Génesis de medicamento

Historia
La metformina forma parte de la familia de las biguanidas, un grupo de medicamentos
que proceden de la guanidina, un derivado de Galega offininalis, planta que se ha usado
desde la época medieval para el tratamiento de la diabetes. La metformina se introdujo
a finales de la década de 1950 prescribiéndose en grandes cantidades como tratamiento
de elección de la diabetes mellitus 2. Sin embargo, las biguanidas se retiraron de su uso
clínico en muchos países debido a que se demostró su relación con la acidosis láctica y
en 1977, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por
sus siglas en inglés) ordenó el retiro de estos fármacos del mercado. A pesar de ello la
metformina se siguió prescribiendo en Europa, Canadá y México para el tratamiento de
los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.(1)

En la década de 1970, Vladimir Dilman y Anisimov propusieron la hipótesis de que las

biguanidas poseían efectos protectores antienvejecimiento y anticancerosos mediante
una “rehabilitación metabólica”, y posteriormente sugirieron que también tenían actividad
quimiopreventiva y sinérgica, con quimioterapéuticos como la ciclofosfamida.(2)

La metformina, por tener dos grupos metilo (CH3) unidos a un nitrógeno (N) del núcleo
biguanida, no ligarse a las proteínas, no requerir ser metabolizada por el hígado, tener
vida media corta y eliminarse por vía renal, es la mejor tolerada; y es 10 veces menos
inductora de acidosis láctica que la fenformina, por lo cual hoy se le prefiere como
fármaco de primera elección preventivo y antihiperglúcemico en el diabético tipo 2, con
sobrepeso u obeso, así como en el síndrome dismetabólico.(3)

Galega officinalis (ruda cabruna). En España la planta es endémica en una amplia área
que se extiende entre los ríos Guadiana y Guadaira (este último, sito entre las provincias
de Málaga y Cádiz; nace en la Serranía de Ronda; y toma el nombre del pueblo donde
desemboca, Alcalá de Guadaira). La historia de las biguanidas se puede trazar a partir
del empleo de la planta, Galega officinalis (popularmente llamada “ruda cabruna” o “lila
francesa). A principios del siglo XX se descubrió que el clorhidrato de guanidina
administrado a animales de experimentación daba lugar a convulsiones que eran
consecuencia de cuadros hipoglucémicos que no se corregían por la administración de
glucosa intravenosa. En base a ello se comenzaron a usar derivados de la guanidina de
origen natural: galengina (3-metil-3-butenil-guanidina) fue extraída de las semillas de
Galega officinalis por Tanret en 1914; y agmatina (γ-aminobutilguanidina) que fue aislada
a partir del esperma del arenque. Nunca llegaron a ser usados como medicamentos
debido a que su actividad era muy limitada. A partir de 1927, se emplearon dos derivados
sintéticos de la guanidina: sintalina-A (decametileno-bis-guanidina) y neosintalina
(dodecametilo-bis-guanidina). Tras un empleo muy limitado, fueron muy pronto retiradas
debido a su toxicidad hepática. En el bienio 1957 ↔ 1958 se introdujeron las biguanidas
Metformina (dimetilbiguanida), Fenformina (feniletilbiguanida) y Butformina
(nbutilguanidina). Las biguanidas no se comportan como hipoglucemiantes estrictos, sino
como antihiperglucemiantes. Estos productos no dan lugar a hipoglucemia, sino que
reducen la hiperglucemia basal y postprandial en el enfermo diabético. Fenformina fue
retirada a finales de la década de 1970, debido a la asociación con varios cuadros de
acidosis láctica. Este efecto adverso empañó la reputación de los antidiabéticos con
estructura de biguanida. Sin embargo, la Metformina (Dianben®) “no causa” acidosis
láctica; y, en la actualidad, está autorizada en más de 90 países.(4)
Desarrollo
Clorhidrato de metformina (D.C.I.) 850 mg (equiv. a 622,9 mg de metformina base).
Excipientes: Povidona, magnesio estearato, hidroxipropilmetilcelulosa y agua purificada.
Fabricado por: Productos de Roche S.A. (5)

MAGNESIO ESTEARATO Sinónimos: Octadecanoato de magnesio. Estearato

dibásico de magnesio.
Formula Molecular: C36H70MgO4 + C32H62MgO4
Peso Molecular: 591,24 (puro)
Descripción: Bajo la denominación de Magnesio estearato
encontramos una mezcla compuesta
principalmente por estearato y palmitato de
magnesio.
Datos Físico-Químicos: Polvo ligero muy fino, blanco, graso al tacto.
Prácticamente insoluble en agua y en etanol
anhidro. Punto de fusión: 88,5 ºC (puro), 117 –
150 ºC en los productos comerciales).
Propiedades y usos: Se trata de un agente empleado como polvo
secante para problemas cutáneos, usado
como excipiente en la preparación de
cosméticos, dando cuerpo a las cremas y
actuando además como barrera mecánica
frente a irritantes químicos.
 Se utiliza espolvoreando alrededor de las
fístulas para prevenir excoriaciones.
También se emplea como lubricante en la
fabricación de comprimidos y excipientes para
el llenado de cápsulas.
Dosificación: Como lubricante en comprimidos y cápsulas, al
0,25 – 5 %.
Precauciones: Debe evitarse la inhalación del polvo.
Incompatibilidades: Ácidos fuertes, álcalis, sales de hierro, agentes
oxidantes, ácido acetilsalicílico, vitaminas, y
sales de alcaloides.
Observaciones: Puede disminuir la absorción de algunos
principios activos, por lo que debe usarse en
proporciones demasiado elevadas.
Conservación: En envases bien cerrados. PROTEGER DE LA
LUZ.
Ejemplos de formulación: Excipiente universal para cápsulas
Magnesio estearato
................................................... 1p
Talco Venecia
.......................................................... 3 p
Almidón maíz
......................................................... 96 p

Povidona. Crospovidona. Polividona. PVP.

POLIVINIL PIRROLIDONA Sinónimos:

INCI: PVP.
Formula Molecular: (C6H9NO)n
Peso Molecular: 2.500 – 3.000.000
Descripción: Polímero lineal de la 1-vinil-2-pirrolidinona.
Los diferentes grados de viscosidad que
generan sus soluciones acuosas se designan
con la letra K. En este caso se trata de la
povidona K-30.
Datos Físico-Químicos: Polvo o escamas, de color blanco o blanco-
amarillento, higroscópico. Fácilmente soluble
en agua, en etanol al 96 por ciento y en
metanol, muy poco soluble en acetona. Punto
de fusión: se reblandece a 150 ºC.
Propiedades y usos: Se emplea principalmente como componente
de formas de dosificación sólidas, para
recubrimiento en procesos de granulación
húmeda y en comprimidos.
También se usa como agente dispersante,
suspensor, y estabilizante de soluciones y
suspensiones.
 Sus soluciones se pueden usar también como
lágrimas artificiales y preparados para el
cuidado de las lentes de contacto.
Las soluciones se pueden esterilizar al
autoclave.
Dosificación: Como agente aglutinante, diluyente para
comprimidos, y agente de recubrimiento, al
0,5 – 5 %.
Como agente dispersante y suspensor, hasta
el 5 %.
En colirios, al 2 – 10 %.
Incompatibilidades: Sulfatiazol, ácido salicílico y sodio salicilato,
fenobarbital, taninos, y conservantes como el
timerosal.
Observaciones: Las soluciones acuosas son fácilmente
contaminables, se recomienda añadir un
conservante.
Conservación: En envases hermeticamente cerrados.

HIDROXIPROPIL METIL CELULOSA Hipromelosa. Éter de propilenglicol –

Sinónimos: metilcelulosa. HPMC. E-464.
INCI: Hydroxypropyl methylcellulose.
Peso Molecular: 10.000 – 1.500.000
Descripción: Derivado de la celulosa parcialmente O-
metilada y O-(2-hidroxipropil)propilada.
Datos Físico-Químicos: Polvo o gránulos blancos, blanco-amarillento,
o blanco-grisáceo, higroscópicos, después de
desecación. Prácticamente insoluble en agua
caliente, acetona, etanol anhidro y tolueno. Se
disuelve en agua fría.
Propiedades y usos: La HPMC se utiliza en la preparación de
formas farmacéuticas orales y tópicas,
presentando propiedades y usos similares a la
metilcelulosa, aunque sus mucílagos tienen
mayor claridad y menor cantidad de fibras no
dispersables, siendo preferida en la
elaboración de soluciones oftálmicas. Además
prolonga la acción de los fármacos
vehiculizados en gotas oftálmicas.
Al ser no-iónica, la HPMC es compatible con
sales metálicas y con compuestos orgánicos
iónicos.
Es estable en soluciones con pH = 3 – 11.
Es la única, junto con la hidroxipropilcelulosa,
que resiste hasta un 100 % de alcohol.
En preparados orales se utiliza como
aglutinante en granulación húmeda o seca,
recubrimiento entérico, dependiendo del grado
 de viscosidad, y como matriz de comprimidos
de liberación controlada, empleando
hipromelosas de elevada viscosidad.
En preparaciones oftálmicas tópicas se usa
como agente suspensor y espesante, en
colirios y lágrimas artificiales, y como
humectante en lentes de contacto duras, y
lubricante de protesis oculares. Se usa en
gotas oculares alcalinas empleadas como
lágrimas artificiales para prevenir daño en la
córnea en pacientes con queratoconjuntivitis
seca o queratitis, o durante manipulaciones
con gonioscopio.
También se ha usado como espesante en la
preparación de la saliva artificial.
Además se utiliza como agente suspensor,
estabilizante, espesante y emulgente de geles
y pomadas, y como coloide protector, ya que
previene la coalescencia o aglomeración de
gotículas y partículas, inhibiendo así la
formación de sedimentos.
También se utiliza ampliamente en la industria
cosmética.
Dosificación: -Como gelificante: al 2 %.
-Como aglutinante en granulación: al 2 – 5 %.
-Para recubrimiento entérico: al 2 – 10 %.
-Para matriz de comprimidos de liberación controlada: al 2 – 5 %.
-En colirios y lágrimas artificiales: al 0,45 – 1 %.
Incompatibilidades: Agentes oxidantes, condiciones extremas de
pH.
Observaciones: Es higroscópica.
Conservación: En envases bien cerrados. PROTEGER DE
LA LUZ Y DE LA HUMEDAD.
Ejemplos de formulación: Gel base de hidroxipropilmetilcelulosa
Hidroxipropilmetilcelulosa
……….………………………… 2 %
Propilenglicol
……………………………..……………….. 20 %
Agua purificada c.s.p.
…………………………….……… 100 g
Modus operandi:
Humectar la hidroxipropilmetilcelulosa con el
propilenglicol. Añadir el agua. Dejar gelificar
en agitación lenta sin calentar.
Lágrimas artificiales
Hidroxipropilmetilcelulosa
…..…………………………. 300 mg
Sodio cloruro
……………………………………………. 900
mg
 EDTA sal disódica
……………………………………….. 50 mg
Sol. Benzalconio cloruro 0,1 %
…………………….…….. 20 μl
Agua purificada c.s.p.
…………………………..………. 100 ml
Modus operandi:
Disolver el sodio cloruro y el EDTA sal
disódica en el agua purificada. Añadir la
solución de Benzalconio cloruro. Dispersar la
hidroxipropilmetilcelulosa en agitación lenta
hasta que gelifique. Esterilizar al autoclave.

(6)
Elaboración
Comprimidos conteniendo 850mg.

Clorhidrato de metformina. MGA 0291, Aparato 2. Q 85= %.


Medio de disolucion. Disolver 6.8 g de fosfato monobasico de potasio en 1 000 mL de

agua, ajustar con disolución de hidróxido de sodio 0.2 N a un pH de 6.8 ± 0.1.


Preparacion de referenda. Preparar una solución de la SRef-FEUM de clorhidrato de

metformina en media de disolución que contenga una concentración similar a 1m de la

preparación de la muestra.


Preparacion de la muestra. Colocar cada tableta en el aparato con 1 000 mL de medio

de disolucion, accionarlo durante 30 min a 50 rpm, filtrar una porcion del medio de
disolución a través de un filtro de polipropileno de 0.45 o de fibra de vidrio de 1m.
Procedimiento. Determinar la absorbancia de la preparación de referecia y de la
preparación de la muestra a la longitud de onda de 232 nm usando celdas de 1cm y
medio de disolución como blanco de ajuste. (FEUM)
Calcular el porcentaje de C4H11N5'HCl disuelto, por medio de la siguiente formula: (7)
Control fisicoquímico del producto

Tiempo de desintegración, variación en peso, uniformidad de contenido, valoración del

principio activo y disolución (8).

Dureza: La dureza de 10 comprimidos se realiza en el durómetro VanKel.
 Se calcula el

valor promedio de la dureza de las tabletas en kilolibras, la desviación estándar y el

coeficiente de variación (9).

Friabilidad: Se pesa en balanza analítica una muestra de 10 tabletas de cada una de

las marcas analizadas, se colocaron en el friabilizador Vankel se inició la medidón bajo
las siguientes condiciones: 25 RPM durante 4 minutos. Transcurrido ese tiempo, se
sacaron las tabletas y con una brocha se retiró el polvo de la superficie de las mismas,
se pesaron nuevamente en la balanza analítca y se determinó la diferencia en peso y el
porcentaje de pérdida de peso (9).

Uniformidad de peso: Se pesan 20 comprimidos de cada una de las marcas analizadas

individualmente en balanza analítica.
 Se determinó el peso promedio así como la

desviación estándar y el coeficiente de variación (9).

Tiempo de desintegración: Se seleccionan 6 tabletas para el análisis de cada una de

las marcas. Se colocó una tablet en cada tubo de la canastilla del aparato de
desintegración y se sumerge en un vaso de precipitados de 1000 ml conteniendo 900 ml
de agua destilada a 37 ± 2 °C introducido en un baño de agua. Se registra el tiempo (en
min) necesario para que las seis tabletas se desintegran, transcurrido el tiempo de
desintegración se elevó la canastilla para separarla del líquido de inmersión y observar
las tabletas, deberán haberse desintegrado completamente (9).

Perfíl de disolución: se realiza en un aparato sotax. El medio de disolución consiste en

Buffer de fosfato de potasio con pH de 6.8, se colocan 900 ml de medio de disolución en
los vasos del equipo, la temperatura a 37°C±0.5°C y una velocidad de las paletas de 50
RPM. Se tomarán muestras de cada uno de los 6 vasos, siendo el máximo volumen
permitido el de 10 mL. Los tiempos en que se tomaron las muestras fueron los siguientes:
10, 20, 30, 40, 50, 60 y 90 min para Metformina de 850 mg. las muestras se filtraron a
través de una membrana de 0.45μm. Posteriormente se tomaron 200 μl de las muestras,
se diluyeron con 10mL del medio de disolución y se midió la absorbancia a 233 nm. Los
valores de la respuesta obtenida se interpolaron en una curva de calibración preparada
el mismo día de la prueba. Lo cual se usa es estandar de hidrocloruro de Metformina (9).

Administración

Vía de administración oral.

Trague los comprimidos sin masticarlos durante o después de las comidas. Por ejemplo,
para una dosis de 2 comprimidos diarios, tome 1 comprimido con el desayuno y 1
comprimido con su comida (10).
En el adulto los esquemas de dosificación usuales consideran como dosis inicial 500 mg
una o dos veces al día u 850 mg una vez al día. Cuando se utiliza la tableta de 500 mg,
la dosis puede ajustarse con intervalos de una semana, y en los casos en que se usa la
tableta de 850 mg la dosis puede ajustarse cada dos semanas hasta llegar a las dosis
máximas que individualizamos en cada paciente. Todas las dosis son eficaces, de
manera que hay una clara relación dosis-respuesta tanto en la glucosa en ayunas como
en los niveles de HbA1C (10).

Eficacia
Tienen efecto antihiperglucemiante a traves de acciones extrapancreaticas. Su principal
mecanismo de accion es el aumento de la sensibilidad a la insulina en tejido hepatico:
disminución de la glucogenolisis (liberacion hepatica de glucosa) y neoglucogenesis
(formacion de glucosa a partir de otros sustratos como aminoacidos o glicerol). Tambien
aumenta la sensibilidad a la insulina en tejido periferico (principalmente en musculo),
directa e indirectamente (por disminucion del efecto toxico de la hiperglucemia) (8).
La metformina reduce la glucemia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA 1c en 1,5 - 2%.
Ademas de sus efectos sobre la glucemia, tienen efectos favorables sobre los lipidos,
independientemente de la mejora en el control glucémico (reduccion de trigliceridos, LDL
y colesterol total). Otros potenciales beneficios se asocian a una falta de aumento de
peso (incluso pueden producir perdida de peso), no produccion de hiperinsulinemia, y no
causa hipoglucemia. Es el unico farmaco para el tratamiento de la DM2 que hasta el
momento ha demostrado disminuir la morbimortalidad cardiovascular (11).

Efectos secundarios y contraindicaciones

La metformina es un medicamento con buena tolerancia, solo el 5% de los pacientes no
la toleran, las reacciones adversas mas frecuentemente reportadas, son las siguientes:
Gastrointestinales: los fectos secundarios más frecuentes en esta área son: diarrea,
náusea, vómito, flatulencia, astenia, malestar abdominal, anorexia, cefalea y sabor
amargo o metálico en la boca.
Para reducir estos efectos se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y,
gradualmente (cada dos a tres semanas), ir aumentado las dosis hasta llegar a la mínima
necesaria. Además, se sabe sobre este mecanismo que la metformina impide la
absorción de glucosa a nivel intestinal, que actúa directamente sobre el centro de la
saciedad, y que disminuye la hiperinsulinemia. Al conjuntarse estos mecanismos, se
presenta la disminución del peso corporal (11).
La mayor condición es el deterioro renal que puede inducir un acúmulo de la MET y llevar
a la acidosis láctica. En la actualidad hay pocas pruebas que justifiquen contraindicar la
MET en función de la creatinina sérica. El laboratorio demuestra disminución del pH
sanguíneo (menor de 7.2), lactacidemia superior a 5 mmol/L, creatinemia y elevación de
la relación lactato/piruvato; ante tal cuadro se requiere hospitalizar al paciente, suspender
el medicamento, corregir la acidosis y hemodializar al paciente. La metformina a dosis
terapéuticas, no provoca accidentes hipoglucémicos. Defectos de absorción de
elementos nutricionales: durante la terapia prolongada con metformina, se han reportado
efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12 y ácido fólico, sin repercusión
clínica. Se sugiere que cada 12 meses se evalúe la posible presencia de anemia
megaloblástica, en aquellos pacientes que esten sujetos a terapia prolongada con
metformina, ya sea sola o combinada con sulfonilureas o insulina. (10)
Farmacodinamia
A pesar del tiempo que tiene este fármaco de estar en el mercado, su mecanismo de
acción, no está del todo aclarado. Lo que se conoce y se ha demostrado son los
siguientes aspectos:
• Es 10 veces menos productora de acidosis láctica.
• No estimula la secreción de insulina; por ello se le considera un
antihiperglucémico.
• Disminuye la absorción de glucosa a nivel intestinal.
• Disminuye la producción hepática de glucosa.
• Tiene una duración de acción de tres a cuatro semanas.
• Aumenta la captación y utilización de la glucosa por los tejidos músculo-
esquelético y adiposo.
• Potencializa la insulina endógena, lo que conlleva a aumentar la síntesis de
glucógeno en el tejido músculo-esquelético, sin modificar la síntesis de glucógeno
hepático.
• Aumenta la oxidación de glucosa en el tejido músculo-esquelético.
• Aumenta la afinidad de la insulina por su receptor.
• Reduce la glucemia en ayuno y postprandial.
• Disminuye la hiperinsulinemia y mejora la resistencia a la insulina.
• Disminuye la oxidación de los ácidos grasos, colesterol total, LDL y triglicéridos.
• No provoca aumento de peso corporal, si favorece su reducción y una vez logrado
lo mantiene en ese peso.
• Aumenta la actividad fibrinolítica por disminución del activador plasminógeno
inhibidor 1 (PAL-1) y disminuye la adhesividad plaquetaria.
• Mejora la función endotelial.
• Útil en la prevención o retardo para el desarrollo de la diabetes tipo
• Los niveles terapéuticos después de la ingestión de alimentos son de 1 a 2
mcg/ml, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan
entre 24 y 48 horas y se mantienen en alrededor de 1 mcg/ml. Los niveles
 plasmáticos máximos no exceden los 5 mcg/ml aún a dosis máximas de 3000
mg.(12)
Farmacocinética
Se administra por vía oral y se absorbe en el intestino delgado de una forma
incompleta y lenta. No se une prácticamente a las proteínas plasmáticas, con lo
que su distribución por los tejidos periféricos es rápida. La biodisponibilidad en
una dosis de 500 u 850 mg ingerida en ayunas es de un 50 - 60%, lo que indica
que la absorción no es lineal con respecto a dosis cada vez mayores. Con los
alimentos se retrasa y se reduce la absorción, y alcanza las concentraciones
plasmáticas máximas entre una y dos horas. Su semivida plasmática oscila entre
1,5 y 5 horas; no se metaboliza en el hígado y se elimina inalterada por el riñón
(un 90% en el plazo de 12 horas).

Todas estas propiedades hacen que no se acumule en el organismo en presencia

de una función renal normal y que haya que administrarla de dos a tres veces al
día, preferiblemente con las comidas (menos intolerancia digestiva).

Parámetro Resultado
Absorción 1 a 3 hrs, pudiendo llegar a 6
biodisponibilidad 50 – 60%
Cmax con 500 mg cada 12 horas un día 3.25 mcg/ml
o 1g dosis única
Tmax 2.1 y 3 horas
t1/2 plasmática 1.5 a 6.2 horas**
T1/2 sanguínea 17 a 17.6 horas
Unión proteínas Casi nula
Volume de distribución 9.9 litros
Metabolismo Nulo
Excreción Renal 90%
 Duración acción 3 a 4 semanas
Eliminación media 4 a 8 horas

*La administración de dosis en el rango 0.5 y 1.5 g presenta relación inversa entre dosis
ingerida y absorción, lo que supone la existencia de un proceso de absorción activo y
saturable.
**La diferencia entre t1/2 plasmática (1.5 a 6.2 horas) y t1/2 sanguínea (17.6 horas), sugiere
que la metformina se distribuye dentro de los eritrocitos.(13)

Efectos secundarios y contraindicaciones

La metformina es un medicamento con buena tolerancia, solo el 5% de los pacientes no
la toleran, las reacciones adversas mas frecuentemente reportadas, son las siguientes:
Gastrointestinales: los fectos secundarios más frecuentes en esta área son: diarrea,
náusea, vómito, flatulencia, astenia, malestar abdominal, anorexia, cefalea y sabor
amargo o metálico en la boca.
Para reducir estos efectos se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y,
gradualmente (cada dos a tres semanas), ir aumentado las dosis hasta llegar a la mínima
necesaria. Además, se sabe sobre este mecanismo que la metformina impide la
absorción de glucosa a nivel intestinal, que actúa directamente sobre el centro de la
saciedad, y que disminuye la hiperinsulinemia. Al conjuntarse estos mecanismos, se
presenta la disminución del peso corporal.(13)
La mayor condición es el deterioro renal que puede inducir un acúmulo de la MET y llevar
a la acidosis láctica. En la actualidad hay pocas pruebas que justifiquen contraindicar la
MET en función de la creatinina sérica. El laboratorio demuestra disminución del pH
sanguíneo (menor de 7.2), lactacidemia superior a 5 mmol/L, creatinemia y elevación de
la relación lactato/piruvato; ante tal cuadro se requiere hospitalizar al paciente, suspender
el medicamento, corregir la acidosis y hemodializar al paciente. La metformina a dosis
terapéuticas, no provoca accidentes hipoglucémicos. Defectos de absorción de
elementos nutricionales: durante la terapia prolongada con metformina, se han reportado
efectos de mala absorción de aminoácidos, vitamina B12 y ácido fólico, sin repercusión
clínica. Se sugiere que cada 12 meses se evalúe la posible presencia de anemia
megaloblástica, en aquellos pacientes que esten sujetos a terapia prolongada con
metformina, ya sea sola o combinada con sulfonilureas o insulina. (14)

Referencias
1- Castro-Martínez MG, Castillo-Anaya V, Ochoa- Aguilar A, Godínez-Gu érrez SA. La
me ormina y sus aplicaciones actuales en la clínica. Med Int Méx 2014;30:562-574.
2- Ddd
3- Velázquez- Monroy O, Lara- Esqueda A, Tapia-Conyer R, MD,MPH,MSc.
Metformina y síndrome metabólico. Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica
Subsecretaría de Prevención y Protección de la Salud Secretaria de Salud. 2
22/7/2002. Página 13
4- López-trica JM. Metformina: informe técnico. Página 1
5- Comprimido de 850mg. Marca Diaben. PRODUCTOS ROCHE, S.A. C/ Josefa
Valcarcel no 42 28027 Madrid.
6- Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., 2009.
7- Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 8a Edición, 2015 vol I. página 231
8- GRACIA-VÁSQUEZ SL, HERNÁNDEZ-BENÍTEZ MS, NÁJERA-MARTÍNEZ B. (2004).
COMPARACIÓN DE LA CALIDAD
 DE TABLETAS DE PATENTE, GENÉRICAS Y ELABORADAS
PARA EL SECTOR SALUD PARA CONTROL DE DIABETES. CIENCIA UANL / VOL. VII, No. 2, ABRIL-
JUNIO 2004 . Página 185
9- Carrillo-Puga MS , Morales-Zapata JR, Alonso-Castro AJ .(2016). ESTUDIO COMPARATIVO DE
LA CALIDAD DE TABLETAS DE METFORMINA DE PATENTE CON TABLETAS DE METFORMINA
INTERCAMBIABLES DE VENTA EN LA CIUDAD DE GUANAJUATO. Revista de divulgación
Científica Jovenes en la Ciencia Vol. 2 no. 1, Verano de la Investigación Científica. Página 146
http://www.jovenesenlaciencia.ugto.mx/index.php/jovenesenlaciencia/article/view/1018/
657.

10- Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Ef cacy of Metformin in
Type II Diabetes: Results of a Double-Blind, Placebo-controlled, Dose-Response
Trial. Am J Med 1997;103(6):491-7.

11- Crespo Herrera S., Metformina, a 50 años de su uso: Eficacia, tolerancia,

seguridad y nuevas indicaciones, Rev Cient Cienc Med 2009;12(2):23-5

12- Flórez H, Luo J, Castillo-Flórez S, Mitsi G, Hanna J,Tamariz L, et al. Impact of

metformin-induced gastrointestinal symptoms on quality of life and adherence in
patients with type 2 diabetes. Postgrad Med 2010;122:112-20.

13- Velázquez- Monroy O, Lara- Esqueda A, Tapia-Conyer R, MD,MPH,MSc.

Metformina y síndrome metabólico. Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica
Subsecretaría de Prevención y Protección de la Salud Secretaria de Salud. 2
 22/7/2002. P.p 14-15
14- Velázquez- Monroy O, Lara- Esqueda A, Tapia-Conyer R, MD,MPH,MSc.
Metformina y síndrome metabólico. Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica
Subsecretaría de Prevención y Protección de la Salud Secretaria de Salud. 2
22/7/2002. Página 14