Cuadernos de Salud Mental No 15 Clozapina 0

CUADERNOS DE SALUD MENTAL DEL 12 Nº 15 (2019)
Área de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental

Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid)
MANEJO DE
CLOZAPINA
en el Área de Gestión Clínica
de Psiquiatría y Salud Mental del
Hospital Universitario 12 de Octubre
Isabel Castillo García

Eva Sánchez Morla
Javier Sanz Fuentenebro
Manejo de Clozapina en el AGCPSM del H.U. 12 de Octubre (Madrid). Cuadernos de Salud Mental del 12 (2019) Nº 15
Coordinador “Cuadernos de Salud Mental del 12”:

Dr. L. Santiago Vega González ( [email protected] )
Area de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital Universitario 12 de Octubre
Madrid (España)
Web oficial: http://www.madrid.org/hospital12deoctubre/psiquiatria
Publicación sin fines comerciales: material de uso exclusivamente docente.

Advertencia: La medicina y la psicología clínica son áreas en constante evolución. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia
clínica amplíen nuestro conocimiento se requieren modificaciones en las indicaciones terapéuticas, en especial en lo que atañe a los
tratamientos farmacológicos. Aunque los autores han revisado la última evidencia científica al respecto de los tratamientos que aquí se
mencionan se recomienda al lector profano consultar con un especialista médico en lo referente a los tratamientos farmacológicos y al lector
profesional de la medicina o psicología revisar las últimas guía clínicas y prospectos oficiales en relación con los tratamientos y, en especial,
los fármacos aquí comentados. Esta recomendación cobra especial importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso infrecuente.
Junio 2019
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MANEJO DE
CLOZAPINA
en el Área de Gestión Clínica
de Psiquiatría y Salud Mental del
- Versión marzo 2019 -
Isabel Castillo García

Eva Sánchez Morla
Javier Sanz Fuentenebro
Médicos Psiquiatras
Área de Gestión Clínica Psiquiatría y Salud Mental
Madrid (España)
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INDICE
1. Información sobre clozapina
1.1 Historia (página 6)
1.2 Indicaciones (p. 6)
1.3 Contraindicaciones (p. 7)
1.4 Farmacodinamia y farmacocinética (p. 8)
1.5 Efectos secundarios (p. 8)
- Efectos hematológicos (p. 7)
- Trastornos metabólicos y nutricionales (p. 9)
- Trastornos cardíacos (p. 9)
- Trastornos gastrointestinales (p. 10)
- Trastornos hepatobiliares (p. 10)
- Trastornos del Sistema Nervioso Central (p. 11)
- Trastornos vasculares (p.11)
- Trastornos renales (p. 11)
- Trastornos generales (p. 11)
- Uso en ancianos (p. 12)
- Embarazo y lactancia (p. 12)
1.6 Interacciones (p. 12)
2. Manejo práctico de la clozapina en el AGCPSM

2.1 Antes de iniciar el tratamiento con clozapina (p. 16)
2.2 Inicio de clozapina (p. 16)
2.3 Mantenimiento del tratamiento con clozapina (p.
17)
2.4 Interrupción del tratamiento (p. 20)
2.5 Reintroducción del tratamiento con clozapina (p.
20)
2.6 Estrategias de optimización y potenciación de
clozapina (p. 21)
2.7 Manejo práctico de los efectos secundatrios más
frecuentes y/o graves del uso con clozapina (p. 22)
2.8 Indicaciones off-label de clozapina (p. 25)
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3. Anexos
3.1 Nota orientativa para Médico de Atención Primaria
sobre inicio de tratamiento con Clozapina (p. 26)
3.2 Archivo centralizado de protocolos de Clozapina del
AGCPSM H.U. 12 de Octubre (p. 26)
3.3 Codificación de pacientes en tratamiento con
Clozapina (p. 26)
3.4 Procedimiento de alertas clozapina (p. 27)
3.5 Protocolo de Salud Física del AGCPSM (p. 27)
3.6 Consentimiento informado para tratamiento con
Clozapina (p. 27)
3.7 Información para pacientes en tratamiento con
Clozapina y sus familiares (p. 29)
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1. INFORMACIÓN SOBRE CLOZAPINA
1.1 HISTORIA
A partir de los años 50 se produjo una auténtica revolución en el tratamiento de la esquizofrenia, por tres hitos
históricos: la introducción clínica de la clorpromazina, la síntesis y posterior utilización del haloperidol, y el
descubrimiento y utilización en el tratamiento de la esquizofrenia de la clozapina, un fármaco con características
atípicas como antipsicótico.
La clozapina fue sintetizada en 1958, desarrollada por Sandoz en 1961, e introducida en Europa en 1970. Así,
la clozapina fue vista como el avance más importante en el tratamiento de la esquizofrenia desde el descubrimiento de
los fármacos antipsicóticos de primera generación (clorpromazina y haloperidol, en los años 50 y 60,
respectivamente). Pertenece a un grupo de sustancias con efecto antipsicótico denominadas dibenzodiacepinas. Las
primeras publicaciones que evaluaron la eficacia de la clozapina en pacientes con esquizofrenia fueron realizadas a
principios de la década de 1970 (Faltus et al., 1973), si bien el alto valor de eficacia de la nueva molécula pasó
desapercibido en los primeros momentos. Entre los primeros trabajos y el estudio esencial de Kane et al (1988), se
publicaron algunos trabajos rigurosamente diseñados que encontraron que la clozapina era más eficaz que los
antipsicóticos de primera generación (Arranz et al., 1975; Chiu et al., 1976; Ekblom y Haggstrom, 1974; León, 1978;
Itoh et al., 1977); incluso en algunos de ellos (Shopsin et al., 1979) se obtuvieron datos que indicaban que la mayor
eficacia de la clozapina afectaba tanto a los síntomas positivos como a los negativos. Carlos León, un psiquiatra del
Hospital Universitario de Cali, publicó en 1978 en Arch Gen Psychiatry, en una carta al editor, los resultados de un
estudio doble ciego que comparaba la clorpromazina y la clozapina. Aunque la muestra era reducida (37 sujetos con
esquizofrenia; además, 13 dropouts), el trabajo ya concluía que la clozapina era superior a la clorpromazina. La carta
al editor señalaba el escaso interés que había despertado un fármaco tan efectivo como la clozapina.
La aparición de cuadros de agranulocitosis en Finlandia, (17 pacientes de 2660 expuestos (0.7%), provocó que
desde 1977 la clozapina fuera retirada en muchos países. En 1988, el ensayo clínico de Kane et al (Kane et al., 1988)
estableció definitivamente la superioridad de la clozapina sobre el resto de los antipsicóticos, al menos en pacientes
con esquizofrenia resistente al tratamiento. En la fase doble ciego de este estudio, fueron incluidos un total de 268
pacientes resistentes (criterios muy estrictos y bien definidos de esquizofrenia resistente, lo que dio mayor validez al
estudio), asignados de forma aleatoria a tratamiento con clorpromazina (dosis máxima: 1.200 mg/día) o clozapina
(dosis máxima: 600 mg/día). La clozapina mostró una mayor eficacia, que no estuvo limitada a un determinado
dominio psicopatológico; por el contrario, la mejoría se observó en una amplia gama de síntomas, incluidos los
síntomas negativos, aunque en posteriores trabajos se objetivó que la clozapina no producía mejoría en síntomas
negativos primarios. Posteriormente, varios metaanálisis confirmaron que la superioridad de la clozapina no está
circunscrita a las formas resistentes de esquizofrenia (Wahlbeck et al., 1999; Davis et al., 2003; Leucht et al., 2003;
Leucht et al., 2013; Oh et al., 2015). Las evidencias de eficacia motivaron que el fármaco fuese de nuevo
comercializado, aunque se fijó la necesidad de implementar una monitorización hematológica de uso por su seguridad.
Además de su elevada eficacia, la clozapina mostró muy baja capacidad para provocar alteraciones extrapiramidales y
para elevar los niveles de prolactina. Así, la clozapina fue considerada como el prototipo de los antipsicóticos atípicos;
durante los últimos 30 años, una gran parte de las investigaciones de las compañías farmacéuticas han ido dirigidas a
sintetizar un fármaco de características similares a la clozapina, pero desprovisto de los problemas hematológicos.
1.2 INDICACIONES
En la Unión Europea, está indicada en el tratamiento de:
1. Pacientes con síntomas resistentes al tratamiento en la Esquizofrenia. La resistencia al tratamiento se

define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar de haber utilizado como mínimo dos
tratamientos diferentes con antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y
durante el tiempo suficiente (Suzuki et al., 2012).
La gran mayoría de las definiciones de Esquizofrenia resistente al tratamiento (ERT) están centradas
en la persistencia de síntomas psicóticos y de desorganización; los dominios negativo y cognitivo no han
sido incorporados en las definiciones de ERT. El rango de dosis de antipsicótico que se recoge en las
diferentes definiciones de ERT oscila entre los 400 y los 1000 mg equivalentes de clorpromazina/día,
mantenido durante un periodo de tiempo comprendido entre las 4 y las 6 semanas.
La clozapina es la única medicación que ha demostrado una cierta eficacia en ERT, aunque el porcentaje
de pacientes que responde satisfactoriamente a este tratamiento es limitado, oscilando entre el 30 y el
50% (Honer et al., 2015), con dos trayectorias de respuesta, una precoz en las primeras cuatro semanas y
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otra más retrasada, que aparece de forma más lenta en un periodo más prolongado de tiempo; en muchos
casos sólo se alcanza una respuesta parcial. Sólo el 28.9% no muestra ninguna mejoría (Honer et al.,
2015) La información que proviene de metanálisis (Siskind et al., 2016) y la totalidad de las guías
clínicas recomiendan la utilización de la clozapina en la práctica clínica diaria en la ERT(Warnez y
Alessi-Severini, 2014), si bien la superioridad con relación a ciertos antipsicóticos de segunda
generación ha sido cuestionada en algunos metanálisis (Asenjo-Lobos et al., 2010; Samara et al., 2016)
No disponemos de biomarcadores para predecir qué subgrupo de pacientes va a obtener beneficios
clínicos y funcionales con el tratamiento con clozapina.
2. En pacientes diagnosticados de esquizofrenia que presenten reacciones adversas neurológicas graves y

no tratables con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo los antipsicóticos atípicos.
3. En los trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casos en los
que haya fallado el tratamiento estándar.
En Estados Unidos, también está indicada para la reducción de conductas suicidas en pacientes con
Esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (FDA 2002).
1.3 CONTRAINDICACIONES
1. Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente.

2. Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción de
granulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa).
3. Función alterada de la médula ósea.
4. Antecedentes de agranulocitosis inducida por clozapina. A pesar de la recomendación taxativa en su ficha
técnica de no reintroducir el tratamiento con clozapina en pacientes que previamente han presentado
neutropenia o agranulocitosis durante la exposición a dicho fármaco, existen crecientes evidencias y
experiencias clínicas que permiten considerar esta opción en determinados casos. Cuando el tratamiento
con clozapina se ha relacionado con agranulocitosis, el riesgo se considera muy elevado, y la reexposición
al fármaco solo debiera considerarse en casos excepcionales. Cuando el motivo de la retirada del fármaco
es una neutropenia, es posible considerar, en determinadas situaciones clínicas, y con ciertas condiciones, la
reintroducción de la clozapina. (Zallo 2009, Whiskey 2007). En la reintroducción de clozapina tras un caso
de neutropenia, entre el 30 y el 38% de los pacientes sufren una nueva neutropenia (Prokopez et al., 2016), y
ésta aparece de forma más rápida (entre las 4 y 6 semanas).
5. El tratamiento con clozapina no deberá iniciarse concomitantemente con fármacos de los que se conoce que
tienen potencial importante para causar agranulocitosis por deprimir la función de la médula ósea
(carbamacepina, cloranfenicol, sulfonamidas, analgésicos pirazolónicos, penicilamina, agentes citotóxicos);
debe evitarse el uso concomitante con antipsicóticos depot (con potencial mielosupresor), ya que pueden no
ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en las que pudiera ser necesario, p. ej., neutropenia.
6. Epilepsia no controlada.
7. Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos, estados comatosos (debido a la
posible potenciación del efecto sedante).
8. Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
9. Trastornos renales o cardíacos severos (p.ej., miocarditis).
10. Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva,
insuficiencia hepática.
11. Íleo paralítico.
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1.4 FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA
Clozapina es un antipsicótico del grupo de las Diazepinas, oxazepinas y triazepinas, entre las que también se
encuentran la loxapina y la metiapina. Por sus características bioquímicas debería ser un fármaco antidepresivo, no un
antipsicótico, pero en las pruebas de experimentación animal, el perfil farmacológico de la clozapina parecía estar más
próximo a la clorpromazina que a la imipramina, por lo que se decidió ensayarla en pacientes psicóticos. En estudios
farmacológicos, Clozapina no induce catalepsia ni inhibe el comportamiento estereotipado inducido por apomorfina o
anfetamina. La clozapina tiene algunas peculiaridades que la diferencian de la mayor parte de los antipsicóticos,
debido a su amplio perfil receptorial y que pueden explicar su favorable perfil clínico. A diferencia del resto de
antipsicóticos, que precisan un porcentaje de ocupación de receptores D2 estriatales por encima del 70% para ejercer
el efecto antipsicótico (excepto la quetiapina), en el caso de la clozapina el efecto antipsicótico aparece con
porcentajes de ocupación de receptores D2 estriatales que oscilan entre el 40% y el 60% (Lako et al, 2013; Meltzer,
1992). Asimismo, la clozapina también es un débil antagonista de los receptores dopaminérgicos D 1 y D3 y un
potente antagonista de los receptores dopaminérgicos D4, que favorece la actividad ligada a los receptores AMPA
(interneuronas) y NMDA (células piramidales) (Anderson et al., 2012). Tiene además un potente efecto anti-α-
adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y de disminución del nivel de vigilia; tiene una alta afinidad por los
receptores serotoninérgicos 5HT 2A y 5HT2C y una moderada afinidad por los receptores 5HT1A, sobre los que actúa
como un agonista parcial (Wenthur y Lindsley, 2013). La superioridad terapéutica de la clozapina ha sido atribuida a
diversas causas, como la potenciación de la plasticidad sináptica mediada por los receptores dopaminérgicos D1
(Matsumoto et al., 2008), la normalización del recambio (turnover) dopaminérgico en el córtex prefrontal dorsolateral
(Elsworth et al., 2008) o su potente efecto antagonista de los receptores dopaminérgicos D4 (Wang et al., 2006). Pero,
además, tanto la clozapina como su principal metabolito, la norclozapina (desmetil-clozapina), favorecen la
transmisión colinérgica, actuando sobre varios subtipos del receptor muscarínico (Alexander et al., 2009; Li et al.,
2005). Por último, hay estudios que también han sugerido que la clozapina incluso posee propiedades
inmunomoduladoras (Roge et al., 2012).
La absorción de Clozapina administrado por vía oral es del 90-95%; los alimentos no influyen ni en la
velocidad ni en el grado de absorción. Clozapina está sometida a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se
traduce en una biodisponibilidad absoluta del 50-60%. En estado estacionario, cuando se administra dos veces al día,
los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo de 0,4 a 4,2 horas), y el
volumen de distribución es de 1,6 l/kg. Clozapina se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 95%. Su
eliminación es bifásica, con una semivida de eliminación terminal media de 12 horas (intervalo de 6 a 26 horas).
Clozapina se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción, fundamentalmente a través
de los enzimas microsomales hepáticos CYP1A2 y CYP34A, y uno de sus 2 principales metabolitos, el
desmetilmetabolito N-desmetil-clozapina (norclozapina), es farmacológicamente activo, si bien no está claro su valor
clínico.
1.5 EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos hematológicos
El desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento con Clozapina.
Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puede provocar una sepsis y conducir
a la muerte. Debido a que es necesaria la retirada del fármaco para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga
en peligro la vida, es obligada la monitorización del recuento leucocitario. Aunque el mayor riesgo hematológico se
da en las primeras 18 semanas de tratamiento, persiste a lo largo de todo el mismo.
La mortalidad relacionada con neutropenia es extremadamente rara (1 por cada 7.700 expuestos) (Myles et al.,
2018). Varios factores como la edad (el riesgo aumenta con la edad), el sexo (mayor riesgo en mujeres) o raza (mayor
riesgo en orientales), influyen en los niveles de incidencia. Variantes de los alelos HLA-DBQ1 126-Q y HLA-B 158T
se han relacionado con la agranulocitosis inducida por clozapina, en un estudio GWAS en que se analizaron 163
casos de agranulocitosis inducida por clozapina (Goldstein et al., 2014). Con relación a la patofisiología, una hipótesis
plausible es la formación de nitrenium: la degradación oxidativa de la clozapina puede generar el desarrollo de
algunos metabolitos con iones nitrenium reactivo, que se pueden unir de manera covalente a los leucocitos humanos,
resultando en una toxicidad directa. La propensión de los iones de nitrenium de causar apoptosis de los neutrófilos, o
ser tóxico para los precursores de los neutrófilos, no es dosis dependiente (aunque dosis de rango tóxico han sido
asociadas con un mayor riesgo de complicaciones hematológicas), apoyando la hipótesis de que la farmacocinética y
biodisponibilidad de la clozapina se relaciona con su potencial de causar neutropenia (Wicinski et al., 2017).
Es de destacar que recientemente la FDA ha relajado los criterios que regulan la supresión de la
clozapina en caso de neutropenia (Sultan et al., 2017). Por debajo de 1.500 neutrófilos/mm3 indican la realización
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de tres controles semanales y sólo se indica supresión del tratamiento con clozapina con menos de 1.000
neutrófilos/mm3 sin tener en cuenta leucopenia. Entre 1.000 y 1.500 neutrófilos el porcentaje de pacientes que
evoluciona hacia la neutropenia severa es bajo (alrededor del 30%). Este cambio de criterio por parte de la FDA
incrementa el número de pacientes tratados con esta medicación en Estados Unidos, con menor tasa de
retirada de la medicación por causas hematológicas. Sin embargo, son necesarios estudios prospectivos de
individuos tratados según este nuevo criterio de las guías para evaluar de forma completa la seguridad de este cambio
de criterio de la FDA (Sultan et al., 2017).
La monitorización hematológica durante el seguimiento, interrupción del tratamiento por razones
hematológicas y las medidas a tomar en relación a las cifras del recuento leucocitario y de neutrófilos serán tratados
en el apartado de Manejo práctico de la clozapina.
Trastornos metabólicos y nutricionales

Durante el tratamiento con Clozapina se ha comunicado una alteración de la tolerancia a la glucosa y/o
desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. En la mayoría de los casos en los que se disponía de datos de
seguimiento, la alteración de la tolerancia a la glucosa se resolvió tras la interrupción del tratamiento, y la
reinstauración del tratamiento con Clozapina provocó una recaída. Sería recomendable realizar valoración mensual
durante los tres primeros meses del inicio de tratamiento con clozapina y revisiones anuales durante todo el tiempo de
tratamiento (Cohen 2012).
Las alteraciones metabólicas de la clozapina están fundamentalmente asociadas al bloqueo de receptores 5-
HT2A y 5 HT2C, pero los efectos sobre los receptores histaminérgicos y adrenérgicos también se piensa que juegan
un papel significativo (Humbert-Claude et al., 2012; Meltzer, 1994).
La ganancia de peso es un efecto adverso común del tratamiento con clozapina que, per se, no tiene por qué ser
potencialmente amenazante para la vida del paciente si se maneja y trata de manera adecuada. Si no es así, se puede
desarrollar de forma subsecuente un síndrome metabólico que puede ser un problema de salud que incrementa las
tasas de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (Hirsch et al., 2017). Se ha propuesto una relación entre ganancia
de peso y dosis de clozapina, pero los datos son controvertidos (Citrome et al., 2016). También es mayor la ganancia
ponderal en casos de polifarmacia, estilo de vida sedentaria y no sobrepeso a nivel basal (Whitney et al., 2015). Varios
estudios también han asociado el tratamiento con clozapina con el desarrollo de dislipemia e hipertensión (Lund et al.,
2001), factores que pueden afectar al síndrome metabólico o empeorarlo. El riesgo metabólico asociado con el
tratamiento con clozapina se puede incrementar a corto plazo tras el inicio del tratamiento. De hecho, se ha
demostrado que el incremento del riesgo metabólico a corto plazo asociado a clozapina disminuye a lo largo del
tiempo ya que otras múltiples variables afectan el riesgo metabólico a lo largo del curso de la enfermedad (Kelly et al.,
2014).
Otras situaciones menos temidas están cobrando importancia: Cohen et al (2012) encontraron en un año una
incidencia de cetoacidosis diabética calculada en 1,2 ‰ -3,1 ‰ y la tasa de letalidad fue del 20% -31%, haciendo de
la cetoacidosis diabética uno de los efectos secundarios de mayor riesgo, con mayores tasas de mortalidad que la
agranulocitosis con una incidencia de 3.8-8%. En este sentido es obligada la detección temprana de hiperglicemia. Se
ha demostrado que la cetoacidosis relacionada con la clozapina ocurre típicamente de forma precoz en el curso del
tratamiento, cuando la duración del tratamiento con clozapina es corta y las dosis son bajas (Nihalani et al., 2007).
Trastornos cardíacos
Puede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en las primeras
semanas de tratamiento. Es más probable que estos sucesos ocurran con el uso concomitante de benzodiazepinas u
otros fármacos antipsicóticos. La prevalencia y la gravedad de la hipotensión están influidas por la tasa y la magnitud
del ajuste de la dosis.
Una minoría de los pacientes tratados con Clozapina experimentó cambios en el ECG similares a los
observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T y aplanamiento o inversión de
las ondas T, que se normalizaron tras la interrupción del tratamiento.
Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica y miocarditis, algunos
de ellos con desenlace mortal. En el 85% de los casos de miocarditis ocurrieron durante los dos primeros meses de
iniciación del tratamiento con Clozapina; el período de máximo riesgo se sitúa dentro de las primeras 4 semanas de
tratamiento (Ronaldson et al., 2017). No es dosis dependiente ni existen factores de riesgo demográfico,
evidenciándose como factores de riesgo la coadministración con antidepresivos (imipramina, amitriptilina,
desipramina, ISRSs) y otros fármacos (antibacterianos, cisapride, tiroxina, ranitidina, ciclofosfamida, litio,
fenotiacinas), la obesidad (IMC >30) y el uso de sustancias ilícitas (Khan et al., 2017; Youssef et al., 2016; Chopra et
al., 2016).
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Los casos de cardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento. Aunque la clínica
es muy variable e inespecífica, debe sospecharse la presencia de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes que
desarrollen taquicardia persistente en reposo, especialmente en los dos primeros meses de tratamiento, y/o
palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej., fatiga sin causa
aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que pueden
presentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe, diarrea, náuseas o vómitos, disuria o
aumento de la frecuencia miccional. Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con
Clozapina debe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo (tasa de mortalidad >
25%). Pacientes y familiares deben ser avisados del riesgo que implica la presencia de estos síntomas. Nuestro
protocolo incluye valoración de Troponina* y PCR basal semanal durante el primer mes desde el inicio del
tratamiento, o ante sospecha clínica y cambio de dosis. (Ronaldson 2011).
Respecto a miocarditis, el interés está en el aumento de la incidencia, aunque los datos no sean concluyente;
así, resulta muy llamativa la discrepancia en las tasas de incidencia entre Australia (7 ‰ -34 ‰) y el resto del mundo
(0,07 ‰ -0,6 ‰), probablemente debida a la rigurosa monitorización en aquel país (De Berardis et al., 2018). Los
pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por Clozapina no deben ser re-expuestos a Clozapina.
Es de destacar, y a pesar de los efectos referidos de la clozapina, que en el estudio de cohortes de Tiihonen et al
(2009) en el que se examina la mortalidad en 66881 pacientes diagnosticados de esquizofrenia y la mortalidad en la
población general (5.2 millones) durante una década (1996-2006), la clozapina presentó las menores tasas de
mortalidad por cualquier causa, con también menor mortalidad cardiovascular frente al resto de antipsicóticos (se
incluían antipsicóticos de primera y segunda generación). En la misma línea, en un reciente metanálisis en pacientes
en seguimiento con clozapina a largo plazo, no hubo diferencias en muerte por enfermedad cardiaca entre clozapina y
otros antipsicóticos. El tratamiento continuo con clozapina en pacientes con SZ se asoció con una significativa
menor tasa de mortalidad por cualquier causa comparada con otros antipsicóticos (Vermeulen et al., 2018).
Sistema gastrointestinal
Muy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación, y frecuentemente náuseas y vómitos.
Entre estos efectos, la sialorrea puede ser especialmente molesta, aunque es benigna, relacionada con la dosis y a
menudo transitoria. Sin embargo, hay algunos casos de neumonía aspirativa en pacientes tratados con clozapina que
presentan sialorrea, por lo que este efecto secundario debe ser evaluado con cuidado (Hinkes et al., 1996; Saenger et
al., 2016). El manejo de la sialorrea relacionada con la clozapina es a menudo problemático, pero algunas estrategias
han sido probadas con buenos resultados, tales como una dosis baja de amisulpride o amitriptilina, bupropion,
atropina sublingual, escopolamina, trihexifenidil y glicopirrolato, siendo esto último lo más efectivo (Matos-Santana
et al., 2017; Man et al., 2017; Sinha et al., 2016; Kulkarni et al., 2015; Bird et al., 2011); también se está utilizando
toxina botulínica, este tratamiento se está instaurando en la actualidad en nuestro centro. En raras ocasiones, se ha
asociado el tratamiento con Clozapina con disfagia y reflujo gastroesofágico.
Debido probablemente a sus propiedades anticolinérgicas y antagonista serotoninérgica, se ha asociado el
tratamiento con Clozapina con diversos grados de alteraciones de la peristalsis intestinal, desde estreñimiento a
obstrucción intestinal, compactación fecal e íleo paralítico. Se sabe que incluso dosis bajas o terapéuticas de clozapina
pueden prolongar el tiempo de tránsito intestinal (Baptista et al., 2015), hasta cuatro veces el tiempo normal,
afectando a todas las regiones del colon (Every-Palmer et al., 2016). Se requiere precaución especial en pacientes que
reciban medicaciones concomitantes que puedan provocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades
anticolinérgicas como algunos antipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes
de enfermedad de colon o antecedentes de cirugía abdominal baja, ya que pueden exacerbar la situación. Es de vital
importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento, siendo preciso monitorizar este tema en todos los
seguimientos del paciente, e intervenir con dieta y laxantes de modo proporcional a la clínica; el estreñimiento es a
menudo una causa de discontinuación del tratamiento, con un rango estimado de incidencia de 15-60% (Every-Palmer
et al., 2016).
La incidencia de hipomotilidad gastrointestinal, fue del 4 ‰ -8 ‰, y la tasa de letalidad fue del 15% -27,5%.
Trastornos hepatobiliares
Pueden producirse elevaciones transitorias y asintomáticas de los enzimas hepáticos, y raramente hepatitis e
ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. En casos raros, se ha
comunicado pancreatitis aguda. Los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados con
Clozapina, pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento con Clozapina aparecen
síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/o anorexia, deberá realizarse pruebas de
función hepática. Si el aumento de los valores es clínicamente relevante (más de 3 veces el valor normal) o si se
aparecen síntomas de ictericia, se interrumpirá el tratamiento con Clozapina. El tratamiento podrá reanudarse sólo si
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los resultados de las pruebas de función hepática son normales. En tales casos, la función hepática deberá controlarse
estrechamente tras la reintroducción de Clozapina.
Trastornos del Sistema Nervioso Central

Los efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos. Clozapina puede
producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas. Disminuye el umbral convulsivo de
forma dosis dependiente y puede provocar espasmos mioclónicos o convulsiones generalizadas. Las convulsiones
pueden ser un efecto adverso relativamente frecuente y peligroso en pacientes tratados con clozapina (Kumlien y
Lundberg, 2010). De hecho la clozapina puede disminuir el umbral convulsivo no sólo en sujetos con riesgo de
epilepsia, sino también en individuos aparentemente sanos (Pisani et al., 2002). El riesgo de convulsiones durante el
tratamiento con clozapina se ha estimado en torno al 1-6%, es generalmente dosis dependiente, y se presenta con más
frecuencia en sujetos más jóvenes (Williams y Park, 2015; Kikuchi et al., 2014). Se ha reportado que un rápido
incremento de la dosis y dosis más altas de clozapina (> 600 mg/día) se asocian con más riesgo de convulsiones que
dosis medias (300-600 mg/día) o bajas (<300 mg/día) (Dumortier et al., 2001). Este efecto adverso puede aparecer en
cualquier fase del tratamiento, incluso después de varios años de tratamiento (Wu et al., 2016). Es más probable que
estos síntomas aparezcan también en pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de que aparezcan, debe reducirse
la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante. Se recomienda la realización de EEG y la
monitorización de niveles plasmáticos para evitar o minimizar el riesgo de convulsiones (Varma et al., 2011). Debe
evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de la médula ósea y tener en cuenta la
posibilidad de interacción farmacocinética con otros fármacos anticonvulsivantes.
Muy raramente, se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Clozapina que habían sido
tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesia tardía se desarrolló con otros
antipsicóticos, mejoraron con Clozapina.
Trastornos vasculares
Se han descrito casos de tromboembolismo venoso (VTE) tras el tratamiento con medicamentos antipsicóticos.
Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo para VTE adquiridos
(inmovilidad, traumatismos, fracturas, cirugía, tabaquismo, hipergoagulabilidad, trombosis venosa profunda previa),
deberían considerarse los factores de riesgo para VTE antes y durante el tratamiento con Clozapina, y tomar medidas
preventivas. Dado que Clozapina puede estar asociado con tromboembolismo, debería evitarse la inmovilización del
paciente; en caso de precisar recurrir a inmovilización (p. ej., casos de agitación) deben tomarse medidas profilácticas
adecuadas.
Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos clínicos randomizados controlados frente a placebo en
población con demencia, se ha encontrado un incremento de aproximadamente 2-3 veces el riesgo de episodios
adversos cerebrovasculares (Steinberg et al., 2012). El uso de Clozapina no ha sido estudiado en pacientes con
demencia y, por tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. Clozapina debería ser utilizada con
precaución en pacientes con factores de riesgo de infarto.
Trastornos renales
Se han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento con Clozapina (Werner
et al., 2014).
Trastornos generales
Se han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamiento con Clozapina
sola o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC, a menudo caracterizados por rasgos atípicos,
esto es, con síntomas extrapiramidales menos intensos o fiebre elevada (Leonardo et al., 2017). La mayoría de los
casos publicados presentan condiciones comórbidas o politerapia antipsicótica, especialmente con antipsicóticos con
elevada afinidad por receptores D2, como la risperidona, amisulpride y olanzapina u otros fármacos (De Berardis et
al., 2018).
Se han descrito reacciones agudas por retirada. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del
tratamiento. Si es necesaria una interrupción brusca (p.ej., debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente al
paciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y de los síntomas relacionados con el efecto rebote de
tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.
Clozapina posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos indeseables. Se recomienda una
supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia de próstata o glaucoma de ángulo estrecho.
Se han recibido notificaciones de casos muy raros de priapismo, hematemesis, vasculitis, rash cutáneo,
pitiriasis rosácea, eritema intertriginoso, pigmentación ocular, edema periorbital, hinchazón de la glándula parótida,
11
pseudofeocromocitoma y rabdomiolisis, los cuales son influenciados por otras variables como la edad, el diagnóstico
temprano, y los tratamientos farmacológicos previos/actuales, que no tienen por qué ser siempre graves pero que
requieren una cuidadosa monitorización (Remington et al., 2016). Algunos de estos efectos adversos, aunque
impredecibles, son manejados con frecuencia si se reconocen de manera precoz y tratados. Sin embargo, algunos de
los efectos adversos raros pueden ser graves y potencialmente mortales, y estos incluyen golpe de calor, fallo
hepático, pancreatitis, neumonía y fallo respiratorio (De Beradis et al., 2013). Un adecuado conocimiento del fármaco,
vigilancia clínica, e intervención rápida puede reducir drásticamente la morbilidad y la mortalidad relacionada con la
clozapina.
Durante el tratamiento con Clozapina los pacientes pueden experimentar elevaciones de temperatura
transitorias por encima de los 38 ºC con una mayor frecuencia durante las tres primeras semanas de tratamiento. Esta
fiebre es generalmente benigna, pero puede ser el precursor de la miocarditis y otros efectos adversos inflamatorios
como la colitis, serositis y pancreatitis. En ocasiones, puede ir asociada con un aumento o descenso del recuento
leucocitario y/o eosinofilia. Los pacientes con fiebre deben ser evaluados minuciosamente para descartar la
posibilidad de una infección subyacente o el desarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe
considerarse la posibilidad de un síndrome neuroléptico maligno (SNM).
Uso en ancianos
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja. Durante el tratamiento con Clozapina puede
producirse hipotensión ortostática, y se han comunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los
pacientes ancianos particularmente aquellos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a
estos efectos.
Los pacientes ancianos pueden ser también particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de
Clozapina, tales como retención urinaria y estreñimiento. Cuando se utiliza la clozapina en la enfermedad de
Parkinson las dosis de inicio son menores (6.25 mg/día) con incrementos de dosis muy lentos (6.25-12.5 mg/día), en
función de la tolerabilidad. Las dosis máximas utilizadas no deberían exceder los 50 mg/día. Lutz et al (2014)
proponen una ventana de utilización de la media +/- 1 SD: 17-80 ng/ml para las mujeres y 17-159 ng/ml para los
hombres.
Embarazo y lactancia
Existen sólo limitados datos clínicos de embarazos durante el tratamiento con Clozapina. Los estudios en
animales no indican ni directa ni indirectamente efectos nocivos en lo que respecta a embarazo, desarrollo
embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Se recomienda precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.
Los estudios en animales sugieren que Clozapina se excreta a través de la leche materna y tiene efecto en el lactante;
por ello, las madres que reciban Clozapina, no deben amamantar a sus hijos.
Mujeres en edad fértil: Puede producirse el retorno a la menstruación normal como resultado del cambio de
otro antipsicótico a Clozapina. Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas en mujeres en edad fértil. Debe
realizarse educación sexual en mujeres en edad fértil con el fin de proporcionar la máxima información posible para
que la mujer pueda elegir el tipo de método anticonceptivo.
1.6 INTERACCIONES
Contraindicaciones de uso concomitante

 No deben utilizarse concomitantemente con Clozapina fármacos con potencial importante para deprimir la
función de la médula ósea (carbamacepina, cloranfenicol, sulfonamidas, analgésicos pirazolónicos,
penicilamina, agentes citotóxicos).
 No deberían utilizarse concomitantemente con Clozapina los fármacos antipsicóticos depot de larga duración
(con potencial mielosupresor), ya que pueden no ser eliminados rápidamente del organismo en situaciones en
las que pudiera ser necesario, p.ej., neutropenia.
 No debe tomarse alcohol concomitantemente con Clozapina debido a la posible potenciación del efecto
sedante.
12
Precauciones que incluyen ajuste de dosis

 Clozapina puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos,
antihistamínicos y benzodiazepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie el tratamiento con
Clozapina en pacientes que estén tomando una benzodiazepina o cualquier otro fármaco psicotropo.
 Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administración concomitante de
fármacos con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistema respiratorio.
 Debido a sus propiedades anti-α-adrenérgicas, Clozapina puede reducir el efecto hipertensor de la
norepinefrina u otros fármacos predominantemente α-adrenérgicos y revertir el efecto presor de la epinefrina.
 La administración concomitante de fármacos conocidos como inhibidores de la actividad de algunos de los
isoenzimas del citocromo P450 puede aumentar los niveles plasmáticos de Clozapina, y puede ser necesario
reducir la dosis de Clozapina para prevenir la aparición de efectos adversos. Esto es más importante para los
inhibidores del CYP 1A2 como cafeína (ver más adelante) y los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina fluvoxamina y paroxetina (este último más controvertido), antifúngicos, anticonceptivos orales,
ciprofloxacino, disulfiram. La fluvoxamina es un potente inhibidor de CYP1A2 y CYP2C19, lo que aumenta
la vida media de la clozapina y los niveles plasmáticos de clozapina, aunque disminuye los niveles de su
metabolito activo (mediado por receptores 5HT2c) (Polcwiartek y Nielsen, 2016). Algunos de los otros
inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina y sertralina son inhibidores del CYP 2D6 y,
consecuentemente, es menos probable una interacción farmacocinética relevante con Clozapina. Se han
comunicado casos de interacción entre citalopram y clozapina, que puede aumentar el riesgo de reacciones
adversas asociadas con clozapina. La naturaleza de esta interacción no se conoce. De forma similar, las
interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP 3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina,
eritromicina, e inhibidores de la proteasa son poco probables, aunque se han comunicado algunos casos.
 Debido a que la cafeína aumenta la concentración plasmática de Clozapina y disminuye en aproximadamente
un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de Clozapina cuando
haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína.
 En casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de
Clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas. Pueden aparecer efectos adversos si un
paciente en tratamiento con clozapina deja de fumar ya que las concentraciones de clozapina pueden
incrementarse hasta un 50-70%, lo que puede conducir a concentraciones tóxicas y al desarrollo de efectos
adversos (Lowe and Ackman, 2010). El consumo de tabaco afecta al metabolismo de la clozapina a través de
la inducción del CYP1A2.
 La administración concomitante de fármacos conocidos como inductores de los enzimas del citocromo P450
puede disminuir los niveles plasmáticos de Clozapina, lo que puede llevar a una disminución de su eficacia.
Fármacos conocidos como inductores de la actividad de los enzimas del citocromo P450 y de los que se han
comunicado interacciones con Clozapina, incluyen, por ejemplo, carbamazepina (como se ha señalado
previamente, no debe utilizarse concomitantemente con Clozapina, también debido a su potencial
mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromo CYP1A2, como por ejemplo
el omeprazol, pueden conllevar la disminución de los niveles de Clozapina. Cuando se utilice en
combinación con éstos fármacos, ha de tenerse en cuenta, por tanto, la capacidad que tienen para reducir la
eficacia de la Clozapina. Es de destacar, que el omeprazol incrementa la actividad de la enzima FM-O3 que
estimula la formación de metabolitos tóxicos de la clozapina que incrementaría el riesgo de neutropenia
(Wicinski et al., 2017).
Otros
 El uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo de aparición de un
síndrome neuroléptico maligno (SNM).
 Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticos, y casos
aislados de delirio cuando se administró Clozapina conjuntamente con ácido valproico. Estos efectos son
13
probablemente debidos a una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no ha sido determinado. El

valproato puede también inducir el metabolismo de la clozapina.
 Se recomienda precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos inhibidores
o inductores de los isoenzimas del citocromo P450. No se han observado hasta la fecha interacciones
clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas y antiarrítmicos tipo IC, fármacos todos
ellos con afinidad por el citocromo P450 2D6.
 Como con otros antipsicóticos, deben tomarse precauciones cuando se prescribe Clozapina con
medicamentos que incrementan el intervalo QTc o causan desequilibrio electrolítico.
En la siguiente tabla se recogen las interacciones comentadas.
Fármaco Interacciones Comentarios

Supresores de la médula ósea Interactúan aumentando el Clozapina no debe utilizarse
(p.ej., carbamazepina, cloranfenicol, riesgo y/o la gravedad de la supresión concomitantemente con otros
sulfonamidas, cotrimoxazol), de la médula ósea fármacos de los que se conoce que
analgésicos pirazolónicos (p.ej., La carbamacepina es el mayor poseen potencial para suprimir la
fenilbutazona), penicilamina, agentes inductor del metabolismo de la función de la médula ósea (ver
citotóxicos y antipsicóticos clozapina. Sección Contraindicaciones)
inyectables depot de larga duración.
Benzodiazepinas El uso concomitante puede A pesar de que su ocurrencia
aumentar el riesgo de colapso es rara, se recomienda precaución
circulatorio, que puede llevar a paro cuando se usen estos fármacos juntos.
cardíaco y/o respiratorio Las notificaciones sugieren que es
más probable que la depresión
respiratoria y el colapso ocurran al
inicio del tratamiento con esta
combinación o cuando Clozapina se
añade a un tratamiento ya establecido
con benzodiazepinas
Anticolinérgicos Clozapina potencia la acción Observar al paciente por si
de estos fármacos por adición de aparecen efectos adversos
actividad anticolinérgica anticolinérgicos como estreñimiento,
especialmente cuando se utiliza para
ayudar a controlar la hipersalivación
Antihipertensivos Clozapina puede potenciar el Se recomienda precaución si se
efecto hipotensor de estos fármacos utiliza Clozapina de forma
debido a que antagoniza sus efectos concomitante con fármacos
simpaticomiméticos antihipertensores. Los pacientes
deben ser advertidos del riesgo de
hipotensión, especialmente durante el
periodo inicial de titulación de dosis
Alcohol, IMAOs, depresores Aumento de los efectos Se recomienda precaución
del SNC, incluyendo narcóticos, centrales. Depresión aditiva del SNC cuando se utilice Clozapina en
antihistamínicos y benzodiazepinas e interferencia del comportamiento combinación con otros fármacos
cognitivo y motor cuando se usa en activos sobre el SNC. Advertir al
combinación con éstos fármacos paciente de los posibles efectos
sedantes aditivos y recomendar no
conducir ni manejar maquinaria
Fármacos con elevada unión a Clozapina puede provocar un Los pacientes deben ser
proteínas (p.ej., warfarina, digoxina) aumento en las concentraciones controlados por si se producen efectos
plasmáticas de estos fármacos debido adversos asociados con estos
a su desplazamiento de las proteínas fármacos y, si es necesario, ajustar la
plasmáticas dosis de los mismos
14
Fenitoína La adición de fenitoína al Si ha de usarse fenitoína,

tratamiento con Clozapina puede deberá controlarse estrechamente al
provocar una disminución en las paciente por si se produce un
concentraciones plasmáticas de empeoramiento de los síntomas
Clozapina. psicóticos
Litio El uso concomitante puede Observar al paciente por si
aumentar el riesgo de desarrollar un aparecen signos y síntomas de SNM
síndrome neuroléptico maligno
(SNM)
Sustancias inductoras de El uso concomitante puede Debe considerarse el potencial
CYP1A2 (p. ej., tabaco, omeprazol) disminuir los niveles de Clozapina reductor de la eficacia de Clozapina
Sustancias inhibidoras de El uso concomitante puede Potencial incremento de
CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, incrementar los niveles de Clozapina reacciones adversas. Se requiere
antifúngicos, anticonceptivos orales, tomar cuidado también al cese de la
disulfiram, cafeína, ciprofloxacino) medicación inhibidora de CYP1A2
concomitante, porque produciría una
caída en los niveles de Clozapina
15
2. MANEJO PRÁCTICO DE CLOZAPINA EN EL ÁREA DE GESTIÓN CLÍNICA DE PSIQUIATRÍA Y

SALUD MENTAL DEL H.U. 12 OCTUBRE
2.1 Antes de iniciar tratamiento con clozapina

o Cerciorarse de que el paciente no presenta ninguna contraindicación para el inicio de tratamiento
con clozapina (ver apartado anterior información sobre clozapina).
o Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, se realizará un recuento y fórmula leucocitaria, que
deberá encontrarse dentro de los valores normales (recuento leucocitario ≥ 3.500/mm3 y
recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2.000/mm3). Dicho hemograma se realizara como máximo
los 10 días antes de iniciar tratamiento con clozapina. Se procederá asimismo a realizar el resto
de controles analíticos y exploraciones incluidos en el “Protocolo de salud del AGCPSM”.
 En la visita de inicio del tratamiento con clozapina tanto el paciente y/o tutor legal como los
familiares (siempre que sea posible) deberán ser informados del tratamiento, efectos adversos
(entre ellos los hematológicos) y de las medidas a tener en cuenta para minimizar los mismos
(necesidad de controles hematológicos mientras dure el tratamiento, necesidad de contactar
con el médico en el caso de que haya cualquier indicio de infección incipiente con el fin de poder
descartar una neutropenia o cualquier otro efecto adverso). Dicho encuentro se reflejará en el
HCIS.
o Se entregará al paciente y/o tutor legal familia el documento con información sobre las
características y riesgos del fármaco (anexo), consultando con el profesional de referencia
cualquier duda que les pueda surgir. Tras haber procedido a la correcta información, se
propondrá la firma del Consentimiento Informado (anexo), que podrá ser verbal en situaciones
clínicamente indicadas. En cualquier caso se recogerá la actuación en HCIS.
2.2 Inicio de clozapina

- Muchos de los efectos adversos son dosis- dependientes y se relacionan con una titulación rápida.
- Los efectos más graves suelen ocurrir al inicio del tratamiento.
-En caso de que el paciente siga otro tratamiento antipsicótico, se recomienda en general, su retirada gradual.
Dosis de inicio y titulación:

o Se recomienda iniciar dosis de 12,5mg por la noche el primer día. Aumentar a 12,5mg/12h el
segundo día. Si el paciente tolera bien el fármaco, se podría aumentar la dosis entre 25-50mg al
día hasta llegar a la dosis de 300mg/día. Aumentos posteriores de dosis deberán hacerse más
lentamente y prestando atención a los niveles plasmáticos del fármaco.
o A partir de los 450 mg/día y hasta la dosis máxima de 900 mg se debe ser especialmente prudente
por el incremento del riesgo de efectos adversos.
o En ancianos la titulación de dosis, deberá hacerse más lentamente.
o Si aparecen efectos adversos, se recomienda disminuir la dosis y una vez solventados, proseguir
con una titulación más lenta.
o Es recomendable la administración de la dosis en dos tomas. Si existe sedación, se dará la mayor
parte de la toma en la noche.
o La dosis media que se pretende alcanzar correspondería con unos niveles plasmáticos al menos de
350ng/ml (aunque la respuesta clínica podría evidenciarse con niveles más bajos). Esta dosis
varía para cada individuo, siendo más baja en mujeres y en no fumadores.
o Rango de niveles plasmáticos de clozapina deseable: 350- 600ng/ml.
16
o Se deberán solicitar niveles de clozapina al menos una semana después de alcanzar una dosis
estable de clozapina y mantenimiento del tratamiento concomitante igual.
Trámites administrativos:
o Al iniciar un tratamiento con clozapina, el psiquiatra que inició el tratamiento firmará el informe
de la visita con el evolutivo correspondiente; así quedará visible en HCIS (para que pueda ser
consultado por otros psiquiatras y especialistas) y en el visor Horus (quedando accesible de esta
manera al Médico de Atención Primaria [MAP]).
o Para facilitar el seguimiento de la situación con Atención Primaria, se enviará un correo al MAP
del paciente (ver anexo “Nota Orientativa para MAP sobre inicio de tratamiento con clozapina”).
o La prescripción deberá incorporarse al Módulo Único de Prescripción por parte del psiquiatra
responsable del paciente en ese momento (depende del lugar de inicio del tratamiento: UHB,
UTH, Interconsulta o CSM). Desde ahí quedará visible al resto de especialistas médicos (incluido
MAP) y al inspector médico (quién realizará el visado del fármaco, previo a la adquisición del
mismo en la farmacia por parte del paciente).
o El profesional responsable del paciente cumplimentará la primera hoja de inicio de tratamiento
con clozapina y realizará el seguimiento posterior tras comprobar los resultados del hemograma
correspondiente. Para ello, en nuestro servicio disponemos de formato un EXCEL fácilmente
rellenable desde la pantalla de resultados de HCIS; también es posible cumplimentar el PDF
(aunque es preferible cumplimentarlo en formato excel para facilitar la lectura de resultados).
Esta información quedará ubicada en la Intranet, accesible a otros profesionales del servicio
(carpeta en Y: “PROTOCOLOS CLOZAPINA AGCPSM”)(ver instrucciones específicas anexo ).
o El CSM y el hospital (incluido UTH, UHB y otros dispositivos [Interconsulta, H. Día…]) deben
coordinarse para dar continuidad al protocolo, realizándose (y siendo cumplimentados) los
controles en el dispositivo en que esté el paciente.
2. 3 Mantenimiento del tratamiento con clozapina
Monitorización de la dosis:
o Se realiza en predosis matinal (unas 12 horas aproximadamente desde la última dosis).

o Se recomienda una primera determinación una semana después de alcanzar una dosis estable de
clozapina y mantenimiento del tratamiento concomitante igual.
o No existe correlación lineal entre dosis de clozapina y niveles plasmáticos.
o En mantenimiento, se aconseja una monitorización cada 3-6 meses, y tras aumento de dosis,
introducción/modificación de medicación concomitante con potencial inductor o modificación
enzimático, o presencia de signos de intoxicación.
o El margen terapéutico oscila entre 250-700ng/ml. Concentraciones superiores a 1000ng/ml se
asocian a toxicidad manifiesta.
o Norclozapina: actividad antipsicótica no definida.
o Ratio Norclozapina/Clozapina: 0,5- 0,7. Este parámetro únicamente nos orienta sobre el estado
metabólico del paciente, no tiene valor directo para el ajuste de dosis.
17
Controles hematológicos:
o En la Historia del paciente deberá explicitarse quien será el responsable del control hematológico
del caso: extracción, seguimiento de las extracciones, revisión de resultados y cumplimentación
de la carpeta de clozapina en el archivo Excel y adopción en su caso de las medidas oportunas.
o Se implantará un sistema de alertas en la Intranet del profesional solicitante del hemograma (y de
aquellos que se considere oportuno) para los casos de valores bajo el umbral establecido. Para
ello es preciso: 1º solicitar los controles hematológicos como es habitual a través de HCIS, y 2º
es imprescindible haber dejado constancia del tratamiento con clozapina en los apartados
Diagnóstico y Antecedentes (Ver Anexo “CODIFICACIÓN DE PACIENTES EN TRATAMIENTO CON
CLOZAPINA”)
o Las situaciones de abandono de control hematológico deberán ser analizadas de cara a la
suspensión del fármaco.
o Frecuencia de los controles:
- Los pacientes deberán someterse a un control hematológico semanal las primeras 18 semanas
tras iniciar el tratamiento. Posteriormente, la frecuencia del control pasará a ser mensual y se
realizará todo el tiempo que se mantenga el tratamiento.
- Aquellos pacientes que pasadas las 18 semanas iniciales de tratamiento, interrumpan éste
durante más de 3 días, deberán volver a realizar 6 controles hematológicos semanales antes de
retornar al control mensual. Si la interrupción supera las 4 semanas, se deberá reiniciar todo el
proceso de control hematológico.
- En caso de interrupción del tratamiento a causa de una granulocitopenia (recuento leucocitario
≤ 3000 y recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1500), se mantendrán los controles hasta la
normalización de los parámetros sanguíneos. Se recomienda conseguir dos hemogramas sin
alteraciones.
o Medidas específicas a tomar en relación a las cifras del recuento leucocitario y de neutrófilos (ver
cuadro):
Recuento hematológico Acción requerida
Recuento leucocitario/mm3 Recuento absoluto de

(/L) neutrófilos/mm3 (/L)
≥ 3.500 ≥ 2.000 Continuar el tratamiento con
Clozapina.
3.000-3.500 1.500-2.000 Continuar el tratamiento con
Clozapina, toma de análisis bisemanal
hasta que el recuento se estabilice o
aumente.
< 3.000 < 1.500 Interrumpir inmediatamente el
tratamiento con Clozapina, análisis
diario hasta que se resuelva la
anormalidad hemática, controlar una
posible infección. No re-exponer al
paciente.
18
Control de complicaciones cardiológicas

o Se hará un seguimiento de signos compatibles con la aparición de una miocarditis/miocardiopatía.
Incluiría la una valoración basal de: Troponinas, PCR basal y ECG y durante las cuatro primeras
semanas de tratamiento (días 7, 14, 21 y 28) otra determinación de la PCR y troponinas (y ECG si
fuera posible) o ante sospecha clínica cardiológica o cambio de dosis. - Aconsejable realización
de ECG de control cuando ésta se combina con otros fármacos que pueden aumentar el
intervalo QT. El protocolo de Salud física del AGCSM también aconseja que se realice uno al
llegar a la dosis de mantenimiento del tratamiento antipsicótico y tras aumentos de medicación.
Control de otras complicaciones (estreñimiento, complicaciones metabólicas y otras)

o Control regular de la función hepática.
o Sería recomendable realizar valoración basal y mensual de los niveles de glucosa en ayunas
durante los tres primeros meses.
o Para evitar el riesgo de tromboembolismo (aumentado en pacientes en tratamiento con
clozapina), habrá que ser especialmente cuidadosos en casos en que se requiera la
inmovilización del paciente. Valoración de la necesidad de profilaxis para evitar TV.
o Preguntar por el hábito intestinal de manera habitual. Es de vital importancia diagnosticar y tratar
adecuadamente el estreñimiento, siendo preciso monitorizar este tema en todos los
seguimientos del paciente e intervenir con dieta y laxantes de modo proporcional a la clínica.
Otras medidas de control de la salud física del paciente en tratamiento con antipsicóticos (clozapina):
o Ver anexo donde se incluye “Protocolo de Salud Física del AGPSM”.
Vigilancia de posibles interacciones (revisar apartado Información sobre clozapina):
o Se deberá considerar un reajuste de dosis en caso de tratamiento concomitante con fármacos

inhibidores o inductores del citocromo P450, especialmente la fracción 1A2, como la
fluvoxamina o el ciprofloxacino, o con inductores como el omeprazol.
o Recordar por su frecuencia la interacción del tabaco y cafeína con el tratamiento con clozapina:
cafeína (aumenta la concentración plasmática de clozapina) y tabaco (disminuye dosis de
clozapina). Necesidad de reajuste de dosis tras modificación de hábitos.
19
2. 4 Interrupción del tratamiento
o Una interrupción súbita del tratamiento puede desencadenar una exacerbación de la

sintomatología psicótica y síntomas de “rebote” de tipo colinérgico (sudoración, cefaleas,
náuseas, vómitos y diarrea). En la medida en que sea posible se optará por una reducción
gradual de la dosis durante un mínimo de 1-2 semanas.
- Casos en los que se debe de interrumpir el tratamiento con clozapina:

Leucopenia (<3.000 mm3/L)
Neutropenia (<1.500 mm3/L)
Eosinofilia (≥ 3,0x109/L)
Trombocitopenia (< 50.000 mm3/L)
Trombofilia (>750.000 mm3/L)
Sospecha de miocarditis o miocardiopatía se suspenderá el tratamiento de inmediato y se derivará al
paciente a cardiología.
Aumento del intervalo QT > 500mseg.
Incremento relevante de los valores hepáticos (> doble del valor normal) más presencia de clínica (ictericia,
rash…).
Íleo paralítico.
La presencia de otros efectos secundarios (ej: convulsiones, síndrome metabólico, fiebre benigna…) no
obliga a interrumpir el tratamiento con clozapina pero sí al estudio de los mismos y manejo
sintomático.
2.5. Reintroducción del tratamiento con clozapina

Supuestos en los que se reintroduciría el tratamiento con clozapina:
o Olvido de toma del tratamiento por parte del paciente.

o Presencia de un efecto adverso que obligó a su suspensión y una vez solucionado el mismo, no
existe contraindicación para proceder a la reintroducción: Leucopenia, eosinofilia, trombofilia,
trombopenia, aumento del intervalo QT.
STOP CLOZAPINA ¿REINTRODUCCIÓN?

Leucopenia/ Neutropenia/ Eosinofilia/
SI
Trombopenia/ Trombofilia
Agranulocitosis (neutrófilos <500 mm3/L) NO en principio
Miocarditis/ miocardiopatía NO en principio
Aumento del intervalo QT SI
Alteración función hepática SI
Íleo paralítico SI
Dosis
o Si se olvida tomar clozapina un periodo de tiempo menor a 2 días: se reintroducirá la misma dosis
que el paciente estaba tomando previamente.
o Si se olvida tomar clozapina un periodo de tiempo entre 3 y 7 días: se comenzará a titular dosis
desde el principio, pudiéndose realizar la titulación de dosis de forma más rápida que la
expuesta anteriormente.
o Si se olvida tomar clozapina un periodo de tiempo mayor a una semana: se iniciara dosis y
titulación como si se tratase de un paciente nuevo.
20
2. 6 Estrategias de optimización y potenciación de clozapina
Ante la ausencia de mejoría clínica con clozapina o respuesta completa se aconseja (Taylor et al.,
2015):
 Revisión de los niveles plasmáticos (la mayoría de los estudios sitúan el umbral de respuesta a clozapina en
un rango que oscila entre 350- 420ng/mL, si bien en algunos pacientes este umbral podría aumentar hasta los
500ng/mL).
 Tener en cuenta el tiempo desde que se inició el tratamiento con clozapina. Algunos estudios sitúan que la
mejoría clínica secundaria al tratamiento con clozapina puede tardar en producirse meses. Se aconseja
esperar al menos cuatro meses tras instauración del tratamiento (con niveles plasmáticos óptimos) para
valoración de la respuesta a clozapina.
Si a pesar de haber esperado el tiempo suficiente y haber conseguido en el paciente unos niveles
plasmáticos óptimos no existe respuesta al tratamiento se podría:
 Aumentar dosis de clozapina.
 Realizar estrategias de potenciación farmacológica usando otros fármacos (opción válida también si
clozapina produce muchos efectos secundarios y se desea disminuir dosis del fármaco [buscando
disminución de los mismos] y no perder acción terapéutica).
a) Aumento de dosis de clozapina:

 El aumento de la dosis de clozapina en aquellos pacientes en los que no se observa
respuesta clínica no suele asociarse a cambios sustanciales en la severidad de la
clínica.
 Los intentos de aumento de dosis deben de ser cautelosamente monitorizados;

debiéndose de abandonar si no se observa ninguna respuesta en 3-6 meses (Breier et
al., 1993; Taylor et al., 2015).
b) Potenciar con otros fármacos:
- La asociación de otros fármacos que potencien el efecto de la clozapina se podría acompañar de aparición
de efectos adversos; si bien, algunas asociaciones los disminuyen (ej: aripiprazol disminuye efecto
metabólico de clozapina).
-Fármacos aconsejados:
Antipsicóticos:
Podría existir un subgrupo minoritario de pacientes que si responden de manera importante a la adición de un
segundo antipsicótico. Se aconseja mantener tratamiento concomitante con el segundo antipsicótico al menos
10 semanas para valorar mejoría clínica. Recomendándose usar un antipsicótico que tenga alta afinidad sobre
receptores D2 (basándose esta recomendación en la existencia de un mecanismo de acción diferente al de
clozapina [aunque investigaciones recientes sobre esquizofrenia resistente podrían ir en contra de esta
hipótesis]) (Taylor et al., 2012). Si bien, se precisan más estudios en este sentido (definición de grupo de
pacientes que se podría beneficiar, estudio de los mecanismos de acción por los que se podría potenciar la
acción de la clozapina, etc.) para poder realizar recomendaciones robustas en el momento actual.
Amisulpride (400-800mg/día)/ Sulpirida (400mg/día)
Aripiprazol (15-30mg/día): mejoría de sd. Metabólico, aunque se trata de resultados de estudios a
corto plazo y no se ha podido establecer que este efecto se mantenga a largo plazo
(Srisurapanont et al., 2015). Limitada evidencia sobre mejoría de los síntomas psicóticos.
21
Risperidona (2-6mg/día), en algunos casos se podría valorar el uso de depot (ver

contraindicaciones).
Ziprasidona (80- 160mg/día): raramente usado por el riesgo de prolongación del intervalo QTc.
Haloperidol (2-3mg/día): modesta evidencia de beneficio
Anticomiciales (Sommer et al., 2012, Taylor et al., 2015):

Lamotrigina (25-300mg/día): podría ser útil en no respondedores o respondedores parciales.
Podría reducir el consumo de OH en estos pacientes.
Topiramato (50- 300mg/día): podría controlar la ganancia de peso pero empeora la función
cognitiva sobre todo con dosis mayores a 200mg/24h.
Otros (Sommer et al., 2012, Taylor et al., 2015):
TEC. La potenciación del tratamiento con clozapina mediante la terapia electroconvulsiva es una
opción de tratamiento segura y efectiva (Petrides et al., 2015).
Estabilizadores del ánimo y/o antidepresivos (sobre todo si existe alteración del estado de ánimo y
esto contribuye al empeoramiento clínico [no asociar carbamacepina]). Pocos estudios en este
sentido (ej: un RCT favorable al uso de citalopram).
2.7 Manejo práctico de algunos de los efectos secundarios más frecuentes y/o graves del uso con clozapina
Curso temporal de
Efecto adverso Manejo
aparición
Sedación En los primeros meses tras el Disminuir la dosis de la mañana

inicio, tiende a desaparecer (administrando más dosis por la noche)
Sialorrea * Aparece en los primeros Tto no farmacológico: uso de chicle, doble

meses, suele persistir. almohada, poner toalla sobre almohada.
Normalmente más frecuente Tto. Farmacológico:

durante la noche Amisulpride 100-400mg/día
Sulpirida 150- 300mg/día
Toxina botulínica: instauración reciente en
nuestro servicio, remitir a responsable para
estudio del caso.
Otras opciones (no exentas de complicaciones
y con poca literatura a su favor): colirio de
atropina 1%[uso sublingual, benzhexol,
benztropina + terazosin, bupropion, clonidina,
quetiapina…
Evitar anticolinérgicos por riesgo de
empeoramiento cognitivo, estreñimiento…
(aunque podría ser útiles para la
hipersalivación; ej: amitriptilina).
Hipotensión Primeras semanas Titular más lentamente
22
Hipertensión Primeras semanas y Medir TA durante la titulación de clozapina.

posteriormente. Si se desarrolla HTA: iniciar tratamiento vs
derivar a MAP.
Taquicardia Al inicio del tratamiento Normalmente benigna y no obliga a

(primer mes) aunque a veces tratamiento aunque debemos descartar otras
persiste complicaciones graves: miocarditis.
Si se asocia a clínica cardiaca: parar
tratamiento y derivar a cardiología.
Si persiste de forma aislada: es aconsejable

valoración por cardiología para valoración del
estado cardiaco y del tto. Farmacológico si
precisa con B-Bloqueantes (para evitar riesgo
de cardiopatía).
Ganancia ponderal Aparece durante el primer Tratamiento no farmacológico:

año de tratamiento Consejo dietético (especialmente práctico
antes de que se produzca la ganancia
ponderal).
Tratamiento farmacológico:
Añadir aripiprazol 5-10mg/día
Metformina 1,5- 2 gr/día (valorar suplementar
con B12)
Orlistat + dieta pobre en grasas
Metilcelulosa 1500mg/día
Zonisamida 150-600mg7día
Topiramato >300mg/día (riesgo de
empeoramiento de la función cognitiva)
Otras…
Fiebre Primeras tres semanas Paracetamol

Importante descartar otras complicaciones:
neutropenia, SNM, miocarditis…
Convulsiones En cualquier momento del Detener tratamiento con clozapina durante un

tratamiento día, posteriormente reintroducir a la mitad de
la dosis e ir ascendiendo lentamente + asociar
anticonvulsivante (ac.valproico, lamotrigina,
gabapentina, topiramato)** + valorar remitir a
NRL para completar estudio.
Valorar tratamiento profiláctico si se usan

dosis de clozapina superiores a 500mg/día
Nauseas Primeras 6 semanas Se podría dar un antiemético ej: ondansetron

(evitar metoclopramida si hay antecedentes de
SEP y domperidona [riesgo de aumento
QTc]).
23
Enuresis nocturna En cualquier momento del Tto. No farmacológico: Evitar ingesta de

tratamiento líquidos las horas previas a ir a dormir.
Medidas farmacológicas:
Reducir la dosis nocturna (repartir dosis
durante el día) vs adelantar toma.
Desmopresina nasal 10-20 ug (riesgo de
hiponatremia)
Anticolinérgicos (riesgo de estreñimiento,
empeoramiento cognitivo…).
Neutropenia/ agranulocitosis En cualquier momento del Stop tratamiento con clozapina. Valorar
tratamiento, existiendo más alternativa con otros APS (riesgo de recaída,
riesgo las primeras 18 valorar ingreso en UHB).
semanas Si se confirma agranulocitosis: ingreso en
hospital (UBH) para iniciar tratamiento
hematológico. Excelente respuesta a los
estimuladores de colonias.
ERGE En cualquier momento del Inhibidores de la bomba de protones

tratamiento
Estreñimiento Suele aparecer en los Informar del riesgo. Aconsejar medidas

primeros cuatro meses. dietéticas y deporte.
Tiende a persistir. Preguntar por hábito intestinal en las
consultas.
Revisar otra medicación que pueda estar
contribuyendo al estreñimiento.
Si existe estreñimiento: asociar laxante
(preferiblemente osmóticos).
Si persiste estreñimiento: derivar MAP o
MAD.
Íleo paralítico En cualquier momento del Stop clozapina y cualquier fármaco con
tratamiento propiedades anti-muscarínicas
Derivación a hospital para valoración de la
obstrucción intestinal y tratamiento de la
misma.
(Taylor D, Paton Carol, Kapur S. Prescribing Guidelines in Psychiatry. The Maudsley. 12th ed (Wiley Blackwell).
2015.)
*Es probablemente un efecto adverso dosis- dependiente. Relacionado con el agonismo de los receptores M4, antagonismo
alfa2- adrenérgicos.
** Aconsejable elegir valproato si existe clínica afectiva concomitante (el valproato puede inducir el metabolismo de la
clozapina, esta combinación debe ser cuidadosamente monitorizada), lamotrigina si existe pobre respuesta a clozapina,
topiramato si la ganancia de peso tras el inicio del tratamiento con clozapina es considerable.
24
2.8 Indicaciones off-label de clozapina
Proliferan en la literatura científica artículos referentes a indicaciones no aprobadas en sus fichas técnicas, las
llamadas indicaciones off-label. Una revisión bibliográfica sobre manejo de 310 enfermedades ha puesto de
manifiesto que en 69 de ellas (22.3%) está descrito el uso de medicamentos en indicaciones off-label con un mínimo
exigible de aval científico (García-Sabina 2011).
El Real Decreto 1015/2009 que regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, indica en
el artículo 13.1 respecto al acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las indicadas en la ficha técnica que:
“La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica tendrá
carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas
para un determinado paciente, respetando en su caso las restricciones que se hayan establecido ligadas a la
prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario…..
obteniendo su consentimiento conforme a la Ley 41/2002, de 14 de noviembre”. En todo caso, esta utilización al
margen de la ficha técnica exige disponer de una mínima evidencia científica que avale su uso.
Con respecto a la clozapina, diversos estudios plantean su utilización en algunas situaciones de pacientes con
trastorno bipolar, riesgo suicida en Esquizofrenia (indicación aprobada en EEUU), pacientes que cursan con episodios
graves de agresividad o con problemas derivados del consumo de sustancias:
1. Trastorno Bipolar: Su uso off-label para el trastorno bipolar refractario se realiza desde hace más de 30 años.
Su utilización se refiere tanto a la fase aguda como de mantenimiento. Aunque algún estudio, evidencia controversia
en su uso profiláctico en el trastorno bipolar clásico (Grunze 2004). Literatura que apoyaría su uso: estudio de
Ciapparelli en 2003, el cual habla de la eficacia de la clozapina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de T.
Bipolar, T. Esquizoafectivo con síntomas psicóticos resistentes al tratamiento; también el estudio realizado por
Nielsen en Dinamarca entre los años 1996-2007 en el que se objetivó en los pacientes con T. Bipolar y en tratamiento
con clozapina una reducción significativa y clínicamente relevante en el número de días de hospitalización,
admisiones psiquiátricas, y uso concomitante de otra medicación psiquiátrica, siendo la opción apropiada para
aquellos pacientes resistentes al tratamiento (Nielsen 2012). También la existencia de una revisión sistemática reciente
sobre la utilización de clozapina en pacientes con trastorno bipolar resistente evidencia su utilidad clínica en relación a
tasas de remisión clínica (entre el 57 y el 72%) y mejoría del nivel de funcionalidad (Li et al., 2014). La guía de la
World Federation of Societies of Biological Psychiatry considera que el nivel de evidencia con relación a clozapina
como tratamiento de la manía es C, pero el grado de recomendación es 4.
La dosis de mantenimiento en los pacientes con TB sería moderadamente baja, alrededor de los 150 mgrs/día
(Fehr 2005).
Posible utilidad en el trastorno bipolar con ciclación rápida resistentes al tratamiento (Calebrese 1991, Fry
1996).
2. Suicidio: Numerosos estudios plantean una eficacia específica de clozapina sobre el riesgo suicida en
Esquizofrenia. El tratamiento con clozapina está asociado con las tasas más bajas de mortalidad por suicidio en
comparación con otros antipsicóticos (Meltzer et al., 1995; Walker et al., 1997; Reid et al., 1998; Alphs et al., 2004;
Duggan et al., 2003; Meltzer et al., 2003; Tiihonen et al., 2009). El conjunto de evidencias sólo puntualmente
cuestionadas (Khan 2001) (Walker et al 1997, Alphs 2004, Duggan en 2003), y esencialmente el estudio InterSePT
(Meltzer 2003), llevó a la FDA a aprobar formalmente esta indicación.
3. Agresividad: Clozapina muestra un efecto más intenso sobre la reducción de la agresividad en Esquizofrenia
que otros antipsicóticos. La clozapina es considerada como el gold standard para el tratamiento de los pacientes con
conductas violentas (Volavka et al., 2013). El efecto anti-agresivo de la clozapina no depende de su efecto
antipsicótico, estando más en relación con su acción sobre el sistema serotorinérgico central (Spivak et al., 1998). El
efecto aparece de forma progresiva aunque no mejoren los síntomas psicóticos. Este efecto es mayor para clozapina en
comparación con otros antipsicóticos (Frogley et al., 2012). Su uso en trastornos de personalidad antisocial o con
trastornos graves de conducta está menos estudiado aunque existe algún estudio a favor (Brown 2014). Asimismo, en
una revisión bibliográfica publicada en UK también se relata la mejoría clínica en pacientes con Trastorno Borderline
de la Personalidad, sobre todo en lo referente a la impulsividad, automutilación y funcionamiento global (Beri 2014).
Existen casos reportados de su utilidad en violencia extrema en pacientes con demencia frontotemporal.
4. Patología Dual: El uso de clozapina puede disminuir el consumo de tóxicos en pacientes con Esquizofrenia
en base a modelos experimentales que sugieren una acción diferenciada en los sistemas de recompensa (San et al.,
2007). Se ha apreciado una reducción significativa en la ingesta alcohólica con una remisión total significativa del
consumo, en pacientes con Esquizofrenia y T. Esquizoafectivo en tratamiento con clozapina (en comparación con
pacientes de diagnóstico similar y otro tratamiento antipsicótico [79% vs34%]) (Drake et al., 2000). Hay datos que
sugieren que su efectividad está presente en la abstinencia de consumo de cannabis (Green et al., 1999, Green et al.,
2003) y mixta (Zimmet et al., 2000).
25
3. ANEXOS
1. “ Nota Orientativa para MAP sobre inicio de tratamiento con clozapina”
Estimado compañero, hemos indicado tratamiento con clozapina a nuestro común paciente. Como sabes, asumimos el
control y seguimiento de los riesgos (en especial hematológicos) derivados del mismo, pero será extraordinariamente
importante contar con tu ayuda.
Hemos informado al paciente y familia de los indicadores clínicos de alerta de efectos secundarios, y te adjuntamos
el protocolo que empleamos al respecto para que nos ayudes a estar al tanto y tomar medidas en su caso. La
enfermera responsable del caso será “…….”, y el médico “……”
Saludos cordiales y nuestro agradecimiento anticipado, quedamos a tu disposición, Atte.
2.ARCHIVO CENTRALIZADO DE PROTOCOLOS DE CLOZAPINA DEL AGCPSM H12 OCTUBRE:
Se dispone de una carpeta en Y: “PROTOCOLOS CLOZAPINA AGCPSM”. Nadie debe modificar una carpeta que
no sea suya, y menos borrarla (¡!)
Los formularios vacíos para rellenar (PDF o Excel, cada uno lo que prefiera) están disponibles en la carpeta al
efecto.
Cada paciente tendrá una carpeta identificada con sus apellidos, nombre y número de historia (Apell1 Apell2
Nombre NHCIS)( USAD SIEMPRE ESTE ORDEN).
En esta carpeta se guardará TODA la información de clozapina de este paciente: formularios iniciales, formularios
completados (colgar además copia en HCIS) y formulario activo que estamos rellenando semanal o mensualmente.
Las carpetas de pacientes se guardan en las carpetas del dispositivo que les atiende (Usera, Villaverde…)
3.CODIFICACIÓN DE PACIENTES EN TRATAMIENTO CON CLOZAPINA

Para poder disponer de la importantísima medida de seguridad que supone la alerta en la Intranet del solicitante,
es IMPRESCINDIBLE que TODOS LOS PACIENTES EN TRATAMIENTO CON CLOZAPINA sean codificados
en HCIS de la siguiente forma:
1. Abrid pestaña para un nuevo diagnóstico secundario
2. Asegurad que está marcado SNOMED además de CIE9 y poner clozapina en Descripción y aceptar
3. Ya tenemos codificado como diagnóstico “Tratamiento crónico con clozapina” ; junto al nuevo código abrid
el último simbolito con la imagen de carpetita titulado “crear antecedente a partir de diagnóstico”
4. En el nuevo cuadro que se abre marcad importancia alta y aceptad
5. YA TENEMOS COMO ANTECEDENTE CODIFICADO el tto con clozapina ¡!! Esto es lo que permite el
cruce con los datos de laboratorio y que en su caso salte la alerta!!
6. !NO OLVIDEMOS ANULAR LO ANTERIOR SI SE TERMINA EL TRATAMIENTO!!!
26
PROCEDIMIENTO ALERTAS CLOZAPINA

Se establecen dos niveles en el caso de alertas hematológicas por clozapina, gestionándose los avisos de la
siguiente forma:
1. <3500 leucos y/o 2000-1500 neutros:
a. peticionario (Médico o Enfermera): Intranet

Y en paralelo:
b. Correo del servicio: [email protected]
2. <3000 leucos y/o <1500 neutros:
a. peticionario (Médico o Enfermera): Intranet
b. Y en paralelo:
c. Correo del servicio: [email protected]
d. Psiquiatra Urgencias: 61488
e. Psiquiatra de Guardia: 64080
4.PROTOCOLO DE SALUD DEL AGCPSM

PARAMETROS BASAL mes 1 mes 2 mes 3 mes 6 mes 9 mes 12 mes 18 mes 24 OBSERVACIONES
Calendario de Exploración física
Pes o, IMC, PA X X X X X Anua l des de 12 mes
TA, FC, TEMP X X X X X X X Ca da 2 día s el 1er mes . Si ca mbi o dos i s
Calendario de pruebas complementarias
Protocol o hema tol ógi co de Cl oza pi na
Troponi na + PCR
X Y día s 7, 14 y 21 día s
ECG X Si ca mbi o de dos i s
PRL, CK X X x Anua l des de 12 mes
P L+Gl uc X X x Anua l des de 12 mes
5.CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA TRATAMIENTO CON CLOZAPINA.

Madrid, ……… /………../20……..
- 1. Yo, ………………………………………………………………………………………………, declaro haber

sido informado en términos claros y sencillos por el Dr./a.
…………………………………………………………………, acerca de la necesidad de que se me efectúe
tratamiento psicofarmacológico con clozapina -antipsicótico que se utiliza ante la presencia de síntomas refractarios a
otros psicofármacos, ya sea por respuesta inadecuada o por intolerancia- a fin de tratar el trastorno psiquiátrico que
padezco.
2. He recibido información acerca del alcance y propósitos del tratamiento que se me brindará, como así
también sobre sus alternativas. Específicamente se me han explicitado las complicaciones o efectos adversos que
pueden presentarse durante el curso del tratamiento, entre ellas: fatiga, somnolencia, sedación y sialorrea, como así
también mareos, taquicardia, y constipación. Asimismo pueden presentarse otros efectos adversos ocasionales como
cefalea, convulsiones, temblor, rigidez muscular, acatisia, síndrome neuroléptico maligno, hipotensión ortostática,
hipertensión, cambios en el electrocardiograma, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, incremento de valores de
enzimas hepáticas, incontinencia o retención urinaria, leucopenia, neutropenia, eosinofilia y agranulocitosis, fiebre,
aumento de peso, sequedad de boca, visión borrosa, sudoración, confusión y delirio, entre otros poco frecuentes.
3. Se me ha aclarado que la clozapina es capaz de producir una alteración importante en la cantidad de glóbulos
blancos sanguíneos conocida como agranulocitosis, la cual puede disminuir la capacidad de defensa frente a la
agresión por gérmenes. La granulocitopenia y agranulocitosis son efectos adversos serios que podrían requerir la
discontinuación del tratamiento para evitar infecciones potencialmente graves o fatales, por tal motivo se requiere la
inclusión del paciente en un programa de control hematológico como condición para recibir el fármaco y reducir al
mínimo este riesgo al permitir su prevención o detección precoz. Acepto en consecuencia la participación en un
programa de control hematológico para pacientes tratados con CLOZAPINA, que tiene la finalidad de permitir su
utilización en condiciones apropiadas de seguridad. Se me ha indicado un análisis de sangre (hemograma) semanal
27
durante las primeras 18 semanas de tratamiento, y luego el mismo estudio aunque con frecuencia mensual y hasta un
mes luego de la discontinuación del fármaco.
5. También se me ha aclarado que existe la alternativa de otro tipo de abordaje terapéutico, consistente en
…………………………………………………………………………………………………………………, pero que
la misma presentaría la siguiente desventaja respecto de la indicación sugerida por mi equipo
tratante:.…………………………………………………………………………………………………………………
………………………….……..
- 6. Asimismo he sido informado sobre las consecuencias negativas sobre mi bienestar físico y mental de no
acceder al tratamiento propuesto. Específicamente se me ha aclarado que de no recibir el tratamiento indicado corro
riesgo de evolucionar desfavorablemente.
7. Antes de suscribir este instrumento se me ha dado la oportunidad de hacer preguntas, y todas ellas me han sido
contestadas satisfactoriamente. He tenido ocasión de aclarar las dudas que me han surgido, y estoy satisfecho con las
explicaciones y aclaraciones recibidas sobre el tratamiento indicado, por lo que otorgo mi conformidad al mismo,
comprometiéndome a su vez a colaborar con todo el equipo de salud que intervenga durante mi internación o atención
ambulatoria. Específicamente se me ha explicitado que de acuerdo a cuál resulte mi evolución frente al tratamiento
indicado puede resultar necesario modificar el mismo.
8. Entiendo que esta conformidad puede ser revocada en cualquier momento, y soy consciente que la práctica de
la Medicina no es una ciencia exacta, por lo que no se me han prometido o garantizado los resultados que se buscan en
la mejoría de mi estado de salud psicofísica.
Firma del paciente: ................................ Documento: .......................................... Teléfono:
…………………………………………..………
SI EL PACIENTE ES MENOR O INCAPAZ, COMPLETAR:

Por la presente dejo constancia que concurro a suscribir el presente instrumento en representación del paciente
cuyo nombre completo ha sido consignado al inicio, otorgando plena conformidad a los términos contenidos en los
puntos que integran el mismo, haciéndolo tras haber recibido la información allí indicada.
Firma del representante o tutor: …………………………….……….
Documento: ............................................ Teléfono:………………………………….…………….
Vínculo con el paciente: ………………………………………………………………………………………
28
ANEXO 6. INFORMACIÓN PARA PACIENTES EN TRATAMIENTO CON CLOZAPINA Y A SUS

FAMILIRES
29

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CUADERNOS DE SALUD MENTAL DEL 12 Nº 15 (2019)

Área de Gestión Clínica de Psiquiatría y Salud Mental

Isabel Castillo García

Coordinador “Cuadernos de Salud Mental del 12”:

Publicación sin fines comerciales: material de uso exclusivamente docente.

- Versión marzo 2019 -

Isabel Castillo García

2. Manejo práctico de la clozapina en el AGCPSM

1. INFORMACIÓN SOBRE CLOZAPINA

En la Unión Europea, está indicada en el tratamiento de:

1. Pacientes con síntomas resistentes al tratamiento en la Esquizofrenia. La resistencia al tratamiento se

2. En pacientes diagnosticados de esquizofrenia que presenten reacciones adversas neurológicas graves y

1. Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente.

1.4 FARMACODINAMIA Y FARMACOCINÉTICA

1.5 EFECTOS SECUNDARIOS

Trastornos metabólicos y nutricionales

Trastornos del Sistema Nervioso Central

Contraindicaciones de uso concomitante

Precauciones que incluyen ajuste de dosis

probablemente debidos a una interacción farmacodinámica cuyo mecanismo no ha sido determinado. El

En la siguiente tabla se recogen las interacciones comentadas.

Fármaco Interacciones Comentarios

Fenitoína La adición de fenitoína al Si ha de usarse fenitoína,

2. MANEJO PRÁCTICO DE CLOZAPINA EN EL ÁREA DE GESTIÓN CLÍNICA DE PSIQUIATRÍA Y

2.1 Antes de iniciar tratamiento con clozapina

2.2 Inicio de clozapina

Dosis de inicio y titulación:

2. 3 Mantenimiento del tratamiento con clozapina

o Se realiza en predosis matinal (unas 12 horas aproximadamente desde la última dosis).

Recuento hematológico Acción requerida

Recuento leucocitario/mm3 Recuento absoluto de

Control de complicaciones cardiológicas

Control de otras complicaciones (estreñimiento, complicaciones metabólicas y otras)

o Ver anexo donde se incluye “Protocolo de Salud Física del AGPSM”.

Vigilancia de posibles interacciones (revisar apartado Información sobre clozapina):

o Se deberá considerar un reajuste de dosis en caso de tratamiento concomitante con fármacos

2. 4 Interrupción del tratamiento

o Una interrupción súbita del tratamiento puede desencadenar una exacerbación de la

- Casos en los que se debe de interrumpir el tratamiento con clozapina:

2.5. Reintroducción del tratamiento con clozapina

o Olvido de toma del tratamiento por parte del paciente.

STOP CLOZAPINA ¿REINTRODUCCIÓN?

2. 6 Estrategias de optimización y potenciación de clozapina

a) Aumento de dosis de clozapina:

 Los intentos de aumento de dosis deben de ser cautelosamente monitorizados;

Risperidona (2-6mg/día), en algunos casos se podría valorar el uso de depot (ver

Anticomiciales (Sommer et al., 2012, Taylor et al., 2015):

Sedación En los primeros meses tras el Disminuir la dosis de la mañana

Sialorrea * Aparece en los primeros Tto no farmacológico: uso de chicle, doble

Normalmente más frecuente Tto. Farmacológico:

Hipotensión Primeras semanas Titular más lentamente

Hipertensión Primeras semanas y Medir TA durante la titulación de clozapina.

Taquicardia Al inicio del tratamiento Normalmente benigna y no obliga a

Si persiste de forma aislada: es aconsejable

Ganancia ponderal Aparece durante el primer Tratamiento no farmacológico:

Fiebre Primeras tres semanas Paracetamol

Convulsiones En cualquier momento del Detener tratamiento con clozapina durante un

Valorar tratamiento profiláctico si se usan

Nauseas Primeras 6 semanas Se podría dar un antiemético ej: ondansetron