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Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo 6. Capítulo 155. Infecciones del

hígado
Chapter · December 2015
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Angel A Escobedo
National Institute of Gastroenterology
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Capítulo 155
INFECCIONES DEL HÍGADO
Dr. C. Enrique Arús , Dra. Licel de los Ángeles Rodríguez Lay, Dr. Pedro Almirall Carbonell,
Dra. Zaily Dorta Guridi, Dr. Angel Arturo Escobedo Carbonell, Dr. C. Enrique Galbán García,
Dra. María Elena González López, Dra. Yadina Martínez Pérez, Dra. María de la Caridad Montalvo Villalba,
Dr. C. Agustin Menardo Mulet Pérez, Dra. Caridad Ruenes Domech, Dra. Ana Luisa Torres González,
Dr. Héctor Vega Sánchez, Dr. C. Eduardo Vilar Gómez
Hepatitis virales Aspectos anatomopatológicos

Las hepatitis víricas son enfermedades infecciosas de las hepatitis virales
del hígado que se caracterizan por necrosis hepato- Las hepatitis causadas por virus hepatotropos son
celular e inflamación. Existe una amplia variedad de capaces de provocar alteraciones anatomopatológicas
virus que pueden causar hepatitis, los primariamente en el hígado que suelen ser comunes y básicas:
hepatotropos, conocidos así porque infectan funda- – Desorganización de los acinos y cordones celulares:
mentalmente al hígado por su marcada afinidad o tro- variación de tamaño y forma del hepatocito.
pismo por este órgano (virus de las hepatitis A, B, D, – Necrosis de hepatocitos: aislada, en focos, confluen-
C y E) y los no primariamente hepatotropos (virus de te, lobulillar y periportal.
Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela zóster y herpes – Degeneración balonizante y acidofila.
simple), que pueden afectar al hígado y ocasionar ma- – Cuerpos apoptoticos dispersos.
nifestaciones clínicas de hepatitis, pero por lo regular – Infiltrado inflamatorio lobulillar y portal (a predo-
infectan primariamente a otros órganos. Las manifes- minio de linfocitos).
taciones clínicas e histológicas causadas por los virus – Hiperplasia de células de Kupffer.
de las hepatitis en general son muy similares, aunque – Colestasis.
algunos tienen sus particularidades muy bien definidas.
Actualmente se reconocen cinco tipos de virus de las Las alteraciones morfológicas de lesión y muerte
hepatitis (Tabla 155.1). celular y las de respuesta inflamatoria, representan las
Tabla 155.1. Características generales diferenciales de los virus de las hepatitis A, B, D, C y E
Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis Virus hepatitis
Característica
A B D C E
Flavivirus
Familia Picornavirus Hepadnavirus Virio de satélite Calicivirus
(pestivirus)
Genoma ARN ADN ARN ARN ARN
Incubación (días) 15 a 45 30 a 180 30 a 180 15 a 150 15 a 60
Trasmisión Fecal-oral Parenteral Parenteral Parenteral Fecal-oral
Hipertransaminasemia en forma aguda Severa Muy severa Muy severa Moderada Severa
Cronicidad No Si Si Si No
Prevención Vacuna Vacuna - - -

Capítulo 155. Infecciones del hígado 1965
lesiones fundamentales que ocurren en el hígado en causantes de las denominadas hepatitis víricas ha con-
las hepatitis causadas por virus hepatotropos, tienen llevado la aplicación de medidas preventivas generales,
un aspecto histológico similar, con pérdida del patrón y la posibilidad de disponer de inmunoprofilaxis pasiva
normal de los cordones celulares, con los hepatocitos y activa. La aplicación de estas medidas ha disminuido
irregulares en forma, tamaño y coloración, que varian de manera espectacular la morbilidad y mortalidad de
en localización y extensión en el lobulillo. estas enfermedades en los países donde se ha podido
Una alteración fundamental del daño celular es el aplicar. Un ejemplo es Cuba donde se han realizado
balonamiento, con los hepatocitos hinchados, redondea- numerosos trabajos con el objetivo de analizar e inter-
dos y citoplasma clarificado y la otra es la necrosis, que pretar las tendencias y los patrones, identificar grupos
se presenta en forma de pérdida aislada de células con de riesgo y determinar los mecanismos de transmisión
la falta del hepatocito en el cordón celular o pérdida de de las hepatitis a todos los niveles. En el caso de las
grupos de hepatocitos distribuidos en focos, por todo el hepatitis virales la notificación obligatoria se inició
lobulillo. La presencia de hepatocitos disminuidos de en 1960 mediante tarjetas de enfermedades de decla-
volumen con el citoplasma acidofilo y núcleo picnótico, ración obligatoria, en las que estaban establecidos el
como hepatocitos en apoptosis, denominados cuerpos reporte individual y detallado de los enfermos agudos
acidófilos, es otra figura de daño celular. La regene- con evidencias clínicas de la enfermedad y el estudio
ración de hepatocitos al mismo tiempo que ocurren de la enzima alanino amino transferasa por encima
las lesiones celulares, aumentan la irregularidad de la de los valores de 12 U. En 1987 se implantó el nuevo
arquitectura del lobulillo. programa de prevención y control de las hepatitis vi-
La respuesta inflamatoria es fundamentalmente a rales, con los objetivos de conocer la participación de
linfocitos y macrófagos, distribuida por todo el lobu-
las hepatitis A, B y no A, no B, dentro de estas, para
lillo, de manera no uniforme, con una mayor acumu-
prevenir y controlar la transmisión de los virus A y B.
lación celular en los focos de necrosis, se observan las
Se estableció la clasificación operacional por tipo a
células de Kupffer aumentadas en volumen y número,
partir de la realización del antígeno de superficie de la
con restos celulares pigmentados en su interior por la
hepatitis B a todo enfermo agudo diagnosticado, con-
necrosis y apoptosis de los hepatocitos. Los espacios
siderando como hepatitis B los que tuviesen resultados
porta con leve a moderado infiltrado linfomonocitario
y ligero edema, en ocasiones con la salida a la lámina positivos. Los resultados del sntígeno de superficie de
limitante del infiltrado linfoide, que puede confundirse la hepatitis B negativos en los enfermos se consideraron
con áreas de necrosis periportal. casos de hepatitis A, sin antecedentes de exposición a
Se pueden presentar otras alteraciones histológicas sangre, productos hemoderivados o presencia de riesgo
como colestasis intracelular y canalicular con diferente parenteral.
intensidad de las lesiones y menos frecuente esteatosis A partir de 1987, en que se clasificó 11,8 % de las
ligera microvacuolar. Desde el punto de vista histoló- hepatitis virales agudas, este indicador se elevó hasta al-
gico no hay diferencias que permitan diagnosticar con canzar en 1993, 86,2 % de los casos diagnosticados, tal
certeza el tipo de virus causante, aunque se describe que es así que por acuerdo del Ministerio de Salud Pública
en la hepatitis A hay mayor daño celular de localización y a sugerencia de la Dirección Nacional de Epidemiolo-
periportal, en la hepatitis B mayor lesión celular cen- gía, se propone que el Laboratorio de Hepatitis Virales
trolobulillar, en la hepatitis C cambios grasos ligeros, del Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí fuese
aumento del número de cuerpos acidófilos, aumento de el Laboratorio de Referencia Nacional para el estudio
los linfocitos intrasinusoidales y menos frecuente daño de las hepatitis víricas.
del epitelio de conductos biliares pero sin su destruc- Otro hecho importante fue la introducción del diag-
ción, en la ocasionada por virus D se describe marcado nóstico de la hepatitis B por el sistema Suma en 1992,
agrandamiento de los hepatocitos con el citoplama con una red de laboratorios que cubre todo el país, y el
microvacuolado con aspecto de morula, las alteraciones de hepatitis C en 1995, que actualmente utiliza sistemas
en la hepatitis E se describen similares a la de la A. de tercera generación.
Las vertientes de la vigilancia de la hepatitis viral
Hepatitis virales en Cuba. en Cuba que incluyen al laboratorio de diagnóstico
virológico son:
Control epidemiológico – Estudio etiológico de brotes de hepatitis viral aguda.
En la actualidad, dado al avance en el conocimiento – Estudio etiológico de casos graves y fallecidos por
de datos epidemiológicos y etiológicos de los virus fallo hepático fulminante.
1966 Parte XIII. Hepatología clínica
– Estudio etiológico de pacientes con hepatitis viral de forma endemo-epidémica presentándose ciclos epi-
aguda, menores de 24 años de edad y detección del démico entre 3 y 5 años. En los últimos años la magni-
antígeno de superficie de la hepatitis B positivo. tud de los picos epidémicos ha presentado tendencia a
– Vigilancia de la incidencia de la hepatitis B aguda. la disminución, si bien las condiciones higiénico-sani-
– Estudio de la eficacia de la vacunación en los hijos tarias no han mejorado de manera ostensible respecto
de madres positivas al antígeno de superficie de la a la segunda mitad del siglo xx.
hepatitis B.
– Vigilancia de la incidencia del anticuerpos del virus de
la hepatitis C en los bancos de sangre de todo el país.
La norma es que las hepatitis evolucionen a la cura-

ción espontánea, pero aproximadamente 0,2 % a 1 % de
las hepatitis pueden evolucionar hacia una insuficiencia
hepática aguda (larvada-fulminante). Solo el virus de la
hepatitis B y el C pueden evolucionar a la cronicidad. El
virus de la hepatitis C es en la actualidad el responsable
de prácticamente todas las hepatitis crónicas de origen
vírico en la población.
La hepatitis por virus de la hepatitis C representa en
la actualidad la máxima preocupación para los hepa- Fig. 155.1. Virus A.
tólogos dado que no existe inmunoprofilaxis pasiva ni
activa. Gracias a las mediadas preventivas adoptadas Como ocurre en los países en desarrollo de endemia
en los bancos de sangre desde 1989, en las unidades elevada, pequeños brotes epidémicos en círculos infan-
de hemodiálisis, al empleo de la eritropoyetina re- tiles, donde asisten niños pequeños, son relativamente
combinante y a otras medidas sanitarias, el riesgo de frecuentes predominando la transmisión interpersonal.
contagio ha disminuido extraordinariamente. El riesgo
Los brotes de transmisión hídrica y por alimentos
en la actualidad queda conferido a la transmisión ver-
contaminados (pastelería mariscos y otros), pueden
tical por madres virus hepatitis C positivas, a posibles
ocurrir de manera ocasional en escuelas y centros
infecciones nosocomiales en el medio hospitalario y a
cerrados (contaminación fecal). Un estudio realizado
casos esporádicos de infección, cuya fuente es difícil
en la década de los 70 del siglo xx evidenció que más
de encontrar. La prevalencia en la infancia se estima
de 80 % de la población a los 15 años de edad tenían
en alrededor de 2 %.
anticuerpos contra el virus de la hepatitis A.
El virus se excreta por las heces durante dos semanas
Hepatitis por virus A antes de que aparezca la ictericia y un periodo semejante
Estructura del virus después de que aparezca la clínica. En los menores de
5 años, una de las etapas de más contagio en zonas de
El virus de la hepatitis A es un pequeño virus de elevada endemia, la hepatitis A suele ser subclínica. La
ARN de cadena sencilla, de 27 nm y resistente al calor, prevalencia en Cuba es de 5 % en la infancia y llega
ácido y éter, que se integra dentro del género heparna- hasta 15 % en la adolescencia.
virus de la familia picornavirus. Este picornavirus (Fig. A partir de 1987, año en que se inicia la clasifica-
155.1) está formado por una poliadenilación 3’, y un ción de las hepatitis virales según tipos, se incrementa
genoma de ARN de sentido positivo rodeado por una el porcentaje de casos clasificados desde 11,8 % hasta
cápside icosaédrica desnuda (no envuelta) que mide alcanzar más de 90 % en la primera década del siglo xxi.
cerca de 28 nm de diámetro. En el terminal 5’ de la hebra Del total de la incidencia de casos agudos de hepatitis
de ARN hay una proteína viral llamada VPg. Solo hay viral le corresponde al virus de la hepatitis A algo más
un serotipo para el virus de la hepatitis A
de 90 %, aunque es probable que alguna proporción
corresponda realmente al virus de la hepatitis E.
Epidemiología
Situación en Cuba Distribución mundial
El virus de la hepatitis A es la causa más frecuente de Es un virus de distribución mundial, típico de la
hepatitis en Cuba, y evoluciona epidemiológicamente niñez, más común en condiciones de hacinamiento y
escasa higiene. La disminución de la incidencia de virus pueden traducirse en una mayor vulnerabilidad en
de la hepatitis A en los países desarrollados se asocia los grupos de más edad y en tasas de morbilidad
con el acceso a agua de buena calidad, a mejoras en la superiores, pues la infección afecta a adolescentes y
higiene ambiental en especial al mejor manejo y trata- adultos, y pueden ocurrir grandes brotes epidémicos.
miento de los desechos humanos y más recientemente, – Zonas con bajos niveles de infección: en los países
en algunos países, a la incorporación de la vacuna contra desarrollados con buen nivel de saneamiento e hi-
el virus de la hepatitis A en los programas de vacunación giene las tasas de infección son bajas. Puede haber
de rutina (Fig. 155.2). morbilidad entre los adolescentes y adultos de los
De acuerdo con patrones epidemiológicos su distri- grupos con mayor riesgo, como los consumidores de
bución se clasifica en tres niveles: drogas inyectables, los hombres homosexuales y las
– Zonas con altos niveles de infección: en los países personas que viajan a zonas de alta endemicidad, así
en desarrollo con condiciones de saneamiento y como en algunas poblaciones aisladas, por ejemplo,
prácticas de higiene deficientes, la mayoría de los comunidades religiosas cerradas.
niños (90 %) han sufrido la infección antes de los
10 años. Los infectados durante la infancia no pa- La hepatitis A se presenta de forma endémica en
decen síntomas visibles. Las epidemias son poco todas las partes del mundo, la incidencia exacta es difícil
frecuentes porque los niños mayores y los adultos de estimar debido a la alta proporción de infecciones
suelen estar inmunizados. En estas zonas las tasas subclínicas. Se considera que al menos 1,5 millones de
de morbilidad sintomática son bajas y los brotes nuevos casos se reportan cada año. Si bien la incidencia
epidémicos son raros. Pequeños brotes se han des- real en los países desarrollados está disminuyendo, la
crito entre homosexuales masculinos por contacto infección es casi universal en los países en desarrollo.
oro-anal. En Estados Unidos 33 % de la población En Cuba, el virus de la hepatitis A es el principal
general muestra algún signo serológico de que ha responsable de hepatitis aguda viral. Sus tasas de inci-
tenido infección por el virus de la hepatitis A. dencia históricas en décadas anteriores fueron elevadas,
– Zonas con niveles intermedios de infección: en los por lo regular con cifras superiores a 100 por cada
países en desarrollo, los países con economías en 100 000 habitantes. No obstante, en el último quinque-
transición y las regiones con niveles desiguales de nio su incidencia ha mostrado un descenso considerable
saneamiento, los niños suelen eludir la infección y llegó a 5,0 en el 2012.
durante la primera infancia. Paradójicamente, esas El virus de la hepatitis A es un patógeno fecal-oral y
mejoras de la situación económica y del saneamiento la transmisión se asocia particularmente con la comida
Fig. 155. 2. Distribución geográfica de la infección por virus de la hepatitis A.

contaminada con heces y agua (Fig. 155.3). El marisco fuente común se originan por contaminación de agua
es especialmente notorio como un vehículo para la o alimentos. En Estados Unidos se han documentado
propagación del virus de la hepatitis A. La infección es algunos brotes vinculados al uso de drogas inyectables.
muy común en condiciones de hacinamiento y malas Aunque raros se han notificados casos de transmisión
condiciones sanitarias, instituciones para discapacitados por transfusión de sangre y concentrados de factores de
mentales son particularmente vulnerables. la coagulación, probablemente obtenidos de donantes
en periodos virémicos.
El periodo de incubación es de 15 a 50 días, prome-
dio de 28 a 30 días.
En el periodo de transmisibilidad la infectividad
máxima ocurre durante la segunda mitad del periodo
de incubación y continúa algunos días después del
inicio de la ictericia (o en fase de incremento de amino
transferasas en casos anictéricos). Se ha documentado,
en algunos niños y lactantes, la excreción del virus en
las heces hasta por un máximo de 6 meses.
Susceptibilidad y resistencia
Fig. 155.3. Vías de transmisión del virus de la hepatitis A.
La susceptibilidad es general. El comportamiento
Muchos brotes transmitidos por los alimentos puede de la enfermedad en los lactantes y niños pequeños
atribuirse a la falta de higiene en los manipuladores de es muy leve y los casos anictericos predominan. La
alimentos infectados que diseminan el virus durante el infección en adultos y personas de mayor edad suele
periodo de incubación. La fuente del brote a menudo ser clínicamente más importante.
se remontan a los alimentos crudos o alimentos que Los principales factores de riesgo incluyen:
se han manipulado de manera incorrecta después de – Contacto cercano con niños menores que asisten a
la cocción. Hasta hace poco, alrededor de 50 % de los guarderías y adultos mayores en asilos.
adultos jóvenes en el Reino Unido tenían evidencia de – Convivir con un paciente con hepatitis.
infección previa, pero como en el caso de otros países – Relación sexual que condiciona la diseminación
industrializados, la incidencia está disminuyendo rá- fecal-bucal del virus a través del contacto buco-anal.
pidamente y la hepatitis A se está convirtiendo en una – Viajes a otras zonas de alta endemicidad ocasional-
enfermedad de adultos jóvenes, más que los niños de mente grave.
estos países.
Medidas preventivas, control epidemiológico
La hepatitis por virus A es frecuentemente adquirido
del paciente y de brotes epidémicos
por los viajeros procedentes de zonas donde la infección
por el virus de la hepatitis A es de baja prevalencia a – La notificación de los casos es obligatoria.
un área donde es hiperendémica. – En los últimos años la Organización Mundial de la
Salud recomienda incluir el empleo rutinario de la
Reservorio vacuna contra el virus de la hepatitis A en los pro-
Los seres humanos son el único reservorio para el gramas de inmunización de los países en desarrollo,
virus de la hepatitis A en raras ocasiones se ha detectado si bien solo unos pocos países lo han incluido. Una
en Chimpancés y otros primates no humanos, pero su dosis de la vacuna contra el virus de la hepatitis A
importancia en la transmisión de la infección al hombre dentro de las dos semanas posteriores al contacto con
no es importante. Distribución Mundial el virus tiene efectos protectores, por lo que puede
ser utilizada en el control de brotes epidémicos, no
Modo de transmisión obstante, para garantizar una protección vacunal a
De una persona a otra por vía fecal-oral. El agente más largo plazo se deben administrar de dos a tres
infeccioso está presente en lasheces y la carga viral llega dosis
a su máximo en una o dos semanas antes del comienzo – Educación de la población para lograr buen sanea-
de los síntomas. miento e higiene personal, con atención especial al
De manera general ocurren casos por contacto lavado meticuloso de las manos y a la eliminación
interpersonal con personas infectadas. Los brotes de sanitaria de las heces.
– Tratar apropiadamente el agua y contar con sistemas a los demás manipuladores del establecimiento. El
adecuados de distribución y de eliminación de aguas ofrecimiento de gammaglobulina estándar puede
servidas. considerarse si los manipuladores de alimentos
– Las administraciones de los centros de asistencia participaron en la preparación de alimentos que no
diurna debe insistir en las medidas que permitan fueron bien cocidos, si se observan deficiencias en
reducir al mínimo la posibilidad de transmisión fe- la higiene personal y si la inmunoglobulina puede
cal-oral, inclusive el lavado minucioso de las manos administrarse en el término de dos semanas después
antes de comer. Si en un centro han aparecido uno de la última exposición.
o más casos de hepatitis A, es necesario valorar la • Deben hacerse esfuerzos especiales para mejorar
aplicación de inmunoglobulinas estándar al personal las prácticas de saneamiento e higiene, y eliminar
asistencial y a los niños atendidos. También hay que la contaminación fecal de los alimentos y el agua.
considerar su administración a los contactos del nú- • En los brotes concentrados en instituciones se
cleo familiar de los niños de dos años o menores, que puede justificar la profilaxis en masa con inmu-
acuden a los centros donde han ocurrido los brotes y noglobulina.
se hayan identificado casos en tres o más familias.
– A las personas que viajan a zonas muy endémicas, que Patogenia
incluyen África, el Oriente Medio, Asia y América El virus se une a un receptor que se encuentra en la
Central y del Sur, se les debe administrar la vacuna. superficie de los hepatocitos y en algunas otras células.
– Cocer a temperaturas elevadas durante 4 min los El receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (havcr-1)
alimentos (ostras almejas y otros crustáceos) obte- tiene un ectodominio que contiene una región N-termi-
nidos de zonas contaminadas, antes de consumirlos. nal de tipo inmunoglobulina rica en cisteina, continuada
– Eliminación sanitaria de las heces, la orina y la por una región de tipo mucina que se extiende desde la
sangre de los enfermos. primera hasta más allá de la superficie celular. La región
– Inmunización de contactos: vacunación, si es posible de tipo inmunoglobulina se requiere para la unión del
de los contactos intradomiciliarioso escolares (mis- virus de la hepatitis A. El virus se fija a un receptor de
ma aula) de un caso, antes de las dos semanas de la célula hepática penetra en su citoplasma donde se
notificado el caso índice. Si no se dispone de vacuna replica usando una ARN polimerasa ARN dependiente
se recomienda aplicar inmunoglobulinas por vía in- codificada por el mismo virus, posteriormente sale del
tramuscular a razón de 0,02 mL/kg de peso corporal, hígado a través de la bilis hasta las heces. Seguida de
para la inmunización pasiva, tan pronto sea posible una infección, el sistema inmune produce anticuerpos
después de la exposición, pero en el término de dos en contra del virus de la hepatitis A y le confiere inmuni-
semanas a todos los contactos del hogar y sexuales. dad alapersona contra futuras infecciones (Fig. 155.4).
En los centros de atención diurna hay que aplicar la
inmunoglobulina a todos los contactos de la sala de
clases. La inmunoglobulina no está indicada para los
contactos en la situación común que tiene lugar en
oficinas, escuelas o fábricas.
– Investigación de los contactos y de la fuente de in-
fección: búsqueda de casos que pasaron inadvertidos
y conservación de la vigilancia de los contactos en el
hogar del enfermo o en un brote proveniente de una
fuente común, de las personas expuestas al mismo
riesgo.
– Tratamiento específico: ninguno, pero encaso de
epidemia:
• Identificar el modo de transmisión por investigación
epidemiológica, es decir, si fue de persona a persona
o por un vehículo común, y detectar a la población
expuesta a un mayor peligro de infección. Elimi-
nación de cualquier fuente común de infección. Si
la hepatitis A se identifica en un manipulador de Fig. 155.4. Virus de La hepatitis A mostrado por microscopia
alimentos, hay que administrar inmunoglobulina electrónica.
Los cambios patológicos son comunes a todos los paciente, pero por lo general dura de 30 a 45 días.
tipos de hepatitis viral, con necrosis de las células del • Fase de convalecencia: los órganos afectados
parénquima y la inflamación periportal. Pocas veces hay retornan paulatinamente a la normalidad, esta
necrosis masiva en los casos de hepatitis fulminante. fase se extiende desde la desaparición de la
El virus de la hepatitis A no es citopático en cultivos. ictericia y el resto de los síntomas hasta la total
Estudios en seres humanos no muestran necrosis hepa- recuperación clínica, bioquímica y serológica.
tocítica difusa. Los mecanismos inmunes para explicar Por lo regular ocurre entre una a cuatro semanas,
la patogenia están relacionados con el daño celular que pero algunos casos pueden extenderse y por lo
se provoca por respuesta inmune mediada por células, regular se logra la recuperación definitiva antes
mientras que los anticuerpos circulantes limitan la di- de los cuatro a seis meses.
seminación del virus. Los linfocitos T atraídos por el – Anicterica: no existe ictero, pero sí el resto de las
virus de la hepatitis A conectan con las células infecta- manifestaciones clínicas compatibles con una he-
das y desencadenan la inmunopatogenia. Los linfocitos patitis aguda.
TCD8+ median el daño celular hepático y las células – Formas atípicas: las más comunes incluyen la coles-
asesinas lisan las células hepáticas en cultivos. tásica que se caracteriza por una ictericia obstructiva,
severa, con prurito, coluria y acolia, que puede suele
Diagnóstico clínico prolongarse hasta 12 semanas y en los casos prolon-
gados hasta 29 semanas, el patrón bioquímico carac-
La hepatitis por virus A es una enfermedad aguda o terístico es una marcada elevación de la bilirrubina,
subclínica con manifestaciones variadas, autolimitada fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa,
y leve. La edad de presentación es determinante de se- por lo regular las amino transferasas luego de una ele-
veridad. La relación entre la forma anictéricos/ictérica vación inicial marcada, descienden y se mantiene por
es de 12:1 a 1:3,5 y en más de 90 % de los casos en debajo de 500 U/L, la recuperación ocurre sin dejar
menores de 5 años son silentes. secuelas. Otra de las formas atípicas es la recidivante,
Existen diferentes formas clínicas de presentación las formas bifásicas se reportan en 6 % a 10 % de los
de la enfermedad: casos, pueden también ser polifásicas, después de un
– Inaparente: es asintomática, se reconoce la enferme- periodo inicial de hepatitis aguda (alrededor de un
dad a través de la detección de diferentes anormali- mes) le sigue una remisión que puede durar hasta 15
dades por haber estado expuestos a la enfermedad semanas con normalización de las amino transferasas,
y sometidos a vigilancia, por lo regular las amino luego reaparecen los síntomas que pueden ser más o
transferasas están elevadas. menos severos que el cuadro inicial, se elevan brus-
– Clásica: se presenta en más de 90 % de los casos y camente las amino transferasas hasta alcanzar niveles
se caracteriza por tres fases fundamentales: superiores a 1 000 U/L. Se describe una tercera forma,
• Fase prodrómica: los pacientes refieren cuadro la hepatitis con componente autoinmune que se da
leve de decaimiento, febrícula o fiebre elevada, como consecuencia de la formación de inmunocom-
escalofríos, cefaleas leves, malestar general, fa- plejos, más frecuentes en la hepatitis por virus B, en
tiga, pérdida de apetito, vómitos y dolor abdomi- la A son muy raras, incluye urticaria y otras erup-
nal, visión u olfación de alimentos que provoca ciones cutáneas, rash evanescente (14 %), artralgias
náuseas. Un modo atípico muestra diarrea, tos, (11 %), artritis, erupción maculopapilar eritematosa
rinorrea o artralgias, urticaria sin colestasis o en las extremidades bajas, manifestación cutánea
clínicamente parecida a un cuadro gripal. Ocurre de vasculitis, con o sin manifestaciones purpuricas
entre los días uno a siete del inicio de la ictericia. y crioglobulinemia. Puede manifestarse como un
• Fase de estado o ictérica: aparición de la colo- síndrome nefrotico o una glomerulonefritis membra-
ración amarilla de piel y mucosa (ictericia en noproliferativa por depósito de inmunocomplejos.
50 %), aumento de tamaño del hígado, dolor a Por último, la forma prolongada se refiere a los casos
su palpación, coluria, acolia-hipoacolia. En este que de forma atípica se prolonga su cuadro clínico
periodo, a excepción de la anorexia que puede y de laboratorio más allá de cuatro meses, hasta 12
persistir, el resto de los síntomas prodrómicos meses o más tiempo. Ocurre de forma rara, por lo
mejoran o desaparecen. Puede existir esple- general el apetito es adecuado, pero persisten el
nomegalia y linfadenopatias cervicales. Puede malestar, la laxitud y la fatiga. Esta forma constituye
aparecer un rash transitorio en esta etapa. La una prolongación en la duración de la fase aguda de
duración es variable de acuerdo con la edad del la enfermedad.
Complicaciones La fosfatasa alcalina suele elevarse hasta tres veces

por encima del límite superior de la normalidad.
Las complicaciones pueden ser hepáticas o extra-
Por lo regular no existe repercusión hematológica
hepáticas
excepto en las formas complicadas que se acompa-
Hepáticas ñan de anemia de tipo hemolítica o aplásica o en las
colestásicas donde existe prolongación del tiempo de
Insuficiencia hepática aguda protrombina que se corrige con la administración de
Se desarrolla en 0,01 % a 0,3 % de los casos, se vitamina K.
instaura en la evolución del cuadro y se caracteriza La determinación de marcadores serológicos vírales
por agravación del íctero, reducción progresiva del es de gran importancia para definir la etiología.
tamaño del hígado, ascitis, trastornos hemorragiparos
Marcadores virales
y alteraciones nuerosiquiátricas. Puede tener una buena
supervivencia hasta 67 % comparado con otras etiolo- – Directo: ARN en heces, suero e hígado, solo por
gías, siempre que no se asocie a complicaciones como técnicas especiales, difícil por sus concentraciones
edema cerebral, fallo renal, respiratorio, cardiovascular mínimas
o alteraciones metabólicas. La coexistencia de hepatitis – Indirecto: determinación de inmunoglobulinas, IgM
A en pacientes portadores de virus de la hepatitis C o hasta seis meses, IgG confiere inmunidad a largo
B pueden ser más severas y hasta fatales. El trasplante plazo.
hepático puede ser la solución definitiva en los casos El diagnóstico se hace detectando en el suero el
que se sospeche irrecuperabilidad del fallo hepático. anticuerpo del tipo IgM contra este virus (antivirus de
Hepatitis autoinmune la hepatitis A IgM), positivo en el 99 % de los casos
al inicio de esta enfermedad, con un pico durante el
Ocurre en personas con una predisposición genética
primer mes y permanece en el suero durante cuatro a
donde la infección desencadena el desorden inmuno-
seis meses y en ocasiones pueden declinar los valores
lógico actuando como detonador de la enfermedad hasta un año.
autoinmune. Aparecen autoanticuerpos y defectos en Cuando disminuyen los niveles de antivirus de la
la respuesta inmunológica. hepatitis A IgM, progresivamente aumentan los títulos
Extrahepáticas de anticuerpo IgG, y este probablemente persista de
por vida, una prueba negativa para la determinación de
Las complicaciones extrahepáticas son las rela- anticuerpos totales excluye el diagnóstico de infección
cionadas fundamentalmente con el depósito vascular por hepatitis A (Fig. 155.5).
de inmunocomplejos e incluyen el síndrome de Gui- Cuando existe un segundo episodio de hepatitis A
llain-Barre, meningitis aséptica, meningoencefalitis, se alteran de nuevo las pruebas inmunoquímicas, el
mielitis, anemia aplásica, anemia hemolítica, pancreati- anticuerpo IgM se presenta en títulos altos y los títulos
tis, miocarditis, pericarditis, nefritis intersticial, purpura de anticuerpos IgG se hacen crecientes después de la
trombocitopenica, crioglobulinemia, entre otras. semana seis de evolución.
La severidad y expresión clínica de las complica-
ciones depende en gran medida del virus y del estado
inmunológico del huésped.
Exámenes complementarios
El diagnostico clínico es complementado por los
estudios bioquímicos, hematológicos y serológicos.
Las amino transferasas aumentan por encima de diez
veces su valor normal, frecuentemente con valores entre
800 U/L y 1 000 U/L, luego disminuyen paulatinamente
hasta la total recuperación en un periodo por lo regular
inferior a seis meses.
La bilirrubina se eleva de forma importante, mayor
aun en la forma colestásica, fundamentalmente la frac-
ción conjugada. Fig. 155.5. Evolución serológica de la hepatitis A.
Existen varios métodos para determinar los anti- Tratamiento

cuerpos, pero se deben utilizar los más sensibles o de
El tratamiento se basa en la aplicación de medidas
tercera generación como el radioinmunoensayo o el
generales y la inmunoprofilaxis activa y pasiva.
inmunoensayo enzimático.
Medidas generales
Diagnóstico histológico
– Dieta: no existe régimen dietético especifico, no es
Es importante destacar que la hepatitis aguda por necesario las dietas hipercaloricas e hiperproteicas,
virus de la hepatitis A no evoluciona a la cronicidad, la dieta es normal, equilibrada, según la tolerancia
por lo tanto, no es indicación realizar biopsia hepática, del paciente.
a menos que se sospeche coexista otra enfermedad – Reposo: el reposo estricto no es necesario, ya que no
hepática que no se haya diagnosticado previamente. existe evidencia sobre sus efectos en la recuperación,
Las características morfológicas generales son comu- en el periodo sintomático debido a la presencia de
nes a todos los virus, no obstante, a modo de resumen astenia prácticamente el paciente lo exige volviendo
existe: degeneración hepatocelular con necrosis focal a sus actividades normales cuando desaparecen los
de las células hepáticas, infiltración de mononucleares síntomas. En la fase asintomática no hay que limitar
(linfocitos y células plasmáticas) en espacios porta la actividad física, la deambulacion precoz no retrasa
y parénquima, proliferación de células de Kupffer y la recuperación ni origina ningún otro trastorno.
regeneración hepatocelula, las lesiones predominan – Tóxicos: se debe proscribir el alcohol en la enfer-
en el parénquima y afectan todos los lobulillos. Entre medad aguda,así como en la convalecencia hasta
estos cambios morfológicos existen algunos que per- la normalización total de la bioquímica, debido a
miten sugerir hepatitis secundaria a virus A como son la hepatotoxicidad que implica el etanol. Se reco-
la necrosis en la zona I del ácino hepático y la colesta- mienda abstinencia entre 30 y 180 días. Las drogas
sis, sin embargo, no son exclusivos al virus al que se hepatotóxicas deben prohibirse y la utilización de
asocian, y existen otros agentes etiológicos diferentes medicamentos por el paciente solo deben ser los
al virus, como los medicamentos, que pueden generar necesarios e imprescindibles. Pueden utilizarse
una imagen indistinguible a la hepatitis viral aguda. analgésicos, de preferencia el paracetamol a dosis
generosas y exceptuar los que provocan toxicidad
Diagnóstico diferencial como los antiinflamatorios no asteroideos. Los an-
Se deben tener en cuenta la historia de ingesta de ticonceptivos orales deben suspenderse. En caso de
bebidas alcohólicas o de medicamentos hepatóxicos y ser necesario antibióticos se prefieren los que tienen
en ocasiones la mezcla de ambos como sucede con el excreción renal.
paracetamol.
Antecedentes familiares de enfermedades hepáticas Inmunización pasiva
que hace sugerir enfermedades metabólicas de origen La inmunoglobulina de reservorio o gamaglobulina
genético como la enfermedad de Wilson (realización actualmente tiene importancia en la profilaxis contra
de estudios séricos de ceruloplasmina y cobre). virus de la hepatitis A para viajeros, fuerzas de paz,
Estados de inmunosupresión como el sida que militares y contactos.
predispone a infecciones como el citomegalovirus y el La inmunización pasiva/activa resulta a partir del
herpes simple. Estas enfermedades se pudieran detec- uso de inmunoglobulinas en el contexto de la posex-
tar a través de la búsqueda de antígenos y anticuerpos posición, es útil para prevenir la diseminación de casos
específicos para cada infección. en brotes pequeños o cerrados (Tabla 155.2).
Criterios de curación Inmunización activa
El virus de la hepatitis A no produce estado de porta- Se han aprobado dos vacunas del virus de la hepatitis
dor ni hepatitis crónica, por lo que en la mayoría de los A inactivado para su uso, las vacunas que recibieron
casos su evolución natural es a la curación, los criterios licencias son de cepas de cultivo en células. Son seguras
para establecer la curación son la desaparición de los y muy inmunogénicas. Ambas vacunas crecen en célu-
síntomas, normalización de las amino transferasas y la las RMC-5 purificadas, inactivadas en formalina con
aparición de IgG antivirus de la hepatitis A total que aldehido de adyuvante: efectivas en dos semanas en una
confiere inmunidad. dosis intramuscular con 97 % a 100 % de efectividad.
Tabla 155.2. Recomendaciones profilaxis posexposición del virus hepatitis A

Edad años Tiempo exposición Profilaxis recomendada
Todas Menos de dos semanas desde la exposición Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg
Todas Más de dos semanas desde la exposición Ninguna
Mayor de 2 Más de dos semanas desde la exposición y con probabilidad de Inmunoglobulinas, 0,02 mL/kg + vacuna
reexposición
Menor de 2 Menos de dos semanas desde la exposición o para la profilaxis Inmunoglobulinas, 0,06 mL/kg cada
preexposición cinco meses durante el periodo de exposición
Mayor de 2 Más de dos semanas desde la exposición, pero son probables Vacuna
reexposiciones
Se puede repetir a los 6 a 12 meses si se espera 10 años, una dosis de 1 mL de refuerzo se recomienda
reexposición, con una protección 10 a 30 años. entre 6seis a 12 meses después de la dosis inicial. Ha-
Los títulos obtenidos con refuerzos son muy eleva- vrix no se debe dar a las personas con graves infecciones
dos, pero menores a los conseguidos tras la infección febriles. En pacientes en hemodiálisis y en inmunocom-
natural. prometidos, los títulos de anticuerpos adecuados no se
En Estado Unidos en 1995 se puso a la venta una puede obtener después de la inmunización primaria y,
vacuna contra la hepatitis A, en la actualidad se cuenta por lo tanto, tales pacientes pueden requerir la admi-
con esta vacuna preparada con antígeno viral inactiva- nistración de dosis adicionales de la vacuna. Havrix
do, su eficacia aproximada es de 97 % con tres dosis; se puede aplicar con la vacuna recombinante contra la
en adultos las dosis recomendadas son dos, ambas de hepatitis B y es poco probable que ocurra interferencia
1 440 ELU (1 mL), la vacuna se debe administrar in- con otras vacunas inactivadas o vivas. A pesar de los
tramuscularmente en el brazo (deltoides) al inicio. La riesgos en el embarazo son probablemente insignifican-
segunda dosis se debe dar de 6 a 12 meses más tarde, tes, la vacuna no se recomienda durante el embarazo a
no se conoce con certeza la duración de la inmunidad, menos que exista un riesgo claro de hepatitis A.
se piensa que es por más de 10 años, la vacuna es dis- Las reacciones adversas son leves y se limitan a los
tribuida bajo el nombre de Havrix (VAQTA). primeros días después de la vacunación. Las quejas más
Havrix (SmithKline Beecham) es una vacuna in- comunes son dolor, eritema e induración en el sitio de
activada con formaldehído preparado a partir de virus inyección.
de la hepatitis A HM 175 crecido en células diploides Se recomienda administrar la vacuna a estos grupos:
humanas. Está disponible en jeringas precargadas que – Viajeros a zonas endémicas.
contienen una suspensión turbia, blanca. Cada dosis – Niños que asisten a guarderías.
de 1 mL contiene no menos de 720 unidades inmu- – Trabajadores y residentes de instituciones para
noensayo enzimático de la hepatitis viral, una proteína retrasados mentales.
absorbida en adyuvante de hidróxido de aluminio. La – Adictos a drogas intravenosas.
vacuna se recomienda para las personas con mayor – Manipuladores de alimentos.
riesgo de infección. – Homosexuales.
Esto incluye a los que viajen o viven en áreas de – Pacientes con enfermedades crónicas del hígado.
endemicidad media o alta. Otros grupos de alto riesgo – Trabajadores de alcantarillado.
incluyen los últimos contactos cercanos de personas
Pronóstico
infectadas y los contactos potenciales de casos como el
cuidado de niños o trabajadores de la salud. En el caso El virus no permanece en el cuerpo después de que
de contacto, la inmunoglobulina debe ser administrada la infección desaparece.
simultáneamente con Havrix en sitios diferentes. Ha- Más de 85 % de las personas con hepatitis A se
vrix se aplica intramuscular y el régimen consta de dos recuperan en un periodo de tres meses y casi todos los
dosis de 1 mL de vacuna separadas dos semanas a un pacientes se recuperan dentro de un periodo de 6 meses.
mes de diferencia y proporciona anticuerpos antivirus Hay un bajo riesgo de muerte, generalmente entre
de la hepatitis A durante al menos un año. Con el fin los ancianos y personas con enfermedad hepática
de obtener una inmunidad más persistente de hasta crónica.
Hepatitis por virus B

Estructura del virus
El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de
los hepadnavirus. Los hepadnavirus infectan preferen-
temente hepatocitos, aunque se han detectado pequeñas
cantidades de ADN viral en riñón, páncreas y en células
mononucleares. El virión completo, también llamado
partícula de Dane, tiene un diámetro aproximado de
42 nm. Se compone de una envoltura o cubierta formada
por proteínas sintetizadas por el genoma viral (antíge-
nos de superficie) y moléculas lipídicas derivadas del
huésped, y una partícula central o core, compuesta por
las proteínas de la nucleocápside, el genoma viral y un
complejo polimerasa (Fig. 155.6). El virus de la hepa- Fig. 155.6. Estructura del virus de la hepatitis B.
titis B también genera partículas esféricas de 20 nm a
22 nm o filamentosas, que solo contienen proteínas de la
envoltura y que, por tanto, no son infecciosas al no con- Epidemiología
tener genoma viral. Curiosamente, estas partículas son El virus de la hepatitis B es un virus de transmi-
mucho más numerosas que los viriones, normalmente sión hemática. Se introduce en el cuerpo mediante la
en una proporción que varía entre 1 000/1 y 10 000/13. exposición directa a la sangre y a través del contacto
El genoma del virus de la hepatitis B es una cadena sexual. La proporción de adultos infectados con el vi-
circular incompleta de ADN de doble hélice, de apro- rus de la hepatitis B que se convierten en portadores y
ximadamente 3 200 pares de bases. Contiene cuatro permanecen infectados durante más de seis meses es de
secuencias de lectura parcialmente solapadas que codi- menos de 5 %. Para quienes se infectan con el virus de
fican las proteínas de la envoltura (región preS-S), del la hepatitis B en el nacimiento o en la primera infancia,
core (región precore-core; preC-C), de la polimerasa el riesgo de convertirse en portadores del virus puede
y de las proteínas X. La región preS-S codifica los tres alcanzar el 90 %.
antígenos de superficie (S, preS1, preS2) a través de tres Se calcula que existen 350 millones de personas
codones de inicio diferentes. La proteína más abundante infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis B
es la proteína S de 24 kD, conocida como el antígeno de a escala mundial, de las cuales 25 % termina sufriendo
superficie de hepatitis B (HBsAg). La proteína pre-S1 graves daños hepáticos. El virus de la hepatitis B es el
ha sido implicada en la unión del virión al hepatocito causante de hasta 80 % de los casos de cáncer de hígado
y en su liberación de la célula infectada. La secuencia en todo el mundo. En el 2006 los Centros para el Control
preC-C se traduce finalmente en dos proteínas, depen- y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos
diendo del codón de inicio: el antígeno e de hepatitis calcularon que 46 000 estadounidenses se infectaron
B (HBeAg), que se secreta a la sangre, y la proteína con el virus de la hepatitis B y que entre 1 millón y 1,4
del core de hepatitis B (HBcAg). Todavía no se sabe millones de personas tienen infección crónica con el
cuál es la función del HBeAg ya que no forma parte virus de la hepatitis B. Otro reporte en Canadá calcula
de la estructura del virión y no parece necesario para la que cada año se infectan al menos 5000 canadienses con
replicación viral, tal y como se demuestra al cultivar con el virus de la hepatitis B y que hay alrededor de 240 000
éxito en el laboratorio cepas mutantes que no producen canadienses tienen la infección crónica. Los asiáticos
HBeAg. Además, la aparición de estas cepas mutantes, y los inmigrantes de otras zonas del mundo donde la
llamados pre-core, es frecuente en las personas con hepatitis B es endémica muestran tasas de infección
enfermedad por virus de la hepatitis B. La proteína X más elevadas, la mayoría se infecta al nacer o en los
es un potente activador transcripcional de muchos pro- primeros años de su infancia (transmisión vertical).
motores, entre los que se incluyen varios oncogenes de Casi todos los afectados por el virus de la hepatitis B
las células infectadas o del propio virus de la hepatitis están libres de síntomas y llevan una vida normal. Sin
B. La proteína X es imprescindible para la replicación embargo, cerca de 25 % de los casos pueden evolucio-
y diseminación in vivo del virus de la hepatitis B, y nar a formas avanzadas de la enfermedad tales como
se ha implicado en la patogenia del hepatocarcinoma. la cirrosis hepática y el cáncer de hígado. En los casos
graves, la hepatitis B puede ocasionar insuficiencia B están asintomáticos y el daño hepático es muy peque-
hepática y resultar mortal. Existe una vacuna eficaz ño, incluso cuando la replicación es alta y mantenida
para prevenir el virus de la hepatitis B. También hay a lo largo del tiempo. En la actualidad se cree que el
distintos tratamientos que pueden reducir o detener la daño hepático es consecuencia, fundamentalmente, de
progresión de la enfermedad. la intensidad de la respuesta inmune del organismo
Aunque se ha avanzado en la generación de antivi- frente a los antígenos virales. Solo en algunos pa-
rales orales a partir del conocimiento de la pandemia cientes inmunodeprimidos tras el trasplante hepático,
provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana que desarrollan una forma particular de hepatitis de
tipo 1, las armas terapéuticas para la erradicación del evolución rápida se admite que, al menos en parte, el
virus de la hepatitis B son aún insuficientes. En la actua- daño es citopático directo. Esto parece deberse a la
lidad no existe un tratamiento para el estado de portador altísima replicación viral y el cumulo de gran cantidad
inactivo, la prevención es el único medio efectivo para de proteínas del virus en los hepatocitos.
combatir este terrible mal. La administración pasiva de
inmunoglobulinas o la vacunación masiva específica Patogenia viral
contra la hepatitis B constituyen métodos eficaces y El virus de la hepatitis B consta de varios genotipos
seguros para prevenir la infección por virus B, sin em- o cepas diferentes que se denominan con letras de la A
bargo, aún existen países del tercer mundo en que las a la H. Los distintos genotipos del virus de la hepatitis
coberturas de vacunación a la población son escasas. B están asociados a niveles específicos de replicación
En Cuba, en la década de los 80, la hepatitis B cons- viral, progresión de la enfermedad hepática y eficacia
tituía un importante problema de salud, por lo que se terapéutica. En Estados Unidos, pueden encontrarse
trabajó con el propósito de producir una vacuna para los genotipos A (35 %), B (22 %), genotipo C (31 %)
establecer un programa de vacunación masiva como y D (10 %). La prueba para determinar el genotipo del
lo preconizaba al Organización Mundial de la Salud, virus de la hepatitis B está cada vez más extendida,
con el objetivo de prevenir y controlar la enfermedad. ya que ciertos genotipos responden mejor que otros a
Esta decisión resultó un gran reto científico para el algunos medicamentos, por ejemplo, los genotipos A y
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de La B pueden responder mejor al tratamiento con interferon
Habana, que logró elaborar un producto vacunal por que los que los genotipos C y D.
métodos recombinantes, cuya evaluación comenzó en
Los investigadores están observando, además, que
1989 con la aplicación del candidato vacunal en adultos
las mutaciones víricas o el riesgo de daño hepático
para medir su seguridad e inmunogenicidad. A partir
pueden depender del genotipo que tenga cada persona.
de 1992 la vacuna pasó a formar parte del programa
nacional de inmunización para todos los recién nacidos
Historia natural de la infección
del país y se implementó la vacunación a diferentes
grupos poblacionales y de riesgos, y ya en 2008 se La historia natural de la infección por virus de la
habían vacunado más de cuatro millones de cubanos y hepatitis B es muy heterogénea y depende de la inte-
la población menor de 27 años quedó vacunada con- racción entre factores virales, del huésped y factores
tra la hepatitis B, todo lo que permitió interrumpir la ambientales. Cuando el virus de la hepatitis B infecta
transmisión de la hepatitis B aguda en niños menores a una persona susceptible, el virus penetra en el hepa-
de 15 años a partir del 2000. La implementación del tocito y su ADN se integra en el ADN hepatocitario
programa de vacunación desde la década de los 90 transformándose en una forma de ADN covalente,
permitió una drástica reducción de la incidencia de la circular y cerrado (ADN ccc). El ADN ccc se trans-
hepatitis B aguda en la población general. cribe en el núcleo del hepatocito formando ARN que
La hepatitis por virus de la hepatitis B en estos posteriormente se traduce en el citoplasma formando
momentos se puede considerar excepcional, y solo nuevas partículas virales. Así el ADN ccc sirve de
puede verse en niños que no han sido vacunados con molde para la formación de nuevos virus que infectan
el antivirus de la hepatitis B al nacer. nuevos hepatocitos y permanece siempre en el núcleo
del hepatocito hasta que este sea destruido. La repli-
Patogenia cación del virus B no es directamente citotóxica para
En condiciones normales, el virus de la hepatitis las células. Esto explica el hecho de que a pesar de la
B no es directamente citotóxico para los hepatocitos. alta replicación viral los portadores de virus B pueden
Muchos pacientes infectados por el virus de la hepatitis estar asintomáticos y presentar daño hepático mínimo.
Durante la replicación viral se expresan varios antí- durante el tiempo de espera, y de 2 % a 8 % desarrollan
genos en el interior del hepatocito, algunos se expresan carcinoma hepatocelular.
en la membrana celular (HBcAg) y otros se liberan Para un correcto entendimiento de la patogenia y
como partículas circulantes al torrente sanguíneo las diferentes fases de la hepatitis viral tipo B, se debe
(HBsAg y HBeAg). El sistema inmunitario del huésped profundizar en el conocimiento e interpretación de los
reconoce estos antígenos como extraños y desencadena marcadores serológicos de la infección por virus B:
una respuesta inmune. Por un lado, se activa una res- – HBsAg: infección aguda y crónica.
puesta Th1 que activa los linfocitos CD-8 y la forma- – HBeAg: altos niveles de replicación viral e infecti-
ción de factor de necrosis tumoral alfa lo que provoca vidad.
la destrucción de los hepatocitos infectados. Por otro – Anti HBeAg: bajos niveles de replicación viral e
lado, se activa la respuesta Th-2 donde los linfocitos B infectividad.
producen anticuerpos frente a distintos antígenos que – IgM anticore (HBcAg): infección reciente o agudi-
neutralizan los virus circulantes evitando la infección zación.
de nuevos hepatocitos. – IgG anticore (HBcAg): infección resuelta o crónica.
Si la respuesta inmune es eficaz se destruyen todos – Anti HBsAg: inmunidad a la infección.
los hepatocitos infectados y se consigue la resolución – ADN del virus de la hepatitis B cualitativo: infección
de la infección. Si por el contrario la respuesta inmune viral.
no es suficiente la infección se cronifica evolucionando – ADN del virus de la hepatitis B cuantitativo: niveles
en cinco fases (Fig. 155.7). de replicación viral.
Una vez que la persona adquiere la infección, esta
se comporta diferente dependiendo de la edad en la La hepatitis crónica por virus B aparece cuando la
que fue adquirida. Se plantea que los pacientes que se infección se prolonga más allá de los seis meses. De
infectan durante la etapa prenatal y escolar, la resolu- acuerdo con el antígeno E se puede dividir en:
ción de la infección se alcanza solamente en 10 % de – Hepatitis B crónica HBeAg positivo (también
los casos y 90 % evolucionan hacia la cronicidad. De denominada “variante salvaje del virus de la hepa-
lo contrario, cuando la infección ocurre en la etapa de titis B”): está definida por la presencia de HBsAg,
adultez, la eliminación del virus se logra en 95 % de HBeAg y ausencia de anticuerpo contra el antígeno e
los casos. Se describe que 2 % a 10 % de los pacientes del virus de la hepatitis B. En estos casos el ADN del
con hepatitis crónica por virus B evolucionan hacia la virus de la hepatitis B está presente a altos niveles
cirrosis hepática, de estos el 4 % se descompensan, el (más de 105 copias/mL). Usualmente se da en los
3 % son candidatos al trasplante hepático o se mueren primeros años de infección.
Fig. 155.7. Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B.

– Hepatitis B crónica HBeAg negativo: ocurre en dos con actividad necroinflamatoria indicando destrucción
situaciones, ya sea que existan mutaciones a nivel mediada inmunológicamente de los hepatocitos infec-
del core promoter o del precore, y se caracteriza tados. Hay presencia de HBeAg por persistencia de
por HBsAg positivo, HBeAg negativo, anti-HBe replicación viral (hepatitis crónica B/HBeAg positivo)
positivo y presencia de bajos niveles de ADN del y con el tiempo puede haber seroconversión con desa-
virus de la hepatitis B (entre 103 copias/mLy 104 parición de este antígeno y aparición de su anticuerpo
copias/mL). Usualmente se da en fases avanzadas (anti-HBeAg) mostrando el paso a un estado no replica-
de la infección crónica. tivo. Esta seroconversión puede verse afectada según el
genotipo presente, y es así como los pacientes asiáticos
Fases de la infección con genotipo C seroconvierten más tardíamente que los
La interacción del virus B con el sistema inmune del de genotipo B, conllevando a un periodo de infección
huésped humano permite identificar diversas fases de la activa más largo y con mayor riesgo de daño hepático
infección que pueden tener implicaciones distintas en progresivo.
cuanto a pronóstico y tratamiento. Estas se presentan Fase no replicativa
solamente en la infección crónica (Tabla 155.3).
En esta fase nuevamente desaparecen los síntomas
Fase de tolerancia inmune y las manifestaciones clínicas de enfermedad hepática,
Se caracteriza por ausencia de actividad bioquímica y las personas infectadas se convierten en “portadores
(las amino transferasa son normales) en presencia de inactivos”. Los niveles de ADN del virus de la hepati-
replicación activa con antígeno e del virus B (HBeAg) sis B son bajos, las amino transferasas se normalizan
presente y altos niveles de ADN del virus de la hepa- y es habitual encontrar evidencia serológica de sero-
tisis B en el suero. La biopsia hepática en esta fase conversión del HBeAg al anti-HBeAg. Esta fase se
es normal y no muestra actividad inflamatoria. Se denominó erróneamente fase de “portador sano”, pero
presenta después de la transmisión vertical del virus, cayó en desuso debido a que algunos de estos pacientes
y se observa en las primeras dos décadas de vida y presentan periodos de exacerbación clínica de hepatitis
no cuando la infección se adquiere más tarde. En esta y el riesgo de hepatocarcinoma está latente, aun en
fase no hay depuración espontánea del virus. Es fase ausencia de cirrosis.
se presenta fundamentalmente en pacientes jóvenes Fase de reactivación
(niñez o infancia) que han adquirido la enfermedad en
el periodo neonatal. Esta fase se presenta después de un periodo de tiem-
po de permanecer en estado de “portador inactivo”, y
Fase inmune activa se caracteriza por una nueva elevación de niveles de
También llamada fase de inmunoaclaramiento, se ADN del virus de la hepatisis B posterior a una muta-
caracteriza por exacerbación clínica y bioquímica de la ción en el genoma del virus a nivel de la región o del
hepatitis crónica, con elevación de amino transferasa promotor del core. No hay presencia del HBeAg porque
y disminución, pero aún niveles elevados, de ADN del estas mutaciones interfieren en la transcripción de este
virus de la hepatisis B. La biopsia hepática se presenta antígeno. Los pacientes en esta fase se denominan con
Tabla 155.3. Fases de la infección crónica por virus B
Fases Estado del HBeAg Niveles ADN del virus de la Niveles de alanino Histología hepática
hepatitis B (copias/mL) amino transferasa
Normal o mínima
Tolerancia inmune Positivo Altos (> 105) Normal
inflamación
Fase inmune activa Positivo (salvaje) o Alto (salvaje > 105)

Elevado Inflamación crónica
(hepatitis crónica B) negativo (mutantes) (mutantes 103 a 104)
No replicativa o de Normal o mínima

Negativo Bajo (< 104) Normal
portador inactivo inflamación
Fase de reactivación Negativo Fluctuantes (> 104) Elevado fluctuante Inflamación crónica
la clasificación hepatitis crónica B/HBeAg negativo enfermedad. Las anormalidades bioquímicas suelen
y suelen cursar con mayor riesgo de progresión de la coincidir con la fase prodrómica de la enfermedad
enfermedad a cirrosis y tienen más resistencia a los aguda y a veces persisten durante varios meses. Al
tratamientos disponibles. comenzar los síntomas la IgM anti-HBcAg se vuelve
detectable. La presencia de este anticuerpo junto a la
Hepatitis aguda por virus B IgG anti-HBcAg puede permanecer en suero durante
varios meses e incluso la última durante toda la vida.
Diagnóstico clínico El anti-HBsAg es el último marcador serológico que
El periodo de incubación desde la exposición aguda aparece una vez que se alcanza la resolución espontá-
hasta los síntomas clínicos oscila entre 60 y 180 días. nea de la infección y esto generalmente ocurre con la
La presentación clínica varía desde una infección asin- desaparición en suero del HBsAg.
tomática hasta una hepatitis colestásica con ictericia, y El diagnóstico bioquímico de hepatitis aguda de-
rara vez insuficiencia hepática. pende en gran medida de los niveles de bilirrubina
La historia natural de la hepatitis viral aguda pre- sérica y de amino transferasa. El valor sérico de alanino
senta cuatro etapas clínicas: amino transferasa es más alto que el valor de sérico
– Periodo de incubación: es el tiempo transcurrido de aspartato amino transferasa y los niveles de ambas
desde la exposición al virus y la aparición de los amino transferasa suelen usualmente ser diez veces su-
síntomas, y oscila entre 45 y 120 días. Existen periores a su valor normal (1 000 U/La 1 500 U/L). Las
diferentes factores que influyen en la duración de elevaciones de la bilirrubina son por lo general leves
este periodo tales como el tamaño del inóculo, la (5 mg/dL a 10 mg/dL), aunque pueden ser mayores en
ruta de la infección, la coinfección con otros agen- caso de hemólisis o insuficiencia renal.
tes antivirales, la alteración de la patogenicidad Una vez que se diagnóstica una hepatitis aguda es
viral por agentes químicos y físicos, la interacción esencial obtener pruebas de función de síntesis hepáti-
virus-hospedero y la administración concurrente de ca tales como el tiempo de protrombina y la albúmina
anticuerpos específicos. sérica. La evidencia de un tiempo de protrombina
– Fase preictérica o prodrómica: esta etapa puede prolongado de forma progresiva y superior a los 17
extenderse hasta más de un mes y es caracterizada s deben alertar al médico sobre la probable aparición
por fiebre, malestar general, anorexia, náuseas, mial- de una hepatitis fulminante. Ante la presencia de este
gias, entre otros síntomas. Además, los pacientes cuadro clínico se debe enviar el paciente a una unidad
refieren molestias en cuadrante superior derecho a
de cuidados intensivos al grave y valorar la posibilidad
consecuencia del aumento de tamaño del hígado.
de trasplante hepático.
– Fase ictérica: Comienza aproximadamente a los
10 días del inicio de los síntomas. Se caracteriza por
Complicación
coloración amarilla de piel, mucosas, conjuntiva y
esclerótica, y se acompaña de coluria y acolia. Al La complicación más grave de la infección aguda
examen físico se constata hepatomegalia y en oca- por virus de la hepatitis B es la insuficiencia hepática
siones esplenomegalia. aguda fulminante o grave, definida como el estableci-
– Periodo de convalecencia: este es variable en el miento de encefalopatía hepática o prolongación del
tiempo, durante este las funciones del parénquima tiempo de protrombina dentro de las ocho semanas de
hepático se recuperan gradualmente, desaparecen inicio de los síntomas. Aunque esta complicación es
los síntomas y signos de infección a causa de la poco frecuente (ocurre en menos de 1 % de los casos),
regresión completa de los síntomas. el pronóstico es ominoso una vez que se ha desarrollado.
La hepatitis fulminante se da entre 0,3 % a 1,5 %
Exámenes complementarios y es de gravedad extrema y con mal pronóstico. La
En la infección aguda el HBsAg y los marcadores hepatitis aguda B puede evolucionar a distintos cua-
virales de replicación activa (HBeAg y ADN del virus dros clínicos. La coinfección con el virus C da lugar a
de la hepatitis B) se vuelven detectables alrededor de un cuadro de hepatitis aguda muy agresiva e incluso
las seis semanas después de la incubación, antes del hepatitis fulminante.
establecimiento de los síntomas clínicos o las anormali- Como en el caso de la hepatitis A, durante el emba-
dades bioquímicas. Estas pruebas permanecen positivas razo aumenta la posibilidad de parto prematuro y aborto
durante la fase prodrómica y en la fase clínica de la además de dar lugar a transmisión vertical.
Medidas preventivas para la hepatitis no muestran alteraciones clínicas ni bioquímicas de la

por virus B enfermedad son conocidos como portadores inactivos
de la infección por virus de la hepatitis B.
Existen tres estrategias principales para prevenir la
La enfermedad puede tener periodos de exacerba-
infección por virus de la hepatitis B:
ción que clínicamente son semejantes a la hepatitis
– Modificación de la conducta para evitar la transmi-
aguda, pueden corresponder a una fase de reactivación
sión de la enfermedad: Es probable que los cambios
viral o una sobreinfección por otro virus hepatotropos.
en las prácticas sexuales en respuesta a la infección
El examen físico puede mostrar pocos datos. La
por virus de inmunodeficiencia humana hayan con-
hepatomegalia es un signo poco común y ante la pre-
tribuido con la incidencia decreciente de la infección
sencia de estigmas periféricos de insuficiencia hepática
por virus de la hepatitis B, además, el avance en las
o hipertensión portal se debe confirmar el diagnóstico
medidas de pesquisa activa de los productos deriva-
de un estadio avanzado de la enfermedad.
dos de la sangre ha reducido el riesgo de la hepatitis
B por transfusiones o hemoderivados. Manifestaciones extrahepáticas
– Inmunoprofilaxis pasiva: la inmunoprofilaxis pasiva
– Síndrome similar a la enfermedad del suero.
se emplea en cuatro situaciones:
– Vasculitis aguda necrotisante.
• Neonatos nacidos de madres portadoras de antí-
geno de superficie positivo. – Glomerulonefritis membranosa.
• Después de la exposición de un pinchazo con – Acrodermatitis de la infancia.
una aguja. – Crioglobulinemia esencial mixta.
• Después de la exposición sexual.
• Después del trasplante de hígado en pacientes El pronóstico de la infección crónica por virus B es
positivos para HBsAg antes del trasplante. determinado básicamente por la presencia de replica-
– Inmunización activa: la prevención de la infección ción viral activa (altos niveles de ADN del virus de la
mediante la vacunación es una estrategia importante hepatitis B en suero) y por el grado de lesión histoló-
para disminuir el riesgo de infección crónica por gica en el hígado. Los pacientes con altos niveles de
virus de la hepatitis B. replicación viral (más de 104 copias/mL o 20000 U/L)
tienen una mayor probabilidad de progresión acelerada
de la enfermedad. Estos pacientes tienen una tenden-
Infección crónica por virus B cia a desarrollar más precozmente cirrosis hepática y
Diagnóstico clínico cáncer de hígado.
La infección por virus de la hepatitis B en portadores
El riesgo de infección crónica aumenta en gran inactivos tiende a ser una enfermedad leve y se desa-
medida en pacientes con menor capacidad de recono- rrollan pocas complicaciones aun después de periodos
cer y eliminar la infección viral, ejemplos de esto lo de seguimiento prolongados.
constituyen estos grupos: Se exponen los pasos a seguir en el diagnóstico
– Pacientes con insuficiencia renal crónica en hemo- y estadiaje de un paciente con virus de la hepatitis B
diálisis. (Fig. 155.8).
– Pacientes sometidos a inmunosupresión exógena
luego del trasplante de órganos sólidos y los que Tratamiento de la hepatitis crónica por virus B
reciben quimioterapia contra el cáncer.
– Las personas portadoras del virus de inmunodefi- El objetivo final del tratamiento de la hepatitis
ciencia humana. crónica B es evitar el desarrollo de cirrosis hepática,
– Infección adquirida al nacer tiene hasta 90 % de hepatocarcinoma, y en última instancia la muerte rela-
evolucionar a la cronicidad. cionada con la infección por virus de la hepatitis B. El
fármaco ideal esel que logra la erradicación del virus,
Las manifestaciones clínicas son típicamente ligeras con la consiguiente desaparición del HBsAg y la sero-
e inespecíficas. La enfermedad evoluciona de forma conversión al anti-HBsAg, sin embargo, estos objetivos
inadvertida y puede llegar hasta la cirrosis, donde el son alcanzables solo en una pequeña proporción de
paciente desarrolla complicaciones. Estos pacientes pacientes tratados con los fármacos disponibles en la
se mantienen asintomáticos por mucho tiempo con actualidad, debido a que el ADN viral queda integrado
evidentes alteraciones bioquímicas e histológicas, en el genoma del hepatocito (ADN ccc) y por lo tanto
aunque existen algunos infectados crónicamente que no puede ser erradicado completamente.
Fig. 155.8. Pasos a seguir en el diagnóstico y estadiaje de un paciente con infección por virus de la hepatitis B.
Basado en dos aspectos fundamentales: los altos – Efectos adversos: síntomas pseudogripales luego de
niveles de ADN viral se asocian a peor pronóstico de cada inyección (fiebre, mialgias y cefalea), astenia,
la enfermedad y las tasas de curación son inferiores alopecia, leucopenia, neutropenia, plaquetopenia,
al 20 %, el objetivo fundamental del tratamiento es la depresión mayor que puede llegar al suicidio, hipo
disminución de los niveles de ADN viral hasta que sea o hipertiroidismo, anemia, trastornos neurológicos
indetectable con técnicas sensibles (reacción de cadena (temblores y parestesias), diarrea, entre otros. El
de polimerasa en tiempo real), es decir, la respuesta viral tratamiento es ambulatorio y necesita ser monitori-
completa. Esto va asociado a la denominada respuesta zado mensualmente.
bioquímica que muestra normalización de los valores – Las dosis se regulan en base a la función renal del
de alanino amino transferasa y aspartato amino trans- paciente, si bien no hay estudios específicos en
ferasa, así como la respuesta histológica asociada una virus de la hepatitis B, se administrara 135 μg por
mejoría de la inflamación o la fibrosis. Los pacientes vía subcutánea una vez por semana, tal como se
con hepatitis crónica B con HBeAg positivo, el objetivo administra en casos de infección crónica por virus
primordial es lograr la seroconversión del HBeAg al de hepatitis C.
anti-HBeAg, y en pacientes con HBeAg negativo debe
alcanzar una negatividad sostenida del ADN viral en El uso de interferón está contraindicado en estas
suero una vez concluido el tratamiento. situaciones:
– Cirrosis con manifestaciones de hipertensión portal
Fármacos disponibles clínicamente significativa: várices de esófago, asci-
Interferones tis, ictericia, encefalopatía y deterioro de la función
El interferón es una citocina clave del sistema inmu- hepática.
ne innato, el interferón estándar es el primer fármaco – Plaquetas: menor que 70,000/mm3.
empleado en el tratamiento de la hepatitis crónica B. – Neutrófilos: menor que 1,500/ mm3.
Posteriormente se desarrolló una nueva preparación en – Cardiopatía grave.
la que se añadió al interferón una molécula de polieti- – Neoplasia de cualquier tipo.
lenglicol (interferón “pegilado”) que reduce su excre- – Diabetes mellitus insulinodependiente no contro-
ción renal y prolonga su vida media, lo que permite la lada.
administración semanal del producto. – Psoriasis.
El objetivo principal de la terapia con interferón – Depresión mayor.
pegilado (peg-interferón) es conseguir el control in- – Adicción al alcohol y drogas ilícitas.
munológico sostenido sobre el virus. – Síndrome convulsivo no controlado.
– Enfermedades autoinmunes.
Interferón pegilado alfa-2a (180 μg) – Hipersensibilidad a alguno de los componentes
– El interferón pegilado alfa-2a se aplica a la dosis conocidos del fármaco.
de 180 μg por vía subcutánea cada semana por 48 – Antecedente de tratamiento previo con interferón
semanas. sin respuesta.
Análogos de nucleótidos con antivirales de alta barrera de resistencia (adefovir,

El objetivo de la terapia antiviral es la supresión de entecavir y tenofovir) es excelente, mostrando muy
los niveles de ADN viral hasta lograr hacerlo indetec- bajos porcentajes de mutantes resistentes hasta los años
table (terapia de supresión viral mantenida): de tratamiento continuo.
– Son fármacos que ayudan a controlar la replicación La primera decisión que se debe tomar ante un pa-
del virus de la hepatitis B, pues interfieren en su ciente al que se ha diagnosticado la hepatitis B crónica
ciclo vital, de modo que el virus no puede realizar es la de si necesita o no tratamiento.
más copias de sí mismo. Están bastante claros los grupos de pacientes que,
– Estos fármacos vienen en la presentación de tabletas de entrada, no necesitan tratamiento:
para su administración vía oral, una vez al día. – Pacientes en fase de inmunotolerancia, caracteriza-
– La dosis se regula en base a la función renal del da por transaminasa normales, niveles elevados de
paciente. ADN viral, histología normal (en principio no hay
– La duración del tratamiento depende de la negativi- indicación de hacer biopsia hepática).
zación de la carga viral y de la seroconversión del – Portadores inactivos de virus de la hepatitis B
HBeAg según el tipo de virus B que se decida tratar. que son caracterizados por bajos niveles de ADN
De forma general la duración del tratamiento es in- viral (menos de 2 000 U/mL o 103 copias/mL) y
definida y su culminación está dada por la presencia transaminasa normales. Es necesario distinguir de
de seroconversión en hepatitis B con HBeAg posi- los pacientes con hepatitis HBeAg negativo, en los
tivo. En pacientes con hepatitis B HBeAg negativo que hay baja carga viral y periodos prolongados de
el tratamiento con antivirales se debe prolongar por amino transferasas normales. El seguimiento a largo
tiempo indefinido mientras se mantengan negativos plazo permite caracterizar a unos y otros porque en
los niveles de ADN viral. los que tienen HBeAg negativo suelen elevarse el
ADN y las amino transferasa.
Los análogos de nucleósidos se dividen en varios – Tampoco deben tratarse los casos de hepatitis B
grupos, de acuerdo con la estructura química: oculta o latente (HBsAg negativo con ADN detec-
– L-nucleósidos: lamivudina y telbivudina. table).
– Fosfonatos acíclicos: adefovir y tenofovir.
– Grupo ciclopentano: entecavir. Las diferentes guías y conferencias de consenso es-
Los análogos de los núcleosidos son fármacos que tán de acuerdo en que, en líneas generales, todo paciente
se administran por vía oral y son muy bien tolerados, con replicación viral activa e inflamación y fibrosis
por lo que la adherencia puede ser superior a la del significativas es candidato a recibir tratamiento. En
interferón. Los antivirales orales logran reducciones los pacientes HBeAg positivo se considera un nivel de
rápidas de la viremia, sin embargo, las tasas de recaídas ADN de 20 000 U/mL o 104 copias/mL como el punto
una vez suspendido el tratamiento son muy elevadas en de corte para el inicio de tratamiento. Únicamente la
ausencia de seroconversión del HBeAg. guía europea establece un valor inferior (2 000 U/mL)
El gran inconveniente de estos fármacos es el de- como indicador de replicación viral activa. En el caso de
sarrollo de mutaciones del virus de la hepatitis B que pacientes HBeAg negativo el nivel de ADN establecido
confieren resistencia al tratamiento. Estas mutaciones por la guía americana es de 20000 U/mL, a diferencia
aparecen en la transcriptasa inversa durante el uso pro- de la europeay asiáticaque lo fijan en 2 000 U/mL.
longado del antiviral oral y tienen como consecuencia En cuanto al nivel de alanino amino transferasa para
una reducción de la afinidad por el fármaco frente al que considerar la indicación de tratamiento también hay
aparecen. Las resistencias son más frecuentes cuando diferencias entre las diversas recomendaciones. Tanto la
se mantiene un nivel de replicación viral bajo durante guía americana como la asiática consideran indicado el
el tratamiento, lo que permite la selección de cepas tratamiento cuando la cifra de alanino amino transferasa
mutantes resistentes. Por otra parte, hay que tener en está elevada al menos dos veces el valor normal. En
cuenta la posibilidad de resistencias cruzadas a varios cambio, según la guía europea, cualquier paciente con
fármacos de la misma familia. El uso prolongado de virus de la hepatitis B y elevación de alanino amino
antivirales orales propicia la aparición de mutantes transferasa puede ser candidato a recibir tratamiento.
sobre todo en los considerados dentro del grupo de baja Otro factor que se debe tener en cuenta en la eva-
barrera de resistencia (lamivudina, emtricitabina y tel- luación de los pacientes con hepatitis crónica por virus
vibudina). El perfil de resistencia en pacientes tratados de la hepatitis B que pueden precisar tratamiento, es
la necesidad de realizar biopsia hepática. Un estudio adversos. A diferencia de los análogos, no se han des-
retrospectivo demostró que hasta 37 % de los pacientes crito resistencias al interferón, por lo que la asociación
con hepatitis crónica B y niveles normales de alanino a un análogo puede ser una buena opción, y así se ha
amino transferasa tenían fibrosis o inflamación signi- visto que la combinación de lamivudina más interferón
ficativas. De ahí que las guías más recientes aconsejen logra una mayor tasa de negativización del ADN a las
hacer biopsia a los pacientes con valores de alanino 48 semanas en comparación con lamivudina tanto en
amino transferasa poco elevados (entre uno a dos ve- HBeAg positivo como HBeAg negativo, pero no es
ces el valor normal), y tener en cuenta también otros superior al interferón en monoterapia.
factores como la edad (por debajo de los 40 años no Las recomendaciones de tratamiento combinado
suele haber lesión significativa y en el caso de HBeAg de inicio se limitan a estas circunstancias: cirrosis
positivo pueden presentar seroconversión) y el estatus hepática principalmente si hay descompensaciones,
HBeAg (los pacientes HBeAg negativo son pacientes coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana
de más larga evolución y por tanto es más probable que que precisan tratamiento antirretrovira, antes y después
presenten mayor lesión histológica). del trasplante hepático. Estas recomendaciones no están
Finalmente, hay situaciones en las que el tratamiento basadas en estudios controlados aleatorizados, sino en
está claramente indicado y debe iniciarse cuanto antes series de casos y en el riesgo de progresión rápida de la
por el riesgo vital que conllevan: enfermedad y posibilidad de complicaciones graves en
– Cirrosis hepática descompensada: ascitis, hemo- estos pacientes en ausencia de control de la infección
rragia por hipertensión portal, encefalopatía, entre por virus de la hepatitis B.
otras). Monitorización del tratamiento y resistencias
– Insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante:
no es necesario en la hepatitis aguda sin criterios de En los pacientes tratados con interferón, se reco-
gravedad definidos por encefalopatía, alteración de mienda determinar el ADN en las semanas 12 y 24, y si
no hay respuesta primaria o es parcial (ADN negativo o
la coagulación o ictericia de más de cuatro semanas
reducción de 1 log10 U/mL en comparación con el valor
de duración.
basal), se aconseja suspender el tratamiento y cambiar a
– Reactivaciones graves de la hepatitis B en las que
un análogo de núcleosido, siguiendo las mismas reco-
haya ictericia y alargamiento del tiempo de protrom-
mendaciones de los pacientes no tratados previamente.
bina.
También se puede hacer tratamiento con análogos en
– En los pacientes con cirrosis hepática compensada
los pacientes que no han respondido o recidivan tras
hay indicación de tratamiento independientemente
un ciclo de tratamiento con interferón.
de los valores de ADN o amino transferasas.
Evidentemente si hay respuesta viral completa lo
Elección de fármaco recomendable es continuar con el mismo tratamiento
Hay los fármacos disponibles para el tratamiento y hacer el seguimiento habitual con determinación de
de la hepatitis crónica por virus B (Tabla 155.4) y se ADN y serología. En cambio, en los pacientes en los que
establecen las ventajas e inconvenientes de Peg-interno haya respuesta primaria o esta sea parcial, y una vez
ferón y análogos de nucleósido en el tratamiento de la que se haya descartado falta de adherencia al tratamien-
hepatitis crónica por virus B (Tabla 155.5). to, hay que tomar las decisiones oportunas. La toma
de decisiones según el tipo de fallo de respuesta debe
Combinación de fármacos llevarse a cabo entre la semana 24 y 48 de tratamiento.
El sustento teórico para elegir una combinación de Una vez confirmado que el fármaco empleado no
fármacos en el tratamiento de la hepatitis B crónica, demuestra eficacia, ya sea por una ausencia de respuesta
principalmente si no tienen un perfil de resistencias primaria o una respuesta parcial, existen dos opciones:
cruzadas, es la prevención de la aparición de variantes la posibilidad de añadir otro fármaco o la de cambiar a
del virus de la hepatitis B resistentes a los antivirales, otro distinto. En cualquier caso y siempre que se tenga
así como el posible sinergismo que redunda en una disponibilidad, es interesante hacer un estudio de las
eficacia mayor de la combinación en relación con la resistencias genotípicas, ya que esto puede ayudar en
monoterapia, de forma análoga a lo que sucede en el la selección de la estrategia y del fármaco.
tratamiento de la infección por el virus de inmunodefi- La actitud a seguir en los casos en que no haya
ciencia humana. Pero han de tenerse en cuenta algunos respuesta primaria, surjan resistencias o haya rebrote
aspectos negativos: mayor costo y aumento de efectos viral durante el tratamiento, puede ser:
Tabla 155.4. Fármacos disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica por virus B
Fármaco Administración Dosis Tiempo
Interferón α Subcutánea 5 MU diarios o 10 MU tres veces por semana 24 semanas
Peginterferón α-2a Subcutánea 180 µg por semanal 52 semanas
Peginterferón α-2b Subcutánea 1,5 µg por semanal 48 semanas
Lamivudina Oral 100 mg diarios Indefinido
Adefovir Oral 10 mg diarios Indefinido
Entecavir Oral 0,5 mg/día (sin tratamiento previo con lamivudina) Indefinido
1 mg/día (con tratamiento previo y resistencia a la
lamivudina)
Telbivudina Oral 600 mg/día Indefinido
Tenofovir Oral 300 mg/día Indefinido
Tabla 155.5. Ventajas e inconvenientes de Peg-interferón y análogos de nucleósido en el tratamiento de la

hepatitis crónica por virus B.
Peg-interferón Análogos nucleósidos
Ventajas Inconvenientes Ventajas Inconvenientes
Duración limitada (seismeses) Administración subcutánea Administración oral Larga duración del tratamiento por
tiempo indefinido
No resistencia Efectos adversos frecuentes Efectos adversos poco Aparición de resistencias
frecuentes
Mayor tasa de pérdida de Contraindicado en: Seguros en pacientes con
HBeAg en 1 año – Cirrosis enfermedad descompensada
– Embarazo
– Hepatitis aguda
– Inmunodeprimidos
Mayor tasa de pérdida de
HBsAg con tratamiento más
corto
– Fallo de lamivudina: Prevención de reactivaciones del virus

• Añadir tenofovir (adefovir si no se dispone de de la hepatitis B
tenofovir).
• Cambiar a tenofovir/emtricitabina. La última situación que se analiza es la de pacien-
– Fallo de adefovir: tes que pueden sufrir una reactivación de la infección
• Añadir lamivudina. virus de la hepatitis B porque van a recibir tratamiento
• Cambiar a tenofovir y añadir un segundo fármaco inmunosupresor. La reactivación puede producirse en
sin resistencia cruzada. portadores inactivos, infecciones virales antiguas y
• Cambiar a tenofovir/emtricitabina. hepatitis B oculta, y se caracteriza por reaparición de
• Cambiar o añadir entecavir (si no hay resistencia HBsAg y HBeAg, reaparición o elevación del ADN
a lamivudina). del virus de la hepatitis B mayor que 1 log U/mL en
– Fallo de telbivudina: relación con la viremia basal, y elevación de transami-
• Añadir tenofovir o adefovir.
nasa. Estas reactivaciones se han descrito con múltiples
• Cambiar a tenofovir/emtricitabina.
tratamientos tales como quimioterapia de tumores
– Fallo de entecavir:
• Cambiar o añadir tenofovir. sólidos y hematológicos, tratamiento con inmunomo-
• Cambiar a tenofovir/emtricitabina. duladores o tratamientos biológicos, inmunodepresión
– Fallo de tenofovir: por trasplante de órganos sólidos, y suelen presentarse
• Podría añadirse entecavir, lamivudina, telvibu- al inicio del tratamiento o después de finalizar por la
dina oemtricitabina. reconstitución inmunológica.
Tampoco ocurre la reactivación en todos los pacien- hepatitis. El virus delta fue encontrado solo en el núcleo
tes a los que se va a someter a inmunosupresión del de los hepatocitos de algunos pacientes infectados por
tipo que sea. Así, se han identificado algunos factores el virus de la hepatitis B.
de riesgo dependientes del propio paciente y del virus Este agente infeccioso tiene varias características
como son el sexo masculino, edad joven, ser portador propias y en sentido estricto no es un virus en sí por lo
de linfoma o cáncer de mama, viremia basal supe- menos un virus completo. Puede ser descrito como un
rior a 20 000 U/mL, HBeAg positivo. Otros factores virus defectivo satélite que solo provoca hepatitis con
dependientes del tipo de tratamiento (asociación de la presencia y la participación del virus de la hepatitis
corticoides o la inclusión de rituximab en el régimen B. Comparte, además del hecho de ser un virus satélite,
terapéutico) también pueden influir en la presencia de otras características propias de los virus ARN defectuo-
reactivaciones. sos de plantas como los virioides y los ARN satélites.
Lo ideal es determinar qué pacientes están en riesgo Su replicaciónes semejante a la de los virioides y los
de reactivar la infección por el virus de la hepatitis B y ARN satélites
en estos hacer tratamiento preventivo, por lo que ante Para su desempeño como virus satélite el virus de la
todo paciente que vaya a recibir este tipo de tratamien- hepatitis D codifica una proteína que se requiere para la
tos se recomienda hacer determinación de HBsAg y formación de la cápside y que necesita de la participa-
anti-HBcAg. En relación con el fármaco que se debe ción de otro virus, en su caso el virus de la hepatitis B.
utilizar como tratamiento profiláctico, casi todos los Con una estructura semejante a la quimérica, con-
estudios hacen referencia a lamivudina. formada por un genoma viral específico de ARN y un
Las principales guías recomiendan que los portado-
antígeno también específico el antígeno del virus de la
res HBsAg con niveles de ADN indetectable y duración
hepatitis D (AgVHD), encerrado en una envoltura de
estimada del tratamiento menor de 12 meses sean trata-
antígeno de superficie del virus B (HBsAg), el virus de
dos con lamivudina o telbivudina, si el tratamiento va a
la hepatitis D se presenta como una partícula redondea-
ser más prolongado se aconseja entecavir o tenofovir,
da de 36nm promedio de diámetro, el que puede fluctuar
especialmente si el ADN basal es elevado (mayor que
entre 35 nm y 41nm.
2 000 U/mL). En cuanto a la duración del tratamiento
El antígeno delta posee dos isoformas que se
tras la quimioterapia, se aconseja entre 6 y 12 meses
una vez finalizada esta. originan en las células infectadas: el antígeno delta
En los pacientes con HBsAg negativo y anti-HBcAg pequeño con 24kD, que es cardinal para la replicación
positivo, si el ADN es indetectable, no se recomienda genómica y el antígeno delta grande con 27kD, que
profilaxis. Pero si el ADN es detectable (hepatitis B inhibe la replicación y participa en el ensamblaje del
oculta), el riesgo de seroconversión es elevado y se virus. La diferencia de longitud radica en la presencia,
aconseja que sean tratados con lamivudina de forma en el extremo carboxilo terminal, de 19 aminoácidos.
preventiva o bien se haga un seguimiento muy estricto Tanto el antígeno delta como el ARN del virus de la
del paciente. hepatitis D son encapsulados por proteínas de envol-
tura que proceden de los antígenos pre-S y S del virus
de la hepatitis B. La cápside o cubierta proteica es la
Hepatitis por virus D estructura que rodea y protege el ácido nucleico y está
La hepatitis por virus delta o D, considerada la más conformada por subunidades estructurales o capsóme-
severa de las originadas por virus hepatotrópos, es la ros constituidos por un número limitado de proteínas.
inflamación del hígado originada por la infección por Debido al alto grado de apareamiento interno de
el virus defectivo D en coinfección o sobreinfección, bases intramoleculares el genoma del virus de la he-
en el curso de una infección aguda o crónica, respecti- patitis D se pliega con una configuración semejante a
vamente, por el virus B del que depende y que puede una varilla o bastón y consiste en un ARN de 1,7Kb.
manifestarse en el primer caso como hepatitis aguda, a Presenta dos regiones altamente conservadas de similar
veces fulminante, o evolucionar a la cronicidad, prin- longitud, que se consideran importantes para la replica-
cipalmente en los casos de sobreinfección. ción, el autoclivaje y el ensamblaje. La cadena circular
del genoma es envuelta por el HBsAg para constituir
Estructura del virus la partícula infecciosa en sí.
Desde su descripción por Rizzetoen 1977, han con- La replicación, que es limitada al hígado, puede
tinuado los estudios sobre el virus delta o virus D de la ocurrir en las células hepáticas en ausencia de virus de la
hepatitis B, pero este es imprescindible para la cubierta frecuente. Su diseminación ha ocurrido de igual manera
de los viriones del virus de la hepatitis D y permite su que la del virus B, de forma principal a través de la vía
propagación de un hepatocito a otro. El proceso de la parenteral. Es de una gran endemicidad en los países del
replicación ocurre a través un ARN mensajero, llama- Mediterráneo, Este Medio, África Central, y regiones
do antigenoma, mediante un apareamiento de bases del norte de Suramérica. En los países occidentales la
intramoleculares extenso, en forma de un mecanismo alta prevalencia puede ser registrada en los adictos a
de círculos rodantes, es decir, para cadena genómica drogas por vía parenteral que son HBsAg positivos.
y antigenómica lleva a la formación de un genoma en A nivel mundial más de 350 millones de personas se
forma de varilla no ramificada. Tanto el ARN genómico consideran que están infectadas crónicamente con virus
como el antigenómico, pueden plegarse adquiriendo de la hepatitis B y se estima que de estas alrededor de
una estructura en forma de varilla con alto grado de 15 millones a 20 millones son antivirus de hepatitis D
apareamiento de las bases. La ARN polimerasa es una positivos. La hepatitis delta tiene una gran endemici-
enzima cardinal para la replicación y es dependiente dad en el sur de Europa, la región oeste de Turquía y
del huésped. Mongolia, país en el que hasta un tercio de las hepatitis
Dado que las cadenas genómicas, en el proceso de crónicas son causadas por la infección por virus de la
la replicación, como cadenas únicas se encuentran en hepatitis D.
exceso (denominadas plus positivas) se encuentran en La implementación del programa de vacunación
exceso con respecto a las antigenomicas (negativas contra el virus B ha originado una significativa dis-
minus) se convierten en el molde para las sucesivas minución de la incidencia de infección por virus de la
vueltas de la cadena minus. Esta cadena minus multi- hepatitis D en el sur de Europa. No obstante, la hepa-
mérica lineal sirve a su vez de molde para la síntesis titis crónica aun representa un problema de salud en
de la cadena plus. la Europa Central en especial debido a la inmigración
Aunque generalmente se habla solo de tres genotipos desde áreas con alta endemicidad.
principales el análisis genético, en la actualidad, ha En Estados Unidos se ha reportado una prevalencia
descrito ya la existencia de ocho genotipos. El genotipo de la infección por virus de la hepatitis D que va desde
1 tiene una amplia distribución mundial y es el que con 2 % en homosexuales masculinos a 20 % en prostitutas
mayor frecuencia se observa en Europa, los países del y en pacientes hemofílicos y hasta 30 % en portadores
Este Medio, Norteamérica y el Norte de África, con un del virus B, sin embargo, no se dispone de la prevalencia
curso variable de la enfermedad. Los genotipos 5 y 8 entre los adictos a drogas por vía parenteral.
se han observado en el centro y en el oeste de África. A pesar de los avances obtenidos con la vacunación
El genotipo 3 se presenta de forma prácticamente ex- para la hepatitis B que ha traído como consecuencia
clusiva en la parte norte de Suramérica, en países tales una disminución de la frecuencia de la hepatitis D im-
como Colombia, Venezuela, Perú y Ecuador y se asocia portante, pero que todavía no ha desaparecido por lo
con frecuencia a enfermedad severa. Los genotipos 2 y que es necesaria un constante vigilancia. Fenómenos
4 se han registrado en el este de Asia y se han vinculado como la globalización y el incremento del flujo migra-
con afecciones de menor intensidad que las ocasionadas torio constituyen un reto que hay que enfrentar por los
por el genotipo 1. riesgos epidemiológicos que conlleva entre estos la
potencial diseminación de la hepatitis D por personas
Epidemiología procedentes de áreas endémicas a otros que no lo son,
pero en los que existen receptores apropiados para la
A pesar de que la caracterización e identificación del replicación del virus D en los portadores del virus B.
virus Delta o D fue realizada por Rizzeto y colabora- En síntesis los principales grupos de riesgo son:
dores hace casi cuatro décadas, la infección por virus – Adictos a drogas por vía parenteral, sean o no por-
D no es precisamente una enfermedad nueva. Muestras tadores de un virus B.
de hígado procedentes de Brasil de1930 al igual que – Portadores de HBsAg.
muestras de sangre almacenadas ofrecen evidencia – Promiscuos sexuales: prostitutas y homosexuales
de su presencia en pacientes procedentes del ejército masculinos.
norteamericano en 1947 así como en pacientes de la – Personas procedentes de áreas endémicas.
ciudad de Los Ángeles desde 1967. – Hemofílicos, aunque han disminuido el riesgo gra-
Debido a su existencia como infección ligada a la cias al pesquisaje del virus B en banco de sangre,
del virus B, la hepatitis D no es precisamente poco además de la vacunación.
Patogenia replicación del virus de la hepatitis C, en los pacientes

con triple infección. Menos de una quinta parte de los
Aunque el conocimiento sobre la patogenia de la
pacientes con HbsAg, antivirus de la hepatitis C y anti-
hepatitis delta es limitada, las observaciones en la
virus de hepatitis D positivos son positivos al ARN de
clínica han suministrado muestras de la participación
virus de la hepatitis C. No se conoce bien que ocurre
de procesos, mediados por mecanismos inmunes, en
con respecto a la supresión de la replicación del virus
la hepatopatía por virus D. La respuesta celular inmu-
de la hepatitis C, en estos pacientes con coinfecciones
ne contra el virus de la hepatitis D se ha descrito por
virales. Es de interés aclarar que la dominancia viral
algunos investigadores e indican que la cantidad y la
puede cambiar con el tiempo. Por esto un paciente con
calidad de las respuestas de las células T pueden estar una triple infección debe seguirse, atenta y cuidado-
asociadas con algún control sobre la infección. Se ha samente, para poder indicar, de manera oportuna, en
observado, además, que la frecuencia de las células caso de ser necesario un tratamiento dirigido hacia el
TCD4+ es mayor en los pacientes con hepatitis delta virus dominante.
que en individuos con infección por virus B o virus C.
Esto sugiere que la hepatitis por virus D es una afección, Historia natural de la infección
de manera primordial, mediada inmunológicamente, en
particular en la infección por el genotipo 1 del virus de La infección por el virus de la hepatitis D en su histo-
la hepatitis D. Por ende la terapéutica antiviral debe ria natural sigue dos vías fundamentales en dependencia
tener como principal propósito reforzar la inmunidad de si ocurre por coinfección o por sobreinfección. No
antivirus de hepatitis D para conferir un control a largo obstante, también se ha mencionado un tercer patrón
plazo de la infección. Se ha observado que la calidad de de infección, en la circunstancia de un trasplante hepá-
la respuesta celular tipo específica al virus de hepatitis tico, la infección por el virus de la hepatitis D latente,
D es capaz de predecir la respuesta al tratamiento con la que se detecta en el aloinjerto hepático antes que la
reinfección por virus de la hepatitis B se manifieste en
interferón pegilado a-2 (peg-interferón).
el órgano injertado.
No obstante, hay algunos patrones de compor-
En el caso de la coinfección aguda de virus de la
tamiento patológico que indican la existencia de un
hepatitis B con virus de la hepatitis D la hepatitis aguda
mecanismo citopático de la enfermedad viral en la pro-
evoluciona hacia la recuperación en más de 90 % de
ducción de la hepatopatía. Este es el de caso de brotes
los casos, sin embargo, puede conllevar un alto riesgo
de hepatitis severa como el ocurrido en Suramérica
para el desarrollo de una hepatitis fulminante. En ge-
entre aborígenes yucpa en Venezuela, inducidos por
neral, la histopatología de la coinfección por virus B
el genotipo 3 del virus delta. No obstante, en los casos
y D es más severa que la infección por virus B sola.
habituales de hepatitis delta, la histopatología hepáti-
Por el contrario cuando se origina por sobreinfección,
ca no suele diferir, en líneas generales, de las que se
en un paciente portador crónico de un HBsAg, el virus
observa en pacientes con hepatitis B o C con lesiones
D solo es eliminado, de forma espontánea, en una mi-
necroinflamatorias acompañantes. Es importante des-
noría de pacientes. En la sobreinfección la frecuencia
tacar que la viremia por virus de la hepatitis D no se de la evolución a la enfermedad hepática crónica es
asocia de forma directa con la etapa de la hepatopatía. alta. La hepatitis crónica por virus C conduce a formas
La coinfección con múltiples virus se asocia con más severas de hepatopatías que la ocasionada por la
varios patrones de inhibición recíproca de replicación infección crónica por virus B sola. Esto implica un
viral. Así con frecuencia se ha observado supresión de curso más acelerado en la progresión de la fibrosis,
la replicación viral. Incluso entre 70 % a 90 % de los así como el incremento de una descompensación más
pacientes con hepatitis delta son HBeAg negativos con temprana de la cirrosis y un mayor riesgo de carcinoma
bajos niveles de ADN de virus de la hepatitis B. Aunque hepatocelular. Los pacientes infectados con virus de la
la evolución de la hepatitis delta HBeAg positiva no está hepatitis D genotipo 1 se asocia a una menor supervi-
bien estudiada es cardinal destacar que en el contexto vencia. Esta es menor también cuando se presenta en
de una coinfección por virus de la hepatitis D, incluso pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. Su
pacientes con HBeAg positivos pueden ser negativos asociación con el virus de inmunodeficiencia humana
para el ADN del virus de la hepatitis B. hace que el riesgo en estos pacientes de desarrollar una
No solo hay evidencia creciente de que el virus de la cirrosis hepática sea elevado. Este riesgo de evolución
hepatitis D puede suprimir la replicación del virus de la a la cirrosis es mucho mayor en los que presentan la
hepatitis B, sino también de que lo puede hacer con la infección cuádruple virus de hepatitis D, virus de la
hepatitis B, virus de la hepatitis C y virus de inmuno- Diagnóstico histológico

deficiencia humana, que en los triplemente infectados
Desde el punto de vista microscópico además de las
con virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C y
lesiones hísticas comunes a todas las hepatitis provoca-
virus de inmunodeficiencia humana.
das por virus hepatotrópos se pueden observar cambios
histopatológicos característicos, aunque no específicos
Diagnóstico clínico
por completo. De esta forma se puede presentar en la
Los pacientes pueden estar asintomáticos. En la infección aguda por virus de la hepatitis D esteatosis
coinfección la hepatitis aguda por lo general es auto- microvesicular junto a picnosis nuclear de los hepa-
limitada y su pronóstico es a largo plazo bueno, hasta tocitos conocidas como células en mórula y necrosis
alrededor de 95 % de recuperación, con muy baja granular eosinófila, cambios que se atribuyen al efecto
frecuencia de evolución a la cronicidad. Sin embargo, citotóxico directo del virus D.
la posibilidad de una hepatitis severa, fulminante, es También se pueden encontrar células de aspecto
mucho mayor que en la sobreinfección. romboidal, de contornos irregulares, citoplasma in-
La hepatitis por infección del virus D desde el punto tensamente eosinófilo, con nucleo picnótico y a veces
de vista clínico es semejante a otras hepatitis virales, ausente, aislados o en grupos. Es notable la ausencia
de hecho es indistinguible de la hepatitis B sola. En los de infiltrado inflamatorio a su alrededor.
casos sintomáticos el paciente puede presentar fiebre, En la forma crónica la actividad necroinflamatoria
coluria luego seguida de ictericia, prurito, dolor abdo- se caracteriza por infiltrado constituido por linfocitos,
minal usualmente en el cuadrante superior derecho, macrófagos, escasas células plasmáticas y algunos
náuseas y vómitos. En casos más severos confusión neutrófilos. Es a menudo severa, pero tampoco es
mental y manifestaciones purpurico hemorrágicas. específica.
En el examen físico hay mucosas ictéricas y pre- En pacientes de epidemias tanto de África ecua-
sencia de hepatomegalia y esplenomegalia. Si bien la torial como de Suramérica se ha observado esteatosis
hepatitis fulminante se observa más en la coinfección
microvesicular en los hepatocitos, necrosis eosinofíli-
en la sobreinfección puede ser severa e incluso fulmi-
ca intensa y grandes cantidades de antígeno delta en
nante o solo detectarse por una elevación de las amino
el hígado. Estas alteraciones hísticas también se han
transferasas. Por esto la posibilidad de una infección por
registrado en adictos a drogas por vía parenteral de la
virus de la hepatitis D debe ser siempre considerada en
ciudad de Nueva York. En algunos casos también se
los portadores de virus B cuando presentan una recaída.
han observado células de aspecto morular, semejante
a plantas.
En la biopsia hepática el diagnóstico de certeza lo
Se manifiesta, de manera básica, por las enzimas de confiere la presencia del antígeno delta en los núcleos
citólisis como expresión del proceso necroinflamatorio de los hepatocitos que se observa más en las infeccio-
de la hepatitis, ya sea aguda o crónica originada por el nes crónicas que en las agudas, pero disminuye en la
virus D: cirrosis ya constituida. El antígeno Delta se localiza con
– Amino transferasas: hipertransaminemia que en técnicas inmunohistoquímicas, como la inmunoperoxi-
el caso de la coinfección presenta, principalmente dasa, en el núcleo de los hepatocitos. La presencia del
en adictos a drogas por vía parenteral, dos picos antígeno delta en el núcleo de la célula hepática guarda
de elevación separados en el tiempo por una o dos correlación con la viremia.
semanas. Esto se debe a que el virus de la hepatitis También es posible detectar en el tejido hepático el
D se establece e inicia su actividad luego del virus ARN del virus de la hepatitis D, ya sea por una técnica
de la hepatitis B. de hibridación molecular in situ o mediante la reacción
– Bilirrubina: puede exhibir diversos grados de ele- de cadena de polimerasa. Pero son procedimientos
vación en dependencia de la magnitud de la insufi- costosos que se utilizan, sobre todo, en centros de
ciencia hepática o del componente colestásico que investigación.
pueda presentar.
– Tiempo de protrombina: prolongado en los casos Diagnóstico etiológico: marcadores virales
agudos graves o en los crónicos en etapas avanzadas
y de descompensación. En la década de los 80 del siglo xx el diagnóstico
– Electroforesis de las proteínas: hipergammaglobu- de la hepatitis delta activa dependía de la detección de
linemia en los casos de cirrosis hepática. un anticuerpo contra virus de la hepatitis D tipo IgM
(antivirus de hepatitis D IgM). Este puede ser útil en la La sobreinfección se caracteriza por la presencia
actualidad en pacientes que tienen un ARN de virus de temprana en el suero de IgM antivirus de hepatitis D
la hepatitis D negativo, pero que presentan una hepato- usualmente al mismo tiempo que la IgG antivirus de
patía que no puede ser explicada por otras causas. Es hepatitis D y por el hecho de que ambos anticuerpos
importante tener presente que dada la variabilidad del persisten (Fig. 155.10).
genoma y la ausencia de estandarización de las pruebas
de ARN virus de hepatitis D, puede existir falsos nega-
tivos o estar por debajo del límite de detección en los
casos de carga viral fluctuante. En esas circunstancias
la prueba de ARN virus de hepatitis D debe ser repetido
y en caso de estar disponible realizar un IgM antivirus
de hepatitis D.
Dado que solo en determinados centros está dis-
ponible la determinación de ARN virus de hepatitis
Des de utilidad práctica la siguiente combinación
diagnóstica.
La coinfección se diagnostica por la presencia de
antivirus de hepatitis D IgM junto a títulos elevados de Fig. 155.10. Marcadores virales de la sobreinfección delta.
IgM anti-HBc (Fig. 155.9). Estos marcadores aparecen
en la primera semana y el Ig M antivirus de hepatitis Aunque estos pacientes, por lo general, tienen ne-
D desaparece alrededor de las cinco a seis semanas gativo el IgM Anti-HBc pueden tener bajos títulos de
aunque a veces puede tardar hasta 12 semanas. Cuando este anticuerpo. Los pacientes con una hepatitis crónica
el Ig M antivirus de hepatitis D desaparece entonces o una cirrosis hepática activa por una infección crónica
aparece el IgG antivirus de hepatitis D. Existe un pe- delta con frecuencia presentan en suero un IgM antivi-
riodo denominado de ventana entre la desaparición del rus de hepatitis D positivo.
primero y la aparición del último. La desaparición del La presencia de ARN del virus de hepatitis D puede
IgM antivirus de hepatitis D corrobora la resolución de ser detectada en suero o a nivel hepático por medio
de la reacción de cadena de polimerasa o por tinción
la infección por virus de la hepatitis D mientras que su
inmunohistoquímica, respectivamente.
persistencia es predictora de cronicidad. El antígeno
Debido a que la hepatitis delta solo ocurre en el
Australia (HBsAg) es positivo, pero en bajos títulos e
contexto de una coinfección o de una sobreinfección es
incluso puede ser indetectable. El IgM-antiHBC tam-
fundamental en la estrategia diagnóstica de la infección
bién es suprimido. De manera que si no se investiga la
por virus B realizar un determinación del ADN virus
presencia de marcadores del virus de hepatitis D, por
de la hepatitis B, cualitativa y cuantitativa, así como
no sospecharse esta posibilidad, puede ocasionar una así como del HBeAg y del anti-HBe. Wedemeyer
confusión diagnostica que haga pensar que se trata de recomienda como indicación obligatoria las pruebas
una hepatitis viral de otra causa como la originada por de anticuerpos para el virus C y para el virus de in-
el virus C. munodeficiencia humana. Según la experiencia de ese
autor hasta un tercio de los pacientes con un antivirus
de hepatitis D positivo también presentan también un
antivirus de la hepatitis C positivo.
A todos los pacientes con un antígeno de superficie
al virus B positivo se les debe realizar por lo menos en
una ocasión un anticuerpo antivirus de hepatitis D. Un
resultado positivo no es sinónimo de hepatitis delta ac-
tiva y el ARN de virus de hepatitis D puede llegar a ser
negativo lo que indica una recuperación de la infección
por virus de hepatitis D. Con el paso del tiempo, en un
plazo mayor y luego de la recuperación, los antivirus
de hepatitis D pueden llegar a desaparecer. No obstante
Fig. 155.9. Marcadores virales de la infección aguda por el antivirus de hepatitis D puede persistir durante años,
coinfección B y D. incluso en pacientes con una seroconversión de HBsAg.
Para establecer que existe una replicación activa esta – Analítica de laboratorio: elevación de las amino
debe ser confirmada con la detección del ARN de virus transferasas. Se pueden registrar dos picos de hiper-
de hepatitis D. Si este es positivo entonces se procede, transaminemia, principalmente en adictos a drogas
como paso siguiente, a la evaluación histopatológica del por vía parenteral, con un intervalo de separación de
grado de actividad necroinflamatoria y del estadio de la una a dos semanas. La bilirrubina puede estar elevada.
enfermedad hepática. De acuerdo con esta se toma la – Tiempo de protrombina: prolongada en casos con
decisión del tratamiento antiviral. Junto a esto es con- evolución tórpida o casos graves.
veniente el pesquisaje de un carcinoma hepatocelular – Marcadores virales: IgM anti-HBc, elevados títulos
que pueda estar injertado. en suero.
El análisis cuantitativo del ARN del virus de hepa- – Presencia de antígenos-HD, de ARN del virus de
titis D no presenta una correlación con el estado de la hepatitis D o de IgM anti-HD en etapas iniciales de
hepatopatía por virus de hepatitis D de forma que se la afección.
indica solo cuando se va a efectuar un tratamiento anti-
viral, dado que tiene utilidad en la evaluación evolutiva ¿Cuándo se debe sospechar la
de la respuesta terapéutica. Así pacientes que luego de
un tratamiento de 24 semanas no presentan una caída posibilidad de infección crónica por
de 3 log o más en los niveles de ARN del virus de he- una hepatitis D en pacientes con un
patitis D no tienen ulterior beneficio con el tratamiento HBsAg positivo?
antiviral con peg-interferón.
El genotipaje del virus de hepatitis D es realizado – Con hepatitis crónica y anti-HBe positivo.
solo en algunos laboratorios de investigación muy – Con hepatitis crónica hasta el momento que pre-
especializados, aunque puede ser de ayuda en la iden- sentan una exacerbación o una elevación súbita e
tificación de los pacientes con un mayor o menor riesgo inesperada de las amino transferasas.
de desarrollar una enfermedad hepática avanzada, en – Con una hepatopatía rápidamente progresiva o con
especial la cirrosis hepática. un cirrosis hepática de rápida aparición luego del
Los casos de hepatitis aguda por coinfección por inicio de la infección por virus de la hepatitis B.
virus de la hepatitis B y virus de hepatitis D típica, sin
olvidar la posibilidad de casos graves, presentan: Los principales aspectos que más caracterizan la
– Clínica: síntomas subjetivos: astenia, anorexia, ma- historia natural de la infección por virus de la hepatitis
lestar o dolor de variable intensidad en hipocondrio D, según sus dos patrones principales de infección y
derecho. los diferencian a estos (Tabla 155.6).
– Síntomas objetivos (signos físicos): coluria, colo-
ración ictérica de piel y mucosas, hepatomegalia Diagnóstico diferencial
con variable sensibilidad dolorosa a la palpación y Debe hacerse en el caso de la hepatitis aguda con
esplenomegalia. otras hepatitis virales por virus hepatotrópos: A, B, C
Tabla 155.6. Comportamiento clínico, de amino transferasas, marcadores virales y evolución de acuerdo con
la coinfección o la sobreinfección por virus de la hepatitis D
Comportamiento Coinfección(ausencia previa de antígeno Sobreinfección( presencia previa de
de superficie del virus B) antígeno de superficie del virus B)
Clínica y amino transferasas Hepatitis aguda Descompensación de una hepatopatía previa
Doble pico de elevación de alanino amino compensada
transferasa
Marcadores virales Antígeno de superficie del virus B positivo Antígeno de superficie del virus B positivo
ADN del virus de la hepatitis B positivo ADN del virus de la hepatitis B positivo
IgM anti-HBc positivo IgM anti-HBc negativo
IgM antivirus de la hepatitis D positivo IgM antivirus de la hepatitis D positivo
Evolución (pronóstico) La mayoría va hacia la resolución Mayor frecuencia de progresión a cirrosis

hepática
y E. Los antecedentes epidemiológicos pueden ayudar disminución en la incidencia y en la prevalencia de los

en la orientación clínica, pero los marcadores virales pacientes con infección por virus B e indirectamente
permiten la diferenciación como tal. la potencial posibilidad de un emerger de la infección
De manera similar puede hacerse con hepatitis por virus D.
provocadas por virus no hepatotropos como es el caso Es importante recalcar en las recomendaciones a
de la mononucleosis infecciosa y enfermedades como todo paciente, y más con una infección por virus B, de
la leptospirosis, en especial en los casos con toma he- que debe extremar los cuidados y evitar el uso de jerin-
pática manifiesta. guillas potenciales contaminadas, como es característi-
Con la hepatitis alcohólica, la ausencia de antece- co en los adictos a drogas por vía intravenosa. Además,
dentes de ingestión de alcohol en dosis excesivas así siempre se debe insistir en el empleo de preservativos
como el índice aspartato amino transferasa/alanino ami- para evitar la transmisión sexual, que aunque menos
no transferasa menor o igual que 1 y la presencia de los probable que la vía parenteral es una posible vía de
marcadores virales ayudaran a establecer el diagnóstico. transmisión de la infección.
La hepatitis autoinmune en su forma de presen-
tación aguda debe estar presente en el pensamiento Tratamiento
diagnóstico, pero la ausencia de manifestaciones o El tratamiento de la hepatitis delta tanto aguda
trastornos autoinmunes asociados, de anticuerpos no como crónica comprende el tratamiento sintomático y
organoespecíficos y organoespecíficos, de hipergam- el específico. El sintomático está en dependencia de la
maglobulinemia, el sexo masculino y por supuesto la forma de presentación de la enfermedad o de la etapa
presencia de marcadores virales. de la hepatopatía en que se hace el diagnóstico.
La hepatitis por fármacos se puede excluir por la
ausencia de consumo de estos, así como con la presencia Tratamiento específico
de marcadores virales.
La colangitis, la colecistitis y el absceso hepático Fármacos análogos de los nucleótidos
debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial y de los nucleósidos
en especial en los casos en que junto a la ictericia se Medicamentos análogos de los nucleótidos y de los
destaque el dolor en el cuadrante superior derecho nucleósidos, cuya diferencia radica en la presencia o
y más aún si existe una hepatomegalia dolorosa a la no de un grupo fosfato en su composición, se han uti-
palpación. Por supuesto los antecedentes clínicos, los lizado en el tratamiento de la infección por virus de la
resultados de la analítica, la virología, la imaginología hepatitis B. Los análogos de los nucleósidos conforman
y si fuese menester la laparoscopia ayudan a precisar gran parte de los antivirales en la actualidad. Ejercen
no solo si se trata de uno u otro diagnóstico sino de la su acción por la inhibición de la replicación del ácido
coexistencia de ambos. nucleico viral ya sea mediante la inhibición de enzi-
El síndrome de Budd-Chiari debe ser tenido en mas en las vías del metabolismo de las purinas o las
cuenta en el diagnóstico diferencial, pero los anteceden- pirimidinas o a través de la inhibición de la polimerasa
tes, los elementos clínicos, los marcadores y la imagi- del ácido nucleico.
nología permiten discernir bien un diagnóstico de otro. Sin embargo, no han mostrado efectividad contra la
En el caso de la hepatitis crónica D con o sin evolu- infección por el virus de la hepatitis D. De este modo el
ción a cirrosis hepática o cirrosis hepática constituida, famciclovir, la lamivudina, la ribavirina, el entecavir,
pues el diagnóstico diferencial es con la hepatitis crónica análogos de los nucleósidos, así como el análogo de
C, con la hepatitis crónica B sola, con la hepatitis autoin- nucleótido, adefovir, han resultado inefectivos contra
mune, con la hepatopatía alcohólica en fase avanzada, y la infección por virus de la hepatitis D. Estos resultados
en fin, con la cirrosis hepática de causas diversas. desalentadores pueden esperarse dado que la replica-
ción del virus D no posee un paso que requiera de la
Prevención reversotranscriptasa.
Debido a que el virus D necesita de la existencia Desde la mitad de la década pasada un inhibidor de
de una infección por virus B al prevenir esta también la polimerasa, un análogo de nucleósido, la clevudina
se hace con la infección por virus D. En Cuba gracias que se ha venido investigando en el tratamiento de la
a las sistemáticas campañas de vacunación con her- hepatitis B ha mostrado inhibir la viremia en castores
biovac, vacuna de fabricación nacional, de los grupos con infección crónica por virus D. Sin embargo en
vulnerables y de riesgo se ha logrado una considerable 2009 se publica un reporte de miopatía por clevudine
en pacientes con hepatitis crónica B, por toxicidad por progreso de la enfermedad o por efectos adversos
mitocondrial, por lo que su oferta en el mercado inter- al tratamiento asociado al interferón. Los dos grupos
nacional se detuvo. tratados con interferón pegilado mostraron una reduc-
ción, significativamente mayor con respecto a los que
Otros tratamientos empleados se empleó solo el adefovir divipoxilo, en la media de
Entre otros tratamientos empleados está el fac- los niveles del ARN del virus de hepatitis D a las 48
tor-gamma 2 humoral tímico que es un péptido sintético semanas de tratamiento. Mientras que la media de los
derivado del timo, que posee efectos inmunomodula- niveles de HbsAg fue similar tanto el grupo tratado con
dores y que se ha reportado su efectividad en pacientes interferón pegilado solo como el de monoterapia con
con hepatitis crónica B. Sin embargo, no se ha obser- adefovir divipoxilo fueron similares tanto en la semana
vado respuesta ni viral ni bioquímica en pacientes con 0 como en la semana 48 de tratamiento, no resultó así
hepatitis crónica D. con el grupo con ambos medicamentos asociados. De
Es el caso también del levamisol, antihelmíntico con este modo el grupo con la combinación de interferón
reconocidas propiedades inmunomoduladoras, que se pegilado y adefovir divipoxilo mostró una caída de los
ha empleado sin efectos favorables en el tratamiento de niveles de HBsAg en la semana 48. Esto concuerda con
la hepatitis crónica por virus de la hepatitis D. el informe de Manesis y colaboradores sobre pacientes
Interferon alfa recombinante en los cuales el análisis de los niveles de antígeno de
superficie de virus B en paciente con hepatitis crónica
Desde mediados de la década de los 80 se ha emplea- delta tratados a largo plazo con interferón alfa mostra-
do el interferón en el tratamiento de la hepatitis delta. A ron un descenso notable.
partir de esa fecha se han realizado varios ensayos para Entre las conclusiones de ese estudio se arribó a
precisar la dosis y la duración con mejores resultados, y que el interferón pegilado presenta una eficacia an-
por ende la más apropiada, en el tratamiento con inter- tiviral contra el virus de la hepatitis D en más de un
ferón de pacientes con hepatitis por virus delta. Entre 40 % de los pacientes con negativización del ARN vi-
los estudios realizados en años recientes, tanto los que
rus de hepatitis D luego de las 48 semanas en el 25 %
han empleado alta dosis como los que se mantenido por
de los casos mientras que el adefovir divipoxilo tiene
un mayor tiempo de tratamiento, han mostrado mejores
poca efectividad en la reducción del ARN de virus de
resultados en los pacientes con infección por virus de
hepatitis D, pero es una opción a tener presente en los
hepatitis D. Incluso Wedemeyer hace referencia a un
pacientes con una replicación del virus de la hepatitis
caso reportado por Lau y colaboradores de resolución,
B importante. La combinación terapéutica de interferón
luego de 12 años de tratamiento, tanto de la infección
pegilado más adefovir divipoxilo no ha demostrado
por virus D como por virus B. Lamentablemente, solo
ventajas en la reducción ni del ARN virus de hepatitis D
una minoría de pacientes puede tolerar las altas dosis
ni en la del ADN virus de la hepatitis B. La combinación
de interferón o el tratamiento prolongado.
del interferon pegilado con un nucleótido es superior
Interferón pegilado alfa a la monoterapia sola en la reducción de los niveles
En la primera década del siglo xxi el interferón se de HBsAg en pacientes infectados con el virus B. En
ha empleado también, aunque en pequeños ensayos, en años recientes se ha venido investigando la efectividad
pacientes con hepatitis por virus D y se ha reportado del tratamiento con interferón pegilado a-2 a en com-
respuesta virológica sostenida en alrededor de 20 % binación con otros fármacos como el tenofovir para el
de los casos. En un ensayo multicéntrico internacional tratamiento de la hepatitis por virus D.
con la participación de Alemania, Turquía y Grecia, Novedosos recursos terapéuticos se están investi-
90 pacientes con hepatopatía crónica por infección por gando en la actualidad, teniendo en cuenta el ciclo vital
virus D compensada fueron seleccionados de manera del virus de la hepatitis D. Este puede ser estructurado
aleatoria y divididos en tres grupos, cuyo respectivos en cuatro fases:
tratamientos estuvieron constituidos por: interferón – Fijación del virión D al hepatocito y penetración.
pegilado de 180 µg más adefovir divipoxilo 10 mg, – Traslocación al núcleo.
grupo A con 31 pacientes; interferón pegilado de – Replicación del genoma.
180 µg más placebo, grupo B con 29 pacientes, yade- – Ensamblaje del virión.
fovir dipivoxilo 10mg solo, grupo C, con 30 pacientes.
Fueron tratados por 48 semanas excepto los 10 pacien- Dos de estas cuatro etapas, la primera y la última,
tes que tuvieron que abandonar el tratamiento ya fuera se han convertido en el centro de atención de la inves-
tigación farmacoterapéutica en la búsqueda de nuevas miento propuesta por Yurdaydin y colaboradores frente
dianas hacia las cuales dirigir el tratamiento. a un paciente con hepatitis crónica B y antivirus de
Entre los potenciales fármacos en estudio están los hepatitis D positivo (Fig. 155.11).
inhibidores de la entrada al hepatocito. Respecto a la
Trasplante hepático
posibilidad del último paso del ensamblaje del virión
y de su secreción hay dos posibles enfoques: uno es el El trasplante hepático (el cual será tratado en detalle
empleo de inhibidores de la glucosidasa y el otro con en otro capítulo de este libro) es una opción reservada
el uso de inhibidores de la prenilación. para las hepatitis agudas graves, fulminantes, y para la
cirrosis hepática avanzada.
Inhibidores de la glucosidasa.
En las células hepáticas infectadas por virus de la Virus de la hepatitis C
hepatitis B y D, el HBsAg, deja el hepatocito a través
del retículo endoplásmico en donde las enzimas glu- La hepatitis C es una enfermedad infecciosa del
cosidasa de este organito modifican la cubierta gluco- hígado que tiene un espectro que puede variar desde
proteica de manera que se pliegue de forma apropiada una enfermedad aguda transitoria con una duración de
para la traslocación a través de este. Los inhibidores algunas semanas hasta una infección que puede persistir
de la glucosidasa originan un inadecuado plegamiento toda la vida y evolucionar a formas más severas de la
de las proteínas de la envoltura y como consecuencia enfermedad como son la cirrosis hepática y el carcino-
la secreción de viriones. Pero aunque es una opción ma hepatocelular. Esta enfermedad es provocada por
terapéutica interesante ha originado preocupación el virus de la hepatitis C, un virus con ARN de cadena
por la posibilidad de que sea “peor el remedio que la simple que pertenece a la familia Flaviviridae. El virus
enfermedad”. Objeción sustentada en que la retención de la hepatitis C se replica utilizando una polimerasa
de las proteínas de la cubierta del virus de la hepatitis de ARN dependiente de este ácido, esta estrategia se
B pudiera estimular procesos oncogénicos y llevar al asocia a una tasa elevada de errores de replicación que
desarrollo de un hepatocarcinoma celular. tiene como resultado algo que caracteriza a este virus,
Inhibidores de la prenilación un grado notable de variabilidad genética.
La infección por el virus de la hepatitis C es un
Entre otras opciones que se están investigando grave problema de salud a nivel mundial. Se estima que
Wedemeyercita los inhibidores de la prenilación como entre 130 millones y 180 millones de personas están
prometedores de acuerdo con el reporte de Bordier y infectadas crónicamente por el virus de la hepatitis C,
colaboradores. lo que representa una prevalencia global aproximada
El antígeno delta grande presenta en su terminal de 3 %. La hepatitis C es la causa de 40 % de todos
carboxilo una cisterna que contiene cuatro aminoácidos los casos de cirrosis terminal y la responsable de
motivo por el que sirve de substrato para la preniltrans- 60 % de los carcinomas hepatolelulares y de 30 % de
ferasa, la queañade un grupo prenyl al antígeno delta los transplantes de hígado en los países industrializados.
mayor. Se ha probado que la prenilación del antígeno La característica más llamativa del virus de la he-
delta es necesaria para la morfogénesis del virión. patitis C es su capacidad para inducir una infección
Los inhibidores de la prenilación han mostrado persistente hasta en 85 % de las personas infectadas a
abolir, de forma específica, la producción de partículas pesar de que ocurre una respuesta inmune tanto humoral
semejantes al virus de la hepatitis D in vitro e in vivo. como celular satisfactoria.
Estos resultados sustentan el fundamento de su empleo
en la infección por virus delta en seres humanos, más Biología molecular del virus de la hepatitis c
aún que al parecer no presentan efectos secundarios
importantes. Estructura genómica del virus de la hepatitis C
Se requieren ulteriores investigaciones con estos El virus de la hepatitis C es un virus ARN, de pola-
novedosos antivirales para precisar en su justa medida ridad positiva, con un genoma de 9,5 Kb, y un tamaño
el lugar que deben ocupar en el tratamiento de la he- que oscila entre 55 nm y 65 nm. Tiene una cápsida pro-
patitis por virus D y hasta el momento el único recurso teica y una envoltura. Taxonómicamente se encuentra
terapéutico disponible es el basado en el empleo de encuadrado en los flavivirus y presenta una serie de
interferones. genotipos, subtipos y cuasiespecies
Para finalizar se describe en forma resumida una El genoma (Fig. 155.12) contiene un marco abierto
estrategia terapéutica a partir de un algoritmo de trata- de lectura único de, aproximadamente 3 000 aminoáci-
Fig. 155.11. Esquema de estrategia terapéutica frente a un paciente con hepatitis crónica B y antivirus de hepatitis D positivo.
dos, flanqueado por regiones no traducidas altamente se relacionan físicamente entre sí para desempeñar una
conservadas, denominadas 5´´UTR y 3´UTR. De las función importante en la fijación del virus y su entrada
dos, la región 5´ es la mejor conservada, la que menos en las células diana.
varía, con analogías superiores al 98 %, y cuya prin- La segunda región, no estructural, codifica para toda
cipal función es permitir la unión del ribosoma de las una serie de enzimas con acción proteasa, helicasa,
células del hospedero al ARN vírico en la estructura ARN-polimerasa dependiente de ARN, entre otras.
conocida como IRES (Internal Ribosome Entry Sites). Dentro de esa región, es importante reseñar el papel
Contiene tres proteínas estructurales (core, E1, E2) y de NS3 y, sobre todo, NS5 por presentar esta el sitio
siete proteínas no estructurales o NS (p7, NS2, NS3, de unión a la PKR (protein-kinasa) y la zona ISDR
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B). (región determinante de la sensibilidad al interferón),
El marco de lectura presenta dos regiones: una ambas implicadas en los fenómenos de variabilidad y
estructural y otra no estructural. La primera es capaz resistencia al tratamiento. Es importante la enorme va-
de codificar las proteínas de la cápsida (C) y las gp31 riabilidad en la secuencia de aminoácidos de regiones
y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. Los primeros 191 región hipervariable de E2 o NS5A. Esta variabilidad
aminoácidos del extremo N-terminal de la región puede generarse a través de mecanismos de selección
estructural codifican las proteínas de la cápside. Estas específicos que operan en el virus y que están asociados
proteínas tienen capacidad de unirse al ARN viral, son con escape del sistema inmune. Por ejemplo, la región
inmunógenas y presentan una secuencia de aminoácidos hipervariable en E2 puede ser blanco de anticuerpos
altamente conservados entre los diferentes aislamientos neutralizantes y la persistencia entonces requiere va-
víricos y las gp31 y gp70 (E1 y E2) de la envoltura. A riaciones continuas de la secuencia viral para evadir
continuación, se encuentra la región HVR2. E1 y E2 la respuesta de células B.
Fig. 155.12. Esquema del genoma viral.
Variabilidad genética del virus de la hepatitis C estos es variable entre distintos países e incluso entre
distintas regiones de un mismo país. El genotipo 1a
De entre los virus de interés en patología humana, el predomina en Norteamérica y en el Norte de Europa,
virus de la hepatitis C es uno de los virus con un mayor mientras que el 1b predomina en Japón y en el Sur y
grado de diversidad genética que se han estudiado hasta el Este de Europa.
el momento. La heterogeneidad genética es una de las La elevada cinética de replicación viral y la baja
características biológicas más relevantes del virus de la fidelidad de la enzima responsable de la replicación
hepatitis C y puede ser intragenoma, dando lugar a las (la ARN polimerasa dependiente de ARN) son los dos
cuasiespecies víricas, e intergenómica, que da lugar a principales factores que explican la elevada variabilidad
los genotipos y subtipos. Se identifican seis genotipos genética de este virus. El virus tiene una vida media de
principales denominados del “1” al “6” y los subtipos 2,5 h en sangre y existe una alta producción diaria de
que son más de 100 determinados con las letras “a” a partículas virales (1012) en los pacientes con infección
la “k”. crónica; la cinética de replicación viral es, por lo tanto,
La poliproteína de cepas correspondientes a diferen- superior incluso a la del virus de inmunodeficiencia
tes genotipos puede variar hasta 30 %, llegando a ser humana. En segundo lugar, la enzima que se encarga
las diferencias de hasta 50 % en zonas más variables de la replicación tiene una tasa de error aproximada
como las proteínas de envoltura E1 y E2. La variabi- de 10–4. De este modo, es fácil comprender que la
lidad genética es especialmente elevada en la porción población que infecta a un individuo es una mezcla muy
aminoterminal de la proteina E2 o región hipervariable heterogénea de genomas muy relacionados entre sí, con
1. En cada genotipo se ha identificado un número varia- una homología superior a 98 %, y que se denominan
ble de subtipos, que se denominan 1a, 1b, 2a, 2b, entre cuasiespecies, que es responsable de la variabilidad
otros. Algunos genotipos como el 1a, 2a y 2b están am- intragenoma. La cuasiespecie predominante es la que
pliamente distribuidos por todo el mundo mientras que cuenta con mayor capacidad replicativa en el huésped.
otros como 5a y 6a, están restringidos a determinadas Durante la infección, el número y la composición de
áreas geográficas. En Estados Unidos, Japón y Europa mutantes en la población viral cambian constantemen-
Occidental los genotipos más frecuentes son el 1a, 1b, te en relación con los cambios de su entorno, lo que
2a y 3a, aunque la frecuencia relativa de cada uno de constituye una gran ventaja adaptativa para el virus.
Cuando el conjunto replicativo está bien adaptado a su subtipo desde el virus salvaje deben pasar al menos 50
entorno, las mutaciones nuevas tienden a ser deletéreas a 60 años. Todo esto puede cambiar en el futuro si se
y a disminuir la capacidad general de replicación de confirman los datos recientes que describen el primer
los genomas que lo portan. Cuando, por el contrario, el caso de recombinación intergenotipo en el virus de la
conjunto replicativo no está bien adaptado, las nuevas hepatitis C.
mutaciones pueden ser ocasionalmente ventajosas,
empujando a la selección a una nueva distribución en Ciclo vital del virus de la hepatitis C
el espacio de secuencias virales. El virus de la hepatitis C se replica preferentemente
Sin embargo, la variabilidad genética no parece ser en el citoplasma de los hepatocitos (Fig. 155.13), pero
igual en todas las áreas del genoma, hay unas partes también es capaz de infectar y replicarse en otras células
del genoma que están bien conservadas, mientras que como las células dendríticas y células B. En el suero el
otras muestran distintos grados de variabilidad. En la virus de la hepatitis C se puede encontrar libre, unido
región codificadora, los genes de envoltura E1 y E2, a inmunoglobulinas o asociado a lipoproteínas de muy
sobre todo la secuencia de este último, conocida como baja densidad y lipoproteínas de baja densidad, esta
región hipervariable 1, muestran la mayor variación última es la forma infectiva más plausible. Las glico-
genética, por lo que se ha utilizado para la identifica- proteínas de la envoltura viral son capaces de unirse
ción de las distintas variantes virales o cuasiespecies a múltiples proteínas de membrana que pueden servir
de las personas infectados con el virus de la hepatitis como receptores. Entre estas proteínas se encuentra el
C, mientras que el gen de la proteína core es el más receptor de lipoproteínas de baja densidad, el receptor
altamente conservado. La región 5’-NTR y porciones scanvenger de clase B tipo I (SR-BI), la molécula de
de 3’-NTR también están conservadas. adhesión intercelular 3 no integrina específica de cé-
La región hipervariable 1 es, probablemente, el ma- lulas dendríticas (Dc-SING, CD209) y la tetraspanina
yor epítopo de neutralización del virus de la hepatitis (CD81). Una vez que el virus está dentro de la célula,
C y las mutaciones que se acumulan en esta región la nucleocapside pierde su envoltura y se libera el ARN
permiten al virus evitar la neutralización contribuyendo vírico. Posteriormente los ribosomas del huésped in-
al establecimiento de infecciones persistentes, y en la troducen el genoma viral en el retículo endoplásmico
respuesta deficiente al tratamiento con interferón. La y ocurre la poliproteina del virus. Las peptidasas del
aparición de anticuerpos contra la secuencia predo- huésped y las proteasas NS2 y NS3 del virus procesan
minante de la región hipervariable 1 se sigue con la a la poliproteina y de esta forma se producen las proteí-
aparición de una nueva cuasiespecie con una secuencia nas víricas estructurales, tanto las del centro como las
en región hipervariable 1 que no es reconocida por los de la envoltura, así como la mayoría de las no estruc-
anticuerpos previos. También hay datos que apoyan la turales, formándose lo que se denomina complejo de
aparición de mutantes de escape frente a la respuesta in- replicación en la red membranosa. La cadena positiva
mune celular ejercida por linfocitos T citotóxicos frente del ARN genómico se ensambla con las proteínas es-
a epítopos localizados en regiones conservadas como tructurales virales para formar nuevas partículas víricas.
la proteína NS3. Así, la diversidad de las cuasiespecies Finalmente, el virión es liberado mediante la ruta de
del virus de la hepatitis C puede, por tanto, contribuir secreción mediada por el aparato de Golgi, y luego estas
al desarrollo de cronicidad durante la infección debido se exportan por exocitosis.
a los rápidos cambios que suceden en las proteínas de
la envoltura viral como mecanismo de escape a la pre- Polimorfismo del gen IL28B en la hepatitis C
sión inmune ejercida por el huésped. Sin embargo, el Recientemente se han publicado estudios de asocia-
escape inmunitario no parece ser el único mecanismo ción de varios polimorfismos de un solo nucleótido que
que utiliza el virus para persistir en el huésped. se localizan dentro o en las inmediaciones de los genes
Existen pacientes infectados por más de un genotipo que codifican para la familia del interferón-lambda
o subtipo, lo que se denomina infección mixta. En un (cromosoma 19 (19q13), los que se han asociado con
mismo paciente solo se han descrito por el momento la eliminación espontánea del virus de la hepatitis C y
variantes intragenoma, y no variantes intergenoma, lo con la respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis
que quiere decir que no se ha demostrado el cambio de C. Los polimorfismod de nucleótido simple constituyen
genotipo o de subtipo. Según esto, si se tiene en cuenta el cambio de una base, por ejemplo, en lugar de una
la tasa de mutación anual del virus de la hepatitis C, citosina, se puede encontrar una timina, en puntos bien
se puede deducir que para que se origine el cambio de localizados del ADN.
Fig. 155.13. Ciclo vital del virus de la hepatitis C.
El gen IL28B codifica la interleukina 28, también 1 y 4, conocidos como malos respondedores. Así, los
conocido como interferón lambda tipo III (interfe- pacientes que poseen el alelo C en estado homocigoto
rón-lambda-3). La IL28B es un mensajero químico de (haplotipo CC) en rs12979860, presentan una tasa de
las reacciones inmunológicas que presenta actividad respuesta virológica sostenida aproximadamente dos
antiviral (citocina relacionada al interferón-alfa). veces superior a la que presentan los pacientes con un
Los polimorfismos de nucleótido simple con una haplotipo CT y casi tres veces superior a la que pre-
asociación más fuerte se detectaron cerca del gen sentan los pacientes homocigotos para el alelo T (TT).
IL28B, concretamente rs12979860 y rs8099917, que Por otro lado, en la mayoría de estudios existe una
están separados por unas 4378 bases y en fuerte de- clara relación entre el genotipo IL28B favorable y una
sequilibrio de ligamiento. mayor reducción en los niveles de ARN del virus de la
Las personas con dos copias del alelo C (genoti- hepatitis C durante las primeras semanas de tratamiento
po CC) para el polimorfismo de nucleótido simple en los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4 del
rs12979860 son más propensos a responder al trata- virus de la hepatitis C.
miento, que las personas TT. También el alelo C es más
frecuente en pacientes en los que la infección por el Epidemiología
virus de la hepatitis C se resuelve espontáneamente. Por Magnitud
el contrario, los individuos portadores del genotipo CT
La infección por el virus de la hepatitis C es un
o TT son menos propensos a responder al tratamiento.
importante problema de salud pública global, estimán-
dose que alrededor de 3 % de la población mundial está
Polimorfismo IL28B y genotipo viral
infectada con virus de la hepatitis C y que hay más de
El efecto de los polimorfismos de nucleótido simple 170 millones de personas infectadas. La prevalencia de
de IL28B se ha observado principalmente en los pacien- infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C en la
tes infectados por virus de la hepatitis C con genotipo población general es variable en los diferentes países
y regiones ya que en los países industrializados suele o mal esterilizado. Menos frecuentes son las formas
ser relativamente baja (1 % a 2 %) mientras que en los de transmisión sexual y perinatal y las que derivan de
países mediterráneos del Este y África la prevalencia prácticas culturales como circuncisión, tatuaje y otras
suele ser mucho mayor (5 % a 10 %). perforaciones de la piel.
Una revisión preliminar de la literatura mundial Vía parenteral
realizada a finales de la década pasada por la Organiza-
ción Mundial de la Salud, señalaba que la infección por El virus de la hepatitis C puede ser transmitido
virus de la hepatitis C estaba extendida prácticamente por una gran variedad de rutas, pero la más eficaz es
por todo el mundo y agrupó los niveles de prevalencia la parenteral. El consumo de drogas inyectables y las
conocidos en cinco estratos que van desde menos de transfusiones de hemoderivados son claramente defi-
1 % hasta más de 10 %. nidos entre las más importantes.
En Latinoamérica, Bolivia refería una prevalencia Las transfusiones de sangre total y sus derivados
superior a 10 % y en Brasil los valores oscilaban, en fueron, en el pasado, la principal vía de transmisión
sus diferentes regiones, entre 2,5 % y 4,9 %, mientras y por tanto el más importante factor de riesgo para la
que en el resto de los países variaba entre 1 % a 2,4 %. infección por el virus de la hepatitis C en los países
Estimaciones realizadas por la Organización Mun- desarrollados. A partir de la década de los 90, la intro-
dial de la Salud informan que cada año ocurren alre- ducción obligatoria de la determinación de anticuerpos
dedor de 50 000 muertes directamente atribuibles al antivirus de la hepatitis C en los bancos de sangre
virus de la hepatitis C, pero también se estima que otras de muchos países redujo drásticamente el riesgo de
300 000 muertes adicionales por año son probablemente transmisión del virus de la hepatitis C a través de la
debidas al cáncer de hígado causado por el virus de transfusión de hemoderivados.
la hepatitis C, junto a una proporción significativa de La proporción de usuarios de drogas ilícitas intra-
algo más de 750 000 muertes por cirrosis, estos datos venosa, infectados con el virus de la hepatitis C suele
sugieren que el virus de la hepatitis C es responsable ser muy elevada, estudios serológicos realizados en
España y Estados Unidos, muestran seroprevalencia
de más de un millón de defunciones anuales.
entre 40 % y 95 %.
El virus de la hepatitis C no es tan infeccioso como
La propagación de la infección por el virus de la
el virus de la hepatitis B pero, en cambio, la infección
hepatitis C en unidades de hemodiálisis ocurre prin-
puede volverse crónica en hasta 80 % de los casos lo
cipalmente como transmisión nosocomial debido al
que puede ocasionar igualmente secuelas tan graves
uso de equipos, componentes de estos o materiales
como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.
contaminados, exposición entre pacientes y violaciones
En Cuba, la prevalencia de anticuerpos contra el
de normas epidemiológicas. Actualmente se considera
virus de la hepatitis C en donantes de sangre voluntarios
que la prolongación del periodo de tiempo de los pa-
empleando inmunoensayos de tercera generación ha
cientes sometidos a hemodiálisis es, probablemente,
mostrado, en los últimos cinco años, una prevalencia
el principal factor de riesgo para la infección entre los
media anual entre 0,8 % y 0,5 %. Un estudio realizado
pacientes con insuficiencia renal crónica.
en una muestra aleatoria de población general de dos
La transmisión del virus de la hepatitis C también
municipios de La Habana en el que los casos positivos
puede ocurrir como consecuencia de trasplantes de
al inmunoensayo empleado para pesquisa fueron con-
órganos. Para reducir al mínimo posible este riesgo es
firmados por transcripción reversa-reacción de cadena
necesario el empleo sistemático de técnicas de biología
de polimerasa, mostró una prevalencia de 0,6 %.
molecular en la selección de los donantes y prestar una
Otros estudios realizados, en los últimos 10 años,
atención meticulosa y constante a las medidas de asep-
en subgrupos de población con mayor riesgo han pre-
sia y de control de la infección, que permitan eliminar
sentado estos resultados:
las numerosas oportunidades de transmisión que pueden
– Pacientes sometidos a hemodiálisis: 40 % a 52 %.
estar presente para estos pacientes.
– Pacientes oncológicos: 1,45 %.
– Hemofílicos: 59 %. Otras vías
Aunque el virus de la hepatitis C se transmite gene-
Vías de transmisión
ralmente por la vía parenteral, existen otras vías como
Está bien documentada su transmisión por sangre la transmisión sexual. Se considera a esta variante
transfundida no tamizada, agujas hipodérmicas compar- como probable vía de infección en alrededor de 20 %
tidas entre toxicómanos y uso de material sin esterilizar de los casos en los que no se identifican otros facto-
res de riesgo. Los elementos a tener en cuenta como Periodo de transmisibilidad

principales factores de riesgo para esta modalidad de De una a varias semanas antes de comenzar los pri-
transmisión son el elevado número de parejas sexuales, meros síntomas. En la mayoría de las personas persiste
tanto heterosexuales como homosexuales y bisexuales, por tiempo indefinido.
mayor aun cuando no se emplea de manera sistemática
la protección con condón, poseer antecedentes de otras Susceptibilidad y resistencia
infecciones de transmisión sexual o seropositividad La susceptibilidad es general. No está precisado el
para el virus de inmunodeficiencia humana, tener grado de inmunidad que confiere la infección. En mo-
prácticas sexuales de alto riesgo e incluso personas delo experimentales (chimpancés) se han demostrado
con una pareja única, pero usuarios de drogas ilícitas infecciones repetidas por el virus de la hepatitis C.
intravenosa o que cumplen alguno de los otros postu-
lados anteriores. Medidas de control
Transmisión perinatal Medidas preventivas
Es la causa principal de infección en niños con una – En bancos de sangre, la búsqueda sistemática de
prevalencia aproximada de 5 %. Se limita casi siempre a la presencia de infección por virus de la hepatitis
mujeres con ARN del virus de la hepatitis C detectable C en sangre donada y desecho de las positivas. La
en sangre periférica. Algunos estudios han encontrado búsqueda debe hacerse preferiblemente mediante
que una alta concentración de ARN del virus de la el empleo de técnicas de biología molecular en
hepatitis C en suero y la presencia de coinfección de cada una de las unidades o pooles de donantes de
la madre con el virus de inmunodeficiencia humana se pequeño tamaño (amplificación de ácidos nucleicos)
asocia con un mayor riesgo de transmisión. El parto y si esto no fuera viable emplear pruebas de alta
por cesárea no se recomienda en mujeres embarazadas sensibilidad para detección de anticuerpos contra
infectadas únicamente por el virus de la hepatitis C. el virus de la hepatitis C (tercera generación) en
En cuanto a la lactancia, las madres infectadas pueden unidades de sangre individuales complementado por
amamantar a sus hijos con seguridad si los pezones no la evaluación minuciosa de los donantes, buscando
están dañados. exposición a alguno de los principales factores de
riesgo identificados para este subgrupo (historia
Otros mecanismos previa de transfusión, uso de cocaína intranasal, uso
A pesar del conocimiento de los factores de riesgo de drogas endovenosas, promiscuidad sexual y uso
para la transmisión de la hepatitis C, casi el 50 % de de piercing en las orejas entre los hombres).
los pacientes infectados no presentan una historia que – Control de la transmisión en instituciones de salud
sugiera una ruta de adquisición parenteral. La princi- que incluye todas las medidas de prevención de
pal hipótesis que explica este hecho es la exposición infecciones que se transmiten mediante la sangre:
parenteral inaparente (inyecciones intramusculares desinfección adecuada del equipamiento e instru-
no estériles, tatuajes, piercing, acupuntura, cirugía, mental que pueda entrar en contacto con sangre de
afeitado en barberías donde no se cumpla el recambio pacientes, empleo preferente de jeringas y agujas
sistemático de las cuchillas o la desinfección de las desechables y educación del personal con riesgo.
navajas. La infección transmitida por procedimientos – Desaconsejar el uso de tatuajes y establecer medidas
relacionados con la atención sanitaria puede ocurrir en sanitarias en los sitios donde se realizan.
algunos países donde las prácticas parenterales sean – Diagnóstico precoz y tratamiento de las personas
deficientes. La ocurrencia de transmisión en el medio expuestas a sangre de personas con virus de la he-
intrafamiliar es muy rara, pero algunos casos se han patitis C positivas.
documentado en la literatura.
Patogenia
Periodo de incubación
Los mecanismos por los que el virus de la hepatitis
Oscila entre dos semanas y seis meses, pero lo co- C es capaz de dañar al hepatocito y causar una infección
mún es de seis a nueve semanas. La infección crónica persistente que puede durar toda la vida aún no están
asintomática puede persistir, incluso, hasta 20 años o totalmente esclarecidos.
más, antes del comienzo de la cirrosis o hepatocarci- Se conocen factores que determinan esta persisten-
noma primario. cia del virus:
– Su naturaleza de cuasi especie. estímulos importantes para la respuesta inmunitaria

– Una respuesta inmune innata inadecuada. antivírica del huésped, incluida la producción de
– Una inducción o un mantenimiento insuficiente de linfocitos T citotóxicos y la activación de las células
la respuesta inmune adaptativa. asesinas naturales. Los linfocitos T colaboradores del
– El escape del virus a las respuestas inmunes efi- tipo 2 producen IL-4 e IL-10 que potencian la produc-
cientes a través de varios mecanismos, tales como ción de anticuerpos.
la infección de lugares inmunológicamente privile- La respuesta inmunitaria celular de linfocitos T pro-
giados, la interferencia del virus en el procesamiento voca una inhibición de la replicación del virus mediante
de los antígenos o en otras respuestas inmunitarias las citocinas antivíricas que producen, pero también
y la reducción de la efectividad de las citocinas conllevan a una citolisis de las células infectadas, es
antivíricas provocada por el propio virus decir, la respuesta inmune celular es imprescindible
– La inducción de tolerancia inmunológica. para resolver la persistencia del virus, pero esta lleva
implícito la destrucción de los hepatocitos.
El resultado de la interrelación huésped-virus es Los anticuerpos de la rama humoral de la respuesta
la imposibilidad de eliminar al virus, a pesar que se inmune frente al virus de la hepatitis C es contra epíto-
desarrollan anticuerpos contra varias proteínas víri- pos de todas las proteínas víricas, aunque no se conoce
cas. Además, debe tenerse en cuenta que la respuesta con exactitud la participación de estos anticuerpos cir-
inmune es específica para cada cepa y se conoce en los culantes contra el virus de la hepatitis C en la patogenia
estudios realizados en animales de experimentación que de la lesión del hepatocito.
los que se recuperan de una infección por el virus de la Otros factores, también de tipo inmune, como es
hepatitis C son susceptibles a la reinfección. el sistema del antígeno leucociotario humano, pueden
El mecanismo por el que ocurre la lesión hepática en tener su función y contribuir a la gravedad de la lesión
la infección por el virus de la hepatitis C es complejo e hepática y la persistencia del virus.
intervienen tanto factores dependientes del virus como En resumen, el daño que se provoca en el hígado
dependientes de la respuesta inmunitaria. por la infección por el virus de la hepatitis C tiene un
La función del virus en la patogenia de la lesión he- doble mecanismo, el daño citopático directo del virus
pática es importante y actúa directamente a través de la y el daño causado por la respuesta inmunitaria por los
lesión celular causada por el virus intacto o de proteínas linfocitos T citotóxicos y las citocinas inflamatorias.
virales. Las alteraciones severas de la función hepática
en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C e Historia natural
inmunodeprimidos que muestran lesiones moderadas La infección crónica por el virus C evoluciona de
del hígado a pesar de un ARN viral elevado en suero, forma inaparente en la mayoría de los pacientes y en
permiten inferir un efecto citopático del virus. muchos se identifica al acudir al médico por otros mo-
La esteatosis hepática, lesión histopatológica que tivos y hacerse estudios bioquímicos o al realizar una
se distingue en la infección por el virus de la hepatitis donación de sangre.
C, está en relación con este efecto citopático directo y El estudio de la historia natural de la infección por
es posible que en esto intervenga la proteína central y este virus no es fácil, pues la identificación del inicio
NS5A. de la enfermedad en la mayoría de los casos es impo-
En el mecanismo inmunológicamente mediado de sible por la forma silenciosa que esta adopta, hecho
la lesión hepática interviene tanto la rama celular como que es imprescindible para posteriormente definir la
humoral de la respuesta inmune, pero la función de las existencia de la enfermedad crónica. Se ha aceptado
respuestas inmunitarias celulares son fundamentales en que la progresión de la fase aguda a la crónica (Fig.
el mecanismo patogénico de la infección por el virus 155.14), lo que es una marcada tendencia que carac-
de la hepatitis C, mientras que la respuesta humoral de teriza la enfermedad, está definida por la persistencia
anticuerpos parece no tener una función protagónica. de los niveles elevados de las amino transferasas sé-
La infección por el virus de la hepatitis C produce ricas durante seis meses o más, pero preferiblemente
linfocitos T supresores citotóxicos (CD8) específicos actualmente se acepta la presencia del virus en sangre
del virus, linfocitos T colaboradores/inductores (CD4) en este periodo de tiempo, lo que ocurre entre 54 % y
y células asesinas naturales que infiltran al hígado. 86 % de los casos (Fig. 155.15). La fase crónica de la
Los linfocitos T colaboradores del tipo1 producen enfermedad en la mayoría de los pacientes evoluciona
interleucina 2 (IL-2) e interferón γ que actúan como durante décadas, hasta llegar a sus estadios finales. Todo
este tiempo ocurre generalmente sin síntomas, hasta van indefectiblemente unidos al desarrollo de la fibrosis
que se presentan los eventos de descompensación de hepática, y es esta la que tiene una función protagónica
la enfermedad, secundarios a la hipertensión portal y al fundamental en la evolución de la enfermedad.
compromiso severo de la reserva funcional del hígado, Desde etapas muy tempranas en el conocimiento de
lo que habitualmente sucede varios años después de la hepatitis C se diseñaron estudios para conocer la his-
haberse diagnosticado la cirrosis hepática. toria natural de esta enfermedad. Lo ideal es un diseño
También hay hechos que pueden acompañar a la que esté constituido por una gran cohorte de personas
hepatitis C y dificultan saber su verdadera historia na- representativas de ambos sexos, de diferentes etnias y
tural, pues modifican de forma importante el curso de la grupos de edades, en quienes pueda haberse reconocido
enfermedad. Entre estos se señala la coinfección con el con seguridad el momento de la infección y por tanto
virus de la hepatitis B, el virus de la inmunodeficiencia del periodo agudo de la enfermedad, poder seguir a
humana, el alcoholismo y los tratamientos antivirales. estas personas, sin tratamiento, hasta una recuperación
El estudio de la historia natural de esta enfermedad completa o durante todo el periodo de cronicidad, y
y los factores que tienen un impacto en su progresión, finalmente poder conocer la causa de muerte. Es obvio,
Fig. 155.14. Hepatitis aguda de evolución hacia la cronicidad.
Fig. 155.15. Persistencia del virus de la hepatitis C después de la infección aguda.

que esta investigación, con estas características, es muy sido contaminadas al administrarles inmunoglobulina.
poco probable poder llevarla a cabo. En el primero de estos se le practicó biopsia, 17 años
Se han utilizado diferentes estrategias para estudiar después del inicio de la infección, a 363 de ellas, de-
la evolución natural de esta enfermedad: estudios tras- mostrándose cirrosis solo en 7 mujeres (2 %). En el
versales en los que se valora a pacientes con hepato- estudio alemán, 20 años después de la infección, no se
patías terminales mediante marcadores de la infección detectó cirrosis.
por el virus de la hepatitis C, estudios puramente retros- Un estudio de personas infectadas por el virus de la
pectivos, estudios prospectivos y métodos combinados hepatitis C, adquirida en la comunidad cuyas muestras
retrospectivos-prospectivos. de suero congeladas se estudiaron 45 años después,
Los estudios retrospectivos fueron los primeros comprobó que 5,9 % había desarrollado cirrosis. En
realizados, se basaron en pacientes atendidos por enfer- otro trabajo llevado a cabo en Australia donde se es-
medades crónicas del hígado en diversas instituciones. tudiaron los sueros 25 años después de una hepatitis
Aplicando este método se trató de detectar el posible viral aguda, se detectó que 6 enfermos (6 %) de los 95
momento de la infección basándose en el antecedente iniciales tenían cirrosis.
de la primera transfusión de sangre o hemoderivado En un estudio de cohorte se siguió un grupo de
recibido o la primera inyección de droga. Con estas 1667 adictos a drogas por inyección se demostró la
investigaciones se hicieron conclusiones relacionadas instalación de cirrosis hepática en 1 % de las personas
con el tiempo de duración de la enfermedad, la que que fueron evaluados, en una media de seguimiento
presumiblemente se había iniciado 20 a 30 años antes. 8,8 años después.
En el análisis de un grupo de pacientes procedentes de En el estudio de Sheeff y colaboradores se compa-
estos estudios se pudo llegar a la conclusión que entre raron 568 pacientes con hepatitis postransfusional no
17 % y 55 % de los pacientes, con una media de 42 %, A no B con 984 controles emparejados que recibieron
habían evolucionado hacia la cirrosis. trasfusiones, pero que no desarrollaron hepatitis. Tras
En los estudios prospectivos la investigación de un seguimiento medio de 20 años, no se observaron
la historia natural comienza en el momento que se diferencias en la mortalidad por todas las causas entre
identifica el caso de hepatitis aguda postransfusional los casos y controles (51 % y 54 %), pero la mortalidad
(no A, no B o C). Los resultados son muy diferentes a atribuible a las hepatopatias fue mayor en el primer
los de estudios de estrategia retrospectiva, la cirrosis grupo que en el segundo (3,3 % y 1,5 %). Del grupo
se desarrolló entre 7 % y 16 % (media 11 %) de un positivo para el virus de la hepatitis C, 90 % mostraba
representativo grupo de pacientes. El carcinoma hepa- signos de hepatitis crónica o cirrosis. De este gran es-
tocelular entre 0,7 % y 1,3 % y las muertes relacionadas tudio multicéntrico se derivaron importantes conceptos
con enfermedades hepáticas entre 1,35 y 3,7 %. relacionados con la evolución natural de la infección
Las investigaciones de tipo retrospectivos-prospec- postrasfusional por el virus de la hepatitis C:
tivos consisten en hacer un seguimiento prospectivo a – Alrededor de la cuarta parte de los pacientes se
grupos de personas que en el pasado tuvieron hepatitis recupera de forma espontánea de la infección por
aguda C. Se han identificado estudios que han comen- el virus de la hepatitis C, con eliminación del ARN
zado en la niñez y han continuado hasta la etapa de del virus del suero, y en 10 % de los casos con pér-
adulto joven, amplios estudios en mujeres jóvenes, dida simultánea de los marcadores serológicos de
drogadictos por vía parenteral, hepatitis adquirida en infección por el virus de la hepatitis C.
la comunidad y grupos con hepatitis no A, no B, tipo – De 75 % de los pacientes con infección persistente
C asociadas a transfusión. por el virus de la hepatitis C, solo 15 % a 20 % de-
En una investigación de hepatitis aguda postrans- sarrollan una hepatopatía progresiva, mientras que
fusional tipo C en la que los pacientes fueron seguidos en el resto la evolución fue benigna.
durante 25 años, se detectó cirrosis en 15 %. Esta cifra
es mucho más elevada al compararla con grupos que El seguimiento más largo publicado hasta la fecha
han tenido otros modos de transmisión del virus. Debe es un estudio de la evolución natural de la infección por
tenerse en cuenta que durante la transfusión ocurre una el virus de la hepatitis C durante 45 años que se efectuó
exposición a una gran carga viral al compararse con pe- en 8568 reclutas, de los que 0,2 % era positivo para el
queños inóculos que ocurren en otras vías de transmisión. antivirus de la hepatitis C. En este estudio la mortalidad
En dos estudios, uno irlandés y otro alemán, se in- por hepatopatía en el grupo positivo para virus de la
vestigaron dos grandes grupos de mujeres que habían hepatitis C fue baja y solo algo distinta a la del grupo
control. Estos datos indican que la infección por el virus Factores relacionados con el huésped
de la hepatitis C es una enfermedad menos progresiva Existe una clara relación entre la edad al momento
de lo que se pensaba, ya que solo acaba evolucionando de la infección y la historia de la enfermedad. Los
hacia una hepatopatía terminal potencialmente grave en
pacientes con edades más jóvenes al momento de la
el 15 % a 20 % de las personas infectadas, el resto muere
infección tienen las tasas más bajas de progresión.
por causas no relacionadas con la enfermedad hepática.
Existen datos que apoyan que la infección adquirida
También se han efectuado estudios de la evolución
antes de los 40 años de edad progresa lentamente. La
natural de la infección por el virus de la hepatitis C en
cirrosis se desarrolla 20 años después de la infección
niños infectados a edades tempranas, e indican una
solo entre 2 % y 8 % de estas personas. Sin embargo, las
evolución clínica global benigna. En una investigación
que se infectan después de los 40 años, el 20 % alcanzan
que se llevó a cabo en Alemania se hizo un seguimiento
la cirrosis en 20 años. El conocimiento de cómo será
durante una media de 17 años a 458 niños infectados
la evolución después de estos primeros 20 años no es
durante una cirugía cardiaca efectuada antes de la im-
bien conocida, si la fibrosis continuará en una curva en
plantación de las medidas de cribado de los donantes de
sangre, casi la mitad de los niños infectados eliminó la meseta, lineal o exponencial es una interrogante para lo
infección de manera espontánea, y del resto, solo en uno que aún no existe una respuesta concluyente.
se observó una elevación persistente de la concentración Los modelos de evolución natural de la hepatitis C
sérica de alanino amino transferasa. A 17 pacientes se indican que la progresión hacia la fibrosis no es lineal
le realizó una biopsia hepática, solo en dos se encontró en el tiempo, sino que es más lenta en edades jóvenes
fibrosis portal y ambos tenían una insuficiencia cardiaca y aumenta en cada periodo de 10 a 15 años, ocurriendo
congestiva, lo que puede justificar la mayor agresividad la mayor aceleración a partir de los 45 a 50 años.
del cuadro histológico. En un estudio en que se evaluó la relación entre
En otro estudio de seguimiento de 35 años a 31 la edad al adquirir la infección y la intensidad de la
adultos infectados al nacer a través de minitrasfusiones fibrosis, se encontraron que 45 pacientes de 57 (78 %)
procedentes de un único donante, la progresión de la con poca o ninguna fibrosis tuvieron una edad menor
enfermedad fue lenta y se asoció a una evolución favo- de 40 años al adquirir la infección, solamente 21 % de
rable. La mayoría de los pacientes tenía concentraciones las personas con poca o ninguna fibrosis tenían más de
de alanino amino transferasa normales o fluctuantes, y 40 años al ponerse en contacto con el virus.
ninguno desarrolló cirrosis. En una investigación conducida por Poynard en un
Si se analiza la progresión a la cirrosis en las tres modelo matemático basado en biopsias hepáticas de
estrategias de estudio se observa que existe una no- 2213 pacientes, se plantea que durante los primeros 10
table diferencia entre estos. En el grupo de estudios años de la infección hay una pequeña, si es que existe
retrospectivos la media de esta tórpida evolución fue de alguna, progresión de la enfermedad, a no ser que la
42 %, en los prospectivos 11 % y en la combinación de infección ocurra después de los 50 años de edad
ambos métodos 2,6 %, sin tener en cuenta el grupo de La intervención de la edad en la progresión de la
hepatitis postransfusionales y teniendo en cuenta este fibrosis puede estar relacionada con una mayor vulnera-
último grupo 4,3 %. bilidad de las personas mayores a factores ambientales,
Esta diferencia está determinada principalmente sobre todo al estrés oxidativo, con la reducción del flujo
por dos factores: primero, los métodos utilizados para sanguíneo hepático, con la toxicidad mitocondrial o con
llevar a cabo los estudios, segundo las características la disminución de la función inmunitaria.
de las poblaciones estudiadas y el tiempo de duración Se ha reportado una moderada evidencia que indica
del seguimiento. que la tasa de progresión de la enfermedad hepática
es más baja entre las mujeres al compararla con los
Factores que influyen en la progresión hombres. No se hapodido identificar una asociación
de la infección estadísticamente significativa entre las variables sexo
e intensidad de la fibrosis
Factores relacionados con el virus
Se ha señalado la influencia de factores étnicos en
Los factores que dependen del virus, que se han la tasa de progresión de la fibrosis, es más baja entre
estudiados en su probable relación con la progresión afroamericanos infectados que entre los caucásicos
de la enfermedad son la carga viral, el genotipo y las El riesgo de evolución a la cirrosis es menos en los
cuasispecies, pero no ha podido ser demostrado que pacientes afroamericanos que en los blancos (2,2 % a
desempeñen una función en esta progresión. 22 % frente 7,2 % a 30 %)
Se ha planteado que influencias genéticas pueden a los 10 años en las personas con fibrosis portal y una
desempeñar una función en la progresión de la hepatitis concentración sérica elevada de alanino amino trans-
crónica C, así ocurre en personas con algunos tipos de ferasa, mientras que esto solo ocurre en el 2 % de las
antígenos clase I y II del complejo mayor de histo- que tienen una concentración sérica normal de alanino
compatibilidad. Otros factores genéticos a los que se amino transferasa y no muestran fibrosis en el primer
les ha atribuido importancia son los polimorfismos de estudio.
los genes que intervienen en la respuesta inmunitaria, Se puede resumir diciendo que el riesgo de cirrosis
tales como los que codifican al factor de crecimiento es significativamente mayor en los pacientes adultos,
transformante β y a la angotensina II varones, que contrajeron la enfermedad después de los
Un factor importante en la progresión de la enferme- 45 años y a través de una transfusión de sangre, y menor
dad es la coinfección con otros virus que comparten los en los enfermos con hepatitis C extrahospitalaria, en los
mismos factores de riesgo para adquirir la infección. Se drogadictos jóvenes, en las mujeres jóvenes infectadas
ha demostrado que la asociación del virus de la hepatitis con preparados de inmunoglobulina D, en los niños y
C con el virus de la inmunodeficiencia humana y el en los lactantes.
virus de la hepatitis B, conllevan a una rápida progre-
sión de la hepatitis C. La inmunodepresión aumenta la Otros factores
agresividad de la evolución de la hepatitis C crónica. El alcoholismo tiene una función importante en la
Los estudios realizados en pacientes con alteraciones progresión de la infección crónica por el virus de la
inmunitarias tanto humorales como celulares han hepatitis C, tanto a cirrosis como a carcinoma hepa-
mostrado porcentajes de progresión a la cirrosis, signi- tocelular.
ficativamente mayores que los observados en pacientes El cigarro es tema de análisis y discusión en la
inmunocompetentes. función que pudiera tener en la progresión de la enfer-
La asociación de la infección por el virus de la he- medad. En un estudio realizado en el 2001entre 310
patitis C con otras enfermedades ha demostrado una enfermos con hepatitis crónica C se encontró que este
aceleración de la evolución. El aumento de los depósi- nocivo hábito estuvo asociado de forma estadística-
tos hepáticos de hierro se ha asociado con una rápida mente significativa con el incremento de la fibrosis al
progresión de la cirrosis. En este sentido también se ha practicar un análisis multivariado ajustado a la edad.
reportado que la presencia del gen de la hemocromatosis
C282Y en personas con hepatitis crónica C está aso- Diagnóstico clínico
ciado con mayor avance de la enfermedad hepática. La
esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo Hepatitis aguda C
II y la obesidad, definida como aumento del índice de El periodo de incubación de la hepatitis C está defi-
masa corporal superior a 30 kg/m2, se han asociado con nido como el tiempo transcurrido desde la exposición
grados más avanzado de fibrosis. La schistosomiasis hasta el inicio de los síntomas, que oscila entre dos
también asociada con la hepatitis crónica C conlleva a semanas y seis meses, por lo común entre seis y nueve
un mayor avance de esta última, mayor incidencia de semanas. Es corto cuando el inóculo es grande, como,
cirrosis y una mortalidad significativamente más alta. por ejemplo, tras la administración de concentrado de
La concentración sérica de alanino amino transferasa factor VIII, en estos pacientes la incubación puede ser
es otro factor predictivo de la evolución, la progresión tan corta como 2 días.
de la fibrosis es más frecuente en los pacientes con El virus de la hepatitis C es el responsable de alre-
concentraciones de alanino amino transferasa en el dedor de 20 % de los casos de hepatitis aguda
suero al menos cinco veces que el límite superior de Los pacientes con hepatitis aguda C raramente
la normalidad. tienen un periodo prodrómico como ocurre en otras
Los hallazgos en la biopsia inicial también están hepatitis virales agudas. En la mayoría de los pacientes
relacionados con la evolución, de manera tal que esta la enfermedad adopta una forma clínica inaparente,
es mínima, al menos a lo largo de un periodo de cuatro solo 25 % de los pacientes con hepatitis C asociada a
a cinco años cuando la actividad necroinflamatoria tiene transfusión presentan íctero y menos de 10 % una enfer-
un grado mínimo y más rápida cuando los cambios medad severa. La forma fulminante ocurre raramente,
necroinflamatorios son moderados o intensos. excepto en pacientes con inmunodeficiencia, con una
La probabilidad acumulativa de progresión a la enfermedad hepática preexistente, cuando coexiste con
fibrosis en puente o a la cirrosis puede llegar a 50 % una hepatitis A o B o coincide con una hepatotoxici-
dad por drogas, se ha reportado también siguiendo a concentrarse. Menos común son las náuseas y el dolor
la quimioterapia o tras la suspensión de esta. Hasta la en hipocondrio derecho. Síntomas que se presentan en
actualidad, el papel, si es que existe alguno, del virus otras enfermedades hepáticas, tales como el prurito,
de la hepatitis C como causa de hepatitis fulminante es anorexia y pérdida de peso son menos frecuentes.
controversial. En este tema hay diferencias geográficas, Muchos pacientes refieren una reducción significati-
raramente se ha detectado ARN-virus de la hepatitis C va de su calidad de vida, que mejoran tras el tratamiento
en casos de hepatitis fulminante en países occidentales, antiviral.
pero no constituye una rareza en Japón. La mayor o menor gravedad de las manifestaciones
La evolución a subagudo con progresión hacia la clínicas no está en relación proporcional con la severi-
insuficiencia hepática es excepcional, y cuando se dad de la enfermedad hepática subyacente.
presenta debe siempre buscarse otra causa de daño El examen físico ofrece pocos datos. Puede de-
hepático. tectarse hepatomegalia, reportándose más frecuente
Los pacientes sintomáticos, los que representan en- en los pacientes que adquirieron la enfermedad por
tre 20 % a 30 %, presentan malestar general, cansancio, vía postransfusinal, y la esplenomegalia se detecta en
malestar en hipocondrio derecho, anorexia, náuseas y menor número de enfermos. La ictericia es rara y los
vómitos. estigmas periféricos de insuficiencia hepática crónica
La enfermedad se resuelve espontáneamente entre cuando se presentan son expresión que ya se ha cons-
10 % a 50 % de los enfermos. Esta forma autolimitada tituido una cirrosis.
se presenta principalmente en los pacientes que tienen
Manifestaciones extrahepáticas
síntomas y desarrollan íctero.
Se ha reportado la persistencia del virus en valores La infección por el virus de la hepatitis C provoca
que tienen un rango muy variable, los que oscilan un gran número de enfermedades extrahepáticas. Entre
entre 40 % y más de 90 %. La mayor evolución a la 40 % y 76 % de los pacientes con hepatitis crónica C
cronicidad se ha reportado en los hombres, pacientes desarrollan al menos una manifestación extrahepática
mayores, cuando la fuente de infección conlleva un durante el curso de la enfermedad. Es frecuente que el
mayor inóculo como sucede en la transfusión de sangre primero y único síntoma de una hepatitis crónica C sea
y los pacientes que por alguna causa tienen una inmu- una manifestación extrahepática.
nosupresión. En Estados Unidos se ha reportado que En casos de fatiga crónica no específica o trastornos
el virus persiste mayormente en lo afroamericanos al reumáticos, hematológicos, endocrinos o dermatológi-
compararlos con los blancos e hispanos. cos debe ser buscada una infección por el virus de la
Más recientemente se ha conocido que las altas tasas hepatitis C.
de recuperación espontánea se han observado en perso- Los mecanismos patogénicos de todas las manifes-
nas que se ha identificado un polimorfismo de simple taciones extrahepáticas del virus de la hepatitis C no
nucleótido del gen de la IL28B en el cromosoma 19. están totalmente conocidos, aunque si debe señalarse
El genotipo CC rs12979860 incrementa fuertemente la que en algunas de estas existe una fuerte asociación
resolución de la infección por el virus de la hepatitis de prevalencia epidemiológica o un claro mecanismo
C, sugiriendo un papel primario de la IL28B en esta patogénico.
evolución de la infección. La Glomerulonefritis membranoproliferativa, la
crioglobulinemia mixta esencial, la vasculitis asociada a
Hepatitis crónica C crioglobulinas, el linfoma B no Hodgkin, la neuropatía
La poca expresión clínica es una de las caracterís- periférica, la fatiga crónica, los síntomas de depresión
ticas de la hepatitis crónica por virus C. Los síntomas y la diabetes mellitus tipo 2, son de las enfermedades
son ligeros e inespecíficos y en algunos pacientes la extrahepáticas que tienen una fuerte asociación epide-
enfermedad cursa de forma inadvertida, puede llegar miológica o claro mecanismo patogénico.
hasta la cirrosis hepática sin signo ni síntomas previos También se han reportado otras manifestaciones ex-
de enfermedad hepática. trahepáticas como la porfiria cutánea tarda, la sialodeni-
El cansancio, principalmente al final del día o ante tios linfocitaria focal, las úlceras cornéales de Mooren,
actividades que anteriormente no lo ocasionaban, la el liquen plano, la artritis reumatoide, enfermedades
astenia y la fatiga fácil son los síntomas más frecuentes, autoinmunes del tiroides, especialmente la tiroiditis
también se presentan artralgias y mialgias. Entre los sín- de Hashimoto, la anemia hemolítica autoinmune y la
tomas inespecíficos está la depresión y la dificultad para púrpura trombocitopénica inmune.
Entre 50 % y 90 % de los pacientes con crioglobu- taciones extrahepáticas de la infección crónica por el
linemia mixta esencial tienen antivirus de la hepatitis virus de la hepatitis C, las enfermedades asociadas a
C, pero solo en 25 % a 30 % de estos presentan mani- estas alteraciones son mucho menos frecuentes que el
festaciones clínicas. resto de las manifestaciones extrahepáticas.
La relación entre la infección por el virus de la
hepatitis C y el linfoma no Hodgkin está respaldada Exámenes complementarios
porque la frecuencia de infección por este virus en los
Estudios bioquímicos
pacientes con este tipo de linfoma (alrededor de 15 %)
es mucho mayor que en la población general o que en La elevación de los valores séricos de las amino
pacientes con otras hemopatías malignas. Aun está en transferasas es la alteración bioquímica más frecuente
estudio el mecanismo por el que el virus de la hepatitis C en los pacientes con hepatitis aguda y crónica causada
puede desarrollar un potencial oncogénico. El ARN del por el virus de la hepatitis C.
virus de la hepatitis C no se integra al genoma celular En la infección aguda el inicio del daño hepático está
sino que muestra un linfotropismo que puede facilitar marcado por elevaciones variables de la alanino amino
el desarrollo y la selección de clones de linfocitos B transferasa, siempre después de la aparición de la vire-
anormales debido a la estimulación crónica del sistema mia, y su elevación puede ser tanto antes como después
inmunitario. a la aparición de los anticuerpos contra el virus de la
Existen diferencias geográficas de la asociación hepatitis C (seroconversión antivirus de la hepatitis C).
entre el virus de la hepatitis C y el linfoma no Hodg- Los picos de elevación de la alanino amino transfera-
kin, esto indica que aunque la infección puede ser el sason menores que los encontrados en la hepatitis aguda
primer paso en la producción de la expansión clonal por virus A y B. Existen diferentes patrones de elevación
de los linfocitos B infectados, es probable que existan de alanino amino transferasa, el más típico es polifásico,
otras causas genéticas, ambientales u otros factores con fluctuaciones significativas del nivel enzimático.
virales adicionales que intervengan en la patogenia de En ocasiones las fases de alteración bioquímica están
este linfoma. separadas por periodos de alanino amino transferasa
La glomerulonefritis membranoproliferativa se normal. Otro patrón de comportamiento de esta enzima
expresa clínicamente por un síndrome nefrótico. La es de tipo monofásico, con un incremento rápido hasta
proteinuria mejora con tratamiento con interferón, alcanzar un pico, seguido de una rápida disminución y,
pero finalmente alrededor de 10 % de los pacientes eventualmente, retorno a la normalidad. También existe
evolucionan tórpidamente hasta llegar a la insuficiencia el patrón en meseta con alanino amino transferasa per-
renal crónica terminal. sistentemente elevada sin fluctuaciones significativas,
Los pacientes con hepatitis C tienen una prevalencia
la fase aguda puede, desde el punto de vista enzimático,
incrementada de resistencia a la insulina y de diabetes
fusionarse con el inicio de la crónica. Frecuentemente
mellitus tipo 2. Los estudios moleculares han mostrado
el desarrollo de la hepatitis crónica ocurre en el patrón
que una proteína del core del virus de la hepatitis C
polifásico de alanino amino transferasa.
puede inhibir directamente la vía de señalización de
Los niveles de ganma glutamil transpeptidasa se
la insulina e incrementar la producción de especies
muestran algo más elevados que en otras formas de
reactivas de oxígeno.
hepatitis viral.
La replicación del virus está relacionada con el
Los pacientes con hepatitis crónica tienen elevación
metabolismo lipídico. El síndrome metabólico, dado
por obesidad, resistencia a la insulina o diabetes, está sérica de alanino amino transferasa, frecuentemente de
asociado con un peor pronóstico en pacientes con hepa- forma fluctuante. En ocasiones la concentración sérica
titis crónica C. La interacción entre esteatosis, proceso de alanino amino transferasa puede estar normal en
inflamatorio, resistencia a la insulina y débil respuesta aproximadamente la tercera parte de los pacientes, aun-
al interferón, puede llevar a incrementar el riesgo de que esto no es sinónimo de que existe normalidad desde
fibrosis hepática. el punto de vista anatomopatológico. En la mayoría de
En los pacientes que tienen el virus de la hepatitis C los pacientes se demuestra algún grado de daño en el
se han detectado anticuerpos no específicos de órgano: estudio histológico, que puede ser desde una hepatitis
antinucleares, antimúsculo liso y anticuerpos antimi- crónica leve hasta una fibrosis importante, incluso
crosomales renales/hepáticos (anti LKM-1). Aunque se cirrosis, una biopsia hepática completamente normal
ha reportado la hepatitis autoinmune entre las manifes- es muy raro observarla en estos casos. Este grupo de
pacientes son los llamados “portadores del virus de diagnóstico de hepatitis aguda C puede requerir de la
la hepatitis C con alanino amino transferasa normal”. documentación de la seroconversión a antivirus de la
Debe reservarse este término para los pacientes con hepatitis C en poblaciones de riesgo.
alanino amino transferasa persistentemente normal La presencia de antivirus de la hepatitis C en un
durante un periodo de al menos 12 meses, con varias paciente negativo para el ARN viral indica infección
determinaciones realizadas con intervalos de al menos pasada resuelta.
1 mes y con la presencia del virus detectable en suero. El alto rendimiento que tienen los inmunoensayos
Los pacientes identificados como portadores del virus enzimáticos de tercera generación ha hecho que prác-
de la hepatitis C con alanino amino transferasa normal ticamente queden en desuso los llamados métodos
pueden presentar durante su seguimiento una reac- confirmatorios.
tivación enzimática y comenzar a detectarse valores El antígeno central del virus de la hepatitis C puede
elevados de alanino amino transferasa. detectarse y cuantificarse con un sistema inmunoen-
zimático. Su título es directamente proporcional a
Estudios inmunológicos la concentración sérica del ARN, y aunque el límite
Mediante estudios inmunológicos se determina la inferior de detección no es tan sensible como el de la
presencia de anticuerpos frente a distintos antígenos reacción de cadena de polimerasa, actualmente ya se
del virus de la hepatitis C (antivirus de la hepatitis C), está utilizando en la práctica clínica.
son los ensayos inmunoenzimáticos.
La presencia del antivirus de la hepatitis C en una Estudios de biología molecular
persona indica exposición al virus, pero no permite Análisis cualitativos
diferenciar entre infección aguda, crónica o curada. El Existen métodos cualitativos para detectar el ARN
antivirus de la hepatitis C puede persistir toda la vida en del virus de la hepatitis C mediante la amplificación
un paciente curado de una infección por el virus de la con reacción de cadena de polimerasa. La prueba de
hepatitis C, aunque también puede llegar a desaparecer. reacción de cadena de polimerasa cualitativa puede
En 1989 Kuo y Choo presentaron el primer ensayo detectar concentraciones de 50 U/mL.
para la detección de anticuerpos circulantes contra el Los estudios cualitativos están indicados en estas
virus. En la actualidad se dispone de sistemas diagnós- situaciones:
ticos de tercera generación que detectan anticuerpos – Estudio de pacientes con hepatitis aguda o crónica
contra antígenos de la nucleocapside (C22) y proteínas de causa desconocida y que sean antivirus de la he-
no estructurales (NS3, NS4 y NS5), que disminuyen patitis C negativo, principalmente si son enfermos
considerablemente el periodo de “ventana”, es decir, el inmunodeprimidos.
momento entre la exposición al virus y la aparición de – Diagnóstico de la infección por virus de la hepatitis
anticuerpos (seroconversión a antivirus de la hepatitis C en niños nacidos de madres infectadas.
C). Esto ocurre entre la séptima y octava semanas des- – Confirmación de la eliminación del ARN del virus
pués de la infección. La sensibilidad y especificidad de de la hepatitis C tras un tratamiento antivírico.
estos ensayos de tercera generación es de 99 %. – Estudio de pacientes con hepatopatía crónica posi-
En Cuba en 1994 se obtuvo un sistema para la tivos para antivirus de la hepatitis C, en los que los
detección de anticuerpos contra un antígeno sintético estudios cuantitativos no detectan ARN del virus.
del core del virus de la hepatitis C, lo que permitió que
al año siguiente se realizara el pesquisaje de todas las El ARN del virus de la hepatitis C se detecta dentro
donaciones en los bancos de sangre del país. Esta prueba de las dos primeras semanas a partir de la exposición.
se ha mejorado y en la actualidad se dispone de uno con
similares características a los de tercera generación que Análisis cuantitativos
se comercializan internacionalmente. Este tipo de estudio está indicado para controlar la
La mayoría de los pacientes con infección aguda por respuesta al tratamiento mediante la determinación de
el virus de la hepatitis C son antivirus de la hepatitis la carga viral o concentraciones del ARN del virus de
C positivos cuando se alcanza el pico de los valores la hepatitis C. En el momento actual el método mejor
séricos de alanino amino transferasa. y más utilizado para la medición exacta de los títulos
La detección de la IgM antivirus de la hepatitis del ARN viral es la reacción de cadena de polimerasa
C no es unaprueba fidedigna o de confianza para la en tiempo real, cuyo límite de detección es 10 U/mL
enfermedad aguda y no está fácilmente disponible. El a 15 U/mL.
La determinación del reacción de cadena de poli- Tratamiento

merasa cuantitativo en la semana 12 de tratamiento
Desde los primeros reportes del resultado de la
antiviral en pacientes con hepatitis crónica C es uti-
terapéutica de la hepatitis crónica C con monoterapia
lizado para determinar si se ha logrado una respuesta
utilizando interferón estándar y pautas de 24 semanas
antiviral precoz y para la toma de decisiones a partir
de tratamiento en que se obtenían respuestas que en la
de este momento.
mayoría de las series no llegaban a 10 %, se ha avanzado
Genotipos virales notablemente, pero aún el problema no está resuelto
El aislamiento de variaciones en la secuencia del ge- totalmente. La obtención de los interferones pegilados
noma del virus de la hepatitis C ha permitido clasificar (interferón-P) y su asociación con la ribavirina significó
a este virus en tipos y subtipos. Se conoce que existen un notable avance en el tratamiento de esta enfermedad,
seis genotipos y alrededor de 100 subtipos. reportándose una respuesta virológica sostenida (Tabla
Existe diferenciación geográfica en cuanto a la 15.17) que oscila entre 40 % y 56 % (para el genotipo 1
localización de los diferentes genotipos. La infección y 80 % para los genotipos 2 y 3). Por otro lado, el uso
con el genotipo 1a y 1b es relativamente común en de los inhibidores de proteasa unidos al tratamiento con
Europa y Estados Unidos. En Europa el genotipo 3a se interferón-P y ribavirina (triple terapia) significó una
presenta en individuos jóvenes con historia de adicción mejoría significativa en los resultados del tratamiento.
a drogas por vía intravenosa. El genotipo 1b ocurre en la La reciente aprobación de inhibidores de polimerasa
mayoría de los infectados de 50 años y más. En Egipto, como, por ejemplo, el sofosbuvir y otros pendientes de
regiones del medio oriente y África, el tipo genotipo aprobación como son los inhibidores de fosfoproteina
4 es el más prevalente. El genotipo 5 está confinado a (daclatasvir) en pautas de tratamiento libre de interferón
África del Sur, pero grupos aislados se han encontrado ha constituido una verdadera revolución en las respues-
en Francia, España, Siria y Bélgica. El genotipo 6 se tas obtenidas en los diferentes esquemas de tratamiento.
ha reportado en el sudeste asiático. En Cuba todos los El objetivo del tratamiento es alcanzar una respuesta
reportes informan que el genotipo 1b es el predominante virológica sostenida. Esta respuesta está asociada con
en más del 90 % de los aislamientos. reducción de la inflamación y severidad de la fibrosis
La respuesta al tratamiento está influenciada de y se considera un magnífico marcador indirecto de
forma importante por el genotipo viral. Se sabe que no resolución de la hepatitis.
existen diferencias en lo que a patogenicidad se refiere Estudios muy bien diseñados, incluyendo un meta-
entre los diferentes genotipos, en todos se ha visto una nálisis, han concluido que el interferón reduce la fre-
enfermedad hepática severa y progresiva. cuencia de hepatocarcinoma, aumenta la supervivencia
Tabla 155.7. Definición de respuesta virológica

Tipo de respuesta Definición
No respuesta El paciente que no ha sido capaz de aclarar el ARN-virus de la hepatitis C después de 24

semanas de tratamiento
Respuesta nula No disminución del ARN-virus de la hepatitis C menor que 2log después de la semana 24 de
tratamiento
Respuesta virológica rápida ARN-virus de la hepatitis C negativo en la semana 4 de tratamiento
Respuesta virológica temprana ARN-virus de la hepatitis C detectable pero disminuyó mayor igual que 2log en la semana 12
parcial de tratamiento
Respuesta virológica temprana ARN-virus de la hepatitis C intedetectable en la semana 12 de tratamiento
completa
Respuesta al final del tratamiento ARN-virus de la hepatitis C negativo al final de tratamiento (24 o 48 semanas de tratamiento)
Respuesta virológica ARN-virus de la hepatitis C negativo 24 semanas después de concluido respuesta virológica
sostenida al tratamiento
Breakthrough Reaparición del ARN-virus de la hepatitis C después de haber ocurrido una respuesta
virológica, aun estando el paciente en tratamiento
Recaída Reaparición del ARN-virus de la hepatitis C durante los 6 meses de seguimiento
Respondedor lento El ARN-virus de la hepatitis C disminuyó durante el tratamiento, pero no se negativizó hasta
después de 12 semanas de tratamiento
y reduce la mortalidad de causa hepática; el efecto es se adiciona al tratamiento un inhibidor de proteasa.

significativo en los pacientes que logran una respuesta Los pacientes con genotipo 1a tienen un mayor riesgo
virológica sostenida. de desarrollar resistencia, comparado con los que tiene
La terapéutica básica actual consiste en el uso del genotipo 1b, porque el genotipo 1a requiere el cambio
interferón-P junto con la ribavirina. Dos tipos de inter- de un solo nucleótido en relación a dos que requiere
ferón-P están disponibles en la actualidad interferón-P el genoptipo 1b en posición 155 para desarrollar re-
α-2a y interferón-P α-2b. En el 2011 fueron aprobados sistencia.
los primeros antivirales de acción directa, dos inhi-
bidores de proteasa: boceprevir y telaprevir, ambos Evaluación clínica previa al tratamiento
requieren ser usados en combinación con interferón-P En todos los pacientes que se prevé la aplicación
y ribavirina, pues su uso en forma de monoterapia de un tratamiento antiviral deben realizarse estas in-
puede resultar en un rápido surgimiento de resistencia vestigaciones y evaluación clínica con el objetivo que
a la droga. Estos dos antivirales de acción directa solo contribuyan a definir si el paciente debe tratarse y que
están indicados en los pacientes infectados por el virus tratamiento utilizar:
de la hepatitis C genotipo 1. – Determinación de genotipo y carga viral.
El ciclo de replicación del virus de la hepatitis C – Estimación de la fibrosis hepática mediante cual-
presenta diversos momentos donde actúan los antivi- quiera de los procedimientos disponibles: biopsia
rales de acción directa, que son fármacos que inhiben hepática reciente, fibroscan, considerando que hay
directamente la replicación del virus. En los antivira- una fibrosis significativa (equivalente a F2 de la
les de acción directa se incluyen los inhibidores de la clasificación de metavir o más, y a partir de un valor
entrada del virus, que interfieren en la unión del virus de 7,6 kPa si se evalúa a través del FibroScan), o
de la hepatitis C a los receptores superficiales de los alguno de los métodos bioquímicos indirectos.
hepatocitos; los inhibidores de la proteasa de proteínas – Determinar el polimorfismo de la IL 28B para saber
no estructurales (NS3/NS4A) que bloquean la lisis de si el paciente presenta un genotipo favorable, que
las poliproteinas, que interrumpen la formación de la se asocia a una mayor respuesta al tratamiento.
red membranosa, que es precisamente en este momento – Clasificar los pacientes con hepatitis crónica C en
donde actúa el boceprevir y el telaprevir, y los inhibi- alguna de las estas categorías, según si habían reci-
dores de la polimerasa (NS5), que detienen el proceso bido o no un tratamiento previo con interferón-P y
de copiado del ARN del virus de la hepatitis C. ribavirina y, en caso afirmativo cual fue el resultado:
• Enfermos previamente no tratados o naive.
Factores predictivos de respuesta al tratamiento • Recidivantes después de un tratamiento previo
Los factores asociados a una buena respuesta al tra- con interferón-P y ribavirina.
tamiento con interferón-P y ribavirina son la baja carga • No respondedores con respuesta parcial al inter-
viral al inicio del tratamiento (menor que 600 000 U/mL), ferón-P y ribavirina.
genotipo distinto al 1 (principalmente genotipo 2 y 3), • No respondedores absolutos al interferón-P y
ausencia de puentes de fibrosis o cirrosis, edad inferior ribavirina.
a 40 años, sexo femenino, raza caucásica, ausencia de – La introducción de los inhibidores de proteasa
esteatosis y de obesidad (un índice de masa corporal incrementa la eficacia del tratamiento y acorta en
superior a 30 kg/m2 se asocia a una mala respuesta al muchos pacientes la duración de este, pero aumenta
tratamiento). El genotipo CC de la IL28B es un factor el número y la intensidad de los efectos secundarios.
potente determinante de respuesta virológica sosteni- Por otra parte la triple terapia lleva implícito un con-
da en pacientes con genotipo 1, pero en menor grado siderable aumento de los costos del tratamiento, los
para los genotipos 2 y 3. El estudio de la cinética viral que en la actualidad son inalcanzables para muchos
durante el tratamiento, especialmente la respuesta en pacientes en numerosos países. Es por estas razones
la cuarta semana tiene un alto valor predictivo, se ha que se deben aplicar conceptos de máxima eficiencia
señalado como el más potente incluyendo la IL28B. La al decidir tratar a un pacientes:
presencia de resistencia a la insulina y la coinfección – Indicar el tratamiento convencional (interferón-P
con el virus de inmunodeficiencia humana constituyen y ribavirina) sin añadir inhibidores de proteasa, a
factores negativos a la respuesta al tratamiento. los pacientes que tienen muchas posibilidades de
Cuando se analizan los factores predictivos de res- curarse con el tratamiento doble. Debe tenerse en
puesta al tratamiento hay que tener en cuanta cuando cuenta para tomar esta decisión que el paciente
tenga factores predictivos muy buenos de respuesta genotipo 2 y 3 se tratan con interferón-P y ribavirina
al tratamiento: genotipo CC de la IL28B, baja carga 800 mg durante 24 semanas.
viral basal, ausencia de cirrosis y ARN-virus de la Los pacientes con genotipo 4 deben tratarse con el
hepatitis C indetectable a la semana 4 de tratamiento. régimen de 48 semanas.
– Prescribir el tratamiento triple a los enfermos que Los pacientes con genotipo 5 y 6 no han estado
seguramente no presentarán una respuesta virológica representados de la misma forma en los ensayos de
sostenida con tratamiento convencional. interferón-P y ribavirina por su frecuencia limitada
mundialmente. Pero en un análisis retrospectivo de
Pautas de tratamiento acorde a los niveles pacientes tratados con interferón-P y ribavirina geno-
de evidencia actual tipo 6 se concluyó que 48 semanas de tratamiento era
Están definidos tres aspectos fundamentales en el preferible a la pauta de 24 semanas.
tratamiento de los pacientes con infección crónica por Pacientes con genotipo 2 y 3
el virus de la hepatitis C:
Los pacientes con estos genotipos deben ser trata-
– La dosis apropiada de las drogas utilizadas.
dos durante 24 semanas con dosis fija de ribavirina de
– La duración adecuada del tratamiento
800 mg.
– Diferentes pautas de tratamiento teniendo en cuenta
Los pacientes en quienes el ARN del virus de la
el genotipo viral.
hepatitis C es negativo al final de las 24 semanas de
tratamiento deben ser reevaluados 24 semanas después
Actualmente se dispone de tres preparaciones dife-
de concluido el tratamiento para definir la respuesta
rentes de interferón-P:
virológica sostenida.
– El interferón-Pα-2b unido mediante un enlace covalen-
Los pacientes con cirrosis quienes alcanzaron una
te a una molécula lineal de polietilenglicol de 12 kd. respuesta virológica sostenida deben ser chequeados
– El interferón-Pα-2a unido mediante enlace covalente a cada 6 meses, lo que es independiente del genotipo,
una molécula ramificada de polietilenglicol de 40 kd. para vigilar el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
– El interferón-Pα-2b unido a una molécula de polie-
tilenglicol de 40 kd. Pacientes con genotipo 1
Pacientes que nunca han recibido tratamiento
El interferón-Pα-2b la dosis óptima es de 1,5 µg/kg (pacientes naive)
por semana. Al usar este tipo de interferón, la ribavirina, El tratamiento óptimo para los pacientes naive,
en pacientes con genotipo 1, se ajusta de acuerdo conel genotipo 1 con infección crónica por el virus de la
peso corporal del paciente: 800 mg para pacientes con hepatitis C es la triple terapia, utilizando boceprevir o
menos de 65kg, 1000mg para pacientes entre kg 65 y telaprevir en combinación con interferón-P y ribavirina
85 kg, 1200 mg para pacientes entre 85 kg y 105 kg y (Fig. 155.16).
1400 mg para pacientes con más de 105 kg. Los ensayos clínicos fase III utilizando boceprevir
EL interferón-Pα-2a se administra en una dosis en combinación con interferón-P y ribavirina permitie-
fija de 180 µg por semana. La dosis de ribavirina en ron asumir las mejores pautas de tratamiento acorde a
pacientes con genotipo 1 es de 1000 mg para pacientes los resultados obtenidos
con un peso corporal menor o igual que 75 kg y 1200 El esquema de tratamiento en estos pacientes consis-
mg para losque tienen un peso mayor. te en boceprevir 800 mg tres veces al día administrado
En una revisión sistemática en la que se identifica- con los alimentos (cada 7 h a 9 h) junto con interferón-P
ron 12 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron y ribavirina basado en el peso, durante 24 semanas a44
a 5800 pacientes, se concluyó que el tratamiento con semanas, precedido de 4 semanas de interferón-P y riba-
interferón-Pα-2a incrementó significativamente la virina solos (periodo lead-in). En el ensayo SPRINT-2
respuesta virológica sostenida al compararlo con el aplicando esta pauta se obtuvo una respuesta virológica
interferón-Pα-2b y el metaanálisis de eventos adversos sostenida entre 63 % y 68 %.
no reveló diferencias significativas entre ambos tipos Los pacientes sin cirrosis tratados con boceprevir,
de interferón. interferón-P y ribavirina, que el ARN del virus de la
La duración del tratamiento debe estar basada en el hepatitis C en la semana 8 y 24 es indetectable, puede
genotipo viral. Los pacientes con genotipo 1 deben ser considerarse acortar el tratamiento a 28 semanas en
tratados durante 48 semanas con interferón-P y ribavi- total (4 semanas de periodo lead-in con interferón-P y
rina de acuerdo con el peso, mientras que los que tienen ribavirina seguidos por 24 semanas de triple terapia).
Fig. 155.16. Esquemas de tratamiento de triple terapia con interferón pegylado (P), ribavirina (R) y telaprevir (T) o boce-
previr (BOC).
El tratamiento con las tres fármacos debe ser inte- nula (reducción menor que 2log del ARN-virus de la
rrumpido si el nivel de ARN del virus de la hepatitis C hepatitis C en la semana 24 de tratamiento), la res-
es mayor que 100 U/mL en la semana 12 de tratamiento puesta parcial (reducción de mayor o igual que 2log
o detectable en la semana 24 de tratamiento. del ARN-virus de la hepatitis C en la semana 12 de
La pauta de tratamiento con telaprevir consiste en tratamiento), recaída (reaparición del ARN-virus de la
750 mg tres veces al día administrado con los alimen- hepatitis C una vez finalizado el tratamiento) y break
tos (cada 7 h a 9 h) junto con interferón-P y ribavirina through (reaparición del ARN-virus de la hepatitis C
según el peso del paciente por 12 semanas, seguido por en cualquier momento del tratamiento después de haber
12 semanas a 36 semanas de interferón-P y ribavirina. logrado una respuesta virológica). Los pacientes que
La respuesta virológica sostenidaobtenida en el ensa- tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores
yo PROVE-1 utilizando este esquema de tratamiento parciales después de un curso de tratamiento con inter-
estuvo entre 61 % y 67 % ferón estándar o interferón-P y ribavirina, pueden ser
En los pacientes sin cirrosis tratados con telaprevir, tratados con triple terapia con boceprevir o telaprevir
interferón-P y ribavirina en que el ARN del virus de la más interferón-P y ribavirina.
hepatitis C en la semana 4 y 12 de tratamiento se hace El retratamiento con telaprevir, junto con inter-
indetectable debe considerarse acortar la duración del ferón-P y ribavirina puede ser considerado para los
tratamiento a 24 semanas respondedores nulos en un tratamiento previo.
El tratamiento con la triple terapia (telaprevir, El tratamiento guiado por la respuesta, utilizando
interferón-P y ribavirina) debe ser intrerrumpido si el boceprevir o telaprevir, puede aplicarse en pacien-
nivel de ARN del virus de la hepatitis C es mayor que
tes que tuvieron una recaída o en los respondedores
1 000 U/mL en la semana cuatro o 12 de tratamiento,
parciales, pero no puede ser recomendado para los
o detectable en la semana 24 de tratamiento.
respondedores nulos.
El tratamiento con boceprevir o telaprevir en com-
Los pacientes retratados con boceprevir más in-
binación con interferón-P y ribavirina en pacientes con
terferón.P y ribavirina que continúan con un nivel de
cirrosis debe extenderse durante 48 semanas.
ARN-virus de la hepatitis Cmayor que100 U/mL en la
Pacientes que han recibido tratamiento previo semana 12 deben suspendérsele el tratamiento por la
El fallo al tratamiento de no respuesta, es el paciente alta probabilidad de desarrollar resistencia viral.
que no ha sido capaz de aclarar el ARN del virus de la Los pacientes retratados con telaprevir mas interfe-
hepatitis C después de 24 semanas de tratamiento. La rón-P y ribavirina que continúan con un ARN del virus
clasificación de no respondedor incluye la respuesta de la hepatitis C detectable mayor que 1 000 U/mL en la
semana cuatro o 12 de tratamiento debe suspendérsele Aunque se han obtenido resultados excelentes con
por la alta probabilidad de desarrollar resistencia viral. el uso del interferón estándar, se recomienda el inter-
Los pacientes que tuvieron una recaída son los ferón-P por ser mucho más fácil su administración. La
ideales para el retratamiento con la triple terapia. Los duración del tratamiento debe ser, al menos, durante
pacientes que fueron retratados con interferón-P y riba- 12 semanas
virina después de un tratamiento previo con interferón o No es necesaria la administración de ribavirina por
interferón-P tuvieron una respuesta virológica sostenida la gran cantidad de pacientes que eliminan el virus con
de 24 % a 34 %. Sin embargo, el retratamiento añadien- monoterapia con interferón. Por otro lado, los inhibi-
do un inhibidor de proteasa incrementó notablemente dores de proteasa (boceprevir y telaprevir) no se han
la respuesta virológica sostenida 69 % a 88 %. probado en pacientes con hepatitis aguda C.
Tratamiento de pacientes con hepatitis aguda C Eventos adversos
Existen evidencias consistentes que demuestran En los pacientes tratados con interferón-P y riba-
que tratar a los pacientes con hepatitis aguda C reduce virina se presentan síntomas parecidos a la influenza
el riesgo de evolucionar hacia una infección crónica. tales como fiebre, artralgias, mialgias y cefalea, que
Se ha reportado una respuesta virológica sostenida disminuyen espontáneamente en las primeras semanas
entre 83 % y 100 % utilizando altas dosis de interfe- de tratamiento.
rón (5 millones a 10 millones diario), al menos, por Síntomas gastrointestinales
12 semanas o hasta que las enzimas se normalicen.
Las náuseas y la pérdida del apetito son los más fre-
Estas cifras son mucho más altas que la aclaración
cuentes, la pérdida de peso que se presenta es secundaria
viral espontánea o las obtenidas en pacientes con
a la anorexia y disminución de la ingesta de calorías,
hepatitis crónica C. Un metaanálisis que evaluó 16
también se puede presentar sequedad de la boca. Ade-
ensayos y comparó el tratamiento con interferón con
más de astenia y fatiga, que se presentan independientes
la resolución espontánea, concluyó que el tratamiento
de la anemia, la depresión y el hipotiroidismo.
de la hepatitis aguda C reduce el riesgo de desarrollar
infección crónica. Síntomas dermatológicos
En un estudio alemán la mayoría de los pacientes Principalmente las erupciones, las reacciones locales
con hepatitis aguda C (85 %) presentó la enfermedad en el sitio de aplicación del interferón son comunes y
sintomática. Ninguno de los pacientes que su forma clí- pueden llegar a causar úlceras, por lo que debe cam-
nica fue asintomática aclaró el virus espontáneamente, biarse el lugar de la inyección. La caída del pelo es
mientras que en los pacientes que se presentaron con frecuente y puede persistir algunas semanas después
síntomas, esto ocurrió en el 52 % de los casos, en un de concluido el tratamiento, pero es totalmente rever-
periodo de 12 semanas. La eliminación espontánea está sible, aunque la estructura del pelo puede ser diferente
asociada al polimorfismo de la IL28B. Los pacientes después de concluido este.
que no aclararon espontáneamente el virus se les impuso
tratamiento entre 3 y 6 meses después del inicio de la Síntomas respiratorios
enfermedad, logrando una respuesta virológica soste- Tos, la que se debe a edema de la mucosa del aparato
nida de 81 %. En otro estudio de tipo multicéntrico, respiratorio, la disnea es otro síntoma relativamente
en el que se impuso tratamiento entre 8 y 12 semanas frecuente. Además de hipotiroidismo e hipertiroidismo,
después del diagnóstico con interferón-Pα-2b se obtuvo posiblemente en relación con tiroiditis y anticuerpos
una respuesta virológica sostenida de más de 90 %. antitiroideos inducidos por el interferón.
En contraste, se ha reportado una respuesta virológica
Síntomas siquiátricos
sostenida más baja (76 %) en pacientes que el inicio
del tratamiento se dilató hasta 20 semanas después del La fatiga, como parte de los eventos psiquiátricos se
diagnóstico. Estos resultados han permitido recomen- presenta con frecuencia (50 % a 80 %), la irritabilidad
dar que el tratamiento se inicie entre 8 y 12 semanas se reporta hasta en 85 % de los pacientes. Le siguen en
después del inicio de la enfermedad, lo que permite que orden de frecuencia los trastornos de la concentración y
un grupo de pacientes alcance la resolución espontánea. de la memoria, los que se presentan entre 45 % y 60 %
Pero se ha señalado que en pacientes asintomáticos el de los pacientes. Los cuadros depresivos son frecuentes,
tratamiento debe comenzar desde el inicio de la enfer- observándose también hasta en 60 % de los pacientes,
medad por el elevado riesgo que tienen de evolucionar pero la mayoría de los ensayos recogen solo la depre-
a la cronicidad. sión mayor, y no se usa una escala para evaluar este
síntoma, lo que hace que exista un subregistro de los virina. En la mayoría de los enfermos el rash fue de
episodios de depresión ligera y moderada. Los cuadros ligero a moderado y solo en 4 % de los casos severo.
de sicosis y delirio también pueden presentarse. El síndrome de Stevens-Johnson o la erupción relacio-
Las ideas suicidas e intentos de suicidio se presentan nada con drogas con síntomas sistémicos ocurrió en
en menos de 1 % de los pacientes en tratamiento con menos de 1 % de los pacientes. El prurito se presentó
interferón en monoterapia, pero en la terapia combinada en aproximadamente 50 % de los casos y no siempre
con ribavirina las ideas suicidas se han reportado en 6 % estuvo asociado con rash.
de los pacientes. Los antecedentes de depresión mayor o La anemia se desarrollo entre los que recibieron am-
intentos suicidas deben constituir una contraindicación bos inhibidores de proteasa. La hemoglobina descendió
para el uso del interferón. por debajo de 10 g/dL en 49 % de los pacientes que
En los pacientes con antecedentes de trastornos si- recibieron boceprevir y 29 %en los que se le administró
quiátricos pudiera iniciarse su tratamiento en conjunto la terapia estándar de interferón-P y ribavirina. En los
con siquiatras expertos. Se ha recomendado el uso de pacientes que recibieron telaprevir, la hemoglobina
antidepresivos a bajas dosis incrementándolas depen- disminuyó por debajo de 10g/dL en 36 % de los casos
diendo de los efectos y la tolerabilidad. También se ha comparado con14 % en el grupo que no lo recibió.
sugerido utilizar estos fármacos de forma profiláctica En el tratamiento de la anemia en los ensayos
en pacientes con antecedentes de síntomas depresi- con boceprevir, la respuesta virológica sostenida fue
vos, pero se requiere tener los resultados de estudios comparable entre los pacientes que solo se disminuyó
controlados que definan si los antidepresivos usados la dosis de ribavirina y los que se le administraron eri-
de forma profiláctica deben aplicarse en general para tropoyetina. De forma similar ocurrió en los ensayos
todos los pacientes. con telaprevir, la reducción de la dosis de la ribavirina
no tuvo efectos sobre la respuesta virológica sostenida,
Síntomas hematológicos
por lo que la disminución de la dosis de este fármaco
Están dados por anemia, neutropenia y trombopenia, debe ser el primer paso en el tratamiento de la anemia.
esta última se presenta en pacientes con fibrosis hepática Teniendo en cuenta que la duración de la terapia
avanzada. La anemia es causada fundamentalmente por con boceprevir es de 24 y 44 semanas, más larga que
la hemólisis que provoca la ribavirina y la neutropenia cuando se usa telaprevir (12 semanas), la anemia debe
y trombopenia por la mielosupresión ocasionada por ser un factor más importante a tener en cuenta en las
el interferón. El uso de eritropoyetina y factor estimu- pautas de tratamiento con boceprevir, por lo que la
lante de colonias de granulocitos permite mantener reducción de la dosis de la ribavirina debe ser mayor, y
las dosis del interferón y la ribavirina, lo que evita la debe entonces considerarse el uso de la eritropoyetina.
disminución de las respuestas al tratamiento, aunque
el factor estimulante de colonias de granulocitos no ha Nuevos fármacos
sido estudiado para esta indicación. En la trombopenia El éxito limitado del tratamiento en pacientes con
de ligera a moderada, en los casos de fibrosis hepática hepatitis crónica C genotipo 1, los numerosos e impor-
avanzada, puede usarse el trombopag. tantes efectos adversos de la terapia con interferón-P
Cuando se utilizan los inhibidores de proteasa los y ribavirina, así como los avances impetuosos en el
eventos adversos ocasionados por la terapia con inter- conocimiento del ciclo de vida del virus de la hepatitis
ferón y ribavirina permanecen, pero algunos pueden C y de las características de las proteínas estructura-
ser más acentuados y pueden presentarse otros nuevos. les del virus, han estimulado el desarrollo de muchos
En los ensayos con boceprevir la anemia y la dis- antivirales de acción directa muy prometedores en sus
geusia fueron los eventos adversos más frecuentes, efectos terapéuticos.
mientras que en los ensayos con telaprevir la anemia, La caracterización del ciclo vital del virus de la
el prurito, las náuseas y la diarrea se presentó más hepatitis C ha permitido desarrollar nuevas estrategias
comúnmente entre los que recibieron este inhibidor de tratamiento basadas en la inhibición de las enzimas
de proteasa en relación con el grupo que solo se le necesarias para la replicación viral, con el objetivo de
administró interferón-P y ribavirina. En los ensayos aumentar la eficacia y reducir los efectos adversos del
con telaprevir fase 3 el rash se presentó en 56 % de los tratamiento. En la actualidad más de 100 fármacos
casos que se les administró este inhibidor de proteasa se encuentran en diferentes fases de desarrollo, pero
como parte de la triple terapia, mientras que lo presentó únicamente los inhibidores de proteasa NS3-4A boce-
el 32 % de los que solo recibieron interferón-P y riba- previr, telaprevir y simeprevir, así como un inhibidor
de polimerasa NS5A, el sofosbuvir, se han aprobado. • ANA598.

A pesar de la potencia de los inhibidores de proteasa • ABT-072.
de primera generación, la administración prolongada • ABT-333.
en monoterapia se asocia con una rápida selección de • GS-9190.
resistencias y recaídas virológicas. La elevada tasa de • IDX-375.
errores de la ARN polimerasa del virus de la hepatitis – Inhibidores de fosfoproteina NS5A:
C conlleva la producción continua de variantes del • Daclatasvir (BMS-790052).
virus de la hepatitis C durante su replicación. La gran • BMS-824393.
variabilidad genética de la población del virus de la • PPI-461.
hepatitis C en un paciente supone un riesgo significa- • GS-5885.
tivo de desarrollar variantes resistentes a los nuevos – Inhibidores de acción indirecta (inhibidores de la
inhibidores de la proteasa de primera generación. Estos ciclofilina):
conocimientos, unido a la experiencia del tratamiento • Alisporivir (debio-025).
del virus de inmunodeficiencia humana ha indicado • Nim811.
que el camino correcto en la terapéutica del virus de la • SCY-635.
hepatitis C es la combinación de varios agentes antivira- – Otros inhibidores de acción indirecta:
les. Esta estrategia no solo tiene el potencial de mejorar • Nitazoxanide.
la eficacia del tratamiento, sino también de reducir el • Miravirsen.
riesgo de desarrollar variantes resistentes mediante la • Celgosivir.
utilización de fármacos con diferentes mecanismos de
acción y perfiles de resistencia. Las ciclofilinas son proteínas abundantes en muchos
Algunos agentes antivirales de acción directa en tejidos del ser humano, que se unen a la ciclosporina
diferentes fases de desarrollo: (un tipo de inmunosupresor) y que poseen una actividad
– Inhibidores de proteasa NS3- 4A: enzimática de tipo peptidilprolil isomerasa, es decir,
• Telaprevir (VX-950). las ciclofilinas isomerizan los enlaces peptídicos desde
• Boceprevir (SCH 503034). el estado trans al cis, lo que facilita el plegamiento de
• Simeprevir (TMC 435350). proteínas y, por esto, la consecución de su estructura.
• Danoprevir (R7227). La ciclofilina B incrementa la replicación del virus
• Vaniprevir (MK-7009). de la hepatitis C por mecanismos no totalmente cono-
• MK-5172. cidos, semejante a la actividad modulatoria de NS5B.
• Asunaprevir (BMS-650032). El alisporivir (debio-025) es un inhibidor de la
• PHX1766. ciclofilina B que ejerce una actividad antiviral, tanto
• GS-9256. en la replicación del virus de la hepatitis C como en la
• GS-9451. del virus de inmunodeficiencia humana. En un ensayo
• ABT450. clínico este inhibidor B se combinó con el interfe-
• IDX320. rón-Pα-2a y se obtuvo una reducción significativa de
• ACH-1625. la carga viral en pacientes naive genotipos 1, 2, 3 o 4
– Inhibidores de polimerasa NS5B. Análogos de nu- con hepatitis crónica C al compararlos con los grupos
cleósidos: de pacientes que se trataron con monoterapia (interfe-
• Mericitabine (R7128). rón-P o debio-025).
• GS-7977 (PSI-7977). En otro ensayo clínico fase II en donde se trataron
• GS-938 (PSI-938). pacientes naive genotipo 1 con una terapia combinada
• IDX184. debio-025, interferón-Pα-2a y ribavirana por 24 lo se-
– Inhibidores de polimerasa NS5B. No análogos de manas a 48 semanas, se comprobó una tasa de respuesta
nucleósidos: virológica sostenida de 69 % a 76 % comparado con
• BI207127. 55 % en el grupo control
• MK-3281. El debio-025 ha demostrado tener una amplia ba-
• TMC647055. rrera de resistencia y amplio espectro desde el punto
• Filibuvir (PF-00868554). de vista de los genotipos virales.
• VCH759. La silibinina es la preparación hidrosoluble de la si-
• VCH916. lymarina. Constituye uno de los principales flavonoides
• VCH222. que se extrae de la leche del cardo Silybium marianun.
Se ha descrito su potente actividad antiviral contra ribavirina fue continuado, lo que llevó a una respuesta
el virus de la hepatitis C, tanto in vitro como in vivo. virológica temprana completa en 94 % de los pacientes.
Actúa en varios pasos del ciclo de replicación del virus: El método de cuádruple terapia parece ser muy
inhibe directamente la actividad de la polimerasa NS5B prometedor en pacientes con sensibilidad limitada al
y bloquea la entrada del virus a la célula, la transmisión interferón-Pα, aun en pacientes con virus de la hepatitis
y la secreción. La administración oral, evaluada en C genotipo 1a.
estudios controlados, no tiene ningún efecto antivi-
Terapia toda por vía oral
ral, aun en altas dosis. Sin embargo, se ha reportado
el uso endovenoso en pacientes no respondedores al Entre 10 % y 25 % de los pacientes tienen que sus-
tratamiento combinado interferón-P y ribavirina, com- pender el tratamiento estándar de la hepatitis crónica C
probándose una disminución sustancial del ARN-virus por la causa de los eventos adversos. El advenimiento
de la hepatitis C. de nuevas pautas de tratamiento con inhibidores de
proteasa, que se han aprobado en varios países, aun
Nuevas combinaciones terapéuticas contieneninterferón-P y ribavirina. El manejo de esta
Actualmente los regímenes de tratamiento que terapia es complicado, no solo por los efectos adversos
combinan los antivirales de acción directa pueden cla- sino también por las interacciones entre los fármacos, lo
sificarse atendiendo al uso de interferón-P: que puede convertirse en un desafío. En consecuencia,
– Regímenes de terapia cuádruple: esta estrategia está hay una necesidad urgente de desarrollar regímenes
basada en el interferón-Pα y la ribavirina, combina- de tratamiento libres de interferón. Basados en la ex-
dos con dos antivirales de acción directa. periencia del tratamiento de la infección por el virus
– Terapia toda por vía oral: este régimen se caracteriza de inmunodeficiencia humana es muy probable que, al
por no utilizar interferón. Incluye varios antivirales menos se necesiten combinar dos o tres antivirales de
de acción directa con o sin ribavirina, acción directa para alcanzar el objetivo de lograr una
supresión mantenida de la replicación viral.
Cuádruple terapia Existen datos disponibles de ensayos clínicos que
Los datos preliminares de respuesta virológica sos- muestran la respuesta virológica sostenida utilizando
tenida de un pequeño pero muy informativo ensayo, estas combinaciones. En un estudio fase II se ensayó un
sirvió para comprobar la capacidad potencial de la inhibidor NS5A (BMS-790052) en combinación con un
terapia cuádruple para pacientes con respuesta nula al inhibidor de proteasa NS3/4A (BMS-650032) por 24 se-
tratamiento con interferón-P y ribavirina. En este estu- manas en 10 pacientes infectados por el genotipo1, que
dio fase II, 11 pacientes con hepatitis crónica genotipo 1 fueron previamente respondedores nulos a la terapia in-
que habían tenido respuesta nula, fueron tratados con la terferón-P y ribavirina, 36 % de los pacientes alcanzaron
combinación de un inhibidor NS5A (BMS-790052) y un la respuesta virológica sostenida 24 semanas después
inhibidor de proteasa (BMS-650032) junto con interfe- de completar el tratamiento. Aunque se requieren datos
rón-P y ribavirina por 24 semanas. Se obtuvo 100 % de de seguimiento más prolongado, este ensayo constituye
respuesta virológica sostenida, 12 semanas después de una prueba que la respuesta virológica sostenida puede
completado el tratamiento, tanto en pacientes genotipo ser alcanzada en regímenes libres de interferón, aun en
1a como genotipo 1b. Esta tasa de respuesta virológica pacientes infectados por el genotipo 1b. Esto también
sostenida resulta impresionante cuando se compara fue puesto en evidencia en un pequeño estudio japonés
con la obtenida en los pacientes con respuesta nula, de (n = 10) en el que se utilizaron los mismos antivirales
aproximadamente 30 %, al utilizar la triple terapia de de acción directa durante 12 semanas en pacientes res-
interferón-P, ribavirina y telaprevir. pondedores nulos con genotipo 1b, obteniéndose una
En un ensayo clínico fase II se evaluó la cuádruple respuesta virológica sostenida de 100 %.
terapia, utilizando un inhibidor de polimerasa NS5B Otro ensayo investigó 12 semanas de tratamiento
(tegobuvir) más un inhibidor de proteasa NS3/4A de un análogo de nucleósido inhibidor de polimerasa
(GS-9256) en combinación con interferón-Pα y riba- (GS-7977) en forma de monoterapia en pacientes infec-
virina, durante 28 días en pacientes naive genotipo 1. tados por los genotipos 2 y 3. Se alcanzó una respuesta
El criterio de valoración primario del estudio fue la virológica rápida de 100 %, y posteriormente 60 % de
respuesta virológica rápida, la que se alcanzó en el respuesta virológica sostenida.
100 % de los pacientes. Después de los 28 días de la También se ha estudiado la terapia libre de interfe-
cuádruple terapia, el tratamiento con interferón-P y rón combinando los antivirales de acción directa con
ribavirina. Un ensayo clínico evaluó la combinación dor NS5A de fosfoproteina) y el sofosbuvir, con y sin
de un inhibidor NS3/4A (BI201335), un inhibidor de ribavirina, en genotipo 1, 2 y 3, donde se obtuvo una
proteasa no nucleósido NS5B (BI207127) 400 mg o respuesta virológica sostenida de 100 % en pacientes
600 mg tres veces al día y ribavirina por 4 semanas. La con genotipo 1 y 12 semanas de tratamiento, mientras
respuesta virológica en pacientes tratados con 600 mg que los grupos de pacientes tratados durante 24 semanas
de BI207127 fue 82 %, 100 % y 100 % en los días 15, tuvieron una respuesta virológica sostenida de 97 %. En
22 y 29 de tratamiento, respectivamente. En pacientes genotipo 2 y 3 con 24 semanas de tratamiento la res-
que recibieron la dosis más baja las tasas de respuesta puesta virológica sostenida fue de 93 %. Los pacientes
virológica fueron significativamente más bajas, es de genotipo 1 que habían fallado a un tratamiento previo
señalar también que las tasas de respuesta más bajas con boceprevir o telaprevir tuvieron una respuesta
se presentaron en los pacientes lo con genotipo 1a al virológica sostenida de 100 %.
compararlo con los que tenían genotipo 1b. Se ha planteado que en un término de 10 años es
Otro ensayo comparó tegobuvir (un inhibidor no probable que la mayoría de los pacientes puedan ser cu-
nucleósido de la polimerasa NS5B), más GS-9256 (un rados sin interferón. Sin embargo, esto no significa que
inhibidor de proteasa NS3/4A) con o sin ribavirina, en este no se utilice nunca más. Aún puede ser aplicado en
pacientes naive genotipo 1. El grupo de pacientes que pacientes infectados con los genotipos 2 y 3 y también
tomaron ribavirina tuvo una caída de los niveles de utilizado para acortar los tratamientos con antivirales
ARN viral mayor después de 28 días de tratamiento al de acción directa. La gran ventaja del interferón es que
compararlo con el grupo sin ribavirina, indicando que no induce resistencia viral. No obstante, el futuro del
la ribavirina quizás sea un importante componente en tratamiento de la hepatitis C será libre de interferón en
la terapia libre de interferón. la mayoría de los casos.
Se ha investigado también los esquemas de trata-
miento, todo por vía oral, con la ribavirina como uno Nuevos interferones
de sus componentes. En los pacientes infectados con Dos nuevos interferones se han ensayado en el
genotipo 2 y 3, 12 semanas con GS-7977 más ribavi- tratamiento de la hepatitis crónica C: el albinterferon
rina resultó en 100 % de respuesta virológica rápida y que fusiona el interferón-Pα-2b con albumina humana,
respuesta virológica sostenida en un pequeño número lográndose una vida media más larga y una concentra-
de pacientes naive (n = 10). Sin embargo, este esquema ción en el plasma sostenida, pero no se han logrado
de tratamiento en pacientes con genotipo 1 fue menos beneficios con respecto a las tasas de respuesta viroló-
eficiente, 6 de 10 enfermos, previamente respondedores gica sostenida. Por otro lado el interferón-Pλ-1, que es
nulos tuvieron una recaída viral después de terminar 12 llamado también interleuquina 29 (IL-29) ha mostrado
semanas de tratamiento. mejores resultados en el tratamiento de los pacientes
En el ensayo Electronse reportó el uso del nucleósi- con hepatitis crónica C.
do inhibidor de la polimerasa (GS-7977) y el sofosbuvir. Un ensayo clínico llevado a cabo con interfe-
Tres grupos de pacientes infectados por genotipo 2 y 3 rón-Pλ-1en su fase 1, con o sin ribavirina mostró que
se trataron con interferón-P, ribavirina y sofosbuvir, va- fue bien tolerado por la mayoría de los pacientes, alcan-
riando el tiempo de aplicación del interferón-P (cuatro zando una aclaración del ARN del virus de la hepatitis
semanas, 8 semanas y 12 semanas), manteniéndose fijo C a las 4 semanas mayor que 2log10. En un análisis
en 12 semanas el tiempo del sofosbuvir y la ribavirina. intermedio de la fase 2 del ensayo, este interferón se
Todos los grupos tuvieron 100 % de respuesta viroló- utilizó en dosis de 240 µg, 180 µg o 120 µg una vez a la
gica sostenida. Cuando se ensayó el sofosbuvir solo, semana, y fue comparado con interferón-Pα-2a. Resultó
durante 12 semanas, la respuesta virológica sostenida que la respuesta virológica rápida fue 10 %más elevada
disminuyó a 60 %. En este mismo trabajo se utilizó el cuando se utilizó las dosis de 240 µg o 180 µg, y 20 %
sofosbuvir y la ribavirina por 12 semanas en pacientes más elevada la respuesta virológica parcial completa
con genotipo 1, en pacientes naive y en pacientes que en la comparación con el interferón-Pα-2a, así como
no tuvieron respuesta al tratamiento previo. Los pa- una frecuencia más baja de los efectos indeseables
cientes que no habían tenido tratamiento previo (naive) parecidos a la influenza.
tuvieron una respuesta virológica sostenida de 84 %, y
el grupo que no tuvo respuesta al tratamiento previo la Interacciones farmacológicas
respuesta virológica sostenida fue de 10 %. Con relativa frecuencia los pacientes que están en
Se ha publicado un gran ensayo con la combinación tratamiento para la hepatitis crónica C reciben también
de dos antivirales por vía oral, el daclatasvir (inhibi- alguna otra medicación, esto debe tenerse en cuenta
porque los inhibidores de proteasa pueden inhibir las Virus de la hepatitis E

enzimas hepáticas de metabolización de los fármacos
tales como el citocromo P450 2C (CYP2C), CYP34A La hepatitis E es causada por uno de reconocidos
y CYP1A. agentes virales hepatotropos, llamados de la A a la E. El
Tanto el boceprevir como telaprevir son inhibidores primer reporte bien documentado de esta enfermedad
y sustratos de la glucoproteina-p, y en su mayor parte ocurrió en 1978 a 1979 en Kashmir, India donde se
son metabolizados a nivel hepático por el sistema reportaron 52 000 casos con 1700 muertes y retrospec-
CYP3A, por lo que presentan interacciones medicamen- tivamente en la gran epidemia de Nueva Delhi, de casi
tosas con todos los fármacos que utilicen esas mismas 30 000 casos de hepatitis en 1955 a 1956 después de
vías metabólicas. la inundación del río Yamuna, que contaminó el agua
Los inhibidores de proteasa no deben administrarse potable de la ciudad. Más tarde, de 1976 a 1977 habían
con fármacos cuya eliminación dependa del sistema 20 000 casos reportados en Mandalay, Myanmar con
CYP3 y que tengan un rango terapéutico estrecho, 18 % de mortalidad en mujeres embarazadas. En nin-
ya que pueden provocar efectos adversos graves. Por guno de estos brotes se encontraron marcadores sero-
otra parte, la administración de fármacos inductores lógicos específicos para las hepatitis A y B, por lo que
de ese sistema pueden provocar una disminución en fue implicado un nuevo agente en la etiología de las
la exposición plasmática de boceprevir y telaprevir hepatitis virales, este fue llamado inicialmente hepatitis
con la consecuente disminución de su eficacia (Tablas no A no B de transmisión entérica. En la década de los
155.7 y 155.8). 80, en Afganistán, después de un brote en un concen-
Tabla 155.7. Interacciones farmacológicasde losinhibidores de proteasa
Interacciones farmacológicas Efecto sobre la concentración del fármaco o del inhibidor de proteasa
Antiarritmicos: lidocaína y digoxina Aumentan concentración
Antibacterianos : claritromicina y eritromicina Aumentan inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT
Anticonceptivos hormonales: etinilestradiol y Disminuyen concentración (usar método anticonceptivo adicional)

noretindrona
Antiepilépticos:acarbamacepina, fenobarbital Aumenta concentración, disminuye inhibidores de proteasa
y fenitoina
Antidepresivos:
Escitalopran Disminuye concentración
Trazodona Aumenta concentración
Antimicóticos:a ketoconazol, itraconazol y Aumenta concentración, aumenta inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT
voriconazol
Antimicobacterianos: rifampicina y rifabutina Disminuye inhibidores de proteasa
Antagonistas del calcio: amlodipino, diltiazen, Aumenta concentración

nifedipino y verapamilo
Corticoides:
Dexametasona Disminuye inhibidores de proteasa
Fluticasona, budesonida Aumenta concentración
Anticoagulantes: warfarina, dabigatrán Aumenta concentración, supervisar INR
Antirretrovirales:
Efavirenz Disminuye inhibidores de proteasa (administrar 1 125 mg cada 8 h de
inmunosupresores
Telaprevir, darunavir, lopinavir y ritonavir Disminuye inhibidores de proteasa y disminuye concentración
Ciclosporina y tacrolimus Aumenta concentración
Agonistas beta inhalados: salmeterol Aumenta concentración, aumenta QT
Metadona Disminuye concentración, aumenta intervalo QT

Tabla 155.8. Fármacos contraindicados durante el tratamiento con inhibidores de proteasa por posibilidad de
efectos adversos graves o potencialmente mortales
Contraindicado su uso con inhibidores de proteasa Acontecimientos graves o potencialmente mortales
Amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida,pimozida, quinidina, Arritmia cardiaca

terfenadina, alfuzosina y sildenafilo
Dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina Vasoespasmo/isquemia periférica
Lovastatina, simvastatina, atorvastatina Rabdomiolisis
Trizolan o midazolan por vía oral Depresión respiratoria
trado militar, un pool de extractos fecales procedente cos (H,X, Y) con función desconocida. Las proteínas
de soldados enfermos, fue ingerido por un miembro del metiltransferasa, helicasa y ARN polimerasa ARN
equipo de investigación del brote, el que enfermó días dependiente participan en la replicación del virus y la
después. El virus fue observado en sus heces mediante proteína proteasa está involucrada en el procesamiento
microscopia electrónica y posteriormente el virus fue cotraduccional y postraduccional de la poliproteína
aislado y secuenciado, usando muestras de bilis de viral.
Macacos cynomolgus infectados experimentalmente.
Así surgía el virus de la hepatitis E y un nuevo cami-
no a explorar, pasó de ser una enfermedad de países
subdesarrollados limitados a Asia y África, a ser una
enfermedad de más amplio rango de hospederos, distri-
bución geográfica, modo de trasmisión y presentación
clínica. A nivel mundial, el virus de la hepatitis E es
considerado como la causa más común de hepatitis viral
aguda y se ha estimado que un tercio de la población
mundial que vive en los países en vías de desarrollo se
han infectado con el virus de la hepatitis E.
Estructura del virus

El virus de la hepatitis E es un virus no envuelto, con
simetría icosaédrica, las partículas son esféricas con es-
pículas y depresiones en forma de copa en su superficie Fig. 155.17. Imagen de inmunomicroscopia electrónica del
(Fig. 155.17). El diámetro del virus de la hepatitis E es virus de la hepatitis E.
de 27 nm a 34 nm, con una media de 32 nm.
La partícula vírica está compuesta por un genoma La traducción del MAL2 da lugar a la proteína de la
de ARN linear monocatenario, de polaridad positiva cápside vírica, la que encapsída del genoma, neutrali-
y de aproximadamente 7,2 kb de longitud. Además, zando el ARN cargado negativamente. Esta proteína se
posee regiones no codificantes en los extremos 5’ y 3`. une a los receptores de las células dianas del hospedero
El genoma del virus de la hepatitis E posee tres e induce la producción de anticuerpos neutralizantes.
marcos abiertos de lectura (MAL), el MAL1 de 5 kb El MAL3 codifica una fosfoproteína que se asocia al
a 5,1kb, el MAL2 de 1,9kb y el MAL3 de 0,3kb de citoesqueleto y tiene una función inmunogénica en el
extensión, este último se solapa con el MAL1 en su curso de la infección.
extremo 5’. El virus de la hepatitis E se replica en el citoplas-
A partir del MAL1 se codifican las proteínas no ma de los hepatocitos, a partir del ARN genómico se
estructurales del virus tales como la metiltransferasa, producen las proteínas estructurales y no estructurales
una proteasa cisteína similar a la papaina, una ARN del virus. Desde el punto de vista taxonómico, el virus
helicasa y la ARN polimerasa ARN dependiente. Este de la hepatitis E pertenece a la familia Hepeviridae y
marco abierto de lectura posee otros dominios protei- al género hepevirus. De acuerdo con la variabilidad
genética del virus, este se clasifica en cuatro genotipos El periodo de incubación en voluntarios humanos
(1 al 4) y diferentes subtipos. Existe un solo serotipo después de la exposición oral es de cuatro a cinco se-
viral, por lo que la respuesta humoral que se produce manas, mientras que en brotes, en los que se conoce el
contra la infección por virus de la hepatitis E es capaz momento de la contaminación del agua, es más variable,
de neutralizar de forma cruzada los cuatro genotipos de dos a 10 semanas.
del virus. La ruta de infección predominante es fecal-oral a
través de aguas contaminadas, aunque también puede
Epidemiología ser a través de alimentos contaminados. La transmisión
La infección es endémica en países con pobres con- parenteral a través de transfusiones sanguíneas o pro-
diciones sanitarias de Asia, África, el Medio Oriente ductos hemoderivados parece ocurrir en áreas donde el
y algunas regiones del Caribe, Centro y Sur América, virus circula de forma endémica, pero también en países
aunque históricamente los casos más problemáticos se no hiperendémicos. También se plantea la transmisión
han confirmado en países del sur y sureste de Asia. Sin vertical del virus de la hepatitis E de la madre al niño.
embargo, en los últimos 15 años, el incremento de casos En ocasiones no se puede definir la ruta de infección,
autóctonos o localmente adquiridos se han reportado principalmente en lasregiones donde el virus no es endé-
en varios países desarrollados y la evidencia de un mico o en casos esporádicos en las regiones endémicas.
posible reservorio animal se ha propuesto. La hepatitis
Hepatitis E en regiones endémicas
viral aguda causada por el virus de la hepatitis Ese ha
reportado en residentes de países desarrollados de Eu- En estas regiones ocurren brotes epidémicos fre-
ropa, Norte América, Australia, Asia y Medio Oriente, cuentemente, además de los brotes en la India, muchas
entre otros, pero no está relacionado con viajes a países epidemias se sucedieron en países subdesarrollados que
endémicos a la enfermedad. Todo esto ha conllevado etiológicamente se vinculaban al virus de la hepatitis
a una resurgencia en el interés de esta enfermedad E. Entre 1986 y 1988 se reportaron 120 000 casos de
y a identificación de dos patrones epidemiológicos hepatitis E en China y 707 muertes, en otras ciudades
diferentes en regiones diferentes del planeta, los que de la India, Pakistán, Mandalay (Myanmar, antigua
se correlacionan con los patrones de prevalencia de la Burma), Kathmandu (Nepal), Gazipur (Bangladesh),
enfermedad (Fig. 155.18). República de Kirghiz (antigua Unión Soviética),
Fig. 155.18. Mapa de las regiones endémicas y epidémicas de hepatitis E.

Vietnam y Borneo. En África se reportaron epidemias (3 % a 30 %), cuya razón no está bien esclarecida. La
en Algeria, Costa de Marfil, Namibia, en el periodo baja tasa en niños es debido más a infecciones asin-
1988 a 1989 hubo una ocurrencia de 11 000 casos de tomáticas que a la no infección. La mayor ocurrencia
la enfermedad con 346 fallecidos en Somalia, en Sudán de la infección en hombres puede estar dada por un
se reportaron 6 861 casos y 87 fallecidos. En Chad se mayor riesgo de exposición o a una mayor propensión
diagnosticaron 1 442 casos y 46 muertos, con una alta a la enfermedad clínica, una vez que la persona se ha
incidencia registrada en los campos de refugiados, en el infectado.
2002 se describieron 715 casos en la República Centro Se ha demostrado frecuente transmisión vertical en
Africana y en 2007 a 2009 se reportaron en Uganda más mujeres embarazadas infectadas, produciendo hepatitis
de 10 196 casos y 160 muertes. grave en el recién nacido documentado por la presencia
Dos países en América Latina han reportado bro- del ARN viral e IgM antivirus de la hepatitis E. Tam-
tes debido al virus de la hepatitis E: México y Cuba. bién la infección por el virus de la hepatitis E tiene una
En México ocurrieron durante 1986 a 1987 cerca de elevada incidencia en mujeres gestantes y durante las
4 000 casos en dos ciudades, mientras que en Cuba se epidemias, la enfermedad ictérica ocurre nueve veces
estudiaron 33 brotes de hepatitis viral aguda ocurridos más a menudo en las gestantes que en las no gestantes
en diferentes regiones del país, de los que 21,2 % resul- o que en los hombres.
taron positivos para la IgM antivirus de la hepatitis E La hepatitis E tiene una baja mortalidad en la po-
como único marcador y el 42,4 % resultaron positivos blación general (1 %) y más alta en niños menores de
para IgM antivirus de la hepatitis E y antivirus de la 2 años, por causas desconocidas. En mujeres gestantes,
hepatitis A evidenciando la cocirculación de ambos principalmente en el segundo o tercer trimestre, la
virus de transmisión entérica. mortalidad es mayor y alcanza hasta 20 %, dato que fue
Se ha planteado que estas epidemias constituyen la descrito en la gran epidemia en Kashmir, India. Además,
punta del iceberg ya que muchas epidemias en países la tasa de desarrollo de fallo hepático agudo en estas
subdesarrollados no se hicieron públicas por falta de mujeres sintomáticas fue mayor en las embarazadas.
infraestructura investigativa. Una vez que ocurre el fallo hepático, la tasa de mortali-
El virus se transmite a través de aguas contamina- dad puede no ser diferentes entre mujeres embarazadas
das con materia fecal, especialmente en áreas donde con hepatitis E que en las con otras causas de daño
la contaminación del agua potable es frecuente, con hepático severo. Se han inferido causas hormonales e
epidemiología similar a la del virus de la hepatitis inmunológicas para la aparición de esta predilección,
A. Las epidemias diseminadas por el agua ocurren pero la causa exacta se desconoce. La hepatitis E se ha
en brotes unimodales, con una curva de incidencia o asociado, además, con prematuridad, bajo peso al nacer
altamente comprimida o epidemias más prolongadas, y elevado riesgo de mortalidad perinatal.
con múltiples picos de incidencia. A continuación de En áreas endémicas, la hepatitis E es causa impor-
las epidemias, usualmente no ocurren olas secundarias tante de casos de hepatitis aguda esporádicos en todos
de la hepatitis, lo que sugiere que la transmisión por los grupos de edades. En la India es la causa más im-
contacto de persona a persona, no es un factor principal portante de hepatitis viral aguda, y la responsable de
en la evolución de los brotes ni una vía importante en hasta 70 % de los casos en adultos. La ruta de infección
la transmisión. de estos casos posiblemente sea la contaminación fecal
Los brotes frecuentemente aparecen en la época de aguas y alimentos, planteándose la ubicuidad de este
lluviosa, donde se unen las excretas humanas con las agente aun en ausencia de epidemias.
fuentes de abasto de agua. Algunos brotes se han descri- A diferencia de otras infecciones de transmisión
to en la temporada caliente y seca, donde las márgenes entérica, la transmisión persona a persona en la he-
de los ríos se secan y se concentran los contaminantes patitis E no es común. Durante los brotes la tasa de
fecales, así como en áreas urbanas que utilizan pipas ataque secundaria en los contactos del hogar es tan baja
para servir el agua. Los brotes provocados por alimentos como 0,7 % a 2,2 %comparada con 50 % a 75 % para
contaminados son menos frecuentes, quizás debido a el virus de la hepatitis A, otro agente de transmisión
que el largo periodo de incubación no permite establecer entérica, aunque un reporte reciente señala que los
el nexo entre el consumo de un alimento en particular factores intrafamiliares son elementos a tener en cuanta
y la enfermedad. en situaciones de brotes, quizás más relacionado con
La tasa de ataque durante los brotes de hepatitis E es que comparten el abasto de agua, que con transmisión
de 1 % a 15 %. Esta tasa es más alta en jóvenes adultos persona-persona.
Hepatitis E en regiones no endémicas De igual manera en Estados Unidos el ARN del virus de
Esta enfermedad ha tomado una connotación la hepatitis E genotipo 3, se encontró en varios paquetes
diferente en los últimos años. No se reportan brotes de hígado de cerdo comerciales.
epidémicos, solo un pequeño número de casos esporá- Adicionalmente un gran número de pacientes con
dicos. En años anteriores se vinculaba la infección a la infección por el virus de la hepatitis E admitieron haber
visita a áreas endémicas, sin embargo, recientemente consumido hígado de cerdo sin cocer o mal cocidos, sin
este antecedente ha perdido importancia, debido a la embargo, un estudio de casos y controles en el Reino
presencia de casos autóctonos en países desarrollados Unido, no encontró asociación entre los pacientes con
como Estados Unidos, Europa Occidental y países infección autóctona y el consumo de carne de cerdo
desarrollados de Asia-Pacífico. También se ha descrito o contacto con estos. Los mariscos contaminados se
la presencia de casos autóctonos en países de Lati- han implicado en algunos estudios como modo de
noamérica como Argentina, Bolivia, Brasil, Uruguay, transmisión.
Venezuela, entre otros. Además, se ha encontrado evidencia serológica y
En una serie de 40 casos esporádicos en el Reino virológica de infección por el virus de la hepatitis E en
Unido, se observaron variaciones estacionales con un varias especies de ratas, conejos, mangostas, ovejas y
pico de aparición en primavera y verano y mayor fre- bovinos. Evidencia solamente serológica se ha encon-
cuencia en habitantes de zonas costeras. No se identificó trado en perros, gatos y monos Rhesus.
el modo de transmisión en la mayoría de los casos, Reservorios virales
tomando fuerza la propuesta de diseminación zoonótica.
La diseminación zoonótica del virus de la hepatitis E El reservorio del virus en las áreas endémicas no está
fue primeramente sospechada cuando las secuencias ge- bien definido, la viremia y la excreción viral prolongada
nómicas de dos aislamientos procedentes de dos casos de los pacientes infectados se ha propuesto, aunque la
autóctonos de hepatitis E en Estados Unidos, estaban corta duración de esta lo hace improbable. Otro reser-
más relacionadas con el virus de la hepatitis E del cerdo vorio potencial son la infecciones subclínicas que per-
que los aislamientos humanos del virus de la hepatitis petúan el virus y producen contaminación periódica de
E. Esta sospecha fue más tarde apoyada por la transmi- las aguas en precarias condiciones higiénico-sanitarias.
sión experimental cruzada de especies de aislamientos La existencia de los reservorios animales en las
humanos a cerdos y del virus de la hepatitis E del cerdo zonas endémicas se mantiene indefinida. La hipótesis
a primates. La evidencia más directa de la transmisión zoonótica de la transmisión del virus de la hepatitis E
zoonótica fue presentada por la aparición de un grupo está basado primariamente en:
de casos de infección por el virus de la hepatitis E tras el – Elevada prevalencia de antivirus de la hepatitis E
consumo de carne de venado no cocida adecuadamente en varias especies de animales.
en Japón. Las secuencias genómicas de los aislamientos – Aislamiento de secuencias genómicas del virus de
del virus de la hepatitis E de esos casos fueron idénticas la hepatitis E en cerdos.
a las que se encontraron en la carne congelada residual, – Homología de secuencias genómicas entre aisla-
estableciendo la transmisión a través de alimentos más mientos humanos y animales.
allá de la duda. Otro caso que involucraban al jabalí
salvaje fue reportado y posteriormente se encontró que La mayoría de estos datos se han aportados por es-
la secuencia genómica de la carne de venado poseía una tudios en áreas no endémicas, en contraste, datos de las
elevada homología genética (99,7 %) con aislamientos regiones endémicas son contradictorios. En Vietnam y
del virus de la hepatitis E procedentes del jabalí sal- China los aislamientos entre animales y casos esporá-
vaje y de otro venado salvaje que habitaban el mismo dicos humanos pertenecen al genotipo 4, sin embargo,
bosque, sugiriendo la transmisión entre esas especies en la India los aislamientos en animales corresponden
de animales y del venado a los humanos. al genotipo 4 y los humanos al genotipo 1. El genotipo
Después de estos estudios, múltiples evidencias 1 que es el responsable de la gran mayoría de casos en
han apoyado la existencia de transmisión zoonótica las áreas endémicas, no se ha aislado nunca en cerdos,
en regiones no endémicas. Un estudio encontró que incluso en estudios experimentales el genotipo 1 en
paquetes de hígado de cerdo vendidos en comercios incapaz de infectar cerdos, por tanto, la transmisión
de Japón, contenían virus de la hepatitis E genotipos zoonótica parece no ser un modo de transmisión im-
3 y 4. Estos aislamientos compartían un alto grado de portante en las áreas endémicas, en particular donde
identidad con un caso de virus de la hepatitis E humano. circula el genotipo 1.
En las áreas endémicas, la infección se adquiere Los antivirus de la hepatitis Ese han detectado en
por un reservorio ambiental o humano en un ambiente pacientes sanos que viven en todas las áreas geográficas,
de precarias condiciones sanitarias, contaminación de aunque la seroprevalencia varia, es más elevadas en los
las fuentes de abasto de agua y ausencia de higiene países subdesarrollados donde la infección es común,
personal. que en los países desarrollados donde es poco común.
En países como la India, las tasas de seroprevalencia
Grupos de riesgo edad específica son menores que la encontrada para la
Teniendo en cuenta la principal ruta de transmisión hepatitis A, sin embargo, en Egipto, las tasas de preva-
del virus de la hepatitis E, se considera grupos de riesgo lencia de antivirus de la hepatitis E en adultos es hasta
a los trabajadores de los servicios de agua potable y 70 %, aun en ausencia de brotes. En países desarrollados
alcantarillado, así como los agricultores que utilizan las tasas de prevalencia antivirus de la hepatitis E está
fuentes de abastos de agua no tratadas. También cons- en rango desde 1 % a 20 %.
tituyen grupos de riesgo (vía de transmisión parenteral) En América Latina las tasas de seroprevalencia van
los donantes de sangre, las personas que reciben con desde menos de 1 % hasta 20 % en diferentes pobla-
frecuencia tratamiento inyectable debido al padecimien- ciones estudiadas.
to de una enfermedad crónica y el personal de salud. La contribución de casos subclínicos, la reactividad
Las evidencias también sugieren que los pacientes serológica cruzada con otros agentes y la presencia de
hemofílicos, a los que se le administran factores de la falsos positivos en los ensayos serológicos usados en los
coagulación tienen una elevada prevalencia de antivirus estudios de seroprevalencia, son aspectos que todavía
de la hepatitis E. necesitan atención a la hora de estimar la verdadera
Muchos datos epidemiológicos de esta enfermedad prevalencia en las áreas endémicas y no endémicas
viral están todavía por aclararse, por lo que los aspec- (Tabla 155.9).
tos epidemiológicos del virus de la hepatitis E prin-
cipalmente en áreas endémicas deben ser claramente Patogenia
medidos y no especulados. En países industrializados La infección experimental de humanos voluntarios
donde la hepatitis E es considerada una zoonosis se y primates contribuyeron a esclarecer los eventos
debe suponer un giro conceptual, que hace necesario patogénicos de la hepatitis E. Los datos virológicos,
revisar esta enfermedad clínica desde una perspectiva serológicos y patológicos sugieren que el virus de la
distinta a la que se venía utilizando. hepatitis E, similar a los otros virus de las hepatitis, es
Datos de seroprevalencia no citopático. Las manifestaciones clínicas y el daño
hepático ocurren por la respuesta inmune del hospedero.
La IgG antivirus de la hepatitis E de naturaleza El virus es excretado en las heces de humanos y de
protectora puede ser detectada tempranamente y su animales infectados, por lo que se supone que sea la
incremento ocurre desde la fase aguda, para luego fuente primaria de virus infeccioso en el ambiente. La
decrecer durante la convalecencia. Varios estudios de infección natural con el virus de la hepatitis E, usual-
seroprevalencia del virus de la hepatitis E han repor- mente sigue a la ingestión del virus presente en material
tado que la IgG persiste hasta 13 años posterior a la contaminado. El sitio primario de replicación no se ha
infección, por lo que la posibilidad de reinfecciones identificado, pero se presume que sea en el tracto gas-
no puede ser excluida. Los títulos de IgG antivirus de trointestinal y que alcance el hígado por la vena porta.
la hepatitis E puede persistir a niveles detectables por El virus se replica en el citoplasma de los hepatocitos,
un periodo de tiempo variable. para ser liberado hacia el torrente sanguíneo y la bilis.
En un estudio hecho en pacientes pediátricos, se El virus de la hepatitis E es detectado en suero a
encontró que dos terios de estos negativizaron la IgG partir de los 22 días posterior a la infección hasta dos
a los 9 meses después del comienzo de la enfermedad, semanas después del comienzo de los síntomas. No
mientras que 100 % de los adultos jóvenes mantenían obstante, se pueden detectar periodos prolongados
los títulos de IgG a los 20 meses de haberse infectado. de viremia que oscilan de 4 semanas a 16 semanas,
En otro estudio los adultos se mantuvieron positivos a después de la aparición de los síntomas y signos de la
este marcador 14 años después de la infección. Algu- enfermedad. La excreción del virus en heces ocurre
nos autores atribuyen estas incongruencias a que las desde la fase prodrómica, dos semanas después de la
pruebas serológicas actuales difieren ostensiblemente infección hasta 4 semanas después de la aparición del
en su sensibilidad y especificidad. cuadro clínico de la enfermedad.
Tabla 155.9. Diferencias clínicas y epidemiológicas asociadas con la hepatitis E en regiones endémicas y no
endémicas de la enfermedad.
Aspecto Regiones endémicas Regiones no endémicas
Región geográfica Países en vías de desarrollado Países desarrollados de Europa, Norte América,
fundamentalmente en Asia, África y América partes de Asia y Australia y países en vías de
Latina desarrollo de América Latina
Patrón epidemiológico Grandes epidemias, pequeños brotes y casos Solo casos esporádicos
esporádicos
Transmisión hídrica Bien conocida, ruta más común Desconocida
Transmisión de animal a humano No reportado Modo de transmisión más probable
Reservorio Primariamente humano, posiblemente Probablemente zoonótico (cerdos, venados,
ambiental entre otros)
Tasa de ataque secundario Baja Extremadamente rara
Enfermedad ictérica Alta Baja
Manifestaciones extrahepáticas Pocas Complicaciones neurológicas y renales
Genotipo viral Casi completamente genotipos 1 y 2, pocos Genotipo 3, casos ocasionales de genotipo 4 en
casos de genotipo 4 en China Taiwán
Grupo de edad Hombres jóvenes, más comúnmente afectados Usualmente personas mayores de edad
Distribución por sexo Similar entre hombres y mujeres Tasas más elevadas en hombres
Infección crónica No conocida Reportada en receptores de transplante que
reciben fármacos inmunosupresores
Severidad y mortalidad Severidad variable, incluyendo fallo hepático Severidad y evolución desfavorable relacionada
fulminante con enfermedades coexistentes
Relación con el embarazo Altas tasas de enfermedad sintomática y No datos en mujeres embarazadas
más severa en mujeres embarazadas cuando
se compara con hombres y mujeres no
embarazadas
Terapia Ribavirina en casos severos Ribavirina e interferón-α
El virus de la hepatitis E puede ser detectado en formas graves y fulminantes se observan principalmen-
suero, bilis y heces antes de la elevación de las ami- te en mujeres embarazadas, las que pueden alcanzar
notransfereasas y antes de que ocurran los cambios hasta 25 % de letalidad en el tercer trimestre de gesta-
morfológicos del hígado. En infección experimental de ción. Después de un periodo de incubación de 15 días
humano voluntario, las partículas virales se observaron a 60 días y como promedio 32 días, comienza la fase
por inmunomicroscopia electrónica a los 34 días pos- pre-ctérica que dura de 1 día a 10 días. Los pacientes
terior a la infección y las enzimas hepáticas hicieron infectados desarrollan síntomas y signos clínicos, seme-
su pico a los 46 días de haber estado en contacto con jantes a otras hepatitis virales, estos incluyen: malestar
el virus, con una recuperación clínica y bioquímica general, anorexia, fiebre, dolor abdominal, náuseas,
completa. vómitos y hepatomegalia. Otros síntomas referidos son:
diarrea, prurito, artralgia y erupción cutánea. La fase
Diagnóstico clínico ictérica se inicia abruptamente, con coloración amarilla
El cuadro clínico de la hepatitis E puede ser extrema- de piel y mucosas, orinas oscuras y heces claras, en
damente variable y va desde formas inaparentes o sub- los casos no complicados dura de 15 días a 40 días y
clínicas, identificadas por las alteraciones bioquímicas o la recuperación total tiene lugar en 60 días. La icteri-
serológicas, hasta las formas más severas con ictericia, cia se hace aparente cuando la bilirrubina excede de
que pueden evolucionar al fallo hepático fulminante. 2,0 mg/dL a 4,0 mg/dL. Los valores de alanino amino
Los síntomas referidos por el paciente pueden ir desde transferasa y aspartato amino transferasa se elevan du-
leves y transitorios, hasta severos y prolongados. Las rante la enfermedad, llegando a valores de 3 010 U/L y
1 165 U/L, respectivamente. La colestasis es un rasgo ancianos, que poseen otras enfermedades subyacentes
predominante en esta hepatitis y debe ser diferenciada o antecedentes de abuso de alcohol y son del sexo
de la obstrucción de los grandes conductos biliares. masculino. Esta diferencia puede explicar, al menos
En países hiperendémicos la presentación clínica parcialmente, la mayor tasa de evolución desfavorable
es indistinguible de otras hepatitis agudas, pero en el en estos pacientes comparados con los que viven en
contexto epidemiológico de ocurrencia de brotes, la áreas endémicas.
contaminación de las fuentes de abasto, predilección Un estudio de diferentes series de casos de pacientes
por hombres jóvenes y mujeres embarazadas. Un re- con hepatitis E en países desarrollados encontró que
sumen de los grandes brotes ocurrido en Delhi, India la ictericia fue el hallazgo más común (68 % a 86 %),
en 1956; Ancra, Ghana 1963; Kashmir, India, 1978; otros síntomas fueron astenia, fiebre, dolor en las arti-
Etiopía, 1989; Xinjing, China, 1986 a 1988, y México, culaciones y músculos y dolor abdominal. También los
1986 a 1987, las principales manifestaciones clínicas pacientes se aquejaban de cefalea, náuseas y vómitos,
encontradas fueron: ictericia, anorexia, orinas oscuras, pérdida de apetito, pérdida de peso y rash purpúrico.
malestar, dolor abdominal, artralgias, prurito, náuseas Muchos de estos pacientes fueron inicialmente diag-
y vómitos, hepatomegalia y fiebre. nosticados con daño hepático inducido por drogas y en
Los niños con infección por el virus de la hepatitis E muchos de estos la infección fue detectada en exámenes
adquirida de forma vertical pueden desarrollar hepatitis serológicos retrospectivos.
ictérica, hepatitis anictérica o hiperbilirubinemia; la La mayoría de las infecciones en los países desa-
prematuridad, hipotermia, e hipoglucemia son comunes rrollados son provocadas por el genotipo 3 y menos
con una mortalidad cercana al 50 %. Los infantes tenían frecuente el genotipo 4 con un espectro clínico variado
la IgM y el ARN viral detectable, lo que argumentaba (Fig. 155.19).
la transmisión vertical.
También en la India se ha observado en niños de
hasta 15 años con hepatitis viral esporádica, que la
infección múltiple con otros virus de las hepatitis, por
ejemplo, A y E, no provoca una enfermedad más severa
que la infección por el virus de la hepatitis E solo.
No está bien definida la causa de la mayor severidad
de la hepatitis E en las mujeres embarazadas, asocián-
dose a una alteración de las hormonas sexuales y la
inmunidad. Las hormonas esteroideas directamente
influencian la replicación a través de sus efectos en los
elementos regulatorios virales. Por otro lado, las muje-
res embarazadas de Asia a menudo sufren de deficien-
cias de folatos, lo que causa trastornos inmunológicos,
conllevando a un mayor riesgo de infecciones virales
múltiples y elevada carga viral. Estudios inmunológicos Fig. 155.19. Infecciones por el virus de la hepatitis E ge-
muestran un cambio en el balance TH1-TH2 hacia una notipos 3 y 4 sintomáticas, no reconocidas y asintomáticas.
respuesta TH2 en las mujeres embarazadas con infec-
ción con virus de la hepatitis E, pero no en mujeres no
embarazadas con infección con virus de la hepatitis E. Complicaciones
En países no endémicos, la enfermedad es a menudo En infantes se ha descrito dentro del espectro clí-
reconocida por los ensayos serológicos que se realizan nico de la hepatitis viral aguda causada por el virus
en un paciente con hepatitis sin causa conocida. La de la hepatitis E, la presencia de peritonitis bacteriana
enfermedad clínica es similar a la que ocurre en los espontánea, hipertensión portal y ascitis precipitada por
países endémicos. Una serie de casos estudiados en el la hipoalbuminemia asociada a la malnutrición.
Reino Unido mostró que los pacientes generalmente En la fase ictérica algunos pacientes evolucionan a
presentan íctero, mientras que un pequeño grupo tiene fallo hepático fulminante, conllevando frecuentemente
una enfermedad anictérica, con síntomas no específicos a desenlace fatal.
o elevación de amino transferasas de manera asintomá- En las regiones hiperendémicas, la superinfección
tica. En estas regiones, la mayoría son de edad media o con el virus de la hepatitis E puede ocurrir en personas
con enfermedades crónicas del hígado de cualquier Los pacientes con hepatitis se pueden presentar
etiología, ya sean conocidas o asintomáticas, pre- hemólisis, que en ocasiones ha estado relacionado con
sentando una enfermedad aguda sobre una crónica y déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada. La hemóli-
descompensación hepática, por ejemplo, presencia de sis conlleva a la anemia y marcada hiperbilirrubimemia
ascitis, lo que pone al paciente en riesgo y evolución y puede complicarse con fallo renal. Estos pacientes
desfavorable. pueden tener una evolución prolongada de la infec-
La mortalidad de la infección aguda es baja, con un ción. La hemólisis inmune se ha reportado también,
rango de 0,07 % a 0,6 %. en esta la prueba de Coomb ayuda a la confirmación
El fallo hepático fulminante en la mujer embara- del diagnóstico.
zada es una enfermedad explosiva con un periodo de
preencefalopatía corto, si se compara con las mujeres no Hepatitis E en el contexto de enfermedades
embarazadas. Estas pacientes tienen un rápido progreso crónicas del hígado preexistentes
a encefalopatía severa y edema cerebral. Sin embargo, Muchas muertes por infección con el virus de la
la elevada ocurrencia de coagulación intravascular hepatitis E genotipo 3 son causadas por fallo hepático
diseminada fue su rasgo distintivo. subagudo en pacientes con enfermedades crónicas del
En el curso de la hepatitis E se han reportado hígado preexistentes. En áreas endémicas la infección
manifestaciones extrahepáticas, la mayoría de estas aguda puede ocurrir en pacientes con hepatitis crónica
complicaciones neurológicas. En países subdesa- preexistente, lo que posee un riesgo elevado de evolu-
rrollados se ha descrito síndrome de Guillain-Barré, ción desfavorable.
amiotrofia neurálgica, mielitis transversa aguda, Se ha observado la asociación de consumo de cerdo
meningoencefalitis, entre otras. Estos cuadros son y mortalidad por enfermedad crónica del hígado en paí-
probablemente causados por el virus de la hepatitis E ses desarrollados. El consumo de alcohol, el consumo
genotipo 1, por el lugar en que se describen. de cerdo y la seroprevalencia del virus de la hepatitis B
Kamar y colaboradores han descrito una serie de se han reportado como factores de riesgo independien-
complicaciones neurológicas en 6 % de los pacientes tes de muerte por enfermedades crónicas del hígado, lo
con infección aguda y crónica por el virus de la hepa- cual puede explicar esta asociación.
titis E genotipo 3, que incluyen: síndrome de Guillain-
Barré, polirradiculopatía inflamatoria, neuritis braquial Hepatitis E crónica
bilateral, encefalitis, miopatía proximal y ataxia. El
La hepatitis E similar a lo que ocurre en la hepatitis
ARN del virus de la hepatitis E se ha detectado en
A, no progresa a la cronicidad. Sin embargo, investiga-
el líquido cefalorraquídeo de los pacientes afectados
ciones recientes avalan que la infección del virus de la
crónicamente, logrando una recuperación completa o
hepatitis E genotipo 3 causa infección crónica, y esta
mejoría significativa en los pacientes que logran acla-
se define por la persistencia del ARN del virus de la
rar la infección viral. La presencia de cuasiespecies
hepatitis E en suero o en heces por seis meses o más
virales en el suero y líquido cefalorraquídeo de uno de
los pacientes ha sugerido la emergencia de variantes en pacientes inmunocomprometidos. La mayoría de los
neurotrópicas del virus de la hepatitis E. casos se presentan en pacientes que reciben trasplantes
Otras manifestaciones extahepáticas se han descrito de órgano sólido o en individuos con coinfectados con
en pacientes con infección crónica por el virus de la el virus de inmunodeficiencia humana o pacientes con
hepatitis E genotipo 3: glomerulonefritis membranopro- desordenes hematológicos en quimioterapia. La infec-
liferativa y glomerulonefritis membranosa y ocurrencia ción crónica por los genotipos 1 o 2 no se ha reportado.
de púrpura de Schonlein-Henoch durante la fase aguda Los hallazgos clínicos de la hepatitis E crónica son
de la hepatitis E en un niño. a veces típicos de la enfermedad, algunos son asinto-
También se ha reportado pancreatitis aguda y trom- máticos y pocos muestran ictericia. Las alteraciones de
bocitopenia severa en pacientes con infección aguda las pruebas funcionales hepáticas usualmente son mo-
por el virus de la hepatitis E genotipo 1. La pancreati- destas (típicamente alanino amino transferasa alrededor
tis aguda usualmente aparece en la segunda o tercera 300 U/L), la IgG e IgM antivirus de la hepatitis E pueden
semana después del comienzo de la ictericia y está ser negativas y nunca ocurrir seroconversión después
caracterizada por dolor abdominal alto y elevación de de la infección. Por tanto, las pruebas moleculares son
la amilasa sérica. La severidad va de ligera a severa imprescindibles para confirmar el diagnóstico y evaluar
y se resuelve espontáneamente en la mayoría de los la respuesta al tratamiento. Cerca de 60 % de los recep-
pacientes. tores de trasplante de órganos no eliminan la infección y
desarrollan hepatitis crónica, que progresa rápidamente La severidad puede estar relacionada con el genotipo
a fibrosis hepática y 10 % a cirrosis (Tabla 155.10). infectante, estudios realizados en Japón, con el obje-
Muchos factores se han asociado con el fallo de los tivo de comparar los hallazgos clínicos en pacientes
receptores de trasplante inmunocomprometidos para infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3
aclarar la infección por el virus de la hepatitis E: grado y 4 han indicado que el genotipo 4 tiende a presentar
de inmunosupresión, el tiempo entre el último episodio manifestaciones clínicas más severas que el genotipo 3,
de rechazo y la infección por el virus de la hepatitis y que en infecciones mixtas genotipos3 y 4, mostraron
E, tiempo de trasplantado, bajo conteo de leucocitos, que el tipo 4 poseía mayor carga viral (Tabla 155.11).
bajo conteo total de linfocitos y bajo conteo de células En las infecciones por genotipo 4 el pico de alanino
T, un análisis multivariado ha señalado que el uso de amino transferasa es significativamente más elevado,
tacrolimus más que ciclosporina y trombocitopenia así como el valor más bajo de tiempo de protrombina.
fueron los dos factores predictivos para la hepatitis E Por otro lado, el virus de la hepatitis E genotipo 3 se ha
crónica en receptores de órgano sólidos. reportado como causa de fallo hepático agudo en niños
La incidencia de la infección por el virus de la he- argentinos, Japón y Reino Unido.
patitis E en pacientes con el virus de inmunodeficiencia
humana positivos es baja, de 0 % a 0,9 %, todos estos Respuesta inmune
provocados por el virus de la hepatitis E genotipo 3. De Los estudios en chimpancé, monos Rhesus y en huma-
estos algunos exhibieron síntomas y signos de hepati- nos voluntarios infectados experimentalmente, permitió
tis aguda y otros presentaron infección crónica por el definir el curso clínico y serológico de la infección por
virus de la hepatitis E, uno de los que poseía evidencia el virus de la hepatitis E (Fig. 155.20). Alteraciones
histológica de cirrosis. reversibles en el conteo celular de las subpoblaciones
Factores que influencian la severidad clínica de las células asesinas naturales, en la fase aguda de la
enfermedad, constituye una de las evidencias de que la
de la infección por el virus de la hepatitis E
respuesta inmune innata está involucrada en la patogé-
Los factores que influencian la severidad clínica de nesis de la infección. La respuesta de anticuerpos o IgM
la infección por el virus de la hepatitis E no se compren- antivirus de la hepatitis E, aparece en el suero, desde el
den totalmente, depende de factores del huésped (edad final del periodo de incubación (dos semanas después de
y embarazo), factores virales (genotipos) y la presencia la infección) y son detectadas de tres a seis meses después
de enfermedades previas en la persona. del inicio de los síntomas. La IgG antivirus de la hepatitis
En estudios experimentales con animales se ha E de naturaleza protectora, puede ser detectada tempra-
demostrado que la dosis del inoculo viral determina namente y su incremento ocurre desde la fase aguda,
la severidad del daño hepático, y que dosis bajas para luego descender durante la convalecencia. La IgG
están asociadas con infecciones subclínicas y no ser persiste hasta 13 años posterior a la infección, por lo que
reconocida. Se han observado infecciones con escasa la posibilidad de reinfecciones no puede ser excluida, en
respuesta inmune y, sin embargo, asociadas a viremia las personas infectadas con el virus. En la evolución de
y excreción fecal. En humanos la hepatitis fulminante la hepatitis E se produce IgA, la que confiere protección
por virus E está asociada con títulos virales elevados a nivel de mucosa del tracto gastrointestinal y puede ser
cuando se compara con la enfermedad no complicada. usada como marcador de infección reciente.
Tabla 155.10. Hepatitis E en pacientes inmunocompetentes e inmunosuprimidos

Característica Inmunocompetente Inmunosuprimido
Presentación clínica A menudo sintomática Raramente sintomática
Alanino amino transferasa 1 000 U/L a 3 000 U/L 300 U/L
Genotipo viral 1, 2, 3 y 4 Solo tipo 3
Diagnóstico IgM positiva, seroconversión a IgG, reacción Serología imprecisa, puede no haber seroconversión,
de cadena de polimerasa positivo en 75 % de solo diagnóstico molecular
los casos
Evolución Resolución completa Infección crónica 60 %, 10 % evoluciona a cirrosis
Tratamiento En casos de hepatitis severa se usa ribavirina. El interferón-α y la ribavirina son efectivos. Se
recomienda tres meses con ribavirina
Tabla 155.11. Hallazgos clínicos y bioquímicos en pacientes infectados con el virus de la hepatitis E genotipos 3 y 4
Pacientes infectados con virus de la hepatitis E
Características Valor de p
Genotipo 3 (n = 7) Genotipo 4 (n = 25)
Edad (año) 46,9 ± 15,0 59,3 ± 13,4 No significativo
Sexo masculino (%) 71,4 84,0 No significativo
Ictericia (No, %) 4 (57,1) 23 (92,0) No significativo
Hepatomegalia (No, %) 0 6 (24,0) No significativo
Bilirrubina total (mg/dL) inicial 3,0 ± 2,6 8,6 ± 6,7 0,0022
Bilirrubina total (mg/dL) en el pico 5,8 ± 5,7 11,7 ± 9,1 No significativo
Alanino amino transferasa (U/L) inicial 1 294 ± 954 2 363 ± 1493 0,0373
Alanino amino transferasa (U/L) en el pico 1 577 ± 886 2 590 ± 1380 0,0338
Aspartato amino transferasa (U/L) inicial 1 041 ± 817 1 963 ± 1488 0,0453
Aspartato amino transferasa (U/L) en el pico 1 310 ± 836 2 098 ± 1384 No significativo
Más bajo porcentajetiempo protrombina 94,9 ± 0,4 72,5 ± 27,0 0,0340
Más bajo porcentajetiempo protrombinade menor o
0 7 (28,0) No significativo
igual que 40 % (No, %)
Hepatitis severa (No, %)* 0 9 (36,0) No significativo
Hepatitis fulminante (No, %) 0 2 (8,0) No significativo
Rango normal:
– Bilirrubina total: 0,2 mg/dL a 1,2 mg/dL.
– Alanino amino transferasa: 6 U/L a 43 U/L.
– Aspartato amino transferasa: 11U/L40 U/L.
– Protrombina: 80 % a 120 %.
* Con nivel de bilirrubina total de mayor o igual que 20 mg/dL o más bajo porcentaje de protrombina menor o igual que 40 %.
Los antígenos conformacionales del virus se encuen-

tran presentes en su mayoría las proteínas del MAL2 y
MAL3. Estos epítopes son neutralizantes y responsables
de una respuesta inmune humoral potente contra el virus
de la hepatitis E. Los anticuerpos inducidos contra el
péptido 452-617 de la proteína del MAL2 son capaces
de neutralizar tres variantes virales: genotipos 1, 2 y 3
del virus de la hepatitis E, lo que sugiere la existencia
de un epítope neutralizante común.
En los primeros estudios realizados por Srivastava
y colaboradores sobre respuesta inmune celular al virus
de la hepatitis E, se observó una expansión de linfo-
citos T cooperadores CD4+ al ser estimulados con la
proteína de la cápside viral. Sin embargo, la proporción
de células CD4+/CD69+ y CD8+/CD69+ citotóxicas
productoras de interferón ganma, factor de necrosis
tumoral alfa e interleucina 4 no se modificó posterior
a la estimulación in vitro.
En otra investigación se encontró que los niveles de
antivirus de la hepatitis E en pacientes convaleciente
Fig. 155.20. Eventos virológicos y serológicos subsecuentes de la hepatitis E fueron positivamente correlacionados
a la exposición al virus de la hepatitis E. con la producción de interferón gamma.
Los experimentos de activación policlonal con En la hepatitis E, los valores de la alanino amino
miristato acetato de forbol e ionomicina, utilizando transferasa no se elevan tanto como en la hepatitis A, en
células mononucleares de sangre periférica mostraron ocasiones alcanzan más de 2 000 U/L y casi nunca son
una disminución del repertorio de células T productoras menores de 100 U/L. Los movimientos de la aspartato
de interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa en amino transferasa se comporta de forma similar en las
pacientes infectados por el virus de la hepatitis E. Esta hepatitis A y E. Estas se elevan durante el periodo de
limitada reactividad detectada en el compartimiento incubación tardío y se mantienen elevadas de forma
periférico, puede ser consecuencia de la migración y constante una vez que aparecen los síntomas, alcanzan-
secuestro de células inmune al hígado, que es afectado do su máximo la semana siguiente a la aparición de la
por el proceso infeccioso. Aggarwal y colaboradores ictericia. Los niveles de alanino amino transferasa son
realizaron ensayos de linfoproliferación con células mo- significativamente más altos que los de la aspartato ami-
nonucleares de pacientes con hepatitis E y demostraron no transferasa en la hepatitis no complicada, resultando
que estas proliferaron al ser estimuladas con péptidos en un elevado radio alanino amino transferasa/aspartato
de las proteínas codificadas por el MAL2 y MAL3. amino transferasa (mayor que 1,4). La bilirrubina sé-
La expansión clonal frente a los péptidos del MAL2 rica total usualmente se eleva en el periodo de estado
fue restringida al alelo 010X del complejo mayor de
de la enfermedad y oscila de 10 mg/dL a 17,8 mg/dL,
histocompatibilidad clase II (CMH) DR1.
los niveles son mayores en la hepatitis E respecto a lo
observado en la hepatitis A.
Cuando se desarrolla una necrosis severa, se libera
El diagnóstico de la hepatitis E se debe sospechar aspartato amino transferasa mitocondrial en la sangre. En
en brotes de hepatitis de transmisión fecal-oral que se contraste, la disminución rápida de valores enzimáticos,
presentan en países subdesarrollados, en particular la inversión del índice alanino amino transferasa/aspartato
enfermedad es más severa en mujeres embarazadas. amino transferasa, con valores de bilirrubina que aumen-
En países desarrollados no se debe descartar esta en- tan y una enfermedad clínica severa, constituyen eventos
fermedad en personas con sintomatología de hepatitis que indican un daño hepático grave y ensombrecen el
viral aguda que hayan regresado de áreas endémicas. pronóstico de la hepatitis E. La relación alanino amino
Teniendo en cuenta que la hepatitis E se comporta como transferasa/aspartato amino transferasa se ha empleado
una zoonosis, en pacientes con síntomas y signos de como índice pronóstico de la hepatitis viral aguda.
hepatitis viral aguda, en la anamnesis se debe identificar Otros exámenes como la fosfatasa alcalina sérica,
si la persona está incluida en algún grupo de riesgo.
que puede incrementarse en las formas colestásicas
Las técnicas de laboratorio clínico y virológico
que aparecen con frecuencia en la hepatitis E. Por
permiten confirmar la sospecha clínica de hepatitis E.
otra parte, se puede constatar una elevación de los
La exposición al virus puede detectarse directa o indi-
lípidos plasmáticos totales, triglicéridos, fosfolípidos y
rectamente en muestras de suero, heces y con menor
frecuencia se puede emplear muestras de bilis e hígado. lipoproteínas en los pacientes con hepatitis viral aguda
Las pruebas de funcionamiento hepático, aunque no y forman parte del patrón bioquímico de lesión del
son especificas para definir la etiología de la infección hepatocito. Los ácidos biliares séricos se elevan y su
viral, si constituyen un indicador del grado de lesión determinación en ayunas y pospandrial puede ser útil
hepática que ocurre en la evolución de la infección. para evaluar la evolución de las hepatitis aguda. Este
Los niveles de alanino amino transferasa, asparta- puede utilizarse como parámetro sensible para definir
to amino transferasa y la bilirrubina se elevan en los la recuperación completa de la lesión hepática aguda.
pacientes con hepatitis E. El Centro para el Control de Una disminución considerable de los factores de la
Enfermedades (Center for Diseases Control) de Atlanta, coagulación que ocurren en el hígado, puede orientar
estima que en la infección aguda las cifras anormales de sobre el grado de severidad de esta infección viral.
alanino amino transferasa y aspartato amino transferasa El diagnóstico virológico es el que verdaderamente
deben ser 2,5 veces por encima del valor normal. Los ayuda a comprobar la sospecha clínica y epidemiológi-
estudios clínicos han demostrado que la elevación de ca de la etiología de las hepatitis virales. Las técnicas
los niveles de la alanino amino transferasa sérica ocurre diagnósticas están encaminadas a la detección del virus
en forma de pico único, que aparece o coincide con el o sus componentes y la detección de anticuerpos circu-
comienzo de la ictericia. Aunque en algunos pacientes lantes en respuesta a la entrada del agente.
se ha observado un patrón bifásico de elevación de las Para el diagnóstico especifico de la hepatitis E se
enzimas. utiliza principalmente las pruebas serológicas, para la
detección de antivirus de la hepatitis E. En los países ratories, Wiesbaden, Alemania), que utilizan como
endémicos como Cuba, la detección de la IgM antivirus recubrimiento dos proteínas recombinantes del MAL3
de la hepatitis E indica infección aguda, mientras que (123aa) y del MAL2 (327aa) de la cepa de Birmania. La
la presencia de IgG antivirus de la hepatitis E indica casa comercial Mikrogen posee dos ensayos inmunoen-
infección pasada y recuperación. En países no endé- zimáticos de tipo indirecto con antígenos recombinantes
micos la IgG antivirus de la hepatitis E se asocia con de los genotipos 1 y 2 denominados recomWell virus
infección reciente. de la hepatitis E IgM y recomWell virus de la hepatitis
La inmunomicroscopia electrónica y la prueba de EIgG, para la detección de ambos anticuerpos.
bloqueo de anticuerpos fluorescentes, a pesar de ser Las pruebas para la detección del ARN del virus
poco sensibles, fueron los métodos utilizados en un de la hepatitis E en suero y heces, empleando la trans-
inicio para el diagnóstico de la hepatitis E. Por su parte, cripción reversa-reacción en cadena de la polimerasa,
la reacción en cadena de la polimerasa ha demostrado complementa el diagnóstico etiológico de la hepatitis
ser una técnica sensible y específica para detectar el E. La detección del genoma viral no solo permite hacer
genoma viral en bilis, sangre, heces y tejido hepático, el diagnóstico, sino también identificar el genotipo del
pero por el costo de esta no puede utilizase para el virus de la hepatitis E infectante. Aún contando con la
diagnóstico de rutina. Los ensayos inmunoenzimáticos tecnología para realizarla, requiere de la disponibilidad
constituyen una herramienta diagnóstica fácilmente de muestras oportunas y conservadas apropiadamente.
disponible para la detección de la IgM e IgG antivirus En lo pacientes inmunocomprometidos, la técnica
de la hepatitis E. La IgM se mantiene como marcador de elección para hacer el diagnóstico de la hepatitis E
de elección para diagnosticar infección aguda, mientras es la transcripción reversa-reacción en cadena de la po-
que la IgG antivirus de la hepatitis E se utiliza para limerasa, ya que la respuesta inmune humoral antivirus
estudios seroepidemiológicos. de la hepatitis E puede ser retardada.
Los ensayos inmunoenzimáticos actualmente dis- La correlación de la transcripción reversa-reacción
ponibles son capaces de detectar IgM antivirus de la en cadena de la polimerasa en suero con la IgM antivirus
hepatitis E en 90 % de las infecciones agudas, sí el de la hepatitis Ese ha observado en las primeras dos
suero es tomado de una a cuatro semanas después del semanas de aparición de los síntomas, la que se reduce a
comienzo de los síntomas. La IgM alcanza un pico de medida que avanza la enfermedad. En algunos estudios
1:1 000 a 1:10 000, durante las primeras cuatro semanas se plantea que la reacción en cadena de la polimerasa es
de iniciada la hepatitis. Después de los tres meses, solo mejor que la IgM antivirus de la hepatitis E, debido a la
es detectable en 50 % de los pacientes con hepatitis E. diferencia que existe en la sensibilidad de los ensayos
Los títulos de IgG antivirus de la hepatitis E puede inmunoenzimáticos. Wu y colaboradores, recomiendan
persistir a niveles detectables por un periodo de tiempo que el diagnóstico de la hepatitis E debe ser tratado con
variable. En un estudio hecho en pacientes pediátricos, cuidado, por lo que se impone combinar los resultados
se encontró que dos tercios de estos negativizaron la de las técnicas serológicas y moleculares actualmente
IgG a los nueves meses después del comienzo de la disponibles. La detección de ARN-virus de la hepatitis
enfermedad, mientras que el 100 % de los adultos E en suero o heces unido a la positividad a la IgM anti-
jóvenes mantenían los títulos de IgG a los 20 meses virus de la hepatitis E y seguida por una seroconversión
de haberse infectado. En otro estudio los adultos se a IgG antivirus de la hepatitis E apoyaría el diagnóstico
mantuvieron positivos a este marcador 14 años después de esta enfermedad.
de la infección . Las técnicas de amplificación del genoma del virus
Existen en el mercado ensayos inmunoenzimáticos de la hepatitis E se perfeccionan y se ha incorporado la
para la detección de IgM e IgG de Genelabs Diagnos- transcripción reversa-reacción de cadena de polimerasa
tics (Singapur), el que utiliza cuatro proteínas recomen tiempo real para cuantificar al virus. Esto pudiera ser
binantes del extremo 3’terminal del MAL2 (42aa) y útil para monitorear la terapia antiviral, que se prescribe
del MAL3 (33aa) de los aislamientos de Birmania y sobre todo para los pacientes con hepatitis E crónica.
México. La casa comercial de Biokit en España cuenta
con un sistema de inmunoensayo enzimático para la Diagnóstico histológico
detección de IgM antivirus de la hepatitis E y en los Los cambios histológicos que ocurren en el hígado
protocolos no se refieren al aislamiento utilizado para de pacientes con hepatitis E están relacionados con una
obtener los antígenos del virus. Los otros ensayos son necrosis focal del parénquima hepático, con infiltrado
para detectar IgM e IgG de la Abbott (Abbott Labo- de células inflamatorias (células de Kupffer y leuco-
citos polimorfonucleares) en los lóbulos y espacios en las granjas porcinas, unido a la educación sanitaria
portales. Microscópicamente se puede observar a nivel de los trabajadores estas.
de los hepatocitos la presencia de cuerpos acidófilos,
Profilaxis pasiva
balonamiento, acompañado de necrosis celular. Según
las variantes genéticas del virus de la hepatitis E, la Hasta la actualidad, los intentos para prevenir la
hepatitis colestásica caracterizada por un estasis de bilis hepatitis E con la administración de suero inmune
canalicular y una transformación nodular del parenqui- obtenido del plasma de áreas endémicas al virus, no
ma, con una moderada degeneración y necrosis de los han sido exitosos. Sin embargo, la mayoría de estos
hepatocitos. En los pacientes que tienen una evolución estudios se llevaron a cabo antes del desarrollo de
tórpida de la hepatitis E, se puede observar una necrosis pruebas serológicas altamente sensibles, que permi-
masiva o submasiva y colapso del parénquima hepático ten cuantificar los títulos de antivirus de la hepatitis
en los casos de fallo hepático fulminante. E. Probablemente, los lotes de inmunoglobulinas no
En pacientes infectados con el genotipo 3 del virus tenían niveles protectoras de antivirus de la hepatitis
de la hepatitis E, se puede observar un ensanchamien- E. En un brote de hepatitis E en Cachemira, el uso de
to de los espacios portales, a causa de un infiltrado globulina de suero inmune redujo considerablemente la
severo de leucocitos polimorfonucleares y linfocitos. mortalidad cuando se utilizó en el tercer trimestre del
La presencia de colangiolitis, hepatocitos apoptóticos, embarazo. Resultados preliminares en experimentos
necrosis focal y rosetas colestásicas se observaron en llevados a cabo en monos Cynomolgus sugirieron que
el tejido hepático de estos pacientes. los anticuerpos contra el virus de la hepatitis E adqui-
En pacientes receptores de trasplantes de órganos ridos pasivamente fueron capaces de modificar el curso
con hepatitis crónica por genotipo 3 del se constató, de la enfermedad, pero no previenen la infección por
similar a lo observado en pacientes con hepatitis crónica el virus. Se cree que la gammaglobulina preparada de
por virus de la hepatitis C. donantes con altos títulos de antivirus de la hepatitis
E o los anticuerpos monoclonales contra el virus de la
Tratamiento hepatitis E, pueden ser útiles para prevenir la hepatitis
E, durante las epidemias en un futuro no muy lejano.
Prevención y control de la infección
por el virus de la hepatitis E Profilaxis activa
La hepatitis E es una enfermedad determinada eco- Actualmente no se cuenta con una vacuna dispo-
lógicamente y su control depende del mejoramiento nible comercialmente para prevenir la infección. La
de las condiciones higiénico-sanitarias de la población producción de un preparado vacunal contra el virus de
que reduce la exposición al virus de la hepatitis E: la hepatitis E es factible debido a la existencia de un
cloración del agua, hervir el agua de beber, la higie- solo serotipo.
ne personal y ambiental, correcta disposición de los Teniendo en cuenta que el virus de la hepatitis E no
desechos líquidos y sólidos con mejoramiento de la se replica bien en cultivo de células, el desarrollo de
infraestructura sanitaria y la educación comunitaria. vacunas se ha focalizado en la obtención de candidatos
También puede ayudar la educación masiva durante por vía recombinante. La proteína del marco de lectura
y entre los brotes, con la recomendación de seguir las 2 (pMAL2) que corresponde a la cápside viral, fue
orientaciones y fomentar el consumo de agua hervida. expresada en Escherichia coli y en células de insectos.
Los objetivos de la prevención son: proteger al paciente Los estudios demostraron que los primates no humanos
individual, reducir la incidencia de la enfermedad, bajar inmunizados quedaron protegidos contra el virus de
la tasa de infección en los grupos de riesgo, disminuir la hepatitis E. Un estudio de fase II se realizó con un
la tasa global de infección y erradicar la hepatitis por candidato, que contiene la proteína de la cápside del
este agente viral. Además, se debe hacer énfasis en la genotipo 1, expresada en células de insectos, producido
correcta manipulación de alimentos y evitar el consumo por la Glaxo Smith Kline Biological, de Bélgica. Los
de carne y algunos vegetales poco cocidos o no cocidos. resultados fueron muy alentadores, este preparado fue
En los países desarrollados, la prevención es más bien tolerado y mostró una eficacia de 95 %, al ser
compleja debido a que existen varias rutas de infección administrado en población de alto riesgo de Nepal.
que aun no están bien comprendidas. Otros diseños de vacunas antivirus de la hepatitis
Otra de las medidas debe ir encaminada a lograr una Ese han evaluado a escala de laboratorio entre estos
adecuada disposición final de las excretas de los cerdos se encuentran la vacuna de ácido desoxirribonucleico
del MAL2 que indujo respuesta de inmunoglobulinas mantener las funciones vitales. El trasplante hepático
antivirus de la hepatitis E en ratones. Las partículas parcial o total es una opción para el tratamiento de la
recombinantes similares a virus, administradas por vía insuficiencia hepática.
oral en animales, estimuló la repuesta inmune sistémica En las mujeres embarazas, la terminación del emba-
y a nivel de mucosa contra el virus de la hepatitis E. razo no ha mostrado beneficios, la hemorragia posparto
El más promisorio es un preparado vacunal de- resultante de los trastornos de la coagulación requiere
nominado virus de la hepatitis E 239, conteniendo tratamiento con plasma fresco congelado.
una proteína truncada de la cápside viral de 23 nm En los pacientes inmunocompetentes con o sin en-
de diámetro del virus de la hepatitis E genotipo 1 y fermedades hepáticas crónicas y hepatitis aguda severa
expresada en Escherichia coli. El preparado fue eva- por el virus de la hepatitis E genotipo 3, se ha utilizado
luado por un grupo chino. El estudio de fase II de la con éxito la monoterapia con ribavirina. La dosis reco-
vacuna en adultos seronegativos, mostró que esta era mendada es de 600 mg, dos veces al día, con resultados
segura e inmunogénica y confirió protección contra el satisfactorios a los siete días posteriores al inicio de la
virus de la hepatitis E, con una eficacia de 83 %. En el terapéutica. El tratamiento se suspende al día 21.
ensayo de fase III controlado, involucrando a más de Aunque la terapia con ribavirina está contraindicada
100 000 voluntarios, en China, la vacuna fue bien tole- en las mujeres embarazadas por los efectos teratogé-
rada y protegió contra la hepatitis E con una eficacia de nicos delfármaco, el riesgo de no tratar la infección
100 %. La infección por ambos genotipos 1 y 4 fueron en estas mujeres y sus productos es alto, por lo que la
prevenidos, por lo que se postuló la protección cruzada evaluación de la terapia antiviral puede ser útil.
contra diferentes genotipos del virus de la hepatitis E.
La literatura describe otra formulación vacunal, que Hepatitis E crónica
consiste en la proteína estructural del virus cubierta por En receptores de trasplantes con hepatitis E crónica,
lisosomas con un plásmido en su interior que codifica el primer paso consiste en reducir la terapia inmuno-
la misma región. Este inmunógeno indujo una potente supresora, especialmente los fármacos dianas de las
respuesta humoral y celular contra el virus en animales células T si es posible, este paso debe resultar en la
de laboratorio. aclaración viral en 30 % de los pacientes. La terapia
Cuando esté disponible el preparado vacunal, debe antiviral debe considerarse en los pacientes que no
ser usado en los países subdesarrollados, donde el virus logran aclarar la infección viral.
es endémico, sin embargo, este programa de vacunación La terapia con ribavirina se ha demostrado que
debefinanciarse, ya que la mayoría de estos países en- inhibe la replicación viral en pacientes con hepatitis
démicos son los más pobres del planeta. En los países E crónica. En Francia se reportó en un paciente con
desarrollados, debe tenerse en cuenta los grupos de hepatitis E crónica después de un trasplante de corazón
alto riesgo como los pacientes inmunocomprometidos la utilización de ribavirina oral, durante tres meses,
y los que padecen de enfermedades hepáticas crónicas 17 mg/kg/día. El ARN del virus de la hepatitis E se
preexistentes, así como los individuos que van a viajar encontró indetectable en el suero después de un mes
a áreas endémicas. de tratamiento y se mantuvo así en muestras de suero y
heces hasta el último seguimiento, dos meses después
Tratamiento especifico de finalizado el tratamiento con ribavirina. Los valores
En la mayoría de los casos la infección por el vi- de las pruebas funcionales hepáticas retornaron a sus
rus de la hepatitis E es autolimitada y es seguida por niveles de referencia y el principal efecto adverso fue
una recuperación completa del paciente, por lo que una anemia significativa, pero bien tolerada. Se ha
se orienta tratamiento de sostén. No es necesario el utilizado el interferón Pαa-2a/α-2b como monoterapia
descanso forzado y prolongado, la terapia de apoyo o en combinación con la ribavirina, aunque el interfe-
está dirigida al alivio de los síntomas, que a veces son rón-α incrementa el riesgo de rechazo en receptores
altamente estresantes. La dieta debe ser conforme al de trasplante renal, por lo que debe usarse con cautela.
apetito del paciente, supliendo adecuadamente la can- No existe dato disponible del uso de este tratamiento
tidad de proteínas y calorías. Además, se debe evitar la en mujeres embarazadas con infección aguda por el vi-
ingestión de medicamentos hepatotóxicos y el consumo rus de la hepatitis E, en el fallo hepático agudo o durante
de alcohol. En la hepatitis fulminante es importante el la infección neonatal. Estas condiciones ocurren donde
reconocimiento temprano y tratamiento apropiado de la hepatitis E es hiperendémica y difiere de pacientes
las complicaciones del paciente, con el propósito de con hepatitis E crónica en los que el tiempo para ac-
tuar de los fármacos es mucho más corto. Además, la diferencial de virus hepatótropos y no hepatótropos en
experiencia del uso está limitada al virus de la hepatitis pacientes con síntomas y signos sugestivos de infección
E genotipo 3 y es posible que la acción antiviral varíe hepática, encontraron que los virus no hepatótropos,
con el genotipo viral, al igual que ocurre con el virus virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus están pre-
de la hepatitis C. sentes como causa etiológica en 4,4 % y 9,7 % respec-
tivamente, realzando la importancia de considerarlos
Virus no primariamente hepatotropos como posibles agentes etiológicos ante cualquier caso
de hepatitis. Otro hallazgo importante fue que 39,9 % de
Encontrar como causa etiológica uno de los princi- los pacientes sintomáticos, pero seronegativos contra el
pales virus hepatotropos (A-E) puede no ser suficiente virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de
para identificar la etiología de una enfermedad hepática, la hepatitis C, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr,
cuando se está en presencia de diversos factores de pueden ser portadores de otros agentes virales como,
riesgo, particularmente en pacientes con infecciones herpes virus 6 y 7, parvovirus humano B19, virus TT,
pasadas o presentes por otros agentes virales o enfer- varicela zóster, rubéola y dengue, a los que también se
medades crónicas del hígado, por lo que el diagnóstico les ha atribuido que provocan daño hepático.
nosológico puede convertirse en un dilema para el
médico. Tabla 155.12. Agentes virales capaces de infectar
Cuando se está en presencia de una hepatitis viral secundariamente al hígado
existe la tendencia a pensar principalmente en los
Familia Virus
virus de las hepatitis, sin embargo, para realizar un
buen diagnóstico diferencial deben plantearse otros Citomegalovirus humano
agentes infecciosos virales. Las hepatitis virales son Epstein-Barr
provocadas fundamentalmente por los llamados virus Herpes simple tipo 1 y 2
Herpesviridae
primariamente hepatotropos. En todos estos casos, los Varicela zóster
hepatocitos constituyen las células hospederas y sitio de Herpes humano6
replicación principales y dianas de la infección, aunque Herpes humano 7
también son capaces de infectar otras células. Dengue
Las hepatitis víricas incluyen también síndromes Fiebre amarilla
agudos de enfermedad hepática debida a otros virus Flaviviridae
Virus del Nilo occidental
humanos no primariamente hepatotropos, los que en su
Enfermedad del bosque de Kyasanur
infección sistémica, son capaces de afectar al hígado.
Togaviridae Rubéola
El conocimiento de estos virus es especialmente impor-
tante para las personas que ya están afectados por una Adenoviridae Adenovirus
hepatitis y son infectados por otro que también daña el Paramixoviridae
Sarampión
hígado, puesto que se potencia y acelera la destrucción Parotiditis
del órgano. Ébola
Filoviridae
Los agentes virales que pertenecen a la familia Marburgo
Herpes viridae y los virus del dengue y la fiebre ama- Bunyaviridae Fiebre del valle del Rift
rilla dentro de la familia Flaviviridae, son los más
Fiebre de Lasa
encontrados como causa etiológica de hepatitis virales Arenaviridae
por virus no hepatotropos, el resto son agentes que no Sabia
tan a menudo se corresponden con cuadros de hepatitis Parvoviridae Parvovirus B19
viral o son virus que poseen menor incidencia y que Retroviridae
Virus de la inmunodeficiencia
se encuentran localizados en regiones específicas del humana tipo 1
planeta (Tabla 155.12). Mención aparte es el virus de la Otro estudio realizado con el objetivo de evaluar las
inmunodeficiencia humana tipo 1, que es un agente no alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático
hepatototropo, pero la enfermedad hepática es la causa en pacientes con diagnóstico confirmatorio de infección
no relacionada con el sida más común de muerte, entre viral aguda, logró la confirmación del diagnóstico de
los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana. enfermedad infecciosa viral en 52,3 % de los pacientes.
Un estudio realizado en Maracaibo, Venezuela, en De los 68 pacientes con infección viral aguda confir-
el 2007, con el objetivo de establecer el diagnóstico mada, el virus del dengue obtuvo la mayor frecuencia,
32,4 %; virus de la hepatitis A, 19,1 %; varicela zóster identificados antes de las 48 h después del nacimiento.
16,2 %y el virus de la parotiditis, 13,2 %; en menor Los que son infectados intraparto o posnatales con el
porcentaje la infección por citomegalovirus, 10,3 %; virus herpes simple se clasifican como:
virus de Epstein-Barr, 5,9 % y virus de la hepatitis B − Enfermedad localizada en piel, ojos y boca.
y virus de la hepatitis C, 1,5 % cada uno. La mayor − Encefalitis con o sin lesiones en piel.
positividad lógicamente estuvo en concordancia con − Infección diseminada que involucra múltiples
la presencia de circulación de dengue en esa región. órganos incluyendo el sistema nerviosos central,
Los virus que pertenecen a la familia Herpesviri- pulmones, hígado, suprarrenales, piel, ojos o boca.
dae, pueden causar enfermedad clínica variable con El pronóstico es reservado en ausencia de terapia
hallazgos histopatológicos como infiltración sinusoidal antiviral.
parenquimatosa, proliferación de las células de Kupffer
y focos aislados de necrosis hepática. La varicela zóster Virus varicela zóster
presenta un elevado riesgo de diseminación visceral El fallo hepático agudo secundario a infección por
con complicaciones como encefalitis, neumonitis y el virus varicela zósteres rara, y suele acontecer en
hepatitis, entre otras. pacientes inmunodeprimidos con infección generali-
zada. Es frecuente la coexistencia de una neumonía
Virus herpes simple tipo 1 y 2 varicelosa. La hepatitis por el virus varicela zóster está
Estos virus ejercen un efecto citopático sobre las asociada con extensa replicación en el hígado, lisis de
células hepáticas, por lo que la histología refleja, en las los hepatocitos e inflamación. Puede cursar de forma
formas severas, la existencia de una necrosis masiva, subclínica, aunque esta puede estar asociada con vómi-
frecuentemente hemorrágica y con escaso componente tos severos, con ulcera gástrica, hepatitis y pancreatitis
inflamatorio. Es posible detectar inclusiones intranu- en pacientes inmunocomprometidos. La aspirina está
cleares en los hepatocitos. La sospecha diagnóstica de contraindicada en niños con varicela ya que puede pre-
infección por estos virus obliga a iniciar tratamiento disponer a daño hepático (síndrome de Reye). En los
antiviral. niños inmunocomprometidos la hepatitis por varicela
La lesión hepática es poco frecuente y suele ocurrir y la trombocitopenia puede conllevar a trastornos de
en el contexto de infecciones generalizadas que gene- la coagulación.
ralmente afectan a pacientes inmunodeprimidos. Los Los infantes con varicela neonatal cuyas lesiones
pacientes bajo terapia inmunosupresora, enfermedades se presentan al nacer o dentro de los primeros cin-
terminales o malnutrición, están en riesgo elevado de co días de vida, no están en riesgo de enfermedad
infecciones severas por el virus herpes simple. Los severa, probablemente porque se transfieren de forma
receptores de trasplante renal, hepático, medula ósea transplacentaria los anticuerpos IgG maternos antes del
y cardiacos están en particular riesgo. nacimiento. Los que han nacido dentro de los cuatro
Durante el embarazo, la infección genital por virus días antes o dos días después del comienzo de la varicela
herpes simple puede involucrar múltiples sitios visce- en la madre, pueden desarrollar hepatitis, neumonía y
rales. En un pequeño número de casos, tras la infección trastornos de la coagulación. Está indicado el trata-
orofaríngea o genital, la diseminación de la infección miento con aciclovir intravenoso, el que disminuye la
puede conllevar a un cuadro agresivo caracterizado severidad clínica de la varicela en el niño inmunocom-
por hepatitis necrotizante, con o sin trombocitopenia, prometido. El medicamento asegura erradicar la viremia
leucopenia, coagulación intravascular diseminada y a pesar de la pobre respuesta del huésped. La terapia
encefalitis. La tasa de mortalidad entre estas mujeres antiviral temprana previene la varicela progresiva y
puede ser de hasta 50 %. La muerte fetal también la diseminación visceral, minimizando la enfermedad
puede ocurrir en más de 50 % de los casos, aunque la cutánea y la subsecuente sobre infección bacteriana.
mortalidad no se correlaciona necesariamente con la Reportes recientes en la literatura describen una in-
muerte de la madre. fección con virus varicela zóster en un anciano portador
La infección por virus herpes simple neonatal es de un linfoma de células B, acompañada de hepatitis se-
invariablemente sintomática y frecuentemente letal. vera y coagulopatía intravascular diseminada, después
Una vez realizado el diagnóstico, es importante su de tres sesiones de quimioterapia. Se inició tratamiento
clasificación para el pronóstico y las decisiones tera- con aciclovir, inmunoglobulinas y trombomodulina,
péuticas. Los infantes con infección congénita deben ser con resultados satisfactorios.
Virus del herpes humano 6 y 7 Un estudio en 124 adultos inmunocompetentes con

evidencia serológica de infección primaria por citome-
El exantema súbito fue primeramente descrito en
galovirus observó que 46 % presentó fiebre, ictericia en
1910, esta es un enfermedad común de los niños, la
24 %, artralgia en 17 % y trombocitopenia en 3 %. Una
que se presenta por fiebre súbita que dura pocos días
comparación entre adultos y niños con mononucleosis
seguidos por un rash que aparece en el tronco y cara
y se disemina a las extremidades inferiores cuando la por citomegalovirus evidenció que los niños eran menos
fiebre cae. El virus del herpes humano 6 fue planteado probable de tener fiebre (43 %versus 94 %), pero que
como su agente etiológico. Aunque la frecuencia de la era más frecuente que tuvieran hepatomegalia (100 %
enfermedad clínica es menor, la infección primaria con versus 53 %) y esplenomegalia (86 % vs. 53 %).
el virus del herpes humano 7 causa enfermedad similar En la infección congénita por citomegalovirus,
al virus del herpes humano 6 incluyendo exantema sú- aunque la ictericia, hepatoesplenomegalia, petequias
bito. La disfunción hepática se ha reportado en el curso y trombocitopenia usualmente desaparecen espontá-
de la infección por virus del herpes humano 6, aunque neamente pocas semanas a pocos meses después del
esta es usualmente ligera. Casos de hepatitis fatales y nacimiento, la enfermedad puede ser severa, llevando
crónicas también se han reportado. a hospitalización prolongada y a muerte neonatal en
La relación entre hallazgos clínicos y la infección aproximadamente 10 % de los casos con síntomas. En
por el virus del herpes humano 6se ha investigado en los hallazgos clínicos de 285 infantes con infección
receptores de trasplante hepático. La infección por virus congénita por citomegalovirus sintomática en Estados
del herpes humano 6 ocurrió en cuatro trasplantados Unidos 40 % poseía hepatoesplenomegalia y 38 %
(alrededor de 50 días postrasplante) acompañado de ictericia al nacimiento.
severa citopenia. Uno de los cuatro pacientes tenía Recientemente Hasosah y colaboradores en un es-
neumonitis intersticial causada por virus del herpes tudio de niños con infección congénita por citomegalo-
humano 6, por lo que se sugirió como posible patógeno, virus encontraron que la ictericia y la colestasis fueron
la supresión idiopática de la medula ósea fue su secuela el hallazgo clínico más frecuentemente observado
clínica predominante. (100 %), la elevación de la fosfatasa alcalina y la gamma
La reactivación del virus del herpes humano 6 y glutamiltransferasa se evidenció en 77 %, la hepatoes-
virus del herpes humano 7 y la infección primaria con el plenomegalia en 44 % y la trombocitopenia en 22 %.
citomegalovirus se han asociado en pacientes transplan- En los pacientes trasplantados de órgano sólido, la
tados. En un estudio prospectivo, 53 muestras de sangre infección por citomegalovirus debe ser considerada.
de transplantados fueron analizadas por reacción de Las manifestaciones clínicas pueden ser causadas por:
cadena de polimerasa, se encontró infección activa por − Una enfermedad aguda, sistémica, febril, a menudo
citomegalovirus en 47 %, por virus del herpes humano llamada como síndrome citomegalovirus.
6 en 32 % y por virus del herpes humano 7 en 48 % de − Efectos en órganos específicos.
los pacientes. Aunque la carga viral del citomegalovirus − Efectos indirectos.
fue significativamente más elevada que por virus del
herpes humano 6 y virus del herpes humano 7, estos Los principales síntomas y signos del síndrome
pueden haber sido causa de algunos episodios de fiebre citomegalovirus son malestar, artralgias y rash.
y hepatitis. Por tanto, virus del herpes humano 6, virus Los exámenes de laboratorio muestran neutropenia,
del herpes humano 7 y citomegalovirus pueden causar trombocitopenia y elevación de las enzimas amino
algunos síntomas mediante reactivación doble o triple. transferasas. Aunque estas anormalidades pueden ser
por otras causas, la presencia del citomegalovirus en
Virus de Epstein-Barr y citomegalovirus sangre (por antigenemia o por reacción de cadena de
Son responsables de cuadros mononucleósicos, polimerasa) es una fuerte evidencia de la causalidad
generalmente con afectación hepática leve, ligera- del citomegalovirus. La enfermedad en órganos atri-
mente más frecuente en el caso del citomegalovirus, y buible al citomegalovirus incluye neumonitis, lesiones
excepcionalmente son causa de fallo hepático agudo. gastrointestinales, hepatitis, retinitis, pancreatitis, mio-
A diferencia de los anteriores, su efecto sobre el híga- carditis y raramente encefalitis o neuropatía periférica.
do es menos citopático. En niños se han encontrado La infección primaria de citomegalovirus en receptores
asociaciones entre la infección por citomegalovirus de trasplantes de órganos sólidos se ha ligado consis-
y hepatomegalia, elevaciones ligeras de las enzimas tentemente con disfunción del órgano trasplantado:
amino transferasas hepáticas y neumonitis. daño renal en receptores de riñón, hepatitis después
de trasplante hepático, estenosis coronaria o rechazo ocurre daño colateral, lo que puede inducir la hepatitis
después de trasplante de corazón y neumonitis después crónica mediante fas-ligando, factor de necrosis tumoral
de trasplante de pulmón o corazón-pulmón. e interferón ganma. Se discute además, la posibilidad que
Antes del advenimiento de la terapia antiretroviral la reactivación del virus de Epstein-Barr lleva al daño he-
de gran actividad, aproximadamente de 20 % a 40 % pático, cuando los linfocitos infectados llegan accidental
de los adultos con sida desarrollaban enfermedad por o intencionalmente al hígado, observándose un aumento
citomegalovirus, y está directamente relacionada con de la respuesta linfocitos T citotóxicosespecífica.
daño del sistema inmune reflejados en bajos conteos de La enfermedad linfoproliferativa postrasplante es
CD4. En pacientes con menos de 100 CD4 células/mm3 una amenaza que complica el curso de hasta 10 % de
enrolados en un estudio, 21,4 % desarrollo enfermedad los receptores de trasplante hepático pediátricos, con
por citomegalovirus, comparado con 10,3 % en pacien- una mortalidad reportada de hasta 50 %, lo que enfatiza
tes con conteo inicial de más de 100 CD4 células/mm3. la necesidad de monitorear al virus de Epstein-Barr
Entre las manifestaciones clínicas más observadas en durante los primeros meses postrasplante.
los pacientes con enfermedad por citomegalovirus es- Un estudio realizado en niños en Cuba, identificó
taban: retinitis 85,3 %, esofagitis 9,2 %, colitis 7,3 %, que el fallo hepático agudo fue más frecuente en los
con ambas, retinitis y esofagitis 2,7 %. Menos común, menores de un año (52,4 %), destacándose en este grupo
encefalitis, neuropatía periférica, polirradiculoneuritis, el citomegalovirus como agente etiológico (81,8 %). El
neumonitis, gastritis y hepatitis. virus de Epstein-Barr resultó el segundo en frecuencia,
Aunque es un cuadro raro, se ha reportado el caso de el virus herpes simple se identificó en dos casos. En
un adulto inmunocompetente con hepatitis fulminante dos niños se presentó infección doble o coinfección,
causado por una infección por citomegalovirus requi- un lactante por virus de Epstein-Barry citomegalovirus.
riendo trasplante hepático de donante vivo.
El virus de Epstein-Barr tiene una función im- Virus del dengue
portante y multifacética en la patología del hígado. Provoca enfermedad con manifestaciones sistémicas
Cuando ocurre una infección primaria por el virus de frecuentes debido a su marcado tropismo por los órga-
Epstein-Barr en un individuo inmunocompetente, se nos del sistema monocítico-macrofágico, como médula
provoca el cuadro clásico de mononucleosis infeccio- ósea, bazo, nódulos linfáticos e hígado. Se ha descrito
sa. Casi la mitad de los pacientes con munonucleosis afectación hepática, caracterizada por inflamación y
infecciosa tienen hepatitis y en 5 % a 10 % se observa reducción de su capacidad funcional. La extensión de
ictericia. Elevaciones transitorias de las enzimas amino la replicación del virus del dengue en el hígado, es tema
transferasas, patrones colestásicos de hepatitis severa e de debate, aunque la replicación viral en el hepatocito
incluso ruptura esplénica y fallo hepático fulminante, in vitro, a través de la unión al receptor GRP78, se ha
cuadros que pueden complicar a la monocucleosis in- confirmado repetidamente. El antígeno del virus del
fecciosa, este último como resultado de la infiltración dengue aparece intracelularmente de forma temprana,
linfocítica y la necrosis hepática. con cambios ultraestructurales y citopáticos desarro-
La infección crónica por el virus de Epstein-Barr llados a las 32 h después de la infección, seguidos por
es rara y se define como una enfermedad severa, que extensa muerte celular apoptótica. Estas evidencias es-
comienza como una infección primaria asociada a tán apoyadas por el aislamiento viral con elevada carga
cambios serológicos, evidencia histológica de afec- viral en el hígado recuperado de las autopsias. El virus
ción orgánica (incluyendo hepatitis) y demostración del dengue se replica en las células de Kupffer y en las
de los genes del virus de Epstein-Barr en el tejido. células endoteliales sinusoidales. El daño hepático está
Además, se ha sugerido que el virus de Epstein-Barr es caracterizado por necrosis centrolobular con hiperpla-
un agente detonante de la hepatitis autoinmune y que sia de las células de Kupffer. En algunos casos fatales
puede estar involucrado en el desarrollo de carcinoma de fiebre hemorrágica de dengue/síndrome de choque
hepatocelular. por dengue, las células de Kupffer están destruidas y
Existen dudas acerca de la función del virus de el antígeno viral se detecta en los hepatocitos en áreas
Epstein-Barr en la hepatitis crónica en individuos donde el núcleo estaba fragmentado y picnótico. Se
inmunocompetentes. La existencia de enfermedad he- observan, además, cuerpos sinusoidales apoptóticos de
pática todavía se acepta con cuidado, ya que el virus Councilman, los que probablemente se correspondan
de Epstein-Barr no se ha detectado en los hepatocitos con hepatocitos apoptóticos. Los hepatocitos infectados
humanos. Se ha propuesto que en las células hepáticas usualmente expresan niveles elevados de Fas (proteína
de superficie de 36KDa con un dominio citoplasmático fase aguda hay leucopenia, elevación de la bilirrubina
de “muerte celular” conservado) y las células T citotó- y amino transferasas séricas, trombocitopenia, tiempo
xicas CD4+ específicas destruyen a los hepatocitos por de coagulación y protrombina prolongadas.
un mecanismo de activación inespecífica (o destrucción En esta infección, la replicación viral seguida de
del espectador inocente) mediado por la interacción de muerte de las células de Kupffer y los hepatocitos es se-
fas-fasligando (proteína de membrana tipo II de 40 kDa vera y pronunciada. Aunque el antígeno viral se detecta
miembro de la familia del factor de necrosis tumoral). tempranamente en las células de Kupffer, el parénquima
La hepatitis anictérica puede explicar las manifes- hepático es la diana principal. El daño a los hepatocitos
taciones gastrointestinales en pacientes con náuseas, se manifiesta aproximadamente a los 10 días o 15 días
vómitos, dolor abdominal y hepatomegalia dolorosa. después de la infección y esta dado fundamentalmente
Las amino transferasa, alanino amino transferasa y por apoptosis, esteatosis y necrosis en las regiones
aspartato amino transferasa están elevadas en muchos mesolobular y mediozonal de los lóbulos hepáticos. La
casos. La elevación de la aspartato amino transfera- muerte se debe a degeneración eosinofílica de las célu-
sa fue un indicador fuerte de fiebre hemorrágica de las de Kupffer y de los hepatocitos, con condensación
dengue/síndrome de choque por dengue en niños. La de la cromatina nuclear (cuerpos de Councilman), una
elevación de las amino transferasas se correlaciona manifestación de la apoptósis. La virtual ausencia de
con niveles de receptores de la IL-2 soluble en plas- células inflamatorias y cambios grasos microvesiculares
ma, pero no con viremia. La ictericia en el curso del son característicos de la fiebre amarilla.
dengue es rara.
Estudios de casos de fiebre hemorrágica de dengue Virus del Nilo occidental
serotipo 3 en Cuba, revelan un incremento de las en- Este virus fue aislado por primera vez en 1937 de
zimas hepáticas en 82,8 % de los pacientes, mientras un paciente con un síndrome de etiología viral en la
que la hepatomegalia estuvo presente solo en el 1,8 % provincia del Nilo occidental en Uganda El periodo
de estos. Iguales hallazgos se han reportado en la li- de incubación es de 2 días a 14 días. La mayoría de las
teratura internaciona. Otro estudio realizado en Cuba, infecciones (80 %) son asintomáticas o muy leves. Un
en la epidemia de fiebre hemorrágica de 1997 por el estimado de 20 % hace un cuadro parecido al dengue,
serotipo 2, los 12 casos fatales presentaron fiebre, dolor que puede ir desde leve hasta severo y menos de 1 %tie-
de cabeza, vómitos persistentes, malestar, manifestacio- ne una enfermedad neuroinvasiva. El cuadro típico está
nes hemorrágicas y choque. La hepatomegalia estuvo caracterizado por fiebre, cefalea, dolor en la espalda,
presente en 66,6 % de los casos. mialgia generalizada, vómitos, diarreas y anorexia. El
En casos de dengue severo acompañado de hepatitis curso de la fiebre puede ser bifásico, el rash ocurre en
fulminante, se ha encontrado la presencia de encefalo- cerca de la mitad de los casos con el comienzo durante
patía y a pesar de la similitud con el síndrome de Reye, la fase febril o el final de esta. En un hallazgo común la
la encefalopatía en el curso del dengue es diferente, en presencia de linfadenopatía generalizada, los síntomas
el hecho que se observa ictericia ocasional y que los gastrointestinales y la faringitis pueden aparecer. Se ha
niveles de amonio séricos están normales o ligeramente reportado hepatitis, pancreatitis, miocarditis, disritmia
elevados. cardiaca, orquitis, uveítis del vítreo, neuritis óptica y
corioretinitis.
Fiebre amarilla En la República Centroafricana, el virus del Nilo
El periodo de incubación es usualmente de tres a seis occidental es el responsable de casos de hepatitis, inclu-
días, pero puede prolongarse hasta 14 días. El espectro yendo casos fatales que recuerdan a la fiebre amarilla.
clínico varía desde cuadros muy leves, no específicos, La ictericia no es frecuente y en un caso fatal de virus
como una enfermedad febril, hasta una enfermedad del Nilo occidental se observó hepatopatía isquémica y
fulminante. Después de la viremia, viene un periodo de coagulación intravascular diseminada. La enfermedad
remisión, luego la fiebre y los síntomas reaparecen, son dura de tres a seis días, seguida de rápida recuperación.
frecuentes los vómitos, dolor epigástrico, postración La enfermedad neuroinvasiva posee diferentes
y la aparición de ictericia. Los anticuerpos aparecen rangos, desde desorientación hasta la muerte, más co-
durante esta fase. La diátesis hemorrágica, deshidrata- múnmente se presenta meningitis aséptica, encefalitis o
ción y disfunción renal aparecen y agravan el cuadro, la una parálisis flácida parecida a la poliomielitis, funda-
muerte (20 % a 50 % de los casos severos) sobreviene mentalmente en pacientes de edad avanzada. Además,
del séptimo al décimo día precedido de coma. En la los pacientes con participación neurológica pueden pre-
sentar alteración mental, fatiga, rigidez de cuello, desór- respiratorio superior o inferior, el gastrointestinal, o
denes del movimiento, tremor y poliradiculoneuropatía conjuntivo. La hepatitis fulminante es una rara mani-
(síndrome de Guillain-Barré). La severidad del cuadro festación de adenovirus y es más común en pacientes
aumenta en pacientes mayores de 50 años y receptores con compromiso inmune. Se ha observado en infantes
de trasplantes de órganos que están inmunocompro- y niños trasplantados de hígado, los serotipos más en-
metidos. Aproximadamente 50 % de los pacientes con contrados son Ad1, Ad2 y Ad5. Las manifestaciones
enfermedad neuroinvasiva tendrán secuelas persistentes clínicas fueron el resultado directo de la infección del
hasta 12 meses después de la infección. hígado trasplantado identificándose inclusiones virales
intranucleares. La enfermedad fue adquirida de novo o
Enfermedad del bosque de Kyasanur mediante reactivación de un virus latente de una fuente
El virus que provoca esta enfermedad es un miembro endógena. De 484 receptores de trasplante hepático
del complejo de encefalitis trasmitidas por garrapatas pediátrico, 49 tuvieron adenovirus aislados del hígado,
que fue aislado en 1957 de un mono enfermo en el pulmones o tracto gastrointestinal. Veinte niños tenían
bosque de Kyasanur, Karnataka, India. En el bosque el infección invasiva por adenovirus lo que culminó con
virus es transmitido entre vertebrados, principalmente la muerte de ocho pacientes. Algunos que estaban
roedores e insectívoros. La patología en humanos inmunocomprometidos se recuperaron de su infección
presenta degeneración del hígado y riñón, neumonitis por adenovirus después que terminaron su tratamiento
hemorrágica y eritrofagocitosis. En algunos pacientes inmunosupresor.
se ha observado unaevoluicón bifásica, la primera fase
dura de 6 días a 11 días, seguido por una segunda fase
Sarampión
de 9 días a 21 días), con recurrencia de la fiebre y sín- La replicación del virus del sarampión en el hígado,
tomas de meningoencefalitis. En un reporte, 45 % de particularmente en el epitelio de los conductos biliares,
los pacientes desarrollaron un síndrome neurológico y es común en todas las edades, pero la hepatitis más
55 % manifestaciones hemorrágicas. En esta infección claramente evidente es más frecuente en los adultos.
la hepatomegalia fue observada en 50 % de los pacien- El sarampión es una enfermedad altamente contagiosa
tes y la ictericia en dos de cinco con casos. Sin embar- caracterizada por pródromos que incluyen fiebre, co-
go, la trombocitopenia, el tiempo de coagulación y de riza, tos y conjuntivitis, seguida por la aparición de un
protrombina prolongados, y enzimas hepáticas elevadas rash maculopapular.
fueron observadas en solo dos de los 100 pacientes. En el sarampión atípico se presenta una forma severa
de la enfermedad, con un cuadro clínico inusual, que
Rubeola se ha visto en pacientes previamente vacunados con la
En el síndrome de rubeola congénita, aparecen vacuna de sarampión inactivada usada en la década de
una serie de síntomas y signos característicos de la los 60. El sarampión atípico difiere en que la fiebre es
enfermedad, destacándose la sordera neurosensorial, más alta y prolongada, lesiones de la piel inusuales y
cataratas, defectos congénitos del corazón (ductus neumonitis severa. El rash a menudo se acompaña por
arterioso o estenosis valvular), glaucoma, retinopatía, evidencias de hemorragias o aparición de vesículas que
retardo sicomotor, purpura trombocitopenica neonatal, comienzan en las extremidades y se disemina al tronco.
hepatomegalia o esplenomegalia y retardo del creci- La neumonitis está asociada con lesiones nodulares del
miento intrauterino. Menos frecuente (5 % a 10 %) se ha parénquima y adenopatía hiliar. Se describen también
encontrado adenopatías, hepatitis y anemia hemolítica. el dolor abdominal, la disfunción hepática, cefalea,
Muchas de las manifestaciones clínicas son evidentes eosinofilia, efusiones pleurales y edema. Los casos de
al nacimiento o un poco más tarde (rash maculopapu- sarampión atípico han sido reportados hasta 16 años
lar purpureo). Algunos de los signos clínicos incluyen después de la administración de la vacuna inactivada.
hepatoesplenomegalia e ictericia que son transitorios y La administración de vacunas de virus vivos después
se resuelven en las semanas siguientes en los infantes de dos o tres dosis de vacuna inactivada, no elimina
que sobreviven. la susceptibilidad subsecuente al sarampión atípico
que estuvo a menudo asociada con reacciones locales
Adenovirus severas.
Además de la función del virus del sarampión en la
Los adenovirus son virus ADN que normalmen- encefalitis esclerosante subaguda, este se ha implicado
te causan infecciones leves envolviendo el aparato en la patogenia de la enfermedad de Paget, otoescle-
rosis, hepatitis crónica activa, esclerosis múltiple y choque, convulsiones, disturbios metabólicos severos
enfermedad de Crohn. La etiología de la mayoría de y en más de la mitad de los casos trastornos de la coa-
estas enfermedades ligada al virus del sarampión es gulación.
controversial y para ninguna se ha identificado de En los exámenes de laboratorio se encuentra leuco-
manera definitivala función del virus del sarampión. penia temprana, con linfopenia y neutrofilia subsecuen-
te, trombocitopenia, marcada elevación de las amino
Parotiditis transferasas séricas (aspartato amino transferasa más
El periodo de incubación es de aproximadamente que alanino amino transferasa), hiperproteinemia y
18 días, pero alrededor de las dos terceras partes de las proteinuria. Los tiempos de protrombina y parcial de
infecciones ocurren de forma asintomática. La fiebre tromboplastina están prolongados. Los casos no fatales
moderada está presente al comienzo de la enfermedad, mejoran al día 7 hasta el día 11, la convalecencia es
con defervescencia unos días después. El rasgo más prolongada y a veces se asocia con mielitis, hepatitis
característico de la parotiditis es la inflamación de las recurrente, psicosis o uveítis. Se incrementa el riesgo de
glándulas salivares (95 % de los casos sintomáticos), abortos en las mujeres embarazadas y elevada tasa de
particularmente de las glándulas parótidas. Puede mortalidad en los niños de las madres infectadas. Los
ocurrir, además, aumento de volumen de las glándulas casos fatales desarrollan signos clínicos tempranamente
submaxilares y sublinguales. El virus está presente y la muerte ocurre entre los días 6 y 16 debido a la
en la saliva por varios días antes del comienzo de la hemorragia y el choque hipovolémico. La mortalidad
enfermedad clínica y hasta por cinco días después. El en las infecciones por ebola tipo Zaire es alto (60 % a
virus también puede detectarse en la orina por varias 90 %), en ebola tipo Sudan (50 % a 60 %) y Marburgo
semanas después del comienzo de la parotiditis. (70 % a 85 %), a excepción del brote en Europa (23 %).
Varios órganos pueden estar afectados durante la
parotiditis: sistema nervioso central, epidídimo, próstata,
Virus de la fiebre del valle del Rift
ovario, hígado, páncreas, bazo, tiroides, riñones, laberin- Las infecciones humanas se corresponden con una
to, ojos, timo, corazón, glándulas mamarias, pulmones, enfermedad febril aguda de comienzo rápido. El periodo
medula ósea y articulaciones. Estos están generalmente de incubación es de dos a seis días, seguido de fiebre
afectados después de la parotiditis, pero su participación y malestar general a menudo acompañado de cefalea,
puede ser clínicamente evidente antes, durante e incluso fotofobia y dolor en la espalda y las articulaciones. La
en ausencia de la inflamación de la parótida. enfermedad es autolimitada, dura de dos a cuatro días,
seguida de una completa recuperación. Raramente la
Infecciones por filovirus: ebola y Marbugo enfermedad se manifiesta de forma severa, solo 0,5 %
Debido a su elevada tasa de mortalidad, su potencial de las infecciones conllevan a una fiebre hemorrágica
transmisión persona-persona y ausencia de vacunas o severa. En estos casos es probable que la reducción de
terapia antiviral, las infecciones por estos agentes es- la función antitrombótica de las células endoteliales
tán clasificados como patógenos de riesgo clase 4 por inicie un cuadro de coagulación intravascular y necrosis
la Organización Mundial de la Salud y por los que se extensa de los hepatocitos y otras células infectadas.
requieren niveles máximos de contención cuando se La liberación de procoagulantes a la circulación, junto
está trabajando con estos agentes. con el daño hepático, que compromete la síntesis de los
Son las infecciones más severas entre las llamadas factores de la coagulación y elimina los factores de la
fiebres hemorrágicas virales. El comienzo es abrupto, coagulación circulantes, son probablemente importan-
con periodo de incubación de 2 días a 21 días (prome- tes factores que resultan en coagulación intravascular
dio 4 días a 10 días) y está caracterizado por síntomas diseminada en los casos de fiebre hemorrágica. En
similares a la influenza, los síntomas siguientes in- menos de 0,5 % de las infecciones humanas se puede
cluyen postración, manifestaciones gastrointestinales observar vasculitis en la retina o encefalitis de una a
(anorexia, nausea, vómitos, dolor abdominal y diarrea), cuatro semanas después de la recuperación de la en-
respiratorias, vasculares, neurológicas y hemorrágicas. fermedad aguda.
Frecuentemente hay un rash macropapular y eritema
seguida de descamación en los sobrevivientes. El dolor
Fiebre de Lassa
abdominal está asociado, a veces, con hiperamilase- La infección tiene un comienzo gradual con fiebre y
mia y pancreatitis. En etapas posteriores se producen malestar general, después de un periodo de incubación
de alrededor de 10 días (rango 5 a 21). La enfermedad de Sabia, en las afueras de San Pablo, donde ocurrió
continúa con fiebre y mialgia, con postración severa. la única infección natural. Se plantea que es un agente
Las manifestaciones gastrointestinales como dolor ab- con elevada morbilidad y mortalidad, así como que la
dominal, náuseas y vómitos, diarrea o constipación son infección ocurre a través de aerosoles, similar a otros
comunes. El dolor de garganta ocurre en dos tercios de arenavirus.
los casos, acompañado de inflamación y faringitis exu-
dativa. Puede ocurrir dolor retroesternal, tos y efusiones Parvovirus B19
pleurales. Las manifestaciones hemorrágicas pueden Tiene un marcado tropismo por los precursores eri-
aparecer en un tercio de los pacientes y auguran un troides en la médula ósea, aunque también se ha aislado
pronóstico desfavorable. La mortalidad en los pacientes en otros tejidos como el sinovial. La principal vía de
hospitalizados es de 15 % a 20 %. En la evolución fatal transmisión es la respiratoria, lo que implica una gran
de la infección, los síntomas y signos culminan con el contagiosidad, aunque también hay casos de contagio
comienzo del choque y muerte. por vía materno-fetal y a través de transfusión de hemo-
En los sobrevivientes, los síntomas y la viremia per- derivados. En cuanto a la etiopatogenia se han postulado
sisten hasta dos a tres semanas después del comienzo, dos hipótesis: por mecanismo directo, en la que el virus
donde hay una defervescencia acompañada de la de- induce apoptosis hepatocitaria directamente a través de
saparición del virus de la sangre. La pericarditis puede la proteína no estructural (NS1) y la vía indirecta en
ocurrir en la convalecencia temprana. Las manifesta- la que algunas citocinas producidas por la infección
ciones neurológicas no son dominantes aunque se han (Interferon gamma y factor de necrosis tumoral alfa,
descrito meningitis aséptica, encefalitis y encefalopatía. principalmente) son las causantes del daño celular.
En la convalecencia, es común la sordera, lo que da un La infección por parvovirus B19 es más frecuente
importante dato diagnóstico e impacta en la comunidad. en la infancia (a los 15 años 50 % de la población
Los exámenes de laboratorio incluyen conteo de leuco- presenta seroconversión), evoluciona de forma asinto-
citos bajos, normal o modestamente elevados. El conteo mática u oligosintomática. Sin embargo, en adultos, la
de plaquetas está generalmente en valores normales o infección frecuentemente es sintomática.
ligeramente disminuidos. La aspartato amino transfe- Hay pocos casos descritos de hepatitis por este virus.
rasa está ligeramente elevada, y su grado de elevación, Esta debe sospecharse ante una hepatitis aguda de causa
que va paralelo a la viremia, predice la mortalidad. Los desconocida, principalmente cuando se asocie a la ane-
pacientes con valores de aspartato amino transferasa de mia. La evolución de la enfermedad suele ser favorable
cientos y miles están en riesgo considerable de muerte, y autolimitado, si bien se han reportado casos de tras-
aun con el tratamiento de ribavirina. Aunque la muerte plante hepático por hepatitis fulminante. Se desconoce
no parece ser causada por el fallo hepático, el hígado es la frecuencia del parvovirus B19 en esta enfermedad,
un sitio de replicación viral importante y los niveles de pero es probable que se encuentre subestimada debido
aspartato amino transferasa séricos son proporcionales a la baja sospecha diagnóstica. Típicamente la hepatitis
al riesgo de morir. aguda por parvovirus B19 cursa con elevación varia-
ble de amino transferasas y con bilirrubina normal o
Virus Sabia ligeramente elevada; en adultos la afectación hepática
Este virus fue aislado de un caso fatal de fiebre por este virus es menos frecuente y de menor gravedad
hemorrágica en San Pablo, Brasil, en 1990. Debido que en la población pediátrica. Es característico que se
al extenso daño hepático de su presentación, se pensó acompañe de anemia, la que suele aparecer después de
primeramente en una infección por el virus de la fiebre la hepatitis sin existir una relación directa entre la gra-
amarilla, pero luego fue excluido este diagnostico. Pos- vedad de ambas, ni un periodo de latencia establecido
teriormente el virus fue clasificado como un arenavirus entre una u otra. La anemia aplástica es mortal si no se
y el trabajador de laboratorio que hacia estos estudios trata. Entre las opciones terapéuticas están la eritropo-
desarrolló una enfermedad severa similar a una fiebre yetina, el factor estimulante de colonias granulocítica
hemorrágica aguda. Una vez más el virus infectó a un y macrofágica (GM-CSF) y la globulina antitimocítica;
virólogo en 1994, resultando en un síndrome febril en ocasiones mejora con el uso de antivirales, lo que
con leucopenia y trombocitopenia que fue tratado con apoya la hipótesis del parvovirus B19 como agente
ribavirina endovenosa con respuesta clínica y virológi- patogénico de esta.
ca. El reservorio es desconocido, se piensa que sea un Serológicamente pueden detectarse anticuerpos
roedor encontrado alrededor de la pequeña comunidad IgM, IgG o ambos en función del momento de la in-
fección. La detección de IgM antiparvovirus B19 es noinfección con virus de la hepatitis B y virus de la
el elemento principal para el diagnóstico de infección hepatitis C.
aguda. La detección del ADN viral es mayor si el cuadro Virus de inmunodeficiencia humana/virus
clínico cursa con anemia aplásica. Se ha aislado ADN de la hepatitis C
viral tanto en suero como en tejido hepático, pero no
existe una buena correlación entre ambos. Los estudios La tercera parte de los pacientes con virus de in-
actuales concluyen que la demostración de ADN en la munodeficiencia humana en Europa y Estados Unidos
biopsia hepática no implica una relación causal entre están coinfectados con el virus de la hepatitis C y
la hepatitis aguda y el parvovirus B19; de hecho, en hasta 90 % de las muertes en los pacientes virus de
pacientes con otras afecciones hepáticas se ha encon- inmunodeficiencia humana positivos con enfermedad
trado ADN viral en suero y en tejido hepático. Debido hepática terminal, son debidas a la coinfección con el
a esta falta de acuerdo, existen opiniones que señalan virus de la hepatitis C. La infección aguda es usualmen-
que el parvovirus B19 puede actuar como cofactor te asintomática. En la era de la terapia antirretroviral
de otro agente hepatotóxico, como el paracetamol o combinada, las evidencias sugieren que la coinfección
incluso también en el caso de hepatitis virales B y C. con el virus de la hepatitis C sí afecta la progresión de
Por lo tanto, aunque este virus no está universalmente la infección por el virus de inmunodeficiencia humana
reconocido como causa de hepatitis aguda, muchos (más rápida progresión al sida y más lenta recuperación
autores recomiendan realizar los análisis serológicos de los CD4+). Viceversa, la infección por el virus de
ante un caso de hepatitis aguda de causa desconocida. inmunodeficiencia humana afecta el daño hepático
relacionado con el virus de la hepatitis C, ya que la
Virus de inmunodeficiencia humana coinfección se asocia a una menor reducción del ARN
del virus de la hepatitis C espontáneamente, 80 % de
Desde el advenimiento de la terapia antirretroviral los pacientes desarrollan infección crónica por el virus
para el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, de la hepatitis C y de cirrosis, que ocurre de 12 años a
hay una disminución sustancial de las muertes relacio- 16 años más tempranamente en los coinfectados que en
nadas con el sida. Sin embargo, en la era de la terapia los monoinfectados indicando un curso más agresivo
antirretroviral la enfermedad hepática es la causa no de la enfermedad.
relacionada con el sida más común de muerte entre Los mecanismos de la persistencia y rápida progre-
los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana, sión a fibrosis es multifactorial:
que llegade 14 % a 18 % de todas las muertes en esta – Los pacientes con virus de inmunodeficiencia hu-
población. Las afecciones hepáticas son una impor- mana poseen una respuesta inmune adaptativa débil
tante causa de enfermedad y muerte entre las personas a la infección por el virus de la hepatitis C y una
convirus de inmunodeficiencia humana positivos. Las respuesta reducida al interferón-γ.
principales causas de enfermedad hepática crónica son: – Las células satélites que desempeñan unafunción
– La coinfección con los virus hepatotropos,virus de importante en la fibrosis se activan por el daño
la hepatitis B y virus de la hepatitis C hepático continuado produciendo colágeno tipo
– La ingestión de alcohol. I, lo que promueve citocinas proinflamatorias y
– Hepatotoxicidad inducida por drogas. profibrogénicas. La disminución de CD4+ a CD8+
– Resistencia a la insulina y dislipidemias. asociadas a la infección por el virus de inmunode-
– Enfermedad grasa hepática o hígado graso no alco- ficiencia humanadesempeña su función, ya que las
hólica. CD8+ son más fibrogénicas que las CD4+.
– Otras patologías a tener en cuenta son la colangio- – La disminución de la expresión de las interleuci-
patía en la evolución del sida, las neoplasias rela- na-10 por las células CD4+ intrahepáticas exacerban
cionadas con el sida, el carcinoma hepatocelular y el medio profibrótico.
el trasplante hepático. – La resistencia a la insulina esta frecuentemente aso-
ciada con la infección con el virus de la hepatitis C
Coinfecciones virus de inmunodeficiencia independientemente de la coinfección con el virus
humana/virus de la hepatitis B y virus de de inmunodeficiencia humana y es predictor de
inmunodeficiencia humana/virus de la hepatitis C fibrosis. Los fármacos de la terapia antirretroviral
Estos virus poseen igual vía de transmisión, de ahí combinada, particularmente los dideoxinucleósidos
que las coinfecciones son comunes. En estos casos pueden causar esteatosis hepática, lo que potencia
la fibrosis se acelera, cuando se compara con la mo- la fibrosis. El virus de inmunodeficiencia humana
desempeña una función importante también, aunque importante factor de riesgo para la enfermedad hepática
no puede entrar e infectar los hepatocitos. A través progresiva, particularmente en los pacientes con virus
de los receptores de quimokinas CCR5 y CXCR4, de inmunodeficiencia humana positivos que no están
el virus de inmunodeficiencia humana utiliza su pro- infectados con el virus de la hepatitis C.
teína de envoltura gp120 e induce señales mediado
por estos receptores. El virus de inmunodeficiencia Hepatotoxicidad inducida por drogas
humana puede inducir apoptosis del hepatocito vía La alerta acerca de la hepatotoxicidad de las drogas
CXCR4 e incluso regular la producción de factor utilizadas en la terapia antirretroviral combinada está
de crecimiento β-1, lo que promueve la activación aumentando. Se recomienda la realización de pruebas
de las células satélites y la replicación del virus de funcionales hepáticas al comienzo de la terapia, en
la hepatitis C. La activación directa de las células ocasiones la elevada carga viral de virus de inmunodefi-
satélites hepáticas vía gp120 conlleva a un incre- ciencia humana pueden estar asociadas con la elevación
mento de la expresión y secreción de la proteína de las resultados de estas pruebas, las que pueden retor-
1 quimioatrayente de los monocitos que es una nar a la normalidad después del comienzo de la terapia
importante citocina proinflamatoria y estimuladora antirretroviral combinada. La terapia antirretroviral
de la producción de colágeno tipo I. combinada debe detenerse si se presenta hepatotoxici-
– Los marcadores de traslocación microbiana se dad (grado 3 o 4) o que se agrave la ictericia de acuerdo
elevan en personas coinfectados con el virus de la a la escala de toxicidad del grupo clínico del sida. Cinco
hepatitis C y el virus de inmunodeficiencia humana patrones de daño hepático pueden observarse: hiper-
y esto se correlaciona fuertemente con la depleción sensibilidad, hepatotoxicidad idiosincrática, toxicidad
de CD4+ y enfermedad hepática relacionada con el mitocondrial, síndrome de reconstitución inmune y
virus de la hepatitis C. esteatosis hepática. La elevación de las amino trans-
Virus de inmunodeficiencia humana/virus ferasas es común en los pacientes que reciben terapia
de la hepatitis B antirretroviral combinada, con hepatotoxicidad severa
en 8,5 % a 23 % de los pacientes. Cambios colestásicos
Cerca de 90 % de los pacientes virus de inmunode- pueden encontrarse en los pacientes de largo tiempo
ficiencia humana poseen evidencia de infección previa en terapia. La hepatotoxicidad profunda inducida por
con el virus de la hepatitis B, mientras que 10 % posee fármacos puede manifestarse en fallo hepático agudo.
evidencia infección crónica por el mismo. La mortali- Existen otros medicamentos prescritos en los pacien-
dad relacionada con enfermedad hepática es mayor en tes con virus de inmunodeficiencia humana positivos
la coinfección virus de la hepatitis B/virus de inmuno- noterapia antirretroviral que son potencialmente hepa-
deficiencia humana que en la mono infección debido totóxicos, ya sea administrados solos o en combinación
a la aceleración de la progresión a la fibrosis, además, (antifúngicos, antibióticos, antivirales, anabólicos, entre
el aumento de la carga viral del virus de la hepatitis B otros), cuya administración debe valorarse con cuidado
se traduce a un incremento del riesgo de desarrollo de y medir los riesgos individualmente.
carcinoma hepatocelular. Se ha sugerido que el virus En algunos casos el daño hepático es de causa desco-
de la hepatitis B posee ciertamente un efecto deletéreo nocida y son llamados criptogénicos. Se ha especulado
en la supresión del virus de inmunodeficiencia humana. sobre una rara, pero severa enfermedad denominada
Los pacientes coinfectados que comienzan la terapia hiperplasia nodular regenerativa, caracterizada por la
antirretroviral combinada para controlar la infección presencia de nódulos regenerativos diseminados en el
por virus de inmunodeficiencia humana, vuelven a la hígado, sin fibrosis significativa. La tendencia trombo-
carga viral del virus de la hepatitis B inicial, después de fílica del virus de inmunodeficiencia humana, deno-
la interrupción de la terapia antirretroviral combinada minada deficiencia de proteína S, se ha implicado en
con un deterioro acelerado de la inmunidad (disminu- la patogenia de la hipertensión portal no cirrótica. Los
ción del conteo de CD4+). cambios histológicos son heterogéneos, pero además de
la hiperplasia nodular regenerativa, se observa esclero-
Alcohol
sis hepatoportal, fibrosis periportal, ausencia o escasez
El uso de alcohol es común en los pacientes virus de las pequeñas venas portales y oclusión fibrosa del
de inmunodeficiencia humana positivos, este actúa lumen de la vena portal (venopatía esclerosante portal).
como cofactor asociado con la progresión e inadecuada En Paris, un estudio de ocho pacientes con enfermedad
supresión viral. El excesivo consumo de alcohol es un hepática criptogénica, con hipertensión portal, mostró
en la biopsia hepática que siete de estos poseían arqui- de la bilirrubina y normal o ligeramente elevado las
tectura nodular del hígado consistente con hiperplasia amino transferasas. Los pacientes pueden tener fiebre,
nodular regenerativa y en la otra dilatación sinusoidal nausea, vómitos y diarrea, la ictericia no es común.
en el marco de hipertensión portal. Este cuadro dete- Este cuadro es usualmente visto en pacientes con bajos
rioró la salud de estos pacientes, cuatro sufrieron de conteos de CD4+ (menor que 100/mm3). La infección
várices esofágicas sangrantes, dos pacientes trombos más común asociada con este cuadro es el Cryptospo-
de la vena porta y dos ascitis. La terapia antirretroviral ridium parvum, seguido por el citomegalovirus. Otros
se ha considerado como causa de esta patología, ya que incluyen a Microsporidia, Cyclospora cayetanensis,
entre 8 % y 10 % de las personas que están en terapia Mycobacterium avium intracelular e Histoplasma
muestran efectos adversos hepáticos. Estos pacientes capsulatum.
tenían historia de tratamiento con didanosine, el que
puede estar asociado con daño hepático criptogénico. Neoplasias relacionadas con el sida
El virus de inmunodeficiencia humana per se Las neoplasias que definen al sida (linfoma no Hodg-
también se ha considerado como causa de hiperplasia kin y sarcoma de Kaposi) involucran al hígado en 33 %
nodular regenerativa, particularmente porque la infec- y 9 % de los casos, respectivamente. En el primer caso
ción ha estado asociada con hipertensión pulmonar. Se puede presentarse con pruebas funcionales hepáticas
especula que puede tener el mismo efecto en el hígado. anormales pero asintomáticas, aunque los pacientes
El virus de inmunodeficiencia humana también puede pueden desarrollar dolor abdominal o ictericia; en el
incrementar el riesgo de trombosis, lo que combinado segundo caso raramente causa síntomas o muerte.
con el tratamiento con didanosin, puede resultar en
coágulos sanguíneos en el hígado conllevando a la Carcinoma hepatocelular y trasplante hepático
hiperplasia nodular regenerativa. El carcinoma hepatocelular se espera que aumente
substancialmente en los pacientes con virus de inmu-
Hígado graso no alcohólico
nodeficiencia humana positivos por las coinfecciones
Es la manifestación hepática del síndrome metabó- con los virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C.
lico, se refiere al depósito graso en los hepatocitos o Estudios indican que el carcinoma hepatocelular como
esteatosis. Está caracterizado histológicamente por es- causa de muerte se ha incrementado progresivamente.
teatosis macrovesicular en ausencia de otras causas. Su El trasplante hepático en los pacientes con virus de
forma progresiva es la esteatohepatitis no alcohólica, la inmunodeficiencia humana positivos, se ha realizado
que combina la esteatosis macrovesicular, inflamación, con diferentes resultados a nivel mundial.
balonamiento hepatocelular y fibrosis. La prevalencia
del hígado graso no alcohólico es más elevado en per- Infecciones bacterianas en el hígado
sonas con infección por el virus de inmunodeficiencia
humana (30 % a 40 %) que en la población general Las infecciones bacterianas pueden afectar la fun-
(14 % a 31 %). Existen pocos datos para precisar los ción hepática como resultado de una invasión directa
factores de riesgo de esta afección, el rol potencial de (predominantemente biliar o portal) o indirecta como
la terapia antirretroviral combinada por sus efectos una manifestación sistémica de bacteriemia o endotoxe-
negativos en el control de la glucosa, metabolismo mia. Las alteraciones del hígado en cualquiera de los
lipídico, redistribución de la grasa corporal, resistencia casos comprende una amplia gama de trastornos que
a la insulina y toxicidad mitocondrial. Otros factores puede ir desde leves alteraciones de la función hepáti-
de riesgo es el incremento de la circunferencia de la ca, apenas perceptible, hasta una franca insuficiencia
cintura, indicando adiposidad central, sexo masculino, hepatocelular. Esto se corresponde entre otros factores
baja lipoproteínas de alta densidad sérica, aumento de con el microorganismo infectante y las condiciones
los triglicéridos y un incremento del radio de alanino inmunológicas del paciente.
amino transferasa a aspartato amino transferasa. Para su mejor comprensión se explican dos vertien-
tes: infecciones bacterianas en el hígado y disfunción
Colangiopatía en el sida hepática en el curso de una sepsis.
Ocurre cuando la infección en el tracto biliar con- Una amplia variedad de infecciones de origen
lleva a obstrucción biliar. Típicamente se presenta con bacteriano, micóticas y por ricketsias pueden poten-
dolor en el cuadrante superior derecho y un marcado cialmente afectar al hígado, como resultado de un daño
aumento de la fosfatasa alcalina, con menos elevación hepatocelular directo.
Absceso hepático piógeno atendiendo al flujo sanguíneo mesentérico de la vena

porta. Los tamaños pueden oscilar entre 5 cm a 10 cm,
Se denomina absceso hepático piógeno a una lesión
aunque se han reportado otros de mayor tamaño (mayor
ocupativa de espacio dentro del hígado constituida por
que 25 cm). La diabetes es un factor favorecedor.
una colección o cavidad de pus, delimitada por un tejido
El 50 % de los abscesos hepáticos tienen un origen
fibroso, resultante de la invasión y multiplicación de
desconocido. El absceso hepático por lo general es ori-
bacterias dentro del parénquima hepático.
ginado por un único microorganismo patógeno, aunque
Epidemiología en ocasiones pueden coexistir los diferentes agentes
patógenos por lo que se consideran abscesos mixtos.
Es una enfermedad clínica poco frecuente. Algunos
reportes señalan que es mucho más frecuente en el sexo Vías de diseminación
masculino, mientras que otros no plantean diferencia
Los abscesos hepáticos piógenos se originan predo-
entre sexos. Se estima una incidencia de admisión
minantemente a través de las vías biliar, hematógena o
hospitalaria entre 0,007 % y 2,2 % y una prevalencia
por contigüidad. Otras vías por su naturaleza son poco
de 11 por 1 millón de personas. La edad promedio en
frecuentes:
que suele reportarse con mayor frecuencia es entre 40
– Origen biliar: la infección surge en la vía biliar extra-
y 70 años. hepática secundaria a una obstrucción por cálculos,
A pesar del desarrollo tecnológico alcanzado en el neoplasias o colangitis (las bacterias se multiplican y
diagnóstico y terapéutica de estas lesiones, aún persis- ascienden por la vía biliar intrahepátrica), representa
ten altas tasas de morbilidad en los países en vías en 40 % y suelen ser múltiples, diseminados por todo
desarrollo. Su aparición se ve modificada en las dife- el órgano.
rentes áreas geográficas, dependiendo de la prevalencia – Origen portal: la infección surge en algunos de los
de los agentes causales. órganos cuya circulación drena en el sistema portal,
Patogenia como ocurre en la diverticulitis del sigmoide, apen-
dicitis, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer de
En la formación del absceso están presentes dos colon perforado, pancreatitis aguda o crónica, entre
factores: la vulnerabilidad del hígado y la presencia del otros. Representa 15 % a 20 %, suelen ser grandes
microorganismo. El mecanismo a través del que ocurre hacia el lóbulo derecho, por lo general únicos, aun-
el daño tisular es complejo, ocurre fundamentalmente que en ocasiones pueden ser múltiples.
por la acción que ejercen las citocinas proinflamatorias – Arteria hepática: los focos de infección están distri-
y las especies reactivas de oxígeno liberadas por los buidos en cualquier parte del organismo (infección
neutrófilos y plaquetas (adheridas a la superficie del odontológica o endocarditis bacteriana, bacteriemia
endotelio) y a las endotoxinas producidas por las bac- sistémica) las que por vía sanguínea alcanzan el
terias gram negativas. hígado. Las lesiones típicas son microabscesos
Las bacterias en el hígado liberan endotoxinas que múltiples distribuidos en ambos lóbulos del hígado.
estimulan la proliferación de las células de Kupffer, La bacteriemia sistémica se invoca como la causa
estas células producen mediadores tóxicos que modulan más frecuente de abscesos hepáticos en los lactantes
la respuesta microvascular, a esto le sigue la diapéde- y niños pequeños y responsable entre 10 % y 20 %
sis de las células inflamatorias a través de las uniones de los casos en los adultos.
celulares o defenestraciones. Esta sucesión de eventos – Estructura vecina: la infección llega al hígado por
origina obstrucción de la luz del sinusoide, disminución contigüidad, como ocurre en la colecistitis, donde la
del flujo sanguíneo e inhibición de la actividad de la infección de la vesícula biliar se extienda al hígado
bomba de ATP Na+ K+, indispensable para la obtención (piocolecisto), en la úlcera péptica perforada y en
de la energía necesaria en la excreción de la bilis lo que el absceso subfrénico.
origina un éxtasis de esta. La reducción del diámetro – Criptogénica: se origina por bacteriemia portal
del sinusoide provoca disminución en la velocidad del transitoria, como ocurre en los pacientes inmuno-
flujo de la sangre, el número de sinusoides obstruidos deprimidos.
se incrementa, ocurre elevación de la presión hidros- – Postraumático: se origina a punto de partida de un
tática y como resultado final se obtiene una isquemia trauma penetrante del hígado o contundente que
del órgano. da origen a un hematoma postraumático que al
Los abscesos se localizan con mayor frecuencia romperse puede servir como medio de cultivo a las
en el lóbulo derecho, a nivel de los segmentos 6 al 8, bacterias, representa 4 % a 15 %.
– Iatrogénico: secundario al traumatismo de una biop- especialmente en ancianos e inmunocomprometidos.

sia hepática o a la obstrucción de una prótesis biliar. En los casos de localización infradiafragmática puede
– Secundario a infección de quites hepáticos. haber tos, dolor en el hombro y derrame pleural dere-
cho. Los síntomas pueden estar presentes durante varios
Etiología meses incluso antes de que se establezca el diagnóstico.
Los gérmenes más frecuentes que se encuentran en Los casos de abscesos múltiples suelen cursar de
más de la mitad de casos son Escherichia coli, Kleb- manera aguda y en ocasiones con un rápido deterioro
siella pneumoniae, Proteus vulgaris, Streptococcus del paciente con signos sistémicos de infección, ictericia
faecalis y Streptococcus milleri y anaerobios como y choque. Al examen físico se constatan las mucosas
ictéricas, un estado tóxico infeccioso y a la palpación
bacteroides y Clostridium (Tabla 155.13). Se plantea
del abdomen se aprecia una hepatomegalia, dolor a la
que existe una mayor prevalencia de algunos patógenos
palpación del lado derecho y percusión dolorosa encima
en determinadas áreas geográficas, por ejemplo, en la
de la costilla derecha, que se refleja hacia el hombro de
población asiática que reside en América, se postula este lado.
que la Klebsiella pneumoniae puede considerarse como De acuerdo con el número de abscesos pueden ser
infección endémica en esa población. Las infecciones abscesos únicos lo que ocurre en el 60 % de los casos,
fúngicas oportunistas suelen aparecen con mayor fre- localizados por lo general en el lóbulo hepático derecho
cuencia en pacientes inmunodeprimidos, con colangitis abscesos múltiples. Los abscesos del lado derecho sue-
intermitentes tratadas con antibióticos de amplio espec- len relacionarse más con tos y dolor pleurítico.
tro, así como en pacientes con manipulación de la vía Se ha descrito un periodo de incubación ente tres a
biliar por prótesis. cuatro semanas y en los abscesos crónicos hasta seis
meses de evolución. Según reportes, los abscesos únicos
Diagnóstico se asocian con cuadros clínicos de evolución gradual,
Manifestaciones clínicas con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada
con etiología criptogénica, mientras que los abscesos
El debut de la enfermedad puede ser de manera in-
múltiples presentan síntomas más sistémicos y causa
sidiosa, que por lo general es la más típica, o de forma
descifrable.
abrupta, aguda.
El inicio insidioso y lento con fiebre, asociado o no Investigaciones
a escalofríos, dolor en hipocondrio derecho, astenia, No existe un patrón característico de alteración de
vómitos y pérdida del apetito es el cuadro característico, las pruebas hepáticas. De forma general puede existir
Tabla 155.13. Microorganismos más frecuentes aislados en la sangre de pacientes con absceso piógenos
Gram negativas aerobias Gram positivas aerobias Anaerobias Otras
Escherichia coli Enterococcus spp. Bacteroides spp. Candida spp.
Klebsiella pneumoniae Streptococcus pyogenes Fusobacterium spp. Mycobacterium
Enterobacter spp. Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Tuberculosis
Pseudomonas spp. Streptococcus milleri group Peptostreptococcus spp.
Citrobacter spp. Listeria monocytogenes* Peptococcus spp.
Morganella spp. Bacillus cereus* Prevotella spp.*
Proteus spp. Clostridium spp.*
Salmonella spp. Actinomyces spp.*
Serratia marcescens*
Yersinia spp.*
Burkholderia pseudomallei*
Capnocytophaga canimorsus*
Pasteurella multocida*
Achromobacter xylosoxidans*
*Causas poco frecuentes.

anemia, leucocitosis neutrofílica y la eritrosedimenta- La radiografía de tórax puede mostrar otros hallaz-
ción está acelerada. Las pruebas hepáticas con frecuen- gos indirectos tales como elevación de hemidiafragma
cia muestran poca elevación de las enzimas de citolisis derecho, derrame pleural (derecho o izquierdo) con-
(hasta dos veces su valor normal), con elevación de la densación inflamatoria o absceso pulmonar.
fosfatasa alcalina y la gamma glutamil ranspeptidasa,
así como hiperbilirrubinemia (en las causas biliares), Diagnóstico diferencial
con menor frecuencia se observa hipoalbuminemia El diagnóstico diferencial se establece básicamente
ligera y prolongación del tiempo de protombina. con otras lesiones ocupantes de espacio en hígado y de
Los hemocultivos suelen ser positivos en 50 % de acuerdo con la etiología de la lesión:
los casos. La proteína C reactiva positiva y negativos – Quistes: incluye el quiste hidatídico.
los anticuerpos de Entamoeba hystolítica. El estudio – Tumores benignos y malignos: primarios y metas-
microbiológico constituye la prueba de elección para tásicos.
establecer el diagnóstico y permite, además, la utiliza- – Etiología de la lesión.
ción adecuada del tratamiento farmacológico. – Piógeno.
El aspecto ecográfico de los abscesos bacterianos – Amebiano.
varía desde lesiones hipoecoicas (la más común), el as-
pecto en diana, ojo de buey, hasta quísticas dependiendo Complicaciones
de la fase de maduración de la infección (Fig. 155.21). Las complicaciones de esta enfermedad no son fre-
Con Doppler-color existe una circulación periférica cuentes cuando se realiza un diagnóstico prematuro, si
aumentada. Suelen ser lesiones redondeadas, únicas se han descrito tanto en el sitio del absceso, a distancia
o múltiples de tamaño variable, de paredes gruesas e o como consecuencias de los procedimientos invasivos
irregulares y no bien delimitadas. El diagnóstico dife- de tratamiento (drenajes).
rencial debe hacerse con las metástasis. Estas complicaciones se clasifican en:
– Locales:
• Ruptura del absceso a la cavidad peritoneal.
• Perforación a la cavidad pleural.
• Perforación a la cavidad pericárdica.
– Distancia:
• Bacteriemia.
• Choque séptico.
Se reporta en la literatura que en los pacientes diabé-

ticos el agente etiológico más frecuente es la Klebsiella
pneumoniae, y se presentan complicaciones tales como
uveítis, endoftalmitis, abscesos pulmonares, cerebrales,
prostáticos, del músculo psoas, osteomielitis y artritis
piógena.
Fig. 155.21. Imagen ecográfica de absceso hepático.
Tratamiento
La ecografía ayuda a valorar el tamaño y la deci- El tratamiento siempre se lleva a cabo en un centro
sión terapéutica, por ejemplo: las lesiones mayores de hospitalario, debido a las complicaciones que pueden
2 cm se deben puncionar y aspirar con el objetivo de surgir. Se adoptaran medidas generales, tratamiento
determinar el agente etiológico. La punción dirigida, higiénico dietético y sintomático (antipiréticos y anal-
además de confirmar el diagnóstico, permite cultivar gésicos).
el material obtenido (medios aerobios y anaerobios) y
drenar el absceso. Tratamiento específico
La tomografía axial computarizada con contraste tiene Está dividido en dos aristas fundamentales:
una sensibilidad hasta 100 %, pues se pueden diagnos- – Antibióticoterapia:
ticar las lesiones hasta 0,5 cm y múltiples, es el método – Tratamiento invasivo mediante drenajes:
de elección en pacientes en el posoperatorio con herida • Vía percutánea por catéter o aspiración.
quirúrgica descubierta y para la colocación de drenajes. • Cirugía convencional o laparoscopia.
El método de tratamiento a utilizar en los abscesos La cirugía y drenaje están indicadas en pacientes
hepáticos debe ser individualizado, de acuerdo con el con ascitis o daño renal, compromiso del estado ge-
cuadro clínico del paciente y a las características del neral, íctero persistente, ruptura del absceso o difícil
absceso. manipulación mediante técnicas radiológicas.
Los antibióticos constituyen la primera línea de tra-
tamiento, a pesar que está descrita por algunos autores Disfunción hepática en la sepsis
bajos niveles de respuesta mediante la antibióticoterapia En el curso de una sepsis, la disfunción hepática
sin combinar con drenajes, especialmente cuando las
constituye uno de los componentes del síndrome de
lesiones son mayores que 5 cm.
disfunción multiorgánica y es habitualmente reconocido
Los antibióticos que con mayor frecuencia utilizados
como consecuencia del choque y de la hipoperfusión. El
son las cefalosporinas de tercera generación: gérmenes
hígado es considerado uno de los principales responsa-
gram positivos; aminoglucósidos: enterobacterias y
bles de la génesis y amplificación del fallo multiórgano.
metronidazol: bacterias anaerobias.
No existe una definición consensuada de disfunción
Se pueden utilizar las terapias combinadas utilizadas
hepática en la sepsis. Sands y colaboradores lo definen
como cefalosporinas de tercera generación asociada a
como una combinación de bilirrubina sérica superior a
clindamicina o metronidazol, penicilina asociada ami-
34 µmol/L unido, indistintamente, a valores de fosfatasa
noglucósidos, cefalosporinas de segunda generación
alcalina o amino transferasas mayor de dos veces su
con aminoglucósidos. La combinación amoxicilina-áci-
valor normal. Sin embargo, otros autores han conside-
do clavulánico cubre la mayoría de los gérmenes.
rado la combinación de al menos dos de los siguientes
Los abscesos solitarios menores que 5 cm, son tribu-
criterios: bilirrubina mayor de 43 µmol/L, valores de
tarios de terapia antibiótica solamente. Se recomienda
alanino amino transferasa mayor de dos veces el lími-
la administración parenteral durante tres semanas y
te superior de la normalidad, tiempo de protrombina
luego la vía oral durante seis semanas, con resultados
mayor que 1,5 veces respecto al control o INR mayor
satisfactorios.
que 1,5. En el 2001 la Conferencia Internacional de
Tratamiento invasivo mediante drenajes Definiciones de Sepsis recomendó el uso de modelos
La aspiración es utilizada en los pacientes con o sistemas estándares para la evaluación del fallo orgá-
abscesos únicos, menores de 5 cm de diámetro y pus nico relacionado a la sepsis, encaminados a cuantificar
poco viscoso. el grado de disfunción orgánica. Todos estos modelos
El drenaje percutáneo guiado por ecografía o to- utilizan la bilirrubina para evaluar y definir la presencia
mografía asociado a la terapia antibiótica representan de disfunción hepática, aunque con diferentes puntos
actualmente el método de elección de tratamiento, de corte. En esta conferencia la disfunción del hígado
siempre que sea evacuada la totalidad del pus. en la sepsis fue definida como una hiperbilirrubinemia
En los pacientes que se le realice el drenaje percu- superior a 70 µmol/L, este indicador, entre todos los
táneo, pero por ecografía no se evidencie la total ex- componentes hepáticos, fue seleccionado por ser el que
tracción del pus es necesaria la aspiración seguida por mejor refleja la disfunción hepática y por otro lado,
terapia con antibióticos. En los abscesos multiloculados es un examen simple y de rutinaria realización en la
se realizará la aspiración en la totalidad de los lóbulos práctica clínica habitual.
siempre que sea posible. La efectividad del drenaje
Aspectos epidemiológicos. Incidencia y mortalidad
percutáneo depende de la accesibilidad del absceso,
número y tamaño y del estado general del paciente. El La incidencia de la disfunción hepática en la evo-
drenaje percutáneo tiene mayor accesibilidad cuando lución de una sepsis es difícil de establecer y se ha
la lesión se localiza profunda y posterior en el lóbulo reportado entre 1,3 % y 20 %. Estas variables inci-
derecho, adherida a la pared abdominal o cuando se dencias obedecen fundamentalmente a los diversos
sitúa hacia la periferia del lóbulo derecho. criterios comprendidos para su diagnóstico y a la falta
Si existe obstrucción biliar, puede indicarse una de consenso en su definición.
colangiografía retrógrada con papilotomía y extracción La disfunción hepática en la sepsis está estrecha-
de cálculos. mente asociada con la supervivencia, el desarrollo de
La cirugía está indicada en abscesos mayores de este evento en las primeras 72 h se asocia a una mayor
5 cm o multiloculados, localizados en el lóbulo izquier- mortalidad. De igual forma la recaída o reaparición
do o cuando ha fallado el drenaje percutáneo. de nuevos episodios de disfunción hepática durante la
primera semana de la sepsis están asociadas a menor formación de trombos en los sinusoides y el deterioro
supervivencia a los 28 días de evolución. de la perfusión microvascular.
La frecuencia de lesión hepática varía considera- La liberación de mediadores proinflamatorios,
blemente en todos los estudios, una causa es que la especies reactivas de oxígeno y óxido nítrico son los
hiperbilirrubinemia de poca cuantía y la elevación principales responsables de los cambios hemodinámi-
moderada de las enzimas hepáticas pasan inadvertidas cos presentes en esta enfermedad, caracterizados por
en pacientes sin ictericia clínica. Cuando se aprecia una hipoperfusion e hipotensión arterial.
hiperbilirrubinemia ligera e incremento moderado de
las enzimas hepáticas el daño hepático es tan común Diagnóstico
como el fallo al pulmón y riñón. Cuando se compara De forma general la mayoría de los pacientes pre-
con otras disfunciones orgánicas, la repercusión de la sentan febrícula o fiebre mayor de 37 oC, escalofríos,
lesión hepática sobre la mortalidad del paciente crítico confusión y sudoración. La ictericia suele aparecer a
es menos grave en relación a otros fallos orgánicos. los dos o tres días del inicio de la infección, el prurito
es raro y en más de la mitad de los casos puede existir
Fisiopatología hepatomegalia no dolorosa.
Los aspectos fisiopatológicos de la disfunción hepá- Los focos más frecuentes de bacteriemia en estos
tica en la sepsis son complejos y aun en la actualidad pacientes suelen ser neumonías o abscesos pulmonares,
poco esclarecidos. En estos eventos desempeñan una infecciones urinarias y las infecciones procedentes
función preponderante los hepatocitos, las células de de partes blandas. Otros no menos frecuentes son las
Kupffer y las células endoteliales sinusoidales. infecciones pélvicas, peritonitis, meningitis y abortos
De forma general se ha demostrado que durante el sépticos.
curso de una infección los hepatocitos contribuyen a la La disfunción hepática se puede manifestar de dos
defensa y reparación de tejidos a través de la síntesis de formas que aunque comparten algunas semejanzas su
reactantes de fase aguda como la interleucina 6, proteína expresión clínica es diferente:
C reactiva, alfa 1 antitripsina, fibrinógeno, protrombina – Hepatitis isquémica: resultado de un evento vascular
y haptaglobina, mientras que la producción hepática extrahepático.
de albúmina, transferrina y antitrombina disminuye. – Ictericia o colestasis inducida por sepsis: consecuen-
Esto origina profundos cambios en el balance de los cia de un daño intrahepático lento e insidioso.
factores de la coagulación que resultan en un aumento
de la actividad procoagulante. En las fases tempranas de la sepsis grave y choque
Por otro lado, existe un aumento de la actividad séptico la elevación aguda de las amino transferasas a
glucogenolitica y neoglucogénica con un incremento más de 20 veces su valor normal permite el diagnóstico
en el catabolismo aminoacídico. Estos cambios metabó- de la hepatitis isquémica, no obstante, deben ser descar-
licos unidos al incremento de la actividad inflamatoria tadas otras causas de hepatonecrosis. El diagnóstico de
provocan una disminución de la capacidad biotransfor- la hepatitis isquémica descansa en tres elementos fun-
madora del hígado, especialmente por la reducción de damentales: fallo cardiaco, circulatorio o respiratorio,
la actividad del citocromo P450. La eliminación de las incremento dramático y fugaz de las amino transferasas
endobióticos y xenobióticos está considerablemente y exclusión de otras causas de necrosis hepatocelular.
comprometida. La elevación enzimática de la alanino amino transfe-
Las células de Kupffer no son capaces de fagocitar rasa, aspartato amino transferasa y lipoproteínas de
las bacterias y aclarar las endotoxinas, en cambio pro- alta densidad ocurre de forma aguda, en pico, dentro
ducen varios mediadores proinflamatorios entre los que de las primeras 24 h de instalado el choque para luego
se señalan como más importantes el factor de necrosis descender dos a tres días después. La normalización de
tumoral alfa, implicado en la génesis del síndrome las transaminansas se observa aproximadamente a los
de respuesta inflamatoria sistémica, estimuladora de 15 días. Otro de los elementos claves en este cuadro
la producción de reactantes de fase aguda y de óxido es el dramático descenso de los niveles de protrombi-
nítrico. La interacción de las células de Kupffer con na, responsable de los trastornos hemorragíparos. La
los componentes de la sangre (plaquetas, eritrocitos y hiperbilirrubinemia ocurre más tardíamente, es ligera
leucocitos) promueve el reclutamiento de neutrófilos y apenas traduce ictericia. La hepatitis isquémica se ha
en los sinousoides y el aumento consecuente de la reportado hasta en 32 % de los casos hospitalizados en
respuesta proinflamatoria. Este proceso promueve la unidades de cuidados intensivos.
La ictericia o colestasis se asocia fundamentalmente indicadas en caso que el volumen minuto cardiaco no
con infecciones severas como neumonías, sepsis por pueda ser sustentado solo con la volemia. En dosis
bacterias gram negativas y choque séptico. Por lo baja la dopamina eleva el flujo sanguíneo hepático e
regular durante la sepsis el incremento en las cifras de intestinal, pero no se ha demostrado que transforme el
bilirrubina a más de 34 mmol/L suele ser un evento tar- pronóstico.
dío en el curso de la disfunción multiorgánica. La excre- Si bien estudios experimentales han sugerido que el
ción de la bilis (con todos sus componentes orgánicos e uso de los corticosteroides ha tenido efecto inmunomo-
inorgánicos) depende de un proceso de transporte activo dulador en la colestasis inducida por sepsis, mediante
para lograr atravesar la membrana canalicular, por lo la inducción de transportadores hepatobiliares que
que debe existir integridad de las membranas celulares, restablecen el flujo biliar, su uso no se recomienda en
así como un adecuado suministro de energía y oxígeno. la disfunción hepática.
En la sepsis la mayoría de los pasos que intervienen en Otro punto a señalar son las ventajas acerca del apor-
la formación de la bilis, desde la captación hepática de te nutricional puntual a utilizar en la sepsis, aunque no
bilirrubina no conjugada, hasta la formación de ácidos se ha determinado ningún método nutricional específico
biliares se ve comprometida por la pérdida de energía, la que eleve la supervivencia. En los pacientes con tracto
hipoxia y la hipoperfusión. La reducción del flujo biliar gastrointestinal funcionante se recomienda la nutrición
disminuye el tenor de bilis intraluminal, lo que origina enteral precoz por sus efectos en la potenciación de la
atrofia de la mucosa intestinal. La disminución de los barrera mucosa intestinal y en la oxigenación del tejido.
efectos bacteriostáticos neutralizantes de la barrera La nutrición enteral se asocia con la disminución de las
mucosa intestinal promueve la elevación de los niveles tasas de infección y menores complicaciones metabóli-
de endotoxinas circulantes. Esta endotoxinas liberadas cas, estimula la secreción de ácidos biliares y promueve
participan en la reducción del flujo biliar y con esto se su circulación enterohepática. Los métodos parentera-
crea un circulo vicioso que empeora el cuadro clínico les a utilizar no deben incluir excesos en glucosa y se
del paciente. debe aportar hasta 25 % de las calorías no proteicas
De forma general los estudios complementarios se en forma de lípidos. Es controvertida la utilidad de la
caracterizan por hiperbilirrubinemia conjugada aso- administración de aminoácidos de cadena ramificada
ciada a elevación moderada de la fosfatasa alcalina y en esta enfermedad. Todos los estudios convergen en
amino transferasas. la ventaja de la nutrición enteral sobre la parenteral,
Los hemocultivos y las muestras de los focos siempre que su uso sea posible.
Deben evitarse los fármacos que empeoran la
primarios deben recogerse antes de iniciar la terapia
colestasis como el acetaminofeno, antiinflamatorios
antibiótica.
no esteroideos, benzodiacepinas, fenitoina, valproato
Tratamiento de sodio, amiodarona, antifúngicos, rifampicina e
isoniacida. El ácido ursodeoxicolico por sus efectos
El tratamiento en principio es de soporte y lleva im-
citoprotectores e inmunomoduladores se ha usado, pero
plícito el uso de antibióticos específicos y la extracción
no existe evidencia científica suficiente que apoye su
del foco séptico mediante tratamiento quirúrgico, si
utilización acertada en la colestasis por sepsis.
fuese pertinente. Deben ser aplicadas medidas generales
La hemoperfusión y las diálisis con hígados artifi-
para contrarrestar los desequilibrios hidroelectrolíticos ciales se han utilizado, pero su efectividad y seguridad
y ácido bases. La piedra angular del tratamiento es aún no se han demostrado.
el restablecimiento del oxígeno mediante un control
hemodinámico, reposición de la volemia y el fármaco
adecuado. Disfunción hepática en infecciones
El suministro del oxígeno sistémico es primordial por microorganismos específicos
en el tratamiento de la sepsis, sin embargo, es difícil
aseverar la correcta disponibilidad a sitios específicos Neisseria gonorrhoeae
tales como el eje intestino-hígado. La corrección tem- En mujeres que sufren, a veces años antes, otras de
prana de los trastornos de la perfusión ha demostrado manera subclínica, un proceso de pelviperitonitis por
ser valioso para prevenir la repercusión sistémica de la Neisseria gonorrhoeae, se puede observar un cuadro
sepsis y elevar la supervivencia. clínico caracterizado por la aparición de dolor en el
Las drogas inotrópicas vasoconstrictoras (adrenalina hipocondrio derecho (que puede recordar el provocado
y noradrenalina) que reducen el flujo hepático, están por la colelitiasis) acompañado de fiebre, hepatomegalia
y la auscultación de un roce sobre la superficie hepática. con metástasis. El diagnóstico se establece por cultivo
Este síndrome (perihepatitis de Fitzh-Hugh-Curtis), se de la punción hepática, de las eventuales fístulas, del de-
diagnostica al hallar el gonococo en el exudado vaginal rrame pleural o del material obtenido en la laparotomía.
o por la presencia en la laparotomía (si erróneamente La penicilina por vía intravenosa durante seis semanas
se interviene a la paciente) o en la laparoscopia de constituye el tratamiento de elección. En la nocardiosis
adherencias (en “cuerda de violín”), pus y fibrina en la el hígado solo se afecta en las formas diseminadas que
cápsula hepática. Casos similares se han observado en se observan en inmunodeprimidos.
el varón y también debidos a Chlamydia. En las sep-
ticemias y endocarditis gonocócicas se han detectado Micobacterias
elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina,
Entre estas la Mycobacterium tuberculosis es el que
debido a la existencia de infiltrados inflamatorios y
afecta al hombre y el hígado con mayor frecuencia.
áreas de necrosis focal.
Debe diferenciarse la hepatotoxicidad por tuberculos-
táticos de las lesiones hepáticas propias. La hepatitis
Salmonella sp y Shigella sp
granulomatosa acompaña a la tuberculosis miliar en
Existen portadores sanos de Salmonella typhi en la 90 % de los casos y, con menor frecuencia, a otras
vesícula biliar que difunden la enfermedad en zonas formas de tuberculosis. El tuberculoma, masa hepática
endémicas. Una cuarta parte de los pacientes pueden formada por un conglomerado de granulomas, es raro y
presentar hepatomegalia y una proporción muy inferior puede confundirse con tumor hepático único o múltiple;
ictericia, en casos excepcionales la participación hepá- las calcificaciones en el examen radiológico apoyan el
tica adquiere relevancia clínica. Tanto en la fiebre tifoi- diagnóstico, pero pueden observarse también en hepa-
dea como en la fiebre paratifoidea, suelen encontrarse tocarcinomas y en otras enfermedades, por lo que es
alteraciones biológicas (amino transferasas elevadas). imprescindible la confirmación histológica.
Histológicamente se trata de una hepatitis reactiva, con La colangitis tuberculosa, debido a la rotura de un
agregados de células de Kupffer, sin llegar a constituir tuberculoma en el árbol biliar, es un cuadro clínico muy
granulomas. En la shigelosis se han descrito lesiones poco frecuente, que puede confundirse fácilmente con
similares y algunos casos de hepatopatía clínica con una coledocolitiasis. La laparotomía puede tener con-
intensa colestasis. secuencias mortales y el diagnóstico, extremadamente
difícil, debe basarse en la historia clínica (tuberculosis
Brucella sp pulmonar coexistente) y en la biopsia (granulomas
Numerosos pacientes afectos de brucelosis pre- caseificantes). La tinción de Zielh-Neelsen es positiva
sentan alteraciones de las pruebas hepáticas y en solo en 20 % de los casos y el cultivo de un fragmento
algunos casos ictericia, la hepatomegalia es común. de la biopsia lo es en muy contadas ocasiones, excepto
En la biopsia hepática se comprueba la existencia de en pacientes con sida. También se han descrito casos
hepatitis granulomatosa, más acentuada y con necrosis de colecistitis tuberculosa y hemobilia y de pileflebitis.
central en las infecciones por Brucella abortus, es tam- Otras micobacterias (atípicas y lepra) son causa de
bién frecuente, aunque sin necrosis, en las brucelosis granulomas hepáticos. La frecuencia de micobacterias
por Brucella melitensis. Raras veces se han descrito atípicas que afectan el hígado es elevada en pacientes
abscesos. con sida.
Actinomicosis y nocardiosis Espiroquetas

Las infecciones por Actinomyces israelii originadas El hígado participa en todas las formas de sífilis,
en el apéndice o en la región cecal pueden alcanzar el dado el aumento de incidencia de la enfermedad y la
hígado por vía portal, por contigüidad o, raras veces, variedad de expresiones clínicas, debe considerarse
por vía arterial. Clínicamente provocan hepatomegalia, en el diagnóstico diferencial de enfermedad hepática
fiebre y alteración de las pruebas hepáticas (que pueden de causa poco clara. Hay que tener en cuenta también
ser normales), la mayoría de las veces sin ictericia y la asociación sífilis, hepatitis B y sida en la población
un cuadro general grave. La hepatomegalia puede ser de homosexuales y drogadictos. La sífilis congénita
irregular, demostrándose por ecografía, tomografía ocasiona fibrosis hepática, con presencia masiva de
axial computarizada o laparoscopia masas únicas o, espiroquetas, que suele provocar muerte fetal y del
excepcionalmente, múltiples, que pueden confundirse recién nacido. En la sífilis secundaria, coincidiendo con
la fiebre y el exantema, pueden aparecer elevaciones Otras infecciones

de las amino transferasas y, sobre todo, de la fosfatasa
En la neumonía por Legionella la mitad de los pa-
alcalina. La biopsia hepática muestra necrosis focal y,
cientes presentan elevaciones enzimáticas secundarias
a veces, colestasis con proliferación de conductillos a hepatitis focal, sin mayor trascendencia.
biliares y granulomas. En pacientes afectos de gangrena gaseosa por Clos-
En la sífilis terciaria se encuentran gomas especial- tridium welchii y Clostridium perfringens, es común la
mente en el lóbulo derecho, en general subclínicos, ictericia hemolítica, además, el hígado puede afectarse
aunque se han descrito síndrome de Budd-Chiari por con zonas necróticas y abscesos que producen imágenes
compresión de las venas suprahepáticas, ictericia y as- aéreas en la radiografía directa de abdomen.
citis y cuadros generales con dolor abdominal y fiebre. En la listeriosis neonatal el hígado presenta múl-
tiples granulomas y se han descrito casos de absceso
Borreliosis hepático. En las formas graves de tularemia se elevan
Se han descrito igualmente elevaciones enzimáticas las amino transferasas y se producen focos de necrosis
y, con menor frecuencia, ictericia en las fiebres recu- hepática o granulomas. En las raras formas diseminadas
rrentes por Borreliosis recurrentis y en la enfermedad de meloidosis (Pseudomonas pseudomallei) existen
de Lyme debida a Borreliosis burgdorferi. focos de necrosis hepática.
Rickettsias y micoplasmas Micosis hepática

En el curso de la fiebre Q se elevan las enzimas Las micosis se observan especialmente en inmuno-
hepáticas y en menos de 5 % de los casos puede ha- deprimidos y presentan una distribución geográfica pe-
ber ictericia, se han descrito casos excepcionales de culiar. El hígado puede afectarse de manera subclínica
colangitis y hepatitis letal. La lesión hepática es un y con lesiones inespecíficas o, en ocasiones, provocar
granuloma característico, con un anillo de fibrina que abscesos con mayor repercusión clínica (Tabla 155.14).
rodea una vacuola lipídica central. En la fiebre botonosa
mediterránea y en la de las montañas rocosas se elevan
Leptospirosis
moderadamente las enzimas hepáticas.
Durante la neumonía por Mycoplasma pneumoniae La leptospirosis es una enfermedad infecciosa de
se detectan alteraciones de las amino transferasas y carácter zoonótico, reemergente, causada por espiro-
fosfatasas, sin otras consecuencias, que regresan en quetas del género Leptospira, que presenta distribución
pocas semanas. mundial, con predominio en zonas tropicales y que
Tabla 150.14. Micosis hepática. Características clínicas e histomorfológicas

Hongo Frecuencia de afectación hepática Tipo de lesión Clínica
Histoplasma capsulatum Elevada en formas crónicas Granulomas Subclínica
Ictericia excepcional
Cryptococcus neofomans Elevada en formas diseminadas Granulomas caseificantes Subclínica
Mucor Rara y en formas diseminadas Esteatosis-necrosis Ictericia e insuficiencia
perivenular hepática excepcionales
Insuficiencia hepática
Aspergillus Rara y en formas sistémicas Abscesos periportales Ictericia
Síndrome de Budd-Chiari
Coccidio idesimmitis 30 % de los casos Granulomas Subclínica
Blastomyces demaatitides En formas diseminadas Granulomas Subclínica
Blastomyces brasiliensiss 20 % de las formas sistémicas Granulomas portales Subclínica
Candida albicans 30 % de las formas diseminadas Granulomas y Hepatomegalia
microabscesos
Sporothrix En formas sistémicas Abscesos Cuadro febril
Trichosporum En inmunodeprimidos Granulomas Ictericia y elevación de las
amino transferasas
afecta preferentemente a los animales domésticos, Fenotípicamente el género comprende dos especies:
salvajes y al hombre. Leptospira spp, se ha aislado en Leptospira interrogans, que agrupa a leptospiras pató-
aproximadamente 160 especies de animales. Factores genas, agente causal de la leptospirosis en el hombre y
tales como la densidad de población, el grado de con- los animales y Leptospira biflexa, que incluye las sap-
tacto entre los reservorios y hospederos accidentales, rofitas de vida libre, microorganismos que se encuentran
el clima, fenómenos meteorológicosdesastres naturales fundamentalmente en las aguas superficiales y de forma
(huracanes, tifones, tsunamis y diluvios), las agresiones muy ocasional en aguas marinas. A diferencia de Lep-
provocadas por el hombre al ecosistema, adicionado a tospira interrogans, las cepas de Leptospira biflexa no
la notable resistencia en el medio ambiente húmedo se asocian con infecciones en los humanos o animales,
de Leptospira spp, han favorecido el establecimiento y son no virulentas en los animales de laboratorio.
y diseminación de la infección o enfermedad por este Por debajo del nivel de especie, tanto Leptospira
microorganismo por todo el planeta. interrogans como Leptospira biflexa, se clasifican en
En Cuba, la primera información de esta enfermedad serogrupos y serovares, atendiendo a sus característi-
data de 1868 cuando el doctor Francisco Navarro y Val- cas serológicas. Se han identificado alrededor de 80
dés escribe en su tesis de doctorado “La fiebre biliosa serovares de Leptospira interrogans. Los serogrupos
grave de los países cálidos no es la fiebre amarilla”, una contienen los serovares antigénicamente relacionados
enfermedad ictero-hemorrágica, precedida por fiebre, y se conocen 24 serogrupos para las cepas patógenas.
La lista de los serovares se actualiza periódicamente
que padecían algunas personas radicados en los lugares
y recientemente se han descrito dos nuevos serovares
pantanosos de este país en ciertas épocas del año.
patógenos La identificación de los serovares es esen-
En 1883, Landouzy reconoció y describió la
cial para el entendimiento de la epidemiología de esta
leptospirosis humana como una enfermedad clínica
enfermedad. Los serogrupos identificados utilizando
distinta. Tres años más tarde, Adolf Weil observó
la prueba de microaglutinación, no tienen un recono-
varios pacientes con fiebre, ictericia, hemorragias e
cimiento taxonómico oficial, pero sirve para agrupar
insuficiencia hepática o renal; desde entonces esta los serovares con antígenos comunes:
forma de leptospirosis se conoce como enfermedad de – Patogénicas:
Weil, que se caracteriza por su gravedad y mortalidad. • Leptospira interrogans.
Sin embargo, el conocimiento de su agente causal no • Leptospira kirschneri.
fue posible hasta 1915, cuando los japoneses Inada he • Leptospira noguchii.
Ido consiguieron transmitir la enfermedad al cobayo y • Leptospira alexanderi.
aislar el agente causal, al que denominaron Spirochaeta • Leptospira weilii.
icterohaemorragiae. • Leptospira alstonii.
Desde la perspectiva de la presentación clínica, se • Leptospira borgpetersenii.
ha descrito un amplio espectro de manifestaciones, • Leptospira santarosai.
desde afectaciones leves e inaparentes, hasta un serio – Intermedios u oportunistas:
compromiso multisistémico, forma que puede ser • Leptospira inadai.
potencialmente letal. Hasta la actualidad se considera • Leptospira fainei.
que la presentación asintomática es la más frecuente, • Leptospira broomii.
el diagnóstico de leptospirosis se basa en la identifica- – No patogénica:
ción del microorganismo en cultivo o la detección de • Leptospira biflexa.
anticuerpos presentes en muestras de suero, evaluando • Leptospira meyeri.
los incrementos en el título de anticuerpos. • Leptospira wolbachii.
• Leptospira vanthielii.
Etiología • Leptospira terpstrae.
• Leptospira yanagawae.
Las especies de Leptospira se ubican en el orden
Spirochaetales, familia Leptospiraceae y en el género
Algunos autores plantean asociación entre especies
Leptospira, las que se diversificaron precozmente en
de leptospiras y manifestaciones clínicas, pero en la
el desarrollo de las bacterias. Estudios genómicos
práctica no se ha corroborado dicha relación.
recientes de de hibridación de ADN han permitido la
reclasificación en 13 genomo-especies de leptospiras
Epidemiología
patógenas y tres de leptospirasno patógenas que, a
su vez, incluyen 35 serogrupos y unas 227 serova- La leptospirosis es una enfermedad zoonótica de
riedades. importancia global causada por especies patógenas de
Leptospira spp. Se presenta en áreas rurales y urbanas, ictericia catarral epidémica, fiebre de otoño de Japón,
su presentación clínica va desde una enfermedad febril fiebre de los pantanos, gripa de astío, fiebre de las aguas
indiferenciada a una enfermedad grave con compromiso meningo-tifo esporádico, fiebre amarilla mediterránea,
multisistémico de elevada letalidad. La ecología de la fiebre del cieno, fiebre canícola, enfermedad de los
leptospirosis involucra una compleja interacción entre porquerizos, fiebre pretibial de Fort Bragg, entre otros.
los seres humanos, los reservorios animales, el agente En Cuba se diagnosticó el primer caso en 1945
etiológico y el medioambiente donde coexisten, por lo por los doctores Márquez, Soler y Curbelo, mediante
que se presentan diferentes patrones epidemiológicos pruebas serológicas.
en función del entorno ecológico. La leptospirosis en Cuba tiene un comportamiento
En zonas rurales la transmisión se encuentra aso- endemo-epidémico con un carácter cíclico y estacional,
ciada con actividades agrícolas y ganaderas, contacto donde se registra históricamente la mayor morbilidad
directo con agua de los ríos, saneamiento deficiente y durante los meses de agosto a diciembre. Las princi-
no usar calzado. En las zonas urbanas la infección se pales dificultades confrontadas en la prevención y el
asocia con el hacinamiento, vivir en áreas inundables control de la leptospirosis están asociadas con la alta
o cercanas a los ríos, saneamiento inadecuado y po- infestación de roedores, la presencia de perros y cer-
breza.En la actualidad se considera una enfermedad dos en las ciudades, un deficiente tratamiento de los
reemergente. residuales pecuarios y una limitada disponibilidad de
En la primera reunión de la Asociación Internacio- medios de protección, así como el régimen de lluvia.
nal de Leptospirosis en Nantes, Francia, en 1996, se El comportamiento de esta enfermedad en Cuba ha
inicia un proyecto para estimar el impacto mundial de estado enmarcado en tres etapas bien diferenciadas: la
la leptospirosis humana, con el objetivo de registrar primera (1980 a 1990) presentó una tendencia ligera-
los datos reales de la morbilidad y mortalidad de esta mente ascendente, la segunda (1991 a 1994) se carac-
enfermedad. Se estima que la incidencia varía de 0,1 a terizó por un marcado aumento del número de casos,
1 por 100 000 habitantes/año en las áreas templadas, a mientras que durante la tercera etapa (1995 a 2002),
por encima de 100 por 100 000 habitantes/año durante se observó una franca reducción, la que se mantuvo
las epidemias en los trópicos. Se calcula que 300 000 hasta 2004, pues durante 2005 a 2006 el número del
a 500 000 casos severos ocurren cada año, con una número de casos se incrementó, para posteriormente
proporción de casos fatales mayor a 30 %. mostrar tendencia a la disminución de la incidencia y
La leptospirosis constituye la zoonosis de mayor im- la mortalidad.
portancia en América y específicamente para América En los casos confirmados, correspondientes a
Latina, región donde es objeto de vigilancia y notifica- todos estos brotes, de forma general, se observó que
ción obligatoria. De manera general esta enfermedad no los serogrupos de Leptospira predominantes fueron
se vigila adecuadamente. El estudio de la epidemiología ballum, pomona, canicola, icterohamorrhagiae, sejroe
de esta zoonosis resulta difícil. Se considera una de las y pyrogenes.
enfermedades infecciosas donde el control de un brote
epidémico es muy complejo. Fisiopatología
El reservorio de Leptospira spps on los animales La infección en los seres humanos ocurre por el
que mantiene una relación comensal con las bacterias, contacto con la orina infestada de los animales porta-
que padecen la enfermedad o la tienen en evolución dores, ya sea por vía directa o por la contaminación de
lenta. La transmisión ocurre intrauterino o en el periodo agua o tierra. Usualmente las puertas de entrada de la
neonatal, perpetuando así la cadena de transmisión. Leptospira son las soluciones de continuidad en la piel,
Los portadores son los animales capaces de man- la vía conjuntival, la exposición prolongada en aguas,
tener a Leptospira spp viable, se reproducen en sus la ingesta o inhalación de estas, es poco frecuente la
riñones y la expulsan al exterior a través de la orina, vía sexual, aunque se han reportado casos, así como la
es por este mecanismo que se pone en contacto con el transplacentaria o la mordedura de mamíferos. Entre
ambiente. Los reservorios más importantes son los ma- humanos no ha quedado demostrada la transmisión
míferos de pequeño tamaño que transmiten la infección directa pues el pH de la orina limita la sobrevivencia
a los animales domésticos y a los humanos. de la Leptospira.
La enfermedad es conocida por diferentes nom- Las actividades profesionales son la causas más im-
bres: enfermedad de Weil, ictericia espiroquetósica, portante de esta enfermedad, se aprecia con frecuencia
espiroquetosis icterohemorrágica, ictericia infecciosa, en trabajadores agrícolas (cultivadores, de arroz, pláta-
no, caña de azúcar, entre otros), veterinarios, matarifes, sencia de animales domésticos, hábitos alimentarios,
trabajadores de canales albañales, mineros, militares, higiénicos, de vida en general, disposición de residuales
guardabosques, trabajadores de limpieza de tanques sólidos y líquidos, fuente de abasto de agua, entre otros.
sépticos o cualquier personal que como entretenimiento El periodo de incubación es de siete a 12 días
tenga contacto con animales (reservorios). (máximo de dos a 20 días). En esta primera fase la
La bacteria penetra principalmente por la inocula- enfermedad se muestra con síntomas similares a los del
ción de la piel erosionada, la mucosa nasofaríngea, bu- resfriado común, una presentación clínica que es muy
cal, genital o conjuntival, por sus cualidades agresivas, similar al dengue, fiebre amarilla, malaria, influenza y
su motilidad y el probable efecto de toxina o enzimas muchas otras enfermedades tropicales, caracterizada
de tipo fosfolipasas, no aclarado aún. Se plantea la por fiebre, mialgias, cefalea, toma del estado general,
hipótesis de una glicoproteína bacteriana que actúa escalofríos, náuseas, vómitos, manifestaciones hemo-
como endotoxina y daña la membrana celular, causa rrágicas (inyección conjuntival y petequias), en este
la expiración celular, a partir de la puerta de entrada se periodo inicial es difícil de diagnosticar y orientar un
deriva esta sangre hacia los diferentes órganos, tejidos tratamiento oportuno.
y sistemas, dando lugar a las manifestaciones clínicas, Se describen dos formas clínicas: asintomática y
promovidas por un mecanismo de vasculitis de vaso sintomática, que se hacen evidentes cuando se realizan
pequeño principalmente (Fig. 155.22). encuestas seroepidemiológicas.
La forma sintomática se caracteriza por ser bifásica,
Diagnóstico clínico con un periodo de leptospiremia (inicial) que dura apro-
ximadamente cuatro a siete días y está caracterizada por
El diagnóstico de la leptospirosis comprende el presentarse de Leptospira en sangre. La segunda etapa
diagnóstico epidemiológico, clínico, bacteriológico, inmune o leptospiruria dura aproximada ente ocho a
molecular y serológico. 30 días y se detectan anticuerpos específicos circulando.
Es importante interrogar sobre los datos epidemio- En ambas fases son comunes las dos formas clínicas:
lógicos como ocupación, lugar de procedencia, pre- ictérica y anictérica.
Fig. 155.22. Patogenia de la leptospirosis.

La leptospirosis anictérica comienza de forma y rara vez compromiso de conciencia. Estos daños
brusca con dolores articulares, fiebre de hasta 40 oC, aparecen en la fase inmune y en el examen citoquími-
cefalea, dolor muscular lumbar y en las pantorrillas, co del líquido cefalorraquídeo se aprecia un patrón de
inyección conjuntival, postración, dolor retrocular, meningitis linfocitaria.
meningismo, tos, con una evolución satisfactoria entre En las manifestaciones oculares existe hemorragia
cuatro a 10 días. Son pocos los pacientes que pasan a la subconjuntival, uveítis, visión borrosa y fotofobia.
fase inmune, segunda fase que suele aparecer después
de un intervalo relativamente libre de síntomas de uno Exámenes complementarios
a tresdías. Las leptospiras desaparecen en sangre, pero
– Hemograma: anemia, leucocitosis y franca neutro-
pueden cultivarse en la orina. Existe una notable varia-
filia.
ción de la clínica, se caracteriza por febricula, mialgia
– Eritrosedimentación: acelerada.
y síntomas gastrointestinales menos intensos, en esta
– Parcial de orina: albuminuria, cilindruria y hematu-
fase es más frecuente la meningitis. Una vez terminada
ria, bilirrubinuria (si existe íctero).
esta fase en ocasiones ocurre una recidiva de la fiebre
– Hemoquímica: amino transferasas elevadas.
y el dolor (entre las semanas dos y cuatro).
La leptospirosis ictérica o síndrome de Weil es la – Urea y creatinina: elevadas (si existe daño renal).
forma más grave de la enfermedad, con daño multisisté- – Proteínas totales: hipoproteinemia con hipoalbumi-
mico. Aparece entre el cuarto y el sexto día y la morta- nemia, con incremento de las globulinas α-1 y α-2.
lidad en estos casos se encuentra entre 5 % y 40 %. Las – Bilirrubina: elevadas a expensas de la directa.
manifestaciones clínicas características son marcadas – Líquido cefalorraquídeo: pleocitosis con predominio
ictericia, lesión renal, trastornos hemostáticos, anemia de leucocitos, glucosa y cloruros normales, ligera
y alteraciones neurológicas. Existe hepatomegalia, los elevación de las proteínas.
niveles séricos de bilirrubina superan los 300 mmol/L
e incluso 1 000 mmol/L, predominantemente la frac- Diagnóstico microbiológico
ción directa, secundaria al daño del sinusoide, espacio El diagnóstico bacteriológico intenta evidenciar al
de Disse y hepatocito. Sus características semejan una agente etiológico. El diagnóstico molecular detecta el
hepatitis viral aguda, pero los rasgos distintivos son ADN del microorganismo y el serológico investiga la
el inicio abrupto del cuadro, con fiebre constante muy presencia de anticuerpos.
elevada, cefaleas características, mialgias importantes, Los estudios bacteriológicos identifican al microor-
inyección conjuntival, trastornos renales, postración, ganismo por métodos directos, mediante la observación
diátesis hemorrágica, la hipertransaminasemia puede en microscopio de campo oscuro, coloraciones argén-
ser menor pero la creatinina sérica es mayor, existe ticas, aislamiento del agente en cultivos especiales,
leucocitosis neutrófilica. inoculación en animales de laboratorio, inmunofluo-
Las manifestaciones hemorragiparas de este síndro- rescencia directa e inmunohistoquímica.
me se manifiestan como hemorragias gastrointestinales, El aislamiento es el diagnóstico confirmatorio y
epistaxis, petequias o equimosis. La hemorragia se co- para su intento se cultivan fluidos y órganos en los
rrelaciona con la gravedad de la enfermedad y obedece medios especiales para leptospira. Puede recuperarse
principalmente a la vasculitis sistémica. Leptospiras spp durante los primeros 10 días de enfer-
Las manifestaciones renales son insuficiencia renal medad, en sangre, tejidos o líquido cefalorraquídeo y
con patrón de nefrosis hipoxémica, debido a daño ce- posteriormente en orina. Para esto los medios sembra-
lular asociada a elementos sugerentes de daño celular dos son llevados a estufa de 30 oC y observados bajo
mediado por toxinas. Son frecuentes las vasculitis, la microscopía de campo oscuro.
hemorragia, el edema intersticial, la necrosis del epitelio
tubular y la ruptura de la membrana basal, puede verse Diagnóstico molecular
la insuficiencia renal no oligúrica asociada a hipokalie-
mia. El daño renal suele ser reversible. El diagnóstico molecular es útil para detectar lep-
En las manifestaciones pulmonares existe un tospiras, principalmente en materiales contaminados o
compromiso hemorrágico traqueal, intersticial e in- de difícil aislamiento o cuando las leptospiras no están
traalveolar que se expresa en hipoxemia, insuficiencia viables. La reacción de cadena de polimerasa identifica
respiratoria y hemoptisis. el ADN de manera específica con elevada sensibilidad
Las manifestaciones meníngeas aparecen con ce- y en corto periodo de tiempo a partir de cualquier ma-
falea intensa, signos de irritación meníngea, vómitos terial clínico. La variedad de primers se han descrito,
la mayoría genoespecíficos 16S o 23S rRNA, serovar el diagnóstico con certeza, por lo que para considerar un
específicos para los genes de los elementos repetidores caso positivo se necesita un incremento de cuatro veces
IS, primers que detectan leptospiras patógenas, primers el título en los sueros pareados, sin importar el intervalo
para leptospiras saprófitas. La reacción de cadena de entre las muestras, o una conversión del seronegativo
polimerasa tiene como ventajas la confirmación rápida a un título de 1/100.
del diagnóstico en la fase inicial de la enfermedad y la Otros métodos de detección de anticuerpos son
detección del ADN del microorganismo, no depende elinmunoensayo enzimático y la hemaglutinación
de la viabilidad del agente. Esta es una técnica muy indirecta. Son útiles, con alta sensibilidad en la detec-
sensible, pero la combinación de dos métodos directos ción de IgM específica. La detección de IgM en suero
de diagnóstico es mejor y debe ser asociado a la microa- por inmunoensayo enzimático es más sensible que el
glutinación. El punto crítico de la técnica de reacción microaglutinación cuando la primera muestra se toma
de cadena de polimerasa es la etapa de extracción del en la fase aguda de la enfermedad. Los anticuerpos
ADN, se debe ajustar a los diferentes tejidos y fluidos. IgM se han detectado por inmunoensayo enzimático
en líquido cefalorraquídeo en 15 % de pacientes con
Diagnóstico serológico meningitis sin una etiología probada. También las IgM
El diagnóstico serológico es el más solicitado en se han detectado en la saliva. Su limitación es el costo.
caso de sospecha de leptospirosis. Los métodos utiliza-
dos son indirectos, hay diferentes técnicas de tamizaje y
Diagnóstico diferencial
una técnica de confirmación. Los métodos de screening Se realiza con todas las enfermedades que presen-
son prácticos, económicos y detectan anticuerpos en ten formas clínicas similares a la leptospirosis (Tabla
la fase temprana, pero tiene como desventaja que no 155.15)
permiten determinar serovariedad, no miden la cinética
de los anticuerpos y son menos específicos. La técnica Tabla 155.15. Diagnóstico diferenciales de la lep-
de inmunoensayo enzimático es útil para el diagnóstico tospirosis
temprano ante cuadros inespecíficos como leptospiro- Forma clínica Diagnóstico diferencial
sis, detecta infecciones recientes, es sensible y tiene
buena concordancia con microaglutinación. Síndrome febril Influenzay trinquinosis
La microaglutinación es la prueba de referencia
Síndrome ictérico Hepatitis viral
(gold standard), pero se necesita personal entrenado,
mantener el cepario y un chequeo del antígeno. Si bien Síndrome renal Otras causas de insuficiencia renal
aguda
se puede realizar microaglutinación en diferentes tipos
Síndrome hemorragiparo Fiebres hemorrágicas
de muestra, suero sanguíneo, lácteo, orina, líquido ce-
virales (dengue y síndrome
falorraquídeo y humor acuoso, la muestra de elección cardiopulmonar por hantavirus),
es el suero sanguíneo. La titulación inicial en la mi- hemopatías
croaglutinación es 1/50 en humanos,1/100 en equinos, Síndrome meníngeo Meningitis virales u otros agentes
ovinos, porcinos, caprinos, caninos y 1/200 en bovinos. causales de meningitisaguda
Se realiza en los sueros que dan positivo diluciones en linfocitaria
progresión geométrica 2 para llegar a titulación final.
En algunos estudios se ha demostrado utilidad de la Tratamiento
reacción de polimerasa en cadena en muestras de san-
Profiláctico
gre, líquido cefalorraquídeo, orina o tejidos. Es cierto
que en sangre tiene mejor sensibilidad que el cultivo, – Educación de la población.
pero solo es positiva en 50 % de los casos. – Evitar exposición con aguas posiblemente contami-
La prueba de aglutinación microscópica (microaglu- nadas.
tinación) es el método de elección para el diagnóstico – Consumir agua hervida.
serológico, pues tiene una alta sensibilidad y especifi- – Uso de elementos de protección en los trabajos de
cidad, pero es difícil de realizar y de interpretar, por lo riesgo (botas, guantes, entre otros).
que requiere de personal de experiencia, además de su – Control de roedores alrededor de casas y lugares de
costo elevado y el riesgo frecuente de contaminación trabajo.
cruzada de las cepas. Debido a estas limitaciones es ne- – Drenaje adecuado de las zonas pantanosas y terrenos
cesario tener muestras de suero pareadas para confirmar inundados.
– Evitar la aglutinación de los desechos sólidos fuera seguimiento a las anormalidades hepáticas hasta su
de los recipientes destinados para ese uso. total resolución, tales son los ejemplos de la infecciones
– No ingestión de agua de ríos o manantiales que por Plasmodium spp, Toxoplasma gondii y Leishmania
pudieran estar contaminadas. donovani, agentes causales del paludismo o malaria, to-
– Higiene adecuada de las viviendas y puestos de xoplasmosis y leishmaniosis visceral, respectivamente.
trabajos. A partir del advenimiento de la pandemia por el virus
– Vacunación al personal de riesgo. de la inmunodeficiencia humana y su consecuencia el
síndrome de inmunodeficiencia humana, el número de
Tratamiento profiláctico medicamentoso patógenos reconocido que se puede encontrar afec-
Se lleva a cabo con doxiciclina 200 mg (dosis única) tando al hígado ha aumentado. Es así parásitos como
durante cuatro semanas. Cryptosporidium spp y Cyclospora cayetanensis, que
primariamente causan enfermedad gastrointestinal,
Tratamiento específico
han mostrado que sus efectos pueden ir más allá y
En Cuba existe el Programa Nacional de Prevención ocasionalmente evolucionar con síntomas y signos de
y Control de la Leptospirosis que pretende reducir la colecistitis acalculosa, por citar un ejemplo.
morbimortalidad de la enfermedad, para lo que se rea-
lizan estas acciones: Absceso hepático amebiano
– Notificación de todos los casos febriles.
– Aislamiento de pacientes El absceso hepático amebiano es la complicación ex-
– Desinfección de los artículos contaminados con traintestinal más común de la infección por el protozoo
orina. Entamoeba histolytica. Puede ocurrir en presencia o no
– Investigación de los casos, sus contactos y las fuen- de síntomas abdominales. De hecho, más de la mitad
tes de infección probable. de los pacientes con absceso hepático amebiano no pre-
sentan antecedentes de infección intestinal y solo uno
Tratamiento medicamentoso de cada ocho elimina quistes del protozoo en las heces.
Se usa penicilina cristalina 10 000 000 U vía en- Este absceso ocurre cuando la Entamoeba histolyti-
dovenosa fraccionada cada 4 h durante las primeras ca invade el colon y los trofozoitos metastizan en el
48 h a 72 h, luego 1000 000 U intramuscular cada hígado por vía porta. Esta invasión cargada de las
6 h a completar 10 días. En caso de existir alergia a la formas tróficas del protozoo provoca trombos en los
penicilina se recomienda el uso de cefalosporinas. Está vasos porta pequeños, dando origen a puntos de necrosis
contraindicado el uso de los corticoesteroides y de las y microabscesos, cuya ruptura da por resultado una
tetraciclinas cuando existe toma renal. inflamación inicial múltiple. Este estadio es transitorio
Es necesaria la vigilancia del estado hemodinámico y puede evolucionar hacia la curación o avanzar hacia
del paciente: la necrosis y constituirse el absceso.
– Desequilibrios hidroelectrolítico.
Manifestaciones clínicas
– Afectación pulmonar.
– Daño renal. El inicio de los síntomas en los pacientes con abs-
ceso hepático amebiano puede ser agudo, con fiebre,
pérdida de peso importante y dolor pleurítico en la parte
Infecciones por protozoos inferior del tórax o en hipocondrio derecho, que en
Para especialistas en medicina general integral, in- ocasiones puede ser referido al hombro y las regiones
ternistas, pediatras, gastroenterólogos, parasitólogos y escapular u subescapular derechos, cuando el absceso
patólogos, el mayor interés en las parasitosis por proto- se localiza en el lóbulo del mismo lado. El dolor se hace
zoos que afectan el hígado muchas veces se limita fun- más intenso con la respiración, los golpes de tos y la
damentalmente a la invasión hepática por Entamoeba marcha. La fiebre no es muy elevada y puede ocurrir en
histolytica. Quedan a un lado otros protozoos que no son pacientes con la enfermedad aguda y subaguda, que sue-
parásitos hepáticos per se, sino de otras localizaciones le acompañarse de escalofríos. Coincidentemente puede
o que ocasionan enfermedades sistémicas, en los que aparecer diarrea en menos de un tercio de los casos,
el daño hepático, aunque suele quedar en un segundo pero es más frecuente entre los niños. Los pacientes con
plano, está presente con significativa regularidad. En absceso hepático amebiano pueden solo presentarse con
esos casos el diagnóstico y tratamiento generalmente síntomas respiratorios como tos, aún sin que se logre
impone concentrarse en el problema primario, dando demostrar toma pulmonar. Puede presentarse palidez
discreta y tos no productiva. La ictericia aparece en los radiografías puede también observarse el tamaño del
abscesos de gran tamaño. Puede aparecer una elevación absceso y la presencia de nivel líquido, especialmente
localizada en la caja torácica que sugiere un absceso si se ha drenado y contiene aire. El método más reco-
hepático subyacente. En muchos pacientes el hígado mendado es la ultrasonografía, la que permite visuali-
es palpable y sensible. zar la localización y determinar número y el tamaño.
Otra técnica también útil es la gammagrafía utilizando
Diagnóstico isótopos radiactivos (útil en abscesos a partir de 2 cm
Resulta un verdadero reto hacer un diagnóstico de diámetro).
temprano de esta enfermedad debido a lo inespecífico El verdadero absceso amebiano es progresivo, no
de sus manifestaciones clínicas y los hallazgos físicos supurante (a menos que exista una infección secunda-
que pueden simular otras enfermedades. El absceso ria) y destructor, sin formación de pared. El contenido
hepático amebiano debe ser considerado en todo pa- es necrósico y bacteriológicamente estéril, de aspecto
ciente que muestre evidencia de una masa hepática achocolatado que se observa durante el drenaje quirúr-
y que haya viajado a países de alta endemicidad de gico o porque el absceso ha fistulizado; los trofozoitos
Entamoeba histolytica. de Entamoeba histolytica se encuentran hacia los
Los exámenes de laboratorio delatan leucocitosis sin bordes, localizados en el material fibrinoso cercano
eosinofilia, anemia ligera de naturaleza multifactorial al tejido hepático viable. Es importante destacar que
y eritrosedimentación acelerada. Los valores de la no se encuentran formas quísticas del protozoo en el
fosfatasa alcalina están elevados en un alto porcentaje interior del absceso.
de los casos. Los niveles de las amino transferasas
generalmente se encuentran normales, con excepción Diagnóstico diferencial
de una enfermedad aguda muy agresiva o complicada. Las lesiones quísticas en el hígado que se acompa-
El examen de las materias fecales es de poco in- ñan de síntomas y signos consistentes con el absceso
terés: negativo a Entamoeba histolytica no elimina el hepático amebiano incluyen en su diagnóstico diferen-
diagnóstico y positivo no lo afirma. cial: absceso de causa bacteriana, quiste hidatídico y el
Las pruebas serológicas constituyen medios útiles hepatoma. Otros cuadros que deben ser diferenciados
para el diagnóstico de la amebiosis extraintestinal en son las hepatitis, colecistitis, apendicitis, absceso su-
más de 90 % de los casos. Los títulos de anticuerpos bfrénico o perirrenal y hacer diagnóstico diferencial
frecuentemente guardan relación con la duración de la con enfermedades febriles, cuando la fiebre sea la
enfermedad, por eso los resultados de los exámenes manifestación clínica principal.
serológicos de quienes se presentan tempranamente Si las condiciones físicas del paciente son muy ines-
pueden ser negativos y en ese caso se impone repetirlos tables para esperar los resultados de los estudios sero-
en cinco a siete días. lógicos y la lesión del hígado no puede ser diferenciada
El uso temprano de técnicas imaginológicas no entre la etiología bacteriana o parasitaria, la biopsia por
invasivas es importante, estas técnicas incluyen las aspiración con aguja bajo control ultrasonográfico pue-
radiografías, ultrasonografía, tomografía computadori- de ser realizada. La aspiración de un absceso hepático
zada y resonancia magnética. Estas dos últimas menos amebiano ofrece un líquido marrón, inodoro y estéril;
empleadas por su alto costo. Ninguna de estas técnicas los trofozoitos de Entamoeba histolytica son encontra-
es específica para diferenciar el absceso bacteriano del dos solo en un reducido porcentaje de los casos. Muchos
parasitario. El ultrasonido es rápido y usualmente está de los casos pueden ser diagnosticados y tratados sin
disponible, se puede evaluar la vesícula biliar y no in- necesidad de la aspiración, la mayor parte de los pacien-
volucra exposición a las radiaciones. Solo es un poco tes responden dentro de los cinco días de tratamiento
menos sensible que la tomografía computadorizada. antiamebiano adecuado con una disminución de la
Debido a que los trofozoitos de Entamoeba histolytica fiebre y el dolor. La cavidad del absceso gradualmente
lisan los leucocitos, en el escaneo con galio, un absceso resuelve al paso de los meses, pero las lesiones quísticas
hepático aparece como un área fría, ocasionalmente persistentes son frecuentemente vistas en el hígado.
con borde caliente.
Las radiografías de tórax frecuentemente muestran Complicaciones
elevación del hemidiafragma derecho cuando el absceso El absceso hepático amebiano puede complicarse
está localizado en su posición, usualmente el lóbulo con una peritonitis amebiana que generalmente resulta
hepático derecho en la zona anterosuperior. Con las de la ruptura de un absceso hepático izquierdo, y se ma-
nifiesta con dolor abdominal y signos peritoneales. La mayor frecuencia, sin embargo, se sabe que las perso-
amebiasis pleuropulmonar también es una complicación nas en edades mayores de la cuarta y quinta décadas
que ocurre cuando el absceso se rompe hacia el espacio son más frecuentemente afectadas. La incidencia de
pleural después de una erosión a través del diafragma. absceso amebiano en varones homosexuales parece
Otras complicaciones pueden ser la pericarditis, ame- estar aumentada. Es muy frecuente en áreas donde el
biasis cerebral con absceso cerebral. saneamiento básico es deficiente, entre personas que
practican anilingus y en instituciones mentales. El
Tratamiento hombre es el reservorio de esta parasitosis.
La quimioterapia con antiamebianos de acción hís- Se debe hervir el agua de consumo, mejorar las
tica: 5-nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol secni- condiciones sanitarias, eliminar sanitariamente las ex-
dazol y ornidazol), cloroquina, dihidroemetina, deben cretas humanas, la protección contra la contaminación
ser seguidos por un amebicida de acción luminal, por fecal del abastecimiento de agua de consumo y de uso
ejemplo: diloxanida, para eliminar los parásitos en la para regadíos de verduras u otros alimentos, además de
luz del colon y evitar posibles recaídas. la protección de los alimentos del acecho de vectores
Los 5-nitroimidazoles son los fármacos de elección, mecánicos como moscas, el tratamiento de enfermos
de estos el metronidazol es uno de los más empleados y y portadores de Entamoeba histolytica y la educación
se utiliza a la dosis de 30 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, por del público general en materia de salud.
vía oral en pacientes de edad pediátrica o 2 g diarios
en adultos. En ambos casos, la dosis diaria se fracciona Criptosporidiosis
a tres subdosis ingeridas con alimentos y por una du-
La criptosporidiosis es la parasitosis causada por el
ración de cinco a 10 días. En caso que no sea posible
protozoo Cryptosporidium spp. Generalmente, afecta
el uso de la vía oral, se puede usar la vía endovenosa
el intestino delgado, pero se sabe que es capaz de
y en ese caso el metronidazol se utiliza al 5 % para
ocasionar alteraciones desde la faringe hasta el recto y
perfusión venosa, con 500 mg en 100 mL y 1 500 mg en
otras localizaciones fuera del tracto digestivo. Se han
300 mL. La dosis es de 10 mg/kg para mayores de 12 años y
notificado casos de pacientes con criptosporidiosis
7,5 mg/kg para menores de esa edad, administrados
biliar. Estos pacientes presentan signos clásicos de
cada 8 h, durante cinco a 10 días. El tinidazol se re-
colangitis: dolor en el cuadrante abdominal superior
comienda a la dosis de 2 g diarios para adultos y de
derecho, náuseas, vómitos y enteritis. Los niveles de
50 mg/kg a 60 mg/kg en niños en una sola toma después
fosfatasa alcalina y de ganma glutamil transpeptidasa
de comida, durante tres a cinco días. El secnidazol a
están usualmente elevados, mientras que los valores
la dosis de 30 mg/kg/día, por varios días, es también
de bilirrubina y de amino transferasas permanecen
efectivo. La dihidroemetina a la dosis de 1 mg/kg/día,
en límites normales. En el diagnóstico por imágenes
durante cinco a 10 días.
la vesícula biliar se ve dilatada, con paredes engro-
Procedimientos quirúrgicos sadas y con irregularidades en su luz, lo que suguiere
colangitis esclerosante. A pacientes a los que se le ha
La aspiración percutánea bajo control ultrasonográ-
realizado colecistectomía o colangiopancreatografía
fico debe ser reservada para abscesos que pueden po-
retrograda endoscópica se encontró Cryptosporidium
tencialmente romperse (mayor que 10 cm de diámetro),
un absceso hepático izquierdo para prevenir la ruptura en la superficie epiteliar y en la bilis. Los síntomas de
al pericardio, cualquier absceso cercano a la superficie esos pacientes mejoraron transitoriamente después de
serosa. La aspiración también está indicada en abscesos la colecistectomía o la papilotomía endoscópica.
que no responden o cuando hay agravamiento de los
síntomas a los tres a cinco días de tratamiento o en
Paludismo o malaria
aquellos que su naturaleza es incierta. El hígado está involucrado en cada fase del paludis-
mo o malaria, sin embargo, las manifestaciones clínicas
Epidemiología y prevención son poco frecuentes. En el caso de infecciones severas
La infección por Entamoeba histolytica es una la ictericia discreta como resultado de la hemolisis de
afección cosmopolita, aunque son notificados funda- los eritrocitos infectados puede ocurrir; en casos de
mentalmente en regiones tropicales y subtropicales, íctero, encefalopatía y el hígado de tamaño normal o
especialmente en Tailandia, India, Egipto y Sudáfrica. aumentado de tamaño en regiones endémicas de Plas-
Hasta la actualidad, se desconoce a qué sexo afecta con modium falciparum hacen pensar en la malaria por
Plasmodium falciparum más que en una insuficiencia fetal fue precoz y no ocasionó aborto, el recién nacido
hepática fulminante. Los exámenes de laboratorio presenta secuelas importantes que consisten en la triada
revelan elevación de las amino transferasas hepáticas de Sabin: hidrocefalia, calcificaciones intracraneales y
y en la gota gruesa la presencia de formas parasitarias coriorretinitis. No obstante, existen formas monosinto-
de Plasmodium falciparum, la bilirrubina directa e in- máticas, a veces aparecen convulsiones, hepatomegalia
directa y tiempo de protrombina elevado. La albumina e ictericia, linfadenopatías, erupción cutánea, anor-
sérica disminuida y la globulina, particularmente en malidades en el líquido cefalorraquídeo y fiebre. Si el
infecciones repetidas, elevada. feto se infectó más tardíamente, al nacimiento pueden
También se puede producir ictericia como resultado aparecer signos de encefalitis o encefalomielitis. Suele
de la hemolisis severa a partir de la administración de existir hidrocefalia, retinocoroiditis bilateral, retardo
primaquina a personas con deficiencia de glucosa-6-fos- psicomotor y convulsiones. En las infecciones tardías
fato deshidrogenasa. que ocurren en el último trimestre del embarazo, al
Los cambios patológicos en el hígado en la evolu- nacer el recién nacido presenta signos de infección
ción de la malaria están relacionados a la congestión generalizada con miocarditis, neumonía, hepatoesple-
vascular en la región centrolobular que se valora esté nomegalia e ictericia.
relacionado con un aumento de la actividad simpática
betaadrenérgica. En la malaria debida a Plasmodium Infecciones por helmintos
falciparum, puede haber necrosis centrolobular y
como resultado aparece degeneración de las células El efecto de la infección por helmintos (nematodos,
del hígado. Las células de Kupffer están cargadas trematodos y cestodos) en el hígado es en extremo
con pigmentos maláricos, hemosiderina y eritrocitos variable (Tabla 155.16) y transita desde su presencia
parasitados y no parasitados, ofreciéndole al hígado asintomática, el incremento de las amino transferasas
un aspecto macroscópicamente entre gris y negro. En sin manifestaciones clínicas, la fibrosis hepática hasta
la malaria crónica, puede ocurrir hipoalbuminemia e manifestaciones clínicas mucho más severas. Múltiples
hiperganmaglobulinemia. Estos cambios suelen de- son los helmintos que pueden pasar por el hígado y
saparecer cuando se pone al paciente bajo tratamiento asentarse en este. Los hay que son diagnosticados en
antimalárico. todo el mundo y otros que, debido a su distribución
geográfica focal, son solo diagnosticados en algunas
Leishmaniosis regiones geográficas muy específicas, por ejemplo, la
presencia de hepatomegalia y colestasis en un paciente
En el curso de la leishmaniosis visceral, las células
procedente del noreste de Tailandia puede ser explicada
de Kupffer son infiltradas por Leishmania donovani,
fundamentalmente por el trematodo Opisthorchis vive-
llevando a hepatomegalia progresiva y una marcada
rrini. Por eso que al evaluar en un trastorno hepático
esplenomegalia. Las amino transferasas hepáticas están
la posible etiología parasitaria debe tenerse un nivel
elevadas. Hay degeneración de las células parenqui-
de sospecha elevado, así como reconocer algunas al-
matosas e infiltración con linfocitos en el tracto portal.
goritmos para el diagnóstico que pueden ser de mucha
La hipertensión portal es una secuela tardía en algunos
utilidad, entre estos la detallada recolección de los
pacientes. El tratamiento específico de esta parasitosis
datos de la historia clínica que incluya antecedentes de
con antimoniales pentavalentes o el anfotericin B lipo-
visitas a zonas donde estos parásitos son endémicos, la
somal hacen que los cambios hepáticos sean reversibles.
exposición a alimentos potencialmente contaminados,
el examen físico y el apropiado estudio parasitológico.
Toxoplasmosis
La toxoplasmosis es una zoonosis causada por el Infección por trematodos
protozoo Toxoplasma gondii. Aunque la infección en
Fasciolosis
adultos es frecuentemente asintomática o asociada a
síntomas autolimitados, por ejemplo, fiebre, malestar Por fascioliosis se conoce la infección causada por
general y linfadenopatías, la infección en las mujeres una de las dos especies: Fasciola hepatica y Fasciola
embarazadas puede causar serios problemas si el pa- gigantica, ambos parásitos son trematodos; frecuen-
rásito es transmitido al feto. El daño que ocurre y la temente encontrados entre animales herbívoros y con
expresión clínica dependen de si la mujer se expone a menor frecuencia en humanos. En estos últimos, ambas
Toxoplasma gondii por primera vez y el momento de especies son capaces de infectar los conductos biliares
la gestación en que ocurre la infección. Si la infección y la vesícula biliar.
Tabla 155.16. Helmintos y enfermedades hepáticas

Enfermedad y Localización en el Modo de transmisión Distribución geográfica Tratamiento de
parásito humano elección
Clonorchis sinensis Hígado (conductos Ingestión de pescados de China, Corea, Indochina, Japón, Praziquantel y
biliares) agua dulce mal cocinados antiguas Repúblicas Socialistas albendazol
Soviéticas, Taiwán y Vietnam
Equinococcus Hígado Ingestión de huevos Regiones templadas del norte Escisión quirúrgica
multilocularis infectantes procedentes Albendazol y
de las heces de perros y aebendazol
gatos
Equinococcus Hígado, pulmón, Contacto con perros, Mundial, especialmente donde Aspiración y escisión
granulosus cerebro, peritoneo, zorros y otros cánidos hay crías de ovejas quirúrgicas
huesos largos y riñón
Schistosoma Vasos venosos, colon, Cercarias penetran en la África, Sudamérica y el Caribe Praziquantel y
mansoni recto e hígado piel en aguas infectadas oxamniquina
por caracoles
Schistosoma Vasos venosos de Cercarías penetran en la China, Filipinas, Japón y Praziquantel
japonicum intestino e hígado piel en aguas infectadas Taiwán
por caracoles
Opistorchis Conductos biliares y Pescado crudo Europa del Este, antiguas Praziquantel
felineus hepáticos Repúblicas Socialistas
Opistorchis Soviéticas y Tailandia
viverrini
Toxocara catis Hígado, pulmón, ojo y Ingestión de tierra Mundial Albendazol,
Toxocara canis otras vísceras contaminada con heces mebendazol y
de perros y gatos dietilcarbamazina
Fasciola hepatica Conductos biliares Berros y vegetales Mundial Triclabendazol, bitionol
y hepáticos después acuáticos y dihidrohemetina
de migración por el
parénquima
La Fasciola hepatica fue el primer parásito trema- intensidad de la infección y la respuesta inmune del
todo conocido. Es aplanado dorso-ventralmente, con hospedero, la enfermedad puede evolucionar con sín-
forma de hoja, de color café claro, con un extremo tomas y signos muy generales que simulan cualquier
anterior saliente en forma de cono. Mide de 2 cm a enfermedad y hacen difícil su diagnóstico. Se han
3 cm de longitud por 1 cm a 1,5 cm de ancho y en la par- identificado tres fases de la infección clínica:
te anterior presenta dos ventosas: una oral y una ventral. – Fase aguda o invasiva: esta fase puede pasar inad-
Este parásito, como la mayor parte de los trematodos, es vertida, tal como se ha notificado en Perú o aparecer
hemafrodita y los órganos genitales masculino y feme- síntomas agudos que pueden persistir por semanas
nino están muy desarrollados, ramificados y poseen un y meses. Se corresponde con el periodo durante el
orificio o poro genital cercano a la ventosa ventral. Los que el joven distoma migra a través de la cavidad
huevos son de los más grandes dentro de los helmin- peritoneal, penetra la cápsula de Glisson y llega al
tos, miden aproximadamente 150 µm de longitud por parénquima hepático. En estos, provoca inflamación
75 µm de ancho, tienen forma ovalada y cuentan con y pequeños abscesos con eosinófilos. El paciente
un opérculo en uno de sus extremos. presenta dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia,
dolor abdominal especialmente localizado en hipo-
condrio derecho, fiebre, urticaria y hepatomegalia
Las manifestaciones clínicas al inicio pueden apare- dolorosa. La eosinofilia es común. Esta fase puede
cer en un periodo variable que fluctúa entre dos semanas durar entre tres y cuatro meses y coincide con el
y varios meses. Pasado este tiempo puede presentarse periodo prepatente de la enfermedad, o sea, el que
muy inespecífica y leve o una enfermedad en extremo transcurre desde la ingestión de las metacercarias
manifiesta. En este último caso, en dependencia de la hasta el inicio de la oviposición.
– Fase latente: cuando el parásito llega a los conduc- verdadera (falsos positivos), se trata de una infección
tos biliares, alcanza la madurez sexual e inicia la espuria, en la que el paciente solo elimina los huevos
oviposición (en los primeros tres o cuatro meses), ingeridos. Recordemos que los huevos no son la forma
comienza el periodo conocido como fase patente, infectante de esta parasitosis sino las metacercarias.
que puede durar meses o años. Debido a la dificultad que plantea el diagnóstico
– Fase obstructiva: el número de pacientes que evo- parasitológico, el inmunodiagnóstico se ha introducido
luciona a esta fase es desconocido. La presencia de en el arsenal diagnóstico de esta parasitosis. Se pueden
los parásitos adultos en los conductos biliares causa realizar técnicas de detección de anticuerpos como la
inflamación e hiperplasia del epitelio de este, así precipitación en gel, la aglutinación, la fluorescencia y
como engrosamiento y dilatación, lo que junto con los ensayos inmunoenzimáticos. Estas permiten detec-
la presencia del trematodo conlleva a la obstrucción tar anticuerpos, sin embargo, cuentan con la desventaja
mecánica del conducto. Entre las manifestaciones de presentarse reacciones cruzadas con otras parasitosis
clínicas de esta fase se cuentan el dolor en epigastrio y el no poder diferenciar una infección pasada con una
e hipocondrio derecho, intolerancia a las grasas, reciente. Actualmente, se cuenta con un inmunoensayo
diarrea, náuseas, vómito, pérdida de peso, urtica- enzimático indirecto desarrollado por el Instituto de
ria, hepatomegalia e ictericia por la obstrucción Medicina Tropical Pedro Kourí, en el que se usaron
biliar. La eosinofilia es común. En algunos casos, antígenos de excreción-secreción de adultos de Fas-
los pacientes consultan por cuadros de obstrucción ciola. Las técnicas para la detección de antígenos, a
biliar, empiema o abscesos, los que pueden requerir diferencia de las anteriores, son capaces de detectar la
intervención quirúrgica y dan lugar al diagnóstico infección activa. En este sentido diferentes variantes
etiológico por el hallazgo del parásito. Si el adulto de inmunoensayo enzimático han sido las más utili-
se localiza en los conductos biliares extrahepáticos, zadas. El Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí
los síntomas pueden ser los de la colelitiasis. hace unos años creó un inmunoensayo enzimático tipo
sandwish que utiliza para la captura de los antígenos
La sospecha epidemiológica constituye un paso un anticuerpo monoclonal antiantígeno de excreción
fundamental para establecer el diagnóstico, debido a secreción de adultos de Fasciola hepatica, conocido por
que la infección en el humano se caracteriza por su ines- el nombre comercial de Fascidig. Al detectar antígenos
pecificidad, polimorfismo y tiempo de latencia variable. en suero en las primeras cinco semanas de la infección,
a partir de la sexta semana posinfección y durante toda
Exámenes complementarios su evolución antígenos en heces, este método es capaz
El diagnóstico etiológico de esta parasitosis está de diagnosticar la infección activa en todas sus etapas.
basado en la demostración de los huevos del parásito en Los exámenes de laboratorio muestran un aumento
las materias fecales o en el fluido duodenal de la persona de los leucocitos, con eosinofilia elevada. Las pruebas
con la infección. Sin embargo, debe tenerse presente el de funcionamiento hepático, como las amino transfe-
hecho de que mientras que el parásito está migrando rasas, pueden estar aumentadas.
por el parénquima hepático durante la primera fase de
la infección aún la oviposición no ha comenzado. Diagnóstico histológico
Durante el periodo patente, o sea, cuando ha empe- Los cambios anatomopatológicos en la fasciolosis
zado la oviposición, el diagnóstico parasitológico se en humanos no se han estudiado a plenitud, sin em-
hace aún difícil. La excreción de huevos es muy pobre bargo, se considera que la enfermedad provocada en
e intermitente por lo que se requiere realizar varios los animales sea similar a la que ocurre en el hombre.
exámenes y especialmente utilizar técnicas copropa- Estudios experimentales en animales indican que la
rasitológicas de concentración como la copa cónica y metacercaria cuando migra causa destrucción local del
la técnica de Ritchie, o técnicas de cuantificación de parénquima hepático, necrosis y formación de abscesos.
huevos como el Kato-Katz. No es raro tener que recurrir Los adultos pueden causar hiperplasia, descamación,
al examen del fluido duodenal obtenido por aspiración. engrosamiento y dilatación de los conductos biliares.
Una situación especial puede ocurrir en los exáme- El daño de los tejidos está estrechamente ligado a la
nes parasitológicos y es cuando en pacientes que han cantidad de adultos presentes en la víscera. Aunque
ingerido hígado crudo o insuficientemente cocinado con las infecciones en humanos generalmente son ligeras,
la presencia de parásitos se encuentran huevos de Fas- raramente, en infecciones con un número elevado de
ciola, sin que su presencia se traduzca en una infección este parásito aparece necrosis del parénquima extensa
y a veces resulta en hemorragias internas. No es raro por vía oral por uno o dos días, después de una noche
observar fasciolosis ectópica. sin ingerir alimentos. Otros fármacos como el bithionol
a la dosis de 30 mg/kg a 50 mg/kg, por vía oral en días
Tratamiento alternos hasta completar de 10 a 15 dosis y la dihidroe-
Se utiliza triclabendazol, un derivado benzimida- metina por vía parenteral se han utilizado con éxito.
zólico para uso veterinario, es efectivo a la dosis de 10 Se debe eliminar las materias fecales, evitando que
mg/kg a 12 mg/kg, por vía oral por uno o dos días, los huevos alcancen agua dulce, donde existan los ca-
después de una noche sin ingerir alimentos. Otros racoles hospederos intermediarios. Además del control
fármacos como el bithionol a la dosis de 30 mg/kg a veterinario de animales infectados. Mejoramiento de
50 mg/kg, por vía oral en días alternos hasta completar los sistemas de irrigación y agricultura, reducción de
de 10 a 15 dosis o también la nitazoxanida en adultos los hábitat de los caracoles, uso de molusquicidas. En
y niños mayores de 12 años a la dosis de 500 mg por zonas endémicas, educación popular sobre el peligro
vía oral, dos veces al día por siete días o en la dosis de la ingestión de vegetales acuáticos en zonas donde
pediátrica aplicarlo el mismo tiempo, pero de acuerdo pacen las ovejas y las vacas.
con la edad dosificarlo para niños de uno a tres años de
100 mg por vía oral cada 12 h y de cuatro a 11 años, Esquistosomosis
200 mg por vía oral cada 12 h. La dihidroemetina por
La esquistosomosis es un grupo de enfermedades
vía parenteral se ha utilizado con éxito.
parasitarias debidas a parásitos trematodos del género
Schistosoma. Son varias las especies de este parásito
Fasciola gigantica
que pueden afectar al humano, sin embargo, por su
Su morfología es muy similar a la de Fasciola hepa- mayor interés en la afección hepática se abordará la
tica, aunque puede alcanzar hasta 7,5 cm de longitud. infección por Schistosoma mansoni, haciendo refe-
Tiene forma de hoja y sus huevos llegan a medir entre rencia también de manera más breve a la infección por
160 µm a 190 µm de largo por 70 µm a 90 µm de ancho. Schistosoma japonicum.
Esta parasitosis aparece fundamentalmente en regiones
de África y sudeste asiático. Sus hospederos defini- Diagnóstico clínico
tivos lo constituyen una amplia gama de mamíferos En personas que se han expuesto a aguas contami-
herbívoros susceptibles, sus hospederos intermediarios nadas de poca corriente o quietas, lo mismo al bañarse,
son caracoles que pertenecen al complejo Lymnaea jugar, vadear el agua durante la pesca o la caza, lavar
auricularia: Lymnaea auricularia rufescens en el sub- la ropa o trabajar en arrozales, las cercarias penetran a
continente indio, Lymnaea auricularia rubiginosa en través de la piel. Es corriente que las personas aquejen
Malasia y Tailandia y Lymnaea natalensis en África. lo que se ha llamado dermatitis del nadador. Desde
Rara vez afecta al humano. La infección ocurre de esta fase inicial, hasta la fase final de la forma hepa-
modo similar a Fasciola hepatica. El periodo prepatente toesplénica de la enfermedad, se presenta un número
en el hospedero definitivo es de nueve a 12 semanas. de molestias clínicas que para su mejor evaluación y
Diagnóstico clínico diagnóstico se dividirán por especie.
Los pacientes suelen presentar fiebre, dolor abdomi- Esquistosomosis por Schistosoma mansoni
nal, náuseas, vómitos, hepatomegalia y eosinofilia. La − Síndrome de Katayama o fase aguda de la enferme-
infección puede también pasar inadvertida o ser causa dad: que se caracteriza por síntomas que simulan
de localizaciones ectópicas. otras enfermedades infecciosas como escalofríos,
fiebre, tos, anorexia, debilidad general, postración
Exámenes complemetarios y diarrea. Puede acompañarse de leucocitosis con
Los huevos casi siempre están ausentes en las ma- eosinofilia. El hígado está usualmente aumentado
terias fecales. El serodignóstico no es concluyente. No de tamaño y se muestra adolorido a la palpación, el
es raro que se encuentren los adultos después de una bazo igualmente puede ser palpable. En ocasiones
exploración quirúrgica. se presenta urticaria y síntomas pulmonares. En esta
fase aún no se encuentran huevos en las heces.
Tratamiento − Fase intestinal: aparece aproximadamente tres meses
Similar a la infección por Fasciola hepática, se después de la infección y se instala progresivamente.
usatriclabendazol a la dosis de 10 mg/kg a 12 mg/kg, El cuadro varía de acuerdo con los órganos más
afectados, la intensidad de la infección, el estado la esquistomosis hepatoesplénica es precedido por

nutricional y la presencia o no de otras enfermeda- ascitis masiva. Aunque la ascitis puede anteceder a
des. Esta fase se caracteriza por diarrea y a veces la muerte por años, es generalmente refractaria al
como parte de un cuadro disenteriforme. El paciente tratamiento médico y patológicamente irreversible.
se queja de dolores localizados en el recto y también La ictericia generalmente está ausente y la función
cólicos. Puede aparecer prolapso rectal, pérdida celular hepática normal hasta los estadios finales.
de peso, palidez y fatiga. La rectosigmoidosco- Una vez que la enfermedad avanza, hay mal estado
pia revela lesiones variables, entre estas edemas, general y frecuentemente se asocia con desnutrición.
mucosa hiperémica o ulcerada, varicosidades y Se pueden presentar al mismo tiempo síntomas pul-
acentuación de la trama vascular. Pueden aparecer monares. La forma pulmonar obstructiva presenta
seudopólipos inflamatorios, adenopapilomatosos, disnea, dolor precordial, congestión pulmonar y
sésiles o pediculados. La biopsia rectal o sigmoidea cianosis. Este tipo de enfermedad termina en el
es casi constantemente positiva. La evolución de la cor-pulmonale. La parasitosis se ha asociado con
fase intestinal es generalmente favorable. Entre las la presencia de síndrome nefrótico y hepatitis B. El
complicaciones que pueden aparecer se encuentran pronóstico de la forma hepatoesplénica es reservado,
los estados subclusivos y la hemorragia intestinal. las hemorragias digestivas por ruptura de las várices
El riesgo mayor es el daño hepático. esofágicas pueden afectar al paciente con frecuencia.
– Fase hepatoesplénica: las infecciones intensas y
con altas cargas de huevos se piensa que son las Exámenes complementarios
responsables de esta manifestación de la esquisto- Para el diagnóstico de esta parasitosis el método
somiosis, aunque algunos estudios han sugerido que más frecuentemente utilizado es la identificación de
existe una predisposición genética para el síndrome los huevos de Schistosoma mansoni y Schistosoma
hepatoesplénico. Estas manifestaciones complican japonicum en las materias fecales. En realidad, este
la esquistosomosis con y sin manifestaciones in- método a veces resulta insuficiente para corroborar el
testinales y resultan de la presencia de huevos en diagnóstico por la escasa cantidad de huevos que salen
el hígado y el bazo. Los huevos determinan una al exterior. Se sugiere el uso de técnicas como la copa
trombosis de las venas donde fueron embolizados cónica o el Kato-Katz, esta última permite, además del
debido a que devienen el centro del bilarcioma, diagnóstico, el conteo de huevos. En la forma intestinal,
punto de partida de la fibrosis. Al examen físico los también resulta útil la biopsia de mucosa rectal, para
pacientes tienen un aumento de tamaño del hígado, lo que se toma una porción pequeña del tejido para
con el lóbulo izquierdo desproporcionadamente observar directamente al microscopio entre cubreobjeto
aumentado. El bazo es invariablemente palpable y portaobjeto.
y en muchos casos, masivamente aumentado de Entre las técnicas de inmunodiagnóstico se en-
tamaño. Es firme y no doloroso, cabe aclarar que cuentran la intradermorreacción, para determinar hi-
los pacientes con la enfermedad avanzada tienen persensibilidad inmediata, fijación del complemento e
esplenomegalia, pero el hígado puede estar normal inmunofluorescencia indirecta, estas dos últimas muy
o disminuido en tamaño. Usualmente la espleno- específicas. Estas pruebas se hacen positivas varios
megalia es moderada y tolerable para el paciente, meses de iniciada la infección y permanecen así pasados
aunque el hiperesplenismo, responsable de la muchos años después de haber desaparecido la infec-
anemia, leucopenia y trombocitopenia, puede estar ción activa. Por esta razón la utilidad en el diagnóstico
presente. El hígado es firme, finamente nodular y, a no siempre es segura. También se han empleado otras
veces, sensible. La hipertensión portal se manifiesta reacciones como las de hemaglutinación, inmunoensa-
rápidamente: hay circulación venosa colateral ab- yo enzimático, floculación circumoval, aglutinación de
dominal y aparecen sangramientos digestivos. Las cercarias e inmovilización del miracidium.
várices esofágicas están presentes y las hemorragias Las radiografías contrastadas con bario frecuen-
fatales son frecuentes. Sin embargo, los pacientes temente muestran várices esofágicas. Las pruebas de
con esquistosomiosis toleran mejor el sangramiento funcionamiento hepático están en límites normales, la
por las várices que los tienen implicados entre sus laparoscopia revela granulaciones finas hepáticas. El
causas el alcohol u otras causas hepáticas, debido a diagnóstico histológico de la fibrosis hepática provo-
que las células parenquimatosas y la función hepáti- cada por la esquistosomosis puede confirmarse por el
ca resultante permanecen intactas. El estadio final de examen del material hepático obtenido por la biopsia
con aguja o por punción. En la mayoría de los casos, el La presencia de huevos vivos en los tejidos es indis-
aspecto histológico es muy característico. Se encuentra pensable para la formación de granulomas que están en
una notable proliferación de tejido conectivo de los es- relación con una reacción de hipersensibilidad retardada
pacios portales, pero escasean los lobulillos hepáticos: específica de la especie del parásito y con la interven-
no se comprueban los clásicos trastornos de la arquitec- ción de los linfocitos T. Esta es inducida por la secreción
tura lobular, como aparece en la cirrosis de Laennec. de antígenos solubles procedentes de los miracidum de
En algunos casos, se observan granulomas centrados los huevos que forman con los anticuerpos específicos
por uno o varios huevos o sin estos. Hay también una los precipitados periovulares. Durante las etapas cró-
intensa proliferación vascular. La ecografía hepática nicas de la infección, la formación del granuloma, con
es una técnica excelente no invasiva para demostrar la la acompañante modulación inmune, es un fenómeno
fibrosis periportal patognomónica y puede estimar el inmunológicamente dominante. Las respuestas inmune
grado de hipertensión portal mediante la medición de mediadas por células son casi exclusivamente la causa
la distención de la vena porta. de la formación del granuloma alrededor de los huevos
de Schistosoma mansoni. Las respuestas humorales
Diagnóstico histológico parecen desempeñar unafunción más importante en el
Depende de la etapa en que se encuentren los parási- granuloma alrededor del huevo de Schistosoma japoni-
tos en el organismo. En la fase inicial, en la que ocurre cum. Esta reacción granulomatosa protege al hospedero
la invasión de las cercarias, ocurre una dermatitis de de los elementos tóxicos del parasito.
intensidad variable, que está en relación con el número Tratamiento
de cercarias que penetraron. En la migración de las lar-
La quimioterapia debe ser aplicada aún en la forma
vas por la circulación y tejidos, desencadenan reacción
severa de la enfermedad si se demuestra una infección
alérgica con eosinofilia circulante.
activa. El tratamiento difiere en cuanto a la especie
Los parásitos adultos vivos no inducen reacciones
causante de la esquistosomosis y de la forma clínica o
inflamatorias en el hospedero, pues incorporan antíge-
la condición de salud que presente el paciente:
nos de este último y por consiguiente no son rechazados
– Esquistosomosis por Schistosoma mansoni: pra-
como extraños. En cambio, una vez que mueren, puede
ziquantel 40 mg/kg en dosis única u oxamniquine
aparecer una endoflebitis proliferativa con fibrosis. Los
10 mg/kg a 20 mg/kg en dosis única para adultos
huevos son los responsables de la mayor parte de las (20 mg/kg para niños) excepto en el norte y este de
lesiones anatomopatológicas, al inducir a la formación África donde la dosis es 60 mg/kg por dos o tres
del granuloma de cuerpo extraño con infiltrado de eo- días, ofrecidos en tres o cuatro dosis igualmente
sinófilos, neutrófílos, macrófagos y células gigantes, divididas. Cuenta con altas tasas de curación y
que se debe a una reacción de hipersensibilidad tardía. moderados efectos secundarios.
Adicionalmente, aparece trombosis, abscesos y reac- – Esquistosomosis por Schistosoma japonicum: prazi-
ciones alérgicas. quantel 60 mg/kg en dos o tres dosis dados en un día.
Las lesiones hepáticas consisten en hiperplasia,
congestión, inflamación granulomatosa y la presencia En la forma hepatoesplénica de la enfermedad, ade-
de pequeños abscesos rodeando los huevos. El bazo más del tratamiento antiparasitario de acuerdo con la
presenta hiperplasia retículo-endoletial, congestión, especie causante, se hace necesario realizar ultrasonido
hipertrofia y fibrosis moderada; los infartos y las peri- para establecer la extensión de la enfermedad:
esplenitis son frecuentes. En el colon hay infiltración – Ascitis: dieta pobre en sal y diuréticos
celular, abscesos que se rompen y dan origen a zonas – Sangramiento de várices esofágicas: esofagoscopia
de hemorragias y pequeñas ulceraciones que facilitan para establecer el diagnóstico. Usualmente puede
la liberación de los huevos a la luz intestinal. En el ser tratada conservadoramente con transfusión y
pulmón hay lesiones parenquimatosas de tipo granu- escleroterapia esofágica. En casos severos de hi-
lomatoso alrededor de los huevos. Los depósitos de pertensión portal con sangramientos recurrentes,
inmunocomplejos al nivel de los glomérulos renales considerar procedimientos quirúrgicos que descom-
desempeñan una función importante en la glomerulo- presionen el compartimiento venoso esplénico, sin
nefritis membranosa proliferativa responsable de los interferir con la perfusión venosa portal del hígado.
síndromes nefróticos en el curso de la esquistosomosis – Poliposis colonica: colonoscopia para establecer la
por Schistosoma mansoni con daño hepatoesplénico. extensión de la enfermedad.
La quimioterapia usualmente reduce los pólipos, ocurre a veces. La fase aguda dura por espacio de dos a
los pólipos pedunculados pueden ser retirados por la cuatro semanas. Los síntomas agudos pueden persistir
colonoscopia, resección quirúrgica de intestino si existe en la fase crónica, sin embargo, muchas fases crónicas
una lesión intestinal fibrótica obstructiva permanente. son asintomáticas. Las infecciones crónicas con altas
En caso de prolapso rectal está indicado el trata- cargas parasitarias pueden estar marcadas por síntomas
miento con quimioterapia. de debilidad, mareos, anemia y edema. La colangitis,
Cuando existen fistulas anorrectales y abscesos, se colelitiasis, pancreatitis y colangicarcinoma son com-
orienta drenaje quirúrgico y terapéutica con antibió- plicaciones comunes y pueden ser fatales.
ticos.
Eliminación sanitaria de las materias fecales, Exámenes complementarios
evitando que los huevos alcancen agua dulce, donde Estos trematodos llegan a la madurez en alrededor
existan los caracoles hospederos intermediarios. Con- de un mes después de haber sido ingeridas las formas
trol veterinario de animales infectados. Mejoramiento infectantes. El diagnóstico directo debe hacerse me-
de los sistemas de irrigación y agricultura, reducción diante la identificación de los huevos en las materias
de los hábitat de los caracoles, uso de molusquicidas, fecales o por examen del fluido duodenal. Es impor-
drenaje y relleno de tierras pantanosas. Prevención de tante diferenciarlo de otros huevos de trematodos. Se
la exposición a aguas contaminadas, mediante el uso de han utilizado también algunas pruebas inmunológicas.
calzado de goma. Uso de agua proveniente de fuentes
Tratamiento
tratadas o libres de cercarias para beber, el baño y la-
vado de ropas. Tratamiento de enfermos y portadores. El praziquantel a la dosis de 60 mg/kg/día a
Educación sanitaria a las personas que habitan o que 75 mg/kg/día por vía oral, subdivididos en tres dosis por
van a visitar áreas endémicas. uno a dos días. Alternativamente, se puede utilizar el
albendazol 10 mg/kg/día por vía oral, durante siete días.
Clonorquiosis La eliminación sanitaria de las excretas, educación
sanitaria sobre la cocción adecuada del pescado o su
Por clonorquiosis se conoce la infección causada
congelación a la temperatura de –10 oC durante cinco
por el trematodo Clonorchis sinensis, una infección a
días o salarlo en solución salina al 10 %. El tratamiento
menudo asintomática por lo general de aparato biliar.
a enfermos y portadores.
Clonorchis sinensis es un parásito aplanado, alarga-
do, con tegumento sin espinas. Tiene una longitud de
Opistorquiosis
1 cm a 2 cm y de 0,2 cm a 0,4 cm de ancho. Cuenta con
dos ventosas: una oral y otra ventral. Los huevos son Existe otro género de tremátodos, Opisthorchis,
pequeños, aproximadamente de 30 µm de longitud por parecido a Clonorchis, con características clínicas,
15 µm a 17 µm de ancho y están provistos de opérculo terapéuticas, patológicas y epidemiológicas similares.
y una ligera espícula en el otro extremo de la pared. Las dos principales especies son Opisthorchis felineus
yOpisthorchis viverrini. Aunque predomina en el Le-
Fisiopatología jano Oriente y Rusia, se conocen casos de infección
Las alteraciones principales aparecen en los conduc- por Opisthorchis felineus en Ecuador y otros países de
tos biliares, en los que hay irritación y engrosamiento América. El tratamiento de preferencia es praziquantel
de la mucosa, lo que lleva a la fibrosis y la colangitis. a la dosis de 60 mg/kg/día a 75 mg/kg/día por vía oral,
En casos de larga evolución se puede presentar cirrosis. subdivididos en tres dosis por uno o dos días.
El colangiocarcinoma con frecuencia se relaciona con
esta enfermedad. Dicrocoeliosis y eurytremiasis
Son infecciones de los conductos biliares y pan-
creáticos de animales herbívoros por trematodos
Los síntomas pueden ser escasos o nulos. En visitan- del género Dicrocoelium dendriticum y Eurytrema
tes a áreas endémicas 10 a 26 días después del consumo pancreaticum. Estos parásitos rara vez afectan a los
de pescado inadecuadamente cocinado e infectado por humanos, generalmente se comportan como infecciones
este parásito aparecen síntomas agudos como fiebre, espurias debido a la ingestión de hígados de animales
escalofríos, anorexia, dolor en hipocondrio derecho, infectados. Cuando ocurre una infección verdadera,
urticaria, distención abdominal, ictericia, hepatome- por lo general sus síntomas son ligeros, salvo en los
galia y, a veces, ascitis. La leucocitosis con eosinofilia casos en que las infecciones son muy intensas en que
hay molestias biliares y gastrointestinales que incluyen y estertores diseminados. Las erupciones maculares
dolor abdominal, flatulencia, hepatomegalia y algunos o urticarianas no son raras, así como un eritema
síntomas sistémicos que ocurren rara vez. La eosinofilia polimorfo. La hepatomegalia es firme, lisa e indo-
es rara. El diagnóstico se hace por el hallazgo de los lora y a veces se acompaña de una esplenomegalia
huevos característicos en las materias fecales, la bilis y moderada. La curación espontanea habitualmente
el fluido duodenal. Para descartar las infecciones espu- demora varias semanas.
rias, la realización de varios exámenes de heces puede – Variantes sintomáticas: existe un predominio de
ser de ayuda inestimable. El diagnóstico definitivo se manifestaciones cutáneas, respiratorias o digestivas.
hace por la observación del parásito adulto en un acto En estas últimas aparece hepatomegalia dolorosa y
quirúrgico o en la autopsia. ocasionalmente se acompaña de esplenomegalia. Se
pueden observar cambios ecográficos del hígado.
Tratamiento
Generalmente se asocia con mal estado general
El tratamiento de preferencia es praziquantel y el y síntomas de cualquiera de las otras formas. A
triclabendazol también puede ser efectivo. veces el cuadro aparece con signos neurológicos,
trastornos de conciencia, síntomas de déficit neu-
Infección por nematodos rosiquiátrico, cuadro de encefalitis o meningitis o
síntomas de tumoración intracraneana.
Síndrome de migración larvaria visceral – Formas frustres: son frecuentes en los adultos y se
o toxocarosis caracterizan por manifestaciones de astenia, erup-
Síndrome causado por la migración de los estadios ción pruriginosa y fiebre ligera. Entre las numerosas
larvarios de Toxocara canis, Toxocara cati y helmintos formas inaparentes de la enfermedad hay algunos
parásitos de perros, gatos y otros animales a partes casos en los que a partir de exámenes realizados se
profundas del cuerpo. Es una enfermedad crónica, encuentra el aumento de los eosinófilos circulantes
generalmente benigna. por encima de 50 %. Esta hipereosinofilia debe hacer
Los parásitos adultos presentes en el intestino sospechar el origen parasitario.
de los animales, son similares al nematodo Ascaris – Formas oculares: estas formas aparecen fundamen-
lumbricoides que infecta al humano. Se diferencian talmente en la adolescencia o la adultez, muchas
por su tamaño, que es mucho menor (5 cm a 10 cm de veces años después de que ocurre la infección. Se
longitud), su menor diámetro y las dos expansiones observan alteraciones de la visión o pérdida de esta,
laterales de la cutícula en el extremo anterior, en forma lo que puede pasar inadvertido en los niños menores.
de aletas. Los huevos son similares también a los de Se han descrito cuatro síndromes clínicos:
Ascaris lumbriciodes, pero un poco mayores de tamaño, • Granulomas periféricos que comprometen la
redondeados y con la cubierta externa más irregular. Las retina.
larvas son las únicas formas del parásito que afectan • Una lesión levantada en el polo posterior.
a los humanos. • Endoftalmitis difusa.
• Papilitis.
El periodo de incubación es variable, de semanas Las formas oculares suelen confundirse con un reti-
o meses, según la intensidad de la infección, las rein- noblastoma, por lo que tener este diagnóstico siempre
fecciones y el estado de sensibilidad del paciente. En presente, especialmente entre las personas con factores
general la infección es subclínica, aunque existen varias de riesgo, lo que evita la enucleación ocular.
formas clínicas bien establecidas: Exámenes complementarios
– Forma clínica del niño: en niños de uno a cuatro
años, la enfermedad suele debutar progresivamente Se orienta básicamente por el antecedente de que el
y se asocia a fiebre moderada, diarreas, náuseas, niño haya jugado en terrenos frecuentados por perros
vómitos, dolores musculares y articulares, anorexia y gatos. De gran valor en los animales domésticos con
y pérdida de peso. Son frecuentes los trastornos los que pueda convivir el niño, hacer exámenes en
respiratorios caracterizados por cuadros bronquia- busca de parásitos adultos o huevos de Toxocara canis
les catarrales, crisis asmatiformes o neumonía, tos, o Toxocara cati.
expectoración rica en eosinófilos, infiltrados pulmo- El diagnóstico de certeza se realiza al poner en evi-
nares migratrices que desaparecen espontáneamente dencia las larvas mediante exámenes histológicos en
los órganos afectados. La biopsia hepática es decepcio- Diagnóstico diferencial

nante como elemento de diagnóstico, ya que en muchas El síndrome de larva Migrans visceralis debe ser
ocasiones no coincide con el sitio del granuloma. En la diferenciado de los síntomas y signos causados por otros
mayor parte de los casos, las lesiones hepáticas se han helmintos que migran por los tejidos o hacen estancia
descubierto por biopsia directa de las pequeñas lesiones en el hígado (ancilostomídeos, filarias, Strongyloides
al efectuar la laparoscopia. stercoralis, Trichinella spiralis, Capillaria hepatica y
Los exámenes de laboratorio muestran un aumento Fasciola hepatica). La forma ocular deberá ser dife-
de los leucocitos, con eosinofilia elevada en muchos renciada del retinoblastoma.
pacientes, hay hipergammaglobulinemia e isoagluti-
ninas elevadas (anti-A y anti-B). En el esputo pueden Tratamiento
aparecer cristales de Charcot-Leyden. Esta enfermedad es autolimitada y sus formas
Existen algunos métodos como el inmunoensayo asintomáticas no requieren tratamiento antihelmíntico.
enzimático para detectar anticuerpos IgG contra los Aunque hay notificaciones aisladas de la forma ocular
antígenos de excreción-secreción de Toxocara. Esta se que ocurre años después de un episodio de larva Migrans
puede hacer en suero o en humor vítreo, es específica visceralis, los datos disponibles sugieren que los pacien-
y útil para confirmar el diagnóstico clínico. Permanece tes asintomáticos tienen una resolución espontánea de la
positiva por cuatro años o más después de resolver la eosinofilia y la seroreactividad sin que queden secuelas.
enfermedad. La reacción en cadena de la polimerasa En los pacientes sintomáticos de larva Migrans vis-
se ha utilizado satisfactoriamente para el diagnóstico ceralis su tratamiento es fundamentalmente de apoyo.
en biopsias hepáticas. Los antihelmínticos tales como el albendazol 400 mg
Dadas las características del ciclo evolutivo, los o el mebendazol 100 mg a 200 mg, ambos por vía oral,
exámenes de las materias fecales son invariablemente durante cinco días en adultos y niños han resultados
negativos, sin embargo, es muy frecuente encontrar variables y son preferibles por su gran seguridad. Otros
parasitismo intestinal múltiple, especialmente por fármacos que se han utilizado en el tratamiento de esta
geohelmintos, en estos pacientes, debido al antecedente enfermedad son la dietilcarbamazina y el tiabendazol,
de geofagia. sin embargo, los resultados no han sido consistentes.
Diagnóstico histológico Cuando existe toma pulmonar, del miocardio o del
sistema nervioso central, puede requerir terapia con
En orden de frecuencia, los órganos más afectados corticoesteroide.
son hígado, pulmones, cerebro, ojos y ganglios. En El tratamiento de la toxocarosis ocular está dirigi-
estos, con excepción del sistema nervioso central, se do a suprimir la respuesta inflamatoria asociada a la
forman granulomas de cuerpo extraño con infiltración migración o muerte de la larva. Los corticoesteroides
eosinofílica. Las larvas de segundo estadio migran intraoculares o sistémicos son la mejor forma de inter-
por los tejidos, provocan trayectos con hemorragia, venir en este proceso si se instituyen en las primeras
necrosis e infiltración de linfocitos y eosinófilos, con cuatro semanas de la enfermedad. El uso de terapéutica
el paso del tiempo se van rodeando progresivamente de antihelmíntica no ha ofrecido un beneficio adicional.
tejido fibroso y terminan por calcificarse. El hígado se En pacientes con toxocarosis ocular de más de ocho
puede encontrar aumentado de tamaño y presenta los semanas el tratamiento se hace difícil. Los corticoeste-
granulomas. A nivel pulmonar se puede encontrar un roides pueden ser efectivos para tratar las exacerbacio-
exudado inflamatorio con pequeñas consolidaciones, nes de la inflamación ocular, sin embargo, las recaídas
las que al examen microscópico muestran abundantes y la progresión de la enfermedad ocular son frecuentes.
eosinófilos y cristales de Charcot-Leyden. Cercano a las casas, se debe evitar la contaminación
La toxocarosis ocular es vista frecuentemente en del suelo con heces de perros y gatos, especialmente
ausencia de otros síntomas y signos de larva Migrans en lugares de recreación infantil. Las áreas con arena
visceralis. En el ojo ocurre endoftalmitis y lesiones donde juegan los niños son sitios atractivos para defecar
granulomatosas, con predominio en el segmento perros y gatos, en ese caso se deben cubrir con una manta
posterior, que simulan un retinoblastoma. Se puede cuando no se estén utilizando para evitar la visita de estos
encontrar inflamación del vítreo, donde se pueden animales. Evacuación sanitaria de las materias fecales
detectar anticuerpos. Cabe aclarar que es frecuente la de perros y gatos (deben ser eliminadas o enterradas
ausencia de estos anticuerpos en el suero. Puede ocurrir profundamente). Desparasitar a perros y gatos a partir de
desprendimiento de retina. las tres semanas de vida para eliminar las infecciones hel-
mínticas y después repetir a intervalos de dos semanas, eosinófilos y células gigantes. La inflamación puede
tres veces y luego cada seis meses. Educación al público persistir hasta que ocurre la encapsulación o la calcifica-
y especialmente a los dueños de mascotas (perros y gatos) ción. Después de las lesiones focales necroinflamatorias
con relación al peligro que representa la exposición de ocurre la fibrosis septal. Aunque la eolución patológica
los cachorros a sitios potencialmente contaminados con de la formación de fibrosis no se ha estudiado bien, se
heces. Adicionalmente, se deben instruir en evitar que especula que la liberación de productos desintegrados
los perros defequen en la vía pública o áreas para juegos de las lesiones parasitarias encapsuladas activan las
infantiles. Los padres deben instruir a sus hijos sobre la células de Kupffer, las que entonces promueven el
necesidad del lavado de las manos después del contacto desarrollo de la fibrosis en el hígado. Aún es un tema
con tierra y antes de ingerir alimentos. sujeto a discusión el determinar si existe relación entre
las lesiones parasitarias focales y la fibrosis septal.
Capilariosis
Diagnóstico diferencial
La capilariosis es la enfermedad causada por Capi-
Se debe diferenciar de las hepatitis y de infecciones
llaria hepatica, un parásito nematodo de distribución
por otros nematodos como Toxocara cati, Toxocara
mundial que afecta fundamentalmente a roedores sal-
canis, por trematodos como Fasciola hepatica y Schis-
vajes y otros mamíferos. Los vermes adultos colonizan
tosoma japonicum.
el hígado del hospedero.
Se debe evitar la geofagia y proteger los abasteci-
Diagnóstico clínico mientos de agua y los alimentos contra la contaminación
con tierra.
La capilariosis hepática humana es una enfermedad
poco frecuente. El cuadro clínico aparece de tres a cua-
Ascaris lumbricoides
tro semanas después de la ingestión accidental de los
huevos embrionados. Evoluciona con fiebre persistente, Estudios en diferentes regiones geográficas han de-
hapatomegalia, náuseas, vómitos, alteraciones en la mostrado que donde la infección por Ascaris lumbricoi-
función hepática, leucocitosis con eosinofilia e hiper- des es altamente endémica, los parásitos adultos pueden
gammaglobulinemia. Las manifestaciones clínicas, por hacer migraciones erráticas hacia el tracto biliar, siendo
ser inespecíficas, muchas veces llevan a diagnósticos causa de diversos síndromes clínicos y patológicos. El
erróneos. Si la invasión hepática es masiva puede llevar más común es la colangitis que se puede poner en evi-
a la muerte. dencia a partir del uso del ultrasonido. Ocasionalmente,
la colangitis puede llevar al absceso hepático piógeno
Exámenes complementarios con fragmentos del verme en su interior.
Dadas las características del ciclo evolutivo, a
excepción de las infecciones espurias, el parásito y Infección por cestodos
sus huevos no pueden ser detectados en las heces del
hospedero. Por esta razón, los exámenes de las materias Equinococosis
fecales son invariablemente negativos. La biopsia hepá- La equinococosis es una zoonosis causada por los
tica es un método útil para confirmar la infección o la estadios larvarios de cestodos pertenecientes al géne-
autopsia en el caso de pacientes fallecidos, sin embargo, ro Echinococcus. Seis especies de Echinococcus son
es un método diagnóstico traumático y desde que se han conocidas, pero solo cuatro de estas son responsables
desarrollado las técnicas de inmunodiagnóstico se pre- de enfermedad entre los humanos: Echinococcus gra-
fieren. Ayudan al diagnóstico, la tomografía computari- nulosus (causante del quiste hidatídico), Echinococcus
zada que permite el diagnóstico de una hepatomegalia multilocularis (causante de la echinococosis alveolar) y
y lesiones quísticas o masas hepáticas. El ultrasonido Echinococcus vogeli y Echinococcus oligarthrus (cau-
permite la visualización de lesiones hipoecogénicas, santes de la echinococosis poliquística).
ocupantes de espacio y la observación de quistes o Las echinococosis hepática y alveolar son enferme-
nódulos subcapsulares (6 mm a 2 cm) en el hígado. dades de una amplia distribución geográfica. La echi-
nococosis poliquística, por el contrario, está confinada
Diagnóstico histológico fundamentalmente a América central y del sur y solo
Capillaria hepatica y sus huevos causan inflama- pocos casos se han notificado en humanos.
ción crónica focalizada en el hígado y a su alrededor El hígado es el principal sitio de enfermedad hidatídica
aparecen células inflamatorias, incluyendo macrófagos, en cualquiera de sus dos formas: la quística y la alveolar.
Equinococosis por Echinococcus granulosus Tratamiento

La echinococosis quística ocurre como resultado de Los objetivos del tratamiento del quiste hidatídico
la infección por los estadios larvales de Echinococcus son alcanzar la completa eliminación del parásito y la
granulosus. La echinococosis quística es la forma más prevención de las recurrencias, minimizando el ries-
común de enfermedad hidatídica. Predomina en regio- go de morbilidad y mortalidad. Para eso, es esencial
nes donde los perros son utilizados para ayudar con los seleccionar la mejor estrategia de acuerdo a las carac-
rebaños de animales ovinos. terísticas de la enfermedad, por ejemplo: número de
quistes, tamaño, sitio, condiciones clínicas del paciente,
Diagnóstico clínico disponibilidad de un equipo de cirugía entrenado en
Las manifestaciones clínicas dependen del tamaño el tratamiento de esta parasitosis, o un especialista en
del quiste, el órgano afectado y de si está intacto o se imaginología intervencionista. Varias modalidades de
ha roto. Después de la infección, frecuentemente las terapéutica están disponibles para este fin:
personas se mantienen asintomáticas por un largo pe- – Quimioterapia: el albendazol debe ser prescrito en
riodo de tiempo debido a que el crecimiento del quiste casos de quistes inoperables y en casos prequirúr-
es lento. En el hígado el crecimiento es variable y oscila gicos y posquirúrgicos para prevenir y reducir el
entre 1 mm a 5 mm de diámetro por año. Generalmente, riesgo de recurrencia, si ocurriera derrame del con-
se trata de un solo quiste, pero existe un porcentaje no tenido del quiste durante la operación. La dosis es de
despreciable de pacientes que tiene múltiples quistes. 10 mg/kg a 15 mg/kg o dosis fijas de 400mg, por
Los síntomas presentes dependen no solo del tama- vía oral, dos veces al día en adultos en ciclos de 28
ño y el número de quistes, también del efecto de masa días con 14 días de descanso. El número de ciclos
dentro del órgano afectado y sus estructuras adyacentes. es variable y depende de la forma en que el paciente
responda. El albendazol también se ha dado antes y
Aparece así dolor abdominal en hipocondrio derecho
después del drenaje percutáneo del quiste hidatídico.
y epigastrio, náuseas y vómitos. Al examen físico se
– Cirugía: depende de si el quiste puede ser per-
encuentra distensión abdominal y una masa palpable
cutáneamente aspirado, requiere extracción o si
en el cuadrante superior del abdomen, con o sin hepa-
puede ser operado quirúrgicamente. Se debe usar
tomegalia. El temblor hidatídico es característico. La
previamente esteroides preoperativos, tomando en
ictericia es un fenómeno raro en esta parasitosis a menos
consideración la posibilidad de una ruptura acci-
que exista una compresión biliar directa o ruptura.
dental durante la operación. La solución salina es
Complicaciones el escolicida de elección.
– Aspiración percutánea del quiste hidatídico bajo
Cuando el quiste alcanza grandes dimensiones
control ultrasonográfico: esta, junto al albendazol
ocurren complicaciones. Ocasionalmente los quistes se han usado con resultados favorables y ofrece una
se infectan con bacterias y puede recordar el cuadro al alternativa mejor que la cirugía. Tiene menos posibi-
de un absceso hepático. La ruptura del quiste puede ser lidad de complicaciones y necesidad de hospitaliza-
responsable de la respuesta inmune sistémica, causando ción por breve espacio de tiempo o quizás nula. Hay
anafilaxis. Esta ruptura puede ocurrir de manera espon- que tener experiencia en hacer este procedimiento
tánea, secundaria a un evento traumático o durante un y se debe estar preparado para eventos tales como
acto quirúrgico. La ruptura puede ocurrir en los conduc- anafilaxis, edema laríngeo o asma. El procedimiento
tos biliares con una colangitis secundaria, obstrucción se realiza bajo control ultrasongráfico. El quiste es
biliar por las vesículas hijas. La ruptura del quiste en puncionado usando un catéter transhepático con una
la cavidad peritoneal usualmente lleva a la formación aguja de colangiografia. El contenido del quiste es
secundaria de numerosos quistes peritoneales a partir aspirado y la cavidad es llenada con igual volumen
de la arena hidatídica, en raras ocasiones lleva a la pe- de solución salina hipertónica (20 % o 30 %), la que
ritonitis. La ruptura y filtración del líquido del quiste es dejada en el lugar por espacio de 20 minantes
puede también llevar a una erupción eritematosa o una de la reaspiración. Las complicaciones son raras y
reacción anafiláctica y raramente la muerte puede ocu- consisten en urticaria, infección del quiste, fiebre,
rrir en pocos minutos. Otras complicaciones pueden ser resultados anormales en las pruebas funcionales
la ascitis, formación de abscesos subfrénicos, desarrollo hepáticas o recurrencia del quiste. Para evitar la
de fistulas, la ruptura del absceso en la cava inferior o infección algunos médicos usan antibioticoterapia
en venas suprahepáticas y la hipertensión portal. profiláctica. Combinada con albendazol ha dado
mejor resultado que cualquiera de estas hechas como Aggarwal, R., Kini, D., Sofat, S., et al. (2000). Duration of virae-
única intervención. mia and faecal viral excretion in acute hepatitis E. Lancet, 356,
1081-1082.
Aggarwal, R., Naik, S. (2009). Epidemiology of hepatitis E: Current
Se debe evitar alimentar a los animales con vísceras status. J Gastroenterol Hepatol, 24, 1484-1493.
crudas, en caso de conocer de animales herbívoros Aggarwal, R., Shukla, R., Jameel, S., Agrawal, S., Puri, P., Gupta,
infectados, controlar que después de su sacrificio no V. K., Patil, A. P., Naik, S., (2007). T-cell epitope mapping of
ORF2 and ORF3 proteins of human hepatitis E virus. J Viral
se alimenten los perros con sus vísceras. Tratamiento Hepat, 14, 283-292.
a perros infectados. Educación sanitaria a personas que Ahmed-Belkacem, A., Ahnou, N., Barbotte, L., Wychowski, C.,
habitan zonas endémicas sobre el modo de infección Pallier, C., Brillet, R., Pohl, R. T., Pawlotsky, J. M. (2010). Si-
y la forma de prevenirla, al tiempo que se sensibilicen libinin and related compounds are direct inhibitors of hepatitis
C virus RNA-dependent RNA polymerase. Gastroenterology,
con la necesidad de controlar el sacrificio de animales 138, 1112-1122.
herbívoros infectados y el entierro profundo o incine- Alter, H. J., Conry-Cantilena, C., Melpolder, J., Tan, D., Van Raden,
ración de sus vísceras. M., Herion, D., Lau, D., Hoofnagle, J. H. (1997). Hepatitis C in
asymptomatic blood donors. Hepatology, 26, 29S-33S.
Alavian, S. M. (2009). A shield against a monster: Hepatitis C in
Equinococosis multilocular (enfermedad hemodialysis patients. World J Gastroenterol, 15, 641-646.
hidatídica alveolar) Alberti, A., Benvegnu, L. (2003). Management of hepatitis C. J
Hepatol, 38(Suppl 1), S104-S118.
Es causada por masas larvarias microvesiculosas Alberti, A., Bortolotii, F. (1999). Hepatitis C. In: Bircher, J.,
mal circunscritas de Echinococcus multilocularis. Las Benhamou, J. P., Mcintyre, N., Rizzetto, M., Rodés, J. (eds.).
manifestaciones clínicas dependen de la localización Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Oxford: Oxford Me-
dical Publications.
y el tamaño de las masas larvarias. Como el desarrollo Alberti, A. (2004). Optimizing PEG-interferon and ribavirin com-
del quiste no está restringido por una fuerte membrana bination therapy for patients infected with HCV-2 or HCV-3: is
laminada intacta o tejido conjuntivo del hospedero, the puzzle completed? J Hepatol, 40, 1032-1035.
puede proliferar en el hígado y hasta diseminarse por Alberti, A., Noventa, F., Benvegnu, L., Boccato, S., Gatta, A. (2002).
Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic
metástasis. El pronóstico de esta parasitosis es grave persons with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med, 137,
debido a este último aspecto. 961-964.
Los humanos se infectan accidentalmente a partir Alberti, C., Brun-Buisson, C., Goodman, S. V., Guidici, D., Gran-
de la ingestión de huevos infectantes procedentes de ton, J., Moreno, R., Le Gall, J. R. (2003). Influence of systemic
inflammatory response syndrome and sepsis on outcome of criti-
las heces de cánidos y félidos. cally ill infected patients. Am J Resp Crit C Med, 168(1), 77-84.
Ali, G., Kumar, M., Bali, S., et al. (2001). Hepatitis E associated
Exámenes complementarios immune thrombocytopenia and membranous glomerulonephritis.
Se basa por lo general en los cortes histológicos, los Indian J Nephrol, 11, 70-72.
Alric, L., Bonnet, D., Laurent, G., et al. (2010). Chronic hepatitis
protoscólices están casi siempre ausentes. E virus infection: successful virologic response to pegylated
interferon-alpha therapy. Ann Intern Med, 153, 135-136.
Bibliografía Alric, L., Fort, M., Izopet, J., Vinel, J. P., Charlet, J. P., Selves, J.,
Puel, J., Pascal, J. P., Duffaut, M., Abbal, M. (1997). Genes of the
Acha, N. P., Szufes, B. (2003). Zoonosis y enfermedades transmi- major histocompatibility complex class II influence the outcome
sibles comunes al hombre y los animales. 3ra ed. Washington, of hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 113, 1675-1681.
DC: Organización Panamericana de la Salud, 175. Álvarez, P. J. A., Baldonedo, Cernuda. R., González, G. J. J., Sanz,
Advisory Committee for Immunization Practices and Centers for Á. L., Jorge Barreiro, J. I. (2000). Abscesos hepáticos piógenos:
Disease Control and Prevention. (2007). Update: Prevention of resultados del tratamiento y análisis de los factores de riesgo.
hepatitis A after exposure to hepatitis A virus and in international Cir Esp, 67, 45-50.
travelers. Updated recommendations of the Advisory Committee Álvarez, L., Brahm, J. (2007). Infección por virus de la hepatitis
on Immunization Practices (ACIP). Morb Mortal Wkly Rep, 56, B: características epidemiológicas. Gastroenterol Latinoam,
1080-1084. 18, 359-363.
Committee on Infectious Diseases (2008). Recommended immuni- Álvarez-Lajonchere, L., González, M., Álvarez-Obregon, J. C.,
zation schedules for children, adolescents, and adults. Pediatrics, Guerra, I., Vina, A., Acosta-Rivero, N., Musacchio, A., Morales,
121, 219-220, DOI: 10.1542/peds.2007-3280 J., Duenas-Carrera, S. (2006). Hepatitis C virus (HCV) core
Aggarwal, R. (2011 a).Clinical presentation of hepatitis E. Virus protein enhances the immunogenicity of a co-delivered DNA
Res, 161, 15-22. vaccine encoding HCV structural antigens in mice. Biotechnol
Aggarwal, R. (2011 b). Hepatitis E: Historical, contemporary and Appl Biochem, 44, 9-17.
future perspectives. J Gastroenterol Hepatol, 26(Suppl 1), 72-82. Alvarez-Obregon, J. C., Duenas-Carrera, S., Valenzuela, C., Grillo,
Aggarwal, R., Jameel, S. (2011). Hepatitis E. Hepatology, 54, J. M. (2001). A truncated HCV core protein elicits a potent im-
2218-2226. mune response with a strong participation of cellular immunity
Aggarwal, R., Kamili, S., Spelbring, J., et al. (2001). Experimental components in mice. Vaccine, 19, 3940-3946.
studies on subclinical hepatitis E virus infection in cynomolgus Andre, A. R. (1997). Surgical considerations in the management of
macaques. J Infect Dis, 184, 1380-1385. amoebic liver abscess. Bombay Hosp H, 39, 110-114.
Andrews, R. H., Sithithaworn, P., Petney, T. N. (2008). Opisthorchis Bain, C., Inchauspe, G. (2001). Dendritic cells and hepatitis C virus.
viverrini: an underestimated parasite in world health. Trends Pathol Biol (Paris), 49, 464-465.
Parasitol, 24, 497-501. Balagopal, A., Thomas, D. L., Thio, C. L. (2010). IL28B and the
Angus, D. C., Linde-Zwirble, W. T., Lidicker, J., Clermont, G., Car- control of hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 139,
cillo, J., Pinsky, M. R. (2001). Epidemiology of severe sepsis in 1865-1876.
the United States: analysis of incidence, outcome, and associated Baldo, V., Baldovin, T., Trivello, R., Floreani, A. (2008). Epide-
costs of care. Crit Care Med, 29, 1303-1310. miology of HCV infection. Curr Pharm Des, 14, 1646-1654.
Arif, S. H., Shams-Ul-Bari, N. A., Zargar, S. A., Wani, M. A., Banks, J. G., Foulis, A. K., Ledingham, I. M., Macsween, R. N.
Tabassum, R., Hussain, Z., Baba, A. A., Lone, R. A. (2008). (1982). Liver function in septic shock. J Clin Pathol, 35, 1249-
Albendazole as an adjuvant to the standard surgical management 1252.
of hydatid cyst liver. Int J Surg, 6, 448-451. Barakate, M. S., Stephen, M. S., Wangh, R. C., Gallahger, P. J.,
Arús, S. E., Rivera, R. L., Fernández, N. A., Infante, V. M., Díaz, Soloman, M. J., Storey, D. W. (1999). Pyogenic liver abscess:
R. J., Soto, A. G., Gra, O. B. (2000). Tratamiento de la hepatitis A review of 10 years experience and management. Aust NZJ
crónica C con interferón alfa 2b recombinante: Ensayo clínico Surg, 69, 205-209.
controlado aleatorizado. Rev Cubana Med, 39(1), 12-20. Barber, D. L., Wherry, E. J., Masopust, D., Zhu, B., Allison, J. P.,
Arús, S. E., López-Saura, P. (1997). Manejo clínico, serológico y Sharpe, A. H., Freeman, G. J., Ahmed, R. (2006). Restoring
terapéutico de personas infectadas por los virus de las hepatitis function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection.
B y C. Control del uso del Interferón. Biotec Aplic, 14, 264-266. Nature, 439, 682-687.
Arús, S. E. (1998). Clínica y terapéutica de las hepatitis virales. Barriga, G., Arumir, C., Mercado, F., Molina, X. (2008). Marcadores
En: Padrón, J. (ed.). Bases moleculares para el estudio de las serológicos de hepatitis viral (A, B, C) en pacientes con hepatitis
hepatitis virales. La Habana: Elfos Scientiae, pp. 43-78. aguda y crónica. Rev Mex Patol Clin, 55, 143-148.
Arús, S. E. (2006). Historia natural de la infección por el virus de Barrios, C. J., Leyva, D. L. T. C., Chávez, M. N. J., Cabrera, Y. Y.,
la hepatitis C. Hepatología 2006. La Habana: Editorial CIMEQ. Márquez, M. D. R. (2008). Infección por virus de la hepatitis
Arús, S. E., Infante, V. M., Padrón, G., Morales, M., Gra, O. B., Soto, b y c en pacientes de hemodiálisis. Rev Cienc Méd Pinar del
A. G., López-Saura, P. (1997). Recombinant alpha 2b interferon Río, 12, 48-60.
in acute hepatitis C: result of the treatment and determination of Bausch, D.G., Demby, A.H., Coulibaly, M., et al. (2001).Lassa
anti interferon antibodies. Biotec Aplic, 14, 242-243. fever in Guinea: I. Epidemiology of human disease and clinical
Arús, S. E., Infante, V. M., Padrón, G., Morales, M., Gra, O. B., Soto, observations. Vector Borne Zoonotic Dis, 1(4), 269-281.
A. G., López-Saura, P. (1997). Interferón alfa-2b recombinante Baylis, S. A., Hanschmann, K. M., Blumel, J., Nubling, C. M.,
en hepatitis C crónica: resultados del tratamiento y determina- (2011). Standardization of hepatitis E virus (HEV) nucleic acid
ción de anticuerpos anti-interferón. Biotec Aplic, 14, 243-247. amplification technique-based assays: an initial study to evaluate
Arús, S. E., Rivera, L., Infante, V. M., Pérez, M., Soto, A. G., Gra, a panel of HEV strains and investigate laboratory performance.
O. B., Padrón, G., López-Saura, P. (2000). Tratamiento de la J Clin Microbiol, 49, 1234-1239.
hepatitis viral aguda C con interferón alfa 2b recombinante. Beale, M. A., Tettmar, K., Szypulska, R., et al. (2011). Is there
Ensayo clínico. Rev Cubana Med, 39, 21-29. evidence of recent hepatitis E virus infection in English and
Árus, S. E., Pérez, M., Franco, S., Cruz, A. (1994). El interferón North Welsh blood donors? Vox Sang, 100, 340-42.
y el ozono en el tratamiento de la hepatitis viral aguda tipo B. Bean, P. (2002). Latest discoveries on the infection and coinfection
Rev Gastroenterol Mex, 59, 102. with hepatitis D virus. Am Clin Lab, 21(5), 25-27.
Asnis, D.S., Conetta, R., Teixeira, A.A., et al. (2000).The West Bedossa, P., Poynard, T. (1996). An Algorithm For The Grading Of
Nile virus outbreak of 1999 in New York: the Flushing Hospital Activity In Chronic Hepatitis C. The METAVIR Cooperative
experience. Clin Infect Dis, 30, 413-418. Study Group. Hepatology, 24, 289-93.
Asti, M., Martinetti, M., Zavaglia, C., Cuccia, M. C., Gusberti, L., Beinhardt, S., Aberle, J. H., Strasser, M., Dulic-Lakovic, E.,
Tinelli, C., Cividini, A., Bruno, S., Salvaneschi, L., Ideo, G., Maieron, A., Kreil, A., Rutter, K., Staettermayer, A. F., Datz,
Mondelli, M. U. & Silini, E. M. (1999). Human leukocyte antigen C., Scherzer, T. M., Strassl, R., et al. (2012). Serum level of
class II and III alleles and severity of hepatitis C virus-related inhibidores de proteasa-10 increases predictive value of IL28B
chronic liver disease. Hepatology, 29, 1272-1279. polymorphisms for spontaneous clearance of acute HCV infec-
Awad, T., Thorlund, K., Hauser, G., Stimac, D., Mabrouk, M. tion. Gastroenterology, 142, 78-85.
(2010). Peginterferon alpha-2a is associated with higher sustai- Benhamou, Y., Bochet, M., Di Martino, V., Charlotte, F., Azria, F.,
ned virological response than peginterferon alfa-2b in chronic Coutellier, A., Vidaud, M., Bricaire, F., Opolon, P., Katlama,
hepatitis C: systematic review of randomized trials. Hepatology, C. & Poynard, T. (1999). Liver fibrosis progression in human
51, 1176-1184. immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients.
Backus, L. I., Boothroyd, D. B., Phillips, B. R., Belperio, P., Ha- The Multivirc Group. Hepatology, 30, 1054-1058.
lloran, J., Mole, L. A. (2011). A sustained virologic response Berdasquera, C. D. (2007). Factores climáticos y transmisión de la
reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C. leptospirosis en Cuba. Rev Biomed, 18(1), 77.
Clin Gastroenterol Hepatol, 9, 509-516. Berenguer, M., Ferrell, L., Watson, J., Prieto, M., Kim, M., Rayon,
Bacon, B. R., Gordon, S. C., Lawitz, E., Marcellin, P., Vierling, M., Cordoba, J., Herola, A., Ascher, N., Mir, J., Berenguer, J.,
J. M., Zeuzem, S., Poordad, F., Goodman, Z. D., Sings, H. L., Wright, T. L. (2000). HCV-related fibrosis progression following
Boparai, N., Burroughs, M., Brass, C. A., Albrecht, J. K., Este- liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol, 32,
ban, R. (2011). Boceprevir for previously treated chronic HCV 673-684.
genotype 1 infection. N Engl J Med, 364, 1207-1217. Berg, A., Andreone, P., Pol, S. (2011). Predictors of virologic
Baig, S., Siddiqui, A. A., Ahmed, W. U., Qureshi. H., Arif, A. (2009). response with tepaprevir-based combination treatment in HCV
Frequency of hepatitis C and D super infection in patients with genotype 1-infected patients with prior interferon/ribavirin
hepatitis B related complex liver disorders. J Coll Physicians reatmente failure: post-hoc analysis of the phase III Reañiza
Surg Pak, 19(11), 699-703. study. Hepatology, 54, 375A-376A.
Berg, T., Marcellin, P., Moeller, B., Trinh, H., Chan, S., Suarez, E. Boxall, E., Herborn, A., Kochethu, G., et al. (2006).Transfu-
(2010). Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) versus emtricita- sion-transmitted hepatitis E in a ‘nonhyperendemic’ country.
bine plus TDF (FTC/TDF) for treatment of chronic hepatitis Transfus Med, 16, 79-83.
B (CHB). Patients with Persistent Viral Replication Receiving Boyd, A., Lacombe, K., Miailhes, P., Gozlan, J., Bonnard, P.,
Adefovir Dipivoxil: Final Week 168 Results. Boston: The 61th Molina, J. M., et al. (2010). Longitudinal evaluation of viral
annual M Meeting of AASL. interactions in treated HIV-hepatitis B co-infected patients with
Berg, T., Marcellin, P., Zoulim, F., Moller, B., Trinh, H., Chan, S., additional hepatitis C and D virus. J Viral Hepat, 7(1), 65-76.
Suarez, E., Lavocat, F., Snow-Lampart, A., Frederick, D., Sorbel, Brass, V., Blum, H. E., Moradpour, D. (2004). Recent developments
J., Borroto-Esoda, K., Oldach, D., Rousseau, F. (2010). Tenofovir in target identification against hepatitis C virus. Expert Opin
is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated pa- Ther Targets, 8, 295-307.
tients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology, Broers, B., Helbling, B., Francois, A., Schmid, P., Chuard, C., Ha-
139, 1207-1217. dengue, A., Negro, F. (2005). Barriers to interferon-alpha therapy
Bergquist, R., Johansen, M. V., Utzinger, J. (2009). Diagnostic are higher in intravenous drug users than in other patients with
dilemmas in helminthology: what tools to use and when? Trends acute hepatitis C. J Hepatol, 42, 323-328.
Parasitol, 25, 151-156. Brooks, D. G., Teyton, L., Oldstone, M. B., Mcgavern, D. B. (2005).
Berns, K., Parrish, C. R. (2007). Parvoviridae. En: Knipe, D. M. Intrinsic functional dysregulation of CD4 T cells occurs rapidly
and Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. New following persistent viral infection. J Virol, 79, 105, 14-27.
York: Lippincott Williams & Wilkins, 2438-2477. Bruguera, M., Esteban, R., Forns, X., Planas, R., Quer, J. C., Sola,
Bertoletti, A., D’elios, M. M., Boni, C., De Carli, M., Zignego, A. R., Vergara, M. (2012). Position paper of the Catalan Society of
L., Durazzo, M., Missale, G., Penna, A., Fiaccadori, F., Del Prete, Gastroenterology: treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C
G., Ferrari, C. (1997). Different cytokine profiles of intraphepatic Virus with Triple Therapy. Gastroenterol Hepatol, 35, 667-674.
T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections. Buchmeier, M. J., De la Torre, J. C., Peters, C. J. (2007). Arenavi-
Gastroenterology, 112, 193-199. ridae: The Viruses and Their Replication. En: Knipe, D. M. and
Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. New York:
Bethony, J., Brooker, S., Albonico, M., et al. (2006). Soil-transmi-
Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1793-1827.
tted helminth infections: ascariasis. trichuriasis and hookworm.
Bukh, J. (2004). A critical role for the chimpanzee model in the
Lancet, 367, 1521-1532.
study of hepatitis C. Hepatology, 39, 1469-1475.
Bhagat, S., Wadhawan, M., Sud, R., et al. (2008). Hepatitis viruses
Cacoub, P., Renou, C., Rosenthal, E., Cohen, P., Loury, I., Lous-
causing pancreatitis and hepatitis: a case series and review of
taud-Ratti, V., et al. (2000). Extrahepatic manifestations asso-
literature. Pancreas, 36 (4), 424-427.
ciated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter
Bharty, A. R., Nally, J. E., Ricaldi, J. N., Matthias, M. A., Diaz, M.
study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d’Etude et de
M., Lovett, M. A., et al. (2003). Leptospirosis: a zoonotic disease Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le
of global importance. Infect Dis, 3(12), 757-771. Virus de l’Hepatite C. Medicine (Baltimore), 79, 47-56.
Bhatia, V., Singhal, A., Panda, S. K., et al. (2008). A 20-year sin- Cappellini, M. D., Fiorelli, G. (2008). Glucose-6-phosphate deyh-
gle-center experience with acute liver failure during pregnancy: drogenase deficiency. Lancet, 371, 64-74.
is the prognosis really worse? Hepatology, 48, 1577-1585. Carbone, K. M., Rubin, S. (2007). Mumps Virus. In: Knipe, D. M.,
Birguel, J., Ndong, J. G., Akhavan, S., Moreau, G., Sobnangou. J. Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. 1. New
J., Aurenche, C., et al. (2011). Viral markers of hepatitis B, C York: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1528-1550.
and D and HB vaccination status of a health care team in a rural Carneiro, M., Giacomini, M., Costa, M. (2004). Leptospirosis
district of Cameroon. Med Trop (Mars), 71(2), 201-202. asociada a la exposición ocupacional: estudio clínico y epide-
Bissell, D. M. (1999). Sex and hepatic fibrosis. Hepatology, 29, miológico. Rev Chil Infect, 21, 339-344.
988-989. Carrion, J. A., Navasa, M., Buti, M., Torras, X., Xiol, X., Vergara,
Blanco, J., Muriel-Bombín, A., Sagredo, V., Taboada, F., Gandía, M., Planas, R., Sola, R., Forns, X. (2011). Hepatic elastogra-
F., Tamayo, L., Collado, J., García-Labattut, A., Carriedo, D., phy. Position paper of the Catalan Society of Gastroenterology.
Valledor, M., De Frutos, M., López, M., Caballero, A., Guerra, Gastroenterol Hepatol, 34, 504-510.
J., Álvarez, B., Mayo, A., Villar, J. (2008). Incidence, organ Carvalho-Costa, F. A., Silva, A. G., De Souza, A. H., Moreira, C.
dysfunction and mortality in severe sepsis: a Spanish multicentre J., De Souza, D. L., Valverde, J. G., Jaeger, L. H., Martins, P. P.,
study. Crit Care, 12, R158. De Meneses, V. F., Araújo, A., et al. (2009). Pseudoparasitism by
Boccia, D., Guthmann, J. P., Klovstad, H., et al. (2006). High mor- Calodium hepaticum (syn. Capillaria hepática, Hepaticola he-
tality associated with an outbreak of hepatitis E among displaced patica) in the Negro River. Brazilian Amazon. Trans R Soc Trop
persons in Darfur, Sudan. Clin Infect Dis, 42, 1679-1684. Med Hyg, 103, 1071-1073.
Bonkovsky, H. L., Woolley, J. M. (1999). Reduction of health-rela- Casiraghi, M. A., De Paschale, M., Romano, L., Biffi, R., Assi,
ted quality of life in chronic hepatitis C and improvement with A., Binelli, G., Zanetti, A. R. (2004). Long-term outcome (35
interferon therapy. The Consensus Interferon Study Group. years) of hepatitis C after acquisition of infection through mini
Hepatology, 29, 264-270. transfusions of blood given at birth. Hepatology, 39, 90-96.
Bonnard, P., Lescure, F.X., Amiel, C., et al. (2007). Documented Castellano-Espinosa, M., Marinez-Paloma, A. (2000). Pathogenesis
rapid course of hepatic fibrosis between two biopsies in patients of intestinal amoebiasis: from molecules to disease. Clin Micro-
coinfected by HIV and HCV despite high CD4 cell count. J Viral biol Rev, 13, 318-330.
Hepat, 14, 806-811. Castellanos, F. M. I., González, L. M. E., Lazo de Vallín, S., Man-
Bouvier-Alias, M., Patel, K., Dahari, H., Beaucourt, S., Larderie, P., dado, S., Cañete, R., Elvirez, G. Á. (2005). Absceso hepático
Blatt, L., Hezode, C., Picchio, G., Dhumeaux, D., Neumann, A. amebiano, a propósito de dos casos. Rev Panam Infectol, 7(2),
U., Mchutchison, J. G., Pawlotsky, J. M. (2002). Clinical utility 39-42.
of total HCV core antigen quantification: a new indirect marker Castellanos, F. M., Silverio, G. C., García, F. W. (2006). Actualidad
of HCV replication. Hepatology, 36, 211-218. en hepatitis por virus A. Rev Panam Infectol, 8(2), 9-16.
Cavalheiro N. D. E. P., Santos, A. C., Melo, C. E., Morimitsu, S. R., Colson, P., Borentain, P., Queyriaux, B., et al. (2010). Pig liver
Barone, A. A. (2008). Hepatitis C virus detection in the semen sausage as a source of hepatitis E virus transmission to humans.
of infected patients. Braz J Infect Dis, 12, 358-361. J Infect Dis, 202, 825-834.
Celen, M. K., Ayaz, C., Dikici, B., Hosoglu, S., Geyik, M. F. (2007). Colson, P., Dhiver, C., Poizot-Martin, I., Tamalet, C., Gérolami, R.
Intrafamilial transmission of hepatitis C virus. Indian J Med (2011). anticuerposute and chronic hepatitis E in patients infected
Microbiol, 25, 73. with human immunodeficiency virus. J Viral Hepat, 18, 227-228.
Chaillon, A., Sirinelli, A., De Muret, A., et al. (2011). Sustained Colson, P., Kaba, M., Moreau, J., et al. (2009). Hepatitis E in an
virologic response with ribavirin in chronic hepatitis E virus HIV-infected patient. J Clin Virol, 45, 269-271.
infection in heart transplantation. J Heart Lung Transpla, 30(7), Cooper, S., Erickson, A. L., Adams, E. J., Kansopon, J., Weiner,
841-843. A. J., Chien, D. Y., Houghton, M., Parham, P. & Walker, C.
Chandra, V., Taneja, S., Kalia, M., Jameel, S., (2008). Molecular bio- M. (1999). Analysis of a successful immune response against
logy and pathogenesis of hepatitis E virus. J Biosci, 33, 451-464. hepatitis C virus. Immunity, 10, 439-449.
CHANG, K. M. (2003). Immunopathogenesis of hepatitis C virus Cornberg, M., Hardtke, S., Port, K., Manns, M., Wedemeyer, H.
infection. Clin Liver Dis, 7, 89-105. (2012). Hepatitis C standard of care. In: Mauss, S., Berg, T.,
Chang, K. M., Thimme, R., Melpolder, J. J., Oldach, D., Pemberton, Rockstroh, J., Sarrazin, C., Wedemeyer, H. (eds.) Short Guide
J., Moorhead-Loudis, J., Mchutchison, J. G., Er, H. J. & Chisari, to hepatitis C. Germany: Flying Publisher.
F. V. (2001). Differential CD4 (+) and CD8 (+) T-cell responsi- Cortiña, Q. J. C. (2011). Hepatitis viral. En: Vicente, P. E., et al.
veness in hepatitis C virus infection. Hepatology, 33, 267-276. Diagnóstico y tratamiento en Medicina Interna. La Habana:
Chayama, K., Takahashi, S., Toyota, J., Karino, Y., Ikeda, K., Ishi- Editorial Ciencias Médicas.
kawa, H., Watanabe, H., Mcphee, F., Hughes, E., Kumada, H. Costa-León, L., Monsalve-Castillo, F., Callejas-Valero, D., et al.
(2012). Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, (2010). Diagnóstico diferencial de virus hepatótropos y no he-
daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, patótropos en pacientes atendidos en el Laboratorio Regional de
asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null res- Referencia Virológica. Maracaibo-Venezuela, 2007. Kasmera,
ponders. Hepatology, 55, 742-748.
38(1), 60-68.
Chen, M. G. (2005). Use of praziquantel for clinical treatment and
Cox, A. L., Mosbruger, T., Lauer, G. M., Pardoll, D., Thomas, D.
morbidity control of schistosomiasis japonica in China: a review
L., Ray, S. C. (2005). Comprehensive analyses of CD8+ T cell
of 30 years’ experience. Acta Trop, 96, 168-176.
responses during longitudinal study of acute human hepatitis C.
Chen, M., Sallberg, M., Sonnerborg, A., Weiland, O., Mattsson, L.,
Hepatology, 42, 104-112.
Jin, L., Birkett, A., Peterson, D. & Milich, D. R. (1999). Limited
Crespo, G., Lens, S. (2012). Use of boceprevir and telaprevir in pa-
humoral immunity in hepatitis C virus infection. Gastroentero-
tients with hepatitis C virus infection (practical considerations).
logy, 116, 135-143.
Gastroenterol Hepatol, 35, 337-343.
Chen, Y., Tian, D. Y., Xia, N. S. (2005). Epidemiology and geno-
types of HEV in Wuhan. Chinese J Dig Dis, 6, 182. Cribier, B., Schmitt, C., Rey, D., Lang, J. M., Kirn, A., Stoll-Keller,
Chevaliez, S., Hezode, C. (2010). IL28B polymorphisms and chro- F. (1998). Production Of Cytokines In Patients Infected By
nic hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol, 34, 587-589. Hepatitis C Virus. J Med Virol, 55, 89-91.
Choi, B. I., Han, J. K., Hong, S. T., Lee, K. H. (2004). Clonorchiasis Crotta, S., Stilla, A., Wack, A., D’andrea, A., Nuti, S., D’oro, U.,
and cholangiocarcinoma: etiologic relationship and imaging et al. (2002). Inhibition of Natural Killer Cells Through En-
diagnosis. Clin Microbiol Rev, 17, 540-552. gagement Of Cd81 By The Major Hepatitis C Virus Envelope
Choi, M. S., Yoo, B. C. (2010). Management of chronic hepatitis Protein. J Exp Med, 195, 35-41.
B with nucleoside or nucleotide analogues: a review of current Crovatto, M., Pozzato, G., Zorat, F., Pussini, E., Nascimben, F.,
guidelines. Gut Liver, 4, 15-24. Baracetti, S., et al. (2000). Peripheral Blood Neutrophils From
Chongsrisawat, V., Poovorawan, Y. (2002). Management of chronic Hepatitis C Virus-Infected Patients Are Replication Sites Of The
hepatitis B and C virus infections. Indian J Pediatr, 69, 149-154. Virus. Haematologica, 85, 356-61.
Choo, Q. L., Kuo, G., Ralston, R., Weiner, A., Chien, D., Van Nest, Crum, N. F. (2006). Epstein Barr virus hepatitis: case series and
G., Han, J., Berger, K., Thudium, K., Kuo, C., et al. (1994). review. South Med J, 99, 544-547.
Vaccination of chimpanzees against infection by the hepatitis Ministerio de Salud Pública (1998). Programa Nacional de Preven-
C virus. Proc Natl Acad Sci USA, 91, 1294-1298. ción y Control de la Leptospirosis Humana, pp. 9-12.
Chung, Y. F., Tan, Y. M., Lui, H. F., Tay, K. H., Lo, R. H., Kurup, A. Cucchiarini, M., Kammer, A. R., Grabscheid, B., Diepolder, H.
(2007). Management of pyogenic liver abscesses-percutaneous M., Gerlach, T. J., Gruner, N., et al. (2000). Vigorous peripheral
or open drainage? Singapure Med J, 48, 1158-1165. blood cytotoxic T cell response during the acute phase of hepa-
Clark, P. J., Thompson, A. J., Mchutchison, J. G. (2011). IL28B titis C virus infection. Cell Immunol, 203, 111-123.
genomic-based treatment paradigms for patients with chronic Dalgard, O., Egeland, A., Ervik, R., Vilimas, K., Skaug, K., Steen,
hepatitis C infection: the future of personalized HCV therapies. T. W. (2009). Risk factors for hepatitis C among injecting drug
Am J Gastroenterol, 106, 38-45. users in Oslo. Tidsskr Nor Laegeforen, 129, 101-104.
Cohen, J. I., Straus, S. E., Arvin, A. M. (2007). Varicella-Zoster Dalton, H. R., Bendall, R. P., Keane, F. E., et al. (2009). Persistent
Virus Replication, Pathogenesis, and Management. En: Knipe, carriage of hepatitis E virus in patients with HIV infection. N
D. M., Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. Engl J Med, 361, 1025-1027.
1. New York: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 2775-2818. Dalton, H. R., Bendall, R. P., Pritchard, C., et al. (2010). National
Cohen, P. (2000). Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus. mortality rates from chronic liver disease and consumption of
Presse Med, 29, 209-214. alcohol and pig meat. Epidemiol Infect, 138, 174-182.
Colina, R., Casane, D., Vasquez, S., Garcia-Aguirre, L., Chunga, A., Dalton, H. R., Fellows, H. J., Gane, E. J., et al. (2007). Hepatitis
Romero, H., Khan, B., Cristina, J. (2004). Evidence of intratypic E in New Zealand. J Gastroenterol Hepatol, 22, 1236-1240.
recombination in natural populations of hepatitis C virus. J Gen Dalton, H. R., Hazeldine, S., Banks, M., et al. (2007). Locally
Virol, 85, 31-37. acquired hepatitis E in chronic liver disease. Lancet, 369, 1260.
Dalton, H. R., Stableforth, W., Thurairajah, P., et al. (2008). Au- Eurasian Harm Reduction Network (2007). HCV Infection in Eu-
tochthonous hepatitis E in Southwest England: natural history, rope. Disponible en: http://www.harm-reduction.org/images/
complications and seasonal variation, and hepatitis E virus IgG stories/documents/hcv/hcv-in-selected-countries-of-europe_re-
seroprevalence in blood donors, the elderly and patients with port_final_september.pdf
chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 20, 784-790. El-Serag, H. B., Hampel, H., Yeh, C., Rabeneck, L. (2002). Extra-
Daniels, D., Grytdal, S., Wasley, A. (2009). Surveillance for acute hepatic manifestations of hepatitis C among United States male
viral hepatitis - United States, 2007. MMWR Surveill Summ, veterans. Hepatology, 36, 1439-1445.
58, 1-27. Emerson, S., Purcell, R. (2007). Hepatitis E Virus. In: Knipe, D.,
Darling, J. M., Wright, T. L. (2004). Immune responses in hepa- Howley, D., et al, (eds). Fields Virology. 5th ed. Philadelphia,
titis C: is virus or host the problem? Curr Opin Infect Dis, 17, Pa: Lippincott Williams & Wilkins Publisher, pp. 3048-3060.
193-198. Erhardt, A., Gerlich, W., Starke, C., Wend, U., Donner, A., Sagir, A.,
Datta, S. (2008). An overview of molecular epidemiology of hepa- et al. (2006). Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated
titis B virus (HBV) in India. Virol J, 5, 156. interferon-alpha2b. Liver Int, 26(7), 805-810.
Davison, S. M., Mieli-Vergani, G., Sira, J., Kelly, D. A. (2006). Erhardt, A., Hoernke, M., Heinzel-Pleines, U., Sagir, A., Göbel,
Perinatal hepatitis C virus infection: diagnosis and management. T., Häussinger, D. (2010). Retrospective analysis of chronic
Arch Dis Child, 91, 781-785. hepatitis D in a West German University Clinic over two de-
De Jesus-Caraballo, J., Toro, D. H., Rodríguez-Pérez, F., Ruiz, cades: migratory pattern, prevalence and clinical outcome. Z
H., Dueno, M. I., Álvarez, M., Suarez-Pérez, E. (2008). Sexual Gastroenterol, 48(8), 813-817.
activity as a risk factor for hepatitis C in Puerto Rico. Bol Asoc Escribà, J. M., Nakoune, E., Recio, C., et al. (2008). Hepatitis E,
Med P R, 100, 15-20. Central African Republic. Emerg Infect Dis, 14(4), 681-683.
De los Ángeles, L. L., Delgado, G. G., Bello, C. M., Montalvo, Faillon, S., Martinot, A., Hau, I., et al. (2013). Impact of travel
M. C., Sariego, F. S., Gutiérrez, M. A. (2006). Vigilancia de las on the seroprevalence of hepatitis A in children. J Clin Virol,
hepatitis virales: resultados de laboratorio. Cuba, 1992-2004. Rev 56(1), 46-51.
Cubana Med Trop, 58(2). Disponible en: www.infomed.sld.cu Fanning, L., Kenny, E., Sheehan, M., Cannon, B., Whelton, M.,
Degertekin, B., Lok, A. S. (2009). Indications for therapy in hepatitis O’connell, J., Collins, J. K., Shanahan, F. (1999). Viral Load
B. Hepatology, 49, S129-37. And Clinicopathological Features Of Chronic Hepatitis C (1b)
Dell’Amico, M. C., Cavallo, A., Gonzales, J. L., et al. (2011). He- In A Homogeneous Patient Population. Hepatology, 29, 904-907.
patitis E virus genotype 3 in humans and Swine, Bolivia. Emerg Farci, P., Shimoda, A., Coiana, A., Diaz, G., Peddis, G., Melpolder,
Infect Dis, 17, 1488-1490. J. C., Strazzera, A., Chien, D. Y., Munoz, S. J., Balestrieri, A.,
Deniel, C., Coton, T., Brardjanian, S., et al. (2011). Anticuerposute Purcell, R. H., et al. (2000). The outcome of acute hepatitis C
pancreatitis: a rare complication of acute hepatitis E. J Clin predicted by the evolution of the viral quasispecies. Science,
Virol, 51, 202-204. 288, 339-344.
Despierres, L. A., Kaphan, E., Attarian, S., et al. (2011). Neurologic Farnik, H., Zeuzen, S. (2011). Treatment of previous non-responders
disorders and hepatitis E, France, (2010). Emerg Infect Dis, 17, 2012. En: Ginés, P., Forns, X., Fernández, J., Bataller, R., Rodés,
1510-1512. J., Arroyo, V. (eds.). Therapy in Liver Diseases. Barcelona:
Di Bisceglie, A. M., Goodman, Z. D., Ishak, K. G., Hoofnagle, J. Elsevier Doyma.
H., Melpolder, J. J., Er, H. J. (1991). Long-Term Clinical And Fattovich, G. (2003). Natural history and prognosis of hepatitis B.
Histopathological Follow-Up Of Chronic Posttransfusion He- Semin Liver Dis, 23, 47-58.
patitis. Hepatology, 14, 969-974. Feagins, A. R., Opriessnig, T., Guenette, D. K., et al. (2007). De-
Di Martino, V., Rufat, P., Boyer, N., Renard, P., Degos, F., Mar- tection and characterization of infectious hepatitis E virus from
tinot-Peignoux, M., et al. (2001). The Influence Of Human commercial pig livers sold in local grocery stores in the USA.
Immunodeficiency Virus Coinfection On Chronic Hepatitis C J Gen Virol, 88, 912-917.
In Injection Drug Users: A Long-Term Retrospective Cohort Felix, J. L., Fernandez, Y. C., Velarde-Felix, J. S., Torres, B. V.,
Study. Hepatology, 34, 1193-1199. Chaidez, C. (2010). Detection and phylogenetic analysis of
Dirección Nacional de Registros Médicos y Estadísticas de Salud hepatitis A virus and norovirus in marine recreational waters of
(2010). Series de tiempo de morbilidad. Cuba 1970-2010. Mexico. J Water Health, 8, 269-278.
Biblioteca Virtual en Salud. Disponible en: http://www.sld.cu/ Fenwick, A., Keiser, J., Utzinger, J. (2006). Epidemiology burden
sitios/dne/ and control of schistosomiasis with particular consideration to
Dirección Nacional de Estadística (2012). Anuario Estadístico de
past and current treatment trends. Drugs Future, 31, 413-426.
Salud 2011. La Habana: Ministerio de Salud Pública.
Ferenci, P., Scherzer, T. M., Kerschner, H., Rutter, K., Beinhardt,
Dore, G. J., Soriano, V., Rockstroh, J., et al. (2010). Frequent he-
S., Hofer, H., et al. (2008). Silibinin is a potent antiviral agent
patitis B virus rebound among HIV-hepatitis B virus-coinfected
in patients with chronic hepatitis C not responding to pegylated
patients following antiretroviral therapy interruption. AIDS, 24,
interferon/ribavirin therapy. Gastroenterology, 135, 1561-1567.
857-865.
Fleckenstein, J., Ismail, M., Bockhold, K., Van Leeuwen, D., Riely,
Duberg, A., Janzon, R., Back, E., Ekdahl, K., Blaxhult, A. (2008).
C., Waters, B. (1998). African American Response Rate To
The epidemiology of hepatitis C virus infection in Sweden.
Therapy For Hepatitis C (Abstract). Hepatology, 28.
Euro Surveill, 13.
Flisiak, R., Feinman, S. V., Jablkowski, M., Horban, A., Kryczka,
Dumenigo, R. B., Espino, H. A. (2001). Fasciola. En: Llop, A.,
W., Pawlowska, M., et al. (2009). The cyclophilin inhibitor De-
Valdés, Dapena, M., Zuazo, J. L. Microbiología y parasitología
bio 025 combined with PEG IFNalpha2a significantly reduces
médicas. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, pp. 381-388.
viral load in treatment-naive hepatitis C patients. Hepatology,
Dusheico, G. (2011). Hepatitis C. En: Dooley, J., Lok, A., Burrou-
ghs, A., Heathcote, J. (eds.) Sherlock´s Diseases of the Liver and 49, 1460-1468.
Biliary System. UK: Wiley-Blackwell. Flisiak, R., Pawlotsky, J., Crabbe, R., Callistru, P., Kryczka, W.
Dusheiko, G., Simmonds, P. (1994). Sequence Variability Of Hepa- (2011). Once daily alispovir (Debio025) plus pegIFNalfa2a/
titis C Virus And Its Clinical Relevance. J Viral Hepat, 1, 3-15. ribavirin results in superior sustained rirologis response (SVR)
in chronic hepatitis C genotype 1 treatment naive patients. Gerolamia, R. P., Borentaina, P., Raissounia, F., et al. (2011).
J Hepatol, 54, 24. Treatment of severe acute hepatitis E by ribavirin. J Clin Virol,
Fong, F., Illahi, M. (2009). Neuralgic amyotrophy associated with 52, 60-62.
hepatitis E virus. Clin Neurol Neurosurg, 111, 193-195. Ghany, M. G., Kleiner, D. E., Er, H., Doo, E., Khokar, F., Promrat,
Fontana, R. J., Kronfol, Z. (2004). The patient’s perspective in K., et al. (2003). Progression of fibrosis in chronic hepatitis C.
hepatitis C. Hepatology, 39, 903-905. Gastroenterology, 124, 97-104.
Fontana, R. J. (2009). Side effects of long-term oral antiviral therapy Ghany, M. G., Nelson, D. R., Strader, D. B., Thomas, D. L., Seeff,
for hepatitis B. Hepatology. 49, S185-195. L. B. (2011). An update on treatment of genotype 1 chronic
Fonte, G. L. (2000). Amebiasis: enfoques actuales sobre su diag- hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the Ame-
nóstico, tratamiento y control. La Habana: Elfos Scientiae. rican Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology,
Forns, X., Bukh, J., Purcell, R. H. (2002). The Challenge Of De- 54, 1433-1444.
veloping A Vaccine Against Hepatitis C Virus. J Hepatol, 37, Ghany, M. G., Strader, D. B., Thomas, D. L., Seeff, L. B. (2009).
684-695. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update.
Fournier, C., Zoulim, F. (2007). Antiviral therapy of chronic hepati- Hepatology, 49, 1335-1374.
tis B: prevention of drug resistance. Clin Liver Dis, 11, 869-892. Ghosn, J., Leruez-Ville, M., Chaix, M. L. (2005). Sexual transmis-
Fourquet, E., Mansuy, J. M., Bureau, C., et al. (2010). Severe sion of hepatitis C virus. Presse Med, 34, 1034-1038.
thrombocytopenia associated with acute autochthonous hepatitis Gimson, A. E. (1987). Hepatic dysfunction during bacterial sepsis.
E. J Clin Virol, 48, 73-74. Intensive Care Med, 13, 162-166.
Fraser, C. S., Doudna, J. A. (2007). Structural and mechanistic Gisbert, J. P., Garcia-Buey, L., Pajares, J. M., Moreno-Otero,
insights into hepatitis C viral translation initiation. Nat Rev R. (2003). Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell
Microbiol, 5, 29-38. non-Hodgkin’s lymphoma: systematic review and meta-analysis.
Fried, M. W. (2002). Side effects of therapy of hepatitis C and their Gastroenterology, 125, 1723-1732.
management. Hepatology, 36, S237-244. Gonzalez, D., Castro, O., Kourí, G., et al. (2005).Classical dengue
Frieden, T., Ozick, L., Mccord, C., Naiman, O., Workman, S., hemorrhagic fever resulting from two dengue infections spaced
Comer, G., Lee, T., et al. (1999). Chroninic Liver Disease In 20 years or more apart: Havana, Dengue 3 epidemic, (2001)-
Central Harlem: The Role of Alcohol and Viral Hepatitis. He- (2002). Inter J Infec Dis, 9, 280-285.
patology, 29, 883-888. González, V. E., González, G. A., Ramírez, A. V., Alerm, G. A.
Fuhrmann, V., Kneidinger, N., Herkner, H., Heinz, G., Nikfardjam, (2000). Inmunogenicidad de la vacuna cubana recombinante
M., Bojic, A. (2009). Hypoxic hepatitis: underlying conditions heberbiovac HB en modelos experimentales y aplicados al
and risk factors for mortality in critically ill patients. Intensive humano. Rev Cubana Invest Biomed, 19 (1). Disponible en:
Care Med, 35, 1397-1405. www.infomed.sld.cu.
Galbán, G. E., Padrón, G., Arús, S. E. (1992). Anticuerpos contra Gordon, S. C., Elloway, R. S., Long, J. C., Dmuchowski, C. F.
el virus de hepatitis C en donantes voluntarios. Gen, 46, 10-14. (1993). The pathology of hepatitis C as a function of mode
Galbán, G. E., Padrón, G., Arús, S. E., González, O., Rodríguez, Z., of transmission: blood transfusion vs. intravenous drug use.
Moya, S., Brito, M. (1992). Prevalencia del virus de la hepatitis Hepatology, 18, 1338-1343.
C en donantes de sangre de Ciudad de La Habana 1991. Rev Grebely, J., Matthews, G. V., Dore, G. J. (2011). Treatment of acute
Cubana Med Gen Int, 8, 324-329. HCV infection. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 8, 265-274.
Galbán, G. E., Rodríguez, N., Toledo, G., Soto, A., Castañeda, G. C. Grebely, J., Petoumenos, K., Hellard, M., Matthews, G. V., Suppiah,
(1990). Encuesta nacional de prevalencia de anticuerpos delta. V., Applegate, T., et al. (2010. Potential role for interleukin-28B
Cuba 1988. Rev Cubana de Hig Epidemiol, 141-152. genotype in treatment decision-making in recent hepatitis C virus
Galbán, G. E., Bravo, G. (1991). Ensayo de campo vacuna recom- infection. Hepatology, 52, 1216-1224.
binante cubana contra la hepatitis B. Informe Técnico IG/IPK. Griffin, D. E. (2007). Measles Virus. En: Knipe, D. M. and Howley,
Gane, E. J., Stedman, C. A., Hyland, R. H., Ding, X., Svarovskaia, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. 1. New York:
E., Symonds, W. T., et al. (2013). Nucleotide polymerase inhi- Lippincott Williams & Wilkins, 1552-1585.
bitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med, Gryseels B. Polman K. Clerinx J. Kestens L. (2006). Human schis-
368, 34-44. tosomiasis. Lancet, 368, 1106-1118.
Ganem, D., Prince, A. M. (2004). Hepatitis B virus infection--na- Guaraldi, G., Squillace, N., Stentarelli, C, et al. (2008). Nonalco-
tural history and clinical consequences. N Engl J Med, 350, holic fatty liver disease in HIV-infected patients referred to a
1118-1129.
metabolic clinic: prevalence, characteristics, and predictors. Clin
García, P. R. (2009). Leptospirosis humana. La Habana: Editorial
Infect Dis, 47, 250-257.
Científico-Técnica.
Gubler, G. J., Kuno, G., Markoff, L. (2007). Flaviviruses. En:
Gerlach, J. T., Diepolder, H. M., Jung, M. C., Gruener, N. H.,
Knipe, D. M., and Howley, P. M., (eds.). Fields Virology. Fifth
Schraut, W. W., Zachoval, R., et al. (1999). Recurrence of hepa-
edition. Vol. 1. New York: Lippincott Williams & Wilkins,
titis C virus after loss of virus-specific CD4(+) T-cell response
pp. 1154-1252.
in acute hepatitis C. Gastroenterology, 117, 933-941.
Gutiérrez, C., Sánchez, D., Villalba, M. C., et al. (2012). Molecular
Gerlach, J. T., Diepolder, H. M., Zachoval, R., Gruener, N. H., Jung,
characterization of hepatitis E virus in patients with acute hepa-
M. C., Ulsenheimer, A. at al. (2003). Acute hepatitis C: high
titis in Venezuela. J Med Virol, 84, 1025-1029.
rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance.
Haagsma, E. B., Riezebos-Brilman, A., Van den Berg, A. P., et
Gastroenterology, 125, 80-88.
al. (2010).Treatment of chronic hepatitis E in liver transplant
Gérolami, R., Moal, V., Colson, P. (2008). Chronic hepatitis E
recipients with pegylated interferon alpha-2b. Liver Transpl,
with cirrhosis in a kidney-transplant recipient. N Engl J Med,
358, 859-860. 16, 474-477.
Gérolami, R., Moal, V., Picard, C., Colson, P. (2009). Hepatitis Haagsma, E. B., Van den Berg, A. P., Porte, R. J., et al. (2008).
E virus as an emerging cause of chronic liver disease in organ Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients.
transplant recipients. J Hepatol, 50, 622-624. Liver Transpl, 14, 547-553.
Haque, S., Chandra, B., Gerber, M. A., Lok, A. S. (1996). Iron Over- Hoofnagle, J. H. (2007). Acute viral hepatitis. In: Goldman, L.,
load in Patients With Chronic Hepatitis C: A Clinicopathologic Ausiello, D. (eds). Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa:
Study. Hum Pathol, 27, 1277-1281. Saunders Elsevier.
Harris, D. R., Gonin, R., Er, H. J., Wright, E. C., Buskell, Z. J., Hoofnagle, J. H., Doo, E., Liang, T. J., Fleischer, R., Lok, A. S.
Hollinger, F. B., Seeff, L. B. (2001). The Relationship Of Acu- (2007). Management of hepatitis B: summary of a clinical
te Transfusion-Associated Hepatitis To The Development Of research workshop. Hepatology, 45, 1056-1075.
Cirrhosis In The Presence Of Alcohol Abuse. Ann Intern Med, Hoofnagle, J. H., Nelson, K. E., Purcell, R. H. (2012). Hepatitis E.
134, 120-124. N Engl J Med, 367, 1237-1244.
Hasosah, M.Y., Kutbi, S.Y., Al-Amri, A.W., et al. (2012). Perinatal Hourigan, L., Macdonald, G., Purdie, D., Whitehall, V., Shorthouse,
cytomegalovirus hepatitis in Saudi infants: a case series. Saudi C., Clouston, A., Powell, E. (1999). Fibrosis in chronic hepatitis
J Gastroenterol, 18, (3), 208-213. C correlates significantly with body mass index and steatosis.
Hatakka, A., Klein, J., He, R., et al. (2011). Anticuerposute hepatitis Hepatology, 29, 1215-1219.
as a manifestation of parvovirus B19 infection. J Clin Microbiol, Howard, C. M., Handzel, T., Hill, V. R., et al. (2010). Novel risk
49, 3422-3424. factors associated with hepatitis E virus infection in a large
Havelaar, A. H., Kemmeren, J. M., Kortbeck, L. M. (2007). Di- outbreak in northern Uganda: results from a case-control study
sease burden of congenital toxoplasmosis. Clin Infect Dis, 44, and environmental analysis. Am J Trop Med Hyg, 83, 1170-1173.
1467-1474. Hu, K. Q., Kyulo, N. L., Esrailian, E., Thompson, K., Chase, R.,
Hawke, R. L., Schrieber, S. J., Soule, T. A., Wen, Z., Smith, P. Hillebrand, D. J., Runyon, B. A. (2004). Overweight and obe-
C., Reddy, K. R., et al. (2010). Silymarin ascending multiple sity, hepatic steatosis, and progression of chronic hepatitis C: a
oral dosing phase I study in noncirrhotic patients with chronic retrospective study on a large cohort of patients in the United
hepatitis C. J Clin Pharmacol, 50, 434-449. States. J Hepatol, 40, 147-154.
Hawker, F. (1991). Liver Dysfunction in Critical Illness. Anaesth Huan, C. J., Pitt H. A., Lipsett, P. A. LillemoeI, K. D., Cameron, J. L.
Intensive Care, 19, 165-181. (1996). Osterman fosfatasa alcalina. Pyogenic abscess: changing
Hayes, E.B., Gubler, D.J. (2006).West Nile virus: epidemiology and trends over 42 years. Ann Surg, 223, 600-609.
clinical features of an emerging epidemic in the United States. Huarte, M. P., Casi, M. A. (2004). Virology, diagnostic tests, epi-
Annu Rev Med, 57, 181-194. demiology and transmission mechanisms of hepatitis C virus
Hayes, E. B., Sejvar, J. J., Zaki, S. R., et al. (2005).Virology, pa- infection. An Sist Sanit Navar, 27 Suppl 2, 41-49.
thology, and clinical manifestations of West Nile virus disease. Huerre, M. R., Lan, N. T., Marianneau, P., et al. (2001). Liver histo-
Emerg Infect Dis, 11, 1174-1179. pathology and biological correlates in five cases of fatal dengue
He, J., Hayes, C. G., Binn, L. N., et al. (2001). Hepatitis E virus fever in Vietnamese children. Virchow Arch, 438, 107-115.
DNA vaccine elicits immunologic memory in mice. J Biomed Hui, C. K., Belaye, T., Montegrande, K., Wright, T. L. (2003). A
Sci, 8, 223-226. comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepa-
Heidrich, B., Deterding, K., Tillmann, H. L., Raupach, R., Manns, titis C between persistently normal and elevated transaminase.
M. P., Wedemeyer, H. (2009).Virological and clinical charac- J Hepatol, 38, 511-517.
teristics of delta hepatitis in Central Europe. J Viral Hepat, Hui, J. M., Sud, A., Farrell, G. C., Bandara, P., Byth, K., Kench, J.
16(12), 883-894. G., et al. (2003). Insulin resistance is associated with chronic
Hendrickx, G., Van Herck, K., Vorsters, A., et al. (2008). Has the hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected].
time come to control hepatitis A globally? Matching prevention Gastroenterology, 125, 1695-1704.
to the changing epidemiology. J Viral Hepat, 15 (Suppl 2), 1-15. Ijaz, S., Arnold, E., Banks, M., et al. (2005). Non-travel-associated
Henrion, J., Schapira, M., Luwaert, R., Colin, L., Delannoy, A., hepatitis E in England and Wales: demographic, clinical and
Heller, F. R. (2003). Hypoxic hepatitis: clinical and hemody- molecular epidemiological characteristics. J Infect Dis, 192,
namic study in 142 consecutive cases. Medicine (Baltimore), 1166-1172.
82, 392-406. Indolfi, G., Resti, M. (2009). Perinatal transmission of hepatitis C
Hernández, C. M., García, F. V., Mauri, P. J. L. (2012). Leptospirosis virus infection. J Med Virol, 81, 836-843.
en humanos en el municipio Playa. La Habana 2000-2010. Rev Indolfi, G., Bartolini, E., Azzari, C., Becciolini, L., Moriondo, M.,
Haban Cienc Méd, 11(1), 94-103. De Martino, M., Resti, M. (2008). Intrafamilial transmission
Herremans, M., Bakker, J., Duizer, E., Vennema, H., Koopmans, M. of hepatitis C virus: infection of the father predicts the risk of
P., (2007). Use of serological assays for diagnosis of hepatitis E perinatal transmission. J Med Virol, 80, 1907-1911.
virus genotype 1 and 3 infections in a setting of low endemicity. Infante, V. M., Arús, S. E., Fernández, N. A., Grá, O. B. (1998).
Clin Vaccine Immunol, 14, 562-568. Hallazgos clínicos, bioquímicos y morfológicos en 103 pacientes
Herwaldt, B. L. (1999). Leishmaniasis. Lancet, 354, 1191-1199. con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C. Rev Cubana
Hézode, C., Forestier, N., Dusheiko, G., Ferenci, P., Pol, S. (2009). Med, 37(2), 66-71.
Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic Ippagunta, S. K., Naik, S., Sharma, B., et al. (2007). Presence of
HCV infection. N Engl J Med, 360, 1839-1850. hepatitis E virus in sewage in Northern India: frequency and
Hnatyszyn, H. J. (2005). Chronic hepatitis C and genotyping: the seasonal pattern. J Med Virol, 79, 1827-1831.
clinical significance of determining HCV genotypes. Antivir Jacobson, I. M., Mchutchison, J. G., Dusheiko, G., Di Bisceglie,
Ther, 10, 1-11. A. M., Reddy, K. R., Bzowej, N. H., Marcellin, P., Muir, A. J.,
Hobman, T., Chantler, J. (2007). Rubella Virus. En: Knipe, D. M., Ferenci, P., Flisiak, R., George, J., Rizzetto, M., Shouval, D., et
Howley, P. M., (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. 1. New al (2011). Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis
York: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 1070-1100. C virus infection. N Engl J Med, 364, 2405-2416.
Hollinger, F. B., Sood, G. (2010). Occult hepatitis B virus infection: Jacobson, I., Mchutchison, J., Dusheico, G. (2010). Telaprevir in
a covert operation. J Viral Hepat, 17, 1-15. combination with peginterferon and ribavvirin in genotype 1
Hoofnagle, J. (2002). Course and outcome of hepatitis C. Hepato- HCV treatment -naive patients: final result of phase 3 Advance
logy, 36 (Suppl 1), S21. study. Hepatology, 52, S427.
Jonas, M. M. (2002). Children with hepatitis C. Hepatology, 36, Kejariwal, D., Roy, S., Sarkar, N. (2001). Seizure associated with
S173-178. acute hepatitis E. Neurology, 57, 1935.
Joshi, D., O’Grady, J., Dieterich, D, et al. (2011).Increasing burden Kenfak-Foguena, A., Schöni-Affolter, F., Bürgisser, P. (2011). He-
of liver disease in patients with HIV infection. Lancet, 377, 2, patitis E Virus seroprevalence and chronic infections in patients
1198-1209. with HIV. Data Center of the Swiss HIV Cohort Study, Lausanne,
Junghanss, T., Da Silva, A. M., Horton, J., Chiodini, P. L., Brunetti, Switzerland. Emerg Infect Dis, 17, 1074-1078.
E. (2008). Clinical management of cystic echinococcosis: state Kenny-Walsh, E. (1999). Clinical outcomes after hepatitis C
of the art. Problems and perspectives. Am J Trop Med Hyg, 79, infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish
301-311. Hepatology Research Group. N Engl J Med, 340, 1228-1233.
Kaba, M., Richet, H., Ravaux, I., et al. (2011). Hepatitis E virus Khan, R., Hamid, S., Abid, S., Jafri, W., Abbas, Z., Islam, M. (2008).
infection in patients infected with the human immunodeficiency Predictive factors for early aspiration in liver abscess. World J
virus. J Med Virol, 83, 1704-1716. Gasttroenterol, 14, 2089-2093.
Kaewpitoon, N., Kaewpitoon, S. J., Pengsaa, P., Sripa, B. (2008). Khattab, M., Mohammed Eslam, M., Alavian, S. (2010). Hepati-
Opisthorchis viverrini: The carcinogenic human liver fluke. tis C Virus as a Multifaceted Disease: A Simple and Updated
World J Gastroenterol, 14, 666-674. Approach for Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus
Kamal, S., Madwar, M., Bianchi, L., Tawil, A., Fawzy, R., Peters, T., Infection. Hepat Mon, 10, 258-269.
Rasenack, J. (2000). Clinical, virological and histopathological Khuroo, M. S. (2011). Discovery of hepatitis E: The epidemic
features: long-term follow-up in patients with chronic hepatitis non-A, non-B hepatitis 30 years down the memory lane. Virus
C co-infected with S. mansoni. Liver, 20, 281-290. Res, 161, 3-14.
Kamar, N., Abravanel, F., Selves, J., et al. (2010 a). Influence of Khuroo, M. S., Kamili, S. (2003). Etiology and prognostic factors
immunosuppressive therapy on the natural history of genotype in acute liver failure in India. J Viral Hepatitis, 10, 224-231.
3 hepatitis-E virus infection after organ transplantation. Trans- Khuroo, M. S., Kamili, S. (2003). Etiology, clinical course and
plantation, 89, 353-360. outcome of sporadic acute viral hepatitis in pregnancy. J Viral
Kamar, N., Bendall, R. P., Legrand-Abravanel, F., et al. (2012). Hepatitis, 10, 61-69.
Hepatitis E. Lancet, 379, 2477-2488. Khuroo, M. S., Kamili, S. (2009).Clinical course and duration of
Kamar, N., Bendall, R. P., Peron, J. M., et al. (2011). Hepatitis E viremia in vertically transmitted hepatitis E virus (HEV) in-
virus and neurologic disorders. Emerg Infect Dis, 17, 173-179. fection in babies born to HEV-infected mothers. J Viral Hepat,
Kamar, N., Garrouste, C., Haagsma, E. B., et al. (2011). Factors 16, 519-523.
associated with chronic hepatitis in patients with hepatitis E Kimberlin, D.W., Lin, C.Y., Jacobs, R.F., et al. (2001).The safety
virus infection who have received solid organ transplants. Gas- and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the manage-
troenterology, 140, 1481-1489. ment of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics,
Kamar, N., Izopet, J., Cintas, P., et al. (2010). Hepatitis E virus-in- 108, 230-238.
duced neurological symptoms in a kidney-transplant patient with Kimura, H., Nagasaka, T., Hoshino, Y., et al. (2001). Severe hepatitis
chronic hepatitis. Am J Transplant, 10, 1321-1324. caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes.
Kamar, N., Mansuy, J. M., Cointault, O., Selves, J., Abravanel, F., Hum Pathol, 32, 757-762.
Danjoux, M., et al. (2008). Hepatitis E virus-related cirrhosis Kisteneva, L. B., Cheshik, S. G., Samokhvalov, E. I., Moskovskaia,
in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J I. A., Malinovskaia, V. V., Suskova, V. S., et al. (2009). Perinatal
Transplant, 8, 1744-1748. transmission of hepatitis C virus. Vopr Virusol, 54, 12-15.
Kamar, N., Rostaing, L., Abravanel, F., et al. (2010). Pegylated Kiyosawa, K., Sodeyama, T., Tanaka, E., Gibo, Y., Yoshizawa, K.,
interferon-alpha for treating chronic hepatitis E virus infection Nakano, Y., et al. (1990). Interrelationship of blood transfusion,
after liver transplantation. Clin Infect Dis, 50, e30-e33. non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis
Kamar, N., Rostaing, L., Abravanel, F., et al. (2010). Ribavirin by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology, 12,
therapy inhibits viral replication in patients with chronic hepatitis 671-675.
E virus infection. Gastroenterology, 139, 1612-1618. Ko, A. (2008). Leptospirosis. In: Textbook of medicine. Cecil
Kamar, N., Selves, J., Mansuy, J. M., et al. (2008). Hepatitis E virus Medicine. 23 ed. Philadelphia: Saunders, 344.
Krawczynski, K., Meng, X. J., Rybczynska, J., (2011). Pathogenetic
and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J
elements of hepatitis E and animal models of HEV infection.
Med, 358, 811-817.
Virus Res, 161, 78-83.
Kamar, N., Weclawiack, H., Guilbeaud-Frugier, C., et al. (2012).
Krygier, D.S., Steinbrecher, U.P., Petric, M., et al. (2009). Par-
Hepatitis E virus and the kidney in solid organ transplant patients.
vovirus B19 induced hepatic failure in an adult requiring liver
Transplantation. DOI:10.1097/TP.0b013e318245f14c.
transplantation. World J Goastroenterol, 15, 4067-4069.
Kamili, S. (2011).Toward the development of a hepatitis E vaccine.
Kucirka, L. M., Namuyinga, R., Hanrahan, C., Montgomery, R.
Virus Res, 161, 93-100.
A., Segev, D. L. (2009). Provider utilization of high-risk donor
Kanno, A., Kazuyama, Y. (2002). Immunoglobulin G antibody
organs and nucleic acid testing: results of two national surveys.
avidity assay for serodiagnosis of hepatitis C virus infection. J
Am J Transplant, 9, 1197-1204.
Med Virol, 68, 229-233.
Kumar, A. S., Kumar, S. P., Singh, R., et al. (2007). Hepatitis E
Kar, P., Jilani, N., Husain, S. A., et al. (2008). Does hepatitis E viral
virus (HEV) infection in patients with cirrhosis is associated
load and genotypes influence the final outcome of acute liver
with rapid decompensation and death. J Hepatol, 46, 387-394.
failure during pregnancy? Am J Gastroenterol, 103, 2495-2501.
Kumar, A., Aggarwal, R., Naik, S. R., et al. (2004). Hepatitis E virus
Keane, F., Gompels, M., Bendall, R., et al. (2012). Hepatitis E virus
is responsible for decompensation of chronic liver disease in an
coinfection in patients with HIV infection. HIV Med, 13, 83-88.
endemic region. Indian J Gastroenterol, 23, 59-62.
Keeffe, E. B., Dieterich, D. T., Han, S. H., Jacobson, I. M., Martin, Kumar, A., Kumar, A. Y., Poddar, U., et al. (2006). Does co-infection
P., Schiff, E. R., Tobias, H. (2008). A treatment algorithm for the with multiple viruses adversely influence the course and outcome
management of chronic hepatitis B virus infection in the United of sporadic acute viral hepatitis in children?. J Gastroenterol
States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol, 6, 1315-41. Hepatol, 21(10), 1533-1537.
Kwo, P. Y., Zhao, R. (2011). Boceprevir: a user’s guide. Clin Liver Liaw, Y. F., Chu, C. M. (2009). Hepatitis B virus infection. Lancet,
Dis, 15, 537-553. 373, 582-592.
Kwo, P. Y. (2011). Response-guided therapy for HCV. Gastroenterol Lim, J. H., Mairiang, E., Ahn, G. H. (2008). Biliary parasitic di-
Hepatol (N Y), 7, 43-45. seases including clonorchiasis. opisthorchiasis and fascioliasis.
Kwo, P. Y., Lawitz, E. J., Mccone, J., Schiff, E. R., Vierling, J. M., Abdom Imaging, 33, 157-165.
Pound, D., et al. (2010). Efficacy of boceprevir, an NS3 protease Limonta, D., Capo, V., Torres, G. (2007).Apoptosis in tissues from
inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin fatal dengue shock syndrome. J Clin Virol, 40, 50-54.
in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection Lin, W., Weinberg, E. M., Tai, A.W., et al. (2008). HIV increases
(SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 HCV replication in a TGF-β1-dependent manner. Gastroente-
trial. Lancet, 376, 705-716. rology, 134, 803-811.
Lai, C. L., Gane, E., Liaw, Y. F., Hsu, C. W., Thongsawat, S., Wang, Ljungman, P., Griffiths, P., Paya, C. (2002). Definitions of cyto-
Y., et al. (2007). Telbivudine versus lamivudine in patients with megalovirus infection and disease in transplant recipients. Clin
chronic hepatitis B. N Engl J Med, 357, 2576-2588. Infect Dis, 34, 1094-1097.
Lange, C., Sarrazin, C. (2012). Diagnostics Tests in Acute and chro- Locasciulli, A., Testa, M., Pontisso, P., Benvegnu, L., Fraschini,
nic hepatitis C. In: Mauss, S., Berg, T., Rockstroh, J., Sarrazin, D., Corbetta, A., et al. (1997). Prevalence and natural history
C., Wedemeyer, H. (eds.). Short Guide to hepatitis C. Germany: of hepatitis C infection in patients cured of childhood leukemia.
Flying Publisher. Blood, 90, 4628-4633.
Lange, C., Sarrazin, C. (2012). New Drugs. En: Mauss, S., Berg, T., Lok, A. S., Teo, E. (2004). Epidemiology, transmission and pre-
Rockstroh, J., Sarrazin, C., Wedemeyer, H. (eds.). Short Guide vention of hepatitis B virus infection. En: Rose, B. (ed.). Up To
to hepatitis C. Germany: Flying Publisher. Date. Wellesley, MA.
Lau, C. L., Smytheb, L. D., Craigb, S. B., Weinsteina, P. (2010). Lok, A. S., Mcmahon, B. J. (2009). Chronic hepatitis B: update
Climate change, flooding, urbanisation and leptospirosis: fuelling 2009. Hepatology, 50, 661-662.
the fire? Trans R Soc Trop Med Hyg, 104(10), 631-638. Lok, A. S., Gardiner, D. F., Lawitz, E., Martorell, C., Everson, G.
Lau, G. K. (2010). Current treatments for patients with HBeAg-po-
T., Ghalib, R. et al. (2012). Preliminary study of two antiviral
sitive chronic hepatitis B virus infection: a comparison focusing
agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med, 366, 216-224.
on HBeAg seroconversion. Liver Int, 30, 512-520.
Lok, A., Gardiner, D., Lawitz, E. (2011). Quadruple therapy with
Lau, G. K., Piratvisuth, T., Luo, K. X., Marcellin, P., Thongsawat, S.,
BMS-790052, BMS-650032 and Peg-interferón/RBV for 24
Cooksley, G., et al. (2005). Peginterferon Alfa-2a, lamivudine,
weeks results in 100 % SVR12 in genotype null responders. J
and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N
Hepatol, 54, 536.
Engl J Med, 352, 2682-2695.
Lau, J. Y., Davis, G. L., Kniffen, J., Qian, K. P., Urdea, M. S., Chan, Lomar, A., Diament, D., Torres, J. (2000). Leptospirosis in Latin
C. S., et al. (1993). Significance of serum hepatitis C virus RNA America. Infect Dis Clin North Am, 14, 23-39.
levels in chronic hepatitis C. Lancet, 341, 1501-1504. Lonardo, A., Adinolfi, L. E., Loria, P., Carulli, N., Ruggiero, G.,
Lee, K. T., Sheen, P. C., Chen, J. S., ker, C. G. (1991). Pyogenic Day, C. P. (2004). Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms
liver abscess: Multivariate analysis of risk factors. World J Surg, and significance for hepatic and extrahepatic disease. Gastroen-
15, 372-377. terology, 126, 586-597.
Lee, K. T., Wong, S., Sheen, P. (2001). Pyogenic liver abscess: An Lopes Dos Santos, D. R., Lewis-Ximenez, L., Da Silva, M. F., et al.
audit of 10 years´ experience and analysis of risk factors. Dig (2010). First report of a human autochthonous hepatitis E virus
Surg, 48, 459-466. infection in Brazil. J Clin Virol, 47, 276-279.
Lee, K.Y., Lee, H. S., Hur, J. K., et al. (2005). Clinical features of Loras, C., Saro, C., Gonzalez-Huix, F., Minguez, M., Merino, O.,
measles according to age in a measles epidemic. Scand J Infect Gisbert, J. P., et al. (2009). Prevalence and factors related to he-
Dis, 37, 471-475. patitis B and C in inflammatory bowel disease patients in Spain:
Lerat, H., Hollinger, F. B. (2004). Hepatitis C virus (HCV) occult a nationwide, multicenter study. Am J Gastroenterol, 104, 57-63.
infection or occult HCV RNA detection? J Infect Dis, 189, 3-6. Mac Nicholas, R., Norris, S. (2010). Review article: optimizing SVR
Lesens, O., Deschenes, M., Steben, M., Belanger, G., Tsoukas, C. and management of the haematological side effects of peginter-
(1999). Hepatitis C virus is related to progressive liver disease feron/ribavirin antiviral therapy for HCV - the role of epoetin,
in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and G-CSF and novel agents. Aliment Pharmacol Ther, 31, 929-932.
should be treated as an opportunistic infection. J Infect Dis, Magden, J., Takeda, N., Li, T., Auvinen, P., Ahola, T., Miyamura, T.,
179, 1254-1258. Merits, A., Kaariainen, L., (2001). Virus-specific mRNA capping
Levett, P. (2005). Leptospirosis. En: Mandell, G. L., Bennett, J. E., enzyme encoded by hepatitis E virus. J Virol, 75, 6249-6255.
Dolin, R. (eds.). Principles and Practice of Infectious Diseases. Major, M. E., Mihalik, K., Fernandez, J., Seidman, J., Kleiner,
Fifth edition. Churchill: Livingstone, pp. 2789-2798. D., Kolykhalov, A. A., Rice, C. M., Feinstone, S. M. (1999).
Levett, P. N., Haake, D. A. (2009). Leptospira Species (Leptospiro- Long-term follow-up of chimpanzees inoculated with the first
sis). En: Mandell, G. L., Bennett, J. E., Dolin, R. (ed.). Mandell, infectious clone for hepatitis C virus. J Virol, 73, 3317-3325.
Douglas, and Bennett’s. Principles and Practice of Infectious Makuwa, M., Mintsa-Ndong, A., Souquière, S., Nkoghé, D., Leroy,
Diseases. 7th ed. Orlando, FL: Saunders Elsevier. E. M., Kazanji, M. (2009). Prevalence and molecular diversity
Li, S. W., Zhang, J., Li, Y. M., et al. (2005). A bacterially expressed of hepatitis B virus and hepatitis delta virus in urban and rural
particulate hepatitis E vaccine: antigenicity, immunogenicity and populations in northern Gabon in central Africa. J Clin Micro-
protectivity on primates. Vaccine, 23, 2893-2901. biol, 47(7), 2265-2268.
Li, T., Takeda, N., Miyamura, T. (2001). Oral administration of Malcolm, P., Dalton, H., Hussein, Hs., Mathew, J. (2007). The
hepatitis E virus-like particles induces a systemic and mucosal histologic of acute autochthonous hepatitis e virus infection.
immune response in mice. Vaccine, 19, 3476-3484. Hepatology, 51, 190-194.
Liang, T. J., Rehermann, B., Seeff, L. B., Hoofnagle, J. H. (2000). Malhi, H., Gores, D. J., Wiegand, J., Lemosters, J. J. (2006). Apop-
Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of he- tosis and necrosis in the liove, a tale of two deaths. Hepatology,
patitis C. Ann Intern Med, 132, 296-305. 43, S31-S44.
Mallet, V., Blanchard, P., Verkarre, V., et al. (2007). Nodular rege- ginterferon and ribavirin for chronic HCV genotype 1 infection.
nerative hyperplasia is a new cause of chronic liver disease in N Engl J Med, 360, 1827-1838.
HIV-infected patients. AIDS, 21, 187-192. Mchutchison, J. G., Lawitz, E. J., Shiffman, M. L., Muir, A. J.,
Mandal, K., Chopra, N. (2006). anticuerposute transverse myelitis Galler, G. W., Mccone, J., Nyberg, L. M., et al. (2009b). Pegin-
following hepatitis E virus infection. Indian Pediatr, 43, 365-366. terferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis
Manesis, E. K., Schina, M., Le, Gal. F., Agelopoulou, O., Papaioan- C infection. N Engl J Med, 361, 580-593.
nou, C., Kalligeros, C., et al. (2007). Quantitative analysis of Mchutchison, J. G., Manns, M. P., Muir, A. J., Terrault, N. A.,
hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum Jacobson, I. M., Afdhal, N. H., Heathcote, E. J., et al. (2010).
levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. Telaprevir for previously treated chronic HCV infection. N Engl
Antivir Ther, 12(3), 381-388. J Med, 362, 1292-1303.
Mangia, A., Thompson, A. J., Santoro, R., Piazzolla, V., Tillmann, H. Mckiernan, S. M., Hagan, R., Curry, M., Mcdonald, G. S., Kelly, A.,
L., Patel, K., et al. (2010). An IL28B polymorphism determines Nolan, N., Walsh, A., et al. (2004). Distinct MHC class I and II
treatment response of hepatitis C virus genotype 2 or 3 patients alleles are associated with hepatitis C viral clearance, originating
who do not achieve a rapid virologic response. Gastroenterology, from a single source. Hepatology, 40, 108-114.
139, 821-827. Mendoza, R. D. (2001). Toxocara. En: Llop, A., Valdés Dapena, M.,
Mansuy, J. M., Bendall, R., Legrand-Abravanel, F., et al. (2011). Zuazo, J. L. Microbiología y parasitología médicas. La Habana:
Hepatitis E virus antibodies in blood donors, France. Emerg
Editorial Ciencias Médicas, pp. 297-302.
Infect Dis, 17, 2309-2312.
Meng, X. J. (2011). From barnyard to food table: The omnipresence
Mansuy, J. M., Peron, J. M., Abravanel, F., et al. (2004). Hepatitis
of hepatitis E virus and risk for zoonotic infection and food
E in the south west of France in individuals who have never
safety. Virus Res, 161, 23- 30.
visited an endemic area. J Med Virol, 74, 419-424.
Mestre Mesa, J. L. (2001). Aplicaciones de la biología molecular
Marcellin, P., Boyer, N., Gervais, A., Martinot, M., Pouteau, M.,
Castelnau, C., et al. (1997). Long-term histologic improvement a la Microbiología Médica. En: Llops, H. A., Valdes-Dapena,
and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with V. M., Zuazo, J. L. Microbiología y parasitología médicas. La
chronic hepatitis C and sustained response to interferon-alpha Habana: Editorial Ciencias Médicas.
therapy. Ann Intern Med, 127, 875-881. Ministerio de Salud Pública (2012). Anuario estadístico de salud.
Marcellin, P., Heathcote, E. J., Buti, M., Gane, E., De Man, R. A., Dirección Nacional de Registros Médicos y Estadísticas de
Krastev, Z., et al. (2008). Tenofovir disoproxil fumarate versus Salud. La Habana. Disponible en: www.sld.cu/sitios/dne/
adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med, 359, Minton, E. J., Smillie, D., Neal, K. R., Irving, W. L., Underwood, J.
2442-2455. C., James, V. (1998). Association between MHC class II alleles
Marcos, L. A., Terashima, A., Gotuzzo, E. (2008). Update on hepa- and clearance of circulating hepatitis C virus. Members of the
tobiliary flukes: fascioliasis. opisthorchis and clonorchis. Curr Trent Hepatitis C Virus Study Group. J Infect Dis, 178, 39-44.
Opin Infect Dis, 21, 523-530. Mirazo, S., Ramos, N., Russi, J. C., et al. (2011). Detection and
Martin, G. S., Mannino, D. M., Eaton, S., Moss, M. (2003). The molecular characterization of sporadic cases of acute human he-
epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through patitis E virus infection in Uruguay. Arch Virol. 156, 1451-1454.
2000. N Engl J Med, 348, 1546-1554 Mitsui, T., Tsukamoto, Y., Yamazaki, C., et al. (2004). Prevalence
Martínez, F., Pérez, A., Rodríguez, L., Gutiérrez, A., Rodríguez, K. of hepatitis E virus infection among hemodialysis patients in
(2005). Seroprevalencia y factores asociadosa la hepatitis C en Japan: evidence for infection with a genotype 3 HEV by blood
los municipios Playa y Marianao. Rev Panam Infectol, 7, 8-14. transfusion. J Med Virol, 74, 563-572.
Martinez, S. M., Fernandez-Varo, G., Gonzalez, P., Sampson, E., Mizuo, Y., Yasaki, K., Sugawara, F., et al. (2005). Possible risk
Bruguera, M., Navasa, M., et al. (2011). Assessment of liver factors for the transmission of hepatitis E virus and for the severe
fibrosis before and after antiviral therapy by different serum form of hepatitis E acquired locally in Hokkaido, Japan. J Med
marker panels in patients with chronic hepatitis C. Aliment Virol, 76(3), 341-349.
Pharmacol Ther, 33, 138-148. Mocarski, E. S. Jr., Shenk, T., Pass, R. F. (2007). Cytomegaloviruses.
Martinez, S., Crespo, G., Navasa, M., Forns, X. (2011). IL28B En: Knipe, D. M., Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth
polymorphims and chronic hepatitis C. Hepatology, 53, 325-335. edition. Vol. 1. New York: Lippincott Williams & Wilkins, pp.
Martinez-Bauer, E., Forns, X., Armelles, M., Planas, R., Sola, R., 2704-2772.
Vergara, M., et al. (2008). Hospital admission is a relevant source Mogensen, M. (2010).Chronic hepatitis caused by persisten parvo-
of hepatitis C virus acquisition in Spain. J Hepatol, 48, 20-27. virus B19 infection. BMC Infect Dis, 20, 246.
Matsuda, H., Okada, K., Takahashi, K., et al. (2003). Severe hepa- Mohammad Alizadeh, A. H., Ranjbar, M., Tehrani, A. S., Keramat,
titis E virus infection after ingestion of uncooked liver from a F., Mamani, M., Rezazadeh, M., et al. (2010). Seroprevalence
wild boar. J InfectDis, 188, 944. of hepatitis D virus and its risk factors in the west of Iran. J
Maurissen, I., Jeurissen, A., Strauven, T., et al. (2011). First case
Microbiol Immunol Infect, 43(6), 519-523
of anti-ganglioside GM1-positive Guillain-Barre syndrome due
Mohan, B., Patwari, A. K., Anand, V. K. (2000). Hepatic dysfunc-
to hepatitis E virus infection. Infection. DOI:10.1007/s15010-
tion in childhood dengue infection. J Trop Pediatr, 46, 40-43.
011-0185-6.
Mohsen, A. H. (2002). Liver abscess in adult: ten years experience
Mccaughan, G. W., Zekry, A. (2004). Mechanisms of HCV reinfec-
tion and allograft damage after liver transplantation. J Hepatol, in a UK centre. Q J Med, 95, 797-802.
40, 368-374. Montoya, J. G., Lisenfeld, O. (2004). Toxoplasmosis. Lancet, 363,
Mchutchison, J. G., Dusheiko, G., Shiffman, M. L., Rodriguez-To- 1965-1976.
rres, M., Sigal, S., Bourliere, M., Berg, T., et al. (2007). Eltrom- Montoya, J. G., Remington, J. S. (2008). Management of Toxo-
bopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated plasma gondii infection during pregnancy. Clin Infect Dis, 47,
with hepatitis C. N Engl J Med, 357, 2227-2236. 554-566.
Mchutchison, J. G., Everson, G. T., Gordon, S. C., Jacobson, I. M., Moradpour, D., Negro, F. (2010). Hepatitis D: forgotten but not
Sulkowski, M., Kauffman, R., et al. (2009). Telaprevir with pe- gone. Rev Med Suisse, 6(261), 1656-1659.
Moreno, D., Alegre, F., García-González, N. (2004). Virología, Nunnari, G., Pinzone, M. R., Gruttadauria, S., Celesia, B. M., Ma-
epidemiología y mecanismos de transmisión del virus de la deddu, G., Malaguarnera, G., et al. (2012). Hepatic echinococ-
hepatitis B. An Sist Sane Navarra, 27, 7-16. cosis: Clinical and therapeutic aspects. World J Gastroenterol,
Moucari, R., Asselah, T., Cazals-Hatem, D., Voitot, H., Boyer, N., 18, 1448-1458.
Ripault, M. P., Sobesky, R., et al. (2008). Insulin resistance in Ohnishi, S., Kang, J. H., Maekubo, H., et al. (2006). Comparison
chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum of clinical features of acute hepatitis caused by hepatitis E vi-
HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology, 134, rus (HEV) genotypes 3 and 4 in Sapporo, Japan. Hepatol Res,
416-423. 36(4), 301-307.
Muir, A. J., Shiffman, M. L., Zaman, A., Yoffe, B., De La Torre, Okamoto, A., Abe, A., Okamoto, M., et al. (2012). Severe hepatitis
A., Flamm, S., Gordon, S. C., et al. (2010). Phase 1b study associated with varicella zoster virus infection in a patient with
of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in diffuse large B cell lymphoma treated with rituximab-CHOP
patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. chemotherapy. Int J Hematol, 96(4), 516-520.
Hepatology, 52, 822-832. Okamoto, H. (2007). Genetic variability and evolution of hepatitis
Munné, M. S., Altabert, N. R., Vladimirsky, S. N., et al. (2011). E virus. Virus Res, 127 (2), 216-228.
Identifications of polyphyletic variants in acute hepatitis suggest Onodera, M., Takikawa, Y., Akisaba, K., Wong, T. (2010). Diferentil
an underdiagnosed circulation of hepatitis E virus in Argentina. evaluation of hepatocytes apoptosis and necrosis in acute liver
J Clin Virol, 52, 138-141. injury. Hepatology Research, 40, 605-612.
Munné, M. S., Vladimirsky, S., Otegui, L., et al. (2006). Molecular Orland, J., Wright, T. (2001). Acute hepatitis C. Hepatology, 32, 321.
characterization of hepatitis E virus in three acute liver failure Osiowy, C., Giles, E., Tanaka, Y., Mizokami, M., Minuk, G. Y.
cases in children in Argentina. Acta Gastroenterol Latinoam. (2006). Molecular evolution of hepatitis B virus over 25 years.
36(3):125-130. J Virol, 80 (10), 307-314.
Musselman, D. L., Lawson, D. H., Gumnick, J. F., Manatunga, A. Ostapowicz, G., Watson, K., Locarnini, S., Desmond, P. (1998).
K., Penna, S., Goodkin, R. S., Greiner, K., et al. (2001). Pa- Role of alcohol in the progressiom of livere disease caused by
roxetine for the prevention of depression induced by high-dose hepatitis C. Hepatology, 27, 1739-1735.
interferon alfa. N Engl J Med, 344, 961-966. Padrón, G., Arús, E., Rivera, L., Rodríguez, Z., Fernández, A.,
Myint, K. S., Endy, T. P., Shrestha, M. P., et al. (2006). Hepatitis E Blitz, L., Gra, B. (1995). Antibody pattern to hepatitis C virus
antibody kinetics in Nepalese patients. Trans R Soc Trop Med antigens in patients with acute and chronic liver diseases.Sero-
Hyg, 100, 938-941. diagnosis and Immunotherapy in Infectious Diseases. Serodiag
Navaneethan, U., Al Mohajer, M., Shata, M. T. (2008). Hepatitis Immunother Infect Dis, 7, 23-26.
E and pregnancy: understanding the pathogenesis. Liver Int, Padrón, G., Lemos, G., Sánchez, G., Arús, E., Domínguez, R.,
28, 1190-1199. Chinea, G., Al, E. (1994). Evaluación de un sistema para la
Nesseler, N., Launey, Y., Aninat, C., Morel, F., Mallédant, Y., Se- detección de anticuerpos contra un antígeno sintético del core
guin, P. (2012). Clinical review: The liver in sepsis. Crit Care, del virus de hepatitis C y su prevalencia en donantes de sangre.
16(5), 235. Biotecnología Aplicada, 11, 165-170.
Netyo, A., Lengyel, G., Feher, J. (2008). Intrafamilial hepatitis C Padrón, G., Roca, J., Jameel, E., Arús, E., Rivera, L. (1995). The
virus infection. Orv Hetil, 149, 517-520. hepatitis c virus infection in cuba. Antibody pattern and geno-
Nicand, E., Armstrong, G. L., Enouf, V., et al. (2005). Genetic Hete- types. Biotecnología Aplicada, 1995, 93-96.
rogeneity of Hepatitis E Virus in Darfur, Sudan, and neighboring Padrón, G., Rodríguez, Z., Rivera, L., Arús, E., Beltrán, J., Pan-
Chad. J Med Virol, 77, 519-521. taleón, B. (1995). El virus de la hepatitis c en los donantes por
Niederau, C., Lange, S., Heintges, T., Erhardt, A., Buschkamp, M., plasmaféresis. Sangre, 40, 187-90.
Hurter, D., Nawrocki, M., et al. (1998). Prognosis of Chronic Padrón, G., Sánchez, G., Arús, E., Domínguez, R., Chinea, G.,
Hepatitis C: Results of a large, prospective cohort study. Hepa- Tórres, B., (1994). The hepatitis C virus infection in Cuba: preva-
tology, 28, 1687-1695. lence, antibody and risk factors. Biotecnología Aplicada, 11, 165.
Niro, G. A., Ciancio, A., Gaeta, G. B., Smedile, A., Marrone, A., Paez, J. A., El-Din, N. S., El-Hoseiny, M., El-Daly, M., Abdel-Ha-
Olivero, A., et al. (2006). Pegylated interferon alpha-2b as mo- mid, M., El Aidi, S., Sultan, Y., et al. (2009). Community trans-
notherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis mission of hepatitis B virus in Egypt: results from a case-control
delta. Hepatology, 44(3), 713-720. study in Greater Cairo. Int J Epidemiol, 38, 757-765.
Niro, G. A., Ciancio, A., Tillman, H. L., Lagget, M., Olivero, A., Panda, S. K. (2000). Hepatitis E virus: recent advances. Trop Gas-
Perri, F., et al. (2005). Lamivudine therapy in chronic delta he- troenterol, 21, 47.
patitis: a multicentre randomized-controlled pilot study. Aliment Panda, S. K., Thakral, D., Rehman, S. (2007). Hepatitis E virus.
Pharmacol Ther, 22(3), 227-232. Rev Med Virol, 17, 151-180.
Niro, G. A., Rosina, F., Rizzetto, M. (2005). Treatment of hepatitis Parthiban, R., Shanmugam, S., Velu, V., Nandakumar, S., Dhevahi,
D. J Viral Hepat, 12(1), 2-9. E., Thangaraj, K., Nayak, H. K., et al. (2009). Transmission of
Nodarse, C. H., Arús, S, E., Rivera-Reimón, L. L., Pérez, L., M., hepatitis C virus infection from asymptomatic mother to child
Samada, S. M., García, F. W. O., López, S. P. (2012). Interferón in southern India. Int J Infect Dis, 13, e394-400.
alfa-2b y ribavirina como tratamiento combinado para la hepatitis Pasvol, G. (2005). Management of severe malaria: interventions and
C crónica en Cuba: Programa Nacional. Biotecnología Aplicada, controversies. Infect Dis Clin North Am, 19, 211-240.
29(3), 184-188. Pavio, N., Mansuy, J. M. (2010). Hepatitis E in high-income coun-
Norder, H., Courouce, A. M., Coursaget, P., Echevarria, J. M., tries. Curr Opin Infect Dis, 23 (5), 521-527.
Lee, S. D., Mushahwar, I. K., Robertson, B. H., et al. (2004). Pawlotsky, J. M. (2002). Use and interpretation of virological tests
Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: for hepatitis C. Hepatology, 36, S65-73.
genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirology, Pawlotsky, J. M. (2003). Hepatitis C virus genetic variability:
47, 289-309. pathogenic and clinical implications. Clin Liver Dis, 7, 45-66.
Pearlman, B. L. (2011). The IL-28 genotype: how it will affect the Poddar, U., Thapa, B. R., Prasad, A., et al. (2002). Changing spec-
care of patients with hepatitis C virus infection. Curr Gastroen- trum of sporadic acute viral hepatitis in Indian children. J Trop
terol Rep, 13, 78-86. Pediatr, 48, 210-213.
Pedraza, A. M., et al. (2012). Serum prevalence of anti-Leptospira Pol, S., Aerssens, J., Zeusen, S. (2011). Similar rates in IL28b cc,
antibodies in workers from animal sacrifice centers in Boyacá, ct or tt prior relapser, partial or null-responders patients treated
Colombia. Infect, 16 (1), 30-36. with telaprevir/pefinterferon/ribavirin: retrospective analysis of
Pellicano, R., De Angelis, C., De Luca, L., Smedile, A., Berrutti, de Realize study. J Hepatol, 54, S6-S-7.
M., Astegiano, M., Rizzetto, M. (2009). Risk factors for HCV Pontisso, P., Gerotto, M., Benvegnu, L., Chemello, L., Alberti, A.
infection. Focus on ethnic and cultural characteristics. Minerva (1998). Co-infection by hepatitis B virus and hepatitis C virus.
Gastroenterol Dietol, 55, 159-162. Antivir Ther, 3, 137-142.
Pellicano, R., Mladenova, I., Dimitrova, S. M., Bruno, C. M., Poordad, F., Mccone, J., Jr., Bacon, B. R., Bruno, S., Manns, M.
Sciacca, C., Rizzetto, M. (2004). The epidemiology of hepatitis C P., Sulkowski, M. S., Jacobson, I. M., et al. (2011). Boceprevir
virus infection. An update for clinicians. Minerva Gastroenterol for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med,
Dietol, 50, 1-7. 364, 1195-1206.
Perez, C. S., Del Amo, J., Iribarren, J. A., Salavert, L. M., Gutierrez, Powell, E. E., Edwards-Smith, C. J., Hay, J. L., Clouston, A. D.,
F., Moreno, A., Labarga, P., et al. (2009). Decrease in serial pre- Crawford, D. H., Shorthouse, C., Purdie, D. M., Jonsson, J. R.
valence of coinfection with hepatitis C virus among HIV-infected (2000). Host genetic factors influence disease progression in
patients in Spain, 1997-2006. Clin Infect Dis, 48, 1467-1470. chronic hepatitis C. Hepatology, 31, 828-833.
Perico, N., Cattaneo, D., Bikbov, B., Remuzzi, G. (2009). Hepatitis Poynard, T., Colombo, M., Bruix, J., Schiff, E., Terg, R., Flamm,
C infection and chronic renal diseases. Clin J Am Soc Nephrol, S., Moreno-Otero, R., et al. (2009). Peginterferon alfa-2b and
4, 207-220. ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed inter-
Perlemuter, G., Letteron, P., Carnot, F., Zavala, F., Pessayre, D., feron alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology, 136, 1618-1628.
Nalpas, B., Brechot, C. (2003). Alcohol and hepatitis C virus core Poynard, T., Mchutchison, J., Manns, M., Trepo, C., Lindsay, K.,
protein additively increase lipid peroxidation and synergistically Goodman, Z., Ling, M. H. et al. (2002). Impact of pegylated
trigger hepatic cytokine expression in a transgenic mouse model. interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with
J Hepatol, 39, 1020-1027. chronic hepatitis C. Gastroenterology, 122, 1303-1313.
Péron, J. M., Bureau, C., Poirson, H., et al. (2007). Fulminant liver Poynard, T., Ratziu, V., Charlotte, F., Goodman, Z., Mc Hutchinson,
failure from acute autochthonous hepatitis E in France: descrip- J., Albrecht, J. (2001). Rate and risk factors of liver fibrosis
tion of seven patients with acute hepatitis E and encephalopathy. progression in patients with chronic hepatitis C J Hepatol, 34,
J Viral Hepat, 14, 298-303. 764-767.
Péron, J. M., Dalton, H., Izopet, J., et al. (2011). Anticuerposute Pozzato, G., Mazzaro, C., Crovatto, M., Modolo, M. L., Ceselli,
autochthonous hepatitis E in western patients with underlying S., Mazzi, G., Sulfaro, S., et al. (1994). Low-grade malignant
chronic liver disease: a role for ribavirin? J Hepatol, 54, 1323- lymphoma, hepatitis C virus infection, and mixed cryoglobuli-
1324. nemia. Blood, 84, 3047-3053.
Péron, J. M., Mansuy, J. M., Récher, C., et al. (2006). Prolonged Pradat, P., Alberti, A., Poynard, T., Esteban, J. I., Weiland, O.,
hepatitis E in an immunocompromised patient. J Gastroenterol Marcellin, P., Badalamenti, S., et al. (2002). Predictive value
Hepatol, 21, 1223-1224. of alaninoaminotransferasa levels for histologic findings in
Persico, M., Persico, E., Suozzo, R., Conte, S., De Seta, M., Coppo- chronic hepatitis C: a European collaborative study. Hepatology,
la, L., Palmentieri, B., et al. (2000). Natural history of hepatitis 36, 973-977.
C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels. Prasingit, D., Dupali, J., Ashim, D. (2007). A retrospective autopsy
Gastroenterology, 118, 760-764. study of histhopathologic spectrum and etiologic trend of ful-
Pessione, F., Ramond, M. J., Njapoum, C., Duchatelle, V., Degott, minant hepatic failure from north India. Diagnostic Pathologic,
C., Erlinger, S., Rueff, B., Al, E. (2001). Cigarette smoking and 2, 81-87.
hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology, Prati, D., Taioli, E., Zanella, A., Della Torre, E., Butelli, S., Del
34, 121-125. Vecchio, E., Vianello, L., et al. (2002). Updated definitions of
Peters, M. G. (2009). Special populations with hepatitis B virus healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann
infection. Hepatology, 49, S146-55. Intern Med, 137, 1-10.
Petrova, M., Kamburov, V. (2010). Epstein-Barr virus: silent Price, J. C., Thio, C. L. (2010). Liver Disease in the HIV-Infected
companion or causative agent of chronic liver disease? World J Individual. Clin Gastroenterol Hepatol. 8:1002-1012.
Gastroenterol, 16(33), 4130-4134. Pujol, F. H., Navas, M. C., Hainaut, P., Chemin, I. (2009). Worldwi-
Petrova, M., Muhtarova, M., Nikolova, M., et al. (2006). Chronic de genetic diversity of HBV genotypes and risk of hepatocellular
Epstein-Barr virus-related hepatitis in immunocompetent pa- carcinoma. Cancer Lett, 286, 80-88.
tients. World J Gastroenterol, 12, 5711-5716. Puoti, C., Castellacci, R., Montagnese, F., et al. (2002). Histo-
Pileri, P., Uematsu, Y., Campagnoli, S., Galli, G., Falugi, F., Petrac- logical and virological features and follow-up of hepatitis C
ca, R., Weiner, A. J., et al. (1998). Binding of hepatitis C virus virus carriers with normal aminotransferase levels: the Italian
to CD81. Science, 282, 938-941. prospective study of the asymptomatic C carriers (ISACC). J
Pischke, S., Suneetha, P. V., Baechlein, C., Barg-Hock, H., Heim, Hepatol, 37, 117-123.
A., Kamar, N., et al. (2010). Hepatitis E virus infection as Purcell, R. (1997). The hepatitis C virus: overview. Hepatology,
a cause of graft hepatitis in liver transplant recipients. Liver 26, 11S-14S.
Transpl 16, 74-82. Purcell, R. H., Emerson, S. U., (2001). Animal models of hepatitis
Plank, R., Dean, D. (2000). Overview of the epidemiology, mi- A and E. ILAR J, 42, 161-177.
crobiology, and pathogenesis of Leptospira spp. in humans. Purdy, M. A., Khudyakov, Y. E. (2011).The molecular epidemiology
Microbes Infect, 1265-1276 of hepatitis E virus infection. Virus Res, 161, 31-39.
Racanelli, V., Rehermann, B. (2003). Hepatitis C virus Infection; Rodríguez, L. L., Más, L. P. (2001). Hepatitis. En: Llops, H. A.,
when silence is deception. Trends Inmunol, 24, 456. Valdes-Dapena, V. M., Zuazo, S. J. L. Microbiología y parasito-
Radha, K. Y., Saraswat, V. A., Das, K., et al. (2009). Clinical features logía médicas. Tomo II. La Habana: Editorial Ciencias Médicas,
and predictors of outcome in acute hepatitis A and hepatitis E pp. 163-186.
virus hepatitis on cirrhosis. Liver Int, 29, 392-398. Rodger, A., Roberts, S., Lanigan, A., Bowden, S., Brown, T., Crofts,
Radjef, N., Gordien, E., Ivaniushina, V., Gault, E., Anais, P., Dru- N. (2000). Assessment of long-term outcomes of community-ac-
gan, T., et al. (2004). Molecular phylogenetic analyses indicate quired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from
a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, 1971-1975. Hepatology, 32, 582-587.
suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. J Rodríguez, A. B., Gómez, H. J., Cruz de la Paz, R. (2000). Leptos-
Virol, 78(5), 2537-2544. pirosis humana: ¿un problema de salud? Rev Cubana Sal Púb,
Ragni, M., Belle, S. (2001). Impact of human immunodeficiency 26 (1), 27-34.
virus on progression to end-stage liver disease in individuals Rodríguez-Lay, L. A., Quintana, A., Montalvo, M. C., et al. (2008).
with hemophilia and hepatitis C virus infection. J Infect Dis, Dual infection by hepatitis A and E viruses in outbreaks and
183, 1112-1115. in sporadic clinical cases: Cuba 1998-2003. J Med Virol, 80,
Rai, R. R., Mathur, A., Mathur, D., Udawat, H. P., Nepalia, S., 798-802.
Nijhawan, S. (2007). Prevalence of occult hepatitis B & C in Roffi, L., Ricci, A., Ogliari, C., Scalori, A., Minola, E., Colloredo,
HIV patients infected through sexual transmission. Trop Gas- G., Donada, C., et al. (1998). HCV genotypes in Northern Italy: a
troenterol, 28, 19-23. survey of 1368 histologically proven chronic hepatitis C patients.
Raison, C. L., Woolwine, B. J., Demetrashvili, M. F., Borisov, J Hepatol, 29, 701-706.
A. S., Weinreib, R., Staab, J. P., Zajecka, J. M., et al. (2007). Roizman, B., Knipe, D. M., Whitley, R. J. (2007). Herpes Simplex
Paroxetine for prevention of depressive symptoms induced by Viruses. En: Knipe, D. M., Howley, P. M. (eds.). Fields Virology.
interferon-alpha and ribavirin for hepatitis C. Aliment Pharmacol Fifth edition. Vol. 1. New York: Lippincott Williams & Wilkins,
Ther, 25, 1163-1174. pp. 2503-2601.
Rauch, A., Kutalik, Z., Descombes, P., Cai, T., Di Iulio, J., Mueller, Román, S., Panduro, A., Aguilar- Gutiérrez, Y., Maldonado, M.,
T., Bochud, M., et al. (2010). Genetic variation in IL28B is Vázquez -Vandyck, M., Martínez- López, E., et al. (2009). A low
associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a ge- steady HBsAg seroprevalence is associated with a low incidence
nome-wide association study. Gastroenterology, 138, 1338-1345. of HBV-related liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma in
Rauch, A., Rohrbach, J., Bochud, P. Y. (2010). The recent break- Mexico: a systematic review. Hepatol Int, 3, 343-355.
throughs in the understanding of host genomics in hepatitis C. Roman, S., Tanaka, Y., Khan, A., Kurbanov, F., Kato, H., Mizoka-
Eur J Clin Invest, 40, 950-959. mi, M., Panduro, A. (2010). Occult hepatitis B in the genotype
Rauff, B., Idrees, M., Shah, S. A., et al. (2011). Hepatitis associated H-infected Nahuas and Huichol native Mexican population. J
aplastic anemia: a review. Virol J, 28, 8-87. Med Virol, 82, 1527-1536.
Remmerswaal, R. G., De Vries, A. C., Ramsoekh, D., et al. (2012). Romig, T., Dinkel, A., Mackenstedt, U. (2006). The present situation
Varicella zoster-associated gastric ulcers, hepatitis and pancrea- of echinococcosis in Europe. Parasitol Int, 55(Suppl), S187-S191.
titis in an immunocompromised patient. Endoscopy, 44(Suppl 2) Rosadio, A. R., Veliz A, Á., Castillo, D. H., et al. (2012). Seropreva-
UCTN, E140. lencia a serovares de leptospiras patógenas en alpacas y vicuñas
Rice, C., Murray, C. (2011). Hepatitis C virus life cycle: potencial de los departamentos de Huancavelica y Ayacucho, Perú. Rev
target for therapy. En: Ginés, P., Forns, X., Fernández, J., Bata- Investig Vet Perú, 23 (3), 350-356.
ller, R., Rodés, J., Arroyo, V. (eds.). Therapy in Liver Diseases Ross, A. G., Vickers, D., Olds, G. R., Shah, S. M., McManus, D.
Barcelona: Elsevier Doyma. P. (2007). Katayama syndrome. Lancet Infect Dis, 7, 218-224.
Rickinson, A. B., Kieff, E. (2007). Epstein-Barr Virus. En: Knipe, Ruf, M., Cohuet, S., Maguire, H., Brant, L. J., Ramsay, M., Lattimo-
D. M. and Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. re, S., Delpech, V. (2008). Setting up an enhanced surveillance
Vol. 1. New York: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 2657-2700. of newly acquired hepatitis C infection in men who have sex
Riestra, S., Fernandez, E., Leiva, P., Garcia, S., Ocio, G., Rodrigo, with men: a pilot in London and South East region of England.
L. (2001). Prevalence of hepatitis C virus infection in the gene- Euro Surveill, 13.
ral population of northern Spain. Eur J Gastroenterol Hepatol, Ruiz, H. J. J., Leon, M. M., Conde, M., A., Marchena, G. J.,
13, 477-481. Hemmersbach, M. M., Betancor, L.P. (2007). Pyogenic liver
Rivero, J. R. A. (2009). Antecedentes, diagnóstico y estudio evoluti- abscesses: mortality-related factors. Eur J Gastroenterol He-
vo de la hepatitis C y la hemofilia. Rev Cubana Hemato Inmuno patol, 19, 853-858.
Hemot, 25. Disponible en: www.infomed.sld.cu Rumbo, C., Fawaz, R. L., Emre, S. H., Suchy, F. J., Kerkar, N.,
Rivers, E., Nguyen, B., Havstad, S., Ressler, J., Muzzin, A., Kno- Morotti, R. A., Shneider, B. L. (2006). Hepatitis C in children:
blich, B., Tomlanovich, M. (2001). Early goal-directed therapy a quaternary referral center perspective. J Pediatr Gastroenterol
in the treatment of severe sepsis and septic shock. New England Nutr, 43, 209-216.
Journal of Medicine, 345(19), 1368-1377. Sabina, M. D., García, V. F., Asconegui, M. Á., Martínez, L. O.
Rizzetto, M. (2009). Hepatitis D: the comeback? Liver Internatio- (2002). Características clínicas y morfológicas de la hepatitis
nal, 29(s1), 140-142. C en donantes. Rev Cubana Med, 41, 66-73.
Rizzetto, M. (2010). Hepatits D: Clinical Features and Therapy. Sagnelli, E., Coppola, N., Scolastico, C., Filippini, P., Santantonio,
Dig Dis, 28(1), 139-143. T., Stroffolini, T., et al. (2000).Virologic and clinical expressions
Rizzetto, M. (1983). The Delta Agent. Hepatology, 3, 729-737. of reciprocal inhibitory effect of hepatitis B, C, and delta viruses
Rizzetto, M., Verme, G., et al. (1985). Delta hepatitis--present status. in patients with chronic hepatitis. Hepatology, 32(5), 1106-1110.
J Hepatol, 1(2), 187-193. Sagnelli, E., Marrocco, C., Scolastico, C. (1998). El virus de la
Rizzetto, M. (2009). Hepatitis D: thirty years after. J Hepatol, hepatitis delta. En: Padrón, G. Bases moleculares de las hepatitis
50(5), 1043-1050. virales. La Habana: Elfos Scientiae, pp. 185-212.
Salmon-Ceron, D., Rosenthal, E., Lewden, C., et al. (2009). Emer- Sebastiani, G., Alberti, A. (2012). How far is noninvasive assess-
ging role of hepatocellular carcinoma among liver-related causes ment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C?
of deaths in HIV-infected patients: the French national Mortalité J Viral Hepat, 19(Suppl 1), 18-32.
2005 study. J Hepatol, 50, 736-745. Seeff, L. B. (2002). Natural history of chronic hepatitis C. Hepa-
Sánchez, R.Y. A., Arús, S. E. (2010). Evolución histórica de las tology, 36, S35-46.
terapias antivirales en hepatitis crónica C. Rev Cubana Med, Seeff, L. B., Hollinger, F. B., et al. (2001). Long-term mortality
49(1), 65-77. and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B, and
Sánchez, R.Y. A., Arús, S. E., Grá, O. B., López, S. P. Nodarse, C. type C hepatitis: A National Heart, Lung, and Blood Institute
H. (2010). Interferón alfa 2b recombinante más ribavirina en el collaborative study. Hepatology, 33, 455-463.
tratamiento de la hepatitis crónica C. Rev Cubana Med, 49(2). Seeff, L. B., Miller, R. N., Rabkin, C. S., Buskell-Bales, Z., Stra-
Disponible en: www.infomed.sld.cu. ley-Eason, K. D., Smoak, B. L., Johnson, L. D., et al. (2000).
Sánchez, T. J. (2011). Treatment of HCV genotype 1 naive patients 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young
with triple therapy: who, when and how long. En: Ginés, P., adults. Ann Intern Med, 132, 105-111.
Forns, X., Fernández, J., Bataller, R., Rodés, J., Arroyo, V. (eds.) Sequeira, S. J., Romero, Z. J. J. (2012). Propuesta para un Sistema
Therapy in Liver Diseases. Barcelona: Elsevier Doyma. Integrado de Información Epidemiológica por Leptospirosis Pro-
Sanchez, A., Geisbert, T.W., Feldmann, H. (2007). Filoviridae. posal for an Integrated Information System for Epidemiological
Marburg and Ebola Viruses. En: Knipe, D. M., Howley, P. M. Leptospirosis. Rev Costarric Sal Púb, 21(1), 37-45.
(eds). Fields Virology. Fifth edition. Vol. 1. New York: Lippincott Servoss, J. C., Kitch, D. W., Andersen, J. W., et al. (2006). Predic-
Williams & Wilkins, 1410-1448. tors of antiretroviral-related hepatotoxicity in the adult AIDS
Sanne, I., Mommeja-Marin, H., Hinkle, J., et al. (2005). Severe Clinical Trial Group (1989-1999). J Acquir Immune Defic Syndr,
hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected 43, 320-323.
subjects. J Infect Dis, 191, 825-829. Seyam, M. S., Freshwater, D. A., O’donnell, K., Mutimer, D. J.
(2005). Weight loss during pegylated interferon and ribavirin
Santantonio, T., Wiegland, J., Gerlach, T. (2008). Acute hepatitis
treatment of chronic hepatitis C. J Viral Hepat, 12, 531-535.
C, current status ans remaining challenges. J Hepatology, 49,
Shaikenov, B. S. (2006). Distribution and ecology of Echinococ-
625-633.
cus multilocularis in Central Asia. Parasitol Int, 55(Suppl),
Sarrazin, C., Hezode, C., Zeuzem, S., Pawlotsky, J. M. (2012).
S213-S219.
Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. J Hepatol,
Sharapov, M. B., Favorov, M. O., Yashina, T. L., et al. (2009). An-
56(Suppl 1), S88-S100.
ticuerposute viral hepatitis morbidity and mortality associated
Sarrazin, C., Schwendy, S., Moller, B., Dikopoulos, N., Buggisch,
with hepatitis E virus infection: Uzbekistan surveillance data.
P., Encke, J., Teuber, G., et al (2011). Improved responses to BMC Infect Dis, 9, 35.
pegylated interferon alfa-2b and ribavirin by individualizing Shata, M. T., Barrett, A., Shire, N. J., Abdelwahab, S. F., Sobhy,
treatment for 24-72 weeks. Gastroenterology, 141, 1656-1664. M., Daef, E., El-Kamary, S. S. et al. (2007). Characterization
Scarselli, E., Ansuini, H., Cerino, R., Roccasecca, R. M., Acali, S., of hepatitis E-specific cell-mediated immune response using
Filocamo, G., Traboni, C., et al. (2002). The human scavenger interferón-gamma ELISPOT assay. J Immunol Methods, 328,
receptor class B type I is a novel candidate receptor for the 152-161.
hepatitis C virus. EMBO J, 21, 5017-5025. Sheldon, J., Ramos, B., Toro, C., Rios, P., Martinez, A. J., Bot-
Schaefer, M., Mauss, S. (2008). Clnical management of interfe- tecchia, M., et al. (2008). Does treatment of hepatitis B virus
ron-alpha-associated psychiatric side effects during hepatitis (HBV) infection reduce hepatitis delta virus (HDV) replication
treatment in patients with drug addiction. Cur Drug Abuse Rev, in HIV-HBV-HDV-coinfected patients? Antivir Ther, 13(1),
1, 177-187. 97-102.
Schaefer, M., Capuron, L., Friebe, A., Diez-Quevedo, C., Robaeys, Sheng, W. H., Hung, C. C., Kao, J. H., Chang, S.Y., Chen, M.Y.,
G., Neri, S., Foster, et al. (2012). Hepatitis C infection, antivi- Hsieh, S. M., et al. (2007). Impact of hepatitis D virus infection
ral treatment and mental health: a European expert consensus on the long-term outcomes of patients with hepatitis B virus and
statement. J Hepatol, 57, 1379-1390. HIV coinfection in the era of highly active antiretroviral therapy:
Schaefer, M., Hinzpeter, A., Mohmand, A., Janssen, G., Pich, M., a matched cohort study. Clin Infect Dis, 44(7), 988-995.
Schwaiger, M., Sarkar, R., et al. (2007). Hepatitis C treatment Shepard, C. W., Finelli, L., Er, M. J. (2005). Global epidemiology
in “difficult-to-treat” psychiatric patients with pegylated inter- of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis, 5, 558-567.
feron-alpha and ribavirin: response and psychiatric side effects. Sherman, K. E., Flamm, S. L., Afdhal, N. H., Nelson, D. R.,
Hepatology, 46, 991-998. Sulkowski, M. S., Everson, G. T., Fried, M. W., et al. (2011).
Scheuer, P. J. (2003). Assessment of liver biopsies in chronic hepa- Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis
titis: how is it best done? J Hepatol, 38, 240-242. C virus infection. N Engl J Med, 365, 1014-1024.
Scheuer, P. J., Standish, R. A., Dhillon, A. P. (2002). Scoring of Shibata, Y., Kitajima, N., Kawada, J., et al. (2005). Association of
chronic hepatitis. Clin Liver Dis, 6, 335-347. Cytomegalovirus with Infantile Hepatitis. Microbiol Inmunol,
Schmaljohn, C. S., Nichol, S.T. (2007). Bunyaviridae. En: Knipe, 49(8), 771-777.
D. M., Howley, P. M. (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. Shintani, Y., Fujie, H., Miyoshi, H., Tsutsumi, T., Tsukamoto, K.,
1. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 1742-1789. Kimura, S., Moriya, K., et al. (2004). Hepatitis C virus infection
Schofield, D. J., Glamann, J., Emerson, S. U., et al. (2000). Identifi- and diabetes: direct involvement of the virus in the development
cation by phage display and characterization of two neutralizing of insulin resistance. Gastroenterology, 126, 840-848.
chimpanzee monoclonal antibodies to the hepatitis E virus capsid Shrestha, M. P., Scott, R. M., Joshi, D. M., et al. (2007). Safety and
protein. J Virol, 74, 5548-5555. efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med,
Schofield, D. J., Purcell, R. H., Nguyen, H. T., Emerson, S. U. 356, 895-903.
(2003). Monoclonal antibodies that neutralize HEV recognize Shukla, P., Chauhan, U. K., Naik, S., et al. (2007). Hepatitis E virus
an antigenic site at the carboxyterminus of an ORF2 protein infection among animals in northern India: an unlikely source
vaccine. Vaccine, 22, 257-267. of human disease. J Viral Hepat, 14, 310-317.
Silva, A. P., Bonnassis, L., Shadeckc, J. F., Manes, J., Morgana, Su, C. W., Huang, Y. H., Huo, T. I., Shih, H. H., Sheen, I. J., Chen,
C. (2011). Leptospirosis presenting as ascending progressive S. W., et al. (2006). Genotypes and viremia of hepatitis B and
leg weakness and complicating with acute pancreatitis. Braz J D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D
Infect Dis, 15, 493-497. patients. Gastroenterology, 130(6), 1625-1635.
Silva, M., Ridruejo, E., Galdame, O., Bessone, F., Colombato, L. Su, C. W., Wu, J. C., Huang, Y. S., Huo, T. I., Huang, Y. H., Lin, C.
(2012). Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis C., Chang, F. Y., Lee, S. D., (2002). Comparison of clinical mani-
crónica por virus C genotipo 1. Acta Gastroenterol Latinoam, festations and epidemiology between acute hepatitis A and acute
42, 234-249. hepatitis E in Taiwan. J Gastroenterol Hepatol, 17, 1187-1191.
Simmonds, P. (1999). Viral heterogeneity of the hepatitis C virus. Sugawara, Y., Makuuchi, M., Takada, K. (2000). Detection of Eps-
J Hepatol, 31 Suppl 1, 54-60. tein-Barr virus DNA in hepatocellular carcinoma tissues from
Simmonds, P., Holmes, E. C., Cha, T. A., Chan, S. W., Mcomish, hepatitis C-positive patients. Scand J Gastroenterol, 35, 981-984.
F., Irvine, B., Beall, E., et al. (1993). Classification of hepatitis Sugiyama, M., Tanaka, Y., Nakanishi, M., Mizokami, M. (2011).
C virus into six major genotypes and a series of subtypes by Novel findings for the development of drug therapy for various
phylogenetic analysis of the NS-5 region. J Gen Virol, 74 (Pt liver diseases: Genetic variation in IL-28B is associated with
11), 2391-2399. response to the therapy for chronic hepatitis C. J Pharmacol
Simmonds, P., Smith, D. B., Mcomish, F., Yap, P. L., Kolberg, J., Sci, 115, 263-269.
Urdea, M. S., Holmes, E. C. (1994). Identification of genotypes Sulkowski, M. S., Gardiner, D. F., Rodriguez-Torres, M., Reddy,
of hepatitis C virus by sequence comparisons in the core, E1 and K. R., Hassanein, T., Jacobson, I., et al. (2014). Daclatasvir plus
NS-5 regions. J Gen Virol, 75 (Pt 5), 1053-1061. Sofosbuvir for Previously Treated or Untreated Chronic HCV
Sjogren, M. H., Cheatham, J. G. (2010). Hepatitis A. In: Feldman, Infection. N Engl J Med, 370(3), 211-221.
M., Friedman, L. S., Brandt L. J. (eds). Gastrointestinal and Sun, J., Li, K., Shata, M. T., Chan, T. S. (2004). The immunologic
Liver Disease. 9th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier. basis for hepatitis C infection. Curr Opin Gastroenterol, 20,
Smego, R. A., Bhatti, S., Khaliq, A. A., Beg, M. A. (2003). 598-602.
Percutaneous aspiration-injection-reaspiration drainage plus Sung, J. J., Lai, J. Y., Zeuzem, S., Chow, W. C., Heathcote, E. J.,
albendazole or mebendazole for hepatic cystic echinococcosis: Perrillo, R. P., Brosgart, C. L., et al. (2008). Lamivudine com-
a meta-analysis. Clin Infect Dis, 37, 1073-1083. pared with lamivudine and adefovir dipivoxil for the treatment
Smets, F., Sokal, E. M. (2002). Epstein-Barr virus-related lym- of HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol, 48, 728-735.
phoproliferation in children after liver transplant: role of immuni- Sung, V. M., Shimodaira, S., Doughty, A. L., Picchio, G. R., Can,
ty, diagnosis, and management. Pediatr Transplant, 6, 280-287. H., Yen, T. S., Lindsay, K. L., et al. (2003). Establishment of
Smith, B. C., Gorve, J., Guzail, M. A., Day, C. P., Daly, A. K., Burt, B-cell lymphoma cell lines persistently infected with hepatitis C
A. D., Bassendine, M. F. (1998). Heterozygosity for hereditary virus in vivo and in vitro: the apoptotic effects of virus infection.
hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic J Virol, 77, 2134-2146.
hepatitis C. Hepatology, 27, 1695-1699. Suzuki, K., Aikawa, T., Okamoto, H. (2002). Fulminant hepatitis
Smith, J. L. (2001). A review of hepatitis E virus. J Food Prot, E in Japan. N Engl J Med, 347, 1456.
64, 572-586. Takahashi, K., Kitajima, N., Abe, N., et al. (2004). Complete or
Sobchak, D. M., Korochkina, O. V., Monakova, E. A. (2005). Cyto- near-complete nucleotide sequences of hepatitis E virus genome
kine spectrum in patients with chronic hepatitis C in the treatment recovered from a wild boar, a deer, and four patients who ate the
with interferon-alpha drugs. Ter Arkh, 77, 70-72. deer. Virology, 330: 501-505.
Sola, R., Cruz De Castro, E., Hombrados, M., Planas, R., Coll, S., Takahashi, M., Nishizawa, T., Tanaka, T., Tsatsralt-Od, B., Inoue, J.,
Jardi, R., Sunyer, J., et al. (2002). [Prevalence of hepatitis B Okamoto, H., (2005). Correlation between positivity for immu-
and hepatitis C viruses in different counties of Catalonia, Spain: noglobulin A antibodies and viraemia of swine hepatitis E virus
cross-sectional study]. Med Clin (Barc), 119, 90-95. observed among farm pigs in Japan. J Gen Virol. 86, 1807-1813.
Somi, M. H., Farhang, S., Miri, S. M., Pouri, A. A., Mjidi, G., Takahashi, M., Nishizawa, T., Yoshikawa, T., et al. (2002). Identifi-
Alavian, S. M. (2009). The frequency of hepatitis D virus in cation of two distinct genotypes of hepatitis E virus in a Japanese
patients with hepatitis B in Iran: an increasing rate? Trop Doct, patient with acute hepatitis who had no traveler abroad. J Gen
39(3), 154-156. Virol, 83, 1931-1940.
Sood, A., Midha, V., Sood, N. (2000). Guillain-Barré syndrome with Tamura, A., Shimizu, Y. K., Tanaka , T., et al. (2007). Persistent
acute hepatitis E. Am J Gastroenterol, 95, 3667-3668. infection of hepatitis E virus transmitted by blood transfusion
Srivastava, R., Aggarwal, R., Bhagat, M. R., Chowdhury, A., Naik, in a patient with T-cell lymphoma. Hepatol Res, 37, 113-120.
S., (2008). Alterations in natural killer cells and natural killer T Tanaka, Y., Mizokami, M. (2007). Genetic diversity of hepatitis
cells during acute viral hepatitis E. J Viral Hepat, 15, 910-916. B virus as an important factor associated with differences in
Srivastava, R., Aggarwal, R., Jameel, S., Puri, P., Gupta, V.K., clinical outcomes. J Infect Dis, 195, 1-4.
Ramesh, V.S., Bhatia, S., Naik, S., (2007). Cellular immune Taylor, J. M. (2006). Hepatitis delta virus. Virology, 344(1), 71-76.
responses in acute hepatitis E virus infection to the viral open Te, H. S., Jensen, D. M. (2010). Epidemiology of hepatitis B and C
reading frame 2 protein. Viral Immunol, 20, 56-65. viruses: a global overview. Clin Liver Dis, 14, 1-21.
Stojkovic, M., Zwahlen, M., Teggi, A., Vutova, K., Cretu, C. M., Tei, S., Kitajima, N., Takahashi, K., et al. (2003). Zoonotic trans-
Virdone, R., et al. (2009). Treatment response of cystic echi- mission of hepatitis E virus from deer to human beings. Lancet.
nococcosis to benzimidazoles: a systematic review. PLoS Negl 362, 371-373.
Trop Dis, 3, e524. Teshale, E. H., Howard, C. M., Grytdal, S. P., et al. (2010). Hepatitis
Stoszek, S. K., Engle, R. E., Abdel-Hamid, M., et al. (2006). E epidemic, Uganda. Emerg Infect Dis, 16, 126-129.
Hepatitis E antibody seroconversion without disease in highly Thapa, R., Biswas, B., Mallick, D. (2010). Henoch-Schonlein
endemic rural Egyptian communities. Trans. R Soc Trop Med purpura triggered by acute hepatitis E virus infection. J Emerg
Hyg, 100, 89-94. Med, 39(2), 218-219.
Thimme, R., Oldach, D., Chang, K. M., Steiger, C., Ray, S. C., Veldt, B. J., Heathcote, E. J., Wedemeyer, H., Reichen, J., Hofmann,
Chisari, F. V. (2001). Determinants of viral clearance and per- W. P., Zeuzem, S., Manns, M. P., et al. (2007). Sustained viro-
sistence during acute hepatitis C virus infection. J Exp Med, logic response and clinical outcomes in patients with chronic
194, 1395-1406. hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med, 147, 677-684.
Thoden, J., Venhoff, N., Miehle, N., et al. (2008). Hepatitis E and Vergniol, J., Foucher, J., Terrebonne, E., Bernard, P. H., Le Bail, B.,
jaundice in an HIV-positive pregnant woman. AIDS, 22, 909-910. Merrouche, W., Couzigou, P., et al. (2011). Noninvasive tests for
Thomas, D. L., Astemborski, J., Rai, R. M., Anania, F. A., Schae- fibrosis and liver stiffness predict 5-year outcomes of patients
ffer, M., Galai, N., Nolt, K., et al. (2000). The natural history with chronic hepatitis C. Gastroenterology, 140, 1970-1979.
of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental Vezali, E., Aghemo, A., Colombo, M. (2010). A review of the
factors. JAMA, 284, 450-456. treatment of chronic hepatitis C virus infection in cirrhosis. Clin
Thomas, D. L., Thio, C. L., Martin, M. P., Qi, Y., Ge, D., O’huigin, Ther, 32, 2117-2138.
C., Kidd, J., et al. (2009). Genetic variation in IL28B and spon- Victor, J. C., Monto, A. S., Surdina, T. Y., Suleimenova, S. Z.,
taneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 461, 798-801. Vaughan, G., Nainan, O. V., et al. (2007). Hepatitis A vaccine
Thompson, N. D., Hellinger, W. C., Kay, R. S., Cohen, L., Ragan, versus immune globulin for postexposure prophylaxis. N Engl
P., Voss, R. A., Bacalis, L. P., et al. (2009). Healthcare-associated J Med, 357, 1685-1694.
hepatitis C virus transmission among patients in an abdominal Vilar, G. E., Grá, O. B., Llanio, N. R., Arús, S. E. (2003). Influencia
organ transplant center. Transpl Infect Dis, 11, 324-329. de factores epidemiológicos en la progresión de la fibrosis en la
Thomson, B. J., Finch, R. G. (2005). Hepatitis C virus infection. hepatitis crónica C. Rev Cubana Med, 42. Disponible en: www.
Clin Microbiol Infect, 11, 86-94. infomed.sld.cu
Thursz, M., Yee, L., Khakoo, S. (2011). Understanding the host ge- Vilar, G. E., Grá, O. B., Arús, S. E., Ruenes, D. C., Dávila, G. Y.
netics of chronic hepatitis B and C. Semin Liver Dis, 31, 115-127. (2007). Tratamiento prolongado con interferón alfa-2b más lami-
Tillmann, H. L., Thompson, A. J., Patel, K., Wiese, M., Tenckhoff, vudina en pacientes con hepatitis crónica B y antígeno e positivo.
H., Nischalke, H. D., Lokhnygina, Y., et al. (2010). A polymor- Rev Cubana Med, 46 (4), Disponible en: www.infomed.sld.cu.
phism near IL28B is associated with spontaneous clearance of Vildosola, H., Colichon, A., Barreda, M., et al. (2000).Hepatitis
acute hepatitis C virus and jaundice. Gastroenterology, 139, E IgG antibodies seroprevalence in a Peruvian risk group. Rev
1586-1592. Gastroenterol Peru, 20, 111-116.
Tong, M. J., El-Farra, N. S., Reikes, A. R., Co, R. L. (1995). Cli- Vincent, J. L., Moreno, R., Takala, J., Willatts, S., De Mendonça,
nical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl A., Bruining, H., Thijs, L. G. (1996). The SOfosfatasa alcalina
J Med, 332, 1463-1466. (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe
Toshihiro, M., Takikawa, Y., Fukuda, Y., et al. (2003). A case of organ dysfunction/failure. Inten Care Med, 22(7), 707-710.
acute hepatitis associated with parvovirus B19. Nippon Shoka- Vinetz, J. (2001). Leptospirosis. Curr Opinion Infect Dis, 14,
kibyo Gakkai Zasshi, 100 (11), 1312-1316. 527-538.
Toyoda, H., Honda, T., Hayashi, K., et al. (2008). Prevalence of Vogt, M., Lang, T., Frosner, G., Klingler, C., Sendl, A. F., Zeller, A.,
Hepatitis E Virus IgG Antibody in Japanese Patients with He- Wiebecke, B., et al. (1999). Prevalence and clinical outcome of
mophilia. Intervirology, 51, 21-25. hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery
Tremolada, F., Cassin, C., Alberti, A., Drago, C., Tagger, A., Ribero, before the implementation of blood-donor screening. N Engl J
M., Realdi, G. (1992). Long-term follow-up of NANB (type C) Med, 341, 866-870.
Wagoner, J., Negash, A., Kane, O. J., Martinez, L. E., Nahmias, Y.,
post-transfusion hepatitis. J Hepatol, 16, 273-281.
Bourne, N., Owen, D. M., et al. 2010. Multiple effects of silyma-
Triantos, C., Kalafateli, M., Nikolopoulou, V., Burroughs, A. (2012).
rin on the hepatitis C virus lifecycle. Hepatology, 51, 1912-21.
Meta-analysis: antiviral treatment for hepatitis D. Aliment Phar-
Wahid, S.F., Sanusi, S., Zawawi, M.M., et al. (2000). A comparison
macol Ther. 35(6):663-73
of the pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever
Tsai, J., Jeng, J., Ho, M., Chang, W., Lin, Z., Tsai, J. (1996). In-
with classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public
dependent and additive effect modification of hepatitis B and
Health, 31, 259-263.
C virus infection on the development of chronic hepatitis. J
Walsh, M. J., Vanags, D. M., Clouston, A. D., Richardson, M. M.,
Hepatol, 24, 271-276.
Purdie, D. M., et al. (2004). Steatosis and liver cell apoptosis
Tsatsralt-Od, B., Takahashi, M., Endo, K., Buyankhuu, O., Baatar- in chronic hepatitis C: a mechanism for increased liver injury.
khuu, O., Nishizawa, T., et al. (2006). Infection with hepatitis Hepatology, 39, 1230-1238.
A, B, C, and delta viruses among patients with acute hepatitis Wang, W., Lee, W. J., Wei, P. L., Chen, T. C., Huang, M. T. (2004).
in Mongolia. J Med Virol. 78(5), 542-550. Laparoscopic drainage of pyogenic liver abscesses. Surg Today,
Tsatsralt-Od, B., Takahashi, M., Nishizawa, T., Endo, K., Inoue, J., 34, 323-325.
Okamoto, H. (2005). High prevalence of dual or triple infection Wedemeye, R H., Cine, A., Yurdaydin, C., Zachou, K., Aslan, N.,
of hepatitis B, C, and delta viruses among patients with chronic Meyer, S. et al. (2007). Differential cytokine pattern of HD-
liver disease in Mongolia. J Med Virol, 77(4), 491-499. Vspecific cellular immune responses distinguishes treatment
Utzinger, J., Keiser, J. (2004). Chemotherapy for major food-borne responder and nonresponder to peg-interferón alpha-2a treat-
trematodes: a review. Expert Opin Pharmacother, 5, 1711-1726. ment: Results from the HEP-NET/international HIDIT-1 study.
Utzinger, J., Keiser, J. (2009). Food-borne trematodiases: a review. J Hepatology, 46, S13-S14.
Clin Microbiol Rev, 22, 466-483. Wedemeyer, H., Cornberg, M., Wiegand, J., Manns, M. (2006).
Van Den Berg, C. H., Van De Laar, T. J., Kok, A., Zuure, F. R., Treatment duration in acute hepatitis C: the issue is not solved
Coutinho, R. A., Prins, M. (2009). Never injected, but hepatitis yet. Hepatology, 44, 1051.
C virus-infected: a study among self-declared never-injecting Wedemeyer, H., Heidrich, B., Manns, M. P. (2007). Hepatitis D
drug users from the Amsterdam Cohort Studies. J Viral Hepat, virus infection - Not a vanishing disease in Europe! Hepatology,
16, 568-577. 45(5), 1331-1332.
Van den Enden, E. (2009). Pharmacotherapy of helminth infection. Wedemeyer, H., Yurdaydìn, C., Dalekos, G. N., Erhardt, A, Çaka-
Expert Opin. Pharmacother. 10, 435-451. loglu, Y., Degertekin, H., et al. (2011). Peginterferon plus
adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Yamanishi, K., Mori, Y. M., Pellett, P. E. (2007). Human Herpes-
Med, 364(4), 322-331. viruses 6 and 7. En: Knipe, D. M., Howley, P. M., (eds.). Fields
Wedemeyer, H., Yurdaydin, C., Dalekos, G., Erhardt, A., Cakaloglu, Virology. Fifth edition. Vol. 1. New York: Lippincott Williams
Y., Degertekin, H. et al. (2007). 72 week data of the HIDIT-1 & Wilkins, pp. 2820-2845.
trial: A multicenter randomised study comparing peginterferon Yano, M., Kumada, H., Kage, M., Ikeda, K., Shimamatsu, K., Inoue,
alpha-2a plus adefovir vs. peginterferon alpha-2a plus placebo O., Hashimoto, E. (1996). The long-term pathological evolution
vs. adefovir in chronic delta hepatitis. J Hepatology, 46, S4. of chronic hepatitis C. Hepatology, 23, 1334-1340.
Weiner, A. J., Geysen, H. M., Christopherson, C., Hall, J. E., Ma- Yazaki, Y., Mizuo, H., Takahashi, M., et al. (2003). Sporadic acute
son, T. J., Saracco, G., Bonino, F., et al. (1992). Evidence for or fulminant hepatitis E in Hokkaido, Japan, may be food-borne,
immune selection of hepatitis C virus (HCV) putative envelope as suggested by the presence of hepatitis E virus in pig liver as
glycoprotein variants: potential role in chronic HCV infections. food. J Gen Virol, 84, 2351-2357.
Proc Natl Acad Sci USA, 89, 3468-3472. Yu, S. C., Ho, S. S., Lau, W. Y. (2004). Treatment of pyogenic
Weiner, A., Erickson, A. L., Kansopon, J., Crawford, K., Much-
liver abscess: prospective randomized comparision of catheter
more, E., Hughes, A. L., Houghton, M., et al. (1995). Persistent
drainage and needle aspiration. Hepatology, 39, 932-938.
hepatitis C virus infection in a chimpanzee is associated with
Yurdaydin, C., Wedemeyer, H., Dalekos, G., Erhardt, A., Cakalo-
emergence of a cytotoxic T lymphocyte escape variant. Proc
glu, Y., Degertekin, H., et al. (2006). A multicenter randomised
Natl Acad Sci USA, 92, 2755-2759.
Whetham, J., Day, J. N., Armstrong, M., Chiodini, P. L., Whitty, study comparing the efficacy of pegylated interferon-alfa-2a
C. J. (2003). Investigation of tropical eosinophilia; assessing plus adevofir dipivoxil vs. pegylated interferon-alfa-2a plus
a strategy based on geographical area. J Infect, 46, 180-185. placebo vs. adevofir dipivoxil for the treatment of chronic delta
White, D. L., Ratziu, V., El-Serag, H. B. (2008). Hepatitis C infec- hepatitis: The hep-net/international delta hepatitis intervention
tion and risk of diabetes: a systematic review and meta-analysis. trial (HID-IT). Hepatology, 44(4), 230A.
J Hepatol, 49, 831-844. Yurdaydin, C. (2006). Delta hepatitis in Turkey: decreasing but
Wichmann, O., Schimanski, S., Koch, J., et al. (2008). Phylogenetic not vanishing and still of concern. Turk J Gastroenterol, 17(1),
and case-control study on hepatitis E virus infection in Germany. 74-75.
J Infect Dis, 198, 1732-1741. Yurdaydin, C., Bozkaya, H., Gurel, S., Tillmann, H. L., Aslan, N.,
Wiese, M., Berr, F., Lafrenz, M., Porst, H., Olsen, V. (2000). Okcu-Heper, A., et al. (2002). Famciclovir treatment of chronic
Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) sin- delta hepatitis. J Hepatol, 37(2), 266-271.
gle-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Yurdaydin, C., Bozkaya, H., Onder, F. O., Senturk, H., Karaaslan,
Hepatology, 32, 91-96. H., Akdogan, M., et al. (2008). Treatment of chronic delta he-
Wiley, T., Brown, J., Chan, J. (2002). Hepatitis C virus infection in patitis with lamivudine vs lamivudine + interferon vs interferon.
African Americans: its natural history and histological progres- J Viral Hepat, 15(4), 314-321.
sion. Am J Gastroenterol, 97, 700-706. Yurdaydin, C., Idilman, R., Bozkaya, H., Bozdayi, M. (2010).
Wohnsland, A., Hofmann, W., Sarrazin, C. (2007). Viral determi- Natural history and treatment of chronic delta hepatitis. J Viral
nants of resistance to treatment in patients with hepatitis C. Clin Hepatitis, 17, 749-756.
Microbiol Rev, 20, 23-38. Zachou, K., Yurdaydin, C., Dienes, H. R., Dalekos, G. N., Erhardt,
Wold, W. S. M., Horwitz, M. S. (2007). Adenoviruses. En: Knipe, A., Cakaloglu, Y., et al. (2006). Significance of HDV-RNA and
D. M., Howley, P. M., (eds.). Fields Virology. Fifth edition. Vol. HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the HEP-NET/
1. New York: Lippincott Williams & Wilkins, pp. 2396-2436. International HDV Intervention Trial. J Hepatology, 44, S178.
Woo, G., Tomlinson, G., Nishikawa, Y., Kowgier, M., Sherman, M., Zeuzem, S., Andreone, P., Pol, S., Lawitz, E., Diago, M., Roberts,
Wong, D. K., Pham, B., et al. (2010). Tenofovir and entecavir S., Focaccia, R., et al. (2011). Telaprevir for retreatment of HCV
are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B: a infection. N Engl J Med, 364, 2417-2428.
systematic review and Bayesian meta-analyses. Gastroentero-
Zeuzem, S., Asselah, T., Angus, P., Zarski, J. P., Larrey, D., Mull-
logy, 139, 1218-1229.
haupt, B., Gane, E., et al. (2011). Efficacy of the protease inhi-
World Health Organization, International Leptospira Society.
bitor BI 201335, polymerase inhibitor BI 207127, and ribavirin
Human leptospirosis: Guidance for diagnosis, surveillance and
in patients with chronic HCV infection. Gastroenterology, 141,
control. (2003). Disponible en: http://www.med.monash.edu.au/
2047-2055.
microbiology/staff/adler/leptoguidelines2003.pdf.
Zeuzem, S., Berg, T., Moeller, B., Hinrichsen, H., Mauss, S., We-
World Health Organization. (2008). Hepatitis B: World Health
Organization. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/ demeyer, H., Sarrazin, C., et al. (2009). Expert opinion on the
factsheets/fs204/en/ treatment of patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat,
World Health Organization. (2012). Zoonotic diseases. Disponible 16, 75-90.
en: http://www.who.int/cds/vph/profile.html Zeuzem, S., Gane, E., Liaw, Y. F., Lim, S. G., Dibisceglie, A., Buti,
Wreghitt, T.G., Teare, E.L., Sule, O., et al. (2003). Cytomegalovirus M., Chutaputti, A., et al. (2009). Baseline characteristics and
infection in immunocompetent patients. Clin Infect Dis, 37(12), early on-treatment response predict the outcomes of 2 years
1603-1606. of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol, 51,
Wu, K. T., Chung, K. M., Feng, I. C., Sheu, M. J., Kuo, H. T., Koay, 11-20.
L.B., Lin, C.Y., Tang, L.Y., Tsai, S. L. (2009). Anticuerposute Zeuzem, S., Sulkowski, M. S., Lawitz, E. J., Rustgi, V. K., Rodri-
hepatitis E virus infection in Taiwan (2002-2006). revisited: guez-Torres, M., Bacon, B. R., Grigorescu, M., et al. (2010). Al-
reacción de cadena de polimerasa shows frequent co-infection binterferon Alfa-2b was not inferior to pegylated interferon-alpha
with multiple hepatitis viruses. J Med Virol, 81, 1734-1742. in a randomized trial of patients with chronic hepatitis C virus
Xiridou, M., Borkent-Raven, B., Hulshof, J., Wallinga, J. (2009). genotype 1. Gastroenterology, 139, 1257-1266.
How hepatitis D virus can hinder the control of hepatitis B virus. Zeuzen, S., Arora, S., Bacon, B., Box, T., Charlton, M. (2011).
PLoS One, 4(4), e5247. Pegylated interferon-lambda shows superior viral response
with improved safety and tolerability versus pegIFN-alfa2a in large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase
HCV patients (G1/2/3): Mmerge phase IIB through week 12. J 3 trial. Lancet, 376, 895-902.
Hepatol, 54, 538. Zibert, A., Meisel, H., Kraas, W., Schulz, A., Jung, G., Roggendorf,
Zhang, J., Liu, C. B., Li, R. C., et al. (2009). Randomized-controlled M. (1997). Early antibody response against hypervariable region
1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis C
phase II clinical trial of a bacterially expressed recombinant
virus. Hepatology, 25, 1245-1249.
hepatitis E vaccine. Vaccine, 27, 1869-1874. Zimmer, V., Lammert, F. (2011). Genetics in liver disease: new
Zhang, T., Li, Y., Lai, P., Douglas, S. S. D., Metzger, D., Charles, concepts. Curr Opin Gastroenterol, 27, 231-239.
P., O’brien, Ho, W. (2003). Alchol potentiates hepatitis C virus Zuberi, B. F., Afsar, S., Quraishy, M. S. (2008). Triple hepatitis:
replicon expression. Hepatology, 38, 57. frequency and treatment outcome of co/super-infection of he-
Zhu, F. C., Zhang, J., Zhang, X. F., et al. (2010). Efficacy and patitis C and D among patients of hepatitis B. J Coll Physicians
safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a Surg Pak, 18(7), 404-407.
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Gastroenterología y hepatología clínica. Tomo 6. Capítulo 155. Infecciones del

Chapter · December 2015

Lepra en Cuba.Retos y Desafios para disminuir la incidencia de la enfermedad View project

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Hepatitis virales Aspectos anatomopatológicos

Tabla 155.1. Características generales diferenciales de los virus de las hepatitis A, B, D, C y E

Incubación (días) 15 a 45 30 a 180 30 a 180 15 a 150 15 a 60

Trasmisión Fecal-oral Parenteral Parenteral Parenteral Fecal-oral

Prevención Vacuna Vacuna - - -

La norma es que las hepatitis evolucionen a la cura-

Fig. 155. 2. Distribución geográfica de la infección por virus de la hepatitis A.

Complicaciones La fosfatasa alcalina suele elevarse hasta tres veces

Existen varios métodos para determinar los anti- Tratamiento

Criterios de curación Inmunización activa

Tabla 155.2. Recomendaciones profilaxis posexposición del virus hepatitis A

Todas Más de dos semanas desde la exposición Ninguna

Hepatitis por virus B

Fig. 155.7. Historia natural de la infección por el virus de la hepatitis B.

Tabla 155.3. Fases de la infección crónica por virus B

Fase inmune activa Positivo (salvaje) o Alto (salvaje > 105)

No replicativa o de Normal o mínima

Medidas preventivas para la hepatitis no muestran alteraciones clínicas ni bioquímicas de la

Análogos de nucleótidos con antivirales de alta barrera de resistencia (adefovir,

Tabla 155.5. Ventajas e inconvenientes de Peg-interferón y análogos de nucleósido en el tratamiento de la

– Fallo de lamivudina: Prevención de reactivaciones del virus

Patogenia replicación del virus de la hepatitis C, en los pacientes

hepatitis B, virus de la hepatitis C y virus de inmuno- Diagnóstico histológico

Evolución (pronóstico) La mayoría va hacia la resolución Mayor frecuencia de progresión a cirrosis

y E. Los antecedentes epidemiológicos pueden ayudar disminución en la incidencia y en la prevalencia de los

Fig. 155.12. Esquema del genoma viral.

Fig. 155.13. Ciclo vital del virus de la hepatitis C.

res de riesgo. Los elementos a tener en cuenta como Periodo de transmisibilidad

– Su naturaleza de cuasi especie. estímulos importantes para la respuesta inmunitaria

Fig. 155.14. Hepatitis aguda de evolución hacia la cronicidad.

Fig. 155.15. Persistencia del virus de la hepatitis C después de la infección aguda.

La determinación del reacción de cadena de poli- Tratamiento

Tabla 155.7. Definición de respuesta virológica

No respuesta El paciente que no ha sido capaz de aclarar el ARN-virus de la hepatitis C después de 24

y reduce la mortalidad de causa hepática; el efecto es se adiciona al tratamiento un inhibidor de proteasa.

de polimerasa NS5A, el sofosbuvir, se han aprobado. • ANA598.

porque los inhibidores de proteasa pueden inhibir las Virus de la hepatitis E

Tabla 155.7. Interacciones farmacológicasde losinhibidores de proteasa

Antibacterianos : claritromicina y eritromicina Aumentan inhibidores de proteasa, aumenta intervalo QT

Anticonceptivos hormonales: etinilestradiol y Disminuyen concentración (usar método anticonceptivo adicional)

Antagonistas del calcio: amlodipino, diltiazen, Aumenta concentración

Metadona Disminuye concentración, aumenta intervalo QT

Contraindicado su uso con inhibidores de proteasa Acontecimientos graves o potencialmente mortales

Amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida,pimozida, quinidina, Arritmia cardiaca

Lovastatina, simvastatina, atorvastatina Rabdomiolisis

Trizolan o midazolan por vía oral Depresión respiratoria

Estructura del virus

Fig. 155.18. Mapa de las regiones endémicas y epidémicas de hepatitis E.

Aspecto Regiones endémicas Regiones no endémicas

Tabla 155.10. Hepatitis E en pacientes inmunocompetentes e inmunosuprimidos

Los antígenos conformacionales del virus se encuen-

Virus del herpes humano 6 y 7 Un estudio en 124 adultos inmunocompetentes con

Absceso hepático piógeno atendiendo al flujo sanguíneo mesentérico de la vena