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REVIEW

Estado actual del valor pronóstico de los

marcadores moleculares en pacientes con cáncer
colorrectal y la predicción de respuesta al
tratamiento adyuvante
Jose Mª Fernández-Cebrián, Peter Vorwald Kuborn, Mar Pardo de Lama, Alfonso Sanjuanbenito
Dehesaa, Manuel Nevado Santosb, Pedro A. Pacheco Martínez y Beatriz Fernández-Escudero

Unidad de Cirugía General y Aparato Digestivo. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. España.
aServicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España.
bUnidad de Anatomía Patológica. Fundación Hospital Alcorcón. Madrid. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan

Carlos. España.

lecular prognostic factors. These factors, and rela-

El cáncer colorrectal es uno de los tumores mejor tionships with prognosis, may have important im-
conocidos de todas las enfermedades malignas en plications especially in the design of surgical and
términos genéticos y/o moleculares. Su conocimien- adjuvant chemo-radiotherapy options.
to y su relación con el pronóstico puede tener im- However, the true prognostic significance of all
portantes implicaciones, fundamentalmente en el known factors has yet to be realised.
diseño de estrategias quirúrgicas y de quimiorradio- We have reviewed the literature with specific focus
terapia adyuvante. Sin embargo, aún desconocemos on the role of molecular markers involved in prog-
el verdadero significado pronóstico de todos los fac- nosis and the prediction of response to adjuvant
tores hasta ahora estudiados. treatment.
En este trabajo hemos revisado la literatura acerca
del papel específico de los marcadores moleculares Key words: colorectal cancer, molecular prognostic
en cáncer colorrectal y su probable respuesta al tra- parameters.
tamiento.

Palabras clave: cáncer colorrectal, factores pronósti-

cos moleculares. INTRODUCCIÓN

Fernández-Cebrián JM.ª, Vorwald Kuborn P, Pardo de Lama El cáncer colorrectal representa la tercera causa de
M, Sanjuanbenito Dehesa A, Nevado Santos M, Pacheco PA, cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer. Ca-
Fernández-Escudero B. Estado actual del valor pronóstico de da año se diagnostican 300.000 nuevos casos de cán-
los marcadores moleculares en pacientes con cáncer colorrec-
tal y la predicción de respuesta al tratamiento adyuvante. cer colorrectal y cerca de 200.000 muertes por esta
Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9. enfermedad en Europa y en los Estados Unidos. Las
alteraciones moleculares y genéticas, ya sean adquiri-
das o de estirpe hereditaria, han sido exhaustivamen-
Current status of the prognostic value of te estudiadas en los últimos 20 años. Algunas de las
molecular markers in patients with alteraciones han sido identificadas como “marcado-
colorectal cancer and the prediction of res” con valor pronóstico, mientras que otros son
response to adjuvant herapy considerados “predictores” de la respuesta al trata-
miento. Debemos considerar ambos factores cuando
Colorectal cancer is one of the best studied of all evaluamos las herramientas disponibles para valorar
malignant diseases in terms of genetics and/or mo- el pronóstico y la repuesta al tratamiento1.
Actualmente se acepta que la mayoría, si no todos, de
los tumores malignos colorrectales proceden de ade-
nomas benignos previamente existentes en la pared
del colon/recto. Debido a las sucesivas oscilaciones
Correspondence: J. M.ª Fernández-Cebrián.
Unidad de Cirugía General y Aparato Digestivo. durante la expansión clonal, los adenomas progresan
Fundacion Hospital Alcorcón.
C/Budapest, 1.
gradualmente aumentando su tamaño, con cambios
Alcorcón 28922 Madrid. en su epitelio hasta la aparición de displasia y poste-
E-mail: [email protected]
riormente carcinoma. Los eventos posteriores contri-
Received 2 June 2004; Accepted 29 November 2004. buyen a la expansión de las células tumorales por vía

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

sistémica y la aparición de metástasis a distancia en MARCADORES DE CARGA TUMORAL

órganos diana. Dos vías diferentes de mutación se
El único marcador bioquímico actualmente utilizado
han identificado en la secuencia del cáncer colorrec-
para evaluar el pronóstico es el antígeno carcinoem-
tal. La primera, la vía de supresión tumoral, también
brionario (CEA). Es un producto normal de las célu-
denominado vía de inestabilidad cromosómica, que
las de la mucosa bronquial e intestinal, y es una glu-
supone el 80% de todos los tumores colorrectales y la
coproteína que pertenece a la familia de las moléculas
mayoría de los carcinomas esporádicos. Se caracteri-
de adhesión, y participa en el reconocimiento y el an-
za por una elevada frecuencia de alteraciones aléli-
claje intercelular.
cas, como pérdida de alelos, amplificaciones cromo-
Tanto la Sociedad Americana de Oncología Clínica
sómicas y translocaciones. Estos cambios genéticos
como el Colegio Americano de Patólogos recomien-
dan lugar a activaciones por mutación de oncogenes
dan la utilización del CEA para valorar el pronóstico
conectados con inactivación de mutaciones de genes
en base a su determinación preoperatoria y juzgar la
supresores tumorales.
respuesta al tratamiento quirúrgico. Sin embargo,
La segunda vía, denominada mutacional, supone el
debido a su baja sensibilidad y especificidad, no se
15% restante de todos los tumores colorrectales. Se
recomienda su determinación como prueba de cri-
caracteriza por la inactivación de ambos alelos de
baje ni como prueba diagnóstica. Concentraciones
uno de los genes encargados de la reparación de los
preoperatorias por encima de 5 ng/ml se asocian a
errores del ADN, dando lugar a variaciones en la lon-
recidiva tumoral y aparición de metástasis9. Su utili-
gitud de secuencias cortas de bases de ADN denomi-
dad para demostrar recidivas en pacientes asintomá-
nados microsatélites, y por tanto a la inestabilidad de
ticos oscila en un rango entre el 20% y el 90% de los
éstos. Esta ruta también produce mutaciones secun-
casos, aunque existen un 30% de falsos positivos. No
darias en genes relacionados con el control del creci-
obstante, se sigue recomendando su determinación
miento celular y la apoptosis. Los tumores que sur-
en los programas de seguimiento por su relación
gen de la activación de esta segunda vía parecen
coste-efectividad10, sobre todo para detectar metásta-
tener un mejor pronóstico global que aquellos que
sis hepáticas, y evaluar la respuesta tras resecciones
surgen de la vía de supresión tumoral. Por lo tanto,
hepáticas.
un conocimiento exacto de las características mole-
El CEA no tiene utilidad para seleccionar pacientes
culares del cáncer colorrectal proporcionará una im-
para terapia adyuvante postoperatoria.
portante información de carácter pronóstico y permi-
Otros marcadores, como el CA 19-9, compiten como
tirá adoptar diferentes opciones de tratamiento2-5.
marcador tumoral, aunque es más útil la determina-
La estadificación convencional del cáncer colorrectal
ción simultánea con el CEA que la aislada, como de-
utiliza datos histopatológicos definidos puestos de
mostraron Reiter et al11 en un estudio retrospectivo.
manifiesto mediante técnicas de imagen, biopsias di-
rigidas o la exploración quirúrgica y resección del tu-
mor. La American Joint Comitee on Cancer (AJCC) ONCOGENES
utiliza la extensión en la pared, la afectación ganglio-
Ras
nar y la presencia /ausencia de metástasis a distancia
para estadificar los pacientes. Los pacientes en esta- La familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) representa alguno
dio III (ganglios positivos) se benefician de la admi- de los oncogenes más comúnmente detectados en el
nistración de terapia adyuvante, así como los pacien- cáncer humano. Los genes ras codifican una proteína
tes con cáncer rectal en estadio II con afectación de de 21-Kda (p21) que se localiza en la superficie inter-
todo el espesor de la pared o afectación de órganos na de la membrana plasmática. Estas proteínas sir-
contiguos (T3-T4). Los pacientes con cáncer de colon ven como moléculas transductoras de señales que
estadio II, podrían beneficiarse de esta terapia adyu- inducen la proliferación celular y por tanto relacio-
vante. Curiosamente, estos pacientes en estadio II tie- nadas con el ciclo celular. El desarrollo de mutacio-
nen cifras similares de recidiva (40%) y superviven- nes ras parece tener lugar en estadios precoces del
cia que los del estadio III. Por ello debemos descubrir desarrollo de la tumorogénesis colorrectal12. La sig-
parámetros, además de los ya conocidos, que nos per- nificación pronóstica de la mutación del oncogén ras
mitan evaluar el comportamiento biológico de estos y de su proteína p21 ha sido recogida en numerosos
tumores que determinan este genotipo tan agresivo, e trabajos, con resultados controvertidos. Usando la re-
identificar los subgrupos de pacientes en estadio II acción en cadena de la polimerasa (PCR) para deter-
(ganglios negativos) con alto riesgo de recidiva que po- minar mutaciones K-ras, demostró que no existía
drían beneficiarse de la terapia adyuvante6-8 asociación entre mutación, supervivencia o respuesta
A continuación mostramos una revisión de los marca- al tratamiento en un grupo de pacientes con cáncer
dores moleculares que se manejan actualmente con colorrectal13. Otros estudios, sin embargo, han demos-
potencial información acerca del pronóstico y respues- trado relación entre mutaciones puntuales de K-ras y
ta al tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal. mal pronóstico12. Recientemente, un estudio multi-

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AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

céntrico denominado RASCAL, analizó los efectos de ción de la transcripción. Aproximadamente el 32% de
la mutación del K-ras en 3.439 pacientes con cáncer los tumores de colon presentan un nivel bajo de am-
colorrectal. Una simple mutación del codon 12 tuvo plificación de c-myc. Algunos estudios han mostrado
impacto estadísticamente significativo sobre la super- que una sobreexpresión del gen se correlaciona con
vivencia global y la recidiva tumoral, más acusado en un mejor pronóstico de la enfermedad 20, aunque al-
pacientes en estadio III y menos en estadio II14. Por gún trabajo identifica un subgrupo de pacientes ( con
lo tanto, mutaciones específicas dentro del oncogén mutación del gen p53) que conlleva un mal pronósti-
K-ras pueden tener un papel con valor predictivo del co21,22. Otros han mostrado que su expresión es inde-
comportamiento tumoral y de la respuesta en fases pendiente de los factores predictivos clínicos habitua-
avanzadas de la enfermedad. les23. Dado que no existen resultados concluyentes,
También se ha sugerido que las mutaciones del gen su papel actualmente es muy limitado, aportando es-
ras se asocian con mutaciones del gen p53, con valor casa información pronóstica.
pronóstico negativo en términos de peor superviven-
cia14,15.
RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
Además, Markowitz et al15 demostraron que no exis-
EPIDÉRMICO
tía asociación entre la mutación del gen ras y la sen-
sibilidad a la quimioterapia basado en 5-fluouracilo. El receptor del factor de crecimiento epidérmico
Parece que el estudio inmunohistoquímico sobre la (EGFR) también posee actividad tirosin-quinasa en
proteína que codifica (p21) tampoco aporta mucha su porción transmembrana, transmitiendo señales al
información útil, ya que los resultados son muy dis- citoplasma cuando el dominio extracelular es ocupa-
pares16. do por el factor de crecimiento epidérmico u otros li-
En resumen, las mutaciones del gen ras y la expre- gandos. La expresividad del EGFR se ha detectado en
sión de oncoproteína p21 pueden ser relevantes en la tumores colorrectales, así como en otros tumores só-
enfermedad en estadios avanzados, pero no puede lidos como el de mama y ovario. Hay una marcada
usarse como marcador pronóstico en fases precoces variabilidad en la proporción de expresividad de los
del cáncer colorrectal o dentro de un mismo estadio tumores y el grado de sobreexpresión. Aunque en tu-
tumoral. mores de mama y ovario sí ha resultado útil como in-
dicador pronóstico, en el cáncer colorrectal los resul-
tados son más controvertidos24.
Her-2/neu
Los estudios actuales se enfocan en base a la activi-
El proto-oncogen her-2/neu es una glucoproteína de dad de estos receptores y no a la sobreexpresión de
185-kda con actividad tirosin-quinasa. Su expresión estos oncogenes, lo que permite utilizar agentes blo-
tiene signifcado pronóstico en cáncer de mama y cán- queadores de estos receptores (moléculas inhibidoras
cer gástrico, incluso los anticuerpos anti-Her-2 han o anticuerpos) como parte de regímenes de trata-
mostrado algún efecto terapéutico en pacientes con miento aislados o en unión a pautas de quimioterapia
cáncer de mama. En el cáncer colorrectal, Kapitano- convencional25.
vic et al17 han demostrado una correlación inversa
entre supervivencia y expresividad inmunohistoquí-
FACTORES DE TRANSFORMACIÓN
mica del her-2/neu en un estudio sobre 151 pacientes
DE CRECIMIENTO α y β-1
en estadio I, II y III, de tal modo que a medida que
existía mayor expresividad, la supervivencia fue me- Los factores de transformación de crecimiento α y β-1
nor. Un estudio similar sobre 164 pacientes en estadio (TGF α y β-1) son miembros de una superfamilia
II confirmó un peor pronóstico en tumores con expre- que promociona efectos mitogénicos e inhibitorios
sividad positiva18. sobre las células epiteliales y mesenquimales. In vi-
No obstante, el estudio de Sun et al19 apreció un mejor tro, el TGF α interacciona con el EGFR produciendo
pronóstico cuando existió sobreexpresión del proton- crecimiento de las células tumorales, mientras que
cogén en el subgrupo de pacientes con cáncer colo- el TGF-β inhibe el crecimiento tumoral, pero estimu-
rrectal y tumores aneuploides. la la proliferación de células mesenquimales y la mi-
Debido a las discrepancias existentes, no puede ac- gración celular tumoral.
tualmente recomendarse su determinación para El TGF-β es el inhibidor natural más potente del cre-
determinar el pronóstico de pacientes con cáncer cimiento celular conocido hasta el momento. Duran-
colorrectal te el desarrollo del cáncer colorrectal, el TGF-β pasa
de ser un inhibidor de crecimiento celular a estimu-
lador del crecimiento tumoral y potencia la capaci-
C-myc
dad de invasión celular. El TGF-β se une a un recep-
El gen c-myc, localizado en el cromosoma 8, codifica tor tipo II con el que se asocia y activa el receptor tipo
una fosfoproteína de 64 k-D involucrada en la activa- I TGF-β. Este último receptor activado inicia una se-

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AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

ñal en cascada desde la membrana celular hacia el DCC Y PÉRDIDA DE HETEROCIGOSIDAD

núcleo y estimula la expresión génica. DEL 18q
Su importancia clínica radica en que pueden ser úti-
La deleción de un alelo en el gen DCC en el brazo
les en el conocimiento de la compleja activación de la
corto del cromosoma 18 (que se conoce como pérdida
carcinogénesis colorrectal, sobre todo en su fase de
de heterocigosidad cromosómica) ha permitido esta-
invasión y metástasis. Younes et al26 estudiaron 105
blecer estudios de correlación con el pronóstico del
pacientes tratados con resección quirúrgica sin tera-
cáncer colorrectal33. En 319 pacientes con cáncer co-
pia adyuvante y encontraron que los tumores con
lorrectal en estadio II y III, se encontró esta deleción
menos de 25% de las células positivas para TGF-α tu-
en el 49% de los casos. Esto permitió sugerir el papel
vieron peor pronóstico que aquellos con más del 25%.
de estos genes como agentes supresores del desarro-
Igualmente, se apreció una mayor proporción de cé-
llo tumoral. Mediante análisis de regresión múltiple,
lulas teñidas con TGF-β en tumores en estadio IV
este gen fue un marcador pronóstico independiente
(72%), frente a estadio I (40%)27
que elevaba el riesgo de muerte por cáncer de 2,5 a 3
No obstante, hasta la fecha, no hay estudios que con-
veces en los pacientes con esta deleción sobre la po-
firmen el papel pronóstico del TGF α o β en el cáncer
blación normal34, aunque otros estudios no han de-
colorrectal
mostrado esta asociación35.

GENES SUPRESORES DE TUMORES INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES

P-53 La inestabilidad de microsatélites (MSI) se refiere a

los defectos en la maquinaria de reparación del en-
El gen p53 es un supresor tumoral que reside en el samblaje de la doble cadena de ADN, dando lugar a
brazo largo del cromosoma 17 y produce una proteí- un número alterado de nucleótidos mono-, di-, tri- o
na que mantiene la integridad genética deteniendo el tetra-ploides, que se van a repetir de forma habitual
ciclo celular y apoptosis cuando se produce daño so- en el ADN con mutaciones o en las proteínas que
bre el ADN. En cierta forma es conocido como el “po- transcriben. El cáncer colorrectal hereditario no aso-
licía molecular” del ADN. La inactivación del gen p53 ciado a poliposis (HPNCC) es el resultado de una
por pérdida de alelos, mutación o secuestro de la pro- mutación en la línea germinal en los genes que codi-
teína formada da lugar a un aumento de la inestabili- fican la reparación del ADN (genes MSH2,MLH1,
dad genética y favorece la supervivencia de células PMS1,PMS2), responsable en más del 90% de los ca-
con mutaciones en el ADN, y por tanto, permitiendo sos que cumplen los criterios de Amsterdan36,37 y esta
una replicación de ADN dañado y progresión hacia el anomalía puede también encontrarse en carcinomas
cáncer28. esporádicos (15%), como resultado de mutaciones ad-
La mutación del gen p53 está presente en casi el quiridas en el gen MLH1 o como consecuencia de la
50% de los carcinomas colorrectales esporádicos. hipermetilación del codon de citosina-guanina en
Aunque la determinación inmunohistoquímica del la cadena de ADN.
gen p53 mutado tiene buena correlación con la de- Tanto la MSI como la hipermetilación del ADN han
terminación del mismo mediante análisis de PCR, sido investigados en numerosos estudios como pro-
aún existen muchas discrepancias cuando se corre- bables factores independientes en relación al pronós-
lacionan con la supervivencia y la recidiva tumoral. tico y en respuesta a la terapia38-42. Ambos parecen
Se han realizado estudios que agrupan en total más revelar que actúan en la degradación de los mecanis-
de 3.000 pacientes con cáncer colorrectal en todos mos de control de la proliferación celular, pero los
los estadios tumorales y, analizando globalmente marcadores específicos y su verdadera significación
todos ellos, existen igual número de estudios que están pendientes de ser clarificados.
recogen un peor pronóstico en pacientes con sobre-
expresión del gen p53 frente a estudios que indican
P27
que no existe ninguna correlación con el pronósti-
co21,22,29-32. El gen p27(Kip 1) es un inhibidor del ciclo celular
El papel del gen p53 frente a la respuesta terapéutica que regula la progresión de células en fase G1 a la fa-
también ha sido estudiado. Estudios sobre líneas ce- se S, y es un potencial gen supresor tumoral con pro-
lulares homocigóticas para el gen p53 mutante han babilidad de desarrollar mutaciones aún no bien co-
demostrado una alto grado de resistencia a la radiote- nocidas. Loda et al43 demostraron una expresividad
rapia y varias líneas de quimioterapia, incluyendo el variable en un 90% de tumores colorrectales median-
5-FU y metotrexate. Esto indica que la determinación te inmunohistoquímica, a pesar de que más del 70%
del gen p53 es un factor predictivo negativo de res- de los tumores en estadio IV carecían de esta expresi-
puesta al tratamiento28,29. vidad. Incluso se ha descrito que una pérdida de ex-

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AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

presión del gen p27 se asoció como un factor inde- En relación a la respuesta a la quimioterapia, parece
pendiente que aumentaba 2,53 veces el riesgo de no existir asociación entre la expresión del gen y la
muerte por cáncer, siendo útil su estudio tanto en es- respuesta al 5-FU 51.
tadio I y II como en fases más avanzadas (estadio
III)44,45.
Proteínas con función como antioxidantes
Los llamados anti-oxidantes son otro grupo de molé-
MARCADORES DE PROLIFERACIÓN CELULAR
culas que combaten la apoptosis mediante la compe-
Los anticuerpos que reconocen proteínas nucleares tencia del anión superóxido o peróxido de hidrógeno,
asociadas con la proliferación celular tumoral pue- que debe peroxidar el ADN, lípidos o proteínas. La
den determinarse mediante inmunohistoquímica y superóxido dismutasa (SOD) convierte el anión supe-
representan una alternativa al análisis de la prolife- róxido a un peróxido de hidrógeno menos potente, lo
ración celular determinada por citometría de flujo. que le convierte en protector de la vida celular. Hay
Actualmente, tanto el PCNA como el ki-67 ( y su epí- dos formas de SOD según el elemento incorporado
topo Mib-1) son los métodos más utilizados relacio- (zinc o manganeso), y ambos se han evaluado con re-
nados con el pronóstico en cáncer colorrectal. lación al pronóstico en cáncer colorrectal. En una se-
El PCNA es una proteína accesoria de la ADN-poli- rie de 60 pacientes, la actividad del SOD fue menor
merasa que forma complejos con la ciclina D y las en adenocarcinoma que en la mucosa normal adya-
quinasas dependientes de ciclina. Se elevan sus nive- cente, pero no se encontró relación significativa con
les en la fase tardía G1 y en la fase S del ciclo celular. relación a la supervivencia56.
El ki-67 y su epítopo Mib-1 se expresan en todas las Otra proteína anti-oxidante, la glutation S-transferasa π,
fases del ciclo celular excepto en G0. Existe contro- parece tener significación pronóstica, en cuanto que
versia en cuanto a su valor pronóstico, siendo sólo la un aumento de su actividad induce un riesgo 3 veces
ki-67 determinante como valor pronóstico en el sub- superior de morir por cáncer 57.
grupo B de Dukes en el estudio de Palmqvist et al 46.
Actualmente, no se recomienda su determinación ru-
ANGIOGÉNESIS
tinaria en el cáncer colorrectal, al menos en estadios
precoces, aunque sí existen algunos estudios que su- El siguiente paso en el desarrollo tumoral es, después
gieren que puede ser útil en fases más avanzadas, de la replicación del ADN tumoral, la expansión clo-
donde existe afectación ganglionar regional o sisté- nal, con el objeto de mantener su crecimiento e inva-
mica en forma de metástasis hepáticas21,47-50. dir y metastatizar los tejidos, por lo que se requiere un
aporte de nutrientes a través de la formación de neo-
vasos. El marcaje mediante inmunohistoquímica de
ALTERACIONES DE LAS RUTAS
antígenos asociados al endotelio vascular ha demos-
DE LA APOPTOSIS
trado ser un factor pronóstico potente en determina-
Bcl-2 dos tumores58-60. El interés en estudiar la angiogéne-
sis viene determinado por la posibilidad de utilizar
El gen bcl-2 codifica una proteína que inhibe la apopto- terapia antiangiogénica para tratar la progresión tu-
sis (muerte celular programada) mediante la estabili- moral.
zación de la función de la membrana mitocondrial, evi-
tando las alteraciones en los potenciales de membrana
FACTOR DE CRECIMIENTO ENDOTELIAL
que se producen durante la apoptosis. La sobreexpre-
VASCULAR
sión del gen bcl-2 implica la formación de una forma
mutante que evita la protección de las células tumora- El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
les para la apoptosis. Esta sobreexpresión confiere un es una glucoproteína producida tanto por el tumor
pronóstico favorable en determinados tumores de pul- como por el huésped. Varios autores han demostrado
món, tiroides y mama. Sin embargo, numerosos estu- su correlación con el pronóstico de la enfermedad.
dios en cáncer colorrectal han demostrado una ausen- Kumar et al61 compararon los sueros de 108 pacien-
cia de correlación entre la sobreexpresión del gen bcl-2 tes con carcinoma colorrectal frente a 136 controles,
y la supervivencia en cualquier estadio tumoral21,22,51). evidenciando mayores niveles de VEGF en los casos
No obstante, Manne et al29 mostraron un riesgo eleva- neoplásicos, en todos los estadios tumorales. Kara-
do de muerte por cáncer en tumores bcl-2 negativos yiannakis et al62 mostraron la correlación de mayores
dentro de un análisis multivariante incluyendo la pro- niveles de VEGF con estadios tumorales avanzados,
teína p-53, la afectación ganglionar, pero no el grado menor supervivencia global y supervivencia libre de
histológico ni la localización del tumor. Otros estudios enfermedad, lo que permite inducir que este factor
corroboran una asociación similar entre expresión po- desempeña un papel en el fenotipo de agresividad tu-
sitiva de bcl-2 y mejor pronóstico23,52-55. moral.

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

FACTOR DE CRECIMIENTO CELULAR gativos para intentar determinar la existencia de mi-

ENDOTELIAL DERIVADO DE LAS PLAQUETAS crometástasis71.
El factor de crecimiento celular endotelial derivado
de las plaquetas (PD-ECGF) o timidin-fosforilasa es E-cadherina
una enzima que fosforila de forma reversible la timi-
dina y doxiuridina, y se sabe que promueve el desa- Es un miembro de la familia de moléculas de adhe-
rrollo de nuevos vasos sanguíneos. La expresión de sión cadherina que funcionan como mediador de la
PD-ECGF demostró un incremento de casi 8 veces el adhesión intercelular. La porción intracelular de esta
riesgo de muerte por cáncer en una serie de 163 pa- proteína transmembrana interacciona con las proteí-
cientes con carcinoma colorrectal63. Sin embargo, en nas citoplasmáticas, en concreto con la beta –cateni-
86 pacientes con tumores T2 y T3, niveles elevados na. La disminución de niveles de E-cadherina se aso-
de expresión de PD-ECGF se correlacionaron con cia a un aumento de la invasión tumoral. En 49
una menor incidencia de metástasis ganglionares y pacientes con cáncer colorrectal estadio II, la expre-
sistémicas64. sión de E-cadherina se asoció a un peor pronóstico72.

DIANAS INTRACELULARES
METÁSTASIS E INVASIÓN
DE QUIMIOTERAPIA
Para favorecer la progresión de células neoplásicas a
través de la membrana basal y matriz extracelular, Timidilato sintetasa
deben producirse una serie de mecanismos de degra- La timidilato sintetasa (TS) es la diana intracelular
dación de los elementos que la conforman (glucopro- más frecuentemente utilizada para la acción terapéu-
teínas y proteoglicanos), y ello se realiza a expensas tica del 5-FU. La TS cataliza la producción di novo de
de enzimas proteolíticas. Se han identificado nume- timidilato (TMP) a partir de la deoxirudina monofos-
rosas familias de proteasas, que se diferencian unas fato (dUMP), que se fosforila por la vía de la timidi-
de otras según sus componentes y el sustrato sobre el na-fosforilasa (TP) a timidina trifosfato (TTP). La
que actúan. inhibición de TS resulta en la deplección de TTP ne-
cesario para la síntesis de ADN. El 5-FU se convierte
Metaloproteasas (MMP) en fluordeoxiuridina monofosfato (FdUMP) en el in-
terior de la célula mediante la timidina quinasa. Tan-
Son enzimas proteolíticas de matriz extracelular y se to el FdUMP como el dUMP se incorporan al ADN. El
conocen más de 15 subtipos diferentes. Varios traba- 5-FU se metaboliza e inactiva por la enzima dihidro-
jos han demostrado que diversos subtipos (MMP-1, pirimidin dehidrogenasa (DPD). Déficit en el DPD
MMP-2 y MMP-9) se han asociado con menor supervi- dan como resultado exposición prolongada al 5-FU
vencia y mayor incidencia de recidivas tumorales65-67. aumentando su toxicidad. La expresión de enzimas
TS,TP y DPD en tejido tumoral puede proporcionar
valor en la determinación del pronóstico y respuesta
Activadores del plasminógeno
al tratamiento73,74.
Existen dos subtipos: el activador del plasminógeno Una expresión elevada de la proteína TS se observa
de la uroquinasa (u-PA) y el activador tisular del plas- en líneas celulares tumorales resistentes al 5-FU 75.
minógeno (t-PA). Un subgrupo de células tumorales Un estudio del National Surgical Adjuvant Breast Pro-
positivas para el u-PA determinadas mediante inmu- ject (NSABP) sobre 294 pacientes demostró que una
nohistoquímica se asoció con peor pronóstico en 70 elevada expresión de la proteína TS se asoció a un baja
pacientes con cáncer colorrectal estadio II 68. Incluso supervivencia, a pesar de una elevada respuesta al 5-
su positividad parece tener valor predictivo de agresi- FU. Además se constató el valor pronóstico del TS con
vidad tumoral y de respuesta a quimioterapia69. relación a la recidiva y la supervivencia: el 49% de los
pacientes con niveles bajos de TS estaban libres de
recidiva frente al 27% con niveles elevados. El 60%
CD44
de los pacientes con niveles bajos estaban vivos a los 5
Se trata de una glucoproteína de superficie celular años frente al 40% con niveles elevados de TS73.
que funciona como molécula de adhesión. Se ha evi- En otro estudio, la supervivencia fue más alta en pa-
denciado peor pronóstico en subgrupos de tumores cientes con niveles de TS bajos, sobre pacientes con
con inmuno-tinción positiva al CD44, en cualquier cáncer colorrectal avanzado que habían recibido 5-
estadio tumoral, correlacionándose con la existencia FU y leucovorin76. No obstante, los resultados deben
de metástasis ganglionares y metástasis a distancia70. evaluarse en series a largo plazo para identificar qué
Actualmente se está evaluando la expresión de CD44 pacientes pueden beneficiarse de la utilización de
en sangre periférica y ganglios histológicamente ne- quimioterapia adyuvante.

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

CONCLUSIONES 16. Miyahara M, Saito T, Kaketani K, et al. Clinical signifi-

cance of ras p21 overexrpession for patients with an ad-
Las anomalías genéticas adquiridas en el cáncer co- vanced colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 1991;34:
lorrectal son frecuentes y numerosas. Algunas de 1097-102.
ellas empiezan a ser conocidas y pueden servir co- 17. Kapitanovic S, Radosevic S, Kapitanovic M, et al. The ex-
pression pf p185(Her-2/neu) correlates with the stage
mo prometedoras herramientas para estratificar el od disease and survival in colorectal cancer. Gastroen-
riesgo de recidiva y predecir la respuesta a una de- terology. 1997; 112:1103-13.
terminada pauta de quimioterapia. Ninguno de ellos, 18. Kay EW, Mulcahy H, Walsh CB, Leader M, O´Donoghue
de forma aislada, ha demostrado una relación con- D. Cytoplasmic c-erbB-2 protein expression correlates
sistente con estos objetivos. Es por eso que la ten- with survival in Dukes´B colorectal carcinoma. Histo-
pathology. 1994;25:455-61.
dencia futura será establecer un perfil específico con 19. Sun XF, Carstensen JM, Stal O, Zhang H, Nordenskjold
varios marcadores (histopatológicos, bioquímicos, B. c-erbB-2 oncoprotein in relation to DNA ploidy and
genéticos, enzimáticos, etc.) para cada tumor y pa- prognosis in colorectal adenocarcinoma. APMIS. 1995;
ciente. 103:309-15.
20. Miller F, Heimann TM, Quish A, et al. Ras and c-myc
protein expression in colorectal carcinoma. Dis Colon
Rectum. 1992;35:430-5.
Bibliografía 21. Bhatavdekar JM, Devendra D, Patel MS, et al. Molecular
markers are predictors of recurrence and survival in
1. Midgley R, Kerr D. Colorectal cancer. Lancet. 1999;353: patients with Dukes B and C colorectal adenocarcino-
391-9. ma. Dis Colon Rectum. 2001;44:523-33.
2. Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B. Genetic instabi- 22. Bhatavdekar JM, Patel MS, Devendra D, et al. Coexpres-
lity in colorectal cancers. Nature. 1997;386:623-7. sion of bcl-2, c-myc and p53 oncoproteins as prognostic
3. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal discriminants in patients with colorectal carcinoma. Dis
tumorigenesis (review). Cell. 1990;61:759-67. Colon Rectum. 1997;40:785-90.
4. Leichman CG. Predictive and prognostic markers in gas- 23. Popescu RA, Lohri A, Kant E, et al. bcl-2 expression is re-
trointestinal cancers. Curr Opin Oncol. 2001;13:291-9. ciprocal to p53 and c-myc expression in metastatic hu-
5. Knosel T, Schluns K, Stein U, et al. Genetic imbalances man colorectal cancer. Eur J Cancer. 1998;34:1268-73.
with impact on survival in colorectal cáncer patients. 24. Mayer A, Takimoto M, Fritz E, Schellander G, Kofler K,
Histopathology. 2003;43(4):323-31. Ludwig H. The prognostic significance of proliferating
6. Graziano F, Cascinu S. Prognostic molecular markers cell nuclear antigen, epidermal growth factor receptor
for planning adjuvant chemotherapy trials in Dukes´B and mdr gene expression in colorectal cancer. Cancer.
colorectal cancer patients: how much evidence is 1993; 71:2454-60.
enough? Ann Oncol. 2003;14:1026-38. 25. Mendelsohn J. The epidermal growth factor receptor as
7. Mcleod HL, Murray GI. Tumor markers of prognosis in a target for cancer therapy. Endoc Relat Cancer. 2001;
colorectal cancer. Br J Cancer. 1999;79:191-203. 8:3-9.
8. American Society Of Clinical Oncology. Clinical practice 26. Younes M, Fernández L, Lechago J. Transforming
guidelines for the use of tumor markers in breast and growth factor alpha (TGF-α) expression in bio psies of
colorectal cancer. J Clin Oncol. 1996;14:2843-77. colorectal carcinoma is a significant prognostic indica-
9. Harrison LE, Guillem JG, Paty P, Cohen AM. Preoperati- tor. Anticancer Res. 1996;16:1999-2004.
ve carcinoembryonic antigen predicts outcomes in 27. Robson H, Anderson E, James RD, Schofield PF. Trans-
node-negative colon cancer patients: a multivariate ana- forming growth factor beta 1 expression in human colo-
lysis of 572 patients. J Am Coll Surg. 1997;185:55-9. rectal tumours: an independent prognostic marker in a
10. Graham RA, Wang S, Calalano PJ, Haller DG. Postsurgi- subgroup of poor prognosis patients. Br J Cancer. 1996;
cal surveillance of colon cancer: preliminary cost analy- 74:753-8.
sis of physician examination, carcinoembryonic antigen 28. Bosari S, Víale G. The clinical significance of p53 abe-
testing, chest x-ray and colonoscopy. Ann Surg. 1998; rrations in human tumours. Virchows Archiv. 1995;427:
228:59-63. 229-41.
11. Reiter W, Stieber P, Reuter C, et al. Preoperative serum 29. Manne U, Myers RB, Moron C, et al. Prognostic signifi-
levels of CEA and CA 19-9 and their prognostic signifi- cance of bcl-2 expression and p53 nuclear accumula-
cance in colorectal carcinoma. Anticancer Res. 1997;17: tion in colorectal adenocarcinoma. Int J Cancer. 1997;
2935-8. 74:346-58.
12. Benhattar J, Losi L, Chauber P, Givel JC, Costa J. Prog- 30. Diez M, Medrano MJ, Muguerza JM, et al. Influence of
nostic significance of k-ras mutations in colorectal car- tumor localization on the prognostic value of p53 pro-
cinoma. Gastroenterology. 1993;104:1044-8. tein in colorectal adenocarcinomás. Anticancer Res.
13. Dix BR, Robbins P, Song R, Jenner D, Huse AK, Laco- 2000;20:3907-12.
petta BJ. The common molecular genetic alterations in 31. Hirano K, Minamoto T. Altered expresión of p53 and p27
Dukes´B and C colorectal carcinoma are no short-term proteins, alone or incombination, are predictor of me-
prognostic indicators of survival. Int J Cancer. 1994;59: tastatic potential in early invasive carcinoma of colon
74-751. and rectum. A comparative clinicopathologic and mole-
14. Pricolo VE, Finkelstein SD, Wu TT, et al. Prognostic va- cular analysis. Cancer Detect Prev. 2000;24:343-55.
lue of TP53 and k ras-2 mutational analysis in stage III 32. Rebischung C, Gerard JP, Gayet J, Thomás G, Hamelin
carcinoma of the colon. Am J Surg. 1996;171:41-6. R, Laurent-Puig P. Prognostic value of p53 mutations in
15. Markowitz S, Hines JD, Lutterbaugh J, et al. Mutant K- rectal carcinoma. Int J Cancer. 2002;100:131-5.
ras oncogenes in colon cancers do nor predict patient´s 33. Jen J, Kim HG, Piantadosi S, et al. Allelic loss on chro-
chemotherapy response or survival. Clin Cancer Res. mosome 18q and prognosis in colorectal cancer. New
1995;1:441-5. Engl J Med. 1994;331:213-21.

27 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9 107

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

34. Lanza G, Matteuzzi M, Gafa R, et al. Chromosome 18q cinomas: independent prognostic role of p53 and bcl-2.
allelic loss and prognosis in stage II and III colon can- Int J Cancer. 1999;84:545-52.
cer. Int J Cancer. 1998;79:390-5. 53. Giatromanolaki A, Stathopoulos GP, Tsiobanou E, et al.
35. Martínez-López E, Abad A, Font A, et al. Allelic loss on Combined role of tumor angiogenesis, bcl-2 and p53 ex-
chromosome 18q as a prognostic marker in stage II co- pression in the prognosis of patients with colorectalcar-
lorectal cancer. Gastroenterology. 1998;114:1180-7. cinoma. Cancer. 1999;86:1421-30.
36. Liu B, Parsons R, Papadopolos N, et al. Analysis of mis- 54. Ilyas M, Hao XP, Wilkinson K, et al. Loss of bcl-2 ex-
match repair genes in hereditary non-polyposis colorec- pression correlates with tumour recurrence in colorec-
tal cancer patients. Nat Med. 1996;2:169-74. tal cancer. Gut. 1998;43:383-7.
37. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A Natio- 55. Sinicrope FA, Hart J, Michelassi F, Lee JJ. Prognostic va-
nal Cancer Institute Workshop on microsatellite instabi- lue of bcl-2 oncoprotein expression in stage II colon
lity for cancer detection and familial predisposition: carcinoma. Clin Cancer Res. 1995;1:1103-10.
development of international criteria for the determina- 56. Janssen AM, Bosman CB, Sier CG, et al. Superoxide dis-
tion of microsatellite instability in colorectal cancer. mutases in relation to the overall survival of colorectal
Cancer Res. 1998;58:5248-57. cancer patients. Br J Cancer. 1998;78:51-77.
38. Chen WS, Chen JY, Liu JM, et al. Microsatellite instabi- 57. Mulder TP, Verspaget HW, Sier CF, et al. Glutathion’s
lity in sporadic colon cancer patients with and without transferase pi in colorectal tumors is predictive for ove-
liver metastases. Int J Cancer. 1997;74:470-4. rall survival. Cancer Res. 1995;55:696-702.
39. Salahshor S, Kressner U, Fischer H, et al. Microsatellite 58. Engel CJ, Bennett ST, Chambers AF, Doig GS, Kerkvliet
instability in sporadic colorectal cancer is not an inde- N, O`malley FP. Tumor angiogenesis predicts recurren-
pendent prognostic factor. Br J Cancer. 1999;81:190-3. ce in invasive colorectal cancer when controlled for Du-
40. Bevilacqua RAU, Simpson AJG: Methylation of the hMLH1 kes staging. Am J Surg Pathol. 1996;20:1260-5.
promoter but no hMLH1 mutations in sporadic gastric 59. Cianchi F, Palomba A, Messerini L, et al. Tumor angio-
carcinomás with high-level microsatellite instability. Int genesis in lymph node-negative rectal cáncer: correla-
J Cancer. 2000;87:200-3. tion with clinicopathological parameters and prognosis.
41. Toyota M, Ahuja N, Ohe-Toyota M, Herman JG, Baylin Ann Surg Oncol. 2002;9(1):20-6.
SB, Issa JP. CpG island methylator phenotype in colo- 60. Choi HJ, Hyun MS, Jung GJ, Kim SS, Hong SH, Tumor
rectal cancer. Proc Nat Acad Sci USA. 1999;96:8681-9. angiogenesis as a prognostic predictor in colorectal car-
42. Gryfe R, Kim H, Hsieh ETK, et al. Tumor microsatellite cinoma with special reference to mode of metastases
instability and clinical outcome in young patients with and recurrence. Oncology. 1998;55:575-81.
colorectal cancer. New Eng J Med. 2000;342:69-77. 61. Kumar H, Heer K, Lee PW, et al. Preoperative serum
43. Loda M, Cukor B, Tam SW, et al. Increased proteasome- vascular endothelial growth factor can predict stage in
dependent degradation of the cyclin-dependent kinase colorectal cancer. Clin Cancer Res. 1998;4:1279-85.
inhibitor p27 in aggressive colorectal carcinomás. Nat 62. Karyiannakis AJ, Syrigos KN, Zbar A, et al. Clinical
Med. 1997 3:231-4. significance of preoperative serum vascular endothe-
44. Belluco C, Espósito G, Bertorelle R, et al. Absence of the lial growth factor levels in patients with colorectal
cell cycle inhibitor p27Kip1 protein predicts poor outco- cancer and the effect of tumor surgery. Surgery. 2002;
me in patients with stage I-III colorectal cancer Ann 131:548-55.
Surg Oncol. 199;6:19-25. 63. Takebayashi Y, Akiyama S, Akiba S, et al. Clinicopatho-
45. Fredersdorf S, Burns J, Milne AM, et al. High level ex- logic and prognostic significance of an angiogenic fac-
pression of p27(kip1) and cyclin D1 in some human tor, thymidine phosphorylase in human colorectal car-
breast cancer cells:inverse correlation between the ex- cinoma. J Nat Cancer Inst. 1996;88:1110-7.
pression of p27(kip1) and degree of malignancy in hu- 64. Tokunaga Y, Hosogi H, Hoppou T, Nakagami M, Tokuka
man breast and colorectal cancers. Proc Nat Acad Sci A, Ohsumi K. Prognostic value of thymidine phosphory-
USA. 1997;94:380-5. lase/platelet derived endothelial cell growth factor in
46. Palmqvist R, Sellberg P, Oberg A, et al. Low tumour cell advanced colorectal cancer after surgery: evaluation
proliferation at the invasive margin is associated with a with a new monoclonal antibody. Surgery. 2002;131:
poor prognosis in Dukes´stage B colorectal cancers. Br J 541-7.
Cancer. 1999;79:577-81. 65. Zeng ZS, Huang Y, Cohen AM, Guillem JG. Prediction of
47. Choi H, Kweon I, Kim S, Hong S. Proliferating cell nucle- colorectal cancer relapse and survival vía tissue RNA
ar antigen expression and its relationships to malig- levels of matrix metalloproteínase-9. J Clin Oncol. 1996;
nancy potential in invasive colorectal carcinomás. Dis 14:3133-40.
Colon Rectum. 1997;40:51-9. 66. Murray GI, Duncan ME, O`Neil P, Melvin WT, Fother-
48. Handa K, Yamakawa M, Takeda H, Kimura S, Takahashi gill JE. Matriz metalloproteínase-I is associated with
T. Expression of cell cycle markers in colorectal carci- poor prognosis in colorectal cancer. Nat Med. 1996;2:
noma: superiority of cyclin A as an indicator of poor 461-2.
prognosis. Int J Cancer. 1999;84:225-33. 67. Leeman MF, McKay JA, Murray GI. Matrix metallopro-
49. Petrowsky H, Sturm I, Graubitz O, et al. Relevance of ki- teínase 13 activity is associated with poor prognosis in
67 antigen expression and k-ras mutation in colorectal colorectal cáncer. J Clin Pathol. 2002;55(10):758-76.
liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2001;27:80-7. 68. Mulcahy HE, Duffy MJ, Gibbons D, et al. Urokinase-ty-
50. Seong J, Chung EJ, Kim H, et al. Assesment of biomar- pe plasminogen activator and outcome in dukes`B colo-
kers in paired primary and recurrent colorectal adeno- rectal cancer. Lancet. 1994;344:583-4.
carcinomás. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45: 69. Yang J, Seetoo D, Wang Y, et al. Urokinase- type plasmi-
1167-73. nogen activator and its receptor in colorectal cancer:in-
51. Schneider HJ, Sampson SA, Cunningham D, et al. Bcl-2 dependent prognostic factors of metástasis and cancer
expression and response to chemotherapy in colorectal specific survival and potential therapeutics targets. In J
adenocarcinomás Br J Cancer. 1997;75:427-31. Cancer. 2000;89:431-9.
52. Buglioni S, D´agnano I, Cosimelli M, et al. Evaluation of 70. Yamaguchi A, Urano T, Goi T, et al. Expression of a
multiple bio-pathological factors in colorectal adenocar- CD44 variant containing exons 8 to 10 is a useful inde-

108 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9 28

03-estado 8/4/05 10:02 Página 109

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DE LOS MARCADORES MOLECULARES EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL Y LA PREDICCIÓN DE RESPUESTA
AL TRATAMIENTO ADYUVANTE

pendent factor for the prediction of prognosis in colo- 74. Popat S, Matakidou A, Houlston RS. Thymidylate synt-
rectal cancer patients. J Clin Oncol. 1996;14:1122-7. hase expression and prognosis in colorectal cáncer: A
71. Kahlenberg MS, Sullivan JM, Dickson-Witmer D, Petre- Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol.
lli NJ. Molecular prognosis in colorectal cancer. Surg 2004;22(3):529-36.
Oncol. 2003;12:173-86. 75. Salonga D, Danenberg KD, Johnson M, et al. Colorectal
72. Dorudi S, Hanby AM, Poulsom R, Northover J, Hart IR. tumors responding to 5-fluorouracil have low gene ex-
Level of expression of E-cadherin mRNA in colorectal presion levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thy-
cancer correlates with clinical outcome. Br J Cancer. midylate synthase and thymidine phsophorylase. Clin
1995; 71:614-6. Cancer Res. 2000;6:1322-7.
73. Johnston PG, Fisher ER, Rockette HE, et al. The role of 76. Van Triest B, Peters G. Thymidylate syntetase: a target
thymidylate synthase expression I in prognosis and out- for combination therapy and determinant of chemothe-
come of adjuvant chemotherapy in patients with rectal rapeutic response in colorectal cancer. Oncology. 1999;
cancer. J Clin Oncol. 1994;12:2640-7. 57:179-94.

29 Clin Transl Oncol. 2005;7(3):101-9 109