UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

CITOCINAS

Asignatura

INMUNOLOGIA
Responsable de asignatura
DR. FERNANDO RODRIGUEZ M.

ALUMNOS:
ANTICONA ROMAN ,KRISTHIE
AREVALO VICENTE ,DANIS MARIELA
DELGADO DEL CARPIO ,MARITZA
DIAZ CASANOVA ,JUAN CARLOS

Turno:

MA – Grupo 1 - Chorrillos

Lima – Perú
2019

1
 INTRODUCCIÓN

Las citoquinas (o citocinas) son un grupo de proteínas de bajo peso molecular que

actúan mediando interacciones complejas entre células de linfoides, células

inflamatorias y células hematopoyéticas. Sus funciones son muy variadas, pero se

pueden clasificar en unas pocas categorías: diferenciación y maduración de células del

sistema inmunitario; comunicación entre células del sistema inmunitario; en algunos

casos, ejercen funciones efectoras directas.

En el pasado reciente hubo un cierto galimatías con la cuestión de su denominación.

Así, muchas de las primeras citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre

leucocitos, por lo que se denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por

monocitos/macrófagos, por lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de

esas sustancias son producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el

uso de esas denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas.

Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con

papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos. En el presente

trabajo corresponde a una recopilación bibliográfica, acompañado de imágenes

diseñado para facilitar la comprensión y desarrollo de las citoquinas, respecto a los

mediadores químicos. El mismo abarca: definiciones, propiedades, clasificaciones,

principales funciones en la respuesta inmune; receptores transmembrana y solubles,

estructura, mecanismo de señalización; quimiocinas: estructura, clasificación y

receptores.

2
 INDICE

INTRODUCCION………………………………………………………………….02

1. Conceptos ……………………………………………………………………………04

2. Clasificación: según estructura, según su forma, según sus

Propiedades biológicas……………………………………………………………….05
3. Efectos, acciones y síntesis………………………………………………………10
4. Propiedades o atributos de las citocinas
5. Citocinas que median y regulan la inmunidad ………………………………….15
6. Clasificación de los receptores de citocinas ……………………………………19
7. Factor de necrosis tumoral y descripción de su receptor……………………..27
8. Interleucinas………………………………………………………………………...31
a. Interleucina 1 y descripción de su receptor
b. Interleucina 6 y descripción de su receptor
c. TNF y descripción de su receptor
d. Interleucina 10 y descripción de su receptor

9. Quimiocinas y descripción de su receptor………………………………………33

10. Interferón: tipos y descripción de su receptor…………………………………34
11. Citocinas que estimulan la hematopoyesis: factores de crecimiento – factor
estimulante colonias: efectos…………………………………………………………37
12. Citocinas y fiebre…………………………………………………………………..37

CONCLUSIONES………………………………………………………………………39

ANEXO………………………………………………………………………………….41

BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………………45

3
 1. Citoquinas:

Las citoquinas son un grupo de proteínas solubles pequeñas secretadas de

bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas y

secretadas en forma transitoria por efecto de un estímulo, durante las

respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de

la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una

cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión

génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta

biológica.

Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares,

principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los

macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en

el sistema específico lo son las células T colaboradoras.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al

lapso de tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos

casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida

media, que a su vez depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A

y U.

Las citocinas Pueden alterar el comportamiento o las propiedades de la propia

célula o de otras células. Son liberadas por muchas células además de las del

sistema inmunitario. Éstas representan el lenguaje universal de las células, y

gracias a ellas las células reconocen lo que está ocurriendo a su alrededor y

4
establecen en consecuencia una respuesta. Las citoquinas participan, entre

otros, en la proliferación y diferenciación celular, la hematopoyesis, la actividad

microbicida, la reacción inflamatoria, la respuesta inmune específica y no

específica, y en procesos relacionados con el desarrollo de los organismos

vivos. Regulan la respuesta inmune, induciendo o inhibiendo la producción de

otras citoquinas y sus respectivos receptores así como activando mecanismos

de transducción de señales en células blanco o sobre ellas mismas. El número

de citoquinas descubiertas ha ido en continuo aumento en los últimos años, así

como los conocimientos en cuanto a los mecanismos regulatorios de éstas. Un

conjunto particular de citoquinas corresponde a la familia de las quimioquinas

las que en total suman actualmente tantas como el resto de las citoquinas. Este

grupo variado de moléculas tienen diferentes designaciones. Un ejemplo

conocido son las interleucinas (IL seguida de un número, IL-2), nombre con las

que se conoce a la mayoría de las citocinas producidas por células T.

2. CLASIFICACIÓN: SEGÚN ESTRUCTURA, SEGÚN SU FORMA,

SEGÚN SU PROPIEDADES BIOLOGICAS

2.2. PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

La mayor parte de las citoquinas han sido caracterizadas en cuanto a:

 Peso Molecular,

 Secuencia de DNA,

5
  Secuencia de aminoácidos, e incluso los genes que codifican para ellas

han sido localizados a nivel de cromosomas tanto en humanos como

en ratón.

Los receptores de las citoquinas y sus mecanismos de acción molecular han

sido también ampliamente estudiados en los últimos años

 La secreción de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado.

 Son muy potentes y actúan a bajas concentraciones. Las citoquinas son

factores proteicos solubles, producidos transitoriamente frente a un

estímulo.

 La producción de citoquinas es controlada a nivel transcripcional y existe

un segundo nivel de control dado por la inestabilidad de los mRNA.

 La acción de las citoquinas es local, pudiendo en algunos casos, ejercer

su función sobre la misma célula productora de la citoquina (actividad

autócrina) o sobre células vecinas (actividad paracrina).

 En algunos casos pueden tener actividad endócrina cuando son

producidas en grandes cantidades y pasan a la circulación (Fig.1)

 Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde

van a ejercer su función, ocasionando un reordenamiento en la

membrana celular que produce la activación de proteínas que Cátedra

de Inmunología. Carrera de Bioquímica y Farmacia. se encuentran en

6
 forma latente en el citoplasma, desencadenando una cascada de

reacciones que lleva a los efectos que se les conoce a las citocinas.

 Poseen una afinidad elevada al receptor.

 Las citoquinas son pleiotrópicas y redundantes, (Fig.2, Fig.3), lo que

quiere decir que una citoquina puede ejercer una actividad funcional

sobre varios tipos celulares y que una determinada función puede ser

realizada por diferentes citoquinas, respectivamente.

 Las citoquinas en general son producidas por una gran variedad de

células, como es el caso de la IL-1 la cual es producida por todas las

células nucleadas.

 Los linfocitos T y los macrófagos son las células que producen la mayor

diversidad de citoquinas, aunque casi cualquier célula es capaz de

producir citoquinas ante determinados estímulos.

 La producción de una citoquina desencadena variadas reacciones.

Induce la secreción de al menos otra citoquina, puede suprimir la

actividad de otras citoquinas o bien puede inducir una cascada de

citoquinas (Fig.4)

 La cantidad de citoquina producida tiene relación con la actividad

biológica de ella misma. A menudo, las citoquinas actúan en sinergia o

en forma antagónica.

7
  Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia

mutuamente. Por ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en

células B el cambio de clase para que produzcan Ig E (Fig.5)

 Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo:

el IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4 (Fig.5).

 Por otra parte, una citoquina puede inducir la expresión de su propio

receptor en la célula que la está secretando o en células vecinas, o bien

puede inducir la expresión de un receptor para otra citoquina.

 Las propiedades de las citoquinas demuestran que existe una red de

interacciones celulares muy compleja y difícil de estudiar en los

organismos vivos.

2.2.1. ESTRUCTURA PROTEICA

Muchas de las citoquinas pertenecen a la llamada familia de las

hemopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a

base de un conjunto de cuatro hélices alfa, con escasos dominios en lámina

beta.

PRINCIPALES TIPOS DE RESPUESTA POR LA ACCIÓN DE LAS

CITOQUINAS

Generalmente actúan como mensajeros intercelulares produciendo:

8
1. Activación de los mecanismos de inmunidad natural: a. activación de los

macrófagos y otros fagocitos. b. activación de las células NK. c. activación de

los eosinófilos, inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado

2. Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células

plasmáticas secretoras de anticuerpos.

3. Intervención en la respuesta celular específica.

4. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.

5. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.

6. Reparación tisular. Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del

antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico. Son varios los

mecanismos que explican esta particularidad: Regulación muy fina de los

receptores de cada citoquina: los receptores se expresan en determinadas

células una vez que éstos han interaccionado con el antígeno Requerimientos

de contactos estrechos célula a célula: la citoquina sólo alcanza

concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda

entre dos células interactuantes, por ejemplo las "bolsas" que se forman en el

complejo TH:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas.

2.2.2. FAMILIAS ESTRUCTURALES DE CITOCINAS.

Citocinas de tipo I: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-

15 y varios factores de crecimiento hematopoyético.

Citocinas de tipo II: IFN (α, β, γ), IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-28, IL-29.

9
Familia de TNF: FNT.  Miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas: IL –

1 y quimiocinas.

Clasificación según el Patrón de Secreción.

 Citoquinas de la respuesta inmune innata.

 Citoquinas de la respuesta inmune especifica.

 Factores de crecimiento hematopoyético.

 Quimiocinas.

3.-PRINCIPALES ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas participan principalmente en la respuesta inmune innata,

reacción inflamatoria, en la respuesta inmune específica o adquirida y en la

hematopoyesis.

Estas actividades se manifiestan en la proliferación y diferenciación celular, la

inducción de la síntesis de proteínas o de mRNA, su participación en la

activación celular, su papel como factores quimiotácticos y también su

participación en fenómenos como la apoptosis.

3.1 INMUNIDAD INNATA

Un organismo puede ser infectado por numerosos tipos de patógenos, para lo

cual se requiere de diferentes medios para su eliminación, además de diversos

mecanismos efectores. Las células implicadas en la inmunidad innata o natural

10
son capaces de desarrollar diferentes funciones y de discriminar en función del

patógeno qué tipo de función efectora debe ser activada.

Estas señales son inducidas por el patógeno sobre las células efectoras de la

inmunidad natural. Cada tipo de célula efectora una vez activada producirá

diferentes citoquinas dependiendo de la naturaleza del patógeno. Estas

citoquinas producidas tempranamente en la infección, determinan finalmente el

tipo de respuesta del sistema inmune específico.

Por lo tanto la inmunidad innata y específica, están integradas en la respuesta

inmune.

3.1.2. INMUNIDAD ANTIVIRAL

Existen dos tipos de respuestas a la infección por un virus. En primer lugar se

estimula la producción de interferones de tipo I, es decir INF-α o IFN-β, los

cuales tienen como función inhibir la replicación viral.

Por otra parte, la infección viral provoca la activación de las células NK las

cuales son capaces de matar una amplia variedad de células infectadas por

virus. Los IFNs de tipo I aumentan además la actividad lítica de las células NK,

las cuales pueden matar en forma más eficaz las células infectadas.

Los macrófagos son las mejores células productoras de IFN-α y por esto se lo

llama interferón leucocitario . El IFN-β consiste de un único producto génico,

localizado en la misma región cromosómica del IFN-α. Estos dos tipos de

interferones presentan muy poca homología estructural, sin embargo se unen

al mismo receptor celular.

11
Los interferones inducen diversos efectos sobre las células

 Inhiben la replicación del RNA o DNA viral mediante la síntesis de

varias enzimas. Esta acción de los interferones es paracrina, es

decir, su acción se lleva a cabo en las células vecinas que no han

sido infectadas. Este efecto es conocido como la inducción del

estado antiviral en el cual la proliferación celular es inhibida.

 Los interferones de tipo I aumentan la expresión de las moléculas

de histocompatibilidad de clase I (MHC clase I) e inhiben la

expresión de las moléculas MHC clase II. Ya que los linfocitos

citotóxicos (LTc) reconocen los antígenos en función de las

moléculas MHC clase I, la acción de este tipo de interferón favorece

el desarrollo de una respuesta inmune específica celular de tipo Th1.

3.1.3. CITOQUINAS E INFLAMACIÓN

La inflamación es una respuesta fisiológica normal al daño, ya sea mecánico o

infeccioso. En las primeras etapas se encuentra localizada, pero luego puede

desarrollarse una respuesta sistémica.

Las principales alteraciones observadas son: coagulación, exudación

plasmática,

activación del sistema del complemento, diapédesis y migración leucocitaria,

activación de células mononucleares y polimorfonucleares y producción de

mediadores solubles, entre ellos citoquinas.

12
Todos los procesos inflamatorios, ya sean de origen inmune u otro, llevan

consigo la activación de macrófagos residentes y la infiltración de leucocitos

desde la sangre. La activación induce cambios en las células entre los cuales

se incluyen la producción de citoquinas. Determinadas citoquinas originan

directa indirectamente la cascada de eventos que genera otros mediadores

esenciales en la respuesta inflamatoria.

De las numerosas citoquinas presentes en el sitio de la inflamación, dos de

ellas, IL-1 y TNF-α, juegan un papel fundamental. Algunas de sus acciones

sobre diversos tipos celulares son: la producción de mediadores lipídicos,

enzimas proteolíticas y radicales libres, todos elementos involucrados en el

daño observado.

IL-1 y TNF-α ejercen su actividad citotóxica sobre tejidos como el endotelio

vascular, el cartílago, los huesos, músculos y las células de los islotes de

langerhans.

Otras citoquinas, tales como el IFN-, IL-3 o GM-CSF, que pueden ser

producidas por otras células presentes o atraídas al sitio de la inflamación, las

cuales actúan amplificando la respuesta inflamatoria y aumentando la

producción de IL-1 y TNF-α por los macrófagos. Las citoquinas producidas en

el sitio de la inflamación participan directamente en el reclutamiento de

leucocitos en el foco inflamatorio (ver más adelante). Este efecto es mediado

por la producción de quimioquinas, tales como IL-8 y MCP-1 (“Monocyte

Chemoattractant Protein”).

13
Además, en células endoteliales, IL-1, TNF-α e IFN-, inducen la expresión de

moléculas de adhesión tales como ICAM-1 (“Intercellular Adhesion Molecule 1”)

y VCAM (“Vascular Cell Adhesion Molecule”) participando de esta manera

directamente en la adherencia de células sanguíneas.

Por otra parte, IL-1, TNF- α e IL-8 alteran la permeabilidad vascular y permiten

una extravasación de proteínas plasmáticas.

La IL-6, muy abundante en los procesos inflamatorios, induce la producción de

las proteínas de fase aguda en los hepatocitos y la respuesta febril junto a IL-1

y TNF-α. Lo mismo ocurre con IL-11 y LIF.

La reacción inflamatoria es inhibida por varias citoquinas antiinflamatorias,

entre las cuales se encuentran TGF β (“Transforming Growth Factor beta”), IL-4

e IL-10 que inhiben la producción de IL-1 y de TNF-α. Los glucocorticoides

tienen igualmente esta capacidad y son producidos por una cascada de

eventos iniciada por IL-1, TNF-α e IL-6 a través del sistema o eje neuro-

endocrino.

Las prostaglandinas inducidas por IL-1 (Fig.8) y TNF-α causan muchos de los

efectos observados en la inflamación. La producción de radicales libres,

principalmente óxido nítrico (NO), es altamente eficiente en la eliminación de

microorganismos.

Sin embargo, el estrés oxidativo provocado por los radicales libres, daña

numerosas

14
células. La producción de NO es inducida fuertemente a través de IL-1 y TNF-α

en células endoteliales, monocitos/macrófagos y fibroblastos.

5. CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD

Citocinas en inflamación

Las principales citocinas que actúan en la respuesta inespecífica o inflamación

son: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), Interleucina

8 (IL-8), Interleucina 12 (IL-12), Interleucina 16 (IL-16) e Interferones. Todas

ellas son proinflamatorias. IL-6 e IL-12, además, actúan en la inmunidad

específica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL-12

estimula la Inmunidad celular citotóxica.

Citocinas en inmunidad celular

Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los antígenos

a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+), los cuales son muy

importantes (si no los principales) moduladores intrínsecos del sistema inmune

regulando las dos vías principales de defensa específica: Celular Vs Humoral, a

través de la secreción de citocinas.

En este momento es relevante mencionar que el pérfil o “set” de citocinas

secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune hacia una

predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro extremo

predominantemente humoral, esas respuestas son antagónicas o excluyentes

entre sí, creando una especie de regulación cruzada muy particular; porque las

15
citocinas que favorecen la inmunidad humoral inhiben las acciones de las

citocinas que ayudan a la inmunidad celular y viceversa. Los linfocitos Th que

inducen respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos

que favorecen las respuestas humorales son Th2.

Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o Th1: Interferón

gamma (IFN-γ) o tipo 2, llamado también interferón Inmune porque sólo es

producido por células inmunológicas activadas; la otra citocina es Interleucina 2

o Factor de Crecimiento de Células T (IL-2 o TCGF). IFN-γ es el principal

activador de macrófagos y células citotóxicas T y NK. Interesantemente IFN-γ

tiene acción en la Inmunidad Humoral, induciendo la producción de IgG. IL-2

fue descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH), es el factor

autocrino de crecimiento de las células T, esencial para mantener viables los

cultivos de linfocitos T, también genera células citotóxicas especialmente NK y

macrófagos antitumorales.

Citocinas de inmunidad humoral

La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos por los

linfocitos B o células plasmáticas, las cuales son moduladas por las siguientes

citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de células B (IL-4 o BCSF),

Interleucina 5 (IL-5), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 10 (IL-10) e interleucina

13 (IL-13). Estas linfocinas son secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos

B, mastocitos, eosinófilos y algunas por macrófagos (IL-6, IL-13).

16
IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta inmune

humoral; en pocas cantidades induce secreción de las subclases de

Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en excesiva cantidad

induce la producción de IgE. Esta citocina antagoniza las acciones biológicas

de IFN-γ, tales como la activación de Mf y el desarrollo de células citotóxicas;

así inhibe las células Th1.

IL-5 es la citocina con rango de acción más reducido al inducir la generación de

Inmunoglobulina A (IgA) y eosinófilos. IL-6 es la mejor estudiada de una familia

de citocinas hematopoiéticas (los otros miembros son de muy reciente

descubrimiento: Interleucina 11, Factor inhibitorio de leucemias (LIF),

Oncostatin M (OSM), Factor neurotrófico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. IL-6 es

una citocina pleotrófica, en inflamación es la más potente inductora de

hepatocitos para la síntesis de reactivos de fase aguda; potencia los efectos de

IL-1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad humoral

tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la diferenciación, proliferación de

linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL-6 es el factor

autocrino de crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma

múltiple, Mixoma cardiaco), también esta elevada en Lupus Eritematoso

Sistémico (autoinmunidad).

Citocinas en homeostasis

Las citocinas actúan en grupos formando secuencias, o cadenas interactivas

en procesos tisulares no inmunológicos como, hematopoyesis, remodelación

ósea y en sitios diversos tales como el desarrollo embrionario fetal. Las células

17
progenitoras hematológicas dependen esencialmente del microambiente de la

médula ósea finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por

(células estromales) para controlar su diferenciación y proliferación hacia

células sanguíneas maduras, aunque es difícil clasificarlas por su

sobreposición funcional, se distinguen tres categorías de citocinas:

1) Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes (multilineales

como Interleucina 3 (IL-3) y el factor estimulante de monocitos y granulocitos

(GM-CSF).

2) Las que actúan en líneas celulares ya definidas o comprometidas hacia

diferenciación (Restringidas o específicas de líneas definidas tales como

Eritropoietina (EPO), eritrocitos, TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos),

M-CSF (monocitos), IL-2 (linfocitos), IL-5 (origina eosinófilos)35.

3) Las que tienen poco efecto por sí solas pero que inhiben o hacen sinergia

funcional de otras citocinas (stem cell factor(SCF), IL-6, IL-1).

6. CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES DE CITOQUINAS

Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se

pueden agrupar en seis familias:

Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios

dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo:IL 1ª, IL 1 B, IL 16.

Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I. Pertenecen

a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este

18
grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-

CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor

estimulador de colonias de Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se

expresa en los PMN como una clase única de alta afinidad (Kd de 199 pM;

entre 300 a 2800 receptores por célula). Los progenitores mieloides, eritrocitos,

células dendríticas, megacariocitos, células plasmáticas, ciertos linfocitos T,

células endoteliales, eosinófilos, macrófagos, monocitos y células mieloides

leucémicas expresan receptores, las dos últimas de afinidad intermedia (Kd de

10 a 40 pM) y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM)

Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores

alfa y beta.

Ejemplos: interferón (IFN-α y β) y el IFN- γ.

Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se

caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de

ligandos: TNF- α, TNF- β, CD40.

Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana,

con 7 hélices alfa insertas en la bicapa lipídica. Interaccionan, con la porción

citoplasmática con proteínas de señalización triméricas (Proteína G) que unen

GTP. Ejemplos: IL-8, RANTES, PAF ( Factor activador de plaquetas)

Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a ésta

familia TGF α y TGF β.

19
La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen

a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas)

Todos sus miembros tienen, en común, una proteína anclada a membrana, con

un dominio extracelular en el que hay al menos un motivo característico

llamado CCCC (cuatro cisteínas cercanas en posiciones equivalentes) y el

llamado motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser)

Tras su porción transmembrana se encuentra una larga cola citoplásmica con

ciertas tirosinas susceptibles de fosforilación.

La mayor parte de los receptores de clase I poseen dos proteínas de

membrana:

Cadena alfa, que es la subunidad específica de la citoquina, sin capacidad de

enviar señales al citoplasma;

Cadena beta, una subunidad transductora de señal, que a menudo no es

específica de una sola citoquina, sino que es compartida por receptores de

otras citoquinas, este hecho permite explicar dos cualidades a las que ya

hemos aludido: la redundancia y el antagonismo.

Esta cadena beta es del tipo que hemos descrito más arriba (motivos CCCC y

WSXWS)

Por ejemplo: consideremos los receptores de IL-3, IL-5 y GM-CSF, comparten

el mismo tipo (llamado KH97) de cadena β.

20
Cada una de las tres citoquinas citadas, al tener receptores que tienen el

mismo tipo de cadena beta, provocan los mismos efectos biológicos

(redundancia): proliferación de eosinófilos y degranulación de basófilos.

Las tres citoquinas compiten entre sí por la unión de un número limitado de

cadenas beta con las alfa específicas de cada receptor. (efectos antagónicos)

La orquestación simultánea de varias respuestas y la redundancia del sistema

inmunitario queda quizá mejor ilustrada a través de la estructura de algunos de

los receptores de interleucinas. El receptor de la IL-2 consta de tres cadenas:

alfa, beta y gamma. La expresión de las tres cadenas da lugar al receptor de

IL-2 de alta afinidad; La expresión de las cadenas beta y gamma da lugar sólo

a un receptor de IL-2 de afinidad intermedia, La cadena alfa representa sólo un

receptor de afinidad baja. Recientemente se ha demostrado que las

mutaciones o eliminaciones de la cadena gamma del receptor de la IL-2

constituyen la base molecular de la inmunodeficiencia grave combinada ligada

al cromosoma X (IDGC).

Resulta interesante señalar que las mutaciones de las cadenas alfa o beta del

receptor de la IL2 no dan lugar a la IDCG (al menos en modelos animales).

Esta aparente discrepancia se debe a que la cadena gamma del receptor de la

IL-2 es también parte del complejo receptor para la IL-4, la IL-7, la IL-9 y la IL-

15; esta cadena se denomina ahora cadena gamma común (γc) El receptor de

la IL-15 comparte las cadenas beta y gamma con el receptor de la IL-2. La

cadena α del receptor de la IL-13 es idéntica a la cadena alfa del receptor de la

IL-4.

21
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidación de la

ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula

diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son

responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general

que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II:

1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor

(cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la

dimerización de sus receptores, lo que coloca cercanas a sus respectivas colas

citoplásmicas.

2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se

unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se

esas quinasas se activan.

3. Las JAK se autofosforilan.

4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor,

5. Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (transductores de señal y

activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de

las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.

6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del

receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas

22
fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir

nuevos monómeros de STATs)

8. Los dímeros de STAT fosforilados emigran al núcleo de la célula, donde

actúan ahora como activadores de la transcripción de ciertos genes, al unirse a

secuencias especiales en la parte 5’ respecto de las porciones codificadoras.

MECANISMO DE REGULACIÓN DE CITOQUINAS

El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de

linfocitos TH1 y TH2 determina los efectos biológicos diferenciales durante el

curso de la respuesta inmune. Las dos poblaciones linfocitarias están sujetas a

finos controles cruzados. Las células TH1: producen IL-2, IFN- γ y TNF-β. Son

responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos TC e

hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos

intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias)

Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como

colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para

responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas

en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5

activa a los eosinófilos)

En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta

inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y

TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de

citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es

23
superior el nivel de las de TH2. Un punto importante en todo esto es la

existencia de una regulación cruzada entre TH1 y TH2:

El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.

Por su lado, la IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-

gama por parte de las TH1. Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10

produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células

presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel

de activar a las TH1 (Recordemos: MHC-I: determinan glucoproteínas de

membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas, que sirven para

presentar antígenos peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T

citotóxicos (TC); MHC-II: determinan glucoproteínas de membrana de células

presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B), y que

sirven para presentar antígenos peptídicos a linfocitos T)

Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del

óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos

macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas.

Este fenómeno de regulación negativa cruzada explica las ya antiguas

observaciones de que existe una relación inversa entre la producción de

anticuerpos y la hipersensibilidad de tipo retardado.

Obsérvese que los macrófagos y otras células presentadoras de antígeno

también producen citoquinas (como la IL-12, descubierta hace relativamente

poco tiempo) que regulan a su vez funciones inmunes efectoras (ver tabla l).La

24
IL-12 se produce en macrófagos activados en respuesta a infecciones

bacterianas o de protozoos. Esta citoquina provoca la proliferación de células

NK y TH1, que aumentan la producción de IFN- γ. Este interferón inmune

ayuda en la mayor activación de macrófagos. De esta forma se cierra este

circuito de retrorregulación positiva entre macrófagos y TH1, destinado a

potenciar funciones efectoras de la rama celular de la inmunidad.

Por otro lado, los macrófagos se ven inhibidos por IL-4 e IL-10 secretadas por

los TH2 (de nuevo una manifestación de la inhibición cruzada entre la rama

especializada en la respuesta humoral y la centrada en la respuesta celular

ante parásitos intracelulares)

Otro aspecto que va quedando claro igualmente es que la predominancia de

una u otra de las dos subpoblaciones de linfocitos TH depende a su vez del

microambiente de citoquinas en que ocurriera la activación y maduración inicial

a partir de linfocitos en reposo: por ejemplo, in vitro se ha visto que si un TH se

activa por antígeno en presencia de IL-4, se desarrolla hasta TH2, mientras que

si el entorno de activación es rico en IFN- γ, se desarrolla hasta TH1.

Mecanismos regulatorios adicionales: antagonismos fisiológicos La actividad

biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de

antagonistas: Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste. Los

que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta. Como ejemplo de

bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL1Ra),

que bloquea la unión de IL-1α o IL-1β. Desempeña un papel en la regulación

de la intensidad de la respuesta inflamatoria. En la actualidad se está

25
investigando su potencial clínico en el tratamiento de enfermedades que cursan

con inflamación crónica. NOTA: las dos citocinas clave en la patogénesis de la

Artritis Reumatoidea (AR) son la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis

tumoral alfa ( TNF-α) Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones

solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo

una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular

libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.

Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R,

IFN- γ R, TNF-α R, TNF-β R. El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión

soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación

crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-

terminales de la subunidad alfa. Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo

su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone

un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se

usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación

crónica, p. Ej. de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA.

Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión

del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e

inactivan a las citoquinas. Por ejemplo, los poxvirus codifican una proteína

soluble que se une al TNF-α, y otra que se liga a la IL-1. Con ello logran reducir

el alcance e intensidad de los mecanismos inflamatorios naturales que forman

parte de la defensa del hospedador.

26
7. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL

El factor de necrosis tumoral (TNF) tiene un importante rol en el sistema

inmunitario del huésped. Es un mediador de la inflamación local, vital para

mantener localizadas las infecciones.

La liberación de TNF-α produce activación local del endotelio vascular,

liberación de óxido nitroso con vasodilatación y aumento de la permeabilidad

vascular. Esto lleva al reclutamiento de las células inflamatorias,

inmunoglobulinas y complemento, provocando la activación de los linfocitos T y

B. También aumenta la activación y adhesión plaquetaria y, probablemente, la

oclusión vascular sea la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene el

nombre.

Las acciones del TNF se deben a sus ligaduras a 2 receptores celulares

diferentes que se hallan en células distintas como neutrófilos, células

endoteliales y fibroblastos. Además estos receptores se encuentran en estado

solubles en el suero y en el líquido sinovial.

Aunque localmente los efectos del TNF-α son benéficos, sistemáticamente son

desastrosos llevando a síndromes como el shock séptico y la coagulación

diseminada.

Son posibles dos nuevos enfoques para disminuir la actividad de TNF:

tratamientos con anticuerpos anti-TNF-α y la administración de receptores

solubles de TNF

27
Ambas formas del TNF tienen funciones similares. El TNF-a es producido sobre

todo por los macrófagos y ejerce sus efectos sobre las células tumorales e

inflamatorias. El TNF-b es excretado por algunas células T en particular por las

células T citotóxicas y las células colaboradoras (Helpers) y también ataca

células tumorales en las que induce efectos citotóxicos.

El TNF-a. pertenece a la familia de las citokinas que estimulan las reacciones

agudas. Es un glicoproteína de 185 aminoácidos procedentes de un precursor

de 212 aminoácidos que se hidroliza mediante la denominada TACE (enzima

de conversión del TNF-a). Los monocitos expresan varias isoformas del TNF-a

con pesos moleculares que oscilan entre 21.5-28 kDa, isoformas que difieren

en equeñas alteraciones post-translacionales de la glicosilación y

fosforilización. El gen que codifica el TNF se encuentra en el locus 7p21-p14 y

tiene una longitud de 5 kb. El TNF-a se presenta en forma de trímeros que

pueden estar unidos a membranas celulares (se habla entonces de mem-TNF-

a) o en solución (s-TNF-a) (*)

El TNF-a es producido por numerosas células, influyen los monocitos,

fibroblastos y células epiteliales. Otras células que lo producen al ser

estimuladas son los macrófagos, células T y linfocitos V, granulocitos, células

musculares lisas y queratinocitos. Las células del glioblastoma producen

grandes cantidades de TNF-a. Son estímulos fisiológicos para la secreción de

TNF-a las endotoxinas bacterianas, la interleukina IL-1, el factor de crecimiento

derivado de las plaquetas PDGF y la oncostatina M. En los fibroblastos, la

28
producción del TNF-a es inducida por el factor de crecimiento neuronal, y en

las células endoteliales, epiteliales y fibrosblásticas por la IL-17.

RECEPTORES

Se conocen dos receptores para el factor de necrosis tumoral denominados

TNF-R1 (o CD120a) y TNF-R2 o (CD129b) de 55 y 75 Kdaltons,

respectivamente. El TNF-1 es una proteína glicosilada de 455 aminoácidos de

los cuales 171 se encuentran en la porción extracelular. Es receptor está

estructuralmente relacionado con el NGF (factor de crecimiento neuronal) y con

el antígeno humano CD-40. La porción intracelular del TNF-R1 contiene el

llamado "dominio" de muerte que está implicado en los procesos que llevan a la

muerte celular programada.

El receptor TNF-R1 se une preferentemente al TNF soluble y posee un dominio

de muerte que regula la apoptosis. Por el contrario, el TNF-R2 tiene una mayor

afinidad hacia el mem-TNF, careciendo de dominio de muerte. Sin embargo, el

TNF-R2 también puede iniciar la muerte celular estimulando el TNF-R1. Los

dos receptores puede activar las vías de transducción de señales del factor

nuclear kappa B o de las kinasas activadas por proteínas mitogénicas. Estas

opciones de múltiples señales permiten al TNF el promover una gran variedad

de respuestas celulares, como la apostosis en la proliferación celular, o la

movilización de los leucocitos.

Los receptores para el factor de necrosis tumoral se encuentran en las células

mononucleares, la membrana sinovial, la sangre periférica y el líquido sinovial.

29
También existen receptores libres en solución que han sido excretados por los

mononucleares. En algunas enfermedades como la artritis reumatoide, el lupus

sistemico eritematoso, la esclerosis múltiple y en algunas formas de

osteoartritis los receptores al TNF solubles son más abundantes de lo normal.

Este mayor número de receptores "captura" un cierto número de moléculas de

TNF, quedando menos de estas para activar las células mononucleares. En

cierto modo, los receptores solubles al TNF actúan como inhibidores naturales.

Existe una relación entre los niveles de receptores solubles y la intensidad de la

enfermedad.

8. LAS INTERLEUCINAS.

Son proteínas solubles de bajo peso molecular mediadoras de crecimiento

celular, inflamación, inmunidad, diferenciación y reparación, entre otras

actividades. Además de las células del sistema inmune, las citocinas son

producidas por diferentes tipos celulares durante la activación de la inmunidad

innata y adquirida. Son el principal medio de comunicación intracelular ante una

invasión microbiana. Las citocinas sirven para iniciar la respuesta infamatoria, y

para definir la magnitud y naturaleza de la respuesta inmune específica .

INTERACCIONES ENTRE INTERLEUCINAS Y CÉLULAS EN LA

RESPUESTA INMUNE INNATA:

Los agentes patógenos generalmente deben atravesar la barrera epitelial para

poder multiplicarse dentro de los tejidos y así producir enfermedad. Las

30
defensinas y los otros péptidos son unas de las primeras líneas de defensa

contra microorganismos. El mecanismo de toxicidad para estas moléculas,

consiste de una rápida permeabilización de la membrana celular del invasor .

Otras proteínas importantes, son los anticuerpos naturales, los cuales evitan la

propagación de infecciones por vía sanguínea . Por otro lado, la respuesta

hepática es activada por IL-1, IL-6 y TNF provocando el incremento sérico de

las proteínas de fase aguda. La respuesta de los hepatocitos es modulada por

el cortisol, el cual es producido en el SNC tras el estímulo de éstas mismas

interleucinas, que a su vez regulan la reacción febril. Además, la vía alterna del

complemento también participa en la fase efectora, ya sea a través de la

formación del complejo de ataque de membrana o por la atracción de células

inflamatorias.

Las citocinas IL-1 y TNF-a promueven la expresión de moléculas de superficie

tales como ICAM y Selectinas sobre células endoteliales, para contribuir a la

acumulación de leucocitos en sitios locales de inflamación . Además, el TNF-a

activa al endotelio vascular e incrementa su permeabilidad, lo cual provoca un

incremento en la entrada de IgG, complemento y células a los tejidos e

incrementa el fluido de drenaje hacia los nódulos linfoides. Una vez atraídas las

células, el TNF-a estimula a neutrófilos, eosinófilos y fagocitos mononucleares

para lisar microbios. Los neutrófilos son la principal línea de defensa contra

hongos, ya que además de la fagocitosis presumiblemente liberan especies

oxigeno reactivas y enzimas lisosomales para ocasionar la eliminación del

patógeno. En hepatocitos, el TNF-a aumenta la síntesis de proteína amiloide A,

31
mientras la IL-6 estimula la síntesis de fibrinógeno ante los estímulos

inflamatorios .

Cuando el estímulo para la producción de IL-1, IL-6 y TNF-a es

suficientemente fuerte y grandes cantidades de estas citocinas son producidas

y entran a la sangre, funcionan como pirógenos endógenos, es decir provocan

fiebre. El TNF-a en particular, inicia el debilitamiento metabólico o caquexia.

La IL-6 además sirve como factor de crecimiento para las células B activadas,

en la fase tardía de su diferenciación . Asimismo, durante la enfermedad activa,

los mastocitos y basófilos son activados para secretar una diversidad de

mediadores inflamatorios los cuales incluyen histamina, proteasas neurales,

prostaglandinas y leucotrienos, así como una variedad de interleucinas y

quimiocinas involucradas en el reclutamiento y activación de leucocitos .

Las regulación de esta intrincada red de citocinas está controlada

principalmente por la IL10 . Su función es interferir la síntesis de las citocinas

TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6 y GM-CSF por células T y regular negativamente la

síntesis de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a por macrófagos.

. La IL-10, sobreregula la expresión de MHC clase II, soporta el crecimiento y la

producción de inmunoglobulinas en células B. La IL-10 inhibe las funciones

accesorias de los macrófagos en la activación de las células T, este efecto se

debe a la expresión reducida de las moléculas MHC clase-II y de las moléculas

coestimuladoras B7-1 y B7-2.

32
9. RECEPTORES DE QUIMIOCINA.

Los receptores de quimiocina están acoplados a receptores de proteínas g con

siete dominios transmembrana que se encuentran en la superficie de los

leucocitos. Se han descubierto diecinueve receptores de quimiocina distintos

hasta ahora, que se dividen en cuatro familias dependiendo del tipo de

quimiocina al que se unen; los receptores CXCR se unen a quimiocinas CXC,

los receptores CCR se unen a quimiocinas CC, los CX3CR1 se unen a la única

quimiocina CX3C (CX3CL1), y el receptor XCR1 se une a las dos quimiocinas

XC (XCL1 y XCL2). Comparten muchas características estructurales: en primer

lugar, son similares en tamaño (alrededor de 350 aminoácidos), tienen un

extremo N terminal corto y ácido, siete dominios transmembrana helicoidales

con tres bucles hidrofílicos intracelulares y tres bucles hidrofílicos

extracelulares, y un extremo C terminal intracelular que contiene los residuos

de serina y treonina, necesarios para la regulación. Los primeros dos bucles de

receptores de quimiocina extracelulares tienen cada uno un residuo de cisteína

protegido que permite la formación de un puente disulfuro entre estos dos

bucles. Las proteínas G se acoplan al C terminal de los receptores de

quimiocina para permitir la señalización intracelular después de la activación

del receptor, mientras el dominio N terminal del receptor de quimiocina

determina la especificidad de unión del ligando.

10. INTERFERONES

33
Los interferones son glicoproteínas que pertenecen a la gran clase de proteínas

conocidas como citocinas, moléculas empleadas para la comunicación entre

células para desencadenar a las defensas protectoras del sistema inmune que

participan en la erradicación de patógenos. Los interferones obtienen su

nombre por su capacidad de “interferir” con la replicación viral al proteger a las

células de infecciones virales. Los Interferones también tienen varias otras

funciones: activan células del sistema inmune, como las células asesinas

naturales y los macrófagos; incrementan las defensas del hospedador al

regular el incremento en la presentación de antígeno a través del aumento en

la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC). Algunos de los síntomas de las infecciones, tales como la fiebre, dolor

muscular y síntomas similares a los de la gripe también son causados por la

producción de IFNs y otras citocinas.

Más de veinte genes y proteínas de IFN han sido identificados en animales,

incluyendo humanos. Usualmente se dividen en tres clases: IFN tipo I, IFN tipo

II e IFN tipo III. Los IFNs que pertenecen a las tres clases simultáneamente son

importantes para combatir infecciones virales y para la regulación del sistema

inmune.

tipo I: Todos los IFN tipo I se unen a complejos de receptores en superficies

membranales conocidos como el receptor IFN-α/β (IFNAR), que consiste en

cadenas de IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en los

humanos son IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ y IFN-ω.[4] En general, los

interferones de tipo I se producen cuando el cuerpo reconoce que un virus lo ha

34
invadido. Son producidos por fibroblastos y monocitos. Sin embargo, la

producción de IFN-α es bloqueada por otra citocina conocida como

Interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de tipo I activan moléculas

que previenen que el virus produzca y replique su ARN y ADN. En general, los

IFN-α se pueden usar para tratar infecciones de Hepatitis B y C, mientras que

los IFN-β se pueden usar para tratar esclerosis múltiple.

tipo II (IFN- γ en humanos): Éste también es conocido como el inmune, y es

activado por la Interleucina-12. Además, los interferones del tipo II son

liberados por linfocitos T colaboradores, de tipo 1 específicamente. Sin

embargo, bloquean la proliferación de linfocitos colaboradores de tipo 2. Lo

anterior resulta en la inhibición de la respuesta inmune Th2 (linfocitos

colaboradores de tipo 2), y una posterior inducción de respuesta inmune Th1, lo

que lleva al desarrollo de enfermedades debilitantes como la esclerosis

múltiple. Los IFN tipo II se unen al receptor IFNGR, que consiste de cadenas

IFNGR1 e IFNGR2, y tiene un receptor diferente al del IFN tipo I.

tipo III: Éstos señalizan a través de un complejo de receptores que consiste en

IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12).

Aunque fue descubierto más recientemente que los IFN de tipo I y II,

información reciente demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos

tipos de infecciones virales.

En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar

la respuesta inmune. La expresión de IFNs tipo I y III puede ser inducida en

virtualmente todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes

35
virales, especialmente ácidos nucleicos, a través de receptores endosomales y

citoplasmáticos; mientras que el IFN tipo II es inducido por citocinas como la IL-

12, y su expresión está restringida a las células inmunes como los linfocitos T y

las células asesinas naturales (NK).

11. CITOQUINAS Y HEMATOPOYESIS

Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la

hematopoyesis de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones

inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Las más importantes

son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrófago (GM-CSF), Factor

Estimulador de Células Precursoras, Factor Estimulador de Macrófagos (M-

CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina.

12. Citocinas y Fiebre

La inducción de la fiebre es un fenómeno complejo iniciado por pirógenos

exógenos. Estos desencadenan la liberación por parte de los leucocitos

sanguíneos de una cascada de citocinas pirógenas como el TNF-a, IL-1 e IL-6

(pirógenos endógenos), liberadas principalmente por macrófagos y monocitos,

así como por las células de Kupffer del hígado. En el centro termorregulador

hipotalámico (núcleo preóptico del hipotálamo anterior) estas citocinas inducen

la síntesis por las neuronas de PGE2, mediador final de la respuesta febril. Los

pirógenos exógenos también pueden estimular la síntesis de citocinas

pirógenas por parte de las microglías y células gliales. No obstante, las fibras

36
nerviosas vegetativas periféricas, estimuladas por pirógenos endógenos,

también pueden enviar señales informativas de la fiebre al centro

termorregulador. Las citocinas inflamatorias son moduladas por el TGF-b. En

caso de fiebre, este equilibrio se desplaza a favor de las citocinas inflamatorias.

Determinados medicamentos homeopáticos antihomotóxicos son capaces de

aumentar la producción de TGF-b mediante una reacción de asistencia

inmunológica y, de este modo, propiciar el descenso de la fiebre.

CONCLUSIONES:

-Las citocinas son sustancias de naturaleza proteica capaces de mediar e

interactuar entre diferentes células, son las primeras denominaciones hacían

referencia a las células que las producían; como las linfocinas, monocinas o

interleucinas según fuesen producidas por los linfocitos, los monocitos-

macrófagos o los leucocitos polimorfonucleares. Estas células determinar que

tales sustancias son producidas por diferentes tipos celulares del sistema

inmune (macrófagos, linfocitos T, NK) y células no inmunes (fibroblastos,

37
células endoteliales) por lo que se le confiere un nombre más amplio:

citoquinas o citocinas.

-Las citocinas, aunque pueden ser distintas entre sí, son sintetizadas

generalmente por células del sistema inmune, tienen bajo peso molecular, a

menudo glicosiladas y monoméricas, son producidas de novo cuando comienza

la activación célula y tienen una vida media muy limitada.

-Los principales productores son macrófagos (regulan la respuesta innata) y

Linfocitos T (respuesta específica) Estas moléculas sólo activan a las células

con receptores específicos para ellas.

- Dentro de este nombre se agrupan: quimiocinas, interleucinas, interferones y

factores estimuladores de colonias, factor necrótico de tumores, factores de

crecimiento transformante.

-Las citoquinas son pequeñas proteínas que facilitan varios procesos

diferentes, desde la cicatrización de una herida, hasta combatir con diferentes

virus. Son capaces de desencadenar diversos procesos bioquímicos, pero

difieren en que son producidas por casi todas las células del cuerpo, no por

órganos específicos.

38
ANEXOS

39
FIGURA Nro 1

40
FIGURA Nro 2

FIGURA Nro 3

41
Figura nro 4

42
FIGURA NRO 5

FIGURA NRO 6

BIBLOGRAFIA

43
1. Inmunología celular y molecular, Abul K. Abbas, Andrew H. H. Lichtman,
Shiv Pillai, 8va. Ed Elsevier España, 2015 (español)

2. Tratado de fisiología médica. Hall JE. Guyton y Hall. Elsevier España; 2016.
Capitulo 34 - 36

3. Roitt Inmunología Fundamentos. Peter Delves, Seamus Martin, Dennis

Burton, Ivan Roitt. 12va Ed. Editorial Medica Panamericana Argentina,

2014 (español)

4. Harrison. Principios de medicina interna. Dennis L. Kasper. 19va Ed.

McGraw-Hill Interamericana, 2016. Parte 15: Trastornos inflamatorios y

reumatológicos mediados por inmunidad. pág. 2103 - 2250 (ingles)

5.http://www.aulavirtual exactas.dyndns.org/claroline/backends/download.php?
url=L01FRElBRE9SRV

6.Campbell. Molecular targets in immune-mediated diseases: the case of

tumour necrosis factor and rheumatoid arthritis. Immunology and Cell Biology

(2003) 81, 354–366

7. Hernández-Urzúa. Centro de Investigación en Inmunología y Dermatología

(CIINDE), Universidad de Guadalajara.

http://www.uady.mx/~biomedic/rb011248.pdf

8.Argente, Semiología Medica . Octava ed .Argentina: Medica

Panamericana; 2008.

 9.Gronda, Respuesta inespecífica y la mediada por células . Medicina. (53

ed.). Argentina: 1983.

44
45