Examen de fisiología II (teoría):

Nombre y apellido:
Sección: Profesor:

1. Nombre 3 funciones de la neuroglia:

 Dar sostén y apoyo metabólico a la neurona
 Recubren los axones con bandas de mielina para aumentar la velocidad de
transmisión eléctrica (oligodentrocitos)
 Suple de nutrientes a la neurona y la ayuda en procesos metabólicos (astrocito
protoplasmático)

2. Nombre 3 características de las células microglia:

 Son células fagocitarias
 Eliminan proteínas extrañas
 Equivalentes a los glóbulos blancos del SNC

3. Llene los espacios en blanco según corresponda:

El axón se encarga de: _conducir el impulso nervioso de la neurona a otras células_.

Cuando la carga eléctrica se invierte, haciendo el interior más positivo en relación a
su exterior la neurona se despolariza, o sea invierte su potencial. A esto se le denomina
__potencial de acción_.
Las funciónes del oligodendrocito son :_recubrir los axones con bandas de mielina_ y
__proveer mayor velocidad de transmisión eléctrica__.
La función de la enzima es : __catalizar reacciones biológicas__.
las moléculas del NT son expulsadas a la hendidura sináptica mediante la : exocitosis
La seratonina es conocida como: 5-hidroxitriptamina (5-HT)_.
Este neurotransmisor es sintetizado a partir del __núcleo del rafe y las neuronas de
la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo__.

4.La serotonina qué efectos tiene esta hormona sobre el cuerpo:

 Influye sobre el sueño
 Afecta al funcionamiento vascular
 Controla la temperatura corporal
5.Llene los espacios en blanco según corresponda:
La acetilcolina a nivel ocular produce: _la contracción del músculo circular del iris,
generando miosis_.
El circuito más estudiado es el _nigro-estriatal_ donde se encuentra predominantemente
receptores _D1_ y _D2_.
En la sinapsis eléctrica no ocurre: _despolarización_.
6.Con respecto a la lectura complete los espacios vacíos:
El cDNA del H3R humano fue clonado en ________ , cuando se mostró que codificaba
una proteína de ____________________.
7.La activación del H3R desencadena diversas vías de señalización intracelular,
nombre 3 de ellas:




8.A partir de 1937 se sintetizaron fármacos que bloqueaban los efectos de la

histamina en la contracción del músculo liso y en la anafilaxia, como la
mepiramina y la dfenhidramina,3 y la acción ______________ de estos
antihistamínicos llevó a inferir que la
_____________________________________________________.

9.De acuerdo a la lectura para ti cual es la importancia de la participación de la

histamina en la modulación de la función del Sistema Nervioso mediante la
activación de H3Rs que controlan la liberación de varios neurotransmisores tanto
en condiciones normales como patológicas:

10.Complete los espacios según corresponda:

1. El citoesqueleto es responsable de: __forma y el movimiento celular_.
2. Son reacciones exergónicas las que: _se libera energía que se almacena en forma
de ATP_.
 3. Son reacciones endergónicas las que: _requieren de un aporte de energía
proveniente de la hidrólisis del ATP_.
4. El retículo endoplasmatico liso sintetiza: _lípidos y colesterol_.
5. Lisosomas presenta enzimas: _hidrolíticas_ y _proteolíticas_
11.Productos de la glicolisis

Al final de la glicolisis, cada molécula de glucosa ha rendido 2 moléculas de _______, 2

moléculas de ________, y un total de 2 moléculas de _________. 

A. FAD, NAD+, ADP

B. CO2, NAD+, ADP
C. ácido láctico, etanol, CO2
D. piruvato, NADH, ATP
E. H2O, CO2, ATP
12.Mitocondrias

¿Cuál de los siguientes enunciados acerca de la mitocondria es falso? 

A. Contienen una membrana externa y otra interna.

B. La región encerrada en la membrana interna se denomina matriz.
C. Contienen DNA y ribosomas.
D. Son un lugar importante para la producción de energía en las células.
E. Contienen membranas tilacoides internas apiladas
13.Cadena de transporte electrónico

La cadena de transporte electrónico está localizada predominantemente en: 

A. la membrana exterior mitocondrial|

B. el espacio intermembranoso de la mitocondria
C. la membrana interna de la mitocondria
D. la matriz mitocondrial
E. el citoplasma de las células 
14.Producción de ATP

La mayor producción de ATP durante el metabolismo aerobio tiene lugar cuando los
electrones se transfieren desde __________ y _____________ hacia
_______________. 

A. FADH2, NADH, H2O

B. O2, FADH2, NADH

C. FADH2, O2, NADH

D. NADH, O2, FADH2

E. FADH2, NADH, O2

15.Llene correctamente según corresponda los espacios:

a. Quienes describieron por primera vez los diferentes tipos de neuronas:
___Ramón_ y __Cajal_.
b. La microglia son células fagocitarias que su función es: ___eliminar proteínas
extrañas__.
c. La neurona puede llegar a medir hasta :__150 um__ y su axón_más de 100
cms_.
d. Los aminoácidos __glutamato__ y __aspartato__ son los principales
neurotransmisores excitatorios del SNC.
e. Los neurotransmisores están presentes en: __corteza cerebral, cerebelo, médula
espinal__
f. Quien es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral: __GABA__.
g. Se conoce como bloqueadores de la sinapsis a : _nicotina__ y __toxina
botulínica__.
h. la anfetamina es utilizada para combatir: __tratamientos contra la obesidad y
reducir la fatiga__.
i. Deficiencia de dopamina en los circuitos motores causan:
trastornos de movimiento como el Parkinson
j. La principal función de la acetilcolina es: _contracción muscular__ .
k. Existen en total 5 circuitos descritos, denominados circuitos prefrontales o de
ganglios basales,circule el circuito erróneo:
 Circuito óculo-motor
 Circuito prefontal-dorsofrontal
 Circuito orbito-frontal
 Circuito cingulado anterior
 Circuito prefontal-dorsolateral
 Circuito motor

16.Clasificacion de las neuronas:

De acuerdo a su función:(relacione)
A. Neuronas sensitivas
B. Neuronas motoras
C. Neuronas internunciales
 ( B ) Llevan los impulsos fuera del cerebro y la médula espinal a los
efectores(músculos y glándulas).
( A ) Conducen los impulsos de la piel u otros órganos de los sentidos a la
médula espinal y al cerebro.
( C ) forman vínculos en las vías neuronales,conduciendo impulsos de las
neuronas aferentes a las eferentes.
17.Casos clínicos: describa el nombre de las patologías según corresponda
Trastorno del sistema nervioso caracterizado por movimientos repetitivos o
sonidos no intencionales.
__Síndrome de Taurett__.
Trastorno del sistema nervioso central que afecta el movimiento y suele
ocasionar temblores.
__Parkinson__.
Trastorno que afecta la capacidad de una persona para pensar, sentir y
comportarse de manera lúcida. se caracteriza por pensamientos o experiencias
que parecen estar desconectados de la realidad, habla o comportamiento
desorganizados y disminución de la participación en las actividades cotidianas
__Esquizofrenia___.
Trastorno que provoca altibajos emocionales, que van desde trastornos de
depresión hasta episodios maníacos.
__Trastorno bipolar__.

18.¿Cuál es la carga de la neurona en su interior y por qué?

La carga es negativa porque presenta proteínas con carga iónica

19.Señala V o F:
• , si queremos despolarizar la neurona, hacemos que ingrese a la célula iones con
carga eléctrica positiva ( )
• Los iones deben permanecer quietos, así cuando un ion entra otro debe salir.( )
• Los iones de sodio y calcio se intercambian por iones de magnesio. ( )
• Las bandas de mielina recubren las dendritas, dejando pequeños espacios sin
recubrir llamados nodos de Ranvier.( )
• Una de las funciones principales de la neurona es propagación del potencial de
acción a través del axón ( )
 • Otra de sus funciones principales es su transmisión a otras neuronas o a células
efectoras para bloquear una respuesta.( )

20.Menciona 5 diferencias entre Anabolismo y Catabolismo.

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21.Menciona 3 características de las rutas metabólicas.
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22.Menciona 5 tipos de metabolismos de los seres vivos.

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23.Existen dos tipos de transmisión entre una neurona y una célula:
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24.¿Qué es un neurotransmisor?
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25.Complete:
La glicina tiene una acción similar al _____________pero en las interneuronas de la
medula espinal.
La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas
_______________ganglionares y muchas___________________.
La lectura:

Neuromodulación e histamina: regulación de la

liberación de neurotransmisores por receptores H3
 

Neuromodulation and histamine: regulation by H3receptors of

neurotransmitter release

Guillermo Aquino–Miranda,1,2 José–Antonio Arias–Montaño1

1
 Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Cinvestav–IPN.

2
 Centro Interdisciplinario de Ciencias de la Salud, IPN.

Correspondencia: 
 Dr. José–Antonio Arias–Montaño. 
 Departamento de Neurociencias Cinvestav. 
 Apartado postal 14–740, 07000, México, DF. México. 
 Tel. (+5255) 5747–3964. Fax: (+5255) 5747–3754. 
 E–mail: [email protected]

Recibido: 4 de marzo de 2012. 

 Aceptado: 23 de abril de 2012.

SUMMARY

Histamine regulates at the pre– and post–synaptic levels several functions of the
mammalian Nervous System, in which three (H1, H2, and H3) out of the four G
protein–coupled histamine receptors cloned so far are widely distributed. The
histamine H3 receptor (H3R) was first identified as an auto–receptor controlling
histamine synthesis and release, but several lines of evidence have shown the H3R
to regulate as a hetero–receptor the release of a number of neuroactive
substances, namely acetylcholine, 5–hydroxytryptamine (5–HT, serotonin),
noradrenaline, dopamine, glutamate, y–aminobutyric acid (GABA) and the
neuropeptides sustance P and calcitonin gene–related peptide (CGRP). H3R–
mediated regulation of the release of these neurotransmitters and neuro–
modulators, both in normal and pathological conditions, suggest that drugs acting
at the receptor may have therapeutic use in a number of diseases such as sleep
disorders, ischemia–induced cardiac arrhythmias, migraine, obesity, Alzheimer's
disease and schizophrenia.
Key words: Histamine, H3 receptor, neuromodulation, hetero–receptors, synaptic
transmission, signaling.

RESUMEN

La histamina regula a nivel pre y postsináptico diversas funciones del Sistema

Nervioso de los mamíferos, el cual expresa de manera abundante tres (H1, H2 y H3)
de los cuatro receptores a histamina acoplados a proteínas G descritos a la fecha
(H1–H4). El receptor a histamina H3 (H3R) se identificó inicialmente como el
autorreceptor responsable del control de la liberación y la síntesis de la histamina.
Posteriormente se estableció que este receptor se encuentra también en las
terminales axónicas de otras neuronas del Sistema Nervioso Central y periférico,
donde regula como heterorreceptor la liberación de varios transmisores. En este
trabajo se revisan los efectos de la activación del H3R en la liberación de histamina,
acetilcolina, 5–hidroxitriptamina (5–HT, serotonina), noradrenalina, dopamina,
glutamato, ácido y–aminobutírico (GABA) y los neuropéptidos sustancia P y el
péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP). La regulación por el receptor
H3 de la liberación de estos neurotransmisores y neuromoduladores, tanto en
condiciones normales como patológicas, sugiere que los fármacos que actúen sobre
dicho receptor pueden tener uso terapéutico en alteraciones diversas como los
transtornos del sueño, las arritmias cardiacas causadas por isquemia, la migraña, la
obesidad, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

Palabras clave: Histamina, receptor H3, neuromodulación, hetero–receptores,

transmisión sináptica, señalización.

INTRODUCCIÓN

La histamina modula numerosas respuestas funcionales en los mamíferos,1 y su

estudio se remonta al año 1910 cuando Dale y Laidlaw2 extrajeron un compuesto
del cornezuelo de centeno que inducía contracción del músculo liso intestinal y
vasodilatación, acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo, la
contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. Esta
última observación permitió identificar a la histamina como un modulador de la
respuesta alérgica inmediata. En 1924, Popielski mostró que la histamina inducía
secreción ácida en el estómago del perro, y ese mismo año Lewis describió la
respuesta a la histamina que lleva su nombre caracterizada por tres eventos:
eritema central, edema y eritema periférico.3 En 1927, Best et al. aislaron la
histamina del hígado y del pulmón, mostrando que era un constituyente natural de
estos tejidos y derivando su nombre de histos, tejido.1,3

A partir de 1937 se sintetizaron fármacos que bloqueaban los efectos de la

histamina en la contracción del músculo liso y en la anafilaxia, como la mepiramina
y la dfenhidramina,3 y la acción sedante de estos antihistamínicos llevó a inferir que
la histamina ejercía también efectos en el Sistema Nervioso Central (SNC).1,3 La
generación de anticuerpos contra la histamina y la enzima responsable de su
síntesis, la descarboxilasa de L–histidina, permitió determinar la presencia de
neuronas histaminérgicas en el SNC y la distribución de sus axones.4,5 Estas
neuronas se localizan exclusivamente en el núcleo tubero–mamilar del hipotálamo y
envían sus axones al cerebro, el cerebelo y la medula espinal (figura 1),
permitiendo la participación de la histamina en la regulación de diversas funciones
como el ciclo vigilia–sueño, la actividad locomotora, funciones autónomas y
vestibulares, la ingestión de agua y alimentos, la nocicepción, la memoria y el
aprendizaje.6

Las acciones de la histamina en el Sistema Nervioso de los mamíferos se deben

principalmente a su interacción con receptores acoplados a proteínas G. A la fecha
se han clonado cuatro de estos receptores y tres de ellos (H1, H2 y H3) se expresan
de manera abundante en el SNC.6,7

El receptor a histamina H3 (H3R) fue identificado farmacológicamente por Arrang et

al. en 1983 como un autorreceptor capaz de modular la liberación de histamina en
rebanadas de la corteza cerebral de la rata.8 El SNC contiene a la gran mayoría de
los H3R, pero estos receptores se encuentran también en los axones de las
neuronas de los sistemas simpático y parasimpático.7,9,10 En el SNC, el H3R se
expresa en alta densidad en la corteza cerebral, los ganglios basales (neoestriado,
globo pálido y sustancia negra reticulada: SNr), la corteza entorrinal, el
núcleo accumbens y el complejo amigdaloide.11 La comparación con la expresión
del RNAm correspondiente indica que la mayoría de los H3Rs se encuentra en
terminales nerviosas, pero en el neoestriado, la corteza cerebral y el hipocampo el
receptor se expresa también en los cuerpos neuronales y sus dendritas (figura 2).

En este trabajo se revisa la participación del H3R en la regulación de la transmisión

sináptica química mediante la modulación a nivel presináptico de la liberación de
neurotransmisores, específicamente de la propia histamina, la acetilcolina, la
noradrenalina, la 5–hidroxitriptamina (5–HT, serotonina), la dopamina, el
glutamato, el ácido y–aminobutírico (GABA) y los neuropéptidos sustancia P y el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (cuadro 1).

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL H3R

El cDNA del H3R humano fue clonado en 1999, cuando se mostró que codificaba una
proteína de 445 aminoácidos (figura 3).12 El gen se encuentra en el cromosoma 20
en la posición 20q13.33 y se ha sugerido que la región codificadora consiste de tres
exones y dos intrones.13 En el cerebro de los roedores y el humano el
procesamiento alternativo en los sitios de unión exónintrón genera al menos 20
isoformas del H3R, si bien algunas de estas isoformas carecen de las regiones
necesarias para la unión del agonista y la activación del receptor.13,14
Señalización intracelular

La activación del H3R desencadena diversas vías de señalización intracelular que se

ilustran en la figura 4.

Inhibición de la formación de AMPc. Mediante su acoplamiento a proteínas Gαi/o los

E3Rs inhiben la actividad de las adenilil ciclasas, efecto sensible a la acción de la
toxina de Bordetella pertussis (PTX), con la consecuente inhibición de la formación
de AMPc y por tanto de la actividad de la cinasa A de proteínas (PKA).13

Modulación de canales de Ca2+ activados por voltaje. La activación de los H3Rs

reduce la entrada de Ca2+inducida por despolarización,15–17 efecto que muy
probablemente involucra una acción directa de los dímeros Gβγ de las proteínas
Gαi/o, en los canales de Ca2+ activados por voltaje tipos N y P/ Q.18

Activación de cinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPKs, mitogen–

activated protein kinases). Los dímeros Gβγ liberados por la activación de las
proteínas Gαi/o estimulan a las MAPKs,19 efecto que ha sido mostrado para los H3Rs
en diversas preparaciones celulares.20–22

Otras acciones. La activación del H3R inhibe la actividad del intercambiador

Na+/H+ (NHX),16 estimula la actividad de la cinasa Akt20–22 y activa canales de
K+ rectificadores entrantes modulados por proteínas G (GIRKs).23

Actividad constitutiva

Tanto los H3Rs expresados en líneas celulares como los receptores nativos
muestran actividad espontánea o constitutiva, debida a una secuencia de 12
aminoácidos localizada en el extremo carboxilo de la tercera asa intracelular.24 En el
SNC la actividad constitutiva de los autorreceptores H3 ejerce un control tónico
inhibitorio sobre la síntesis y la liberación de la histamina y sobre la actividad
eléctrica de las neuronas histaminérgicas.6,25

Farmacología

El H3R tiene alta afinidad por la histamina [Ki (constante de inhibición) 10 nM],

similar a la reportada para el receptor H4 (Ki 15 nM), pero diferente de los
receptores H1 (Ki 1,260 nM) o H2 (Ki 1,995 nM).26,27 Se han sintetizado un número
importante de ligandos del H3R. Los agonistas incluyen a la N–metilhistamina
(NAMH), la (R)–α–metilhistamina (RAMH), el imetit, el immepip, la immetridina y el
metimepip. Los antagonistas clásicos del H3R son los compuestos imidazólicos
tioperamida y el clobenpropit. Otros antagonistas imidazólicos son el cipralisant y el
SCH–79687. Los compuestos imidazólicos actúan sobre el citocromo P450, un
efecto indeseable que ha motivado la síntesis de antagonistas no imidazólicos como
el A–317920, el A–331440, el ABT–239 y el JNJ–5207852.7 La mayoría de los
antagonistas del H3R son también agonistas inversos y reducen los efectos del
receptor cuando éste tiene actividad constitutiva.

Existen variaciones en la afinidad por agonistas y antagonistas que sugieren

diferencias interespecie del H3R, particularmente entre el humano y la rata, debidas
primariamente a dos aminoácidos localizados en el tercer dominio transmembranal
del receptor (alanina119 y valina122 en la rata, treonina119 y alanina122 en el
humano).7,28

MODULACIÓN POR H3RS DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANMISORES

Modulación de la liberación de histamina

En 1983 Arrang et al. mostraron que en rebanadas de la corteza cerebral de la rata

la liberación de [3H]–histamina inducida por despolarización y dependiente de
Ca2+ era inhibida por histamina exógena, un efecto mimetizado por la NAMH e
inhibido por la impromidina y la burimamida, con potencias diferentes de las
reportadas para el bloqueo de los receptores H2.8 Con base en lo anterior, se
propuso que este efecto se debía a un nuevo subtipo de receptor al que se
denominó H3. Posteriormente, se mostró que este receptor modulaba también la
síntesis de la histamina.29

La autoinihibición de la liberación de [3H]–histamina inducida por alto K+ se observó

también en rebanadas del neoestriado, el hipocampo, el hipotálamo y en terminales
nerviosas aisladas (sinaptosomas) de la corteza cerebral de la rata.30 El efecto
autorregulatorio ha sido también observado in vivo mediante estudios de
microdiálisis. Así, la activación del H3R reduce la liberación de histamina en el
hipotálamo31 y en la corteza cerebral de la rata,32 mientras que el antagonista
tioperamida aumenta los niveles de la amina en el hipotálamo, el núcleo basalis
magnocellularis y la corteza cerebral.33

Modulación de la liberación de acetilcolina (Ach)

La modulación por H3Rs de la transmisión colinérgica fue mostrada por primera vez
en el Sistema Nervioso periférico, al observarse que la histamina y la NMHA
inhibían la contracción del íleo del cobayo inducida por estimulación eléctrica, sin
afectar la contracción inducida por ACh exógena.34 En las neuronas submucosas
intestinales, los potenciales postsinápticos excitadores generados por estimulación
eléctrica de las fibras inter–ganglionares fueron abolidos por la histamina y la
NMHA,35 y en la preparación de músculo liso longitudinal/plexo mientérico la
liberación de [3H]–ACh inducida por estimulación eléctrica es inhibida por la
histamina y la RAMH, donde el efecto de la primera es bloqueado por la
tioperamida.9

En el SNC, experimentos in vitro mostraron que la activación del H3R inhibía la

liberación de [3H]–ACh inducida por K+ en rebanadas de la corteza entorrinal de la
rata.36 Sin embargo, en sinaptosomas de la misma región36y en rebanadas del
hipocampo,37 la liberación de [3H]–ACh no fue afectada por la activación del H3R,
cuestionando la presencia del receptor en las terminales nerviosas colinérgicas.

Estudios in vivo con microdiálisis han mostrado que la activación del H3R inhibe la
liberación de ACh en la corteza fronto–parietal,38 el hipocampo,39 el
núcleo accumbens o estriado ventral40 y la amígdala basolateral41de la rata. A
semejanza de los estudios en rebanadas y sinaptosomas, los estudios in vivo
indican que, más que una acción directa sobre receptores localizados en las
terminales colinérgicas, la modulación por H3Rs de la liberación de ACh en el SNC
involucra efectos trans–sinápticos.38 Por ejemplo, en el núcleo accumbens tanto la
histamina como los agonistas y antagonistas del H3R aumentan la liberación de
ACh,40 sugiriendo la presencia de H3Rs que inhiben la liberación de GABA42 o de
dopamina43 (ver abajo), lo que resultaría en un aumento en la liberación de ACh.

Modulación de la liberación de noradrenalina

Existen evidencias de la regulación por H3Rs de la liberación de noradrenalina tanto

en el SNC como en el Sistema Nervioso periférico.

Se han identificado H3Rs funcionales en las terminales adrenérgicas de la arteria

mesentérica44 y del corazón del cobayo,45 del perro46 y del humano,47 cuya
activación reduce la liberación de noradrenalina. Este efecto es sensible a la toxina
de B. Pertussis, indicando la acción de proteínas Gαi/o que inhiben canales de
Ca2+ tipo N y la vía AMPc/PKA.10,48 En terminales simpáticas cardiacas, la
estimulación del H3R conduce a la transactivación de receptores a prostanoides, que
contribuyen a la inhibición de la liberación del neurotransmisor.21

La activación del H3R inhibe también la liberación de noradrenalina en modelos

animales de isquemia cardiaca aguda y prolongada. En la isquemia prolongada la
liberación es independiente de Ca2+ y se debe a la inversión de la dirección del
transportador de noradrenalina (NET).49,50 En esta condición, el efecto de los H3Rs
probablemente involucra acciones sobre el intercambiador Na+/H+51,52 y canales de
Na+ activados por voltaje.53

En el SNC, la activación del H3R disminuye la liberación de [3H]–noradrenalina

inducida por estimulación eléctrica o química en la corteza cerebral,54,55 la médula
espinal,56 el cerebelo, el hipocampo, el hipotálamo57y el bulbo olfatorio58 de los
roedores, y la corteza cerebral del humano,59 mediante proteínas Gαi/o que reducen
la disponibilidad de Ca2+ en las terminales nerviosas.60 La inhibición por los H3Rs de
la liberación de noradrenalina ha sido también observada in vivo en el hipocampo y
en la corteza cerebral de la rata.61,62

Modulación de la liberación de 5–hidroxitriptamina (5–HT)

La información disponible se refiere sólo a estudios in vitro. En rebanadas y

sinaptosomas de la corteza cerebral de la rata la activación del H3R inhibe la
liberación de [3H]–5–HT evocada por estimulación eléctrica o química, sensible a la
tetrodotoxina y dependiente de Ca2+.63,64 En rebanadas cerebrales y utilizando
voltametría cíclica rápida, se mostró que la activación de H3Rs inhibe la liberación
de 5–HT inducida por estimulación eléctrica en la SNr de la rata. Este efecto no fue
modificado por antagonistas de los receptores a GABA o glutamato, lo que indica
una acción directa en las terminales serotoninérgicas.65 En contraste, en rebanadas
del bulbo olfatorio de la rata, la activación del H3R no modificó la liberación de [3H]–
5–HT inducida por alto K+.58

Las células enterocromafines del sistema digestivo producen y almacenan grandes

cantidades de 5–HT y en estas células la activación de H3Rs inhibe también la
liberación de 5–HT.66,67

Modulación de la liberación de dopamina

En rebanadas del neoestriado del ratón y de la SNr de la rata la liberación de [3H]–

dopamina inducida por estimulación eléctrica o química es inhibida por la activación
de H3Rs,42,43 lo que sugiere la presencia del receptor en las terminales y dendritas
de las neuronas dopaminérgicas nigro–estriatales. Sin embargo, la activación del
H3R no modificó la liberación de [3H]–dopamina evocada por despolarización en
rebanadas o sinaptosomas del neoestriado de la rata y del conejo (referencias43,68 y
resultados no publicados de nuestro laboratorio), lo que indica diferencias entre
especies y regiones cerebrales.

Estudios de microdiálisis in vivo han mostrado que la administración de

antagonistas del H3R aumenta los niveles extracelulares de dopamina en la corteza
prefrontal, pero no en el neoestriado de la rata.62,69,70 En el núcleo accumbens, la
administración sistémica o local de antagonistas del H3R aumenta la liberación de
dopamina inducida por metaanfetamina. Sin embargo, el efecto de la perfusión
local de los antagonistas fue menor al originado por la administración sistémica,71 lo
que cuestiona la presencia de H3Rs en las terminales de las neuronas del área
tegmental ventral, principal fuente de inervación dopaminérgica al
núcleo accumbens.72
Modulación de la liberación de glutamato

Por medio de técnicas electrofisiológicas, Brown y Reymann mostraron que la

activación de H3Rs presinápticos inhibe la transmisión glutamatérgica del giro
dentado del hipocampo de la rata al reducir la entrada de Ca2+ a las terminales
nerviosas.73,74 Estudios electrofisiológicos y bioquímicos indican que el H3R inhibe
también la transmisión glutamatérgica en el neoestriado,75 la amígdala
basolateral,76 el tálamo77 y el globo pálido de la rata,78 y en sinaptosomas del
neoestriado y del tálamo de esta especie la activación del H3R reduce la liberación
de glutamato y el aumento en la concentración de Ca2+ inducidos por
despolarización.17,77

Modulación de la liberación de GABA

En rebanadas de la SNr y del neoestriado de la rata, la liberación de [3H]–GABA

inducida por K+ es potenciada por la activación de receptores presinápticos a
dopamina de la familia D1, y este efecto es inhibido de manera selectiva por H3Rs
que actúan sobre canales de Ca2+ tipo P/Q.42,79,80

El efecto inhibidor de los H3Rs en la liberación de GABA ha sido observado in

vivo en el núcleo vestibular medial de la rata,81 así como en neuronas corticales de
la rata en cultivo primario82 y neuronas disociadas del núcleo ventromedial del
hipotálamo de la rata.83 En contraste, la activación de los H3Rs no tiene efecto sobre
la liberación de [3H]–GABA evocada por K+ en rebanadas y sinaptosomas del
tálamo, el globo pálido y el bulbo olfatorio de la rata,58,77,78 lo que indica que no
todas las neuronas GABAérgicas expresan H3Rs presinápticos.

Modulación de la liberación de neuropéptidos

Los experimentos de Ichinose et al.84 y de Taylor et al.85 indicaron que en el

músculo liso bronquial e intestinal la histamina inhibía la constricción no
adrenérgica/no colinérgica y que este efecto podía estar mediado por H3Rs que
redujeran la liberación de neuropéptidos, en particular de la sustancia P, en las
terminales nerviosas sensoriales. En acuerdo con lo anterior, la activación de los
H3Rs reduce la liberación de la sustancia P inducida con estimulación eléctrica
antidrómica del nervio ciático en la almohadilla de la pata trasera de la rata86 o por
capsaicina en el pulmón del conejo.87

En la arteria mesentérica de la rata, la activación del H3R inhibe la respuesta

vasodilatadora inducida por estimulación eléctrica de los nervios pariarteriales sin
modificar la respuesta a la administración del péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP, calcitonin gene–related peptide),88 lo que sugiere que H3Rs
presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas periarteriales controlan la
liberación de este péptido.

CONCLUSIONES

Existe cada vez más evidencia de la participación de la histamina en la modulación

de la función del Sistema Nervioso mediante la activación de H3Rs que controlan la
liberación de varios neurotransmisores tanto en condiciones normales como
patológicas. Ello ha conducido al diseño y evaluación de fármacos que actúan en el
receptor y diversas compañías farmacéuticas se encuentran activas en este campo.
Los agonistas del H3R pueden tener uso terapéutico en alteraciones del sueño, alivio
del dolor, prevención y tratamiento de arritmias cardiacas causadas por isquemia y
en los procesos inflamatorios neurogénicos involucrados en la migraña, mientras
que los antagonistas pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, del sueño y
de alteraciones cognitivas.7,89–91 En particular, el uso potencial en los transtornos
cognitivos se basa en la capacidad de los antagonistas de los H3Rs de aumentar la
liberación de histamina, acetilcolina, noradrenalina y dopamina, lo que tendría
relevancia para el tratamiento del déficit de atención/hiperactividad, la enfermedad
de Alzheimer92 y la esquizofrenia. En conjunto, lo anterior sustenta la pertinencia de
estudios adicionales que amplíen nuestra comprensión de la función del H3R.

AGRADECIMIENTOS

El trabajo de investigación de los autores es apoyado por el Cinvestav y el Consejo

Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt, donativos). G. Aquino–Miranda es
becario de investigación del Conacyt.