinuria y bilirrubinuria, dependiendo de la
severidad la muestra puede observarse oscura (Ramesh, 2012).

En caso de que el diagnóstico no sea claro, se puede confirmar la presencia del

fármaco en el suero 4 horas después de la ingestión, mediante una prueba que se
realiza en hospitales humanos, algunos laboratorios veterinarios pueden determinar
el nivel de metahemoglobina en sangre mediante una cooximetría. En los pacientes
felinos no es común encontrar cambios histopatológicos, ya que suelen morir antes
de presentarlos, sin embargo se puede encontrar congestión hepática, necrosis
centrolobulillar, pericolangitis, infiltrado mononuclear en el tejido hepático, estasis
biliar y presencia de hepatocitos vacuolados, edema y congestión pulmonar,
presencia de sangre oscura, congestión renal y menos frecuentemente, necrosis del
túbulo proximal de la nefrona (Ramesh, 2012).

Tratamiento y prevención

La presentación de la intoxicación por acetaminofén en gatos se da generalmente

por consumo accidental o la administración de este fármaco por parte de los
propietarios cuando observan alguna molestia o dolor aparente en el animal, el
tiempo que transcurra entre la ingesta del fármaco y la atención médico veterinaria
es esencial para mejorar el pronóstico del paciente ya que una dosis baja del
fármaco puede ser causante de un cuadro clínico grave, siendo la mayor
consecuencia la muerte del animal. Por otro lado, es de gran importancia educar e
informar a los propietarios sobre los riesgos de la administración de este fármaco y
las graves consecuencias que puede tener para su mascota con el fin de prevenir la
presentación de estos casos. El tratamiento consiste en contrarrestar los efectos
causados por la ingesta del fármaco; el tiempo transcurrido desde el consumo del
acetaminofén hasta obtener atención médica veterinaria es crucial para la evolución
del cuadro clínico del paciente. Adicionalmente, los animales inmaduros pueden ser
más resistentes a la hepatotoxicosis, porque la vía P450 no es completamente
funcional (el metabolito tóxico no se forma fácilmente) (Côté. E, 2015. Como se citó
en Muriel, 2018).

A continuación se describen los puntos claves para el manejo clínico de la

intoxicación por acetaminofén:

● Detoxificación: Se puede hacer un manejo induciendo el vómito por medio

de eméticos de acción indirecta como el agua oxigenada, agua tibia o con
sal, solución salina; o con eméticos centrales como xilacina. Si la atención
veterinaria se realiza en un tiempo menor a dos horas después de la
ingestión del fármaco se pueden realizar lavados gástricos o administrar
carbón activado. Por otro lado, se pueden administrar catárticos, todo esto
con el fin de disminuir la absorción del acetaminofén y eliminarlo del
organismo (Marín, 2015).

● Reducción de daño oxidativo:

- N-acetil-cisteína o fluimucil (nombre comercial): es el fármaco que

se utiliza como antídoto para la intoxicación por acetaminofén, viene
en presentaciones de sobres para uso oral de 600 mg, 200 mg y 100
mg y también en ampollas inyectables de 300 mg en 3 ml. Se maneja
a una dosis inicial de 140 mg/kg o 280 mg/Kg en animales
 gravemente afectados, por vía oral o intravenosa (administración lenta)
y las dosis siguientes a 70 mg/Kg por vía oral cada 6 horas durante 3
días. Esta debe ser administrada dos a 3 horas antes o después de la
administración de carbón activado si se administra vía oral. La
principal función de este fármaco es restablecer los niveles de
glutation, antioxidante el cual ayuda a inactivar los metabolitos tóxicos
del acetaminofén como la NAPQI. Por otro lado, también se reporta
que aumenta la producción endógena de óxido nítrico, el cual produce
vasodilatación y aumenta la perfusión tisular, mejorando la circulación
hepática y reduciendo la lesión a este órgano. (El Bahri de Lariviere,
2003; como se citó en Octávia, et al 2012).

- S-adenosil-metionina: es un fármaco que sirve para transformar la

metahemoglobina a hemoglobina y para manejar el estrés oxidativo al
actuar en el restablecimiento del glutation. Se ha demostrado que la
S-adenosil-metionina protege a los eritrocitos del gato de la lesión
oxidativa. En un modelo experimental felino se administró a dosis de
180 mg PO cada 12h durante 3 días y luego a 90 mg PO cada 12h
durante 14 días (Grave, 2010).

- Cimetidina: Es un fármaco inhibidor del citocromo p450, se utiliza

para reducir la producción de metabolitos inactivos reduciendo la
producción de metabolitos reactivos del acetaminofén. Se administra a
una dosis de 10mg/kg seguida por una dosis de 5mg/kg IV o PO cada
6 horas durante dos días (Daza, 2004).

- Silimarina: es un fármaco derivado del cardo mariano (Silybum

marianum), utilizado como hepatoprotector por su capacidad
antioxidante que se da al atrapar radicales libre como hidroxilo,
superóxido y peróxido de hidrógeno, previene la peroxidación lipídica
de las células hepáticas y previene la depleción del glutation. No se ha
llegado a un consenso de cuál es la dosis apropiada de este
compuesto “El rango de dosis propuesto para perros y gatos es de
50-250mg/día” (Plumb, 2017. Como se citó en Muriel, 2018).

● Convertir la metahemoglobina a hemoglobina

- La vitamina C (ácido ascórbico): se puede utilizar tanto para la

reducción del estrés oxidativo como para transformar la
metahemoglobina a hemoglobina. Se utiliza a una dosis de 20 mg/kg a
30 mg/kg PO cada 6 horas (Muriel, 2018).

- También se ha descrito el azul de metileno a una dosis 1,5 mg/kg IV,

este también transforma la metahemoglobina a hemoglobina por una
 vía diferente mediante un sistema reductor intraeritrocitario mediado
por (NADPH). Este es más utilizado en humanos, ya que se ha
reportado que su eficiencia en gatos es reducida y también puede
producir cuerpos de heinz (Muriel, 2018).

● Mantenimiento

- Oxigenoterapia con el fin de reducir la hipoxia tisular.

- Fluidoterapia para aumentar el transporte de oxígeno a nivel tisular y

mantener la volemia y niveles estables de glucosa en sangre.

- Las dietas a base de patés pueden contener cantidades altas de

propilenglicol, lo cual puede favorecer la metahemoglobinemia y la
aparición de cuerpos de heinz en gatos con intoxicación por
acetaminofén.

- Según el caso puede ser necesario realizar transfusión sanguínea al

presentarse un grado severo de anemia o hemólisis (Daza, 2004).

Referencias

Cortinovis, C., Pizzo , F., Caloni, F. (2015). Poisoning of dogs and cats by drugs

intended for human use. The Veterinary Journal. Volume 203 Issue 1 Pages: 52-58

Daza, M., Ayuso, E. (2004). Intoxicaciones más frecuentes en pequeños animales.

Rev. AVEPA, 24(4) 231-239, 2004

López, I., Ruano Solís, M. (2005). Recopilación de monografías de ciento veinticinco

Principios activos más utilizados en el Laboratorio de Tecnología Farmacéutica y en

la Industria Farmacéutica Nacional (Tesis de Pregrado). Universidad de el salvador.

San Salvador, El Salvador.

Marín, J. (2015). Farmacología práctica en gatos. México DF.

Morocho, S. (2017). Estudio químico y computacional del acetaminofén. (Tesis de

Pregrado). Pontificia universidad católica del ecuador. Quito, Ecuador.

Muriel, G, K. (2018). Práctica empresarial con énfasis en la clínica de pequeñas

especies en la Clínica Médica Veterinaria Animal Hospital. Corporación Universitaria

Lasallista.

Otávia, D. (2012). Intoxicação por paracetamol em gatos Acetaminophen.

Ramesh C. Gupta. (2012). Veterinary Toxicology : Basic and Clinical Principles: Vol.

2nd ed. Academic Press.