Med Clin (Barc).

2017;148(5):218–224

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Revisión

Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y

terapéuticas
Susana Conde Diez a , Ricardo de las Cuevas Allende b y Eulogio Conde García c,∗
a
Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Santander (Cantabria), España
b
Medicina de Familia, Servicio Cántabro de Salud, Centro de Salud Bajo Asón, Ampuero (Cantabria), España
c
Servicio de Hematología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander (Cantabria), España

información del artículo r e s u m e n

Historia del artículo: La hepcidina es el principal regulador del metabolismo del hierro y el factor patogénico más importante en
Recibido el 22 de septiembre de 2016 sus trastornos. La deficiencia de hepcidina provoca sobrecarga de hierro, mientras que su exceso da lugar
Aceptado el 26 de octubre de 2016 o contribuye al desarrollo de anemias por déficit o restricción de hierro en las enfermedades crónicas.
On-line el 7 de enero de 2017
Conocemos los mecanismos implicados en la síntesis de hepcidina y, en condiciones fisiológicas, hay un
equilibrio entre las señales activadoras e inhibidoras que regulan su síntesis. Las primeras incluyen las
Palabras clave: relacionadas con la concentración plasmática de hierro y con las enfermedades inflamatorias. Las señales
Metabolismo del hierro
inhibidoras más importantes están relacionadas con la eritropoyesis activa y con la matriptasa-2. Conocer
Hepcidina
Ferroportina
cómo se sintetiza la hepcidina ha servido para diseñar nuevos tratamientos farmacológicos cuya diana
Agonistas de la hepcidina principal es la hepcidina. En un futuro próximo, se dispondrá de tratamientos eficaces dirigidos a corregir
Antagonistas de la hepcidina el defecto de muchos de los trastornos del metabolismo del hierro.
© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Current status of iron metabolism: Clinical and therapeutic implications

a b s t r a c t

Keywords: Hepcidin is the main regulator of iron metabolism and a pathogenic factor in iron disorders. Hepcidin
Iron metabolism deficiency causes iron overload, whereas hepcidin excess causes or contributes to the development of
Hepcidin iron-restricted anaemia in chronic inflammatory diseases. We know the mechanisms involved in the
Ferroportin
synthesis of hepcidin and, under physiological conditions, there is a balance between activating signals
Hepcidin agonists
and inhibitory signals that regulate its synthesis. The former include those related to plasmatic iron level
Hepcidin antagonists
and also those related to chronic inflammatory diseases. The most important inhibitory signals are related
to active erythropoiesis and to matriptase-2. Knowing how hepcidin is synthesised has helped design
new pharmacological treatments whose main target is the hepcidin. In the near future, there will be
effective treatments aimed at correcting the defect of many of these iron metabolism disorders.
© 2016 Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción En el adulto, la cantidad total de hierro del organismo es de 3-4 g,

de los que el 65% está en la hemoglobina, el 25% en los órganos
El hierro es un nutriente esencial del organismo que juega un de depósito (hígado, macrófagos del sistema retículo endotelial y
papel central en el metabolismo energético celular, en la respira- médula ósea) y el 10% restante en la mioglobina, citocromos, pero-
ción anaeróbica, en la síntesis de la hemoglobina y en la síntesis xidasa y catalasas2 . Cada día se absorben 1-2 mg/d de hierro de
de nucleótidos, pero también interviene en otros muchos proce- la dieta, que es la misma cantidad que se pierde a diario, pero
sos del metabolismo exudativo y en la respuesta inmune celular1 . se debe destacar que el organismo no dispone de un mecanismo
activo de excreción de hierro, por lo que el control de la absor-
ción duodenal juega un papel crítico en la homeostasis del hierro3 .
∗ Autor para correspondencia. El hierro plasmático circula unido a la transferrina y es el resul-
Correos electrónicos: [email protected], [email protected] (E. Conde García). tado del hierro que se absorbe y del que proviene de los órganos

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.10.047
0025-7753/© 2016 Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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Hepcidina es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente libe-

rado al plasma a través de la ferroportina (fig. 2).
1-2 mg/d
FPN Macrófago
Enterocito FPN
Regulación de la homeostasis del hierro. El eje
hepcidina-ferroportina

La hepcidina es la hormona principal que regula el metabolismo

Hígado FPN Plasma 20-30 Hematíes del hierro. Se sintetiza en el hígado y su misión principal es contro-
1.000 mg 3-4 mg mg/d 2.500 mg lar la llegada del hierro al plasma desde los alimentos, a través de
los enterocitos, de los macrófagos, que contienen el hierro prove-
niente del reciclaje de los hematíes senescentes, y el que se libera
de los depósitos (fig. 2). La ferroportina es la responsable de la
Pérdidas Fe salida del hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos
MO
1-2 mg/d al plasma. La hepcidina se une a la ferroportina para su destrucción
por endocitosis en los lisosomas de la célula dando lugar, por una
Figura 1. Homeostasis del hierro corporal. La interacción de la hepcidina con la
ferroportina (FPN) controla el principal flujo de hierro en el plasma.
parte, a una hiposideremia por disminución del hierro transferido
al plasma y, por otra, a la acumulación del hierro en forma de ferri-
tina en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos1–3 . El control de
la homeostasis del hierro por la hepcidina representa un sistema
de depósito, que lo liberan al plasma a través de la ferroportina1–3 . clásico de regulación endocrina; en palabras de Ganz, la relación
Su acumulación da lugar a una sobrecarga férrica que es tóxica y de la hepcidina con el hierro es similar a la de la insulina con la
puede dañar los tejidos y ocasionar la muerte celular por formación glucosa4 . La hepcidina es, por tanto, el principal regulador del hierro
de radicales libres y peroxidación lipídica. Por esta razón, el hierro y juega un papel fundamental en todas sus alteraciones, tanto por
circulante nunca se encuentra en forma libre, siempre está unido defecto como por exceso. El déficit de hepcidina causa sobrecarga
a otras moléculas, principalmente la transferrina, pero cuando las de hierro, mientras que su exceso favorece el secuestro de hierro en
concentraciones de hierro plasmático son elevadas y la transferrina el hígado y en los macrófagos y contribuye al desarrollo de las ane-
está saturada, el exceso de hierro se une a otras moléculas plasmá- mias por déficit de hierro o por su mala utilización en la anemia de
ticas de bajo peso molecular tales como el citrato, el acetato y la las enfermedades crónicas5 . En estos casos se produce una anemia
albúmina2 . ferropénica funcional, ya que las reservas de hierro no están dispo-
El hierro del organismo sigue un ciclo que consiste en la nibles para la eritropoyesis5,6 . La elevación de hepcidina también
absorción duodenal, distribución a través del plasma unido a la tiene lugar en los procesos inflamatorios crónicos por el aumento de
transferrina y transferencia a las células a través del receptor de la IL6, lo que representa, además, un mecanismo de defensa del hués-
transferrina, localizado en la membrana citoplasmática, para usarlo ped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro
en los diferentes procesos metabólicos o almacenarlo en los órga- extracelular a los microorganismos5 . La producción de hepcidina
nos de depósito1–3 . Cuando los hematíes envejecen son destruidos está regulada negativamente por la eritropoyesis a través de media-
en los macrófagos, principalmente en el del bazo, y el hierro es reu- dores que impiden su producción cuando se necesita hierro para
tilizado tras su paso por el plasma (fig. 1). Los alimentos contienen la síntesis de hemoglobina5 . La hepcidina es un reactante de fase
hierro en forma férrica que, tras ser reducido a la forma ferrosa, aguda que responde a una gran variedad de mediadores y señales

Enterocito MO:Eritropoyesis
Ferritina
Fe3+
DCYTB Hefaestina
Fe2+
FPN
DMT1

Fer
ritin
a

Hepcidina
FPN

FPN

Hígado Vena Macrófago

DCYTB: ferrireductasa; DMT1: Divalent Metal Iron Transporter1; ferrioxidasa: hefaestina
Transferrina libre y unida al hierro ; ferritina ; Hepcidina ; ferroportina FPN

Figura 2. El hierro de la dieta es absorbido en los enterocitos duodenales. El hierro no hemínico se presenta fundamentalmente en el estado férrico (Fe 3+) en el intestino
y es reducido a hierro ferroso (Fe 2+) por la acción de ferrirreductasas, especialmente la citocromo b duodenal (DCYTB). El hierro ferroso pasa a través de los enterocitos
duodenales del transportador de metales divalentes tipo 1 (DMT1). Una vez en el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en él en forma de ferritina o puede ser
liberado a la circulación sanguínea a través de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por una ferrioxidasa identificada como hefaestina que, pasado a hierro férrico,
se une a la transferrina y así circula en el plasma. Por otro lado, los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos, pricipalmente en el bazo, pero también en el
hígado y en la médula ósea (MO). Durante la eritropoyesis, los eritroblastos captan el hierro para la síntesis de hemoglobina desde la transferrina a través de los receptores de
la transferrina. El hierro sobrante se almacena en el hígado y en los macrófagos como ferritina, la cual es oxidada a hemosiderina. La hepcidina juega un papel fundamental
en la liberación de este hierro de los depósitos en función de los requerimientos (ej.: eritropoyesis incrementada, etc.).
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inflamatorias que activan su transcripción a través de distintas vías yesis Activación hierro Activació
de señalización5 . ritropo n inflam
ición e Tf - Fe2
ac
hib ió

In

n
Tf - Fe2
Tf - Fe2 BMP6
Regulación de la expresión de hepcidina

B
MT - 2

Act -
TfR2 B
FE TfR1 B IL6

HFE
M HJV
ER P
M
P
La hepcidina, codificada por el gen HAMP, es la hormona R
1
NEO
2
R

que regula el metabolismo del hierro. Es un péptido de 25 ami-

noácidos producido por los hepatocitos que interactúan con la
ferroportina presente en la membrana celular de los enteroci- SMAD
tos, macrófagos y hepatocitos7 . La regulación de la hepcidina es 1/5/8

un proceso multifactorial en el que intervienen diferentes señales

estimuladoras e inhibidoras que, por distintas vías, controlan su
EPO SMAD
transcripción final7,8 . La hepcidina está regulada por el hierro plas- Hipoxia
P
1/5/8
JAK - STAT3

mático mediante un mecanismo de feedback a través de unos

sensores de hierro intra- y extracelular acoplados a una o más
vías de transducción. La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) (holo-
transferrina) es un sensor de los hepatocitos que converge en una
compleja señalización heterotetramérica, asociada a la membrana
del hepatocito, compuesta de receptores de la transferrina (TfR1 SMAD4

y TfR2), la proteína de la hemocromatosis humana (HFE), ligan- STAT3 Hepcidina

dos BMP (bone morphogenetic protein), 2 receptores cinasa de BMP HAMP

(BMPR1 y BMPR2), un correceptor de BMP (hemojuvelina [HJV]) y

un facilitador (neoginina)7–10 . También hay un aumento de hep- Figura 3. Síntesis de hepcidina. El eje principal que controla la síntesis de hepcidina
cidina en los procesos inflamatorios mediados por la IL6. Por el es el bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaple-
contrario, la eritropoyesis efectiva en la médula ósea disminuye gic (BMP-HJV-SMAD). La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) es un sensor de los
hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. La unión de Tf-Fe2 con
los niveles de hepcidina con el fin de asegurar el suministro de los receptores de la transferrina (TfR1 y TfR2) y con la proteína de la hemocromato-
hierro para la producción de eritrocitos. Por tanto, los niveles de sis humana (HFE) se correlaciona inversamente con los niveles de saturación de la
hepcidina reflejan la integración de múltiples señales activadoras transferrina por el hierro, de tal manera que, si los niveles aumentan, la HFE es des-
e inhibidoras que participan en la regulación del hierro (fig. 3). plazada de TfR1 al TfR2 para activar BMP. Esta activación facilita la unión de BMP6
con sus receptores 1 y 2 (BMPR1 y BMPR2), en presencia de hemojuvelina (HJV) y de
neoginina (NEO), y pone en marcha la fosforilización de SMAD 1/5/8, la transcrip-
Señales activadoras ción del gen hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) y la síntesis de hepcidina. Otro
mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de la IL6 y
activina B (Act-B) por vía janus kinasa- signal transducer and activator of transcription
El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP- (JAK-STAT3) y BMP. La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la médula
HJV-SMAD. En las situaciones de déficit de hierro, el complejo ósea durante la eritropoyesis activa y tiene lugar a través de distintas proteínas entre
Tf-Fe2 se une al receptor TfR1, que no es capaz de activar la vía las que sobresalen la eritroferrona (ERFE), el growth differentiation factor (GDF15) y
BMP-SMAD y, en consecuencia, no se sintetiza hepcidina lo que faci- el twisted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1), que inhiben la vía SMAD.
La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6, también tiene un efecto
lita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro está inhibitorio sobre la transcripción de hepcidina por escisión de la HJV, impidiendo la
subsanado, la holotransferrina se une al receptor TfR2 que forma activación del complejo BMP. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina
un complejo con HFE1,7–11 (fig. 3). La función de HFE es favorecer provienen de las situaciones que generan hipoxia tisular y de la administración de
la asociación y estabilización con el TfR2, activar la HJV y el BMP factores estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO).
para unirse a sus receptores (BMPR1 y BMPR2), en presencia de
neoginina, promoviendo la fosforilización de SMAD1/5/8, la trans- relacionadas con alteraciones del hierro que van desde las anemias
cripción de HAMP y, finalmente, la síntesis de hepcidina12,13 (fig. 3). por déficit de hierro hasta las enfermedades por su sobrecarga14,15 .
Otro mediador importante en la síntesis de hepcidina es la inflama-
ción a través de la IL6 y otras citocinas (IL1, IL22) y activina B (Act-B) Enfermedades relacionadas con un exceso de hepcidina
que activan la vía de señalización JAK-STAT3 y BMP7,9 (fig. 3).
La hepcidina elevada genera una hiposideremia con la consi-
guiente disminución de la eritropoyesis por insuficiente aporte de
Señales inhibidoras
hierro, lo que da lugar al desarrollo de anemia en las enfermedades
crónicas15,16 .
La principal señal inhibidora de hepcidina proviene de la eri-
Las enfermedades crónicas cursan con anemia normocítica y
tropoyesis y está relacionada con distintas proteínas como la
normocrómica moderada aunque, a veces, puede ser microcítica e
eritroferrona, el growth differentiation factor 15 (GDF15) y el twis-
hipocrómica. La anemia no es solo el resultado de la elevación de
ted gastrulation BMP signaling modulator (TWSG1) que inhibe la vía
la hepcidina, hay también un efecto directo de las citocinas sobre la
SMAD7 (fig. 3). También tiene un efecto inhibidor de hepcidina la
producción y vida media de los hematíes5 . En la enfermedad renal
matriptasa-2, codificada por el gen TMPRSS6, porque bloquea la HJV
crónica (ERC) la elevación de la hepcidina es el resultado de una
e impide la activación del complejo BMP10 . Otras señales inhibido-
combinación de la inflamación y su inadecuado aclaramiento por
ras de la síntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y los factores
el riñón10,17 . En las neoplasias, la anemia está relacionada con la
estimulantes de la eritropoyesis como la eritropoyetina (EPO)1,2 .
enfermedad y los tratamientos, pero también juega un importante
papel la elevación de la hepcidina y de las citocinas2 . Además, el
Enfermedades relacionadas con la alteración de la hepcidina 10% de los ancianos presentan anemia relacionada con defectos
nutricionales, sangrados, inflamación crónica, insuficiencia renal,
Las alteraciones de la hepcidina y ferroportina, ya sean por SMD y aumento de hepcidina1,2 . Finalmente, debemos incluir
interacción o por expresión aberrante, causan o contribuyen en este apartado a la iron-refractory iron deficiency anemia, una
al desencadenamiento de un gran número de enfermedades anemia de base genética que se caracteriza por una mutación en el
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gen TMPRR6, que codifica la matriptasa-210 . El defecto genético es transfundidos. La sobrecarga de hierro en la ␤-talasemia se trata
autosómico recesivo y cursa con elevación de los niveles de hepci- con quelantes del hierro.
dina por ausencia de matriptasa-2, lo que origina una acumulación
de HJV y activación de la ruta BMP10 . La hepcidina en el diagnóstico de las alteraciones del hierro

Si la hepcidina tiene un papel central en la patogenia de muchos

Enfermedades relacionadas con una disminución o resistencia a la trastornos del hierro, parece lógico que su cuantificación debería
hepcidina convertirse en una herramienta útil para el diagnóstico y con-
trol clínico de las enfermedades asociadas. La forma bioactiva
El déficit de producción de hepcidina da lugar a una sobrecarga circulante de hepcidina tiene un tamaño de 25 aminoácidos y
férrica que suele ser de origen genético y se debe a mutaciones en la degradación del extremo N-terminal o el almacenamiento de
los genes HFE o TfR2 (hemocromatosis del adulto) o en los genes las muestras a temperatura ambiente da lugar a isoformas más
HJV o HAMP (hemocromatosis juvenil)18,19 . Esta disminución de la pequeñas (hepcidina-24, -23, -22 y -20 aminoácidos) cuyo sig-
hepcidina facilita el funcionamiento normal de la ferroportina, que nificado no se conoce1 . La hepcidina circulante se une a una
da lugar a una absorción del hierro en los enterocitos y a una libe- alfa-2-macroglobulina y a la albúmina, se excreta por el riñón y
ración aumentada del hierro de los macrófagos, lo que origina una se reabsorbe en los túbulos proximales24 .
hipersideremia con el consiguiente aumento de la saturación de la El desarrollo de pruebas para cuantificar los niveles de hepcidina
transferrina, y la aparición de hierro unido a otras proteínas dis- en muestras biológicas es un desafío todavía no resuelto. Los nive-
tintas de la transferrina, denominadas non-transferrin-bound iron les absolutos de hepcidina difieren ampliamente, hasta 10 veces,
(NTBI)7,15 . Como en los humanos no hay un mecanismo regulador en la población general y entre los diferentes ensayos clínicos, por
de la excreción de hierro, el exceso de hierro se deposita en los lo que cada laboratorio debe establecer sus valores de referencia.
tejidos que expresan transportadores para NTBI, principalmente Estas diferencias pueden ser debidas a que la hepcidina está influida
el hígado, corazón, páncreas y otras glándulas endocrinas, lo que por muchos estímulos fisiológicos y patológicos que favorecen o
origina el fallo de la función del órgano afectado. inhiben su síntesis y porque se adhiere a los plásticos24 . La deter-
La hemocromatosis es la causa más frecuente de sobrecarga de minación de hepcidina se puede realizar en suero, plasma o en orina
hierro de origen genético. Son muchas las mutaciones que dan por inmunoanálisis o por espectrometría de masas. La cuantifica-
lugar al síndrome clínico relacionado, pero la más frecuente se ción de la hepcidina por inmunoanálisis puede ser más apropiada
hereda con carácter autosómico recesivo y afecta al gen HFE, que para estudios a gran escala debido a su alto rendimiento y relativo
codifica la proteína HFE (hemocromatosis de tipo 1). El subtipo bajo coste. Sin embargo, en los inmunoanálisis se cuantifica la hep-
más frecuente afecta a pacientes homocigotos que tienen la muta- cidina total, sin distinguir la hepcidina completa (hepcidina-25) de
ción Cys282Tyr (tipo 1A). Los pacientes heterocigotos pueden tener las isoformas más pequeñas (hepcidina-20, -22, -23 y -24) y, ade-
mutaciones mixtas Cys282Tyr/His63Asp (tipo 1B). También hay más, sus concentraciones suelen ser más elevadas en la ERC por
casos que presentan mutaciones en otros genotipos distintos de alteración del aclaramiento de la hepcidina24 . La medida de la hep-
HFE, por ejemplo, Ser65Cys (tipo 1C)13,18,19 . Otras formas más cidina urinaria se correlaciona con la hepcidina plasmática, pero la
penetrantes y graves de hemocromatosis hereditaria son raras y detección urinaria puede estar falseada por la alta concentración
se originan por mutaciones en los genes de la HJV (tipo 2A), de la de las isoformas pequeñas y en la ERC24 .
hepcidina (tipo 2B), o del TfR2 (tipo 3)9,18 . Las mutaciones en el gen
que controla al TfR2 impiden que este se una a la HFE y, en conse-
La hepcidina como diana terapéutica
cuencia, no se activa el complejo BMP-HJV-SMAD y no se sintetiza
hepcidina18 . Otra forma rara de hemocromatosis se debe a muta-
La hepcidina es la diana principal de las enfermedades relacio-
ciones en el gen de la ferroportina (tipo 4). Estas mutaciones, la
nadas con alteraciones del metabolismo del hierro y, por tanto,
C326S y la SLC11A3, llevan a una resistencia de la ferroportina a la
se están buscando nuevos tratamientos farmacológicos agonistas
hepcidina, por lo que el hierro se exporta a la circulación, incluso en
o antagonistas de la hepcidina10,11 . El interés de estos estudios es
presencia de niveles elevados de hepcidina18,20 . La flebotomía es el
muy grande, como lo demuestra el hecho de que en julio de 2016, en
tratamiento de elección en las sobrecargas de hierro y se estima que
el ClinicalTrials.gov hubiera 120 ensayos clínicos registrados sobre
con cada mililitro de hematíes eliminado se pierde 1 mg de hierro
la hepcidina.
y, así, se promueve la movilización del hierro acumulado en exceso
en los tejidos para restaurar la eritropoyesis2 .
La ˇ-talasemia es otra enfermedad que cursa con anemia, sobre- Agonistas de la hepcidina
carga de hierro y niveles bajos de hepcidina. La sobrecarga de hierro
es la principal causa de morbimortalidad en estos pacientes, tanto Aumentar los niveles de hepcidina circulante puede ser benefi-
en la talasemia no dependiente de transfusiones como en la depen- cioso en los pacientes con procesos que cursan con sobrecarga de
diente. La producción defectuosa de cadenas de globina-␤ durante hierro, tales como la hemocromatosis y la talasemia. Esto se podría
la eritropoyesis hace que las cadenas-␣, producidas en exceso, conseguir con fármacos que tengan una actividad similar a la de la
precipiten y muchos precursores eritroides mueran precozmente, hepcidina o estimulando su producción endógena, pero el diseño
lo que da lugar a una eritropoyesis ineficaz21,22 . Para minimizar de una hepcidina similar a la propia no parece que sea la solución,
la anemia, se ponen en marcha una serie de mecanismos com- debido a que su vida media es muy corta y a los costes ligados a su
pensadores tales como un aumento de eritropoyetina que origina producción10 .
una hiperplasia eritroblástica, una hematopoyesis extramedular, la
esplenomegalia y el incremento de la absorción intestinal de hierro Minihepcidinas
que, en ausencia de transfusiones, es la causa de la sobrecarga Tienen una acción similar a la hepcidina con una mejor bio-
férrica23 . La disminución de los niveles de hepcidina es el resul- disponibilidad y una vida media circulante más larga. Su acción
tado del aumento de factores supresores, eritroferrona y GDF15 la ejercen al unirse con la ferroportina y bloquear la salida de
durante el desarrollo de los eritroblastos8 . Las transfusiones corri- hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, lo que
gen parcialmente la anemia y la supresión de la hepcidina, pero lleva a una disminución del hierro plasmático11,25–27 . Su eficacia
suministran cantidades muy elevadas del hierro con los hematíes se ha demostrado en ratones knockout HAMP-/-, un modelo de
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hemocromatosis grave que carece de hepcidina, en los que se como inhibidor de la hepcidina. Esta acción de la heparina se
consigue una reducción del hierro plasmático y una normaliza- ha demostrado en ratones y en pacientes que están recibiendo
ción de la sobrecarga férrica tisular27 . En ratones talasémicos, el heparina para prevenir una trombosis venosa profunda en los que
tratamiento con las minihepcidinas disminuye la sobrecarga de se ha conseguido un aumento del hierro sérico y de la saturación
hierro y mejora todos los parámetros hematológicos25–27 . Esto de la transferrina y una reducción de la proteína-C reactiva40 .
es la consecuencia de la restricción de hierro, que lleva a una Se han diseñado varios análogos de la heparina modificados
disminución de la formación de agregados y cuerpos de inclusión para minimizar su efecto anticoagulante, manteniendo su efecto
intracelulares y evita el estrés oxidativo del eritroblasto, el daño inhibidor sobre la expresión de hepcidina para tratar la anemia de
del ADN, de las organelas y de la membrana celular, con mejoría los procesos inflamatorios40,41 .
de la eritropoyesis y corrección de la anemia2,20 .

Supresión de la vía inflamatoria

Estimuladores de la producción de hepcidina endógena
El bloqueo de la IL6 con xiltuximab42 y del receptor de la IL6
Otra forma de aumentar la producción de hepcidina se basa en
con tociluzumab43 impiden la fosforilización de STAT3 y la dismi-
el diseño de antagonistas del TMPRSS6. Se utilizan tecnologías de
nución de las concentraciones de hepcidina y normalización de la
ARN, principalmente los oligonucleótidos antisentido que podrían
sideremia en monos con artritis y en pacientes con enfermedad de
silenciar el ARNm de TMPRSS6 con lo que se estabiliza la HJV, se
Castleman. Efectos similares se han conseguido con un inhibidor
estimula la ruta BMP-HJV-SMAD y se aumenta la síntesis de hep-
químico de JAK2, el AG490, que bloquea la vía IL6-STAT344 . El prin-
cidina endógena11,28 . Estos fármacos también han sido efectivos
cipal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que
en el tratamiento de la sobrecarga férrica en ratones knockout y en
generan una inmunosupresión, con deterioro de las defensas del
el tratamiento de la anemia y de la sobrecarga de hierro en modelo
huésped y un aumento del riesgo de infecciones11 .
de ratones con talasemia (th3/+)29 . Además de aumentar los niveles
de hepcidina, mejoran la sobrecarga férrica, reducen la esplenome-
galia y, sorprendentemente, corrigen la eritropoyesis ineficaz en los Potenciación de la eritropoyesis
ratones talasémicos con inactivación homocigota de TMPRSS629,30 . El aumento de la eritropoyesis se acompaña de una supresión
de la hepcidina, lo que podría representar otra nueva estrategia
Antagonistas de la hepcidina para el tratamiento de la anemia de las enfermedades crónicas.
Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resisten-
La concentración elevada de hepcidina genera el atrapamiento cia a la EPO observada en estas enfermedades, probablemente por
de hierro en las células del sistema retículo endotelial y es la prin- supresión parcial de hepcidina45 . Igualmente, los inhibidores de
cipal causa de deficiencia de hierro efectivo en la anemia de las prolil-hidroxilasa, que estabilizan los factores, inducen hipoxia y
enfermedades crónicas, por tanto, la supresión farmacológica de aumentan la síntesis de EPO, disminuyen los niveles de hepcidina
la hepcidina facilitaría la movilización del hierro, favoreciendo la y aumentan la hemoglobina en los pacientes con ERC46 .
eritropoyesis y la corrección de la anemia. Las estrategias que se
están estudiando con este fin van dirigidas a modificar los ejes BMP-
SMAD o IL6/STAT3, interferir en la unión hepcidina-ferroportina y Neutralización de la hepcidina circulante
potenciar sus mecanismos supresores10,11,16,31,32 (tabla 1). La neutralización bioactiva de la hepcidina puede conseguirse
por unión directa o secuestro de la hormona circulante con
Inhibición de la ruta bone morphogenetic protein AcMo, con anticalinas o con aptámeros de L-ARN (denominados
La vía BMP-HJV-SMAD es el eje principal que controla la síntesis spiegelmers, en alemán, ‘espejo’). La principal ventaja de estos
de hepcidina y, por tanto, la inhibición de la vía BMP disminuiría la neutralizantes de la hepcidina es su alta especificidad y afinidad
expresión de HAMP y las concentraciones sanguíneas de hepcidina. picomolar para unirse a sus dianas, pero el principal reto que tienen
La HJV es una diana sobre la que se han dirigido varias moléculas. que superar para demostrar su eficacia es la alta tasa de producción
Por una lado, se han investigado varios anticuerpos monoclona- de hepcidina que hay en los humanos, por lo que serían nece-
les (AcMo) dirigidos contra la proteína HJV (ABT-207, h5F9-AM8 sarias dosis masivas de agentes terapéuticos para conseguir su
y h5F9-23) que impiden la unión de BMP con los BMPR, bloquean objetivo10 . No obstante, se ha demostrado que la neutralización
la vía SMAD y corrigen la anemia en ratas con procesos inflamato- parcial o intermitente de la actividad de la hepcidina puede ser
rios crónicos33,34 . Un efecto similar se consigue con una proteína suficiente para alcanzar los efectos terapéuticos deseados10,47 . Un
de fusión entre la HJV soluble (HJVs) y el fragmento Fc de las inmu- anticuerpo antihepcidina humana, el 12B9m, ha sido evaluado en
noglobulinas (HJVs-Fc) que se une a BMP e impide la activación de ratones transgénicos con anemia inflamatoria causada por Brucella
BMPR11,35 . Lo mismo sucede con un inhibidor del receptor 1 de BMP abortus y en monos. La neutralización de la hepcidina por el AcMo
(BMPR1), el LDN-193189, en ratas y células de hepatoma humano36 incrementó la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina48 . En la
y con un AcMo anti-MBP637 . Otra forma de inhibir la vía BMP es actualidad se están realizando ensayos clínicos con otro anticuerpo
bloqueando o silenciando los genes que regulan la síntesis de hep- antihepcidina, el LY2787106, en pacientes con anemia relacionada
cidina con oligonucleótidos antisentido que interfieren con el ARN con el cáncer10 .
y silencian el ARNm (ARNsi) de los genes que codifican la hepcidina, Las anticalinas son proteínas pequeñas diseñadas por ingenie-
el TfR2 y la HJV36,38 . La administración de estos ARNsi disminuye las ría genética dirigidas contra diversos ligandos biológicos47 . Uno
concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de de estos compuestos es el PRS-080 que se une a la hepcidina
ratón de anemia inflamatoria crónica16,39 . Por otro lado, se sabe que humana con una afinidad subnanomolar y en los primates ocasiona
las mutaciones humanas en los genes que codifican la hepcidina, la una movilización efectiva del hierro y una hipersideremia49 . Los
HJV y el TfR2 están asociadas con enfermedades por sobrecarga aptámeros (spiegelmers) son L-oligonucleótidos de diseño contra la
de hierro, por lo que, en estos casos, los efectos sobre las dianas imagen especular de la diana, a la que se unen con alta afinidad, y
correspondientes de estos oligonucleótidos y ARNsi podrían no ser son estables en la circulación e inmunológicamente pasivos debido
efectivos10 . a que en su estructura contienen L-ribosa, en vez de D-ribosa, lo
La heparina es otro inhibidor conocido de la hepcidina a que les da una alta resistencia a la degradación por nucleasas50 .
través del secuestro de BMP6 y el consiguiente bloqueo de vía El NOX-H94 neutraliza la hepcidina humana y aumenta el hierro
SMAD, pero su actividad anticoagulante limita el uso terapéutico plasmático y la saturación de la transferrina50 .
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Tabla 1
Inhibidores de la hepcidina y sus dianas correspondientes

Inhibidor Acción y diana Referencias

Complejo BMPs/BMPR/HJV
• AcMo anti-HJV (ABT-207, h5F9-AM8) Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 33,34

• HJVs-Fc Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD 11,35

• LDN-193189 Inhibidor de la fosforilización del BMPR1 36

• AcMo anti-MBP6 Secuestración de BMP6 37

• siHep, siHJV, siTfR2 Degradación del ARNm de hepcidina, HJV o TfR2 36,38

• Heparina modificada Inhibidores de la vía BMPs/SMAD 40,41

Vía IL6/SATAT3
• Anti-IL6 (xiltuximab) Secuestro de IL6 42

• Anti-IL6r (tociluzumab) Secuestro del receptor de IL6 43

• AG490 Inhibidor de la fosforilización de STAT3 44

Agentes antihepcidina
• AcMo antihepcidina (12B9m) Secuestro de la proteína Hepcidina 48

• Anticalinas (PRS-080) Secuestro de la proteína Hepcidina 49

• Aptámeros (spiegelmers: NOX-H94) Secuestro de la proteína Hepcidina 50

Interacción hepcidina-ferroportina
• AcMo antiferroportina (LY2928057) Interfiere la unión hepcidina-ferroportina 51

• Fursultiamina Secuestro de Cys326-HS (unión FPN-hepcidina) 52

Otros inhibidores
• AcMo TNF-␣ (infliximab, golimumab) Efecto indirecto de supresión de IL6 53,54

• Vitamina D Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8. Recep vitamina D 55

• 17-estradiol Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 56

• Testosterona Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 57

• Extracto de planta medicinal china: Caulis spatholobi (jixueteng) Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 58

AcMo: anticuerpo monoclonal; ARNm: ácido ribonucleico mensajero; BMP: bone morphogenetic protein; BMPR: bone morphogenetic protein receptor; FPN: ferroportina;
HJV: hemojuvelina; HJVs-Fc: proteína de fusión entre la HJV soluble y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas; IL: interleucina; SMAD: sons of mothers against decapenta-
plegic; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TfR2: receptor de la transferrina 2; TNF: factor de necrosis tumoral.
siHep, siHJV, siTfR2: oligonucleótidos que silencian la expresión del ARNm de los genes que codifican hepcidina, HJV o TfR2.

La ferroportina como diana. Bloqueo de la interacción anemias de las enfermedades crónicas. Se están realizando nume-
hepcidina-ferroportina rosos ensayos clínicos y se espera que pronto puedan aplicarse a
La unión de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una la práctica clínica, pero todavía no se sabe cuál de los diferentes
región extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sulfi- enfoques terapéuticos tendrá más posibilidades de éxito.
drilo Cys326 rodeado de residuos hidrofóbicos10 . El bloqueo de esta
interacción impide la endocitosis y destrucción de la ferroportina, Autoría/colaboración
lo que favorece la salida de hierro de las células al plasma. Se está
evaluando un AcMo humanizado antiferroportina, el LY2928057, SCD, RCA y ECG han contribuido en la revisión bibliográfica, en la
que va dirigido contra esta región y evita que la hepcidina se una al escritura y en la discusión del contenido del trabajo. ECG ha hecho
transportador sin interferir con el flujo de salida de hierro a través la revisión final del texto.
de la ferroportina51 , lo que aumenta los niveles de hierro plasmá-
tico en los macacos de Java. La fursultiamina es un compuesto de Conflictos de interés
tiol que impide la unión de la hepcidina a la ferroportina in vitro e
in vivo en ratones52 . No hay conflictos de interés.

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