GUID - 4 - Es ES 661

Impreso el: mié. jul. 14 2021, 07:44:12 a. m.
Oficial Vigente al 14-jul-2021 DocId: 4_GUID-CD2961D5-F0AB-428A-96C1-1E957380C715_4_es-ES

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Impreso por: SANDRA PARRA Fecha Oficial: Oficial desde 01-nov-2020 Tipo de Documento: Capítulos Generales @2021 USPC
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á661ñ SISTEMAS DE ENVASES PLÁSTICOS Y SUS MATERIALES DE

CONSTRUCCIÓN
(Los requisitos de este capítulo serán aplicables si no se usa la opción de adopción temprana de los capítulos Materiales
Plásticos de Construcción á661.1ñ y Sistemas de Envases Plásticos para Uso Farmacéutico á661.2ñ antes del 1º de diciembre de
2025.)
INTRODUCCIÓN
El propósito de este capítulo es proveer las normas para los artículos plásticos (materiales, componentes y sistemas) usados
para envasar artículos médicos (productos farmacéuticos, productos biológicos y suplementos dietéticos). Las definiciones
aplicables a este capítulo se encuentran en el capítulo Requisitos de Envasado y Almacenamiento á659ñ. Las normas y las pruebas
para las propiedades funcionales de los envases y sus componentes se proporcionan en el capítulo general Envases—Pruebas
de Desempeño á671ñ.
Los plásticos están compuestos por una mezcla de polímeros homólogos que tienen una gran variedad de pesos moleculares.
Los plásticos pueden contener otras sustancias como, por ejemplo, residuos del proceso de polimerización y aditivos tales como
plastificantes, estabilizadores, antioxidantes, pigmentos y lubricantes.
Los artículos plásticos se identifican y caracterizan por espectroscopía en el infrarrojo (IR) y calorimetría diferencial de barrido
(DSC, por sus siglas en inglés). En este capítulo se suministran normas para la identificación y caracterización de los diferentes
tipos de plástico y al final del capítulo se proporcionan los procedimientos de análisis. Además, los plásticos se caracterizan para
l
establecer que son adecuados para su uso previsto. Los plásticos y sus aditivos, independientemente de su riesgo y aplicación,
deben cumplir con los requisitos para contacto con los alimentos según se especifican en el Título 21 del Código de
considerados sustancias aceptables para el uso previsto.

ia
Reglamentos Federales (CFR). Los ingredientes agregados a estos artículos deben cumplir con los requisitos de las secciones
aplicables del Título 21 del CFR, Aditivos Alimentarios Indirectos (Indirect Food Additives), o haber sido evaluados por la FDA y
Las pruebas fisicoquímicas se efectúan en plásticos usados en aplicaciones de alto riesgo (inhalación, preparación parenteral y
uso oftálmico) para caracterizar los componentes extraídos e identificar los posibles materiales migrantes. Con este propósito,
fic
en este capítulo se suministran pruebas de extracción específica de resinas para polietileno, polipropileno, tereftalato de
polietileno y tereftalato de polietileno G usados en tales aplicaciones de alto riesgo. Los demás plásticos se analizan según se
indica en Pruebas Fisicoquímicas. Efectuar la prueba de Capacidad Amortiguadora solamente cuando los envases estén
destinados a contener un producto líquido. No se requieren las Pruebas Fisicoquímicas para los artículos usados en aplicaciones
de bajo riesgo (como aquellos destinados para la administración oral o tópica). El grado o el alcance de las pruebas biológicas
también depende del uso al que está destinado el artículo plástico y el grado de riesgo de que las sustancias extraídas puedan
afectar de forma adversa la eficacia del artículo farmacopeico (medicamento, producto biológico, suplemento dietético o
O
dispositivo).
Los artículos plásticos usados para los productos de alto riesgo, como aquellos destinados para inhalación, preparación
parenteral y uso oftálmico, se analizan según se indica en Pruebas Biológicas. Los artículos plásticos usados para los productos
de bajo riesgo, como aquellos destinados para administración oral o tópica, no requieren de las Pruebas Biológicas. Las normas
aplican también a envases de polietileno usados para envasar formas farmacéuticas secas para la administración oral que no
están destinadas a reconstituirse en soluciones.
ENVASES DE POLIETILENO
Alcance
Las normas y pruebas que se proporcionan en esta sección caracterizan los envases y componentes producidos a partir de
polietileno de baja densidad o polietileno de alta densidad, de resinas homopoliméricas o copoliméricas, que se consideran
indistintamente adecuados para envasar formas farmacéuticas secas para administración oral que no están destinadas a
reconstituirse en solución. Todos los componentes de polietileno se someten a análisis por espectroscopía IR y calorimetría
diferencial de barrido. Si se han realizado estudios de estabilidad para establecer la fecha de caducidad de una forma
farmacéutica específica contenida en un envase de polietileno apropiado, se puede utilizar cualquier otro envase de polietileno
que cumpla con estos requisitos para envasar dicha forma farmacéutica, siempre que los programas de estabilidad apropiados
se amplíen para incluir el envase alternativo a fin de garantizar que la identidad, contenido, calidad y pureza de la forma
farmacéutica se mantienen hasta la fecha de caducidad.
Antecedentes
Los polietilenos de alta y baja densidad son polímeros basados en etileno de cadena larga, sintetizados en condiciones
controladas de calor y presión con ayuda de catalizadores, a partir de no menos de 85,0% de etileno y no menos de 95,0% de
olefinas totales. Los otros ingredientes olefínicos que se utilizan con mayor frecuencia son el buteno, el hexeno y el propileno.
El espectro de absorción IR de ambos polietilenos, de alta y baja densidad, es típico de los polietilenos y cada uno de ellos tiene
propiedades térmicas características. El polietileno de alta densidad tiene una densidad entre 0,941 y 0,965 g/cm3. El polietileno
de baja densidad tiene una densidad entre 0,850 y 0,940 g/cm3. Otras propiedades que pueden afectar la aptitud del polietileno
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incluyen el módulo de elasticidad, el índice de fusión, la resistencia a las fisuras por estrés ambiental y el grado de cristalinidad
posterior al moldeado.
Polietileno de Alta Densidad

ESPECTROSCOPÍA EN EL INFRARROJO
Proceder según se indica en Reflectancia Interna Múltiple. El espectro corregido de la muestra presenta bandas de absorción
principales solo a las mismas longitudes de onda que las del espectro del ER Polietileno de Alta Densidad USP.
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO

Proceder según se indica en Análisis Térmico. La curva de análisis térmico de la muestra es similar a la curva de análisis
térmico del ER Polietileno de Alta Densidad USP, y la temperatura del pico de fusión obtenida de la curva de análisis térmico
de la muestra no difiere de la del Estándar de Referencia en más de 6,0°.
METALES PESADOS Y RESIDUO NO VOLÁTIL

Preparar extractos de muestras para estas pruebas según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, excepto que por cada 20,0 mL
de Medio de extracción en las Pruebas Fisicoquímicas, la porción será de 60 cm2, independientemente del espesor.
Metales pesados: Los envases cumplen con los requisitos de Pruebas Fisicoquímicas, Metales Pesados.
Residuo no volátil: Proceder según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Residuo No Volátil, excepto que el Blanco será el mismo
disolvente usado en cada una de las siguientes condiciones de prueba: la diferencia entre las cantidades obtenidas de la
l
Preparación de la muestra y del Blanco es no más de 12,0 mg cuando se emplea agua mantenida a una temperatura de 70°
como Medio de extracción; es no más de 75,0 mg cuando se emplea alcohol mantenido a una temperatura de 70° como Medio
extracción.
ia
de extracción; y es no más de 100,0 mg cuando se emplean hexanos mantenidos a una temperatura de 50° como Medio de
COMPONENTES USADOS EN CONTACTO CON PREPARACIONES LÍQUIDAS ORALES

fic
Proceder según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Capacidad Amortiguadora.
Polietileno de Baja Densidad

ESPECTROSCOPÍA EN EL INFRARROJO
O
principales solo a las mismas longitudes de onda que las del espectro del ER Polietileno de Baja Densidad USP.
CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO

Proceder según se indica en Análisis Térmico. La curva de análisis térmico de la muestra es similar a la curva de análisis
térmico del ER Polietileno de Baja Densidad USP, y la temperatura del pico de fusión obtenida de la curva de análisis térmico
de la muestra no difiere de la del Estándar de Referencia en más de 8,0°.
METALES PESADOS Y RESIDUO NO VOLÁTIL

Preparar extractos de muestras para estas pruebas según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Parámetros de Prueba, Preparación
de la muestra, excepto que por cada 20,0 mL de Medio de extracción la porción será de 60 cm2, independientemente del espesor.
Metales pesados: Los envases cumplen con los requisitos de Pruebas Fisicoquímicas, Metales Pesados.
Residuo no volátil: Proceder según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Residuo No Volátil, excepto que el Blanco será el mismo
disolvente usado en cada una de las siguientes condiciones de prueba: la diferencia entre las cantidades obtenidas de la
Preparación de la muestra y del Blanco es no más de 12,0 mg cuando se emplea agua mantenida a una temperatura de 70°
como Medio de extracción; es no más de 75,0 mg cuando se emplea alcohol mantenido a una temperatura de 70° como Medio
de extracción; y es no más de 350,0 mg cuando se emplean hexanos mantenidos a una temperatura de 50° como Medio de
extracción.
COMPONENTES USADOS EN CONTACTO CON PREPARACIONES LÍQUIDAS ORALES

ENVASES DE POLIPROPILENO
Alcance
Las normas y pruebas que se proporcionan en esta sección caracterizan los envases de polipropileno, producidos a partir de
homopolímeros o copolímeros, que se consideran indistintamente adecuados para envasar formas farmacéuticas líquidas y
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sólidas secas de administración oral. Si se han realizado estudios de estabilidad adecuados para establecer la fecha de caducidad
de una forma farmacéutica específica contenida en un envase de polipropileno apropiado, se puede utilizar cualquier otro
envase de polipropileno que cumpla con estos requisitos para envasar dicha forma farmacéutica, siempre que los programas
de estabilidad apropiados se amplíen para incluir el envase alternativo a fin de garantizar que la identidad, contenido, calidad y
pureza de la forma farmacéutica se mantienen hasta la fecha de caducidad.
Antecedentes
Los polímeros de propileno son polímeros de cadena larga sintetizados a partir de propileno o de propileno y otras olefinas
en condiciones controladas de calor y presión, empleando catalizadores. Entre las otras olefinas que se utilizan con mayor
frecuencia se incluyen, a modo de ejemplo, el etileno y el buteno. Los polímeros de propileno, los ingredientes usados para
fabricar los polímeros de propileno y los ingredientes utilizados en la fabricación de los envases cumplen con los requisitos
establecidos en las secciones pertinentes del Título 21 del CFR.
Ciertos factores, como por ejemplo la composición del plástico, los procedimientos de procesamiento y limpieza, los medios
de contacto, las tintas, los adhesivos, la absorción, la adsorción y la permeabilidad de los conservantes y las condiciones de
almacenamiento también pueden afectar la aptitud de un plástico para un uso específico. Se deben realizar pruebas apropiadas
para determinar la aptitud de un polipropileno específico.
El polipropileno posee un espectro de absorción IR típico y propiedades térmicas características. Tiene una densidad entre
0,880 y 0,913 g/cm3. Las propiedades de permeación de envases moldeados de polipropileno pueden alterarse incorporando
polímero molido, dependiendo de la proporción de material molido en el producto final. Otras propiedades que pueden afectar
la aptitud del polipropileno utilizado en envases de fármacos son: la permeabilidad al oxígeno y a la humedad, el módulo de
elasticidad, el índice de flujo de fusión, la resistencia a las fisuras por estrés ambiental y el grado de cristalinidad después del
moldeado. Se deben cumplir los requisitos de esta sección cuando el tipo de envase definido en la misma se usa para envasar
l
formas farmacéuticas sólidas secas y líquidas de administración oral.
ia
Espectroscopía en el Infrarrojo
principales solo a las mismas longitudes de onda que las del espectro respectivo del ER Homopolímero de Polipropileno USP o
del estándar de copolímero de polipropileno, determinados de manera similar.
fic
Calorimetría Diferencial de Barrido
Proceder según se indica en Análisis Térmico. La temperatura del pico de fusión en la curva de análisis térmico no difiere de
la del ER Homopolímero de Polipropileno USP en más de 12,0°.
Metales Pesados y Residuo No Volátil

O
Preparar extractos de muestras para estas pruebas según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Parámetros de Prueba, Preparación
de la muestra, excepto que por cada 20 mL de Medio de extracción la porción será de 60 cm2, independientemente del espesor.
METALES PESADOS
Los envases cumplen con los requisitos de Pruebas Fisicoquímicas, Metales Pesados.
RESIDUO NO VOLÁTIL
Proceder según se indica en Pruebas Fisicoquímicas, Residuo No Volátil, excepto que el Blanco será el mismo disolvente usado
en cada una de las siguientes condiciones de prueba: la diferencia entre las cantidades obtenidas de la Preparación de la
muestra y del Blanco es no más de 10,0 mg cuando se emplea agua mantenida a una temperatura de 70° como Medio de
extracción; es no más de 60,0 mg cuando se emplea alcohol mantenido a una temperatura de 70° como Medio de extracción; y
es no más de 225,0 mg cuando se emplean hexanos mantenidos a una temperatura de 50° como Medio de extracción. Los
envases cumplen con estos requisitos de Residuo No Volátil para todos los medios de extracción anteriormente mencionados.
[NOTA—Los hexanos y el alcohol son inflamables. Para evaporar estos disolventes, utilizar una corriente de aire con un baño
de agua y utilizar una estufa a prueba de explosiones para secar el residuo.]
Componentes Usados en Contacto con Preparaciones Líquidas Orales

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Cambio en la redacción:
FRASCOS DE TEREFTALATO DE POLIETILENO Y ENVASES DE TEREFTALATO DE POLIETILENO G
Alcance
Las normas y pruebas que se proporcionan en esta sección caracterizan los frascos de tereftalato de polietileno (PET, por sus
siglas en inglés) y de tereftalato de polietileno G (PETG, por sus siglas en inglés), ambos adecuados para envasar formas
farmacéuticas líquidas de administración oral. Si se han realizado estudios de estabilidad para establecer la fecha de caducidad
de una forma farmacéutica líquida de administración oral específica envasada en un frasco que cumple con los requisitos
establecidos en este documento para frascos de PET o PETG, se puede utilizar cualquier otro frasco de PET o PETG que cumpla
estos requisitos para envasar dicha forma farmacéutica siempre que los programas de estabilidad se amplíen para incluir el
frasco alternativo a fin de garantizar que la identidad, contenido, calidad y pureza de la forma farmacéutica se mantienen hasta
la fecha de caducidad. Efectuar las pruebas que correspondan a fin de determinar la aptitud de un frasco específico de PET o
PETG para dispensar una forma farmacéutica líquida de administración oral en particular.
Antecedentes
Las resinas de PET son polímeros cristalinos de cadena larga preparados mediante condensación de etilenglicol con tereftalato
de dimetilo o ácido tereftálico. Las resinas de copolímero de PET se preparan de manera similar, excepto que además pueden
contener una pequeña cantidad de ácido isoftálico (no más de 3 por ciento molar) o 1,4-ciclohexanodimetanol (no más de
5 por ciento molar). La polimerización se realiza en condiciones controladas de calor y vacío, empleando catalizadores y
estabilizadores.
l
Las resinas de copolímero de PET tienen propiedades físicas y espectrales similares a las del PET y a los efectos prácticos se
ia
las considera como PET. Las pruebas y especificaciones que se proporcionan en esta sección para caracterizar a las resinas y los
frascos de PET también se aplican a las resinas de copolímeros de PET y a los frascos fabricados con éstas.
Las resinas de PET y de copolímero de PET, generalmente presentan una estructura molecular muy ordenada. Como
consecuencia, muestran un comportamiento térmico característico que depende de la composición, incluyendo una
temperatura de transición vítrea de aproximadamente 76° y una temperatura de fusión de aproximadamente 250°. Estas resinas
tienen un espectro de absorción IR distintivo que permite diferenciarlas de otros materiales plásticos (por ejemplo: resinas de
fic
policarbonato, poliestireno, polietileno y de PETG). Las resinas de PET y de copolímero de PET tienen una densidad entre 1,3 y
1,4 g/cm3 y una viscosidad intrínseca mínima de 0,7 dL/g, que corresponde a un peso molecular promedio en número de
aproximadamente 23 000 daltons.
Las resinas de PETG son polímeros de alto peso molecular preparados mediante condensación de etilenglicol con tereftalato
de dimetilo o ácido tereftálico y un porcentaje molar de 15–34 de 1,4-ciclohexanodimetanol. Las resinas de PETG son polímeros
transparentes, amorfos, que poseen una temperatura de transición vítrea de aproximadamente 81° y no tienen un punto de
fusión cristalino, según se determina por calorimetría diferencial de barrido. Estas resinas de PETG tienen un espectro de
O
absorción IR característico que permite diferenciarlas de otros materiales plásticos, incluso el PET. Las resinas de PETG tienen
una densidad de aproximadamente 1,27 g/cm3 y una viscosidad intrínseca mínima de 0,65 dL/g, que corresponde a un peso
molecular promedio en número de aproximadamente 16 000 daltons.
Las resinas de PET y de PETG y otros ingredientes utilizados en la fabricación de estos frascos cumplen con los requisitos de
las secciones pertinentes del Título 21 del CFR, en lo referente al uso de estos materiales en contacto con alimentos y bebidas
alcohólicas. Las resinas de PET y de PETG no contienen plastificantes, adyuvantes de procesamiento o antioxidantes. Los
colorantes que se empleen en la fabricación de frascos de PET y de PETG, si los hubiera, no migran al líquido contenido en el
frasco.
Espectroscopía en el Infrarrojo
Proceder según se indica en Reflectancia Interna Múltiple. El espectro de la muestra corregido presenta bandas de absorción
principales solo a las mismas longitudes de onda que las del espectro de ER Tereftalato de Polietileno USP o ER Tereftalato de
Polietileno G USP, determinados de manera similar.
Calorimetría Diferencial de Barrido

Proceder según se indica en Análisis Térmico. Para tereftalato de polietileno, la curva de análisis térmico de la muestra es
similar a la curva de análisis térmico del ER Tereftalato de Polietileno USP y la temperatura del pico de fusión obtenida de la
curva de análisis térmico de la muestra no difiere en más de 4,0°. Para tereftalato de polietileno G, la curva de análisis térmico
de la muestra es similar a la curva de análisis térmico del ER Tereftalato de Polietileno G USP. La temperatura del pico de fusión
obtenida de la curva de análisis térmico de la muestra no difiere en más de 6,0°.
Extracción de Colorantes
Seleccionar 3 frascos de prueba. Cortar una porción relativamente plana de la pared lateral de 1 frasco y recortarla, según
sea necesario, para que pueda colocarse en el portamuestras del espectrofotómetro. Obtener el espectro visible de la pared
barriendo la porción del espectro visible desde 350 nm hasta 700 nm. Determinar la longitud de onda de máxima absorbancia
con una aproximación de 2 nm. Llenar los 2 frascos de prueba restantes, empleando alcohol al 50% para frascos de PET y
alcohol al 25% para frascos de PETG. Sellar los frascos con sellos impermeables, como por ejemplo papel de aluminio y colocar
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los cierres. Llenar un frasco de vidrio que tenga la misma capacidad que los frascos de prueba con el disolvente que corresponda,
sellar el frasco con un sello impermeable, como por ejemplo papel de aluminio y colocar el cierre. Incubar los frascos de prueba y
el frasco de vidrio a 49° durante 10 días. Retirar los frascos y dejar que se equilibren a temperatura ambiente. Determinar
concomitantemente las absorbancias de las soluciones de prueba en celdas de 5 cm a la longitud de onda de absorbancia
máxima (ver Espectroscopía Ultravioleta-Visible á857ñ), empleando el disolvente correspondiente del frasco de vidrio como
blanco. Los valores de absorbancia así obtenidos son menores a 0,01 para ambas soluciones de prueba.
Metales Pesados, Grupos Tereftaloílos Totales y Etilenglicol

MEDIOS DE EXTRACCIÓN
▲
Agua Purificada: Ver monografía.▲ (ERR 1-nov-2020)
Alcohol al 50 por ciento: Diluir 125 mL de alcohol con agua hasta 238 mL y mezclar.
Alcohol al 25 por ciento: Diluir 125 mL de Alcohol al 50 por ciento con agua hasta 250 mL y mezclar.
▲
n-Heptano▲ (ERR 1-nov-2020)
Procedimiento general: [NOTA—Utilizar un Medio de extracción de Alcohol al 50 por ciento para frascos de PET y Alcohol al
25 por ciento para frascos de PETG.] Para cada Medio de extracción, llenar una cantidad suficiente de frascos de prueba al 90%
de su capacidad nominal para obtener no menos de 30 mL. Llenar un número correspondiente de frascos de vidrio con Agua
Purificada, un número correspondiente de frascos de vidrio con Alcohol al 50 por ciento o Alcohol al 25 por ciento y un número
correspondiente de frascos de vidrio con n-heptano para emplearlos como blancos de los Medios de extracción. Sellar los frascos
con sellos impermeables, como por ejemplo papel de aluminio y colocar los cierres. Incubar los frascos de prueba y los frascos
de vidrio a 49° durante 10 días. Retirar los frascos de prueba con las muestras de los Medios de extracción, los frascos de vidrio
con los blancos de los Medios de extracción y almacenarlos a temperatura ambiente. No transferir las muestras de los Medios de
l
extracción a otros recipientes de almacenamiento.
ia
METALES PESADOS
Pipetear 20 mL del extracto del ▲Medio de extracción de Agua Purificada▲ (ERR 1-nov-2020) de los frascos de prueba, filtrado si fuera
necesario, y transferir a uno de dos tubos para comparación de color de 50 mL y reservar el extracto restante del ▲Medio de
extracción de Agua Purificada▲ (ERR 1-nov-2020) en los frascos de prueba para utilizarlo en la prueba de Etilenglicol. Ajustar el extracto
fic
con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0, utilizando papel indicador de pH de intervalo corto
como indicador externo. Diluir con agua hasta aproximadamente 35 mL y mezclar.
Pipetear 2 mL de Solución estándar de plomo recién preparada (en el día de uso) (ver Pruebas Fisicoquímicas, Metales Pesados)
y transferir al segundo tubo para comparación de color, y agregar 20 mL del ▲Medio de extracción de Agua
Purificada▲ (ERR 1-nov-2020). Ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0, utilizando papel
indicador de pH de intervalo corto como indicador externo. Diluir con agua hasta aproximadamente 35 mL y mezclar.
Agregar a cada tubo 1,2 mL de tioacetamida–glicerina básica SR y 2 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5 (ver
O
Pruebas Fisicoquímicas, Metales Pesados), diluir con agua hasta 50 mL y mezclar: todo color que se produzca dentro de los 10
minutos en el tubo que contiene el extracto del ▲Medio de extracción de Agua Purificada▲ (ERR 1-nov-2020) de los frascos de prueba
es no mayor que el que se produce en el tubo que contiene la Solución estándar de plomo, observando ambos tubos hacia abajo
sobre una superficie blanca (1 ppm en el extracto).
GRUPOS TEREFTALOÍLOS TOTALES

Determinar la absorbancia del extracto de Alcohol al 50 por ciento o Alcohol al 25 por ciento en una celda de 1 cm a la longitud
de onda de absorbancia máxima, aproximadamente a 244 nm (ver á857ñ), utilizando el Medio de extracción correspondiente
como el blanco: la absorbancia del extracto es no más de 0,150, correspondiente a no más de 1 ppm de grupos tereftaloílos
totales.
Determinar la absorbancia del extracto de n-heptano en una celda de 1 cm a la longitud de onda de absorbancia máxima,
aproximadamente a 240 nm (ver á857ñ), utilizando n-heptano como el blanco: la absorbancia del extracto es no más de 0,150,
correspondiente a no más de 1 ppm de grupos tereftaloílos totales.
ETILENGLICOL
Solución de ácido peryódico: Disolver 125 mg de ácido peryódico en 10 mL de agua.
Ácido sulfúrico diluido: Agregar despacio y mezclando constantemente 50 mL de ácido sulfúrico a 50 mL de agua y dejar que
se enfríe a temperatura ambiente.
Solución de bisulfito de sodio: Disolver 0,1 g de bisulfito de sodio en 10 mL de agua. Usar esta solución dentro de los 7 días.
Solución de cromotropato disódico: Disolver 100 mg de cromotropato disódico en 100 mL de ácido sulfúrico. Proteger esta
solución de la luz y utilizar dentro de los 7 días.
Solución estándar: Disolver una cantidad, pesada con exactitud, de etilenglicol en agua y diluir cuantitativamente, y en
diluciones sucesivas si fuera necesario, para obtener una solución con una concentración conocida de aproximadamente 1 µg/
mL.
Solución de prueba: Usar el extracto del ▲Medio de extracción de Agua Purificada▲ (ERR 1-nov-2020).
Procedimiento: Transferir 1,0 mL de la Solución estándar a un matraz volumétrico de 10 mL. Transferir 1,0 mL de la Solución
de prueba a un segundo matraz volumétrico de 10 mL. Transferir 1,0 mL del extracto del ▲Medio de extracción de Agua
Purificada▲ (ERR 1-nov-2020) a un tercer matraz volumétrico de 10 mL. Agregar 100 µL de Solución de ácido peryódico a cada uno de
los 3 matraces, agitar por rotación suave hasta mezclar y dejar en reposo durante 60 minutos. Agregar 1,0 mL de Solución de
bisulfito de sodio a cada matraz y mezclar. Agregar 100 µL de Solución de cromotropato disódico a cada matraz y mezclar.
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[NOTA—Analizar todas las soluciones dentro del plazo de 1 hora después de agregar la Solución de cromotropato disódico.]
Agregar cuidadosamente 6 mL de ácido sulfúrico a cada matraz, mezclar y dejar que las soluciones se enfríen a temperatura
ambiente. [PRECAUCIÓN—La dilución del ácido sulfúrico produce calor significativo y puede ocasionar que la solución hierva.
Realizar dicha adición con cuidado. Se emitirán gases de dióxido de azufre. Se recomienda usar una campana de extracción.]
Diluir cada solución con Ácido sulfúrico diluido a volumen y mezclar. Determinar concomitantemente las absorbancias de las
soluciones obtenidas a partir de la Solución estándar y de la Solución de prueba en celdas de 1 cm a la longitud de onda de
absorbancia máxima, aproximadamente a 575 nm, (ver el capítulo á857ñ), usando como blanco la solución del ▲Medio de
extracción de Agua Purificada▲ (ERR 1-nov-2020): la absorbancia de la solución obtenida a partir de la Solución de prueba es no mayor
que la de la solución obtenida a partir de la Solución estándar, correspondiendo a no más de 1 ppm de etilenglicol.
MÉTODOS DE PRUEBA
Reflectancia Interna Múltiple

APARATO
Utilizar un espectrofotómetro IR capaz de corregir por el espectro del blanco, equipado con accesorios de reflectancia interna
múltiple.
PREPARACIÓN DE LA MUESTRA
Cortar 2 secciones planas de un espesor equivalente al espesor promedio de la pared del envase y recortarlas, según sea
l
necesario, a fin de obtener segmentos que tengan un tamaño conveniente para montarlos en el accesorio de reflectancia interna
múltiple. Con cuidado para evitar rayar las superficies, secar las muestras con papel seco o, si fuera necesario, limpiarlas con
ia
una tela suave humedecida con metanol y dejarlas secar. Montar firmemente las muestras asegurando el contacto adecuado
de la superficie. Antes del montaje en la placa, las muestras pueden comprimirse mediante exposición a temperaturas de
aproximadamente 177º a alta presión (15 000 psi o más) para obtener películas uniformes delgadas.
PROCEDIMIENTO GENERAL
fic
Colocar las secciones de la muestra en el accesorio de reflectancia interna múltiple y colocar el conjunto en el haz de la
muestra del espectrofotómetro IR. Ajustar la posición de la muestra y de los espejos dentro del accesorio para permitir la máxima
transmisión de luz del haz de referencia no atenuado. (Si se trata de un instrumento de haz doble, completar los ajustes en el
accesorio y luego atenuar el haz de referencia para permitir una deflexión de escala completa durante el barrido de la muestra.)
Determinar el espectro IR de 3500 a 600 cm−1 para polietileno y polipropileno, y de 4000 a 400 cm−1 para PET y PETG.
Análisis Térmico
O
PROCEDIMIENTO GENERAL
Cortar una sección que pese aproximadamente 12 mg y colocarla en la bandeja de muestra. [NOTA—Es esencial un buen
contacto entre el platillo y la termocupla para lograr resultados reproducibles.] Determinar la curva de análisis térmico bajo
nitrógeno, empleando las condiciones de calentamiento y enfriamiento especificadas para el tipo de resina utilizado, con un
equipo capaz de realizar las determinaciones especificadas en Análisis Térmico á891ñ.
PARA POLIETILENO
Determinar la curva de análisis térmico bajo nitrógeno a temperaturas entre 40° y 200° con una velocidad de calentamiento
entre 2° y 10°/min, seguido de enfriamiento con una velocidad entre 2° y 10°/min, hasta 40°.
PARA POLIPROPILENO
Determinar la curva de análisis térmico bajo nitrógeno a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 30° por encima
del punto de fusión. Mantener la temperatura durante 10 minutos, luego enfriar hasta 50° por debajo de la temperatura del
pico de cristalización con una velocidad de 10° a 20°/min.
PARA TEREFTALATO DE POLIETILENO

Calentar la muestra desde temperatura ambiente hasta 280° a una velocidad de calentamiento de aproximadamente 20°/
min. Mantener la muestra a 280° durante 1 minuto. Enfriar rápidamente la muestra hasta temperatura ambiente y volver a
calentarla hasta 280° con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 5°/min.
PARA TEREFTALATO DE POLIETILENO G

Calentar la muestra desde temperatura ambiente hasta 120° con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 20°/
min. Mantener la muestra a 120° durante 1 minuto. Enfriar rápidamente la muestra hasta temperatura ambiente y volver a
calentarla hasta 120° con una velocidad de calentamiento de aproximadamente 10°/min.
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Pruebas Biológicas
Las pruebas biológicas in vitro se realizan según los procedimientos establecidos en Pruebas de Reactividad Biológica, In Vitro
á87ñ.1 Los materiales que no cumplen con los requisitos de las pruebas in vitro no son adecuados para envases de productos
farmacéuticos.
Pruebas Fisicoquímicas
Las siguientes pruebas, diseñadas para determinar las propiedades físicas y químicas de los plásticos y sus extractos, están
basadas en la extracción del material plástico y es esencial que se emplee la cantidad de plástico indicada. Asimismo, es necesario
que el área superficial especificada esté disponible para la extracción a la temperatura indicada.
PARÁMETROS DE PRUEBA
Medio de extracción: A menos que se indique algo diferente en alguna de las pruebas específicas descritas a continuación,
emplear Agua Purificada como Medio de extracción y mantenerla a una temperatura de 70° durante la extracción de la
Preparación de la muestra.
Blanco: Usar Agua Purificada cuando se especifique un blanco en las siguientes pruebas.
Aparato: Emplear un baño de agua y los Envases de Extracción según se describen en Pruebas de Reactividad Biológica, In Vivo
á88ñ, Clasificación de Plásticos, Aparatos. Proceder según se indica en el primer párrafo de Clasificación de Plásticos, Preparación
del Aparato. [NOTA—Los envases y equipos no necesitan estar esterilizados.]
Preparación de la muestra: Utilizar una porción de una muestra de plástico homogénea, que equivalga a 120 cm2 de área
superficial total (ambos lados combinados), por cada 20,0 mL de Medio de extracción y subdividir en tiras de aproximadamente
l
3 mm de ancho y con una longitud lo más próxima posible a 5 cm. Transferir la muestra subdividida a una probeta graduada
de vidrio Tipo I de 250 mL con tapón de vidrio y agregar aproximadamente 150 mL de Agua Purificada. Agitar durante
ia
aproximadamente 30 segundos, drenar y desechar el líquido, y repetir con un segundo lavado.
Extracto de preparación de la muestra: Transferir la Preparación de la muestra a un matraz de extracción adecuado y agregar
la cantidad requerida de Medio de extracción. Extraer la muestra mediante calentamiento en un baño de agua a la temperatura
especificada para el Medio de extracción durante 24 horas. Enfriar, pero a una temperatura no menor a 20°. Pipetear 20 mL del
extracto preparado y transferir a un recipiente adecuado. [NOTA—Emplear esta porción en la prueba de Capacidad
fic
Amortiguadora.] De inmediato decantar el extracto restante recogiendo en un recipiente limpiado adecuadamente y sellarlo.
RESIDUO NO VOLÁTIL
Transferir, en porciones adecuadas, 50,0 mL del Extracto de preparación de la muestra, a un crisol tarado adecuado
(preferentemente un crisol de sílice fundida que haya sido lavado con ácido) y evaporar la materia volátil en un baño de vapor.
Emplear el mismo procedimiento para evaporar 50,0 mL del Blanco en un segundo crisol. [NOTA—Si se espera obtener un residuo
O
oleoso, inspeccionar el crisol repetidamente durante la evaporación y el período de secado y reducir el calor si el aceite tiende a
ascender por las paredes del crisol.] Secar a 105° durante 1 hora: la diferencia entre las cantidades obtenidas a partir del Extracto
de preparación de la muestra y el Blanco es no más de 15 mg.
RESIDUO DE INCINERACIÓN á281ñ

[NOTA—No es necesario realizar esta prueba cuando el resultado de la prueba de Residuo No Volátil es no más de 5 mg.]
Proceder con los residuos obtenidos a partir del Extracto de preparación de la muestra y del Blanco en la prueba para Residuo No
Volátil descrita anteriormente, utilizando, si fuera necesario, una cantidad adicional de ácido sulfúrico pero agregando la misma
cantidad de ácido sulfúrico a cada crisol: la diferencia entre las cantidades de residuo de incineración obtenidas a partir del
Extracto de preparación de la muestra y el Blanco es no más de 5 mg.
METALES PESADOS
Solución madre de nitrato de plomo: Disolver 159,8 mg de nitrato de plomo en 100 mL de agua a la que se le ha agregado
1 mL de ácido nítrico, luego diluir con agua hasta 1000 mL. Preparar y almacenar esta solución en envases de vidrio exentos
de sales de plomo solubles.
Solución estándar de plomo: En el día de su uso, diluir 10,0 mL de Solución madre de nitrato de plomo con agua hasta 100,0 mL.
Cada mililitro de Solución estándar de plomo contiene el equivalente a 10 µg de plomo. Una solución de comparación preparada
tomando como base 100 µL de Solución estándar de plomo por gramo de la sustancia en análisis contiene el equivalente a 1
parte de plomo por partes por millón de la sustancia en análisis.
Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5: Disolver 25,0 g de acetato de amonio en 25 mL de agua y agregar 38,0 mL
de ácido clorhídrico 6 N. Ajustar, si fuera necesario, con hidróxido de amonio 6 N o ácido clorhídrico 6 N a un pH de 3,5, diluir
con agua hasta 100 mL y mezclar.
Pipetear 20 mL del Extracto de preparación de la muestra, filtrado si fuera necesario, y transferir a uno de dos tubos para
comparación de color de 50 mL. Ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0 utilizando
papel indicador de pH de intervalo corto como indicador externo, diluir con agua hasta aproximadamente 35 mL y mezclar.
1 Las pruebas de reactividad biológica de los materiales, componentes y sistemas de envases plásticos utilizados para los sistemas de administración y
envases de productos farmacéuticos/finales (medicamentos y productos de combinación medicamento/dispositivo) proporcionan información básica
y, a menudo, no serán suficientes para evaluar la aptitud final frente a las expectativas de uso de las autoridades reguladores. Por consiguiente, es
importante trabajar con la autoridad reguladora apropiada para obtener orientación sobre una aplicación específica del producto.
(EST)
8
Pipetear 2 mL de Solución estándar de plomo y transferir al segundo tubo de comparación de color y agregar 20 mL del
Blanco. Ajustar con ácido acético 1 N o hidróxido de amonio 6 N a un pH entre 3,0 y 4,0 utilizando papel indicador de pH de
intervalo corto como indicador externo, diluir con agua hasta aproximadamente 35 mL y mezclar. Agregar a cada tubo 1,2 mL
de tioacetamida–glicerina básica SR y 2 mL de Solución amortiguadora de acetato de pH 3,5, diluir con agua hasta 50 mL y
mezclar: el color marrón que se produzca dentro de los 10 minutos en el tubo que contiene el Extracto de preparación de la
muestra es no más del que se produce en el tubo que contiene la Solución estándar de plomo, observando ambos tubos hacia
abajo sobre una superficie blanca (1 ppm en el extracto).
CAPACIDAD AMORTIGUADORA
Valorar potenciométricamente la porción de 20 mL previamente recolectada del Extracto de preparación de la muestra hasta
un pH de 7,0, utilizando ácido clorhídrico 0,010 N o hidróxido de sodio 0,010 N, según se requiera. Tratar una porción de
20,0 mL del Blanco en forma similar: si se requiere la misma solución volumétrica tanto para el Extracto de preparación de la
muestra como para el Blanco, la diferencia entre los dos volúmenes es no más de 10,0 mL; si se requiere ácido para el Extracto
de preparación de la muestra o el Blanco y álcali para el otro, el total de los dos volúmenes requeridos es 10,0 mL.
(El texto anterior es oficial hasta el 30 de noviembre de 2025. El texto siguiente será oficial el 1º de diciembre de
2025.)
Cambio en la redacción:
▲
INTRODUCCIÓN
Los sistemas de envases usados para medicamentos (productos farmacéuticos, productos biológicos) se definen en el capítulo
l
Requisitos de Envasado y Almacenamiento á659ñ y tales sistemas pueden construirse con materiales y componentes plásticos. Los
plásticos están hechos de polímeros, que pueden tener distintos pesos moleculares y pueden contener otras sustancias, como
ia
por ejemplo residuos del proceso de polimerización, plastificantes, estabilizadores, antioxidantes, pigmentos y lubricantes. La
naturaleza y la cantidad de aditivos en los plásticos usados para los sistemas de envases son dictadas por el tipo de polímero,
el uso del polímero y el proceso usado para convertir el polímero en componentes, envases o sistemas de envase.
Los medicamentos estarán en contacto directo con el sistema de envase primario y puede resultar en una interacción entre
el producto y el sistema de envase. Tal interacción no debe afectar de forma adversa la forma farmacéutica, y esto se facilitará
fic
mediante el uso de materiales plásticos de construcción bien caracterizados en componentes y sistemas de envases, y mediante
el análisis apropiado de los sistemas de envase.
ALCANCE
El establecimiento de la aptitud de sistemas de envases plásticos para medicamentos implica múltiples pruebas y
procedimientos de análisis, tal como se describe brevemente a continuación:
O
• Evaluación del material: Caracterización de los materiales de construcción de un sistema de envase para evaluar los
ingredientes como posibles sustancias extraíbles y potenciales sustancias lixiviables. Dicha caracterización facilita la
identificación de materiales que son adecuados para su uso en sistemas de envases.
• Estudio de extracción controlada (simulación): Estudio de extracción controlada (simulación) en las condiciones más
exigentes para determinar el grado en el que las sustancias extraíbles pueden convertirse en probables sustancias lixiviables
(para información adicional, ver el capítulo Evaluación de Sustancias Extraíbles Relacionadas con Envases Farmacéuticos y
Sistemas de Administración á1663ñ).
• Evaluación del producto: Medición en circunstancias reales de las sustancias lixiviables confirmadas en el producto
terapéutico en el envase farmacéutico y el sistema de administración destinado para la comercialización (para información
adicional, ver el capítulo Evaluación de Sustancias Lixiviables en Medicamentos Relacionadas con Envases Farmacéuticos y
Sistemas de Administración á1664ñ).
Además, la información provista por el proveedor de los sistemas de envase plásticos y sus materiales relacionados o
componentes de construcción puede facilitar las evaluaciones de la aptitud para el uso, puesto que dicha información puede
representar adiciones apropiadas o sustitutos de los resultados obtenidos al realizar las pruebas citadas anteriormente.
El análisis de estos materiales plásticos de construcción para establecer que han sido bien caracterizados y que son adecuados
para su uso en componentes o sistemas de envases se trata en el capítulo Materiales Plásticos de Construcción á661.1ñ.
El análisis de los sistemas y de los componentes de envases para establecer que son adecuados para sus usos pretendidos se
trata en el capítulo Sistemas de Envases Plásticos para Uso Farmacéutico á661.2ñ. Se cumplen los requisitos del capítulo á661ñ
realizando las pruebas aplicables en el capítulo á661.1ñ o cumpliendo los requisitos del capítulo á661.2ñ.
Para mayor información sobre el alcance, la aplicabilidad y otros temas relacionados con el conjunto de capítulos generales
á661ñ, ver el capítulo Evaluación de Sistemas de Envases Plásticos y sus Materiales de Construcción con Respecto a su Impacto sobre
la Seguridad del Usuario á1661ñ.▲ (Oficial 1-dic-2025)

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Impreso el: mié. jul. 14 2021, 07:44:12 a. m.

Oficial Vigente al 14-jul-2021 DocId: 4_GUID-CD2961D5-F0AB-428A-96C1-1E957380C715_4_es-ES

á661ñ SISTEMAS DE ENVASES PLÁSTICOS Y SUS MATERIALES DE

considerados sustancias aceptables para el uso previsto.

Polietileno de Alta Densidad

CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO

METALES PESADOS Y RESIDUO NO VOLÁTIL

COMPONENTES USADOS EN CONTACTO CON PREPARACIONES LÍQUIDAS ORALES

Polietileno de Baja Densidad

CALORIMETRÍA DIFERENCIAL DE BARRIDO

METALES PESADOS Y RESIDUO NO VOLÁTIL

COMPONENTES USADOS EN CONTACTO CON PREPARACIONES LÍQUIDAS ORALES

Metales Pesados y Residuo No Volátil

Componentes Usados en Contacto con Preparaciones Líquidas Orales

Calorimetría Diferencial de Barrido

Metales Pesados, Grupos Tereftaloílos Totales y Etilenglicol

GRUPOS TEREFTALOÍLOS TOTALES

Reflectancia Interna Múltiple

PARA TEREFTALATO DE POLIETILENO

PARA TEREFTALATO DE POLIETILENO G

RESIDUO DE INCINERACIÓN á281ñ

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