PROTOCOLO DE PREPARACIÓN DE LAS

DOSIS INDIVIDUALIZADAS DEL

BEVACIZUMAB POR INYECCION
INTRAVITREA

FEBRERO DE 2017

1
 INDICE

1. INTRODUCCIÓN...............................................................................................2

1.1. INTRODUCCIÓN........................................................................................2

1.2. OBJETIVO..................................................................................................3

1.2.1. OBJETIVOS ESPECIFICOS.............................................................3

1.3. BASE LEGAL..............................................................................................3

1.4. AMBITO DE APLICACIÓN.........................................................................4

1.5. DEFINICIONES OPERACIONALES..........................................................4

2. PROCEDIMIENTOS DE ACTUACIÓN.............................................................6

2.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL VIAL (BEVACIZUMAB) .....................6

2.2. RECEPCION Y ALMACENAJE..................................................................6

2.3. PREPARACION..........................................................................................6

2.3.1. DESCRIPCION DEL AREA DE PREPARACIÓN.............................7

2.3.2. PREPARACION DEL TRABAJADOR...............................................7

2.3.3. NORMAS DE TRABAJO EN LA CABINA DE BIOSEGURIDAD......9

2.3.4. PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO GENERALES.........................11

2.4. ACTUACION ANTE DERRAMES ACCIDENTALES................................14

2.5. RECOMENDACIONES GENERALES......................................................15

3. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICA..................................................................16

ANEXOS

2
1. INTRODUCCIÓN

1.1. INTRODUCCIÓN

La retinopatía es un término genérico que se utiliza en medicina

para hacer referencia a cualquier enfermedad no inflamatoria que afecte a la
retina, es decir, a la lámina de tejido sensible a la luz que se encuentra en el
interior del ojo. Las más comunes son: La retinopatía diabética, la retinopatía del
prematuro, la retinopatía hipertensiva, y la retinosis pigmentaria.
La retinopatía diabética es una complicación de la diabetes y una de
las causas principales de la ceguera. Ocurre cuando la diabetes daña a los
pequeños vasos sanguíneos de la retina, que es el tejido sensible a la luz, situado
en la parte posterior del ojo.
La retinopatía del prematuro (ROP) es una enfermedad proliferativa
de la vasculatura retinal, que puede ocasionar una pérdida visual severa en el
Recién Nacido (RN). Es la principal causa de ceguera infantil. La obstrucción
venosa retinal (OVR) constituye la segunda causa más frecuente de enfermedad
vascular retinal. La enfermedad se caracteriza por el aumento del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) progresando así la enfermedad. El uso de
medicamentos inhibidores del VEGF ha mostrado resultados alentadores como
tratamiento.

En la retinopatía hipertensiva hay una pérdida de la autorregulación,

con dilatación de las arteriolas precapilares. Se produce la separación de
las uniones de las células endoteliales y por tanto una alteración focal de la
barrera hematorretiniana, lo que genera un incremento de la permeabilidad
a las macromoléculas plasmáticas y trasudados periarteriolares focales, que
es la lesión más precoz. Antiguamente se pensaba que estos trasudados
eran igual que las manchas algodonosas o sus precursores

Se han desarrollado varios medicamentos, para bloquear la cascada

de la neovascularización como el Beviranib; para bloquear el VEGF como el
Bevacizumab (anticuerpos monoclonales); fracciones de anticuerpo como el
Ranibizumab o análogos solubles del receptor y, finalmente actuando sobre la
proliferación, migración y proteólisis la Escualamina y el Anecortave.

En 2006 aparecen las primeras publicaciones que evalúan la

eficacia y seguridad del Bevacizumab (Avastin) como medicamento inhibidor del

3
VEGF. El Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado,
cuyo mecanismo de acción se basa en la unión y en la consiguiente neutralización
del VEGF, evitando su asociación a receptores endoteliales.

La dosis de Bevacizumab es de 1.25mg por mes, debido a su

mecanismo de acción a nivel celular, es un citostático que puede provocar efectos
mutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos.

En el instituto Regional de Oftalmología se realizan tratamientos

para Retinopatías utilizando dosis de Bevacizumab, las cuales se redosifican en el
ambiente de Farmacotecnia del servicio de Farmacia.
Con el fin de disminuir la exposición del personal encargado de la redosificación
de Bevacizumab de establecer el siguiente protocolo para el manejo de los
citostáticos según la necesidad de la institución.

1.2. OBJETIVO

Estandarizar la preparación de las dosis individuales de Bevacizumab para obtener

un producto de calidad y de forma segura para el personal de farmacia
responsable de la redosificación del Instituto Regional de Oftalmología.

1.2.1 OBJETIVOS ESPECIFICOS

- Establecer un protocolo de procedimientos para la redosificación
de Bevacizumab y seguridad del personal que lo realiza.
- Garantizar la dosis correcta para un servicio de calidad al
paciente.

1.3. BASE LEGAL

- Decreto legislativo Nª1161, Ley de Organización y Funciones del Ministerio de

Salud.
- Ley Nª 29459, Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y
Productos Sanitarios.
- Decreto Supremo Nª016-2011-SA, que aprobó el Reglamento de para el
Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos,
Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios y sus modificatorias.
- Decreto Supremo Nª014-2011-SA, que aprobó el Reglamento de
Establecimientos Farmacéuticos y sus modificatorias.
- Decreto Supremo Nª007-2016-SA, que aprobó el Reglamento de Organización

4
 y funciones del Ministerio de Salud, y sus modificatorias.
- Decreto Legislativo Nº 1161, Ley de Organización y Funciones del Ministerio de
Salud y en el Reglamento de Organización y Funciones del Ministerio de Salud,
aprobado por Decreto Supremo Nª007-2016-SA;

1.4. AMBITO DE APLICACIÓN

De aplicación obligatoria al personal que realice la dosificación,

manipulación y almacenamiento del Bevacizumab en el

Instituto Regional de Oftalmología.

1.5. DEFINICIONES OPERACIONALES

Citostático: Grupo heterogéneo de sustancia de distinta

naturaleza química, capaz de inhibir o impedir la evolución de

la neoplasia. Este mecanismo hace que, a su vez, sean por sí

mismas carcinógenas, mutágenas y/o teratógenas.

Mutagénicos: agente físico o químico que induce o incrementa

mutaciones genéticas.

Dosificación: determinación de la dosis de un medicamento.

Inyección intravítrea: Técnica mínimamente invasiva de

demostrada eficacia en el tratamiento de numerosas

enfermedades vitreorretinianas, el médico inyecta medicamento

en el humor vítreo.

Antiangiogénicos: Medicamentos que pueden inhibir la

formación de nuevos vasos sanguíneos.

Anticuerpo Monoclonal Recombinante: Glicoproteínas

especializadas del sistema inmune, producidas por las células B,
con la capacidad de reconocer moléculas específicas
(antígenos).

5
Empaque Mediato: Es el envase que contiene al empaque
inmediato.

Empaque inmediato: Es el envase que está en contacto con la

forma farmacéutica (jarabe, gotas, ampollas, etc.).

Fraccionamiento: división de un medicamento en partes o

fracciones adecuadas a las dosis individualizadas y a las

necesidades específicas de un paciente (fraccionamiento es

para comprimidos y dosificación para viales).

Plazo de validez: periodo durante el cual la preparación puede

ser administrada o utilizada en un paciente. En la etiqueta de

las preparaciones puede consignarse la fecha máxima de

utilización calculada a partir del plazo de validez.

Puntos críticos: aquellas zonas que van a estar en contacto

directo con las soluciones estériles que después van a ser

administradas al paciente (agujas, conexiones de los equipos,

etc.).

Preparación: toda operación que permite adecuar un

medicamento a las necesidades específicas de un paciente y/o

adaptarlo para su administración o utilización. Una preparación

puede ser para stock cuando se prepara con antelación a su

suministro y se almacena.

Procedimiento: conjunto de operaciones que deben realizarse,

precauciones que han de tomarse y medidas que deben

aplicarse, relacionadas directa o indirectamente con la

preparación de un medicamento.

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2. PROCEDIMIENTOS DE ACTUACIÓN

2.1. CRITERIOS DE SELECCIÓN DEL VIAL (BEVACIZUMAB)

En el proceso de selección la caja que contenga el vial debe tener las
siguientes características:
- Empaque integro sin manchas, ni
enmendaduras, ni borrones, ni mojado.
- Fecha de vencimiento vigente, con Nº
lote, registro sanitario y Q.F.
responsable.
- El recipiente que contenga las cajas
del Bevacizumab deberá estar
identificadas externamente mediante
etiqueta visible y llamativa que indique
“CONTIENE CITOSTATICOS”, manejar con precaución o similar.
- Las cajas que contienen el vial del medicamento Bevacizumab que NO
cumplan con lo mencionado serán rechazadas y devueltas al almacén
especializado.

2.2. RECEPCION Y ALMACENAJE

- La recepción del Bevacizumab para su dosificación se realiza en el ambiente
de Farmacotecnia, con especial cuidado para evitar roturas de los envases
y manteniendo el empaque mediato. Se tendrá en cuenta que se requiere baja
temperatura, entre 2°C-8°C y protección de la luz para su conservación por
lo que se dispone de un frigobar. Aquí también se almacenan los viales
redosificados (almacenamiento de stock) a condiciones ya mencionadas.

2.3. PREPARACION

Se puede definir como el proceso en el que a partir del fármaco se

obtiene las dosis individualizadas del Bevacizumab, realizadas en la Cabina
de Bioseguridad (C.B.S), en condiciones adecuadas para su administrar al

7
 paciente, protegiendo al medicamento, el ambiente y el operador.

2.3.1. DESCRIPCION DEL AREA DE PREPARACIÓN

Es una zona aislada físicamente del resto del Servicio en la que no se realicen
otras actividades.

 Acceso limitado únicamente al personal autorizado.

 El suelo del recinto donde se encuentra ubicada la cabina se
limpiará con una mopa de uso exclusivo y producto de limpieza
especificado en los procedimientos de limpieza del centro.
 No está permitido barrer.

Consta de:

1. Sala de Preparación, dotada con una C.B.S. clase II tipo A, tiene la

consideración de «zona limpia».

2.3.2. PREPARACION DEL TRABAJADOR

El operador realizará el lavado quirúrgico de

manos con un jabón antiséptico antes y después de
manipular el medicamento. No debe tener las uñas
largas ni pintadas, ni llevar joyas ni cosméticos y no
debe fumar, comer, beber ni mascar chicle.

Los equipos de protección individual necesarios en la preparación de la

dosificación del Bevacizumab en cabina que garanticen tanto el trabajo en zona limpia
y la esterilidad del preparado como la seguridad y salud del trabajador, son:

Calzas

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Gorro

Mascarilla

Bata o Mandilón, desechable, estéril, cerrada y con puños

ajustables.

Guantes de nitrilo o de látex, estériles, sin polvo o talco y

desechables (doble guante). Se recomienda que éstos se
cambien cada 30 minutos y siempre que exista rotura o
contaminación. Los guantes se colocarán uno por debajo del puño
de la bata y el otro por encima, cubriendo el puño. Los guantes se
deben ajustar de tal forma que no quede espacio sin cubrir entre
los puños de la bata y el guante.

Ropa Limpia

9
 El orden de colocación de los equipos de trabajo y
protección, previo al inicio de la preparación, será el
siguiente: calzas, ropa limpia, gorro, mascarilla, primer par de
guantes, bata, y, por último, el segundo par de guantes.

2.3.3. NORMAS DE TRABAJO EN LA CABINA DE

BIOSEGURIDAD

2.3.3.1. Normas generales:

- Cuando se trabaja con C.B.S. se deben evitar las corrientes de aire

y los movimientos bruscos en las áreas de preparación que puedan

provocar turbulencias y alterar el flujo laminar de la cabina. Por este

motivo, es imprescindible disponer de un emplazamiento adecuado para

la C.B.S., con el fin de evitar turbulencias de aire en el frente de las

mismas y por ello deberá evitarse su localización en:

o Zonas de paso de personal

o Zonas de influencia de acondicionamiento de aire

o Zonas próximas a puertas y/o ventanas

o No han de colocarse objetos en la parte superior de la cabina.

o No ha de bloquearse la entrada o salida de aire con papel u

objetos.

- El personal manipulador debe conocer las características de la

cabina, su forma de uso y sus limitaciones. Se seguirán las normas de

higiene habitualmente establecidas en áreas de trabajo estériles.

- Conectar la CBS y encender la luz ultravioleta (UV) unos 30 minutos

antes de cada sesión de trabajo; durante ese tiempo no se debe trabajar

en la zona. La luz UV se desconecta antes de introducir el material.

- La superficie de trabajo se cubrirá con un campo estéril, para

10
 recoger los posibles vertidos accidentales que pudieran producirse. El

campo estéril se cambiará después de cada sesión de trabajo o cuando

se produzca un derrame.

- Dentro de la cabina solamente puede estar el material necesario

para la manipulación de la dosificación del Bevacizumab. No se debe

sobrecargar la cabina de material para evitar las turbulencias en el flujo y

se debe evitar todo tipo de cartonajes ya que desprenden partículas.

- Todo el material estará dentro de la cabina antes de empezar el trabajo

y se esperarán de 2 a 3 minutos para restablecer las condiciones de flujo.

- Se recomienda no trabajar ni colocar objetos a menos de 8 cm.

de los laterales y a 10 cm. del frente de la cabina.

- Los productos a manipular deben guardar una distancia entre ellos

con objeto de mantener una corriente de flujo relativa.
- Los movimientos de los brazos del operador, dentro y fuera de la
cabina, deben ser mínimos y suaves para mantener la integridad de
la presión negativa frente al operador.
- La cabina se limpia diariamente al finalizar el trabajo y se
desinfecta con alcohol de 70° con una gasa estéril.
- La CBS se desconecta 30 minutos después de finalizar el trabajo.

2.3.3.2. Normas de limpieza y desinfección de la CBS

- La limpieza y desinfección deberá realizarse en los siguientes casos:

* Antes de comenzar cualquier trabajo en la cabina
* Una vez finalizado el trabajo en la cabina
* Siempre que cambie el programa de trabajo
* En caso de producirse derrames

- El ventilador de la cabina estará funcionando.

- Se deben utilizar gasas estériles de un solo uso, que no cedan
partículas, ni fibras, ligeramente humedecidos con solución desinfectante
(alcohol 70°) o alcohol isopropílico.
- Con una gasa estéril y guantes se realizará el arrastre siguiendo el sentido
del flujo del aire y desde las áreas de menor a mayor contaminación.
Primeramente, las paredes laterales de arriba hacia abajo y

11
 posteriormente la superficie de trabajo desde el fondo al exterior.

2.3.3.3. Controles de verificación

La validación de la protección ofrecida por la C.B. Vertical, sus

revisiones de la C.B. como de los sistemas de filtración (flujo de aire,
filtros HEPA, características mecánicas y eléctricas) deberá realizarse
periódicamente y por empresa certificada.

2.3.4. PROCEDIMIENTOS DE TRABAJO GENERALES

Preparación del material

- Se prepara con antelación (una semana antes) el material estéril (jeringas,

agujas, bandejas, mangas de dos tamaños diferentes, papel aluminio, bolsas,
etc.)
- Previamente conectada la Cámara de Bioseguridad y teniendo en cuenta
las normas generales, se procede a: colocar sobre la superficie de trabajo
un campo estéril.

- Se debe trabajar en la parte central de la C.B. Y a 10 cm. del borde o

frente de la cabina.

Viales

- Se preparan con antelación (2-5minutos antes) el vial del Bevacizumab, se

desinfectan con alcohol de 70° empapado en una gasa estéril, se colocan en un

papel de aluminio estéril para introducirlo en la cabina.

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 - Se desinfecta el tapón del vial con alcohol de 70° dejándolo evaporar.
- Pinchar el tapón del vial con el bisel de la aguja hacia arriba formando un
ángulo de 45° con la superficie del tapón, para evitar la cesión de partículas
de caucho. Cuando ha penetrado la mitad del bisel, la aguja se dispone
perpendicular al tapón.
- El ajuste de volumen (0.1ml) se realizará en el interior de los viales antes de
sacar la aguja de los mismos
- No tocar los puntos críticos del material estéril (el operador debe tener
presente en todo momento que sus manos y dedos no están estériles aunque
lleven guantes).

Dosificación del Bevacizumab

- Preparar simultáneamente varias dosis del Bevacizumab para los pacientes; se

emplean jeringas de pvc 1 ml de volumen
- Se protegen de la luz todas las jeringas que contengan la dosis del
bevacizumab y se mantiene a temperatura adecuada.

- El Bevacizumab dosificado (0.1ml) en jeringa, se introducen en su empaque

original de la jeringa, sellarla, este empaque ponerlo en la primera manga
(pequeña), sellarla y finalmente introducir esta manga en la segunda manga se
sella y se identifica.

- Las jeringas dosificadas del bevacizumab irán perfectamente identificados y en

la etiqueta constará: Principio activo, dosis, volumen, vía de administración,
fecha de preparación, condiciones de conservación, y Q.F. responsable.

13
 - Al finalizar la sesión de trabajo se deposita el material utilizado en un
contenedor debidamente etiquetado.

c
CITOTÓXICO

TRANSPORTE Y DISTRIBUCION

El transporte se debe realizar de forma que se eviten roturas o derrames y

para ello se dispone de una bandeja.

El transporte desde almacenamiento de stock al lugar de Administración se

realizará directamente sin detenerse en otros servicios ni realizar tareas

adyacentes y se llevará a cabo a través de un circuito independiente.

Cuanto menor sea el recorrido de los preparados, menores son los riesgos

de errores y de incidentes. No deben transportarse junto con otros materiales

o medicamentos no relacionados.

El personal encargado del transporte (celador) deberá conocer el

procedimiento de actuación en caso de derrames y la localización del kit de

derrames (Anexo 1) más próximo.

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2.4. ACTUACION ANTE DERRAMES ACCIDENTALES

A. DERRAMES

- En el caso de que se trate de un derrame de gran volumen: rompimiento de un

víal, se procederá a señalizar y aislar la zona.

- El trabajador se protegerá con bata impermeable, gafas o pantalla con protección

lateral, calzas y 2 pares de guantes, uno de goma grueso y otro de látex sin polvo.

En el caso de que el derrame se haya producido en el exterior de la CSB, se

utilizará además mascarilla de protección respiratorio tipo FFP3. El orden de

colocación será: calzas, bata, mascarilla, 1er par de guantes sobre la bata, 2º par

de guantes y gafas o pantalla.

- Se empapará el derrame con un paño absorbente antes de proceder a su

limpieza. Si existen restos de cristales nunca se recogerán con la mano sino con la

ayuda de unas pinzas (o cepillo- recogedor), y se meterán en un contenedor

pequeño rígido para objetos punzantes/cortantes.

- La superficie seca debe limpiarse después con celulosa empapada de alcohol

70%. Se lavará la zona 3 veces con agua y jabón o limpiador detergente-lejía

aclarando finalmente con abundante agua, siempre de las zonas menos

contaminadas a las más contaminadas.

- Retirarse los equipos de protección por este orden: 1er par de guantes, calzas,

2º par de guantes, mascarilla, bata y gafas. Desechar todo salvo si se utilizan

gafas y las pinzas que podrán ser reutilizadas después de lavarlas

cuidadosamente con agua y jabón (protegerse las manos con un par de guantes

limpios para realizar esta operación).

- Todos los residuos recogidos, así como el material empleado, se tratarán

como material contaminado a la hora de su eliminación, y por lo tanto se introducirá

primero en una bolsa y después en un contenedor azul “Residuo citostático”.

Dado que la actuación ante un derrame debe ser inmediata, se recomienda

15
disponer de kits de derrames, cuyo contenido orientativo se recoge en el Anexo 1

“Composición Kit Derrames”.

16
 2.5. RECOMENDACIONES GENERALES

A lo largo de los distintos apartados de este protocolo se han ido estableciendo las

medidas para la elaboración de la dosificación y prevención tanto generales como

especificas en cada una de las actividades que implique la posible exposición con

Bevacizumab por lo que se sugiere evaluación periódica del personal expuesto.

Se recomienda que el área de preparación del Bevacizumab conste de las siguientes

salas: Antesala, zona de paso y sala de preparación, todas ellas conectadas entre sí.

Se recomienda tener en cuenta las especificaciones descritas en la norma técnica Nº122

promulgada en Julio del 2016 y vigente a partir de Febrero del 2017.

En el manejo continuado del Bevacizumab, usar doble guante de látex sin polvo o nitrilo
adecuado y el uso de la mascarilla adecuada, auto-filtrante FFP3 (las mascarillas
quirúrgicas no ofrecen protección respiratoria frente a aerosoles citostáticos.)

Se sugiere tener también una selladora automática de mangas mixtas para un sellado

final, para la mejor protección del producto.

La cámara de bioseguridad ideal para la preparación de este tipo de fármacos es la tipo

B2, ya que expulsan el 100% del aire circulante. (anexo 2)

17
3. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICA

1. Agentes químicos en el ámbito sanitario. Escuela Nacional

de Medicina del Trabajo
(ENMT). Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e
Innovación. Madrid.
2010. Pascual del Río, Jorge. Coordinador.

2.- Manual de normas y procedimientos de la Unidad de

Citostáticos. Servicio de Farmacia Hospital de San Pedro (Logroño).
Alfaro Olea A., Apiñaniz Apiñaniz R., Barajas Santos M.T., Hurtado Gomez
M.F., Obaldia Alaña M., C.Sainz de Rozas Robles C., Torroba Terroba J.I.
3º edición 2010.

3.- Protocolo de Manejo de Medicamentos Citostáticos y otros

Fármacos Peligrosos.
Osakidetza-Servicio Vasco de Salud. Sistema de Gestión de
Prevención de Riesgos
Laborables. Octubre 2006.

4.- INSHT. NTP 740: Exposicion laboral a citostáticos en el

ambito sanitario. Coleccion Notas Tecnicas de Prevencion. Madrid:
Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales. INSHT, 2007.

5.- Norma Técnica de Salud Nº122 – MINSA/ DIGEMID.

18
ANEXOS

19
Anexo 1. COMPOSICION KIT DE DERRAMES

- Bata de baja permeabilidad, desechable, con puños cerrados y

abrochada por detrás.

- Dos pares de guantes, uno de goma grueso y otro de látex sin polvo

- Gafas con protección lateral o Pantalla facial

- Mascarilla FFP3

- Calzas impermeables

- Paños absorbentes impermeables por una cara, absorbentes por otra

- Recogedor y cepillo desechable, o pinzas para coger los fragmentos

de vidrio

- Bolsas para introducir los residuos citostáticos

- Señalización de peligro o bandas de balizamiento

- Alcohol 70 grados

- Contenedor pequeño para objetos punzantes-cortantes.

20
Anexo 2. TIPOS DE CABINAS DE BIOSEGURIDAD

Cabinas de CLASE III

seguridad CLASE I II A II B 1 II B 2 II B 3
biológica

Aire extraído 100% 30% 70% 100% 30%

Aire — 70% 30% — 70%

recirculado

Salida del Al lugar de Al lugar de Al exterior Al exterior Al exterior

aire trabajo trabajo

Extracción Si Si Si Si Si Si
con filtro
HEPA

Adecuadas Biológico bajo- Biológico bajo/ Biológico bajo- Biológico Biológico

para trabajo moderado moderado riesgo moderado riesgo bajo/moderado Bajo/moderado
con… riesgo cuando sin contaminantes con mínimos riesgo con riesgo con
no se requiere tóxicos volátiles contami-nantes contaminantes mínimos
protección del químicos químicos contaminantes
producto químicos

Otro Vitrinas de De extracción Hermé-

nombre gases total ticamen-
te
cerradas

Velocidad 0.3 m/sg. 0.5m/sg. 0.5m/sg.

del aire

Defecto Entra aire del Difícil mantener el Difícil

local flujo laminar mover el
material

Presión en Positiva Negativa Negativa Negativa

conductos

21
INCLUSION DEL BEVACIZUMAB EN USO
OFTALMICO POR LA OMS
Section 21 Ophthalmological
Preparations
Bevacizumab -
Addition
Application submitted by International Council of
Ophthalmology

22
1. RESUMEN DE LA PROPUESTA DE INCLUSIÓN, MODIFICACIÓN O
SUPRESIÓN

Proponemos la inclusión de bevacizumab, un inhibidor de la angiogénesis que se

utiliza en el tratamiento de la etiqueta proliferativa (neovascular) enfermedades de los
ojos. Aunque el bevacizumab fue inicialmente aprobado por la FDA para el
tratamiento del cáncer colonrectal, la agudeza visual y los resultados anatómicos que
se observaron cuando el bevacizumab se usa para tratar la degeneración macular
relacionada con la edad (AMD), llevó al uso generalizado de off-label bevacizumab
para el tratamiento de la DMAE exudativa por 2006(1). También se observó que los
efectos adversos asociados con la administración de bevacizumab intravenoso
parece ser evitado con la administración intravítrea de la droga(1).

Desde 2006, han habido informes de más de 51 entidades ocular siendo tratados con
bevacizumab, generalmente aquellas asociadas con neovascularización o fuga
vascular como consecuencia de una enfermedad subyacente (1). Estos incluyen
varios tipos de neovascularización coroidea, desprendimiento de la
neovascularización, edema macular, el glaucoma neovascular y ocular inducida por
radiación Enfermedades.1 La administración intravítrea de bevacizumab es ahora
usado como terapia de primera línea para varias enfermedades por muchos
especialistas de la retina y es responsable de más del 50% de anti-VEGF
administraciones en los EE.UU (1). Además, el costo notablemente inferior de
bevacizumab en comparación con similarmente efectivas drogas como el
ranibizumab ha llevado su aprobación para el tratamiento de la DMAE exudativa en
todo el mundo (1). Por lo tanto, sugieren que este fármaco se añade a la lista
existente de la OMS de medicamentos para los ojos esencial para su uso en los
países en desarrollo.

2. NOMBRE DEL PUNTO FOCAL EN QUE PRESENTAR O APOYAR LA

APLICACIÓN (CUANDO CORRESPONDA)

Ivo Kocur

3. NOMBRE DE LA(S) ORGANIZACIÓN(ES) CONSULTADOS Y/O APOYAR LA

APLICACIÓN

23
Consejo Internacional de Oftalmología

4. DENOMINACIÓN COMÚN INTERNACIONAL (DCI), EL NOMBRE GENÉRICO

DEL MEDICAMENTO

Bevacizumab

5. FORMULACIÓN PROPUESTA PARA LA INCLUSIÓN; ENTRE LOS ADULTOS Y

PEDIÁTRICOS (APROPIADO)

Bevacizumab 25 mg/ml

6. DISPONIBILIDAD INTERNACIONAL - FUENTES, SI ES POSIBLE, LOS

FABRICANTES Y LOS NOMBRES COMERCIALES

Bevacizumab está disponible en varios lugares, incluidos los Estados Unidos, Europa
e India.

7. SI LA INCLUSIÓN SE SOLICITA COMO UNA MEDICINA INDIVIDUAL O COMO

UN EJEMPLO DE UN GRUPO TERAPÉUTICO

Medicina Individual

8. APOYAR LA INFORMACIÓN RELEVANTE PARA LA SALUD PÚBLICA (LA

INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA SOBRE LA CARGA DE ENFERMEDAD, LA
EVALUACIÓN DEL USO ACTUAL, LA POBLACIÓN META)

La DMAE es la principal causa de ceguera en personas mayores de 50 años en

países desarrollados (2). Se calcula que para el año 2020, tantos como 7.5 millones
de personas en todo el mundo más de 65 años de edad, puede haber pérdida de
visión atribuible a AMD (2). Del 10 a 20 por ciento de estas personas se espera que
tenga la forma hmeda de la enfermedad, y de esta forma de la enfermedad es
responsable del 90% de todos los casos de pérdida severa de la visión debido a

24
AMD (2). Si se deja sin tratamiento, esta afección puede llevar a una pérdida de
visión severa en países de ingresos bajos y medianos.

Bevacizumab es el principal agente utilizado para tratar la DMAE neovascular en

todo el mundo (3). Además, la intravítrea de bevacizumab se utiliza cada vez más
como tratamiento coadyuvante en otras condiciones que pueden resultar en la retina
y la coroides de la neovascularización, así como en la gestión de edema macular.1
Por lo tanto, sugieren que este fármaco se añade a la lista existente de la OMS de
medicamentos para los ojos esencial para su uso en los países en desarrollo.

9. DETALLES DE TRATAMIENTO (POSOLOGÍA, DURACIÓN; REFERENCIA A

LAS DIRECTRICES CLÍNICAS DE LA OMS Y OTROS; LA NECESIDAD
ESPECIAL DE DIAGNÓSTICO, TRATAMIENTO O SEGUIMIENTO DE
INSTALACIONES Y CONOCIMIENTOS)

A partir de un informe preparado para la evaluación del NHS de bevacizumab (4).

"Diferentes dosis de bevacizumab se han utilizado en la evidencia publicada de las

fuentes, así como de frecuencia de dosis diferentes programaciones. La cuestión de
la dosis óptima y la frecuencia de bevacizumab todavía no ha sido resuelto de
manera concluyente sin embargo esta presentación se refiere específicamente a una
dosis estándar de 1,25 mg de bevacizumab, y esta es la dosis más comúnmente
utilizados en estudios publicados." El 1,25 mg es la dosis administrada
mensualmente.

"Otra consideración con bevacizumab es la preparación de las dosis de la inyección

intravítrea. Un método común utilizado en los estudios clínicos es para un
departamento de farmacia asépticamente a preparar un lote de jeringas para usar
más tarde en una clínica con un estudio de almacenamiento de informes de estas
jeringas para hasta 14 días en un refrigerador. Cada vial de Avastin® contiene 100
mg de bevacizumab, suficiente para 80 dosis sin embargo sería difícil extraer esta
cantidad exacta. Un método es empleado para llenar las jeringas con entre 2,0 y 2,5
mg de bevacizumab (0.08 a 0.10 ml), lo que se traduce en hasta 50 dosis por frasco
de Avastin®."

"Es una alternativa para el equipo clínico para preparar las dosis en la sala de
tratamiento inmediatamente antes de la administración mediante una técnica

25
aséptica, pero esta opción puede presentar un mayor riesgo de contaminación
cruzada. El número de dosis que se extrae por vial podría reducirse a un mínimo de
uno, lo que reducirá el riesgo de contaminación cruzada, sino que también eliminará
algunos de los beneficios del costo presentado por uso de bevacizumab."

"Pre-empaquetadas intravítrea de bevacizumab para las jeringas de uso están

disponibles para la compra de unidades especiales de fabricación. Moorfields
Pharmaceuticals, de Moorfields hospital NHS, puede suministrar jeringas de 1,25 mg
de 0,05 ml por £85 por jeringa, excluido el IVA y gastos de envío. Las jeringas deben
conservarse en un refrigerador y tienen una fecha de caducidad de seis semanas a
partir de la fecha de fabricación, lo que significaría un vencimiento efectivo de
aproximadamente dos a cuatro semanas a partir de la recepción de la entrega."

"Cualquier complicación de un solo frasco del medicamento en varias unidades de

dosis llevará algún riesgo de contaminación cruzada y de partículas microbianas más
allá de la asociada con la preparación de una sola dosis. Este riesgo puede
minimizarse mediante el procedimiento en una aséptica habitación limpia utilizando
personal capacitado y almacenar el producto terminado en un refrigerador."

10. RESUMEN DE EFICACIA COMPARATIVA EN UNA VARIEDAD DE

SITUACIONES CLÍNICAS

En un reciente informe preparado para la evaluación del NHS de bevacizumab,4 la

literatura disponible sobre la eficacia de bevacizumab para el tratamiento de la DMAE
se resume:

"Hay un gran volumen de literatura relacionada con el uso de bevacizumab en AMD

neovascular, la mayoría de ella procedentes de informes de una serie de casos
prospectiva o retrospectiva de los estudios observacionales incontrolada. Ha
publicado recientemente una revisión sistemática de la literatura publicada incluye
datos hasta marzo de 2008. En consecuencia adicional se realizó búsqueda
bibliográfica y identificado más de 10 artículos sobre el uso de bevacizumab para
AMD neovascular.

Los nuevos están ampliamente de acuerdo con los estudios incluidos en la revisión
sistemática y, por lo tanto, la revisión constituirá la principal fuente de pruebas. La

26
revisión incluyó 23 estudios de vítreo y tres de sistémico (vía intravenosa)
administración de bevacizumab aunque los metanálisis se informan por separado.
Tres de los estudios incluidos, todas relacionadas con la administración intravítrea de
bevacizumab, eran estudios controlados aleatorios (ECA) que incluye por lo menos
un grupo de pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia. Se excluyeron los
estudios que no informan de los resultados de la agudeza visual como el resultado
primario y que incluyó a pacientes con otras indicaciones que AMD neovascular. La
duración de los estudios varió de cuatro a 48 semanas con la mayoría entre 12 y 24
semanas (promedio de 15). En la mayoría de los estudios se utilizó una dosis de
bevacizumab intravítreo de 1,25 mg. Resultados de la agudeza visual fueron
convertidos a una escala única, el tratamiento temprano de la Retinopatía Diabética
(ETDRS puntuación del estudio). Un resultado de la media ponderada se calcula
sobre este resultado y también el resultado de la medición del espesor de la retina
central (CRT) con diferencias calculado entre el inicio y el último resultado
comunicado. Además, la calidad de los estudios incluidos se evaluó de forma
subjetiva.

Con respecto a la administración intravítrea, un total de 1.435 pacientes fueron

incluidos en la línea de base de todas las poblaciones de estudio (media de 61 por
estudio, rango 10 a 266). Los tres ECA todos demostraron que el bevacizumab es
más eficaz que la foto-terapia dinámica, aunque la calidad de estos estudios fue
adjudicada a pobres razonables. Para el estudio de las poblaciones pertenecientes a
la administración intravítrea de bevacizumab sólo el cambio promedio ponderado en
el ETDRS puntuación fue de 8,6 (rango 2 a 26), y el cambio medio ponderado
(reducción) en el grosor retiniano central fue de 90 micrómetros (rango de 46 a 190).
El cambio medio ponderado en la agudeza visual, la puntuación se redujo a 8.0
cuando sólo los estudios que incluyeron dosis < 2,0 mg de bevacizumab fueron
incluidos (n = 1.016). Aunque los estudios difieren en calidad, esto no tiene un gran
efecto sobre la ponderación de las medidas de resultado."

Según la revisión discutieron en esta revista, "Los resultados iniciales de intravítrea

de bevacizumab tratamiento para la DMAE exudativa condujo a la aceptación de esta
terapia por médicos de todo el mundo. Bevacizumab intravítreo representa más del
50% de todas las terapias anti-VEGF entregadas para exudativa AMD en los Estados
Unidos."

27
11. Resumen de la evidencia comparativa sobre la seguridad*:

En un reciente informe preparado para la evaluación del NHS de bevacizumab,4 la

literatura disponible sobre la seguridad de bevacizumab para el tratamiento de la
DMAE se resume:

"La principal fuente de evidencias sobre la seguridad de bevacizumab para esta

evaluación es la revisión sistemática publicada en 2009.1 Además algunos informes
específicos sobre la seguridad de intravítrea de bevacizumab han sido identificados.

Tabla 1. Los eventos adversos informados en 23 estudios de seguimiento con

inyecciones intravítrea de bevacizumab para AMD neovascular en pacientes que
recibieron una o más inyecciones (n = 1.396)

La revisión sistemática concluyó que los acontecimientos adversos fueron raros entre
1.400 pacientes que habían recibido un total de varios miles de inyecciones
intravítrea de bevacizumab. Este resultado está apoyado por un programa de
vigilancia en internet intravítrea de bevacizumab en más de 5.000 pacientes y más
de 7.000 inyecciones, y 12 meses de seguimiento, el estudio de casi 1.200 pacientes

28
y más de 4.000 inyecciones intravítrea. En el informe anterior, con una media de
seguimiento de 3,5 meses, la máxima incidencia de cualquier evento individual fue
de 0,21% (cuadro 3). En el último informe, que incluía una proporción mayoritaria de
no-pacientes con DMAE, la incidencia total de efectos sistémicos adversos fue del
1,5% (18 pacientes) e incluyó la hipertensión, accidente cerebrovascular, infarto de
miocardio, aneurisma, amputación de dígito, y las muertes, aunque ninguno fue
concluyente y una relación de causalidad con bevacizumab.

Los autores de la revisión afirman que el tipo y la incidencia de los efectos "no
parecen ser muy diferentes de los dos grandes RCTs de ranibizumab'. Numerosos
criterios de exclusión fueron aplicados en los estudios incluidos en la revisión con los
más comunes fueron las cardiovasculares y hematológicos criterios (por ejemplo,
hipertensión, historia de eventos tromboembólicos, historia de sangrado o
alteraciones de la coagulación). Esto puede sesgar el perfil de seguridad en favor de
bevacizumab a partir de los resultados que podrían obtenerse en la práctica a menos
que se aplican criterios similares.

Tabla 2. Las tasas de eventos adversos específicos reportados en una gran

encuesta basada en internet de intravítrea de bevacizumab (n = 5,228)

29
Como puede verse a partir de los datos de seguridad, los eventos adversos pueden
ser separados en diferentes categorías: los relacionados con el propio procedimiento
intravítrea oculares, efectos de la droga, y efectos sistémicos de la droga. La antigua
no tendría que difieren de los que experimentaban con ranibizumab como método de
administración es la misma. Una complicación adicional a la hora de evaluar la
seguridad en este grupo de población es la progresión de la enfermedad subyacente
y cualquier Estado comorbilidades existentes en una población predominantemente
ancianos. La conclusión de los datos de seguridad sólo es que la incidencia de
efectos adversos serios o graves parecen ser pequeños y que en general intravítrea
de bevacizumab parece ser bien tolerado. Hasta ahora las pruebas disponibles no
indican un riesgo excesivo de locales o sistémicos adversos de bevacizumab."

12. Resumen de los datos disponibles sobre el costo comparativo** y la

relación coste-eficacia en el seno de la clase farmacológica o grupo
terapéutico:

Según un informe reciente preparado por el NHS la evaluación de bevacizumab,4

utilizando la hipótesis de que una media de diez dosis de bevacizumab es obtenida a
partir de 100 mg de cada frasco de Avastin® el cuadro 3 muestra que el ranibizumab
es 31 veces más costoso que el bevacizumab por dosis.

Table 3. Costo y Terapia

En otro, más extenso análisis comparando la relación costo-eficacia de bevacizumab

y ranibizumab.5 Los autores concluyeron que el ranibizumab tendría que ser de al
menos 2,5 veces más eficaz que el bevacizumab (o bevacizumab tendría que ser
sólo un 40% tan eficaz como el ranibizumab) de ranibizumab para ser considerado
costo-efectiva en un umbral incremental de alrededor de £30.000 por año de vida
ajustado en función de la calidad. Los autores llegaron a la conclusión de que el

30
precio de ranibizumab tendrían que reducirse drásticamente para que sea rentable.

13. Resumen de estatus normativo de la medicina (en el país de origen, y

preferiblemente también en otros países),

Aunque el bevacizumab no está aprobado por la FDA para el tratamiento de

enfermedades de la retina, la etiqueta se utiliza para el tratamiento de estas
enfermedades en los Estados Unidos y en otros lugares.

14. La disponibilidad de las normas de la farmacopea (British Pharmacopoeia,

farmacopea internacional, Estados Unidos) la Farmacopea de

Los Estados Unidos cumple con bevacizumab, británicas y las normas de la

farmacopea europea.

15. Propone (nuevo) Texto/adaptadas para el Formulario Modelo de la OMS

http://dailymed.nlm.nih.gov así como otras fuentes:

DOSIS ACTUAL
Avastin es suministrado como 4 mL y 16 mL de una solución estéril en frascos de
vidrio, con dosis de 100 y 400 mg de Bevacizumab por vial, respectivamente.

Dosis

Bevacizumab 1,25 mg una vez al mes

CONTRAINDICACIONES

Ninguna.

Precauciones (Nota: la lista de precauciones está disponible para inyecciones

intravenosas, no para inyecciones intravítrea)

Las perforaciones gastrointestinales graves y algunas veces mortales perforación

gastrointestinal ocurre en una mayor incidencia en pacientes tratados con

31
bevacizumab en comparación con los controles. La incidencia de perforación
gastrointestinal osciló de 0,3 a 2,4% en estudios clínicos.

La presentación típica pueden incluir dolor abdominal, náuseas, vómitos,

estreñimiento y fiebre. La perforación puede ser complicado por absceso intra-
abdominal y formación de fístulas. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los
primeros 50 días de inicio de Avastin.

Descontinuar Avastin en pacientes con perforación gastrointestinal.

Complicaciones: La cirugía y la cicatrización de la herida

Avastin deteriora la cicatrización de la herida en modelos animales. En estudios
clínicos, la administración de Avastin no fue autorizado hasta por lo menos 28 días
después de la cirugía. En un ensayo clínico controlado, la incidencia de la
cicatrización de la herida, complicaciones, incluyendo complicaciones graves y
mortales, en pacientes con mCRC intervenidos durante el curso del tratamiento de
Avastin fue de 15% y en los pacientes que no recibieron Avastin, fue del 4%.

Avastin no debe ser iniciada por al menos 28 días después de la cirugía y hasta la
herida quirúrgica está completamente curado. Descontinuar Avastin en pacientes con
la cicatrización de la herida, complicaciones que requieren intervención médica.

El intervalo adecuado entre la última dosis de Avastin y cirugía electiva es

desconocida;
sin embargo, la vida media de Avastin se estima en 20 días. Avastin suspender
durante al menos 28 días antes de la cirugía electiva. No administrar Avastin hasta
que la herida haya sanado por completo.

Hemorragia
Avastin puede resultar en dos distintos patrones de sangrado: hemorragia menor,
más comúnmente el grado 1 epistaxis; y grave, y en algunos casos fatales, eventos
hemorrágicos. Hemorragia severa o fatal, incluyendo hemoptisis, hemorragia
digestiva, hematemesis, epistaxis, hemorragia del SNC y sangrado vaginal producido
hasta cinco veces más frecuentes en los pacientes que recibieron bevacizumab en
comparación con los pacientes que recibieron solo quimioterapia. A través de
indicaciones, la incidencia de eventos hemorrágicos ≥ 3 grado entre los pacientes

32
que recibieron bevacizumab varió de 1,2 a 4,6%.

Hemorragia pulmonar grave o mortal ocurrió en 4 de 13 (31%) de los pacientes con

una histología escamocelular y dos de 53 (4%) pacientes con carcinoma no-cáncer
de pulmón de células no pequeñas reciben Avastin y quimioterapia en comparación
con ninguno de los 32 (0%) de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.

En estudios clínicos en el cáncer de pulmón de células no pequeñas donde los

pacientes con metástasis del SNC que completaron la radiación y la cirugía más de 4
semanas antes del inicio de Avastin fueron evaluados con la serie de imágenes del
SNC, sintomáticas grado 2 CNS hemorragia se documenta en uno de los 83
pacientes tratados con Bevacizumab (tasa 1,2%, IC del 95%: 0,06% y 5,93%).

Hemorragia intracraneal ocurrió en 8 de los 163 pacientes con glioblastoma tratados

previamente; dos pacientes presentaron hemorragia Grado 3-4.

Avastin no debe administrarse a pacientes con historia reciente de hemoptisis ≥ 1/2

cucharadita de sangre roja. Descontinuar Avastin en pacientes con hemorragia.

33
 Formación de fístula Non-Gastrointestinal

Graves y algunas veces mortales no gastrointestinal que involucra formación de fístula

esófago-tracheo, broncopleurales, biliar, vaginales, renal y vesical ocurre en sitios de
mayor incidencia en pacientes tratados con Bevacizumab- en comparación con los
controles. La incidencia de la no-perforación gastrointestinal fue ≤ 0,3% en estudios
clínicos. La mayoría de los sucesos ocurridos en los primeros 6 meses de terapia
Avastin. Descontinuar Avastin en pacientes con formación de fístulas que impliquen
un órgano interno.
Eventos tromboembólicos arteriales
Graves, a veces fatales, eventos tromboembólicos arteriales (ATE) incluyendo el
infarto cerebral, ataques isquémicos transitorios, infarto de miocardio, angina de
pecho, y una variedad de otros comían ocurrió en una incidencia mayor en los
pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con aquellos en el brazo de
control. A través de indicaciones, la incidencia de grado ≥ 3 comimos en el Avastin
con armas era 2,6% frente a 0,8% en el control de los armamentos. Entre los
pacientes que recibieron Avastin en combinación con la quimioterapia, el riesgo de
desarrollar comió durante el tratamiento fue mayor en los pacientes con un historial de
tromboembolismo arterial, o edad superior a 65 años.

La seguridad de reanudación de Avastin la terapia después de la resolución de un

ATE no ha sido estudiada. Descontinuar Avastin en pacientes que sufren una severa
comió.

Hipertensión

la incidencia de hipertensión grave es mayor en los pacientes que recibieron

bevacizumab en comparación con los controles. A través de estudios clínicos, la
incidencia de hipertensión de grado 3 o 4 osciló entre 5-18%.

Vigilar la presión sanguínea cada dos o tres semanas durante el tratamiento con
bevacizumab. Tratar con terapia antihipertensiva adecuada y vigilar la presión
sanguínea regularmente. Continuar para vigilar la presión sanguínea a intervalos
regulares en pacientes con Avastin-inducido o -exacerbado la hipertensión tras la
discontinuación de Avastin.

34
Suspender temporalmente Avastin en pacientes con hipertensión arterial severa que
no se controla con tratamiento médico. Descontinuar Avastin en pacientes con crisis
hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)

LPR se ha reportado con una incidencia de < 0,1% en estudios clínicos. La aparición
de los síntomas ocurrió desde 16 horas hasta 1 año después de la iniciación de
Avastin. La LPR es un trastorno neurológico que pueden presentar dolor de cabeza,
letargo, confusión, convulsiones, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicos.
Hipertensión leve a severa puede estar presente. La resonancia magnética nuclear
(RMN) es necesaria para confirmar el diagnóstico de LPR.

Descontinuar Avastin en pacientes desarrollo de LPR. Los síntomas generalmente se

resuelven o mejoran en cuestión de días, aunque algunos pacientes han
experimentado secuelas neurológicas en curso. La seguridad de reiniciar la terapia
Avastin en pacientes previamente experimentando la LPR no es conocido.

Proteinuria
La incidencia y la severidad de la proteinuria es mayor en los pacientes que
recibieron bevacizumab en comparación con los controles. El síndrome nefrótico se
produjeron en < 1% de los pacientes que recibieron Avastin en ensayos clínicos, en
algunos casos con un desenlace fatal. Publicado en una serie de casos, la biopsia
renal de seis pacientes con proteinuria mostraron hallazgos compatibles con la
microangiopatía trombótica.

Supervisar la proteinuria con la varilla en el análisis de orina para el desarrollo o

empeoramiento de la proteinuria con serial urinalyses Avastin durante la terapia. Los
pacientes con 2 o más orina varilla lectura debe someterse a una evaluación
adicional con una recolección de orina en 24 horas.

Suspender la administración de Avastin ≥ 2 gramos de proteinuria/24 horas y se

reanudará cuando la proteinuria es < 2 mg/24 horas. Descontinuar Avastin en
pacientes con síndrome nefrótico. Datos de un estudio de seguridad posmercadeo
mostró una pobre correlación entre UPCR (orina de proteína/creatinina) y proteína en
la orina de 24 horas (correlación de Pearson de 0,39 (IC del 95%: 0,17; 0,57). La
35
seguridad de Avastin continuaron el tratamiento en pacientes con proteinuria
moderada a severa no ha sido evaluada.

Reacciones de infusión
Infusión reacciones reportadas en los ensayos clínicos y la experiencia post-
comercialización incluyen la hipertensión, crisis hipertensivas asociadas con los
signos y síntomas neurológicos, sibilancias, desaturación de oxígeno Grado 3
hipersensibilidad, dolor de pecho, dolor de cabeza, escalofríos, y diaforesis.

En estudios clínicos, reacciones a la infusión en la primera dosis de bevacizumab

eran infrecuentes (<3%) y reacciones graves ocurrieron en el 0.2% de los pacientes.

Detener la infusión si se produce una severa reacción de infusión y administrar el

tratamiento médico adecuado.

Falla ovárica
la incidencia de falla ovárica fue mayor (34% vs. 2%) en mujeres premenopáusicas
recibiendo Avastin en combinación con mFOLFOX quimioterapia en comparación
con los que recibieron quimioterapia sola mFOLFOX para el tratamiento adyuvante
para el cáncer colon-rectal, un uso para el cual Avastin no está aprobado. Informar a
las mujeres del potencial reproductivo del riesgo de falla ovárica antes de iniciar el
tratamiento con bevacizumab.

Interacciones medicamentosas
Interacción farmacológica se realizó el estudio en el que se administró irinotecán
como parte del régimen FOLFIRI con o sin Avastin. Los resultados no mostraron un
efecto significativo sobre la farmacocinética de bevacizumab irinotecan o su
metabolito activo SN38.

En un estudio aleatorizado en 99 pacientes con NSCLC, basado en datos limitados,

no parece haber una diferencia en la exposición media de carboplatino o paclitaxel
cuando cada uno fue administrado solo o en combinación con bevacizumab. Sin
embargo, 3 de los 8 pacientes que recibieron Avastin más paclitaxel/carboplatino
había sustancialmente menor paclitaxel exposición tras cuatro ciclos de tratamiento
(día 63) que aquellos en el día 0, mientras que los pacientes que recibieron
paclitaxel/carboplatino sin Avastin tenían una mayor exposición al paclitaxel en el día
63 de en el día 0.

36
En otro estudio, no hubo diferencia en la exposición media de interferón alfa
administrada en combinación con bevacizumab en comparación con interferón alfa
solo.

Embarazo uso
Basado en datos en animales, puede causar daños al feto

EFECTOS ADVERSOS

37
References

1. Gunther, Jonathan B., and Michael M. Altaweel. "Bevacizumab (Avastin) for

the treatment of ocular disease." Survey of ophthalmology 54.3 (2009): 372-
400.

2. Sickenberg, Michel. "Early detection, diagnosis and management of choroidal

neovascularization in age-related macular degeneration: the role of
ophthalmologists." Ophthalmologica 215.4 (2001): 247-253.

3. Martin, D. F., et al. "Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-

related macular degeneration." The New England journal of medicine 364.20
(2011): 1897.

4. http://www.netag.nhs.uk/files/appraisal-reports/Bevacizumab-for-AMD-
appraisal- superseded-version.pdf

5. Raftery, James, et al. "Ranibizumab (Lucentis) versus bevacizumab (Avastin):

modelling cost effectiveness." British Journal of Ophthalmology 91.9 (2007):
1244-1246.

38
ASPECTOS GENERALES DEL
BEVACIZUMAB

39
PRESENTACIÓN

El bevacizumab fue aceptado en Estados Unidos desde 2004, y en 2005 por la Agencia Europea
de Medicamentos. La buena tolerancia indica que tiene actividad positiva en el tratamiento de cáncer de
células renales, cáncer de páncreas y cáncer de mama metastásico. Existen estudios en donde el
aumento de la expresión de VEGF es significativo, como en el cáncer de próstata y el cáncer de ovario,
por lo que se siguiere que puede ser eficaz en cáncer no sólido como neoplasias hematológicas, como la
leucemia y el linfoma no Hodgkin, pero aún se investiga el potencial de estas nuevas terapias
antiangiogénicas.

La mayoría de los artículos relacionados a estudios de bevacizumab describen enfermedades de

degeneración macular, esto debido a que VEGF fue descubierto por primera vez como un mediador
fundamental de la angiogénesis en retina patológica y la terapia anti-VEGF efectiva para la degeneración
macular húmeda, siendo una de las causas fundamentales de ceguera en los ancianos.

La administración de bevacizumab puede ser por vía tópica, intracameral o intravítrea para el
tratamiento de la neovascularización ocular.

En pacientes con retinopatía diabética las concentraciones de bevacizumab intravítreo reducen

los niveles séricos de VEGF en adultos. La inyección intravítrea de bevacizumab puede conducir a una
disminución de las concentraciones intraoculares y sistémicas de VEGF, lo que sugiere que su efecto
potencialmente es local.

La aplicación de bevacizumab intravitreal en pacientes prematuros con retinopatía incrementa a

pesar de la falta de estudios sobre la seguridad, la farmacocinética y la dosis en estos individuos. La

absorción sistémica se ha considerado insignificante. La inyección intravítrea de bevacizumab entra en la

circulación general, suprime los niveles plasmáticos de VEGF y permanece en la sangre por más de ocho

semanas en los primates. Los posibles efectos adversos sobre el desarrollo de VEGF siguen inconclusos

hasta 2
el día de hoy.

En los adultos con retinopatía diabética proliferativa (RDP), los pacientes tratados mediante la
inyección intravítrea de 1.25 mg de bevacizumab en un ojo antes de la vitrectomía tuvieron una

2
disminución significativa de los niveles séricos de VEGF siete días después del tratamiento.

40
 El Bevacizumab es un medicamento ético (sólo se vende bajo prescripción médica) y su
presentación es en ampolla (Bevacizumab 25 mg/ ml). Cada ampolla contiene 100 mg de Bevacizumab
en 4 ml o 400 mg en 16 ml.
BEVACIZU
MAB

MECANISMO DE ACCIÓN

El
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología de ADN en células

3
ováricas de hámster chino. Un anticuerpo monoclonal es una proteína que reconoce y se une de forma
específica y única a otra proteína. El Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF), factor clave de la angiogénesis (figura 1), inhibiendo así la unión de éste a sus
receptores ,inhibiendo así la unión de este a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2) situados
en la superficie de las células endoteliales (figura 2). Al neutralizar la actividad biológica del VEGF se

3
reduce la vascularización de los tumores y, por tanto se inhibe el crecimiento del tumor.

PEQUEÑO TUMOR LOCALIZADO

SEÑALES

MOLECULARES

VASO SANGUINEO

ANGIOGÉNESIS (formación de nuevos vasos sanguíneos)

TUMOR QUE PUEDE CRECER Y EXPANDERSE

41
FIGURA 1

MECANISMO DE ACCIÓN DEL BEVACIZUMAB

FIGURA 2

La buena tolerancia indica que tiene actividad positiva en el tratamiento de cáncer de células

renales, cáncer de páncreas y cáncer de mama metastásico. Existen estudios en donde el aumento de la

expresión de VEGF es significativo, como en el cáncer de próstata y el cáncer de ovario, por lo que se

siguiere que puede ser eficaz en cáncer no sólido como neoplasias hematológicas, como la leucemia y el

linfoma no Hodgkin, pero aún se investiga el potencial de estas nuevas terapias antiangiogénicas.

I
nicialmente aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal, la agudeza

visual y los resultados anatómicos que se observaron cuando el bevacizumab se usa para tratar la

degeneración macular relacionada con la edad (AMD), llevó al uso generalizado de off-label

1
bevacizumab para el tratamiento de la DMAE exudativa por 2006. También se observó que los

42
efectos adversos asociados con la administración de bevacizumab intravenoso parece ser evitado

1
con la administración intravítrea de la droga.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

El metabolismo del Bevacizumab en el conejo después de ser marcado con Yodo 125,

muestra que se manifiesta como una IgG nativa no unida al factor de crecimiento endotélico.El

fármaco se aclara a razón de 0,231 l/día. Las semividas de eliminación inicial de 1.4 días y final de

unos 20 días son similares a la IgG humana endógena. En los pacientes con niveles plasmáticos bajos

de albúmina (≤ 29 g /L) y con fosfatasa alta (≥ 483 UI) el aclaramiento es un 20% mayor que en los

3
pacientes con valores de laboratorios normales.

3
La farmacocinética del Bevacizumab no varía con la edad de los pacientes. Se desconoce la

farmacocinética en niños y pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se clasifica dentro de la

3
categoría C de riesgo en el embarazo.

2
Dosis estándar mensual es de 1,25 mg de bevacizumab.

CONTRAINDICAC
IONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino

43
 (CHO), o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

• Embarazo

• Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas

3
localizadas en el sistema nervioso central.

EFECTOS ADVERSOS EN USO

SISTÉMICO

El Bevacizumab ha sido utilizado en dosis sistémica de 5 mg/kg cada 2 semanas hasta por seis

por meses encontrado como principal efecto adverso un aumento en el riesgo de eventos

tromboembólicos de 1.9% a 4.4%. Se han descrito casos de perforación intestinal, hemorragia de

vías digestivas bajas en pacientes con cáncer colorectal y hemorragia pulmonar intersticial

en pacientes con cáncer de pulmón en al menos 1 de cada 100 pacientes tratados. Otros

efectos a nivel sistémico frecuentes (1 en 10 pacientes utilizado) incluyen crisis hipertensiva,

4,5,6
estreñimiento y dolor abdominal.

La dosis común utilizada en Oftalmología varia en el rango de 1 a 2.5 mg en administración

intravítrea con un tiempo de intervalo mínimo de cuatro semanas. Esta dosis representa una

concentración 150 a 400 veces menor que la utilizada en forma sistémica de pacientes con

cáncer.

BEVACIZUMAB EN OFTALMOLOGÍA

Aunque fuera el Pegaptanib (Macugen, OSI Eyetech) el primer medicamento de uso intravítreo

comercialmente disponible desde el año 2005 para el tratamiento de la neovascularización

44
coroidea asociada con la degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), hoy en día es el

5
Bevacizumab el antiangiogénico con mayor número de dosis intravítreas en el mundo. Su uso

se inicio en forma “off-label” en forma intravenosa para la DMRE con resultados “prometedores”

20,21
luego del año 2000. Posteriormente se dio un paso trascendental al iniciar su administración

en forma intravítrea en diferentes patologías oculares mostrando resultados muy positivos, en

7,8,9,10,11
particular en DMRE en su forma húmeda y el glaucoma neovascular.

El uso intravítreo de Bevacizumab ha crecido enormemente desde su introducción. Para el año

2008 la revisión del uso del Bevacizumab en Oftalmología reveló 51 enfermedades oculares en

12
las cuales estaría indicado su uso. La mayoría de publicaciones consisten en reportes de casos

o series de casos retrospectivos y el número de participantes en cada estudio crece rápidamente.

Actualmente se esperan los resultados finales del tan esperado “cabeza a cabeza” entre

Bevacizumab y Ranibizumab en degeneración macular relacionada con la edad.

Tres aspectos de riesgo han sido considerados por la FDA para la aprobación del uso intravítreo

del medicamento: el procedimiento como tal, los efectos intraoculares y el potencial para

efectos sistémicos.El riesgo de endoftalmitis por inyección ha sido estimado en 0.16%, de

catarata traumática en 0.07% y de desprendimiento de retina en 0.17% por inyección. Con

estas frecuencias el procedimiento en si ha sido considerado seguro y actualmente se inyectan en

forma intravítrea otros medicamentos como el Ranibizumab o la Triamcinolona. Con respecto a

la toxicidad ocular esta ha sido evaluada en estudios con modelos animales, tejidos de modelos

y cultivos celulares. El Dr Shahar y sus colaboradores reportaron una adecuada penetración

del medicamento en la retina después de una inyección intravítea de 5 mg en ratones, bovinos

y conejos. Así mismo demostraron mediante electrofisiología la no evidencia de efectos tóxicos.

45
 Los cultivos celulares de epitelio pigmentado de la retina (EPR) de humano, células endoteliales

microvasculares humanas y retina neurosensorial de ratón no han mostrado efectos tóxicos a las

dosis empleadas del Bevacizumab en forma clínica. El único efecto reportado en animales

posterior a la administración de 5 mg fue el de algún grado de reacción inflamatoria en el

vítreo. En humanos no hay evidencia de efectos oculares tóxicos en seguimiento a un año e

incluso pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) han mostrado

disminución en las medidas de células y proteínas en cámara anterior indicando otro

potencial efecto antiinflamatorio del medicamento.

BEVACIZUMAB EN CIRUGÍA FILTRANTE

Jonas y colaboradores describieron el efecto en la cirugía filtrante de la aplicación del

Bevacizumab intravitreo. Los resultados muestran que puede ser un adyuvante, especialmente útil

13
en casos de glaucoma neovascular.

Malik Kahook y colaboradores del UPMC Eye Center de la Universidad de Pensilvania

(Estados Unidos) propusieron por primera vez el uso del Bevacizumab intraampolla en

marzo de 2006. Publicaron un reporte de caso con el uso de 1 mg de Bevacizumab como

antifibrótico en la revisión de una ampolla en la cual se había utilizado Mitomicina C y que había

fallado postquirúrgicamente. Su reporte mostró un efecto positivo del Bevacizumab y planteó la

14
utilidad de su uso en las ampollas que mostraran alta vascularización.

En octubre de 2008 el Dr. Coote y colaboradores reportaron un caso en Journal of Glaucoma, en

el cual se había realizado una trabeculectomia 3 meses antes con uso de Mitomicina C como

antifibrótico (0.3 mg por tres minutos), y ha quien se realizó una extracción de catarata por

facoemulsificación con evidencia de fibrosis en el postoperatorio. Ante tal situación aplicaron 1 mg

de Bevacizumab subconjuntival con cambios vasculares favorables mantenidos en los seis meses

46
 15
de seguimiento.

En diciembre de 2008, el Dr. Dilraj Grewal y colaboradores del Grewal Eye Institut de

Chandirgarh, India, presentaron en la revista Ophthalmology de la Academia Americana de

Oftalmología, un estudio piloto tipo intervención en serie de casos, en el cual aplicaron

1.25 mg de Bevacizumab subconjuntival en 12 pacientes con diagnóstico de glaucoma primario

de ángulo abierto o cerrado a quienes se realizó trabeculectomia unilateral por primera vez con

seguimiento a seis meses. El trabajo sugirió la utilidad del medicamento en dosis subconjuntival

como tratamiento adjunto para reducir la incidencia de falla de la ampolla después de la

16
trabeculectomia.

En julio de 2009 investigadores del Doheny Eye Institute y la Universidad de California publicaron

en Investigative Ophthalmology & Visual Science, la evaluación de la eficacia del Bevacizumab

como agente antifibrótico en la cirugía filtrante para glaucoma en conejos. Su modelo de

investigación mostró que el uso de este agente está asociado a un mejor resultado de

supervivencia de la ampolla y plantea la posible utilidad de este para limitar la formación de

17
cicatriz en la trabeculectomia en humanos.

16
Figura 3. SEGUIMIENTO POST BEVACIZUMAB 1º DÍA

Figura 4. SEGUIMIENTO POST BEVACIZUMAB 7º

16
DÍA

47
 Figura 5. SEGUIMIENTO POST BEVACIZUMAB 90vo DÍA

16

Esta misma revista publicó en noviembre de 2009 el trabajo del Laboratorio de

Oftalmología y el departamento de Biología de la Universidad Católica de Leuven,

(Leuven, Bélgica). En este trabajo los autores midieron mediante método ELISA los niveles el

VEGF en muestras de humor acuoso y mediante Western Blot la expresión de receptores

Flt-1 y KDR en cultivos de fibroblastos de la cápsula de Tenon. El efecto del VEGF y el

Bevacizumab sobre los fibroblatos in vitro fue determinado utilizando un ensayo de

proliferación. El efecto in vivo del anticuerpo fue investigado en un modelo de trabeculectomia en

conejos midiendo la presión intraocular y el área de la ampolla. Por análisis

inmunohistoquímico midieron la angiogénesis, la inflamación y la fibrosis. Los resultados

mostraron niveles significativamente aumentados del VEGF en pacientes con Glaucoma. Fueron

encontrados receptores de ambos tipos en los fibroblastos de la Tenon. La proliferación de

fibroblastos fue estimulada por la administración del VEGF y fue inhibido por el Bevacizumab.

Este estudio concluyó que el Bevacizumab reduce la proliferación de fibroblastos in vitro y

48
 18
puede mejorar los resultados de la cirugía.

El último estudio publicado sobre el tema por la Dra. Alicia How y colaboradores del Singapore

National Eye Center en Investigative Ophthalmology & Visual Science en febrero de 2010

mostró mejores resultados de la combinación de 5-FU con Bevacizumab en dosis subconjuntival

19
que cada agente solo en monoterapia antifibrótica en conejos.

49
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fibroblast activity by selected angiogenesis inhibitors. Exp Eye Res
1994;58:439 .

51
FICHA TECNICA PARA LA DOSIFICACIÓN
DEL BEVACIZUMAB

52
 BEVACIZUMAB 1.25%

1.- NOMBRE
BEVACIZUMAB 1.25%
2.- SINONIMIA
BEVACIZUMAB
3.- COMPOSICIÓN
BEVACIZUMAB……………………1.25mg/dosis
BEVACIZUMAB……………………0.05ml/dosis
4.- TÉCNICA DE ELABORACIÓN

Extraer del víal original (100mg/4ml) con una hipodérmica de 1ml c.s. para una
dosis(0.05ml) para su aplicación en el ojo (intravitrea).

5.- ENVASADO Y CONSERVACIÓN

5.1 ENVASADO

En jeringas de pvc con respectivo empaque original y sellarla, luego colocarla

dentro de otras dos mangas y también sellarlas.

5.2 CONDICIONES DE CONSERVACIÓN

Conservar de 2ºC a 8ºC en lugar y protegido de la luz.

6.- CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO TERMINADO

Ampolla de color transparente.

7.- CONSIDERACIONES FARMACOTECNIAS

Evitar el contacto directo con la piel, su manipulación se deberá realizar en lugar estéril
con todas las precauciones de asepsia, conservar en refrigeración protegido de la luz.

8.- PLAZO DE VALIDEZ

Desechar las jeringas después de 14 días de su manipulación.

9.- INDICACIONES Y POSOLOGIA

El Bevacizumab reduce la vascularización de tumores para el tratamiento de diversos cáncer y

en pacientes con retinopatía diabética, reduciendo los niveles séricos de VEGF, en pacientes prematuros
con retinopatía
POSOLOGIA

Se aplica una inyección de 1,25 mg, administrada mensualmente.

10.- VIA DE ADMINISTRACIÓN
Intravítrea

53
 11.- REACCIONES ADVERSAS

 Aumento de la presión en el ojo.

 Inflamación.

 Sangrado.

 Daño a la retina o nervios o estructuras circundantes.

 Infección.

12.- PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Hipersensibilidad a productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO), o a otros

anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo.

13.- ADVERTENCIAS
 Cualquier problema de salud.

 Medicamentos que toma, incluso los de venta libre.

 Algún tipo de alergia.

 Cualquier tendencia al sangrado.

14.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

American Academy of Ophthalmology. How to give intravitreal injections. 2013.

www.aao.org/publications/eyenet/201304/upload/April-2013-Ophthalmic-Pearls-How-to-
Give-Intravitreal-Injections.pdf. Accessed Oct. 6, 2014.

American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern

Guidelines. Age-Related Macular Degeneration. San Francisco, CA: American Academy of
Ophthalmology; 2014. Available at: www.aao.org/ppp. Accessed August 29, 2013.

Mitchell P, Wong TY, Diabetic Macular Edema Treatment Guideline Working Group.
Management paradigms for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2014
Mar;157(3):505-13.e1-8. PMID: 24269850 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24269850.

54
PROTOCOLO DE PREPARACIÓN DE LAS
DOSIS INDIVIDUALIZADAS DEL
BEVACIZUMAB POR INYECCION
INTRAVITREA
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PROTOCOLO DE PREPARACIÓN DE LAS
DOSIS INDIVIDUALIZADAS DEL
BEVACIZUMAB POR INYECCION
INTRAVITREA

PROTOCOLO DE PREPARACIÓN DE LAS DOSIS INDIVIDUALIZADAS DEL

BEVACIZUMAB POR INYECCION INTRAVITREA

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