Sistema dopaminérgico y adicciones1

Resumen. Objetivo. Todas las sustancias psicoactivas con alto potencial de abuso se caracterizan
por alterar la función del sistema de neurotransmisión dopaminérgico mesocorticolímbico. En
este artículo se propone realizar una revisión de los mecanismos neurobiológicos que están en la
base del desarrollo del trastorno adictivo. Desarrollo. La ingesta aguda de drogas provoca un
aumento de los niveles de dopamina extracelular que, en individuos vulnerables, puede significar
el inicio del proceso adictivo. El consumo crónico se acompaña de una disminución de la función
dopaminérgica con desarrollo de cambios neuroadaptativos en las vías mesolímbicas y
mesocorticales. En el córtex prefrontal, los cambios en la función dopaminérgica pueden producir
un desequilibrio entre los receptores D1 y D2, con un predominio de las funciones inhibitorias de
esta estructura. La inervación dopaminérgica de la amígdala y su interacción con el núcleo
accumbens desempeña un papel esencial en el condicionamiento de estímulos ambientales,
capaces de desencadenar el deseo de consumo y la recaída. En pacientes dependientes, los
cambios dopaminérgicos se extienden desde las regiones límbicas a las asociativas y
sensoriomotoras del estriado, y afectan a los circuitos corticoestriatocorticales. Conclusión. La
implicación del sistema dopaminérgico es crucial en el desarrollo de la adicción, desde las
primeras fases en que el consumo de droga empieza como una conducta instrumental dirigida a
un objetivo, hasta la consolidación de la adicción como hábito compulsivo, controlado por
mecanismos estímulo-respuesta, que invade, progresivamente, todas las esferas de la vida del
individuo. [REV NEUROL 2007; 44: 23-31]

Palabras clave. Adicción. Condicionamiento. Córtex prefrontal. Dopamina. Drogas. Estriado.

Neuroadaptación. Recaída.

Introducción
La adicción es uno de los mayores problemas de salud que tienen planteados los países
occidentales. El término ‘adicción’ hace referencia a un conjunto de trastornos psíquicos
caracterizados por una necesidad compulsiva de consumo de sustancias psicótropas con alto
potencial de abuso y dependencia (drogas) –que progresivamente invade todas las esferas de la
vida del individuo (familia, sociedad, relaciones sociales, trabajo...)– y por un desinterés hacia
conductas, experiencias y placeres alternativos que antes habían formado parte de la vida del
individuo afectado, todo ello a pesar de las consecuencias extraordinariamente negativas que el
consumo comporta. En las últimas décadas se han realizado grandes avances en el conocimiento
de las bases neurobiológicas de la adicción, lo que ha permitido cambiar completamente la
conceptualización de este trastorno, que ha evolucionado desde considerarse un vicio a
contemplarse como un trastorno psicoorgánico crónico que requiere tratamientos
psicomédicos adecuados. Sin embargo, hay aspectos cruciales del proceso adictivo que
permanecen todavía sin resolver. Uno de ellos es el deseo intenso de consumo (craving), que
constituye uno de los mayores problemas con que se enfrenta el paciente adicto desintoxicado
durante la abstinencia, y otro, no menos importante, los mecanismos neurobiológicos y
psicopatológicos que subyacen a las frecuentes recaídas en los hábitos tóxicos, que se presentan
incluso después de mucho tiempo de abstinencia.

1
Corominas M. (et al.) (2007): Sistema dopaminérgico y adicciones. REV NEUROL 2007; 44: 23-31
En la mayoría de casos, el uso de drogas no desemboca en adicción o dependencia.
Efectivamente, el uso de sustancias psicoactivas por el placer que producen data de las épocas
más antiguas de la civilización, pero el placer como tal forma parte sólo de los momentos
iniciales de consumo de la droga. Con la exposición crónica se desarrolla dependencia, con los
déficit cognitivos, emocionales y conductuales que la acompañan; sin embargo, no todos los
individuos que entran en contacto con sustancias psicoactivas llegan a las fases finales de este
trastorno psicopatológico. Para que la adicción se desarrolle con todas sus consecuencias deben
confluir en un mismo individuo factores de vulnerabilidad previa al consumo de las sustancias y,
quizá también, una configuración especial de los mecanismos neurobiológicos que induce, con
facilidad, los procesos neuroadaptativos y de plasticidad neuronal característicos de la adicción.

El objetivo de este trabajo es revisar los aspectos más relevantes de la implicación del sistema
dopaminérgico en el consumo de drogas, relacionándolos con los cambios comportamentales
que caracterizan el proceso adictivo desde el inicio del consumo de la sustancia adictiva hasta la
consolidación de la drogodependencia.

Dopamina y consumo crónico de drogas

El sistema dopaminérgico es uno de los elementos cruciales en el trastorno adictivo, cuya
implicación e importancia han confirmado repetidamente los estudios realizados en este campo.
Estudios experimentales sobre roedores han puesto de manifiesto que la administración aguda
de psicoestimulantes [1], alcohol [2-6] y opiáceos [7,8] provoca un incremento en la actividad
del sistema dopaminérgico de recompensa, que en individuos vulnerables puede significar el
inicio del proceso adictivo [9, 10]. En este sentido, las sustancias adictivas se comportan de
manera similar a las recompensas naturales (la bebida, el sexo o las relaciones sociales) [11,12];
sin embargo, a diferencia de éstas, las sustancias adictivas inducen sensibilización
dopaminérgica, sobre todo cuando se consumen de forma repetida e intermitente [13,14].

La adicción comienza como una conducta instrumental cuyo objetivo –obtención y consumo de
la droga– es estimulado por las cualidades hedónicas de la sustancia, con el aumento
subsiguiente de la frecuencia de consumo. La dopamina mesolímbica es el neurotransmisor
crucial en el aprendizaje apetitivo instrumental [15,16]. Durante el consumo crónico se produce
una situación bifásica en la liberación de dopamina. Por una parte, en el momento de la ingesta
existe una elevación de los niveles de dopamina extracelular, y por otra, al cesar el consumo, se
manifiesta una disminución de la liberación endógena de dopamina. La hipofunción
dopaminérgica endógena se ha observado durante la abstinencia de las distintas drogas de
abuso, cocaína [17-22], morfina [23,24], alcohol [25-27] y nicotina [28], y afecta de manera
especial al estriado ventral [29-31]. Durante la abstinencia, la hipofuncionalidad dopaminérgica
se asocia a cambios neuroadaptativos que afectan, principalmente, a los circuitos de
recompensa. Estudios recientes han puesto de manifiesto un aumento de la actividad del AMPc
y del factor de transcripción CREB (cAMP response element binding protein) en el núcleo
accumbens (NAc), que a su vez provocarían una hipoactividad en los circuitos de la recompensa
que podría ser responsable del estado de ánimo disfórico durante las primeras fases de la
abstinencia [10]. Además, el incremento de la actividad AMPc y la inducción subsiguiente de
CREB son responsables de un aumento de la expresión del péptido opioide dinorfina en algunas
de las neuronas espinosas intermedias de proyección del NAc. La dinorfina produce, a su vez,
una disminución de la liberación de dopamina en el NAc que acentuaría el estado de ánimo
disfórico que caracteriza a la abstinencia [10,32]. El déficit en la actividad dopaminérgica durante
el curso crónico podría contribuir a los fenómenos de hipersensibilidad dopaminérgica descritos
en los modelos experimentales [33] y podría ser uno de los sustratos neurobiológicos de la
recaída en el consumo.

Receptores dopaminérgicos estriatales

El consumo crónico de sustancias adictivas favorece el desarrollo de cambios neuroadaptativos
que afectan a distintos niveles del sistema dopaminérgico [34].
Receptores D1
Los receptores dopaminérgicos D1 desempeñan un papel crucial en el desarrollo de la adicción
y se han relacionado con la sensibilización inducida por el consumo crónico de drogas, en
especial por los psicoestimulantes. Dos tipos de cambios neuroadaptativos afectan a los
receptores D1: por una parte, se ha descrito una regulación al alza de los receptores D1 que, en
estudios realizados en roedores, se manifiesta durante los primeros días de abstinencia tras la
interrupción de la administración de cocaína [35-37], alcohol [38,39] y opiáceos [40]. El aumento
en la densidad de D1 implica tanto al NAc como al estriado dorsal. En primates se ha
evidenciado, también, una regulación al alza de los receptores D1 en algunas regiones del
estriado [41]. Por otra parte, la sensibilización inducida por el consumo crónico de la droga se
ha asociado a un aumento de la respuesta de los receptores D1, que persiste durante un mes
después del inicio de la abstinencia [42,43]. Tanto la regulación al alza de D1 como el incremento
de la respuesta de este receptor desempeñan un papel importante en la sensibilización
dopaminérgica inducida por el consumo crónico de drogas de abuso.
Receptores D2
Uno de los parámetros más estudiados en la adicción a sustancias es la densidad de receptores
dopaminérgicos de la familia D2 (D2-like); sin embargo, los datos existentes en la literatura
científica son a veces contradictorios. En roedores, se ha descrito una regulación al alza de los
receptores D2 que implica tanto al NAc como al estriado dorsal. El aumento en la densidad de
D2 se ha observado tras la interrupción de la administración repetida de cocaína [36,44-46],
alcohol [38,47,48] y opiáceos [49]. Sin embargo, otros trabajos de investigación aportan datos
que no son coincidentes con los anteriores, ya que no han hallado cambios en la densidad de los
receptores dopaminérgicos después de la administración repetida de drogas de abuso e, incluso,
otros han descrito una disminución de la densidad de estos receptores en la región del estriado
[50-53].

Recientemente se ha relacionado un subtipo de receptores de la familia D2, los receptores D3,

con la sensibilización dopaminérgica asociada a la administración repetida de estimulantes. Los
receptores D3 están presentes normalmente en el Shell del NAc, pero no lo están o se expresan
en muy poca proporción en el core del NAc y en las regiones dorsales del estriado. En roedores
a los que se ha lesionado unilateralmente la vía nigroestriada, se ha registrado una regulación al
alza de la densidad de los receptores D3 tras la administración repetida de agonistas
dopaminérgicos, que se asocia a un aumento de la actividad motora. El aumento de D3 se
produce precisamente en regiones del estriado dorsal y en el core del NAc, donde D3 está
normalmente ausente [54]. Actualmente se conoce que la expresión de los receptores D3
depende del factor neurotrófico BDNF y se ha sugerido que este receptor podría ser, en parte,
responsable de la sensibilización dopaminérgica y de los síntomas de tipo psicótico, inducidos
en algunos individuos, por el consumo de psicoestimulantes [55,56].
En humanos adictos, los resultados obtenidos en relación con la densidad de receptores D2 es
mucho más homogénea que en los estudios experimentales en animales. En este sentido, se ha
descrito una regulación a la baja de los receptores dopaminérgicos en el estriado de los
pacientes en comparación con los controles sanos. La disminución de D2 se ha observado en
pacientes adictos a los psicoestimulantes, como la anfetamina [57] y la cocaína [58], y en la
adicción a los opiáceos [59] y al alcohol [30,60]. En pacientes con dependencia del alcohol se
han observado diferencias individuales en la densidad de receptores dopaminérgicos estriatales
tras la desintoxicación, que podrían ser relevantes en los procesos de recaída. En un estudio, los
pacientes que recayeron de manera precoz mostraron una mayor disponibilidad de receptores
D2 (que podría implicar menor nivel de dopamina sináptica o mayor densidad de receptores)
que los pacientes que se mantuvieron abstinentes [61].

Algunos autores han propuesto que la disminución en la expresión de los receptores D2 en

pacientes adictos podría preceder a la adicción y estar presente antes del primer contacto con
la droga. Datos procedentes de distintos estudios avalan esta hipótesis. En pacientes
dependientes, la disminución de la densidad de D2 persiste después de varios meses de
abstinencia [62]. En primates se ha descrito una relación entre la reducción de D2 y la
predisposición al consumo de cocaína [63]. Los estudios genéticos han relacionado la adicción a
sustancias con el alelo A1 del gen DRD2 [64], que también desempeña un papel importante en
las adicciones no químicas, como el juego patológico [65]. La disfunción de los receptores D2
podría estar en la base de lo que se ha denominado ‘síndrome de déficit de recompensa’ [66],
que predispondría a las conductas adictivas como un intento de compensar la sensación básica
de malestar (automedicación) [67].

Considerando en conjunto estos resultados, y a pesar del consenso actualmente aceptado

acerca de la disminución de la densidad de D2 en humanos adictos, no puede descartarse la
coexistencia simultánea de fenómenos de sensibilización en estos receptores (regulación al
alza), sobre todo durante las primeras fases de la abstinencia. La sensibilización de los receptores
dopaminérgicos, que afectaría principalmente al subtipo D3, quedaría enmascarada por
procesos de neuroadaptación con una regulación a la baja de D2 y, posiblemente también, por
la coexistencia de una expresión disminuida de D2, genéticamente determinada, que podría
actuar como factor de vulnerabilidad para la adicción.
Área tegmental ventral
El área tegmental ventral (ATV) desempeña un papel crucial en la sensibilización inducida por el
consumo crónico de drogas, en especial de los psicoestimulantes [68,69].

Función dopaminérgica prefrontal

El córtex prefrontal (CPF) está implicado en los aspectos motivacionales de la conducta dirigida
a objetivos [70,71] y su alteración funcional puede explicar, en parte, la conducta compulsiva de
búsqueda de droga que caracteriza la adicción [72]. Aunque la densidad de receptores
dopaminérgicos en las regiones prefrontales es mucho menor que en el estriado [73], los
cambios neuroadaptativos en los receptores D1 y D2 prefrontales provocados por el consumo
crónico desempeñan un papel fundamental en el curso de la adicción. Las células piramidales
del CPF tienen un potencial de reposo bifásico con un estado muy negativo (estado bajo), que
puede ser superado (aunque sin alcanzar el nivel de descarga) por la estimulación proveniente
del ATV, que induce un potencial de membrana superior (estado alto). El estado de
despolarización (estado alto) se mantiene, probablemente, por la acción de la dopamina sobre
los receptores D1. El estado alto favorecería el mecanismo de potenciación a largo término
(PLT), relacionado con mecanismos de neuroplasticidad, al mismo tiempo que se reduce el
disparo de las neuronas prefrontales. La disminución de la actividad de las células prefrontales
se interpreta como un mecanismo de filtrado de la información irrelevante que favorece la
atención en las tareas relevantes y motivadas [74]. Recientemente se han descrito cambios
funcionales neuroadaptativos en las células piramidales del CPF durante el consumo crónico,
que afectan a la proteína G del sistema de señalización intracelular del receptor dopaminérgico
D1. Ello induce un desequilibrio entre los receptores D1 y D2, que favorece la actividad de tipo
D1 en detrimento de la actividad propia de los receptores D2 [75]. El predominio de la actividad
D1 favorece un estado inhibitorio en el que sólo los estímulos más fuertes pueden provocar
activación y motivar la conducta. En estas condiciones, en pacientes adictos, sólo la droga y los
estímulos asociados a la droga (y no los reforzadores naturales) son suficientemente fuertes
para provocar la liberación de la dopamina necesaria para activar el CPF y sobrepasar la
inhibición producida por el predominio de la activación de los receptores D1 [74,76].

Los estudios experimentales han mostrado que, en las fases iniciales, la administración
continuada de cocaína afecta sólo a algunas regiones del CPF [77] y que, a medida que la adicción
progresa, la afectación del CPF avanza influyendo profundamente en la capacidad funcional de
esta estructura. Los cambios en la función del sistema dopaminérgico en el CPF son responsables
de algunas de las alteraciones cognitivas propias de la adicción, como la falta de flexibilidad
cognitiva y la dificultad para cambiar el foco de atención. Estas alteraciones están también
presentes en otros trastornos psiquiátricos, como la esquizofrenia [78].

Con la finalidad de tratar la adicción a sustancias se han realizado estudios farmacológicos que
han evaluado la utilidad de diferentes fármacos dopaminérgicos en el tratamiento de las
alteraciones que afectan al CPF. Algunos estudios han evaluado el uso de agonistas
dopaminérgicos en el control de los efectos de la exposición repetida a drogas de abuso como
la anfetamina. La infusión de agonistas de los receptores dopaminérgicos D1 en el CPF medial
normaliza los déficits conductuales en ratones sometidos a un programa de sensibilización con
anfetamina [79]. Por otra parte, las microinyecciones de antagonistas de los receptores
dopaminérgicos D1 y D2 en el CPF han demostrado ser útiles en la prevención de la recaída en
el consumo, en situaciones generadoras de estrés, en modelos animales de adicción. Sin
embargo, los fármacos antagonistas dopaminérgicos no previenen la recaída en el consumo
provocado por la exposición a cocaína [80,81]. Aunque el bloqueo de la neurotransmisión
dopaminérgica selectiva en algunas regiones cerebrales puede ser útil en el control de la
conducta adictiva, la utilización de fármacos antagonistas dopaminérgicos, administrados por
vía sistémica, no es útil en pacientes adictos por los problemas que conlleva el bloqueo
generalizado del sistema de neurotransmisión dopaminérgico.

Liberación condicionada de dopamina en la adicción

Estímulos ambientales –estrechamente relacionados en tiempo y espacio con los efectos de la
droga– como la luz o un sonido, que predicen la administración del refuerzo, pueden convertirse
en estímulos condicionados a través de un proceso de condicionamiento pavloviano. Este efecto
de los estímulos condicionados tiene gran relevancia clínica y se producen cuando estos
pacientes acuden a lugares próximos al consumo o cuando están en contacto con personas
relacionadas con la droga.
Este proceso de condicionamiento se ha descrito tanto en modelos de adicción en animales
[82,83] como en estudios de neuroimagen en humanos [84-86]. Diversos estudios
experimentales han implicado al sistema dopaminérgico en el procesamiento de los estímulos
asociados a la droga. La presentación de estímulos condicionados se acompaña de un
incremento en la señal electrofisiológica producida por la dopamina en el NAc [87]. De manera
similar, la presentación pasiva de estímulos luminosos, que previamente se habían apareado
con la autoadministración de cocaína y con la administración no contingente de la droga, en dos
situaciones experimentales distintas, provoca un incremento de la liberación de dopamina en el
NAc [88]. Un estudio reciente que utiliza un programa de condicionamiento ha demostrado que
la presentación inesperada (no contingente) de estímulos condicionados provoca un aumento
selectivo de la dopamina extracelular en el core, pero no en el shell, del NAc [89]. De acuerdo
con estos datos, el core sería la región implicada en los efectos dopaminérgicos provocados por
los estímulos condicionados [90] (Fig. 1). Existen evidencias de que el shell es el responsable del
procesamiento de los reforzadores primarios como la comida [91] y las drogas de abuso [92],
mientras que el core estaría implicado en los efectos condicionados de las drogas de abuso a
través de las conexiones de esta estructura con la amígdala [93-95].

La amígdala es una estructura estratégicamente situada para el procesamiento de los estímulos

condicionados, ya que recibe proyecciones dopaminérgicas procedentes del ATV que, a través
del núcleo central y basolateral, se proyectan sobre el core del NAc (Fig. 1). A través de las
conexiones del NAc con los núcleos motores del estriado dorsal, el estado motivacional
generado por los estímulos condicionados puede poner en marcha conductas de búsqueda de
sustancias y precipitar la recaída. Los estudios neurobiológicos que muestran que el consumo
de drogas, como la cocaína, provoca un aumento de la neurotransmisión dopaminérgica en la
amígdala, dan soporte a esta organización funcional [96,97]. Asimismo, la infusión de
anfetamina en el núcleo basolateral de la amígdala provoca un aumento de los niveles de
dopamina y un incremento del impacto motivacional de los estímulos asociados al consumo de
la droga, que favorece la recaída en el consumo en modelos animales de adicción [98].

Los estudios farmacológicos que utilizan fármacos con actividad sobre los receptores
dopaminérgicos de las familias D1 o D2 confirman la implicación de la amígdala en el
procesamiento de los estímulos condicionados a la droga. La administración de antagonistas
dopaminérgicos de los receptores D1 y D2, en la amígdala, disminuye la recaída provocada por
la presentación de estímulos asociados al consumo de cocaína, en modelos animales de adicción
[99,100]. Los receptores dopaminérgicos D3, que se concentran particularmente en el NAc y la
amígdala, desempeñan un papel especial en el control de la conducta de búsqueda de la droga,
lo cual se ha puesto de manifiesto en modelos animales de adicción. También se ha demostrado
la relevancia de D3 en el control de la recaída en pacientes dependientes [101]. Tanto los
antagonistas de los receptores D3 [102-104] como los agonistas parciales de estos receptores
[105, 106] disminuyen la capacidad de los estímulos asociados al consumo de iniciar la conducta
de búsqueda de la droga.

Aprendizaje de hábitos
La conducta de consumo de drogas de abuso es, en sus fases iniciales, una acción instrumental,
motivada y dirigida a un claro objetivo: la obtención de placer, bienestar y euforia,
proporcionados por la droga. Sin embargo, con el tiempo y el entrenamiento, las acciones
inicialmente dirigidas a objetivos se transforman en habituales, activadas por mecanismos
estímulo-respuesta, y adquieren la forma de un hábito de conducta. En esta segunda fase, el
control de la conducta, determinado inicialmente por la actividad del CPF, se va transfiriendo
progresivamente a la actividad de los núcleos subcorticales a través de los circuitos
corticoestriatocorticales, que controlan la conducta de manera automática. La estructura del
sistema nervioso directamente implicada en la formación de hábitos de conducta con inclusión
de los hábitos asociados al consumo de drogas, es el estriado dorsal [68]. Este proceso libera al
CPF del control, que puede dedicarse al procesamiento de informaciones nuevas, mientras deja
para los circuitos y núcleos subcorticales los procesamientos de tipo automático. En esta
situación, el consumo de la droga se mantiene a pesar de que el objetivo último de la conducta
(obtención de placer) se ha devaluado y la conducta ya no está bajo el control voluntario por
parte del sujeto [107]. La alteración funcional del CPF, debida en parte al desequilibrio funcional
entre los receptores dopaminérgicos D1 y D2 [75], favorece el establecimiento del hábito
compulsivo de consumo.

Aunque el estriado ventral media los efectos motivacionales de la droga que inician el proceso
adictivo, con el consumo crónico, los efectos dopaminérgicos de las sustancias adictivas se
extienden hacia las regiones sensoriomotoras y asociativas del estriado. Estudios recientes
realizados en roedores han evidenciado un aumento en los niveles de dopamina extracelular en
el estriado dorsal, que es superior al que se observa en el core del NAc (que media los efectos
motivacionales de los reforzadores condicionados), aunque inferior a la liberación de DA
observada en el shell (asociado a los efectos incondicionados de la sustancia) [89,108]. Estudios
realizados en primates han puesto también de manifiesto que las fases iniciales de la exposición
a la droga afectan preferentemente al estriado ventral y, en menor medida, al estriado dorsal.
Sin embargo, con la administración crónica, los efectos de la droga se extienden al estriado
dorsal [109-111]. En pacientes dependientes, los estudios de neuroimagen funcional han
permitido observar diferencias en la liberación de dopamina entre las distintas subregiones
límbica, sensoriomotora y asociativa del estriado, con predominio de la actividad dopaminérgica
en las regiones límbicas [29]. El transportador presináptico de dopamina (DAT) se ha
considerado un marcador de transferencia de los efectos crónicos del consumo de droga, entre
el estriado ventral y el dorsal. En primates, se ha observado un aumento de la densidad del DAT,
que progresa desde las regiones ventrales (la máxima expresión del DAT se registra en el shell
del NAc) a las dorsales del estriado, a medida que se avanza de la administración aguda a la
crónica de la droga [112]. Por otra parte, estudios de inducción del gen de expresión inmediata
c-fos han puesto de manifiesto diferencias en la sensibilidad de los distintos compartimentos del
estriado (estriosomas/matriz) en respuesta a la cocaína y la anfetamina [113], avanzando la
expresión de c-fos desde los estriosomas (región límbica) a la matriz (región sensoriomotora)
del estriado [114].

La utilización de modelos experimentales de adicción y recaída en animales aporta evidencias

que implican al estriado dorsal en la reactivación de la conducta de búsqueda e ingesta de la
droga, en respuesta a estímulos previamente condicionados. Se ha descrito un aumento de la
actividad dopaminérgica en el estriado dorsal durante la conducta de búsqueda de la droga
inducida mediante estímulos ambientales. Dada la implicación de esta región en la formación
de hábitos, se ha sugerido que la conducta persistente, compulsiva, de búsqueda de la droga en
pacientes adictos depende, en gran media, del estriado dorsal [108,115].

En la adicción se han descrito fenómenos de PLT y depresión a largo término (DLT), que llevan a
cambios neuroplásticos en el estriado dorsal. Estos procesos son básicos para el establecimiento
de asociaciones estímulo-respuesta, y en el aprendizaje de hábitos [116]. La dopamina es,
además del glutamato, uno de los neurotransmisores implicados en estos mecanismos
fisiológicos de PLT y DLT. Los receptores D1 son necesarios para la inducción de PLT [117],
mientras que el mecanismo de DLT requiere de la activación simultánea de los receptores de la
familia D1 y D2 [118]. Los patrones de activación neuronal que conducen a la puesta en marcha
de los mecanismos de PLT y DLT no se conocen con exactitud. Sin embargo, actualmente se
acepta que la activación fásica intensa de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas,
coincidiendo con la activación de alta frecuencia de los aferentes corticoestriados, conduce a
PLT, mientras que la actividad dopaminérgica tónica produciría DLT [119]. Ambos mecanismos,
PLT y DLT, serían necesarios para el establecimiento de los cambios neuroplásticos necesarios
que llevan al aprendizaje mediado por recompensa en el estriado dorsal [120]. Además, el
sistema endocannabinoide desempeña también un papel esencial en la adicción a través de la
modulación del sistema dopaminérgico y de los procesos de PLT y DLT [120].

DA
CPF

NAc NAc
Core Shell
Droga
DA
Amígdala
CBL DA Reforzadores
naturales

ATV
Estímulos
condicionados
Figura 1. Vías dopaminérgicas mesolímbicas y mesocorticales. Las líneas representan las conexiones
recíprocas glutamatérgicas que de la corteza prefrontal y de la amígdala se proyectan sobre el núcleo
accumbens. CPF: corteza prefrontal; NAc: núcleo accumbens; ATV: área tegmental ventral; DA:
dopamina; CBL: núcleos central y basolateral de la amígdala.

Los estudios neuroanatómicos han aportado datos que muestran también la implicación del
estriado dorsal en la adicción y las vías a través de las cuales el estriado ventral puede influir en
la función de las regiones dorsales de esta estructura. El estriado dorsal presenta una
compartimentación de tipo matriz/estriosoma semejante a la existente en el NAc. Estriosomas
y matriz presentan un patrón de conexiones diferenciado tanto con la corteza cerebral como
con los núcleos dopaminérgicos subcorticales, sustancia negra (SN) y ATV [121]. Haber et al [122]
distinguen en los ganglios basales tres subregiones distintas en base al patrón de conexiones
con los núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo (ATV y SN) y la corteza cerebral: el estriado
ventral constituye la subdivisión límbica; la subregión anatómica, que incluye el caudado y el
putamen central, constituye la subdivisión asociativa, y finalmente, la región dorsolateral de los
núcleos caudado y putamen forma la subdivisión sensoriomotora del estriado. En las distintas
subdivisiones del estriado existe un patrón neuroquímico (neurotransmisores,
neuromoduladores y receptores) distinto, que contribuye a la respuesta diferencial de las
distintas regiones del estriado ante el consumo crónico de drogas de abuso [121,123]. Cada una
de las tres subdivisiones anatómicas y funcionales del estriado recibe proyecciones
dopaminérgicas que mantienen una organización topográfica y que provienen del ATV o de la
SN del mesencéfalo. El ATV y la SN medial se proyectan a las regiones límbicas del estriado,
mientras que las regiones laterales y ventrales de la SN presentan conexiones con las regiones
asociativas y motoras. Las conexiones descendentes entre el estriado y los núcleos
dopaminérgicos mesencefálicos se integran con las vías dopaminérgicas ascendentes,
constituyendo circuitos en cascada que se influyen mutuamente. De esta manera, la información
de las regiones límbicas (entre las que se encuentra el NAc) alcanza las regiones motoras del
estriado a través de conexiones con los núcleos dopaminérgicos del mesencéfalo, progresando
la información desde la región límbica hasta la motora del estriado, pasando por la subdivisión
cognitiva [124] (Fig. 2). Además, la corteza prefrontal proyecta también topográficamente al
estriado y, de allí, de nuevo al córtex, constituyendo los circuitos corticoestriatocorticales. Las
regiones orbitofrontales se proyectan a las regiones límbicas del estriado; el CPF dorsolateral, al
estriado de asociación, y finalmente, las regiones motoras y sensoriales de la corteza, al estriado
sensoriomotor [125].

CPFOM CPFDL CPM y M

EL EA ES

ATM SN

Figura 2. Circuito en cascada de conexiones recíprocas entre los núcleos dopaminérgicos del tronco cerebral
y las tres regiones funcionales del estriado. CPFOM: corteza prefrontal orbitomedial; CPFDL: corteza
prefrontal dorsolateral; CPM y M: corteza premotora y motora; EL: estriado límbico; EA: estriado de
asociación; ES: estriado sensoriomotor; ATV: área tegmental ventral; SN: sustancia negra.

Al final del proceso adictivo, extensas regiones cerebrales están implicadas en este trastorno
psicopatológico y pueden presentar cambios neuroadaptativos y neuroplásticos. Entre ellas
destacan los núcleos dopaminérgicos mesencefálicos, distintas regiones límbicas esenciales en
el procesamiento emocional –como la amígdala y el NAc–, y también el hipocampo, las regiones
sensoriomotoras de los ganglios basales y las regiones prefrontales (Fig. 3).

CPF TLM
D1 D2

GP

SN
A

A
 Figura 3. Principales núcleos y sistemas cerebrales que participan en el trastorno adictivo. SN: sustancia
negra; A: amígdala; ED: estriado dorsal; GP: globo pálido; TLM: tálamo; CPF: córtex prefrontal; D1: receptor
D1; D2: receptor D2; NAc: núcleo accumbens; DA: dopamina; ATV: área tegmental ventral.

El proceso de formación de hábitos de conducta, con la puesta en marcha de los mecanismos

que constituyen el sustrato neurobiológico del aprendizaje, es fundamental en todos los tipos
de adicción. En las adicciones no químicas, como el juego patológico o las compras compulsivas,
en las cuales no existen los efectos dopaminérgicos adicionales que la sustancia genera, la
activación de los mecanismos neurobiológicos propios del aprendizaje motivacional y del
aprendizaje de hábitos debe desempeñar un papel fundamental en el control de la conducta del
adicto. Además, los efectos profundos de este tipo de aprendizajes, que forman parte de los
mecanismos de memoria procedimental, contribuirían a explicar la resistencia a la extinción de
las conductas adictivas.

Conclusiones
⎯ La adicción es un proceso neurobiológicamente complejo que implica un gran número de
estructuras cerebrales relacionadas con la actividad del sistema dopaminérgico.
⎯ El consumo crónico de drogas de abuso provoca cambios neuroadaptativos en los
receptores dopaminérgicos del sistema mesocorticolímbico, con desarrollo de procesos de
sensibilización, que en individuos vulnerables puede significar el inicio del proceso adictivo.
⎯ El desequilibrio de la función dopaminérgica prefrontal, con un predominio de los
receptores D1 sobre D2, provoca una alteración en la capacidad de atribución de valor
incentivo a los estímulos asociados a la droga.
⎯ El sistema dopaminérgico mesolímbico, en especial las proyecciones que alcanzan la
amígdala, ejercen un papel crucial en el condicionamiento de estímulos relacionados con el
consumo. Los receptores dopaminérgicos D3 son fundamentales en la asociación de
estímulos ambientales al consumo de la droga y en el control de la conducta de búsqueda
de la droga, tanto en modelos animales de adicción como en pacientes adictos.
⎯ Con el tiempo, el consumo de droga acaba siendo una conducta controlada por mecanismos
estímulo-respuesta y adquiere la forma de un hábito compulsivo. En las fases avanzadas de
desarrollo de la adicción, la implicación del estriado dorsal es crucial para la consolidación
del proceso.
⎯ La implicación de extensas regiones cerebrales, entre las que destacan el ATV, la amígdala,
el estriado ventral y dorsal y el CPF, con cambios neuroadaptativos que incluyen procesos
neurobiológicos de aprendizaje y memoria que afectan a estas estructuras, puede ser la
responsable de la recaída crónica en el consumo y de la dificultad de desarrollo de
tratamientos eficaces para el trastorno adictivo.

Bibliografía
1. Pierce RC, Kalivas PW. Repeated cocaine modifies the mechanism by which amphetamine
releases dopamine. J Neurosci 1997; 17: 3254-61.

2. Ericson M, Molander A, Lof E, Engel JA, Soderpalm B. Ethanol elevates accumbal dopamine
levels via indirect activation of ventral tegmental nicotinic acetylcholine receptors. Eur J
Pharmacol 2003; 467: 85-93.
3. Imperato A, Di Chiara G. Preferential stimulation of dopamine reléase in the nucleus
accumbens of freely moving rats by ethanol. J Pharmacol Exp Ther 1986; 239: 219-28.

4. Honkanen A, Ahtee L, Korpi ER. Voluntary alcohol drinking selectively accelerates dopamine
release in the ventral striatum as reflected by 3-methoxytyramine levels. Brain Res 1997; 774:
207-10.

5. Mereu G, Fadda F, Gessa GL. Ethanol stimulates the firing rate of nigral dopaminergic neurons
in unanesthetized rats. Brain Res 1984; 292: 63-9.

6. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, Benkelfat C, Leyton M, Diksic M, et al. Alcohol promotes
dopamine release in the human nucleus accumbens. Synapse 2003; 49: 226-31.

7. Di Chiara G, Imperato A. Preferential stimulation of dopamine reléase in the nucleus

accumbens by opiates, alcohol, and barbiturates: studies with transcerebral dialysis in freely
moving rats. Ann N Y Acad Sci 1986; 473: 367-81.

8. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Changes in

extracellular dopamine induced by morphine and cocaine: crucial control by D2 receptors. J
Neurosci 2002; 22: 3293-301.

9. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molecular and cellular basis of addiction. Science 1997; 278: 58-
63.

10. Nestler EJ. Neurobiology. Total recall-the memory of addiction. Science 2001; 292: 2266-7.

11. Schultz W, Dayan P, Montague PR. A neural substrate of prediction and reward. Science
1997; 275: 1593-9.

12. Schultz W. Predictive reward signal of dopamine neurons. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27.

13. Cadoni C, Solinas M, Di Chiara G. Psychostimulant sensitization: differential changes in

accumbal shell and core dopamine. Eur J Pharmacol 2000; 388: 69-76.

14. Pierce RC, Kalivas PW. A circuitry model of the expression of behavioral sensitization to
amphetamine-like psychostimulants. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25: 192-216.

15. Beninger RJ, Miller R. Dopamine D1-like receptors and reward-related incentive learning.
Neurosci Biobehav Rev 1998; 22: 335-45.

16. Sutton MA, Beninger RJ. Psychopharmacology of conditioned reward: evidence for a
rewarding signal at D1-like dopamine receptors. Psychopharmacology 1999; 144: 95-110.

17. Ackerman JM, White FJ. Decreased activity of rat A10 dopamine neurons following
withdrawal from repeated cocaine. Eur J Pharmacol 1992; 218: 171-3.

18. Imperato A, Mele A, Scrocco MG, Puglisi-Allegra S. Chronic cocaine alters limbic extracellular
dopamine. Neurochemical basis for addiction. Eur J Pharmacol 1992; 212: 299-300.

19. Parsons LH, Smith AD, Justice JB Jr. Basal extracellular dopamine is decreased in the rat
nucleus accumbens during abstinence from chronic cocaine. Synapse 1991; 9: 60-5.

20. Robertson MW, Leslie CA, Bennett JP. Apparent synaptic dopamine deficiency induced by
withdrawal from chronic cocaine treatment. Brain Res 1991; 538: 337-9.
21. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Basal extracellular dopamine levels in the nucleus
accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-access self-administration.
Brain Res 1992; 593: 314-8.

22. Wu JC, Bell K, Najafi A,Widmark C, Keator D, Tang C, et al. Decreasing striatal 6-FDOPA uptake
with increasing duration of cocaine withdrawal. Neuropsychopharmacology 1997; 17: 402-9.

23. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Dopamine microdialysis in the nucleus accumbens
during acute and chronic morphine, naloxoneprecipitated withdrawal and clonidine treatment.
Brain Res 1991; 566:348-50.

24. Acquas E, Di Chiara. Depression of mesolimbic dopamine transmisión and sensitization to

morphine during opiate abstinence. J Neurochem 1992; 58: 1620-5.

25. Diana M, Pistis M, Carboni S, Gessa GL, Rossetti ZL. Profound decrement of mesolimbic
dopaminergic neuronal activity during etanol withdrawal syndrome in rats: electrophysiological
and biochemical evidence. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90: 7966-9.

26. Rossetti ZL, Melis F, Carboni S, Gessa GL. Marked decrease of extraneuronal dopamine after
alcohol withdrawal in rats: reversal by MK-801. Eur J Pharmacol 1991; 200: 371-2.

27. Rossetti ZL, Melis F, Carboni S, Diana M, Gessa GL. Alcohol withdrawal in rats is associated
with a marked fall in extraneuronal dopamine. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 529-32.

28. Hildebrand BE, Nomikos GG, Hertel P, Schilstrom B, Svensson TH. Reduced dopamine output
in the nucleus accumbens but not in the medial prefrontal cortex in rats displaying a
mecamylamine-precipitated nicotine withdrawal syndrome. Brain Res 1998; 779: 214-25.

29. Martínez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, et al. Imaging human
mesolimbic dopamine transmission with positrón emission tomography. Part II: amphetamine-
induced dopamine reléase in the functional subdivisions of the striatum. J Cereb Blood Flow
Metab 2003; 23: 285-300.

30. Martínez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Pérez A, et al. Alcohol dependence is
associated with blunted dopamine transmisión in the ventral striatum. Biol Psychiatry 2005; 58:
779-86.

31. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Buchholz HG, Grunder G, Kumakura Y, et al. Correlation of
alcohol craving with striatal dopamine synthesis capacity and D2/3 receptor availability: a
combined [18F]DOPA and [18F]DMFP PET study in detoxified alcoholic patients. Am J Psychiatry
2005; 162: 1515-20.

32. Nestler EJ. Historical review: molecular and cellular mechanisms of opiate and cocaine
addiction. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 210-8.

33. Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory
of addiction. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247-91.

34. Fernández-Espejo E. Bases neurobiológicas de la drogoadicción. Rev Neurol 2002; 34: 659-
64.

35. Alburges ME, Narang N,Wamsley JK. Alterations in the dopaminergic receptor system after
chronic administration of cocaine. Synapse 1993; 14: 314-23.
36. Unterwald EM, Ho A, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Time course of the development of behavioral
sensitization and dopamine receptor upregulation during binge cocaine administration. J
Pharmacol Exp Ther 1994; 270: 1387-96.

37. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. The frequency of cocaine administration impacts
cocaine-induced receptor alterations. Brain Res 2001; 900: 103-9.

38. Djouma E, Lawrence AJ. The effect of chronic ethanol consumption and withdrawal on mu-
opioid and dopamine D(1) and D(2) receptor density in Fawn-Hooded rat brain. J Pharmacol Exp
Ther 2002; 302: 551-9.

39. Lograno DE, Matteo F, Trabucchi M, Govoni S, Cagiano R, Lacomba C, et al. Effects of chronic
ethanol intake at a low dose on the rat brain dopaminergic system. Alcohol 1993; 10: 45-9.

40. May T, Juilfs F,Wolffgramm J. Long-lasting effects of chronic mu-opioid intake on the signal
transmission via dopamine D1 receptors in the limbic forebrain of drug deprived rats.
Neuropharmacology 1998; 37: 997-1006.

41. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, et al. Effects of cocaine self-
administration on striatal dopamine systems in rhesus monkeys: initial and chronic exposure.
Neuropsychopharmacology 2002; 27: 35-46.

42. Henry DJ, White FJ. The persistence of behavioral sensitization to cocaine parallels enhanced
inhibition of nucleus accumbens neurons. J Neurosci 1995; 15: 6287-99.

43. Henry DJ, Hu XT,White FJ. Adaptations in the mesoaccumbens dopamine system resulting
from repeated administration of dopamine D1 and D2 receptor-selective agonists: relevance to
cocaine sensitization. Psychopharmacology 1998; 140: 233-42.

44. Peris J, Boyson SJ, Cass WA, Curella P, Dwoskin LP, Larson G, et al. Persistence of
neurochemical changes in dopamine systems after repeated cocaine administration. J
Pharmacol Exp Ther 1990; 253: 38-44.

45. Sousa FC, Gomes PB, Macedo DS, Marinho MM, Viana GS. Early withdrawal from repeated
cocaine administration upregulates muscarinic and dopaminergic D2-like receptors in rat
neostriatum. Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 15-20.

46. Wallace DR, Mactutus CF, Booze RM. Repeated intravenous cocaine administration:
locomotor activity and dopamine D2/D3 receptors. Synapse 1996; 23: 152-63.

47. Rommelspacher H, Raeder C, Kaulen P, Bruning G. Adaptive changes of dopamine-D2

receptors in rat brain following ethanol withdrawal: a quantitative autoradiographic
investigation. Alcohol 1992; 9: 355-62.

48. Souza-Formigoni ML, De Lucca EM, Hipolide DC, Enns SC, Oliveira MG, Nobrega JN.
Sensitization to ethanol’s stimulant effect is associated with region-specific increases in brain D2
receptor binding. Psychopharmacology 1999; 146: 262-7.

49. Izenwasser S, Thompson-Montgomery D, Deben SE, Chowdhury IN, Werling LL. Modulation
of amphetamine-stimulated (transporter mediated) dopamine release in vitro by sigma2
receptor agonists and antagonists. Eur J Pharmacol 1998; 346: 189-96.
50. Chen JC, Su HJ, Huang LI, Hsieh MM. Reductions in binding and functions of D2 dopamine
receptors in the rat ventral striatum during amphetamine sensitization. Life Sci 1999; 64: 343-
54.

51. Farfel GM, Kleven MS,Woolverton WL, Seiden LS, Perry BD. Effects of repeated injections of
cocaine on catecholamine receptor binding sites, dopamine transporter binding sites and
behavior in rhesus monkey. Brain Res 1992; 578: 235-43.

52. Neisewander JL, Lucki I, McGonigle P. Time-dependent changes in sensitivity to apomorphine

and monoamine receptors following withdrawal from continuous cocaine administration in rats.
Synapse 1994; 16: 1-10.

53. Vasconcelos SM, Macedo DS, Lima LO, Sousa FC, Fonteles MM,Viana GS. Effect of one-week
ethanol treatment on monoamine levels and dopaminergic receptors in rat striatum. Braz J Med
Biol Res 2003; 36: 503-9.

54. Bordet R, Ridray S, Carboni S, Díaz J, Sokoloff P, Schwartz JC. Induction of dopamine D3
receptor expression as a mechanism of behavioral sensitization to levodopa. Proc Natl Acad Sci
U S A 1997; 94: 3363-7.

55. Guillin O, Díaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P. BDNF controls dopamine D3
receptor expression and triggers behavioural sensitization. Nature 2001; 411: 86-9.

56. Sokoloff P, Guillin O, Díaz J, Carroll P, Griffon N. Brain-derived neurotrophic factor controls
dopamine D3 receptor expression: implications for neurodevelopmental psychiatric disorders.
Neurotox Res 2002; 4: 671-8.

57. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Low level of brain
dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the
orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry 2001; 158: 2015-21.

58. Martínez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Cocaine dependence
and d2 receptor availability in the functional subdivisions of the striatum: relationship with
cocaine-seeking behavior. Neuropsychopharmacology 2004; 29: 1190-202.

59. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, et al. Dopamine D2
receptor availability in opiate-dependent subjects before and after naloxone-precipitated
withdrawal. Neuropsychopharmacology 1997; 16: 174-82.

60. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. Correlation between
dopamine D(2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and
craving. Am J Psychiatry 2004; 161: 1783-9.

61. Guardia J, Catafau AM, Batlle F, Martín JC, Segura L, Gonzalvo B, et al. Striatal dopaminergic
D(2) receptor density measured by [(123)I] iodobenzamide SPECT in the prediction of treatment
outcome of alcohol-dependent patients. Am J Psychiatry 2000; 157: 127-9.

62. Volkow ND, Fowler JS,Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Decreased dopamine
D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers.
Synapse 1993; 14: 169-77.

63. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Social dominance in
monkeys: dopamine D2 receptors and cocaine self-administration. Nat Neurosci 2002; 5: 169-
74.
64. Noble EP. Addiction and its reward process through polymorphisms of the D2 dopamine
receptor gene: a review. Eur Psychiatry 2000; 15: 79-89.

65. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C, et al. A study of the
dopamine D2 receptor gene in pathological gambling. Pharmacogenetics 1996; 6: 223-34.

66. Comings DE, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders.
Prog Brain Res 2000; 126: 325-41.

67. Khantzian EJ. The self-medication hypothesis of addictive disorders: focus on heroin and
cocaine dependence. Am J Psychiatry 1985; 142:1259-64.

68. Everitt BJ, Wolf ME. Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective. J
Neurosci 2002; 22: 3312-20.

69. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterations in dopaminergic and glutamatergic transmission
in the induction and expression of behavioral sensitization: a critical review of preclinical studies.
Psychopharmacology 2000; 151: 99-120.

70. Goldstein RZ, Volkow ND, Chang L,Wang GJ, Fowler JS, Depue RA, et al. The orbitofrontal
cortex in methamphetamine addiction: involvement in fear. Neuroreport 2002; 13: 2253-7.

71. Tremblay L, Schultz W. Relative reward preference in primate orbitofrontal cortex. Nature
1999; 398: 704-8.

72. Volkow ND, Fowler JS. Addiction, a disease of compulsion and drive: involvement of the
orbitofrontal cortex. Cereb Cortex 2000; 10: 318-25.

73. Lidow MS, Goldman-Rakic PS, Rakic P, Innis RB. Dopamine D2 receptors in the cerebral
cortex: distribution and pharmacological characterization with [3H]raclopride. Proc Natl Acad
Sci U S A 1989; 86: 6412-6.

74. Lewis BL, O’Donnell P. Ventral tegmental area afferents to the prefrontal cortex maintain
membrane potential ‘up’ states in pyramidal neurons via D(1) dopamine receptors. Cereb Cortex
2000; 10: 1168-75.

75. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML, et al. Activator of G
protein signalling 3: a gatekeeper of cocaine sensitization and drug seeking. Neuron 2004; 42:
269-81.

76. Kalivas PW,Volkow N, Seamans J. Unmanageable motivation in addic tion: a pathology in

prefrontal-accumbens glutamate transmission. Neuron 2005; 45: 647-50.

77. Porrino LJ, Lyons D, Miller MD, Smith HR, Friedman DP, Daunais JB, et al. Metabolic mapping
of the effects of cocaine during the initial phases of self-administration in the nonhuman
primate. J Neurosci 2002; 22: 7687-94.

78. Castner SA, Vosler PS, Goldman-Rakic PS. Amphetamine sensitization impairs cognition and
reduces dopamine turnover in primate prefrontal cortex. Biol Psychiatry 2005; 57: 743-51.

79. Fletcher PJ, Tenn CC, Rizos Z, Lovic V, Kapur S. Sensitization to amphetamine, but not PCP,
impairs attentional set shifting: reversal by a D1 receptor agonist injected into the medial
prefrontal cortex. Psychopharmacology 2005; 183: 190-200.
80. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. A role for the prefrontal cortex in stress- and
cocaine-induced reinstatement of cocaine seeking in rats. Psychopharmacology (Berl); 2003;
168: 66-74.

81. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic and motor circuitry underlying
footshock-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior. J Neurosci 2004; 24: 1551-60.

82. Badiani A, Browman KE, Robinson TE. Influence of novel versus home environments on
sensitization to the psychomotor stimulant effects of cocaine and amphetamine. Brain Res 1995;
674: 291-8.

83. Anagnostaras SG, Robinson TE. Sensitization to the psychomotor stimulant effects of
amphetamine: modulation by associative learning. Behav Neurosci 1996; 110: 1397-414.

84. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O’Brien CP. Limbic activation
during cue-induced cocaine craving. Am J Psychiatry 1999; 156: 11-8.

85. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Cue-induced cocaine
craving: neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli. Am J Psychiatry 2000; 157:
1789-98.

86. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, et al. Cue-induced activation
of the striatum and medial prefrontal cortex is associated with subsequent relapse in abstinent
alcoholics. Psychopharmacology 2004; 175: 296-302.

87. Gratton A, Wise RA. Drug- and behavior-associated changes in dopamine-related

electrochemical signals during intravenous cocaine selfadministration in rats. J Neurosci 1994;
14: 4130-46.

88. Di Ciano P, Blaha CD, Phillips AG. Conditioned changes in dopamine oxidation currents in the
nucleus accumbens of rats by stimuli paired with self-administration or yoked-administration of
D-amphetamine. Eur J Neurosci 1998; 10: 1121-7.

89. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociation in conditioned dopamine
release in the nucleus accumbens core and Shell in response to cocaine cues and during cocaine-
seeking behavior in rats. J Neurosci 2000; 20: 7489-95.

90. David DJ, Zahniser NR, Hoffer BJ, Gerhardt GA. In vivo electrochemical studies of dopamine
clearance in subregions of rat nucleus accumbens: differential properties of the core and shell.
Exp Neurol 1998; 153: 277-86.

91. Bassareo V, Di Chiara G. Differential responsiveness of dopamine transmission to food-

stimuli in nucleus accumbens shell/core compartments. Neuroscience 1999; 89: 637-41.

92. Carlezon WA Jr, Wise RA. Rewarding actions of phencyclidine and related drugs in nucleus
accumbens shell and frontal cortex. J Neurosci 1996; 16: 3112-22.

93. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotion and motivation: the role of the
amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 321-52.

94. Parkinson JA, Olmstead MC, Burns LH, Robbins TW, Everitt BJ. Dissociation in effects of
lesions of the nucleus accumbens core and Shell on appetitive Pavlovian approach behavior and
the potentiation of conditioned reinforcement and locomotor activity by D-amphetamine. J
Neurosci 1999; 19: 2401-11.
95. Hall J, Parkinson JA, Connor TM, Dickinson A, Everitt BJ. Involvement of the central nucleus
of the amygdala and nucleus accumbens core in mediating Pavlovian influences on instrumental
behaviour. Eur J Neurosci 2001; 13: 1984-92.

96. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Associative
processes in addiction and reward. The role of amygdala-ventral striatal subsystems. Ann N Y
Acad Sci 1999; 877: 412-38.

97. Tran-Nguyen LT, Fuchs RA, Coffey GP, Baker DA, O’Dell LE, Neisewander JL. Time-dependent
changes in cocaine-seeking behavior and extracellular dopamine levels in the amygdala during
cocaine withdrawal. Neuropsychopharmacology 1998; 19: 48-59.

98. Ledford CC, Fuchs RA, See RE. Potentiated reinstatement of cocaineseeking behavior
following D-amphetamine infusion into the basolateral amygdala. Neuropsychopharmacology
2003; 28: 1721-9.

99. Ciccocioppo R, Sanna PP, Weiss F. Cocaine-predictive stimulus induces drug-seeking behavior
and neural activation in limbic brain regions after multiple months of abstinence: reversal by
D(1) antagonists. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 1976-81.

100. Berglind WJ, Case JM, Parker MP, Fuchs RA, See RE. Dopamine D1 or D2 receptor
antagonism within the basolateral amygdala differentially alters the acquisition of cocaine-cue
associations necessary for cue-induced reinstatement of cocaine-seeking. Neuroscience 2006;
137: 699-706.

101. Staley JK, Mash DC. Adaptive increase in D3 dopamine receptors in the brain reward circuits
of human cocaine fatalities. J Neurosci 1996; 16: 6100-6.

102. Di Ciano P, Underwood RJ, Hagan JJ, Everitt BJ. Attenuation of cuecontrolled cocaine-
seeking by a selective D3 dopamine receptor antagonist SB-277011-A.
Neuropsychopharmacology 2003; 28: 329-38.

103. Le Foll B, Frances H, Díaz J, Schwartz JC, Sokoloff P. Role of the dopamine D3 receptor in
reactivity to cocaine-associated cues in mice. Eur J Neurosci 2002; 15: 2016-26.

104. Vorel SR, Ashby CR Jr, Paul M, Liu X, Hayes R, Hagan JJ, et al. Dopamine D3 receptor
antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaineenhanced brain reward in rats. J Neurosci 2002;
22: 9595-603.

105. Cervo L, Carnovali F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-
associated stimuli in rats: involvement of D3 and D2 dopamine receptors.
Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-9.

106. Pilla M, Perachon S, Sautel F, Garrido F, Mann A,Wermuth CG, et al. Selective inhibition of
cocaine-seeking behaviour by a partial dopamine D3 receptor agonist. Nature 1999; 400: 371-5.

107. Robbins TW, Everitt BJ. Drug addiction: bad habits add up. Nature 1999; 398: 567-70.

108. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamine release in the dorsal striatum during
cocaine-seeking behavior under the control of a drug-associated cue. J Neurosci 2002; 22: 6247-
53.
109. Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR. Impact of self-administered
cocaine and cocaine cues on extracellular dopamine in mesolimbic and sensorimotor striatum
in rhesus monkeys. J Neurosci 2000; 20: 3874-83.

110. Cragg SJ, Hille CJ, Greenfield SA. Functional domains in dorsal striatum of the nonhuman
primate are defined by the dynamic behavior of dopamine. J Neurosci 2000; 22: 5705-12.

111. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. The expanding effects of cocaine: studies in a
nonhuman primate model of cocaine selfadministration. Neurosci Biobehav Rev 2004; 27: 813-
20.

112. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ. Progression of changes in
dopamine transporter binding site density as a result of cocaine self-administration in rhesus
monkeys. J Neurosci 2001; 21: 2799-807.

113. Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amphetamine and cocaine induce drug-specific
activation of the c-fos gene in striosome-matrix compartments and limbic subdivisions of the
striatum. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87: 6912-6.

114. Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Van Leeuwen SD, Hof L, Jonker AJ, Voorn P.
Compartment-specific changes in striatal neuronal activity during expression of amphetamine
sensitization are the result of drug hypersensitivity. Eur J Neurosci 2002; 16: 2462-8.

115. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ. Involvement of the dorsal striatum in cue-
controlled cocaine seeking. J Neurosci 2005; 25: 8665-70.

116.Wickens JR, Reynolds JN, Hyland BI. Neural mechanisms of rewardrelated motor learning.
Curr Opin Neurobiol 2003; 13: 685-90.

117. Kerr JN,Wickens JR. Dopamine D-1/D-5 receptor activation is required for long-term
potentiation in the rat neostriatum in vitro. J Neurophysiol 2001; 85: 117-24.

118. Dos Santos Villar F, Walsh JP. Modulation of long-term synaptic plasticity at excitatory
striatal synapses. Neuroscience 1999; 90: 1031-41.

119. Reynolds JN,Wickens JR. Dopamine-dependent plasticity of corticostriatal synapses. Neural

Netw 2002; 15: 507-21.

120. Gerdeman GL, Partridge JG, Lupica CR, Lovinger DM. It could be habit forming: drugs of
abuse and striatal synaptic plasticity. Trends Neurosci 2003; 26: 184-92.

121. Graybiel AM. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia. Trends Neurosci
1990; 13: 244-54.

122. Haber SN, Fudge JL. The primate substantia nigra and VTA: integrative circuitry and
function. Crit Rev Neurobiol 1997; 11: 323-42.

123. Holt DJ, Graybiel AM, Saper CB. Neurochemical architecture of the human striatum. J Comp
Neurol 1997; 384: 1-25.

124. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatal pathways in primates form an
ascending spiral from the shell to the dorsolateral striatum. J Neurosci 2000; 20: 2369-82.

125. Haber SN. The primate basal ganglia: parallel and integrative networks. J Chem
Neuroanatomy 2003; 26: 317-330.