Psicofarmacos

Resumen de A.
Bustamante
¿Cuáles son los neurotransmisores más importantes en el SNC?
Serotonina
El estrés, la glucemia, y los cambios hormonales, sobre todo en los estrógenos,

influyen sobre los niveles de serotonina. Niveles bajos de serotonina se asocian
con diversas patología mentales como esquizofrenia, autismo, TOC, TDAH,
depresión, migrañas, estrés y trastornos del sueño. El aumento de serotonina en
el SNC produce una sensación de bienestar, relajación, mayor autoestima y
concentración.
Se han
identificado más de 9 distintos receptores de serotonina (5HT)
Resumen de A. Bustamante
Noradrenalina
Un aumento de la actividad noradrenérgica incrementaría el estado de vigilia, el

estado de alerta y facilitaría la disponibilidad para actuar frente a un estímulo,
considerándose que las vías noradrenérgicas están especialmente implicadas en
el control de funciones como la atención y la excitación. Fuera del cerebro, la
noradrenalina juega un importante papel en el sistema nervioso simpático, el
sistema que coordina la respuesta de “lucha o escape”. Sistemáticamente, por lo
tanto, los cambios de la actividad noradrenérgica pueden inducir cambios en
varias funciones, incluidas la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y la actividad
gastrointestinal.
Esto explica el amplio perfil de efectos secundarios asociados con los fármacos
que afectan los neurotransmisores monoaminérgicos, como los antidepresivos
tricíclicos. Contrariamente, unos bajos niveles de esta actividad causan un
aumento en el sueño y pueden ser una causa de la depresión.
Dopamina
Cuando hay una alteración de la función DA, se producen alteraciones

neurocognitivas con afectación de la memoria, atención, y resolución de
problemas.
La dopamina participa en los mecanismos relacionados con el sistema del placer,
suministrando los sentimientos de gozo y refuerzo para motivar una persona
proactivamente para realizar ciertas actividades. Participa en experiencias que
producen recompensa tales como la alimentación, el sexo, algunas drogas, y los
estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. También participa en la
motivación, energía, creatividad, sociabilidad, discriminación de estímulos
importantes y otras muchas funciones superiores como la afectividad.
La dopamina es metabolizada por dos enzimas:

 Monoamino oxidasa tipo B (MAO B)
 Catecol-O-metiltransferasa
Vía dopaminergica
Acetilcolina
Ante su amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se

ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes
característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia,

confusión y desorientación.
GABA
Es un AA inhibidor ampliamente distribuido por todo el SNC y frena la actividad

de otras neuronas al actuar tanto pre como postsinápticamente.
Glicina
En la médula y tronco cerebral, la Glicina, además de otras funciones metabólicas,

parece ser el neurotransmisor inhibidor postsináptico.
Glutámico o glutamato y aspartato
Son los dos principales AA excitadores del SNC y están íntimamente

relacionados. El glutámico es un neurotransmisor excitador que se contrapone a
las acciones del GABA.
Una vez ejercida la acción, el NT debe separase del receptor e inactivarse. El

proceso más importante para los NT clásicos, excepto para la acetilcolina, es la
recaptación. Se considera como un proceso de ahorro ya que la energía necesaria
es menor que la empleada en los procesos de síntesis. El NT recaptado puede ser
almacenado nuevamente en las vesículas, quedar libre en el citoplasma o ser
degradado por los enzimas extracelulares. Este proceso se lleva a cabo mediante
un mecanismo activo en el que intervienen unos transportadores específicos para
cada NT.
Los dos grupos de fármacos más importantes que

actúan a nivel de los transportadores de los
neurotransmisores son los antidepresivos y los
psicoestimulantes.
Esta maquinaria de precisión puede dejar de funcionar correctamente por diversas

causas:
• Diseño defectuoso: alteraciones genéticas.
• Errores de construcción: alteraciones metabólicas o malformaciones.
• Gestión incorrecta: alteraciones de una vía o centro o incapacidad para
adaptarse a circunstancias adversas (exceso o déficit de la demanda) o
incoordinación entre los distintos centros.
• Insuficiencia de materia prima o combustible: anoxia o falta de riego sanguíneo.

• Destrucción total o parcial de alguno de sus elementos: traumatismos.
Cuando se produce una alteración, aparecen consecuencias que pueden
manifestarse en la conducta, en el psiquismo, en la vida de relación, en el
funcionamiento de los diversos órganos, etc. Para solucionar estos problemas,
primero debemos identificar la causa (interna o externa), valorar la extensión del
daño (reversible o irreversible) y adoptar las medidas oportunas para solucionarlo.
Algunas veces lograremos restablecer la normalidad, mientras que en otras solo
limitaremos el daño.
Las enfermedades mentales no se heredan, se hereda una predisposición a

desarrollar una enfermedad mental. Es necesaria la interacción entre los
productos anormales de los genes producidos en los circuitos cerebrales con
situaciones adversas ambientales (estrés, toxinas, infecciones, etc.) para que se
produzca la enfermedad mental. Esta hipótesis se denomina “Diátesis del estrés
de las enfermedades mentales”. Por lo tanto, los genes proponen y el ambiente
dispone.
¿Qué son los citocromos P-450?
Son una familia de enzimas (monoxigenasas que contienen grupos hemo)

responsables del metabolismo de muchos medicamentos. Intervienen en el
metabolismo oxidativo de fármacos, esteroides, carcinógenos y mutágenos.
Hay diferencias muy marcadas entre las diferentes razas debido a los
polimorfismos y algunas etnias necesitan dosis más bajas que otras. De acuerdo
con los distintos citocromos y las razas, los polimorfismos descritos son los
siguientes:
• P-450 1A2: Posible.
• P-450 2C19: Sí en 2-3% de blancos y 15-25% de orientales.
• P-450 2D6: Sí en 5-8% de blancos y menor en orientales y negros.
• P-450 3A3/4: Posible.
Por este motivo, en pacientes orientales es relativamente frecuente encontrar

niveles altos de antidepresivos tricíclicos y otro fármacos metabolizados por el
IIC19. También es frecuente encontrar metabolizadores lentos de 2D6 entre
asiáticos y negros.
La eficacia es el efecto del medicamento sobre los síntomas de la enfermedad y

efectividad es la eficacia más la seguridad. Para que sea más fácil de entender, la
eficacia es lo que hace un medicamento en condiciones ideales (ensayo clínico) y
efectividad es lo que hace en la clínica diaria. Es evidente que lo que necesitamos

es saber la efectividad de un tratamiento.
Depresión
Las hipótesis neuroquímicas de la depresión se basan en el déficit o en el

desequilibrio entre varios de los muchos neurotransmisores encargados de la
comunicación entre las neuronas. Estas hipótesis neuroquímicas han pasado por
muchos fases, ya que en un principio se pensó que la causa de las depresiones
radicaría en una disminución de los niveles de diversos neurotransmisores (5-HT,
NA y DA), posteriormente se atribuyó a posibles alteraciones de los receptores de
dichas aminas, especialmente los betadrenérgicos y serotonérgicos 2, pero
tampoco estas hipótesis daban respuesta correcta a todos los interrogantes.
En resumen, en la depresión el SNC no puede adaptarse adecuadamente a los

cambios de los estímulos externos (alteración de la expresión génica, alteración
de la homeostasis 5-HT y NA, pérdida de la plasticidad neuronal).
Cuando disminuye la serotonina: Cuando aumenta la serotonina:
¿Qué ocurre cuando falla la NA?

¿Qué ocurre cuando hay una hiperactividad NA?
¿Qué circuitos están implicados en los trastornos depresivos?

¿Hay fármacos que producen reacciones depresivas?
Los que las producen con mayor frecuencia son:

 antihipertensivos (reserpina, metildopa, propranolol, clonidina)
 antiparkinsonianos (levodopa, carbidopa, amantadina)
 hormonas (estrógenos, progesterona)
 corticoides, clicloserina
 antineoplásicos (vincristina, vinblastina).
Depresión y dolor
Como hemos dicho, la depresión es una enfermedad que se puede manifestar de

muchas maneras. Un primer grupo de síntomas son los psíquicos o emocionales y
serían los que definen propiamente la enfermedad y un segundo grupo que se
definen como somáticos, que añaden cualidad a la enfermedad. De todos los
síntomas somáticos posibles en la depresión, el dolor se sitúa entre los más
prevalentes e invalidantes.
¿Qué son los antidepresivos (ATD)?

Son fármacos utilizados en un amplio abanico de patologías psiquiátricas,

especialmente en los trastornos afectivos y dentro de ellos las depresiones
unipolares.
Por este motivo, se les conoce con el nombre de antidepresivos, aunque también
están indicados para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, además de
tener un abanico terapéutico.
Clasificación por su acción bioquímica fundamental:
• Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas:

– Con acción sobre receptores: tricíclicos o imipramínicos, (imipramina,
clomipramina y amitriptilina) y sustancias afines (maprotilina, etc.).
– Sin acción sobre receptores (solo inhiben a la recaptación): venlafaxina,
desvenlafaxina, duloxetina y bupropión.
• Inhibidores selectivos:
– Serotonina:
■ Puros: citalopram y escitalopram.
■ Preferentemente sobre serotonina, pero también sobre otras aminas: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina y sertralina.
– Serotonina con acción sobre receptores: trazodona y vilazodona.
– Noradrenalina: reboxetina.
• Con acciones sobre receptores presinápticos: mianserina y mirtazapina.
• Melatoninérgicos: agomelatina agonista sobre los receptores melatoninérgicos
y antagonista sobre los 5-HT2C.
• Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO): fenelcina, tranilcipromina.
• Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A (RIMA): moclobemida.
• Antidepresivos con otros mecanismos: antagonistas de los glucocorticoides,
antagonistas de las neuroquininas, antagonistas del CRF (no comercializados, por
el momento).
• Tratamientos físicos: terapia electroconvulsiva TEC, estimulación eléctrica
transcraneal y otros.
¿Cuándo aparece el efecto terapéutico de los ANTD?
Los efectos neuroquímicos de los antidepresivos (inhibición de la recaptación,

efectos sobre los receptores, etc.) se producen de forma inmediata al igual que los
efectos indeseables (náuseas, cefaleas, nerviosismo, etc.), pero el efecto
antidepresivo necesita entre dos y cuatro semanas para manifestarse. Para
que aparezca el efecto clínico antidepresivo es necesario que se produzcan una
serie de regulaciones homeostáticas a nivel neuronal y estas regulaciones
precisan de este tiempo.
Los tricíclicos o imipramínicos.

Son los ANTD más antiguos y se caracterizan por inhibir la recaptación de

noradrenalina, de serotonina y, menor proporción de dopamina, además de ser
antagonistas de muchos receptores histaminérgicos, colinérgicos, alfadrenérgicos.
¿Qué consecuencias podrían tener estas acciones bioquímicas

indiscriminadas?
Del incremento inespecífico de la función serotonérgica podrían producirse los

siguientes efectos:
Pero debemos desglosarlo en posibles indicaciones:
 Depresión, especialmente melancólica.

 Trastornos de la alimentación.
 Trastornos por ansiedad ( clomipramina: TOC)
 Dolor crónico (especialmente amitriptilina)
 Enuresis
y efectos indeseables….
 Disfunción sexual
 Temblor alteraciones gastro intestinales
 Intranquilidad
 Ansiedad
 Insomnio
 Cefalea
Por el incremento indiscriminado de la función noradrenérgica mejoraríamos…

1. Depresión
2. Disminución de la atención
3. Apatía
4. Alteración de memoria de trabajo
5. Falta de concentración
6. Fatiga
7. Enlentecimiento psicomotor
pero podríamos producir efectos indeseables como…
1. sensación de retención urinaria

2. sequedad de boca
3. temblor
4. insomnio
5. ansiedad
6. midriasis
7. taquicardia
8. sudoración localizada
por su antagonismo H1….. incremento de peso

hipnótico
somnolencia
por su antagonismo M1…. Estreñimiento

visión borrosa
aumento de la presión intraocular
somnolencia
por su antagonismo alfa1… disminución de la presión arterial

mareos
¿Hay diferencias entre los Tricíclicos?
Amitriptilina (Elavil)
Presentación- tabletas de 25mg (otros 50 mg y 100mg)

Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis elevadas, la de
dopamina. Se caracteriza por su acción sedativa. Además de su efecto
antidepresivo, es el más utilizado en el tratamiento del dolor crónico. Se utiliza a
dosis entre 75 a 300 mg/día, excepto en el dolor crónico, en cuyo caso se utilizan
dosis más bajas. También está indicado en las cefaleas y en el insomnio primario.
Tiene potente acción anticolinérgica, es proconvulsivante, su cardiotoxidad es
bastante elevada (arritmias, taquicardia, prolongación del QTc), es hepatotóxico y
puede producir aumento de peso.
 Su vida media es de 10 a 28 h.
 Dejar dos semanas de lavado si se cambia de antidepresivo
 El tramadol incrementa el riesgo de convulsiones
Imipramina (Tofranil)
Presentación- tabletas 25mg; ámpulas 25mg/2ml (otras 25mg -50mg -75mg

-100mg tabletas)
Inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis elevadas, la de
dopamina. Tiene una indicación específica en el tratamiento de la enuresis. La
dosis oscila entre 50 y 150 mg/día, pero en depresiones graves se utilizan dosis
de hasta 300 mg/día.
 Es menos sedativo que la amitriptilina
 Es menos cardiotóxico que la amitriptilina
 Vida media es de 11-25 horas
 Precaución en pacientes renales, hepáticos y no utilizar en pacientes con
alteraciones cardiacas
 Riesgo de malformaciones fetales
Desipramina (Norpramin)
Presentación- tableta revestida 25mg
 Indicado en la enfermedad depresiva mayor.

 Dosis 100-200mg/día; máximo 300mg (en pacientes hospitalizados)
 En adulto mayor incrementa riesgo de efectos antimuscarinicos como
retención urinaria, hipotensión y sedación.
 Causa somnolencia por lo que no se recomienda que el paciente conduzca
vehículos u opere maquinarias que puedan ocurrir accidentes.
Clomipramina (Anafranil)
Presentación- (25mg- 50mg- 75mg)

Aunque inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y, a dosis elevadas, la
de dopamina. Se considera el tratamiento de elección en el TOC y sería el más
eficaz de los tricíclicos para tratar la depresión grave, especialmente la
melancólica. Las dosis oscilan entre 100 y 250 mg/día.
 Su vida media es de 17-28 h.
Nortriptilina (Pamelor)
Presentación- (10mg- 25mg-50mg-75mg)

Es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, pero a dosis elevadas puede
inhibir la de serotonina. Dosis entre 10 y 25 mg por la noche aunque puede
llegarse a 300 mg/día.
 Su vida media es de 36 h.
 Riesgo de malformaciones fetales
La Maprotilina (Ludiomil)
Presentación- 25mg, 50mg, 75mg

Es un antidepresivo de segunda generación, un inhibidor de la recaptación de
noradrenalina aunque, a dosis elevadas, también puede inhibir la recaptación de
serotonina.
 Las dosis habituales son de 75 a 150 mg/día. Dosis máxima 225mg/día
 Su vida media es de 51 h.
 Es el más proconvulsivante de todos los descritos
Inhibidor Selectivo de la recaptación de serotonina (los ISRS)
Los ISRS son ATD cuya acción principal es inhibir a la recaptación de serotonina.
Se caracterizan por su eficacia antidepresiva y, a diferencia de los tricíclicos:
 poseen una baja cardiotoxicidad
 carecen de efectos anticolinérgicos
 no incrementan el peso
 tienen una baja incidencia de inducción de hipotensión ortostática
 no son letales en sobredosis
 no potencian los efectos del alcohol
Fluoxetina (Prozac)
Presentación- (10mg, 20mg, 40mg)

Tiene acciones antagonistas 5HT 2c, las cuales pueden explicar muchas de sus
propiedades clínicas únicas. El bloqueo de la acción en estos receptores desinhibe
(es decir, refuerza) la liberación de NE y DA. Lo favorable de esta acción es que
generalmente es activadora y puede ser el por qué muchos pacientes, detectan
desde el inicio mayor energía y reducción de la fatiga. Por esta razón es la más
utilizada cuando se presentan síntomas como hipersomnia, fatiga, apatía, afecto
positivo reducido y retraso psicomotor.
 Metabolismo hepático
 Utilizada en combinación con la olanzapina en las depresiones bipolares
y unipolares resistentes al tratamiento.
 Aprobada para el tratamiento de bulimia en dosis superiores (hasta
80mg/día)
 Tratamiento del TOC
 Vida media: 2-3 días (su metabolito activo norfluoxetina hasta 2 semanas).
 No debe utilizarse en pacientes con agitación, insomnio y ansiedad.
 Dosis usual 20mg/día Transportador
de serotonina
Sertralina (Zoloft)
Presentación- tableta 50mg (otras: 100mg)

Tiene dos mecanismos posibles que lo diferencian: la inhibición del transportador
de dopamina y la unión a receptores Sigma 1.
 Utilizado en la depresión atípica, TOC, trastorno de pánico TEPT.
 Vida media de 25-32 horas y su metabolito norsertralina 60-75 h.
 Dosis usuales: 50 a 200mg/día
 Debe ser administrada una vez al día, ya sea en la mañana o la noche.
 Efectos adversos pueden incluir: nauseas, diarrea, anorexia, dispepsia,
temblor, mareo, insomnio, sequedad de la boca, eyaculación retardada.
 Contiene lactosa, no administrar en pacientes intolerantes.
 Cuidado en pacientes con epilepsia.
Citalopram (Celexa)

Está compuesto por dos enantiómeros R y S, cada uno de los cuales es la imagen
especular del otro, esta mezcla es conocida como citalopram racemico y tiene
propiedades antihistamínicas suaves localizadas en el enantiomero R. Es de los
ISRS el mejor tolerado.
 Útil en el tratamiento de depresión en ancianos
 Vida media 35 horas
 Dosis: 20-40 mg/día.
 Excreción hepática ( en pacientes con insuficiencia hepática no deben
emplearse dosis superiores a los 20mg)
Escitalopram (Lexapro / Esertia)

La solución para mejorar las propiedades del citalopram racémico es eliminar la
forma R del enantiomero no deseada, el resultado es el escitalopram que solo
contiene el enantiomero S puro. Esto parece eliminar las propiedades
antihistamínicas y se anulan las restricciones de dosis para evitar la prolongación
del QTc. Es considerado el ISRS mejor tolerado y con menos interacciones
farmacológicas.
 Vida media 27-32 horas
 Dosis 10-20mg/día
 Utilizado en depresión, ansiedad generalizada
Paroxetina (Paxil / Seroxat)
Presentación- (10mg, 20mg, 30mg, 40mg)

Es el preferido por muchos clínicos para los pacientes con síntomas de ansiedad.
Tiende a producir más tranquilidad incluso sedación, de forma temprana durante el
tratamiento. Quizás las acciones suaves anticolinérgicas contribuyan a este perfil
clínico. Tiene también propiedades inhibidoras del transportador de NE débiles, lo
cual podría contribuir a su eficacia en la depresión, especialmente a dosis altas.
Es un potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintetasa, la cual podría
contribuir en el hombre a la disfunción sexual.
Es conocida por sus síntomas de abstinencia que se producen cuando hay una
interrupción súbita, con síntomas como acatisia, inquietud, cefalea, molestias
gástricas, hormigueo; esto es producido también por el efecto anticolinérgico de
rebote. Se debe disminuir 10mg/día semanales.
 Vida media 21-24 horas
 Dosis 20-50 mg/día.
Fluvoxamina (Luvox)

Entre los primeros ISRS que se lanzaron para el tratamiento de la depresión pero
no fue aprobado en EUA como tal y se considera un agente para el tratamiento del
TOC y ansiedad.
Una segunda acción es su interacción con los receptores sigma 1 aunque más
potente que la sertralina, lo que quizás explique sus acciones ansiolíticas. Tiene
ventaja sobre otros ISRS en el tratamiento de la depresión psicótica y delirante.
 Actualmente está disponible en formulación de acción controlada.
 Dosis de 50mg- 100mg/ día
¿Cuáles son los efectos indeseables de los ISRS?
 Gastrointestinales: nausea, diarrea, estreñimiento (6 a 37%)

 SNC: insomnio, somnolencia, nerviosismo, intranquilidad, ansiedad,
temblor, vértigos, cefaleas, disminución de la sexualidad (11 a 26%).
 Vegetativos: sequedad de boca y sudoración (9 a 30%)
 Los ISRS disminuyen la descarga de las neuronas dopaminérgicas de la
sustancia negra, por lo que pueden producir acatisia o temblor.
 Los ISRS pueden producir un síndrome de indiferencia emocional
 En un mínimo porcentaje de pacientes pueden aparecen leves efectos
anticolinérgicos tras la administración de paroxetina, pero en ningún caso
obligan a suspender el tratamiento
 Últimamente se ha descrito que el citalopram, a dosis superiores a 40
mg/día, produce alargamiento del espacio QT.
Síndrome Serotonérgico
Causado generalmente por uso combinado de fármacos.

Conjunto de síntomas causado por un exceso de serotonina. Es un trastorno de
gravedad variable. En algunos pacientes los síntomas son leves y transitorios pero
puede ser grave. Se manifiesta principalmente por
 alteraciones mentales (intranquilidad, agitación, confusión, desorientación
y coma)
 hiperactividad autonómica (fiebre, taquicardia, diarrea, vómitos, diaforesis
y dilatación pupilar)
 trastornos neuromusculares (temblores, mioclonías, rigidez, hiperreflexia
y ataxia).
Complicaciones:
 HTA
 Coma
 Rabdomiolisis
 CID
 Convulsiones
Tratamiento:
 Suspender el fármaco
 Control de la agitación, hipertermia.
 Administrar antagonista 5HT ( clonazepan, valproato, carbamazepina)
 Implementar cuidados complementarios.
¿Producen disfunción sexual los ISRS?
 anorgasmia (especialmente mujeres) por disminución de la actividad

dopaminérgica mesolímbica como consecuencia de la acción inhibidora de
las proyecciones serotoninérgicas de los núcleos del rafe al cerebro medio
 retraso de la eyaculación
 disminución de la libido
 disminución de erecciones nocturnas y matutinas. Debido a la
disminución de las erecciones nocturnas y matutinas podría estar
relacionada, por lo menos parcialmente, con la supresión del sueño REM
que producen los ISRS
Por otra parte, el óxido nítrico es el transmisor que liberado en el propio endotelio
vascular mediatiza la consecución de la erección en el varón y la plataforma
orgásmica en la mujer. La mayoría de antidepresivos selectivos reducen su
producción; lo cual implica un riesgo de disfunción eréctil añadido. El
escitalopram carece de este efecto aunque al igual que los demás disminuye el
impulso sexual.
Agonistas parciales/ Inhibidores de la recaptación de serotonina

(SPARIs)
La combinación de la inhibición de la recaptación de serotonina con agonismo

parcial 5HT1A es conocida desde hace mucho tiempo por reforzar las propiedades
antidepresivas y la tolerabilidad de los ISRS. Teóricamente la acción de los SPARI
podrían dar lugar a un inicio más rápido del antidepresivo, si es que la rápida
elevación de 5HT está relacionada a un rápido inicio del antidepresivo. Sus
acciones podrían resultar en una menor disfunción sexual, debido a grados
menores de inhibición del transportador de serotonina.
Vilazodona (Viibryd)

Es un inhibidor de la recaptación de 5-HT y agonista parcial de los receptores
5-HT1A. Se caracteriza por producir muy poca disfunción sexual y aumento de
peso.
 Está indicado en la depresión mayor a dosis de 10, 20 y 40 mg/día por la
mañana.
 Vida media: 25 horas
 No administrarlo en pacientes con convulsiones.
 Puede aumentar el riesgo de sangrado.
Trazodona (Desyrel)
Presentación: 50mg, 100mg, 150mg, 300mg

Es un ISRS con acción sobre receptores ya que es un agonista parcial 5-HT 1A y
antagonista 5-HT2A, 5-HT2C, α1, α2 y H1. Se utiliza fundamentalmente como
hipnótico a dosis de 25-100 mg.
 Vida media: 3-6 horas.
 Dosis máxima en adultos: 600mg/día
Inhibidores de la recaptacion de Serotonina- Norepinefrina

(SNRIs)
Combinan la sólida inhibición de SERT de los ISRS con diversos grados de

inhibición de norepinefrina o NET. Parecen tener mayor eficacia antidepresiva
conforme la dosis aumenta, debido al aumento progresivo de inhibición de NET
conforme se aumenta la dosis (es decir, la estimulación noradrenergica).
Aunque son muy conocidos por tener una acción dual, tiene una tercera acción
sobre la dopamina en el córtex prefrontal, pero en ningún otro lugar del cerebro,
por eso no son agentes de acción triple dado que no inhiben el transportador de
dopamina. Por tanto, podemos decir que tienen dos acciones y media, liberan
serotonina y norepinefrina en todo el cerebro y dopamina en el córtex prefrontal
solamente.
Venlafaxina (Effexor)
Presentación: (25mg, 50mg, 75mg, 100mg)

Es dosis dependiente. A dosis bajas (75 mg/d) predomina la acción serotonérgica,
pero si incrementamos la dosis a 150 mg/d se manifiesta ya más claramente la
inhibición de la recaptación de noradrenalina, y a 225 mg/d se le suma la acción
dopaminérgica. Se caracteriza por tener un elevado perfil de eficacia incluso en
depresiones resistentes.
 Dosis inicial 75 mg/d; dosis media 150 mg/d y dosis elevadas (> 250
mg/d) produce inicio de acción más rápido que otros antidepresivos. Dosis
máxima en adultos: 375mg/día
 Ampliamente empleada en los trastornos de ansiedad.
 Utilizado también en los dolores neuropáticos.
 Vida media de eliminación es de 5 horas y la de su metabolito activo de 11
horas. Vida media preparado de liberación prolongada: 15 horas.
 Está disponible en una presentación de liberación prolongada (venlafaxina
XR)
Desvenlafaxina (Pristiq)
Presentación: (50mg, 100mg)

Es metabolito de la venlafaxina y, al igual que la venlafaxina, es un inhibidor de la
recaptación de la 5-HT y NA y mucho menos de la DA. Tiene mayor inhibición
NET respecto a inhibición SERT respecto a la venlafaxina.
Eficaz en la reducción de síntomas vasomotores (sofocos, sudoración nocturna)
en mujeres perimenopausicas, estén deprimidas o no.
 Se administra a dosis de 50-100 mg/día
Duloxetina (Cymbalta)
Presentación: cápsulas de 30mg, 60mg
Un aspecto que diferencia a la duloxetina de la venlafaxina es que la duloxetina,
utilizada en clínica, inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina a todas las
dosis administradas y la proporción de la inhibición es estable.
 Su vida media es de 12 horas
 dosis es de 60 mg/día, aunque puede aumentarse hasta 120 mg/día.
 Es el único ATD aceptado por la Agencia Europea del Medicamento para el
dolor neuropático (diabético, fibromialgia)
 Dentro de los efectos indeseables NO retención urinaria ni sensación de
prostatismo al igual que no se han observado incrementos de la tensión
arterial.
Los estudios clínicos realizados indican su eficacia sobre los tres grupos
sintomáticos principales de la depresión: síntomas afectivos, ansiosos y
somáticos.
Milnacipran (Ixel, Dalcipran)
En Estados Unidos no está aprobado para la depresión pero si para la

fibromialgia. Se debe administrar dos veces al día por su vida media más corta.
 Tratamiento de la fibromialgia
Inhibidores de la recaptación de Norepinefrina – Dopamina

(NDRIs)
Bupropión (Wellbutrin)
Presentación: (75mg, 100mg)

En Estados Unidos fue lanzado al mercado inicialmente como un antidepresivo
con una presentación e liberación inmediata que requería su administración tres
veces al día; recientemente apareció un preparado que requiere solo dos veces al
día y otro de administración única en el día (bupropion XL).
 Vida media(depende del preparado): 10-14 horas o 20 horas.
 administración diaria a dosis de 150-300 mg/día. Dosis máxima: 450mg/día
 Efectivo en la adicción a nicotina, lo cual es consistente con la posibilidad
que la ocupación del DAT en el estriado y el núcleo accumbens sea
suficiente para mitigar el craving, o ansiedad por abstinencia, pero no
para provocar abuso.
 Especialmente indicado en aquellos síntomas por deficiencia de dopamina
y afecto positivo reducido.
 No produce disfunción sexual ni otros indeseables de los ISRS.
Efectos indeseables:
– Náuseas y vómitos.
– Cefaleas.
– Insomnio.
– Estreñimiento.
– Vértigo, mareos..
– Ansiedad.
– Temblor.
– Sudoración localizada.
– Proconvulsivante: La administración de bupropión está relacionada con riesgo
de convulsiones en función de la dosis. A la dosis diaria máxima recomendada
(300 mg al día), la incidencia de convulsiones es aproximadamente de un 0,1%
(1/1.000). Existe un riesgo aumentado de aparición de convulsiones en pacientes
con factores de riesgo que predispongan a un umbral de convulsiones más bajo.
En estos casos, se deberá considerar una dosis máxima diaria de 150 mg.
Inhibidores selectivos de la recaptación de Norepinefrina (SNRIs)
Reboxetina
La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina. Al igual

que la desipramina, estará indicada en aquellas patologías en las que exista una
disminución del funcionalismo noradrenérgico; actuará como antidepresivo pero
con especial énfasis sobre la conducta social, energía, concentración, interés y
capacidad de trabajo.
 Esta aprobada como antidepresivo en Europa pero no en EUA.
Sus efectos indeseables parecen de tipo anticolinérgico, pero se deben a la
estimulación adrenérgica. Los más frecuentes son la sequedad de boca y la
sensación de retención urinaria y, en menor proporción, insomnio, ansiedad,
sudoración localizada y taquicardia; pero también pueden aparecer de forma
esporádica, temblor y midriasis.
Atomoxetina (Strattera)
Presentación: (cápsulas 10mg, 25mg, 40mg, 60mg, 80mg, 100mg)

 Uso particular para el TDAH y no como antidepresivo
 Dosis máxima en adultos 100mg/día.
Agomelatina
Es un antidepresivo que se caracteriza por ser agonista de los receptores

melatoninérgicos MT1/MT2 y antagonista de los serotonérgicos 5-HT2C.
Los receptores melatoninérgicos intervienen en la regulación de los ritmos
circadianos. Están presentes en todos los organismos vivos y están regulados por
los núcleos supraquiasmáticos (NSQ), considerados como el “reloj central” de
nuestro organismo. Su función es la modulación de parámetros biológicos,
fisiológicos y comportamentales como temperatura corporal central, presión
arterial, secreción hormonal, respuesta inmune, actividad motora, rendimiento
cognitivo y ritmos vigilia-sueño.
La agomelatina contrarreta las alteraciones típicas del ritmo circadiano que se
observan en la depresión consiguiendo un avance de fase del sueño que lo lleva a
un lugar más fisiológico y consigue un sueño de más calidad y que la energía de
los pacientes aumente durante el día.
La agomelatina no produce síndrome de discontinuación.
¿A qué se debe el efecto antidepresivo de la agomelatina?
A la acción conjunta y sinérgica sobre los receptores melatoninérgicos y

serotonérgicos.
Depresión Agomelatina
 Alteración del sueño:

Insomnio facilita la conciliación del sueño
Ruptura arquitectura del sueño mejora calidad del sueño
Alteración ritmo circadiano restablece ritmos circadianos
 Vulnerabilidad al estrés antagoniza efectos del estrés
 Alteraciones citoestructurales incrementa neurogenesis

del hipocampo en el hipocampo
 Nauseas diarrea
 Mareo estreñimiento
 cefalea dolor abdominal epigástrico
 somnolencia hiperhidrosis
 insomnio dolor de espalda
 migraña cansancio
 ansiedad
Mirtazapina (Remeron)
Es un antidepresivo con un mecanismo de acción diferentes ya que es un

antagonista de los receptores alfa2 noradrenérgicos con lo cual produce un
incremento indirecto de la liberación de serotonina y noradrenalina al mismo
tiempo que es un antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, siendo eficaz
tanto en la depresión como en la ansiedad, pero tiene una marcada acción
sedativa (somnolencia elevada); no tiene efectos como inhibidor de la recaptación
de monoaminas.
 Su vida media es de 20-40 h
 La dosis es de 15 a 45 mg/día. Preferiblemente en las noches.
Presentación:
Comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg.
Comprimidos bucodispersables de 15, 30 y 45 mg.
Indicaciones:
 Depresión
 Agente de potenciación: con otros ATD como venlafaxina conocido como
Combustible para cohetes de California, por la potente acción
antidepresiva, poniendo al paciente "en órbita" fuera de las profundidades
de la depresión.
 Trastornos de ansiedad (pánico, ansiedad generalizada, ansiedad social)
 Emesis
 Depresión con insomnio
Efectos adversos:
 Sedación: este efecto puede aparecer en hasta el 50% de los pacientes

durante la primera semana de tratamiento.
 Aumento del apetito y la ganancia de peso: esto puede ocurrir en el 15-25%
de los pacientes.
 Boca seca
 Agranulocitosis: en estudios previos a la comercialización pero no hay
relación establecida.
 Disfunción sexual inducida por antidepresivos
 Trastornos gastrointestinales menor que el resto
 Insomnio de los ISRS
Mianserina
Tiene un mecanismo de acción parecido a la mirtazapina, ya que es antagonista

alfa2 presináptico y antagonista de los mismos receptores serotonérgicos, pero
además inhibe la recaptación de la noradrenalina. Es un potente antagonista H1,
por lo que tiene una acción sedativa muy importante.
La vida media de eliminación (21-61 horas) es suficiente para justificar una
administración única al día.
 Puede producir depresión de la médula ósea
 Disminuye el umbral convulsivo (como el resto de los antidepresivos)
 Dosis: 30-60mg/día
Los Inhibidores de la MAO (IMAO)
Fueron descubiertos por accidente cuando se vio que un fármaco antituberculoso,

la iproniacida, ayudaba en la depresión que coexiste en algunos pacientes con
tuberculosis.
Los inhibidores de la MAO fenelcina, isocarboxazida y tranilcipromina son todos
ellos inhibidores enzimáticos irreversibles y por eso la actividad enzimática no
reaparece hasta que una nueva enzima es sintetizada, 2-3 semanas más tarde.
Subtipos de MAO
Es importante señalar que ambos MAO metabolizan la dopamina y tiramina.

La inhibición del MAO B no es útil como antidepresivo ya que no tiene efectos
directos sobre el metabolismo de serotonina y norepinefrina. La inhibición de la
MAO B se especula puede ralentizar el curso de varios trastornos degenerativos,
incluyendo el Parkinson.
Los IMAO inhiben el catabolismo de la tiramina y pueden producir crisis
hipertensivas y ECV.
Indicaciones:
 trastornos por ansiedad en los que predomine el síntoma depresión

 depresiones atípicas
 trastornos de pánico
 trastorno obsesivo compulsivo
Son muy numerosos: inquietud, insomnio, constipación, anorexia, náuseas y

vómitos, sequedad de boca, retención urinaria, incremento tensional en
hipertensos, impotencia transitoria, rash cutáneo, vértigos, somnolencia, debilidad
hipotensión ortostática y alteraciones del sueño.
 Interacción medicamentosa y alimentaria
Todo esto hace que su prescripción sea muy restringida.
Interacciones con otros fármacos
¿Qué contraindicaciones tienen?
• Insuficiencia cerebrovascular.
• Enfermedades cardiovasculares.
• Hipertensión.
Toxicidad por serotonina (criterios de Sternbach)

 Adición reciente o refuerzo con agente serotoninergico
Ausencia de otras posibilidades etiológicas (infección, abstinencia)
 Sin adición reciente de agente serotoninergico
Por lo menos tres de los siguientes:
 Agitación
 Mioclono
 Hiperrreflexia
 Diaforesis
 Temblores
 Diarrea
 Ataxia
IMAO y medicamentos para el dolor.
Fenelcina (es el comercializado en España)

Vida media: 11 horas
Dosis mg/día: 30-90
Los Inhibidores Reversibles de la MAO- A (RIMA)
Se caracteriza por la inhibición selectiva (solo la forma A) y reversible de la MAO,

por lo que carece de los efectos secundarios e interacciones de los IMAO. Mejora
del rendimiento intelectual, no afectan o incluso mejora la memoria y antagoniza
levemente los efectos del alcohol. Los efectos indeseables más frecuentes son:
sequedad de boca, cefaleas, vértigo, insomnio, temblor, sudoración y
constipación.
Moclobemida 300mg inhibe el 80% MAO A y el 30% de la MAO B bloqueando la

descomposición de serotonina y norepinefrina y en menor medida de dopamina.
Dosis mg/día: 300-600
Antidepresivos de Refuerzo
En la actualidad se utilizan una serie de agentes, dispositivos y procedimientos de

refuerzo de manera aislada o en combinación con antidepresivos estándar para
potenciar su eficacia.
L-5-Metiltetrahidrofolato (L-metilfolato): modulador monoaminérgico
El metilfolato, sintetizado en el
organismo a partir del folato o
dihidrofolato en la dieta o disponible
como suplemento alimenticio con
prescripción es un importante
regulador de un cofactor fundamental
para la síntesis del neurotransmisor
mono- amina, concretamente la
tetrahidrobiopterina o BH4.
Los antidepresivos como ISRS se basan en la síntesis mantenida de monoaminas

para funcionar, si no hay monoaminas, la inhibición de la recaptacion es inefectiva.
Sin embargo, la reposición de monoaminas por el L- metilfolato teóricamente
permitiría que estos pacientes obtuvieran respuesta a los antidepresivos.
NEUROMODULACIÓN, un tratamiento eficaz en más del 50 % de los casos de

depresión sin remitir con fármacos
La neuromodulación es un procedimiento que permite modificar la actividad del

sistema nervioso para mejorar la calidad de vida del paciente y la función del
organismo humano. En el caso de la depresión se emplea la ESTIMULACIÓN
MAGNÉTICA TRANSCRANEAL repetitiva (rTMS) (EMT), una técnica que resulta
eficaz, indolora y no invasiva. Aunque en España resulta bastante novedosa, en
países como Estados Unidos o Canadá este tipo de terapia es muy frecuente.
Además, demuestra resultados exitosos en más del 50 % de pacientes con
depresión crónica que no remite con fármacos.
El aparato de EMT se sitúa de forma que crea un impulso eléctrico en el córtex
prefrontal dorsolateral. Presumiblemente la estimulación de esta área produce la
activación de varios circuitos cerebrales que conducen al efecto antidepresivo. La

EMT también libera neurotransmisores localmente, en el área del iman
despolarizandolo y liberando neurotransmisores desde sus terminales axonicos
del CPFDL. Otra ventaja es que no existen efectos secundarios periféricos como
náuseas, ni aumento de peso, disfunción sexual ni cambios en la tensión arterial.
ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA
La estimulación cerebral profunda (ECP) es un tratamiento experimental para las

formas más graves de depresión. La estimulación cerebral profunda de neuronas
en algunas áreas cerebrales ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de las
complicaciones motoras de la enfermedad de Parkinson y está en estudio para el
tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.
El dispositivo de estimulación es un
generador de impulsos a batería
implantado en la pared torácica,
como un marcapasos. Uno o dos
electrodos son llevados por debajo
del cuero cabelludo hasta el
cerebro, guiándose al hacerlo por
técnicas de neuroimagen y pruebas
de neuroestimulación para facilitar
su emplazamiento exacto en el área
cerebral determinada.
La punta de cada electrodo está
formada por varias áreas de
contacto que usualmente se
extienden secuencialmente para
cubrir partes adicionales del objetivo
anatómico. El generador de pulsos produce pulsos breves y repetidos de corriente,
que se ajusta según la impedancia de cada tejido individual. Los efectos

secundarios más frecuentes son los derivados del propio procedimiento.
Selección del antidepresivo teniendo en cuenta los síntomas.
1. En primer lugar los síntomas llevan a un diagnóstico, luego se deconstruyen

como síntomas específicos que un paciente está experimentando.
2. Se emparejan estos síntomas con los circuitos cerebrales que
hipotéticamente los median y con la regulación neurofarmacologica de
estos circuitos por los neurotransmisores.
3. Las opciones de tratamiento disponibles se escogen para eliminar los
síntomas uno por uno.
4. Cuando los síntomas persisten, se cambian o se añade un tratamiento con
un mecanismo diferente.
NE/DA
Ejemplo:
Inhibidores recaptación 5HT – NE
Inhibidores recaptación NE- DA
Inhibidores recaptación NE
+ antipsicótico atípico
+ L- metilfolato
+ 5HT 1A agonista
5HT/GABA/
Histamina
AD sedante
Hipnótico
Combo de triple acción
La terapia antidepresiva de tripla acción con modulación de tres sistemas de

neurotransmisores monoaminergicos ( 5HT, DA, NE) se lograrían combinando un
ISRS con inhibidor de la recaptacion de norepinefrina-dopamina, quizás la más
utilizada en Estados Unidos, o la de un inhibidor de recaptacion de NE con un
inhibidor de la recaptacion de NE- dopamina, aportando incluso más acción
noradrenergica.
Futuros tratamientos para trastornos del humor
Los inhibidores triples de la recaptación (TRIs) o los inhibidores de la

recaptacion de 5HT-NE-DA están en ensayos clínicos. Parece que demasiada
actividad dopaminergica puede dar lugar a un fármaco de abuso y que un bloqueo
DAT insuficiente significa que el agente es esencialmente un SNRI.
Los agentes multimodales, donde tenemos la vilazodona (combinación de

acciones SERT mas agonista parcial 5HT 1A ) y actualmente está en desarrollo la
vortioxetina que actua a través de los tres modos: bloqueo de recaptacion
(SERT), modo receptor de proteína G ( agonista parcial 5HT 1A, 5HT 1B/D,
antagonista 5HT7) y modo del canal ionico (5HT3 antagonista)
Indicación de los antidepresivos según el tipo de depresión
Según evidencias existe también una mayor eficacia de los IMAO en la depresión
atípica y el empleo de antidepresivos serotonérgicos en el TOC.
¿Cuánto tiempo debe de mantenerse y a qué dosis el tratamiento

antidepresivo?
El tratamiento agudo comprende las primeras ocho semanas de tratamiento

hasta la remisión. Sin embargo, el riesgo de recaída o reaparición de síntomas
depresivos del episodio que se está tratando es segura si se suspende el mismo
antes de nueve meses, por lo que esta será la duración mínima del tratamiento en
un primer episodio y se denomina tratamiento de continuación.
Un segundo o tercer episodio implica un tratamiento profiláctico que en muchas
ocasiones es indefinido.
Debe tener en cuenta la importancia de un buen cumplimiento terapéutico ya que
cada nuevo episodio depresivo implica un riesgo autolítico importante. En efecto,
hasta un 15 % de los pacientes depresivos mueren a consecuencia de una
tentativa de suicidio.
¿Cuándo empiezan a actuar los fármacos antidepresivos?
El inicio de la acción terapéutica de los antidepresivos se sitúa entre la 2.a y 5.a

semana. Sin embargo, en algunos casos, puede que la ansiedad o algunos
síntomas somáticos mejoren precozmente, pero los síntomas emocionales
necesitan más tiempo para empezar a mejorar.
¿Qué se puede hacer con un paciente que no presenta una mejoría

suficiente a las seis semanas de tratamiento?
 Sustitución
 Combinación
 Adición: o potenciación con sustancias que no son antidepresivas “de per
se” (litio, antagonistas 5-HT1A)
¿Pueden ser útiles las dosis bajas de antidepresivos tricíclicos o similares?
Las dosis bajas de tricíclicos (25-50 mg/d) carecen de acción antidepresiva,

pero sí que producen efectos indeseables. Estas dosis bajas de tricíclicos
producen cambios (del sueño, urinarios, cognitivos, digestivos, sexuales etc.), que
pueden ser interpretados por el enfermo como terapéuticos, lo que puede ser de
utilidad en depresiones leves (efecto placebo).
¿En qué casos se debe plantear un tratamiento de por vida con ATD?
• Si es un primer episodio y la edad es superior a 50 años.

• Con más de 40 años y dos episodios.
• Tres o más episodios.
¿Qué debemos recordar de las interacciones?
• Las interacciones teóricas no significan necesariamente trascendencia clínica.

• Precauciones especiales con:
– Anticoagulantes.
– Antiarrítmicos.
– Antiepilépticos.
– Betabloqueantes.
– Nuevos antihistamínicos.
– Opiáceos.
– Hipoglucemiantes orales.
– Otros psicofármacos.
Insuficiencia renal, insuficiencia hepática y cardiopatías

LOS REGULADORES O ESTABILIZADORES DEL HUMOR
Según Stahl son fármacos que tienen una o más de las siguientes acciones en el
trastorno bipolar y que por consideraciones históricas se llaman "estabilizadores":
 Para tratar desde arriba (reducir los síntomas de la manía)
 Estabilizar desde arriba (prevenir recaídas y recurrencias de la manía)
 Para tratar desde abajo (reducir síntomas de depresión)
 Estabilizar desde abajo (prevenir recaídas y recurrencias de la depresión)
Carbonato de Litio, el estabilizador del humor clásico. (Lithium)
Esta probada su efectividad en episodios maníacos y en la prevención de

recurrencias especialmente de episodios maniacos y quizás en menor medida de
episodios depresivos.
 Es preciso controlar la litemia con regularidad y esta debe estar entre 0,6
mEq/l a 1,2 mEq/l para que no aparezcan efectos tóxicos.
Efecto estabilizador del humor:
El litio produce un aumento de la actividad de la enzima ATPasa Na-K (la cual se

encuentra disminuida en el TBP), en la membrana de los eritrocitos con la
disminución subsiguiente de la concentración intracelular de sodio y calcio (que se
encuentran aumentados en el TBP).
Sobre los mecanismos DA, el litio disminuiría la actividad presináptica y evitaría
la regulación alza y la hipersensibilidad de los receptores postsinápticos.
La dopamina estaría implicada en las fases depresivas y en la hiperactividad y

psicosis de las fases más graves de manía.
 Presentación: tableta 250mg. (150mg,300mg,600mg)
 el litio ha demostrado tener un potente efecto neuroprotector tanto in vitro
como in vivo (previene progresión deterioro cognitivo a enfermedad de
Alzheimer)
 Las dosis oscilan entre 900 y 1800 mg/día (en varias dosis al día) hasta
alcanzar la litemia deseada. Máximo en adultos: 2400mg/día
 Su vida media es de 18-30 h.
 Su uso tiene efectos a largo plazo sobre el tiroides y riñón.
 Estrecho marco terapéutico que necesita ser monitorizado regularmente
para mantener litemia en rango no toxico.
Intoxicación por litio

En la intoxicación aguda:
 los primeros síntomas son los gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor
abdominal y a veces diarrea,
 progresa hacia la aparición de síntomas neuromusculares (distonías,
hiperreflexia, ataxia, agitación, confusión y en casos graves coma y
convulsiones).
La intoxicación crónica:
 síntomas y signos neurológicos (que pueden quedar como secuelas en un
10%), a los que se unen las
 alteraciones electrocardiográficas (cambios en la repolarización,
inversión del segmento ST-T y prolongación de los intervalos PR, QRS y
QT).
 toxicidad renal
 efectos antitiroideos o el hiperparatiroidismo son otras complicaciones de la

intoxicación crónica.
La litemia puede ayudarnos a confirmar el diagnóstico. Los niveles superiores a 2

mEq/l se consideran tóxicos; sin embargo, en intoxicaciones crónicas pueden
tolerarse niveles hasta 3 mEq/l
Anticonvulsivos como estabilizadores del humor.
Valproato o Ácido Valproico (Depakene)
Presentación- 190 mg (125mg, 250mg, 500mg)

Es un anticonvulsivante que se utiliza como estabilizador del humor. Además del
trastorno bipolar y anticonvulsivante, se utiliza en la manía, en la profilaxis de la
migraña y como tratamiento complementario en la esquizofrenia y otras psicosis.
Al menos existen tres posibilidades para explicar cómo actúa: inhibiendo canales
de sodio sensibles al voltaje (la teoría es que al pasar menos sodio al interior de la
neurona, se produce una disminución de la liberación de glutamato y por tanto
menor neurotransmisión excitadora), potenciando las acciones del GABA y
regulando cascadas de transducción de señal.
 tiene menor toxicidad que el litio
 Las dosis habituales de valproato son de 1200 a 1500 mg/día en la manía,
de 500 a 1000 mg/día en la migraña y de 10 a 60 mg/kg/día en la epilepsia.
 Su vida media es de 9-16 horas.

 Efectividad probada en la migraña.
Los efectos indeseables más frecuentes son:
 alteraciones gastrointestinales
 diplopía
 sedación
 temblor
 edema
 aumento peso
 alopecia
 trombocitopenia
Otros efectos adversos pueden ser relacionados con toxicidad fetal como
defectos del tubo neural, espina bífida, anencefalia, teratógeno en dosis
superiores a 110 mg/día , autismo, aumento de peso, trastornos metabólicos,
riesgo de amenorrea y ovarios poliquísticos en mujeres en edad fértil.
El uso combinado con ácido fólico disminuye el riesgo de: aborto espontaneo y
complicaciones farmacológicas.
Carbamacepina (Equetro)
Presentación: tableta 200mg

Su mecanismo de acción que coincide en algunos aspectos con el litio. Al igual
que los anteriores, deben controlarse sus niveles plasmáticos debido a su
toxicidad. Tiene efectos supresores sobre la medula ósea. La carbamacepina
bloquea los canales de Na dependientes de voltaje, disminuye la liberación de
glutámico por inhibición del flujo de Ca ++ , el recambio de dopamina y recaptacion
de 5HT.
 Las dosis habituales son 400 a 1.200 mg/día
 Su vida media es de 26-65 horas.
 Efectividad probada en el dolor neuropáticos.
 Efecto sedante
Efectos indeseables más importantes están:
 Vértigos, somnolencia, pérdida del equilibrio, confusión, cefaleas.

 Náuseas, diarrea.
 Visión borrosa.
 Toxicidad fetal (provoca defectos en el tubo neural, espina bífida)
 Anemia aplástica, agranulocitosis (raro).
 Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.
 Síndrome de Stevens-Johnson (raro).
Es de los que menos problemas provocan en el embarazo junto a la lamotrigina y

oxcarbacepina.
Lamotrigina (Lamictal)

Se considera como la más eficaz y de primera línea en la depresión bipolar. .
Además de anticonvulsivante, también se utiliza como coadyuvante en la
esquizofrenia y otras psicosis y en dolor crónico. Actúa bloqueando la subunidad
alfa de los canales Na; acción sobre los canales de Ca ++ y K+ lo cual inhibe la
descarga repetitiva de la neurona y reduce la liberación de glutamato.
 Las dosis habituales en trastorno bipolar son de 100-200 mg/día como
monoterapia y de 100 mg/día asociado a otros fármacos como valproato
 Su vida media es de 33 horas, pero si se asocia valproato es de 59 y de 14
si se asocia carbamacepina
 El valproato eleva los niveles de lamotrigina.
Efectos indeseables más importantes son:
 Rash cutáneo
 Síndrome de Stevens Johnson (necrolisis epidérmica toxica) –raro-
 Sedación, visión borrosa o doble, mareos, ataxia, temblor, insomnio, falta
de coordinación, cansancio.
 Náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, rinitis.
Anticonvulsivos con eficacia dudosa en el trastorno bipolar
Oxcarbacepina
Es un profármaco que necesita convertirse en 10-hidroxicarbacepina. Es mucho

menos tóxico que la carbamacepina y no precisa de controles plasmáticos.
 La dosis habitual es de 1.200 a 2.400 mg/día
Efectos indeseables más frecuentes son:
 Sedación, mareos, cefaleas, ataxia, nistagmus, confusión, nerviosismo,

 cansancio.
 Náusea, vómitos, dolor abdominal, dispepsia.
 Diplopía, vértigo (raros).
 Hiponatremia.
Topiramato

Además de sus indicaciones como anticonvulsivante y como regulador del humor

(eficacia muy discutida).
 está indicado en la profilaxis de la migraña.
 En combinación con el bupropion se usa para la pérdida de peso en la
obesidad.
 También utilizado en el abuso de sustancias (tabaquismo, alcoholismo).
Tiene una especial acción sobre el control de los impulsos, por lo que su
posible abanico de posibles indicaciones puede ser muy amplio (trastornos de
personalidad, alcoholismo, conductas impulsivas).
 También ha demostrado su eficacia en la bulimia.
 Las dosis habituales son de 200 a 400 mg/día. Es conveniente escalar
las dosis progresivamente y repartirlas en dos tomas diarias
El lugar exacto de acción del topiramato se desconoce pero este agente parece
potenciar la acción del GABA y reducir la acción del glutamato interfiriendo en los
canales sensibles a voltaje tanto de sodio como de calcio pero de una forma
diferente y en un lugar distinto de los descritos anteriormente.
Efectos indeseables más frecuentes son:

• Sedación, astenia, mareos, ataxia, parestesias, nerviosismo, nistagmus, temblor.
• Náusea, pérdida del apetito, pérdida de peso.
• Visión borrosa o doble, depresión, problemas de concentración o de memoria,
confusión, retardo psicomotor, problemas al hablar o de lenguaje, cansancio,
cambios en el sentido del gusto.
• Raramente puede producir acidosis metabólica, oligohidrosis e hipertermia (más
frecuente en niños).
• Se recomienda beber mucho líquido para prevenir litiasis renales.
Gabapentina (Gabarone, Gralise, Fanatrex, Neogab)

Según Stahl parece tener poca o ninguna acción estabilizadora del estado del
ánimo.
Además de su acción anticonvulsivante y reguladora del humor, tiene utilidad en el
tratamiento del dolor crónico y en el tratamiento coadyuvante de la ansiedad.
 dosis de 900 a 1.800 mg/día en tres tomas.
 Vida media: 5 a 7 horas.
Efectos indeseables son:
• Sedación, mareos, ataxia, nistagmus, temblor, cansancio.

• Vómitos, dispepsia, diarrea, boca seca, estreñimiento, aumento de peso.
• Visión borrosa.
• Edema periférico.
Pregabalina ( Lyrica, Lunel)
Indicado como anticonvulsivante para el dolor neuropático, ansiedad generalizada,

trastorno de pánico, ansiedad social y fibromialgia.
 dosis de 150 a 600 mg/día repartido en 2-3 tomas al día.
 Su vida media es de 5-7 horas y no es metabolizada.
Tanto la Gabapentina como la Pregabalina han demostrado ser eficaces para

diversos cuadros dolorosos desde el dolor neuropático a la fibromialgia, como
diversos trastornos de ansiedad.
Bloqueadores del canal de Calcio (L- tipo)
Hay varios tipos de canales de calcio, entre ellos los tipo L, que se ubican en
neuronas donde su función aún está siendo discutida y hay cierta evidencia que
apunta a que los bloqueadores del canal de calcio (especialmente del tipo
dihidropiridina) podrían ser útiles para algunos pacientes con trastorno bipolar.
Riluzol (Rilutek)
Fue desarrollado para ralentizar la progresión de la esclerosis lateral amiotrofica

(ELA o enfermedad de Lou Gerhig). En teoría debe disminuir la liberación de
glutamato con un mecanismo similar al postulado para la lamotrigina. El problema
con el Riluzol es que es bastante caro y su uso se asocia con frecuencia a
anomalías de la función hepática.
Antipsicóticos atípicos como estabilizadores del humor.
El antagonismo D2 o las propiedades agonistas parciales de los antipsicóticos

atípicos pueden explicar la reducción de los síntomas psicóticos en la manía; y sus
propiedades antagonistas 5HT2A explicarían la reducción de los síntomas
maniacos no psicóticos y de los síntomas depresivos. Esto podría ocurrir vía
reducción de la hiperactividad glutamatergica en unas neuronas piramidales
excesivamente activas mediante antagonismo 5HT 2A. Asi se reducirían los
síntomas asociados a la hiperactividad de glutamato, que pueden ser tanto
maniacos como depresivos dependiendo de los circuitos involucrados.
Todos los antipsicóticos atípicos están aprobados para la esquizofrenia y la
mayoría para la manía, pero solo uno para la depresión bipolar (quetiapina), con
otro que cuenta con múltiples ensayos clínicos positivos en la depresión bipolar
(lurasidona).
Otros agentes empleados en el trastorno bipolar.
Los ácidos grasos omega-3
Son ácidos grasos esenciales poliinsaturados. Las fuentes más ricas son:
 Peces de aguas frías (salmón, sardina)
 Semillas de chia o salvia
 Semillas de calabaza
 Nueces
 Semillas de cáñamo
 Carnes de animales criados con pasto
Según conclusiones sobre su uso extraídas de la biblioteca Cochrane tiene utilidad

en la diabetes mellitus, enfermedad de crohn, colitis ulcerosa, claudicación
intermitente, prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, fibrosis
quística, trastorno bipolar (como adyuvante para los síntomas de depresión).
Según investigaciones recientes sugieren que los ácidos grasos omega-3 pueden
inhibir la proteína fosfoquinasa C (PKC), de manera no diferente a las acciones
descritas por el valproato.
Tratamientos de primera línea en el trastorno Bipolar.
No todos los paciente bipolares son complicados, especialmente al inicio de la

enfermedad y cuando se presentan por primera vez en la atención primaria en la
fase depresiva.
La mejor elección para el paciente no complicado debería ser no dañar y evitar
prescribir antidepresivos en monoterapia sin importar cuales sean los síntomas
actuales. Esto comienza con una prudente determinación de cuando los síntomas
depresivos son debidos a una depresión bipolar y cuando a una depresión
unipolar; si es bipolar se podría optar por el uso de lamotrigina o un antipsicótico
atípico. Pueden presentarse casos de "manía leve" lo que sugiere que el
tratamiento con valproato, litio o un antipsicótico atípico en monoterapia o en
combinación podría reducir sustancialmente los síntomas de manía.
Depresión Bipolar VS Depresión Unipolar
Depresión bipolar:
1. Antecedentes parientes de primer grado
2. Presencia de síntomas maniacos anteriores
3. Edad temprana de inicio

4. Presencia de más síntomas atípicos: hipersomnia, hiperfagia, síntomas
psicóticos más frecuentes
5. Síntomas son frecuentes en el posparto
6. Duración menor que la depresión unipolar
Las combinaciones de estabilizadores del humor son el estándar

para el tratamiento del trastorno bipolar.
Hoy en día parece preferible llevar al paciente a una remisión sintomática sin
importar cuantos agentes tome. Las combinaciones con mayor grado de evidencia
son la asociación de litio o valproato a un antipsicótico atípico.
Puede causar elevación

en los niveles de
lamotrigina y aumenta el
riesgo de producir rash
cutáneo grave
Algunas de las combinaciones innovadoras procedentes de expertos de distintas zonas

geográficas son:
1. Preparado bipolar de Boston: cualquier combinación de estabilizadores que no

incluya un antidepresivo.
2. Cocktail con precaución de California: asociación de un antidepresivo a uno o
más estabilizadores del humor, uno de ellos con eficacia solida contra la manía o su
recurrencia.
3. Abrillantador del humor de Tennessee: cuando al administrar un antidepresivo
el paciente tiene efectos adversos activadores, se asocia un antipsicótico atípico en vez
de suspender el tratamiento.
Futuros Estabilizadores del Humor
Las nuevas investigaciones se centran en el desarrollo de nuevos antipsicóticos y

anticonvulsivos; igualmente se dirigen investigaciones hacia nuevas formas para
bloquear la acción glutamatergica o unirse a la zona de sigma- 1. Tanto la quetamina
como el dextrometorfano actúan en estas zonas.
Ansiolíticos
Solapamiento del TDM y trastornos de ansiedad
Aunque los síntomas principales del trastorno de ansiedad (ansiedad y preocupación) se

diferencian de los síntomas principales de la depresión mayor (falta de interés y humor
deprimido) existe un considerable solapamiento con el resto de los síntomas asociados a
estos trastornos. Por ejemplo, la fatiga, las alteraciones del sueño, los problemas de
concentración son comunes en ambos trastornos.
Cada trastorno de ansiedad tiene gran cantidad de síntomas que se solapan con otros
trastornos de ansiedad. Los trastornos de ansiedad conllevan también una gran
comorbilidad, tanto con la depresión mayor, otros trastornos de ansiedad, abuso de
sustancias, TDAH, trastorno bipolar, trastornos del dolor, trastornos de sueño.
Ansiedad La ansiedad puede

descomponerse en dos
síntomas fundamentales: miedo y
preocupación.
Estos síntomas están presentes en
todos los trastornos de ansiedad.
Circuito centrado en la
Amígdala
Circuito cortico-estriado-
talámico - cortical
La primera explicación neuroanatómica de la emoción y el miedo se debe a Papez

y su circuito:
Estímulos o experiencias
sensoriales
entran por Controla la amígdala para

que no mande señales
desproporcionadas
Bibliotecario
Estas experiencias sensoriales que indican un hecho concreto o una vivencia se

comparan con experiencias anteriores guardadas en la memoria En casos de
peligro, la memoria emocional del suceso se graba de forma permanente en la
amígdala, mientras que el hipocampo gestiona el almacenamiento y las señales
asociadas con el sujeto (entorno, ruidos, olores, etc.). Cuando se produce una
situación que recuerda a otra por sus señales asociadas, aunque la actual no
comporte ningún peligro, puede aparecer el miedo condicionado.
En situaciones de estrés, el (CPF) pierde el control que pasa a la amígdala, se
desactivan funciones prefrontales como son la memoria de trabajo y aparecen
conductas condicionadas por experiencias ansiosas o traumáticas previas.
No obstante el miedo no es solo un sentimiento. La respuesta de miedo puede

incluir también respuestas motoras. Dependiendo de las circunstancias y el
temperamento del individuo, esas respuestas motoras pueden ser:
 de lucha
 de huida
 de paralizarse en el lugar.
Las respuestas motoras del miedo están reguladas en parte por conexiones entre
la amígdala y el área gris periacueductal (PAG) del tronco cerebral.
Producción del miedo
ACC- cortex cingulado anterior

OFC- cortex orbitofrontal
Circuitos relacionados con el

afecto del miedo (ACC) (OFC) y
respuesta motora (PAG).
Producción/ Respuesta respiratoria:

Estos cambios están regulados mediante la activación del
núcleo parabraquial (NPB) mediante la amígdala.
Una respuesta adaptativa seria acelerar la frecuencia
respiratoria pero en exceso esto puede llevar a síntomas
indeseables de respiración entrecortada, exacerbación del
asma, falsa sensación de asfixia.
Producción autonómica
del miedo:
El sistema nervioso autónomo está en consonancia con el miedo y es capaz de

provocar respuestas (tales como incrementar el pulso y la tensión sanguínea para
las reacciones de lucha/huida y la supervivencia durante amenazas reales) del
sistema cardiovascular. Estas respuestas autonómicas y cardiovasculares están
mediadas por la conexión de la amígdala y el locus coeruleus, donde se ubican los
cuerpos celulares noradrenergicos.
Cuando las respuestas autonómicas son repetitivas (cuando son provocadas de
forma inaropiada o crónica como parte de un trastorno de ansiedad) esto puede
incrementar ocasionalmente el riesgo de:
 Aterosclerosis
 Isquemia cardiaca
 Hipertensión
 Infarto del miocardio
 Muerte súbita
La ansiedad puede ser provocada internamente por recuerdos traumáticos
almacenados en el hipocampo (distribuidor interno del miedo) y activados por
conexión con la amígdala, especialmente e circunstancias como el trastorno por
estrés postraumático.
CIRCUITO CORTICO ESTRIADO TALAMICO CORTICAL
El segundo síntoma nuclear de los trastornos de ansiedad, preocupación, implica

otro circuito único. La preocupación que puede incluir:
 Tristeza ansiosa
 Expectativas aprensivas
 Pensamiento catastrófico
 Obsesiones
Está relacionada con los circuitos de feedback cortico-estriado- talamico-

corticales en el cortex prefrontal. Algunos expertos creen que hay circuitos de
feedback CSTC similares que regulan los síntomas asociados de cavilaciones,
obsesiones y delirios, todos correspondientes a pensamientos recurrentes. Varios
neurotransmisores y reguladores modulan estos circuitos, incluyendo serotonina,
GABA, dopamina, norepinefrina, glutamato y canales ionicos sensibles al
voltaje. Dado que diferentes genotipos para la enzima COMT (catecol-O-metil-
transferasa) regulan la disponibilidad del neurotransmisor dopamina en el cortex
prefrontal, las diferencias en la disponibilidad de dopamina pueden afectar al
riesgo de padecer preocupación y trastornos de ansiedad y pueden determinar si
se " nace preocupado" y vulnerable a desarrollar un trastorno de ansiedad,
particularmente bajo estrés.
GABA y Benzodiacepinas
El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y normalmente

cumple un importante papel regulador reduciendo la actividad de muchas
neuronas, incluyendo aquellas de la amígdala y de los circuitos CETC. Las BZD,
quizás los ansiolíticos mejor conocidos y más extensamente utilizados, actúan
aumentando las acciones del GABA a nivel de la amígdala y del cortex
prefrontal en los circuitos CETC para aliviar la ansiedad.
El GABA es producido o sintetizado a partir

del aminoácido glutamato (ácido glutámico).
Una vez formado en las neuronas
presinapticas, es transportado dentro
vesículas sinápticas mediante
transportadores vesiculares de aminoacidos
inhibidores (VIAATs), donde se almacena el
GABA hasta que es liberado a la sinapsis
durante la neurotransimision inhbidora.
Las acciones sinápticas del GABA se
terminan mediante el transportador
presinaptico del GABA (GAT), también
conocido como bomba transportadora de
GABA; lo regresa a la neurona presináptica;
donde puede re empaquetarse para su uso
futuro.
La acción del GABA también puede
terminarse mediante la acción de la enzima
GABA transaminasa (GABA-T) que
convierte al GABA un una sustancia inactiva.
Los receptores de GABA y por tanto que regulan su neurotransmisión incluye:

1. Transportador GABA (GAT)
2. Tres tipos de receptores GABA post sinápticos:
 GABA A ( canales iónicos regulados por ligando; parte de un complejo
macromolecular que forma un canal inhibitorio de cloro)
 GABA B (son receptores acoplados a la proteína G que pueden unirse a
canales de calcio o potasio)
 GABA C (igual que el GABA A)
Subtipos de receptor GABA A
Tienen un papel crítico mediando la neurotransmisión inhibitoria y como objetivo

de las benzodiacepinas ansiolíticas. Cuando cinco subunidades se agrupan juntas,
forman un receptor intacto GABA-A con un canal de cloro en el centro. Hay
muchos subtipos diferentes de receptores GABA-A, dependiendo que
subunidades estén presentes; estas subunidades a veces también se llaman
isoformas y pueden ser alfa (con seis isoformas), beta (con tres isoformas),
gamma (tres isoformas) y otras diferentes delta, pi, ípsilon, theta y rho.
Dependiendo de qué subunidades estén presentes las funciones de un receptor
GABA-A pueden variar de manera significativa.
Subunidades insensible
a las benzodiacepinas
Es posible que en el futuro estos receptores insensibles a las BZD sean el objetivo
de novedosos ansiolíticos, ya que la ansiedad puede depender en parte de
conseguir la cantidad adecuada de inhibición tónica en áreas anatómicas claves
como la amígdala y áreas corticales del circuito CETC.
En teoría, las benzodiacepinas que actúan en los receptores sensibles, deberían

ejercer un efecto ansiolítico debido al incremento de la inhibición fásica
postsináptica. Si esta acción ocurre sobre las neuronas de salida sobre activadas
de la amígdala o de los circuitos CETC, esto podría en teoría producir acciones
ansiolíticas, con una reducción tanto del miedo como de la preocupación.
No todos los receptores GABA A sensibles a las BZD son iguales.
SEROTONINA Y ANSIEDAD
La serotonina es un neurotransmisor clave que inerva la amígdala, así como los

elementos de los circuitos CETC y por lo tanto puede regular el miedo y la
preocupación. Los antidepresivos que pueden incrementar la producción de
serotonina bloqueando el transportador de serotonina son también eficaces para
reducir los síntomas de ansiedad y miedo en cada uno de los trastornos de
ansiedad: TAG, trastorno de pánico, TEPT, y trastorno de ansiedad social. Estos
agentes incluyen los bien conocidos ISRS y los SNRI (inhibidores recaptacion de
serotonina y norepinefrina).
HIPERACTIVIDAD NORADRENERGICA EN ANSIEDAD
Se trata de otro importante neurotransmisor regulador de la amígdala, así como

muchas áreas de proyección de la misma. Una producción excesiva de
noradrenalina del locus coeruleus puede producir no solo numerosas
manifestaciones periféricas de hiperactivación autonómica sino también puede
desencadenar numerosos síntomas centrales de ansiedad y miedo como:
 Pesadillas
 Estados de hiperalerta
 Ataques de pánico
 Flashbacks
El exceso de actividad noradrenergica también puede reducir la eficacia del

procesamiento de la información en el cortex prefrontal y por tanto en los circuitos
CETC y causar teóricamente preocupación.
CONDICIONAMIENTO DEL MIEDO
En los humanos, el miedo se aprende durante experiencias estresantes que se

asocian con traumas emocionales y está influido por:
 Predisposición genética
 Exposición previa del individuo a factores ambientales de estrés que
pueden causar sensibilización al estrés de los circuitos cerebrales.
A menudo las situaciones atemorizantes se resuelven con éxito y después se

olvidan. Debido a que es crucial para la supervivencia el miedo ante situaciones
realmente peligrosas, el mecanismo de aprendizaje del miedo, llamado
condicionamiento del miedo, ha sido bien conservado a lo largo de la evolución
de las especies. No obstante los miedos pueden ser también aprendidos y, si no
pueden ser olvidados pueden progresar hacia trastornos de ansiedad o un
episodio depresivo mayor.
El 30% de la población desarrollara un trastorno de estrés debido a las situaciones

estresantes del medio en que se desenvuelven.
La amígdala interviene en recordar los diversos estímulos asociados a una
situación atemorizante; incrementando la sinapsis glutamatergicas de la amígdala
lateral (entrada sensorial del cortex sensorial o el talamo); luego pasa a la
amígdala central donde también se mejora la eficacia de la neurotransmisión en
otra sinapsis de glutamato. Ambas sinapsis son reestructuradas y se fija un
aprendizaje permanente en este circuito mediante los receptores NMDA;
produciendo una plasticidad sináptica.
La entrada a la amígdala lateral esta modulada mediante el cortex prefrontal

especialmente el ventromedial (CPFVM) y mediante el hipocampo. Si el CPFVM
es incapaz de suprimir la respuesta al miedo a la altura de la amígdala se produce
el condicionamiento al miedo. El hipocampo recuerda el contexto de este
condicionamiento y asegura que el miedo se dispara cuando se encuentra el
estímulo atemorizante y los estímulos asociados.
Los tratamientos actuales solo suprimen la producción del miedo de la amígdala,
por lo tanto no hay curación porque ya que el aprendizaje neuronal se mantiene.
Extinción del miedo:
Es la progresiva reducción de respuesta a un estímulo atemorizante y ocurre

cuando el estímulo se presenta repetidamente sin consecuencias. Más que revertir
los cambios sinápticos para el condicionamiento del miedo, parece que ocurre una
nueva forma de aprendizaje con cambios sinápticos adicionales en la amígdala
durante la extinción del miedo; estos cambios pueden suprimir síntomas de
ansiedad y miedo inhibiendo el aprendizaje original pero no retirándolo.
La activación de la amígdala por el CPFVM ocurre mientras que el hipocampo
"recuerda" el contexto en que el estímulo atemorizante no genero ninguna
consecuencia adversa y el miedo no se activa. La extinción del miedo ocurre
cuando entradas del CPFVM y del hipocampo activan neuronas glutamatergicas
en la amígdala lateral que se unen con interneuronas inhibitorias gabaergicas
localizadas en la masa celular de la amígdala; esto establece una puerta en la
amígdala central, con una respuesta de miedo si el circuito de condicionamiento
de miedo predomina y sin respuesta de miedo si predomina la extinción del
miedo.
A diferencia del condicionamiento del miedo, la extinción del miedo es labil y
tiende a revertir todo el tiempo. Por tanto el condicionamiento del miedo puede
volver si el antiguo miedo se presenta en un contexto diferente que aquel
aprendido para suprimir el miedo durante la extinción del miedo.
Extinción del miedo con la activación del receptor NMDA
El refuerzo de sinapsis que intervienen en la

extinción del miedo podría ayudar a reforzar el
desarrollo del aprendizaje de extinción del
miedo en la amígdala y reducir los síntomas de
trastornos de ansiedad. La administración del
co-agonista N-metil-D-aspartato (NMDA) D-
cicloserina al tiempo que el paciente recibe
terapia de exposición podría aumentar la
eficiencia de la neurotransmisión de glutamato
en la sinapsis implicada en la extinción del
miedo.
¿Cuáles son sus acciones farmacológicas? BZD

• Ansiolítica.
• Sedativa/hipnótica.
• Anticonvulsivante.
• Relajante muscular.
• Anestésica
Duración de sus efectos….
Potencia
Hay diferencias en la potencia que se deben a una mayor o menor afinidad por los
receptores y a su actividad intrínseca.
• Baja potencia: clordiacepóxido y oxacepán

• Media potencia: diacepán, cloracepato y clobazán
• Alta potencia: loracepán, clonacepán, flunitracepán y alprazolán
¿Qué es el flumacenil?
Es una imidazobenzodiacepina antagonista de los receptores benzodiacepínicos a

nivel del SNC, pero no lo hace sobre otras sustancias que actúan sobre el receptor
GABA como el etanol, barbitúricos o anestésicos generales.
Su administración intravenosa antagoniza todos los efectos de las
benzodiacepinas y la duración de su efecto depende de la dosis y de los niveles
plasmáticos: de 0,1 mg a 0,2 mg (3 a 6 ng/ml) produce antagonismo parcial, de 0,4
a 1 mg (12 a 28 ng/ml) produce antagonismo completo en pacientes que han
tomado dosis sedativas habituales de BZD. El efecto se inicia uno o dos minutos
después de la inyección y el efecto máximo se observa entre los 6 y 10 minutos.
La duración y grado de antagonismo depende tanto de la concertación plasmática
de la BZD como de la dosis de flumacenil. Su farmacocinética es dosis
dependiente hasta 100 mg.
Se administra intravenosamente diluido en suero glucosado al 5%, Ringer con

lactato o suero salino. Si se mezcla en una jeringa, no se puede dejar en ella más
de 24 horas.
Para revertir la sedación en pacientes adultos que están conscientes y para
revertir la anestesia general, se recomienda una dosis inicial de 0,2 mg (2 ml)
administrado I.V. en un tiempo de 15 segundos. Si el nivel de consciencia no se
recupera a los 45 segundos, se puede repetir la dosis cada 60 segundos hasta un
máximo de 4 veces (1 mg, es decir, 10 ml). En caso de que el paciente vuelva a
quedarse sedado, se administra una dosis y se pueden repetir las dosis a
intervalos de 20 minutos, no más de 1 mg cada vez y a una velocidad de 0,2
mg/min, con un máximo de 3 mg cada hora.
Si el paciente ha tomado una sobredosis de antidepresivos tricíclicos se puede
producir la muerte con la administración de flumacenil. Otros efectos
indeseables importantes son las convulsiones que pueden aparecer en pacientes
con insuficiencia hepática, en los que toman BZD como antiepilépticos, en los
dependientes a BZD o los que han tomados otros fármacos (ATC). En el caso de
que aparezcan, se tratan con BZD, fenitoína o barbitúricos.
¿Cuáles serían entonces los objetivos en el tratamiento de la ansiedad?
• Normalizar la actividad de la amígdala disminuyendo su hiperexcitabilidad.

• Aumentando el control del córtex prefrontal.
¿Cómo podemos actuar?
• A nivel de serotonina y noradrenalina:

– Antidepresivos.
• Aumentando la actividad del GABA:
– Benzodiacepinas.
• Estabilizando la hiperactividad neuronal a nivel de la amígdala:
– Anticonvulsivantes.
■ Bloqueo canales Na+ voltaje dependientes.
■ Aumento del GABA.
■ Potenciación selectiva de receptores GABA-A.
■ Facilitación directa de Cl.
■ Bloqueo de los canales Ca++ voltaje dependientes.
■ Acción antiglutamatérgica.
■ Otras acciones.
TRATAMIENTOS PARA LOS SUBTIPOS DE TRASTORNO DE ANSIEDAD
Trastorno de ansiedad generalizada.
1ra línea:
 ISRS
 ISRSN
 BZD
 Buspirona
 Pregabalina y gabapentina
Algunos prescriptores son reacios a administrar BZD para los trastornos de

ansiedad en general; en particular debido a la naturaleza a largo plazo del TAG y
la posibilidad de dependencia, abuso y reacciones de abstinencia a las BZD.
Las benzodiacepinas pueden ser útiles al iniciar un ISRS o ISRSN, ya que estos
agentes serotonininegicos son a menudo activadores, difíciles de tolerar
inicialmente y tienen un inicio de acción retardado.
Las BZD pueden ser utilizadas inicialmente con otro agente de acción más lenta o
incluso activante; o para uso intermitente ocasional cuando surgen los síntomas y
es necesario alivio rápido.
Tratamientos adyuvantes que pueden añadirse a las terapias de primera y
segunda línea incluyen:
 Hipnóticos (para el insomnio persistente)
 Antipiscoticos atípicos (para los síntomas graves, refractarios e
incapacitantes)
Trastorno de pánico.
Los ataques de pánico ocurren en muchos estados, no solo en el trastorno de

pánico, y el trastorno de pánico es comorbido con frecuencia con los otros
trastornos de ansiedad y depresión mayor.
1ra línea:
 ISRS
 ISRSN
 Pregabalina y gabapentina
 BZD
Aunque las BZD se usan a menudo como opción de segunda línea, durante el
inicio de un tratamiento con ISRS/ISRSN, como uso de emergencia durante un
ataque de pánico o por una respuesta incompleta a un ISRS/ISRSN.
2da línea:
 ATD tricíclicos
Rahola recomienda: El tratamiento preventivo de las crisis se basa en el empleo

de ATD, bien tricíclicos (imipramina, clomipramina) bien ISRS. La impresión clínica
apunta hacia que los tricíclicos producen mejores resultados, aunque, como es
sabido, son peor tolerados.
Trastorno de ansiedad social.
Las opciones terapéuticas son muy similares a las del trastorno de pánico con
algunas diferencias notorias.
1ra línea:
 ISRS
 ISRSN
 Gabapentina y pregabalina
Pero las BZD en monoterapia no está ampliamente aceptado como en el TAG y el

trastorno de pánico.
2da línea:
 Betabloqueador
 BZD
 IMAO
Trastorno de estrés postraumático.
El TEPT tiene una comorbilidad tan alta que muchos de los tratamientos
psicofarmacológicos son más efectivos cuando se centran en los estados
comorbidos como la depresión, insomnio, abuso de sustancias y dolor en lugar de
los síntomas centrales del TEPT. La mayoría de los pacientes con TEPT no se
tratan con monoterapia.
1ra línea:
 ISRS Dejan al paciente con
 ISRSN síntomas residuales,
incluyendo trastorno del
sueño.
Las BZD deben utilizarse con precaución, no solo por su limitada eficiencia de
eficacia sino también porque algunos pacientes abusan de alcohol y otras
sustancias.
Un tratamiento único sería el de un antagonista α 1 por la noche para evitar

pesadillas.
¿Cómo hay que tratar la ansiedad asociada a enfermedades

medicoquirúrgicas?
Pueden utilizarse BZD, pero hay que saber elegirlas y utilizar solo una, evitando
las combinaciones injustificadas de varios fármacos. Hay que tener especiales
precauciones con las moléculas de alta potencia y vida media corta o intermedia si
se prevé que el tratamiento se prolongará más allá de veinte o treinta días.
En ocasiones, el empleo de betabloqueantes inespecíficos (propranolol) es una
opción a considerar, en dosis de 40mg/día. (Tenemos de 10 y 40mg)
En cualquier caso, en estos pacientes (y no solo en ellos), conviene tener presente
que la información adecuada y el apoyo al paciente en el marco de una relación
médico-enfermo satisfactoria puede contribuir a paliar este tipo de síntomas y
disminuir o hacer innecesario el empleo de ansiolíticos.
¿Cómo se trata el TOC?
El tratamiento básico es farmacológico y exige el empleo de fármacos

serotonérgicos a dosis altas que deben ser adaptadas a cada caso. La
clomipramina parece ser el fármaco de primera elección, aunque el empleo de
ISRS ha de ser considerado sobre todo en los casos en los que la intolerancia al
tricíclico lo haga aconsejable. El uso de la asociación con dosis bajas de
antipsicóticos es una práctica habitual, pero no existen estudios controlados que la
apoyen de forma inequívoca.
En los casos resistentes, está indicada la potenciación con litio o L-triptófano y, al
tratarse de un trastorno de evolución tórpida, se han intentado potenciaciones con
clonacepán, carbamacepina, buspirona o valproato. El empleo de técnicas
cognitivo-conductuales es una terapia coadyuvante necesaria en la mayoría de los
casos.
¿Cuáles son las indicaciones terapéuticas de las BZD?

De primer orden:
• Ansiedad.
• Insomnio.
• Ataques de pánico.
• Asociadas a neurolépticos para esquizofrenia.
• Asociadas a antidepresivos.
De segundo orden:
• Tratamiento de efectos indeseables de antipsicóticos
En otras áreas de la medicina:
• Anestesia, relajante muscular, anticonvulsivante, agitación.
¿Cuáles se utilizan en cada indicación?
• Ansiolítica: alprazolán, bromacepán, clobazán, clordiacepóxido, cloracepato,

diacepán, halacepán, loracepán, medacepán, nordacepán,
oxazolán, pracepán.
• Relajante muscular: diacepán, tetracepán.
• Anticonvulsivante: clonacepán, diacepán, loracepán.
• Hipnótica: estazolam, flunitracepán, lormetacepán, midazolán, nitracepán,
triazolán.
• Pánico: alprazolán sublingual.
• Anestésica: midazolán.
El alprazolán debería reservarse como último recurso debido a la facilidad con la

que produce tolerancia y dependencia. No debe ser nunca el fármaco de primera
elección.
¿Qué efectos indeseables tienen las BZD?
Teniendo en cuenta la inmensa cantidad de enfermos tratados con BZD, se

conocen muy bien sus efectos indeseables. Todos los que se señalan a
continuación son posibles, pero poco probables en la mayoría de los pacientes:
1. Psiquismo y habilidades:
• Disminución del rendimiento psicomotor.
• Dificultad para el aprendizaje y amnesia anterógrada.
• Hostilidad o agresividad
• Confusión, desorientación, letargo.
• Disartria
• Ataxia
• Incrementan síntomas de las demencias
• Incapacidad de reaccionar frente a situaciones adversas con afectación del
humor, iniciativa y conducta.
2. Corazón y respiración:
• Solo por vía intravenosa administradas muy rápidamente y a dosis elevadas.
• Peligro de depresión respiratoria si se asocian a otros depresores (alcohol).
• Pueden ser peligrosas en enfermos con afecciones pulmonares crónicas.
3. Tolerancia (ver más adelante).
4. Dependencia (ver más adelante).
¿Afectan las BZD a la memoria?

Los efectos sobre la memoria solo se manifiestan a dosis altas, en personas muy
sensibles, en los ancianos, en algunas minusvalías psíquicas y, especialmente, en
las demencias seniles.
¿Qué contraindicaciones tienen las BZD?
• Absolutas: apneas del sueño, primer trimestre del embarazo, adicción al alcohol
y a fármacos, insuficiencia respiratoria, demencias o trastornos cognitivos graves.
• Relativas: insuficiencia renal o hepática, sujetos con ronquido intenso, trastornos

cognitivos leves, últimos días del embarazo.
¿Producen dependencia las BZD?
En términos generales debemos decir que sí, pero esto solo se produce en
determinadas circunstancias que no son muy frecuentes. La dependencia a BZD
farmacológicamente es un constructo hipotético basado en los cambios
adaptativos que se producen tras su administración crónica y se manifiesta por la
aparición de tolerancia a los efectos conductuales de las BZD y a la aparición de
síntomas físicos o cambios del comportamiento tras la supresión del fármaco. Tan
difícil es demostrar que las BZD producen dependencia como que las nuevas
moléculas no la producen. La dependencia a BZD solo aparece en un número
limitado de pacientes (15%) sometidos a tratamientos prolongados.
La supresión brusca de un tratamiento con BZD puede producir síntomas de

retirada que se pueden deber a las siguientes causas:
• Fenómenos rebote.
• Recidiva: reaparición de los síntomas.
• Síndrome de abstinencia.
Con tratamientos que duren de 6 a 8 años, el riesgo de dependencia a las BZD

es de 75%.
Fármaco Nombre Presentación Tiempo de vida Duración de Dosis diaria Principales usos
comercial medio (horas) acción (mg)
Clorodiacepóxid Librium 10 mg 24-48 20-100 Ansiolítico
o
Diacepam Valium 5 mg 20-50 Largo (28- 10-40 Ansiolítico, relajante
48hrs) muscular,
anticonvulsivo
Nitrazepam Mogadon 5 mg 16-40 Medio 5-10 Hipnótico, ansiolítico
Medacepam Nobrium 10 mg 20-30 (60) Sedante, hipnótico
Clobazán Frisium 20 mg 20-40 Sedante, ansiolítico
Alprazolam Xanax 0,5 mg 12-15 Medio (24hrs) 1-4 Trast. de pánico,
TAG, ansiolítico
Flunitracepam Rohipnol 1 y 2 mg 18-26 1-2 Anestesia, insomnio
Triazolam Halcion 0,25 y 0,5 2-4 Ultracorta 0,5 Insomnio
mg
Midazolam Dormonid 15 1,2 – 2,5 7,5-15 Pre anestésico
Clonacepam Klonopin 1 y 2 mg 50 Largo 4 Anticonvulsivo, trast.
de pánico
Lorazepam Ativan 0,5; 1 y 2mg 8- 12 Corto 10 Ansiolítico
Lormetazepam Normon, 1 mg 10- 12 Corto Hipnótico, ansiolítico,
Minian anticonvulsivo,
sedante
Antipsicóticos
El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia y otros desordenes psicóticos

surgió de forma imprevista de observaciones clínicas en la década de 1950; más
que de un conocimiento científico de las bases neurobiológicas de las psicosis o
del mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos efectivos. Se comprueba
que un fármaco con propiedades antihistamínicas (clorpromacina) tenía también
efectos antipsicóticos en los pacientes con esquizofrenia.
Pronto en los ensayos clínicos, tanto la clorpromacina como el resto de los
antipsicóticos, demostraron provocar neurolepsis, una exagerada lentitud y
conducta indiferente; con lo cual fueron denominados neurolépticos.
¿Cuáles son las manifestaciones de la esquizofrenia?
La esquizofrenia se manifiesta por síntomas positivos o psicóticos, síntomas

negativos, déficit cognoscitivo, síntomas afectivos y alteraciones funcionales:
• Síntomas positivos o psicóticos: alucinaciones, delirios, desorganización del

pensamiento y agitación.
• Síntomas negativos: alogia, abulia, anhedonia selectiva, indiferencia afectiva y
otros.
• Déficit cognoscitivo: centrado en funciones ejecutivas (capacidad de abstracción
y flexibilidad mental), memoria (verbal, espacial y facial), intelectual (lenguaje y
espacial).
• Síntomas afectivos: depresión (anhedonia depresiva, suicidio).
Neurotransmisores y Circuitos
Las neuronas
dopaminergicas utilizan la dopamina como neurotransmisor. Esta es sintetizada a

partir del aminoácido tirosina (TYR) que es absorbido en la neurona desde el
espacio extracelular y del torrente sanguineo mediante una bomba de tirosina o
transportador. La tirosina es convertida en DOPA por la tirosina hidroxilasa (TOH).
Luego la DOPA por la acción de la DOPA descarboxilasa (DDC) es convertida en
dopamina (DA). La DA es transportada al interior de las vesículas sinápticas por
un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) y almacenada allí hasta que
es utilizada en la neurotransmisión.
La neurona dopaminergica tiene n transportador presinaptico (bomba de

recaptacion) denominado DAT que es específico para la dopamina y finaliza su
acción sináptica devolviéndola al terminal nervioso pre sináptico, donde es re
almacenado en las vesículas sinápticas para su reutilización. Pero los DATs no se
encuentran en alta densidad en los terminales axonicos de todas las neuronas
dopaminergicas; por eso existen otros mecanismos para acabar con la acción de
la DA.
El exceso de DA puede ser destruido dentro de la neurona mediante la enzima
monoaminoxidasa (MAO) A o B; o fuera de la neurona por la enzima catecol- O-
metiltransferasa (COMT).
Los receptores de dopamina además regulan la neurotransmisión dopaminergica;
entre ellos encontramos:
 El transportador de dopamina (DAT)
 El transportador vesicular (VMAT2)
 Receptores post sinápticos (subtipos 1,2,3,4,5)
 Autorreceptor de dopamina D2 (presinaptico) este actua como portero
permitiendo la liberación de DA cuando no están ocupados o inhibiendo la
liberación cuando la DA se acumula en la sinapsis y ocupa el autorreceptor.
Esto facilita un fenómeno de retroalimentcion negativo.
Hipótesis Dopaminérgico - Mesolimbica
La hiperactividad en la 1via
mesolimbica explicaria la
produccion de síntomas
positivos. Es también
importante en la motivación, el
placer y la recompensa (con lo
cual un funcionamiento
deficiente podría provocar
mecanismos de recompensa
inadecuados expresados con
anhedonia, abuso de
sustancias (sobre todo
estimulantes como nicotina y
otras drogas como un intento
de potenciar una función deficitaria) y síntomas negativos como perdida de recompensa en
las interacciones sociales y disminución de la motivación). Aunque se desconoce que es lo
que produce la hiperactividad dopaminergica, las teorías actuales afirman que se trata de la
consecuencia de una disfunción en el cortex pre frontal y en la actividad glutamatergica
hipocampal.
Otra que parte de los cuerpos celulares localizados en el área tegmental ventral son las
2
vías dopaminergicas mesocortical que se proyectan al cortex prefrontal dorsolateral
(regula funciones cognitivas y ejecutivas) y ventromedial (regulación e emociones y afecto).
Muchos investigadores creen que los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia

se deben a déficit de actividad dopaminergica en las proyecciones mesocorticales al
cortex prefrontal dorsolateral; y los síntomas afectivos y otros negativos son debido al
déficit en las proyecciones al cortex prefrontal ventromedial. Esta hipoactividad
dopaminergica podría ser consecuencia de anomalías del neurodesarrollo en el sistema
glutamatergico N- metil- D-aspartato (NMDA).
La 3via nigroestriatal es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los
movimientos motores. El déficit de dopamina en esta vía produce síntomas motores como
los de la enfermedad de Parkinson; caracterizada por rigidez, aquinesia/ bradiquinecia,
temblor. La deficiencia en los ganglios basales puede provocar acatisia y distonia. La
hiperactividad en esta vía provoca tics, disquinesia y corea.
Cuando se produce un bloqueo crónico de estos receptores en la vía nigroestriatal, los
mismo llegan a ser supersensibles o regulados al alza (aumentados en número) quizás en
un intento de superar el bloqueo; lo cual produce los síntomas de disquinesia tardía.
En la 4vía tuberoinfundibular (hipotálamo- hipofisis anterior) normalmente las neuronas
están activas e inhiben la liberación de prolactina. La elevación de los niveles de prolactina
se asocia a galactorrea, amenorrea y disfunción sexual.
Actualmente se encuentra en investigación la función que podría tener sobre el sueño y
mecanismos de mantenimiento de vigilia una vía dopaminergica descrita que inerva el
tálamo de los primates.
Glutamato
El glutamato o acido glutámico (aminoácido) es el neurotransmisor excitador más

importante del sistema nervioso central, a veces llamado el "interruptor general";
su principal uso es en la biosíntesis de proteínas.
Después de la 1liberación de glutamato desde la

neurona pre sináptica este es bombeado al interior
de la célula glial vía 2TAAE (transportador de
aminoácidos excitadores). Una vez en el
interior es 3convertido en glutamina por la
enzima glutamina sintetasa. La glutamina es
liberada desde la célula glial por un
4
transportador especifico de aminoácidos
neutros (TSAN glial) a través de un proceso de
transporte inverso; y después 5bombeada por
TSAN a la neurona glutaminergica. La
glutamina luego es 6convertida en glutamato dentro
de la neurona glutaminergica pre sináptica mediante
la enzima glutaminasa y 7bombeada al interior de las
vesiculas sinápticas mediante el transportador
vesicular del glutamato (vGuT) donde se almacena para futuras liberaciones.
Los sistemas glutamatergicos tienen la peculiaridad de que uno de los

receptores clave para el glutamato necesita requiere de un cotransmisor
además del glutamato para funcionar. Ese receptor es el NMDA (N- metil- D-
aspartato) ; el aminoácido requerido es glicina o bien la D- serina.
La glicina se obtiene de las neuronas

productoras de glicina (solo una pequeña
cantidad que es recaptada por una bomba
recaptadora Gly- T2) o de las células gliales
(aportan la mayor parte de la glicina
disponible en la sinapsis).
La glicina se puede sintetizar también a partir
del aminoácido L-serina obtenido del espacio
extracelular, torrente sanguíneo o la dieta; la
cual es transportada al interior de la célula
glial por L-SER-T y transformada en glicina
mediante la enzima SHMT.
La D-serina tiene alta afinidad por los lugares
de unión de la glicina en los receptores NMDA
y por ello la célula glial está equipada con una enzima capaza e transformar la L-
serina en el neurotransmisor aminoácido D-serina.
Hay varios tipos de receptores glutamatergicos; al menos 8 subtipos son

metabotropicos; de ellos los de los grupos II y III se localizan presinapticamente,
donde tienen una función como autorreceptores para bloquear la liberación de
glutamato. Las sustancias que estimulan estos autorreceptores como agonistas,
reducen la liberación de glutamato y son potencialmente útiles como
anticonvulsivos y estabilizadores del humor; además protegen contra la
excitotoxicidad del glutamato. Los del grupo I se localizan postsinapticamente
(acoplados a proteína G) y facilitan la acción excitadora del glutamato.
Los receptores de glutamato NMDA, AMPA y de kainato, denominados por el

agonista que se une selectivamente a ellos, son todos miembros de la familia de
receptores de canal iónico regulado por ligando. Específicamente los receptores
AMPA y kainato se encargan de la neurotransmisión excitatoria rápida, ya que
permiten que el sodio entre en la neurona y la despolarice.
Los receptores NMDA en estado de reposo están bloqueados por Magnesio;

estos pueden abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando
lugar
a las acciones postsinapticas de la neurotransmisión glutamatergicas, únicamente
cuando tres cosas ocurren al mismo tiempo:
 Glutamato ocupa lugares de unión en receptores NMDA
 La glicina o D-serina ocupe su lugar en el receptor Permite que el tapón de
 Ocurra despolarización magnesio sea retirado
Una teoría actual sobre la esquizofrenia sugiere que esta podría estar causada por
anomalías del neurodesarrollo en la formación de las sinapsis glutamatergicas en
una zona específica: ciertas interneuronas GABA del córtex cerebral. Parece que
algo está mal con estas interneuronas específicas que contienen una proteína de
unión de calcio denominada parvalbumina. Estas interneuronas que contienen
parvalbumina serían socios postsinapticos defectuosos de la entrada de
glutamato desde neuronas piramidales en el cortex prefrontal y formarían un
receptor NMDA defectuoso. Esto provocaría que no se inhibiera correctamente
las principales neuronas piramidales glutamatergicas en el cortex prefrontal,
haciendo que estas neuronas de glutamato se vuelvan hiperactivas.
Relación en la hipótesis de hipofunción de NMDA con la hipótesis

dopaminergica en esquizofrenia. (Síntomas positivos)
Un complejo grupo de interacciones permite al glutamato determinar la liberación

de dopamina. Las vías glutamatergicas que regulan las vías dopaminergicas
mesolimbicas y mesocorticales son fundamentales en la esquizofrenia.
1. Si existe hipoactividad de los receptores NMDA en las interneuronas GABA
corticales; la vía cortico- troncoencefalica a la VTA estará hiperactivada,
dando lugar a una liberación excesiva de glutamato en la VTA. Lo cual dara
lugar a una estimulación excesiva de la vía dopaminergica mesolimbica y
liberación excesiva de dopamina en el núcleo accumbens.
2. Si existe hipoactividad en los receptores NMDA de las interneuronas GABA
del área ventral hipocampal, se sobreactivara entonces la vía
glutamatergica al nucleo accumbens. Esto llevara a la estimulación
excesiva de neuronas GABAergicas que se proyectan al globus pallidus, lo
que a su vez inhibe la liberación de GABA al AVT. Esto produce
desinhibición de la vía dopaminergica mesolimbica y así liberación excesiva
de dopamina.
La conclusión es que una producción excesiva de glutamato aguas arriba desde

el cortex prefrontal o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad
dopaminergica posterior y a los síntomas positivos de esquizofrenia.
Relación en la hipótesis de hipofunción de NMDA con la hipótesis

dopaminérgica en esquizofrenia. (Síntomas negativos)
Es necesario aclarar que las neuronas glutamatergicas en la vía cortico-

troncoencefalica que regulan las neuronas dopaminergicas del AVT al cortex
prefrontal (vía mesocortical dopaminergica) son diferentes a las que regulan a las
que se proyectan al nucleo accumbens (vía mesolimbica).
Las neuronas glutamatergicas (cortico- troncoencefalicas) que regulan las
neuronas dopaminergicas mesocorticales lo hacen inervando indirectamente una
interneurona GABA inhibitoria que inerva por si misma las neuronas
dopaminergicas mesocorticales. Asi la activación de estas neuronas
glutamatergicas concretas conduce primero a la activación de interneuronas
GABA, las cuales inhiben las neuronas dopaminergicas mesocortical
(hipoactividad).
¿Cómo se clasifican los APS?
CLÁSICOS (comercializados en España):

• Fenotiacinas:
– Derivados alifáticos: clorpromacina, levomepromacina.
– Derivados piperidínicos: tioridacina, palmitato de pipotiacina (preparado depot).
– Derivados piperacínicos: flufenacina decanoato (preparado depot),
perfenacina, trifluoperacina.
– Tioxantenos: zuclopentixol, zuclopentixol decanoato y acetato (preparados
depot).
– Butirofenonas: haloperidol y haloperidol decanoato (preparado depot).
– Difenilbutilpiperidinas: pimocida.
– Dibenzotiepina: clotiapina.
NUEVOS o ATÍPICOS:
• Antagonistas 5-HT2/D2:
– Asenapina – Risperidona.
– Clozapina. – Sertindol.
– Lurasidona – Ziprasidona.
– Olanzapina.
– Paliperidona.
– Quetiapina.
• Antagonistas D2/D3:
– Benzamidas: amisulpride, sulpiride y tiapride.
• Agonistas parciales:
– Aripiprazol.
En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba la propiedad antipsicótica

de todos los neurolépticos era su capacidad para bloquear los receptores D2 de
la dopamina, especialmente en la vía
mesolimbica. Desafortunadamente para
bloquear un número adecuado de
receptores D2 en la via mesolimbica
dopaminergica para reprimir los síntomas
positivos, hay que bloquear
simultáneamente el mismo número de
receptores D2 por todo el cerebro, y esto
provoca efectos secundarios no deseados.
Para la mayoría de los neurolépticos
clásicos, el grado de unión al receptor D2
en la vía mesolimbica necesario para los
efectos antipsicóticos es de 80%, mientras
que una ocupación superior al 80% en el estriado dorsal se asocia con síntomas
extrapiramidales y en la pituitaria con hiperprolactinemia.
¿Cuáles son los efectos indeseables de los APS clásicos?
Depende de cada uno de ellos, pero se han descrito:

Alteraciones neurológicas
• Parkinson farmacológico.
• Acatisia.
• Reacciones discinéticas agudas.
• Discinesia tardía.
• Síndrome neuroléptico maligno.
Endocrinas y metabólicas
• Disminución de hormonas sexuales femeninas: alteración del ciclo menstrual.
• Aumento de la prolactina: galactorrea y ginecomastia.
• Disminución de la hormona del crecimiento.
• Aumento de peso.
SNC
• Sedación (cuando no se busca).
• Confusión.
• Delirio.
A nivel cardiovascular
• Hipotensión.
• Alteraciones cardíacas (proarrítmicos, prolongación del QT).
Vegetativos
• Sequedad de boca.
Por bloqueo de los receptores

colinérgicos muscarínicos M1
• Estreñimiento.
• Visión borrosa.
• Retención urinaria.
Se cree que los receptores D2 de la vía mesolimbica no solo median los síntomas
positivos sino también el sistema de recompensa normal del cerebro en el núcleo
accumbens. Al bloquear estos receptores se afectan los mecanismos de
recompensa dejando a los pacientes apáticos, anhedonicos, falta de motivación y
con interés reducido en las actividades de ocio (similar a los síntomas negativos
en la esquizofrenia). Al bloquear los receptores también en la vía mesocortical son
responsables o empeoran los síntomas negativos y cognitivos.
Si los receptores de la vía nigroestrial se bloquean de forma crónica se produce un
trastorno hiperquinésico del movimiento conocido como disquinesia tardía;
ocasionando movimientos faciales y linguales, de los miembros (que pueden ser
rápidos, espasmódicos o coreiformes).
Aquellos agentes que causan mayor SEP son aquellos con propiedades
anticolinérgica débil. Esto se explica porque las neuronas dopaminergicas de la
vía nigroestriatal tienen conexiones postsinapticas con las neuronas colinérgicas.
Si la dopamina no puede seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina (como
hace normalmente) por el bloqueo en sus receptores, entonces la acetilcolina se
hace más activa.
Los antipsicóticos típicos en ocasiones se clasifican de acuerdo a su potencia:
Baja potencia Alta potencia

Clorpromacina Flufenacina
Mesoridacina Haloperidol
Tioridazina Perfenacina
Levomepromazina Pimocida
Trifluoperazina
Los agentes de baja potencia tienen mayores efectos anticolinérgicos,

antihistamínicas y antagonistas α1 lo cual podría explicar que tengan mayor efecto
sedante.
Clorpromacina (Thorazine/ Largactil)
Presentación: tabletas 25, 100 mg; amp. 25 y 50 mg

Fue el primer antipsicótico introducido (1952), y es antagonista de los receptores
D2, alfa 1, 5-HT2, M1 colinérgicos y H1. Tiene un perfil muy parecido a los atípicos
y es un antagonista más potente de los 5-HT2A que de los D2. También es
antagonista de los M2.
Se caracteriza por sus propiedades sedativas y antieméticas y su potente acción
anticolinérgica. Está indicado en las psicosis, reacciones psicóticas agudas
agresivas, hipo incoercible, episodio maníaco, enfermedad de Huntington,

náuseas y vómitos, sedación antes de la cirugía.
 vida media 8-35 h
 dosis son de 150 a 800 mg/día en tres tomas (máximo hasta 1000mg/día)
Entre sus efectos indeseables destacan, además de los neurológicos y

endocrinos comunes para todos los APS clásicos, la sedación y los efectos
anticolinérgicos. También puede producir priapismo, incremento de peso,
disfunción sexual, hipotensión, fotosensibilidad, con el uso prolongado puede
producir una pigmentación anormal de la piel (decoloración azul-gris metálica),
prolongación del Q-T y del intervalo P-R, depresión de la onda S-T y aplanamiento
de la onda T. A nivel hemático, se han descrito casos de agranulocitosis con dosis
altas. Todo APS que produzca incremento notable de peso puede producir
hiperlipidemia e incrementar el riego de diabetes tipo II.
Contraindicado: glaucoma, enfermedades prostáticas, retención urinaria,
procesos respiratorios, Parkinson o demencia por cuerpos de Lewy.
Levomepromacina (Sinogan)
Presentación- tabletas 25 mg
Es el más sedativo de los APS clásicos y el menos incisivo. Tiene potente acción
antiemética por ser antagonista H1 y anticolinérgico central y periférico. Utilizado
también en el dolor crónico. Puede dar falsos positivos en la prueba de embarazo
(gonadotropina coriónica)
 vida media es de 15-30 h
 dosis máxima 200 mg/día en tres tomas.( se comienza con 25mg y se va
aumentando según sea necesario)
Tioridacina (Mellaril)
Presentación- tabletas 25 mg (otros 10 mg- 15 mg- 50 mg-100 mg-150 mg)

Se utiliza para el tratamiento de los cuadros psicóticos y de la esquizofrenia así
como para la ansiedad asociada a la depresión, la demencia, y problemas graves
de comportamiento en los niños.
La tioridazina posee efectos bloqueantes de los receptores colinérgicos y α-

adrenérgicos lo que produce sedación, relajación muscular y efectos
cardiovasculares tales como hipotensión, taquicardia refleja y alteraciones en el
perfil electrocardiográfico, arritmias, muerte súbita (por lo cual ha sido retirada del
mercado en algunos países).
 Las dosis en el adulto son entre 10 y 50 mg/día. Rango terapéutico: 200-
800mg
 Vida media es de 24 hrs
 Inhibe la eyaculación sin interferir con la erección ( bloqueo α )
Trifluoperacina (Stelazine)
Presentación- tabletas 1mg y 5mg

Utilizada tanto en la esquizofrenia como en la ansiedad generalizada. Se utiliza a
dosis entre 15 y 20 mg/día. Para la ansiedad no psicótica se utilizan dosis de 1-2
mg 2 veces al día.
 dosis máxima: 40mg/día
Haloperidol (Haldol)
Presentación- tabletas 1,5 mg y amp. 5 mg/ 1ml

Tiene múltiples indicaciones además de la esquizofrenia y otras psicosis: tics y
otras manifestaciones de la enfermedad de Gilles de la Tourette, enfermedad de
Huntington, tartamudez, hipo incoercible, trastornos de la conducta en niños,
manía, estados de agitación inespecíficos, delirium y psicosis puerperal, y
agitación entre otras.
 dosis varían entre 1 y 20 mg/día. Vía IM hasta 18 mg
 vida media de 12-38 h
 existe una formulación depot en forma de decanoato con una vida media de
3 semanas
Pimocide (Orap)
Presentación: tabletas 1mg y 4mg

Es un antipsicótico de alta potencia y está especialmente indicado en el síndrome
de la Tourette y en los tics resistentes. Produce muchos síntomas
extrapiramidales como acatisia, síndrome del conejo y discinesia tardía y, más
raramente, síndrome neuroléptico maligno y prolongación del QTc
 Las dosis de inicio son de 2 a 12 mg/día por la mañana sin sobrepasar los
20 mg/día.
 Vida media: 55 horas
 En Tourette dosis inicial 0,05mg/ Kg al acostarse, incrementar días alternos
hasta 0,2mg/Kg o 10 mg/día.
Flufenacina
Los antipsicóticos Depot
Son esterificaciones de ácidos grasos con el antipsicótico que usan principalmente en

pacientes no colaboradores en el tratamiento de mantenimiento
APS atípicos…
perfil receptorial
Todos ellos tienen un perfil receptorial propio y podemos dividirlos en:

 los antagonistas 5-HT2A/D2
 los antagonistas D2/D3 (amisulpride)
 agonistas parciales
El antagonismo D2 es fundamental para la acción antipsicótica (sobre los

síntomas positivos) y para la acción antimaníaca. Sin embargo, este bloqueo debe
permitir mantener una función DA basal necesaria para los mecanismos de
recompensa.
El antagonismo 5HT2A (que tiene múltiples mecanismos para aumentar la

liberación dopamina en el estriado). El resultado de esta liberación de dopamina
es que la dopamina compite con los antagonistas del receptor D2 en el estriado y
reduce la unión del receptor D2 en este punto por debajo del 80% en torno al 60%,
suficiente para eliminar los síntomas extrapiramidales.
El antagonismo M1 de clozapina y olanzapina se ha relacionado con la baja

incidencia de SEP pero podría disminuir las funciones cognoscitivas y producir
confusión, pero la actividad anticolinérgica de la clozapina y olanzapina ha sido
sobrestimada, y hay datos que indican que ambos tienen una baja actividad
anticolinérgica plasmática en relación con la atropina.
el amisulpride…
Su actividad antipsicótica está mediada exclusivamente por mecanismos

dopaminérgicos, lo cual diferencia a esta molécula de los otros antipsicóticos
atípicos. Tiene un efecto dual y dosis-dependiente sobre los receptores D3/D2 de
la dopamina.
Está indicado en la esquizofrenia, pero también se utiliza en otras psicosis y en la
distimia pero a dosis más bajas.
 Su vida media es de 12 h
 Dosis son de 50 mg/día en la distimia y de 400 a 800 mg/día en la
esquizofrenia, pero se puede llegar hasta 1.200 mg/ día en pacientes con
cuadros psicóticos agudos.
Entre los efectos indeseables destaca la hiperprolactinemia y menos los SEP,
aunque estos dependen de la dosis administrada. Puede producir insomnio,
agitación, ansiedad y, muy raramente, incremento de peso. Carece de efectos
metabólicos. Produce alargamiento dosis dependiente del QTc.
Clozapina (clozaril)
Fue el primer atípico y se considera el fármaco a imitar. Pertenece al grupo de

antagonistas 5-HT2A/D2. Su indicación principal se da en pacientes
resistentes y en pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos con elevado riesgo
de suicidio. También se utiliza en bipolares resistentes a otros tratamientos y en
pacientes violentos / agresivos que no responden a otros fármacos.
 Absorción por vía oral, con niveles máximos entre 1-6 horas
 Las dosis están entre 200 y 900 mg/día
 Toxicidad hemática(agranulocitosis), aumento de peso, riesgo DM tipo II,
dislipidemias
 Aumenta riesgo de miocarditis
 Altas dosis aumenta riesgo de convulsiones
 Puede ser muy sedativa
la lurasidona…
De este perfil destaca la alta afinidad para los receptores D2, 5-HT2A y 5-HT7 en
los que se comporta como antagonista, una moderada afinidad para los 5-HT1A
 La dosis en la esquizofrenia es de 40 mg/d pudiéndose incrementar hasta
80 mg/día. Debe tomarse con alimentos.
 Puede producir SEP, hipotensión ortostática, somnolencia y otros efectos
característicos de los APS.
la olanzapina…
 Se absorbe por vía oral y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a

las 5 horas.
 La vida media de eliminación es de 27 horas.

 Las dosis iniciales de 5-10 mg/día, pudiéndose incrementar hasta 20
mg/día.
 es la que produce mayor incremento de peso, incidencia de diabetes tipo II
y dislipidemias
Quetiapina (Seroquel)
Presentación: comprimidos de 25mg (color rosado, redondo biconvexos) –

100mg (color amarillo) – 200 (color blanco)- 300mg (color blanco biconvexos
oblongos) en blíster de PVC/aluminio por 60 comprimidos
Está indicada en la esquizofrenia, en la fase maníaca y depresiva de los pacientes
bipolares y recurrencia de los mismos, en la depresión unipolar como único
tratamiento, aunque puede utilizarse en otras psicosis y en los trastornos del
comportamiento.
 Se absorbe por vía oral y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan

entre 1,2 y 1,8 horas
 La vida media oscila entre 2,2 y 3,2 horas por lo que es necesario
administrarla en dos dosis diarias.
 Se metaboliza en el hígado por lo cual se debe tener precaución en los
pacientes con insuficiencia hepática y siempre la dosis mínima efectiva.
 Contraindicado el uso concomitante con eritromicina, claritromicina,
antifungicos del tipo azol y los inhibidores de las proteasas del VIH.
 No se recomienda su uso en menores de 18 años.
 Se aconseja siempre reducción gradual en al menos 1 semana para evitar
síntomas agudos de retirada como insomnio, cefalea, vómitos, irritabilidad,
mareo.
 La administración concomitante con CBZ o fenitoína producen
concentraciones plasmáticas menores de quetiapina, lo que puede afectar
la eficacia del tratamiento.
 Dosis recomendadas:
Esquizofrenia: administrar dos veces al día (con o sin alimentos), dosis diaria
50mg (día 1), 100 mg (día 2), 200mg (día 3) y 300 mg (día 4). A partir del día 4 la
dosis se ajusta según la respuesta efectiva a razón de 300mg/diarios y hasta
800mg.
Episodio maniaco (TAB): dos veces al día;
igualmente incrementos diarios a razón de
100mg (día 1), 200mg (día 2), 300mg (día 3) y
400mg (día 4). Los ajustes posteriores hasta
800mg en el día 6 deben realizarse mediante
incrementos no superiores a los 200mg/día. La
dosis efectiva habitual es de 400-800mg/día.
Episodio depresivo mayor (TAB): dosis única
al acostarse; con incrementos diarios para llegar
a 50, 100, 200 y 300mg/día. La dosis diaria recomendada es de 300mg/día; en los

ensayos clínicos no se observó beneficio adicional con aquellos que tomaron
600mg.
 Reacciones adversas
la risperidona…
Tiene muchas indicaciones aprobadas y se utiliza, fundamentalmente, en la

esquizofrenia y otras psicosis, manía, trastornos del comportamiento en las
demencias, trastornos del comportamiento en niños y adolescentes y en la
impulsividad.
 La vida media de la risperidona y su metabolito es de 20 horas
 Las dosis oscilan entre 0,5 y 8 mg/día.
 A dosis superiores de 6 mg/día pueden aparecer SEP e hiperprolactinemia
¿Cuándo se sabe si un tratamiento antipsicótico es eficaz?
En 6 u 8 semanas se sabe si un paciente es un verdadero no respondedor. Se

necesitan entre 3 a 6 meses para determinar la eficacia global en un respondedor.
La duración del tratamiento es muy importante:
• Tras un primer episodio: mínimo 1-2 años

• Tras episodios múltiples: mínimo 5 años
• Antecedentes intento de suicidio o conducta agresiva/violenta: >5 años o
indefinido.
¿Qué antipsicóticos son PROCONVULSIVANTES?

La capacidad de producir convulsiones de los distintos APS se ha valorado en los

siguientes porcentajes, pero depende de la dosis administrada:
• Clozapina: 47,1%.
• Olanzapina: 38,5%.
• Risperidona: 28%.
• APS clásicos: 14,5%.
• Quetiapina: 0%.
¿Se pueden asociar varios APS?
Clásicamente, se ha utilizado la asociación de APS incisivos con sedativos

(levomepromacina + haloperidol). Con los nuevos APS continúa siendo válida la
asociación con un APS sedativos como la levomepromacina, pero teniendo en
cuenta que con esta asociación anulamos la característica de los APS atípicos de
producir pocos efectos extrapiramidales. Hay estudios que indican la eficacia de
asociar dos nuevos APS (olanzapina + risperidona o amisulpride, quetiapina +
risperidona) en pacientes resistentes.
Hipnóticos
El sueño está dividido en fases que se conocen como arquitectura del sueño. La
conservación de esta arquitectura es imprescindible para un descanso adecuado.
1. Hay dos tipos de sueño: sueño REM y sueño no-REM que se van
alternando durante la noche.
2. En el sueño REM hay un cerebro activo en un cuerpo inmóvil. Se producen

movimientos rápidos de los ojos (Rapid Eye Movement) y se sueña de
forma coherente (todo el mundo sueña). Se producen unas cuatro fases
REM cada noche.
3. En el sueño no-REM hay un cerebro en reposo en un cuerpo que se

mueve. Hay sueños incoherentes. Tiene cuatro niveles de profundidad,
pero solo se llega a la fase más profunda al principio de la noche.
4. A lo largo de la noche tenemos al menos unos cuatro despertares

fisiológicos de los que no somos conscientes a menos que cambien las
condiciones del lugar donde dormimos.
¿Cuál es el motivo por el que tenemos sueño?
Nuestro reloj biológico manda señales al hipotálamo y se produce la sensación de

sueño. En determinadas circunstancias (tras las comidas, cuando tenemos fiebre,
etc.) también podemos tener sueño debido a la liberación de unas sustancias
llamadas factores del sueño.
 Liberados por la ingesta

 Prostaglandinas
 Producidas por el sistema inmunitario
De los neurotransmisores la serotonina sería uno de los que tendría uno de los
papeles más relevantes como factor somnogénico y la noradrenalina como
estimulante de la vigilia.
¿A qué puede deberse el insomnio?
• Trastornos de origen intrínseco: síndrome de apnea del sueño (grandes

roncadores que dejan de respirar durante unos segundos) y los movimientos
periódicos de las extremidades (síndrome de las piernas inquietas).
• Trastornos de origen extrínseco: cambios ambientales, cambio de horarios,
alteraciones emocionales, consumo de sustancias psicoactivas (fármacos,
alcohol), enfermedades médicas o psiquiátricas
Mecanismos farmacológicos esenciales. Los fármacos pioneros de este grupo,

en especial los barbitúricos, actúan fundamentalmente por mecanismos de
bloqueo metabólico; dificultan la oxigenación neuronal durante los procesos de
óxido-reducción del ciclo de Krebs. Este hecho, muy significativo, explica su
intolerancia en pacientes con cuadros cerebrales orgánicos.
En la actualidad se reconoce su efecto gabaérgico sobre los receptores GABA-A
que por mecanismos indirectos son antagonistas dopaminérgicos, también se
plantea bloqueo BZ1 e importante efecto sobre los canales de calcio y cloro.
Su metabolismo e inactivación descansan en el citocromo P 450 y por tanto son
medicamentos que compiten -en lo referente a su degradación- con otros
fármacos, lo cual implica elevación del nivel plasmático de los fármacos
asociados. Tienen excreción urinaria y en su mayoría son inductores de enzimas
hepáticas.
Efecto sobre manifestaciones psicopatológicas. Su efecto fundamental es el

control del insomnio, aunque actualmente son desplazados por los euhípnicos
como el nitracepam, el triazolam y el fluracepam, que son derivados
benzodiacepínicos estudiados entre los tranquilizantes.
Los hipnóticos y sedantes tienen notables efectos antiepilépticos y de ahí su
mantenimiento en el arsenal terapéutico, ya que su acción controladora de la
agitación y angustia ha sido muy superada por fármacos de aparición más
reciente.
Otras indicaciones en psiquiatría son los estupores catatónicos, donde tiene
elevado valor diagnóstico la comunicación transitoria durante el narcoanálisis,
también se utilizan en intolerantes a benzodiacepinas y son muy bien tolerados
cuando existe comorbilidad hepática.
Efectos sobre el nivel de vigilia. Esta es la característica esencial del grupo y el
efecto puede ser prolongado, intermedio, corto o ultracorto.
Efectos vegetativos. Su acción sobre el sistema nervioso vegetativo es menor
que la de los neurolépticos y antidepresivos, pero mayor que la de los eúpnicos.
La repercusión predominante es de tipo vagolítico.
Efectos extrapiramidales. Han sido descritos de manera excepcional; estos
fármacos pueden utilizarse con precaución, por su efecto potencializador de los
neurolépticos en el tratamiento de las crisis discinéticas agudas originadas por los
antipsicóticos clásicos.
Efectos sobre el umbral convulsivo. Son notables, hasta el punto de
considerarse fármacos antiepilépticos de primera línea.
Observaciones generales. El médico práctico debe preferir siempre el

nitracepam a cualquier barbitúrico y valorar su potencialización con la benadrilina
oral. El hidrato de cloral es posible que sea el hipnótico de mayor riesgo adictivo,
seguido por la metaqualona; su uso debe limitarse al anciano, donde la actividad
de los sistemas hepáticos microsomales degradadores del fármaco han perdido
eficacia, con lo que se reduce el establecimiento de tolerancia y adicción, pero
será indicado solo en casos de insomnio resistentes a la asociación de nitracepam
y benadrilina de 25 mg, por vía oral, combinación que casi siempre resuelve en la
mayoría de los casos. La dosis de zopiclona es de 7,5 mg y no debe usarse más
de 15 días.

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Resumen de A.

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Ante su amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica se

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Clasificación por su acción bioquímica fundamental:

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¿Cuándo aparece el efecto terapéutico de los ANTD?

Los efectos neuroquímicos de los antidepresivos (inhibición de la recaptación,

Los tricíclicos o imipramínicos.

Son los ANTD más antiguos y se caracterizan por inhibir la recaptación de

¿Qué consecuencias podrían tener estas acciones bioquímicas

Del incremento inespecífico de la función serotonérgica podrían producirse los

Pero debemos desglosarlo en posibles indicaciones:

 Depresión, especialmente melancólica.

Por el incremento indiscriminado de la función noradrenérgica mejoraríamos…

pero podríamos producir efectos indeseables como…

1. sensación de retención urinaria

por su antagonismo H1….. incremento de peso

por su antagonismo M1…. Estreñimiento

por su antagonismo alfa1… disminución de la presión arterial

¿Hay diferencias entre los Tricíclicos?

Presentación- tabletas de 25mg (otros 50 mg y 100mg)

Presentación- tabletas 25mg; ámpulas 25mg/2ml (otras 25mg -50mg -75mg

Presentación- tableta revestida 25mg

 Indicado en la enfermedad depresiva mayor.

Presentación- (25mg- 50mg- 75mg)

Presentación- (10mg- 25mg-50mg-75mg)

Presentación- 25mg, 50mg, 75mg

Inhibidor Selectivo de la recaptación de serotonina (los ISRS)

Presentación- (10mg, 20mg, 40mg)