TESIS DOCTORAL.

Departament de Medicina. UAB.

Barcelona, Abril de 2013

11C-COLINA PET/TC EN LA RECIDIVA BIOQUÍMICA

OCULTA DEL CÁRCINOMA DE PRÓSTATA.

Autor: Dr. Pedro José Plaza López

Director: Dr. Joan Castell i Conesa

11C-COLINA PET/TC EN LA RECIDIVA BIOQUÍMICA
OCULTA DEL CÁRCINOMA DE PRÓSTATA.

TESIS DOCTORAL.

Departament de Medicina. UAB.

Barcelona, Abril de 2013

Dr. Pedro José Plaza López

Autor

Dr. Jordi Giralt López de Sagredo.

Tutor

Dr. Joan Castell i Conesa

Director
Sin duda, a mi madre.
AGRADECIMIENTOS:

Este ha sido un viaje largo. Lo inicié, con mucha ilusión, hace ya

más de 4 años. Durante este tiempo se han sucedido estaciones
secas y monzones, nevadas, tormentas, venticas, suaves
primaveras y hasta un par de terremotos.
Muchos han sido los compañeros y amigos que me han
acompañado en los diferentes trayectos. No me olvido de nadie
aunque no escriba el nombre de todos. Muchas gracias por
vuestro apoyo.

Me gustaría resaltar la colaboración de:

 Dr. Carlos Trampal y todo el equipo de IAT, por la realización

de las exploraciones.
 Dr Mestre y todo el equipo pasado y presente de Medicina
Nuclear del Hospital del Mar. Allí empezó todo.
 Dr. Xavier Perich y todos los miembros del servicio de
Diagnóstico por la Imagen del Hospital Quirón de Barcelona. Allí
se concluyó.
 Judit Tebé, por el apoyo logístico.
 Alba Pujol y Sandra Carrasco, por las ilustraciones y
escucharme.
 Dra. Sanjosé y Juanfran Calvo, por su apoyo radioterapeútico.
 Dra. Meritxell Sabidó, por el magnífico análisis estadístico.
 Dra. Virginia Isern, por la revisión del texto.
 Dr. Eduardo Vara, por el análisis crítico.

 Todos mis amigos y amigas…. por apoyarme, soportarme,

aguantarme, consolarme y sobre todo, por las risas, los viajes, los
cines, las cenas…

 Mi familia, porque son un trozo de mí.

ÍNDICE

I-INTRODUCCIÓN
1 Carcinoma de próstata 1
1.1 Epidemiología 1
1.2 Anatomía de la próstata 7
1.3 Histopatología 9
1.4 Diagnóstico 16
1.5 Tratamiento primario 28
1.6 Seguimiento 38

2 PET 41
2.1 Introducción 41
2.2 Bases físicas PET 41
2.3 Equipos PET/TC 41
2.4 Radiofármacos 48
2.5 Protocolo estándar PET/TC 57
2.6 Interpretación de las imágenes 58

3 11C-Colina PET/TC en el cáncer de próstata 60

3.1 11C-Colina 60
3.2 Evidencia científica del PET/TC 11C-Colina 62

II HIPÓTESIS DE TRABAJO 64
III OBJETIVOS 65
IV MÉTODOS 66
1 Ámbito de desarrollo 66

2 Pacientes del estudio 66

3 Procedimientos del estudio 67

3.1 Producción del radiofármaco 11C-Colina 67
3.2 Protocolo de adquisición de imágenes 67
3.3 Reconstrucción de las imágenes 68
3.4 Análisis de las imágenes 68
3.5 Valoración clínica de los resultados 69
3.6 Recogida de información 70

4 Análisis estadístico 71

5 Consideraciones éticas 72

V-RESULTADOS 73
1 Capacidad de detección de enfermedad del PET/TC
 11-C Colina en función de los valores de PSA. 75
1.1 Distribución por edad 75
1.2 Distribución valores de PSA en la muestra 76
1.3 Detección enfermedad de la 11C-Colina PET/TC 77

2 Análisis del valor de corte del PSA de sospecha de recidiva 81

3 Análisis por localización anatómica 82

4 Validación de los hallazgos patológicos del 11C-Colina

PET/TC con el seguimiento clínico. 85

5 Análisis de los parámetros de velocidad de incremento del

PSA vs. 11C-Colina PET/TC 91
5.1 Distribución por edad 91
5.2 Valores de PSAdt y PSAvel según los resultados de los
estudios 11C Colina PET/TC 92

6 Valores de corte PSAdt y PSAvel vs 11C-Colina PET/TC 95

6.1 PSAdt vs 11C-Colina PET/TC 95
6.2 PSAvel vs 11C-Colina PET/TC 97

VI-DISCUSIÓN 99

1 Capacidad de detección de enfermedad del PET/TC 11C-Colina

en función de los valores de PSA. 100
2. Análisis del valor de corte del PSA de sospecha de recidiva 101
3 Análisis por localización anatómica 103

4 Validación de los hallazgos patológicos del 11C-Colina PET/TC

con el seguimiento clínico. 104

5 Análisis de los parámetros de velocidad de incremento del

PSA vs. 11C-Colina PET/TC 107
6 Valores de corte del PSAdt y PSAvel vs 11C-Colina PET/TC 108

7 LIMITACIONES DEL ESTUDIO 109

VII-CONCLUSIÓN 112

VIII-BIBLIOGRAFIA 113
ACRÓNIMOS:
AGF: atípia glandular focal
CaP: carcinoma de próstata.
Gleason: escala histológica de Gleason
GO: gammagrafía ósea
HBP: hiperplasia benigna de próstata
IC: Intervalo de confianza
IGF: factor de crecimiento tipo insulina
ETR: ecografía transrectal
FDG: fluor-desoxi-glucosa
FN: falso negativo
FP: falso positivo
OMS: organización mundial de la salud
M1: metástasis
PET: tomografía por emisión de positrones
PIA: atrofia inflamatoria proliferativa
PIN: neoplasia intraepitelial prostática
PR: protatectomía radical
PSA: antígeno protático específico
PSAage: PSA ajustado por la edad
PSAd: densidad del PSA
PSAdt: tiempo de duplicición del PSA
PSAvel: velocidad de incremento del PSA
RM: resonancia magnética
RTE: radioterapia externa
SUV: standard uptake value
TC: tomografía computerizada
TR: tacto rectal
VN: verdadero negativo
VP: verdadero positivo
VPN: valor predictivo negativo
VPP: valor predictivo positivo
I-INTRODUCCIÓN

1. CARCINOMA DE PRÓSTATA.

1.1 EPIDEMIOLOGÍA

El carcinoma de próstata (CaP) es el cáncer masculino más frecuente, excluyendo el

cáncer de piel, y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres tras el cáncer de
pulmón (1).

Su incidencia aumenta con la edad y es infrecuente diagnosticarlo antes de los 40

años. Pese a su alta morbilidad su etiología es todavía no ha sido bien definida

En los últimos 40 años se ha observado un aumento progresivo de su incidencia en los

países occidentales.

1.1.1 INCIDENCIA.

La incidencia del Ca.P, ajustada por la edad, es muy variable según el país
considerado (2). Las tasas de incidencia son claramente superiores en Norte América
(entre 185.4 y 107.8 por 100.000 personas/año en Afro-Americanos y Caucásico-
Americanos respectivamente), comparadas con las del oeste de Europa y Oceanía
(entre 40 y 103 por 100.000 personas/año). Ambas son muy superiores a las tasas
detectadas en África (entre 4 y 37 por 100.000 personas/año) y Asia (entre 3 y 22 por
100.000 personas/año) (3).

La incidencia en España se estima alrededor de 21-40 por 100.000 personas/año.

Estas diferencias se explican en parte por el diferente nivel de implantación del cribado
mediante tacto rectal y el mayor uso del antígeno protático específico en sangre (PSA)
en los países desarrollados con respecto a los países en vías de desarrollo, existiendo
un sesgo de anticipación diagnóstica, pero no es suficiente para explicar las diferencias
entre razas (Afro/Caucásico-Americanos) ni entre los diferentes países industrializados.

1
 1.1.2 MORTALIDAD.

Existen diferencias significativas en la mortalidad asociada al Ca.P en las diferentes

regiones (ajustada por la edad), siendo significaticativamente mayor en los países
caribeños con gran proporción de personas de origen Africano (entre 20-48 por
100.000 personas/año). (3) También es ligeramente mayor en los países del norte de
Europa (entre 18-24 por 100.000 personas/año) con respecto a los Estados Unidos (14
por 100.000 personas/año), teniendo los países asiáticos las menores tasas de
mortalidad (entre 1.6-4.4 por 100.000 personas/año).

1.1.3 FACTORES DE RIESGO.

- Edad

La edad es el factor de riesgo más importante en la aparición del Ca.P. Mientras el

diagnóstico es muy infrecuente por debajo de los 40 años (1%) , su incidencia se
incrementa progresivamente a partir de esta edad , concentrándose más del 80% de
los casos diagnosticados en mayores de 65 años.(2)

- Raza

Los varones de origen africano, tanto si habitan en países caribeños o en los EEUU,
poseen la mayor incidencia de CaP del mundo, además de ser diagnosticados a una
edad más temprana y tratarse de tumores con un comportamiento más agresivo. En
contraposición, las poblaciones de extremo oriente presentan las incidencias de CaP
más bajas. (2)

2
- Factores genéticos

Un gran número de estudios indican la presencia de agregación familiar en CaP,

estando el riesgo de desarrollarlo claramente aumentado en hombres con familiares de
primer grado afectos (4). Esta observación ha llevado al desarrollo del concepto clínico
de “Cáncer de próstata hereditario” (5) definido como:

 Afectación de 3 o más pacientes en un grupo familiar.

 Afectación de 2 pacientes en un grupo familiar con manifestación clínica precoz.
 Afectación en 3 generaciones consecutivas, ya sea por vía paterna o materna.

Se han relacionado múltiples factores genéticos, incluyendo genes poco frecuentes con
alto grado de penetrancia y genes frecuentes con bajo grado de penetrancia .Entre
estos últimos se encuentran genes relacionados con la biosíntesis y el metabolismo
androgénico, factores de crecimiento no androgénico, genes relacionados con el
metabolismo de substancias carcinogénicas, genes reparadores de DNA, factores
relacionados con la inflamación crónica y la angiogénesis, y polimorfismos genéticos.
En la tabla 1 se muestra un resumen de algunos de los genes que están siendo
estudiados por su probable relación con la carcinogénesis prostática, si bien todavía no
se ha demostrado en todos los casos una relación concluyente.

3
GEN LOCALIZACIÓN MECANISMO ASOCIACIÓN/FRECUENCIA

P53 17p13 Mutación somática

TMPRSS2-ERG
<20%PIN
TMPRSS2-ETV1 21q22 Translocación
TMPRSS2-ETV4 60% localizado y metastásico

Inactivación,
PTEN 10q23 10-60%
mutación

90%carcinoma
Promotor de la
GSTπ 11q13
metilación
50%PIN

85%carcinoma
NKX3.1 8p21 Delección
60%PIN

Amplificación,
AR Xq12 sobrexpresión,
mutación

C-MYC 8q24 Ampificación 90% en metástasis

CTNNB1 3p21 Mutación somática

23%ca. localizado
p27/Kip 1 12q12 Delección
47% ca. metastásico

RNASEL 1q 24-25 Mutación Asociación positiva

ELAC2 17p11 Mutación Estudios discordantes

MSRI 8p 22-23 Estudios discordantes

CYP17 10q24 Estudios discordantes

CYP19 15q21 Estudios discordantes

TABLA 1 Genes en relación con el cáncer de próstata.

4
- Factores hormonales

Los andrógenos parecen tener un papel en el desarrollo del CaP, siendo éste muy
infrecuente en hombres con deprivación androgénica. Se ha señalado el aumento de
los niveles séricos de andrógenos como actor carcinogénico, incrementando la
proliferación celular e inhibiendo la apoptosis. Sin embargo los estudios
epidemiológicos no han sido concluyentes. (6,7).

Se ha apuntado un posible efecto teórico protector de la Vitamina D (hormona

esteroidea) por mecanismos antiproliferativos, prodiferenciativos y proapoptósicos
sobre el cáncer de próstata, sin que existan conclusiones epidemiológicas definitivas
(8)

Además se han relacionado a la insulina y a diferentes factores de crecimiento

similares a la insulina (IGF) con el cáncer de próstata, principalmente el IGF-I (9,10

- Dieta/Obesidad

Diversos estudios han demostrado una clara asociación entre la obesidad y la dieta
rica en grasas saturadas, más frecuentes en los países occidentales, y el riesgo de
desarrollar CaP. (11,12).

El aumento de grasas saturadas de origen animal aumenta la producción y

disponibilidad de andrógenos y estrógenos. En contraposición el consumo de alimentos
ricos en licopeno (tomate), selenio y vitamina E podrían tener un efecto protector (13,
14).

- Vasectomía

Existen estudios con resultados discordantes. Giovannucci et al. (15) hallaron un

aumento del riesgo relativo de CaP en vasectomizados, pero otros no encuentran dicha
asociación (16).

- Factores laborales/exposiciones

Se ha descrito un mayor riesgo de carcinoma de próstata en agricultores en relación al

contacto continuado con substancias químicas presentes en fertilizantes, herbicidas, y
pesticidas (17). También se ha descrito correlación con otros tóxicos como el cadmio.

- Inflamación/infección prostática

5
 La relación entre la prostatitis crónica y el CaP siempre se ha sospechado por la
presencia de inflamación en las biopsias post-prostatectomía radical, si bien también se
hallaba en la cirugía por hiperplasia benigna de próstata, por lo que la asociación no es
concluyente.

El carcinoma podría desarrollarse sobre áreas crónicamente inflamadas que darían

lugar a lesiones proliferativas inflamatorias atróficas (PIA) que frecuentemente se
encuentran adyacentes a áreas de neoplasia intraepitelial prostática (PIN) que sería un
claro precursor del CaP (18,19).

Así mismo se ha relacionado el uso crónico de antiinflamatorios no esteroideo con una

reducción del riesgo (20).

Algunas enfermedades de transmisión sexual (sífilis o infecciones virales por VIH,

VPH…) se han relacionado con un aumento del riesgo de carcinogénesis prostática
pero sin que se hayan observado resultados concluyentes, si bien dichos procesos
infecciosos podrían ser causa de inflamación aguda y/o crónica de la glándula.

- Hiperplasia benigna de próstata (HBP).

La relación entre la HBP y el carcinoma de próstata no está no está establecida y

actualmente no se considera un precursor neoplásico

- Hábitos sexuales.

Algunos autores habían relacionado la precocidad en el inicio de las relaciones

sexuales, y la mayor actividad y número de parejas sexuales con un mayor riesgo,
explicado por una mayor exposición a infecciones virales e incluso a niveles más altos
de testosterona en sangre. Sin embargo estudios más recientes parecen relacionar
estos factores con un menor riesgo de CaP, al aumentar la frecuencia de las
eyaculaciones (21).

- Otros.

Muchos otros factores de riesgo (tabaco, diabetes, actividad física...) han sido
estudiados, sin que se haya mostrado una clara asociación. (22)

6
1.2 ANATOMÍA DE LA PRÓSTATA.

La próstata es una glándula exocrina impar y media, exclusivamente masculina. Se

sitúa caudalmente a la vejiga urinaria y en situación anterior al recto, siendo de un
tamaño aproximado de 25cc. Mcneal la dividió en 4 regiones o zonas (23)

1- Zona central.
Se sitúa rodeando los conductos eyaculadores y ocupa el 25% del volumen de próstata
normal, siendo el origen del 5% de las neoplasias.

2- Zona periférica.

Constituye cerca del 70% del volumen prostático normal y es donde se desarrollan el
80% de las neoplasias. Es la región palpable mediante el tacto rectal.

3- Zona de transición.

Se sitúa en posición central rodeando a la uretra y constituye entre el 5 y el 10% de la

próstata normal, siendo con la edad el lugar de desarrollo de la hiperplasia benigna
(HBP). El 15% de las neoplasias se originan en esta zona.

4- Zona anterior de estroma fibromuscular.

Es una banda de tejido fibromuscular, no glandular, que se continúa en su porción

craneal con las fibras musculares del cuello vesical y caudalmente con las fibras del
esfínter uretral externo.

7
FIGURA 1. Anatomía prostática.

A: zona central , B: zona fibromuscular, C: zona transicional, D: zona periférica, E:

región periuretral

El drenaje linfático presenta gran variabilidad individual, efectuándose inicialmente a la

red subcapsular y posteriormente, según estudios linfogammagráficos, a cuatro
regiones (ilíaca interna, obturatriz, ilíaca externa y presacra).

La próstata recibe inervación simpática a través de las raíces espinales entre D10 y L2,
parasimpáticas del plexo sacro e inervación somática a través de los nervios pudendos.

8
1.3 HISTOPATOLOGÍA:

El epitelio normal de la próstata contiene un grupo heterogéneo de células con

diferentes grados de diferenciación.

En el epitelio prostático maduro normal pueden distinguirse 3 tipos celulares

principales: células secretoras luminales, basales, y neuroendocrinas.

Las células secretoras luminares constituyen el compartimiento exocrino de la próstata

y secretan el PSA y la fosfatasa ácida prostática hacia la luz glandular. Estas células
están bien diferenciadas, expresan receptores de andrógenos y representan el tipo
celular mayoritario en el epitelio prostático normal e hiperplásico.

Las células basales están relativamente indiferenciadas y no presentan actividad

secretora. Expresan receptores de estrógenos
Las células neuroendocrinas se sitúan en el epitelio de los acinos y en los conductos
glandulares. Están bien diferenciadas y son insensibles a los andrógenos.
Más del 95 % de las neoplasias malignas de próstata son adenocarcinomas que se
desarrollan a partir del epitelio acinar y ductal proximal. Otros tipos de tumores como
los neuroendocrinos, los de células claras o los mucinosos son poco frecuentes.

1.3.1 LESIONES PRECURSOSRAS DEL CARCINOMA DE PRÓSTATA:

NEOPLASIA PROSTÁTICA INTRAEPITELIAL (PIN)

La proliferación intraductal, llamada neoplasia prostática intraepitelial (PIN) , está
reconocida como la única lesión preinvasiva del CaP (24).
Se define histológicamente por la presencia de células atípicas epiteliales dentro de un
acino o un túbulo normal, con agrandamiento nuclear y nucleolar.
Se subdivide en PIN de bajo y alto grado, siendo sólo los de alto grado claros
precursores de carcinomas invasivos.

ATÍPIA GLANDULAR FOCAL (AGF)

9
Muestra la presencia de cambios altamente sospechosos de malignidad sin que se
pueda confirmar el diagnóstico, ya sea por una escasa representación de acinos con
criterios citológicos y arquitecturales o cuando estos criterios no se encuentran por
completo.

ATROFIA INFLAMATORIA PROLIFERATIVA (PIA)

Se trata de lesiones atróficas asociadas a un componente inflamatorio con alto grado
proliferativo y que aparecen predominantemente en la zona periférica. Pueden
presentar alteraciones genéticas similares al PIN y los adenocarcinomas.

1.3.2 CLASIFICACIONES DEL CARCINOMA DE PRÓSTATA.

1.3.2.1 ESCALA DE GLEASON

La escala propuesta por Gleason (25) está reconocida internacionalmente como una de
las variables más importantes en la valoración del pronóstico de los tumores
prostáticos. El sistema de Gleason identifica 5 patrones o grados de crecimiento del
adenocarcinoma prostático invasivo, representado en una escala progresivamente
decreciente de diferenciación glandular de las muestras obtenidas por biopsia.

Las características de cada grado son:

GX No se puede evaluar el grado de diferenciación.
G1 Bien diferenciado (anaplasia débil). Glándulas uniformes con escasa cantidad de
estroma.
G2 Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada). Glándulas bien formadas pero
con mayor cantidad de estroma.
G3 En el tejido todavía persisten glándulas identificables, pero se observa infiltración
celular periférica.
G4 Masas irregulares de células con escasas estructuras de aspecto glandular.

10
G5. Sin evidencia de células glandulares.

La puntuación final de la escala de Gleason es la suma de los dos patrones más

frecuentes (primario y secundario), siendo un índice de anormalidad media del tejido,
que puede adoptar valores entre 2 y 10. Se consideran de mal pronóstico a partir de 7 y
de buen pronóstico las menores.

FIGURA 2. ESCALA DE GLEASON

GRADO 1 GRADO 2 GRADO3 GRADO 4 GRADO

5

11
 1.3.2.2 CLASIFICACIÓN CLÍNICA TNM (AJCC, 7ª edición) (26)

T: Tumor primario

CLÍNICO:
Tx No se puede evaluar el tumor primario.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
T1 Tumor no evidente clínicamente, no palpable ni visible mediante técnicas de imagen.
T1a Tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión menor o
igual al 5% del tejido resecado.
T1b Tumor detectado como hallazgo fortuito en una extensión mayor del
5% del tejido resecado.
T1c Tumor identificado mediante punción biópsica (por ejemplo, a consecuencia de un PSA
elevado).
T2 Tumor confinado en la próstata (1).
T2a El tumor abarca la mitad de un lóbulo o menos.
T2b El tumor abarca más de la mitad de un lóbulo pero no ambos
lóbulos.
T2c El tumor abarca ambos lóbulos.
T3 Tumor que se extiende más allá de la cápsula prostática (2).
T3a Extensión extracapsular unilateral o bilateral.
T3b Tumor que invade la/s vesícula/s seminal/es.
T4 Tumor fijado o que invade estructuras adyacentes distintas de las vesículas seminales:
cuello vesical, esfínter externo, recto, músculos elevadores del ano y/o pared pélvica.
pT Tumor por anatomía patológica. (3)
pT2 Confinado en el órgano
pT2a Unilateral, la mitad de un lado o menos
pT2b Unilateral, involucrando más de la mitad de un lado, pero no los
dos lados.
pT2c Enfermedad bilateral
pT3 Extensión extraprostática

12
pT3a Extensión extraprostática o invasión microscópica del cuello de la
vejiga urinaria (4).
pT3b Invasión de las vesículas seminales.
pT4 Invasión del recto, musculatura elevadora y/o la pared pélvica.

N Ganglios linfáticos regionales

CLÍNICO
Nx No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0 No se demuestran metástasis ganglionares regionales.
N1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales.
PATOLÓGICO
pNx ganglios linfáticos regionales no enviados.
pN0 No se demuestran metástasis ganglionares regionales.
pN1 Metástasis en ganglios linfáticos regionales.

M Metástasis a distancia (5)

Mx No se pueden evaluar las metástasis a distancia.
M0 No hay metástasis a distancia.
M1 Metástasis a distancia.
M1a Ganglio/s linfático/s no regionales.
M1b Hueso/s.
M1c Otra/s localización/es.

Notas:
(1) Un tumor detectado en uno o ambos lóbulos mediante punción biopsia pero no
palpable o visible por técnicas de imagen se clasifica como T1c.
(2) Invasión del vértice prostático o de la cápsula (no más allá de la misma) se clasifica
como T2, no como T3.
(3) No existe el T1 en la clasificación patológica.
(4) Los márgenes quirúrgicos positivos deben indicarse como R1 (enfermedad
microscópica residual).
(5) Cuando hay más de una localización metastásica debe indicarse la más avanzada.

13
TABLA 2 . Estadios anatómicos /grupos pronósticos (AJCC, 7ª edición) (26):

GRUPO T N M PSA Gleason

I T1a-c N0 M0 <10 ≤6

T2a N0 M0 <10 ≤6

T1-2a N0 M0 X X

IIa T1a-c N0 M0 <20 7

T1a-c N0 M0 ≥10<20 ≤6

T2a N0 M0 ≥10<20 ≤6

T2a N0 M0 <20 7

T2b N0 M0 <20 ≤7

T2b N0 M0 X X

IIb T2c N0 M0 Any* PSA Any Gleason

T1-2 N0 M0 ≥20 Any Gleason

T1-2 N0 M0 Any PSA ≥8

III T3a-b N0 M0 Any PSA Any Gleason

IV T4 N0 M0 Any PSA Any Gleason

Any T N1 M0 Any PSA Any Gleason

Any T Any N M1 Any PSA Any Gleason

*(del ingles: cualquier/cualquiera)

Cuando el PSA o Gleason no están disponibles el grupo debe ser determinado

mediante el estadio T y/o el PSA o Gleason disponible.

14
1.3.2.3 CLASIFICACIÓN CLÍNICA DE WHITMORE-JEWET

Se trata de una clasificación clásica de menor uso clínico en la actualidad.

A: tumor no detectable clínicamente , hallazgo casual en adenomectomía o RTUP

A1: el tumor ocupa < 5% del tejido extirpado. Bien diferenciado

A2: el tumor ocupa > 5% del tejido extirpado. Moderada o pobremente diferenciado

B: tumor intracapsular

BO: PSA elevado y tumor no palpable.

B1: tumor palpable que sólo afecta a un lóbulo y no de manera competa.

B2: tumor palpable que ocupa a un lóbulo completo o afecta a los 2 lóbulos.

C: tumor extracapsular

C1: el tumor se ha extendido extracapsularmente pero no afecta a las vesículas

seminales.

C2: el tumor afecta a las vesículas seminales

D: diseminación tumoral

D1: ganglionar

D2: metastásica.

15
1.4 DIAGNÓSTICO

1.4.1 SCREENING Y DETECCIÓN PRECOZ.

El término inglés screening (traducido al castellano como cribaje) se refiere al uso de

procedimientos diagnósticos en la población general para detectar un grupo con alta
probabilidad de padecer una patología. Esta estrategia se realiza para detectar la
enfermedad en fases iniciales a fin de incrementar la probabilidad de curación con una
menor agresividad terapéutica.

Para poder aplicar un programa de screening para de detección precoz de una

enfermedad éste debe cumplir una serie de criterios, definidos en 1968 por la OMS por
Wilson y Jungner (27).

1. Incidencia elevada. Debe ser causa de una significativa morbilidad y/o mortalidad.

2. Debe conocerse la historia natural de la enfermedad o al menos el momento de la

evolución en que la progresión y la muerte no pueden ser prevenidas.

3. Fase preclínica detectable.

4. La enfermedad debe tener un tratamiento eficaz para el momento de detección.

5. Se debe poder evitar el retraso en el tratamiento de los pacientes y sobre-

tratamientos o tratamientos inadecuados.

6. El test aplicado debe ser adecuado para la detección en fase

preclínica, de riesgo aceptable y adecuado para la población en estudio.

7. Se ha de valorar el coste económico del test y del diagnóstico definitivo.

En la actualidad existe controversia sobre los efectos beneficiosos del uso del PSA
como método de screening del CaP, relacionándose con el sobrediagnóstico y
sobretratamiento.

16
Algunos autores señalan la importancia de la detección precoz mediante el uso de el
PSA y del tacto rectal en poblaciones seleccionadas para favorecer el diagnóstico de la
enfermedad en estadios precoces, aumentado los éxitos terapéuticos y reduciendo la
morbi/mortalidad (28, 29).

Börgermann (30) propone una determinacion basal del PSA basal a los 40 años de
edad para establecer el intervalo de cribado posterior y Roobol (31) propone un
intervalo de cribado de 8 años en los varones con un valor inicial de PSA ≤ 1 ng/ml . No
serian necesarios nuevos análisis de PSA en los varones mayores de 75 anos con un
PSA basal ≤ 3 ng/ml debido a su riesgo muy bajo de fallecer por CaP (32).

Se han realizado dos estudios a gran escala, el ERSPC (European Randomized Study
of Screening for Prostate Cancer) y PLCO (International Prostate Cancer Screening
Trials Evaluation Group) (33, 34) .

En el PLCO (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian) se aleatorizaron 76.693 varones

en dos grupos, uno con cribado anual con PSA y TR, y el otro recibió la asistencia
médica habitual como control. Se concluyó que la mortalidad relacionada con el CaP
fue muy baja y no difirio significativamente entre los dos grupos .

En el estudio ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer)

se incluyeron a 162.243 que fueron asignados aleatoriamente a un cribado de PSA
cada 4 años de promedio o a un grupo de control sin cribado. Se concluyó de que el
cribado basado en el PSA redujo la mortalidad por CaP en un 20 %, si bien se asocio a
un riesgo elevado de diagnostico excesivo.

1.4.2 CLÍNICA

El CaP en estadios iniciales es frecuentemente asintomático. Cuando presenta

sintomatología, en general, es referida a trastornos del tracto urinario, ya sean
síntomas de vaciado (retraso en el inicio de la micción, disminución del calibre y chorro
miccional, micción intermitente o prolongada, vaciado vesical incompleto, goteo
terminal y tenesmo), o irritativos (polaquiuria, nicturia, incontinencia/urgencia miccional,
dolor suprapúbico).

Dichos síntomas también pueden ocurrir en la hiperplasia benigna de próstata (HBP),

no pudiendo diferenciarse clínicamente ambas entidades .

Sólo un 15% de los pacientes comenzarán con síntomas tales como hematuria,
hemospermia, dolor óseo o síndrome tóxico, como indicadores de enfermedad
avanzada y/o metastásica.

17
1.4.3 TACTO RECTAL

En la práctica clínica urológica el tacto rectal sigue manteniendo su papel en el

diagnóstico inicial de cáncer prostático. Los resultados son dependientes de la
habilidad y experiencia del explorador, presentando en global una sensibilidad baja
pero una buena especificidad.

El tacto rectal aporta información sobre el tamaño y la localización de la lesión. La

mayor parte de los tumores de la próstata se localizan en la zona periférica y son
detectables por TR cuando su diámetro es mayor de 0.2cm (nódulo palpable o
asimetría en la induración de la glándula).

La sensibilidad del TR para predecir la enfermedad órgano confinada es sólo del 50%
en todos los grupos (35) y menor en pacientes con niveles de PSA bajos (36,37).

Sin embargo un TR sospechoso es una indicación absoluta de biopsia de próstata. En

aproximadamente el 18 % de todos los pacientes se detecta un CaP a partir de un TR
sospechoso aislado, con independencia de la concentración de PSA. (38)

FIGURA 3. Tacto rectal

18
1.4.4 PSA

El PSA es una glicoproteína producida por el epitelio ductal y acinar prostático. Es la

principal proteína del líquido seminal y su función es la disolución del coágulo seminal,
permitiendo la movilidad de los espermatozoides, y disolver la capa mucosa cervical,
facilitando la entrada de los espermatozoides al útero.

El PSA puede encontrarse en niveles mucho menores en las glándulas perianales y

parauretrales, glándulas sudoríparas apocrinas, la mama el tiroides y la placenta, sin
bien la producción en dichas localizaciones no contribuye de manera significativa a los
niveles de PSA sanguíneos, siendo éstos muchas veces indetectables tras
prostatectomía radical. La porción del PSA en sangre no unida a proteínas se
denomina PSA libre.

Bioquímicamente es una serínproteasa, cuyo gen está localizado en el cromosoma 19.

La transcripción del gen del PSA está regulada positivamente por los receptores
androgénicos (39).

La expresión del PSA se encuentra claramente definida en el CaP, si bien su expresión

es menor al del epitelio de la próstata normal. Esto refleja la presencia de actividad del
receptor androgénico transcripcional en la mayoría de estas neoplasias, aunque no es
el único factor regulador descrito (40).

PSA COMO MARCADOR TUMORAL EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA.

Como se describió anteriormente, el PSA es una glucoproteina sintetizada en el epitelio

glandular prostático que en su mayor la mayor parte es secretada al líquido seminal y
sólo una pequeña porción pasa a sangre periférica. El PSA intraductal está separado
del drenaje venoso y linfático por la membrana basal y las células basales epiteliales.
Cuando la integridad funcional de esta barrera natural está alterada, como pasa en el
CaP, el flujo de PSA a la circulación sanguínea se eleva significativamente.

Sin embargo, otros procesos, ya sean físicos (masaje prostático, manipulación

diagnóstica o terapéutica) o enfermedades no tumorales (HBP, prostatitis, infarto
protático…) también pueden elevar las concentraciones plasmáticas del PSA, por lo
han de considerarse en la evaluación del significado diagnóstico del mismo

A-PSA total para la detección precoz del CaP

19
El PSA fue descubierto por R.Ablin en 1970 pero no fue hasta principios de los años
90 del siglo XX en que su determinación en sangre se empezó a utilizar para identificar
pacientes con CaP (41,42).

El PSA puede ser sintetizado tanto por células malignas como benignas, con
superposición de los valores séricos de PSA entre la HBP y el Ca.P. Además pueden
existir pacientes con enfermedad tumoral con valores normales de PSA.

La sensibilidad y especificidad del PSA para el diagnóstico del Ca.P varía en función
del valor de corte que se elija.

El rango de normalidad de PSA comúnmente aceptado es de 0-4 ng/ml. Sin embargo,

entre un 20 y un 50% de CaP confinados en el órgano presentan valores de PSA en
ese rango (43,44). Además incluso con valores de PSA entre 4-10 ng/ml existe un
importante solapamiento entre pacientes con HBP y CaP.

Sería importante, por tanto, poder diferenciar por otros métodos diagnósticos qué
pacientes dentro de este rango de PSA precisan únicamente seguimiento y cuales
presentan mayor riesgo y deberían someterse a una biopsia prostática.

Schimd (45) valoró en pacientes con tacto rectal normal las probabilidades de tener
CaP en función de los valores de PSA total.

TABLA 3: Probabilidad de cáncer de próstata en relación al nivel de PSA.

PSA (ng/ml) % cancer de próstata

< 2,5 Sin datos

2,5 – 4,0 10 – 20 %

4,1 – 10,0 25%

> 10,0 50 – 60%

20
Para aumentar la especificidad del PSA en los últimos años se han desarrollado
diferentes conceptos:

B-PSA ajustado por la edad (PSAage) (46).

De manera fisiológica el valor del PSA se eleva con la edad, incluso en ausencia de
patología. Por esta razón se establecieron valores de referencia de normalidad
diferentes para los diferentes grupos de edad:

40 – 50 años: 2,5 ng/ml

50 – 60 años: 3,5 ng/ml

60 – 70 años: 4,5 ng/ml

> 70 años: 6,5 ng/ml

Sin embargo el uso del PSA age sigue siendo controvertido especialmente porque con
dichos valores no se diagnostican un número no despreciable de cánceres
clínicamente significativos en hombres de edad avanzada.

C-Densidad PSA (PSAd)

Se calcula como el cociente entre el PSA y el volumen prostático (47,48, 49). Los
valores superiores a 0.15 ng/ml/cc podrían sugerir la presencia de enfermedad tumoral.
No existe suficiente evidencia científica que avale su superioridad como método de
screening respecto al valor de PSA total (50).

Por ello algunos autores han propuesto la densidad del PSA sólo en relación a la zona
de transición (PSAt). (51)

D-Relación PSA libre – PSA total (PSAL/PSAT)

Varios autores han estudiado la relación entre el PSA libre y el total y han sugerido
diferentes valores de corte para la indicación de la biopsia prostática (52).

21
E-Isoforma del PSA

Un porcentaje significativo del PSA producido por las células del CaP no sufre el
proceso proteolítico de activación o degradación que ocurre en el tejido prostático
normal, lo que produce un aumento en serum de estas isoformas pro-PSA. Diferentes
autores han estudiado la posible utilidad de la detección de dichas isoformas (53,
54,55), no existiendo en la actualidad un claro consenso sobre su uso ni sobre su
eficacia.

F-Valoración de la cinética del PSA.

Los parámetros cinéticos del PSA evalúan las variaciones del PSA en el tiempo.

Los valores la cinética del PSA de uso más generalizado son la velocidad de aumento
del PSA (PSAvel) y el tiempo de duplicación del PSA (PSAdt).

Ambos difieren significativamente entre aquellos varones con y sin CaP (56,57).

Sendos métodos han sido ampliamente estudiados y existe evidencia científica de su

utilidad pre y post-tratamiento primario no habiendo consenso sobre cuál de ellos sería
el más apropiado en cada circunstancia (58).

PSAvel se define como el cambio de la concentración del PSA con el paso del tiempo
(56). Se expresa en ng/ml/año y se puede calcular mediante una línea de regresión en
función de los cambios de los valores del PSA con el paso del tiempo. En 1992 Carter
(56) observó que lo pacientes con CaP presentaban un PSAvel significativamente
mayor que los pacientes con HBP y los controles.

Los cambios en los valores del PSA estarían relacionados con el volumen del tumor y
la tasa de crecimiento. Escogiendo un umbral de 0.75ng/ml por año se incrementa
significativamente la sensibilidad respecto al valor del PSA total.

El PSAvel preoperatorio tiene utilidad como predictor de la mortabilidad y la

probabilidad de recidiva tanto tras prostatectomía como post radioterapia (59, 60). En
general se aconseja un valor de corte de 2ng/ml/año.

PSAdt (61) se expresa en meses o años y se define como el tiempo necesario para que
el PSA doble su valor. No existe un único modelo matemático para la medición del
PSAdt aceptado por toda la comunidad científica y por tanto puede existir cierta
variabilidad del valor en función del método utilizado.(62)

Los valores de PSAdt < 3 meses indican un mayor riesgo de mortalidad por cáncer de
próstata, por lo que obliga a un planteamiento terapéutico más agresivo.

22
G-PSA para valorar la respuesta a la terapia primaria y detección de recidiva.

El PSA sérico debe usarse para monitorizar la eficacia de la terapia local definitiva
(prostatectomía radical o radioterapia) (63,64). Un PSA detectable tras prostatectomía
precisa un estudio dirigido por recidiva bioquímica.

En paciente prostatectomizados con recidiva bioquímica, los valores de PSAdt > 10

meses indican un menor probabilidad de desarrollar metástasis a distancia, siendo la
recidiva local la localización más frecuente (65, 66,67).

Sin embargo esto es más difícil tras radioterapia externa ya que el PSA suele ser
detectable, aunque en niveles bajos.

A los 5-10 años tras este tratamiento inicial entre un 20 y 50% de los enfermos (68,69)
presentan recidiva bioquímica en forma de un aumento de los niveles del PSA.

La definición de recidiva bioquímica según los valores de PSA ha sufrido variaciones en

los últimos años. Actualmente se define en pacientes prostatectomizados como un
valor de PSA>0.2ng/ml confirmado en dos análisis tras la cirugía y como un
incremento mayor o igual a 2ng/ml sobre el PSA nadir obtenido tras la radioterapia
externa, tanto si está asociado o no a hormonoterapia. (70, 71, 72)

El incremento de PSA es muy sensible para la sospecha de recidiva, pero no permite la

localización de la misma.

H-PSA para la monitorización de la respuesta al tratamiento hormonal y el CaP

andrógeno-independiente.

En pacientes tratados con terapia hormonal antiandrogénica por Ca.Pmetastático, el

valor del PSA desciende drásticamente en la mayoría de los pacientes. Es esperable
una remisión de larga duración si el valor nadir obtenido es menor a 0.4 ng/ml (73).

Sin embargo, persiste la controversia sobre el uso del PSA como marcador global de
supervivencia.

La mayoría de los pacientes con CaP andrógeno-independiente presentan enfermedad

primariamente o exclusiva en hueso. Las variaciones en la evolución de la enfermedad
pueden ser monitorizadas por gammagrafía ósea, si bien estos cambios son lentos, no
siendo más útiles otros estudios de imagen radiológicos. Desgraciadamente el PSA no
refleja rigurosamente la eficacia o fracaso de la terapia en estos tumores, si bien un
descenso del PSA superior al 50% con respecto al valor del PSA pre-tratamiento se
relaciona con un aumento de la supervivencia (74).

Cabe destacar que aunque una parte importante del descenso del PSA en respuesta a
la terapia de deprivación androgénica se debe a muerte celular, otra parte es debida al
descenso de producción de PSA estimulada por los receptores androgénicos.

23
Como consecuencia de esto algunas de las terapias antiandrogénicas tienen un efecto
mayor en el descenso del PSA que en la supervivencia tumoral.

El bloqueo androgénico completo por combinación de castración y tratamiento con

antagonistas de receptores androgénicos provoca una disminución de PSA más rápida
y un menor nadir que la castración sola, pero esto no se traduce en un aumento
significativo de la supervivencia (75).

Por lo tanto, aunque la proporción y magnitud del descenso del PSA es predictivo de la
respuesta clínica en pacientes que reciben el mismo tratamiento, deben usarse
cautelosamente cuando se comparan terapias diferentes (39).

1.4.5 BIOPSIA DE PRÓSTATA

La indicación de la biopsia de próstata se realiza no únicamente en función del PSA si

no teniendo en cuenta también los hallazgos del TR o ecográficos, así como la edad
del paciente, sus antecedentes patológicos y las consecuencias derivadas de un
posible diagnóstico de CaP. Por lo tanto, la biopsia de próstata sólo está indicada
cuando pueda influir en el manejo clínico del paciente.

Habitualmente se realizan guiadas por ecografía transrectal, aunque también pueden

hacerse biopsias por vía perineal (76).

Las biopsias inicialmente deben de realizarse de manera individualizada, obteniendo al

menos 8 cilindros con trócar de las regiones más posteriores y laterales de la zona
periférica, así como de todas aquellas otras zonas sospechosas según la ecografía o
el TR.

La biopsia de otras regiones como la zona de transición o las vesículas seminales no

ha de realizarse rutinariamente, quedando limitadas a casos individuales.

Tras una biopsia basal negativa se realizarán biopsias de repetición o biopsias de

repetición por saturación, con obtención de 12 a 24 muestras, en pacientes con
elevación persistente del PSA, con TR sospechosos, con proliferación microacinar
atípica o PIN multifocal extensa.

24
1.4.6 ESTUDIOS DE IMAGEN

1.4.6.1 ECOGRAFÍA TRANSRECTAL (ETR)

La ecografía transrectal es de uso habitual en el estudio de la estructura prostática y
sirve como guía para la biopsia prostática (77). Es útil para valorar el volumen glandular
necesario para calcular el PSAd.

Presenta una alta sensibilidad, pero una baja especificidad dado que el CAP no
presenta un patrón ecográfico bien definido. También presenta limitaciones en la
caracterización de la integridad de la cápsula prostática y la extensión precoz
extracapsular, así como invasión de las vesículas seminales. El uso del doppler y la
ecografía 3D todavía no ha demostrado un significativo valor añadido (78,79).

La lesión que se encuentra con mayor frecuencia es el nódulo hipoecóico único, pero
también se pueden visualizar múltiples nódulos en la zona periférica o diseminados por
toda la glándula. La incidencia del CaP en estos nódulos es muy variable, entre el 11%
y el 69%.Esta baja especificidad ecográfica obliga a introducir otros estudios
diagnósticos en la valoración inicial del CaP.

La TRUS también tiene utilidad en la evaluación del ápex prostático para planificar la
prostatectomía radical y la valoración postratamiento quirúrgico o radioterápico.

1.4.6.2 RESONANCIA MAGNÉTICA (RM)

La resonancia magnética permite la valoración de la glándula prostática para el estudio

de detección del CaP, mejorando su precisión si se usa una bobina endorectal (80). En
las imágenes en secuencias T2, las de mayor utilidad en estos casos, se pueden
detectar entre el tejido glandular normal de la zona periférica, imágenes de baja señal.
Dichas imágenes hipointensas son sospechosas de CaP y son debidas a la mayor tasa
de reproducción y a la pérdida de función secretora de las células tumorales. La
valoración de la zona central de la próstata presenta mayor complejidad.

La imagen morfológica de RM presenta una eficacia diagnóstica entre el 71% y el 77%

(81,82). La sensibilidad está limitada debido a que muchos tumores son isodensos.
Hemorragias, prostatitis y cambios tras hormono/radioterapia pueden dar lugar a falsos
positivos por disminución de la señal en T2. Con la aparición de la RM con bobina
endorrectal se ha podido establecer la utilidad de esta técnica en pacientes de riesgo
intermedio, se ha estimado una sensibilidad del 65%, especificidad del 100% y una
capacidad para establecer la existencia de enfermedad extracapsular del 79% (83, 84).

25
La resonancia magnética funcional incluye espectrometría, difusión y perfusión.

La espectroscopia permite identificar los tejidos desde el punto de vista metabólico

detectando metabolitos intracelulares como la colina y el citrato, aumentados en el
tejido neoplásico.

La difusión proporciona información acerca del movimiento browniano aleatorio de las

moléculas de agua libre. En general, el tejido neoplásico presenta mayor restricción de
la difusión.

La perfusión permite valorar la vascularización de los tumores prostáticos y por tanto la

angiogénesis tumoral. Los tumores protáticos suelen presentar captación precoz
intensa y lavado rápido.

La información de la RM funcional unida a la imagen morfológica mejora la localización

de las lesiones intraprostáticas, así como su afectación extracapsular y el estadiaje
tumoral. También permite la detección de persistencia de actividad tumoral tras
tratamiento con cirugía y radioterapia y el estudio de recidivas. Sin embargo el uso de
la RM funcional de manera rutinaria sigue sin estar establecido, dada la complejidad de
sus parámetros, la falta de estandarización y la ausencia de programa de post-
procesado universales. (85).

FIGURA 5. RM prostática. Lesión hipodensa en zona periférica con extensión

transcapsular.

26
1.4.6.3 TOMOGRAFÍA COMPUTERIZADA (TC)

La sensibilidad del TC para la detección local del cáncer primario de próstata es baja.
Su utilidad queda reservada al estudio de extensión en pacientes con enfermedad
localmente avanzada, para valorar afectación adenopática regional o a distancia y para
el estudio de metástasis. Su realización estaría también indicada en pacientes con PSA
> 20ng/ml (86,87).

1.4.6.4 GAMMAGRAFÍA ÓSEA (GO) (86)

La gammagrafía ósea es en la actualidad el estudio estándar para la valoración de las
metástasis óseas del CaP. Su realización se indica con niveles de PSA superiores a 10
o 20 ng/ml (88) o en estadios avanzados de la enfermedad (89). También se usa
frecuentemente para valorar la respuesta a la quimio u hormonoterapia.

FIGURA 6.GO.Proceso metastásico óseo politópico.

27
 1.4.6.5 TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET)

La introducción de la tecnología PET, tomógrafos y radiofármacos, ha supuesto una

revolución en el diagnóstico por la imagen de los tumores sólidos en la última década.
La utilidad de ésta técnica se tratará con mayor detalle más adelante en este mismo
estudio (apartado 2).

1.5 TRATAMIENTO PRIMARIO DEL CAP

La actitud terapéutica a adoptar en cada paciente con CaP debe ser individualizada,
siendo aconsejable una estrategia multidisciplinar, principalmente en aquellos
pacientes de alto riesgo.

Se han desarrollado diferentes sistemas de estratificación del riesgo de recidiva en el

CaP, siendo todos ellos poco precisos. D’Amico distinguió tres niveles de riesgo en
función del PSA, la escala de Gleason y el tamaño tumoral (90,91).

RIESGO T GLEASON PSA PRE-IQ

Bajo T1c-T2a ≤6 < 10ng/ml

Moderado T2b 7 10-20 ng/ml

Alto T3 ≥8 >20 ng/ml

TABLA 4. Grupos de riesgo según D’Amico (90)

28
1.5.1 TRATAMIENTO DIFERIDO

No siempre un tratamiento agresivo inicial es la mejor opción en un CaP teniendo en

cuenta las características de la enfermedad y el enfermo, pudiendo tomar otras
opciones como:

A) Actitud expectante.

Se refiere a un tratamiento diferido guiado por los síntomas. Se realiza observación del
CaP en varones ancianos en los que existe una alta comorbilidad, una elevada
mortalidad competitiva relacionada y una esperanza de vida limitada.

B) Vigilancia activa.

Se propone en el caso de tumores poco agresivos con buen pronóstico, (PSA bajo,
pequeño tamaño, gleason bajo). Se realizan TR, determinación del PSA y biopsias
anuales. En el caso de modificación del TR, aceleración de la velocidad del PSA y
aumento en el número de biopsias positivas o del Gleason, se iniciará un tratamiento
local.

1.5.2 PROSTATECTOMÍA RADICAL (PR)

El tratamiento de elección del cáncer localizado de próstata es la prostatectomía radical

(PR). Esta intervención consiste en la extirpación completa de todo el tejido glandular
prostático y ambas vesículas seminales con márgenes libres de enfermedad. Se puede
asociar o no una linfadenectomía pélvica bilateral.

Antes de plantear el tratamiento es importante valorar la esperanza de vida de cada

paciente. Si ésta supera los 10 años y la enfermedad está localizada el objetivo de la
PR es erradicar la enfermedad preservando la continencia y la potencia sexual.

Los resultados globales de la PR en enfermedad localizada son excelentes con

supervivencias entre el 77% y el 94% a los 10 años según el grupo de riesgo (92).

En la actualidad existen diferentes técnicas quirúrgicas: la prostatectomía perineal

(aplicada por primera vez por Young (93), y la protatectomía radical retropúbica
(Memmelaar y Millin) (94) que permite realizar una linfadenectomía pélvica bilateral en
el mismo acto quirúrgico, la prostatectomía radical laparoscópica mínimamente invasiva
y la prostatectomía radical con asistencia robótica.

29
Las complicaciones quirúrgicas más frecuentes son disfunción/impotencia sexual,
incontinencia de esfuerzo, estenosis uretral, hemorragia importante, linfocele y fístulas,
lesión rectal, y todas aquellas comunes a la cirugía mayor. La tasa de mortalidad
perioperatoria varía entre el 0-1.5% (95).

La descripción anatómica del completo venoso dorsal y los paquetes vasculonerviosos

prostáticos por Walsh y Donker en 1982 (96) permitió una reducción de la hemorragia
intraoperatoria y una menor afectación de la continencia y la potencia sexual.

La elección de una técnica u otra ha de hacerse en función del riesgo y la extensión de

la enfermedad (valorando las diferentes pruebas del diagnóstico por la imagen), el
estado general del paciente, las comorbilidades y la esperanza de vida, los riesgos
quirúrgicos, así como los medios disponibles y la experiencia del cirujano (97).

En los pacientes con CaP localizado y riesgo bajo o intermedio la PR ha demostrado

una reducción de la aparición de metástasis y una significativa disminución de la
mortalidad (98). No existe consenso respecto a los pacientes con CaP localizado de
alto riesgo. Habitualmente se desaconseja la cirugía en CaP localmente avanzado.

La linfadenectomía pélvica ampliada no está indicada en CaP localizado de bajo riesgo,

habiendo de realizarse en los de riesgo intermedio cuando se estima que el riesgo de
ganglios positivos es mayor al 7% (99

1.5.3 RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE)

La radioterapia externa para el tratamiento del cáncer de próstata ha evolucionado

significativamente en las últimas décadas. Desde finales de los años 80 del siglo
pasado se ha utilizado la radioterapia conformada tridimensional (RTC-3D). Los datos
anatómicos de paciente y su afectación tumoral se obtienen en la misma posición en
que se posteriormente se planificara el tratamiento. Dichos datos se transfieren
posteriormente a un sistema de planificación del tratamiento 3D sobre el que se dibujan
los diferentes volúmenes de irradiación y los márgenes de seguridad. Esta tecnología
ha permitido planificar campos pequeños de irradiación, adaptándolos al volumen
tumoral y aumentar el control local gracias a la escalada de dosis, y reduciendo
significativamente la toxicidad.

En la actualidad la radioterapia con modulación de la intensidad del haz (IMRT),

utilizando colimadores multiláminas y nuevo software informático, permite una

30
distribución más compleja de la irradiación sobre la lesión a tratar y posibilita respetar
estructuras sanas adyacentes al tumor.

En el Ca.P localizado de riesgo bajo e intermedio las dosis han de ser superiores a
74Gy (intervalo 76-81Gy) para mejorar la supervivencia a largo plazo (100,101). En el
grupo de CaP de alto riesgo las dosis han de aumentarse. Actualmente no se realiza
irradiación profiláctica de las cadenas linfáticas pélvicas (102).

En los tumores T3N0MO la RTE postquirúrgica inmediata tras PR mejora la

supervivencia global, sin enfermedad bioquímica ni clínica (103)

En el Ca.P localmente avanzado se recomienda el tratamiento hormonal

antiandrogénico concomitante y adyuvante a largo plazo (104). La irradiación linfática
pélvica es opcional.

En el Ca.P de muy alto riesgo los paciente menores de 80 años, con ganglios linfáticos
afectos por debajo de los ganglios regionales iliacos, con estado funcional de la OMS
0-1 y sin comorbilidades graves son candidatos a RTE y tratamiento hormonal a largo
plazo, ya que se aumenta la supervivencia global, el control bioquímico y las recidivas
locales y metastásicas (105).

La toxicidad post-radioterapia incluye toxicidad gastrointestinal (proctitis, diarrea

crónica, obstrucción intestinal...), toxicidad genitourinaria (cistitis, hematuria, estenosis,
incontinencia y disfunción eréctil) y linfedema de extremidades inferiores.

FIGURA 7. Planificación de RTE prostática

31
No se han realizado estudios aleatorizados en los que se compare prostatectomía
radical (PR) con radioterapia externa (RTE) o braquiterapia por CaP localizado. El
consenso de los National Institutes of Health (NIH) de 1988 (106), aún vigente, convino
que la RTE obtiene los mismos resultados en cuanto a supervivencia a largo plazo que
la cirugía. Además la RTE consigue una calidad de vida similar a la conseguida con la
cirugía.

1.5.4 BRAQUITERAPIA

El tratamiento con braquiterapia consiste en la implantación ecoguiada de partículas

radioactivas en la glándula prostática.

En la braquiterapia permanente de bajas dosis se implantan partículas (semillas) de

yodo-125 o paladio-103. Se liberan dosis bajas de radiación en el transcurso de
semanas o meses.
En la braquiterapia temporal de altas dosis se implantan partículas de iridio-192 o el
cesio-137 entre 5 y 15 minutos. Suele combinarse con RTE.
Entre los posibles efectos secundarios se han descrito alteraciones gastrointestinales y
genitourinarias (estenosis uretral).

Los criterios de idoneidad para realizar un tratamiento braquiterápico como modalidad

única en el Ca.P de bajo riesgo incluyen (107):

-Estadio cT1b-T2a No,Mo

-Gleason ≤6

-PSA inicial ≤10 ng/ml

-Menos del 50% de cilindros de biopsia afectados por cáncer
-Volumen prostático <50 cm³
-Puntuación internacional de síntomas (IPSS) ≤ 12.

La braquiterapia puede combinarse con RTE y/o hormonoterapia.

32
1.5.5 TERAPIA HORMONAL

La glándula prostática es fisiológicamente hormonodependiente. Los andrógenos son

necesarios para el crecimiento, función y proliferación tanto de la glándula normal como
de las células tumorales.
La secreción de testosterona está regulada por la hormona LHRH hipotalámica, la
cúal, a su vez, estimula la secreción hipofisaria de LH y FSH . La LH actúa sobre las
células de Leydig promoviendo la secreción de testosterona . La testosterona se
transforma en DHT en las células protáticas.

La terapia hormonal o terapia supresora de andrógenos (ADT) puede realizarse

mediante la supresión de la secreción de andrógenos testiculares o por inhibición de la
acción de los andrógenos circulantes sobre los receptores de las células protáticas. El
tratamiento hormonal es útil en el control de la sintomatología de la enfermedad
avanzada pero no hay pruebas concluyentes de que aumenten la supervivencia.

TIPOS DE TERAPIA HORMONAL

ORQUIECTOMÍA BILATERAL (CASTRACIÓN)

La extirpación de ambos testículos es la forma más rápida de conseguir la
concentración de castración (<20ng/dl de testoterona con métodos actuales). Es
definitiva y produce efectos psicológicos negativos.

ESTRÓGENOS.
Actúan por diferentes mecanismos de acción: disminuyendo la secreción de LHRH,
inactivan los andrógenos, inhiben directamente el funcionalismo de las células de
Leydig y provocan citotoxicidad directa sobre el epitelio prostático. El dietilestilbestrol es
el más utilizado, si bien su uso está muy limitado por sus efectos cardiotóxicos.

AGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE HORMONA LUTEINIZANTE

(LHRH)
Son los fármacos de uso más extendido en la actualidad. Provocan una disminución de
los receptores de LHRH suprimiendo la secreción hipofisaria de LH y FSH y
secundariamente la producción de testosterona. Tras su administración se produce una
elevación transitoria de los niveles de testosterona a los 2-3 días (fenómeno llamada)
que se neutraliza con la administración conjunta de un antiandrógeno. Los niveles de
castración se alcanzan en 2-4 semanas. Su eficacia es equivalente a la orquiectomía.
Dentro de sus efectos secundarios se han descrito un aumento del dolor óseo,
obstrucción vesical, insuficiencia renal, compresión medular e hipercoagulabilidad. Para
reducir la recidiva clínica se propone el tratamiento concomitante con antiandrógenos.

33
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE HORMONA
LUTEINIZANTE (LHRH)
Se unen de manera competitiva con los receptores LHRH hipofisarios provocando un
descenso de la LH, FSH y testosterona. No causan exacerbación tumoral. Su eficacia
se encuentra en estudio.

ANTIANDRÓGENOS
Compiten con la testoterona y la DHT en los receptores de la célula prostática.
Los antiandrógenos esteroideos (acetato de ciproterona, acetato de megestrol y
acetatao de medroxiprogesterona) bloquean periféricamente los receptores de
andrígenos, inhiben la LH y FSH, suprimen la producción adrenal y tienen propiedades
progestágenas. Producen disminución de la libido y disfunción eréctil, pudiendo
provocar cardio y hepatotoxicidad.

Loa antiandrógenos no esteroideos (Nilutamida, Flutamida y Bicalutamida) no inhiben

la secreción de testosterona por lo que se preserva la líbido y la densidad mineral ósea,
pero provocan ginecomastia, dolor mamario y sofocos.

TRATAMIENTOS COMBINADOS
Se trata de combinar antiandrógenos con análogos de la LHRH, reduciendo así la
testosterona sérica de origen testicular y bloqueando la acción prostática de los
andrógenos restantes de origen suprarrenal, consiguiendo un bloqueo androgénico
completo (BAC). En la actualidad no existe consenso sobre la utilidad de la BAC sobre
la monoterapia.

34
TABLA 5. Resumen de las recomendaciones del tratamiento primario del CaP.

Tomada de Guía clínica sobre el cáncer de próstata. European Association of Urology 2010 (97).

ESTADIO TRATAMIENTO COMENTARIOS GR*

T1a Vigilancia activa B
Tratamiento de referencia de los pacientes con tumores bien y

moderadamente diferenciados y una esperanza de vida < 10 años.

En los pacientes con una esperanza de vida > 10 años se aconseja

la reestadificación con RTUP y biopsia.

PR Opcional en los pacientes jóvenes con una esperanza de vida B

prolongada, especialmente en los tumores poco diferenciados.

RTE Opcional en los pacientes jóvenes con una esperanza B

De vida prolongada, especialmente en los tumores poco

diferenciados. Mayor riesgo de complicaciones tras una RTUP,

especialmente con la radioterapia intersticial.

Hormonal No es una opción A

Combinación No es una opción C

T1B-T2B Vigilancia activa Opción de tratamiento en los pacientes con tumores cT1c-cT2a, PSA B

< 10 ng/ml, puntuación de Gleason en la biopsia ≤ 6, ≤ 2 biopsias

positivas y ≤ 50 % de afectación por cáncer en cada biopsia.

Pacientes con una esperanza de vida < 10 años. Pacientes que no

acepten las complicaciones relacionadas con el tratamiento.

PR Tratamiento de referencia de los pacientes con una esperanza de A

vida > 10 años que acepten las complicaciones

elacionadas con el tratamiento.

RTE Pacientes con una esperanza de vida > 10 años que acepten las B

complicaciones relacionadas con el tratamiento.

Pacientes con contraindicaciones de la cirugía.

35
 Pacientes con condición física deficiente, una esperanza de vida de
5-10 años y tumores poco diferenciados

(se recomienda un tratamiento combinado; véase más adelante).

Braquiterapia La braquiterapia TDA puede considerarse en caso de CaP de bajo B

riesgo, pacientes con un volumen prostático ≤ 50 ml y un IPSS ≤

12.

Hormonal Pacientes sintomáticos, que necesiten paliación de los síntomas, no C

aptos para un tratamiento curativo.

Los antiandrógenos se asocian a una peor evolución que la ‘actitud A

expectante’ y no se recomiendan.

Combinación En pacientes de alto riesgo, el tratamiento hormonal neoadyuvante y A

el tratamiento hormonal concomitante

+ radioterapia provocan un aumento de la supervivencia global.

T3-T4 Actitud expectante Opción en los pacientes asintomáticos con tumores T3 bien y C

moderadamente diferenciados y una esperanza de vida < 10 años

que no son aptos para un tratamiento local.

PR Opcional en pacientes seleccionados con tumores T3a, PSA < 20 C

ng/ml, puntuación de Gleason en la biopsia ≤ 8 y una esperanza de

vida > 10 años.

RTE T3 con una esperanza de vida > 5-10 años. El aumento de la dosis > A

74 Gy parece beneficioso. Debe recomendarse una combinación con

tratamiento hormonal (véase más adelante).

Hormonal Hormonal Pacientes sintomáticos con tumores T3-T4 extensos, A

concentración elevada de PSA (> 25-50 ng/ml) y PSAdt < 1 año. A

petición del paciente, pacientes con condición física deficiente.

Combinación La supervivencia global mejora con el tratamiento hormonal A

concomitante y adyuvante (3 años) combinado con radioterapia

36
 externa.

THN + prostatectomía radical: sin indicación. B

N+, M0 Actitud expectante Pacientes asintomáticos. A petición del paciente (PSA < 20-50 B

ng/ml), PSAdt > 12 meses. Se precisa un seguimiento muy estrecho.

PR Opcional en pacientes seleccionados con una esperanza de vida > C

10 como parte de un tratamiento multimodal.

RTE Opcional en pacientes seleccionados con una esperanza de vida > C

10 años, es obligatorio un tratamiento combinado con privación

androgénica adyuvante durante 3 años.

Hormonal Tratamiento de referencia en tumores N > N1. A

No es una opción de referencia. A petición del paciente.

Combinación B

M1 Actitud expectante No es una opción de referencia. Puede deparar una peor B

supervivencia o más complicaciones que el tratamiento hormonal

inmediato. Se precisa un seguimiento muy estrecho.

No es una opción.
PR C

RTE No es una opción con intención curativa; opción terapéutica en C

combinación con privación androgénica para controlar los síntomas

locales derivados del cáncer.

Hormonal Tratamiento de referencia. Obligatorio en los pacientes sintomáticos. A

37
*Grado Naturaleza de las recomendaciones

A Basada en estudios clínicos de buena calidad y coherencia en los que se abordan las

recomendaciones concretas y que incluyen al menos un ensayo aleatorizado

B Basada en estudios clínicos bien realizados, pero sin ensayos clínicos aleatorizados

C Emitida a pesar de la ausencia de estudios clínicos de buena calidad directamente

aplicables

1.6 SEGUIMIENTO DESPUÉS DEL TRATAMIENTO CON INTENCIÓN

CURATIVA

Tras la prostatectomía radical o la radioterapia con intención curativa,

desafortunadamente, es posible la persistencia de enfermedad residual o la aparición
de recidivas.

Es importante, por tanto, realizar un seguimiento postratamiento adecuado al estado

clínico del paciente, al tratamiento previo realizado y a la posibilidad de tratamiento de
segunda línea con intención curativa o paliativa.

1.6.1 SEGUIMIENTO DEL PSA.

A los 5-10 años tras el tratamiento inicial entre un 20 y 50% de los enfermos (68,69)
presentan recidiva bioquímica en forma de un aumento de los niveles del PSA. Este
incremento en los valores del PSA suele preceder a la recidiva clínica y los hallazgos
por imagen, y es por tanto, una pieza fundamental en el seguimiento de estos
pacientes.

Dichos valores siempre han de ser confirmados en una segunda determinación y

acompañarse de una evaluación clínica. Es decir, una elevación puntual del PSA no es
indicación para iniciar una terapia de segunda línea.

38
1.6.2 DEFINICIÓN DE RECIDIVA BIOQUÍMICA.

La definición de recidiva bioquímica según los valores de PSA ha sufrido variaciones en

los últimos años y es diferente en los casos tratados con PR y RTE (70, 71, 72).

Recidiva bioquímica tras PR.

Actualmente se define la recidiva en pacientes prostatectomizados como un valor de

PSA>0.2ng/ml confirmado en dos análisis consecutivos tras la cirugía.

A las 6 semanas tras la PR con intención curativa es esperable que el valor del PSA
sea indetectable. Si el PSA se mantiene elevado se presupone la persistencia de tejido
prostático, ya sea en los bordes quirúrgicos o en micrometástasis no detectadas
previamente a la cirugía.

Las elevaciones lentas y progresivas son habitualmente secundarias a recidivas

locales, mientras que las elevaciones rápidas en el tiempo son indicativas de
enfermedad metastásica

Recidiva bioquímica tras RTE.

Se define como un incremento mayor o igual a 2ng/ml sobre el PSA nadir obtenido tras
la radioterapia externa, tanto si está asociado o no a hormonoterapia.

La disminución del PSA tras RTE es mucho más lenta que tras PR y no suele alcanzar
valores indetectables. Parece existir una clara relación entre un PSA nadir <0.5ng/ml y
la supervivencia libre de enfermedad y fallo bioquímico (108), pero ningún valor
absoluto define el éxito o fracaso del tratamiento.

1.6.3 DETECCIÓN DE RECIDIVAS.

El incremento de PSA es muy sensible para la sospecha de recidiva, pero no permite la

localización de la misma.

La sensibilidad de las exploraciones de imagen (ecografía transrectal, tomografía axial

computerizada [CT] con contraste y resonancia magnética [RM] endorectal) para la
detección de recidiva local es baja. Así mismo el estudio de lesiones ganglionares y de
metástasis (M1) a distancia (principalmente óseas), se realiza mediante CT, RM y
gammagrafía ósea (GGO) con resultados también muy variables (109).

39
La localización y caracterización de dichas lesiones es importante porque varía la
opción terapéutica a escoger en cada caso (tratamiento local o sistémico).

Consecuentemente se ha hecho necesario la utilización de nuevos métodos de

diagnóstico por la imagen, centrados en este momento en las técnicas híbridas PET/CT
y la utilización de radiofármacos marcados con Colina, motivo de estudio de esta tesis.

1.6.4 TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DEL CA.P

Una correcta localización y la extensión de la recidiva es primordial para la elección del

tratamiento de la recidiva.

Tratamiento de la recidiva bioquímica tras la PR

En caso de recidiva local se recomienda RTE de rescate con 64-66 Gy.Ante la

sospecha de recidiva sistémica se indicará una terapia de privación androgénica para
reducir el número de metástasis clínicas. Pueden utilizarse análogos de la
LHRH/orquiectomia o bicalutamida,

Tratamiento de la recidiva del PSA tras la radioterapia

Las recidivas locales pueden tratarse mediante una prostatectomia radical de rescate
en pacientes con enfermedad limitada a la próstata. La criocirugía y la braquiterapia
serían segundas opciones en pacientes con contraindicación de cirugía.

Se realizará terapia de privación androgénica ante la sospecha de recidiva sistémica.

Existen múltiples variantes de tratamiento, con intención paliativa o curativa, en función

del estado clínico del paciente, los valores del PSA, el número, la extensión y la
localización de las lesiones, así como la posibilidad de tratamientos combinados. Cada
uno de ellos ha de valorarse individualmente para cada paciente.

40
2. TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES

2.1 INTRODUCCIÓN.

La tomografía por emisión de positrones es una técnica no invasiva de diagnóstico por

la imagen que utiliza las propiedades radioquímicas de diferentes radiofármacos, para
la detección y cuantificación de procesos metabólicos intracelulares (110, 111, 112,
113).

Para ello se precisa de la síntesis de dichos radiofármacos en laboratorios

radioquímicos equipados con un ciclotrón, y de tomógrafos PET o tomógrafos híbridos
PET/CT capaces de detectar los positrones emitidos por dichos radiofármacos. Estos
tomógrafos permiten la reconstrucción de imágenes de los procesos metabólicos
ocurridos en las diferentes células y tejidos.

La tecnología PET actual ha sido posible tras el desarrollo tecnológico que en

diferentes áreas se produjeron durante el siglo XX.
La existencia y las propiedades de los positrones fueron descubiertas por Dirac en
1927. El ciclotrón fue inventado por Lawrence en 1930, lo que permitió la síntesis de
isótopos emisores de positrones. Durante la segunda mitad del siglo XX se estudió la
posibilidad de obtener imágenes de interés científico y médico utilizando dichos
isótopos. Se valoró la utilidad de diferentes tipos de detectores que utilizaban la
detección por coincidencia, pero no fue hasta 1974 que se desarrolló el primer
tomógrafo PET (Phelps y Hoffman). El primer PET/TAC fue diseñado por Towsnend en
la Universidad de Pittsburgh en 1998 (114).

41
2.2 BASES FÍSICAS PET.

La transformación nuclear necesaria para que un elemento químico sea capaz de emitir
positrones es desfavorable energéticamente por lo que no es habitual en la naturaleza.
Dicha situación se ha de forzar artificialmente en un ciclotrón.

Un ciclotrón es una cámara de alto vacío que mediante campos magnéticos y un

sistema de radiofrecuencia genera un campo eléctrico alternante que permite acelerar
a grandes velocidades partículas elementales producidas mediante una fuente de iones
situada en el centro de la cámara. Posteriormente estas partículas aceleradas con alta
energía son desviadas para colisionar sobre un elemento precursor o blanco.
Con ello se consigue producir radionúclidos emisores de positrones, donde a partir de
un protón se generará un neutrón y un positrón. Estos radionúclidos, en el laboratorio
radioquímico, se unen a otras moléculas generando los diferentes radiofármacos.

En la reacción de aniquilación producida por la combinación de un positrón y un

electrón se genera energía en forma de dos fotones a partir de la masa de ambos,
según predice la ecuación de Einstein (E=mc²). Los fotones de aniquilación producidos
se desplazan por el espacio en una misma dirección pero en sentido opuesto con una
energía de 511KeV. Estos fotones, en coincidencia, han de ser detectados por los
detectores PET.

2.3 EQUIPOS PET

2.3.1 DETECTORES

Los equipos PET han de ser capaces de detectar fotones y distinguir aquellos que son
producto de la aniquilación positrónica de los que no. La línea que une a los detectores
de cada una de las aniquilaciones se denomina línea de respuesta LOR y la capacidad
de identificación de esta línea es la colimación electrónica del equipo. Así mismo los
fotones alineados deben alcanzar el detector con un decalaje temporal determinado
(nanosegundos) que se denomina ventana de coincidencia, y su energía debe ser
mayor a un mínimo para garantizar que no es debido a un proceso de dispersión.

42
FIGURA 8. Aniquilación de positrones, línea LOR y detección PET.

La ventana de coincidencia dependerá de la sensibilidad del cristal de centelleo para

producir luz, de forma que cuanto más sensible sea más fotones reconocerá en un
tiempo menor.

Existen diferentes tipos de cristales de centelleo, los más utilizados son: germanato de
bismuo (GGO), Ortosilicato de gadolinio (GSO) y ortrosilicato de lutecio (LSO). Sus
características más destacadas se muestran en la tabla 6.

TABLA 6. Cristales de centelleo PET.

Longitud de onda rise Tiempo de

Índice de Producción de luz
Cristal en emisión máxima (tiempo de desexcitación
refracción (fotones/MeV)
(nm) subida) (ns) (ns)

LSO 420 1.82 0.8 40 25000

GSO 440 1.85 10 60 9000

BGO 480 2.15 5 300 2500

43
 Los cristales de centelleo están acoplados a un tubo fotomultiplicador que transforma la
energía electromagnética en impulsos eléctricos y la amplificará. Los cristales y
fotomultiplicadores se unen a su vez en bloques detectores independientes que
cuentan con una electrónica propia. De esta manera en el periodo en que se detecta un
fotón y se le asigna una posición en la matriz del cristal, ese bloque detector queda
inactivo, siendo el resto de los bloques detectores capaces de detectar nuevos eventos.

2.3.2 ANÁLISIS, CORRECCIÓN Y RECONSTRUCCIÓN DE DATOS

Además de las innovaciones relacionadas con los diferentes materiales de detección

ha sido necesario desarrollar nuevos software y hardware que permitieran procesar los
datos obtenidos y reconstruirlos en imágenes.

El software debe contrarrestar los diferentes fenómenos asociados a la interacción

fotónica con la materia antes de ser detectados, los tiempos muertos y la atenuación:

a) Dispersión (scatter):

Desde el lugar de la aniquilación hasta los detectores los fotones interaccionan con los
núcleos de los átomos de la materia, lo que provoca cambios en su dirección y su
energía, lo que podría generar una LOR incorrecta y pérdida energética significativa.
Por ello algunos equipos PET utilizan discriminadores energéticos que rechazan los
fotones fuera de un umbral energético determinado. La dispersión es más evidente en
las zonas de mayor captación del trazador por lo que el fenómeno no es homogéneo.
Existen métodos que predicen e intentan corregir estos efectos, como el Método
Monte-Carlo, que consiste en un algoritmo matemático que simula de forma estadística
la dispersión.

b) Coincidencias aleatorias (randoms)

Secundariamente a los cambios de dirección fotónica es posible que los detectores

registren fotones de energía similar, a 180º y dentro del tiempo establecido, pero que
procedan de proceso de aniquilación diferentes. Este fenómeno se describe como
ruido homogéneo.

44
FIGURA 9. Fenómenos de dispersión y coincidencias aleatorias.

DISPERSIÓN COINCIDENCIAS ALEATORIAS COINCIDENCIA VERDADERA

( • ) Aniquilación ( ) Foton gamma. (----) Línea LOR asignada.

c) Pérdidas por tiempos muertos (losses)

A mayor tasa de contaje mayor es el tiempo muerto de un detector, por tanto en las
regiones de alta captación del trazador se produce una mayor pérdida de cuentas.

d) Atenuación

Como los fotones sufren interacción con la materia durante su camino hasta alcanzar el
detector, se calcula que entre el 60% y el 80% de los fotones sufren procesos de
atenuación. Las imágenes no corregidas por atenuación presentan una pérdida
significativa de captación en las estructuras centrales y magnificación de las estructuras
periféricas.

Los tomógrafos PET realizan corrección de la atenuación mediante la adquisición de

imágenes de transmisión. Dichas imágenes se obtienen utilizando fuentes de germanio
68 o la radiación X en los equipos híbridos que tienen asociados un TC.

Tipos de adquisición.

Se denomina adquisición 2D a la que utiliza anillos septales situados entre los

diferentes detectores, limitando las LOR a las situadas en el plano de cada anillo y
eliminando los fotones de otros planos, disminuyendo así la dispersión y las
coincidencias aleatorias. En la adquisición en modo 3D se eliminan los anillos septales
y se permite la coincidencia entre todos los cristales detectores, aumentándose así la
sensibilidad a costa de aumentar la dispersión y los randoms. Ésta última reduce
significativamente el tiempo de adquisición y el consumo de radiofármacos.

45
FIGURA 10 y 11. Tipos de adquisición PET.

2D

3D

En la actualidad la reconstrucción de las imágenes se realiza principalmente por

técnicas iterativas: aproximaciones estadísticas que consisten en conjeturar una
función objetivo y calcular la probabilidad de que la imagen resulte de las proyecciones
medidas, siendo la más común la Ordered Subset Expectation Maximization (OSEM).

2.3.3 EQUIPOS PET/TC

Los equipos híbridos PET/TC combinan en un solo tomógrafo dos técnicas diferentes
de imagen, el PET y el TC (114).

La imágenes PET tiene una resolución espacial limitada (7-9mm aproximadamente).

Además el escaso contraste entre la captación de diferentes tejidos dificulta, en
ocasiones, su diferenciación. Todo ello da lugar a una pobre información anatómica en
los estudios PET. El TC es una técnica de imagen morfológica con alta resolución
espacial que permite diferenciar correctamente los diferentes tejidos y estructuras, pero
no permite distinguir el metabolismo tisular.

Los equipos PET/TC permiten de una manera integrada obtener secuencialmente

imágenes morfológicas por TC y metabólicas por PET y corregistrarlas. Las imágenes
fusionadas aportan una mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica que las
imágenes obtenidas de forma separada. Además permite el uso de contrastes

46
radiológicos orales o endovenosos que ayudan al estudio de estructuras intestinales así
como de estructuras vasculares y de perfusión tisular.

Así mismo la información obtenida en el estudio TC permite corregir la dispersión, la

atenuación y los errores de volumen parcial de las imágenes PET. También reduce
significativamente los tiempos de la imagen de transmisión que clásicamente se
realizaba con las fuentes de germanio 68.

FIGURA 12. Tomógrafo PET/TC. Visión externa

47
FIGURA 13. Tomógrafo PET/TC. Anillo de detección.

2.4 RADIOFÁRMACOS
Los radiofármacos están reconocidos como medicamentos y legalmente se exige que
cumplan las Normas de Correcta Fabricación y los controles de calidad establecidos
para asegurar la calidad de la producción. Precisan de la autorización de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Para la producción de la mayoría radiofármacos es necesario un ciclotrón y un

laboratorio de radioquímica/radiofarmacia (115).

En el ciclotrón se producen, mediante la aceleración de partículas cargadas y el

bombardeo de un blanco específico, los diferentes radionucleidos PET. Éstos
posteriormente se unirán al precursor correspondiente, en los módulos de síntesis, para
formar el radiofármaco PET.

También se pueden producir radiofármacos en generadores PET, que son sistemas

integrados donde un radionúclido primario genera por desintegración el radionúclido
emisor de positrones que se unirá al precursor para dar lugar al radiofármaco.
48
TABLA 7 de radionucleidos PET producidos en ciclotrón.

RADIONÚCLIDO VIDA MEDIA ENERGIAmax ß REACCIÓN NUCLEAR

(minutos) +(MeV)

18F 109.8 0.64 18O (p,n) 18F / 20Ne (d, )18F

11C 20.4 0.97 14N(p, ) 15O

15 O 2.0 1.72 14N(d,n) 15O /15N(p,n) 15O

13 N 10.0 1.20 16O(p, ) 13N

La mayoría de los radionucleidos tienen periodos de semidesintegración cortos.

Algunos de ellos como el 11C, 13N y 15O obligan a tener el ciclotrón y el tomógrafo
PET en la misma instalación para ser utilizados.
En contraposición, otros radionucleidos de vida más larga como el 18F pueden
comercializarse para su uso a distancia.

FIGURA 15.Ciclotrón

49
FIGURA 16. Radiofarmacia.

2.4.1 RADIOFÁRMACOS MARCADOS CON 18F:

El flúor 18 es el radionúclido de uso más extendido en la actualidad. Se puede producir

por la irradiación de 18O con protones o por irradiación de 20Ne con deuterones. El
18F es un isótopo altamente reactivo lo que permite conseguir multitud de substancias
fluoradas emisoras de positrones.

Su vida media (110 minutos) permite su distribución a servicios de medicina nuclear

que no disponen de ciclotrón.

Entre los radiofármacos marcados con 18F destacan:

18F-FDG:

La 2-[18F]-fluoro-2-desoxi-D-glucosa (FDG) es el fármaco PET de referencia en la

actualidad. Es el único radiofármaco de comercialización y uso rutinario en la práctica
clínica en la actualidad en nuestro medio. Se trata de un análogo de la glucosa en el
que se ha substituido el grupo hidroxilo del carbono 2 por un átomo de 18F.
La FDG es incorporada por las células por los mismos mecanismos que la glucosa no
marcada.
Los transportadores de sodio-glucosa a través de un gradiente de concentración y los
transportadores específicos de membrana (GLUT) mediante transferencia pasiva y
difusión facilitada permiten el paso de la FDG al interior celular. Allí por acción de la
hexoquinasa se fosforila a 18F-FDG-6-fosfato lo que impide que pueda ser
metabolizada por las vías de la glicolisis o la glucogenogénesis. Por ello la FDG sufre
un atrapamiento celular que permite su detección y cuantificación.

50
Con el paso del tiempo el flúor se convierte en 18O, con capacidad para captar un
catión de H+ y convertirse en glucosa-6-fosfato, que podrá ser metabolizada
normalmente.
Así pues la FDG es en realidad un marcador de metabolismo glucídico, si bien el
aumento de su captación en las células tumorales es secundario a la necesidad de
aumentar el consumo de glucosa para mantener una elevada tasa de proliferación.
Además, las células tumorales pueden presentar un aumento de la captación de FDG
por aumento de los transportadores de membrana para la glucosa, por aumento de las
enzimas glicolíticas y por el uso del metabolismo anaeróbico, que pese a ser
energéticamente menos rentable es más rápido.

FIGURA 17 Estudio PET 18F-FDG.Distribución fisiológica.

51
La distribución fisiológica de la FDG, tomando la captación normal en mediastino como
base, muestra una captación elevada en el córtex cerebral (la más intensa), en los
grupos musculares en activo durante el tiempo de incorporación del radiofármaco
(oculomotores, deglución), glándulas salivares, miocardio (variable según el tiempo de
ayuno), región periareolar mamaria (en función de la fase del ciclomenstrual), pared
gástrica e intestinal (variable y no homogénea), hígado y bazo (de manera
homogénea). Así mismo se observa una intensa actividad en riñón, uréteres y vejiga,
debido a la eliminación urinaria de la FDG (116).

Aplicaciones clínicas del PET/CT con 18F-FDG:

El uso del PET/CT con FDG está ampliamente extendido en los países occidentales y
sus aplicaciones son múltiples dentro de los campos de la neurología y la cardiología,
pero principalmente su uso está dirigido a los procesos oncológicos:
-Diagnóstico diferencial de malignidad/benignidad.
-Localización tumor primario de origen desconocido.
-Predicción del grado de malignidad y pronóstico.
-Localización de punto de biopsia para aumentar su rendimiento.
-Estadificación tumoral.
-Planificación de radioterapia.
-Valoración de la respuesta al tratamiento.
-Valoración de lesiones residuales (recurrencia vs. necrosis).
-Estudio de recidivas.

La FDG ha demostrado utilidad en el estudio de la mayoría de las neoplasias sólidas,

en algunos o todos los momentos del proceso oncológico.
Las diferentes agencias de valoración de los estudios de diagnóstico por la imagen
publican regularmente las indicaciones oncológicas que consideran costo-eficientes.
Dichas indicaciones varían según el país y la agencia de valoración, y se ha ido
modificando progresivamente en los últimos años.
Se puede consultar la guía PET-TC. Protocolo de Prescripción editada en España por
la Mutualidad General de Funcionarios Civiles del Estado en 2011 (117) o la agencia
americana Medicare.

52
Otros Radiofármacos marcados con 18F:

18F DOPA: es un aminoácido análogo de la L-dihidroxifenilalanina que ha demostrado

utilidad en la detección de lesiones primarias y metastásicas de origen neuroendocrino
(carcinoides, tumores pulmonares de célula pequeña, carcinoma medular de tiroides y
feocromocitoma).

También permite el estudio de la función dipominérgica presináptica.

18F FLUOROTIMIDINA: es un trazador de proliferación celular in vivo que refleja la

actividad de la timidina kinasa-1 (TK1) expresada durante la fase de síntesis del DNA.
Ha demostrado una mayor sensibilidad que la FDG en el estudio de gliomas de alto
grado y una buena correlación con el marcador de proliferación celular ki-67 en cáncer
de pulmón, carcinoma colo-rectal y linfoma.

18F-FLUORMISONIDAZOL: permite el estudio por imagen del estado de

oxigenación, la heterogeneidad de la hipoxia y la angiogénesis de los tejidos tumorales.
Esta información puede resultar muy útil a la hora de elegir tratamientos alternativos en
el caso de fracaso terapéutico inicial y la monitorización de los mismos.

18F-FLUORURO: de utilidad demostrada en la detección de metástasis óseas. La

captación de este trazador se debe al intercambio del ion fluoruro con los cristales de
hidroxiapatita formando fluoroapatita. Su alta sensibilidad lo sitúa por encima de la
gammagrafía ósea y la FDG en el estudio inicial y seguimiento de lesiones óseas
metastásicas.

18F-COLINA: la captación de colina traduce la proliferación celular ya que ésta forma

parte esencial de los fosfolípidos de la membrana celular. En el cáncer de próstata
puede resultar útil en la detección de recidivas. La colina también puede ser marcada
para su uso como radiofármaco con 11C .

18F-FDDNP: se une a las proteínas beta-amiloides y tau. De utilidad en el estudio de

las demencias tipo Alzheimer.

2.4.2 RADIOFÁRMACOS MARCADOS CON 11C:

11C-METIONINA: es un marcador de proliferación celular que refleja el incremento del

transporte de aminoácidos y la síntesis proteica relacionada con la proliferación celular.
Existe una buena evidencia inicial de la utilidad de la 11C-metionina en el estudio de
lesiones tumorales cerebrales con mejores resultados que la FDG en parte por su baja
captación en el tejido cerebral normal.

53
Además permitiría distinguir entre tumores de alto y bajo grado. Así mismo se ha
descrito su utilidad para localizar adenomas partiroideos.

11C-COLINA: La colina es necesaria para formar fosfatidilcolina, un elemento esencial

para los fosfolípidos de la membrana celular. Algunos tumores malignos, como el
carcinoma de próstata muestran una alta proliferación celular con incremento del
metabolismo de la membrana celular, lo que aumenta la captación de colina. La 11C-
colina presenta una eliminación urinaria significativamente menor que la FDG lo que
permite el estudio de neoplasia de vejiga y próstata.

A este radiofármaco, objeto del presente estudio, se le dedica un capítulo más

exhaustivo (apartado 3.1).

11C-FLUMAZENIL: es un antagonista de receptores benzodiacepínicos del sistema

nervioso central. Es de utilidad en la epilepsia para la localización de focos
epileptógenos y su valoración prequirúrgica.

FIGURA 17. Módulo de síntesis de radiofármacos.

54
2.4.3 OTROS RADIOFÁRMACOS PET

68 GA-DOTATOC: es un análogo de la somatostatina que ha demostrado mejores

resultados que la FDG y otros radiofármaco de uso habitual como el 111In-DTPAOC en
el estudio de tumores neuroendocrinos (especialmente carcinoides), incluyendo
lesiones de pequeño tamaño. También parece ofrecer buenos resultados en el estudio
de meningiomas.

13N-NH3: utilizado en estudios de perfusión miocárdica por su difusión libre a través

de la membrana celular.

150 -H2O: se utiliza en estudios de perfusión sanguínea cardiaca, cerebral o tumoral.

Existen muchas otras moléculas marcadas con radionúclidos emisores de positrones

que se encuentran en estudio pre-clínico o clínico inicial. Se espera que en los
próximos años algunas de ellas se incorporen, una vez demostrada su utilidad, en la
práctica clínica.

Esto permitirá un estudio dirigido de la cada una de las neoplasias, en función de sus
características histológicas y bioquímicas, aumentando así la eficiencia diagnóstica de
las pruebas de imagen.

TABLA 8. Resumen radiofármacos PET.

RADIOFÁRMACO APLICACIÓN

18F-FDG Metabolismo glicídico

18F-fluorotimidina Proliferación celular

18F-fluoro-tirosina Metabolismo aminoácidos

18F-FDOPA Metabolismo dopaminérgico

18F-Colina Síntesis de fosfatidilcolina

18F-fluoromisonidazol Hipoxia tisular

18F-fluoruro de sodio Metabolismo óseo

18F-MPPF Receptores serotonina

55
18F-Fluoxetina Recaptación serotonina

18F-halotano Distribución del anestésico

18F-fluoroestradiol Receptores estrogénicos

18F.tamoxifeno Distribución del quimioterápico

18F-fluorouracilo Distribución del quimioterápico

18F-fluorodesoxixiuridina Síntesis de DNA

18F-FDDNP Proteinas b-amiloidea y tau

11C-acetato Metabolismo b -oxidativo

11C-colina Síntesis fosfatidilcolina

11C-cocaina Transportador de dopamina

11C-leucina Transporte de aminoácidos.

11C-deprenilo Sustrato MAO-B

11C-flumazenil Receptores benzodiazepínicos

11C-metionina Metabolismo aminoácidos

11C-metil-L-triptófano Síntesis serotonina

11C-nicotina Receptores nicotínicos

11C-raclopride Receptores dopaminérgicos D2

11C-timidina Proliferación celular

11C-tirosina Metabolismo aminoácidos

13N-amonio Flujo sanguíneo

13N-Glutamato Transportadores de aminoácidos

13N-Cisplatino Distribución del quimioterápico

150-agua Flujo sanguíneo

15O-O2 Consumo de oxígeno

15O-CO Flujo sanguíneo

15O-CO2 Flujo sanguineo

15O-Butanol Flujo sanguineo cerebral

68Ga-DOTATOC Análogo de la somatostatina

56
 2.5 PROTOCOLO ESTÁNDAR DE UN ESTUDIO PET/TC.

La adquisición de los estudios PET/TC puede presentar diferencias significativas en

función del paciente, la patología, y las características del tomógrafo, si bien el factor
determinante serán las características farmacocinéticas y fármacodinámicas del
trazador y el periodo de desintegración del elemento emisor de positrones.
En general un estudio PET/CT se puede dividir en 4 etapas:

1- Preparación del paciente. Dependerá del radiofármaco a utilizar. Se incluyen medidas

dietéticas, por ejemplo el ayuno de 6 horas en los estudios con FDG, farmacológicas
(empleo de otros fármacos) y funcionales (estimulación sensitiva).
Antes de inyectar el radiofármaco es preciso asegurar el cumplimiento de todos los
criterios para la correcta realización del estudio.
2- Inyección del radiofármaco. Generalmente se realiza por un acceso venoso periférico
en bolus. Posteriormente se espera el tiempo necesario para la metabolización del
radiofármaco en cuestión.
3- Posicionamiento en el tomógrafo. Es necesario evitar todos los elementos metálicos
que pudieran interferir en el estudio TC. En general los estudios cerebrales se realizan
con los brazos situados a los lados del cuerpo y los estudios del tronco, en cambio, con
los brazos por encima de la cabeza.
Se ha de procurar que el paciente adopte una posición cómoda en la camilla del
tomógrafo que le permita estar inmóvil durante la realización del estudio.
4- Realización de las imágenes:

a) Topograma: se obtiene con el tubo de rayos X. Permite definir la extensión axial de los
estudios PET y TC.
b) Estudio TC: se calcula la tensión y la intensidad (KV,mAs) adecuada para la edad y el
peso del paciente y la obtención de las imágenes morfológicas de la calidad necesaria
para el estudio PET/CT. Se valora el uso de contrastes radiológicos. Si es posible se
realiza un protocolo específico con control de la respiración para los estudios
pulmonares.
c) Estudio PET: se realiza un estudio de emisión parcial o de cuerpo entero. Estos últimos
se realizan sumando los datos de las diferentes proyecciones que se adquieren en
diversas posiciones de la camilla (bed) hasta que sumen el rango completo del TC. El
tiempo de adquición por bed varía en función de la sensibilidad del tomógrafo y del
radiofármaco.

57
2.6 INTERPRETACIÓN DE LAS IMÁGENES.

Las imágenes obtenidas en los estudios PET/TC para el diagnóstico clínico pueden ser
valoradas de dos maneras:

2.6.1 Valoración visual o cualitativa.

Se valoran todas aquellas desviaciones significativas de la distribución fisiológica del

radiofármaco. Es importante conocer su distribución en cada órgano y sistema así
como sus vías de eliminación. También es importante saber reconocer las variantes
menos frecuentes de la normalidad así como aquellas circunstancias que pueden dar
lugar a falsas interpretaciones.

Actualmente la valoración visual a cargo de un profesional experimentado en el tipo de

estudio realizado es el método principal para la valoración de los estudios PET/TC,
pudiéndose complementar o no con valores de tipo semicuantitativo.

FIGURA 18 . Estudio de un tumor cerebral con PET 11C-Metionina

58
2.6.2 VALORACIÓN SEMICUANTITATIVA (SUV).

La valoración objetiva cuantitativa/semicuantitativa de la captación de un radiofármaco

puede ayudar a completar la información visual de un estudio PET/TC y facilita los
estudios comparativos cuando se realizan en un mismo equipo.

El único índice de uso habitual en la práctica clínica actual es el llamado SUV

(Standard Uptake Value). Fue descrito en 1991por Haberkorn (118).

Se define como el cociente entre la dosis administrada corregida por el periodo de

semidesintegración y la concentración del radiofármaco en la lesión diana en mCi/g,
dividido por el cociente entre la dosis inyectada en mCi y el peso del paciente en
gramos.

Pese a sus limitaciones su uso es habitual en los estudios PET/TC con 18F-FDG.Con
otros radiofármacos la utilidad de este parámetro no está completamente definida.

Su valor puede variar en función del peso corporal, pudiendo ser sobreestimado en
obesos, los niveles de glucosa sanguínea, el tamaño de la lesión, y el tamaño y la
situación de la región de interés sobre la que se efectúa el cálculo. Además no tiene en
cuenta la farmacodinámica del radiofármaco ni el tiempo post-inyección (119,120).

El SUV es fisiológicamente muy diferente en los diversos tejidos corporales.

En la actualidad, el SUV, se utiliza fundamentalmente para identificar tejidos

neoproliferativos La mayoría de los tejidos neoplásicos estudiados con 18F-FDG
presentan SUV superiores a los tejidos normales. Sin embargo cabe decir que existen
lesiones tumorales con pobre captación de dicho radiofármaco (tumores de próstata,
tumores neuroendocrinos bien diferenciados) y lesiones inflamatorias o sépticas que
muestran un elevado valor de SUV.

Clásicamente se definió el valor de corte de SUV en 2.5 en los estudios 18F-FDG para
diferenciar malignidad de benignidad. Dicho valor no es siempre satisfactorio ni aporta
información superior a la obtenida visualmente.

Para evaluar la respuesta terapéutica tumoral el uso del SUV se restringe a un mismo
paciente al que se le realizan estudios pre y postratamiento con el mismo equipo y en
las mismas circunstancias metabólicas.

59
3. 11C-COLINA PET/TC EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA.

3.1 11C-COLINA

La colina es un aminoácido necesario en la formación de fosfatidilcolina, un elemento

esencial para los fosfolípidos de la membrana celular (121). Algunos tumores malignos,
como el carcinoma de próstata, muestran una alta proliferación celular con incremento
del metabolismo de la membrana celular, lo que aumenta la captación de colina (122).
También participa en mecanismos de señalización transmembrana y en el transporte y
metabolismo del colesterol (123).

Vías anabólicas Vías Catabólicas

pathways Transportador de Colina pathways

Colina

Fosfocolina Glicerofosfocolina

Citidina 5’-difosfocolina 1-Acilglicerofosfocolina

Fosfatidilcolina(componente de la
membrana celular)

FIGURA 19. Metabolismo celular de la colina.

60
La metil-11C-Colina es un radiofármaco utilizado en el estudio de imagen PET del
cáncer de próstata descrito por primera vez en 1998 por Hara (124). Si bien también se
ha descrito su utilidad en el estudio de otro tipo de tumores como el carcinoma
bronquiolo-alveolar pulmonar, gliomas de bajo grado, meningioma y hepatocarcinoma
(125, 126)

Con la intención de poder realizar estudios con Colina en centro PET sin ciclotrón se
ha desarrollado la colina marcada con 18F, siendo su distribución muy similar a la 11C-
Colina (128), si bien presenta una mayor eliminación urinaria lo que podría ser un
problema para el estudio del cáncer prostático de localización local o loco-regional.

Su principal inconveniente es su corta vida media, 20 minutos, lo que limita su uso en

centros que cuentan con un ciclotrón en sus instalaciones. (127). Los centros que
realizan esta exploración suelen ser unidades de referencia para diferentes hospitales

Su distribución fisiológica muestra una captación

intensa en glándulas salivares, hígado, bazo,
riñones, glándulas adrenales, páncreas e intestino.
Presenta un eliminación urinaria significativamente
menor que la 18F-FDG, lo que permite el estudio de
la neoplasia prostática a nivel local así como su
extensión loco-regional.

FIGURA 20. 11C-Colina PET/TC. Distribución

fisiológica.

61
3.2 EVIDENCIA CIENTÍFICA DEL PET/TC 11C-COLINA EN EL CÁNCER DE
PRÓSTATA.

3.2.1 DIAGNÓSTICO PRIMARIO.

En el diagnóstico inicial del carcinoma de próstata, la 11C-Colina PET/CT no ha

demostrado una precisión suficiente para avalar su indicación como una técnica
diagnóstica de primera línea, no habiéndose demostrado una correlación significativa
entre el SUVmax, los valores de PSA, la escala de Gleason ni el estadio de la
enfermedad (129).

Si bien el PET/CT 11C-colina podría aportar información en el CaP primario mayor de 5

mm su utilidad está todavía en discusión. Yamaguchi (130) demostró una mejor
sensibilidad en la localización del tumor prostático primario respecto a la RM con
espectroscopia , sin embargo Martorana (131) afirmó que su sensibilidad no es mayor
a la de la biopsia transrectal ecoguiada y la valoración de la afectación extrapróstática
local no mejora a la RM.

El SUV (standard uptake value) es una valoración semicuantitativa de la captación del

radiofármaco en una región de interés. Si bien en los estudios con 18F-FDG está bien
establecido el valor de corte que ayuda a discriminar lesiones malignas, en los
estudios con 11C-Colina los resultados son contradictorios y no se ha establecido un
valor que permita diferenciar las captaciones patológicas en tejidos tumorales de la
captación fisiológica en otros tejidos o de las captaciones secundarias a procesos
inflamatorios (132, 133).

3.2.2 ESTUDIO DE EXTENSIÓN.

La 11C-Colina podría ser útil en la estadificación preoperatoria de los ganglios linfáticos

regionales, obteniéndose, según algunos autores, unos valores de sensibilidad y
especificidad superiores a los estudios TC, RM y los normogramas clínicos. Sin
embargo, no existe una clara evidencia científica que permita desestimar una
linfadenectomía pélvica a raíz de un resultado 11C-Colina negativo (134, 135)

Picchio et al. (136) compararon la utilidad clínica de la 11C-Colina PET/TC con

respecto a la gammagrafía ósea en la detección de metástasis óseas. Hubo
concordancia en 55 de 78 casos (71%), presentando la 11C-Colina una menor
sensibilidad pero una mayor especificidad. La precisión diagnóstica no se vio afectada
por el tratamiento hormonal.

62
3.2.3 ESTUDIO DE RECIDIVAS.

Actualmente, diferentes grupos están investigando la utilidad de la 11C-Colina PET/TC

en el estudio de la recidiva bioquímica del carcinoma de próstata.

De Jong et al. (134) estudiaron 67 pacientes con cáncer de próstata tratados con
prostatectomía radical o radioterapia externa que presentaban recidiva bioquímica, y
compararon los resultados del 11C-Colina con la histología y el seguimiento clínico. La
recidiva fue localizada correctamente en el 38% de los pacientes prostatectomizados y
en el 78% de los tratados con radioterapia externa.

Reske et al. (137) mostraron una buena capacidad de detección de recidivas en el

lecho prostático después de prostatectomía radical. Identificaron un 71% de los
pacientes con recidiva bioquímica oculta, y observaron en el seguimiento clínico una
favorable respuesta bioquímica a la radioterapia local. Este autor no establece un límite
de PSA a partir del cual recomendar esta exploración.

Rinnab et al. (138) afirmaron que la PET Colina presenta una alta sensibilidad para la
detección de recidiva local y/o a distancia y la recomienda incluso en valores inferiores
a 1,5 ng/ml.

Krause et al.(139) establecen una correlación positiva entre los valoras de PSA en
suero y el PET 11C-Colina, siendo el porcentaje de detección para valores >3 ng/ml del
75% . Recomienda su realización incluso en valores de PSA <1 ng/ml ,pese a sólo
obtener un 36% de detección.,

Giovaccini et al.(140) por su parte propone un valor de corte de 1,4 ng/ml con una
sensibilidad del 73% y una sensibilidad del 72%. Castellucci et al. (141) halló un 28%
de detección en paciente con valores de PSA inferiores a 1,5ng/ml.En la actualidad
persiste la controversia sobre la eficiencia de la prueba para cada uno de los valores de
corte de PSA libre, y no está plenamente establecido a partir de qué valor de PSA
estaría indicado realizar un estudio PET colina.

Para intentar reducir el número de estudios negativos o no concluyentes Castellucci

(142) propone el uso de la cinética del PSA, PSAdt y PSAvel cuando los valores de
PSA total son bajos a fín de reducir el número de falsos negativos e incrementar el
porcentaje de detección. Giovacchini et al. (143) concluyen que el PSAdt es un
predictor independiente para la detección de lesiones en el PET Colina.

La utilización de la 11C-Colina en España está poco extendida, destacando los

estudios realizados por Rioja et al. (144), García et al. (145) y Richter et al (146). Todos
ellos compararon la utilidad de los estudio PET/TC con 18F-FDG y 11C-Colina en el
cáncer de próstata.

63
II. HIPÓTESIS DE TRABAJO.

1-El PET/TC 11C-Colina es una nueva técnica de imagen para el estudio de la

recidivas del carcinoma de próstata, de uso muy limitado en nuestro medio en la
actualidad. Podría aportar información relevante en el seguimiento de estos pacientes y
podría guiar la toma de decisiones clínicas y terapéuticas.

2- Puede existir relación entre los valores de PSA de sospecha de recidiva con la
capacidad de de detección de enfermedad del PET Colina.

En los pacientes con valores bajos de PSA el rendimiento diagnóstico de la prueba

podría no ser adecuado .

Cabría establecer el valor de PSA a partir del cual la sensibilidad diagnóstica del PET
Colina es adecuada para el diagnóstico y localización de las recidivas de cáncer de
próstata.

3-Los valores del PSA aumentan a mayor extensión de la enfermedad, siendo superior
en la enfermedad metastásica que en la localizada. El PET Colina puede visualizar las
lesiones independientemente de su localización.

4-Los hallazgos del PET/TC 11C-Colina pueden reflejar correctamente patología

tumoral de origen prostática en pacientes con recidiva tumoral, confirmándose
mediante seguimiento clínico.

5-Los parámetros que evalúan la progresión en el tiempo del PSA (PSAdt y PSAvel) se
pueden relacionar con la capacidad de detección del 11C-Colina PET/TC y varían en
relación con la extensión de la enfermedad.

6- Se puede establecer un valor de corte del PSAdt y el del PSAvel que prediga la
utilidad del PET Colina.

64
III. OBJETIVOS:

GENERAL

Evaluar el PET/TC 11C-Colina como herramienta diagnóstica en el estudio de recidivas

ocultas del cáncer de próstata en la práctica clínica habitual de un centro PET de
referencia en Barcelona, entre 2008 y 2012

ESPECÍFICOS

1- Evaluar la capacidad de la PET/TC 11C-Colina de detectar recidivas bioquímicas

ocultas del carcinoma de próstata.

2- Determinar el valor del PSA a partir del cual la PET/TC 11C-Colina presenta un
porcentaje clínicamente aceptable de detección de recidivas ocultas del CaP, para
aconsejar su utilización en la práctica clínica.

3- Determinar las diferencias de los valores del del PSA según la localización
anatómica de las recidivas y examinar su asociación.

4- Estimar la validez (sensibilidad, especificidad y valores predictivos) de los

hallazgos del PET/TC en el estudio de recidivas del CaP, valorada mediante el
seguimiento clínico. Se estimará para los diferentes valores de PSA, comprándose
entre ellos.

5- Evaluar la capacidad de los parámetros de velocidad de incremento del PSA

para predecir la detección de enfermedad de la PET Colina y su relación con la
localización anatómica de las recidivas.

6- Determinar el valor de corte de los parámetros de velocidad de incremento del

PSA que predicen adecuadamente la positividad del estudio PET/TC 11C-Colina.

65
IV. MÉTODOS

1. ÁMBITO DE DESARROLLO

Estudio prospectivo realizado, entre enero de 2008 y marzo de 2012 ,en el Instituto de
Alta Tecnología (IAT), CRC Mar (Hospital del Mar de Barcelona) y CRC Barcelona
Medical Research (Hospital Quirón Barcelona), todos situados en la ciudad de
Barcelona.

Desde el año 2008 se implementó en IAT la síntesis de 11C-Colina para los estudios
PET en pacientes oncológicos, principalmente para el seguimiento de pacientes con
carcinoma de próstata.

Como centro de referencia se realizaron estudios a pacientes procedentes de

diferentes entidades sanitarias públicas y privadas, principalmente del ámbito catalán
(Hospital del Mar, Hospital Quirón Barcelona, Hospital de Bellvitge, Hospital Germans
Trias i Pujol, Clínica Platón).

2. PACIENTES DEL ESTUDIO

Los sujetos incluidos en el estudio fueron pacientes atendidos de manera consecutiva

entre enero de 2008 y marzo de 2012, con petición médica de estudio PET/TC 11C-
Colina para la valoración de posibles recidivas bioquímicas ocultas de carcinoma de
próstata. El médico nuclear incluía al paciente en el estudio si se cumplían los
siguientes criterios:

1. Pacientes varones diagnosticados de carcinoma de próstata. Tratados en primera

instancia con intención curativa mediante prostatectomía radical y/o radioterapia
externa, asociada o no a hormoterapia.

2. Sospecha bioquímica de recidiva tumoral, tras haber obtenido una remisión con el
tratamiento aplicado.

66
Se consideró recidiva bioquímica el aumento de los niveles de antígeno prostático
(PSA):

a) por encima de 0.2 ng/ml, repetido en 2 análisis , tras PR.

b) o como un incremento de 2 ng/ml respecto al PSA nadir tras la RTE.

3. Se disponía de un seguimiento clínico mínimo de 6 meses tras la realización de la

PET-TC con 11C-Colina en IAT.

4. El paciente era remitido desde el servicio de urología y oncología radioterápica de

centros públicos y privados de Barcelona. Se excluyeron otras procedencias debido a
la dificultad de obtener la información necesaria del seguimiento clínico.

Se excluyeron aquellos casos que cumplían alguno de los siguientes criterios:

1. Enfermedad localmente avanzada, adenopatías a distancia o metástasis ya

conocidas y/o sin criterios de remisión completa tras el tratamiento inicial.

2. Imposibilidad de acceder a los datos del seguimiento clínico.

3. La calidad técnica del estudio PET Colina no permitía una correcta valoración del
mismo.

3. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO

3.1 PRODUCCIÓN DEL RADIOFÁRMACO 11C-COLINA

La producción y control de calidad de 11C-Colina se llevó a cabo siguiendo los

procedimientos establecidos de acuerdo a las Buenas Prácticas de Manufactura
(GMPs) implantadas en CRC IAT y de acuerdo a los parámetros y procedimientos
establecidos en la Real Farmacopea Española.

3.2 PROTOCOLO DE ADQUISICIÓN DE IMÁGENES

Todos los estudios fueron adquiridos en un tomógrafo híbrido Discovery ST scanner de

4 coronas (General Electric Medial Systems): 47 planes, 3.27mm slice thick, 128x128,
voxel 1.95x1.95mm. Reconstrucción con algorismo de retroproyección filtrada usando
un filtro de rampa 5.45mm FWHM.

67
Para el estudio TC de cuerpo entero se utilizó un kilovoltaje de 120-130Kv y una
corriente de tubo efectiva de 50-80mAs.

Se requirió un mínimo de 4 horas de ayuno (pudiendo ingerir agua) antes de la

inyección intravenosa en bolus, a través de una vena periférica, de 10Mbq/kg de peso
de 11C-Colina.

El inicio del estudio PET se realizó a los 5 minutos de la administración del

radiofármaco.en dirección caudo-craneal, comenzando desde el tercio proximal de
ambos fémures y llegando hasta el cráneo, con una duración por bed (sector
anatómico) de 4 minutos, y una duración total de la exploración de entre 20-30 minutos.

3.3 RECONSTRUCCIÓN DE LAS IMÁGENES

Todas las imágenes obtenidas fueron procesadas y analizadas por duplicado.

Primero, con intención primaria diagnóstica, con el software PET/TC dedicado de GE

Healthcare (Xeleris) situado en las instalaciones de IAT. Se obtuvieron imágenes PET,
TC y PET/TC fusionadas en los tres ejes del espacio.

Posteriormente se traspasaron las imágenes en DICOM a una estación de trabajo PET

dedicada de SIEMENS (Esof) situada en las instalaciones de CRC-Quirón, Hospital
Quirón de Barcelona.

Se reprocesaron y se volvieron a obtener imágenes PET, TC y PET/TC fusionadas en

los tres ejes del espacio.

3.4 ANÁLISIS DE LAS IMÁGENES

Todos los estudios fueron interpretados independientemente por 2 médicos nucleares

experimentados en la técnica y los resultados definitivos para este estudio se emitieron
por consenso.

La interpretación de las imágenes fue inicialmente visual cualitativa, considerándose

positivo cualquier depósito de 11C-Colina superior a la captación esperada para dicha
estructura y superior a la captación de fondo de los tejidos circundantes.

68
Posteriormente se analizó la presencia de alteraciones morfológicas en la TC,
coincidentes o no, con los depósitos hallados en el PET.

En todos los pacientes se calculó el SUV (estándar uptake value) máximo y medio de
cada lesión. No se utilizó un punto de corte absoluto para el diagnóstico de malignidad.
El criterio visual fue considerado como superior y definitorio respecto al valor del SUV.

3.5 VALORACIÓN CLÍNICA DE LOS RESULTADOS DE LA PET-CT 11C-

COLINA:

Tras el estudio de la PET-TC con 11C-Colina realizado en el IAT, el paciente era

referenciado a los servicios de derivación para su seguimiento. El médico nuclear
consultaba las historias clínicas de los pacientes para consultar información de interés
para el estudio.

Al finalizar el seguimiento se realizaba una valoración definitiva de la evolución de la

enfermedad del paciente que era la que se tuvo en cuenta en el análisis final de este
estudio.

Todas las imágenes sospechosas halladas en el PET/TC 11C-Colina fueron validadas

mediante análisis histológico de las lesiones o seguimiento bioquímico y clínico del
paciente, ya sea a través de otras pruebas de diagnóstico por la imagen (ETR, RM, TC,
GO), o un nuevo estudio PET/TC 11C-Colina.

Los hallazgos PET/TC se consideraron clínicamente verdaderos positivos si se dieron

una o varias de las siguientes circunstancias:

1) biopsia positiva (en recidivas locales o ganglionares),

2) confirmación de la lesión por resultados concordantes con otra/s técnica/s de imagen

(RM, TC, ETR, GO), ya sea en la reevaluación de estudios previos o en estudios
posteriores

3) confirmación de la lesión en estudios PET/TC 11Colina posteriores, con aumento de

tamaño/captación de colina y/o aparición de nuevas lesiones

4) descenso mayor del 50% de los valores de PSA en pacientes tratados

posteriormente a la realización del PET Colina.

69
Se consideraron como clínicamente verdaderos negativos, a aquellos pacientes que
mostraron una estabilización duradera en el tiempo (>6 meses) o normalización
espontánea de los valores de PSA durante el seguimiento, sin aparición de lesiones en
otros estudios de imagen o PET/TC 11C-Colina de control.

En la presentación de los resultados se dividió a los pacientes en 4 grupos en función

del valor de PSA previo a la realización del estudio PET/TC ( < 1ng/ml, 1-29 ng/ml, 3-
4.9 ng/ml y ≥ 5 ng/ml).

3.6 RECOGIDA DE INFORMACIÓN

La información epidemiológica, de seguimiento clínico y los resultados de las pruebas

de imagen de los pacientes se obtuvo consultando diferentes fuentes. El resultado del
PET-TC con 11C-Colina se consultó en el registro de exploración del servicio PET IAT.
El resultado final se informó como negativo o como sospecha de enfermedad, y en éste
último caso, se subdividía en enfermedad local, con afectación ganglionar y/o
metástasis a distancia.

A través de la consulta de las historias clínicas de los centros de derivación se

recogieron las siguientes variables:

Edad: en años, en el momento de realización del PET Colina.

Fecha del diagnóstico del Ca. de Próstata.

Tratamiento primario con intención curativa.

PSA previo al tratamiento medido en ng/ml

Clasificación según la Escala de Gleason

PSA post-tratamiento

Valores del PSA en el seguimiento.

Pruebas diagnosticas por imagen en el seguimiento.

Valor del PSA de sospecha de recidiva ( prePET/TC 11C-Colina).

Valoración clínica de sospecha de recidiva.

Tratamientos post-PET/TC 11C-Colina

70
 Valores del PSA en el seguimiento.

Parámetros de la cinética del PSA:

PSAvel: Se calculó mediante una línea de regresión en función de los cambios de los
valores del PSA con el paso del tiempo.

PSAdt:. Se obtuvo siguiendo la fórmula (140):

PSAdt= [log(2)x t] / [log(PSA tardio) – log(PSA precoz)]

Otras observaciones que los profesionales encargados creyeran

relevante.

Para identificar a los participantes se les asigno un número de orden de inclusión en el

estudio y se usó el número de historia clínica de IAT para evitar duplicados.

4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Las variables de interés fueron exportadas a una base de datos Excel y previo al
análisis se realizó un control de calidad de la información. Se revisaron todos los casos
incluidos. Se eliminó a todos aquellos pacientes con información insuficiente o no
fiable.

El análisis estadístico se realizó con el programa STATA SE v.10. Las variables

categóricas se describieron con porcentajes, y las continuas con media y distribución
estándar cuando tenían una distribución normal, y mediana y rango intercuartil cuando
la distribución era no normal.

Así mismo, se calcularon la frecuencia y porcentajes de detección de enfermedad del

PET/TC 11C-Colina para la sospecha de recidiva bioquímica según diferentes grupos
de PSA. Se calculo el coeficiente de correlación de Spearman.

La mediana del nivel de PSA de sospecha de recidiva según el resultado positivo o

negativo de la PET/TC 11C-Colina fue comparada usando el test de Wilcoxon y el nivel
de significación fue establecido para un valor p-valor <0.05. La comparación de
medianas según la localización anatómica de los estudios positivos se realizó
mediante el test de Kruskall-Wallis.

Para evaluar la congruencia de los resultados de la PET/TC 11-Colina con la evolución

clínica de los pacientes, se contrastaron los hallazgos del PET con la evolución
temporal del PSA, los hallazgos en los estudios de imagen realizados posteriormente y
la eficacia de los tratamientos aplicados. Así se reclasificaron los estudios como
verdaderos o falsos positivos/negativos y se calculó la sensibilidad, especificidad, valor

71
predictivo positivo y valor predictivo negativo según métodos estándares, con un
intervalo de confianza (IC) del 95%. Dicha valoración se realizo en su conjunto y por
grupos, en función del PSA de sospecha de recidiva (< 1ng/ml, 1-29 ng/ml, 3-4.9 ng/ml
y ≥ 5 ng/ml). Las diferencias entre los diferentes grupos se evaluaron mediante el test
exacto de Fisher.

Para establecer los puntos de corte para la utilidad del PET Colina en el diagnóstico de
recidivas de carcinoma de próstata según las medidas de sospecha de recidiva
bioquímica (PSA, PSAdt y PSAvel) se usaron curvas ROC (Receiver Operating
Charactersitics), mostrando los valores de sensibiliad en el eje de ordenadas y los
valores de 1-especificidad en el eje de abscisas.
Para cada punto de corte del PSA de sospecha de recidiva, del PSAdt y del PSAvel, se
calculó el área bajo la curva y los valores de sensibilidad y especificad con sus
respectivos intervalos de confianza (IC) del 95%. El área bajo la curva describe cómo
de bien predice el punto de corte de la variable estudiada un desenlace determinado. A
mayor área bajo la curva, mejor es la capacidad predictiva de este punto de corte.
Una área bajo la curva <0.5 indica que no hay una buena capacidad predictiva.

En el presente y para evaluar la posible asociación entre los diferentes parámetros de

PSA y el resultado positivo en el PET/TC, se buscó el punto de corte óptimo revisando
el gráfico de la curva ROC y los resultados de sensibilidad y especificad para cada uno
de ellos. De este modo se valoró la capacidad global de detección de enfermedad de
las tres variables (PSA, PSADT y PSAvel), en su conjunto y por subgrupos de las
mismas.

La mediana de los valores cinéticos del PSA de sospecha de recidiva según el

resultado positivo o negativo de la PET/TC 11C-Colina y su localización anatómica fue
comparada usando el test de Wilcoxon y el nivel de significación fue establecido para
un valor p-valor <0.05.

5. CONSIDERACIONES ÉTICAS

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético de CRC Corporació Médica.
El paciente firmaba el consentimiento médico informado de la prueba según los
protocolos de IAT. La base de datos del estudio se guardó en un ordenador protegido
con usuario y contraseña y solo tenía acceso el médico nuclear, que a su vez era el
investigador principal del estudio. No se guardó información personal con la que se
pudiera inferir la identidad de los pacientes.

72
V .RESULTADOS.

Previo al análisis estadístico de los resultados, se realizó un análisis crítico de la

calidad del nuestro protocolo técnico de síntesis y administración del radiofármaco, y de
la adquisición y procesado de imágenes PET/TC.

Ninguno de los pacientes presentó reacciones adversas a la administración del

radiofármaco, ni inmediatas ni retardadas.
No se observaron extravasaciones significativas en el punto de inyección del fármaco
que impidieran la valoración del estudio PET.
Las imágenes tomográficas morfológicas del TC fueron de calidad suficiente para
permitir una correcta definición de las diferentes estructuras anatómicas y localizar los
cambios en tamaño, densidad o morfología que eran sospechosos de patología.

73
FIGURA 20. Estudio PET 11C-Colina. Distribución fisiológica.

La distribución del radiofármaco mostró una alta captación en glándulas salivares,

hígado, bazo, adrenales, páncreas, riñones e intestino con respecto al resto de
estructuras. Se observó una escasa eliminación urinaria, lo que permitió el correcto
estudio de la región prostática así como de las estructuras adyacentes loco-regionales.
No se observaron casos en que la eliminación urinaria dificultara de manera
significativa la valoración de las diferentes estructuras pélvicas.

Se observó un adecuado contraste entre los depósitos patológicos del trazador y la

captación fisiológica normal de las estructuras estudiadas, lo que permitió un correcto
análisis visual de los estudios. No se excluyó ningún paciente por motivos técnicos
relacionados con la calidad del estudio PET Colina.

La fusión de las imágenes del TC con las imágenes PET fue correcta en todos los
casos. Se valoró de manera individualizada cada una de las lesiones sumando la
información morfológica a la metabólica. Sólo se objetivaron 3 casos de disociación
entre las imágenes de ambos estudios, secundaria a movimientos respiratorios, que no
supieron ninguna dificultad para la interpretación de los mismos.

74
1. CAPACIDAD DE DETECCIÓN DE ENFERMEDAD DEL PET/TC 11C-COLINA EN FUNCIÓN DE LOS
VALORES DE PSA.

Se estudiaron un total de 97 pacientes que presentaban un aumento de los valores de

PSA sospechoso de recidiva bioquímica, sin clara evidencia de enfermedad detectable
por otros estudios de imagen.

1.1 DISTRIBUCIÓN POR EDAD

Se estudiaron 97 pacientes, de edad media 67.7 años con una desviación estándar
(DS) de 7.2. Mediana (rango interquartil): 67.5 (63-72.5).

.06

.04
Density

.02

0
40 50 60 70 80
edad

FIGURA 21. Histograma de frecuencias por grupos de edad de la población estudia

75
1.2 DISTRIBUCIÓN DE LOS VALORES DE PSA EN LA MUESTRA
ESTUDIADA

La media del PSA fue de 8.02 ng/ml (DS: 11.29) (tabla 9).
La pacientes se dividieron en 4 grupos en función de los valores de PSA, <1 ng/ml, 1-
2.9 ng/ml, 3-4.9 ng/ml y ≥ 5 ng/ml. La distribución de los pacientes por grupo fue de 17
(17.5%), 21 (21.7%), 16 (16.5%) y 43 (44.3%), respectivamente (Figura 22).

17,50%
<1ng/ml

44,30% 1-2,9ng/ml

21,70% 3-4,9ng/ml

≥5ng/ml

16,50%

FIGURA 22. Distribución de los pacientes por grupos de niveles de PSA (ng/ml)

76
1.3 DETECCIÓN DE ENFERMEDAD DE LA 11C-COLINA PET/TC

El estudio PET/TC 11 Colina mostró captaciones patológicas del trazador, fue positivo,
en 65 (67%) de los 97 pacientes. Resultó negativo en los 32 (33%) pacientes restantes.

La mediana de PSA en los pacientes con PET Colina positivo fue de : 5.5 [RIQ: 2.8-
11.4]) y fue superior a la mediana de PSA en pacientes con PET Colina negativo 1.54
[RIQ: 0.41-4.04], siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0.0001). Test
de suma de rangos de Wilcoxon. Ver tabla 9.

TABLA 9. Medias y medianas del PSA en relación al PET Colina +/-

Total PET/COLINA + PET/COLINA - p-valor*

PSA (ng/mL) (n=97) (n=65) (n=32)

media (DS) 8.02 (11.29) 10.26 (12.83) 3.47 (4.72)

mediana (IQR) 3.85 (1.8- 9.6) 5.5 (2.80-11.48) 1.54 (0.41-4.04) 0.0001

p* Wilcoxon rank-sum test

Se observó una correlación positiva entre los valores de PSA y la detección de

depósitos patológicos del PET/TC con un coeficiente de correlación Spearman de
r=0.39, p<0.001. Ver Figura 23.

77
FIGURA 23. Relación entre los valores de PSA y el porcentaje de detección de
enfermedad de la PET/TC 11C-colina.

90

80

70

60

50
% DETECCIÓN
40

30

20

10

0
<1 1-2.9 3-4,9 ≥5
PSA ng/ml

Se clasificó a los pacientes en los 4 grupos anteriormente descritos de acuerdo con el

valor del PSA en el momento previo a la realización del PET/TC 11C-colina y se
cuantificó el número de estudios positivos y negativos para cada uno de los rangos de
PSA.

78
En el grupo de <1ng/ml, 13 de los 17 estudios fueron negativos. Por el contrario en el
resto de grupos se obtuvo un mayor número de estudios positivos, 14 de 21 para los
valores entre 1 y 2.9 ng/ml, 11 de 16 entre 3 y 4.9 ng/ml y 36 de 43 para el grupo de
PSA igual o mayor de 5ng/ml. Se observó una diferencia estadísticamente significativa
entre los diferentes grupos y los resultados del PET/TC 11C-colina, p<0.001, Test
exacto de Fisher.
Los resultados totales se expresan en la Tabla 10 y porcentualmente en la Figura 24.

TABLA. 10. Resultados del PET/TC 11C-colina por grupos de PSA

Pet Colina
PSA Total Negativo Positivo % Positivos p valor

<1 ng/ml 17 13 4 23.5%

1-2.9 ng/ml 21 7 14 66.7%

<0.001*

3-4.9 ng/ml 16 5 11 68.8%

≥ 5 ng/ml 43 7 36 83.7%

Tota 97 32 65 67.0%

p valor Calculado con el test exacto de Fisher.

En la figura 24 se muestran los porcentajes de estudios negativos y positivos para el

global de estudios así como en cada uno de los grupos de PSA preestablecidos. Se
observó un claro aumento del porcentaje de detección de patología en el estudio
PET/TC en relación al aumento del valores del PSA, siendo positivos sólo el 23.5% de
los estudios con valores de PSA inferiores a uno, pero elevándose hasta el 83.7%
cuando estos valores eran iguales o superiores a 5ng/ml.

79
 120

100
16,3

33 33,3 31,2
80
PET COLINA

76,47 Negativo
60
Positivo

83,7
40
67 66,7 68,8

20
23,5

0
Total <1 1-2.9 3-4.9 ≥ 5
PSA (ng/ml)

FIGURA 24. Porcentaje de detección de captaciones patológicas en el PET/TC 11C-colina

por grupos de PSA (ng/ml).

FIGURA 25. 11C-Colina PET/TC. Recidiva tumoral local.

80
 2. ANÁLISIS DEL VALOR DE CORTE DEL PSA DE SOSPECHA DE
RECIDIVA.

El análisis mediante la curva ROC (Figura 26) mostró una buena exactitud diagnóstica,
con una correcta asociación entre los valores del PSA y los resultados obtenidos en el
estudio PET Colina, siendo el área bajo la curva de 0.77 (IC 95%:0.66 -0.878)

FIGURA 26. Curva ROC de los niveles de PSA para la detección de recidiva de cáncer
de próstata.
1.00
0.75
Sensitivity

0.50
0.25
0.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.7716

El punto de corte de PSA ≥1.1 ng/ml, obtuvó una sensibilidad de 92.31% y una
especificidad del 37.50%, detectando el 74.23% de los casos.

Para un valor de PSA de al menos 2.9 ng/ml se obtuvieron unos valores de sensibilidad
y especificidad de 73.85% y 62.50%, respectivamente, detectando el 70.10% de los
casos.

81
3. ANÁLISIS POR LOCALIZACIÓN ANATÓMICA.

Se valoraron los estudios PET/TC positivos y se dividieron en función de si los

hallazgos patológicos se localizaban en el lecho prostático, en las cadenas linfáticas
ganglionares o a distancia (metástasis). En el caso de existir captaciones en más de
una localización se clasificó al paciente en el grupo de mayor extensión.

Se observó un aumento progresivo de la mediana de PSA a mayor extensión de la

enfermedad según los resultados del PET/TC 11-Colina, siendo de 4.45 ng/ml (IQR:
3.3-9.6) en los estudios con afectación exclusivamente local, 5.5 ng/ml (IQR: 2.7-9.1)
en los estudios con afectación adenopática, y 8.44 (IQR 2.4-18) en los pacientes con
enfermedad a distancia (Figura 27).

FIGURA 27 .Mediana del valor del PSA (ng/ml) según la localización anatómica de los
hallazgos PET COLINA.

5 PSA ng/ml

0
PET + LOCAL PET + GANGLIONAR PET + METÁSTASIS

82
Las captaciones patológicas se hallaron exclusivamente en el lecho prostático en 23
estudios. En cadenas ganglionares regionales, con afectación o no del lecho prostático,
en 19 pacientes. Se localizaron metástasis a distancia, asociadas o no afectación local
y/o ganglionar regional, en 23 estudios (la mayoría de ellas localizadas en estructuras
óseas).

El incremento observado en el valor de la mediana del PSA (ng/ml) según la

localización anatómica de la recidiva, siendo superior en la metastásica que en la
ganglionar, y ésta a su vez que en la local, fue estadísticamente significativo (p<0.001).
Calculado mediante el test de Kruskall-Wallis. Ver Tabla 11.

TABLA 11. Valores de la media y mediana del PSA según la localización de los
hallazgos de los estudios PET COLINA positivos.

Local Ganglionar Metástasis p-valor*

PSA (ng/mL) (n=66) (n=23) (n=19) (n=23)

media (DS) 8.06 (9.1) 9.37 (14.0) 13.2 (14.8)

mediana (IQR) 4.5 (3.4-9.6) 5.5 (2.7-9.1) 8.44 (2.4-18) <0.001

p* Test de Kruskall-Wallis

83
FIGURA 28. 11C-Colina PET/TC. Afectación adenopática múltiple

FIGURA 29. 11C-Colina PET/CT. M1 ósea en apófisis transversa vertebral.

84
4. VALIDACIÓN DE LOS HALLAZGOS PATOLÓGICOS DEL 11C-COLINA
PET/TC CON EL SEGUIMIENTO CLÍNICO.

Una vez obtenidos los resultados de los estudios PET/TC 11C-Colina, todos ellos ,ya
fueran negativos o positivos, fueron revisados y catalogados utilizando como gold
standard el seguimiento clínico.
De esta manera los hallazgos del PET/TC 11C-Colina se clasificaron en los categorías
de verdadero o falso positivo y verdadero o falso negativo, según si estos eran
congruentes o no con la evolución clínica del paciente.

PSA Nº PET Colina VP FP PET VN FN

patientes positivo Colina
negativo
<1 17
ng/ml (17.5%) 4 4 0 13 12 1

1-2.9 21
ng/ml (21.7%) 14 13 1 7 6 1

3-4.9 16
ng/ml (16.5%) 11 11 0 5 2 3

≥ 43
5ng/ml (44.3%) 36 36 0 7 0 7

TOTAL 97 65 64 1 32 20 12

TABLA 12. 11C-Colina PET/TC con respecto al seguimiento clínico.

Con estos resultados se calcularon los valores de sensibilidad, especificidad, valor

predictivo positivo y negativo, para el conjunto de los estudios y en cada uno de los
grupos predefinidos según los valores del PSA.

85
En el global de los estudios, de los 65 estudios PET positivos, 64 de ellos fueron
catalogados de verdaderos positivos. Sólo uno de ellos, con un PSA de 1.8 ng/ml,
resultó ser un falso positivo al tratarse de una captación patológica de colina de un
adenocarcinoma pulmonar de bajo grado.

La tabla 12 muestra la totalidad de los resultados obtenidos en el conjunto del estudio y

por grupos , valorando los hallazgos PET según las conclusiones del seguimiento
clínico.

La sensibilidad global del PET Colina para el diagnóstico de recidiva fue del 82.4%, con
una especificidad del 95.2%, un VPP del 98.5% y un VPN del 62.5%.

-Cuando los valores de PSA fueron <1 ng/ml (17 pacientes), 13 estudios (76.5%)
fueron negativos y 4 (23.5%) fueron positivos. Uno de los 13 estudios negativos mostró
un significativo aumento del PSA y evidencia de recidiva local en un nuevo estudio de
control realizado 6 meses después, por lo que fue catalogado como un falso negativo.
El resto de estudios PET negativos no mostraron signos de progresión durante el
seguimiento.
Entre los estudios positivos, uno de ellos presentó afectación local, otro afectación
adenopática regional, y dos de ellos afectación a distancia, uno en forma de una lesión
ósea única y el último una lesión en pene confirmada por biopsia. La sensibilidad fue
del 80% con una especificidad del 100% ya que no se observaron falsos positivos. Los
VPP y VPN fueron del 100% y 92.3% respectivamente. Ver Tabla 13.

-En el grupo con un valor de PSA entre 1 ng/ml y 2.9ng/ml (21 pacientes), 7 (33.3%)
estudios fueron negativos y 14 (66.7%) fueron positivos.
Sólo se constató un estudio falso negativo, en el que se objetivó el crecimiento de una
adenopatía regional en los controles realizados por RM con aumento paralelo del PSA.
En los otros 6 pacientes que no mostraron hipercaptación significativa de 11C-Colina
no se observaron claros signos sugestivos de recidiva (progresión bioquímica o
lesiones de nueva aparición en estudios de imagen) tras un seguimiento clínico entre 7
y 12 meses.

Entre los positivos, se confirmó afectación exclusiva local en 3 de ellos y adenopática

regional en otros 6. Se hallaron lesiones óseas en otros 4 estudios, en uno de ellos con
afectación local simultánea. El estudio PET Colina positivo restante, con afectación
pulmonar, tras su estudio anatomopatológico se clasificó como falso positivo ya que se
trataba de un adenocarcinoma pulmonar de bajo grado.
La sensibilidad del PET Colina para este grupo de PSA fue de un 92.9% con una
especificidad del 85.7%. El VPP fue de un 92.9% y el VPN del 85.7%.
Ver Tabla 13.

86
FIGURA 30. 11C-Colina PET/CT. Adenocarcinoma pulmonar de bajo grado.

-En el grupo con valores de PSA entre 3 ng/ml y 4.9 ng/ml, 5 estudios (31.3%) no
mostraron captación focal patológica de 11C-cholina, y 11 (38.7%) fueron considerados
positivos.

Tres de los 5 estudios PET negativos fueron clasificados como falsos negativos, dos
de ellos por progresión significativa del PSA y uno de ellos por presentar una imagen
compatible con una adenopatía regional en una RM de control a los 2 meses y buena
respuesta bioquímica al tratamiento con RTE (descenso significativo de los valores de
PSA).

De los estudios positivos, 8 lo fueron de forma exclusiva en la región prostática, uno

presentó adenopatías regionales, uno afectación ósea exclusiva y otro afectación
simultánea adenopática y ósea.
La sensibilidad del PET Colina fue del 78.6 % y especificidad del 100% ya que no se
observaron falsos positivos.El VPP fue del 100% y el VPN del 40%.

87
TABLA 13. Valores de sensibilidad, especificidad y valores predictivos de la
11C-Colina PET/TC vs seguimiento clínico según los niveles de PSA (ng/ml)

PSA (ng/ml) Sensibilidad Especificidad VPP VPN

(IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)

<1 80 (28.4-99.5) 100 (73.5-100) 100 (39.8-100) 92.3 (64-99.8)

1-2.9 92.9 (66.1-99.8) 85.7 (42.1-99.6) 92.9 (66.1-99.8) 85.7 (42.1-99.6)

3-4.9 78.6 (49.2-95.3) 100 (15.8-100) 100 (71.5-100) 40 (5.3-85.3)

≥5 83.7 (73.7-93.7) NC NC NC

Total 84.2 (74.0-91.6) 95.2 (76.2-99.9) 98.5 (91.7-100) 62.5 (43.7-78.9)

NC: no calculable.

Cuando el valor del PSA fue igual o mayor a 5 ng/ml se hallaron depósitos patológicos
en 36 pacientes (83.7%). Todos ellos resultaron verdaderos positivos confirmados por
otras técnicas de imagen o por respuesta clínica y bioquímica al tratamiento iniciado
(braquiterapia, radioterapia y/o hormonoterapia). Diez presentaron afectación local
única, 7 afectación adenopática regional exclusiva, y 7 únicamente mostraron
afectación metastásica. El resto, 12 pacientes, mostraron afectación múltiple.

El seguimiento clínico demostró que los 7 estudios sin captación patológica de 11C-
Colina (16.3%) eran en realidad falsos negativos. Todos ellos mostraron un significativo
aumento del PSA en los siguientes controles. Dos de ellos mostraron imágenes
compatibles con recidiva adenopática, uno diagnosticado por RM y el otro en un nuevo
11C-Colina PET/TC de control. Un tercero mostró captaciones en una gammagrafía
ósea con Tc-99m MDP compatibles con metástasis óseas.

La sensibilidad del PET Colina para este grupo de PSA fue del 83.7%.El VPP fue del
100%. No fue posible calcular estadísticamente la especificidad ni los valores
predictivos ya que no se obtuvieron datos para las celdas de falsos positivos ni
verdaderos negativos en este grupo. Ver Tabla 13.

88
Como se describió anteriormente, la capacidad de detección del PET Colina se
correlaciona positivamente con los valores del PSA.

FIGURA 31. 11C-Colina PET/TC positivos VS verdaderos positivos según el

seguimiento clínico.

Al valorar las lesiones halladas en el estudio PET con el seguimiento clínico, se

observa que en todos los grupos de PSA las captaciones patológicas de Colina se
corresponden con la presencia de enfermedad activa en una proporción similar, con
una sensibilidad por encima del 80% en todos ellos. Ver Figura 31

89
Por otra parte, con valores bajos de PSA A su vez se observa un mayor número de
estudios PET negativos, resultando la mayoría de ellos verdaderos negativos en el
seguimiento clínico. Sin embargo, con valores altos de PSA la posibilidad de
encontrarnos un estudio falso negativo es superior. Ver Figura 32.

14

12

10

6
>5ng/ml
4 3-4,9ng/ml

2 1-2,9ng/ml
<1ng/ml
0
NEGATIVOS FN

FIGURA 32. Comparativa de resultados PET negativos y falsos negativos respecto al

seguimiento clínico en relación al PSA.

90
 5. ANÁLISIS DE LOS PARÁMETROS DE VELOCIDAD DE INCREMENTO DEL
PSA VS. 11C-COLINA PET/TC

5.1 DISTRIBUCIÓN POR EDAD

Se estudiaron únicamente los 48 pacientes de los que se disponían datos fiables de las
variaciones del PSA en el tiempo, el resto de los sujetos no fueron valorados en este
apartado.
La edad media fue de 67.35 años con una desviación estándar de 7.12. Mediana (rang
interquartílico): 66 (63-71) años
.06
.04
Density

.02
0

50 60 70 80
edat

FIGURA 33. Histograma de frecuencias por grupos de edad de la población estudiada.

91
5.2 VALORES DE PSADT Y PSAVEL SEGÚN LOS RESULTADOS EN LOS
ESTUDIOS 11C-COLINA PET/TC

Se calcularon las medianas de los valores de PSAdt y PSAvel en el global de los

estudios. Inicialmente se comparó el valor de la mediana en función de si el estudio
PET/TC resultó negativo o positivo, y en segundo lugar en función de si la localización
de las lesiones era local o a distancia.

Se observó que la mediana del PSAdt fue superior en los estudios con resultado PET
Colina negativo (13.1 [IQR: 2.9-22.2]) respecto a la aquellos con resultado positivo (4
[IQR: 1.9-10.3]), siendo esta diferencia estadísticamente significiativa ,p<0.001 para el
test de Wilcoxon. Tabla 14
La mediana del PSAvel mostró ser el doble en los estudios PET/TC con resultado
positivo que en aquellos con resultado negativo pero esta diferencia no alcanzó la
significación estadística , p=0.06 para el test de Wilcoxon. Tabla 14.

TABLA 14. Valores del PSAdt y PSAvel en relación al resultado de PET/TC

PETCOLINA

Total Negativo Positivo p-valor*

PSADT (months) (n=48)

media (DS) 15.04 (28.21) 26.18 (41.67) 10.75 (18.48)

6.01 (2.15- 13.1 (2.90-

mediana (IQR) 14.30) 22.2) 4 (1.90-10.30) <0.001

PSAvel (ng/mL/y) (n=48)

media (DS) 13.45 (31.76) 3.05 (6.53) 19.70 (38.77)

mediana (IQR) 2.5 (1-10) 1 (0-2) 2 (6-17) 0.06

*Wilcoxon rank-sum test

92
Los estudios que presentaban afectación exclusivamente local versus aquellos con
afectación ganglionar y/o a distancia no presentaron diferencias estadísticamente
significativas respecto el valor de la mediana del PSAdt ni del PSAvel, p=0.18 y p:0.70,
respectivamente, ambos para el test de Wilcoxon. Tabla 15.

TABLA 15. Valores del PSAdt y PSAvel en relación a localización de los hallazgos
PET/TC.

Total Local no local p-valor*

PSADT (meses)
(n=48)

media (DS) 15.04 (28.21) 14.61 (22.12) 6.44 (6.79)

mediana (IQR) 6.01 (2.15-14.3) 6.25 (2.5-15.9) 3.7 (1.6-10.1) 0.18

PSAvel (ng/mL/a)
(n=48)

media (DS) 13.45 (31.76) 32.42 (69.60) 15.82 (24.35)

mediana (IQR) 2.5 (1-10) 6 (3-13) 6 (2-17) 0.70

* Wilcoxon rank-sum test

Aún así, se observó un descenso de los valores del PSAdt cuando el PET era positivo
a distancia (mediana (IQR): 3.5[1.6-10.1]), respecto a los estudios con afectación
exclusivamente local, (mediana (IQR): 6.25 [2.5-15.9]) y los estudios negativos,
(mediana (IQR): 13.1 [2.90-22.2)] . Figura 34

93
FIGURA 34. Valores de las medianas del PSAdt en relación a los hallazgos PET
Colina.

14

12

10

6 PSAdt (meses)

0
NEGATIVO POSITIVO LOCAL POSITIVO A
DISTANCIA

Paralelamente se observó un menor valor de la mediana del PSAvel ng/mL/a cuando el

PET era negativo, mediana (IQR): 1 [0-2] , respecto a los positivos, pero no se hallaron
diferencias significativas entre los estudios positivos a distancia, mediana (IQR): 6 [3-
13] respecto a los estudios con afectación exclusivamente local, mediana (IQR): 6 [2-
17] .Figura 35

FIGURA 35. Medianas PSAvel en función de los hallazgos PET/TC.

3
PSAVEL (ng/ml/a)
2

0
NEGATIVO POSITIVO LOCAL POSITIVO A
DISTANCIA

94
 6. VALORES DE CORTE DEL PSADT Y PSAVEL VS 11C-COLINA PET/TC

6.1 PSADT VS 11C-COLINA PET/TC

Según la forma de la curva ROC, se observó una clara relación inversa entre los
valores del PSAdt y la capacidad del PET de detectar enfermedad, de manera que a
medida que aumenta el tiempo necesario para la duplicación del PSA en sangre,
disminuyen los valores de sensibilidad del estudio PET.

FIGURA 36. Curva ROC de los niveles de PSAdt para la detección de resultados
positivos en el estudio de PET/TC
1.00
0.75
Sensitivity

0.50
0.25
0.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

Specificity
Area under ROC curve = 0.3231

Para un valor de corte elegido de ≥3.1, la sensibilidad y la especificidad fueron del

60.00% y 27.78%, respectivamente.

95
En aquellos pacientes que presentaban un valor de PSAdt menor o igual a 3.1 meses
(18 pacientes), la proporción de estudios PET que presentaban captaciones
patológicas fue del 72.2%.

Sin embargo cuando el valor del PSAdt era superior a 3.1 meses, dicha proporción
disminuyó hasta el 56.6%. Ver figura 37.
La comparación de proporciones mediante el test exacto de Fisher resultó en un p-valor
sin significación estadística (p=0.36)

FIGURA 37. Porcentaje de detección de estudios PET+ en función del valor del PSAdt

80,00%

70,00%

60,00%

50,00%

40,00%
PSADT

30,00%

20,00%

10,00%

0,00%
≤3,1 >3,1

96
 6.2 PSAVEL VS 11C-COLINA PET/TC

Se observó capacidad discriminativa del PSAvel respecto a la positividad de los

estudios 11C-Colina PET/TC. El área bajo la curva fue de 0.79 (IC 95%: 0.66-0.93)
1.00
0.75
Sensitivity

0.50
0.25
0.00

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1 - Specificity
Area under ROC curve = 0.7981

FIGURA 38. Curva ROC de los niveles de PSAvel para la detección de resultados
positivos en el estudio de PET/TC

Para los valores mayores o iguales a 2 ng/mL/a se calculó una sensibilidad del 83.33%
y una especificidad del 66.67%.

En aquellos pacientes que presentaban un valor de PSAvel menor a 2 ng/ml/a (17

pacientes) la proporción de estudios PET positivos fue del 29.4%.
Sin embargo cuando el valor del PSAvel era superior o igual a 2ng/ml/a (31 pacientes),
la proporción de estudios que presentaban captaciones patológicas de 11C-Colina fue
del 83.9%. La comparación de proporciones mediante el test exacto Fisher resultó ser
estadísticamente significativa, p=0.003.

97
FIGURA 39. Porcentaje de detección de estudios PET+ en función del valor del PSAvel.

90,00%

80,00%

70,00%

60,00%

50,00%
PSAVEL (ng/ml/a)
40,00%

30,00%

20,00%

10,00%

0,00%
<2 ≥2

FIGURA 40. 11C-Colina PET/CT. M1 en pene

98
VI. DISCUSIÓN
El carcinoma de próstata es el cáncer masculino más frecuente y la segunda causa de
muerte por cáncer en hombres. A los 5-10 años tras el tratamiento inicial con intención
curativa (RTE o PR) entre un 20 y 50% de los enfermos presentan recidiva bioquímica
en forma de un aumento de los niveles del PSA. La localización precoz de las recidivas
es primordial para escoger la opción terapéutica adecuada a cada caso (tratamiento
local o sistémico). Sin embargo, la sensibilidad de las exploraciones de imagen de uso
más extendido (ETR , CT , RM y GO) no es óptima. Actualmente, diferentes grupos
están investigando la utilidad de la 11C-Colina PET/CT en el estudio de la recidiva
bioquímica del CaP. Persiste la controversia sobre la utilidad de la prueba para cada
valor de PSA y se están evaluando los parámetros de cinética del PSA como
indicadores de recidivas.

El presente estudio podría aportar información relevante sobre la utilidad del PET/TC
11C-Colina para el estudio recidivas bioquímicas ocultas del CaP. Partiendo del uso
clínico que se hace del mismo en la actualidad en nuestro medio, se ha valorado la
capacidad global del PET Colina de detectar recidivas tumorales de origen prostático.
Se ha intentado establecer a partir de que valores de PSA de sospecha de recidiva la
indicación del estudio PET sería adecuada. De igual forma, se ha evaluado como los
parámetros de progresión del PSA pueden contribuir a precedir la capacidad del PET
Colina de detectar recidiva tumoral prostática.

FIGURA 41. 11C-Colina PET/CT. M1 ósea en escápula izquierda

99
1. CAPACIDAD DE DETECCIÓN DE ENFERMEDAD DEL PET/TC 11C-COLINA
EN FUNCIÓN DE LOS VALORES DE PSA.

En primer lugar cabe decir que el presente estudio muestra que la PET/TC 11C-Colina
posee una alta capacidad de detección de lesiones patológicas en el estudio de
recidivas bioquímicas ocultas del carcinoma de próstata. En la muestra examinada se
observaron una o más lesiones hipercaptantes de 11C-Colina en 65 de los 97
pacientes estudiados (67%).

Así mismo se observa una buena correlación, estadísticamente significativa, entre el

valor del PSA y la capacidad de detección de la prueba. Así, con un PSA menor a
1ng/ml se detectan captaciones patológicas en un 23.5% de los pacientes, con valores
entre 1 y 2.9 ng/ml y entre 3 y 4.9ng/ml los porcentajes de detección se elevaban hasta
el 66.7%y 68.8% respectivamente. Se alcanzaron porcentajes del 83.7% con valores
de PSA igual o superiores a 5ng/ml.

Los resultados descritos están acorde con los publicados por los diferentes grupos que
actualmente están investigando la utilidad de la 11C-Colina PET/CT en el estudio de la
recidiva bioquímica del carcinoma de próstata.

En este sentido, Rinnab et al. (138) estudiaron 41 pacientes con recidiva bioquímica
tras PR, detectando depósitos patológicos en 6 de 12 pacientes (50%) con PSA< 1.5
ng/ml y en 5 de 5 pacientes (100%) cuando el PSA era superior a 5ng/ml. Krause et al.
(139) estudiaron 66 pacientes con recidivas tras PR o RTE y establecieron una relación
positiva entre los valores de PSA en suero y 11C-Colina, siendo la detección para
valores >3ng/ml del 75%, y obteniendo un 36% de detección con PSA<1ng/ml.

Giovaccini et al.(140), con una muestra significativamente mayor, mostraron un

porcentaje de detección del 19 % para valores entre 0.2 y 1ng/ml y del 82% para
mayores de 3ng/ml. Castellucci et al. (141) evaluaron 102 pacientes y demostraron un
28% de detección en paciente con valores de PSA inferiores a 1.5 ng/ml.

Utilizando un radiofármaco PET similar, Colina marcada con 18Fluor (18F), los
resultados fueron similares. Husarik et al. (147) publicaron un 85% de detección, pero
siendo el valor de la media del PSA significativamente alto (10.8ng/ml). Schillaci et al.
(148) mostraron un 20% de detección con valores ≤ a 1ng/ml y del 87% con valores > a
4 ng/ml.

100
La explicación fisiológica de estos resultados podría proceder de la alta proliferación
celular con incremento del metabolismo de la membrana celular que presenta el
carcinoma de próstata y consecuentemente sus metástasis. Los valores de PSA
traducen bioquímicamente la presencia de tejido tumoral prostático viable en
proliferación. Cuando estos valores son altos, el volumen tisular y la capacidad de
proliferación celular son suficientemente elevados como para tener una captación de
11C-Colina detectable por el equipo PET/CT. Cuando el PSA es menor, el volumen
tisular y/o el metabolismo celular también son menores y pueden situarse por debajo
del umbral de detección de los equipos actuales.

Cabe destacar que los pacientes habían sido estudiados previamente por otras
técnicas de imagen (ETR, TC, RM y/o GO) no siendo ninguna de ellas concluyentes
para demostrar la presencia de tejido tumoral de origen prostático. La presencia de
micrometástasis puede explicar los resultados negativos, ya que el escaso volumen de
tejido tumoral viable podría ser suficiente para elevar el PSA sanguíneo pero su tamaño
estaría por debajo de los límites de resolución de dichas técnicas. El PET/TC, pese a
presentar también limitaciones con valores bajos de PSA, ofrece un mejor rendimiento
que las pruebas anteriormente mencionadas lo que posibilita un diagnóstico más
precoz, con menor volumen tisular, y por tanto permite adelantar el inicio de los
tratamientos específicos necesarios.

2. ANÁLISIS DEL VALOR DE CORTE DEL PSA DE SOSPECHA DE RECIDIVA.

En la actualidad no está plenamente establecido a partir de qué valor de PSA estaría

indicado clínicamente realizar un estudio PET Colina, existiendo divergencias entre los
diferentes grupos científicos.

Los resultados del presente estudio pretendían contribuir a encontrar un valor de corte
del PSA que ayudara a los diferentes servicios médicos y quirúrgicos a incluir la
PET/CT 11C-Colina en sus algoritmos diagnósticos. Se buscaba aquel valor que
prediga un porcentaje aceptable de detección de enfermedad en el PET Colina,
aportando información clínicamente significativa y superior a la que ofrecen otras
técnicas de diagnóstico por la imagen.

101
La curva ROC obtenida relacionando los valores del PSA con la capacidad de
detección de enfermedad del PET 11C-Colina muestra una correcta asociación entre
ambas variables, con una área bajo la curva de 0.77 (IC 95%:0.66 -0.878).

Se eligieron 2 puntos de corte, ≥1.1 ng/ml y ≥2.9ng/ml , que presentaban unos valores
de sensibilidad y especificidad adecuados según su posición en la curva ROC y los
comparamos entre sí.

Para un valor de PSA de al menos 2.9 ng/ml se obtuvo un valor de sensibilidad y

especificidad de 72.31% y 59.38%, respectivamente, detectando el 68.04% de los
casos.
Para el valor de corte elegido de PSA ≥1.1 ng/ml, se obtuvo una sensibilidad de
92.31% y una especificidad del 37.50%, detectando el 74.23% de los casos.

El punto de corte de PSA ≥1.1 ng/ml presentó una sensibilidad mayor que el punto de
corte de PSA ≥2.9 ng/ml, por tanto una mayor proporción de pacientes con patología
fueron correctamente identificados mediante el PET Colina.
Una mayor sensibilidad podría aumentar el número de falsos positivos, sin embargo en
la muestra sólo se observó un paciente sin recidiva diagnosticado como tal, siendo
finalmente un segundo tumor primario.

Sin embargo, con valores >2.9ng/ml la especificidad es mayor y disminuiríamos

significativamente el número de estudios PET/CT no necesarios realizados.

Giovaccini et al. (140) propone un valor de corte de 1.4 ng/ml a partir del cual realizar
un estudio PET/CT 11C-Colina, con una sensibilidad del 73% y una sensibilidad del
72%. Sin embargo, Rinnab et al. (138) lo recomiendan con valores inferiores a 1.5
ng/ml pese a obtener sensibilidades de sólo el 67% y Krause (139) lo recomienda
incluso en valores menores a 1 ng/ml pese a sólo obtener un 36% de detección.

Dado el contexto clínico, pacientes con sospecha de recidiva tumoral oculta (siendo el
resto de pruebas de imagen negativas o no concluyentes), parece más interesante
priorizar la sensibilidad del estudio, intentando diagnosticar y localizar correctamente la
mayoría de los casos de recidiva, en la fase más precoz posible. Por tanto proponemos
un valor de corte de PSA para el estudio de las recidivas ocultas del Ca.P ≥ 1.1ng/ml.

102
Al disminuir el valor de corte del PSA se aumentaría el número de pacientes que
deberían realizarse el test, con el consecuente aumento de coste económico inicial. Sin
embargo, el diagnóstico y localización precoz de las lesiones permitiría iniciar
prematuramente el tratamiento adecuado, evitando en el futuro tratamientos más
agresivos y costosos.

El tratamiento prematuro de las lesiones muy probablemente también disminuiría la

morbilidad y aumentaría la supervivencia.

Sin embargo no parece recomendable inicialmente realizar el estudio PET con valores
inferiores a 1ng/ml, ya que los porcentajes de detección son muy bajos (23%), así
como la especificidad (menor al 35%).
Para intentar ajustar más en las indicaciones del PET Colina, especialmente en
pacientes dudosos o con PSA límites, cabe valorar los parámetros de velocidad de
progresión del PSA .

3. ANÁLISIS DE LA LOCALIZACIÓN ANATÓMICA.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los valores de las

medianas del PSA según la localización anatómica de las recidivas, siendo mayores
cuando existe afectación adenopática respecto a la afectación local, e incrementándose
todavía más cuando existen metástasis.

Este hallazgo parece especialmente relevante ya que la afectación a distancia de la

enfermedad traduce una mayor agresividad y extensión del proceso tumoral. Por tanto
cuando mayores son los valores del PSA, la indicación del PET Colina cobra mayor
fuerza ya que éste permite una valoración del cuerpo entero, evaluando la afectación
de todos los órganos y sistemas. El resto de pruebas de diagnóstico por la imagen sólo
estudian de manera parcial el cuerpo humano. La ETR y RM sólo estudian una región
del cuerpo y la GO únicamente estudia el esqueleto.

Valorando únicamente la afectación ósea, Fuccio et al. (149) estudió 25 pacientes con
lesiones óseas únicas descritas por gammagrafía ósea, demostrando la existencia de
más lesiones óseas por PET Colina en 11 de los 25 pacientes. En otro estudio (150), la
misma autora también mostró una mayor sensibilidad del PET Colina, detectando
lesiones metastásicas óseas gammagráficamente negativas en un 14.6% de los pacientes.
Picchio (136) sin embargo reportó una mayor sensibilidad de la gammagrafía ósea para el
estudio metastásico esquelético, si bien el PET Colina era más específico y presentaba
menos estudios de interpretación dudosa.

103
La correcta valoración de la extensión metastásica ósea es muy importante a la hora de
elegir el tratamiento adecuado, local vs. Sistémico. Si bien la PET Colina puede aportar
información extra en el caso de gammagrafías negativas o dudosas, todavía no se
tiene la certeza de que pueda substituirla.

Así mismo el PET/CT permite una valoración conjunta morfológica y metabólica,

pudiendo valorar como tumorales lesiones de pequeño tamaño, principalmente
ganglionares, que únicamente por TC serían catalogadas como inespecíficas. La
utilidad de la 11C-colina para la valoración ganglionar pélvica fue valorada por Igle et
al. (134) en el estadiaje prequirúrgico de 67 pacientes (con una sensibilidad del 80% y
una especificidad del 96%), todos ellos con confirmación histológica. Serían necesarias
series mayores que confirmaran dichos datos para plantear la reducción del número de
linfadenectomías, al menos en pacientes de bajo riesgo.

Por otra parte, la eliminación urinaria de 11C-Colina, pese a presentarse

ocasionalmente, siempre fue mucho menor que las descritas en estudios PET/TC con
FDG y no supusieron una limitación a la valoración de las lesiones, pudiendo
diferenciarse únicamente por PET Colina o con la ayuda de las imágenes fusionadas
con TC.

4. VALIDACIÓN DE LOS HALLAZGOS PATOLÓGICOS 11C-COLINA

PET/TC CON EL SEGUIMIENTO CLÍNICO.

Para valorar si los hallazgos de los estudios 11C-Colina PET/TC se correspondían

realmente con recidivas del CaP, todos los sujetos fueron reevaluados tras un mínimo
de 6 meses de seguimiento. En este apartado se eligió como gold stantard el
seguimiento clínico, entendido como la suma de los parámetros bioquímicos,
incluyendo el PSA, la evolución de la sintomatología , todas las pruebas de imagen
realizadas, los tratamientos aplicados y la respuesta a dichos tratamiento.

Los valores de sensibilidad en todos los grupos fueron superiores al 80%, lo que
significa que la mayoría de pacientes con lesiones en el PET Colina, son correctamente
diagnosticados como recidiva tumoral, para todos los niveles de PSA. Paralelamente el
valor predictivo positivo era superior al 90% en todos los grupos y siendo del 98.5%
para el global del estudio.

La especificidad superó el 85% en los tres primeros grupos y fue del 95.2% en el
global, por tanto la gran mayoría de los pacientes sin recidivas tenían un estudio PET
Colina negativo.

104
Sin embargo existe un grupo no despreciable de estudios PET negativo que tras el
seguimiento clínico mostraron evidencias de progresión tumoral, principalmente
aquellas con valores más altos de PSA. En este sentido observamos que el valor
predictivo negativo que es superior al 85% en los 2 primeros grupos del PSA,
desciende hasta el 40% para valores entre 3-4.9ng/ml y sólo es del 62.5% para la
estudio completo. Dicho de otra manera, en la mayoría de pacientes con valores bajos
de PSA y estudio PET Colina negativo, el seguimiento clínico no mostraba signos de
recidiva o progresión tumoral, eran verdaderos negativos. Sin embargo algunos
pacientes con PSA elevado y PET Colina negativo, presentaban a los 6 meses signos
de progresión tumoral, por tanto eran falsos negativos.

Analizando conjuntamente la capacidad de detección de recidivas y la validación de los

hallazgos con el seguimiento clínico, los hallazgos del presente estudio indican que con
valores bajos de PSA (<1ng/ml) el PET Colina detecta pocos estudios patológicos
(23.5%), pero cuando lo hace, traduce fidedignamente la presencia de recidivas, ya que
no se detectan falsos positivos y el valor predictivo positivo es del 100%. A su vez,
cuando el estudio resulta negativo, sólo se observan signos de progresión de la
enfermedad en un 7.7% de los pacientes, siendo el valor predictivo negativo del 92.3%.
Por tanto, para aquellos pacientes con PSA <1 ng/ml y PET Colina negativo, no es
esperable la presencia de recidiva tumoral, al menos en los siguientes 6 meses tras los
estudios. Estos datos podrían confirmarse y ampliarse aumentado la muestra
poblacional e incrementando el tiempo de seguimiento clínico.

Aquellos pacientes que presentaban los valores de PSA superiores, la capacidad de

detección de lesiones patológicas es alta (83.7% en valores >5ng/ml), confirmándose
en la mayoría de ellos la presencia de actividad tumoral de origen prostático en el
seguimiento clínico, con valores predictivos positivos por encima del 90%.

Sin embargo, en nuestra muestra se observa que a medida que aumenta el PSA, la
probabilidad de que un estudio PET Colina sin captaciones patológicas sea en realidad
un faso negativo aumenta, o dicho de otra manera, la recidiva bioquímica puede
permanecer oculta. Esto nos induce a decir que un estudio PET Colina negativo en
pacientes con valores altos de PSA no excluye enfermedad. Por tanto estos pacientes
precisarán un seguimiento clínico estricto y/o valorar la indicación de un tratamiento
sistémico.

105
Pese a ello, un valor predictivo negativo global del 62.5% parece razonablemente
bueno, dado que estudiamos pacientes con sospecha de recidiva no detectada por el
resto de estudios de imagen.

Entre las posibles causas de falsos negativos tenemos que tener en cuenta la
presencia de las diferentes variables histológicas del carcinoma de próstata. Aquellas
variantes más agresivas presentan una mayor velocidad de crecimiento y más
captación de Colina (151), siendo por tanto más fáciles de detectar. Por el contrario las
histologías más indolentes, crecen más lentamente, siendo esperables menores
tamaños tumorales, y que presenten menor captación de Colina, dificultando, por tanto,
su detección y pudiendo dar lugar a un mayor número de falsos negativos.

Al-Tamimi, (152) describió un estudio falso negativo por gammagrafía ósea y PET/CT
18F-Colina en una variante de célula pequeña (neuroendocrino) del carcinoma de
próstata.

Por otra parte se ha descrito que la terapia antiandrogénica induce la atrofia glandular
celular tanto en las células benignas como malignas, mediante la disminución de la
expresión de diferentes genes implicados en el metabolismo lipídico (153, 154).
Diferentes autores han planteado en estudios preliminares (129,155,156) la hipótesis
de que el tratamiento hormonoterápico podría disminuir o alterar la captación de Colina
en las células de origen prostático hormonosensibles, pero no en las hormono-
resistentes.

En aquellos pacientes que hayan desarrollado hormonoresistencia la retirada de la

terapia hormonal no sería necesaria para la realización del PET Colina, e incluso en el
caso de hormonosensilidad el aumento de los valores PSA en el tiempo sigue siendo el
factor independiente más potente para indicar un PET Colina (158) y podría usarse
para monitorizar la respuesta a la dicha terapia (159). Otros autores sugieren que no
existen diferencias significativas entre aquellos paciente hormonoresistentes bajo
terapia antiandrogénica con respecto a los pacientes que no han recibido terapia
hormonal en la valoración de las lesiones metastásicas óseas (129).

Por tanto, en pacientes bajo tratamiento antiandrogénico, principalmente los

hormonosensibles, los resultados negativos del PET Colina habrían de evaluarse con
cautela, siendo necesarios nuevos estudios que definieran definitivamente esta
cuestión en las diferentes situaciones clínicas.

Otra de las causas de falsos negativos en los estudios PET/TC, común para todos los
radiofármacos, localizaciones anatómicas y niveles de PSA son las limitaciones de
resolución de los tomógrafos, incapaces de detectar lesiones menores a 5 mm. La
presencia de una o varias micrometástasis en cualquier localización podría explicar el
ascenso del PSA y la negatividad del estudio PET.

106
5 . ANÁLISIS DE LOS PARÁMETROS DE VELOCIDAD DE INCREMENTO DEL
PSA VS 11C-COLINA PET/TC.

En el presente estudio se observan diferencias estadísticamente significativas entre las

medianas del PSAdt, cuando se comparan estudios PET positivos respecto a los PET
negativos. En los estudios positivos las medianas del PSAdt eran significativamente
menores.

Las medianas del PSAvel en los estudios positivo serán mayores respecto a los
negativos, pero las diferencias no eran estadísticamente significativas.

Así mismo se observaba una tendencia al descenso del PSAdt y al aumento del
PSAvel en los estudios que mostraban afectación a distancia con respecto a los
estudios con afectación exclusiva local, pero sus diferencias no fueron significativas
estadísticamente.

El descenso del PSAdt (que disminuya el tiempo necesario para que se doble el valor
del PSA sanguíneo) y el aumento del PSAvel (que se incremente rápidamente el valor
del PSA sanguíneo), son dos parámetros que se modifican en paralelo pero en sentido
inverso, y ambos traducen la presencia de proliferación celular de origen prostático y el
crecimiento de la masa tumoral (60, 61, 66). Esto explicaría su correlación con los
hallazgos del PET Colina.

Las lesiones de pequeño tamaño con una histología agresiva pueden presentar valores
bajos de PSA total, pero con aceleración de los parámetros cinéticos (valores bajos de
PSAdt y altos de PSAvel). Así mismo las histologías agresivas presentan mayor
captación de Colina (151), lo que explica la buena correlación de estos parámetros con
la detección del PET Colina.

Por tanto, el PET Colina podría ser una buena herramienta para la detección en fase
precoz de recidivas del CaP de histología agresiva. Esto podría tener repercusiones en
la toma de decisiones terapéuticas, pudiendo disminuirse la morbilidad.

107
6 . VALORES DE CORTE DEL PSADT Y PSAVEL VS 11C-COLINA PET/CT.

La curva ROC obtenida muestra una relación inversa entre los valores del PSAdt y la
capacidad de detección de enfermedad del PET 11C-Colina, aumentado los estudios
PET positivos al descender el valor del PSAdt.
Para el valor de corte elegido de PSAdt ≤ 3.1 meses, se obtuvo una sensibilidad del
60% y una especificidad del 27.78%, detectando el 77.8% de los casos.

Por su parte, la curva ROC obtenida relacionando los valores del PSAvel con la
capacidad de detección de enfermedad del PET 11C-Colina, muestra una correcta
asociación entre ambas variables con una área bajo la curva de 0.79
Para el valor de corte elegido de PSAvel ≥2 ng/ml/a, se obtuvo una sensibilidad de
83.9% y una especificidad del 66.67%, detectando el 89.9% de los casos.

Lo valores propuestos de los parámetros cinéticos del PSA sugieren la posibilidad de

diferenciar, a priori, si existe o no celularidad de origen prostático con capacidad
proliferativa suficiente como para ser detectados mediante un PET colina.

Castellucci et al. (142), con una muestra de 106 pacientes mostró porcentajes de
detección del 56% para PSAdt ≤3.4 meses y del 54% para PSAvel ≥1.1 ng/ml/a,
Giovacchini et al. (143) publicó que el PSAdt es un parámetro independiente en la
predicción de los hallazgos en el PET Colina, con un porcentaje de detección del 81%
para PSAdt <3 meses. Ambos autores presentan datos consistentes a los a los
descritos en nuestro estudio, lo que apoyaría los resultados pese al tamaño reducido
de la muestra examinada.

Utilizando un radiofármaco similar, la 18F-Colina, Schillaci et al. (148) recomienda

valores de PSAdt ≤6 meses y PSAvel 2ng/ml.

Los valores de PSAdt y PSAvel propuestos pueden ayudar a predecir la posibilidad de

tener un PET Colina positivo. Esto sería de gran utilidad en la toma de decisiones
diagnósticas, sobre todo en aquellos pacientes que presentan valores bajos de PSA
pero con sospecha de recidiva.

De esta manera se elegiría con más criterio a que pacientes se les someterá a la
prueba diagnóstica, disminuyendo significativamente el número de estudios PET/CT no
necesarios realizados, minimizando las molestias a los pacientes y los costes
económicos. Se podrían seleccionar pacientes que pese a tener valores de PSA bajos
muestran una cinética elevada, pudiendo favorecer la detección precoz de recidivas,
con las implicaciones terapeúticas y de pronóstico que eso podría conllevar.

108
7 .LIMITACIONES DEL ESTUDIO

El uso actual en nuestro medio de la 11C-Colina PET/CT, pese a disponerse de los

recursos técnicos y humanos adecuados, se encuentra muy limitado tanto por la
sanidad pública como por las diferentes aseguradoras privadas. La implantación de
nuevas pruebas diagnósticas no se encuentra favorecida por la situación económica
actual.

Por este motivo, los resultados en condiciones de aplicación clínica diaria de la utilidad
del PET Colina cobran más valor que nunca, ya que es necesario poder justificar el
incremento del gasto sanitario inicial que estos estudios suponen mediante la evidencia
científica de que aportan información clínicamente relevante para el seguimiento del
paciente. Además, un correcto diagnóstico precoz de las lesiones podría suponer un
tratamiento menos agresivo y con mayor tasa de éxito, lo que podría comportar un
ahorro económico a largo plazo.

Desgraciadamente, se crea la circunstancia paradójica que el uso restringido del PET

Colina impide realizar estudios con una amplia población que permitan valorar y
justificar su utilización, teniendo muchas veces que basarnos en las experiencias de
grupos de otros países donde su uso se halla más extendido.

Una de las principales limitaciones de nuestro estudio es el tamaño de la muestra, pese

a ampliar el periodo de inclusión de pacientes.

Para conseguir un número adecuado de estudios se incluyeron pacientes derivados

desde diferentes centros públicos y privados de nuestra área. Esto dificultó
sensiblemente la recogida de datos y el seguimiento de los mismos, e hizo la muestra
más heterogénea de lo deseable inicialmente. Los protocolos de diagnóstico,
tratamiento y seguimiento clínico variaban ligeramente entre los diferentes servicios
médicos y quirúrgicos de dichos centros, especialmente en la elección de las
circunstancias clínicas bajo las cuales se recomendaba realizar un PET Colina. Esto
nos obligó a establecer unos criterios de inclusión y seguimiento bien definidos que
hicieran posible la comparación entre los pacientes derivados de diferentes centros.
Nos obligó a excluir a aquellos que no cumplían estrictamente los mismos. De esta
manera se minimizaban las diferencias intercentros, pero redujo el tamaño de la
muestra.

La especificidad y los valores predictivos no se pudieron calcular en el grupo de >5

ng/ml al no existir estudios verdaderos negativos, hecho que probablemente se
solventaría con un tamaño de muestra mayor.

109
La reducida muestra podría ser el motivo por el cual la asociación entre el PSAvel y el
resultado positivo del PET Colina no es estadísticamente significativa, ni tampoco las
asociaciones entre los parámetros cinéticos del PSA y las diferentes localizaciones de
las lesiones. Estudios con mayor potencia podrían resolver estas cuestiones.

La confirmación histológica de una gran parte de las lesiones halladas en los estudios
PET 11C-Colina no se pudo realizar por razones éticas, por lo que el seguimiento de la
evolución clínica y bioquímica del paciente pasó a ser el método de validación de las
mismas. Sin embargo, la imposibilidad de tener muestras histológicas de todas las
localizaciones da más valor al estudio PET Colina, ya que éste podría afectar
directamente a la toma de decisiones terapéuticas. Los datos clínicos y bioquímicos
pese a su alto valor para la sospecha de recidiva no pueden aportar datos sobre las
localizaciones de las mismas. Se estudiaron cada uno de los pacientes de manera
individualizada, y para decidir el seguimiento o terapia a aplicar, se valoró la
información aportada por los estudios convencionales de imagen y los hallazgos
clínicos y bioquímicos. También se tuvieron en cuenta las lesiones descritas por el PET
11-Colina pese a no poder disponer en todos los casos de una confirmación
histológica.

En la actualidad también se encuentra en discusión la influencia del tratamiento

antiandrogénico en los resultados de la PET/CT con C11-colina. El tamaño limitado de
nuestra muestra, así como el hecho de que los diferentes servicios de derivación
presentaran diferentes protocolos a la hora de elegir que terapia antiandrogénica y bajo
que circunstancia se aplicaba, hizo no viable la valoración adecuada de esta cuestión.

También debemos comentar el sesgo de selección de los sujetos. En nuestro estudio

sólo se incluían pacientes por recidiva bioquímica oculta, osea, aquellos que no habían
podido ser catalogados con seguridad por otras pruebas de diagnóstico por la imagen.
Por tanto nuestras sujetos podrían presentar recidivas con menor volumen tumoral,
menor capacidad proliferativa y probablemente histologías más atípicas.

Sería necesario un estudio que estudiara los pacientes con sospecha de recidiva desde
su inicio y comparar los hallazgos del PET Colina con el resto de las pruebas
diagnósticas, para cada uno de los niveles de PSA. De este modo se podría saber si el
PET Colina puede detectar precozmente las recidivas respecto a los otros estudios y
para que niveles de PSA sería más o menos útil que el resto de pruebas,
individualmente o en su conjunto.

110
Así mismo un seguimiento de únicamente 6 meses podría no ser suficiente para
tumores de crecimiento lento o atípicos, no pudiendo descartarse que algunos de los
sujetos catalogados de negativos pudieran desarrollar en el futuro elevación lenta del
PSA por lesiones con escasa capacidad proliferativa.

Probablemente un estudio prospectivo con cohortes de pacientes en diferente estadio

clínico y con diferentes valores de PSA, sería útil para acabar de definir el uso óptimo
de la 11C-colina en el cáncer de próstata.

FIGURA 42. 11c-Colina PET/CT. Adenopatías supraclaviculares izquierdas.

111
VII.CONCLUSIONES.

1 La PET/TC 11C-Colina presenta una alta capacidad de detección de lesiones en el

estudio de recidivas bioquímicas ocultas del Ca.P, con una buena correlación con los
valores del PSA.

2 Proponemos un valor de corte de PSA ≥1.1ng/ml, para indicar un estudio

PET/TC 11C-Colina.

3 Se observan diferencias estadísticamente significativas entre los valores

del PSA y la localización (local, adenopática o metastásica) de las lesiones.

4 Los hallazgos del 11C-Colina PET/TC se correlacionan con la evolución clínica de los
pacientes, tras 6 meses de seguimiento, destacándose una buena sensibilidad para
todos los valores de PSA.

5 Los valores de cinética de PSA (PSAdt y PSAvel) podrían predecir los resultados de
los estudios PET Colina.

6 Se proponen unos valores de PSAdt ≤ 3.1meses y PSAvel ≥2ng/ml/a, para indicar

un PET/TC 11C-Colina, incluso con valores bajos de PSA.

112
 VIII. BIBLIOGRAFÍA.

1 DeVita, Hellman, and Rosenberg’s. Cancer. Principles & Practice of Oncology.Wolters Kluwer. 2008.
2 Ann W.Hsing and Anand P. Chokkalingam. Prostate cancer epidemiology. Forntiers in Bioscience 11, 1388-
1413, May 1, 2006.
3 Parkin, D.M., S.J. Whwlan J. Ferlay,L. Teppo y D.B Thomas, Eds:Cancer Incidence in Five Continents, Vol
VIII.IARC Sci.Publ. 155.Lyon, IARCPress (2003).
4 Stanford, J. L. & E. A. Ostrander: Familial prostate cancer. Epidemiol Rev 23, 19-23 (2001) Lichtenstein, P.,
N. V. Holm, P. K. Verkasalo, A.
5 Carter BS, Bova GS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Isaacs W et al. Hereditary prostate cancer:
epidemiolog and clinical features. J Urol 1993;150:797.
6 Stattin, P., S. Lumme, L. Tenkanen, H. Alfthan, E.Jellum, G. Hallmans, S. Thoresen, T. Hakulinen,
T.Luostarinen, M. Lehtinen, J. Dillner, U. H. Stenman & M.Hakama: High levels of circulating testosterone
are notassociated with increased prostate cancer risk: a pooledprospective study. Int J Cancer 108, 418-424
(2004)
7 Chen, C., N. S. Weiss, F. Z. Stanczyk, S. K. Lewis, D.DiTommaso, R. Etzioni, M. J. Barnett & G. E.
Goodman:Endogenous sex hormones and prostate cancer risk: a casecontrolstudy nested within the Carotene
and RetinolEfficacy Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12,1410-1416 (2003)
8 Zhao, X. Y. & D. Feldman: The role of vitamin D in prostate cancer. Steroids 66, 293-300 (2001)
9 Chan, J. M., M. J. Stampfer, J. Ma, P. Gann, J. M.Gaziano, M. Pollak & E. Giovannucci: Insulin-like growth
factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 as predictors of advanced-stage prostate cancer. J Natl Cancer Inst
94,1099-1106 (2002)
10 Chen, C., S. K. Lewis, L. Voigt, A. Fitzpatrick, S. R.Plymate & N. S. Weiss: Prostate carcinoma incidence in
relation to prediagnostic circulating levels of insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding
protein 3, and insulin. Cancer 103, 76-84 (2005)
11 Hill, P., E. L. Wynder, L. Garbaczewski, H. Garnes &A. R. Walker: Diet and urinary steroids in black and
white North American men and black South African men. CancerRes 39, 5101-5105 (1979)
12 Hubbard, J. S., S. Rohrmann, P. K. Landis, E. J. Metter,D. C. Muller, R. Andres, H. B. Carter & E. A.
Platz:Association of prostate cancer risk with insulin, glucose,and anthropometry in the Baltimore longitudinal
study ofaging. Urology 63, 253-258 (2004)
13 Giovannucci, E.: Nutritional factors in human cancers.Adv Exp Med Biol 472, 29-42 (1999)
14 Pak, R. W., V. J. Lanteri, J. R. Scheuch & I. S.Sawczuk: Review of vitamin E and selenium in theprevention
of prostate cancer: implications of the seleniumand vitamin E chemoprevention trial. Integr Cancer Ther
1,338-344 (2002)
15 Giovannucci E, Tosteson TD, Speizer FR, Ascherio A, Vessey MP , Colditz GA. A restrospective cohort study
of vasectomy and prostate of vasectomy and prostate cancer in US men. JAMA 1993;269:878.
16 Alavanja, M. C., C. Samanic, M. Dosemeci, J. Lubin,R. Tarone, C. F. Lynch, C. Knott, K. Thomas, J.
A.Hoppin, J. Barker, J. Coble, D. P. Sandler & A. Blair: Use of agricultural pesticides and prostate cancer risk
in the Agricultural Health Study cohort. Am J Epidemiol 157, 800-814 (2003)
17 Hayes RB, Pattern LM, Greenberg R, et al. Vasectomy and prostate cancer in US blacks and white. Am J
Epidemiol 1993;137:263.
18 57. De Marzo, A. M., V. L. Marchi, J. I. Epstein & W. G.Nelson: Proliferative inflammatory atrophy of the
prostate:implications for prostatic carcinogenesis. Am J Pathol 155,1985-1992 (1999)

113
19 DeMarzo, A. M., W. G. Nelson, W. B. Isaacs & J. I.Epstein: Pathological and molecular aspects of prostate
cancer. Lancet 361, 955-964 (2003)
20 Nelson, J. E. & R. E. Harris: Inverse association of prostate cancer and non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs): results of a case-control study. Oncol Rep 7,169-170 (2000)
21 Leitzmann, M. F., E. A. Platz, M. J. Stampfer, W. C.Willett & E. Giovannucci: Ejaculation frequency and
subsequent risk of prostate cancer. JAMA 291, 1578-1586 (2004)
22 Giovannucci, E.: Medical history and etiology ofprostate cancer. Epidemiol Rev 23, 159-162 (2001)
23 Mcneal, J. E. Regional morphology and pathology of the prostate. Am. J. Clin. Pathol., 49:347,1968.
24 Bostwick DG, Qian J, Schlesinger C.Contemporary pathology of prostate cancer.Urol Clin North
Am. 2003 May;30(2):181-207.
25 Gleason, D. F. (1977). "The Veteran's Administration Cooperative Urologic Research Group: histologic
grading and clinical staging of prostatic carcinoma". In Tannenbaum, M.. Urologic Pathology: The Prostate.
Philadelphia: Lea and Febiger. pp. 171–198.
26 Edge, S.B.; Byrd, D.R.; Compton, C.C.; Fritz, A.G.; Greene, F.L.; Trotti, A. AJCC Cancer Staging Manual
Springer 7th ed. 2010, 2010
27 Wilson JM, Jungner YG. Principles and practice of mass screening for disease].Bol Oficina Sanit
Panam. 1968 Oct;65(4):281-393.
28 Bul M, Zhu X, Valdagni R, Pickles T,et al. Active Surveillance for Low-Risk Prostate Cancer Worldwide: The
PRIAS Study.Eur Urol. 2012 Nov 12.
29 Nordström T, Aly M, Clements MS, Weibull CE, Adolfsson J, Grönberg H. Prostate-specific Antigen (PSA)
Testing Is Prevalent and Increasing in Stockholm County, Sweden, Despite No Recommendations
for PSA Screening: Results from a Population-based Study, 2003-2011.Eur Urol. 2012 Oct 12.
30 Borgermann C, Loertzer H, Hammerer P, Fornara P, Graefen M, Rubben H. [Problems, objective, and
substance of early detection of prostate cancer]. Urologe A 2010 Feb;49(2):181-9.
31 Roobol MJ, Roobol DW, Schroder FH. Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen
levels of 1.0 ng/mL or less in a population-based screening setting? (ERSPC, section Rotterdam). Urology
2005.
32 Carter HB, Kettermann AE, Ferrucci L, Landis P, Trock BJ, Metter EJ. Prostate specific antigen testing among
the elderly; when to stop? J Urol 2008 Apr:174(2)( Suppl 1):600 abstract #1751.
33 Fritz H. Schröder, M.D., Jonas Hugosson, M.D., Monique J. Roobol, Ph.D., Teuvo L.J. Tammela, M.D.,
Stefano Ciatto, M.D., Vera Nelen, M.D., Maciej Kwiatkowski, M.D., Marcos Lujan, M.D., Hans Lilja, M.D.,
Marco Zappa, Ph.D., Louis J. Denis, M.D., Franz Recker, M.D., Antonio Berenguer, M.D., Liisa Määttänen,
Ph.D., Chris H. Bangma, M.D., Gunnar Aus, M.D., Arnauld Villers, M.D., Xavier Rebillard, M.D., Theodorus
van der Kwast, M.D., Bert G. Blijenberg, Ph.D., Sue M. Moss, Ph.D., Harry J. de Koning, M.D., and Anssi
Auvinen, M.D. for the ERSPC Investigators Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized
European Study. N Engl J Med 2009; 360:1320-1328
34 J. De koning, A Auvinen et al. Large-scale randomized protate cancer screening trials: program performances
in the european randomized screening for prostate cancer trial and the prostate, lung, colorectal and ovary
cancer trial. Int. J. Cancer: 97, 237-244 (2002)Wiley-Liss.
35 Partin AW, Yoo J, Carter HB et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to
predict pathologic stage in men with localized prostate cancer. J Urol 1993;150:110-114.
36 Schroder FH, van der Mass P, Bemsterboer P et al. Evaluation of the digital rectal examination as screening
test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate
Cancer. J Nat Cancer Inst 1998;90:1817-1823.
37 Carvalhal GF, Smith Ds, Mager DE, Ramos C, Catalona WJ. Digital rectal examination for detecting prostate
specific levels of 4 ng/ml or less. J Urol 1999;161:835-839.

114
38 Richie JP, Catalona WJ, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan RC, deKernion JB, Ratliff TL,
Kavoussi LR, Dalkin BL. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-
specific antigen and digital rectal examination. Urology 1993 Oct:42(4):365-74.
39 Balk SP, Ko YJ, Bubley GJ. Biology of prostate-specific antigen. J Clin Oncol 2003;21(2):383-391.
40 Oettgen P, Finger E, Sun Z, Akbarali Y, Thamrongsak U, Boltax J, Grall F, Dube A, Weiss A, Brown
L, Quinn G, Kas K, Endress G, Kunsch C, Libermann TA. PDEF, a novel prostate epithelium-specific ets
transcription factor, interacts with the androgen receptor and activates prostate-specific antigen gene
expression. J Biol Chem. 2000 Jan 14;275(2):1216-25.
41 Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, et al: Measurement of prostatespecificantigen in serum as a screening test
for prostate cancer. N EnglJ Med 324:1156-1161, 1991
42 Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, et al: Detection of organ-confined prostate cancer is increased through
prostate-specific antigen-based screening.JAMA 270:948-954, 1993.
43 Stenman UH, Hakama M, Knekt P, et al: Serum concentrations of prostate specific antigen and its complex
with alpha 1-antichymotrypsin before diagnosis of prostate cancer. Lancet 344:1594-1598, 1994
44 Schroder FH, van dC-K, I, de Koning HJ, et al: Prostate cáncer detection at low prostate specific antigen. J
Urol 163:806-812, 2000
45 Schmid H-P, Prikler L, Sturgeon CM, Semjonow A. Diagnosis of prostate cancer. The clinical use of prostate
specific antigen. EAU Update Series 2003;1:3-8.
46 Oesterling JE, Jacobsen SJ, Chute CG, Guess HA, Girman CJ, Panser LA, et al. Serum prostate-specific
antigen in a community-based population of healthy men. Establishment of age-specific reference ranges.
Jama 1993;270(7):860-864.
47 Babaian RJ, Fritsche HA, Evans RB. Prostate-specific antigen and prostate glandular volume: correlation and
clinical application. J Clin Lab Anal 1990;4(2):135-137.
48 Veneziano S, Pavlica P, Querze R, Nanni G, Lalanne MG, Vecchi F.Correlation between prostatic-specific
antigen and prostate volume, evaluated by transrectal ultrasonography: uselfulness in diagnosis of prostate
cancer. Eur Urol 1990;18:112-116. Bibliografía 143
49 Seaman E, Whang M, Olsson CA, et al: PSA density (PSAD). Role inpatient evaluation and management.
Urol Clin North Am 20:653-663, 1993
50 Catalona WJ, Richie JP, deKernion JB, et al: Comparison of prostate specific antigen concentration versus
prostate specific antigen density in the early detection of prostate cancer: Receiver operating characteristic
curves.J Urol 152:2031-2036, 1994
51 Kalish J, Cooner WH, Graham Jr SD. Serum PSA adjusted for volume of transition zone (PSAT) is more
accurate than PSA adjusted for total gland volume (PSAD) in detecting adenocarcinoma of the prostate.
Urology 1994;43:601-606.
52 Filella X, Alcover J, Molina R y Ballesta AM. Antígeno prostático específico y sus formas moleculares, en :
Resel L y Moreno J eds. Tratado de oncología urológica .Sanidad y Ediciones S.L., Barcelona, 2003.
53 Lilja H, Christensson A, Dahlen U, Matikainen M-T, Nilsson O, Pettersson K, et al. Prostate-specific antigen
in serum occurs predominantly in comnplex with alpha 1-antichymiotrypsin. Clin Chem 1991;37:1618-1625.
54 Stenman U-H, Leinonen J, Alfthan H, Rannikko S, Tuhkanen K, Alfthan O. A complex between prostate-
specific antigen and alpha 1-antichymotrypsin is the major form of prostate-specific antigen in serum of
patients with prostatic cancer: assay of the complex improves clinical senitivity for cancer. Cancer Res
1991;51:222-226.
55 Allard WJ, Zhou Z, Yeung KK. Novel immunoassay for the measurement of complexed prostate-specific
antigen in serum. Clin Chem 1998;44:1216-1223.
56 Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, et al. Longitudinal evaluation of prostate-
specific antigen levels in men with and without prostate disease. Jama 1992;267(16):2215-2220.

115
57 H. Ballentine Carter,2 Christopher H. Morrell, Jay D. Pearson, Larry J. Brant, Constantine C. Plato,E. Jeffrey
Metter, Daniel W. Chan, James L. Fozard, and Patrick C. Walsh. Estimation of Prostatic Growth Using Serial
Prostate-specific Antigen Measurements in Men with and without Prostate Disease. Canvcer Research 52,
3323-3328, June 15. 1992
58 Michael K. Ng, Nicholas Van As, Karen Thomas, Ruth Woode-Amissah,Alan Horwich, Robert Huddart,
Vincent Khoo, Alan Thompson,David Dearnaley and Chris Parker. Prostate-specific antigen (PSA) kinetics in
untreated, localized prostate cancer: PSA velocity vs PSA doubling time. J ournal compilation international
2008 | 1 0 3 , 8 7 2 – 8 7 6 | .
59 D’Amico, A.V.; Chen, M.; Roehl, K.A. y cols.: "Preoperative PSA velocity and the risk of death from prostate
cancer after radical prostatectomy". N. Engl. J. Med., 351: 125, 2004.
60 Patel, D.A.; Presti, J.C.; McNeal, J.E. y cols.: "Preoperative PSA velocity is an independent prognostic factor
for relapse after radical prostatectomy". J. Clin. Oncol., 23: 6157, 2005.
61 Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial
prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing cancer volume. Cancer
1993;71:2031-2040.
62 Svatek, R.S.; Shulman, M.; Choudhary, P.K. y cols.: "Critical anlysis of prostate-specific antigen doubling
time calculation". Cancer, 106: 1047, 2006.
63 Horwic, C. Parke, C. Bangma & V. Kataja. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Clinical practice guidelines. Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v129–v133,
2010.
64 Pound, C.R.; Partin, A.W.; Eisenberger, M.A. y cols.: "Natural history of progression after PSA elevation
following radical prostatectomy". JAMA, 281: 1591, 1999.
65 Van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ, Wolters T, Schröder FH, Bangma CH.Prostate-specific antigen
kinetics in clinical decision-making during active surveillance for early prostate cancer--a review. Eur
Urol. 2008 Sep;54(3):505-16. Epub 2008 Jun 20.
66 Maffezzini M, Bossi A, Collette L.Implications of prostate-specific antigen doubling time as indicator of
failure after surgery or radiation therapy for prostate cancer. Eur Urol. 2007 Mar;51(3):605-13; discussion 613.
Epub 2006 Nov 13.
67 Palma D, Tyldesley S, Pickles T; Prostate Cohort Outcomes Initiative.Pretreatment prostate-specific antigen
velocity is associated with development of distant metastases and prostate cancer mortality in men treated with
radiotherapy and androgen-deprivation therapy. Cancer. 2008 May 1;112(9):1941-8.
68 Freedland SJ, Presti JC Jr, Amling CL, et al. Time trends in biochemical recurrence after radical
prostatectomy: results of the SEARCH database. Urology.2003;61:736-741
69 Chism DB, Hanlon AL, Horwitz EM, et al. A comparison of the single and double high-risk assignment of
prostate cancer treated with ·D conformal radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:380-385
70 Anonymous. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy. American Society for
Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1997;37(5):1035-41
71 Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH, Sandler H. Defining
biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized
prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference.
72 Fichtner J PSA recurrence following radical prostatectomy and radiotherapy. UrologeA. 2006
Oct;45(10):1255-6, 1258-9.
73 Miller JI, Ahmann FR, Drach GW, et al: The clinical usefulness of serum prostate specific antigen after
hormonal therapy of metastatic prostatecancer. J Urol 147:956-961, 1992
74 Scher HI, Kelly WM, Zhang ZF, et al: Post-therapy serum prostatespecificantigen level and survival in patients
with androgen-independent prostate cancer. J Natl Cancer Inst 91:244-251, 1999

116
75 Eisenberg MA, Blumenstein BA, Crawford ED. Bilateral orchiectomy with or without flutamide for metastasic
prostate cancer. N Eng J Med 1998;339:1036-1042.
76 Takenaka A, Hara R, Ishimura T, et al. A prospective randomized comparison of diagnostic efficiency
between transperineal and transrectal 12-core prostate biopsy. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2008
June;11:134-8.
77 Felipe Herranz Amo, Fernando Verdú Tartajo y Juan Ignacio Martínez Salamanca. Cáncer de próstata y
ecografía transrectal. Arch. Esp. Urol., 59, 4 (361-375), 2006
78 Sedelaar JP, van Roermund JG, van Leenders GL et al. Three.dimensional grayscale ultrasound: evalution of
prostate cancer compared with benign hyperplasia. Urology2001;57:914.
79 Kuligowska E, Barish MA, Fenlos HM et al. Predictors of prostate carcinoma: accuracyof grayscale and dolor-
Doppler US and serum markers.Radiology 2001;220:757.
80 Josep Comet Batlle, Joan Carles Vilanova Busquets1, Joaquim Barceló Obregón1, Albert Maroto Genover2,
Margarita Osorio Fernández2, Eugeni López Bonet3, Narcis Torrent Quer, Miquel Ordis Dalmau, Carles
Barceló Vidal4 y Agencia de Evaluación de Tecnología para la Investigación Médica (AATRM). Diagnóstico
del cáncer de próstata mediante espectroscopia de resonancia magnética endorectal. Arch. Esp. Urol., 59, 10
(953-963), 2006
81 Comet, J.; Vilanova, J.C.; Saladié, J.M. y cols.: “The value of endorectal MRI in the early diagnosis of prostate
cancer”. European Urology, 44: 201, 2003.
82 Vilanova, J.C.; Comet, J.; Barceló, J. y cols.: “The value of endorectal MR imaging to predict positive biopsies
in clinically intermediate-risk prostate cancer patients”. Eur. Radiol., 11: 229, 2001.
83 D’Amico AV, Schnall M, Whittington R et al. Endorectal coil magnetic resonance imaging identifies locally
advanced prostate cancer in select patients with clinically localized disease.Urology 1998;51:449-54.
84 Cheng GC, Chen MH, Whittinton R et al. Clinical utility of endorectal MRI in determining PSA outcome for
patients with biopsy Gleason score 7, PSA ≤ 10, and clinically localized prostate cancer. Int J Radiation
Oncology Biol Phys. 2003;55:64-70.
85 Engelbrecht, M.R.; Jager, G.J.; Laheij, R.J. y cols.: “Local staging of prostate cancer using magnetic resonance
imaging : a meta-analysis”. Eur. Radiol., 12: 2294, 2002.
86 Levran Z, González JA, Diokno AC et al. Are computed tomography, bone scan andpelvic lymphadenectomy
necessary in the staging of prostatic cancer? Br J Urol1995;74:778-781.
87 Amendola M, Munuera F, Casillas J. Próstata, vesículas seminales. En: Pedrosa C,Casanova R. Diagnóstico
por imagen. Tratado de radiología clínica. Volumen II. Madrid.McGraw-Hill Interamericana de España. S. A.
U. 2000;1042-1071.
88 Chybowsky FM, Séller JL, Bergstralh EJ, et al. Predicting radionuclide bone san findingsin patients with
newly diagnosed untreated prostate cancer. Prostate specific antigen is superior to all other clinical parameters.
J Urol 1991;145:313-318.
89 Lee N, Fawaaz R, Olsson CA, et al. Which Patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide
scan? An analysis based on 631 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1443-6.
90 D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D,Schnall M, Tomaszewski JE, et al., A multivariate
analysis of clinical and pathological factors that predict for prostate specific antigen failure after radical
prostatectomy for prostate cancer. J Urol. 1995;154(1):131-138.
91 D´Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA.et al. Biochemical outcome
after radical prostatectomy, external beam radiation therapy,or interstitial radiation therapy for clinically
localized prostate cancer. JAMA 1998;280:969-74.
92 Gerber GS, Thisted RA, Scardino PT, et al. Results of radical prostatectomy in men with clinically localized
prostate cancer. JAMA. 1996;276:615-619.
93 Young H. Radical perineal prostatectomy. Johns Hopkins Hosp Bull 1905;16:315-21.
94 Memmelaar J, Millin T. Total prostatovesiculectomy; retropubic approach. J Urol 1949 Sep;62(3): 340-8.
95 7. Joslyn SA, Konety BR. Impact of extent of lymphadenectomy on survival after radical prostatectomy for
prostate cancer. Urology 2006 Jul;68(1):121-5.

117
96 Walsh PC, Donker PJ. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention. J
Urol. 1982;128:492–497.
97 A. Heidenreich (presidente), M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, H-P. Schmid, T.H. van
der Kwast, T. Wiegel, F. Zatton. Guía clínica sobre el cancer de próstata. European Association of Urology
2010.
98 Bill-Axelson A, Holmberg L, Filén F, Ruutu M, Garmo H, Busch C, Nordling S, Häggman M, Andersson SO,
Bratell S, Spångberg A, Palmgren J, Adami HO, Johansson JE; Scandinavian Prostate Cancer Group Study
Number4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian
prostate cancergroup-4 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2008 Aug;100(16):1144-54.
99 Briganti A, Chun FK, Salonia A, Gallina A, Farina E, Da Pozzo LF, Rigatti P, Montorsi F, Karakiewicz PI.
Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion based on the extent of pelvic
lymphadenectomy in patients with clinically localized prostate cancer. BJU Int 2006 Oct;98(4):788-93.
100 Zietman AL, DeSilvio M, Slater JD, Rossi CJ, Miller DW, Adams JA, Shipley WU. Comparison of
conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the
prostate. A randomized controlled trial. JAMA 2005 Sep;294(10):1233-9.
101 Leibel SA, Zelefsky MJ, Kutcher GJ, Burman CM, Mohan R, Mageras GS, Ling CC, Fuks Z. The biological
basis and clinical application of three dimensional conformal external beam radiation therapy in carcinoma of
the prostate.Semin Oncol 1994 Oct;21(5):580-97.
102 Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, Whitmore WF Jr. The effects of local and regional treatments on the
metastatic outcome in prostatic carcinoma with pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1994Jan;28(1):7-16.
103 Bolla M, van Poppel H, Collette L, van Cangh P, Vekemans K, Da Pozzo L, de Reijke TM, Verbaeys A,
Bosset JF, van Velthoven R, Maréchal JM, Scalliet P, Haustermans K, Piérart M; European Organization for
Research and Treatment of Cancer. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomized
controlled trial(EORTC trial 22911). Lancet 2005 Aug;366(9485):572-8.
104 Roach M, Bae K, Speight J, Wolkov HB, Rubin P, Lee RJ, Lawton C, Valicenti R, Grignon D, Pilepich A.
Shortterm neodajuvant androgen deprivation therapy and external-beam radiotherapy for localy advanced
prostate cancer: long term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008 Feb;26(4):585-91.
105 Lawton CA, Winter K, Grignon D, Pilepich MV. Androgen suppression plus radiation versus radiation alone
for patients with D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate: updated results based on a
national prospective randomized trial, RTOG 85-31. J Clin Oncol 2005 Feb;23(4):800-7.
106 Consensus statement: the management of clinically localized prostate cancer. National Institutes of Health
Consensus Development Panel (no authors listed). NCI Monogr 1988;(7):3-6.
107 Ash D, Flynn A, Batterman J, de Reijke T, Lavagnini P, Blank L; ESTRA/EAU Urological Brachytherapy
Group;EORTC Radiotherapy Group. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation
for localized prostate cancer. Radiother Oncol 2000 Dec;57(3):315-21.
108 Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, Michalski JM, Pisansky TM,
Shipley WU,Zelefsky MJ, Zietman AL, Kuban DA. PSA nadir predicts biochemical and distant failure after
external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2006 Mar;64(4):1140-50.
109 Choueiri TK, Dreicer R, Paciorek A, et al. A model that predicts the probability of positive imaging in prostate
cancer cases with biochemical failure after initial definitive local therapy. J Urol.2008;179(3):906-10.
110 Gopal B. Saha, PhD. Basics of PET Imaging Physics, Chemistry, and Regulations Second Edition.
Department of Nuclear Medicine, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio. Springer
Science+Business Media, LLC 2010

118
111 Delbeke D, Martin WH, Patton JA, Sandler MP. Value of iterative reconstruction, attenuation correction, and
imagefusion in the interpretation of FDG PET images with an integrated dual-head coincidence camera and X-
ray-based attenuation maps. Radiology 2001; 218: 163-71.
112 Richter JA, Martí JM. PET. Tomografía molecular. Fundamentos y aplicaciones. Madrid. Ed. Eseuve, 1993.
113 Ruiz Guijarro JA, Carreras Delgado JL. Bases de la tomografía por emisión de positrones. En: Carreas JL,
Lapeña L,Asensio C (eds): PET en Oncología. Nova Sidonia, Madrid, 2002, pp. 7-31.
114 Townsend DW, Beyer T. A combined PET/CT scanner: the path to true image fusion. Br J Radiol 2002; 75
(núm. esp.):S24-30.
115 Clanton Jeff. FDG production and distribution. In: Delbeke D, Martin WH, Patton JA,Sandler MP, editors.
Practical FDG Imaging: A Teaching File. First ed. New York: Springer-Verlag; 2002. p.37–44.
116 Phelps ME. History of PET. In: In: Delbeke D, Martin WH, Patton JA,Sandler MP, editors. Practical FDG
Imaging: A Teaching File. First ed. New York: Springer-Verlag; 2002. p.1–17
117 MUFACE. Guía PET-TC. Protocolo de Prescripción. Mutualidad General de Funcionarios Civiles del Estado.
Madrid, 2011.
118 Haberkorn U, Strauss LG, Knopp MV, et al. PET studies of FDG metabolism in patients with recurrent
colorectal tumors receiving radiotherapy. J Nucl Med. 1991; 32:1485–1490.
119 Kenneth RZ, Richard LW. Standardized uptake values of normal tissues at PET with 2-(fluorine-18)-fluoro-2-
doxy-D-glucose: variations with body weight and a method for correction. Radiology. 1993; 189:847–850.
120 Kim CK, Gupta NC, Chandramouli B, Alavi A. Standardized uptake values of FDG: body surface area
correction is preferable to body weight correction. J Nucl Med. 1994; 35:164–167
121 Roivainen A, Forsback S, Grönroos T, Lehikoinen P, Kähkönen M, Sutinen E, Minn H. Blood metabolism of
[methyl-11C]choline; implications for in vivo imaging with positron emission tomography.Eur J Nucl Med.
2000 Jan;27(1):25-32.
122 DeGrado TR, Baldwin SW, Wang S, Orr MD, Liao RP, Friedman HS, Reiman R, Price DT, Coleman RE.
Synthesis and evaluation of (18)F-labeled choline analogs as oncologic PET tracers. J Nucl Med. 2001
Dec;42(12):1805-14.
123 Lawrentschuk N, Davis ID, Bolton DM, Scott AM. Positron emission tomography and molecular imaging of
the prostate: an update. BJU Int. 2006;97(5):923-31.
124 Hara T, Kosaka N, Kishi H.PET imaging of prostate cancer using carbon-11-choline.J Nucl Med. 1998
Jun;39(6):990-5.
125 Li M, Peng Z, Liu Q, Sun J, Yao S, Liu Q.Value of 11C-choline PET/CT for lung cancer diagnosis and the
relation between cholinemetabolism and proliferation of cancer cells.Oncol Rep. 2013 Jan;29(1):205-11. doi:
10.3892/or.2012.2099. Epub 2012 Oct 23.
126 Kolthammer JA, Corn DJ, Tenley N, Wu C, Tian H, Wang Y, Lee Z.PET imaging of hepatocellular
carcinoma with 18F-fluoroethylcholine and 11C-choline.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Jul;38(7):1248-
56.
127 Reske et al. Imaging Prostate cancer with 11C-Choline PET/CT. JNM. Vol 47,No.8. August 2006.
128 Bauman G, Belhocine T, Kovacs M, Ward A, Beheshti M, Rachinsky I.18F-fluorocholine for prostate cancer
imaging: a systematic review of the literature.Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 Mar;15(1):45-55.

129 Giovacchini G, Picchio M, Coradeschi E, et al. [(11)C]choline uptake with PET/CT for the initial diagnosis of
prostate cancer: relation to PSA levels, tumour stage and anti-androgenic therapy. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. 2008 Sep;35 (9):1740-1.

130 Yamaguchi T, Lee J, Uemura H, Sasaki T, Takahashi N, Oka T, Shizukuishi K, Endou H, Kubota Y, Inoue
T.Prostate cancer: a comparative study of 11C-choline PET and MR imaging combined with proton MR
spectroscopy.Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005 Jul;32(7):742-8.

119
131 Martorana G, Schiavina R, Corti B, Farsad M, Salizzoni E, Brunocilla E, et al. 11Ccholine positron emission
tomography/computerized tomography for tumor localization of primary prostate cancer in comparison with
12-core biopsy. J Urol. 2006;176(3):954-60.
132 Yoshida S, Nakagomi K, Goto S, Futatsubashi M, Torizuka T. 11C-choline positron emission tomography in
prostate cancer: primary staging and recurrent site staging. Urol Int. 2005;74(3):214-20.
133 Farsad M, Schiavina R, Castellucci P, Nanni C, Corti B, Martorana G, et al. Detection and localization of
prostate cancer: correlation of (11)C-choline PET/CT with histopathologic step-section analysis. J Nucl Med.
2005;46(10):1642-9.
134 Igle J. de Jong et al. Preoperative Staging of Pelvic Lymph Node in prostata Cancer by 11C-Choline PET. J
Nucl Med 2003:43:331-335.
135 Schiavina R, Scattoni V, Castellucci P, Picchio M, Corti B, Briganti A, et al. 11Ccholine positron emission
tomography/computerized tomography for preoperative lymph-node staging in intermediate-risk and high-risk
prostate cancer: comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol. 2008;54(2):392-401.
136 Picchio M, Spinapolice EG, Fallanca F, Crivellaro C, Giovacchini G, Gianolli L, et al. [11C]choline PET/CT
detection of bone metastases in patients with PSA progression after primary treatment for prostate cancer:
comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39(1):13-26.
137 Reske et al. 11C-Choline PET/CT imaging in occult local relapse of prostate cancer after radical
prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:9-17
138 Rinnab et al. 11C-Choline PET/CT in prostate cancer patients with biochemical recurrence after radical
prostatectomy. World J Urol (2009) 27:616-625
139 Krause et al. The detection rate of 11C-Choline –PET/CT depends on the serum PSA-Value in patients with
biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:18-23
140 Giovacchini et al. Predictive factors of 11C-choline PET/CT in patients with biochemical failure after radical
prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010 Feb;37(2):301-9.
141 Catellucci P, Fuccio C, Rubello D, Schiavina R et al. Is there a role for 11C-Choline PET/CT in the early
detection of metastatic disease in surgically treated prostate cancer patients with a mild PSA
increase<1.5ng/ml?. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Jan;38(1):55-63.
142 Castellucci et al. Influence of Trigger PSA an PSA Kinetics on 11C-Choline PET/CT Detection Rate in
Patients with Biochemical Relapse After Radical Prostatectomy. The Journal of Nuclear
Medicine,Vol50.No9.September 2009 (1394-1400)
143 Giovacchini G, Picchio M, Scattoni V, et al. PSA doubling time for prediction of [(11)C]choline PET/CT
findings in prostate patients with biochemical failure after radical prostatectomy. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. 2010 Jun;37(6):1106-16.
144 Rioja Zuazu J, Rodriguez M, Rincon Mayans A, Sansi AS, Zudaire Bergera JJ, Martinez-Monge R, et al.
[Usefulness of PET scans in diagnosing recurrent prostate cancer. Prostate with PSA level < 5 ng/ml]. Actas
Urol Esp. 2009;33(8):844-52.
145 Garcia JR, Soler M, Blanch MA, Ramirez I, Riera E, Lozano P, et al. PET/CT with (11)C-choline and (18)F-
FDG in patients with elevated PSA after radical treatment of a prostate cancer. Rev Esp Med Nucl.
2009;28(3):95-100.
146 Richter JA, Rodriguez M, Rioja J, Penuelas I, Marti-Climent J, Garrastachu P, et al. Dual Tracer (11)C-
Choline and FDG-PET in the Diagnosis of Biochemical Prostate Cancer Relapse After Radical Treatment. Mol
Imaging Biol. 2010;12(2):210-7.
147 Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyak T, Hany TF. Evaluation of
[(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 vol.
35(2) pp. 253-263

120
148 Schillaci, O., Calabria, F. , Tavolozza, M. , Caracciolo, C. , AgrA2, E. , et al. (Influence of psa, psa velocity
and psa doubling time on contrast-enhanced 18.sup.f-choline pet/ct detection rate in patients with rising psa
after radical prostatectomy. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2012.39(4), 589-
596.
149 Chiara Fuccio, Paolo Castellucci, Riccardo Schiavina, Ivan Santi, Vincenzo Allegri, Vincenzina
Pettinato, Stefano Boschi, Giuseppe Martorana, Adil Al-Nahhas,Domenico Rubello, Stefano
Fanti (2010) Role of 11C-
choline PET/CT in the restaging of prostate cancer patients showing a single lesion on bonescintigraphy. Ann
Nucl Med 24: 6. 485-492 Jul
150 Chiara Fuccio, Paolo Castellucci, Riccardo Schiavina, Pier Luigi Guidalotti, Gilberto Gavaruzzi, Gian Carlo
Montini, Cristina Nanni, Maria Cristina Marzola, Domenico Rubello, Stefano Fanti (2012) Role of 11C-
choline PET/CT in the restaging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results atbo
ne scintigraphy. Eur J Radiol 81: 8. e893-e896 Aug
151 Morand Piert,1 Hyunjin Park,1 Asra Khan,1 Javed Siddiqui,2 Hero Hussain,1 Thomas Chenevert,1 David
Wood,3 Timothy Johnson,4 Rajal B. Shah,2 and Charles Meyer1Detection of Aggressive Primary Prostate
Cancer With 11C-Choline PET/CT Utilizing Multi-Modality Fusion Techniques. J Nucl Med. 2009
October; 50(10): 1585–1593.
152 Al-Tamimi A, Tan AE, Kwong SY, Sam CC, Chong A, Tan CH. False-negative bone scan and choline
PET/CT study in a case of prostate cancer: The pitfall of the small cell prostate carcinoma variant. World J
Nucl Med 2012;11:75-8
153 Hellstrom M, Haggman M, Brandstedt S, De La Torre M, Pedersen K, Wijkstrom H, Busch C:
Histopathological changes in androgen-deprived localized prostate cancer. A study in total prostatectomy
specimens. Eur Urol 1993; 24: 461-465.
154 Swinnen JV, Verhoeven G. Androgens and the control of lipid metabolism in human prostate cancer cells. J
Steroid Biochem Mol Biol. 1998 Apr;65(1-6):191-8.
155 Timothy R. DeGrado, Steven W. Baldwin, Shuyan Wang, Matthew D. Orr, Ray P. Liao, Henry S.
Friedman,Robert Reiman, David T. Price, and R. Edward Coleman. Synthesis and Evaluation of 18F-Labeled
Choline Analogs as Oncologic PET Tracers. J Nucl Med 2001; 42:1805–1814
156 Chiara Fuccio, Riccardo Schiavina, Paolo Castellucci, Domenico Rubello, Giuseppe Martorana, Monica
Celli, Claudio Malizia, Marta Barios Profitos, Maria Cristina Marzola, Vincenzina Pettinato, Stefano
Fanti (2011) Androgen deprivation therapy influences the uptake of 11C-
choline in patients with recurrent prostatecancer: the preliminary results of a sequential PET/CT study. Eur J
Nucl Med Mol Imaging 38: 11. 1985-1989 Nov
157 Francesco Ceci, Paolo Castellucci, Marcelo Mamede, Riccardo Schiavina, Domenico Rubello, Chiara
Fuccio, Valentina Ambrosini, Stefano Boschi, Giuseppe Martorana, Stefano Fanti (2013) (11)C
Choline PET/CT in patients with hormoneresistant prostate cancer showing biochemical relapse after radicalpr
ostatectomy.Eur J Nucl Med Mol Imaging 40: 2. 149-155 Jan
158 De Waele A, Van Binnebeek S, Mottaghy FM. Response assessment of hormonal therapy in prostate cancer by
[11C] choline PET/CT. Clin Nucl Med. 2010 Sep;35(9):701-3.
159 King CR, Presti JC, Brooks JD, Gill H, Spiotto MT.Postoperative prostate-specific antigen velocity
independently predicts for failure of salvage radiotherapy after prostatectomy.Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2008 Apr 1;70(5):1472-7.

121