Gaucher

ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Actualización
en Enfermedad de Gaucher
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Juan Ignacio Pérez Calvo
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ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Coordinación de la edición:

Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”.
Zaragoza.
Autores:
A. Baldellou
Unidad de Enfermedades Metabólicas. Hospital Universitario Miguel Servet.
Zaragoza.
R. Fernández de la Puebla
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario “Reina Sofía”. Córdoba.
Marta Matía
Zaragoza.
Susana Olivera
Actualización en Enfermedad de Gaucher
Zaragoza.

Zaragoza.
Miguel Ángel Torralba

Zaragoza.
Jesús Villarubia
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid.
3
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
INTRODUCCIÓN........................................................................................................................... 7
Enfermedades raras .............................................................................................. 7
ÍNDICE
●
● Enfermedades lisosomales ................................................................................. 7
● Momentos históricos de la Enfermedad de Gaucher ........................... 8
● Epidemiología y genética .................................................................................. 9
● Bibliografía recomendada................................................................................. 10
CUADRO CLÍNICO ....................................................................................................................... 11

● Síntomas clínicos .................................................................................................... 11
● Formas de presentación clínica, heterogeneidad de la
enfermedad y correlaciones genotipo-fenotipo ....................................... 11
DEFECTO ENZIMÁTICO Y ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA ENFERMEDAD

DE GAUCHER ............................................................................................................................... 14
La sustancia acumulada: la glucosilceramida ......................................... 14
●
● Características generales ....................................................................... 14
● Síntesis ............................................................................................................. 14
● Catabolismo.................................................................................................. 14
● Características de la distribución en órganos y tejidos ........ 15
● La B-glucosidasa ácida ....................................................................................... 15
● Propiedades y características generales ....................................... 15
● Proceso postranslacional de la enzima ......................................... 16
● Propiedades del centro activo de la enzima .............................. 16
● Anomalías enzimáticas en la Enfermedad de Gaucher ....... 17
● El gen de la B-glucosidasa ácida ................................................................... 18
● Propiedades y características generales ....................................... 18
● Mutaciones .................................................................................................... 18
● Estrategias diagnósticas ......................................................................... 20
DOMINIOS DE LA ENFERMEDAD ............................................................................................. 22

● Afectación visceral ................................................................................................ 22
● Afectación hematológica ................................................................................... 23
● Afectación ósea ...................................................................................................... 23
● Manifestaciones pulmonares ............................................................................ 27
● Alteraciones cardiacas ........................................................................................ 27
● Manifestaciones infrecuentes ........................................................................... 28
● Afectación renal ......................................................................................... 28
● Enfermedades malignas ......................................................................... 29
● Trastornos neurológicos .......................................................................... 29
ASPECTOS PEDIÁTRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER ........................................ 30

● Introducción .............................................................................................................. 30
● Diagnóstico de la Enfermedad de Gaucher en la infancia ............... 31
● Clínica ............................................................................................................. 31
● Enfermedad de Gaucher, no neuronopática (tipo 1) en el niño.... 31
● Enfermedad de Gaucher neuronopática (tipos 2 y 3) en
5
el niño.............................................................................................................. 31
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tipo clínico 2 ............................................................................................... 32

●
ÍNDICE
Variante letal fetal y neonatal de la Enfermedad de
●
Gaucher tipo 2 ........................................................................................... 32
● Tipo clínico 3 ............................................................................................... 32
● Exámenes complementarios ................................................................. 33
● Tratamiento de las formas infantiles de la Enfermedad de Gaucher ... 33
● Tratamiento inespecífico ......................................................................... 33
● Tratamiento específico ............................................................................. 34
● Definición de los objetivos terapéuticos ........................................ 34
● Definición individual del riesgo ......................................................... 35
● Esquema terapéutico ................................................................................ 36
● Criterios de pérdida en el mantenimiento de los objetivos
previamente alcanzados .................................................................................... 38
● Seguimiento .............................................................................................................. 39
● Bibliografía ............................................................................................................... 41
DIAGNÓSTICO ............................................................................................................................. 43
● El diagnóstico morfológico de la Enfermedad de Gaucher .............. 43
● El diagnóstico bioquímico: la 4 metilumbeliferona ............................... 43
● El diagnóstico genético ....................................................................................... 44
● El retraso diagnóstico en la Enfermedad de Gaucher ......................... 45
● Marcadores biológicos en la Enfermedad de Gaucher...................... 45
● Características generales ....................................................................... 45
● Citoquinas plasmáticas ........................................................................... 46
● Ferritina, inmunoglobulinas, fosfatasa ácida,
a-Hexosaminidasa y enzima conversora de angiotensina .. 46
● Quitotriosidasa plasmática ................................................................... 47
● PARC (quimocina de activación y regulación pulmonar) ..... 49

● Marcadores de la afectación ósea en la EG ............................. 49
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .................................................................................................... 52

PRONÓSTICO............................................................................................................................... 53
TRATAMIENTO............................................................................................................................. 55
● Indicaciones de la TSE ........................................................................................ 56
● Pautas de dosificación y formas de administración .............................. 57
● Efectos secundarios y contraindicaciones .................................................. 59
● ¿Qué respuesta podemos esperar? .............................................................. 60
● Seguimiento del paciente en tratamiento ................................................... 62
● Ajuste de la dosis inicial..................................................................................... 64
● Alternativas al tratamiento substitutivo......................................................... 64
● Perspectivas terapéuticas en la EG ............................................................... 66
● Fármacos bioequivalentes (TSE) ......................................................... 66
● Pequeñas moléculas (TRS) ..................................................................... 66
● Chaperones................................................................................................... 67
● Terapia génica ............................................................................................ 67
6 ● Modificaciones del tráfico celular .................................................... 67
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Introducción
ENFERMEDADES RARAS
La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que, desde el punto

de vista epidemiológico, en Europa se define como aquella patología que afecta
a menos de 5 de cada 10.000 habitantes; en Estados Unidos, sin embargo, se
clasifica como enfermedad rara aquella que la padecen menos de 200.000 per-
sonas.
Aunque una de las características que comparten la mayoría de las enfer-
medades raras es que no hay muchos datos epidemiológicos, está claro que la
Enfermedad de Gaucher tiene una prevalencia mucho menor a cualquiera de las
dos tasas arriba mencionadas; a día de hoy ya se empieza a hablar de enfer-
medades ultrahuérfanas y se asocian a prevalencias mucho menores de los ex-
puesto, en torno a menos de 10.000 pacientes en el mundo, que estaría más en
línea con la frecuencia de presentación de la Enfermedad de Gaucher.
La noción de enfermedad rara no solo tiene implicaciones epidemiológi-
cas; casi todas las patologías clasificadas como tales tienen una serie de carac-
terísticas comunes: suelen ser patologías graves, crónicas y degenerativas y po-
nen en peligro la vida del paciente. Generalmente son invalidantes y tienen un
gran impacto en la calidad de vida. No suelen tener tratamiento específico, aun-
que en esto el caso de la Enfermedad de Gaucher es una excepción, como,
afortunadamente, ya empieza a ocurrir en algunas de ellas. Se estima que hay
entre 5.000 y 8.000 enfermedades raras y que en torno al 6-8% de la pobla-
ción mundial padece alguna de estas patologías. Alrededor del 80% de las en-
fermedades raras tienen una base genética.
Uno de los principales problemas, de nuevo común a casi todas ellas, es
que por su baja prevalencia existe un gran desconocimiento y por tanto grandes
dificultades diagnósticas. Por esta razón, es de gran importancia la difusión de
estas patologías entre los especialistas para, en la medida de lo posible, contri-
buir a un diagnóstico precoz y a un posterior tratamiento y seguimiento adecua-
dos que mejoren el pronóstico de estos pacientes.
ENFERMEDADES LISOSOMALES
Si desde el punto de vista epidemiológico (y social) la Enfermedad de Gau-

cher es una enfermedad rara, desde el punto de vista etiopatológico es una enfer-
medad lisosomal o de depósito lisosomal. El concepto de enfermedad lisosomal 7
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
nace a partir de los estudios sobre la glucogenosis tipo II (Enfermedad de Pompe).

El esquema general de la enfermedades lisosomales es una mutación genética que
hace que una o más enzimas lisosomales sean deficientes (o ausentes); como con-
secuencia hay un paso metabólico (catabolizado por la enzima involucrada) dismi-
nuido (o interrumpido) dando como resultado un depósito de sustrato no metaboli-
zado a nivel de los lisosomas de distintas líneas celulares, dependiendo de la
patología. El acumulo de los diversos sustratos está en la base fisiopatológica de
estas enfermedades. En el caso de la Enfermedad de Gaucher la enzima deficien-
te es la glucocerebrosidasa o β-glucosidasa ácida y el sustrato acumulado a nivel
de los lisosomas de las células del sistema monocito-macrófago es el glucocerebro-
sido o glucosil-ceramida. En función del sustrato acumulado las enfermedades liso-
somales se pueden clasificar, de forma muy somera, en Esfingolipidosis (Enfer-
medad de Fabr y, Enfermedad de Gaucher), Mucopolisacaridosis
(Mucopolisacaridosis tipo I: Hurler, Hurler-Scheie, Scheie; Mucopolisacaridosis tipo
II: Hunter; Mucopolisacaridosis tipo VI: Maroteaux-Lamy) Oligosacaridosis (Fuco-
sidosis, Manosidosis), Otras (Enfermedad de Pompe dentro de las glucogenosis,
Mucolipidosis, etc.). Son, como vemos, un grupo de patologías muy heterogéneas.
Hay alrededor de 50 enfermedades catalogadas como lisosomales. Aunque, de
nuevo, cada una de estas patologías, tomadas individualmente son enfermedades
poco frecuentes, en su conjunto tienen una frecuencia de alrededor de 1 por cada
7.000-8.000 nacidos vivos. Es de resaltar que cada vez hay más enfermedades li-
sosomales que presentan un tratamiento específico, la mayoría de las veces me-
diante terapia enzimática de sustitución, es decir mediante suplementación exóge-
na de la enzima deficitaria. Al igual que se comentaba más arriba para todo el

grupo de enfermedades raras, en el caso de las enfermedades lisosomales y, muy
especialmente para aquellas en las que hay disponible tratamiento específico, el
diagnóstico precoz y el inicio de tratamiento tan pronto como sea posible pueden
prevenir consecuencias clínicas irreversibles.
MOMENTOS HISTÓRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER
La Enfermedad de Gaucher recibe su nombre de Philippe Charles Ernest

Gaucher. En su época de estudiante de medicina, este médico francés describió
en su tesis doctoral de 1882 el caso de una mujer con una esplenomegalia ma-
siva e inexplicable desde su infancia y que después presentó sangrado grave,
anemia y complicaciones infecciosas (Figura 1). Se pensó que las células gran-
des e inusuales observadas en el bazo en la autopsia eran células epiteliales
malignas.
8 Fue Brill quien le puso el nombre de “Enfermedad de Gaucher”, cuando
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
hizo el primer diagnóstico premortem de un pa-

ciente con este trastorno. Posteriormente se des-
cubrieron las características metabólicas y la na-
turaleza grasa del material (glucocerebrósido)
almacenado en esas células esplénicas grandes
y alteradas. Pero no fue hasta 1965 cuando se
demostró el defecto metabólico subyacente, el
déficit de glucocerebrosidasa.
Otro hito importante en la historia de la
Enfermedad de Gaucher fue el descubrimiento
de un mecanismo de receptor glicoproteico de
los macrófagos, publicado en 1978, que se con-
virtió en la base del desarrollo del tratamiento
específico mediante sustitución enzimática dirigi-
da a los macrófagos. La Tabla 1 enumera los
hitos históricos importantes en relación con la
Enfermedad de Gaucher y su tratamiento.
EPIDEMIOLOGÍA Y GENÉTICA
La Enfermedad de Gaucher aparece en to-

das las etnias, pero es particularmente prevalente
entre Judios Ashkenazi en la que se estima una
Figura 1. Tesis de Gaucher.
prevalencia que oscila entre 1:400-1:2.500. Es-
tudios epidemiológicos llevados a cabo en Holanda y Australia proponían una
prevalencia de 1:50.000 en la población general. En poblaciones de Europa oc-
cidental u originarias de Europa occidental se han observado tasas de incidencia
de nacimientos con Enfermedad de Gaucher sintomática de entre 1:57.000 y
1:111.000, lo que se traduciría en una tasa de de prevalencia de la población
general del orden de 1 por 100.000, aunque hay estudios que dan cifras de
prevalencia menores, de alrededor de 1/150.000-200.000.
Según los últimos datos del Registro Internacional de Gaucher (www.gau-
cherregistry.com) más del 90% de los pacientes de Gaucher serían de tipo 1 (no
neuropático), el 47% de los pacientes serían varones y el 53% mujeres y la ma-
yoría de los pacientes se diagnostican entre los 4 y los 30 años, siendo la me-
dia de edad al diagnóstico de 19 años.
Las variantes de Enfermedad de Gaucher con afectación primaria del siste-
ma nervioso central, es decir, la forma neuropática aguda (tipo 2) y la forma
neuropática crónica (tipo 3), son menos frecuentes. En la mayoría de los países
9
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tabla 1
Momentos clave en la historia de la Enfermedad de Gaucher
1882 Primer paciente descrito con Enfermedad de Gaucher

1905 Primer diagnóstico premortem de la Enfermedad de Gaucher
1907 Descubrimiento de la naturaleza metabólica de la Enfermedad de Gaucher
1927 Descripción del primer paciente con Enfermedad de Gaucher neuropática
aguda (tipo 2)
1934 Descubrimiento de la naturaleza grasa del material almacenado
1955 Descubrimiento de los lisosomas
1959 Primera documentación del patrón de herencia autosómica recesiva
1959 Descripción del primer paciente con Enfermedad de Gaucher neuropática
crónica (tipo 3)
1965 Publicación de la deficiencia de glucocerebrosidasa
1978 Publicación del mecanismo de receptor glicoproteico macrofágico
1974 Primer ensayo clínico en humanos con glucocerebrosidasa purificada
1984 Genzyme inicia el ensayo clínico con alglucerasa
1985 Publicación de los genes codificadores de la glucocerebrosidasa y de las
primeras mutaciones genéticas
1991 Aprobación en EE.UU. por la FDA de CeredaseTM, alglucerasa obtenida de
placenta
1994 Primeras aprobaciones de CeredaseTM en países europeos
1994 Aprobación en EE.UU. por la FDA de imiglucerasa recombinante
(Cerezyme®)
1997 Aprobación en Europa por la EMEA de Cerezyme®

2002 Aprobación de miglustat como inhibidor de sustrato.
sólo el 5-10% de los pacientes con Enfermedad de Gaucher presentan caracte-

rísticas neuropáticas. En poblaciones del norte de Suecia, Polonia y la pobla-
ción árabe Jenin se ha documentado una prevalencia relativamente elevada de
Enfermedad de Gaucher con afectación neurológica.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
• Grabowski GA. Gaucher disease. Enzymology, genetics, and treatment. Adv

Hum Genet 1993;21:377-441.
• Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage di-
sorders. JAMA 1999;28:249-254.
• Zimran A, Gelbart T, Westwood B, et al. High frequency of the Gaucher disea-
se mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am Hum Gen 1991;49:855-
10 859.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Cuadro clínico
SÍNTOMAS CLÍNICOS
Dejaremos a un lado las formas neuropáticas, en las que aparece afecta-

ción del sistema nervioso central, y que se verán en mayor profundidad en el
capítulo dedicado a las formas pediátricas, y nos centraremos en los síntomas
clínicos de los pacientes de Gaucher tipo 1, que por otra parte representan la
gran mayoría (alrededor del 95%).
Entre las manifestaciones más frecuentes que refieren los pacientes de
Gaucher están:
• Astenia, adinamia y fatiga. Es interesante hacer notar que, en al-

gunos casos, estas manifestaciones no son percibidas por los pacientes
ya que es su situación habitual. Muchos pacientes refieren que lo perci-
ben retrospectivamente, cuando están en tratamiento y notan una mayor
energía para realizar actividades cotidianas. Se ha descrito un mayor
gasto metabólico para los pacientes de Gaucher, dato que apoyaría la
aparición de este tipo de manifestaciones.
• Sangrado espontáneo tanto a nivel nasal como en encías,
propensión a hematomas y la aparición de hipermenorreas
en las mujeres.
• Molestias y dolores abdominales, sensación de plenitud,
pinchazos en el costado al realizar ejercicios y abdomen di-
latado ligado a la hepatoesplenomegalia.
• Dolores óseos y otras manifestaciones óseas, incluido un retraso
en el crecimiento.
En una encuesta realizada a 77 pacientes estadounidenses con Enferme-

dad de Gaucher tipo 1, al preguntarles por los primeros síntomas, el 48% refe-
ría fácil sangrado o aparición frecuente de hematomas, el 44% abdomen dilata-
do, el 33% fatiga, el 30% refería dolor en huesos, en articulaciones o fracturas
óseas y el 15% un retraso en el crecimiento.
FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, HETEROGENEIDAD DE LA ENFERMEDAD

Y CORRELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO
En 1962 se publicó por primera vez una clasificación de la Enfermedad 11

ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
de Gaucher basada en las características clínicas, considerando la presencia o

ausencia de signos neurológicos y en la tasa de progresión de la neuropatía.
La clasificación se dividía en: tipo 1 o no neuropático; tipo 2 o neuropático in-
fantil; y tipo 3 o neuropático juvenil y adulto. Esta clasificación ha evoluciona-
do hasta otra más reciente propuesta por el “Neuronopathic Gaucher Disease
Task Force” del “European Working Group on Gaucher Disease”, que divide la
Enfermedad de Gaucher en: tipo 1 o no neuropático; tipo 2 o neuropático
agudo; y tipo 3 o
neuropático crónico
(Figura 2). Existe
una gran heteroge-
neidad en la forma Figura 2.
y momento de pre-
sentación, así como en la evolución de la enfermedad en los pacientes con En-
fermedad de Gaucher tipo 1 (no neuropática) en la que la expresión clínica es
especialmente variable. De hecho, se ha observado que pacientes con las mis-
mas mutaciones genéticas (los que pertenecen a la misma familia o incluso ge-
melos) pueden presentar grandes variaciones (intrafamiliares) en las manifesta-
ciones de la enfermedad. Esto refuerza la teoría de que otros factores distintos
del genotipo, como los factores epigenéticos y/o ambientales, contribuyen a la
expresión fenotípica.
Los intentos de establecer correlaciones entre los genotipos y las manifesta-
ciones clínicas han permitido llegar a conclusiones más o menos precisas. La pri-
mera es que la presencia de al menos una copia de la mutación N370S se aso-

cia con la enfermedad no neuropática (tipo 1) y excluye la afectación
neuropática. La segunda es que la mutación L444P en homocigosis generalmen-
te predice la enfermedad neuropática crónica (tipo 3).
La mutación N370S en homocigosis no debe interpretarse como enferme-
dad leve, como se ha sugerido en el pasado. Aunque la gran mayoría de los
pacientes con Enfermedad de Gaucher identificados como doble portadores de
la mutación N370S pueden, en un principio, presentar una afectación leve o
incluso sin síntomas, este genotipo es el que presenta mayores variaciones en
la expresión clínica. Esta circunstancia se ha puesto de manifiesto recientemen-
te en un estudio llevado a cabo por Mistry y col., donde se llega a la conclu-
sión de que los pacientes homocigotos para la mutación N370S son especial-
mente vulnerables a sufrir retrasos diagnósticos y, por tanto, a sufrir
complicaciones posteriores. Esto podría ser debido a la poca expresividad con
que las manifestaciones clásicas de la enfermedad pueden aparecer en estos
pacientes inicialmente.
12
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
• Grabowski GA Lysosomal Storag diseases. In: Braunwald E, Fauci AS, eds. Ha-
rrison´s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill 2001:2276-81.
• Hughes D, Capellini MD, Berger M, et al. Recommendation for the manage-
ment of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease. Br J
Haematol 2007;138:673-5.
• Mistry PK, Sadan S, et al Consequences of diagnostics delays in type 1 Gau-
cher disease. The need for greater awareness among Hematologists-Oncologists and an
opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematology 2007;82:697-701.
13
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Defecto enzimático y alteraciones

genéticas en la Enfermedad
de Gaucher
E
l punto de inflexión en el estudio de la Enfermedad de Gaucher (EG) se
produjo en la década de los 80 con el desarrollo de la biología molecu-
lar. Desde entonces y hasta ahora se han ido encontrando las diferentes
razones genéticas y bioquímicas para los diversos fenotipos que se dan entre
los pacientes. En la actualidad se conocen más de 200 mutaciones en el gen de
la B-Glucosidasa ácida (GBA) responsables de la enfermedad. Actualmente, el
importante impulso de la bioquímica y la biología molecular y celular ha permiti-
do el desarrollo de técnicas de expresión de genes con la consecuente caracteri-
zación de dichas mutaciones.
LA SUSTANCIA ACUMULADA: LA GLUCOSILCERAMIDA
Características generales
El substrato natural para la B-glucosidasa ácida es el esfingosil-1-O-B-D-glu-
cósido. Este compuesto, también llamado glucosilceramida, B-glucósido cerami-
da o glucocerebrósido, es degradado por una enzima denominada glucocere-

brosidasa, glucosilceramidasa, ceramida B-glucosidasa o B-glucosidasa ácida.
La glucosilceramida se distribuye en muchos tejidos de especies mamíferas en
pequeñas cantidades, como un metabolito intermedio en la síntesis y degrada-
ción de glucoesfingolípidos complejos, tales como los gangliósidos y los globósi-
dos.
Síntesis
La glucosilceramida es sintetizada a partir de la UDP-glucosa por la gluco-
silceramida sintetasa. Este proceso se produce en el cerebro y en una gran va-
riedad de tejidos y células. Comparándolo con la síntesis de ceramida y esfingo-
sina que se dan en el retículo endoplásmico, la glucosilceramida se produce en
el complejo de Golgi y se destina a la membrana plasmática celular.
Catabolismo
La glucosilceramida es el penúltimo producto de la cadena de la degrada-
ción de los glucoesfingolípidos complejos. En general, la fuente fundamental pro-
14
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
ductora de glucosilceramida son las membranas de los hematíes viejos (vida me-
dia de 100 a 120 días) y los leucocitos senescentes (vida media alrededor de
30 días) que deben ser degradados por la B-glucosidasa ácida presente en los
lisosomas de los macrófagos existentes en los tejidos del sistema reticuloendote-
lial. La posterior degradación por la B-glucosidasa ácida da lugar a la produc-
ción de ceramida que en última instancia será degradada por la ceramidasa
ácida a esfingosina y ácidos grasos.
Características de la distribución en órganos y tejidos

Los niveles plasmáticos de glucosilceramida están elevados entre dos y
veinte veces en los pacientes afectados por la Enfermedad de Gaucher, pero
tales niveles no se correlacionan con el tipo de EG y el grado de afectación.
Esta glucosilceramida plasmática está asociada con lipoproteínas. En el bazo y
el hígado de los pacientes afectos se ha encontrado un aumento de glucosilce-
ramida de unas 20 a 100 ve-
ces y, en cuanto al cerebro, se
han encontrado niveles incre-
mentados de glucosilceramida
en los diferentes tipos de enfer-
medad. En éste último órgano la
distribución y el tipo de lípidos
acumulados es sensiblemente di-
ferente respecto a cada variante
de EG (Figura 3).
LA B-GLUCOSIDASA ÁCIDA
Propiedades y características
generales
La B-glucosidasa ácida es
una proteína compacta de la
membrana celular. En el humano
es una glicoproteína homoméri-
Figura 3. Representación esquemática del metabolismo de los lípidos complejos.
ca, y la secuencia completa de
aminoácidos fue descrita por Tsuji en 1986, así como la secuencia de nucleóti-
dos del c-DNA. La proteína humana madura contiene 497 aminoácidos con un
peso molecular calculado (PM) de 55,5 KD. Alrededor del 13% de los residuos
de la enzima son básicos (lisina, arginina o histidina) y además contiene alrede-
dor de un 11% de residuos leucina y un 45% de aminoácidos no polares. Las
15
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
secuencias de la B-glucosidasa ácida humana y murina presentan cinco posicio-

nes para la N-glicosilación. Utilizando técnicas de mutagénesis dirigida, se ha
conocido que las cuatro primeras glicosilaciones suelen ser habituales y que úni-
camente se precisa la primera glicosilación para desarrollar una enzima activa.
Además, por medio de la utilización de anticuerpos monoclonales se ha podido
demostrar que la B-glu-
cosidasa ácida precisa
de otra proteina activa-
dora, denominada Sa-
posina C, para poder
desarrollar su actividad
catalítica. En este senti-
do han sido descritas
algunas variantes de
EG con fenotipo grave
que se asocian a déficit
de Saposina C (Figura
Figura 4. Síntesis de la enzima B-glucosidasa ácida a partir del Gen GBA.
4).
Proceso postranslacional de la enzima

El proceso final de maduración de la proteína tiene lugar coincidiendo
con el transporte de la cadena polipeptídica, mientras cruza el retículo endo-
plasmático. El tiempo de transporte de la B-glucosidasa ácida por el retículo en-
doplásmico hasta el aparato de Golgi es de unas tres horas -lo cual es elevado
al compararlo con otras enzimas lisosomales- y la vida media intracelular es de
alrededor de 60 horas; relativamente corta. Las enzimas son introducidas dentro
de los lisosomas por una señal manosa 6-P y desde aquí pasan a la membrana
celular.
Propiedades del centro activo de la enzima

En un principio se pensó que en la enzima humana el centro activo estaba
localizado a nivel del aminoácido en posición 443 (Asp). En la actualidad se
conoce que los residuos catalíticos corresponden a los aminoácidos E235 y
E340 (Glu), respectivamente.
El mecanismo catalítico de la enzima incluye la unión B-glucosídica, la li-
beración de la ceramida, la donación de agua al complejo formado por la glu-
cosa y la enzima, y la obtención de la B-glucosa. Las técnicas de expresión de
enzimas mutadas han proporcionado abundantes datos acerca de la localiza-
ción de regiones enzimáticas que pueden contribuir a la acción catalítica (Figu-
16 ras 5 y 6).
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 5. Mapa funcional de la enzima B-glucosidasa ácida. Los números 1-11 representan los diferentes
exones. Los hexágonos y el triángulo corresponden a los lugares de N-glicosilación. Las flechas punteadas y
continuas representan regiones importantes para la estabilidad enzimática y la actividad catalítica,
respectivamente.
Figura 6a y 6b. Estructuras 3D de la B-Glucosidasa ácida y detalle del centro activo.
Anomalías enzimáticas en la Enfermedad de Gaucher

Se han sugerido diversos grupos de enzimas mutantes en la EG, basados
en las diferentes respuestas experimentadas por la actividad, procesamiento y
estabilidad de dicha enzima ante distintos modificadores. De esta manera, se
han propuesto dos tipos de enzimas residuales: 1) aquellas con descenso de la
estabilidad, que interaccionan de un modo normal con el sustrato y presentan
un decrecimiento de las constantes del rango catalítico (generalmente encontra-
das en enfermos de Gaucher tipos 1, 2 y 3 de origen no judío) y, 2) aquellas
con una estabilidad normal pero con una reducción de la afinidad del centro
activo de la enzima por el sustrato y una moderada disminución de las constan-
tes catalíticas (generalmente encontradas en pacientes de origen judío). Otro ter- 17
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
cer tipo de enzima sería aquella que fuera completamente inactiva o truncada
por ser procedente de una mutación GBA grave (deleción o alelo de recombina-
ción).
EL GEN DE LA B-GLUCOSIDASA ÁCIDA
Propiedades y características generales

El gen GBA comprende 11 exones y 10 intrones, que se distribuyen con
una longitud de 7,6 Kb en dirección 5´- 3´. 16 Kb en dirección 3´ existe un
pseudogen (GBAP) que tiene 5,7 Kb de longitud y tiene la misma organización
en cuanto a exones e intrones que el gen funcional. A pesar de la diferencia en
el tamaño ambas estructuras presentan un 96% de homología que viene determi-
nada por varias inserciones Alu en los intrones del GBA y un gran número de
deleciones en el GBAP. Dentro de las diferencias, la más importante es la pre-
sencia de una deleción de 55 pb en el Exón 9 del pseudogen. El resto de las
mutaciones acumuladas en el GBAP conllevan muy frecuentemente la aparición
de alelos de recombinación entre GBA y el GBAP.
El GBA se encuentra en el cromosoma 1 (región q21-q31) y presenta una ín-
tima relación con otros genes dentro de una región de 85 kb del cromosoma 1q.
En concreto su expresión puede verse influida por el gen de la Metaxina 1
(MTX1) y el de la Trombospondina 3.
Cuando el GBA se traduce da lugar a un RNA mensajero de aproximada-
mente 2 Kb que es procesado a los 497 aminoácidos que forman la enzima

madura. En este sentido han sido utilizadas dos maneras básicas a la hora de
nombrar a las mutaciones detectadas en el GBA: 1) mutaciones que hacen refe-
rencia a los aminoácidos mutados [(ejemplo N370S traduciría un cambio de
una Asparragina (N o Asn) a una Serina (S o Ser) en el aminoácido 370 de la
cadena polipeptídica; por lo tanto también se puede encontrar en la literatura
como Asn370Ser] o 2) mutaciones referidas al nucleótido mutado [donde
N370S se expresaría como A5841G ó 5841A>G que querría decir que en el
nucleótido 5841 del GBA completo (incluyendo intrones y exones) se ha produ-
cido un paso de una Adenina (A) a una Guanina (G) o bien c.1226 A>G to-
mando como referencia el mRNA o el DNA complementario [cDNA (representa
la secuencia complementaria del RNA obtenida mediante la copia de éste por
una transcriptasa inversa)] (Figura 7).
Mutaciones
Hasta el día de hoy han sido descritas unas 250 mutaciones en el
18 GBA. Esto incluye 203 mutaciones de tipo “missense” (cambio de un nucleó-
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 7. Representación esquemática y comparativa del gen GBA y el pseudogen GBAP.
tido que condiciona una transformación en un aminoácido), 18 “nonsense”

(cambio de un nucleótido que da lugar a un codon de parada), 36 peque-
ñas inserciones o deleciones que conducen a cualquiera de las mutaciones
de tipo “frameshifts” (cambian la pauta de síntesis de los aminoácidos) o
“in-frame” (deleciones o inserciones de tres o múltiplos de tres bases), 14
mutaciones por cambio en el ayuste “splicing”, y 13 alelos complejos con
dos o más mutaciones en cis. Otro tipo de mutaciones descritas son aquellas
que se producen por recombinación entre el GBA y el pesudogen bien sean
por conversión, fusión o duplicación. Todas estas mutaciones están disponi-
bles en el banco de datos genéticos (Human Genome Variation Society;
www.hgvs.org/mutnomen).
Los dos alelos más frecuentes se describieron a finales de 1980. Estos dos
alelos, c.1448 T>C (L444P) y c.1226A>G (N370S), siguen siendo encontrados
en la mayoría de las poblaciones (http://www.interscience.wiley.com/jpa-
ges/1059-7794/suppmat).
La presencia del GBAP complica la identificación de los alelos del GBA
que condicionan la aparición de la EG. Inicialmente, los laboratorios utilizaron
diferentes estrategias basadas en la técnica de PCR y análisis de restricción en-
zimática como técnicas de cribado para identificar un grupo limitado de dos a
siete mutaciones conocidas. Entre los pacientes de tipo 1 de origen judío Ashke-
nazi se trataba de un método bastante eficiente, capaz de detectar aproximada-
mente el 90% de los alelos defectuosos. Sin embargo, en la población no judía,
esta estrategia no permitía identificar una parte importante de las mutaciones,
especialmente en pacientes con EG tipo 1. En la actualidad la incorporación de
métodos de secuenciación automática ha llevado a la identificación de muchas
de las nuevas mutaciones en el GBA (Figura 8).
19
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 8. Distribución de las 15 mutaciones más frecuentes en el GBA. La gráfica inferior representa el
número de publicaciones recogidas por cada Exón.
Estrategias diagnósticas
En general las mutaciones más frecuentemente detectadas son
c.115+1G>A (IVS2+1), c.84dupG (84GG), c.475C>T (R120W), c.680A>G

(N188S), c.721G>A (G202R), c.754T>A (F213I), c.887G>A (R257Q),
c.1090G>A (G325R), c.1226A>G (N370S), c.1246G>A (G377S),
c.1342G>C (D409H), c.1448T>C (L444P), c.1504C>T (R463C), c.1604G>A
(R496H) y c.1263_1317 (del55). Sin embargo la distribución de dichas muta-
ciones varía con el origen étnico y la frecuencia de las mismas podría ser erró-
nea puesto que muchos laboratorios no distinguen entre la mutación puntual
c.1448T>C (L444P) y los alelos recombinantes que incluyen dicha mutación.
Además, por ejemplo, el alelo c.1226A>G (N370S) es poco frecuente en la po-
blación China y Japonesa siendo extremadamente frecuente en Europa, América
y Oriente Medio. En la población judía de origen Ashkenazi con EG tipo 1 los
alelos c.1226A>G, c.1448T>C, c.84dupG, c.115+1G>A, c.1504C>T y
c.1604G>A representan el 90% del total. Especialmente los alelos c.1226A>G
y 84dupG constituyen el 70% y el 10% respectivamente. En este sentido es lógi-
co realizar una búsqueda sistemática para estas seis mutaciones como primera
estrategia diagnóstica genética en esta población. Por otro lado esta estrategia
no identificaría entre el 25 y 50% de los alelos entre los pacientes con EG de
20 origen no Ashkenazi.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
• Grace ME, Desnick RJ, Pastores GM. Identification and expression of acid beta-
glucosidase mutations causing severe type 1 and neurologic type 2 Gaucher disease in
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• Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human
glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution. Genomics 1989;4:
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• Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher Disease. Human Mutation
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• Torralba MA, Perez-Calvo JI, Pastores GM, Cenarro A, Giraldo P, Pocovi M.
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• Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Winfield S, Barranger JA, Ginns EI. Nucleoti-
de sequence of cDNA containing the complete coding sequence for human lysosomal
glucocerebrosidase. J Biol Chem 1986;261:50-53.
21
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Dominios de la enfermedad
L
os pacientes con enfermedad de Gaucher (EG) presentan clínica derivada
de la infiltración de macrófagos cargados de glucocerebrósido (células de
Gaucher) en distintos órganos. Los dominios fundamentales de la enfer-
medad incluyen afectación visceral con hepatoesplenomegalia, infiltración de
médula ósea con citopenias y enfermedad ósea. Con una menor frecuencia pue-
de ocasionar manifestaciones pulmonares, cardiacas, renales y una mayor inci-
dencia de enfermedades malignas.
AFECTACIÓN VISCERAL
La acumulación progresiva
de macrófagos en tejido hepático y
esplénico justifica la alta frecuencia
de hepatoesplenomegalia de estos
pacientes. La esplenomegalia (Fi-
gura 9) es un signo que aparece
hasta en el 95% de los casos y
suele ser gigante. Puede ocasionar
hiperesplenismo con citopenias,

fundamentalmente trombocitopenia.
Figura 9. Esplenomegalia en paciente con EG.
Es relativamente frecuente la apari-
ción de nódulos esplénicos en las
técnicas de imagen (Figura 10),
planteando el diagnóstico diferen-
cial con el linfoma esplénico. La es-
plenomegalia puede cuantificarse
con precisión mediante resonancia
magnética volumétrica. Puede de-
tectarse la presencia de macrófa-
gos cargados de glucocerebrósido
(células de Gaucher) en el tejido
esplénico (Figura 11).
Es frecuente la hepatomegalia
(70-80% de los casos), que suele
22 ser moderada y presentarse de for- Figura 10. Bazo con múltiples lesiones hipodensas.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
ma más tardía que la esplenomegalia. Puede cursar

de manera asintomática o dar molestias locales en
hipocondrio derecho. En la exploración pueden apa-
recer los típicos estigmas de hepatopatía crónica y
en un 10% de los casos existe hipertensión portal
con varices esofágicas. Histológicamente hay fibrosis
hepática, atribuida a la producción de citoquinas
por el macrófago, células de Gaucher y puede ha-
ber signos anatomopatológicos de cirrosis.
Figura 11. Células de Gaucher en el bazo.
AFECTACIÓN HEMATOLÓGICA
El acumulo de células de Gaucher en médula ósea provoca desplazamiento

del tejido hematopoyético, proceso denominado mieloptisis, y citopenias periféricas.
Las citopenias en la EG tipo 1 no tratada son casi constantes y están producidas
tanto por secuestro de los productos sanguíneos en el bazo agrandado o hiperes-
plenismo como por la mieloptisis. La anemia y la trombopenia son las citopenias
más frecuentes. La trombopenia, junto con la presencia de déficit de los factores de
la coagulación, contribuye a la diatesis hemorrágica de estos pacientes. Aunque en
los casos de afectación grave puede presentarse sangrado espontáneo, normalmen-
te se evidencia después de un traumatismo o intervención quirúrgica. Los defectos
de los factores de la coagulación pueden ser secundarios a disfunción hepática, a
adsorción de los mismos por los acúmulos de glucocerebrósido o a secuestro esplé-
nico de los factores de la coagulación. La coexistencia observada de EG y déficit
de factor XI, que también se hereda de forma autonómica recesiva, parece estar re-
lacionada con una alta frecuencia de ambos defectos en la población ashkenazi.
La leucopenia es menos frecuente, suele ser leve y puede contribuir al desarrollo de
infecciones intercurrentes. Otros factores que contribuyen a la mayor frecuencia de
infecciones es la afectación de la quimiotaxis de los neutrófilos y la unión de los mi-
croorganismos al glucocerebrósido. Es frecuente la presencia de hipergammaglobu-
linemia policlonal y la presencia de componentes oligoclonales séricos en estos pa-
cientes. Ello puede ser debido a que la activación del sistema reticuloendotelial
constituye un estímulo crónico para la células linfoides B.
AFECTACIÓN ÓSEA
El hueso es la segunda estructura más frecuentemente afectada en la EG.

La enfermedad ósea tiene gran impacto en la calidad de vida de los pacientes,
23
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
debido fundamentalmente al dolor óseo, las fracturas y la necesidad de interven-

ciones quirúrgicas de tipo ortopédico.
Las manifestaciones óseas más frecuentes de la EG tipo 1 incluyen:
a. Infiltración de la médula ósea. Se cree que la infiltración por

células de Gaucher en la médula aumenta la presión mecánica intraósea, lo
cual contribuiría a la aparición de isquemia e infartos, que ocasiona dolor
óseo. Además, probablemente, las interleucinas IL-6 e IL-10 producidas por
los macrófagos tienen una acción deletérea sobre el hueso, alterando el equi-
librio entre la actividad osteclástica y osteoblástica. El proceso de infiltración
medular se inicia en columna lumbar para después extenderse a las metáfisis
y diáfisis femorales, y finalmente a las epífisis. Suele ocurrir de forma bilate-
ral, aunque no siempre simétrica. Histológicamente suele acompañarse de fi-
brosis reticulínica, que en ocasiones dificulta la realización del aspirado me-
dular.
b. Remodelación inadecuada.
Es debida a infiltración de la médula
ósea por células de Gaucher. Ocasiona
la deformación en matraz de Erlenmeyer
(Figura 12), que aparece en un 80%
de los pacientes, aunque no es patogno-
mónica de la EG. Se localiza de forma
simétrica en los extremos dístales de fé-
mures y proximales de tibias.

c. Osteopenia generalizada.
Los pacientes con EG suelen tener una
masa ósea significativamente menor que
los sujetos sanos de similar edad y sexo.
Cursa con adelgazamiento de la cortical
y pérdida de trabéculas óseas. Favorece
la aparición de fracturas patológicas (Fi-
gura 13) tanto en huesos largos como
en vértebras.
Figura 12. Deformación en matraz de Erlenmeyer. Por
d. Necrosis avascular u oste- cortesía del Dr. LW Poll.
onecrosis. Se produce por compromiso
de la circulación intraósea con isquemia localizada a nivel del hueso subcon-
dral. Es típica su localización en la cabeza femoral (Figuras 14 y 15) o hu-
meral. Requiere con frecuencia la colocación de prótesis (Figura 16), al pro-
gresar a artrosis de la articulación. Se ha demostrado que la esplenectomía es
24 un factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
e. “Crisis óseas”. Aparecen en un 30-40% de los

casos y es más frecuente en niños. Clínicamente cursan con
fiebre y dolor intenso, generalmente a nivel de un hueso lar-
go (porción proximal de la tibia o distal de fémur), leucoci-
tosis y elevación de la velocidad de sedimentación globular.
En su aparición intervienen la propia infiltración celular y la
liberación de citoquinas que favorecen la resorción osteo-
clástica. Las crisis óseas son con frecuencia difíciles de dife-
renciar de la osteomielitis aguda. La técnica de elección pa-
ra diferenciar ambas patologías es la gammagrafía, que
demuestra una zona “fría” en las crisis óseas y una zona
“caliente” en el caso de la osteomielitis. Sin embargo la téc-
nica diagnóstica más sensible para la detección de crisis
óseas es la resonancia magnética.
f. Retraso del crecimiento en los niños, particu-
larmente en las formas severas de la enfermedad.
g. Lesiones osteolíticas (Figura 17) y lesiones
osteoescleróticas asociadas a infartos óseos con calcifica-
ción distrófica de la médula ósea necrótica.
Figura 13. Fractura patológica. Por cortesía del Dr. LW
Poll.
Diagnóstico de la afectación ósea
Las técnicas para el diagnóstico y seguimiento de la EG son:
a. Radiografía simple. Puede utilizarse para detectar deformidades,

fracturas y para valorar el grosor cortical y edad esquelética. Sin embargo tiene
una baja sensibilidad para detectar signos precoces de infiltración medular u os-
teopenia.
b. Resonancia magnética nuclear. Es la técnica más sensible para
detectar infiltración por células de Gaucher de la cavidad medular, crisis óseas
y estadiaje de osteonecrosis. La valoración de la infiltración medular en niños y
adolescentes es complicada por la conversión natural de la médula ósea roja en
el nacimiento a médula ósea amarilla (con mayor porcentaje de grasa) en el
adulto. La RM en secuencia T1 pone de manifiesto las lesiones secundarias a in-
filtración medular; dichas lesiones revierten con tratamiento enzimático sustitutivo
(Figuras 18 y 19). Hay dos tipos de afectación: patrón homogéneo o no ho-
mogéneo, que puede ser de tres tipos: reticular, moteado, difuso (Figura 20).
Se recomienda el estudio a nivel de columna vertebral y fémur. Para hacer el es-
tadiaje de la patología esquelética se utilizan diferentes métodos siendo el prefe-
rido para evaluar y hacer el seguimiento en adultos la puntuación de carga de
médula ósea.
25
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 14 y 15. Imágenes de radiografía simple y RM en un paciente con necrosis de la cabeza femoral derecha.
c. Absorciometría de doble energía de rayos X (DEXA). Es el

método estándar, aunque sólo disponible en centros de alta especialización, pa-
ra medir la densidad mineral ósea y una forma fiable de valorar la oteopenia
generalizada.
d. Gammagrafía ósea. Es útil para diferenciar la osteonecrosis de la
crisis ósea.
e. Técnica QCSI (quantitative chemical shift imaging). Utilizada
por algunos centros para medir los desplazamientos de la médula grasa por cé-
26 lulas de Gaucher.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
MANIFESTACIONES PULMONARES
En la EG tipo 1 es frecuente encontrar anoma-

lías en los test de función pulmonar, aunque las for-
mas sintomáticas son extraordinariamente infrecuen-
tes: tres casos de 250 pacientes en un centro de
referencia.
Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales
la EG afecta al pulmón son múltiples:
1. Infiltración intersticial u ocupación alveolar

por células de Gaucher. Origina un patrón Figura 16. Prótesis de la cabeza femoral.
radiológico en el TC de alta resolución in-
tersticial o alveolar respectivamente. Clínicamente cursa co-
mo una enfermedad pulmonar intersticial con insuficiencia
respiratoria y patrón restrictivo en las pruebas funcionales
respiratorias.
2. Oclusión capilar por células de Gaucher, lo que origina hi-
pertensión pulmonar (HP) y cor pulmonale.
3. Liberación de determinados mediadores vasoconstrictores, que
originan como en el caso anterior hipertensión pulmonar.
4. Restricción pulmonar: en el caso de cifosis dorsal o viscero-
megalias marcadas.
La afectación pulmonar más relevante en la EG es la HP. Apare-
ce en un 7% de pacientes que están en tratamiento y en un 30% de
los pacientes que no lo reciben. Se han identificado varios factores pre-
disponentes para la presencia y gravedad de la HP. Estos son el sexo
femenino, la esplenectomía previa, la presencia de mutaciones distintas
de la N370S, la historia familiar de HP y el polimorfismo I en el gen
de la enzima conversora de angiotensina. La técnica de elección para
la detección de la HP es la ecocardiografía doppler en reposo o bajo
estrés con dobutamina. Es recomendable practicar un ecocardiograma
al menos en la evaluación inicial del paciente y en el seguimiento de
aquellos con HP.
ALTERACIONES CARDIACAS Figura 17. Lesiones líticas en el fémur de

un paciente con EG. Por cortesía del Dr.
LW Poll.
La afectación cardiaca no es frecuente en la EG. El hallazgo
más frecuente es el engrosamiento de la pared del ventrículo izquierdo secunda-
27
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 18 y 19. Corte coronal en T1 (ambos fémures). Lesiones en ambos fémures secundarias a infiltración
medular (izquierda), que revierten con tratamiento enzimático sustitutivo (derecha). Por cortesía del Dr. LW Poll.
ria a infiltración por células de Gaucher. Ello produce miocardiopatía restrictiva

con disminución de la distensibilidad ventricular y del gasto cardiaco. Otro ha-
llazgo es el engrosamiento del aparato valvular que causa estenosis o insuficien-
cia valvular. Una forma de afectación cardiaca interesante es la presente en los
sujetos homocigotos para la mutación D409H que cursa con apraxia oculomoto-
ra, depósitos corneales, esclerosis valvular aórtica o mitral, mínima organomega-
lia y afectación ósea. Curiosamente no se encontraron células de Gaucher en el
estudio histológico de las válvulas.
MANIFESTACIONES INFRECUENTES
Afectación renal
Se ha observado, principalmente en los pacientes esplenectomizados, la
presencia de infiltrado por células de Gaucher en el intersticio y los glomérulos
con esclerosis glomerular secundaria e insuficiencia renal progresiva con protei-
nuria. También puede haber depósito de glucosilceramida en las células mesan-
28 giales y endoteliales.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 20. Patrones de infiltración de médula ósea por células de Gaucher en la RM (porción distal de fémur).
Patrón normal sin infiltración (izquierda), patrón homogéneo (dos imágenes del centro) y patrón heterogéneo
(derecha). Por cortesía del Dr. LW Poll.
Enfermedades malignas
Los pacientes con EG tienen un riesgo significativamente mayor de de-
sarrollar cáncer particularmente de estirpe hematológica como el mieloma múlti-
ple y con una menor frecuencia linfomas Hodgkin y no Hodgkin, y leucemia lin-
fática crónica. En su etiopatogenia se ha implicado el estímulo sostenido que el
acumulo de glucocerebrósido produce sobre el sistema inmune, y la secreción
anormal de interleuquina 6, capaz de inducir crecimiento de linfocitos B.
Trastornos neurológicos
Aunque casi por definición la EG tipo 1 no presenta afectación neurológi-
ca, un pequeño porcentaje de pacientes desarrollan síntomas de tipo parkinso-
niano severo y refractario al tratamiento convencional, de comienzo entre la
cuarta y sexta década de la vida.
• Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosen-

bloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The Gaucher registry: demo-
graphics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern
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cher disease: a review. Br J Radiol 2002;75 Suppl 1:A2-12.
29
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Aspectos pediátricos de la Enfermedad

de Gaucher
INTRODUCCIÓN
La Enfermedad de Gaucher (EG) se ha venido clasificando desde una pers-

pectiva clínica en tres formas diferentes. Tipo I sin afectación neurológica. Tipo II
sólo presente en la infancia, con severa afectación neurológica y corta superviven-
cia. Tipo III de inicio en edad juvenil, con afectación neurológica “crónica” y con
supervivencia más prolongada que la anterior. Debido a la falta de correlación
genotipo-fenotipo en muchos casos, de la variabilidad clínica de la enfermedad y
de su evolución a largo plazo, hoy en día tiende a considerarse a la Enfermedad
de Gaucher como un “continuo clínico” que abarca desde formas letales en el re-
cién nacido hasta formas prácticamente asintomáticas en la edad adulta (1).
En los niños la enfermedad de Gaucher viene condicionada por el hecho
de que la secuencia de acontecimientos fisiopatológicos que dan lugar a las al-
teraciones orgánicas de la enfermedad, y por tanto a sus manifestaciones clíni-
cas, tiene lugar en un organismo en crecimiento y desarrollo continuado, desde
la época intrauterina hasta el final de la pubertad. Ello hace que la EG pediátri-
ca tenga unas características especiales que condicionan poderosamente el ma-
nejo de esta enfermedad en el niño.
La enfermedad de Gaucher debuta clínicamente durante la infancia en el

70% de los casos y, cuando ello es así, es más grave y progresa de un modo
más rápido que en la edad adulta. Existen formas clínicas de la enfermedad
que son específicas de la infancia, tales como las formas letales del recién naci-
do (con hydrops fetalis, recién nacido “collodión” e ictiosis congénita) y las for-
mas con afectación neurológica grave del lactante. Durante la edad infantil la
enfermedad plantea problemas propios que exigen un tratamiento y atención es-
peciales: retraso del crecimiento, retraso puberal y un trastorno de la mineraliza-
ción ósea que si no es identificado y tratado adecuadamente empeora el riesgo
y el pronóstico de las complicaciones óseas del adulto. Además, la superviven-
cia a largo plazo de los pacientes que han iniciado el tratamiento durante los
primeros años de la vida ha puesto en evidencia la aparición tardía de proble-
mas (hepatopatía crónica, trastornos inmunitarios, hipertensión pulmonar o alte-
raciones neurológicas diversas) que hasta el momento eran desconocidas y que
deben ser abordadas a la luz de los nuevos conocimientos para definir en el fu-
turo cuáles son los pacientes que pueden estar expuestos a ellas y cuál es la te-
30 rapia más adecuada para su prevención (2-6).
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Por todo ello el diagnóstico precoz y el tratamiento individualizado, antes

de la aparición de alteraciones orgánicas irreversibles, tienen en el niño una do-
ble función terapéutica y preventiva, más importante que en cualquier otra épo-
ca de la vida.
DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER EN LA INFANCIA
Clínica
Desde el punto de vista práctico, sigue siendo útil en el niño considerar el
diagnóstico de la enfermedad de Gaucher sin afectación neurológica “primaria”
(tipo 1) y el de la enfermedad de Gaucher con grave alteración neurológica (ti-
pos 2 y 3).
Enfermedad de Gaucher, no neuronopática (tipo 1) en el niño

Las manifestaciones generales de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en la
infancia son prácticamente las mismas que en el adulto y desde esta perspectiva
son comunes las consideraciones acerca de la clínica, de las alteraciones visce-
rales y del proceso diagnóstico de la enfermedad. Sin embargo es muy impor-
tante valorar especialmente todas aquellas que son propias o características de
las distintas edades del niño.
1. Durante la infancia. Debe sospecharse su presencia ante manifesta-

ciones clínicas “de enfermedad general”, como palidez, petequias,
equimosis, sangrado de mucosas, ictericia, astenia, anorexia, bajo ren-
dimiento escolar, retraso del crecimiento, dolor o distensión abdominal,
que se acompañan de trastornos hematológicos (anemia, trombopenia,
leucopenia), de visceromegalias (esplenomegalia, hepatomegalia), o
de alteraciones esqueléticas (dolor, deformidades óseas, necrosis asép-
ticas, fracturas espontáneas).
2. A partir de la adolescencia. Además de los anteriores, es necesa-
rio recordar que, en ocasiones, los primeros síntomas de la enferme-
dad en esta época de la vida pueden ser únicamente expresión de un
trastorno en el desarrollo, en forma de crecimiento y maduración ósea
retardados, o de una pubertad retardada.
Enfermedad de Gaucher neuronopática (tipos 2 y 3) en el niño

Son formas casi exclusivas de la infancia y a pesar de su menor frecuen-
cia (alrededor de 1/100.000 recién nacidos, con variaciones étnicas y geográ-
ficas), los graves problemas que plantean en relación con el diagnóstico, el tra-
31
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
tamiento y el pronóstico de los niños afectos, justifica una atención preferente

para esta patología.
Además de la sintomatología clínica, que derivada de la infiltración ósea
y visceral por las células de Gaucher comparten con el tipo 1, los tipos 2 y 3
de la enfermedad se caracterizan por una variada pero sistemática afectación
neurológica de los pacientes.
1. Tipo clínico 2
Conocido como forma neurológica aguda infantil se caracteriza por un ini-
cio precoz (neonatal, o en los primeros meses de la vida), una evolución rápida-
mente progresiva y una secuencia de acontecimientos característica. Alrededor
de los 3 meses de edad se inicia el desarrollo de una llamativa hepatoespleno-
megalia y de un modo simultáneo aparece un cuadro de regresión psicomotriz,
parálisis oculomotora, retroflexión del cuello, espasticidad con signos piramida-
les bilaterales y afectación bulbar con trastornos de la deglución fundamental-
mente. Además, y como consecuencia de la masiva presencia de células de
Gaucher en alveolos y capilares pulmonares, se produce una fibrosis e hiperten-
sión pulmonar que se manifiesta en forma de infiltrado reticular visible al exa-
men radiológico en casi todos los casos en edades muy precoces de la vida. El
deterioro neurológico es muy rápido y la grave afectación del estado general
hace que la supervivencia media de los niños afectos sea de dos años aproxi-
madamente (7).
2. Variante letal fetal y neonatal de la enfermedad de Gaucher tipo 2

Algunos casos de enfermedad tipo 2 debutan durante la época fetal o
neonatal con un grave cuadro de “hydrops fetalis”, o con manifestaciones der-
matológicas tipo "ictiosis congénita" o "recién nacido tipo colodión". El exa-
men bioquímico y ultraestructural de la piel pone en evidencia un desequili-
brio lipoideo y una alteración de la capa córnea características de esta
patología (8).
3. Tipo clínico 3
Al contrario que los del tipo 2, los niños afectos por el tipo clínico 3 pre-
sentan una gran variabilidad en el momento del inicio de la enfermedad, en la
expresión clínica y en la gravedad de las manifestaciones, lo que dificulta en
ocasiones la exacta identificación de estos pacientes. Desde una perspectiva clí-
nica, el tipo 3 ha sido subdividido en los tipos 3a y 3b en función del predomi-
nio de la afectación neurológica o visceral.
El tipo 3a tiene un debut tardío (infancia o adolescencia), moderada afec-
32 tación visceral y afectación neurológica grave y progresiva (oftalmoplegia, epi-
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
lepsia, ataxia, espasticidad, deterioro intelectual, etc.), con fallecimiento hacia la

tercera década de la vida. El tipo 3b tiene un debut precoz, escasas manifesta-
ciones neurológicas (oftalmoplegia supranuclear horizontal) y una grave afecta-
ción ósea y visceral que suele conducir a la muerte por insuficiencia hepática o
pulmonar al final de la infancia o adolescencia (1).
De cualquier manera la identificación de un paciente como perteneciente
a uno o a otro subtipo, e incluso como perteneciente al tipo 2 o al tipo 3 de la
EG, puede resultar muy difícil debido a la presencia de síntomas comunes y al
solapamiento de las edades de presentación. Por ello, cuanto menor sea la
edad del individuo afecto, con más prudencia deben establecerse el diagnóstico
y el pronóstico definitivos.
Exámenes complementarios
Como en el adulto, el examen hematológico, la cuantificación de fosfata-
sas ácidas, de quitotriosidasa y de CCL18/PARC, el examen radiológico de tó-
rax y esqueleto y la identificación de células de Gaucher en el aspirado medu-
lar, apoyan fuertemente la sospecha clínica de la enfermedad y ayudan a
cuantificar el grado de gravedad de la misma. Sin embargo el diagnóstico de
certeza exige en todos los casos la identificación de la deficiencia enzimática.
La identificación, si es posible, de la mutación patógena del gen responsable de
la síntesis de glucosidasa ácida o de su proteína activadora permite establecer
en ocasiones la correlación genotipo-fenotipo, la identificación de portadores y
el diagnóstico prenatal o preimplantacional.
TRATAMIENTO DE LAS FORMAS INFANTILES DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER
El objetivo general del tratamiento en el niño es recuperar al paciente de

los síntomas presentes, evitar las posibles manifestaciones futuras (1-3,9-11).
Tratamiento inespecífico
En todos los casos es fundamental mantener unas medidas terapéuticas in-
específicas, que aseguren que el paciente se halla en la mejor situación posible
para recibir el tratamiento específico y para desarrollar una vida normal ade-
cuadamente integrada en su medio habitual. El mantenimiento de un estado nu-
tricional adecuado, el apoyo psicológico para el paciente y la familia, las medi-
das de atención temprana y rehabilitación, la prevención y el tratamiento de las
alteraciones esqueléticas son de obligado cumplimiento en todos los casos. Junto
a ellas existen otra serie de medidas terapéuticas que deben ser establecidas en
función de la problemática general de cada paciente: tratamiento farmacológico
33
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
de los síntomas derivados de la patología orgánica, prótesis sensoriales, soporte

cardiopulmonar, etc.
Tratamiento específico
Cinco estrategias terapéuticas reales se están desarrollando con más o me-
nos efectividad para el tratamiento de la Enfermedad de Gaucher: tratamiento
génico, tratamiento con células, tratamiento enzimático sustitutivo, estimulación
de la actividad enzimática mediante el uso de “chaperones farmacológicos” e
inhibición de la síntesis de sustrato. La elección de uno u otro, o el uso combina-
do de algunos de ellos depende de las manifestaciones clínicas del enfermo, de
la edad del paciente y de las posibilidades técnicas para la utilización de una u
otra medida.
De todas estas opciones, en el momento actual, sólo el tratamiento enzimá-
tico sustitutivo y el trasplante de médula ósea están indicados en el tratamiento
de los niños afectos de una enfermedad de Gaucher. El primero es el único tra-
tamiento autorizado por el momento en todas las formas clínicas de la enferme-
dad. En el tipo 1 ha transformado la evolución natural de la enfermedad y en
los tipos 2 y 3 se utiliza con la esperanza de frenar la evolución de las formas
crónicas o mejorar la calidad de vida en las formas agudas. El trasplante medu-
lar no se puede considerar una primera opción terapéutica, pero puede conside-
rarse su utilización en las formas con afectación neurológica crónica, tipo 3.
Definición de los objetivos terapéuticos

En pediatría los aspectos preventivos alcanzan su máximo significado y por

ello es muy importante definir los objetivos terapéuticos de un modo que permita
su cuantificación y valoración de un modo objetivo a lo largo del tiempo.
• Hemoglobina. Aumentar la Hb a 11 gr/dl a los 12-24 meses de tra-
tamiento.
• Plaquetas. Aumentar plaquetas para evitar sangrado durante el
primer año. En la trombocitopenia moderada aumentar las plaquetas 1,5 a 2
veces durante el primer año y alcanzar el nivel mínimo normal al 2º año de
tratamiento. En la trombocitopenia grave aumentar las plaquetas 1,5 veces el
primer año y aumentar lentamente durante los años 2 a 5 (lo ideal es que
durante el 2º año se dupliquen) aunque no se normalice la cifra. Evitar esple-
nectomía. Mantener la máxima cifra alcanzada sin sangrado, de un modo
estable.
• Hepatomegalia. Reducir y mantener el volumen, como máximo, en-
tre 1 y 1,5 veces su valor normal. Reducir el volumen un 20-30% en los años 1-
2 de tratamiento, y un 30-40% en los años 3 a 5.
34 • Esplenomegalia. Reducir y mantener el volumen, como máximo, en-
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
tre 1 y 1,5 veces su valor normal. Reducir el volumen un 20-30% en los años 1-
2 de tratamiento, y un 30-40% en los años 3 a 5.
• Alteraciones óseas. Eliminar el dolor óseo en 1 a 2 años. Evitar cri-
sis de dolor óseo. Evitar osteonecrosis y colapso articular subcondral. Alcanzar
el pico de masa ósea ideal para su edad. Aumentar el espesor cortical y la den-
sidad mineral trabecular en 2 años.
• Crecimiento y maduración. Alcanzar la talla normal para su edad
a los 3 años de tratamiento. Alcanzar un desarrollo puberal normal.
Comentarios:
Estos objetivos son de “mínimos” y generales para todos los niños. Con in-
dependencia de ellos cada paciente puede precisar más objetivos en función de
sus manifestaciones clínicas iniciales.
El hígado supone en varones normales de entre 5 y 12 años el 3,5% del
peso corporal y el 2,5% después de esta edad. En mujeres los valores normales
son del 3,2% y el 2,9% respectivamente. La equivalencia aproximada es de 1
gramo por cada centímetro cúbico de volumen hepático.
El bazo supone aproximadamente el 0,2% del peso corporal y la equiva-
lencia aproximada es de 0,45-0,6 gramos por cada centímetro cúbico de volu-
men.
No se incluyen objetivos terapéuticos para las manifestaciones neurológi-
cas de la enfermedad porque no existe por el momento un tratamiento que per-
mita su manejo ni monitorizar la evolución a largo plazo.
Definición individual del riesgo

Una vez establecidos los objetivos terapéuticos los pacientes pueden defi-
nirse en función del grado de riesgo que tienen para desarrollar una evolución
clínica grave y por tanto seleccionar el tipo de tratamiento inicial, de acuerdo
con los datos obtenidos de la evaluación basal.
1. ENFERMEDAD SIN MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

• Riesgo alto
Enfermedad que produce síntomas subjetivos (astenia, anorexia, dolor,
etc.).
Retraso de crecimiento.
Evidencia de afectación esquelética.
Plaquetas < 60.000 mm3 y/o hemorragia “anómala”.
Hemoglobina inferior a 2 gr/dl por debajo del valor normal para la edad
Afectación de la calidad de vida.
Hermano afecto de enfermedad de Gaucher grave.
35
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
• Riesgo normal
Cualquier niño con déficit de b-glucuronidasa y síntomas clínicos presen-
tes.
2. ENFERMEDAD CON MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

Todos los niños con síntomas neurológicos secundarios a la enfermedad de
Gaucher son niños de alto riesgo para la evolución clínica.
Comentarios:
La clasificación de alto o bajo riesgo se hace “a priori” y por lo tanto pue-
de ocurrir que la evolución del paciente esté en contradicción con ella. En todo
momento el pediatra deberá ajustar su conducta a las necesidades individuales
de su paciente.
Esquema terapéutico
1. TRATAMIENTO DEL PACIENTE SIN PATOLOGÍA NEUROLÓGICA

• Pacientes tributarios de tratamiento
Todos los pacientes con síntomas deben recibir tratamiento, con indepen-
dencia de su edad o de la gravedad de las manifestaciones clínicas.
• Tipo de tratamiento
En el momento actual, por debajo de los 18 años el tratamiento debe
efectuarse en todos los casos con glucocerebrosidasa manosa-terminal recombi-

nante (Cerezyme®) por vía intravenosa (TES).
• Dosis
Niños de alto riesgo: Iniciar 60 U/k cada 2 semanas. A los 3 meses ini-
ciar valoración de la respuesta terapéutica.
Niños de bajo riesgo: Iniciar 30-60 U/k cada 2 semanas. A los 3 meses
iniciar valoración de la respuesta terapéutica.
• En todos los casos
Se recomiendan aumentos o reducciones de dosis en fracciones de 30
Unidades.
No reducir la dosis antes de los 12-18 meses de tratamiento. A partir de
ese momento se puede valorar la dosis a utilizar cada 6 meses.
Dosis mínima a utilizar 30 U/k cada 15 días
No retirar el TES durante la infancia.
36
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
2. TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON PATOLOGÍA NEUROLÓGICA
Tratamiento de la forma crónica neuronopática

I. Forma crónica neuronopática identificada.
Niños con enfermedad tipo 3 comprobada.
II. Niños en riesgo para desarrollar forma crónica neuronopática.
Niños con enfermedad de Gaucher, que son hermanos de niños con tipo
3 comprobada.
Niños con genotipos de “riesgo”, por ejemplo: L444P/L444P, D409H/
D409H, L444P/D409H, etc.
Niños con inicio de la enfermedad antes de los 2 años de edad y sínto-
mas clínicos graves.
En el momento actual el único tratamiento farmacológico autorizado en es-
te tipo de pacientes es el uso del TES. Los resultados son poco efectivos en la
mayoría de los casos, pero todos los pacientes de esta forma clínica deben be-
neficiarse de un intento terapéutico.
Puede considerarse el trasplante de médula o de células de cordón proce-
dentes de donante no emparentado, cuando no se obtenga buena evolución con
TES en estos pacientes. Esta opción terapéutica, aunque no está definitivamente
descartada, cada vez es menos utilizada porque el balance entre el riesgo y los
beneficios obtenidos no parece muy positivo en la mayoría de los casos.
• Dosis
I. Forma crónica neuronopática identificada
Iniciar 120 U/kilo/15 días. Si la patología neurológica progresa pasar a
240/U/kilo/15 días durante 6 meses como máximo. Si no se produce mejoría
disminuir la dosis a un nivel que permita controlar los síntomas viscerales. No
existe consenso universal acerca del uso de dosis altas en esta forma clínica.
II. Niños en riesgo para desarrollar forma crónica neuronopática
Iniciar 60 U/kilo/15 días y vigilar cuidadosamente la evolución por si
aparecen síntomas de alteración neurológica orgánica o funcional. Vigilar espe-
cialmente la normalidad de los movimientos sacádicos.
Tratamiento de la forma aguda neuronopática

Puede ensayarse el tratamiento específico de estos pacientes con el objeti-
vo de mejorar su calidad de vida. A efectos prácticos es conveniente diferenciar
entre los que tienen afectación piramidal y los que no la tienen.
37
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Está autorizado el uso del TES y no está contemplado por el momento otro
tipo de tratamientos.
• Dosis
Pacientes sin afectación piramidal y predominio de patología bulbar (estri-
dor, dificultad para deglución):
Probar con 120 U/k cada 2 semanas.
Revisar dosis y la continuidad del tratamiento a los 6 meses de su inicio.
Pacientes con afectación piramidal (opistótonos, espasticidad, trismos) y
afectación cognitiva importante:
Ensayar una dosis de 15 U/k cada 2 semanas para mejorar la viscerome-
galia.
Comentarios:
El tratamiento enzimático sustitutivo para niños con formas no neuronopáti-
cas de la enfermedad suele iniciarse generalmente con 60 unidades por kilo ca-
da 15 días.
En los niños con enfermedad neuropática, especialmente en las formas
agudas, no debe insistirse indefinidamente en el tratamiento y es conveniente
decidir conjuntamente con la familia la retirada del TES después de un tiempo
prudencial (entre 6 y 12 meses) sin resultados terapéuticos satisfactorios.
CRITERIOS DE PÉRDIDA EN EL MANTENIMIENTO DE LOS OBJETIVOS

PREVIAMENTE ALCANZADOS
Una vez instaurado el tratamiento y alcanzados los objetivos deseados es

necesario controlar si, como consecuencia de cambios en el tratamiento o de
cualquier otro motivo, se produce una pérdida en el mantenimiento de los objeti-
vos alcanzados.
• Criterios determinantes de pérdida:
Si la Hb desciende 1,5 g/dl por debajo del valor previo a la reducción
de la dosis.
Si las plaquetas descienden un 25% por debajo del valor previo a la re-
ducción de la dosis, o si la cifra es inferior a 80.000 mm3.
Si aparece sangrado “espontáneo”
Si el hígado o el bazo aumentan un 20% de volumen respecto al anterior.
Si la enfermedad ósea progresa (empeora el dolor, fractura, infarto, necro-
sis).
38 Si empeora la calidad de vida.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Agravamiento de síntomas pulmonares, si los hay.

Disminución del crecimiento.
• Criterios optativos:
Aumento de quitotriosidasa (valorar variaciones que sean superiores al
5%).
Descenso de la densidad mineral ósea.
Comentarios:
En los pacientes no neuronopáticos, cuando se produce una pérdida de
objetivos por disminución de la dosis, es necesario retomar la dosis con la que
se habían obtenido y mantenido hasta ese momento los objetivos terapéuticos.
Cuando la pérdida se produce sin disminución previa de la dosis, es necesario
descartar la presencia de otra enfermedad concurrente causante del empeora-
miento de los síntomas para proceder a su tratamiento y, si no se detecta esta
última situación, es necesario valorar el aumento de la dosis.
En los niños con patología neurológica no existen parámetros cuantitativos
definidos para pérdida de objetivos y debe ser considerada como tal cualquier
agravamiento de la sintomatología que presentaban hasta ese momento.
SEGUIMIENTO
La cumplimentación de un protocolo de seguimiento, tanto para las formas

tipo 1, como para las formas con afectación neurológica, ayuda a garantizar el
adecuado cuidado de los niños afectos. Las Tablas 2 y 3 recogen la metodo-
logía a seguir, que en todos los casos debe adaptarse a las necesidades de ca-
da paciente.
El diagnóstico precoz y el tratamiento individualizado, antes de la

aparición de alteraciones orgánicas irreversibles, tienen en el niño una do-
ble función terapéutica y preventiva, más importante que en cualquier otra
época de la vida.
39
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tabla 2
Seguimiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en Pediatría
Pacientes sin T.E.S. Pacientes con T.E.S.
Cada 12 Cada 12-24 Sin alcanzar los objetivos Alcanzados En cada cambio
meses meses terapéuticos los objetivos de dosis, o con
terapéuticos problemas
Cada 3 Cada 12 Cada 12-24 clínicos
meses meses meses
Examen X (cada
físico 6 meses) X X X
Hb, plaquetas X (cada 6
meses) X X X
Quitotriosidasa,
o TRAP X X X X
Volumen visceral X X X X
Función pulmonar X X X
Función cardiovascular X X X
Examen
movimientos
sacádicos X X X X
RM columna
y fémur X (24m.) X X X
Rx simple
Tórax, columna,
huesos largos X X X X
Densitometría
Ósea X X X (24m) X
Calidad de vida X X X X
Anticuerpos
contra el enzima X
40
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tabla 3
Seguimiento de la enfermedad de Gaucher con patología neurológica
en Pediatría
Control Metodología Frecuencia
Clínico Examen neurológico 3-6 meses
Neuroftalmológico Movimientos sacádicos 12 meses
Audición Audiometría clínica 12 meses
PET
Imagen S.N.C. RMN Si los síntomas la justifican
Neurofisiología EEG Si los síntomas lo justifican
Desarrollo cognitivo Brunet-Lezine (o Bayley) 12 meses
McCarty
Wechsler
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ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
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42
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Diagnóstico
L
a automatización de muchas técnicas de laboratorio, que fueron manuales
hasta finales del siglo XX, ha representado un avance fundamental en cuan-
to al diagnóstico en la enfermedad de Gaucher. Dicho diagnóstico se basa
en tres pilares fundamentales que son: 1) la demostración del descenso de la ac-
tividad de B-Glucosidasa ácida en una muestra adecuada (el denominado diag-
nóstico bioquímico); 2) la determinación de cada uno de los dos alelos respon-
sables de la enfermedad (diagnóstico genético); 3) la definición de los
marcadores biológicos para seguimiento y control de los pacientes, incluso co-
mo método para sentar las bases del tratamiento.
EL DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER
Hasta hace unos 40 años el diagnóstico de la enfermedad de Gaucher

(EG) se basaba en el estudio de la médula ósea (MO) donde se identificaban
los macrófagos que acumulaban la glucosilceramida; las denominadas células
de Gaucher. Sin embargo, existe la posibilidad de encontrar células muy simila-
res, "células pseudoGaucher", en una gran variedad de entidades distintas co-
mo la leucemia crónica granulocítica, talasemia, mieloma múltiple, enfermedad
de Hodgkin y linfomas plasmocitoides. Alrededor de un 30% de pacientes con
leucemia mieloide crónica presentan células pseudo-Gaucher en la MO, presumi-
blemente debido al aumento masivo de la presentación de membranas mieloides
(conteniendo glucosilceramida) a los macrófagos.
Debido a que el examen de MO precisa la realización de una técnica in-
vasiva y ésta no es específica, el diagnóstico histológico de la EG a través de
esta técnica debería representar únicamente un porcentaje pequeño de pacien-
tes en los cuales no se habría sospechado previamente la posibilidad de tal en-
fermedad. Por otro lado, a pesar de que en un principio se creyó que los suje-
tos portadores sanos podrían presentar un número escaso de células de
Gaucher, en la actualidad se sabe que tales células no están presentes en ellos.
EL DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO: LA 4 METILUMBELIFERONA
Debido a lo citado en el apartado anterior, en 1970, en el laboratorio de

Neurogenética del Dr. Kolodny en Estados Unidos, se describe una nueva técni- 43
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
ca basada en la demostración del déficit enzimático de B-glucosidasa ácida en

los leucocitos de la sangre periférica (sp). Para ello se utiliza una sustancia fluo-
rada que se genera en una cantidad directamente proporcional a la actividad
de la B-glucosidasa.
La utilización del substrato soluble en agua 4-metil-umbeliferil-B-D-glucopira-
nósido (4-MU Glc) ha simplificado el diagnóstico. A un pH de 5, el 4-MU Glc
se une prácticamente igual a los leucocitos de los pacientes con EG que a los
sujetos sanos controles, pero a un pH de 4 la actividad de los leucocitos de los
pacientes con EG es únicamente alrededor del 10% de lo normal; de esta mane-
ra el hallazgo de una actividad por debajo del 15% de la media es diagnóstica
de enfermedad. Uno de los principales problemas de esta técnica es que para
obtener el rendimiento más óptimo es necesario procesar las muestras de sangre
dentro de las 24 horas siguientes a la extracción de la misma. El segundo pro-
blema es que la determinación "in vitro" de la actividad de la B-glucosidasa áci-
da no refleja adecuadamente la capacidad hidrolítica hacia la glucosilceramida
y, debido a esto, el nivel "in vitro" de la actividad enzimática no permite distin-
guir las formas neuropáticas (tipos 2 y 3) de las no neuropáticas. Por último, los
sujetos sanos, pero heterocigotos, presentan alrededor de la mitad de actividad
para la B-glucosidasa ácida en los leucocitos de la sp y los fibroblastos cutáneos
cultivados. En este sentido encontramos una considerable superposición (mayor
del 20%) entre los rangos de actividad de los sujetos sin alelos defectuosos y los
heterocigotos.
En la actualidad la determinación de esta actividad enzimática no sólo se
lleva a cabo en los leucocitos de la sp sino también en cultivos de fibroblastos

(procedentes de biopsias cutáneas), vellosidades coriales o en células de líquido
ammiótico. Desde hace muy pocos años se ha estandarizado una prueba de
búsqueda basada en la actividad de B-glucosidasa ácida en gotas de sangre
colocadas sobre papel secante. Esta prueba es rápida y poco traumática y per-
mite el cribado rápido de la EG y otras enfermedades lisosomales en los niños
recién nacidos.
EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Dado que la Enfermedad de Gaucher es una entidad autonómica recesiva

se precisa que los dos alelos heredados (tanto el paterno como el materno) sean
defectuosos, para que se desarrolle la enfermedad. En este sentido se han des-
crito cientos de mutaciones en el gen que codifica la B-glucosidasa ácida (GBA).
En general, la existencia de un pseudogen -con una alta homología con el
44 GBA- complica la utilización de diferentes estrategias basadas en la técnica de
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
PCR (reacción en cadena de la polimerasa) y análisis de restricción enzimática.

En los últimos años esto se viene solucionando mediante la utilización de secuen-
ciadores automáticos que permiten el estudio de la presencia de mutaciones en
grandes fragmentos genéticos. Desde un punto de vista práctico, la detección de
los dos alelos responsables de la enfermedad no es estrictamente necesaria pa-
ra el diagnóstico de EG, el cual debe ser siempre bioquímico. Sin embargo, el
análisis de las mutaciones en el GBA tiene importancia en los estudios de corre-
lación genotipo/fenotipo siendo además muy importante para realizar un buen
consejo genético y familiar. En este sentido, el estudio de un paciente con sospe-
cha de EG debe incluir siempre a todos los miembros posibles de la familia lle-
vándose a cabo un análisis de segregación familiar.
EL RETRASO DIAGNÓSTICO EN LA ENFERMEDAD DE GAUCHER
Aunque existen casos de presentación tardía, en general, las primeras ma-

nifestaciones de la EG suelen comenzar en la edad pediátrica. Por ello es fun-
damental difundir la enfermedad para su conocimiento ya que el diagnóstico
precoz es importante en la prevención de las complicaciones irreversibles (defor-
midades óseas o articulares), o en el retraso en el crecimiento, y tiene implica-
ciones en cuanto a la calidad de vida. Debido a esto, en cuanto se sospeche
clínicamente la enfermedad debe confirmarse ésta mediante el ensayo enzimáti-
co para poner en marcha el resto de las pruebas diagnósticas y procedimientos
de imagen indicados según las guías de práctica clínica. Por otro lado, una vez
confirmada la EG debe plantearse la posibilidad de iniciar tratamiento específi-
co, siempre que se cumplan las indicaciones del mismo.
MARCADORES BIOLÓGICOS EN LA ENFERMEDAD DE GAUCHER
Características generales
Un biomarcador es un indicador de la presencia o el alcance de un pro-
ceso biológico que está directamente relacionado con las manifestaciones clíni-
cas y la evolución de una enfermedad particular. Éste debe ser fácilmente cuan-
tificable en los fluidos corporales, los tejidos o los órganos en su conjunto para
proporcionar información del curso clínico y la actividad de la enfermedad. En
general, los biomarcadores tienen una inmensa utilidad práctica para los médi-
cos porque representan los medios de control de una determinada entidad y su
gravedad, permitiendo una aproximación pronóstica. Además es importante des-
tacar que cuando se usan biomarcadores para la vigilancia de los efectos de un
45
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
tratamiento se pueden conocer más fácilmente las relaciones dosis-respuesta,

coste-eficiencia y la eficacia terapéutica. Un biomarcador ideal debe reunir los
siguientes requisitos:
1. Fácil de cuantificar y el material para medirlo debe ser fácilmente obte-

nible.
2. No deben estar presentes grandes variaciones en la población gene-
ral.
3. Debe reflejar la carga total de enfermedad a todos los niveles.
4. Debe aumentar su expresión específicamente con la mayor gravedad
de la enfermedad.
5. No debe incrementarse por condiciones no relacionadas por la enfer-
medad y otros factores co-mórbidos.
6. Debe aumentarse su expresión en la enfermedad establecida, sin super-
posición entre los pacientes no tratados y los sujetos sanos.
7. Decrece rápidamente con la respuesta al tratamiento de una manera
estrechamente relacionada con las manifestaciones clínico-patológicas
de la enfermedad.
8. La medición debe ser segura, rápida, reproductible y barata.
Citoquinas plasmáticas
En la EG clásicamente se han descrito incrementos en plasma de gran nú-
mero de citoquinas como el TNF (factor de necrosis tumoral), interleuquinas, el
antagonista del receptor soluble de IL1 (IL1Ra), el receptor soluble de IL2 (sIL
Ra), el M-CSF (factor estimulante de los macrófagos), el CD14 soluble y el TGF
(factor de crecimiento transformante). Sin embargo, con el desarrollo y uso de
los DNA microarrays y las técnicas de cuantificación de RNA mensajero se ha
observado que la elevación en plasma de dichas sustancias no se correlaciona
con el incremento de la expresión de los genes implicados en su síntesis a nivel
de los tejidos diana.
Ferritina, Inmunoglobulinas, Fosfatasa ácida, a-Hexosaminidasa y Enzima

conversora de Angiotensina
En los textos clásicos, y en gran cantidad de publicaciones, se describe la
elevación de todas estas proteínas. En la actualidad el uso de las mismas tiene
poca relevancia clínica que se basa fundamentalmente en las variaciones indivi-
duales:
Ferritina: se interpreta que suele estar elevada como reactante de fase agu-
da. Se debe monitorizar por ser útil en el seguimiento de la anemia que típica-
46 mente se produce en la EG, sobre todo cuando la MO comienza a recuperarse.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Inmunoglobulinas (Igs): no se conoce exactamente el mecanismo por

el cual se producen tanto la hipergammaglobulinemia como la disglobulinemia
típicas de esta entidad. Las Igs deben monitorizarse en la EG ya que existe un
incremento del riesgo relativo de mieloma en estos pacientes.
Fosfatasa ácida tartrato resistente: la enzima procedente del bazo
y la que se encuentra en plasma –ambas elevadas– son probablemente la mis-
ma. Es poco específica ya que se incrementa en otras enfermedades como el
Niemann-Pick, la osteopetrosis, el mieloma múltiple, la tromboflebitis o la insufi-
ciencia renal.
a-Hexosaminidasa: se interpreta que ésta y otras hidrolasas lisosoma-
les son secretadas por el macrófago en la EG intentando eliminar el material li-
pídico acumulado en exceso. Sin embargo no se ha podido demostrar una co-
rrelación clara entre la actividad de estas hidrolasas y la gravedad de la
enfermedad.
Quitotriosidasa plasmática
A pesar de que en otras enfermedades como la tuberculosis o la sarcoido-
sis se ha visto que se producen sensibles elevaciones de esta proteína plasmáti-
ca, la Quitotriosidasa (QT) se incrementa unas 100-1.000 veces en los pacien-
tes afectados por la EG.
La quitotriosidasa es un análogo de las quitinasas de los invertebrados y
los vegetales cuya existencia en el hombre ha sido probada recientemente. Per-
tenece a un grupo de enzimas capaces de hidrolizar la quitina, con acción anti-
fúngica en las plantas y probablemente capaz de degradar patógenos que con-
tienen quitina como hongos, nematodos e insectos. Es una -glucosaminidasa,
miembro de la familia de las glicosilhidrolasas, de origen lisosómico, cuyo gen
(de 20 Kb) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 (región 1q31-
q32). En humanos solo es secretada por los macrófagos activados y posiblemen-
te también por los neutrófilos. Su función todavía no es bien conocida, así como
tampoco todos los mecanismos que pueden modificar su actividad en los huma-
nos. La producción de esta enzima se realiza de un modo muy regulado: apare-
ce tras una semana de cultivo celular y se incrementa progresivamente con el
tiempo. Por este motivo podría ser considerada un marcador de inflamación cró-
nica, además de un marcador de la proliferación de los macrófagos. Aproxima-
damente un 6% de la población tiene un déficit absoluto o completo de activi-
dad quitotriosidasa, que se trasmite de forma autosómica recesiva, siendo la
prevalecía de portadores de un 35%. Este déficit se presenta en individuos ho-
mocigotos por una duplicación en 24 pares de bases (bp) en el exón 10 que
da lugar a un RNA mensajero que se traduce en la ausencia de actividad de
quitotriosidasa en el plasma (Figura 23).
47
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Figura 23. Esquema representativo de la presencia de la duplicación de 24 bp en el Exón 10, con la producción
de un alelo defectivo.
Su actividad ha sido propuesta como un marcador de acúmulo de macró-

fagos en varias enfermedades con alteraciones lisosómicas, especialmente en la
enfermedad de Gaucher. En esta enfermedad se utiliza como marcador precoz
de respuesta al tratamiento ya que éste induce un descenso en su actividad que
precede a la respuesta clínica en varios meses. La técnica para su determina-
ción se basa también en la fluorescencia emitida en función de la capacidad de
hidrolizar un sustrato que contiene la 4 Metilumbeliferona (Figura 24). En el
caso de que exista la duplicación de 24 pb en el Exón 10 del gen de la QT és-
48 Figura 24. Esquema representativo de la producción de fluorescencia mediante la 4 Metilumbeliferona.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
ta es fácilmente identificable por PCR y en los sujetos heterocigotos para la mis-

ma el valor obtenido de QT plasmática debe ser multiplicado por dos.
PARC (quimocina de activación y regulación pulmonar)

También se le denomina CCL18. Es un polipéptido de 7,8 KDa cuyo papel
fisiológico no está claro. Se ha encontrado en concentraciones significativamen-
te altas en enfermedades como la sarcoidosis y determinadas alergias. La técni-
ca para su determinación en plasma se basa en el método ELISA usando un an-
ticuerpo monoclonal y su utilidad viene determinada por los siguientes hechos:
• Las concentraciones de este polipéptido se encuentran elevadas entre

10 y 40 veces en los pacientes con EG no tratados al compararlas con sujetos
sanos.
• Tiene una excelente correlación con la actividad de QT plasmática (en
los pacientes sin la duplicación de 24 pb en el exón 10 o bien en los heteroci-
gotos para la misma), así como con el grado de afectación visceral y los pará-
metros hematológicos.
• En los pacientes con ambos alelos nulos del gen de la QT plasmática
las concentraciones de PARC se correlacionan con los volúmenes viscerales y el
resto de los marcadores biológicos clásicos.
• Existe una variabilidad genética del PARC que no influye en cuanto a
su utilidad como marcador biológico en la EG.
En la práctica clínica diaria, debido al precio y a la complejidad de la

técnica, la PARC es utilizada como marcador biológico en la EG cuando los dos
alelos que codifican la QT plasmática son nulos.
Marcadores de la afectación ósea en la EG

La enfermedad ósea tiene una alta frecuencia y frecuentemente la afecta-
ción radiológica es grave cuando está presente. Además en muchas ocasiones
es oligosintomática aún cuando está presente. Por otro lado es impredecible e
independiente de la afectación visceral y hematológica, así como del Genotipo.
Por todo ello, en la EG se han llevado a cabo gran cantidad de estudios pu-
diendo dividir a los marcadores de la afectación ósea en:
A) Marcadores Clásicos de Remodelación:

• En Plasma:
• PICP (Procollagen carboxy-terminal propeptide): es un marcador de pro-
ducción de colágeno maduro. Es específico de la formación de colágeno. Esta-
ble a temperatura ambiente y se determina en hueso.
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ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
• Telopéptidos CTX y NTX son productos de la degradación del colá-

geno, marcadores de la reabsorción ósea. Se observan en osteoporosis, Pa-
get y metástasis.
• Sialoproteína ósea (BSP): es otro marcador de reabsorción.
En Orina:
• Piridinolina en orina (2ª micción) es la técnica más útil para medir la re-
absorción ósea en la población general.
Todos estos marcadores plantean un problema: guardan mala correlación

con la afectación ósea en la EG y por otro lado la QT plasmática y la
PARC/CCL18 tampoco son mucho mejores en cuanto al hueso se refiere. Por
ello, dada la mala correlación de los marcadores biológicos clásicos con la
afectación ósea se han buscado marcadores nuevos.
B) Marcadores Biológicos Emergentes:

• Proteínas MIP 1-a y MIP 1-b (Macrophage Inflammatory Protein):
Se ha demostrado que están elevadas en pacientes con EG cuando se
comparan con sujetos sanos.
Si se comparan pacientes con la EG, se encuentran diferencias significati-
vas entre aquellos que tienen afectación ósea en comparación con los que no la
tienen.
Pero realmente, donde se ha demostrado la utilidad de los MIP 1 ha sido
en las determinaciones seriadas. Cuando se realizó un seguimiento durante 5

años se objetivó que la ausencia de descenso durante el tratamiento (MIP-1b<85
pg/ml) se asocia con progresión de la enfermedad ósea.
• Osteoprotegerina (OPG): en un amplio estudio llevado a cabo con 554

pacientes se concluyó que los valores de OPG no fueron mayores que los con-
troles y que no se correlaciona con la densidad ósea, genotipo u otros marca-
dores en la EG.
• Aerts JM, Hollack CE. Plasma and metabolic abnormalities in Gaucher´s disea-
se.Baillière´s Clin Haematol 1997;10:691-709.
• Beutler E, Kuhl W. Detection of the defect of Gaucher´s disease and its carrier
state inperipheral blood leukocytes. Lancet 1970;1:612-613.
50 • Ciana G, Addobbati R, Tamaro G, et al. Gaucher disease and bone: laboratory
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
and skeletal mineral density variations during a long period of enzyme replacement the-
rapy. J Inher Metabol Dis 2005;28(5):723-732.
• Cox TM. Biomarkers in lysosomal storage diseases: a review. Acta Pædiatrica
2005;94(Suppl 447):39–42.
• Deegan PB and Cox TM. Clinical evaluation of biomarkers in Gaucher disease.
Acta Pædiatrica 2005;94(Suppl 447):47–50.
• Lichtenstein M, Zimram A, Horowitz M. Cytokine mRNA in Gaucher disease.
Blood CellsMol Dis 1997;23:395-401.
51
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Diagnóstico diferencial
T
al y como se comentaba anteriormente, uno de los principales problemas
que presentan las patologías de baja prevalencia, en general, y la Enfer-
medad de Gaucher en particular, es el desconocimiento de los signos y
síntomas de la patología. En el caso de la Enfermedad de Gaucher, a esto se
une la inespecificidad de muchas de las manifestaciones de esta patología.
Cuando se consideran los síntomas clásicos de la Enfermedad de Gaucher, ane-
mia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia y problemas óseos, hay varias pa-
tologías hematológicas con las que habría que hacer diagnóstico diferencial ya
que comparten todos o la mayoría de ellos; éstas serían la leucemia, el linfoma
y el mieloma múltiple. Curiosamente con respecto a este último, conviene recal-
car que cada vez hay más datos que apoyan la idea de que los pacientes de
Gaucher tienen mayor probabilidad de sufrir este patología.
Otras patologías con las que cabría hacer diagnóstico diferencial serían:
anemia hemolítica, lupus eritematoso, enfermedad metastásica, patologías óseas
metabólicas como osteomalacia o hiperparatiroidismo y amiloidosis.
En el caso de los niños, puede haber posible confusión diagnóstica con la
Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes cuando en un paciente de Gaucher pediátrico
aparece una afectación ósea muy agresiva con necrosis avascular de cadera.
52
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Pronóstico
E
l pronóstico de cualquier enfermedad depende de múltiples factores ade-
más de la existencia o no de un tratamiento adecuado. Desde la etapa in-
traútero del embrión y el feto se va configurando nuestro mapa de salud
personal e individual. Es bien sabido que los fetos con bajo peso al nacer su-
fren un aumento del riesgo cardiovascular durante la vida adulta. La exposición
a factores ambientales, la nutrición, la constitución genética y hasta las relacio-
nes individuales y sociales influyen en el modo de expresarse y, en consecuen-
cia, en la evolución y el pronóstico de cualquier enfermedad.
Pudiera pensarse, erróneamente, que al ser la EG una enfermedad heredi-
taria autosómica con un patrón recesivo y tratarse de un trastorno monogénico,
las cosas estarían más claras. Al igual que en otros casos la expresión fenotípi-
ca de la enfermedad depende de muchos factores, unos conocidos y otros no.
La EG se expresa fenotípicamente en 3 formas principales: la enfermedad
infantil o tipo 2, de muy mal pronóstico ya que ocasiona la muerte en los pri-
meros dos años de vida por graves alteraciones neurológicas; la forma infanto-
juvenil, o tipo 3, de aparición precoz, en la que se producen alteraciones ge-
nerales y neurológicas intermedias en gravedad entre el tipo 1 y el 2 y que
acorta la esperanza de vida, siendo común el fallecimiento en la tercera déca-
da de la vida. Para más detalles de estas dos formas, consúltese el capítulo co-
rrespondiente.
Finalmente, la forma más común, la del adulto o tipo 1 que aparece de
modo muy variable desde la infancia hasta la vejez y cursa con una afectación
general más o menos acusada, pero respetando en cualquier caso al sistema
nervioso. Esta es la forma más común, que afecta al 80% de los casos.
La EG tipo 1 es muy variable en la expresión clínica o fenotípica. En oca-
siones se manifiesta a edades tan tempranas que se duda entre el diagnóstico
de un tipo 1 y un tipo 3 y solo el seguimiento durante un tiempo suficiente será
capaz de aclararlo. En otras ocasiones, y de ello tienen experiencia todas las
clínicas especializadas en EG, la enfermedad debuta incluso en la vejez de mo-
do casual, o por alguna complicación médica. No obstante, lo común es que lo
haga en la primera o segunda décadas de la vida con un patrón clínico bastan-
te uniforme.
Como se comprende de lo antedicho, es difícil establecer un pronóstico
general para el tipo 1 de la enfermedad. Si hasta hace unos años se creía que,
salvo en los casos más graves, la EG era compatible con una esperanza de vi-
da normal, hoy día, de acuerdo a los resultados del análisis de los datos del Re- 53
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
gistro del International Collaborative Gaucher Group (ICGG) se estima que la

esperanza de vida está acortada en unos 10 años en la EG tipo 1 no tratada.
El pronóstico de una enfermedad se ve condicionado por su morbilidad y
su mortalidad. La morbilidad y las limitaciones más graves en los pacientes con
EG tipo 1 se derivan de las alteraciones óseas, especialmente de las crisis óseas
ya que cuando afectan a superficies articulares pueden ocasionar la pérdida de
la función de la misma y requerir su substitución protésica. Una segunda fuente
de complicaciones es la derivada de la deficiencia de elementos sanguíneos
que condiciona la posibilidad de aparición de fenómenos hemorrágicos por dis-
minución y/o alteración de la función plaquetaria. El desarrollo de un síndrome
hepato-pulmonar, aunque poco frecuente, es también muy grave. Finalmente la
hipertensión pulmonar, aunque rara, puede desarrollarse en pacientes con EG ti-
po 1 y ser especialmente penosa.
Las causas de muerte más frecuentes en el paciente con EG son por una
parte las mismas que en la población general y de modo específicamente de-
pendiente de la EG serían la mieloptisis por agotamiento de la médula ósea
(hoy excepcional gracias al tratamiento), el síndrome hepato-pulmonar, la deriva-
da de la hipertensión pulmonar y la posible aparición de malignidad. Esta últi-
ma requiere un comentario aparte ya que se ha comunicado recientemente que
los pacientes con EG tienen un riesgo de desarrollar neoplasias hematológicas
superior a la población general (RR para mieloma múltiple de 5,9).
54
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tratamiento
S
i algo ha modificado radicalmente la perspectiva de la enfermedad, de
cualquier enfermedad, es la posibilidad de aplicar un tratamiento eficaz
para combatirla. Si en alguna enfermedad esta afirmación es cierta, es
en las denominadas enfermedades raras donde adquiere su significado más li-
teral.
Hasta 1991 la enfermedad de Gaucher (EG) era considerada una rareza
clínica, cuyo tratamiento era exclusivamente sintomático. Aliviar el dolor, corre-
gir quirúrgicamente las fracturas o deformidades articulares, paliar las limitacio-
nes producidas por la enfermedad y poco más.
A partir de los trabajos de los investigadores del National Institute of
Health (NIH) en Bethesda (Maryland, USA), encabezados por los Dres. Bar-
ton y Brady, los pacientes han podido beneficiarse de una terapia realmen-
te eficaz que, aun no siendo etiológica, corrige buena parte de las altera-
ciones fisiopatológicos de la enfermedad permitiendo una reversión de los
síntomas y alteraciones, así como una mejoría de la calidad de vida. Se
inició de este modo lo que podríamos denominar la era terapéutica de la
EG .
Nos referimos a la denominada terapia de substitución enzimática (TSE).
En los Estados Unidos de América se comercializó a partir de 1991 y a España
llegó en 1994. Hoy, casi 15 años después, son más de 4.000 los pacientes tra-
tados en el mundo, lo que ha permitido acumular una buena experiencia que se
recoge en un registro mundial constituido y alimentado por ICGG que está pro-
porcionando magníficas oportunidades y resultados.
En adelante nos referiremos en exclusiva a la TSE por ser la más extendi-
da y eficaz, además de la terapia de elección, de acuerdo a las recomendacio-
nes de las autoridades europeas (EMEA) y norteamericanas (FDA). Por último re-
visaremos, también de modo sucinto, las otras alternativas terapéuticas que,
como la terapia de reducción de sustrato (TRS), pueden resultar muy útiles en al-
gunos casos concretos.
La TSE se comenzó en la década de los noventa mediante la administra-
ción de la enzima Alglucerasa (Ceredase®), que era la forma semisintética, que
se substituyó poco después por la Imiglucerasa (Cerezyme®) que es la forma re-
combinante, ambas producidas por Genzyme Co (Cambridge, Massachusetts,
USA). Ambas son de administración intravenosa (i.v.). En ambos casos la enzi-
ma se modifica mediante la “poda” de los residuos glucídicos de su superficie
para exponer radicales de manosa que posibilitan la incorporación del fármaco 55
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
a los lisosomas, a través del receptor para manosa (“scavenger receptor”) de la

superficie del macrófago.
La TRS se lleva a cabo mediante la administración de Miglustat (Zaves-
ca®) producido por Actelion Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. El tratamiento se
administra por vía oral.
En las siguientes líneas se desarrollarán, de modo sucinto, y referido a la
TSE, salvo que se especifique lo contrario, los aspectos más prácticos de la tera-
pia de la EG intentando responder a las siguientes cuestiones:
1. Quién es tributario del mismo y cuándo debe iniciarse el tratamiento.

2. Pautas de dosificación y formas de administración.
3. Cuáles son las contraindicaciones o efectos secundarios.
4. Qué respuesta podemos esperar.
5. Cómo debemos seguir al paciente tratado.
6. Ajustes de la dosis inicial.
7. Qué alternativas presentes existen.
8. Qué novedades se avecinan en el futuro inmediato.
INDICACIONES DE LA TSE
A pesar de que existe un amplio consenso, todavía no hay unos criterios

objetivos que nos permitan establecer con rotundidad las indicaciones del trata-
miento.
En la Tabla 4 se exponen las indicaciones más ampliamente aceptadas.
Tabla 4
Indicaciones del tratamiento
• Iniciar tratamiento
– Pacientes sintomáticos
– Pacientes asintomáticos con afectación grave
• Considerar firmemente inicio tratamiento
– Niños menores de 5 años con síntomas leves
– Niños con hermanos con enfermedad grave o progresiva
– Enfermos de cualquier edad con signos de deterioro aún subclínico
• Considerar la posibilidad de tratamiento
– Enfermos de cualquier edad con signos de progresión aún sin deterioro
56 SA Duursma, et al. Semin Haematol 1995; 32 (Suppl 1): 45-52
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
En general, y muy resumidamente, puede decirse que todo paciente con

EG sintomática es tributario de la TSE. Como en cualquier aspecto de la Medici-
na esta afirmación admite matices clínicos.
La indicación de cualquier fármaco depende de su eficacia, tolerancia,
coste y, no se olvide, de la decisión libre del paciente, una vez ha recibido la
información suficiente. Al tratarse de un fármaco extraordinariamente caro, que
de algún modo limita la libertad del paciente (se administra en el hospital, al
menos dos veces al mes por vía i.v.), ambos factores influyen mucho en el esta-
blecimiento de las indicaciones y son, en nuestra opinión, una de las razones
por las que éstas tienen un carácter más genérico que las de otras enfermeda-
des.
Una vez establecida la indicación debe iniciarse sin dilación. Al comienzo
de la era terapéutica de la EG se creía que la historia natural de la enfermedad
era más bien indolente y que una vez finalizado el desarrollo corporal, a partir
de la adolescencia, la EG se mantenía estable o progresaba lentamente, permi-
tiendo en la mayoría de los casos una esperanza de vida normal. Hoy sabemos
que en la EG pueden sobrevenir complicaciones inesperadas a lo largo de toda
la vida del paciente, consistentes en su mayoría en complicaciones óseas como
las crisis óseas o la necrosis avascular de las epífisis óseas. Estas circunstancias
son muy importantes a la hora de considerar la indicación de la TSE en pacien-
tes asintomáticos.
Por otra parte, un reciente análisis de los datos del ICGG demuestra que
la esperanza de vida de los pacientes con EG está acortada en unos 10 años.
En conclusión, una vez establecida la indicación terapéutica, ¿por qué es-
perar?
PAUTAS DE DOSIFICACIÓN Y FORMAS DE ADMINISTRACIÓN
La TSE solo puede ser administrada por vía i.v. Los párrafos siguientes ha-
cen referencia exclusivamente a la TSE para enfermedad de Gaucher tipo 1. El
tratamiento de la EG tipo 3, más complejo, escapa del propósito de esta revi-
sión, por lo que se remite a los interesados a la consulta de documentos especí-
ficos.
Existen dos grandes esquemas de dosificación.
A) El primero y más empleado en el mundo se denomina de “Dosis altas
y baja frecuencia”. También se le ha denominado “hit hard and taper later”, es
decir, “golpea fuerte y después reduce”. La lógica intrínseca de esta forma de
tratamiento es la de intentar obtener el máximo beneficio del tratamiento, en su
comienzo, cuando la enfermedad es más sintomática y encierra un mayor riesgo
57
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
potencial de complicaciones para, una vez obtenida la respuesta clínica, proce-

der al ajuste de las dosis mediante reducciones progresivas de la cantidad de
enzima administrada. La mayor ventaja de este abordaje es la comodidad para
el paciente ya que ha de acudir al hospital 2 horas cada 15 días. La mayor
desventaja es su coste económico más elevado.
Dentro de este esquema, hay a su vez dos opciones, en cuanto a la canti-
dad de enzima a administrar:
a. “Dosis intermedias”: se administran 30 U/kg/15 días. Este régimen fue

popularizado por Gregory Pastores en 1993 y es muy adecuado para pacientes
con indicación de tratamiento y formas no agresivas o graves de la enferme-
dad. En España es la pauta de dosificación más común.
b. “Dosis altas” o “muy altas”: este esquema de dosificación es el que se
utilizó en los primeros trabajos de Barton y Brady. Consiste en la administración
de 60 U/kg/2 semanas. En caso de refractariedad al tratamiento, o la emer-
gencia de nuevas complicaciones, la dosis se puede incrementar hasta incluso
las 120 U/kg/ 2 semanas. Las pautas de 60 U son comunes en Alemania, Esta-
dos Unidos y algún otro país.
c. Otros esquemas de dosificación: de acuerdo con los datos del registro
ICGG hay pacientes que reciben dosis de alrededor de 40 U/kg/2 semanas.
Son regímenes menos empleados y no se sabe si aportan alguna ventaja sobre
los esquemas anteriores.
B) El segundo esquema “clásico” por su antigüedad es el denominado de

“Dosis bajas y alta frecuencia” (“Start low and adjust early”). Sus partidarios
sostienen que una administración masiva de la enzima podría saturar los recep-
tores que la introducen en el macrófago, derivando una buena parte de la dosis
administrada hacia las vías de degradación proteica. Esto conllevaría, en defini-
tiva, a la pérdida de una buena proporción del fármaco sin llegar a ejercer su
efecto terapéutico. Este esquema de tratamiento sostenido desde sus inicios por
el Prof. Ernest Beutler, de la Scripps Research Foundation de la Jolla, California,
tiene como ventajas su menor coste y el permitir detectar a los pacientes más
sensibles a la acción de la enzima. Sus principales inconvenientes son la obliga-
ción que impone al paciente de recibir las infusiones de la enzima 3 veces por
semana con la consiguiente distorsión de la vida personal y la necesidad de im-
plantar catéteres permanentes de acceso intravenoso con sus inconvenientes. En
algunos países, como Israel, se ha intentado paliar el problema anterior median-
te el desarrollo de programas de administración domiciliaria de la enzima. Este
esquema de dosificación es muy popular en Israel y Holanda. Aunque ha sido
58 y, probablemente lo sigue siendo en algunos ámbitos, un tema muy polémico es-
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
te de la dosificación, creemos que puede afirmarse que este esquema de dosis

bajas puede ser apropiado para pacientes con formas de la EG leves o modera-
das, debiendo excluirse, al menos como aproximación inicial, del tratamiento de
pacientes con formas graves de la enfermedad.
La dosificación original de estas pautas de dosis bajas era de entre 15 y
30 U/ kg al mes en dosis fraccionadas que se administraban 3 veces por sema-
na, lo que equivale a una dosis entre 1,5 y 2,5 U/kg 3 veces por semana. Es-
tas pautas mejoran la afectación visceral, pero pueden fallar con las manifesta-
ciones óseas.
En España, Cerezyme®, el único preparado disponible en la actualidad,

es un fármaco de dispensación y administración hospitalaria por lo que hay
muy poca experiencia en su administración domiciliaria que, en realidad se ha-
ce, pero en casos individuales y en atención a circunstancias personales.
El fármaco se presenta en forma liofilizada, en viales que contienen 200 o
400 U. Se almacenan entre 2-8ºC y se reconstituyen con suero salino 0,9%, el
mismo día de la administración. El producto disuelto en 100-200 mL de suero es
estable durante 12 horas a temperatura ambiente y hasta 24 horas si se conser-
va entre 2-8ºC. Después de estos plazos debe desecharse su administración.
La dosis diluida se administra por vía i.v. en perfusión durante un plazo
de 2 horas. Hay quien prefiere administrar la infusión en periodos más breves
aunque, en cualquier caso, no debe sobrepasarse una velocidad de 1 U/kg/mi-
nuto. En nuestro país el acceso es por vía venosa periférica, más comúnmente
mediante punción en cada infusión, aunque también hay algunos pacientes que
llevan implantados sistemas de acceso venoso permanente.
Las infusiones se toleran bien y, salvo en casos excepcionales, no requiere
una vigilancia especial. Si se desea ampliar información en este punto, deben
referirse a la información del producto o a literatura especializada.
EFECTOS SECUNDARIOS Y CONTRAINDICACIONES
En la información del producto se recogen los siguientes efectos secunda-

rios que afectan hasta un 13% de los pacientes tratados:
A) En menos del 1% ocurren efectos relacionados con la infusión: discon-

fort, prurito, sensación de quemazón, tumefacción o flebitis en la venopunción.
B) En un 6,6% en conjunto (menos del 1,5% por separado) se han comuni-
cado síntomas de hipersensibilidad durante, o poco después, de la infusión. Pru-
rito, “flushing", urticaria, angioedema, disconfort torácico, disnea, tos, cianosis
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ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
o hipotensión, reacciones anafilácticas. En los casos más graves, el pre-trata-

miento con antihistamínicos y/o corticoides, junto con una administración más
lenta del fármaco, permiten continuar el tratamiento en la mayoría de los casos.
C) En un 6,5% en conjunto (menos del 1,5% por separado) se han comu-
nicado náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, rash, astenia, cefalea, fie-
bre, mareos, dolor de espalda o taquicardia.
No existen contraindicaciones absolutas para el producto, aunque como

es lógico, debe procederse con cautela en los casos de hipersensibilidad ya que
en casos excepcionales podría ser necesaria su supresión.
Hasta un 15% de los enfermos tratados con Cerezyme® pueden desarro-
llar anticuerpos de tipo IgG que aparecen entre los 3 y los 12 meses. Se trata
en general de una reacción inmunológica sin traducción clínica que no resta efi-
cacia al tratamiento. En ocasiones se pueden producir reacciones cutáneas (pru-
rito, rash, ampollas) que ceden con la premedicación adecuada. Tan solo se ha
descrito un caso de reacción alérgica grave mediada por IgE.
Aunque no se ha recogido todavía en las guías de actuación, hay suficien-
te bibliografía y experiencia para considerar la Imiglucerasa® un fármaco segu-
ro durante el embarazo. Algunos autores recomiendan su supresión durante el
primer trimestre de gestación como medida adicional de precaución, mientras
que otros recomiendan que se administre durante todo él. En cualquier caso, se
administre o no, debe prestarse especial atención a los problemas de coagula-
ción durante el parto ya que son más frecuentes que en población general.
Como es natural, dada la importancia de la terapéutica en Medicina, así

como su naturaleza cambiante, siempre se debe recomendar la revisión perso-
nal exhaustiva de los fármacos a administrar por cada médico. Estos apuntes
son exclusivamente una guía de divulgación.
Puede concluirse sin temor a equivocarse que Imiglucerasa® es un fárma-
co seguro y bien tolerado.
¿QUÉ RESPUESTA PODEMOS ESPERAR?
Es éste uno de los aspectos mejor conocidos de la TSE y que le aportan

mayor robustez.
Son muchas las publicaciones, corroboradas por los datos obtenidos del
Registro internacional (ICGG), que permiten anticipar una buena respuesta de la
EG tipo 1 a la administración de la TSE.
De modo esquemático, en la Tabla 5 se presentan los objetivos terapéuticos
60 y los plazos en que éstos deberían alcanzarse en los pacientes que reciben TSE.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tabla 5a
Objetivos terapéuticos a alcanzar con la TSE. Parámetros hematológicos
Serie Roja
• Incremento de la Hb > 11 (mujeres y niños) 12 g/dL (varones) en 12-24 meses
• Eliminar la dependencia transfusional
• Reducir los síntomas del síndrome anémico
• Mantener la mejoría después de este periodo
Plaquetas
• Aumento suficiente de los recuentos para prevenir hemorragia clínica
• Los esplenectomizados deben normalizarlos en el 1 año
• Los no esplenectomizados
a) Casos leves: x1,5 o 2 el 1er año y normalizar el 2º
b) Casos graves: x1,5 el 1er año, continuar el incremento. La normalización puede no
obtenerse
• Evitar la esplenectomía
• Mantener estable el incremento
NJ Weinreb et al. Am J Med 2002; 113: 112-119

G Pastores et al. Sem Hematol 2004; 4 (Suppl 5): 4-14
La posibilidad de prever la respuesta a un tratamiento es una ayuda im-

portante ya que permite identificar a los pacientes que responden mal, o no lo
hacen, para intensificar los controles durante el seguimiento.
Tabla 5b
Objetivos terapéuticos a alcanzar con la TSE. Parámetros viscerales y óseos
Hepatomegalia
• Reducir y mantener el volumen visceral entre 1-1,5
• Reducir el volumen el 20-30% antes de 2 años y entre el 30-50% antes de 5
Esplenomegalia
• Reducir y mantener el volumen visceral entre 2-8
• Reducir el volumen el 30-50% antes de 1 año y entre el 50-60% antes de 5
• Aliviar los síntomas por ocupación de espacio o infarto
• Evitar el hiperesplenismo
Enfermedad ósea
• Reducir o eliminar el dolor
• Evitar las crisis óseas y la osteonecrosis
• Mejorar la mineralización ósea
NJ Weinreb et al. Am J Med 2002; 113: 112-119

G Pastores et al. Sem Hematol 2004; 4 (Suppl 5): 4-14 61
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE EN TRATAMIENTO
Todos los pacientes con EG deben ser seguidos periódicamente tanto si re-
ciben tratamiento, como si no lo hacen. El seguimiento debe combinar la anam-
nesis precisa, con una exploración física meticulosa, junto con una serie de ex-
ploraciones complementarias que deben repetirse periódica y regularmente.
Como en todos los apartados previos, el sentido clínico dictará su administra-
ción ante circunstancias clínicas concretas.
Las exploraciones recomendadas son:
a. Análisis de sangre y orina que incluyan: hemograma con las tres series;
extensión de sangre periférica (en casos seleccionados); metabolismo del hierro
(al menos inicialmente y en todos los casos en que no se corrija la serie roja).
Vitamina B12 y ácido fólico. Bioquímica elemental incluyendo urea, creatinina,
ácido úrico, colesterol total y fracciones, triglicéridos, ionograma, calcio y fósfo-
ro, bilirrubina total y directa, enzimas hepáticas (GOT/AST, GPT/ALT, GGT, Fos-
fatasa alcalina). Estudio elemental de coagulación. Dosificación de inmunoglobu-
linas cada dos años, por debajo de los 50 años, anualmente a partir de esta
edad. Proteinograma para la detección de bandas monoclonales, aplicando el
protocolo de gammapatía monoclonal de significado indeterminado cuando se
detecten. Pueden incluirse, aunque su valor es relativo frente a otros marcadores
evolutivos, la determinación de TRAP (fosfatasa ácida tartrato resistente) y de
ECA (enzima de conversión de angiotensina). Analítica elemental de orina.
b. Serología a hepatitis viral antes de comenzar el tratamiento.

c. En casos seleccionados, si existe diátesis hemorrágica o trombofilia, se
deberá ampliar el estudio con técnicas de hemostasia más sofisticadas.
d. Radiografía de tórax al inicio.
e. Radiografía esquelética incluyendo huesos largos, columna vertebral y
cráneo al inicio.
f. Ecocardiograma transtorácico para estimar presión sistólica pulmonar y
aparato valvular.
g. Resonancia nuclear magnética ósea para valorar columna vertebral (ge-
neralmente lumbar), pelvis y huesos largos.
h. Determinación del volumen visceral (hígado y bazo) mediante técnicas
de imagen. Todas tienen ventajas e inconvenientes. Para evitar la exposición re-
petida a la radiación X que supone el TC, se recomienda la medida de los volú-
menes viscerales (mejor que la superficie) mediante estudio ecográfico. Para evi-
tar la subjetividad de éste y reducir las imprecisiones de medida, siempre que
sea posible, debería hacerlo el mismo radiólogo.
62 En las Tablas 6A y 6B se muestra la evaluación inicial (Tabla 6A) y el
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
Tabla 6a
Evaluación inicial
Análisis de sangre
Obligado Según indicación
Hb Leucocitos y fórmula Calcio y fósforo
Plaquetas Enzimas hepáticas Metabolismo del hierro
Quitotriosidasa F alcalina Vitamina B12
Actividad GBA Biblirrubina T y D Coagulación
Análisis mutacional Serología hepatitis
Anticuerpos (alicuota) Albúmina y proteínas
Inmunoelectroforesis sérica
Viscera
Volúmenes de hígado y bazo por TC o RMN
Esqueleto
Radiología simple (AP fémur y lateral de columna); RMN; QCSI; DEXA
Pulmonar
ECG; radiografía de tórax; ecocardiograma (mayores de 18 años)
seguimiento (Tabla 6B) según las recomendaciones del ICGG de 2006. Puede
objetarse que la recomendación de éste respecto a los volúmenes viscerales se
decanta por emplear la RM o el TC. La limitada disponibilidad de la primera y
Tabla 6b
Evaluación en el seguimiento
Pacientes no tratados Pacientes en tratamiento

Cada 12 Cada 12-24 Objetivos mantenidos Objetivos Cambios dosis
meses meses o no alcanzados alcanzados o complicaciones
Cada 3 Cada 12 Cada 12-24 significativas
meses meses meses
Análisis de sangre Análisis de sangre
Hb • • • •
Plaquetas • • • •
Quito • • • •
Vísceras (volúmenes) Vísceras (volúmenes)
Bazo • • • •
Hígado • • • •
Esqueleto Esqueleto
Rx simple • • • •
RMN • • • •
DEXA • • • •
Pulmonar Pulmonar 63
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
la radiación de la segunda hacen que, en opinión de los autores, la ecografía

pueda ser un procedimiento aceptable.
Las denominadas QCSI y DEXA son técnicas de imagen sofisticadas para
la cuantificación de la estructura y el contenido en grasa del hueso empleadas
en contados centros y con indicación más para investigación que en la clínica
diaria.
Finalmente, debe recordarse que son posibles y, de hecho están bien do-
cumentadas, las complicaciones (especialmente crisis óseas), en pacientes pre-
viamente tratados y estables, por lo que siempre debe mantenerse una vigilan-
cia periódica en los pacientes con EG.
AJUSTE DE LA DOSIS INICIAL
Una vez alcanzada la respuesta terapéutica, para lo cual es de gran ayu-

da la experiencia acumulada que se muestra en las Tablas 5A y 5B, debe man-
tenerse la dosis de tratamiento durante unos 6 meses o un año. Después de este
periodo, siempre que el paciente permanezca estable y, en dependencia del
grado de afectación inicial, se puede proceder a reducir la dosis en un porcen-
taje variable (15-25% en pacientes graves; 25-50% en los leves). Esta nueva do-
sis se mantendrá durante 1 año y, si de nuevo continúa estable, se procederá a
reducciones ulteriores con la misma secuencia temporal hasta una dosis mínima
de 30 U/k quincenal en los pacientes inicialmente graves y de tan solo 20
U/kg quincenal en los menos afectados. Reducciones ulteriores pueden resultar

insuficientes para mantener la estabilidad clínica alcanzada.
Se ha ensayado en grupos muy seleccionados de pacientes la administra-
ción de la dosis mínima, acumulada en una sola infusión mensual. Este procedi-
miento todavía no está estandarizado ni aceptado por la comunidad científica,
por lo que no debe emplearse, salvo circunstancias muy concretas y siempre
contando con la aceptación del paciente, consciente de la incertidumbre del
procedimiento y bajo estrecha supervisión médica.
ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO SUBSTITUTIVO
Hasta 1991 no se dispuso de un tratamiento eficaz para la EG. Los pa-

cientes con ésta, y otras enfermedades poco prevalentes, eran tratados de modo
sintomático con fármacos incapaces de modificar el curso de la enfermedad o
evitar complicaciones. Ciertamente, hasta aquellas fechas, la expresividad clíni-
64 ca de la EG llegaba a manifestarse en las formas más completas y complicadas
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
que acortaban la vida del paciente y la sembraban de sufrimiento y limitación.

Cuando comenzamos el tratamiento de pacientes con EG en España, el
primer tratamiento se hizo con Ceredase® el día 31 de mayo de 1994, no exis-
tían otras alternativas terapéuticas. No obstante, la revisión bibliográfica más la
propia observación clínica de nuestros primeros pacientes nos hizo muy cons-
cientes de que se iniciaba una nueva era. El esfuerzo conjunto de médicos, bio-
químicos, biólogos, genetistas, enfermeras, etc., cristalizó en una terapia eficaz
y bien tolerada. También la Administración hizo un esfuerzo importante, que es
de justicia reconocer, facilitando el acceso a la misma de los pacientes que lo
necesitaban.
A la TSE cabe reconocerle una virtud adicional: contribuyó a profundizar
en la fisiopatología de la EG de modo que, de nuevo, el esfuerzo conjunto de
equipos multidisciplinares abrió el camino al desarrollo de nuevas alternativas te-
rapéuticas.
De entre ellas, comentaremos brevemente, en este apartado, la única que
tiene indicación clínica en la actualidad. En el apartado siguiente se menciona-
rán las que pueden hacerse realidad en años sucesivos.
El concepto de TRS es muy interesante. Algunas de las mutaciones que
producen la EG ocasionan una proteína menos eficiente en la degradación del
substrato pero con una actividad residual significativa. Teóricamente estos resi-
duos enzimáticos serían capaces de degradar cantidades menores de glucocere-
brósido de las necesarias para mantener un equilibrio metabólico fisiológico, lo
que conduciría a la acumulación del mismo y el consiguiente desarrollo de la
enfermedad. Si fuéramos capaces de retrasar la tasa de producción, o síntesis,
del substrato sería factible adaptarlo a la menor capacidad catabólica del resi-
duo enzimático mutado. Sobre esta base teórica se estudiaron fármacos capa-
ces de inhibir la actividad de la glucosil-metil-transferasa, la enzima que regula
el paso de cerebrósido a glucocerebrósido.
El primer fármaco, hasta ahora único disponible en la clínica, de este gru-
po fue el iminoalcohol Miglustat (Zavesca®). El atractivo de esta novedosa alter-
nativa terapéutica radicaba en dos circunstancias. Primero, al tratarse de molé-
culas de pequeño tamaño se presumía que atravesarían la barrera
hematoencefálica (BHE) y podrían tener algún efecto beneficioso sobre las for-
mas de EG con afectación neurológica (tipos 2 y 3); el segundo aspecto era
que al actuar sobre un paso metabólico precoz podrían tener un efecto benefi-
cioso sobre otras enfermedades de depósito lisosomal distintas de la EG. De-
safortunadamente no ha sido así y, aunque el fármaco atraviesa la BHE, los re-
sultados comunicados no permiten hacerse muchas esperanzas.
Los primeros ensayos clínicos con Miglustat en la EG tipo 1 demostraron
que el fármaco es eficaz. Consigue una reducción del tamaño de hígado y
65
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
bazo y mejoran los recuentos hematológicos de serie roja y plaquetaria. Sin

embargo, es menos eficaz que la TSE, especialmente en la mejoría de recuen-
tos hematológicos donde la respuesta es menos consistente. Por otra parte el
perfil de efectos secundarios es más acusado que con la TSE de modo que
prácticamente el 100% de los pacientes tratados presentan diarrea que, aun-
que mejora al cabo de los meses de tratamiento, obliga a modificar la dieta,
pérdida de peso, y en una proporción importante de los casos también tem-
blor, pérdida de memoria, debilidad muscular, etc. (Ficha técnica del produc-
to). Por otra parte el fármaco interfiere la espermatogénesis por lo que no de-
be emplearse en varones en edad fértil y no se ha testado en niños,
embarazadas y lactantes, por lo que su uso también está restringido en tales
pacientes.
Debido a ambas circunstancias, menor eficacia y más efectos secundarios,
las autoridades sanitarias consideran que la TRS con Miglustat debe reservarse
para “pacientes con EG leve o moderada en los que no se pueda administrar o
no acepten la TSE. El tratamiento, en estos casos, debe ser supervisada por mé-
dicos con experiencia en la EG”.
Zavesca® se presenta en comprimidos de 100 mg y se administra por vía
oral, un comprimido cada 8 horas.
PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS EN LA EG
En los próximos meses o años asistiremos a un aumento de la oferta tera-

péutica de los pacientes con EG. Muy sumariamente extractamos las que están
en desarrollo actualmente o aquellas otras, más novedosas y especulativas, que
cuentan con una base racional atractiva.
A. Fármacos bioequivalentes (TSE)

Se trata de fuentes alternativas en el modo de producción industrial de la
enzima. En teoría permitirá obtener mayores cantidades de enzima, igualmente
segura y eficaz, pero con menor coste. Ya están en fase de ensayo clínico algu-
no de los productos de este grupo.
B. Pequeñas moléculas (TRS)

Están en fase de ensayo clínico (fase 2) algunos preparados que inhiben
la glucosil-ceramida-sintetasa, distintos de Miglustat. En el caso concreto del pro-
ducto más desarrollado, se trata de un inhibidor enzimático de base lipídica, en
lugar de glucídica. Los primeros resultados comunicados parecen alentadores,
66 pero todavía hay que esperar a más publicaciones.
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
C. Chaperones
Los “chaperones” son pequeñas moleculas que acompañan a algunas pro-
teínas a lo largo de su migración desde el retículo endoplásmico al aparato de
Golgi y a los lisosomas, incrementando su estabilidad y previniendo la degrada-
ción proteosómica. De este modo, enzimas inestables por su constitución, podrían
alcanzar el lisosoma y ejercer ahí su acción. Existen indicios, todavía no subs-
tanciados en estudios clínicos, que apuntan a un hipotético efecto chaperon de
Miglustat sobre algunos de los residuos enzimáticos responsables de la EG.
D. Terapia génica
Todavía existen problemas en la expresión a largo plazo del gen de la
glucocerebrosidasa ácida (GBA) después de una transfección eficiente. Se va
avanzando en este terreno pero no es posible hacer aproximaciones con rela-
ción a plazos en su aplicabilidad clínica.
E. Modificaciones del tráfico celular

En el caso de la mutación L444P, una de las más graves en la EG, se ha
demostrado en un estudio experimental sobre un modelo celular que el aumento
de expresión de una proteína de membrana (Lysosomal Acid Membrane Protein
o LAMP) permite aumentar la actividad de la GBA en los lisosomas.
Al igual que ocurre en otros campos de la Medicina, el empleo más racio-
nal de los recursos disponibles, junto a los esfuerzos en investigación y su trans-
ferencia a la clínica diaria, nos permiten augurar un futuro más esperanzador
para los pacientes con EG.
En consecuencia, no es descabellado suponer que, como así ha sido hasta
la fecha, las innovaciones en el tratamiento de la EG sirvan de acicate y estímu-
lo para el desarrollo de terapias más eficaces en todo el conjunto de enfermeda-
des poco prevalentes.
Si la investigación en fármacos huérfanos y enfermedades raras son un
magnífico exponente del compromiso investigador y científico de una sociedad
avanzada, su transferencia a la terapéutica diaria lo es del compromiso social
con una parte de la población en la que se concentra de modo patente una im-
portante cuota de sufrimiento.
• Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P, Pastores GM, Prakesh-Cheng A,

et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease.
Genet Med 2005:7(2):105-110.
• Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, 67
ÍNDICE
ACTUALIZACIONES
EL MEDICO
et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency--macrophage-targeted gluco-

cerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991;324:1464-1470.
• Beutler E, Kay A, Saven A, Garver P, Thurston D, Dawson A, Rosenbloom B.
Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood 1991;78:1183-1189.
• Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebícek M, et al. Novel
oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease
substrate biosynthesis. Lancet 2000;355:1481-1485.
• Cox TM, Aerts JM, Andria G, Beck M, Belmatoug N, Bembi B, et al. The role
of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (non-
neuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis 2003; 26:
513-526.
• Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme therapy in Gaucher disease
type 1: dosage, efficacy and adverse effects in thirty-three patients treated for six to
twenty-four months. Blood 1993;82:408-416.
• Pérez Calvo JI. Tratamiento enzimático substitutivo. En: Giraldo MP, Giralt M,
Pérez Calvo JI, Pocoví M, Eds. Enfermedad de Gaucher 2ª edición: aspectos generales,
clínica, diagnóstico, tratamiento, aspectos psicológicos y calidad de vida. La enferme-
dad de Gaucher en Iberoamérica. Ibargüen, Zaragoza 2003, pp 205-222.
• Platt FM, Jeyakumar M, Andersson U, Priestman DA, Dwek RA, Butters TD, et
al. Inhibition of substrate synthesis as a strategy for glycolipid lysosomal storage disease
therapy. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 275-290.
• Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, and Ward E.
Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood
2005;105:4569-4572.
• Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a "simple" disorder. Mol Genet
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• Von Dahl S, Deegan P, Kacena K, Mistry P, Pastores GM, Weinreb N. Life ex-
pectancy in type 1 (non-neuronopathic) Gaucher Disease. Gaucher Registry. Annual Re-
port 2006. Pp 4.
68
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Juan Ignacio Pérez Calvo

Juan Ignacio Pérez Calvo

Miguel Ángel Torralba

CUADRO CLÍNICO ....................................................................................................................... 11

DEFECTO ENZIMÁTICO Y ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA ENFERMEDAD

DOMINIOS DE LA ENFERMEDAD ............................................................................................. 22

ASPECTOS PEDIÁTRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER ........................................ 30

Tipo clínico 2 ............................................................................................... 32

● PARC (quimocina de activación y regulación pulmonar) ..... 49

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .................................................................................................... 52

La Enfermedad de Gaucher es una enfermedad rara que, desde el punto

Si desde el punto de vista epidemiológico (y social) la Enfermedad de Gau-

nace a partir de los estudios sobre la glucogenosis tipo II (Enfermedad de Pompe).

na de la enzima deficitaria. Al igual que se comentaba más arriba para todo el

MOMENTOS HISTÓRICOS DE LA ENFERMEDAD DE GAUCHER

La Enfermedad de Gaucher recibe su nombre de Philippe Charles Ernest

8 Fue Brill quien le puso el nombre de “Enfermedad de Gaucher”, cuando

hizo el primer diagnóstico premortem de un pa-

La Enfermedad de Gaucher aparece en to-

1882 Primer paciente descrito con Enfermedad de Gaucher

1997 Aprobación en Europa por la EMEA de Cerezyme®

sólo el 5-10% de los pacientes con Enfermedad de Gaucher presentan caracte-

• Grabowski GA. Gaucher disease. Enzymology, genetics, and treatment. Adv

Dejaremos a un lado las formas neuropáticas, en las que aparece afecta-

• Astenia, adinamia y fatiga. Es interesante hacer notar que, en al-

En una encuesta realizada a 77 pacientes estadounidenses con Enferme-

FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, HETEROGENEIDAD DE LA ENFERMEDAD

En 1962 se publicó por primera vez una clasificación de la Enfermedad 11

de Gaucher basada en las características clínicas, considerando la presencia o

mera es que la presencia de al menos una copia de la mutación N370S se aso-

Defecto enzimático y alteraciones

LA SUSTANCIA ACUMULADA: LA GLUCOSILCERAMIDA

da o glucocerebrósido, es degradado por una enzima denominada glucocere-

Características de la distribución en órganos y tejidos

secuencias de la B-glucosidasa ácida humana y murina presentan cinco posicio-

Proceso postranslacional de la enzima

Propiedades del centro activo de la enzima

Figura 6a y 6b. Estructuras 3D de la B-Glucosidasa ácida y detalle del centro activo.

Anomalías enzimáticas en la Enfermedad de Gaucher

EL GEN DE LA B-GLUCOSIDASA ÁCIDA

Propiedades y características generales

mente 2 Kb que es procesado a los 497 aminoácidos que forman la enzima

18 GBA. Esto incluye 203 mutaciones de tipo “missense” (cambio de un nucleó-

Figura 7. Representación esquemática y comparativa del gen GBA y el pseudogen GBAP.

tido que condiciona una transformación en un aminoácido), 18 “nonsense”

c.115+1G>A (IVS2+1), c.84dupG (84GG), c.475C>T (R120W), c.680A>G

hiperesplenismo con citopenias,

ma más tardía que la esplenomegalia. Puede cursar

Figura 11. Células de Gaucher en el bazo.

El acumulo de células de Gaucher en médula ósea provoca desplazamiento

El hueso es la segunda estructura más frecuentemente afectada en la EG.

debido fundamentalmente al dolor óseo, las fracturas y la necesidad de interven-

a. Infiltración de la médula ósea. Se cree que la infiltración por

mures y proximales de tibias.

24 un factor de riesgo para el desarrollo de osteonecrosis.

e. “Crisis óseas”. Aparecen en un 30-40% de los