Tema de revisión Med Crit 2018;32(4):232-236

Citicolina, ¿deberíamos seguir indicándola en ECV isquémica?

Franklin E Echezuría M,* Rosanna J Quijada M*

RESUMEN ECV isquémicas, muertes relacionadas e indicadores

La enfermedad cerebrovascular (ECV) isquémica es una condición médica que
implica, según su grado, discapacidad importante para el paciente, además de de discapacidad secundaria a esta patología.1,2 Ade-
altos costos para su tratamiento agudo y crónico, así como en el manejo de la más, constituye la segunda causa de discapacidad en
discapacidad con alta incidencia y prevalencia a nivel mundial. Desde el punto de
vista fisiopatológico, representa una catástrofe en el funcionamiento cerebral que
países industrializados.3 En algunos casos; la discapa-
involucra daño estructural y funcional. Se han desarrollado múltiples estrategias cidad después de ECV isquémica se considera como
para el manejo de esta patología; actualmente, el estándar de oro para su manejo peor resultado que la muerte para muchos pacientes
es el rt-PA; sin embargo, por sus características, pocos pacientes tienen acceso al
mismo. Razón por la que se han desarrollado estrategias farmacológicas diversas y familiares.4 En tal contexto, existen múltiples grupos
para su manejo: la citicolina se ha usado durante años, no obstante, genera con- que trabajan en alternativas terapéuticas ante tan de-
troversias dado que su utilidad, demostrada en estudios experimentales, no se ha
reproducido en la práctica clínica; más aún, algunos estudios sugieren que podría vastadora condición patológica.
empeorar el pronóstico del paciente, lo que justificaría el abandono de su uso en En la actualidad, se describen dos formas de trata-
el tratamiento de ECV isquémica (ictus). Por tal motivo ofrecemos esta revisión del
tema con el fin de brindar herramientas que permitan aclarar dicha controversia.
miento para el ictus: la recanalización del vaso ocluido
Palabras clave: Enfermedad cerebrovascular isquémico, ictus, citicolina, neu- y la protección del daño al tejido cerebral producida por
roprotección. la isquemia.5 La trombólisis con activador tisular del
SUMMARY plasminógeno (rt-PA) administrado en las primeras 4-6
Ischemic cerebrovascular disease (CVD) is a medical condition that, according to horas de inicio de la sintomatología es el tratamiento
its extension, implies significant disability for the patient, as well as high costs for
its acute and chronic treatment, as well in the management of disability, with high de elección aprobado por la administración de drogas
incidence and worldwide prevalence, from the physiopathological point of view y alimentos (FDA) en ictus;6 sin embargo, alrededor de
represents a catastrophe in brain functioning that involves structural and functional
damage. Multiple strategies have been developed for the management of this
80-85% de los pacientes con ictus no cumple con los
pathology, currently the gold standard for its management is the rt-PA, however, criterios para el uso de esta terapéutica,7 por lo cual las
due to its characteristics, and few patients have access to it, because it various estrategias dirigidas a protección del tejido cerebral en
pharmacological strategies have been developed. Citicoline has been used for
years, nevertheless generates controversies since its usefulness, demonstrated isquemia (neuroprotección) son un importante punto de
in experimental studies, has not been reproduced in clinical practice but some apoyo en el tratamiento del ictus.
studies suggest that it could worsen the patient’s prognosis, which would justify the
abandonment of its use in the treatment of ischemic CVD (ictus), for this reason we Entendiendo por neuroportección cualquier estrate-
offer this review of the subject in order to provide tools to clarify this controversy. gia que tenga como objetivo antagonizar, interrumpir
Key words: Ischemic cerebrovascular disease, ictus, citicoline, neuroprotection.
o enlentecer la cascada de eventos bioquímicos, que,
RESUMO de no ser tratados, resultarían en daño cerebral irrever-
A doença cerebrovascular (DCbV) isquêmica é uma condição clínica que de sible, la citicolina, dado su mecanismo de acción, ha
acordo com sua extensão, implica em uma significativa incapacidade para
o paciente, ademais de altos custos para seu tratamento agudo e crônico, sido propuesta como tratamiento «neuroprotector». La
bem como no manejo da incapacidade com alta incidência e prevalência a citicolina (Somazina®), nombre genérico de la citidina
nível mundial. Do ponto de vista fisiopatológico representa uma catástrofe
no funcionamento do cérebro que envolve danos estruturais e funcionais. 5’-difosfocolina (CDP-colina), es un componente esen-
Múltiplas estratégias têm sido desenvolvidas para o tratamento dessa patologia, cial para la biosíntesis de fosfolípidos. Es un nucleótido
atualmente o padrão ouro para o seu manejo é o rt-PA, porém, devido às suas
características, poucos pacientes têm acesso a ele, razão pela qual várias
que funciona como intermediario en tres vías metabó-
estratégias farmacológicas foram desenvolvidas, a citicolina vem sendo utilizada licas principales, primero: síntesis de fosfatidilcolina,
há anos, gera controvérsias, uma vez que sua utilidade, demonstrada em estudos uno de los principales fosfolípidos de membrana y con
experimentais não foi reproduzida na prática clínica, mas alguns estudos sugerem
que ela poderia piorar o prognóstico do paciente, o que justificaria o abandono do un papel importante en la formación de lipoproteínas;
seu uso no tratamento de DCbV isquêmica (ictus), por esse motivo oferecemos segundo: la citicolina provee de colina para la síntesis
esta revisão, a fim de fornecer ferramentas para esclarecer esta controvérsia.
Palavras-chave: DCbV isquêmica, ictus, citicolina, neuroproteção. de acetilcolina, y tercero: actúa como donador de metil
durante procesos de oxidación.8,9 Sus primeros usos
INTRODUCCIÓN fueron registrados en 1974 por Manaka y cols. como
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Anualmente, 22 millones de personas sufren ECV is-
parte del tratamiento en la enfermedad de Parkinson.10
Años más tarde, Harrocks y cols. estimaron su posible
quémica (ictus); a pesar de que las tasas de mortalidad uso como neuroprotector a partir de la observación de
por ictus han disminuido en las últimas dos décadas, su acción reversible en las fosfotransferasas a nivel ce-
ha aumentado el número absoluto de pacientes con rebral.11 Su primera indicación como tratamiento neu-
roprotector en pacientes con desórdenes neurovegeta-
tivos se describió en 1981.12
* Centro Médico Mazzarri Rey, El Tigre, Estado Anzoátegui, Venezuela. Desde entonces, múltiples estudios se han realizado
Recepción: 01/12/2017. Aceptación: 07/02/2018. a fin de validar la utilidad de la citicolina como neuropro-
Este artículo puede ser consultado en versión completa en
tector, con resultados diversos, generando más dudas
http://www.medigraphic.com/medicinacritica y controversia sobre sus beneficios en pacientes con
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ictus. Por ello, nos hemos planteado llevar a cabo una en un proceso de múltiples pasos metabólicos, en el
revisión del tema, para lo cual realizamos búsquedas que la citicolina actúa como donador de colina y citidina
en las principales bases de datos de literatura médica (Figura 2).13,14
(PubMed, Ovid, Cochrane y Scopus), utilizando pala- En cuanto al metabolismo de la citicolina exógena
bras clave como neuroprotección, citicolina, neuropro- (Figura 3), existen aspectos sin resolver, al ser adminis-
tección, entre otras, mediante las cuales tratamos de trada oral o parenteralmente, la citicolina se convierte
aclarar los posibles efectos «neuroprotectores» de la rápidamente en catabolitos colinérgicos. En ratas per-
citricolina, además de proponer herramientas que per- fundidas con citicolina marcada, desaparece del hígado
mitan aclarar la controversia, para ofrecer un mejor es- en 10 minutos. Estos mismos estudios demuestran que,
quema terapéutico y manejo de recursos en pacientes al ser administrada vía oral, sólo 2% atraviesa la barre-
con ictus. ra hematoencefálica, mientras que, con la administra-
ción vía endovenosa, alcanza hasta 12%.15 Dado que
¿Qué es la citicolina? los compuestos fosforilados se consideran sustancias
incapaces de traspasar la membrana celular, se asume
Como se describió anteriormente, la citicolina es el que la citicolina (citidina difosfato colina) es desfosfori-
nombre de citidina 5’-difosfocolina (Figura 1), la cual lada en el espacio intravascular en citidina monofosfato
es componente exógeno, idéntico al producido natural- y fosfocolina, en el paso siguiente la citidina y la colina
mente, fundamental en el metabolismo de fosfolípidos son desfosforiladas por las fosfatasas plasmáticas.16
de membrana como fuente de colina en la vía meta- Posteriormente, la citidina es transportada al tejido ce-
bólica para la síntesis de acetilcolina y fosfatidilcolina rebral, donde es resintetizada a citicolina por la CDP
fosfocolina-citidiltransferasa para formar parte de la
NH2
membrana celular.

¿Qué sabemos sobre la utilidad

N
de la citicolina?
CH3
N
O
O O CH3
Como se señaló anteriormente, desde la década de los
70 se está hablando de los posibles usos de la citicoli-
O P P N+
O O O CH3 na como neuroprotector; estos usos se han probado en
múltiples patologías, como traumatismo encéfalo cra-
OH O–
neano, enfermedad de Parkinson, demencias vascula-
res, glaucoma y, más recientemente, en enfermedad de
HO OH
Alzheimer;17 sin embargo, sus resultados han sido poco
Figura 1: Estructura química de la citicolina, se muestra la citidina a la
izquierda y la disfosfocolina (trimetil-etanol-amonio) a la derecha. La ci-
tidina es un nucleósido formado por citosina unida a un anillo de ribosa.
Cyt-P-P-Cho

CK CCT CPT
Cyt-P Cho-P
CDP CDP
Colina Colina-P Espacio
Colina Colina
intravascular
Cyt Pi Cho ?

ATP ADP CTP PPi DAG CMP

www.medigraphic.org.mx Hígado

Citidina
Adaptado de: Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, dou-
ADP = Adenosin difosfato, ATP = Adenosín trifosfato, CCT = Colinafosfato bts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185-193.
citidiltransferasa, CK = Citidin kinasa, CMP = Citidina monfosfato, CPT
CDP-colina = 1,2-diacilglicerolcolinatransferasa, CTP = Citidina trifosfato,
DAG = 1,2-diacilglicerol, PC = Fosfatidilcolina, PP = Pirofosfato. Figura 3: Metabolismo propuesto para la citicolina (Cyt-P-P-Cho) en
el espacio intravascular de roedores. En el primer paso, ocurre la
Adaptado de: Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, dou- hidrólisis de los puentes fosfato; en el segundo paso, la citidina mono-
bts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014;28(3):185-193. fosfato (Cyt-P) y la fosfocolina (Cho-P) son desfosforiladas en citidina
(Cyt) y colina (Cho), respectivamente. Se cree que buena parte de la
Figura 2: Vía metabólica de la CDP-colina para la síntesis de fosfa- colina liberada es captada por el hígado, lo que podría explicar la baja
tidilcolina. toxicidad colinérgica de la citicolina.
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concluyentes, por lo que su utilidad no se ha extendido tratados con dosis de 300 a 500 mg/kg con animales
en la práctica médica. tratados con dosis de 100 a 300 mg/kg, con evidencia
En cuanto a su uso en ictus, los datos son bastante de mayor mejoría en el grupo tratado con dosis altas
controversiales; en estudios experimentales llevados a 27% versus 18%, respectivamente (IC 95% p = 0.001).
cabo en ratas tal como el de Gutiérrez,18 se utilizó una Tomando en cuenta estos hallazgos, se han llevado
dosis de 1,000 mg/kg, administrada intraperitonealmen- a cabo múltiples ensayos clínicos a fin de conocer la
te 24 horas postembolización de la arteria carótida de- utilidad de esta droga.
recha y se comparó con la administración de rt-PA a 5 El grupo de Leon-Jimenez et al.23 realizó un estudio
mg/kg; al comparar estas dos estrategias terapéuticas caso-control, retrospectivo, multicéntrico en el que se
no se encontraron diferencias estadísticamente signi- incluyó un total de 87 pacientes con ictus que fueron
ficativas en cuanto a la recuperación funcional. Con admitidos a menos de 48 horas del inicio de síntomas,
respecto al tamaño de la lesión visualizada en los cor- recibieron citicolina 1,000 mg dos veces al día por es-
tes histológicos, se evidenció un tamaño menor para el pacio de dos a cuatro semanas y luego 500 mg dos
grupo de citicolina (p < 0.05). No se evaluó mortalidad veces al día por cinco a siete semanas más hasta que
en este estudio debido al tipo de trabajo, además, entre completaron nueve semanas de tratamiento y se com-
sus conclusiones, reportó que la citicolina a altas dosis paró con un grupo control de similares características
tiene efecto protector contra la isquemia local, lo an- epidemiológicas. Entre sus resultados destacan que el
terior basado en la disminución del volumen del tejido grupo que recibió neuroprotección, aunque tuvo me-
afectado; asimismo, señaló que, si bien no era objeto nos tiempo de hospitalización y mejoría neurológica,
del estudio medir mortalidad, se observó un importante medida según el score de Rankin modificado a los 30
número de muertes relacionadas con complicaciones y 90 días, no mostró diferencia estadísticamente sig-
hemorrágicas. nificativa.
Le Poncin-Lafitte et al.,19 en un modelo experimen- Por su parte, Clark et al.24 realizaron un estudio alea-
tal de isquemia aguda inducida en ratas, valoraron el torizado en el que incluyeron un total de 394 pacientes
edema cerebral y la integridad de la barrera hema- con ictus moderado según la NIHSS (National Institutes
toencefálica (BHE) con yodoalbúmina marcada y el of Health Stroke Scale score), divididos en 267 pacien-
metabolismo cerebral mediante estudios histoenzimo- tes que recibieron citicolina a dosis de 500 mg diarios
lógicos. En este estudio, con la administración de ci- vía oral, iniciando 24 horas desde la aparición del déficit
ticolina, se consiguió reducir el edema cerebral vaso- neurológico, y un grupo de 127 que recibió placebo. Al
génico y restablecer la integridad de la BHE. También final, concluyeron que a los tres meses de tratamiento
comprobaron que con la citicolina el tamaño de los continuo no hubo diferencia estadísticamente signifi-
infartos inducidos era menor y que disminuía la activi- cativa en el estado neurológico ni volumen de isque-
dad de la lactato deshidrogenasa, la succinato deshi- mia medido por resonancia magnética. Sin embargo,
drogenasa, la monoaminooxidasa y la fosfatasa ácida un análisis post hoc de subgrupos demostró que, en
y destacaron su papel protector por acción directa en pacientes con ictus de intensidad moderada a elevada
la membrana celular. definidos por una NIHSS basal superior o igual a ocho,
Al estudiar los efectos de varios activadores del me- el tratamiento con citicolina mostraba más posibilidades
tabolismo cerebral, Watanabe et al.20 observaron que de obtener una recuperación completa a las 12 sema-
la citicolina aumentaba la incorporación y el metabolis- nas (21% placebo, 33% citicolina; p = 0.05), mientras
mo de la glucosa y disminuía el acúmulo de lactato en que no se encontraron diferencias en pacientes con ic-
el cerebro, además de incrementar levemente el flujo tus de intensidad leve.
sanguíneo cerebral. En el estudio ECCO 200025 se incluyeron 899 pa-
Posterior a la oclusión de las arterias carótidas bi- cientes con ictus isquémico agudo de intensidad mo-
laterales en ratas, Lee et al.21 evaluaron el grado de derada a elevada (NIHSS ≥ 8), de origen en la arteria
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daño de la sustancia blanca y estado cognitivo poste-
rior a la administración de citicolina a dosis de 500 mg/
cerebral media y con una evolución de menos de 24 ho-
ras. Se distribuyó aleatoriamente a los pacientes para
kg intraperitonealmente por 21 días; los autores con- recibir 2,000 mg/día de citicolina (n = 453) o placebo
cluyeron que la citicolina podía prevenir el daño de la (n = 446) por vía oral durante seis semanas, con un
sustancia blanca y ayudar en la mejoría del deterioro seguimiento ulterior de seis semanas más. La variable
cognitivo. principal del estudio fue el porcentaje de pacientes que
El metaanálisis del grupo de Giralt et al.,22 en el cual al cabo de 12 semanas presentaban una reducción de
incluyeron 42 trabajos de isquemia inducida en ratas siete o más puntos en la escala NIHSS. Al final del es-
e involucraron un total de 313 animales, destaca una tudio, 51% de pacientes del grupo placebo y 52% del
reducción del volumen de isquemia de 28% (IC 95%, p grupo de la citicolina habían conseguido la reducción
< 0.001); asimismo, compara la evolución de animales de siete puntos o más en la escala NIHSS sin que exis-
Echezuría MFE et al. Citicolina, ¿deberíamos seguir indicándola en ECV isquémica? 235

tiesen diferencias estadísticamente significativas entre ¿Entonces, es útil la citicolina en ictus?

grupos, tampoco hubo diferencia significativa en cuanto
a la mortalidad entre los dos grupos. La enfermedad cerebrovascular es una condición con
Otros estudios han observado la reducción en el ta- consecuencias devastadoras para el sistema nervioso,
maño de la lesión medida por estudios de neuroima- que se acompañan de importantes secuelas no sólo
gen, tal es el caso del estudio doble ciego de Warach para el paciente, sino también para el grupo familiar y
y cols.,26 diseñado con el fin medir la evolución del vo- altos costos en países donde se llevan programas ade-
lumen de la lesión isquémica mediante técnicas de di- cuados de salud pública; por eso, múltiples grupos de
fusión ponderada. Se incluyeron 100 pacientes que se investigación abordan el tema para desarrollar estrate-
distribuyeron aleatoriamente para recibir 500 mg/día de gias que limiten estos daños.
citicolina o placebo por vía oral durante seis semanas. La citicolina es una de las medidas farmacológicas
Estos pacientes debían ser incluidos dentro de las pri- que buscan ofrecer algún grado de neuroprotección
meras 24 horas tras el inicio de los síntomas, tener una ante tal situación con excelentes resultados en estudios
puntuación
Este documentobasal en la NIHSS
es elaborado de cinco puntos o más
por Medigraphic experimentales; sin embargo, estos resultados no han
y un volumen lesional en la sustancia gris cerebral de podido ser replicados en ensayos clínicos.
1,120 cm3 en la RM por difusión ponderada. Las técni- Uno de los elementos que llama la atención al mo-
cas de neuroimagen se obtuvieron basalmente en las mento de comparar los resultados entre estudios expe-
semanas uno y 12. La variable primaria fue la progresión rimentales y ensayos clínicos es la diferencia entre las
de la lesión isquémica desde la valoración basal hasta dosis utilizadas. Como se mencionó anteriormente, las
la valoración final a las 12 semanas medida por RM. El dosis utilizadas en ensayos en ratas son entre 200 y
análisis primario previsto pudo realizarse en 41 pacien- 500 y hasta 1,000 mg/kg, lo que supera por mucho las
tes tratados con citicolina y en 40 pacientes tratados con dosis empleadas en humanos, siendo las dosis entre
placebo y no se obtuvieron diferencias significativas. 1,000 y 2,000 mg/día.
Dentro del estudio ECCO 2000 se realizó un sub- Los ensayos clínicos no demuestran eficacia en la
estudio para valorar los efectos de la citicolina en el recuperación clínica medida según las escalas valida-
volumen lesional.27 En el estudio realizado mediante di- das internacionalmente (NHISS, score de Rankin mo-
fusión ponderada se comprobó que; en el grupo place- dificado o índice Barthel), ni en la disminución del ta-
bo (n = 71), la lesión se incrementó 30.1 ± 20.5%, con maño del área isquémica medida imagenológicamente;
una mediana de -8.7%, mientras que el cambio que se no obstante, resaltan el hecho de que la citicolina no
produjo en el grupo de la citicolina (n = 63) fue de 1.3 ± muestra efectos adversos importantes en relación con
14.3%, con una mediana de -22.9%, sin que se alcan- los grupos control.
zasen diferencias significativas (p = 0.077). Por su parte, las guías internacionales para el manejo
Uno de los estudios más relevantes y recientes en de ECV isquémico publicadas en marzo de 2013,29 rati-
cuanto al uso de la citicolina en ECV isquémico es el ficado en las guías de 201830 de la Sociedad Americana
estudio ICTUS (International Citicoline Trial on acUte de ECV y la Sociedad Americana del Corazón, aparte
Stroke);28 este estudio aleatorizado, caso-control, doble de «neuroprotección», señalan la futilidad por falta de
ciego, multicéntrico, realizado entre noviembre de 2006 evidencia que justifique el uso de este tratamiento.
y octubre de 2011, incluyó 2,298 pacientes de hospita-
les universitarios de Alemania, Portugal y España con CONCLUSIONES
diagnóstico de ECV isquémico e inicio de los síntomas
24 horas antes de su ingreso, con una distribución epi- Queda claro que la citricolina es un compuesto muy in-
demiológica bastante homogénea, en la que se admi- teresante, según sus propiedades farmacológicas con
nistró 2,000 mg de citicolina diarios (1,000 mg IV por posible utilidad en el marco de ictus; sin embargo, no ha
tres días y luego vía oral) a 1,148 pacientes (49.95%) demostrado utilidad en el uso clínico rutinario. A pesar
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y placebo a 1,150 pacientes (50.04%) durante seis se-
manas. El objetivo primario fue evaluar la recuperación
de que las dosis utilizadas en estudios experimentales
en roedores (300-500 mg/kg/día) son por mucho supe-
neurológica a los 90 días medida por NIHSS, Score de riores a la utilizadas en humanos (1,000-2,000 mg/día)
Rankin modificado e índice Barthel. En los resultados y de que la mayoría de estudios coinciden en que es
de este estudio no se encontraron diferencias entre la una droga que carece de efectos colaterales importan-
recuperación de los pacientes, al punto que el estudio tes, no hay estudios de dosis equivalentes a los estudios
fue detenido por futilidad del tratamiento, ni diferencias animales (entre 21 y 35 g/día para un sujeto de 70 kg),
significativas en la tasa de efectos adversos relaciona- hecho que podría explicar la falta de resultados de esta
dos con el tratamiento. La conclusión de los investiga- droga. Por otro lado, es importante reseñar que los estu-
dores fue que la citicolina mostró ser segura, pero no dios con animales no valoran la recuperación del sujeto,
efectiva en el tratamiento de ECV isquémico. sino los resultados basados en neuroimagen, lo que no
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necesariamente representa recuperación funcional. A la 17. Cotroneo AM, Castagna A, Putignano S, Lacava R, Fantò F,
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condición tan devastadora. Se requiere más investiga- 18. Gutiérrez-Fernández M, Leciñana MA, Rodríguez-Frutos B,
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