Ontogenia del

Sistema Inmune

Dr. Manuel Gómez Guerrero

Facultad de Ciencias Medicas
UNAN-MANAGUA.

C. M Lützelschwab, 2006
 Objetivos

1. Explicar la ontogenia del sistema

inmune
2. Describir los órganos y elementos
celulares del sistema inmune
3. Explicar la genética del sistema
inmune

C. M Lützelschwab, 2006
 ONTOGENIA DEL SISTEMA INMUNE

1. Introducción
2. Hematopoyesis
 2da semana Islotes
sang.
saco vitelino.
 6ta semana Hígado
 3er y 5to mes
Bazo(trans)
 Después nacimiento
Médula Ósea
(único) C. M Lützelschwab, 2006
 Progenitor Eritrocito
eritroide
Plaquetas
Progenitor
Megacariocito
mieloeritroide Basófilo
Mastocito

Progenitor
Célula cebada
mieloide
Eosinófilo

Célula madre
hematopoyetica En banda Neutrófilo
Progenitor granu-
locito-monocito
Monocito M

Linfocito
B

Célula madre NK
linfoide
Linfocito
T 2006
C. M Lützelschwab,
 Timo-----Linf.T
Médula ósea---Linf.B
Primarios
Función: Maduración,
(centrales)
Proliferación y
diferenciación sin
estimulo antigénico
Organos
Linfoides

Ganglios linfáticos,
Bazo, MALT,
Secundarios Amigdalas
(perifericos) Función:
Proliferación después
del estimulo
antigénico
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Órganos Linfoides
Primarios
MEDULA OSEA

 Pájaros Bursa de
Fabricio: Sitio de maduración
de los linfocitos B.
 Mamíferos Equivalente
Mé- dula Ósea: con varios
sitios de maduración y
diferenciación.

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de linfocitos
 Linfocitos son las
únicas células del
cuerpo con una alta
diversidad de
receptores capaces
de reconocer a una
amplia variedad de
antígenos
 Diversidad generada
durante el
desarrollo
 Responder frente a
los agentes
extraños, con alta
especificidad
(respetando la C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenias de
linfocitos
Elementos que
participan
Célula progenitora pluripotencial
Mediadores solubles
Interacción entre las células
linfoides con elementos del
microambiente
C. M Lützelschwab, 2006
 Elementos del
sistema inmune
 Microambiente dado por los
órganos linfoides primarios y
secundarios
 MHC-I y MHC-II
 Moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y II
 Receptor de linfocitos T (TCR)
 Receptor de linfocitos B (BCR)
 Mediadores solubles (Ej.
Interleukinas) C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de los linfocitos

 El desarrollo de los linfocitos depende

de tres procesos básicos:
 Migración y proliferación
 Diferenciación: adquisición de fenotipos
maduros
 Selección del repertorio: células específicas a
los antígenos (Ag) extraños y restringidas por
las moléculas de histocompatibilidad (MHC)
propias.

C. M Lützelschwab, 2006
 Uno de los objetivos
fundamentales de la ontogenia:
Formación de receptor antigénico funcional
en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)

BCR TCR

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de linfocitos B
• El repertorio de células se
genera por recombinaciones
de segmentos de los genes
del receptor de linfocito B
(BCR)
• Están sujetos a mecanismos
de selección positiva y
negativa

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
ORIGEN GENETICO DE LAS INMUNOGLOBULINAS

Tipo cadena Cromosoma

Cadenas H: 14
Cadenas k: kappa 2
Cadenas l: lambda 22
Existe una gran variedad de anticuerpos. Esta gran
variedad se obtiene como consecuencia de la
reordenación y la mutación de los genes.

Existen dos tipos de cadenas L (l y k) y cinco tipos de

cadenas H (a, d, e, g y m), que dan lugar a los cinco
isótopos de inmunoglobulina existentes: IgA, IgD, IgE,
IgG e IgM.
C. M Lützelschwab, 2006
 Pasos de Ontogenia del
Linfocito B

1. Progenitor del Linfocito B

2. Precursor del Linfocito B
3. Linfocito B inmaduro
4. Linfocito B maduro

C. M Lützelschwab, 2006
MADURACIÓN DE LINFOCITOS B

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de Linfocitos B
pro-B:
Reordenamiento genético
de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas : cadena m

IL-7R
CD45
IL-3R

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de
Linfocitos B
pre-B: CD79
ma/b
-Expresión de la cadena
pesada de la Ig (m), en el
citoplasma y membrana
(pre-BCR)
-Reordenamiento genético
de las cadenas livianas Ig

Linfocito B
inmaduro:
Linfocito B IgM/IgD
IgM maduro:
C. M Lützelschwab, 2006
Estadíos del Desarrollo de
Linfocitos B

C. M Lützelschwab, 2006
Receptor de Linfocito B
(BCR)

C. M Lützelschwab, 2006
 TIMO
 Función: Producción y maduración de
linfocitos T
 Estructura: dos lóbulos, con corteza y
médula.
 Red de células epiteliales, células
dendríticas y macrófagos
 Factores hormonales: Alfa 1 timosina,
Beta 4 timosina, timopoyetina y timulina.
Atraen células germinales y poseen papel
importante en la maduración y
diferenciación de los linfocitos T.
C. M Lützelschwab, 2006
 Pasos de la Ontogenia del
Linfocito T
1. Progenitor de Linfocito T
2. Precursor de Linfocitos T
3. Linfocitos T inmaduros (Timocitos
dobles positivos)
4. Linfocitos T maduros:
4.1. Linfocito T ayudador (LTh)
(CD4)
4.2. Linfocito T citotoxico (LTc)
(CD8)
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de Linfocitos T
Timocito temprano:
1. Pro-T:
Reordenamiento de la
Cadena b del TCR (receptor
del linfocito T)
Doble negativo (DN=CD4- b
/CD8-)
1 2 3 4 5 6 n 1 2 1 2 3 4 n 1er alelo

Región variable, diversidad Región constante

y unión
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de Linfocitos T

2. Pre-T (Precursor de Linf. T): expresión

de la cadena b y formación de pre-TCR
La expresión del pre-TCR determina: reordenamiento de
la Cadena a del TCR (receptor del linfocito T) Doble
negativos (DN= CD4-/CD8-)
1 2 3 4 5 6 n 1 2 3 4 n 1er alelo

Región variable, diversidad Región constante

y unión
Cromosoma 14

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de Linfocitos T

3. Timocito doble positivo:

CD4

TCR/CD3
TCRab
CD8
Expresan TCR y además CD4 y
CD8 (DP) en la superficie: da paso
a los mecanismos de selección
positiva y negativa y se define el
fenotipo
C. M Lützelschwab, 2006
Ontogenia de Linfocitos T:
4. Selección positiva y
negativa

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia de
Linfocitos T
Linfocito T maduro:

MHC-II MCH-I

TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD8

TCRab

Linfocito Th Linfocito Tc
C. M Lützelschwab, 2006
 Microambiente tímico

CORTEZA
CÉLULAS EPIT CORTICALES

REGIÓN
CORTICOMEDULAR

CÉLULAS EPIT MEDULARE

CÉLULAS DENDRÍTICAS

MÉDULA
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 Tipos de LTh
 Th1: IL12, IL18 e INFγ y β
 Th2: IL4, IL5, IL9, IL13, IL10, IL25
 Th9: IL9 e IL10 (Efecto sobre
mastocitos)
 Th17: IL17, IL6, IL9, IL21, IL22 e TNFα
(Enf Autoinm)
 Th22: IL22 e TNFα (promueve cicatrización y
defensas)

 TFH: Ayuda formación centros germinales y resp

humoral

 LTreg: Regula DC, inhibe Th1, Th2 y Th17

(IL10, TGFβ, IL35 y adenosina C. M Lützelschwab, 2006
 Diversidad combinatoria de los
TCR
Elemento TCR β (Crom 7) TCR α (Crom 14)
Segmentos V 52 70
Segmentos D 2 0
Segmentos J 13 61
Exones V 1352 4270
Combinaciones α:β 5.8 x 10 6

Contribución de la diversidad de las

uniones
Diversidad TCR α:β
Combinaciones α:β 5.8 x 10 6

Uniones V(D)J ≈2 x 10 11

Total ≈2 x 10 18
C. M Lützelschwab, 2006
Receptor de Linfocito T (TCR)

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia Mieloide-Eritroide

Prog serie Progen Eritrocitos

Linfoide Eritroide

Megaca-
riosito Plaquetas
Célula
madre
Mastocitos
IL1, IL3, IL4, IL5

Prog serie CFU- Basófilos

Mieloide-Erit B/M
IL, TGF-β, FSC

FSC-MG
CFU-Eo IL3, IL5
Eosinófilos

FSC-MG
IL3 FSC-MG Neutró-
FSC-G, IL3 filo
CFU-GM

FSC-MG Mono- FSC-MG Macró-

FSC-M, IL3 cito FSC-M fago
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Fagocitos
mononucleares
 Crecimiento
 Capacidad fagocitica
 Dispersión
 Macrófagos libres
 Macrófagos fijos
1. Macrófagos alveolares
2. Histiocitos
3. Células de Kupffer
4. Células mensagiales
5. Células microgliales
6. Osteoclastos

C. M Lützelschwab, 2006
 Fagocitos: Sistema
Fagocítico Mononuclear
M.O. Monocito
Tejidos

Macrófago

Sangre Hígado
Cél. Kupffer Rinón

Piel Cél. Mesangio

Cél. Langerhans
M. Alveolares Cerebro
Pulmón Microglia
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Fagocitos
mononucleares
 Fagocitos de Ag.

 Citocinas, mediadores
inflamatorios y
componentes de la pared
celular bacteriana.

 Secreción de
proinflamatorios,
proteinas citotoxicas,
valores altos de MHC
clase II.

 Ag endógenos y Ag
exógenos.

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Opsonizaciòn: Etapas

Opsoninas

Fagolisosoma
Quimiotaxis
Factores del complemento
Prod. Bacterianos
Prod. celulares

Adherencia

Ingestión

Digestión

C. M Lützelschwab, 2006
 Receptores del Macrófago

LPS
(CD 14) Receptores
tipo Toll

Receptores CR1,
FcRs Receptores
de CR3, CR4 de C´
Anticuerpos

Manosa-
R. de detritos
Fucosa

C. M Lützelschwab, 2006
 Papel de los fagocitos como
células accesorias en las
respuestas inmunes específicas
 Como células presentadoras de
antígeno (APC).

 Los macrófagos son activados por los

linfocitos T.

 Los macrófagos activados son a

menudo los efectores finales de la
respuesta humoral.
C. M Lützelschwab, 2006
Macrófagos fagocitando

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
Mecanismos Microbicidas de los
Fagocitos
Mecanismos Productos

Acidificación pH 3.5-4.0

Derivados Tóxicos del O2 O2-, H2O2, O2l, OHl, OCl-

Derivados Tóxicos del N NO

Péptidos Antimicrobianos Defensinas, Prot.Catiónicas

Enzimas Lisozima, Hidrolasas ácidas

Competidores Lactoferrina

C. M Lützelschwab, 2006
Mecanismos independientes del O2

Gránulos primarios
Defensinas
MPO
Hidrolasas ácidas
Lisozima

Gránulos secundarios
Lactoferrina
Colagenasa
Lisozima

C. M Lützelschwab, 2006
Receptores de Células Dendríticas

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Células dendríticas
Las mejores células
presentadoras de Ag.

Langerhans Intersticiales

MHC clase II y B7

Mieloides Linfoides

Células dendríticas foliculares

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
Células granulocíticas

Núcleo Núcleo Núcleo

multilobulado bilobulado lobulado
Neutrófilo Eosinófilo Basófilo
Citoplasma Fagocitico Citoplasma
granuloso muy granuloso

Fagocitico No fagocitico

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Eosinófilos

•PMN presentes en sangre y tejidos.

•1-3% SANOS.

•Son células móviles que pueden migrar

desde la sangre a los tejidos, atraídas por
factores quimiotácticos.

C. M Lützelschwab, 2006
Nota: Proteína básica mayor (PMB), proteína catiónica del
eosinófilo (PCE), peroxidasa (POE), neurotóxina.
C. M Lützelschwab, 2006
Células de la serie Mieloide
Eosinófilos
 El contenido de sus
gránulos se libera y
hacia al exterior de
la célula.
 Actúa contra dianas
grandes no
fagocitables
 También se
relaciona con
alergias.

C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Basófilos
 Menos del 1% de los
leucocitos.
 Parece que los mastocitos
derivan de la misma rama que
los basófilos, pero mientras
estos últimos son circulantes,
los mastocitos residen en los
tejidos.
 Papel central en la
hipersensibilidad tipo I
 Protección frente a parásitos
multicelulares.

C. M Lützelschwab, 2006
 Sistema Mieloide: Granulocitos

Lisis
Fagocitosis
Neutrófilo

Exocitosis Daño

Eosinófilo

Exocitosis Inflamación

Basófilo
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Neutrófilos
 Hematopoyesis.
 Primeras células en llegar al
sitio de inflamación.
 Leucocitosis.
 Extravasación: tres pasos
principales.
 Enzimas líticas y sustancias
bactericidas dentro de
gránulos.
 Peroxidasa, lisozima y varias
enzimas hidrolíticas/
colagenasa, lactoferrina y
lisozima. C. M Lützelschwab, 2006
Receptores del Neutrófilo

LPS
(CD 14)
Receptores
tipo Toll

FcRs CR1, CR3

y CR4

Receptor para
IL-8R
Productos
Bacterianos

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Gránulos de Neutrófilos
 Gránulos específicos (o secundarios): Lisozima,
colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del
plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina.

 Gránulos azurófilos (o primarios): Mieloperoxidasa,

lisozimas, defensinas, hidrolasas ácidas y proteasas
neutras (elastasa, catepsina G).

 Gránulos terciarios: Gelatinasa y catepsinas, así

como, glucoproteínas.

 Metabolitos dependientes de O2
 Metabolitos independientes del O2: NO
C. M Lützelschwab, 2006
Sistema Mieloide: Mastocitos

Preformados

Sintetizados
de novo

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Ontogenia: Mastocitos o
Células cebadas
 Medula ósea

 No se diferencian en
sangre.

 Piel, tejidos
conjuntivos, tejido
mucoso epitelial.

 Histamina

 *Alergias

C. M Lützelschwab, 2006
 Mediadores primarios.

Liberados por la desgranulación del

mastocito:
 Aminas biógenas: - histamina
- adenosina
 Mediadores quimiotácticos
 Enzimas: - proteasas
- hidrolasas ácidas
 Proteoglicanos:- heparina

C. M Lützelschwab, 2006
 Mediadores secundarios

 Lipídicos:
 Leucotrienos
 Prostaglandina D2
 Factor activador de plaquetas(FAP)

 Citocinas.

C. M Lützelschwab, 2006
 Células Asesinas Naturales (NK)
 No tienen receptores para el Ag. No requieren
“educación” en el timo. Se encuentran en sangre y
órganos linfoides secundarios.

 Se parecen a linfocitos grandes con gránulos

citoplasmáticos.

 Producen lisis celular utilizando mecanismos

similares al LTc.

 Producen citoquinas (INFg)

 Participan de la respuesta inmune contra virus,

parásitos intracelulares y tumores
C. M Lützelschwab, 2006
Ontogenia de NK

C. M Lützelschwab, 2006
Características Rc activadores
Rc inhibidores

Morfológicas
CD16

De ubicación
CD56
NK. 2001 Garland Science
Fenotípicas

C. M Lützelschwab, 2006
 Heterogeneidad
de las células NK
CD56 brillante CD56 débil

C. M Lützelschwab, 2006
 Funciones de las NK

Representan la primera línea de defensa

contra infecciones por microorganismos
intracelulares y células tumorales.
Participa en respuesta innata y en
respuesta adquirida.

C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Mecanismo de acción de las NK

1- Producen citoquinas y quimoquinas

2- Destruyen células anormales

C. M Lützelschwab, 2006
Mecanismo de acción secretorio
de NK

NK
NK

Complejo
perforinas/
granzimas

C. M Lützelschwab, 2006
Mecanismo de acción secretorio
de NK

NK
NK

Muerte celular

C. M Lützelschwab, 2006
 MPR
fas CMH I
CELULA NORMAL

Célula no es atacada

C. M Lützelschwab, 2006
 fasL

MPR
fas
CELULA ANORMAL

Sist. CASPASAS

APOPTOSIS
C. M Lützelschwab, 2006
Mecanismos de acción citotóxica
Exocitosis polarizada de gránulos con citotoxinas

NK
cell

Moléculas de membrana FasL

caspasas
NK
cell

C. M Lützelschwab, 2006
Activadas por:

IFN tipo I
IL 2
IL 15
*IL 12
*IL 18

C. M Lützelschwab, 2006
 Órganos Linfoides
secundarios
Función:

 Facilitan el trabajo de los linfocitos

 Sitios de encuentro entre células presentadoras de
antígeno (CPA) y linfocitos
 Proveen el microambiente adecuado para la
expansión de linfocitos T
 Optimizan la activación de linfocitos B ″naive‶

C. M Lützelschwab, 2006
 Ganglios Linfáticos
 Primera estructura linfoide en
contacto con Antígeno.
 Morfología:
- Red reticular: linfocitos,
macrófagos y céls. dendríticas.
- Regiones:
a. Corteza: Linfocitos B y
macrófagos
b. Paracorteza: Linfocitos T y céls.
dendríticas
c. Médula: Célula. Plasmática
productora de Anticuerpos (Abs o
C. M Lützelschwab, 2006
CENTRO GERMINAL

C. M Lützelschwab, 2006
CÉLULAS DENDRÍTICAS INTERDIGITANTES

C. M Lützelschwab, 2006
 BAZO
 Función: Defensa y filtro
 Estructura:
- Arteria: Arteriolas pequeñas---
rodeada por vainas linfoides
periarteriolares (LT)----unida a
foliculos linfoides (LB)---ambos
rodeado por zona marginal
(Linfocitos y macrófagos)-----Pulpa
blanca.

- Arteriolas terminan---sinusoides
vasculares (eritrocitos, macrofagos,
célula dendríticas, escasos C. M Lützelschwab, 2006
 Tejido Linfoide Asociado con
Mucosas

 Distribuidos regiones submucosas

del cuerpo
 Función: Secretar Anticuerpos

Amigdalas
 Agregados nodulares de
macrófagos y tej. Linfoide---
situado----epitelio escamoso
estratificado de la nasofaringe y del
paladar blando.
 Función: Detectar y responder a
patógenos. C. M Lützelschwab, 2006
Nódulos linfáticos de las mucosas
 Conforman un tejido linfoide especializado de las
mucosas:
- MALT (Tejido linfoide asociado a mucosas)
- GALT (Es el mayor órgano linfoide) (Tejido
linfoide asociado al intestino).
- BALT (Similares a las del GALT) (Tejido linfoide
asociado a los bronquios)
- NALT (Anillo de Waldeyer)(Tejido linfoide
asociado amigdalas-nasofaringeo.
- Placas de Peyer: (Recubren intestino delgado)
Tiene LT y LB. Zona B y zona T.
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
C. M Lützelschwab, 2006
 Órganos Linfoides terciarios
 Formaciones linfoides ectópicas que aparecen ante
estímulos inflamatorios (neogénesis)
- Infecciones crónicas
- Rechazo de injertos (trasplantes)
- Afecciones autoinmunes
Ej. Artritis reumatoide, Tuberculosis, enteritis,
enfermedades de Crohn, Lyme, hepatitis C e infecciones
por Helicobacter pylori.

C. M Lützelschwab, 2006
 Conclusiones
 Conocimos el origen ontogénico de las células del
sistema inmune.
 Reconocimos los órganos linfoides donde se originan
los linfocitos
 Aprendimos el origen genético de los anticuerpos y
receptores de los linfocitos.
 Determinamos las relaciones que establecen las
células con los mecanismos de defensa del cuerpo
humano.

 En la próxima clase abordaremos el primer eslabón de

defensa del cuerpo humano: La respuesta innata.
C. M Lützelschwab, 2006
 Bibliografía
• Owen, J., Punt, J., & Stranford, S. (2007). Inmunología de
Kuby. Editorial: McGraw-Hill Interamericana. 7ma edición.

• Rojas, William et als. Inmunología de Rojas. (2012)

Editorial Corporación para Investigaciones
Biológicas-Colombia. 16va edición.

• Parslow Tristam, Stites Daniel, Terr Abba, and

Imboden John. 2002. Inmunología básica y clínica.
Editorial Manual Moderno. 10a edición.

• Roitt, Ivan and Delves, Meter J. (2014). Inmunología

Fundamentos. Argentina: Editorial Médica
Panamericana. 12va edición.

C. M Lützelschwab, 2006
Webgrafía:
 http://cienciasdejoseleg.blogspot.co
m/2017/04/13-hematopoyesis-el-
nacimiento-de-la.html
 file:///C:/Users/Manuel%20Gomez/
Downloads/Ontogenia%20Hematolog
ía%20(1).pdf
 https://es.wikipedia.org/wiki/Hemat
opoyesis
 https://www.medigraphic.com/pdfs/
facmed/un-2009/un095j.pdf

C. M Lützelschwab, 2006