Inmunologia de Kuby-Páginas-212,214-241

capítulo 8
Complejo mayor
de histocompatibilidad
y presentación
de antígeno
MHC clase I MHC clase II
E n contraste con lo que ocurre en el caso de

los anticuerpos o receptores de célula B, que pueden
reconocer antígeno libre, los receptores de célula T
sólo reconocen antígeno que ha sido procesado y presentado
en el contexto de moléculas codificadas por el complejo
Modelos de espacio lleno de las moléculas MHC clases I y
II, con los péptidos unidos en rojo. [De D. A. Vignali y J.
Strominger, 1994, The Immunologist 2:112.]
■ Organización general y herencia del MHC

mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major his-
tocompatibility complex). El MHC fue estudiado inicialmente ■ Moléculas y genes del MHC
y llamado así como un complejo genético que influye en
la capacidad de un organismo de aceptar o rechazar tejido
■ Mapa genómico detallado de los genes
trasplantado de otro miembro de la misma especie. Los del MHC
estudios pioneros de R. Zinkernagel y P. Doherty, B. Benacerraf ■ Expresión celular de moléculas MHC
y otros dejaron en claro que las moléculas codificadas por el
MHC tienen un papel fundamental en la determinación de ■ Regulación de la expresión del MHC
las inmunorreacciones adaptativas, y el conjunto específico ■ MHC y susceptibilidad a enfermedades
de moléculas MHC expresadas por un individuo influye en el
repertorio de antígenos a los cuales las células TH y TC de ese ■ MHC e inmunorreactividad
individuo pueden reaccionar. El MHC influye en la reacción de ■ Restricción de células T a MHC propio
un individuo a antígenos de microorganismos infecciosos, y por
tanto se le ha implicado en la susceptibilidad a enfermedades ■ Función de las células presentadoras
así como en el desarrollo de autoinmunidad. El conocimiento de antígeno
reciente de que las células asesinas naturales expresan receptores
■ Pruebas de la existencia de distintas
para antígenos del MHC clase I y el hecho de que la interacción
entre el receptor y el MHC puede dar lugar a la inhibición o vías de procesamiento y presentación
activación amplían las funciones conocidas de esta familia de de antígeno
genes (cap. 14). Los mecanismos por los cuales esta familia ■ Antígenos endógenos: vía citosólica
de moléculas influye en el desarrollo de inmunidad contra casi
cualquier tipo de antígeno se han convertido en un tema central ■ Antígenos exógenos: vía endocítica
de la inmunología, y llevan el estudio del MHC mucho más ■ Presentación cruzada de antígenos
allá de la biología de los trasplantes.
exógenos
En este capítulo se explora brevemente la historia del MHC
y se describen los genes y las moléculas codificadas en él. Se ■ Presentación de antígenos no peptídicos
mencionará la relación de determinados genes del MHC con
la susceptibilidad a enfermedades, y también la diversidad
de estos genes en la población humana. Se hace énfasis en el
modo en que los productos del MHC generan el complejo pép- exhibido para su reconocimiento por células T (presentación
tido-MHC derivado de antígenos proteínicos (procesamien- de antígeno). Además, se describirá la función de determina-
to de antígeno) y en el modo en que este complejo molecular das moléculas no codificadas dentro del MHC en la presenta-
es transportado a la membrana de la célula, donde el antígeno es ción de ciertas clases de antígeno.
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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO C A P ÍT U L O 8 191
■ Genes MHC clase III: codifican, además de otros productos, el cap. 7) y varias citocinas inflamatorias, incluido el factor de
varias proteínas secretadas que desempeñan funciones necrosis tumoral (TNF).
inmunitarias, inclusive componentes del sistema de
complemento y moléculas relacionadas con la inflamación.
Las formas alélicas de los genes MHC
Las moléculas MHC clase I codificadas por las regiones K
y D en ratones y los loci A, B y C en seres humanos fueron las
se heredan en grupos unidos llamados
primeras que se descubrieron, y se expresan en la gama más am- haplotipos
plia de tipos celulares. Se denominan moléculas clase I clásicas. Como se describe con mayor detalle más adelante, los loci que
Genes o grupos adicionales de genes dentro de los complejos constituyen el MHC son altamente polimórficos; es decir, en
H-2 o HLA también codifican moléculas clase I; estos genes se la población existen muchas formas alternativas del gen, o ale-
designan genes clase I no clásicos. La expresión de los productos los, en cada locus. Los genes de los loci de MHC se encuentran
génicos no clásicos se limita a ciertos tipos específicos de células. muy cerca entre sí; por ejemplo, la frecuencia de recombina-
Aunque las funciones de todos estos productos génicos se desco- ción dentro del complejo H-2 (es decir, la frecuencia de fenó-
nocen, algunas pueden ser muy especializadas en la inmunidad. menos de entrecruzamiento cromosómico durante la mitosis,
Por ejemplo, la expresión de las moléculas HLA-G clase I en que indica la distancia entre segmentos génicos determinados)
citotrofoblastos en la interfaz fetomaterna se relaciona con la es de apenas 0.5%: sólo ocurre entrecruzamiento una vez cada
protección del feto a fin de evitar que sea reconocido como ex- 200 ciclos mitóticos. Por esta razón, casi todas las personas he-
traño (esto puede ocurrir cuando los antígenos paternos comien- redan los alelos codificados por estos loci muy cercanos como
zan a aparecer) y sea rechazado por las células TC maternas. dos grupos, uno de cada padre. Cada grupo de alelos se de-
Las regiones IA e IE en ratones, y las regiones DP, DQ, y DR nomina haplotipo. Un individuo hereda un haplotipo de la
en el ser humano, codifican las dos cadenas de las moléculas madre y un haplotipo del padre. En poblaciones exogámicas,
MHC clase II. La terminología es un poco confusa, ya que la la descendencia suele ser heterocigota en muchos loci y expre-
región D en ratones codifica moléculas MHC clase I, en tanto sará tanto el alelo MHC materno como el paterno. Los alelos se
que la región D (DR, DQ, DP) en el ser humano se refiere a expresan de manera codominante; es decir, en la misma célula
genes que codifican moléculas MHC clase II. Igual que con los se expresan productos génicos maternos y paternos. Si se apa-
loci clase I, las moléculas clase II adicionales codificadas den- rean ratones endogámicos (o sea, que tienen alelos idénticos
tro de esta región desempeñan funciones especializadas en el en todos los loci), cada locus H-2 será homocigoto porque los
proceso inmunitario. haplotipos materno y paterno son idénticos, y por tanto toda la
Las moléculas MHC clase I y clase II comparten caracterís- descendencia expresa haplotipos idénticos.
ticas estructurales, y ambas participan en el procesamiento y Ciertas cepas de ratones endogámicos (cepas endogámicas)
la presentación de antígeno. En contraste, la región MHC clase se designan cepas prototipo, y el haplotipo MHC expresado
III, a cuyos lados se encuentran las regiones clase I y clase II, por estas cepas se designa mediante un superíndice itálico
codifica moléculas que son críticas para la función inmunita- arbitrario (p. ej., H-2a, H-2b). Estas designaciones se refieren
ria pero tienen poco en común con las moléculas clase I o II. al grupo total de alelos H-2 heredados dentro de una cepa sin
Los productos clase III comprenden los componentes del tener que enumerar cada alelo de manera individual (cuadro
complemento C4, C2 y factor B (codificado por el gen BF; véase 8-1). Diferentes cepas endogámicas pueden tener el mismo
CUADRO 8-1 Haplotipos H-2 de algunas cepas de ratón

ALELOS H-2
Cepa prototipo Otras cepas con el mismo haplotipo Haplotipo K IA IE S D
CBA AKR, C3H, B10.BR, C57BR k k k k k k

DBA/2 BALB/c, NZB, SEA, YBR d d d d d d
C57BL/10 (B10) C57BL/6, C57L, C3H.SW, LP, 129 b b b b b b
A A/He, A/Sn, A/Wy, B10.A a k k k d d
B10.1A (2R)* b2 k k k d b
B10.A (3R) i3 b b k d d
B10A. (4R) b4 k k b b b
A.SW B10.S, SJL s s s s s s
A.TL t1 s k k k d
DBA/1 STOLI, B10.Q, BDP q q q q q q
*La letra R designa un haplotipo recombinante, en este caso entre los tipos H-2a y H-2b. La contribución génica de la cepa a se muestra en amarillo, y la de la cepa b
en rojo.

FIGURA 8-2 a) Ilustración de la heren- a) Apareamiento de cepas murinas endogámicas con diferentes haplotipos MHC
cia de haplotipos de MHC en cepas de ra-
tón endogámico. Las letras b/b designan Cromosomas homólogos con loci MHC
un ratón homocigoto para el haplotipo de
Progenitor H-2b Progenitor H-2k
MHC H-2b, k/k homocigoto para el haploti-
po H-2k y b/k heterocigoto. Puesto que los b/b k/k
loci de MHC están enlazados de manera b/b k/k
estrecha y se heredan como un grupo, el
haplotipo MHC de la progenie F1 del apa-
reamiento de dos cepas endogámicas di-
ferentes puede predecirse con facilidad.
b) El tipo de MHC del ratón endogámico Progenie F1 (H-2b/k)
controla la aceptación o el rechazo de injer- b/k b/k
tos de piel. La progenie del cruzamiento en-
tre dos cepas endogámicas con haplotipos b) Trasplante de piel entre cepas murinas endogámicas con
MHC distintos (H-2b y H-2k) expresará am- haplotipos MHC iguales o diferentes
bos haplotipos (H-2b/k) y aceptará injertos
entre sí y de cualquiera de los progenitores. Receptor parental Donador de injerto de piel Progenie receptora
Ninguna cepa parental aceptará injertos de
la descendencia. c) Herencia de haplotipos
de HLA en una familia humana hipotética.
En el ser humano, los haplotipos de HLA pa- b/b
ternos se designan arbitrariamente A y B,
los maternos C y D. Obsérvese que de la
b/b b/k
recombinación de haplotipos maternos sur-
Progenitor
ge un nuevo haplotipo, R (recombinación).
Como el ser humano es una especie exogá- k/k
mica y existen muchos alelos en cada locus
de HLA, es necesario determinar los alelos
que comprenden los haplotipos mediante
la tipificación de los padres y la progenie.
d) Se muestran los genes que caracterizan
b/b
cada haplotipo de los padres en la familia
hipotética de (c) junto con un nuevo haplo-
tipo que surgió por la recombinación (R) de k/k b/k
haplotipos maternos. Progenitor
k/k
b/b
b/k b/k
Progenie
k/k
c) Herencia de haplotipos HLA en una familia humana típica d) Un nuevo haplotipo (R) surge de la recombinación
de haplotipos maternos
Progenitores
Alelos HLA
A B C DR DQ DP
A/B C/D
A 1 7 w3 2 1 1
B 2 8 w2 3 2 2
Haplotipos C 3 44 w4 4 1 3
D 11 35 w1 7 3 4
Progenie
R 3 44 w4 7 3 4
A/C A/D B/R B/C B/D

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grupo de alelos, es decir, el mismo haplotipo MHC, que la cepa (2R) tiene todos los genes MHC del haplotipo a excepto por la
prototipo. Por ejemplo, las cepas CBA, AKR y C3H poseen el región D, que proviene del progenitor H-2b.
mismo haplotipo MHC (H-2k). Sin embargo, las tres cepas di- La producción de cepas murinas con diferentes genes des-
fieren en genes que no pertenecen al complejo H-2. activados ha aportado más indicios sobre la función de los pro-
Si dos ratones de cepas endogámicas con diferentes haplo- ductos del MHC. Uno de los primeros ejemplos es una cepa en
tipos MHC se aparean, la generación F1 hereda haplotipos de la que se eliminó el gen para la microglobulina 2 (el cual se
ambas cepas parentales y por tanto expresa ambos alelos pa- expresa con moléculas de clase I en la superficie celular); ello
rentales en cada locus de MHC. Por ejemplo, si una cepa H-2b inhibió la mayor parte de la expresión de moléculas MHC
se cruza con una H-2k, entonces la F1 hereda los dos grupos pa- clase I en la superficie de la célula. Aunque no pudieron detec-
rentales de alelos y se dice que es H-2b/k (fig. 8-2a). Puesto que tarse antígenos de clase I, los animales tenían aspecto normal
esta F1 expresa las proteínas MHC de ambas cepas parentales y eran fecundos; sin embargo, carecían de linfocitos T citotóxi-
en sus células, es histocompatible con ambas cepas y capaz cos CD8+ y tenían dificultad para combatir infecciones y para
de aceptar injertos de cualesquiera de las cepas parentales (fig. rechazar tumores trasplantados. Los ratones con desactivación
8-2b). Sin embargo, ninguna de las cepas parentales endogámi- de la clase II carecían de linfocitos T CD4+ en bazo y linfáticos
cas puede aceptar un injerto de los ratones F1 porque la mitad y no eran capaces de reaccionar a antígenos dependientes de
de las moléculas MHC son extrañas para cada progenitor. células T (cap. 10). Las funciones respectivas de los antígenos
La figura 8-2c ilustra la herencia de haplotipos HLA de clase I y clase II en el desarrollo de inmunidad se describen
padres humanos heterocigotos. En una población exogámica, más adelante.
cada individuo suele ser heterocigoto en cada locus. El comple-
jo HLA humano es muy polimórfico, y existen múltiples ale-
los de cada gen de clase I y clase II. Sin embargo, como en el
caso de los ratones, los loci de MHC humanos están unidos en Moléculas y genes MHC
forma estrecha y suelen heredarse como un haplotipo. Cuando el
padre y la madre tienen haplotipos distintos, como en el ejemplo Las moléculas MHC clase I y clase II son glucoproteínas uni-
que se muestra (fig. 8-2c), hay una posibilidad en cuatro de que la das a membrana que se relacionan de manera estrecha tanto en
descendencia herede los mismos haplotipos paternos y maternos estructura como en función. Las dos moléculas MHC clase I y
y en consecuencia sea histocompatible entre sí; ningún miembro clase II se aislaron y purificaron, y las estructuras tridimensio-
de la descendencia será histocompatible con los padres. nales de sus dominios extracelulares se determinaron median-
Aunque el índice de recombinación por entrecruzamiento te cristalografía con rayos X. Ambos tipos de glucoproteínas de
es bajo dentro del HLA, aún contribuye de manera significativa membrana funcionan como moléculas presentadoras de antí-
a la diversidad de los loci en poblaciones humanas. La recom- geno muy especializadas que forman complejos excepcional-
binación genética genera nuevas combinaciones alélicas (fig. mente estables con péptidos antigénicos, los cuales se exhiben
8-2d), y el gran número de generaciones intermedias desde la en la superficie celular para reconocimiento por células T. En
aparición del ser humano como especie ha permitido una re- contraste, las moléculas MHC clase III son un grupo de proteí-
combinación extensa. Como resultado de esta recombinación nas no relacionadas que no comparten la similitud estructural
y de otros mecanismos para la generación de mutaciones, es y funcional con las moléculas clase I y II. Entre las moléculas
excepcional que cualesquiera dos personas no emparentadas clase III se incluyen proteínas del complemento (cap. 7).
tengan grupos idénticos de genes HLA.
Las moléculas clase I tienen una cadena

Las cepas endogámicas de ratón han sido pesada de glucoproteína y una cadena ligera
de utilidad en el estudio del MHC proteínica pequeña
El análisis detallado del complejo H-2 en ratones hizo posible Las moléculas MHC clase I contienen una cadena de 45 ki-
el desarrollo de cepas murinas congénicas. Las cepas endogá- lodaltons (kDa) vinculada de manera no covalente con una
micas de ratones son singénicas o idénticas en todos los loci molécula de microglobulina ␤2 de 12 kDA (fig. 8-3). La ca-
genéticos. Dos cepas son congénicas si son genéticamente dena es una glucoproteína transmembranal codificada por
idénticas excepto en un locus o región genética aislados. Cual- genes polimórficos dentro de las regiones A, B y C del comple-
quier diferencia fenotípica que pueda detectarse entre cepas jo HLA humano, y dentro de las regiones K y D del complejo
congénicas se relaciona con la región genética que distingue H-2 de ratón (fig. 8-1). La microglobulina 2 es una proteína
las cepas. Es posible producir cepas congénicas idénticas entre codificada por un gen altamente conservado que se localiza
sí excepto en el MHC mediante una serie de cruzamientos di- en un cromosoma diferente. La expresión de moléculas cla-
rectos y reversivos y selecciones entre dos cepas endogámicas se I en membranas celulares requiere la vinculación de la ca-
que difieren en el MHC. Una cepa congénica de uso frecuente, dena con la microglobulina 2. La cadena se fija en la
designada B10.A, proviene de ratones B10 (H-2b) pero tiene el membrana plasmática por medio de su segmento transmem-
haplotipo H-2a . En varios casos se han observado haplotipos branal hidrófobo y la cola citoplásmica hidrófi la.
recombinantes en ratones congénicos, lo cual permite el estu- Análisis estructurales revelaron que la cadena de las mo-
dio de genes MHC individuales y sus productos. En la lista del léculas MHC clase I está organizada en tres dominios externos
cuadro 8-1 se presentan algunos ejemplos. Así, la cepa B10.A (-1, -2 y -3), que contienen alrededor de 90 aminoácidos

194 PARTE I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T
Molécula clase I Molécula clase II

Hendidura de
α2 unión de péptido
α1
α1 β1
S S
Dominios distales
de membrana S
S
S S
S
Dominios proximales de α3 Microglobulina β2 α2 S β2
S S
membrana (estructura S S
del pliegue de la Ig)
Segmento transmembranal
Cola citoplásmica
FIGURA 8-3 Esquemas de la molécula MHC clase I y clase II moléculas clase I como en la clase II. Los dominios proximales de
que muestran los dominios externos, el segmento transmem- membrana poseen la estructura básica del pliegue de inmunoglo-
branal y la cola citoplásmica. La hendidura de unión de pépti- bulina; por tanto, las moléculas MHC clase I y clase II se clasifican
do está formada por dominios distales de membrana tanto en las como miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
cada uno; un dominio transmembranal de unos 25 aminoáci- cristalográfico con rayos X de moléculas clase I fue encontrar
dos hidrófobos seguido de un tramo corto de aminoácidos péptidos pequeños en la hendidura que se cocristalizaron con
con carga (hidrófi los), y un segmento ancla citoplásmico de 30 la proteína. De hecho, estos péptidos son antígeno procesado y
aminoácidos. La microglobulina 2 tiene tamaño y organiza- péptidos propios unidos a los dominios -1 y -2 en este surco
ción similares a los del dominio -3; no contiene una región profundo.
transmembranal y se une de manera no covalente a la gluco- El dominio -3 y la microglobulina 2 están organizados
proteína clase I. Los datos de secuencia revelan homología en dos láminas plegadas , cada una formada por hileras
entre el dominio -3, la microglobulina 2 y los dominios de antiparalelas de aminoácidos. Como se describe en el capítulo
región constante en las inmunoglobulinas. La enzima papaína 4, esta estructura, que se conoce como pliegue de la inmunoglo-
escinde la cadena apenas a 13 residuos en sentido proximal bulina, es característica de los dominios de inmunoglobulina.
a su dominio transmembranal y libera la porción extracelular A causa de esta similitud estructural, que no es sorprendente
de la molécula, que consiste en -1, -2, -3 y microglobuli- dada la considerable similitud de secuencia con las regio-
na 2. La purificación y cristalización de la porción extracelu- nes constantes de la inmunoglobulina, las móleculas MHC
lar reveló dos pares de dominios interactuantes: un par distal clase I y la microglobulina 2 se clasifican como miembros de
de membrana constituido por los dominios -1 y -2, y uno la superfamilia de las inmunoglobulinas (fig. 4-23). Al parecer
proximal de membrana compuesto por el dominio -3 y la mi- el dominio -3 está altamente conservado entre las moléculas
croglobulina 2 (fig. 8-4a). MHC clase I y contiene una secuencia que interactúa con la
Los dominios -1 y -2 interactúan para formar una pla- molécula de membrana CD8 presente en las células TC.
taforma de ocho hileras antiparalelas abarcadas por dos La microglobulina 2 interactúa en forma extensa con
regiones helicoidales largas. La estructura forma un surco el dominio -3 y también con aminoácidos de los dominios
profundo, o hendidura, de alrededor de 25 Å 10 Å 11 Å, -1 y -2. La interacción de la microglobulina 2 y un péptido
con las largas hélices a los lados y las hileras de la lámi- con una cadena clase I es esencial para que la molécula
na como fondo (fig. 8-4b). Esta hendidura de unión de pép- clase I alcance su conformación completamente plegada. Como
tido (o a péptido) se localiza en la superficie superior de la se describe en detalle más adelante, se cree que el ensamblaje
molécula MHC clase I y es lo bastante grande para unir un pép- de las moléculas clase I ocurre por la interacción inicial de la
tido de ocho a 10 aminoácidos. La gran sorpresa en el análisis microglobulina 2 con la cadena clase I en plegamiento. Este

a) Hendidura de unión b)
de péptido Dominio α–1
Dominio α–1
Dominio α–2 Hélice α
Láminas β
Dominio α–2
Microglobulina β2
Dominio α–3
FIGURA 8-4 Representaciones de la estructura tridimen- vense la estructura del pliegue de la inmunoglobulina del dominio
sional de los dominios externos de una molécula MHC clase I -3 y la microglobulina 2. b) Dominios -1 y -2 vistos desde
humana con base en el análisis cristalográfico con rayos X. a) arriba; muestran la hendidura de unión de péptido, que consiste en
Vista lateral en la que se muestran las hileras como flechas grue- una base de hileras antiparalelas y lados de hélices . Esta hendi-
sas y las hélices como listones en espiral. Los enlaces disulfuro se dura en las moléculas clase I puede incluir péptidos que contienen
ilustran como dos esferas interconectadas. Los dominios -1 y -2 ocho a 10 residuos.
interactúan para formar la hendidura de unión de péptido. Obsér-
dímero “vacío” metastable es estabilizado luego por la unión segmento ancla citoplásmico. Cada cadena en una molécula
de un péptido apropiado para formar la estructura clase I tri- clase II contiene dos dominios externos: dominios -1 y -2
mérica natural que consiste en la cadena clase I, la micro- en una cadena, y dominios -1 y -2 en la otra. Los dominios
globulina 2 y un péptido. Este complejo molecular completo -2 y -2 proximales a la membrana, como los dominios -3/
es transportado finalmente a la superficie celular. microglobulina 2 proximales a la membrana de las moléculas
Experimentos in vitro indican que en ausencia de micro- MHC clase II, muestran similitud de secuencia con la estruc-
globulina 2, la cadena del MHC clase I no se expresa en la tura del pliegue de inmunoglobulina; por esta razón las mo-
membrana celular. Esto lo ilustran las células tumorales Daudi, léculas MHC clase II se clasifican también en la superfamilia
que son incapaces de sintetizar microglobulina 2. Estas célu- de las inmunoglobulinas. La porción distal a la membrana de
las tumorales producen cadenas de MHC clase I, pero no las una molécula clase II está compuesta por los dominios -1 y
expresan en la membrana. Sin embargo, si las células Daudi se -1 y forma la hendidura de unión a antígeno para el antígeno
transfectan con un gen funcional que codifica microglobulina procesado.
2, en la membrana aparecen moléculas clase I. El análisis cristalográfico con rayos X muestra la similitud
de las moléculas clase II y clase I, que se evidencia cuando és-
tas se superponen (fig. 8-5). La hendidura de unión a péptido
Las moléculas clase II tienen dos cadenas de HLA-DR1, como en las moléculas clase I, está compuesta
por un piso de ocho hileras antiparalelas y lados de hélices
glucoproteínicas distintas antiparalelas . Sin embargo, la molécula clase II carece de
Las moléculas MHC clase II contienen dos cadenas polipep- los residuos conservados en la clase I que se unen a los residuos
tídicas diferentes, una cadena de 33 kDa y una cadena de terminales de péptidos cortos y en su lugar forma un bolsillo
28 kDa, que se vinculan mediante interacciones no covalentes abierto; la clase I presenta más bien un cuenco, y la clase II,
(fig. 8-3, derecha). Como las cadenas clase I, las moléculas un surco de extremos abiertos. Las consecuencias funciona-
MHC clase II son glucoproteínas unidas a membrana que con- les de tales diferencias en la estructura fi na se analizan más
tienen dominios externos, un segmento transmembranal y un adelante.

La disposición de exones e intrones

en los genes clase I y clase II refleja
su estructura de dominio
Exones separados codifican cada región de las proteínas cla-
se I y clase II (fig. 8-6). Cada uno de los genes clase I del
ratón y el ser humano tiene un exón líder 5 que codifica un
péptido señal corto seguido de cinco o seis exones que codi-
fican la cadena de la molécula clase I (fig. 8-6a). El péptido
señal facilita la inserción de la cadena en el retículo endoplás-
mico y es eliminado por enzimas proteolíticas en este último
una vez que la traducción se completa. Los tres exones siguien-
tes codifican los dominios extracelulares -1, -2 y -3, y el
siguiente exón corriente abajo codifica la región transmembra-
nal (Tm); por último uno o dos exones del extremo 3 terminal
codifican los dominios citoplásmicos (C).
Como los genes MHC clase I, los de la clase II están orga-
nizados en una serie de exones e intrones que reflejan la es-
FIGURA 8-5 Hendidura de unión de péptido, distal de la tructura de dominio de las cadenas y (fig. 8-6b). Tanto los
membrana, de una molécula MHC clase II humana, HLA-DR1 genes como los que codifican moléculas MHC clase I de
(azul), superpuesta a las regiones correspondientes de una ratón y humanas tienen un exón líder, un exón -1 o -1, un
molécula MHC clase I humana, HLA-A2 (rojo). [Tomada de J. H. exón -2 o -2, un exón transmembranal y uno o más exones
Brown et al., 1993, Nature 364:33.] citoplásmicos.
a) b)
L α1 α2 α3 Tm C C L β1 β2 Tm+C C C
DNA 5′ 3′ DNA 5′ 3′
L α1 α2 α3 Tm C C L β1 β2 Tm+C C C
mRNA (A)n mRNA (A)n
Cadena α Cadena β
Molécula Molécula
MHC clase I α2 α3 MHC clase II β1 β2
S S S S COOH S S S S COOH
H2N
S S S S COOH
H2N
α1 α1 α2
H2N
Cadena α
Microglobulina β2
FIGURA 8-6 Esquema de genes MHC a) clase I y b) clase II,

transcritos de mRNA, y moléculas de proteínas. Hay corres-
pondencia entre exones y los dominios en los productos génicos;
obsérvese que los transcritos de mRNA se empalman para eliminar mRNA (A)n
las secuencias de intrones. Cada exón, excepto el exón líder (L), L α1 α2 Tm+C C
codifica un dominio separado de la molécula MHC. Los péptidos
líderes se eliminan en una reacción postraduccional antes de que
las moléculas se expresen en la superficie celular. El gen que codi-
fica la microglobulina 2 se localiza en un cromosoma distinto. DNA 5′ 3′
Tm transmembrana; C citoplásmico. L α1 α2 Tm+C C

CUADRO 8-2 Unión de péptidos por moléculas MHC clase I y clase II

Moléculas clase I Moléculas clase II
Dominio de unión de péptido 1/2 1/1

Naturaleza de la hendidura Cerrada en ambos extremos Abierta en ambos extremos
de unión de péptido
Tamaño general de los péptidos unidos 8 a 10 aminoácidos 13 a 18 aminoácidos
Elementos peptídicos que participan Residuos de fijación en ambos extremos Residuos de fijación distribuidos a todo lo
en la unión a la molécula MHC del péptido; por lo general ancla hidrófoba largo del péptido
en el extremo carboxilo terminal
Naturaleza del péptido unido Estructura extendida en la que ambos Estructura extendida que se mantiene a
extremos interactúan con la hendidura una elevación constante arriba del piso de
de MHC pero la parte media se arquea la hendidura del MHC
alejándose de la molécula MHC
Las moléculas clase I y clase II muestran Con base en las similitudes estructurales de la hendidura
de unión a péptido en las moléculas MHC clase I y clase II, no
polimorfismo en la región que se une sorprende que compartan algunas características de unión a
a péptidos péptidos (cuadro 8-2). En ambos tipos de moléculas MHC, los
Varios cientos de variantes alélicas diferentes de moléculas ligandos péptidos se sostienen en una conformación en gran
MHC clase I y clase II se han identificado en el ser humano. medida extendida que sigue toda la longitud de la hendidura.
Sin embargo, cualquier persona sólo expresa una cifra pequeña La hendidura de unión a péptido en moléculas clase I está blo-
de estas moléculas —hasta seis diferentes moléculas clase I queada en ambos extremos, en tanto que en las moléculas clase
y hasta 12 moléculas clase II distintas—. No obstante, esta ci- II está abierta (fig. 8-7). Como resultado de esta diferencia las
fra limitada de moléculas MHC debe ser capaz de presentar moléculas clase I unen péptidos que suelen consistir en ocho a
una serie enorme de diferentes péptidos antigénicos a célu- 10 aminoácidos, mientras que el surco abierto de las moléculas
las T y permitir que el sistema inmunitario reaccione de mane- clase II acomoda péptidos un poco más largos, de 13 a 18 re-
ra específica a una variedad amplia de contactos antigénicos. siduos. Otra diferencia, que se explica con mayor detalle más
Por consiguiente, la unión de péptidos por moléculas clase I adelante, radica en que la unión de clase I requiere que el pépti-
y clase II no muestra la característica de especificidad fina de do contenga aminoácidos específicos cerca de los extremos N y
la unión de antígeno por anticuerpos y receptores de célula T. C terminales; ello es innecesario en la unión a péptido clase II.
En cambio, una molécula MHC determinada puede unir múl- La unión de péptido y molécula MHC es muy estable en
tiples péptidos diferentes, y algunos péptidos pueden unirse a condiciones fisiológicas (los valores de Kd varían entre 106 y
varias moléculas MHC distintas. La unión entre un péptido y 1010); por ello la mayoría de las moléculas MHC que se ex-
una molécula MHC a menudo se denomina “promiscua” por presan en la membrana de una célula se une a un péptido de
esta especificidad amplia. origen propio o extraño.
a) MHC clase I b) MHC clase II
FIGURA 8-7 Moléculas MHC clase I y clase II con péptidos -1; los situados abajo, del -2. b) Modelo de espacio lleno de mo-
unidos. a) Modelo de espacio lleno de la molécula HLA-A2 clase I léculas HLA-DR1 clase II humanas con la cadena DR en blanco
humana (blanco) con péptido (rojo) de inversotranscriptasa de VIH y la cadena DR en azul. El péptido (rojo) en el surco de unión es
(residuos 309 a 317) en el surco de unión. La microglobulina 2 se de hemaglutinina de la gripe (residuos 306 a 318). [Tomada de D. A.
muestra en azul. Los residuos arriba del péptido son del dominio Vignali y J. Strominger, 1994, The Immunologist 2:112.]

Interacción MHC clase I-péptido 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Las moléculas MHC clase I fijan péptidos y los presentan a cé- H3N V G P Q K N E N L COO−
lulas T CD8. En general estos péptidos se derivan de proteí- Eluido H3N S G P R K A I A L COO−
nas intracelulares endógenas que se digieren en el citosol. A de
H-2Dd H3N V G P S G K Y F I COO−
continuación los péptidos son transportados del citosol a las
cisternas del retículo endoplásmico, donde interactúan con H3N S G P E R I L S L COO−
moléculas MHC clase I. Este proceso, que se conoce como vía
citosólica o endógena de procesamiento, se estudia con detalle H3N S Y F P E I T H I COO−
más adelante. Eluido
de H3N T Y Q R T R A L V COO−
Cada tipo de molécula MHC clase I (K, D y L en ratones o
H-2Kd
A, B y C en seres humanos) une un grupo único de péptidos. H3N S Y I G S I N N I COO−
Además, cada variante alélica de una molécula MHC clase I
(p. ej., H-2K k y H-2Kd) también une un grupo distinto de pép- A = Alanina K = Lisina R = Arginina
tidos. Ya que una sola célula nucleada expresa alrededor de 105 E = Ácido glutámico L = Leucina S = Serina
copias de cada molécula clase I, las moléculas MHC clase I ex- F = Fenilalanina N = Asparagina T = Treonina
G = Glicina P = Prolina V = Valina
presarán al mismo tiempo muchos péptidos diferentes en la H = Histidina Q = Glutamina Y = Tirosina
superficie de una célula nucleada. I = Isoleucina
En un estudio fundamental de la unión de péptidos por mo-
léculas MHC, los péptidos unidos por dos variantes alélicas de FIGURA 8-8 Ejemplos de residuos de fijación (azul) en pép-
una molécula MHC clase I se liberaron por medios químicos y tidos nonaméricos eluidos de dos moléculas MHC clase I. Los
se analizaron mediante cromatografía en líquido de alto rendi- residuos de fijación o ancla que interactúan con la molécula MHC
miento (HPLC) y espectrometría de masa. Se encontraron más clase I tienden a ser aminoácidos hidrófobos. [Datos de V. H. Engel-
de 2 000 péptidos distintos entre los ligandos péptidos libera- hard, 1994, Current Opinion in Immunology 6:13.]
dos de estas dos moléculas MHC clase I. Puesto que hay al-
rededor de 105 copias de cada variante alélica clase I por
posiciones segunda o segunda y tercera en el extremo amino
célula, se estima que cada uno de los 2 000 péptidos distintos se
terminal del péptido (fig. 8-8). En general cualquier péptido
presenta con una frecuencia de 100 a 4 000 copias por célula.
de la longitud correcta que contenga los mismos residuos de
Las pruebas sugieren que se necesitan apenas 100 complejos
fijación u otros similares se unirá a la misma molécula MHC
péptido-MHC para que una célula sea el blanco de reconoci-
clase I. Es posible que el descubrimiento de residuos de fija-
miento y lisis por un linfocito T citotóxico con un receptor es-
ción conservados en péptidos que se unen a varias molécu-
pecífico para esta estructura blanco.
las MHC clase I permita predecir los péptidos en un antígeno
Se encontró que los péptidos unidos aislados de diferentes
complejo que se unirán a una molécula MHC particular, con
moléculas clase I tienen dos características distintivas: son de
base en la presencia o ausencia de estos motivos.
ocho a 10 aminoácidos de largo, con mayor frecuencia nueve,
El análisis cristalográfico con rayos X de complejos pépti-
y contienen residuos específicos que al parecer resultan esen-
do-MHC clase I ha revelado el modo en que la hendidura que
ciales para la unión a una molécula MHC particular. Estudios
une péptido en una molécula MHC determinada puede inter-
de unión demostraron que los péptidos nonaméricos se unen a
actuar en forma estable con una gama amplia de péptidos dis-
moléculas clase I con afinidad 100 a 1 000 veces mayor que los
tintos. Los residuos de fijación en ambos extremos del péptido
péptidos que son más largos o más cortos, lo que sugiere que
encajan dentro de la hendidura de unión y por tanto sostienen
esta longitud de péptido es más compatible con la hendidura
al péptido con firmeza en su sitio (fig. 8-7). Como ya se dijo,
de unión de péptidos de extremo cerrado en las moléculas clase
se unen de preferencia péptidos nonaméricos; los principales
I. La capacidad de una molécula MHC clase I individual de
contactos entre las moléculas MHC clase I y los péptidos inclu-
fijar una gama diversa de péptidos se debe a la presencia de los
mismos residuos u otros similares en varias posiciones defi- yen el residuo 2 en el extremo amino terminal y el residuo 9 en
nidas a lo largo de los péptidos (fig. 8-8). Como estos amino- el extremo carboxilo terminal del péptido nonamérico. Entre
ácidos fijan el péptido dentro del surco de la molécula MHC, las anclas, el péptido se arquea alejándose del piso de la hen-
se denominan residuos ancla o de fijación. Las cadenas laterales didura en la parte media (fig. 8-9), lo que permite que tengan
de los residuos ancla en el péptido se complementan con las cabida péptidos un poco más largos o cortos. Los aminoácidos
características de la superficie de la hendidura de unión de la que se arquean en sentido opuesto a la molécula MHC están más
molécula MHC clase I. Los aminoácidos que recubren los sitios expuestos y se supone que pueden interactuar de modo más di-
de unión difieren entre las distintas variantes alélicas clase I recto con el receptor de célula T.
y determinan la identidad de los residuos de fijación que pue-
den interactuar con la molécula. Interacción MHC clase II-péptido
Todos los péptidos examinados hasta la fecha que se unen a Las moléculas MHC clase II unen péptidos y los presentan a
moléculas clase I contienen un ancla carboxilo terminal. Estas células T CD4. Como las moléculas clase I, las de clase II pue-
anclas suelen ser residuos hidrófobos (p. ej., leucina, isoleuci- den unir una diversidad de péptidos. En general estos péptidos
na), aunque se informan unos cuantos aminoácidos con carga. se derivan de proteínas exógenas (ya sea propias o extrañas),
Además del residuo de fijación que se encuentra en el extremo que se degradan dentro de la vía endocítica de procesamiento
carboxilo terminal, a menudo se encuentra otra ancla en las (véase más adelante). La mayoría de los péptidos que se unen a

a) b)
Abultamiento 4 6
8
4 5
1 5 7
6
N 1 3 7
2 8 3
2
9 9
C
Enlaces de hidrógeno
con la molécula MHC
FIGURA 8-9 Conformación de péptidos unidos a moléculas
MHC clase I. a) Esquema de la diferencia conformacional en los
c)
péptidos unidos de diferentes longitudes. Los péptidos más lar-
gos sobresalen en la parte media, en tanto que los más cortos están
más extendidos. El contacto con la molécula MHC se da mediante
enlaces de hidrógeno para fijar residuos 1/2 y 8/9. b) Modelos mo-
leculares basados en la estructura cristalina de un péptido antigé-
nico del virus de la gripe (azul) y un péptido endógeno (púrpura)
unido a una molécula MHC clase I. Los residuos se identifican
mediante números pequeños que corresponden a los que se en-
cuentran en la parte a. c) Representación de los dominios -1 y -2
de HLA-B27 y un péptido antigénico unido basada en el análisis
cristalográfico con rayos X del complejo péptido-molécula HLA co-
cristalizado. El péptido (púrpura) se arquea alejándose de las hileras
que constituyen el piso de la hendidura de unión e interactúa con
12 moléculas de agua (esferas). [Parte a adaptada de P. Parham, 1992,
Nature 360:300, © 1992 Macmillan Magazines Limited; parte b adaptada
de M. L. Silver et. al., 1992, Nature 360:367, © 1992 Macmillan Magazines,
Limited; parte c adaptada de D. R. Madden et al., 1992, Cell 70:1035, reim-
presa con autorización de Cell Press.]
moléculas MHC clase II se deriva de proteínas propias unidas conservados. Más bien, enlaces de hidrógeno entre la estruc-
a la membrana o proteínas ajenas internalizadas por fagocito- tura básica del péptido y la molécula clase II se distribuyen a
sis o por endocitosis mediada por receptor y luego procesadas todo lo largo del sitio de unión en vez de agruparse de mane-
en la vía endocítica. Por ejemplo, los péptidos derivados de la ra predominante en los extremos del sitio, como en los pép-
digestión de moléculas MHC clase I unidos a membrana con tidos unidos a moléculas clase I. Los péptidos que se unen
frecuencia se unen a moléculas MHC clase II. a moléculas MHC clase II contienen una secuencia interna
Los péptidos recuperados de complejos MHC clase II-pép- que comprende siete a 10 aminoácidos que proporcionan los
tido suelen contener 13 a 18 residuos, de modo que son un poco principales puntos de contacto. Por lo general esta secuencia
más largos que los péptidos nonaméricos que más a menudo se tiene un residuo aromático o hidrófobo en el extremo amino
unen a moléculas clase I. La hendidura que une péptido en las y tres residuos hidrófobos adicionales en la porción media y
moléculas clase II está abierta en ambos extremos (fig. 8-7b), el extremo carboxilo terminal del péptido. Además, más de
y ello permite que los péptidos más largos se extiendan más 30% de los péptidos eluidos de moléculas clase II contiene un
allá de los extremos, como una salchicha larga en un pan. Los residuo prolina en la posición 2 y otro grupo prolina en el
péptidos unidos a moléculas MHC clase II mantienen una ele- extremo carboxilo terminal.
vación más o menos constante sobre el piso de la hendidura de
unión, otra característica que distingue la unión de péptidos a
moléculas clase I y clase II. Las moléculas clase I y clase II muestran
Estudios de unión de péptidos y datos estructurales de las diversidad dentro de una especie,
moléculas clase II indican que un núcleo central de 13 ami- y se presentan múltiples formas de ellas
noácidos determina la capacidad de un péptido de unirse a
la clase II. Los péptidos más largos pueden ajustarse dentro
en un individuo
de la hendidura clase II, pero los 13 residuos centrales deter- Las moléculas MHC muestran una diversidad enorme dentro
minan las características de unión. Con frecuencia los pép- de una especie y entre los individuos. Aunque esta variabilidad
tidos que se unen a una molécula clase II particular tienen indica la diversidad de anticuerpos y receptores de célula T,
“elementos” internos conservados, pero a diferencia de los el origen de la diversidad para las moléculas MHC no es el
péptidos de unión a la clase I, carecen de residuos de fijación mismo. Los anticuerpos y los receptores de célula T se generan

mediante varios procesos somáticos, inclusive redisposición Desequilibrio de ligadura

génica y mutación somática de genes reordenados (cuadro El cálculo del párrafo previo, que lleva a estimaciones astronó-
5-2). Por consiguiente, la generación de receptores de células micas de posibles haplotipos de antígenos de histocompatibili-
T y B es dinámica y cambia con el tiempo en un individuo. En dad leucocitaria, supone combinaciones de alelos por completo
contraste, las moléculas MHC que una persona expresa están aleatorias. Se sabe que la diversidad real es menor porque cier-
fijadas en los genes y no cambian con el tiempo. La diversidad tas combinaciones alélicas ocurren con mayor frecuencia en
del MHC dentro de una especie proviene del polimorfismo, la haplotipos HLA que lo predicho por la combinación aleatoria,
presencia de múltiples alelos en un locus genético determinado un estado que se denomina desequilibrio de ligadura (o de en-
dentro de la especie. La diversidad de moléculas MHC en un lace). Brevemente, el desequilibrio de ligadura es la diferencia
individuo no sólo resulta de la posesión de diferentes alelos de entre la frecuencia observada para una combinación particular
cada gen sino también de la presencia de genes duplicados con de alelos y la esperada con base en las frecuencias de los alelos
funciones similares o superpuestas, no distintas de los isotipos individuales. La frecuencia esperada para la combinación pue-
de inmunoglobulinas. Ya que ello incluye genes con estructura de calcularse multiplicando las frecuencias de los dos alelos.
y función similares, pero no idénticas (p. ej., HLA-A, B y C), Por ejemplo, si HLA-A1 ocurre en 16% de los individuos en
puede decirse que el MHC es poligénico. una población (frecuencia 0.16) y HLA-B8 en 9% de ese gru-
El complejo mayor de histocompatibilidad posee un nú- po (frecuencia 0.09), cabe esperar que alrededor de 1.4% del
mero extraordinariamente grande de alelos diferentes en cada grupo tenga ambos alelos (0.16 0.09 0.014). Sin embargo,
locus y es uno de los complejos genéticos más polimórficos que los datos muestran que HLA-A1 y HLA-B8 se encuentran jun-
se conocen en vertebrados superiores. Estos alelos difieren en tos en 8.8% de los individuos estudiados. Esta diferencia es una
sus secuencias de DNA de una persona a otra en 5 a 10%. El medida del desequilibrio de ligadura entre estos alelos de genes
número de diferencias de aminoácidos entre los alelos de MHC MHC clase I.
puede ser muy importante, con hasta 20 aminoácidos que con- Se han propuesto varias explicaciones para el desequilibrio
tribuyen a la naturaleza estructural única de cada alelo. Hasta de ligadura. La más sencilla es que han transcurrido muy po-
el año 2006, el análisis de genes de HLA clase I humano ha cas generaciones para permitir el número de entrecruzamien-
revelado unos 370 alelos A, 660 alelos B y 190 alelos C. El poli- tos necesarios para poder alcanzar el equilibrio entre los alelos
morfismo también es enorme en ratones. Asimismo, los genes presentes en los fundadores de la población. Los haplotipos
clase II humanos son altamente polimórficos, y en algunos ca- con representación excesiva en la población actual reflejarían
sos hay diferentes cantidades de genes en distintos individuos. entonces las combinaciones de alelos presentes en los funda-
El número de genes de cadena de HLA-DR puede variar de dores. De manera alternativa, los efectos de selectividad tam-
dos a nueve en diferentes haplotipos, y se han descrito alrede- bién podrían dar por resultado la frecuencia más alta de ciertas
dor de 480 alelos de genes DRB. Un hecho interesante es que la combinaciones alélicas. Por ejemplo, algunas combinaciones
cadena DRA está muy conservada y sólo se conocen tres alelos de alelos proporcionarían resistencia a ciertas enfermedades
diferentes. Es probable que las estimaciones actuales del poli- y harían que se seleccionaran y estuvieran representadas en
morfismo real en el MHC humano se encuentren en el lado bajo, exceso. Otra posibilidad es que los haplotipos subrepresenta-
porque la mayor parte de los datos detallados se obtuvieron de dos podrían generar efectos perjudiciales, como puede ser la
poblaciones de descendencia europea. El hecho de que no sea susceptibilidad a trastornos autoinmunitarios, y experimen-
posible tipificar a muchos grupos de poblaciones no europeas tar selección negativa. Una tercera hipótesis señala que los
mediante el uso de los reactivos de tipificación serológica de entrecruzamientos son más frecuentes en ciertas regiones de
MHC disponibles indica que la diversidad mundial de genes las secuencias del ácido desoxirribonucleico, y la presencia o
de MHC es mucho mayor. Ahora que los genes de MHC pueden ausencia de regiones propensas al entrecruzamiento (puntos
secuenciarse en forma directa, se espera detectar muchos ale- calientes) entre los alelos puede regir la frecuencia de vincula-
los adicionales. ción alélica. En estudios de apareamiento de ratones que gene-
Este enorme polimorfismo da como resultado una gran raron nuevos tipos de H-2 recombinantes se encontraron datos
diversidad de moléculas del complejo mayor de histocompati- que apoyan este concepto. Los puntos de entrecruzamiento en
bilidad dentro de una especie. Los números mencionados antes los nuevos haplotipos de MHC no se distribuyeron de modo
para las formas alélicas de HLA-A, B y C humanas permiten aleatorio en la totalidad del complejo. Por el contrario, las mis-
calcular la cifra teórica de combinaciones al multiplicar 370 mas regiones de entrecruzamiento se encontraron en más de
660 190, con lo que se obtiene más de 46 millones de un haplotipo recombinante. Ello sugiere que existen puntos
diferentes haplotipos clase I posibles en la población. Si se calientes de recombinación que influirían en el desequilibrio
consideran los loci clase II, los cinco genes que codifican la de ligadura en las poblaciones.
cadena (genes DRB, B1 a B5) tienen 400, 1, 42, 13 y 18 alelos, A pesar del desequilibrio de ligadura, aún hay enorme po-
respectivamente, DQA1 y B1 contribuyen con 28 y 62 alelos, limorfismo en el MHC humano. Este polimorfismo ha sido
respectivamente, y DPB1 con 118 alelos; esto permite unas generado por recombinación, mutación puntual y conversión
8.0 1011 diferentes combinaciones de clase II. Como cada génica, todo lo cual contribuye a la diversidad de genes MHC
haplotipo contiene genes tanto de clase I como de clase II, las dentro de la población. La comparación de secuencias génicas
cifras se multiplican para obtener un total de casi 4 1019 alélicas revela sustituciones individuales, que son prueba de
posibles combinaciones de estos alelos de clases I y II. mutaciones puntuales dentro de los genes, así como concentra-

a) α-1 α-2 α-3

Variabilidad
<Pág. 201, Fig. 8-10>

1. Variabilidad
2. Número de residuo
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

Número de residuo
b)
45 12
62 63 70 74
66 FIGURA 8-10 a) Gráficas de la variabilidad en la secuencia
9 95 de aminoácidos de moléculas MHC clase I alélicas en seres hu-
97 116 manos contra la posición del residuo. En los dominios externos,
la mayoría de los residuos variables se encuentra en los dominios
114 -1 y -2 distales a la membrana. b) Localización de residuos po-
limórficos (rojo) en el dominio -1/-2 de una molécula MHC cla-
156 se I humana. [Parte a adaptada de R. Sodoyer et al., 1984, EMBO Journal
N 3:879, reimpresa con autorización de Oxford University Press; parte b adap-
107 tada con permiso de P. Parham, 1989, Nature 342:617, © 1989 Macmillan
105 Magazines Limited.]
ciones de variación dentro de regiones altamente conservadas, alélicas con diferencias funcionales (fig. 8-10b). Por ejemplo,
lo cual sugiere que ha ocurrido conversión génica (cap. 5). El de 17 aminoácidos que con anterioridad se comprobó que
alto grado de diversidad entre los loci del MHC de diferentes mostraban polimorfismo importante en la molécula HLA-A2,
individuos hace muy difícil encontrar tipos de MHC compati- mediante análisis cristalográfico con rayos X se demostró que
bles entre donante y receptor para trasplantes de órgano exi- 15 se hallaban en la hendidura de unión a péptido de esta
tosos. Las consecuencias de este obstáculo mayor para el uso molécula. La localización de estos aminoácidos polimórficos
terapéutico de trasplantes se describen en el capítulo 17. dentro del sitio de unión para antígeno procesado sugiere con
firmeza que las diferencias alélicas contribuyen a las variacio-
Importancia funcional del polimorfismo del MHC nes que se observan en la capacidad de las moléculas MHC de
La divergencia de secuencias entre alelos del MHC dentro de una interactuar con un ligando peptídico dado.
especie es muy alta, tan considerable como la divergencia que se
observa en los genes que codifican ciertas enzimas a través de
especies. También tiene interés el hecho de que la variación de la
secuencia entre moléculas MHC no se distribuye en forma alea- Mapa genómico detallado
toria a lo largo de toda la cadena polipeptídica sino que, por el
contrario, se agrupa en extensiones cortas, en gran parte dentro
de los genes MHC
de los dominios -1 y -2 distales a la membrana de las molécu- El MHC abarca alrededor de 2 000 kb del DNA del ratón y
las clase I (fig. 8-10a). Se observan patrones similares de diversi- unas 4 000 kb del DNA del ser humano. La secuencia del ge-
dad en los dominios -1 y -1 de las moléculas clase II. noma humano recién completada muestra que esta región está
Mediante comparaciones estructurales, los residuos poli- empacada densamente con genes, que en su mayor parte tienen
mórficos se han localizado dentro de la estructura tridimen- funciones conocidas. El conocimiento actual de la organiza-
sional de los dominios distales a la membrana en moléculas ción genómica de los genes MHC en el ratón y el ser humano se
MHC clase I y clase II, y han permitido relacionar diferencias diagrama en la figura 8-11.

CROMOSOMA 17 MURINO
H-2
Complejo Tla
1 500 kb
Clase I II III I I I
50 kb 400 kb
CYP21P
CYP21
G7a/b
TNF- α
TNF-β
LMP2
LMP7
TAP2
TAP1
IEβ2
Mβ2
Mβ1
HSP
C4B
C4A
Qa Tla
IAα
IEα
Mα
IAβ
IEβ
Oα
K2
K1
Oβ
Pβ
C2
Loci
Bf
D L
Telómero
Centrómero ... ...
CROMOSOMA 6 HUMANO
HLA
Complejo
4 000 kb
Clase II III I
1 000 kb 1 000 kb 2 000 kb
MICA
CYP21P
HLA-H*
HSP70
CYP21
G7a/b
HLA-G
HLA-X
HLA-B
HLA-A
HLA-C
HLA-E
TNF- α
HLA-F
TNF- β
DQβ2
DQα2
DQβ 3
DQβ 1
DQα1
MICD
LMP2
LMP7
HLA-J
DPβ2
DPα2
DP β1
DPα1
MICB
MICC
MICE
TAP1
TAP2
DMα
DMβ
DRα
DO β
DOα
DRβ
C4B
C4A
C2
Loci Bf
Telómero
Centrómero
*Actualmente designado HFE
CLAVE FIGURA 8-11 Mapa genómico detallado del MHC murino y el hu-
Gen Proteína codificada mano; incluye los genes que codifican las moléculas MHC clásicas
C2, C4A, C4B, Bf Componentes del complemento y no clásicas. Los genes MHC clase I se muestran en color rojo; los genes
CYP21, CYP21P 21-hidroxilasas de esteroide MHC II en azul, y los genes MHC III en verde. Los genes clase I clási-
G7a/b Sintetasa de valil-tRNA cos están marcados en rojo, los clase II en azul y los genes MHC no clásicos
HSP Proteína de golpe de calor en negro. El concepto de clásico y no clásico no se aplica a la clase III. Se
LMP2, LMP7 Subunidades parecidas a proteasoma conocen las funciones de ciertas proteínas codificadas por los genes clase
TAP1, TAP2 Subunidades péptido-transportador I no clásicos. En el ratón hay genes no clásicos localizados corriente abajo
TNF- α , TNF-β Factores de necrosis tumoral α y β de Tla que no se muestran.
La región de la clase I humana abarca abajo del complejo H-2 (M no se muestra en la fig. 8-11). En
el ser humano, los genes clase I no clásicos incluyen los loci
alrededor de 2 000 kb en el extremo HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE, HLA-J y HLA-X así como la fa-
telomérico del complejo de antígenos milia de genes recién descubierta llamada MIC, que incluye de
de histocompatibilidad leucocitaria (HLA) MICA a MICE. Algunos de los genes MHC clase I no clásicos
son seudogenes y no codifican un producto proteínico, pero
La región del MHC clase I humano tiene alrededor de 2 000 otros, como HLA-G y HFE, codifican productos similares a los
kb de largo e incluye cerca de 20 genes. El MHC clase I de los de la clase I con funciones muy especializadas. La familia
ratones consiste en dos regiones separadas por las regiones in- MIC de genes clase I sólo tiene 15 a 30% de identidad de se-
termedias clase II y clase III. Dentro de la región clase I están cuencia con la clase I clásica, y los que se designan como MICA
incluidos los genes que codifican las moléculas MHC clase I son muy polimórficos. Los productos del gen MIC se expresan
clásicas bien caracterizadas que se designan HLA-A, HLA-B a valores bajos en células epiteliales y son inducidos por calor u
y HLA-C en el ser humano, y H-2K, H-2D y H-2L en ratones (los otros estímulos que influyen en las proteínas de golpe de calor.
genes H-2L se encuentran sólo en determinados haplotipos mu- Las funciones de las moléculas MHC clase I no clásicas aún
rinos). Muchos genes clase I no clásicos, identificados median- se desconocen en gran medida, aunque algunos estudios su-
te mapeo molecular, también se encuentran tanto en el MHC gieren que parte de estas moléculas, como las moléculas MHC
del ratón como en el humano. En ratones, los genes clase I no clase I clásicas, pueden presentar péptidos a células T. Un dato
clásicos se localizan en tres regiones (H-2Q, T y M) corriente intrigante consiste en que la molécula murina codificada por

el locus H-2M es capaz de unir un péptido propio derivado de

una subunidad de deshidrogenasa de NADH, una enzima co- Expresión celular
dificada por el genoma mitocondrial. Este péptido propio par-
ticular contiene una metionina formilada amino terminal. Lo
de moléculas MHC
interesante de este dato es que los péptidos derivados de orga- En general, las moléculas MHC clase I clásicas se expresan en
nismos procarióticos a menudo tienen residuos metionina for- la mayor parte de las células nucleadas, pero el grado de expre-
milados en la terminal amino. Esta molécula clase I codificada sión difiere entre los diferentes tipos celulares. Los valores más
por H-2M puede ser singularmente adecuada para presentar altos de moléculas clase I los expresan los linfocitos, en los que
péptidos de microorganismos procarióticos que son capaces constituyen cerca de 1% del total de proteínas de la membrana
de prosperar dentro de la célula. Listeria monocytogenes es plasmática, o alrededor de 5 105 por célula. En contraste,
uno de tales microorganismos, y las moléculas H-2m presen- fibroblastos, células musculares, hepatocitos y células neurales
tan péptidos de esta bacteria. expresan valores muy bajos de moléculas MHC clase I. El valor
bajo en células hepáticas puede contribuir al éxito considerable
de los trasplantes de hígado, al reducir la posibilidad de reco-
Los genes del MHC clase II se localizan nocimiento del injerto por TC del receptor. Al parecer, unos
en el extremo centromérico del HLA cuantos tipos de células (p. ej., neuronas y células espermáticas
en ciertas etapas de diferenciación) carecen en lo absoluto de
La región MHC clase II contiene los genes que codifican las
moléculas MHC clase I.
cadenas y de las moléculas MHC clase II clásicas desig-
Como ya se comentó, cualquier molécula MHC particular
nadas HLA-DR, DP y DQ en seres humanos, y H-2IA e IE en
puede unir muchos péptidos diferentes. Como los alelos de
ratones. El mapeo molecular del MHC clase II reveló múltiples
MHC se expresan de manera codominante, un individuo he-
genes de cadena en algunas regiones tanto de ratones como
terocigoto expresa en sus células los productos génicos codifi-
del ser humano, así como múltiples genes de cadena en esta
cados por ambos alelos en cada locus del MHC. Por ejemplo,
última especie (fig. 8-11). Por ejemplo, en la región DR huma-
un ratón F1 expresa K, D y L de cada progenitor (seis moléculas
na hay tres o cuatro genes de cadena funcionales. Todos los
MHC clase I diferentes) en cada una de sus células nucleadas
productos del gen de cadena pueden expresarse junto con
(fig. 8-12). Ocurre una situación similar en el ser humano; es
los productos del gen de cadena en una célula determina-
da, lo que en consecuencia incrementa el número de diferentes
moléculas presentadoras de antígeno en la célula. Aunque la
región DR humana contiene sólo un gen de cadena , las regio-
nes DP y DQ contienen dos cada una.
Los genes que codifican moléculas MHC clase II no clásicas
en el ser humano y en ratones también están identificados. En Dk Dd
Kd Lk
estos últimos varios genes clase II (O, O, M y M) codifi- Moléculas
Kk Ld
can moléculas MHC no clásicas que muestran polimorfismo clase I
limitado y un patrón distinto de expresión que las moléculas
clase II IA y IE clásicas. En la región clase II del ser humano se MHC materno
identifican genes no clásicos designados DM y DO. Los genes
DM codifican una molécula similar a clase II (HLA-DM) que Kk IAα kβ k IEα kβ k Dk Lk
facilita la carga de péptidos antigénicos dentro de las molécu-
las MHC clase II. Se demostró que las moléculas DO clase II,
que sólo se expresan en el timo y las células B maduras, sirven
como reguladoras del procesamiento de antígeno clase II. Las Kd IAα dβ d IEα dβ d Dd Ld
funciones de HLA-DM y HLA-DO se describen más adelante. IE α k β k IAα k β k
MHC paterno
IE α d β d IAα d β d
Los genes del MHC clase III del ser humano
están entre las clases I y II IE α k β d IAα k β d
La región clase III del MHC en el ser humano y en ratones Moléculas IE α d β k IAα d β k
contiene una colección heterogénea de genes (fig. 8-11). Estos clase II
genes codifican varios componentes del complemento, dos 21- FIGURA 8-12 Diagrama que ilustra diversas moléculas MHC
hidroxilasas de esteroides, dos proteínas de golpe de calor y expresadas en células presentadoras de antígeno de un ratón
dos citocinas (TNF- y TNF-). Algunos de estos productos heterocigoto H-2 k/d. Se expresan los genes del MHC tanto ma-
del gen MHC clase III desempeñan una función en ciertas terno como paterno. Puesto que las moléculas clase II son hete-
enfermedades. Por ejemplo, las mutaciones en los genes que rodímeros, se producen moléculas heterólogas que contienen una
codifican 21-hidroxilasa suelen relacionarse con hiperplasia cadena derivada de la madre y una derivada del padre. El compo-
suprarrenal congénita. Como hecho interesante, la presencia nente de microglobulina 2 de moléculas clase I (rosa) es codificado
de un grupo génico clase III enlazado se conserva en todas las por un gen en un cromosoma separado y puede provenir de cual-
especies con una región de MHC. quier progenitor.

decir, un individuo heterocigoto expresa los alelos A, B y C de

cada padre (seis moléculas del complejo mayor de histocompa- Regulación de la expresión del MHC
tibilidad clase I diferentes) en la membrana de cada célula nu-
cleada. La expresión de tantas moléculas MHC clase I permite La investigación de los mecanismos reguladores que con-
que cada célula muestre un gran número de péptidos en las trolan la expresión diferencial de genes MHC en distintos ti-
hendiduras de unión de péptido de sus moléculas MHC. pos de células aún se encuentra en su infancia, pero ya se sabe
En células sanas normales, las moléculas clase I exhibirán bastante. Se espera que la publicación del mapa genómico
péptidos propios que resultan del recambio normal de proteí- completo del complejo MHC acelere en grado considerable la
nas propias. En células infectadas por un virus se observarán identificación y la investigación de las secuencias codificadoras
tanto péptidos víricos como péptidos propios. Debe conside- y reguladoras, y que conduzca a nuevas direcciones en la inves-
rarse que una célula aislada infectada por un virus tiene varias tigación de la forma en que se controla el sistema.
moléculas clase I en su membrana, y que cada una muestra di- Tanto los genes MHC clase I como los de clase II tienen a
ferentes grupos de péptidos víricos. A causa de las distinciones los lados secuencias promotoras 5, que unen factores de trans-
alélicas individuales en las hendiduras de unión de péptido de cripción específicos de secuencia. Los elementos promotores y
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase los factores de transcripción que se unen a estos motivos se han
I, diferentes individuos dentro de una especie tendrán la capa- identificado en varios genes de MHC. La regulación transcrip-
cidad de unir distintos grupos de péptidos víricos. cional del MHC es mediada por elementos positivos y negati-
A diferencia de las moléculas del complejo mayor de his- vos. Por ejemplo, se demostró que un transactivador de MHC
tocompatibilidad clase I, las de clase II sólo son expresadas II, llamado CIITA, y otro factor de transcripción, denominado
constitutivamente por células presentadoras de antígeno, RFX, se unen a una región promotora de genes MHC clase II.
sobre todo macrófagos, células dendríticas y células B; las Los defectos en estos factores de transcripción causan una forma
células epiteliales tímicas y algunos otros tipos de células del síndrome de linfocitos desnudos (véase el enfoque clínico más
pueden inducirse para que expresen moléculas clase II y fun- adelante). Los pacientes con este trastorno carecen de moléculas
cionen como células presentadoras de antígeno bajo ciertas MHC clase II en sus células y como resultado sufren inmunode-
condiciones y bajo la estimulación de algunas citocinas. Se ficiencia grave que se debe a la función central de las moléculas
observan diferencias notables en la expresión entre los diver- MHC clase II en la maduración y activación de las células T.
sos tipos de células que expresan moléculas MHC clase II. La expresión de moléculas MHC también es regulada por
En algunos casos la expresión de la clase II depende de la varias citocinas. Se demostró que los interferones (, y ) y
etapa de diferenciación de las células. Por ejemplo, las molécu- el factor de necrosis tumoral incrementan la expresión de mo-
las clase II no pueden detectarse en células pre-B pero se ex- léculas MHC clase I en las células. Por ejemplo, al parecer el
presan de manera constitutiva en la membrana de células B interferón (IFN-) induce la formación de un factor de trans-
maduras. Asimismo, los monocitos y macrófagos sólo expre- cripción específico que se une a la secuencia promotora que se
san valores bajos de moléculas clase II hasta que se activan por encuentra a los lados de los genes MHC clase I. Parece que la
interacción con un antígeno, tras lo cual su grado de expresión unión de este factor de transcripción a la secuencia promotora
aumenta significativamente. coordina el aumento de la transcripción de los genes que codi-
Puesto que cada una de las moléculas del complejo mayor fican la cadena clase I, la microglobulina 2 y otras proteínas
de histocompatibilidad clase II clásicas está constituida por dos implicadas en el procesamiento y la presentación de antígeno.
cadenas polipeptídicas diferentes, que distintos loci codifican, Asimismo se demostró que el IFN- induce la expresión del
un individuo heterocigoto expresa no sólo las moléculas clase activador de la transcripción clase II (CIITA) y en consecuen-
II parentales, sino también moléculas que contienen cadenas cia incrementa de manera indirecta la expresión de moléculas
y de diferentes cromosomas. No hay restricción sobre los MHC clase II en una diversidad de células, inclusive células no
orígenes genéticos de los pares de cadenas y que pueden presentadoras de antígeno (p. ej., queratinocitos de la piel, cé-
expresarse juntas. Por ejemplo, un ratón H-2k expresa molécu- lulas epiteliales intestinales, endotelio vascular, células placen-
las clase II IAk e IEk; de manera similar, un ratón H-2d expresa tarias y células pancreáticas). Otras citocinas influyen en la
moléculas IAd e IEd. La progenie F1 que resulta del cruzamiento expresión de MHC sólo en ciertos tipos celulares; por ejemplo,
de ratones con estos dos haplotipos expresa cuatro moléculas IL-4 aumenta la expresión de moléculas clase II por células B
clase II parentales y cuatro moléculas que contienen la cadena en reposo. El IFN- regula a la baja la expresión de moléculas
de un progenitor y la cadena del otro (como se muestra en clase II por células B; los corticosteroides y las prostaglandinas
la fig. 8-12). Ya que el MHC humano contiene tres genes clase II también disminuyen la expresión de moléculas clase II.
clásicos (DP, DQ y DR), un individuo heterocigoto expresa seis Las infecciones por ciertos virus, como citomegalovirus
moléculas clase II de los padres y seis moléculas que contienen humano (CMV), virus de hepatitis B (HBV) y adenovirus 12
combinaciones de cadena y de cada progenitor. El número (Ad12), reducen la expresión de MHC en las superficies celu-
de diferentes moléculas clase II que un individuo expresa se lares. En algunos casos la menor expresión de moléculas MHC
incrementa de modo adicional por la presencia de múltiples ge- clase I en tales superficies se debe a la disminución de los valo-
nes de cadena en ratones y en el ser humano, y en este último res de un componente necesario para el transporte de péptidos
por múltiples genes de cadena . Es probable que la diversidad o el ensamblaje de MHC clase I más que para la transcripción.
generada por estos mecanismos aumente el número de pépti- Por ejemplo, en la infección por citomegalovirus una proteína
dos antigénicos diferentes que pueden presentarse y por tanto vírica se une a microglobulina 2 e impide el ensamblaje de mo-
que sea ventajosa para el organismo. léculas MHC clase I y su transporte a la membrana plasmática.

La infección por adenovirus 12 causa un decremento notable locus de HLA-B, es posible que estas citocinas participen en la
de la transcripción de los genes transportadores (TAP1 y destrucción de cartílago. Es probable que la relación de hemo-
TAP2). Como se describe más adelante, los productos del cromatosis con A3/B14 se deba a mutaciones en el gen HFE,
gen TAP desempeñan una función importante en el transpor- que se vincula con estos genes clase I. El gen HFE codifica una
te de péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico rugoso. proteína de membrana que participa en el metabolismo del
El bloqueo de la expresión del gen TAP inhibe el transporte de hierro; su ausencia o disfunción causa la sobrecarga de hierro
péptidos; como resultado las moléculas MHC clase I no pue- característica de la hemocromatosis.
den ensamblarse con microglobulina o ser transportadas a la Cuando las vinculaciones entre alelos de MHC y enferme-
membrana celular. Es probable que el decremento de la expre- dad son débiles, lo que se refleja en valores de riesgo relativo
sión de moléculas MHC clase I, por cualquier mecanismo, ayu- bajos, es probable que en la susceptibilidad influyan múltiples
de a que los virus evadan la reacción inmunitaria al disminuir genes, de los que sólo uno está en el MHC. Se han estudiado
la posibilidad de que las células infectadas por virus exhiban a profundidad los orígenes genéticos de varias enfermedades
complejos MHC-péptido víricos y se constituyan en blancos autoinmunitarias, como esclerosis múltiple (vinculada con
para la destrucción mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL). DR2, que conlleva un RR de 5) y artritis reumatoide (vinculada
En el enfoque clínico de este capítulo se describe el modo en que con DR4, RR de 10). Que estas enfermedades no se heredan por
las deficiencias de TAP intervienen en el síndrome de linfocitos segregación mendeliana simple de alelos de MHC puede obser-
desnudos. varse en gemelos idénticos; ambos heredan el factor de ries-
go de MHC, pero de ninguna manera existe la certeza de que
ambos desarrollarán la enfermedad. Esta observación sugiere
que múltiples factores genéticos y ambientales influyen en el
MHC y susceptibilidad desarrollo de la enfermedad, en especial afecciones autoinmu-
nitarias, y que el MHC tiene una función importante pero no
a enfermedades exclusiva. Una dificultad adicional en la relación de un pro-
Algunos alelos del HLA se observan con una frecuencia mu- ducto de MHC particular con una enfermedad es el fenómeno
cho más alta en quienes padecen determinadas enfermedades genético de desequilibrio de ligadura, que se describió antes. El
que en la población general. Las afecciones que se vinculan con hecho de que algunos de los alelos MHC clase I se encuentren
alelos del MHC particulares incluyen trastornos autoinmu- en desequilibrio de enlace con los alelos MHC clase II con-
nitarios, ciertas enfermedades víricas, trastornos del sistema tribuye a que la susceptibilidad a la enfermedad parezca más
de complemento, algunos trastornos neurológicos y diversas prominente de lo que en realidad es. Por ejemplo, si DR4 con-
alergias. La relación entre alelos HLA y una enfermedad de- tribuye al riesgo de una enfermedad y si ocurre con frecuencia
terminada puede cuantificarse mediante el establecimiento en combinación con A3 por desequilibrio de ligadura, entonces
de la frecuencia de los alelos HLA expresados por individuos parecería incorrecto vincular A3 con la enfermedad. Los avan-
con la enfermedad y la comparación posterior de estos datos con ces en las técnicas de mapeo genómico hacen posible el análisis
la frecuencia de los mismos alelos en la población general. Esta más completo de la ligadura entre MHC y varias enfermedades
comparación permite calcular el riesgo relativo (RR): y la estimación de las contribuciones de otros loci.
Se cuenta con varias hipótesis para explicar la función del
(Ag/Ag) grupo enfermo MHC en la susceptibilidad a enfermedades. Como se comentó,
RR las diferencias alélicas pueden producir variantes en la respues-
(Ag/Ag) grupo testigo
ta inmunitaria que provienen de la variación en la capacidad de
Un valor de riesgo relativo de 1 significa que el alelo HLA se presentar antígeno procesado o la capacidad de las células T
expresa con la misma frecuencia en el paciente y en las poblacio- de reconocer el antígeno presentado. Las formas alélicas de
nes generales, e indica que el alelo no confiere un mayor riesgo genes MHC también pueden codificar moléculas que virus o
para la enfermedad. Un valor de riesgo relativo bastante mayor toxinas bacterianas reconocen como receptores. Como se ex-
de 1 señala una relación entre el alelo HLA y la enfermedad. plica en el capítulo 15, el análisis genético de la enfermedad
Por ejemplo, las personas con el alelo HLA-B27 tienen una po- demanda considerar la posibilidad de que genes en múltiples
sibilidad 90 veces mayor (riesgo relativo de 90) de desarrollar loci puedan participar y de que quizá se requieran interaccio-
la enfermedad autoinmunitaria espondilitis anquilosante, una nes complejas entre ellos para desencadenar la enfermedad.
afección inflamatoria de las articulaciones vertebrales caracte- Algunas pruebas sugieren que una disminución del poli-
rizada por destrucción de cartílago, que los individuos que ca- morfismo de MHC dentro de una especie podría predisponer a
recen de este alelo HLA-B. Otras vinculaciones con enfermedad esta especie a enfermedades infecciosas. Los guepardos y algu-
que conllevan un riesgo relativo significativamente elevado son nos otros felinos silvestres, como las panteras de Florida, que se
las de HLA-DR2 con narcolepsia (RR de 130) y hemocromatosis demostró son muy susceptibles a enfermedades víricas, tienen
hereditaria con el haplotipo A3/B14 (RR de 90). un polimorfismo de MHC muy limitado. Se postula que la po-
No debe interpretarse que la existencia de un vínculo entre blación actual de guepardos (fig. 8-13) surgió de una población
un alelo de MHC y una enfermedad implica que la expresión reproductora limitada, con la consecuente pérdida de la diver-
del alelo causó la afección —la relación entre alelos de MHC sidad del MHC. La mayor susceptibilidad de los guepardos a
y el desarrollo de la enfermedad es compleja—. Por ejemplo, diversas enfermedades víricas puede deberse a una reducción
en el caso de la espondilitis anquilosante se sugirió que a cau- del número de diferentes moléculas MHC disponibles para
sa de la ligadura cercana de los genes TNF- y TNF- con el la especie en conjunto y una limitación correspondiente en la

se células T portadoras de receptores que reconocen antígenos

extraños muy parecidos a antígenos propios. Puesto que la
reacción de la célula T a un antígeno incluye un complejo tri-
molecular de receptor de célula T, péptido antigénico y molécu-
la MHC (lo que se expone en detalle en el capítulo 9), es posible
que ambos modelos sean correctos. Es decir, el resultado de la
Antígeno
FIGURA 8-13 Guepardo hembra con dos cachorros casi del Cepa 2 o 13 Cepa 2 o 13
todo desarrollados. El polimorfismo en los genes MHC de los o F1 (2 × 13) o F1 (2 × 13)
guepardos es muy limitado, tal vez por un cuello de botella en la
reproducción que ocurrió en un pasado no muy distante. Se supone 7 días
que todos los guepardos que viven en la actualidad son descen-
dientes de una población reproductora muy pequeña. [Fotografía Células de exudado peritoneal Células de ganglio linfático
tomada en el delta del Okavango, Botswana, por T. J. Kindt.]
gama de antígenos procesados con que estas moléculas MHC Columna de

pueden interactuar. Así, el alto grado de polimorfismo de Células adherentes adherencia
MHC que se observa en diversas especies puede conferir la ven- (retiene
macrófagos)
taja de una gama amplia de moléculas MHC presentadoras de Macrófagos peritoneales
antígeno. Aunque es probable que algunos individuos dentro
de una especie no sean capaces de desarrollar una respuesta in- Antígeno
munitaria a cualquier patógeno determinado y en consecuen-
cia son susceptibles a infección por él, el polimorfismo extremo Macrófagos pulsados Células T cebadas
asegura que cuando menos ciertos miembros de una especie por antígeno con antígeno
tendrán la capacidad de reaccionar y serán resistentes. De este
modo la diversidad de MHC al parecer protege a una especie de
una gama amplia de enfermedades infecciosas.
MHC e inmunorreactividad
Los estudios iniciales de B. Benacerraf en los que se inmunizó Se mide la proliferación
a cobayos con antígenos sintéticos simples fueron los prime- de células T
ros en demostrar que la capacidad de un animal de montar
una respuesta inmunitaria, según se mide por la producción Células T cebadas Macrófagos pulsados por antígeno
de anticuerpos séricos, es determinada por su haplotipo de con antígeno Cepa 2 Cepa 13 F1 (2 × 13)
MHC. En experimentos posteriores, H. McDevitt, M. Sela y
Cepa 2 + − +
colaboradores recurrieron a cepas murinas congénicas y con-
Cepa 13 − + +
génicas recombinantes para mapear el control de la reactividad
F1 (2 × 13) + + +
inmunitaria a genes MHC clase II. En los primeros informes,
los genes a cargo de este fenotipo se designaron Ir o genes de
FIGURA 8-14 Demostración experimental de la restricción
inmunorreacción; reteniendo la I inicial, los productos clase II
a MHC propio por células TH. Se incubaron células de exudado
del ratón se denominan IA e IE. En la actualidad se sabe que el peritoneal de la cepa 2, la cepa 13 o F1 (2 13) de cobayos en
hecho de que la inmunorreactividad dependa del MHC clase II cajas de Petri de plástico para permitir el enriquecimiento de ma-
refleja la participación central de las moléculas MHC clase crófagos, que son células adherentes. Luego los macrófagos perito-
II en la presentación de antígeno a células TH. neales se incubaron con antígeno. Estos macrófagos “pulsados por
Se han propuesto dos explicaciones de la variabilidad en la antígeno” se incubaron in vitro con células T de cobayos de la cepa
inmunorreactividad que se observa entre diferentes haploti- 2, la cepa 13 o F1 (2 13) y se valoró el grado de proliferación de
pos. Según el modelo de selección de determinantes, las diferen- células T. Los resultados indicaron que las células TH sólo pudieron
tes moléculas MHC clase II difieren en su capacidad de unir proliferar en respuesta a antígeno presentado por macrófagos que
antígeno procesado. Según el modelo de huecos en el repertorio, compartían alelos MHC. [Adaptada de A. Rosenthal y E. Shevach, 1974, J.
alternativo, durante el procesamiento tímico pueden eliminar- Exp. Med. 138:1194, con autorización de Rockefeller University Press.]

ausencia de una molécula MHC que puede unir y presentar un

Virus LCM
péptido determinado o la ausencia de receptores de célula T que
pueden reconocer un complejo péptido-molécula MHC podría
ser falta de inmunorreactividad y de ese modo explicar la rela-
ción observada entre el haplotipo de MHC y respuesta inmuni- H–2k
taria a antígenos exógenos.
Células esplénicas
(contienen células Tc)
Restricción de células T
a MHC propio
51Cr
En el decenio de 1970 se realizó una serie de experimentos para
explorar con más detalle la relación entre MHC e inmuno-
reacción. Estas investigaciones demostraron que tanto las cé-
lulas T CD4+ como las CD8 son capaces de reconocer antí-
geno sólo cuando éste es presentado por una molécula MHC Células blanco H–2k Células blanco H–2k Células blanco H–2b
infectadas con LCM infectadas con LCM
propia, lo que se denomina restricción a MHC propio. A.
Rosenthal y E. Shevach demostraron que la proliferación de
células TH específicas de antígeno sólo ocurre en respuesta a
antígeno presentado por macrófagos del mismo haplotipo de
MHC que las células T. En su sistema experimental incubaron
primero macrófagos de cobayo de la cepa 2 con un antígeno. Liberación –51Cr Liberación +51Cr Liberación –51Cr
Después de que los macrófagos “pulsados por antígeno” proce- (sin lisis) (lisis) (sin lisis)
saron el antígeno y lo presentaron en su superficie, se les mez-
cló con células T de la misma cepa (cepa 2), una cepa diferente FIGURA 8-15 Experimento clásico de Zinkernagel y Doherty
(cepa 13) o animales F1 (2 13) y se midió la magnitud de la que demuestra que el reconocimiento de antígeno por células
proliferación de células T en respuesta a macrófagos pulsados TC exhibe restricción de MHC. Ratones H-2k se cebaron con vi-
por antígeno. rus de la coriomeningitis linfocítica (LCM) para inducir linfocitos T
citotóxicos (CTL) específicos para el virus. Las células esplénicas de
Los resultados de estos experimentos, que se delinean en la
este ratón cebado con LCM se añadieron después a células blanco
figura 8-14, mostraron que los macrófagos de la cepa 2 pulsa-
de diferentes haplotipos H-2 que se marcaron intracelularmente
dos por antígeno activaron células T de la cepa 2 y de F1 pero
con 51Cr (puntos negros) y se infectaron o no con el virus LCM. La
no células T de la cepa 13. De modo similar, los macrófagos destrucción de las células blanco mediada por CTL, valorada por
de la cepa 13 pulsados por antígeno activaron células T de la liberación de 51Cr hacia el sobrenadante del cultivo, sólo ocurrió
la cepa 13 y de F1 pero no células T de la cepa 2. En seguida cuando las células blanco se infectaron con LCM y tuvieron los mis-
cepas congénicas y congénicas recombinantes de ratón, que mos haplotipos de MHC que los CTL. [Adaptada de P. C. Doherty y R. M.
diferían entre sí sólo en regiones seleccionadas del complejo Zinkernagel, 1975, Journal of Experimental Medicine 141:502.]
H-2, se utilizaron como fuente de macrófagos y células T. Estos
experimentos confirmaron que la célula TH CD4 se activa y
prolifera sólo en presencia de macrófagos pulsados por antíge-
no que comparten alelos de MHC clase II. De este modo, el re- Función de las células
conocimiento de antígeno por la célula TH CD4 es restringido
a MHC clase II.
presentadoras de antígeno
En 1974, Zinkernagel y Doherty demostraron la restricción Ya en 1959 los inmunólogos se encontraron con datos que su-
de células T CD8 a MHC propio. En sus experimentos in- gerían que las células T y las células B reconocían antígeno por
munizaron ratones con virus de coriomeningitis linfocítica diferentes mecanismos. El dogma de ese tiempo, que persistió
(LCM); varios días después aislaron e incubaron células es- hasta el decenio de 1980, era que las células del sistema inmu-
plénicas, que incluyeron células TC específicas para el virus, nitario reconocían la proteína completa en su conformación
con células blanco infectadas por LCM de haplotipo igual o natural. Sin embargo, experimentos realizados por P. G. H.
diferente (fig. 8-15). Encontraron que las células TC sólo des- Gell y Benacerraf demostraron que, si bien una proteína en
truían células blanco singénicas infectadas por virus. Estudios su conformación natural inducía una respuesta de anticuerpo
posteriores con cepas congénicas y congénicas recombinantes primaria y una respuesta mediada por células, la respuesta de
mostraron que la célula TC y la célula blanco infectada con vi- anticuerpo secundaria (mediada por células B) sólo podía ser
rus deben compartir moléculas de clase I codificadas por las inducida por antígeno natural, en tanto que una respuesta se-
regiones K o D del MHC. En consecuencia, el reconocimiento cundaria mediada por células podía ser inducida por proteína
de antígeno por células TC CD8+ es restringido a MHC clase I. nativa (natural) o desnaturalizada. Estas observaciones se con-
En 1996, Doherty y Zinkernagel recibieron el premio Nobel sideraron como un enigma interesante, pero las implicaciones
por su importante contribución al conocimiento de la inmuni- para la presentación de antígeno se pasaron por completo por
dad mediada por células. alto hasta el inicio del decenio de 1980.

Es necesario que el antígeno sea procesado búmina natural o con ovalbúmina que había sido sometida a
digestión enzimática parcial. La ovalbúmina digerida fue ca-
para que las células T lo reconozcan paz de interactuar con las células presentadoras de antígeno
Los resultados obtenidos por K. Ziegler y E. R. Unanue fueron fijadas con glutaraldehído y en consecuencia activar células TH
algunos de los que contradijeron el dogma prevaleciente de que específicas de ovalbúmina, en tanto que la ovalbúmina natural
el reconocimiento de antígeno por células B y T era básicamen- no lo hizo. Estos resultados sugirieron que el procesamiento de
te similar. Estos investigadores observaron que la activación de antígeno incluye la digestión de la proteína en péptidos que las
células TH por antígenos proteínicos bacterianos se impedía células TH específicas de ovalbúmina reconocen.
mediante el tratamiento de las células presentadoras de antíge- Casi al mismo tiempo varios investigadores, como W. Ger-
no con paraformaldehído antes de la exposición al antígeno. Sin hard, A. Townsend y sus colaboradores comenzaron a identi-
embargo, si se permitía que las células presentadoras de antíge- ficar que las células TC reconocían las proteínas del virus de la
no ingirieran primero el antígeno y se fijaban con paraformal- gripe. Contrariamente a sus expectativas, encontraron que a
dehído 1 a 3 h después, ocurría activación de las células TH (fig. menudo las células TC reconocían mejor las proteínas internas
8-16a, b). Durante el intervalo de 1 a 3 h, las células presenta- del virus, como las proteínas de matriz y de nucleocápside, que
doras de antígeno procesaron el antígeno y lo exhibieron en la las proteínas de envoltura, más expuestas. Más aún, el trabajo
membrana en una forma capaz de activar células T. de Townsend reveló que las células TC reconocían secuencias
Experimentos ulteriores efectuados por R. P. Shimonkevitz peptídicas lineales cortas de la proteína de la gripe. De hecho,
mostraron que la internalización y el procesamiento podían cuando incubaron in vitro células blanco no infectadas con
evitarse si las células presentadoras de antígeno se exponían a péptidos sintéticos que correspondían a las secuencias de las
péptidos resultantes de la digestión de un antígeno en lugar del proteínas internas de la gripe, las células TC reconocieron estas
antígeno natural (fig. 8-16c). En estos experimentos las células células y después las lisaron tan bien como las células blanco
presentadoras de antígeno se trataron con glutaraldehído (esta infectadas con virus de la gripe vivos. Estos datos, aunados a los
sustancia química, como el paraformaldehído, fija la célula y que se presentan en la figura 8-16, sugieren que el procesamien-
desactiva su metabolismo) y después se incubaron con oval- to de antígenos es un proceso metabólico que digiere proteínas
CONDICIONES EXPERIMENTALES ACTIVACIÓN

DE CÉLULA T
a)
Antígeno
–
1h
Fijación APC APC

b)
Antígeno
Fijación
+
1h
Célula TH
APC APC APC
c)
Fijación
+
Péptidos
antigénicos
Célula TH
APC APC
FIGURA 8-16 Demostración experimental de la necesidad sarias para la activación de las células T.) c) Cuando las APC se fijan
del procesamiento de antígeno para la activación de células antes de exponerse a antígeno y se incuban con productos de la
TH. a) Cuando las células presentadoras de antígeno (APC) se fijan digestión de péptidos del antígeno (en lugar del antígeno natural)
antes de exponerse a antígeno no son capaces de activar células también pueden activar células TH. La activación de estas últimas
TH. b) En contraste, las APC que se fijan cuando menos 1 h después se determina al medir una respuesta específica de células TH (p. ej.,
de exponerse a antígeno pueden activar células TH. (En esta figura, la secreción de citocinas).
simplificada, no se muestran las moléculas coestimuladoras nece-

en péptidos, que luego pueden presentarse en la membrana ce- Ya que casi todas las células nucleadas expresan moléculas
lular junto con una molécula MHC clase I o clase II. MHC clase I, virtualmente cualquier célula nucleada es capaz
de funcionar como una célula blanco que presenta antígenos
La mayoría de las células puede presentar endógenos a las células TC. Con mayor frecuencia las células
blanco son células infectadas por un virus o algún otro micro-
antígeno con MHC clase I; la presentación organismo intracelular. Sin embargo, las células propias altera-
con MHC clase II se restringe a células das, como las de cáncer, las del cuerpo en envejecimiento o las
presentadoras de antígeno (APC) alogénicas de un injerto también pueden servir como blancos.
Puesto que todas las células que expresan moléculas MHC clase
I y clase II pueden presentar péptidos a las células T, en sentido
estricto todas podrían denominarse células presentadoras de Pruebas de la existencia
antígeno. Sin embargo, por convención, las células que mues-
tran péptidos unidos a moléculas MHC clase I a las células TC
de diferentes vías de procesamiento
CD8+ se designan células blanco; las células que muestran pép- y presentación de antígeno
tidos unidos a moléculas MHC clase II a las células TH CD4
El sistema inmunitario utiliza dos vías distintas para eliminar
se conocen como células presentadoras de antígeno (APC).
antígenos intracelulares y extracelulares. Como regla general,
Tal convencionalismo se sigue a lo largo de este texto. Debe
los antígenos endógenos (los que se generan dentro de la célula)
señalarse que en algunos casos las APC también presentan an-
se procesan en la vía citosólica y se presentan en la membrana
tígeno en el contexto de las moléculas MHC clase I.
con moléculas MHC clase I; los antígenos exógenos (los que se
Diversas células pueden funcionar como células presentado-
captan por endocitosis) se procesan en la vía endocítica y se pre-
ras de antígeno. Su característica distintiva es la capacidad de
sentan en la membrana con moléculas MHC clase II (fig. 8-17).
expresar moléculas MHC clase II y llevar una señal coestimu-
Experimentos realizados por L. A. Morrison y T. J. Braciale
ladora. Tres tipos de células se clasifican como células presen-
proporcionaron las pruebas iniciales de que los péptidos pre-
tadoras de antígeno profesionales: dendríticas, macrófagos y
sentados por moléculas MHC clase I y clase II se derivan de di-
linfocitos B. Estas células difieren entre sí en su mecanismo de
ferentes vías de procesamiento. Utilizando una clona de células
captación del antígeno, en sí expresan o no constitutivamente
TC que reconocía un antígeno del virus de la gripe (HA) unido
moléculas MHC clase II y en su actividad coestimuladora:
a una molécula MHC clase I y otra clona de células T que re-
■ Las dendríticas son las más eficaces de las células conocía el mismo antígeno vírico unido a una molécula MHC
presentadoras de antígeno. Como estas células expresan clase II, dedujeron principios generales acerca de las dos vías:
de manera constitutiva un nivel alto de moléculas MHC ■ Para la presentación clase I se requiere la síntesis de
clase II y actividad coestimuladora, pueden activar células
proteína vírica, como lo demuestran el requerimiento de
TH naturales.
que la célula blanco sea infectada por virus vivos y la
■ Los macrófagos deben ser activados por fagocitosis de inhibición de la presentación clase I por un inhibidor
antígenos particulados antes que expresen moléculas (emetina) de la síntesis vírica.
MHC clase II o de membrana coestimuladoras como la B7. ■ La presentación clase II ocurre tanto con virus vivos como
■ Las células B expresan en forma constitutiva moléculas con virus incompetentes para la multiplicación; los
MHC clase II, pero deben ser activadas antes de expresar inhibidores de la síntesis proteínica no tuvieron efecto,
moléculas coestimuladoras. lo cual indica que la síntesis de proteína nueva no es una
Varios otros tipos de células, que se clasifican como células condición necesaria para la presentación clase II.
presentadoras de antígeno no profesionales, pueden ser induci- ■ La presentación clase II (pero no la clase I) es inhibida por
das a expresar moléculas MHC clase II o una señal coestimu- el tratamiento de las células con un agente (cloroquina) que
ladora (cuadro 8-3). Muchas de estas células sólo funcionan en bloquee el procesamiento endocítico dentro de la célula.
la presentación de antígeno por períodos cortos durante una
Estos resultados apoyan la distinción entre el procesamiento de
respuesta inflamatoria sostenida.
antígenos exógenos y endógenos, inclusive la unión preferencial
de antígenos exógenos a moléculas MHC clase II y de antíge-
nos endógenos a moléculas MHC clase I. La unión de antígeno
CUADRO 8-3 Células presentadoras de antígeno vírico a moléculas MHC clase I requirió la multiplicación del
virus de la gripe y la síntesis de proteínas víricas dentro de las
Células presentadoras Células presentadoras
de antígeno profesionales de antígeno no profesionales células blanco, pero ello no fue necesario para la unión a la clase
II. Estos resultados sugirieron que los péptidos presentados por
Células dendríticas Fibroblastos Células epiteliales moléculas MHC clase I y clase II se transportan a través de com-
(varios tipos) (piel) tímicas partimientos intracelulares distintos; las moléculas MHC clase
Macrófagos Células gliales Células epiteliales I interactúan con péptidos derivados de la degradación citosóli-
(cerebro) tiroideas ca de proteínas sintetizadas de manera endógena, mientras que
las moléculas de clase II lo hacen con péptidos que provienen
Células B Células Células endoteliales
pancreáticas vasculares
de la degradación endocítica de antígenos exógenos. En las dos
secciones siguientes se examinan con detalle estas dos vías.

VÍA CITOSÓLICA
± ubicuitina
Antígenos ATP TAP
Complejo Péptidos Retículo Complejo
endógenos citoplásmico endoplásmico péptido-MHC
de proteasoma clase I
Exopeptidasas Amino-
ácidos
VÍA ENDOCÍTICA
Antígenos Compartimientos endocíticos Péptidos Complejo

exógenos Endocitosis péptido-MHC
o clase II
fagocitosis
FIGURA 8-17 Generalidades de las vías citosólica y endocí- jos péptido-MHC son transportados a la membrana celular. El TAP
tica para el procesamiento de antígeno. El complejo proteaso- (transportador relacionado con procesamiento de antígeno) trans-
ma contiene enzimas que rompen enlaces peptídicos y convierten porta los péptidos al retículo endoplásmico. Cabe señalar que el
proteínas en péptidos. Los péptidos antigénicos provenientes de la destino final de la mayor parte de los péptidos en la célula no es
escisión por proteasoma y los de compartimientos endocíticos se ninguna de estas vías, sino más bien su degradación completa en
unen con moléculas MHC clase I y clase II, y después los comple- aminoácidos.
perfecciones que constituyen una gran proporción de los pro-

Antígenos endógenos: ductos que se degradan con rapidez. La vida promedio de las
proteínas celulares es de unos dos días, pero muchas se degra-
vía citosólica dan en un lapso de 10 minutos. La consecuencia del recambio
Las concentraciones de proteínas se regulan de manera cuida- continuo tanto de proteínas normales como de defectuosas es un
dosa en las células eucariotas. Cada proteína está sujeta a un re- torrente de productos de degradación en el interior de la célula.
cambio continuo y se degrada a un ritmo que suele expresarse La mayoría serán degradados a sus aminoácidos constituyentes,
en términos de su vida media. Algunas proteínas (p. ej., factores pero algunos persisten como péptidos en el citosol, y el sistema
de transcripción, ciclinas y enzimas metabólicas fundamenta- inmunitario muestrea éstos y presenta algunos en la superficie
les) tienen vidas medias muy cortas; las proteínas desnatura- de la célula en relación con moléculas MHC clase I. La vía por la
lizadas, plegadas de modo erróneo o con otras anormalidades cual se degradan péptidos endógenos para su presentación con
también se degradan con rapidez. Los productos ribosómicos moléculas MHC clase I utiliza mecanismos similares a los que
defectuosos, o DRiP, son polipéptidos sintetizados con im- participan en el recambio normal de proteínas intracelulares,
a) Subunidad de
enzima proteolítica
NH2
COOH
Proteasoma de 20S Péptidos
b)
O Componente
Grupo ε-amino en la
cadena lateral de lisina C regulador de 19S
Ubicuitina
NH2 Complejo de enzima NH
ubicuitinadora ubicuitina
NH2 COOH ATP AMP PPi H2N COOH Péptidos

Proteasoma de 26S
FIGURA 8-18 Sistema proteolítico citosólico para la degra- a una pequeña proteína llamada ubicuitina. En esta reacción, que
dación de proteínas intracelulares. a) La degradación de proteí- requiere ATP, un complejo enzimático enlaza varias moléculas de
nas plegadas incorrectamente y productos ribosómicos defectuosos ubicuitina con el grupo
-amino de un residuo lisina cerca del ex-
ocurre dentro del conducto central del proteasoma y genera una tremo amino terminal de la proteína. Las proteínas ubicuitinadas
variedad de péptidos. El proteasoma de 20S es una partícula cilíndri- son enviadas para su degradación por el proteasoma de 26S, que
ca larga cuyas subunidades catalizan la rotura de enlaces peptídicos. consiste en el proteasoma de 20S y un componente regulador de
b) Las proteínas intactas por degradar se unen de modo covalente 19S capaz de unirse a los extremos de la unidad de 20S.

pero sigue siendo incierto el modo en que se seleccionan pép- La capacidad de restablecer la expresión de moléculas MHC
tidos específicos. clase I en la membrana mediante alimentación de las células
con péptidos predigeridos sugirió que tal vez la línea de célu-
Complejos de proteasa llamados proteasomas las RMA-S tuviera un defecto en el transporte de péptidos.
Experimentos subsecuentes demostraron que el defecto
generan los péptidos para presentación en la línea de células RMA-S ocurre en la proteína que trans-
Las proteínas intracelulares son degradadas a péptidos cortos porta péptidos del citoplasma al retículo endoplásmico rugoso
mediante un sistema citosólico proteolítico presente en todas (RER), donde se sintetizan las moléculas clase I. Cuando células
las células, llamado en conjunto proteasoma (fig. 8-18a). El RMA-S se transfectaron con un gen funcional que codificaba
proteasoma grande (20S) está constituido por 14 subunidades la proteína transportadora, las células comenzaron a expresar
dispuestas en una estructura con forma de barril formada por moléculas clase I en la membrana. La proteína transportado-
anillos simétricos. Sólo algunas de las subunidades tienen acti- ra, designada TAP (por transportador relacionado con pro-
vidad de proteasa. El ingreso al proteasoma ocurre a través de cesamiento de antígenos) es un heterodímero que abarca una
estrechos conductos en cada extremo. membrana constituida por dos proteínas: TAP1 y TAP2 (fig.
Muchas proteínas marcadas para proteólisis tienen una 8-19a).
proteína pequeña, llamada ubicuitina, unida a ellas (fig. 8-18b).
Los conjugados de ubicuitina y proteína pueden ser degrada-
dos por un complejo de proteasa multifuncional que consiste a) TAP1 TAP2
en un proteasoma de 20S al cual se agrega un componente re-
gulador de 19S. El proteasoma de 26S resultante rompe enlaces
peptídicos en un proceso dependiente de ATP (fig. 8-18b). Se ATP ATP
piensa que la degradación de complejos de ubicuitina y proteí- Citosol
na ocurre dentro del hueco central del proteasoma.
Pruebas experimentales indican que el sistema inmunitario
usa esta vía general de degradación de proteínas a fin de produ-
cir péptidos pequeños para presentación con moléculas MHC
clase I. Además de los proteasomas de 20S ordinarios que resi- Membrana del
den en todas las células, en las células con actividad inmunitaria RER
está presente un proteasoma bien definido del mismo tamaño. Luz
Este inmunoproteasoma, que puede ser inducido por interferón del RER
o TNF-, se encuentra en células infectadas por virus, lo cual
sugiere que podría participar en el procesamiento de proteí- b) Citosol
nas víricas para la presentación clase I. El inmunoproteasoma Aminoácidos
se recambia más rápidamente que los proteasomas ordinarios, Proteína
debido tal vez a que el mayor nivel de degradación de proteínas
Péptidos
en su presencia puede tener consecuencias más allá de marcar
células infectadas por virus. Es posible que la autoinmunidad se Proteasoma
deba a un mayor procesamiento de proteínas propias en células
con altas concentraciones de inmunoproteasomas.
ATP
ADP + Pi
Los péptidos se transportan del citosol TAP
al retículo endoplásmico rugoso
La información respecto al papel del transporte de péptidos (la
Luz del RER Péptido listo para
liberación de péptidos a la molécula MHC) en la vía citosó-
ser cargado en la
lica de procesamiento proviene de estudios de líneas celula- molécula MHC clase I
res con defectos en la presentación de péptidos por moléculas
MHC clase I. Una de estas líneas celulares mutantes, llamada
FIGURA 8-19 TAP (transportador relacionado con procesa-
RMA-S, expresa alrededor de 5% de los valores normales de
miento de antígeno). a) Diagrama esquemático del TAP, un hete-
moléculas MHC clase I en su membrana. Aunque las células rodímero anclado a la membrana del retículo endoplásmico rugoso
RMA-S sintetizan concentraciones normales de cadenas (RER). Las dos cadenas son codificadas por TAP1 y TAP2. El dominio
clase I y microglobulina 2, en la membrana se encuentran citosólico en cada subunidad de TAP contiene un sitio de unión de
pocos complejos con MHC clase I. Un indicio de la mutación ATP, y el transporte del péptido depende de la hidrólisis de ATP.
en la línea celular RMA-S fue el descubrimiento de Townsend b) En el citosol, la unión de LMP2, LMP7 y LMP10 (esferas negras)
y sus colaboradores de que la “alimentación” de estas células con un proteasoma cambia su especificidad catalítica a favor de la
con péptidos normalizó su concentración de moléculas MHC producción de péptidos que se unen a moléculas MHC clase I. Estos
clase I relacionadas con la membrana. Estos investigadores péptidos son transpuestos por el TAP a la luz del RER, donde, en un
sugirieron que podrían requerirse péptidos para estabilizar la proceso mediado por varias otras proteínas, se unirán a moléculas
interacción entre la cadena clase I y la microglobulina 2. MHC clase I.

Microglobulina β2 ERp57 Péptido
+ Salida
del RER
Cadena α Calnexina Molécula MHC clase I Molécula MHC
de MHC unida a calreticulina– clase I
clase I tapasina
Tapasina
Tapasina
Calreticulina Calreticulina
ERp57 ERp57
FIGURA 8-20 Ensamblaje y estabilización de moléculas MHC la unión a la chaperonina calreticulina y a tapasina, que se une al
clase I. Dentro de la membrana del RER, una cadena clase I re- transportador de péptido TAP. Este vínculo promueve la unión de
cién sintetizada se une con calnexina, una carabina (“chaperona” o un péptido antigénico, que estabiliza el complejo molécula clase I-
acompañante) molecular, hasta que a la cadena se une microglo- péptido y permite que se libere del RER.
bulina 2. La unión a microglobulina 2 libera la calnexina y permite
Además de sus múltiples segmentos transmembranales, las ensamblaje de estos componentes en un complejo molecular
proteínas TAP1 y TAP2 tienen un dominio que se proyecta a la de MHC clase I estable que puede salir del RER requiere la
luz del RER, y un dominio de unión de ATP que se proyecta al presencia de un péptido en la hendidura de unión de la mo-
citosol. Tanto TAP1 como TAP2 pertenecen a la familia de pro- lécula clase I. El proceso de ensamblaje comprende varias eta-
teínas del chasis (o estuche) de unión de ATP que se encuentra pas e incluye la participación de carabinas moleculares, que
en la membrana de muchas células, inclusive bacterianas; estas facilitan el plegamiento de polipéptidos. La primera carabina
proteínas median el transporte de aminoácidos, azúcares, io- molecular que participa en el ensamblaje de MHC clase I es la
nes y péptidos dependiente de ATP. calnexina, una proteína residente de la membrana del retículo
Los péptidos que el proteasoma genera en el citosol son endoplásmico. La calnexina se vincula con la cadena clase I
transpuestos por TAP hacia el RER mediante un proceso que libre y promueve su plegamiento. Cuando se une microglobuli-
requiere la hidrólisis de ATP (fig. 8-19b). El TAP tiene afinidad na 2 a la cadena , la calnexina se libera y la molécula clase I se
por péptidos que contienen ocho a 16 aminoácidos. La lon- une a la carabina calreticulina y con tapasina. La tapasina (pro-
gitud óptima de los péptidos para la unión a MHC clase I es teína relacionada con TAP) acerca el transportador TAP a la
de alrededor de nueve aminoácidos, y esta longitud se logra molécula clase I y permite que adquiera un péptido antigénico
por recorte con aminopeptidasas presentes en el ER, como la (fig. 8-20). La tapasina puede existir en una forma multimérica
ERAP. Además, al parecer, el TAP favorece péptidos con ami- de hasta cuatro moléculas, pero aquí se muestra como un mo-
noácidos hidrófobos o básicos en el extremo carboxilo, los resi- nómero por simplicidad. Una proteína adicional con actividad
duos de fijación preferidos para las moléculas MHC clase I. Por enzimática, ERp57, forma un enlace disulfuro con la tapasina
consiguiente, el TAP es optimizado para transportar péptidos y se une de manera no covalente con la calreticulina para es-
que interactuarán con moléculas MHC clase I. tabilizar la interacción y permitir que se liberen la cadena
Los genes TAP1 y TAP2 se mapean dentro de la región del MHC y la microglobulina 2 después de la adquisición del
de MHC clase II, adyacentes a los genes LMP2 y LMP7 (fig. péptido. La proteína TAP (fig. 8-19b) promueve la captura
8-11), y en la población existen diferentes formas alélicas de del péptido por la molécula clase I antes de que los péptidos
estos genes. Las deficiencias de TAP pueden ocasionar un sín- sean expuestos al ambiente luminal del RER.
drome que tiene aspectos tanto de inmunodeficiencia como de Las exoproteasas del ER actuarán en péptidos no unidos a
autoinmunidad (véase el enfoque clínico). moléculas MHC clase I. La ERAP1, una aminopeptidasa del
ER ya mencionada antes, elimina el residuo amino terminal de
los péptidos a fin de que adquieran el tamaño óptimo para la
Los péptidos se ensamblan con MHC unión. La ERAP1 tiene escasa afinidad por péptidos con longi-
clase I auxiliados por carabinas tud menor de ocho aminoácidos. Otra aminopeptidasa del ER,
la ERAP2, puede degradar péptidos de cualquier longitud, y
moleculares por tanto elimina cualquiera que sea demasiado corto para su
Como otras proteínas, los componentes de la cadena y de la unión óptima a moléculas MHC clase I. La actividad de ERAP
microglobulina 2 de la molécula MHC clase I se sintetizan en péptidos libres no unidos a las moléculas de clase I en el
en polisomas a lo largo del retículo endoplásmico rugoso. El ER permite a este compartimiento eliminar péptidos no aptos

EN F O Q U E C LÍ N I C O
diciones normales la actividad de las cé-
La deficiencia de transportadores lulas NK está limitada por la acción de
receptores inhibidores de células asesinas
relacionados con la presentación (KIR, del inglés killer-cell inhibitory recep-
de antígeno (TAP) causa una diversa tors), que transmiten una señal negativa
a las células NK después de la interacción
gama de enfermedades con moléculas clase I (cap. 14). La deficien-
cia de moléculas clase I en pacientes con
BLS relacionado con TAP explica la activi-
dad excesiva de las células NK. La activa-
Desde hace más de 20 años se reco- teo posnasal común en los pacientes más
ción de estas últimas explica además la
noce un padecimiento hasta cierto punto jóvenes promueve las infecciones pulmo-
ausencia de infecciones víricas graves, que
raro denominado síndrome de linfocitos nares bacterianas en años posteriores de
son limitadas por células NK y .
desnudos, o BLS (del inglés bare lympho- la vida. Un hecho notable es la ausencia
Al parecer, el tratamiento más ade-
cyte syndrome). Los linfocitos de pacien- de cualquier infección vírica grave, que es
cuado para las infecciones pulmonares
tes con BLS expresan moléculas MHC en habitual en las inmunodeficiencias que características consiste en antibióticos
concentraciones menores de las normales afectan las células T (cap. 20). A menu- y globulina inmunitaria intravenosa. Los
y en algunos casos carecen por completo do ocurre bronquiectasia (dilatación de intentos de limitar la afección de la piel
de ellas. En el BLS tipo 1 se observa una los conductos bronquiales) y es posible mediante regímenes inmunosupresores,
deficiencia de moléculas MHC clase I; en el que las infecciones recurrentes ocasionen como tratamiento con esteroides o fár-
BLS tipo 2, la expresión de moléculas clase daño pulmonar potencialmente letal. La macos citotóxicos, pueden exacerbar las
II está deteriorada. La patogénesis de un característica más notable de la deficien- lesiones y por consiguiente están contra-
tipo de BLS subraya la importancia de la cia son lesiones necrosantes en la piel de indicados. En varios pacientes se encon-
familia clase I de las moléculas MHC en su las extremidades y la mitad de la cara. traron mutaciones en la región promotora
función doble de prevenir la autoinmuni- Estas lesiones se ulceran y pueden ser de la TAP que impiden la expresión del
dad y defender contra patógenos.
desfigurantes. Es probable que las lesio- gen, lo que sugiere la posibilidad de tera-
En algunos casos de BLS tipo 2 se
nes de la piel se deban a células NK y cé- péutica génica, pero la distribución celular
encontraron defectos en las secuencias
lulas T activadas; el aislamiento de de la clase I es tan amplia que aún no se
promotoras que impiden la transcrip-
células NK de biopsias de piel de varios aclara qué células sería necesario corregir
ción del gen MHC, pero en muchos otros
pacientes apoya esta posibilidad. En con- para aliviar todos los síntomas.
la naturaleza del defecto subyacente se
desconoce. Un estudio reciente identificó
a un grupo de enfermos con BLS tipo 1 por
defectos en los genes TAP1 o TAP2. Las
manifestaciones de la deficiencia de TAP
fueron consistentes en este grupo de
pacientes y definieron una enfermedad
única. Como se describe en este capítulo,
las proteínas TAP son necesarias para la
carga de péptidos en las moléculas de cla-
se I, una etapa esencial para la expresión
de moléculas MHC clase I en la superficie
celular. Los linfocitos de personas con de-
ficiencia de TAP expresan concentraciones
de moléculas clase I bastante más bajas
que los testigos normales. Otras anorma-
lidades celulares incluyen aumento de las
cifras de células asesinas naturales (NK)
y T , y disminución de los valores de
células T CD8. Como se verá, estas
desviaciones en los valores de ciertas cé-
lulas que participan en la función inmu-
nitaria explican razonablemente bien las
manifestaciones de la enfermedad.
Al inicio de la vida las personas con Lesiones granulomatosas necróticas en la mitad de la cara de un paciente con síndrome de defi-
deficiencia de TAP sufren infecciones bac- ciencia de TAP. La deficiencia de TAP produce un trastorno con síntomas característicos de auto-
terianas frecuentes de las vías respirato- inmunidad, como las lesiones de la piel que aparecen en las extremidades y la mitad de la cara,
rias superiores y en el segundo decenio e inmunodeficiencia que causa sinusitis crónica, que a su vez conduce a infección pulmonar
empiezan a presentar infección pulmonar recurrente. [Tomada de S. D. Gadola et al., 1999, Lancet 354:1598, y 2000, Clinical and Experimental Immu-
crónica. Se piensa que un síndrome de go- nology, 121:173.]

para la unión clase I. Como consecuencia de la unión a pépti- Antígeno

dos productiva, la molécula clase I presenta mayor estabilidad
y puede disociarse del complejo con calreticulina, tapasina y
Vesícula
ERp57; salir del ER; y avanzar a la superficie celular vía el com- cubierta con
Reciclaje de
plejo de Golgi. clatrina
receptores
Endosoma temprano
pH 6.0–6.5
Antígenos exógenos: Lisosoma

vía endocítica Complejo de Golgi Endosoma tardío pH 4.5–5.0
pH 5.0–6.0
Las células presentadoras de antígeno pueden internalizar este
último mediante fagocitosis, endocitosis o ambas. Macrófagos
y células dendríticas internalizan antígeno por ambos proce- FIGURA 8-21 Generación de péptidos antigénicos en la vía
endocítica de procesamiento. El antígeno exógeno internalizado
sos, en tanto que la mayor parte de las otras APC no son fa-
pasa a través de varios compartimientos ácidos, en los que se de-
gocíticas, o lo son muy poco, y por consiguiente internalizan
grada en péptidos que por último se vinculan con moléculas MHC
antígeno exógeno sólo por endocitosis (sea endocitosis o pi-
clase II transportadas en vesículas desde el complejo de Golgi. La
nocitosis mediada por receptor). Por ejemplo, las células B in- célula que se muestra en esta figura es una célula B, que internaliza
ternalizan antígeno con gran eficacia por endocitosis mediada antígeno a través de endocitosis mediada por receptor, donde el
por receptor utilizando el anticuerpo de membrana específico anticuerpo unido a membrana funciona como un receptor especí-
de antígeno como receptor. fico de antígeno.
Los péptidos se generan a partir los compartimientos endocíticos, o porciones de ellos, retor-
de moléculas internalizadas en vesículas nan a la periferia de la célula, donde se fusionan con la mem-
endocíticas brana plasmática. De este modo se reciclan los receptores de
superficie.
Una vez que un antígeno se internaliza, se degrada en pépti-
dos dentro de compartimientos de las vías endocíticas de pro-
cesamiento. Como lo demostró el experimento que se muestra La cadena invariante guía el transporte
en la figura 8-16, el antígeno internalizado requiere 1 a 3 h de moléculas MHC clase II a las vesículas
para atravesar la vía endocítica y aparecer en la superficie ce-
lular en forma de complejos péptido-MHC clase II. Al parecer,
endocíticas
la vía endocítica comprende tres compartimientos con acidez Puesto que las células presentadoras de antígeno expresan mo-
creciente: endosomas tempranos (pH 6.0 a 6.5), endosomas léculas MHC clase I y clase II, debe existir algún mecanismo
tardíos o endolisosomas (pH 5.0 a 6.0) y lisosomas (pH 4.5 a que evite que las moléculas MHC clase II se unan al mismo gru-
5.0). El antígeno internalizado pasa de los endosomas tempra- po de péptidos antigénicos que las moléculas de clase I. Cuando
nos a los tardíos y por último a los lisosomas, y encuentra en- una molécula MHC clase II se sintetiza dentro del RER, tres
zimas hidrolíticas y un pH más bajo en cada compartimiento pares de cadenas clase II se unen a un trímero preensam-
(fig. 8-21). Por ejemplo, los lisosomas contienen un conjunto blado de una proteína llamada cadena invariante (Ii, CD74).
único de más de 40 hidrolasas dependientes de ácido, como Esta proteína trimérica interactúa con la hendidura de unión de
proteasas, nucleasas, glucosidasas, lipasas, fosfolipasas y fos- péptido de las moléculas clase II e impide que cualquier péptido
fatasas. Dentro de los compartimientos de la vía endocítica, el derivado de manera endógena se una a la hendidura en tanto
antígeno se degrada en polipéptidos de 13 a 18 residuos, que la molécula clase II se encuentra dentro del RER (fig. 8-22a).
se unen a moléculas MHC clase II y por tanto están protegi- Al parecer la cadena invariante también participa en el plega-
dos contra la proteólisis ulterior. Como las enzimas hidrolíti- miento de las cadenas y clase II, su salida del RER y el envío
cas se activan de manera óptima bajo condiciones ácidas (pH ulterior de las moléculas clase II hacia la vía endocítica de pro-
bajo), el procesamiento de antígeno puede inhibirse con agen- cesamiento desde la red trans-Golgi.
tes químicos que incrementan el pH de los compartimientos La función de la cadena invariante en el envío de molécu-
(p. ej., cloroquina) y también con inhibidores de proteasa (p. ej., las clase II se demostró en experimentos de transfección con
leupeptina). células que carecen de genes codificadores de moléculas MHC
El mecanismo por el que el antígeno internalizado pasa clase II y de la cadena invariante. El marcado con inmunofluo-
de un compartimiento endocítico al siguiente aún no se de- rescencia de dichas células transfectadas sólo con genes de
muestra de modo concluyente. Se sugirió que los endosomas MHC clase II reveló que las moléculas clase II se localizan
tempranos de la periferia se mueven hacia el interior para dentro del complejo de Golgi. Sin embargo, las moléculas cla-
convertirse en endosomas tardíos y al final en lisosomas. De se II se localizaron en estructuras vesiculares citoplásmicas de
manera alternativa, vesículas de transporte pequeñas pueden la vía endocítica en células transfectadas con genes MHC cla-
llevar antígenos de un compartimiento al siguiente. Por último se II y gen de cadena invariante. La cola citoplásmica de la

a) Cadena invariante digerida Los péptidos se ensamblan con moléculas

CLIP liberado MHC clase II por desplazamiento de CLIP
CLIP Péptidos Experimentos recientes indican que casi todos los complejos
αβ
de MHC clase II de cadena invariante se transportan del RER,
+ HLA-DM donde se forman, a través del complejo de Golgi y la red trans-
MHC Cadena Golgi, y luego por la vía endocítica, pasando de endosomas
clase II invariante tempranos a endosomas tardíos y por último a lisosomas. La
HLA-DO cadena invariante se degrada de manera gradual conforme
la actividad proteolítica aumenta en cada compartimiento su-
b) cesivo. Sin embargo, un fragmento corto de la cadena invarian-
α1 te llamado CLIP (por péptido de cadena invariante relacionado
con la clase II) permanece unido a la molécula clase II después
de que la cadena invariante se segmenta dentro del comparti-
miento endosómico. El CLIP ocupa físicamente la hendidura
de unión de péptido de la molécula MHC clase II, y se cree
que impide cualquier unión prematura de péptidos antigénicos
N C (fig. 8-22a).
Se requiere una molécula MHC clase II no clásica, llamada
HLA-DM, para catalizar el intercambio de CLIP por péptidos
antigénicos (fig. 8-22a). Como otras moléculas MHC clase II,
la HLA-DM es un heterodímero de cadenas y . No obstan-
te, a diferencia de otras moléculas clase II, la HLA-DM no es
polimórfica y no se expresa en la membrana celular sino que
β1
se encuentra de manera predominante dentro del comparti-
miento endosómico. Los genes DMα y DMβ se localizan cerca
de los genes TAP y LMP en el complejo MHC del ser humano,
FIGURA 8-22 a) Ensamblaje de moléculas MHC clase II. Den- y DM se expresa en células que expresan moléculas clase II
tro del retículo endoplásmico rugoso, una molécula MHC clase II clásicas.
recién sintetizada se une a una cadena invariante. La cadena in- La reacción entre HLA-DM y el complejo CLIP clase II, que
variante unida evita la unión prematura de péptidos a la molécula facilita el intercambio de este último por otro péptido, se altera
clase II y ayuda a dirigir el complejo hacia los compartimientos en- en presencia de HLA-DO, que se une a HLA-DM y disminuye
docíticos que contienen péptidos derivados de antígenos exógenos. la eficacia de la reacción de intercambio. Igual que HLA-DM,
La digestión de la cadena invariante deja un CLIP, un fragmento HLA-DO es una molécula clase II no clásica y no polimórfica
pequeño que permanece en el surco de unión de la molécula MHC
que también se encuentra en el MHC de otras especies. HLA-
clase II. La HLA-DM, una molécula MHC clase II no clásica que se
DO difiere de HLA-DM en que sólo la expresan las células B y
expresa dentro de los compartimientos endosómicos, media el in-
el timo y, a diferencia de otras moléculas clase II, su expresión
tercambio de péptidos antigénicos por CLIP. La molécula clase II
no clásica HLA-DO puede actuar como un regulador negativo del
no es inducida por IFN-γ. Una diferencia adicional consiste en
procesamiento de antígeno clase II al unirse a HLA-DM e inhibir su que los genes que codifican las cadenas y de HLA-DO no
función en la disociación de CLIP de moléculas clase II. b) Compa- son adyacentes en el MHC como todos los otros pares y
ración de estructuras tridimensionales que muestran el surco de clase II (fig. 8-11).
unión de moléculas de HLA clase II (1 y 1) que contiene diferen- Una molécula HLA-DR3 relacionada con CLIP se aisló de
tes péptidos antigénicos o péptido de cadena invariante relaciona- una línea celular que no expresa HLA-DM y en consecuencia
do con clase II (CLIP). Las líneas rojas muestran DR4 en complejo es defectuosa en el procesamiento de antígeno. La superposi-
con péptido de colágena II, las líneas amarillas son DR1 con péptido ción de la estructura de HLA-DR3 con CLIP en otra molécula
de hemaglutinina de la gripe y las líneas azules son DR3 vinculado DR unida a péptido antigénico revela que CLIP se une a la clase
con CLIP. (La letra N indica el extremo amino terminal, y la letra C, II en la misma forma estable que el péptido antigénico (fig.
el extremo carboxilo terminal de los péptidos.) No se observan di- 8-22b). El descubrimiento de este complejo estable en una cé-
ferencias mayores en las estructuras de las moléculas clase II ni en lula con HLA-DM defectuoso apoya el argumento de que se
la conformación de los péptidos unidos. Esta comparación muestra requiere HLA-DM para el reemplazo de CLIP.
que CLIP une la molécula clase II de manera idéntica a la de los Aunque es cierto que HLA-DO modula la actividad de
péptidos antigénicos. [Parte b de Dessen et. al., 1997, Immunity 7:473- HLA-DM, su función precisa aún se desconoce. Una posibili-
481; cortesía de Don Wiley, Harvard University.] dad es que actúe en la selección de péptidos unidos a moléculas
MHC clase II en células B. DO se presenta en complejo con
DM en estas células, y tal vinculación continúa en los compar-
timientos endosómicos. Las condiciones de mayor acidez de-
cadena invariante contiene señales de clasificación que dirigen bilitan la vinculación DM/DO e incrementan la posibilidad de
el transporte de complejos de MHC clase II de la red trans- unión de péptidos antigénicos a pesar de la presencia de DO.
Golgi a los compartimientos endocíticos. Esta interacción dependiente de pH podría hacer que se

seleccionaran de manera preferencial péptidos unidos clase II na plasmática, donde al parecer el pH neutro permite que el
de los compartimientos lisosómicos en las células B en compa- complejo asuma una forma compacta estable. El péptido se une
ración con otras APC. con tal firmeza en esta forma compacta que es difícil sustituir
Como en el caso de las moléculas MHC clase I, se requiere un péptido unido con moléculas clase II en la membrana por
la unión de péptidos para conservar la estructura y la estabili- otro péptido en condiciones fisiológicas.
dad de las moléculas MHC clase II. Una vez que el péptido se En la figura 8-23 se recapitula la vía endógena (lado izquier-
une, el complejo péptido-clase II es transportado a la membra- do) y se le compara con la vía exógena separada (lado derecho),
Vía endógena Vía exógena

(MHC clase I) (MHC clase II)
Antígeno
endógeno
1
El antígeno endógeno es
degradado por proteasoma.
Retículo endoplásmico
Proteasoma rugoso (RER)
2 1
El péptido se transporta Cadena Las cadenas y del MHC
al RER vía TAP. invariante clase II se unen a una cadena
ERp57 invariante, lo cual bloquea
TAP Calreticulina la unión de antígeno endógeno.
Tapasina
Microglobulina β2 MHC MHC
clase I Calnexina clase II 2
El complejo de MHC se dirige
Péptido a través del aparato de Golgi a
compartimientos de la
3 vía endocítica.
La cadena del MHC clase I
se une a calnexina y después
a microglobulina β2. La 3
Complejo de Golgi La cadena invariante se
calnexina se disocia. degrada y deja el
La calreticulina y la tapasina fragmento CLIP.
se unen. El MHC captura
péptido, y las carabinas Cadena
4
moleculares se disocian. invariante El antígeno exógeno se capta,
CLIP digerida degrada y dirige a
compartimientos de la
vía endocítica.
4
El complejo MHC clase
I-péptido es transportado Antígeno
del RER al complejo de exógeno
Golgi y a la membrana
plasmática. 5
HLA-DM media el intercambio
de CLIP por péptido antigénico.
6
El complejo MHC clase
MHC MHC II-péptido es transportado
clase I clase II a la membrana plasmática.
FIGURA 8-23 Los antígenos endógenos (verde) y exógenos procesamiento determinan que los péptidos antigénicos se unan
(rojos) utilizan vías de presentación de antígeno distintas. El a moléculas MHC clase I en el retículo endoplásmico rugoso o a
modo en que el antígeno penetra en las células y el sitio de su moléculas clase II en compartimientos endocíticos.

ya considerada. El que un péptido antigénico se una a molécu- clase II pasen en cambio a la vía endógena para la carga cla-
las de clase I o clase II es determinado por el modo de entrada se I de péptidos. Éstos son presentados entonces (de manera
en la célula, sea exógeno o endógeno, y por el sitio de procesa- cruzada) en el contexto de moléculas MHC clase I. Entre los
miento. Sin embargo, veremos que estas asignaciones no son mecanismos propuestos para la presentación cruzada se inclu-
absolutas y que en algunas APC los antígenos exógenos pueden yen el intercambio dentro del compartimiento endosómico de
ser presentados por antígenos clase I a través de un proceso péptidos exógenos por otros ya cargados en moléculas clase I
denominado presentación cruzada. en el ER. También es posible que los péptidos exógenos tengan
acceso al ER para pasar por toda la secuencia de procesamiento.
En la actualidad se desconoce si las APC capaces de realizar la
presentación cruzada utilizan este mecanismo como una alter-
Presentación cruzada nativa a la presentación normal de antígeno endógeno, o si es
de antígenos exógenos la vía exclusiva para la presentación por MHC clase I en estas
células. En la figura 8-24 se presenta una vía hipotética para la
En determinados casos, las APC pueden presentar antígeno presentación cruzada; sigue sin definirse el medio exacto por el
exógeno a células T citotóxicas en el contexto de moléculas cual el antígeno logra pasar de la vía exógena a la endógena.
MHC clase I. Este fenómeno de presentación cruzada fue ad- Los ejemplos más claros de presentación cruzada se en-
vertido por primera vez por Michael Bevan, y en fecha más re- cuentran en células dendríticas; no existe certeza acerca de si
ciente Peter Cresswell lo describió en detalle. En él se requiere la presentación cruzada opera en algunas otras APC, aunque
que antígenos internalizados que normalmente serían mane- los primeros informes indican que los macrófagos también
jados por la vía exógena que lleva a la presentación por MHC tienen esta capacidad. Como se expone en el capítulo 14, la
capacidad de las células dendríticas de presentar antígenos de
manera cruzada constituye una gran ventaja para el hospeda-
dor, ya que permite a dichas células capturar virus, procesar
antígenos víricos y generar CTL capaces de atacar virus y célu-
Proteasoma Retículo endoplásmico las infectadas por virus antes de la diseminación sistémica
rugoso (RER) de la infección vírica.
Aunque las células dendríticas carecen de los receptores de
Vía
célula hospedadora específicos que los virus aprovechan para
cruzada
su ingreso, aun así pueden capturar muchos virus distintos
para procesamiento y presentación. Quizá la principal interro-
gante que queda acerca de la presentación cruzada es cómo y
MHC ? ? en qué parte de la célula las dos vías relativamente bien defi-
clase I MHC nidas de presentación de antígeno se fusionan para permitir
clase II que un antígeno exógeno sea presentado como uno endógeno.
Péptido Ésta es un área de intensa investigación, y se espera que haya
respuestas.
Antígeno
exógeno
Presentación de antígenos
Vía Vía
endógena exógena no peptídicos
Hasta este punto, el análisis de la presentación de antígenos se
limitó a antígenos peptídicos y su presentación por molécu-
las MHC clase I y clase II clásicas. Se sabe bien que el sistema
inmunitario también reconoce antígenos no proteínicos, y en
el decenio de 1980 se detectó la proliferación de células T
en presencia de antígenos no proteínicos derivados de agentes
MHC MHC infecciosos. Informes más recientes indican que las células T
clase I clase II que expresan TCR (los receptores de las células T son díme-
FIGURA 8-24 Mecanismo hipotético para la presentación ros de cadenas o ) reaccionan con antígenos glucolípidos
cruzada de antígeno exógeno por moléculas MHC clase I. Este derivados de bacterias como Mycobacterium tuberculosis. Es-
proceso ocurre sólo en determinadas células presentadoras de antí- tos antígenos no proteínicos son presentados por miembros de
geno y permite la unión a MHC clase I de antígenos que se adquie- la familia CD1 de moléculas clase I no clásicas.
ren por fagocitosis o mecanismos endocíticos. En antígeno puede La familia CD1 de moléculas se vincula con la microglo-
ser internalizado por cualquier vía, y es procesado a fin de producir bulina 2 y tiene una similitud estructural general con las mo-
péptidos apropiados para la unión clase I. Los signos de interroga- léculas MHC clase I. Cinco genes codifican moléculas CD1
ción indican tramos inciertos en la vía para la carga de péptidos por humanas (CD1A a E, que codifican los productos génicos CD1a
MHC clase I. a e). Estos genes no se localizan dentro del MHC sino en el

20 kb FIGURA 8-25 Familia de genes CD1

a) CROMOSOMA 1 HUMANO
y estructura de una molécula CD1.
a) Genes que codifican la familia CD1 de
moléculas en el ser humano (arriba) y el
Nombre del gen: CD1D CD1A CD1C CD1B CD1E ratón (abajo). Los genes se separan en dos
grupos con base en la identidad de se-
cuencia; los genes CD1A, B, C y E forman
20 kb el grupo 1; los genes CD1D, el grupo 2. Los
CROMOSOMA 3 MURINO
productos de los genes de color rosa han
sido caracterizados; aún están por definirse
las funciones de los productos de los genes
Nombre del gen: CD1D1 CD1D2
grises. b) Comparación de las estructuras
cristalinas de moléculas CD1 no clásica y
b) clase I clásica H-2Kb de ratón. Obsérvense
CD1 H-2Kb las diferencias en los surcos de unión de
2 2
1 1 antígeno. [Parte b reimpresa de Trends en Im-
munology (antes Immunology Today), Vol. 19,
S.A. Porcelli y R. L. Modlin, The CD1 family of li-
pid antigen presenting molecules, pp. 362-368,
2-m 2-m 1998, con autorización de Elsevier Science.]
3 3
cromosoma 1 (fig. 8-25a). Los genes se clasifican en dos gru- Las células T reconocen ciertas moléculas CD1 en ausencia
pos con base en la homología de secuencia. El grupo 1 incluye de antígenos extraños, y en estas reacciones puede demostrarse
CD1A, B, C y E; CDID se encuentra en el grupo 2. Todas las autorrestricción. El examen de antígenos presentados por mo-
especies de mamíferos estudiadas tienen genes CD1, aunque léculas CD1 reveló que son componentes lipídicos (ácido micóli-
su número varía. Los roedores sólo poseen genes CD1 grupo co) de la pared celular de M. tuberculosis. Estudios más amplios
2, la contraparte del CD1D humano, en tanto que los conejos, de la presentación de CD1 indicaron que estas moléculas tam-
como el ser humano, tienen cinco genes que incluyen los ti- bién podrían presentar un glucolípido (lipoarabinomanano) de
pos tanto del grupo 1 como del 2. La identidad de secuencia de Mycobacterium leprae. Los datos concernientes a la presenta-
CD1 con moléculas clase I clásicas es bastante más baja que la ción de antígeno por CD1 señalan la existencia de una tercera
identidad de las moléculas clase I entre sí. La comparación de vía para el procesamiento de antígenos, una vía con etapas in-
la estructura tridimensional de CD1 del ratón con la molécula tracelulares distintas que no incluye las moléculas que se sabe
MHC clase I H-2Kb muestra que el surco de unión de antígeno facilitan el procesamiento del antígeno clase I. Por ejemplo, las
de las moléculas CD1 es más profundo y voluminoso que el de moléculas CD1 son capaces de procesar antígeno en células con
la molécula clase I clásica (fig. 8-25b). deficiencia de TAP. Datos recientes indican que las moléculas
La expresión de moléculas CD1 varía según el subconjunto; CD1a y 1b se transportan de manera diferente, con CD1a en
los genes CD1D1 se expresan sobre todo en APC no profesio- la superficie o en los compartimientos endocíticos de recicla-
nales y en ciertos subconjuntos de células B. El CD1d1 de ratón je y CD1b y CD1d en los compartimientos lisosómicos. Aún se
se distribuye con mayor amplitud y se encuentra en células T, discute el modo en que la vía CD1 complementa o interseca las
células B, células dendríticas, hepatocitos y algunas células epi- vías clase I y clase II mejor conocidas. Al inicio se pensó que los
teliales. Los genes CD1A, B y C se expresan en timocitos inma- tipos de célula T reactivas a CD1 se limitaban a células T que
duros y APC profesionales, sobre todo las de tipo dendrítico. La expresaban el TCR y carecían tanto de CD4 como de CD8, o
expresión del gen CD1C se observa en células B, pero no así a células T con TCR de una cadena , pero informes recientes
los productos de CD1A y B. Los genes CD1 pueden ser induci- señalan que una gama más amplia de tipos de células T reco-
dos por la exposición a ciertas citocinas como GM-CSF o IL-3. noce células presentadoras de CD1. Pruebas recientes indican
Los patrones de transporte intracelular de las moléculas CD1 que las células T asesinas naturales (células T NK) reconocen
difieren; por ejemplo, CD1a se encuentra ante todo en endoso- moléculas CD1d presentadoras de antígeno autólogo así como
mas tempranos o en la superficie celular, CD1b y CD1d se loca- glucoesfingolípidos bacterianos, lo cual sugiere la participación
lizan en endosomas tardíos, y CD1c se halla en todo el sistema de una respuesta inmunitaria de tipo innato a determinadas
endocítico. bacterias. Esta actividad se considera en el capítulo 14.

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capítulo 8

E n contraste con lo que ocurre en el caso de

■ Organización general y herencia del MHC

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 189 4/29/07 9:11:58 AM

CUADRO 8-1 Haplotipos H-2 de algunas cepas de ratón

CBA AKR, C3H, B10.BR, C57BR k k k k k k

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 191 4/29/07 9:12:02 AM

A/C A/D B/R B/C B/D

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 192 4/29/07 9:12:03 AM

Las moléculas clase I tienen una cadena

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 193 4/29/07 9:12:03 AM

Molécula clase I Molécula clase II

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 194 4/29/07 9:12:04 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 195 4/29/07 9:12:05 AM

La disposición de exones e intrones

FIGURA 8-6 Esquema de genes MHC a) clase I y b) clase II,

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 196 4/29/07 9:12:06 AM

CUADRO 8-2 Unión de péptidos por moléculas MHC clase I y clase II

Dominio de unión de péptido 1/2 1/1

a) MHC clase I b) MHC clase II

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 197 4/29/07 9:12:07 AM

Interacción MHC clase I-péptido 1 2 3 4 5 6 7 8 9

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 198 4/29/07 9:12:09 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 199 4/29/07 9:12:10 AM

mediante varios procesos somáticos, inclusive redisposición Desequilibrio de ligadura

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 200 4/29/07 9:12:11 AM

a) α-1 α-2 α-3

<Pág. 201, Fig. 8-10>

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 201 4/29/07 9:12:12 AM

*Actualmente designado HFE

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 202 4/29/07 9:12:12 AM

el locus H-2M es capaz de unir un péptido propio derivado de

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 203 4/29/07 9:12:13 AM

decir, un individuo heterocigoto expresa los alelos A, B y C de

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 204 4/29/07 9:12:14 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 205 4/29/07 9:12:15 AM

se células T portadoras de receptores que reconocen antígenos

gama de antígenos procesados con que estas moléculas MHC Columna de

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 206 4/29/07 9:12:15 AM

ausencia de una molécula MHC que puede unir y presentar un

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 207 4/29/07 9:12:17 AM

CONDICIONES EXPERIMENTALES ACTIVACIÓN

Fijación APC APC

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 208 4/29/07 9:12:18 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 209 4/29/07 9:12:19 AM

Antígenos Compartimientos endocíticos Péptidos Complejo

perfecciones que constituyen una gran proporción de los pro-

NH2 COOH ATP AMP  PPi H2N COOH Péptidos

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 210 4/29/07 9:12:19 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 211 4/29/07 9:12:20 AM

Microglobulina β2 ERp57 Péptido

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 212 4/29/07 9:12:21 AM

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 213 4/29/07 9:12:22 AM

para la unión clase I. Como consecuencia de la unión a pépti- Antígeno

Antígenos exógenos: Lisosoma

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 214 4/29/07 9:12:23 AM

a) Cadena invariante digerida Los péptidos se ensamblan con moléculas

08 MAQ. CAP. 08-KINDT.indd 215 4/29/07 9:12:24 AM

NH2 COOH ATP AMP PPi H2N COOH Péptidos