Efectos Del Ayuno Intermitente NEJM - En.es

Los New Engl y el diario de medicina
Artículo de revisión
Dan L. Longo, MD, Editor
Efectos del ayuno intermitente sobre la salud,

Envejecimiento, y la enfermedad
Rafael de Cabo, Ph.D., y Mark P. Mattson, Ph.D.
UN
Del traslacional Gerontología Branch (RC) y el
la reducción de la disponibilidad de alimentos durante toda la vida (restricción calórica) tiene Laboratorio de Neurociencias (MPM), el Programa de
Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el
efectos capaces egún Weindruch
remark- y Sohal en unyartículo
sobre el envejecimiento de 1997
la duración de la en Diario,
vidaelen los animales. 1 Los autores
Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud, y el
proponen que los beneficios de salud de resultado la restricción calórica de una reducción pasiva en la Departamento de Neurociencia, Universidad Johns
producción de daños en los radicales libres de oxígeno. En el momento, no se reconoció en general Hopkins School of Medicine (MPM) - tanto en Baltimore
. Solicitudes de reimpresión al Dr. Mattson en el
que debido a los roedores en la restricción calórica típicamente consumen toda su asignación diaria de
Departamento de Neurociencia de la Facultad de
alimentos a las pocas horas después de su prestación, tienen un período de ayuno diario de hasta 20
Medicina de la Universidad Johns Hopkins, 725 N.
horas, durante las cuales se produce la cetogénesis. Desde entonces, se han realizado cientos de Wolfe St., Baltimore, MD 21205, o en mmattso2 @
estudios en animales y las puntuaciones de los estudios clínicos de regímenes de ayuno intermitente JHMI. edu. Este artículo se actualizó el 26 de
diciembre,
controlado en el que la conmutación metabólica de la glucosa derivada de hígado a cetonas derivadas
de células adiposas se produce todos los días o varios días cada semana. A pesar de la magnitud del 2019, en NEJM.org.
efecto del ayuno intermitente en la extensión de vida útil es variable (influenciada por el sexo, la dieta
N Engl J Med 2019; 381: 2541-51. DOI:
y los factores genéticos), 10.1056 / NEJMra1905136
Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.
Dix, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

Los estudios en animales y humanos han demostrado que muchos de los beneficios para la salud de ayuno
intermitente no son simplemente el resultado de la reducción de la producción de radicales libres o pérdida de peso. 2-5 En
cambio, provoca el ayuno intermitente evolutivamente conservados, las respuestas celulares adaptativas que se integran
entre y dentro de los órganos de una manera que mejora la regulación de la glucosa, aumenta la resistencia al estrés y la
inflamación SUP- prensas. Durante el ayuno, las células activan vías que mejoran, las defensas intrínsecas contra
oxidativo y estrés metabólico y los que las moléculas de eliminar o reparar dañado (Fig. 1). 5 Durante el período de
alimentación, las células se involucran en procesos específicos de tejido de crecimiento y plasticidad. Sin embargo, la
mayoría de las personas consumen tres comidas al día, además de aperitivos, así que no se produce el ayuno
intermitente. 2,6
Los estudios preclínicos muestran consistentemente el robusto eficacia modificador de la enfermedad de ayuno
intermitente en modelos animales en una amplia gama de trastornos crónicos, obesidad cluding in-, diabetes, enfermedad
cardiovascular, cáncer y enfermedades cerebrales neurodegenerativas. 3,7-10 flipping periódica del interruptor metabólico no
sólo proporciona las cetonas que son necesarios para las células de combustible durante el período de ayuno, sino
también provoca respuestas sistémicas y celulares altamente orquestados que llevan más en el estado alimentado para
reforzar el rendimiento mental y física, así como la resistencia a enfermedades. 11,12
A continuación, se revisan los estudios en animales y humanos que han demostrado cómo el ayuno intermitente tienda
de campaña afecta a los indicadores de salud en general y retrasa o revierte el envejecimiento y los procesos de la
enfermedad. En primer lugar, se describen los regímenes de ayuno más estudiados intermittent- y las respuestas
metabólicas y celulares a ayuno intermitente. A continuación, presentan y discuten los resultados de los estudios preclínicos
y estudios clínicos más recientes que pusieron a prueba los regímenes intermitentes-ayuno en personas sanas y en
n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2541
El diario Nueva Inglaterra de medicina

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Figura 1. Las respuestas celulares a la restricción de energía que se integran los

El ayuno intermitente y la restricción calórica
ciclos de alimentación y ayuno con el metabolismo.
nutrientes señalización neuroendocrina

La ingesta total de energía, composición de la dieta, y la longitud de ayuno entre
comidas contribuyen a oscilaciones en las relaciones de los niveles de los
sensores bioenergéticos dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +) a NADH,
ATP en AMP, y acetil CoA a CoA. Estos portadores de energía intermedios
activan proteínas aguas abajo que regulan la función celular y la resistencia al
señalización redox
grasa La
CHO
estrés, incluyendo los factores de transcripción tales como la caja forkhead Os
(Foxos), de peroxisoma activado por proliferador de receptor γ coactivador 1α
(PGC-1?) Y el factor nuclear eritroide factor de 2-relacionado 2 (NRF2);
La proteína de cAMP o PKA quinasas tales como la quinasa AMP (AMPK); y desacetilasas tales como las
sirtuinas (sirts). Ayuno intermitente desencadena respuestas neuroendocrinas y
NADH NAD +
adaptaciones caracterizan por bajos niveles de amino ácidos, la glucosa y la
insulina. El descenso de regulación de la vía similar a la insulina de la insulina
mTOR sirts ATP: AMP
del factor de crecimiento 1 de señalización (IGF-1) y reducción de la circulación
de aminoácidos de reprimir la actividad de la diana de mamífero de la
rapamicina (mTOR), dando como resultado la inhibición de la síntesis de
proteínas y la estimulación de la autofagia. Durante el ayuno, la relación de AMP
Acetil CoA: CoA
Retículo en ATP se incrementa y AMPK se activa, provocando la reparación y la
endoplasmático sirts inhibición de los procesos anabólicos. Acetil coenzima A (CoA) y NAD + sirven
rugoso como cofactores para modificadores epigenéticos tales como sirts. Sirts
desacetilar Foxos y PGC-1α, lo que resulta en la expresión de genes implicados
Las mitocondrias
Foxos PGC-1α NRF2 en la resistencia al estrés y la biogénesis mitocondrial. Colectivamente, los

Citoplasma responde organismo a ayuno intermitente por minimizar los procesos anabólicos
(síntesis, el crecimiento y reproducción), favoreciendo los sistemas de
mantenimiento y reparación, la mejora de la resistencia al estrés, el reciclaje de
Núcleo
moléculas dañadas, estimular la biogénesis mitocondrial, y la promoción de la
supervivencia celular, todos los cuales apoyan las mejoras en la resistencia a la
salud y la enfermedad. El cAMP abreviatura indica cíclico carbohidratos AMP,
CHO, proteína quinasa A PKA, y la reducción-oxidación redox.
Glucosa o metabolismo biogénesis La
de los lípidos mitocondrial supervivencia celular
tensión y el estrés Proteostasis autofagia
resistencia a la salud y la resistencia a la
triglicéridos. Durante los períodos de ayuno, idus triglycer- se

descomponen en ácidos grasos y glicerol, que se utilizan para obtener
pacientes con trastornos metabólicos (obesidad, insu- energía. Los ácidos conversos hígado graso a cuerpos cetónicos, que
resistencia lin, hipertensión, o una combinación de estos proporcionan una fuente importante de energía para muchos tejidos,
trastornos). Por último, proporcionamos información práctica especialmente el cerebro, durante el ayuno (Fig. 2). En el estado
sobre cómo intermitente ayuno hombre regi- se puede prescribir alimentado, los niveles en sangre de cuerpos cetónicos son bajos, y en
e implementado. La práctica del ayuno a largo plazo (de muchos los seres humanos, se elevan dentro de 8 a 12 horas después del inicio
días a semanas) no se discute aquí, y nos referimos inter Ested de ayuno, llegando a niveles tan altos como de 2 a 5 mM por 24 horas. 14,15
lectores a la expe- riencia clínica Europea con dichos protocolos En roedores, un eleva- ción de los niveles de cetona de plasma se
de ayuno. 13 produce dentro de 4 a 8 horas después de la aparición de ayuno,
alcanzando niveles molares mili- dentro de las 24 horas. dieciséis El momento
de esta respuesta da alguna indicación de los periodos apropiados para
aquellas ayuno en regímenes de ayuno intermittent-. 2,3
El ayuno intermitente y conversión
metabólica
glucosa y los ácidos grasos son las principales fuentes de energía para las
células. Después de las comidas, la glucosa se utiliza para la energía, y la En los seres humanos, los tres regímenes intermitentes-ayuno más
grasa se almacena en el tejido adiposo como ampliamente estudiados son en días alternos
2542 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

Efectos del ayuno intermitente en salud y envejecimiento
Muscle
(miocitos)
Corazón
(MYOC yte) la producción de ATP
FGF21
la biogénesis mitocondrial ↑
↑ La autofagia
acetoacetato
21 β-HB ↓ mTOR vía
FFA FG F acil CoA β-HB
Hígado vasculatura
(hepato C y te) Desempeño mejorado

FFA
Resistencia al estrés
Cerebro
(neuronas) señalización BDNF
Synaptic plasticidad
neurogénesis
FUN
F UN
microbiota
Grasas (adipocitos) TG
TG F F
Intestino
Figura 2. Metabólicos Adaptaciones al ayuno intermitente.
la restricción de energía durante 10 a 14 horas o más resultados en el agotamiento de las reservas de glucógeno del hígado y la hidrólisis de los triglicéridos (TGS) a ácidos grasos libres
(AGL) en adipocitos. AGL liberados en la circulación son transportados en hepatocitos, donde producen la cetona cuerpos acetoacetato y β-hidroxibutirato (β-HB). AGL también activan los
factores de transcripción de peroxisoma activado por proliferador de receptor α (PPAR-α) y la activación de factor de transcripción 4 (ATF4), resultando en la producción y liberación del factor
de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), una proteína con efectos generalizados sobre células de todo el cuerpo y el cerebro. β-HB y acetoacetato son transportados activamente en las
células, donde pueden ser metabolizados a acetil CoA, que entra en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y genera ATP. β-HB también ha funciones de señalización, incluyendo la activación
de factores de transcripción tales como proteína cíclico respuesta AMP elemento vinculante (CREB) y el factor nuclear kappa B (NF-kB) y la expresión del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF) en las neuronas. Los niveles reducidos de glucosa y aminoácidos durante el ayuno resultado en una reducción de la actividad de la vía de mTOR y la regulación de la
autofagia. Además, la restricción de energía estimula la biogénesis mitocondrial y desacoplamiento mitocondrial.
ayuno, 5: 2 ayuno intermitente (en ayunas 2 días a la semana), y la Los cuerpos cetónicos no se acaba de combustible utilizado
alimentación limitada en el tiempo todos los días. 11
durante los períodos de ayuno; que son moléculas de señalización
Las dietas que reducen notablemente el consumo de calorías en 1 día o potentes con importantes efectos sobre las funciones celulares y de
más cada semana (por ejemplo, una reducción de 500 a 700 calorías por órganos. 21 Los cuerpos cetónicos regulan la expre- sión y la actividad
día) resultado de los niveles elevados de cuerpos cetónicos en esos días. 17-20de muchas proteínas y moléculas que se sabe que influyen en la salud
El interruptor metabólico de la utilización de la glucosa como fuente de y el envejecimiento. Estos incluyen peroxisoma receptor γ coactivador
combustible para el uso de ácidos grasos y cuerpos cetónicos resultados 1α (PGC-1α) activado por el proliferador, factor de crecimiento de
en una proporción reducida de intercambio respiratorio (la relación de fibroblastos 21, 22,23 nicotinamida adenina dinu- cleotide (NAD +), las
dióxido de carbono producido al oxígeno con- Sumed), indicando la mayor sirtuinas, 24 poli (adenosina difosfato phate [ADP] ribosa) polimerasa 1
flexi metabólica - bilidad y la eficiencia de la producción de energía a partir (PARP1) y ADP ribosil ciclasa (CD38). 25 Al influir en estas grandes vías
de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. 3 celulares, cuerpos cetónicos producidos

durante el ayuno tener profundos efectos en el metabolismo bolic, oxidativo, iónico, traumática, y el estrés proteotoxic. 12 Ayuno
sistémico. Además, los cuerpos cetónicos estimulan la expresión del intermitente estimula la autofagia y mitofagia mientras que la inhibición
gen para el factor trófico neuro- derivado del cerebro (Fig. 2), con de la mTOR (diana de Mali mamiferos de la rapamicina) vía de la
implicaciones para la salud del cerebro y trastornos psiquiátricos proteína-síntesis. Estas respuestas permiten a las células para eliminar
tivos y neurodegenerativas. 5 las proteínas y las mitocondrias oxidativamente dañados y no dañados
constituyentes moleculares de reciclaje al tiempo que reduce
¿Qué parte del beneficio de ING de rápido intermitente es debido a temporalmente sis global de proteína sintetizan a conservar la energía y
la conmutación metabólica y cuánto se debe a la pérdida de peso? los recursos moleculares (Fig. 3). Estas vías están sin explotar o SUP-
Muchos estudios han cado indicación de que varios de los beneficios presionado en personas que comen en exceso y llevan una vida
del ayuno intermitente se disocian de sus efectos sobre la pérdida de sedentaria. 12
peso. Estos beneficios incluyen mejoras en la regulación de la glucosa,

la presión arterial y la frecuencia cardíaca; la eficacia del entrenamiento
de resistencia 26,27; y la pérdida de grasa dominal AB- 27 ( ver Sección
Efectos del ayuno intermitente
suplementario S1). sobre Salud y Envejecimiento
Hasta hace poco, los estudios de la restricción calórica y el ayuno

intermitente se centraron sobre el envejecimiento y la duración de la vida.
El ayuno intermitente y la resistencia al
estrés Después de casi un siglo de investigación en la restricción calórica en
animales, la conclusión general es que la ingesta de alimentos reducida
En contraste con las personas hoy en día, nuestros ancestros humanos no robusta pliegues en-el tiempo de vida.
consumen regularmente espaciados, tres comidas grandes, además de
aperitivos, todos los días, ni tampoco llevan una vida sedentaria. En En uno de los primeros estudios de ayuno intermitente, Goodrick
cambio, fueron ocupados con la adquisición de alimentos, en nichos y sus colegas informaron que el promedio de vida de las ratas se
ecológicos en los que las fuentes de alimentos se distribuyen escasamente. incrementa hasta en un 80% cuando se mantienen en un régimen de
Tiempo extraordinario, alimentación en días alternos, comenzaron cuando son adultos

Homo sapiens sufrió cambios evolutivos que apoyaron la adaptación jóvenes. Sin embargo, la magnitud de los efectos de la restricción
a este tipo de entornos, los cambios cerebrales cluyendo in- que calórica en el lapso lapso de salud y la vida varía y puede estar
permitió la creatividad, la imaginación y el lenguaje y los cambios influenciada por el sexo, la dieta, la edad y los factores genéticos. 7 A
físicos que permitieron a miembros de la especie para cubrir grandes sis meta-aná- de los datos disponibles desde 1934 hasta 2012
distancias en su propia fuerza muscular para presa tallo. 6 mostró que la restricción calórica aumenta la duración de la vida
media en un 14 a 45% en ratas, pero sólo en un 4 a un 27% en
La investigación revisó aquí, y discute con más detalle en otra ratones. 28 Un estudio de 41 cepas endogámicas recombinantes de
parte, 11,12 muestra que la mayoría, si no todos los sistemas de órganos ratones mostró una amplia variación, que van desde una vida útil
responden a ING de rápido intermitente en formas que permiten al sustancialmente extendido a una vida más corta, dependiendo de la
organismo tolerar comió o superar el reto y luego restaurar la cepa y el sexo. 29,30 Sin embargo, el estudio utilizó solo un régimen de
homeostasis. La exposición repetida a ayuno resultados ods peri en restricción caloric- (40%) de restricción y no evaluaron los
las respuestas adaptativas duración que confieren resistencia a los indicadores de salud, causas de muerte, o mecanismos
desafíos posteriores. Las células responden a ayuno intermitente subyacentes. Hay una relación inversa entre la reducción de la
mediante la participación en una respuesta de estrés adaptativo adiposidad y la duración de la vida 29 lo que sugiere que los animales
coordinado que conduce a una mayor expresión de las defensas con una vida más corta tuvieron una reducción mayor en la
antioxidantes, la reparación del ADN, el control de calidad de las adiposidad y la transición más rápidamente a la inanición cuando
proteínas, mitochon- drial la biogénesis y la autofagia, y mento sub- proyectada a dicha restricción calórica severa, mientras que los
down-regu- de la inflamación (Fig. 3). Estas respuestas adaptativas al animales con una vida útil extendida tenían la menor reducción en la
ayuno y la alimentación se conservan a través de taxones. 10 Células de grasa.
todo el cuerpo y el cerebro de los animales mantenidos en regímenes
de ayuno intermittent- muestran mejora de la función y la resistencia
robusto para una amplia gama de potencialmente dañar los insultos,
incluyendo aquellos que implican meta-
Los resultados discrepantes del IES dos hitos estu- monos
en tela de juicio la relación entre la extensión del lapso de la
salud y la extensión de vida útil

Los períodos de intermitente Los períodos de recuperación Las adaptaciones
Rápido (Comer, dormir) a largo plazo
La
Ejercicio conmutación metabólica
adaptaciones sistémicas y adaptaciones sistémicas y celulares a la
celulares a desafío bioenergético repleción de energía (cetona-a-glucosa
(cetogénesis) interruptor)
El aumento de cetonas (β-HB, acetoacetato) autofagia aumento de la síntesis de Aumento de la sensibilidad a la insulina
Aumento de la resistencia al estrés glucosa El aumento de la insulina mTOR El aumento de HRV mejorada de lípidos
mitocondrial aumento de las defensas Aumento Aumento de la proteína de metabolismo saludable gut microbiota
antioxidantes Aumento de la autofagia aumento de la biogénesis Disminución reducido abdominal grasa reducido la
reparación Aumento de ADN insulina cetonas mitocondriales (β-HB, inflamación redujo la presión arterial
Disminución Disminución de mTOR acetoacetato) Disminución
disminución de la síntesis de proteínas
Resistencia de las células y El crecimiento celular y la plasticidad Resistencia a las
órganos para el estrés estructural y remodelación tisular enfermedades La resiliencia
(metabólica, oxidativo, funcional

isquémica, proteotoxic)
Figura 3. Los mecanismos celulares y moleculares que subyacen mejora de la función de órganos y la Resistencia al Estrés y Enfermedad Metabólica
intermitente con conmutación.
Los períodos de restricción de energía alimentaria suficiente para causar el agotamiento de las reservas de glucógeno de hígado desencadenan un interruptor metabólico hacia la
utilización de ácidos grasos y cetonas. Las células y sistemas de órganos se adaptan a este desafío bioenergético mediante la activación de vías de señalización que refuerzan la
función mitocondrial, la resistencia al estrés, y las defensas antioxidantes, mientras que hasta la regulación de la autofagia para eliminar las moléculas dañadas y reciclar sus
componentes. Durante el período de restricción de la energía, las células adoptan un modo de tensión de resistencia a través de la reducción en la señalización de la insulina y la
síntesis de proteínas en general. El ejercicio mejora estos efectos del ayuno. En la recuperación de ayuno (comer y dormir), aumentan los niveles de glucosa, los niveles de cetona se
desploman, y las células aumentan la síntesis de proteínas, experimentando crecimiento y la reparación. Mantenimiento de un régimen intermitente-ayuno, especialmente cuando se
combina con ejercicio regular, los resultados en muchas adaptaciones a largo plazo que mejoran la resistencia a enfermedades y aumentar el rendimiento físico y mental. VFC indica la
variabilidad de la frecuencia cardíaca.
con la restricción calórica. Uno de los estudios, de la Universidad de en mayor medida que puede atribuirse simplemente a una re- ducción
Wisconsin, mostraron un efecto positivo de la restricción calórica sobre la en la ingesta calórica. En un ensayo, 16 participantes sanos asignadas
salud y la supervivencia, 31 mientras que el otro estudio, en el Instituto a un régimen de días alternate- ayuno durante 22 días perdieron 2,5%
Nacional sobre el Envejecimiento, no mostró ción reducción significativa de su peso inicial y el 4% de la masa de grasa, con una disminución del
de la mortalidad, a pesar de las claras mejoras en la salud en general. 32 Las 57% en ayunas los niveles de insulina. 34 En otros dos ensayos, las
diferencias en la ingesta diaria de calorías, el inicio de la intervención, mujeres con sobrepeso (aproximadamente 100 mujeres en cada
composición de la dieta, la alimentación de los protocolos, el sexo y los ensayo) fueron asignados a una relación 5: 2 régimen mitente-ayuno
antecedentes genéticos pueden explicar los efectos diferenciales de la inter o una reducción del 25% de la ingesta calórica diaria. Las mujeres
restricción calórica sobre la duración de la vida en los dos estudios. 7 en los dos grupos perdieron la misma cantidad de peso durante el
período de 6 meses, pero los del grupo de as- firmado a 5: 2 ayuno
intermitente tuvo un incremento mayor en la sensibilidad a la insulina y
En los seres humanos, las intervenciones intermitentes-ayuno una reducción ción más grande en la circunferencia de la cintura. 20,27
mejoran la obesidad, resistencia a la insulina, EMIA dyslipid-, la

hipertensión, y la inflamación. 33 Intermitente ayuno carpa parece confieren
beneficios para la salud a una

Física y efectos cognitivos termittent ayuno y tiene bajos índices de obesidad y la diabetes
de ayuno intermitente mellitus, así como longev- dad extrema. 42 Okinawa típicamente
consumen una dieta baja en calorías a partir de fuentes de energía
En los animales y los seres humanos, la función física se mejora con el de los pobres pero ricos en nutrientes, especialmente de Okinawa
ayuno intermitente. Por ejemplo, a pesar de que tiene un peso corporal batatas, otros veg- Etables y legumbres. 42 Del mismo modo, los
similar, los ratones Principal- CONTENIDAS en días alternos ayuno tener miembros de la Sociedad de restricción de calorías, que siguen el
mejor Run- resistencia Ning que los ratones que tienen acceso ilimitado a (restricción calórica con nutrición óptima) CRON dieta, 43-45 tener bajas
los alimentos. El equilibrio y la coordinación también se han mejorado en tasas de diabetes mellitus, con bajos niveles de insulina como factor
los animales en ING Feed- o alterno-día regímenes de ayuno tiempo de crecimiento 1, hormona del crecimiento, y los marcadores de
restringido diarias. 35 Los hombres jóvenes que ayuno diario durante 16 lammation inf y el estrés oxidativo. 4,20,33,43
horas a perder grasa mientras se mantiene la masa muscular durante los 2
meses de entrenamiento de resistencia. 36
Un estudio multicéntrico mostró que la restricción calórica diaria

mejora muchos factores de riesgo cardiometabólico en humanos
Los estudios en animales muestran que realza la cognición obesos. 46-50 Por otra parte, seis estudios a corto plazo con sobrepeso u
intermitente de ayuno en múltiples dominios, incluyendo la memoria obesos adultos han demostrado que el ayuno intermitente es tan
espacial, la memoria asociativa y la memoria de trabajo 37; en días eficaz para la pérdida de peso como las dietas estándar. 51 Dos
alternos ayuno y la restricción calórica diaria revertir los efectos estudios recientes demostraron que diario restric- ción calórica o 4: 3
adversos de la obesidad, la diabetes y la neuroinflamación en el ayuno intermitente (24 horas de ayuno tres veces a la semana)
aprendizaje espacial y la memoria (véase la sección S4). invierten la resistencia a la insulina en pacientes con prediabetes o
diabetes tipo 2. 52,53
En un ensayo clínico, los adultos mayores en un régimen de corto

plazo de la restricción calórica habían mejorado ver- bal de memoria. 38 Sin embargo, en un estudio de 12 meses comparando el ayuno alter-
En un estudio que incluyó a adultos con sobrepeso con deterioro nar días, la restricción calórica diaria y una dieta de control, los
cognitivo leve, 12 meses de restricción calórica conducido a mejoras participantes en ambos grupos de intervención perdido peso, pero no
en la memoria ver- bal, la función ejecutiva y la cognición global. 39 Más tienen ningún mejoras en la sensibilidad a la insulina, los niveles de
recientemente, un gran ensayo clínico multicéntrico ran- domized lípidos, o la presión arterial , en comparación con los participantes en el
mostró que 2 años de restricción calórica diaria condujeron a una grupo de control. 54
mejoría significativa en la memoria de trabajo. 40 Ciertamente, hay una

necesidad de realizar más estudios sobre el ayuno intermitente y la
cognición en las personas mayores, particular- mente dada la Enfermedad cardiovascular
ausencia de tratamientos farmacológicos que el cerebro inf luence El ayuno intermitente mejora múltiples indicadores de la salud
envejecimiento y la progresión de las enfermedades cardiovascular en animales y humanos, incluyendo la presión
neurodegenerativas. 12 arterial; frecuencia cardíaca en reposo; nive- de alta densidad y
lipoproteínas de baja densidad (HDL y LDL) colesterol,
triglicéridos, cose Glu-, y la insulina; y resistencia a la insulina. 41,43,47,55
Además, el ayuno intermitente reduce marcadores de

Aplicaciones clínicas
lammation inf sistémica y el estrés oxidativo que están
En esta sección, breves ejemplos de revisión ly de los resultados de
asociados con la aterosclerosis. 17,27,36,56
estudios de ayuno intermitente en modelos animales preclínicos de Los análisis de registros electrocardiográficos muestran que variabilidad
la enfermedad y en pacientes con diversas enfermedades. estudios aumenta de ayuno de la frecuencia cardíaca intermitente mediante la
publicados adicionales figuran en la sección S5. mejora del tono parasimpático en ratas 57 y los seres humanos. 58 El
CALERIE (Evaluación de los efectos a largo plazo de redu- ciendo El
consumo de energía Comprehensive) estudio mostró que una
La obesidad y la diabetes mellitus reducción del 12% en la ingesta diaria de calorías durante un período
En modelos animales, la alimentación intermitente mejora la de 2 años mejora muchos factores de riesgo cardiovascular en
sensibilidad a la insulina, previene la obesidad causada por una personas obesas. 46-50 Varady et al. informado de que en días alternos en
dieta alta en grasas, y alivia tu retinopatía diabética. 41 En la isla de ayunas era eficaz para la pérdida de peso y cardioprotección en peso
Okinawa, la población tradicional por lo general mantiene un normal y
régimen de in-

adultos con sobrepeso. 59 Las mejoras en los indicadores de salud cardio- posición de ayuno intermitente durante quimioterapia. Ningún
vascular normalmente se hacen evidentes en 2 a 4 semanas después del estudio ha determinado si el ayuno intermitente afecta la
inicio del día en ayunas alternate- y luego se disipan durante un período recurrencia del cáncer en los seres humanos. 9
de varias semanas después de la reanudación de una dieta normal. 57
Trastornos neurodegenerativos
Cáncer Los datos epidemiológicos sugieren que el consumo excesivo de energía,
Hace más de un siglo, Moreschi y Rous describen el efecto en particular en la mediana edad, aumenta el riesgo de accidente
beneficioso de ayuno y la restricción calórica sobre los tumores en cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. 69
los animales. Desde entonces, numerosos estudios en animales Hay una fuerte evidencia preclínica que se alternan días de ayuno puede
han demostrado que la restricción calórica diaria o en días alternos retrasar la aparición y la progresión de los procesos de la enfermedad en
ayuno reduce la aparición de tumores espontáneos durante el modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de
envejecimiento normal en roedores y prensas SUP- el crecimiento Parkinson. 5,12 El ayuno intermitente aumenta la resistencia al estrés
de muchos tipos de tumores inducidos al tiempo que aumenta su neuronal a través de múltiples mecanismos, incluyendo el fortalecimiento
sensibilidad a motherapy che- y irradiación. 7-9,60 Del mismo modo, el de la función mitocondrial y estimulante ducción autofagia, factor
ayuno intermitente se piensa afecta tabolism mí- energía en las neurotrófico pro-, las defensas antioxidantes, y reparación del ADN. 12,70
células del cáncer, inhibiendo su crecimiento y haciéndolos

susceptibles a los tratamientos clínicos. 61-63 Los mecanismos
subyacentes implican una reducción de la señalización a través de Por otra parte, el ayuno intermitente mejora GAB- Aergic
los receptores de insulina y la hormona del crecimiento y una neurotransmisión inhibitoria (es decir, butírico relacionada con un ácido
mejora de la caja forkhead O (FOXO) y el factor nuclear eritroide neurotransmisión inhibitoria γ-amino-), que puede prevenir las
convulsiones y la excitotoxicidad. 71
factor de factores 2 (NRF2) de transcripción 2-relacionados.
deleción genética de NRF2 o FoxO1 oblitera los efectos Los datos de los ensayos controlados de ING de rápido intermitente en
protectores de ayuno intermitente contra la carcinogénesis personas con riesgo o afectados por un trastorno neuro-degenerativas son
inducida mientras que la extensión de la porción pre de la duración insuficientes. Lo ideal sería que una intervención se inició temprano en el
de la vida, 64,65 y dele- ción de FOXO3 conserva la protección contra proceso de la enfermedad y continuó el tiempo suficiente para de- tect un
el cáncer, pero disminuye el efecto de la longevidad. 66 La activación efecto modificador de la enfermedad de la intervención (por ejemplo, un
de estos factores de transcripción y objetivos de abajo por medio estudio de 1 año).
de ayuno intermitente puede proporcionar protección contra cáncer
mientras bolster- ing la resistencia al estrés de las células
normales (Fig. 1). El asma, la esclerosis múltiple y la artritis
La pérdida de peso reduce los síntomas de asma en pacientes
obesos. 72 En un estudio, los pacientes que AD- Hered al régimen de
días alternos en ayunas tenían un nivel elevado en suero de cuerpos
cetónicos en días de restricción de energía y el peso perdido durante
Los ensayos clínicos de ayuno intermitente en pacientes con un período de 2 meses, durante el cual se mitigan los síntomas del
cáncer se han completado o están en curso. La mayoría de los ensayos asma y de las vías respiratorias resistencia. 17 Una reducción en los
iniciales se han centrado en el cumplimiento, efectos secundarios, y la síntomas se asoció con una reducción significativa de los niveles
caracterización de biomarcadores. Por ejemplo, un ensayo de restricción séricos de los marcadores de la mación infla- y el estrés oxidativo. 17 La
diaria Loric ca- en hombres con cáncer de próstata mostró una esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune caracterizada por
excelente adherencia (95%) y ningún evento ad- verso. 67 Varios estudios la desmielinización de axones y la degeneración neuronal en el
de casos que involucran pacientes con glioblastoma sugieren que el sistema nervioso central. Alternate-día de ayuno y ciclos periódicos
ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento tumoral y prolongar la de 3 días consecutivos de la restricción de energía reducen la
supervivencia. 9,68 Los ensayos en curso que aparecen en ClinicalTrials desmielinización autoinmune y mejorar el resultado funcional en un
modelo de ratón de esclerosis múltiple (experimentalmente in-
ducido encefalomielitis autoinmune). 73,74 Dos recientes estudios piloto
. gov enfoque en ayuno intermitente en pacientes con cáncer de mostraron que los pacientes con esclerosis múltiple que se adhieren
mama, de ovario, de próstata, endometrio, colon y recto y el a intermittent-
glioblastoma (ver Suple- mentaria Tabla S1). Los regímenes
específicos intermitentes-ayuno varían entre los estudios, pero
todos implican im-

regímenes de ayuno han reducido los síntomas en un período tan enfermedades, existen impedimentos para la adopción generalizada de
corto como 2 meses. 73,75 Debido a que reduce la inflamación, 17 También
estos patrones de alimentación en la comunidad y por los pacientes. En
se espera que el ayuno intermitente para ser beneficioso en la artritis primer lugar, una dieta de tres comidas con bocadillos cada día está tan
reumatoide, y, de hecho, hay evidencia apoyando actividades de arraigada en nuestra cultura que un cambio en este patrón de alimentación
gestión de su uso en pacientes con artritis. 76 rara vez se contempla por los pacientes o médicos. La abundancia de
comida y una amplia comercialización en los países desarrollados son
también los principales obstáculos que hay que superar.
Lesión tisular quirúrgico y isquémica
Intermitente-ayuno regímenes reducen edad DAÑO tejido y mejorar
los resultados funcionales de trauma- matic y lesión del tejido En segundo lugar, el cambio a un régimen de ayuno intermittent-,
isquémico en modelos animales. ayuno preoperatorio reduce edad mucha gente va a experimentar el hambre, irritabilidad, y una capacidad
DAÑO tejido y lammation inf y mejora la OUT- viene de los reducida para con- concentrado durante los períodos de restricción de
procedimientos quirúrgicos. 77 En els mo- animales de lesión alimentos. SIN EMBARGO, estos efectos secundarios iniciales
quirúrgica vascular, 3 días de ayuno la lesión por generalmente desaparecen dentro de 1 mes, y los pacientes deben ser
isquemia-reperfusión reducida en el hígado y los riñones y, antes advertidos de este hecho. 17,20,27
de la lesión, se tradujo en una reducción de trauma inducido por la

arteria carótida INTI hiperplasia mal. 78 Un estudio aleatorizado, En tercer lugar, la mayoría de los médicos no están
multicéntrico mostró que 2 semanas de restricción energética diaria capacitados para las intervenciones intermitentes-ayuno
preoperatoria mejora los resultados en los pacientes sometidos a prescribir específicos. Los médicos pueden aconsejar a los
cirugía de bypass gástrico. 79 Tales hallazgos sugieren que ING de pacientes a gradu- aliado, durante un período de varios
rápido intermitente preoperatoria puede ser un método seguro y meses, reducir la ventana de tiempo durante el cual que
eficaz de im- demostrando los resultados quirúrgicos. consumen alimentos cada día, con el objetivo de un ayuno
de 16 a 18 horas al día (Fig. 4). Como alternativa, los
médicos pueden recomendar el 5: 2 dieta intermitente en
ayunas, con 900 a 1000 calorías consumidas 1 día por
Varios estudios han demostrado efectos beneficiosos de ayuno semana durante el primer mes y después de 2 días por
intermitente en modelos animales de la cabeza traumáticas o lesión semana durante el segundo mes, seguido de reducciones
de la médula espinal. El ayuno intermitente después de la lesión ther fur- a 750 calorías 2 días por semana durante el tercer
también fue eficaz en ameliorat- déficits cognitivos ING en un modelo mes y, en última instancia, a 500 Ries Calo- 2 días por
murino de lesión cerebral traumáticas. 80 Cuando se inicia ya sea antes semana durante el cuarto mes. Un dietista o nutricionista
o después de la lesión de la médula espinal cervical o torácica, el debe ser consultado para asegurar que las necesidades
ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora los resultados nutricionales de la paciente se están cumpliendo y para
funcionales en ratas. Nuevas evidencias sugieren que el ayuno proporcionar asesoramiento y educación continua. Al igual
intermitente puede mejorar el rendimiento atlético y puede llegar a ser que con todas las intervenciones de estilo de vida,
un enfoque práctico para reducir el morbid- dad y mortalidad asociada
con cerebrales traumáticas y lesiones de la médula espinal en los
atletas. (Véase la sec- ción anterior sobre los efectos físicos de ayuno
intermitente.) Los estudios en animales han demostrado que el ayuno
intermitente puede proteger el cerebro, el corazón, el hígado y los
riñones contra ISCHE lesión micrófono. SIN EMBARGO, los posibles
conclusiones
beneficios terapéuticos de ayuno intermitente en pacientes con
accidente cerebrovascular o infarto de mio- cardial Falta poner a Los estudios preclínicos y ensayos clínicos han demostrado que el
prueba. ayuno intermitente tiene beneficios de amplio espectro para muchas
condiciones de salud, como la obesidad, la diabetes mellitus, la
facilidad dis- cardiovascular, cáncer y trastornos neurológicos. Los
modelos animales muestran que el ayuno intermitente mejora la
salud durante toda la vida, mientras que los estudios clínicos han
implicado principalmente intervenciones relativamente a corto plazo,
Consideraciones prácticas
durante un período de meses. Queda por determinar si las personas
A pesar de la evidencia de los beneficios para la salud de ayuno pueden
intermitente y su aplicabilidad a muchos

Educación médica Los médicos, enfermeras y dietistas, Estilo de vida cambiar de centro
Indicaciones básicas de medicina familiar Para pacientes hospitalizados (3-4

reducción de riesgo Medicina interna semanas) para pacientes ambulatorios
científicamente Pediatría Cardiología (2-5 días / semana) Implementación de
Aplicación de Oncología Psiquiatría programas de ejercicio composición de
Tratamiento la dieta de ayuno intermitente
Las recetas de la muestra
Mes Hora de la comida-restringido 5: 2 ayuno intermitente

Mes 1 Mes 2 Mes 10-Hr período de alimentación 5 días / semana 1000 calorías 1 día / sem 1000 el peso del
Mes 4 (objetivo) 3 8-HR período de alimentación 5 días / semana calorías 2 días / semana 750 calorías alimento registro
6-Hr período de alimentación 5 días / semana 2 días / semana 500 calorías 2 días / de la Glucosa
6-Hr período de alimentación 7 días / semana semana Cetonas
Figura 4. La incorporación de patrones intermitente en ayunas en la práctica asistencial y estilos de vida.
Como un componente de formación de la escuela de medicina en la prevención de enfermedades, los estudiantes podrían aprender los conceptos básicos de cómo intermitente ayuno
afecta el metabolismo y cómo las células y órganos responden de forma adaptativa a ayuno intermitente, las principales indicaciones de ayuno intermitente (obesidad, diabetes,
enfermedades cardiovasculares y cáncer) y cómo implementar ayuno intermitente recetas para maximizar los beneficios a largo plazo. Los médicos pueden incorporar recetas
intermitentes-ayuno para la intervención temprana en pacientes con una variedad de condiciones crónicas o en riesgo de tales condiciones, en particular aquellas condiciones asociadas
con la sobrealimentación y el sedentarismo. Uno puede imaginar las instalaciones de pacientes internos y externos, compuesta por expertos en la dieta, la nutrición, el ejercicio, y la
psicología que los pacientes ayudará a hacer la transición a la intermitente ayuno sostenible y regímenes de ejercicio (cubiertas por las pólizas de seguros de salud básicos). Como un
ejemplo de una receta específica, el paciente podría elegir entre un régimen diario de tiempo de alimentación restringida (un período de ayuno de 18 horas y un período de comer 6
horas) o el 5: régimen de 2 intermitente-ayuno (ayuno [es decir, una ingesta de 500 calorías] 2 días a la semana), con un período de transición de 4 meses para lograr la meta. Para
facilitar la adhesión a la receta, el personal del médico debe estar en contacto frecuente con el paciente durante el período de 4 meses y debe seguir de cerca el peso corporal del
paciente y los niveles de glucosa y cetona. el paciente podría elegir entre un régimen diario de tiempo de alimentación restringida (un período de ayuno de 18 horas y un período de
comer 6 horas) o el 5: régimen de 2 intermitente-ayuno (ayuno [es decir, una ingesta de 500 calorías] 2 días por semana), con un período de transición de 4 meses para lograr la meta.
Para facilitar la adhesión a la receta, el personal del médico debe estar en contacto frecuente con el paciente durante el período de 4 meses y debe seguir de cerca el peso corporal del
paciente y los niveles de glucosa y cetona. el paciente podría elegir entre un régimen diario de tiempo de alimentación restringida (un período de ayuno de 18 horas y un período de comer 6 horas) o el 5: régimen de 2 intermitente-ayun
mantener el ayuno intermitente durante años y potencialmente se ción y el ayuno intermitente en modelos animales han llevado al
acumulan los beneficios observados en modelos animales. Por otra parte, desarrollo y prueba de las intervenciones macologic macéuticos
los estudios clínicos han pie cúbico por segundo cen- principalmente en que imitan a los beneficios de salud y modificadores de la
adultos jóvenes con sobrepeso y medios de edad, y no pueden enfermedad de ayuno intermitente. Los ejemplos incluyen
generalizarse a otros grupos de edad de los beneficios y la seguridad de agentes que imponen un desafío leve metabólico
ayuno intermitente tienda de campaña que se han observado en estos (2-desoxiglucosa, formin Met-, y agentes
estudios. mitocondriales-desacoplamiento), reforzar bioenergética
mitocondrial (éster cetona o con ribósido nicotinamida), o inhiben
A pesar de que no entendemos completamente los la vía de mTOR (sirolimus). 12 Sin embargo, los datos disponibles
mecanismos específicos, los efectos beneficiosos del ayuno de los modelos animales sugieren que la seguridad y eficacia de
intermitente implican cambio metabólico y la resistencia al estrés estos enfoques farmacológicos es probable que sean inferiores a
celular. Sin embargo, algunas personas son incapaces o no están las de ayuno intermitente.
dispuestos a adherirse a un régimen intermitente-ayuno. En una
nueva sub pie los procesos que vinculan el ayuno intermitente con
amplios beneficios de salud, que puede ser capaz de desarrollar
formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo
objetivo farmacológico tera- empanadas que imitan los efectos del
de este artículo en NEJM.org.
ayuno intermitente sin la necesidad de hábitos de alimentación Agradecemos a los Dres. Michel Bernier y Anne E. Burke para la entrada valiosa, Sr.
sustancialmente alter. Marc Raley para el trabajo en las versiones anteriores de los Ures higueras, el Dr. David G.
Le Couteur para obtener ayuda con la prepara- ción de una versión anterior del manuscrito,
y el Programa de Investigación intramural del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento,
Institutos nacionales de Salud, por su apoyo.
Los estudios sobre los mecanismos de restricción calórica

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adultos obesos metabólicamente sanos: un ensayo 2016; 16: 61. lesión cerebral traumática leve mediante la promoción de la
aleatorio ical clin-. JAMA Intern Med 2017; 177: 930-8. autofagia y la inhibición de la activación de astrocitos. Behav
68. Elsakka AMA, Bary MA, Abdelzaher E, et al. Brain Res 2017; 331: 135-42.
Gestión del glioblastoma multi forme en un paciente
55. Lefevre M, Redman LM, Heilbronn tratado con cetogénica Copyright © 2019 Sociedad Médica de Massachusetts.


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Los New Engl y el diario de medicina

Dan L. Longo, MD, Editor

Efectos del ayuno intermitente sobre la salud,

Dix, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2541

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Figura 1. Las respuestas celulares a la restricción de energía que se integran los

nutrientes señalización neuroendocrina

Foxos PGC-1α NRF2 en la resistencia al estrés y la biogénesis mitocondrial. Colectivamente, los

Glucosa o metabolismo biogénesis La

de los lípidos mitocondrial supervivencia celular

tensión y el estrés Proteostasis autofagia

resistencia a la salud y la resistencia a la

triglicéridos. Durante los períodos de ayuno, idus triglycer- se

2542 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

El diario Nueva Inglaterra de medicina

(MYOC yte) la producción de ATP

FFA FG F acil CoA β-HB

(hepato C y te) Desempeño mejorado

(neuronas) señalización BDNF

Figura 2. Metabólicos Adaptaciones al ayuno intermitente.

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2543

El diario Nueva Inglaterra de medicina

del ayuno intermitente se disocian de sus efectos sobre la pérdida de sedentaria. 12

peso. Estos beneficios incluyen mejoras en la regulación de la glucosa,

Hasta hace poco, los estudios de la restricción calórica y el ayuno

Tiempo extraordinario, alimentación en días alternos, comenzaron cuando son adultos

2544 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Los períodos de intermitente Los períodos de recuperación Las adaptaciones

Rápido (Comer, dormir) a largo plazo

Resistencia de las células y El crecimiento celular y la plasticidad Resistencia a las

órganos para el estrés estructural y remodelación tisular enfermedades La resiliencia

(metabólica, oxidativo, funcional

variabilidad de la frecuencia cardíaca.

mejoran la obesidad, resistencia a la insulina, EMIA dyslipid-, la

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2545

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Un estudio multicéntrico mostró que la restricción calórica diaria

En un ensayo clínico, los adultos mayores en un régimen de corto

mejoría significativa en la memoria de trabajo. 40 Ciertamente, hay una

Además, el ayuno intermitente reduce marcadores de

2546 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

El diario Nueva Inglaterra de medicina

células del cáncer, inhibiendo su crecimiento y haciéndolos

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2547

El diario Nueva Inglaterra de medicina

de la lesión, se tradujo en una reducción de trauma inducido por la

2548 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

El diario Nueva Inglaterra de medicina

Indicaciones básicas de medicina familiar Para pacientes hospitalizados (3-4

Las recetas de la muestra

Mes Hora de la comida-restringido 5: 2 ayuno intermitente

Figura 4. La incorporación de patrones intermitente en ayunas en la práctica asistencial y estilos de vida.

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2549

El diario Nueva Inglaterra de medicina

2550 n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019

El diario Nueva Inglaterra de medicina

n j engl med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre 2019 2551