Reporte #5

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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE

COAHUILA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Laboratorio Química Heterocíclica
Reporte: Práctica #5

SINTESIS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROCARBAZOL

Marisol Flores Andrade


Cuarto semestre
Químico Farmacobiólogo
Docente: Adali Oliva Castañeda

08/Mar/21
OBJETIVO
Obtener 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol según la síntesis de índoles de Fischer y revisar
la importancia biológica de los derivados del indol.

INTRODUCCION
La reacción de condensación entre 1,3 dinucleófilos y 1,2 dielectrófilos es un método
muy usado para la síntesis de indoles. Dicha reacción se basa en la desconexión
simultánea de los enlaces de N1-C2 y de C3-C3a del anillo indólico. Mediante esta
aproximación general se puede obtener de forma convergente una amplia gama de
indoles dependiendo de los reactivos y de la metodología utilizada. La conocida
síntesis de indoles de Fischer es una reacción de este tipo y se da entre
fenilhidrazinas y cetonas. El mecanismo de esta reacción se basa en un
reordenamiento sigmatrópico.

La síntesis de Fischer ha sido durante más de 100 años uno de los métodos más
importantes para la síntesis de intermedios indólicos de compuestos con actividad
biológica. La síntesis de Sumatriptan40 (Fármaco de Glaxo cuya función es aliviar
los síntomas de las migrañas) y la Iodometacina41 (antiinflamatorio de Merck) son
ejemplos de esta reacción.

1,2,3,4-Tetrahidrocarbazol igual que su análogo carbazol, es un heterociclo


aromático de cinco miembros benzocondensado derivado de indol. El núcleo de
indol se encuentra en muchos compuestos naturales de interés químico y
bioquímico. Por ejemplo, el núcleo de indol está presente en el triptófano que es un
aminoácido esencial, en el índigo que es un colorante o en el ácido indolil-3-acético
que es una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, se encuentra en
moléculas farmacológicamente activas como Sumatriptán y Frovatriptán ambos
empleados como agentes antimigrañas.
La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo.
El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von
Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo.
Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo XIX.
En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo de este
anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así como en la
estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).

PARTE EXPERIMENTAL

Material Reactivos

1 matraz Erlenmeyer de 25 mL 2.5 mL Ácido acético glacial


1 matraz de fondo redondo de 10 mL 0.5 mL Fenilhidracina (p=1.009 g/mL)

1 barra magnética 0.5 mL Ciclohexanona (p=0.947 g/mL)


1 vidrio de reloj
1 vaso de precipitados de 100 mL
1 parrilla con agitación
1 condensador de reflujo

1 probeta de 10 mL
1 baño de arena
1 soporte
1 pinza de 3 dedos c/nuez.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS
Ácido acético glacial

Fenilhidracina
Ciclohexanona
TOXICIDADES

Ácido acético glacial

Fenilhidracina
Ciclohexanona
PRIMEROS AUXILIOS
Ácido acético glacial

Fenilhidracina
Ciclohexanona

DESARROLLO EXPERIMENTAL

1. En un matraz de fondo redondo de 25 mL coloque 0.5 mL (0.4735g,


4825mmol) de ciclohexanona, 2.5 mL de CH3COOH glacial y 0.5 mL (0.549g,
5081mmol) de fenilhidrazina (Nota1).
2. Coloque la barra magnética, adapte el refrigerante en posición de reflujo y
caliente la mezcla de reacción a reflujo, en la parrilla, por un tiempo
aproximado de 20 minutos.
3. Deje enfriar a temperatura ambiente, separe el sólido formado por filtración y
lávelo con 3 porciones de agua fría (2.5 mL cada una) y déjelo secar (Nota2).
4. Determine punto de fusión y calcule el rendimiento.

DIAGRAMA DE FLUJO
1. Colocar
0.5 mL Ciclohexanona 6. Determine punto de fusión
0.5 mL de fenilhidracina Calcule rendimiento
2.5 ac. acético glacial

2. Colocar barra magnética. 5. Separe sólido por filtración.


Adaptar refrigerante en posición de Lavar con 3 porciones de 2.5 mL de
reflujo agua.
Secar

4. Dejar enfriar a temperatura


3. Calentar
ambiente

MECANISMO DE REACCIÓN

Etapa 1
Etapa 2

APLICACIONES
Se puede utilizar en la industria farmacéutica para obtención de fármacos tales
como:
▪ Ciclindol
▪ Flucindol
▪ Indometicina

OBSERVACIONES
➢ A diferencia del proceso de la práctica aquí se prepara primero una solución
al 25% de NaOH. Después preparo otra solución de Fenilhidrazina partiendo
con 6 gramos. Las mezclo y quedó una solución naranja grumosa. La cubrió
➢ Al momento de pasar la solución para ser filtrada ya había cambiado a un
color café muy oscuro, no se menciona cuanto tiempo transcurre después de
preparar la sustancia a este paso.

➢ Se agrega el éter etílico (5 mL). Se agita por algunos segundos para


incorporar todo y obviamente se abre poco a poco para dejar salir el gas.

➢ En un matraz agrega ácido acético glacial y ciclohexanona, después ya


monta el sistema de reflujo y con una pipeta agrega pocas gotas del
resultante de la filtración anterior. Y el contenido en el matraz se va
coloreando de un amarillo claro poco a poco. El reflujo dura 1 hora se
menciona.

➢ Cuando se acaba el reflujo lo pasa a un matraz y lo pone sobre hielo, empieza


a girar la barra magnética y la solución anterior se empieza a poner grumosa.
Después la pone a alguna filtración al vacío y se obtiene un polvo con
consistencia como arena y se lava con agua y etanol.

➢ Por último, se recristaliza con metanol. Se puso la solución de color verde


muy fuerte. Pero ya después del reflujo y la cristalización se hace arena de
nuevo.
RESULTADOS
✓ Obtención de 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol
Punto de fusión teórico: 116ᵒC-117ᵒC
✓ Punto de fusión real: 118ᵒC-121.2ᵒC
Este pequeño error puede atribuirse a la imprecisión de la medición del equipo
utilizado.
✓ Peso final del producto obtenido: 2.1 g
✓ Rendimiento real final: 27%
El bajo rendimiento obtenido se puede atribuir a la baja calidad de la
Fenilhidracina.

CONCLUSIONES
Con la realización de la práctica se cumplieron los objetivos esperados que eran
obtener 1,2,3,4-tetrahidrocarbazol según la síntesis de índoles de Fischer y revisar
la importancia biológica de los derivados del indol. De manera que la síntesis del
derivado de carbazol se dio con la reacción de fenilhidracina con ciclohexanona con
distintos catalizadores tanto ácidos como básicos a lo largo de la reacción, que
fueron muy bien explicados en el video de la práctica Y la importancia de los
derivados de indol se investigó tanto en la parte de aplicaciones del compuesto
como en la parte del cuestionario, de tal manera que sabemos que se han
encontrado en muchos compuestos naturales, químicos y bioquímicos, es uno de
los grupos más abundante en la naturaleza.

CUESTIONARIO
1. Describa en qué consiste la síntesis de índoles de Fischer.
La reacción de síntesis de índoles más conocida es la reacción de indolización de
Fischer (1883). La reacción consiste en la afición de fenilhidrazina a un aldehído o
cetona con grupo metileno en posición α en medio ácido, seguida de formación de
ciclo mediante una ciclación [3,3]-sigmatrópica y salida de una molécula de NH4+.
La reacción [3,3]-sigmatrópica es una reacción pericíclica, movimiento electrónico
de electrones π en un estado de transición cíclico que forma enlaces σ y π. La
transportación de Cope y la de Claisen son ejemplos de esta reacción.

La reacción de Fischer está controlada por las posibles formas enólicas de la cetona
partida. Si hay varias posiciones con hidrógenos en posición α, se pueden obtener
mezcla de indoles. Si la hidracina no es simétrica la sustitución dará también mezcla
de productos.

2. Describa en que consiste la reacción de Bartolli y Japp-Klingeman para


sintetizar índoles.
La síntesis de Bartolli es otro método simple para la obtención de indoles
sustituidos en la posición 7 del heterociclo. En este caso, se hacen reaccionar
nitrobencenos orto sustituidos con 3 equivalentes de cloruro de vinil magnesio.

En el caso de la reacción de Japp-Klingemann se produce un acoplamiento de


sales de diazonio con enolatos de cetonas. La hidrazona se genera después de una
etapa de desacilación del diazo intermedio que se forma. La ciclación final se
produce en medio acido como en el caso de la reacción de Fischer.

3. ¿Qué ventajas y desventajas tiene este método de preparación de indoles?

En la reacción de Fisher, no es necesario aislar la hidracina, las cetonas asimétricas


producen dos productos isométricos, se puede utilizar ácidos fuertes o débiles los
cuales producen isómeros.
En la reacción de Bartolli y Japp-Klingeman consiste en la reacción de nitroarenos
orto-sustituidos con reactivos vinílicos de Grignard para formar indoles sustituidos.
La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución orto en el grupo nitro. Tres
equivalentes del reactivo vinílico de Grignard también son necesarios para obtener
buenos rendimientos. Este método se ha convertido en uno de los mecanismos más
cortos y flexibles para obtener indoles hepta-sustituidos
4. ¿Qué ocurre durante el calentamiento de la fenilhidrazina con la
ciclohexanona?
Hubo un cambio gradual en el color, desde transparente hasta amarillo, después
naranja-marrón y finalmente un color café muy oscuro.
5. ¿Qué función desempeña el ácido acético en esta reacción?
Funciona como un catalizador para que pueda facilitarse la reacción entre la
ciclohexanona y la Fenilhidracina. El ácido contribuye a que se forme un
electroatractor esto hace que ocurra una transposición eliminando agua y NH 3.
6. La hidrazina y sus derivados son tóxicos. Cuando es usada como reactivo
¿cómo asegura que toda reaccionó?
Después de recristalizar el sólido con metanol, se filtra de nuevo asegurando que
toda la Fenilhidracina ha reaccionado, obteniendo finalmente, el 1,2,3,4-
tetrahidrocarbazol.
Se comprueba obteniendo el rendimiento de la reacción.
7. ¿Puede ser utilizado el clorhidrato de fenilhidrazina y no directamente la
fenilhidracina, en esta síntesis?
Si, ya que el cloro es un buen grupo saliente al igual que el amoniaco que procede
del nitrógeno hidracínico en posición β de la fenilhidrazina.
8. Mencione algunos carbazoles y su aplicación.
Los carbazoles se han utilizado en el desarrollo de sensores, así como en el diseño
de marcadores fluorescentes en células cancerígenas.
Carbazol se utiliza en la producción de colorantes azules de azufre.
N-vinilcarbazol se utiliza para la fabricación de termoplastos de polivinilcarbazol. Se
obtiene a partir de carbazol y acetileno bajo la acción catalítica de óxido de zinc y de
hidróxido de potasio.
Benzotriazol se utiliza en farmacología y en fotografía como componente de algunos
reveladores o como recubrimiento de algunos metales para evitar la corrosión,
especialmente del cobre.
Pridol[4,3-b]carbazol e indol[2,3a]pirrol[3,4-c]carbazol son utilizados como agentes
antitumores en la clínica.

REFERENCIAS
Introducción/Hojas de seguridad
Larios Jiménez, E. J., & Toledano Amaro, A. K. (s. f.). Práctica 4 Síntesis de Indoles Obtención del
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Cuestionario
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Video de práctica

The Synthesis of 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole. (2020, 20 mayo). [Vídeo]. YouTube.

https://www.youtube.com/watch?v=TaNA-K0skEs

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