Formacion de Amidas - En.es

Descargar como pdf o txt
Descargar como pdf o txt
Está en la página 1de 26

Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852

Tetraedro informe número 740

formación de enlace amida y de acoplamiento de péptidos

Cristiano AGN Montalbetti * y Virginia Falque

Evotec, 112 Milton Park, Abingdon OX14 4SD, Reino Unido

Recibido el 2 de de agosto de de 2005

Disponible en línea el 19 de septiembre de de 2005

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10828
2. formación de enlace amida: métodos y estrategias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10828
2.1. haluros de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10829
2.1.1. cloruros de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10829
2.1.1.1. formación del cloruro de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10829
2.1.1.2. Las reacciones de acoplamiento con cloruros de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10831
2.1.1.3. Limitaciones de cloruros de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10831
2.1.2. Acilo fluoruros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10831
2.1.3. bromuros de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10832
2.2. azidas de acilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10832
2.3. Acilimidazoles usando CDI. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10833
2.4. Anhídridos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10834
2.4.1. anhídridos simétricos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10834
2.4.2. anhídridos mixtos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10834
2.4.2.1. anhídridos de ácido carboxílico mixto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10834
2.4.2.2. anhídridos carbónicos mixtos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10834
2.4.2.3. NORTE- anhídridos carboxílicos o anhídridos de Leuch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10835
2.4.2.4. concepto ampliado de anhídridos mixtos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10836
2.4.2.4.1. Etoxiacetileno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10836
2.4.2.4.2. intermedios Acyloxyboron. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10836
2.4.2.4.3. O- acilisourea usando carbodiimidas como reactivos de acoplamiento. . . . . . 10837
2.5. Ésteres. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10838
2.5.1. ésteres de alquilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10838
2.5.2. Los ésteres activos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10839
2.5.2.1. procedimientos de varios pasos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10840
2.5.2.1.1. ésteres de succinimidilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10840
2.5.2.1.2. El uso de cloroformiato de 1,2,2,2-tetracloroetilo como intermedio. . 10840
2.5.2.1.3. sales de isoxazolio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10840
2.5.2.2. soluciones de un solo recipiente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10841
2.5.2.2.1. Las sales de fosfonio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10841
2.5.2.2.2. sales de uronio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10843
2.5.2.2.3. sales de amonio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10844
2.5.2.2.3.1. ésteres triazinilo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10844
2.5.2.2.3.2. reactivo de Mukaiyama. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10844

palabras clave: Amida; carboxamida; péptido; Acoplamiento; Condensación; La ligadura; amidación; aminolisis; haluro de acilo; cloruro de acilo; azida de acilo; CDI; acilimidazol; Anhídrido; anhídrido
mixto; Ester; éster activado; Activado ácido; sal de fosfonio; sal de uranio; sal de amonio; proteasa; amidasa; lipasa; Enzima; NORTE- carboxianhıdrido; Acylboron; El acoplamiento reactivo; En soporte de
polímero; Fase sólida.
* Autor correspondiente. Tel .: do 44 1235 86 15 61; fax: do 44 1235 44 15 09; e-mail: [email protected]

0040-4020 / $ - see front matter q 2005 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. doi: 10.1016 /
j.tet.2005.08.031
10828 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

2.6. Otros métodos de acoplamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10845


2.6.1. Staudinger ligadura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10845
2.6.2. El uso de proteasas y amidasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10845
2.6.3. la activación de microondas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10846
2.6.4. estrategia en fase sólida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10846
2.6.4.1. síntesis en soporte de polímero clásica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10847
2.6.4.2. reactivos soportados en polímeros. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10848
2.6.4.3. Captura y liberación estrategia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10848
3 Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10848 Agradecimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10848 Referencias y notas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . 10848

1. Introducción de un grupo saliente al carbono de acilo del ácido, para permitir ataque por el
grupo amino es necesario ( esquema 2 ).
La funcionalidad amida es una característica común en sintético pequeño o complejo o
moléculas naturales. Por ejemplo, es omnipresente en la vida, como las proteínas
juegan un papel crucial en virtualmente todos los procesos biológicos, tales como la
catálisis enzimática (enzimas casi todos conocidos son proteínas), el transporte /
almacenamiento (hemoglobina), la protección inmune (anticuerpos) y soporte mecánico
(colágeno ). Amidas también juegan un papel clave para los químicos medicinales. Un
análisis en profundidad de la base de datos de Comprehensive Medicinal Chemistry
reveló que el grupo carboxamida aparece inmore de un 25% de los medicamentos Esquema 2. activación y aminolisis pasos de ácido.

conocidos. 1 Esto se puede esperar, ya que carboxamidas son neutros, son estables y
tienen tanto de enlaces de hidrógeno aceptar y donar propiedades. Por lo tanto, una gran cantidad de métodos y estrategias se han
desarrollado y estos ahora están disponibles para el químico sintético,
medicinal o combinatoria. Algunos ejemplos relevantes de estos métodos
se indican en este informe. El químico podría tener para examinar una
En la naturaleza, la síntesis de proteína que participa en una secuencia de reacciones de variedad de tales condiciones de encontrar el método que mejor se adapte
acoplamiento de péptidos (formación del enlace amida entre dos a su situación. Por ejemplo, debido a la mala reactividad o restricciones
un- aminoácidos o péptidos) es muy compleja, probablemente para salvaguardar estéricas en algunos casos extremos, el reto será conseguir la amida
la secuencia de ácido fi Ned amino único y precisamente de de cada proteína. formada en absoluto. En otras situaciones, el químico requerirá la reacción
Esta barrera es superada in vivo por un proceso de activación selectiva para evitar la racemización. En general, el objetivo también podría ser para
catalizada por enzimas, en donde el aminoácido requerido se transforma en un optimizar el rendimiento, para reducir la cantidad de subproductos, para
éster amino intermedio. Este intermedio es entonces involucrada en un proceso mejorar la selectividad, para facilitar la fi nal purificación, para definir un
mediado por la interacción coordinada de más de un centenar de proceso escalable o para explotar reactivos más económicos. En las dos
macromoléculas, incluyendo mRNAs, tRNAs, enzimas activantes y factores de últimas décadas,
proteína, además de ribosomas. 2

Formación de amida o enlace de éster entre un ácido y, respectivamente, una amina o


un alcohol son formalmente condensaciones. Los cationes esterificación usuales son
una reacción de equilibrio, mientras que, en la mezcla de una amina con un ácido
carboxílico, una reacción ácido-base se produce primero para formar una sal estable.
En otras palabras, la formación del enlace amida tiene que pelear contra la
formación de enlace amida 2.: métodos y estrategias
termodinámica adversos como el equilibrio se muestra en la Esquema 1 y se encuentra
en el lado de la hidrólisis en vez de síntesis. 3
componentes carboxi pueden ser activados como haluros de acilo, azidas de
acilo, acilimidazoles, anhídridos, ésteres, etc. Hay diferentes maneras de
acoplar derivados carboxi reactivas con una amina:
La condensación directa de la sal se puede lograr a alta temperatura
(160-180 8 DO), 4 que suele ser bastante incompatible con la presencia de
otras funcionalidades (ver también la Sección 2.6.3). Por lo tanto, la † un agente de acilación intermedia está formada y aislado
activación del ácido, el apego luego se sometió a aminolisis

Esquema 1. enlace éster frente a la formación de enlaces amida.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10829

† un agente acilante reactivo se forma a partir del ácido en una cloruros) son uno de los métodos más fáciles para activar una cloruros de acilo de
paso separado (s), seguido de un tratamiento inmediato con la amina ácidos y numerosos están disponibles comercialmente. Esto es generalmente un
proceso de dos pasos, que implica primero la conversión del ácido en el haluro de
† El agente acilante se genera in situ a partir del ácido en acilo seguido por el propio acoplamiento.
la presencia de la amina, por la adición de un agente activador o de
acoplamiento.

2.1.1.1. formación del cloruro de acilo. Cloruro de tionilo SOCl 2 4, 5 cloruro


Como se ilustra en la Sección 1, formación de enlace amida puede a menudo
de oxalilo (COCl) 2 5, 6,7 El tricloruro de fósforo PCl 3, 8 oxicloruro de fósforo
presentan di fi cultades tales como bajos rendimientos, racemización,
POCl 3 9 y pentacloruro de fósforo PCl 5 10 se usan comúnmente para generar
degradación, difícil purificación etc. Para hacer frente a estos retos, numerosos
cloruros de acilo a partir de sus ácidos correspondientes. pentacloruro
reactivos de acoplamiento suaves y métodos han sido desarrollados que no
sólo son de alto rendimiento, pero que potencialmente ayudar a prevenir la
Phoshonium se utiliza generalmente para ácidos aromáticos, que contiene

racemización de centros quirales vecinos. Un ejemplo clásico de racemización sustituyentes aceptores de electrones y que no reaccionan fácilmente con

se encuentra en la síntesis de péptidos cuando se activa el péptido ácido cloruro de tionilo 4. 11 El mecanismo de la formación de cloruro de ácido
terminal, conduce a la formación de la oxazolona correspondiente 1a. En usando cloruro de tionilo 4 o cloruro de oxalilo 5 se ilustra en la esquema 4 .
condiciones básicas suaves, la oxazolona se somete a racemización a través
de la formación de conjugado intermedio aniónico 2. La oxazolona resultante
Precaución: es importante señalar que el uso de cloruro de oxalilo 5 está
acompañado por la producción estequiométrica de dos moléculas de gas, uno
de los cuales es monóxido de carbono. 12 El volumen generado de gas y dando
1a, 1b mezcla reacciona entonces con un nucleófilo, explicando la pérdida de
como resultado peligros químicos o de seguridad siempre se debe tener en
integridad quiral del material acoplado 3a, 3b
cuenta antes de la configuración de estas reacciones. 13
( esquema 3 ). Por lo tanto, los péptidos se hacen crecer habitualmente en el
NORTE- se necesitan condiciones de terminal y de activación suave. En este
último enfoque, la activación se lleva a cabo ventajosamente en una NORTE- protegido
un- amino ácido, evitando así la formación de oxazolona. Estas reacciones son a menudo promovidos por la adición de una gota de
dimetilformamida (DMF). 14 El papel catalítica de DMF se describe en esquema 5 .

2.1. haluros de acilo


Una de las principales desventajas de los agentes anteriormente citados de
cloración es la producción de HCl. Algunos sustratos (por ejemplo, los que
2.1.1. cloruros de acilo. cloruros de acilo (ácido también llamado contienen aminas protegidas con Boc)

Esquema 3. racemización oxazolona-mediada que ocurre durante el acoplamiento de péptidos.

Esquema 4. Mecanismo para la formación de cloruro de acilo usando cloruro de oxalilo 5 o cloruro de tionilo 4.
10830 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

Esquema 5. Activación con DMF: ciclo catalítico.

son sensibles a los ácidos y requieren condiciones no ácidas. Por ejemplo, el han sido estudiados. Los ácidos carboxílicos se convierten por TPP y
cloruro cianúrico (2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina) 6 tetracloruro de carbono en el correspondiente cloruro de acilo, 17 análoga a
se utiliza para llevar a cabo la formación de cloruro de acilo en presencia la conversión de alcoholes de alquilo en cloruros de alquilo. 18 Se sugiere
de trietilamina. 15 La presencia de esta base orgánica mantiene las que la formación inicial de cloruro de triphenyltrichloromethylphosphonium 8
condiciones de pH básico de toda la reacción. El mecanismo propuesto ocurre con más cloroformo rendimiento de reacción y cloruro de
implica una sustitución nucleófila aromática inicial que genera el triphenylacyloxyphosphonium ( esquema 7 ).
correspondiente éster aromático activado 7 y el anión de cloro. El siguiente
paso es el ataque nucleófilo del anión de cloro en el éster activado para
generar el cloruro de acilo deseado ( esquema 6 ). di fi cultades para separar el producto de la phosphoruscontaining por los
productos puede ser evitado por el uso de reactivo de tetracloruro de
fosfina-carbono en soporte de polímero.
Precaución: la toxicidad y los riesgos ambientales 19 asociado con tetracloruro
cloruro cianúrico 6 es un agente de activación adecuado para la fabricación a de carbono hacen este procedimiento menos atractivo. El tetracloruro de
gran escala de amidas. dieciséis El proceso presenta muchas ventajas. Se trata carbono puede ser sustituido por hexacloroacetona. 20 Villeneuve ha
de solamente 0,33 equiv de promotor triazina, lo que minimiza la utilización de demostrado que los ácidos carboxílicos pueden ser convertidos por
reactivos y la generación de subproducto. bases inorgánicas de bajo costo se hexacloroacetona y TPP a baja temperatura en el cloruro de acilo
pueden usar en lugar de bases de amina y la reacción tolera agua. El ácido correspondiente. Este método se aplicó también para generar cloruro de

cianúrico resultante subproducto puede retirarse fácilmente por filtración y con formilo altamente reactivo. Alternativamente, tricloroacetonitrilo y TPP también
proporcionan condiciones fi cientes leves y EF. 21
un lavado básico.

condiciones neutras también se han desarrollado y proporcionar una Otras condiciones neutras son descritos por Ghosez et al. usando
conversión suave de ácido carboxílico en el cloruro de acilo. Por ejemplo, tetrametil un- chloroenamine 9. 22 Durante este proceso, se evita la formación
trifenilfosfina (TPP) y una fuente de cloruro de de haluros de hidrógeno. Así,

Esquema 6. formación del cloruro de acilo usando cloruro cianúrico 6.

Esquema 7. formación del cloruro de acilo usando TPP y tetracloruro de carbono.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10831

Esquema 8. El uso del agente de cloración Ghosez 9.

este método es extremadamente útil cuando los grupos protectores lábiles en medio ácido están El uso de zinc metálico también puede acelerar el acoplamiento a temperatura
presentes ( esquema 8 ). ambiente. El método es aplicable a alquilo, arilo, heterociclos, carbohidratos y
aminoácidos y conduce a altos rendimientos. 26

2.1.1.2. Las reacciones de acoplamiento con cloruros de acilo. El enlace de


amida se forma haciendo reaccionar el cloruro de acilo con la amina deseada ( esquema
9 ). Una base adicional se requiere generalmente para atrapar el HCl formado y para 2.1.1.3. Limitaciones de cloruros de acilo. Sin embargo, cloruros de acilo
evitar la conversión de la amina en su sal HCl no reactivo. Los acoplamientos se tienen un valor limitado en el acoplamiento de péptidos, debido al peligro de la
realizan generalmente en disolventes inertes secos, en presencia de una amina hidrólisis, racemización, la escisión de grupos protectores y las reacciones otro
terciaria no nucleófila (neto 3, 23 yo Pr 2 De NEt [también llamado base de Hünig], o NORTE- lado (por ejemplo,
metilmorfolina). Habiendo dicho que, cloruros de acilo son a menudo lo NORTE- formación de anhídrido carboxi, véase la Sección 2.4.2.3). La

suficientemente robusta como para ser acoplado a aminas en condiciones acuosas, tendencia de los cloruros de acilo a racemizar en condiciones básicas puede

por ejemplo, en presencia de NaOH 24 ( condiciones de Schotten-Baumann). ser ilustrado por la síntesis estándar de cetenas. 27 Ketenes 11 se forman por
reacción de un cloruro de acilo que contiene un un protones con Net 3. la cetena
11
puede reaccionar además con un nucleófilo tal como una amina para producir el
producto de adición correspondiente con una evidente pérdida de integridad quiral ( esquema
11 ).

2.1.2. Acilo fluoruros. problemas de racemización y de reacción secundarios a


veces se pueden evitar mediante el uso de fluoruros de acilo como intermedios
Esquema 9. Aminolisis.
activos. 28 Acilo fluoruros son, de hecho, menos sensibles a la humedad de
cloruros de acilo y más reactivo hacia aminas. Otra ventaja es que son
Estas reacciones se pueden acelerar con una cantidad catalítica de piridina compatibles con Fmoc o Cbz NORTE- protecciones e incluso con t ésteres Bu u
o N, N- dimetilaminopiridina (DMAP). 25 En algunos casos, la piridina se usa otros grupos éster lábiles en medio ácido, y por lo tanto son útiles en la química
como el disolvente. La formación de una sal de acylpyridinum intermedio 10 estipulado
de péptidos. 29 Ellos reaccionan de la misma manera como cloruros de acilo.
( esquema 10 ).

Esquema 10. función catalítica de piridina.

Esquema 11. racemización potencial a través de la formación de cetena.

Esquema 12. Acil formación de fluoruro cianúrico usando fluoruro 12.


10832 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

Esquema 13. Acil fluoruro de formación utilizando TFFH 13.

Esquema 14. formación de bromuro de acilo usando TPP y NBS 14.

Fluoruros de acilo se forman comúnmente usando cianúrico fluoruro 12 30 en 2.2. azidas de acilo
presencia de piridina y reaccionar de una manera similar a cloruro cianúrico 6
( esquema 12 ). La azida de acilo 44 ruta es uno de los primeros desarrollado para el péptido de
acoplamiento por Curtius. 45 azidas de acilo se pueden preparar a partir de los ésteres
Alternativamente, N, N- tetrametil fl uoroformamidinium hexa fl metílicos correspondientes a través de una síntesis de dos etapas. El grupo metoxi es
uorophosphate (TFFH) 13 se puede utilizar en presencia de base de desplazado con hidrazina para generar la hidrazida de acilo 15, que luego se somete a
Hünig. 31 Esta sal es ventajoso en ser no higroscópico y estable a la una reacción de nitrosación para producir el acil azida fi nal dieciséis
manipulación en condiciones ordinarias. El mecanismo de dos pasos
postulado se describe en ( esquema 15 ).
esquema 13 . el TFFH 13 activación utiliza la formación de urea como la fuerza
impulsora. reactivos muy similares se utilizan como onepot reactivos de
acoplamiento y no requieren el aislamiento del cloruro de acilo intermedio. 32

Dietilaminoazufre trifluoruro de (DAST) Et 2 NSF 3 33,34 y desoxo fl uo (MeOEt) 2 NSF


3 35 se han utilizado para convertir el ácido carboxílico o cloruro de acilo en
fluoruro de carbonilo fl. Estos fl agentes uorinating tienen la ventaja de
reaccionar en ausencia de una base. La calorimetría diferencial de barrido
(DSC) estudios sugieren que desoxo fl uo es más seguro de usar a gran escala
de DAST, como su exoterma es gradual sobre un intervalo de temperatura más
amplio y más fácil de controlar. Esquema 15. síntesis mutistep amida histórico a través de la preparación de acil azida.

Esto es por lo general un método de acoplamiento fi ciente con casi ninguna


2.1.3. bromuros de acilo. bromuros de acilo se utilizan en algunas ocasiones raras
racemización, pero una reacción secundaria ocasional es una transposición de
para generar enlaces amida. un- bromuro de bromoacetilo es uno de los ejemplos
Curtius, que conduce a la formación de la correspondiente isocianato no deseado ( esquema
más comunes. bromuros de ácido preparado con pentabromuro de fósforo 16 ). 46
generalmente también se someten un- bromación. 36 Otras maneras de preparar
bromuros de acilo en situ son utilizar Ph 3 PAG/ NORTE- bromosuccinimida NBS 14 37
( ver esquema 14 y la Sección 2.5.2.2.1), PPh 3 /

br 2, 38 SOBr 2, 39 BBr 3 / Alabama 2 O 3 40 o incluso (BrCO) 2 41 ( véase la Sección 2.1.1).


Más recientemente, también se han preparado en condiciones suaves
utilizando 1-bromo N, N- 2-trimetil-1propenylamine. 42,43

Esquema 16. Posible reacción secundaria: transposición de Curtius.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10833

Esquema 17. preparación de amida en un solo recipiente utilizando DPPA 17.

Esquema 18. preparación de amida de un solo recipiente usando CDI 18.

Esquema 19. sal de varios pasos carbamoylimidazolium 20 estrategia.

Un proceso en un recipiente más conveniente ha sido desarrollado utilizando reacción de aminas secundarias con N, N 0- carbonildiimidazol, seguido de
azida difenilfosfónica (DPPA) 17 47 ( mira la sección metilación con yoduro de metilo, también se han utilizado para la
2.5.2.2.1). Si no nucleófilo está presente, la azida de acilo dieciséis puede reorganizar preparación de amidas terciarias y resultó ser e fi ciente. Un mecanismo
para dar el correspondiente isocianato ( esquema 17 ). propuesto se ha descrito. La sal carbamoylimidazolium sirve tanto como la
fuente del donante amina y como reactivo de activación para el aceptor de
2.3. Acilimidazoles utilizando CDI ácido carboxílico ( esquema 19 ).

Carbonilo diimidazol (CDI) 18 48 es un reactivo de acoplamiento útil que permite


la formación de amida de un solo recipiente. Acil imidazol carboxi e imidazol se Con un paso de activación similar a la que en el uso de CDI 18,
forman inicialmente pero fácilmente reaccionan entre sí para producir las
N, N 0- carbonilbis (3-metilimidazolio) tri fl comió (CBMIT)
especies activadas como el acilimidazol 19 ( esquema 18 ). Prácticamente, el
21 ha sido descrito como un reactivo aminoacilar fi ciente para la síntesis de
acilimidazol se preforma durante 1 h y después se añade la amina. Esta péptidos ( Figura 1 ). 53
reacción, que genera imidazol in situ, no necesita una base adicional y es
incluso compatible con sales de HCl de la amina. 49,50 Este reactivo se utiliza
comúnmente en gran escala 51

en la química de péptidos y su uso se puede extender a la formación de


ésteres y tioésteres.

sales Carbamoylimidazolium 20 52 obtenido a partir de la Figura 1. CBMIT 21 reactivo de acoplamiento.


10834 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

2.4. anhídridos formación. La principal limitación es que sólo la mitad del ácido se acopla de
manera efectiva y la otra mitad se desperdicia. Esto podría ser un problema si el
Los anhídridos son especies que reaccionan fácilmente con una amplia gama de ácido es valioso.
nucleófilos tales como alcoholes, tioles y, por supuesto, aminas. Esta estrategia
va desde el uso de anhídridos simétricos simples para volver más bien fi
2.4.2. anhídridos mixtos.
anhídridos mixtos NED que implican, por ejemplo, isoureas o especies derivados
2.4.2.1. anhídridos de ácido carboxílico mixto. Para superar este problema
del ácido fosfórico.
de los residuos, los métodos de anhídrido mixto se han desarrollado en el
que el segundo resto carboxílico es barato y fácil de acoplar en el ácido. La
dificultad es conseguir regioselectividad en la adición nucleofílica de posición un
2.4.1. anhídridos simétricos. La diversidad de anhídridos comercialmente
disponible es bastante limitado y, muy a menudo, el anhídrido deseado tiene sobre la posición b ( esquema 21 ). anhídridos mixtos piválico 23 55

que estar preparado de antemano. son uno de los pocos ejemplos de esta serie. La selectividad aminolisis
deseada se cree que es debido al impedimento estérico de la t Bu grupo.
anhídridos simétricos se forman ya sea por calentamiento del ácido
correspondiente o, en condiciones más suaves, por reacción de dos
moléculas de ácido en presencia de un equivalente de 2.4.2.2. anhídridos carbónicos mixtos. Otra estrategia es diferenciar
diciclohexilcarbodiimida (DCC) 22, 54 siguiendo el mecanismo descrito en esquemaambos centros reactivos por su naturaleza química. Excelente selectividad
20 . La fuerza motriz de esta reacción es la formación de la urea se observa con anhídridos carbónicos mixtos 24. El centro electrofílico
subproducto. carbonato
un es más reactivo que el sitio carboxílico segundo como el centro reactivo un es menos
estabilizado por resonancia ( esquema 22 ).
El anhídrido se hace reaccionar después en una segunda etapa con la amina
seleccionada. En teoría, no se requiere base adicional como la adición genera un anhídridos etoxicarbonilo 24 se pueden generar utilizando cloroformiato de
anión carboxilato in situ. Este método de acoplamiento ciente fi suave y ef es etilo 56 ( esquema 22 ) O 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EDDQ) 25
( esquema 23 ). 57
compatible con el péptido

Esquema 20. preparación de anhídrido y el acoplamiento consecutivo con aminas.

Esquema 21. procedimiento de acoplamiento de dos pasos a través de anhídrido piválico 23.
CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10835

Esquema 22. acoplamiento de dos pasos a través de anhídrido carbónico de etilo 24.

Esquema 23. anhídrido etoxicarbonilo 24 preparación usando EDDQ 25.

En condiciones ácidas, el etanol se elimina de EDDQ aún más por Leuch en el dominio de la síntesis de péptidos. anhídridos
25, la generación de una sal de formiato de etilo reactiva quinolinio 26. cíclicos pueden prepararse fácilmente a partir de aminoácidos no protegidos y
Este producto intermedio tiene una reactividad similar a las sales de piridinio fosgeno. Un procedimiento alternativo consiste en hacer reaccionar NORTE- protegida
descritos en la sección cloruro de acilo y reacciona fácilmente con el (Boc, Cbz, Fmoc) aminoácidos con cloruro de tionilo y DMF ( esquema 24 ). En
carboxilato deseado para formar el anhídrido etoxicarbonilo necesario. La este caso, el cloruro de ácido reacciona con el carbonilo del carbamato
fuerza motriz de esta reacción es la generación de la quinolina aromático. vecina para dar el correspondiente NORTE- carboxianhídrido (NCA) 27. Tal
reactividad, una vez más, ilustra por qué cloruros de acilo es mejor evitar en
la síntesis de péptidos. 58,59

2.4.2.3. NORTE- anhídridos carboxílicos o anhídridos de Leuch.


La estrategia de anhídrido se ha explorado y ampliado

Esquema 24. NCA 27 preparación.

Esquema 25. ácido homopoliaminoácidos no controlada 28 formación.


10836 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

ANC 27 puede reaccionar de diferentes maneras. Una cantidad catalítica de un se obtienen a partir de una preparación que consume tiempo. Su primera síntesis
nucleófilo (por ejemplo, amina primaria o secundaria) iniciará una reacción en fi requiere la preparación de la NCA intermedio, seguido de la NORTE- protección
cadena que conduce a la formación de ácidos homopoliaminoácidos 28. La mediante acilación en presencia de una base no nucleófila tal como NORTE- metilmorfolina
apertura del anillo seguido por descarboxilación produce un nuevo nucleófilo que 6.
reacciona en la siguiente molécula de NCA 27 y así ( esquema 25 ).
2.4.2.4. concepto ampliado de anhídridos mixtos. La noción de
anhídridos mixtos se puede extender a otras especies activadas
En condiciones más controladas cuidadosamente, sin embargo, las ANC 27 puede resultantes de la condensación o la adición del ácido carboxílico con
ser mono-acoplado al nitrógeno de un aminoácido no protegido en alta especies de ácido fosfórico derivado de, derivados de ácido borónico,
pureza óptica. el NCA 27 carbodiimidas o incluso etoxiacetileno. El caso de reactivos de
tiene que ser añadido a una solución acuosa básica del aminoácido seleccionado a acoplamiento que contienen fósforo se trata por separado.
0 8 C ( esquema 26 ).

El factor clave es la relativa estabilidad / inestabilidad del ácido carbámico 2.4.2.4.1. Etoxiacetileno. etoxiacetileno 31 se ha utilizado como un agente
intermedio que impide la formación de la aminodipeptide libre mientras NCA 27 todavía deshidratante suave y reportado en la síntesis de péptidos. 61 Se permite la
está presente en la mezcla de reacción. Este proceso se puede repetir varias conversión de los ácidos sensibles en sus anhídridos enmascarados 32. 62 El
veces para formar pequeñas oligopéptidos en solución. El acoplamiento más es ácido activado luego se somete a la aminolisis clásica ( esquema 29 ).
la principal limitación de este método. Los tio-análogos también se pueden
utilizar. La mayor estabilidad del ácido tiocarbámico correspondiente (TCA) 29 evita
cualquier sobre-reacción, pero que son propensos a la racemización ( esquema 2.4.2.4.2. intermedios Acyloxyboron. especies Acyloxyboron generados a
27 ). partir de ácidos carboxílicos y reactivos de boro reaccionan a menudo con
aminas para dar amidas. reactivos de boro tales como BR 3 ( R Z do 8 H 17 o OMe), 63 CLB
(OMe) 2, HB (OR) 2 ( R Z
Más recientemente Fuller 60 ha introducido Boc o Cbz yo Pr o t Am), BH 3 $ R 3 N (R Z Me o Bu), 64 o BF 3 $ et 2 O sesenta y cinco
NORTE- ANC protegido 30 ( también llamado UNCA) ( esquema 28 ). El U fácilmente reaccionar con los ácidos carboxílicos para producir intermedios
significa uretano (sinónimo de carbamato) que describe la naturaleza de la NORTE-
acyloxyboron, que están acoplados a las aminas en rendimientos moderados. El
Boc y NORTE- protección Cbz. Estos compuestos son sólidos cristalinos principal inconveniente de este procedimiento es la tasa de conversión baja
estables (en ausencia de agua). La ventaja obvia de la generalmente observado durante la etapa de aminolisis. Estudios mecanísticos
sugieren el grupo saliente expulsado en esta fragmentos de proceso para liberar 1
NORTE- protección es para evitar la sobre-reacción. Por un lado, UNCA equiv de alcohol de alquilo, que destruye competitivamente la intermedia activa de
representan un reactivo péptido ideal como el único subproducto del ataque en el centro de boro. 66 Esta fi cultad DIF
acoplamiento es CO 2, pero, por otro lado,

Esquema 26. la síntesis de péptidos controlada usando ANC 27.

Esquema 27. acoplamiento de péptidos usando los ATC 29.

Esquema 28. acoplamiento de péptidos usando UNCA 30.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10837

Esquema 29. la formación de amida en dos fases utilizando etoxiacetileno 31.

ha sido superado mediante el uso de las especies arilborónico como grupos aminolisis, produciendo la amida deseada y regenerar el ácido arilborónico 34.
salientes. Por ejemplo, buenos rendimientos se han descrito usando
catecolborano para la síntesis de lactonas. 67 Una vez liberado durante la
aminolisis, la resultante o- borato de fenileno 33 es, de hecho, menos propenso
2.4.2.4.3. O- Acilisourea usando carbodiimidas como reactivos de
a la degradación. Por otra parte, si se produjo ninguna hidrólisis, el grupo
acoplamiento. Diciclohexilcarbodiimida (DCC)
saliente 33 generaría un derivado fenólico nucleófila bastante mal ( esquema 30 ).
22, 70 diisopropil carbodiimida (DIC) 36 y 1-etilo-3- (3 0-
dimetilamino) carbodiimida sal HCl (EDC o WSC $ HCl)
37 ( Figura 2 ) Se utilizan con frecuencia para la formación del enlace amida
(este método también se puede utilizar para sintetizar anhídridos y ésteres). 71 No
ácidos arilborónicos con grupos aceptores de electrones tales como 3,4,5-tri fl amina adicional se requiere teóricamente durante este procedimiento de un
ácido uorophenylboronic, 3,5-bis- (trifluorometilo) fenilborónico 68 y 3,4,5-tri fl solo recipiente. La carbodiimida reacciona con el ácido carboxílico para formar
ácido uorophenylboronic 69 pueden e fi cientemente actúan como catalizadores el O- acilisourea anhídrido mixto 38 ( esquema 32 , Véase la Sección 2.4.1). Este
de amidación. Un mecanismo simplificada se representa en esquema 31 . El intermedio puede reaccionar directamente con la amina para producir la amida
ácido carboxílico se activa en presencia de ácido arilborónico 34 como ácido deseada y la urea subproducto 39. El aislamiento del anhídrido carboxílico
monoacyloxyboronic 35 con pérdida de una molécula de agua. A continuación, simétrico de la mezcla de reacción, sin embargo, sugiere que una más
el ácido activado se somete compleja

Esquema 30. formación Acylboronate y aminolisis.

mecanismo podría coexistir. 72-74 La fuerza motriz de esta reacción es la


formación de la urea subproducto 39.

A menudo racemización y la transferencia de acetil formando el reactivo NORTE- acilurea


40 son observados ( Esquema 33 ). Esta reacción secundaria puede ser disminuida
considerablemente por reacción del ácido y el reactivo de acoplamiento en 0 8 C
antes de añadir la amina. Además, la adición de un nucleófilo seleccionado que
reacciona más rápido que la transferencia de acilo competir y genera un
intermedio todavía activo suficiente para acoplar con la amina también evita que
las reacciones secundarias. Tales nucleófilos son DMAP (véase la Sección 2.1.1)
e hidroxibenzotriazol (HOBt) 41 ( véase la Sección 2.5.2). 75

Esquema 31. uso catalítico de especies borónicos en acoplamientos de amida.


Diferentes carbodiimidas están disponibles en el mercado ( Figura 2 ).

Figura 2. Comúnmente utilizado carbodiimidas.


10838 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

Esquema 32. En un solo recipiente de acoplamiento de amida carbodiimida.

Esquema 33. El uso de HOBt 41 para reducir al mínimo la formación de reactivo NORTE- acilurea 40.

Precaución: todos ellos son sensibilizantes y debe ser manejado con utilizado comúnmente como grupos protectores en la síntesis de péptidos. ésteres de
cuidado. La diferencia en la solubilidad de sus productos derivados de urea alquilo pueden, sin embargo, ser desplazados de vez en cuando por aminas en

se puede usar ventajosamente durante la purificación. Por ejemplo, condiciones de forzamiento tales como el uso de altas temperaturas o la adición de un
ácido de Lewis (por ejemplo, TiCl 4). 76
diciclohexil urea DHU es bastante insoluble y puede ser eliminada por
filtración. Por el contrario, dimetilaminopropil-3-etilurea es extremadamente la formación del anillo también se puede llevar a cabo la asistencia necesaria. Por
soluble en agua y puede ser eliminado por tratamiento acuoso. Cuando se ejemplo, en la síntesis de benzopiperazinone 42 la amida intramolecular se forma de
utiliza en química en fase sólida el sólido DHU es extremadamente difícil de manera espontánea a partir del éster de metilo o etilo en la reducción del grupo nitro
separar de la resina. urea diisopropilo 39 es ligeramente más soluble en ( Esquema 34 ). 77 La mayoría del tiempo, ésteres de alquilo son estables en
diclorometano que DHU, que por lo tanto, hace que sea más fácil de lavar condiciones de acoplamiento habituales y tales ejemplos siguen siendo anecdótico.
del soporte sólido.

Otro ejemplo interesante de condensación entre una amina y un éster


2.5. ésteres metílico se ha descrito recientemente en la química de rodaminas, que se
utilizan como sondas fluorescentes fl estándar ( esquema 35 ). Las sondas
2.5.1. ésteres de alquilo. ésteres de alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, ésteres de bencilo) no fluorescentes han sido utilizados para estudiar sistemas biológicos
puede considerarse como especies activadas y están complejos.

Esquema 34. formación de anillo Benzopiperazinone en condiciones reductoras.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10839

Esquema 35. éster metílico de rodamina 42 el acoplamiento a aminas.

Rodaminas se suelen 'conjugan' a la molécula de interés a través de un enlace en comparación con los ésteres de alquilo, los resultados del carácter aceptor de
amida. Hay numerosas publicaciones que describen tales reacciones de electrones de los alcoholes seleccionados.
acoplamiento entre el residuo ácido de la rodamina y diversas aminas, pero
Adamczyk et al. se describe un acoplamiento directo del éster metílico de La elección del alcohol depende del tipo de aplicación. En la síntesis de
rodamina 43 péptidos, por ejemplo, los más comúnmente utilizados son HOBt 41, pag- nitrofenol
con aminas. 78 Se teoriza que el nucleófilo podría experimentar la adición (PNP) 45 79 y el resto pentafuorophenol (PFP) 46. 80 ésteres de PFP se han
recomendado para la preparación de ácidos heterocíclicos, donde DCC 22 o
reversible en la posición 9 de la quinona como la estructura de la
DIC 36 por sí solo había fallado. 81
rodamina. Esto es seguido por atrapamiento intramolecular de la amina por
el éster metílico proximal. La amida final es entonces generada por la
apertura del anillo del intermedio espiro-lactama 44, que también permite la También son conocidos para dar lugar a un acoplamiento muy rápido con

regeneración del resto fluorescente fl conjugado. aminoácidos protegidos con Fmoc. 82 2,4,5-triclorofenol 47
ésteres derivados son reportados a ser más reactivo que ambos ésteres PNP 83 y
NORTE- hidroxi-5-norborneno-endo-2,3-dicarboximida (HONB) ésteres 48. 84,85 2,4,5-triclorofenil
ésteres también son superiores a las NORTE- hidroxisuccinimida (HOSu) 49
2.5.2. Los ésteres activos. Los ésteres activados tales como ésteres aromáticos son
generalmente más fáciles de hidrolizar que los ésteres de alquilo y son propensos a como un supresor de la racemización en la síntesis de péptidos. ésteres HOSu
reaccionar con una amplia gama de nucleófilos. Más importante aún, limpiamente todavía, sin embargo, ofrecen una alternativa interesante, ya que son solubles en
reaccionan con aminas en condiciones suaves con por lo general reducida racemización. esquema
agua y por lo tanto, fácil de eliminar en la etapa de purificación.
36
da una selección de diferentes alcoholes que se utilizan comúnmente. El
aumento de la electrofilia del centro carbonilo, Hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) 50 Ha sido reportado

Esquema 36. Comúnmente alcoholes en acoplamiento de amida utilizado.


10840 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

para ser más e fi ciente de HOBt 41 en algunos casos fi culto dif tales como sintetizado usando métodos éster de formación estándar tales como DCC 22 ( véase
acoplamiento con bases impedidas. El aumento de la e fi ciencia podría ser la Sección 2.4.1 y la Sección 2.4.2.4.3), pero algunos otros procedimientos más
debido a la quelación adicional o para el efecto vecino proporcionada por el exóticos se pueden encontrar en la literatura.
nitrógeno de la piridina durante la etapa de aminolisis ( esquema 37 ). 86

2.5.2.1.1. ésteres de succinimidilo. ésteres de succinimidilo 51


puede ser generada por reacción del ácido correspondiente y
N, N 0- carbonato de disuccinimidilo (DSC) 52. 87 El mecanismo es similar al
CDI 18 mecanismo ( esquema 38 ).

2.5.2.1.2. El uso de cloro 1,2,2,2-tetracloroetilo


formiato como intermedio. Los ésteres activados se han preparado
utilizando cloroformiato de 1,2,2,2-tetracloroetilo 53,
que se sintetiza fácilmente a partir de cloral y fosgeno. Esta especie de
Esquema 37. quelación adicional con HOAt 50.
reactivos, ventajosamente, se pueden hacer reaccionar con un alcohol (por
ejemplo, HOBt 41 y HOSu 49) para dar el correspondiente carbonato de
1,2,2,2-tetracloroetilo 54,
que puede hacerse reaccionar adicionalmente con un ácido en condiciones básicas
para generar el éster activado ( esquema 39 ). 88

2.5.2.1.3. sales de isoxazolio. En la década de 1960, Woodward desarrollado un


método que utiliza NORTE- etil-5-fenilisoxazolio-3 0-
sulfonato, también llamado reactivo de Woodward K o NEPIS 55
( esquema 40 ). 89 Este reacciona con ión bipolar NORTE- aminoácidos
protegidos en presencia de trietilamina para generar un éster de enol 56. Este
éster activado no requiere purificación y reacciona fácilmente y se somete a
Esquema 38. preparación éster de succinimidilo.
aminolisis para dar el derivado de péptido, acompañado por el enol que
tautomerises a la cetona 57. El sulfonato subproducto puede ser fácilmente
2.5.2.1. procedimientos de varios pasos. Los ésteres activos pueden prepararse eliminado por lavado acuoso. Por desgracia, la naturaleza iónica de este
con antelación, purificó y se almacenan en el tiempo. Algunos aminoácidos son aún reactivo hace que sea difícil de utilizar en la fase sólida.
comercialmente disponible como su benzotriazol (Bt) ésteres. Los ésteres activados
son generalmente

Esquema 39. preparación de múltiples etapas de ésteres activados usando cloroformiato de 1,2,2,2-tetracloroetilo 53.

Esquema 40. Procedimiento de acoplamiento usando el reactivo K 55.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10841

Esquema 41. Procedimiento de dos pasos de acoplamiento usando NORTE- ethylbenzisoxazolium tetra fl uoroborate 58.

Otro ejemplo es NORTE- ethylbenzisoxazolium tetra fl uoroborate 58 ( esquema tris- (dimetilamino) fosfonio hexa fl uorophosphate (BOP) 60, también llamado
41 ). Estudios mecanicistas muestran que la reactivo de Castro, 91 es el ejemplo publicado primero de estos reactivos de
NORTE- catión ethylbenzisoxazolium experimenta fácilmente la apertura del anillo sal de onio basados ​en HOBt. El acoplamiento de un solo recipiente se lleva
basecatalysed para formar el transitorio NORTE- ethylbenzoketoketenimine 59. 90 En a cabo mezclando el ácido deseado y la amina en presencia de BOP 60 y
presencia de ácidos carboxílicos, el producto de adición reorganiza rápidamente trietilamina o base de Hunig. La primera ácido desprotonado reacciona con
para formar el éster de fenol activo. La principal limitación de este método es la BOP 60 para generar tanto una especie acylphosphonium activados y HOBt 41.
lentitud de la etapa de aminolisis (cuatro veces más lenta que con HOBt 41 fácilmente reacciona con el ácido activado para producir un éster
reactivo Bt, que finalmente se somete a aminolisis. La fuerza motriz de esta
pag- nitrofenol) que permite a las reacciones secundarias a tener lugar y por lo tanto hacer reacción a base de fosfonio es para generar el correspondiente óxido 61 ( Esquema
que este reactivo menos popular. 42 ). 92

2.5.2.2. soluciones de un solo recipiente. condiciones de acoplamiento de un solo


recipiente se han desarrollado para la síntesis de péptidos en el que el éster activo se prepara
in situ como un producto intermedio y posteriormente reacciona con la amina deseada. Como Precaución: reactivo de Castro es muy eficaz, pero genera triamida
se describe en la Sección hexametilfosfórica (HMPA) 61, que es extremadamente tóxico.
2.4.2.4.3, esto puede ser simplemente consigue añadiendo cantidades catalíticas o Benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio hexa fl uorophosphate (PyBop w) 62
estequiométricas de HOBt 41 con la norma DCC 22 Por lo tanto, se ha desarrollado. 93 Es igualmente e fi ciente, pero genera un
condiciones de acoplamiento. menos subproducto tóxico, 1,1 0, 1 00- phosphoryltripyrrolidine 63

Más recientemente, los catalizadores de fi cientes, que ya incorporan el fenol se ( Fig. 3 ).


han propuesto como soluciones elegantes para acoplamientos de péptidos. La
mayoría de los reactivos de acoplamiento son hoy en día disponibles en el NORTE- Metilo- un- aminoácidos son muy di fi culto para acoplar incluso con
mercado. Pueden ser clasificados según su naturaleza, es decir, de uronio, PyBop w 62 o BOP 60. Los acoplamientos son lentos arranques, de bajo
fosfonio y sales de imonio. Entre ellos, sales de onio basados ​en HOAt HOBt- y y rendimiento y de racemización a tener lugar. Una explicación podría ser que la
reactivos de acoplamiento halogenados han sido diseñados. Algunos otros HOBt intermedio de éster (es tan eficaz con aminas primarias) es demasiado
ejemplos de formación de amida de un solo recipiente se discutirán al final de voluminoso para reaccionar fácilmente con la amina secundaria, por lo tanto
esta Sección. permitiendo la degradación a tener lugar. Algunos reactivos eficaces se han
desarrollado donde HOBt 41 ha sido prohibido. Por ejemplo, bromotri
(pirrolidino) fosfonio hexa fl uorophosphate
2.5.2.2.1. Las sales de fosfonio. Benzotriazol-1-il-oxi

Esquema 42. Uno-pot procedimiento de acoplamiento usando BOP 60.


10842 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

(PyBrop) 64 ( esquema 43 ) Es un reactivo de acoplamiento peptídico fi ciente para NORTE-


ésteres de aminoácidos metilados. 94 El efecto disuasorio de HOBt 41 puede ser más fi
con confirmado por el hecho de que la adición de HOBt 41 a la mezcla de acoplamiento
aumenta la degradación y la racemización.

Diferentes vías mecánicas se han sugerido ( esquema 43 ), Uno de los


cuales especula la formación in situ de bromuro de acilo (ver TFFH 13 la
Figura 3. PyBop w 62 y su amida fosfórico subproducto 63.
activación en la Sección de
2.1.2).

Esquema 43. Uno-pot procedimiento de acoplamiento usando PyBrop 64.

Tabla 1. reactivos de acoplamiento basados ​en fosfonio

Esquema 44. Uno-pot procedimiento de acoplamiento usando HBTU sesenta y cinco o TBTU 66.
CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10843

2.5.2.2.2. sales de uronio. Otra familia de reactivos se ha desarrollado en


torno a las especies de uronio tales como O- ( 1 H-
benzotriazol-1-il) - N, N, N 0, norte 0- tetrametiluronio hexa fl uorophosphate (HBTU)
sesenta y cinco 105 o su tetra fl uoroborate TBTU equivalente 66. 106 El contraión
no tiene ninguna influencia sobre la reactividad. El acoplamiento se realiza de
una manera similar a la que el uso de las especies de fosfonio. En este caso, la
fuerza impulsora es la generación de la urea subproducto ( esquema 44 ).

En solución, las especies de uronio benzotriazol ( O- formulario) están en


equilibrio con las especies de guanidinio ( NORTE- formar). el guanidinio NORTE- forma
generalmente se reporta como la forma cristalina ( esquema 45 ). 107 HATU 67 ha
Esquema 45. El equilibrio entre las especies de uronio y guanidinio.
demostrado ser muy e fi ciente en di fi culto acoplamientos con impedimento
estérico y por lo general da un nivel mínimo de racemización. 108109 Se trata de la
formación de ésteres de 7-azabenzotriazol-1-ilo, especie muy altamente
reactivos hacia las aminas, probablemente debido a intramolecular catálisis
básica general.

especies de uronio también son conocidos por ser agentes guanidilación ( esquema 46 ).
Esta reacción secundaria puede ser disminuida mediante la adición de HOBt 41 a la
Esquema 46. Potencial de guanidina formación de subproductos utilizando HBTU
reacción (un concepto similar a la utilización de DCC 22 y HOBt 41).
sesenta y cinco.

Esquema 47. Uno-pot procedimiento de acoplamiento utilizando TOTU 68.

tabla 1 da una lista no exhaustiva de otros agentes de acoplamiento basados Como se ha explicado para las sales de fosfonio (ver PyBrop 64),
​en fosfonio literatura, 95-104 y sus mecanismos pueden ser fácilmente una de las limitaciones de los ésteres activados (HOBt etc.) es el impedimento estérico durante la

deducida por comparación con los reactivos descritos previamente. etapa de aminolisis (por ejemplo, Automóvil club británico-

ácidos dialquil-amino o NORTE- alquil-amino ácidos). algunos novela

Tabla 2. reactivos de acoplamiento de uronio / guanidinio-basado


10844 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

Tabla 3. reactivos de acoplamiento basados ​en iminio procedimiento es que no se requiere ninguna base adicional como NORTE- metilmorfolina
se libera durante el primer paso. El triazinona subproducto 72 se elimina fácilmente
mediante lavado acuoso.

2-Cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina también se ha utilizado. Es un reactivo


comercial y muy barato. Como se mencionó anteriormente para DMTMM 70,
un mecanismo similar ocurre. El hydroxytriazine insoluble subproducto se
forma y se puede retirar por filtración. 122

2.5.2.2.3.2. reactivo de Mukaiyama. reactivo de Mukaiyama,


reactivos de acoplamiento se han diseñado para ofrecer intermedios de
2-cloro-1-metilpiridinio 73, da, en presencia de un ácido carboxílico y una
activación alternativos. Por ejemplo, O - (( etoxicarbonil) cianometileno
amina terciaria, un éster activado de piridinio 74 que reacciona con una
amino) - N, N, N 0, norte 0- tetrametiluronio tetra fl uoroborate (TOTU) 68 genera
variedad de nucleófilos. Algunas de las aplicaciones incluyen la conversión
una oxima de acilo activado 69 y acoplamientos de péptidos de bajo
de segundo- aminoácidos en segundo- lactamas, la formación de ésteres (por
racemización han sido descritos ( esquema 47 ). 110
ejemplo, éster de Bt activado) y amidas ( esquema 49 ). 123

Este reactivo no se utiliza a menudo en la síntesis de péptidos y, debido a la


Las tablas 2 y 3 dar una lista no exhaustiva de, respectivamente, otra
mala solubilidad de los yoduros de piridinio en disolventes convencionales, la
uronium- literatura y agentes de acoplamiento basados ​en iminio. 35,36,39,111-118
reacción tiene que ser realizada bajo reflujo en cloruro de metileno.
reactivos basados ​en iminio se pueden considerar como una extensión de
sus homólogos basados ​en uronio y mecanismos análogos se pueden
aplicar. Estos reactivos se utilizan ya sea por sí solos o en combinación con
Recientemente, Xu et al. han publicado alternativas al reactivo de
HOBt 41.
Mukaiyama 73. Con el fin de mejorar la solubilidad de los compuestos de
piridinio, se adoptaron las uoroborate y hexacloroantimoniato contraiones
tetra fl ( Fig. 4 ). 2-Bromo-3-etil-4-metiltiazolio tetra fl uoroborate (BEMT) 75 se
2.5.2.2.3. sales de amonio. aplicó con éxito para la síntesis de oligopéptidos que contienen NORTE- alquilo
2.5.2.2.3.1. ésteres triazinilo. Recientemente, Kunishima y compañeros de o un- DO- dialquil aminoácidos, 124 y, más tarde, desarrollaron otras sales de
trabajo 119120 han descrito el uso de 4- (4,6dimethoxy- (1,3,5) triazin-2-il) cloruro 2-halopiridinio tal como 2-bromo-1-etilpiridinio tetra fl uoroborate (BEP) 76, 2-fluoro-1-etil
-4-metil-morfolinio (DMTMM) 70 como un agente de activación eficaz no sólo tetra fl uoroborate (FEP) 77, 2-bromo-1-etilpiridinio hexacloroantimoniato
para el acoplamiento de éster, pero también para la formación del enlace amida (BEPH) 78, y 2-fluoro-1-etilpiridinio hexacloroantimoniato (FEPH) 79. 125 Estas
y la síntesis de péptidos ( esquema 48 ). 121 Este reactivo se somete inicialmente un- reactivos de acoplamiento halopyridiniumtype también se utilizaron en
similares S norte reacciones Ar como en el caso de fluoruro cianúrico (véase la péptidos en fase sólida
Sección 2.1.2). El éster activado 71 es desplazado luego por la amina. La
ventaja de este one-pot

Esquema 48. Uno-pot procedimiento de acoplamiento usando DMTMM 70.

Esquema 49. Uno-pot procedimiento de acoplamiento usando el reactivo de Mukaiyama 73.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10845

correspondiente amidophosphonium sal 84. La hidrólisis genera la amida


deseada 85.

2.6.2. El uso de proteasas y amidasas. Aunque las proteasas y las


amidasas naturalmente enlaces amida hidrolizan, existen ejemplos en la
literatura, que muestran su uso para formar enlaces amida. Se utilizan dos
métodos diferentes, a saber, termodinámico y control cinético.
Figura 4. reactivo de tipo Mukaiyama alternativa con mejor solubilidad.

síntesis, especialmente para la síntesis de péptidos que contienen


Bajo el control termodinámico, las condiciones de reacción son modi fi para
NORTE- residuos de aminoácidos metilo.
conducir el equilibrio hacia la síntesis de las amidas, en lugar de su hidrólisis.
Por ejemplo, reemplazando el agua por disolventes orgánicos para suprimir la

2.6. Otros métodos de acoplamiento


ionización del material de partida, o el aumento de la concentración de los
materiales de partida, o la elección de grupos protectores para promover la
precipitación del producto, puede inclinar el equilibrio hacia la formación del
Esta sección revisará algunas estrategias originales y métodos alternativos para
enlace amida. 127
generar un enlace amida, así como proporcionar una breve visión general sobre
el uso de las estrategias de soporte sólido para la formación de amidas.

Bajo el control cinético, el compuesto carboxílico se activa normalmente como


un éster, que forma con la enzima de una enzima acil intermedio, que
2.6.1. Staudinger ligadura. La unión de Staudinger 126 de péptidos con una DO- posteriormente reacciona con la amina para dar la amida deseada. síntesis
phosphinothioester terminales 80 y un controlada cinéticamente son más comunes y generalmente más rápido que
NORTE- azida de terminales 81 es un método emergente en la síntesis de proteínas a partir de aquellos que son controlados termodinámicamente.
fragmentos de péptidos ( esquema 50 ).

La primera etapa es para preparar los dos péptidos. los DO- parte terminal del Las enzimas pertenecientes a las siguientes familias se utilizan habitualmente como
péptido primera se acopla con el tiol fosfinometil 82 y el NORTE- parte catalizadores: proteasas, 128 subtilisina, 129 acilasas, amidasas y lipasas. 130 Una de las
terminal del segundo péptido se convierte en la correspondiente azida 81. Los principales desventajas de la biocatálisis es que las enzimas solamente
dos fragmentos son entonces reaccionar juntos y se someten a un tipo característica de compatibilidad de sustrato limitada. Por lo tanto, el enfoque
Staudinger de reacción, detallado en Esquema 51 , Para dar lugar a enzimático es a menudo descuidado en las etapas de descubrimiento, ya que con
iminofosforano 83. Este intermedio experimenta fácilmente una S- a NORTE- transferencia
frecuencia requiere un proceso de selección de tiempo, incluso para establecer la
de acilo para producir el viabilidad, mientras que se considera fuertemente

Esquema 50. Staudinger ligadura.

Esquema 51. Mecanismo de la reacción de Staudinger.


10846 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

en la etapa de desarrollo de procesos, donde los esfuerzos de optimización de segundo- hidroxiésteres, 133 segundo- ésteres de arilo, 134 a, b- ésteres insaturados, 135 un- haloésteres
valen la pena, teniendo en cuenta lo siguiente sintética potencial y las ventajas 136 o diésteres utilizando diferentes tipos de ésteres de metilo y etilo.
económicas de la biocatálisis:

† Las temperaturas de reacción son significativamente reducido a NEAR


2.6.3. la activación de microondas. En varios casos, la irradiación de microondas ha
las condiciones ambientales y, como resultado, sus aplicaciones se pueden extender
sido una alternativa exitosa a temperaturas altas convencionales para llevar a cabo
a compuestos térmicamente lábiles.
la condensación directa de aminas a ácidos carboxílicos sin activación previa. El
† reacciones se realizan con frecuencia en medios acuosos, uso de calentamiento por microondas directa se informó para reducir el tiempo de
lo que reduce considerablemente el problema de la gestión de reacción química, reducir las reacciones laterales, aumentar los rendimientos y
residuos de producción y permite la aplicación de la química con el mejorar la reproducibilidad. 137 La irradiación de microondas se puede ejecutar con
medio ambiente (Química Verde). o sin catalizador. 138 Diferentes tipos de catalizadores tales como K-10
† uso de reactores de enzimas inmovilizadas o enzima montmorillonita, 139 imidazol, 140
reactores de membrana facilita la fi purificación y permite un reciclado
fácil del catalizador enzimático. zeolita HY, 141 ácido polifosfórico, 142 pag- ácido toluenosulfónico, 143 TACL 5- gel
† con enzimas, la enantioselectividad de más de 99% ee puede ser
de sílice, 144 KF-alúmina y gel -silica 145
logrado rutinariamente (aunque de ninguna manera en cada caso), lo que ha sido usado.
permite la fabricación de fármacos enantioméricamente puros o intermedios
farmacéuticos avanzados.
2.6.4. estrategia en fase sólida. No se hace ningún intento aquí para proporcionar
un catálogo exhaustivo de condiciones de acoplamiento de fase sólida, pero
Kiotorfina (Tyr-Arg), 131 un analgésico potente, se produjo en una escala
simplemente para demostrar que las estrategias de soporte sólido se pueden usar
kilogramo utilizando un- quimotripsina, una peptidasa aislada de páncreas
ventajosamente para sintetizar amidas. Los métodos que implican fase sólida se
bovino, como catalizador. tirosina desprotegida y arginina fueron acoplados
han desarrollado inicialmente para facilitar la síntesis de péptidos. 146 Este proceso
selectivamente para formar solamente uno de los dos dipéptidos posibles. Otro
se realiza ahora en sintetizadores automatizados que pueden ensamblar
ejemplo es la producción industrial de 100 toneladas por año de ampicilina secuencias de hasta 50 aminoácidos en unos pocos días. Durante las últimas dos
décadas, la química en un soporte sólido ha producido numerosas aplicaciones,
86 ( penicilina derivado antibiótico) a partir de 6-aminopenicilánico ácido especialmente en el campo de la química paralela y combinatoria. 147 Las amidas
(6-APA) 87. 6-APA se somete a una reacción de acilación enzimática en son una forma conveniente de introducir un punto de diversidad en una plantilla
presencia de penicilina acilasa inmovilizada con éster de fenilglicina metilo
como numerosas aminas y ácidos están disponibles comercialmente. El uso de
o amida ( esquema 52 ). 132
tales técnicas en paralelo, se han producido bibliotecas de más de 20.000
compuestos. Tres estrategias diferentes se utilizan en la síntesis en un soporte
sólido:
Gotor y col. reportado Candida antarctica lipasa (CAL) - y
Pseudomonas cepacia reacciones de amidación catalizada por lipasa

Esquema 52. proceso de varias toneladas industrial para la producción de ampicilina 86.

Esquema 53. Solid-apoyado síntesis de péptidos.


CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10847

† síntesis en soporte de polímero clásica resinas a base tales como resina de Wang son estables bajo condiciones
† reactivos soportados sobre polímeros básicas y se utilizan ventajosamente en conjunción con
† captura y liberación estrategia. uorenemethyloxycarbonyl fl (Fmoc) NORTE- aminoácidos protegidos. El
péptido se escinde de la resina en condiciones ácidas usando ácido
trifluoroacético (TFA). Fmoc se elimina fácilmente en condiciones básicas con
un lavado de solución de piperidina y es estable en presencia de reactivos de
2.6.4.1. síntesis en soporte de polímero clásica. Uno de los mejores
ejemplos de formación de enlace amida en fase sólida se encuentra en la acoplamiento de uronio / fosfonio estándar tales como PyBop w 62,

síntesis de péptidos. 148 El principio de síntesis de péptidos en soporte de


polímero se ilustra en la PyBrop 64, TBTU 66 etcétera

esquema 53 . La primera NORTE- aminoácido protegido 87 se carga en la resina 88


usando reactivos de acoplamiento estándar. Después de la eliminación del grupo La funcionalidad amida se utiliza a menudo como una forma conveniente de introducir

protector, el segundo NORTE- aminoácido protegido 89 está acoplado a la diversidad en síntesis paralela como numerosos ácidos / cloruros de acilo y amidas

primera. Esta secuencia se repite hasta que todos los aminoácidos deseados se están disponibles comercialmente. Tanto la amina o el ácido pueden ser soportado

cargan. El último paso es la escisión del péptido final 90 del soporte polimérico. La por polímero, como se ilustra en Esquema 54. 149 En este ejemplo una un- éster

elección de la resina y el NORTE- grupo protector es crucial, ya que las metílico amino 91 se carga a través de aminación reductora en una resina de
condiciones de las secuencias de acoplamiento / desprotección repetidas no aldehído 92. 150 La amina secundaria resultante 93 a continuación, se acopla a una
deben dar lugar a una escisión prematura del péptido terminado ONU o inducir selección de ácidos 94. Después de saponificación del aminoácido en soporte de
alteración del péptido soportado por polímero. Por ejemplo, hydroxybenzyl- polímero, una amina funcionalizada 95 está acoplado. Tanto acoplamiento se
realizaron utilizando

Esquema 54. Solid-fase de síntesis de etapas múltiples.

Figura 5. Resinas para la síntesis de amida asistida en fase sólida.


10848 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

3 equivalentes de EDC 37 y un exceso de ácido o amina. La liberación final anhídridos, acilimidazoles y enzimas son todavía en gran medida utilizados y deben
del compuesto final 96 se realiza bajo condiciones de escisión ácidas. ser considerados.

Por lo tanto, dependiendo de las exigencias de la síntesis específica, el


Este método presenta las ventajas habituales de la química en fase sólida. Los químico tendrá que elegir entre muchas condiciones y estrategias
reactivos se pueden usar en un gran exceso para empujar la reacción hasta la diferentes, tan ampliamente enumeró en esta revisión.
terminación y el exceso nal fi de reactivo y los subproductos se pueden lavar fuera.
La gama completa de los reactivos y métodos de acoplamiento son potencialmente
aplicables y la elección tiene que basarse caso.

Expresiones de gratitud

2.6.4.2. reactivos soportados en polímeros. La segunda estrategia consiste en


Se agradece al Dr. Bob Marmon, el Dr. Hervé Deboves, el Dr. Tom Coulter y
utilizar agentes de activación soportados sobre polímeros tales como PS-DCC 97
el Dr. Manuel Casos útil para los debates.
( Fig. 5 ). La ventaja principal es que el reactivo relacionado acoplamiento
subproductos son unido a polímero y fácil de eliminar por filtración.

2.6.4.3. Captura y liberación estrategia. La estrategia final implica Referencias y notas


inmovilizar el ácido en un polímero de soporte como un éster activo. Cuando
se hace reaccionar con un nucleófilo tal como una amina, la amida se escinde 1. Ghose, AK; Viswanadhan, VN; Wendoloski, JJ
de la resina. La principal diferencia entre esto y la estrategia anterior es que J. Comb. Chem. 1999, 1, 55-68.
este último método generalmente tolera el rendimiento de algo de química en 2. Stryer, L. En Bioquímica 4th ed .; WH Freeman: Nueva
el éster en soporte de polímero, siempre que los nucleófilos fuertes se evitan. York, 1995; Capítulo 2, pp 17-25.
Durante la escisión, una cantidad limitante de la amina se puede utilizar para 3. Ulijn, RV; Moore, BD; Janssen, AEM; Halling, PJ
evitar la presencia de un exceso de amina en la mezcla final. El ácido se carga J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2002, 1024-1028.
en la resina usando clásicos métodos de condensaciones de ésteres para 4. (a) Jursic, BS; Zdravkovski, Z. Synth. Commun. 1993, 23,
uorophenol resina tetra fl (TFP) 98, 151 resina HOBt 99 152 y resina de oxima 100. 153 2761-2770. (B) Beckwith, ALJ En La química de amidas; Zabicky, J., Ed .;
La resina de triazina 101 se carga a través de una sustitución nucleófila Síntesis de amidas; Interscience: Londres, 1970; pp 105-109.
aromática en presencia del ácido ( Fig. 5 ). 154

5. (a) Reactivos sintéticos; Pizey, JS, Ed .; Wiley: Nueva York,


1974; Vol. 1, pp 321-357. (segundo) Manual de Reactivos para la síntesis orgánica:
agentes de activación y los grupos protectores;
Pearson, AJ, Roush, WR, Eds .; Wiley: Nueva York, 1999; pp 370-373. (C)
Chu, W .; Tu, Z .; McElveen, E .; Xu, J .; Taylor, M .; Luedtke, RR; Mach, RH Bioorg.
3 Conclusiones Medicina. Chem.
2005, 13, 77-87.
Metodologías para formar un enlace amida se han descrito desde el 6. (a) Adams, R .; Ulrich, LH Mermelada. Chem. Soc. 1920, 42,
comienzo de la química orgánica, pero, en las últimas dos décadas, el 599-611. (B) Kuwajima, I .; Urabe, H. En Síntesis orgánicas;
diseño y la síntesis de innovadoras reactivos de acoplamiento ha sido un Wiley: Nueva York, 1993; Recoger. Vol. VIII, pp 486-489.
área de intensa investigación. La mayoría de estos nuevos desarrollos 7. Knapp, S .; Gibson, FS En Síntesis orgánicas; Wiley: Nueva
fueron dirigidos inicialmente hacia la altamente exigente y especializado York, 1998, Collect. Vol. IX, pp 516-521.
campo de la síntesis de péptidos. De hecho, muchos de estos reactivos se 8. Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Activación
han desarrollado a propósito, para permitir el acoplamiento de aminoácidos Los agentes y los grupos protectores; Pearson, AJ, Roush, WR, Eds .; Wiley:
específicos, o para trabajar en conjunción con un grupo protector precisa Nueva York, 1999; p 333.
(por ejemplo, Fmoc, Boc etc.). Las principales di fi cultades para superar 9. Klosa, J. J. Prakt. Chem. (Leipzig) 1962, 19 ( No. 1-2),
eran para sintetizar péptidos impedidos, para evitar racemización o ser lo 45-55.
suficientemente robusto para la síntesis en fase sólida. Hoy en día, los 10. (a) Antell, MF En La Química de la acil haluros; Patai, S.,
péptidos se sintetizan de forma rutinaria sobre un soporte sólido usando Ed .; Interscience: Londres, 1972; pp 40-44. (segundo) Manual de Reactivos
sistemas automatizados. Además, para la síntesis orgánica: agentes de activación y los grupos protectores; Pearson,
AJ, Roush, WR, Eds .; Wiley: Nueva York, 1999; pp 335-338.

11. Vogel, AI; Tatchell, AR; Furnis, BS; Hannaford, AJ; Smith, GTP Libro de texto
de Vogel, de Practical Organic Chemistry, Quinta ed .; Prentice Hall: Harlow,
1996; p 1073.
12. Bruckner, R. Advanced Organic Chemistry, Reaction
El predominio de las técnicas de éster activos carbodiimida y se ha mecanismos; Harcourt / Académico: San Diego, 2002; p 238.
sustituido gradualmente con los llamados "sales de onio. Entre estos 13. Urben, PG Manual de reactivos químicos de Bretherick
reactivos, uronio, de fosfonio y de imonio sales HOBt- y HOAtbased están Peligros, Sexta ed .; Butterworth-Heinemann, Oxford, 1999; p 230.
demostrando ser muy e fi ciente. Muchos otros reactivos, sin embargo,
podrían ser más adaptadas para un caso específico, ya que podrían ser 14. (a) Bosshard, HH; Mory, R .; Schmid, M .; Zollinger, H.
más barato o facilitar la fi nal purificación. Por ejemplo, métodos robustos y Helv. Chim. Acta 1959, 42, 1653-1658. (B) Bruckner, R.
clásicas relacionadas con haluros de acilo, Advanced Organic Chemistry, reacción mecanismos;
Harcourt / Académico: San Diego, 2002; p 239.
CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10849

15. Venkataraman, K .; Wagle, DR Tetrahedron Lett. 1979, 32, 45. Curtius, Th. Berichte der Deutschen Chemischen
3037-3040. Gesellschaft 1902, 35, 3.226-3.228.
16. Rayle, HL; Fellmeth, L. Org. Proceso Res. Prog. 1999, 3, 46. ​(a) Curtius, T. Ber. 1890, 23, 3023. (b) Curtius, T. J. Prakt. Chem. [2] 1894, 50, 275.
172-176. (c) Smith, PAS Org. Reaccionar.
17. (a) Lee, JB Mermelada. Chem. Soc. 1966, 88, 3440. (b) Crofts, 1946, 3, 337-449.
ORDENADOR PERSONAL; Downie, IM J. Chem. Soc., Abstr. 1963, 2559-2560. 47. Shioiri, T .; Ninomiya, K .; Yamada, SY Mermelada. Chem. Soc.
(C) Downie, IM; Lee, JB; Matough, MFS Chem. Commun. 1968, 1350-1351. 1972, 94, 6203-6205.
48. Paul, R .; Anderson, W. Mermelada. Chem. Soc. 1960, 82,
18. Appel, R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1975, 12, 801-811. 4.596-4.600.
19. El tetracloruro de carbono es el ozono química ozono y es tóxico para los organismos 49. Staab, HA Justus Liebigs Ann. Chem. 1957, 609, 75-83.
acuáticos. 50. Staab, HA; Lueking, M .; Duerr, FH Chem. Ber. 1962, 95,
20. Villeneuve, GB; Chan, TH Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1275-1283.
6489 a 6492. 51. Dale, DJ; Draper, J .; Dunn, PJ; Hughes, ML; Hussain,
21. Jang, DO; Parque, DJ; Kim, J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, F.; Levett, PC; Ward, GB; La madera, como Org. Proceso Res. Prog. 2002, 6, 767-772.
5.323-5.326.
22. Devos, A .; Remion, J .; Frisque-Hesbain, A.-M .; Colens, A .; Ghosez, L. J. 52. Grzyb, JA; Batey, AR Tetrahedron Lett. 2003, 44,
Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 1180-1181. 7485 a 7488.
23. Sánchez-Sancho, F .; Mann, E .; Herradón, B. Synlett 2000, 4, 53. (a) Saha, AK; Schultz, P .; Rapoport, H. Mermelada. Chem. Soc.
509-513. 1989, 111, 4856. (b) Gibson, FS; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1995, 60, 2615-2617.
24. Bouron, E .; Goussard, G .; Marchand, C .; Bonin, M .; Pannecoucke, X .;
Quirion, J.-C .; Husson, H.-P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7.227-7.230. 54. Mikolajczyk, M .; Kiełbasiński, P. tetraedro 1981, 37,
233-284.
25. Ragnarsson, U .; Grehn, L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 55. Wittenberger, SJ; McLaughlin, MA Tetrahedron Lett.
494-501. 1999, 40, 7175 a 7178.
26. Meshram, HM; Reddy, GS; Reddy, MM; Yadav, JS 56. Chu, W .; Tu, Z .; McElveen, E .; Xu, J .; Taylor, M .; Luedtke,
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4103 a 4106. RR; Mach, RH Bioorg. Medicina. Chem. 2005, 13, 77-87.
27. Luknitskii ;, FI; Vovsi, BA USP. Khim. 1969, 38, 57. Belleau, B .; Malek, G. Mermelada. Chem. Soc. 1968, 90,
1072-1088. 1651-1652.
28. Para una revisión de acoplamiento de péptidos utilizando haluros de acilo: Carpino, 58. Leuchs, H. Berichte der Deutschen Gesellschaft Chemischen
LA; Beyermann, M .; Wenschuh, H .; Bienert, M. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 268-274. 1906, 39, 857-861.
59. Poduska, K .; Gross, H. Chem. Ber. 1961, 49, 527-537.
29. Carpino, LA; Sadar-Aalaee, D .; Chao, HG; DeSelms, 60. Fuller, WD; Cohen, MP; Shabankareh, M .; Blair, RK
RH Mermelada. Chem. Soc. 1990, 112, 9.651-9.652. Mermelada. Chem. Soc. 1990, 112, 7.414-7.416.

30. (a) Olah, GA; Nojima, M .; Kerekes, I. Síntesis 1973, 487. (b) Savrda, J .; 61. (a) Broekema, R .; Van Der Werf, S .; Arens, JF Ded. Trav.
Chertanova, L .; Wakselman, M. tetraedro Chim. 1958, 77, 258-266. (B) Sheehan, JC; Hlávka, JJ
1994, 50, 5.309 a 5.322. J. Org. Chem. 1958, 23, 635-636.
31. Carpino, LA; El-Faham, A. Mermelada. Chem. Soc. 1995, 117, 62. Simmons, H .; Erdman, JR J. Org. Chem. 1968, 33,
5401 a 5402. 3808-3816.
32. El-Faham, A. Chem. Letón. 1998, 671-672. 63. Pelter, A .; Levitt, TE; Nelsoni, P. tetraedro 1970, 26,
33. Badu, SVV; Gopi, HN; Ananda, K. Indian J. Chem. Secta. 1539-1544.
segundo 2000, 39, 384-386. 64. Trapani, G .; Reho, A .; Latrofa, A. Síntesis 1983, 12, 1013.
34. Lal, GS; Pez, GP; Pesaresi, RJ; Prozonic, FM; Cheng, 65. Tani, J .; Oine, T .; Junichi, I. Síntesis 1975, 714-716.
H. J. Org. Chem. 1999, 64, 7048 a 7.054. 66. Pelter, A .; Levitt, TE tetraedro 1970, 26, 1545-1553.
35. Lai, GS; Pez, GP; Pesaresi, RJ; Prozonic, FM 67. Collum, DB; Chen, S.-C .; Ganem, B. J. Org. Chem. 1978,
Chem.Commun. 1999, 215-216. 43, 4393-4394.
36. Pryor, KE; Shipps, GW, Jr .; Skyler, DA; Rebek, J., Jr. 68. Ishihara, K .; Ohara, S .; Yamamoto, H. J. Org. Chem. 1996,
tetraedro 1998, 54, Desde 4107 hasta 4124. 61, 4196 a 4.197.
37. Froeyen, P. Synth. Commun. 1995, 25, 959-968. 69. Ishihara, K .; Ohara, S .; Yamamoto, H. macromoléculas
38. Bestmann, HJ; Kunstmann, R .; Schulz, H. Justus Liebigs 2000, 33, 3.511-3.513.
Ana. Chem. 1966, 699, 33-39. 70. Sheehan, JC; Hess, GP Mermelada. Chem. Soc. 1955, 77,
39. Saraf, SD; Zaki, M. Síntesis 1973, 612. 1067-1068.
40. Bains, S .; Green, J .; Tan, LC; Pagni, RM; Kabalka, GW 71. Sheehan, J .; Cruickshank, PA J. Org. Chem. 1961, 26,
Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7.475-7.476. 2525-2528.
41. Overman, LE; Tomasi, AL Mermelada. Chem. Soc. 1998, 120, 72. Smith, MB; March, J. En de marzo Orgánica Avanzada
4039 a 4040. Química, Reactions, Mechanisms, and Structure, Quinta ed .; Wiley
42. Dalpozzo, A .; Ni, M .; Muzi, L .; Caporale, A .; de Castiglione, Interscience: Nueva York, 2001.
R .; Kaptein, B .; Broxterman, QB; Formaggio, F. J. Org. Chem. 2002, 67, 6372-6375. 73. Rebek, J .; Feitler, D. Mermelada. Chem. Soc. 1973, 95, 4052-4053.
74. (a) Schuessler, H .; Zahn, H. Chem. Ber. 1962, 95,
43. Devos, A .; Remion, J .; Frisque-Hesbain, AM; Colens, A .; Ghosez, L. J. Chem. 1076-1080. (B) Rebek, J .; Feitler, D. Mermelada. Chem. Soc.
Soc., Chem. Commun. 1979, 24, 1974, 96, 1606-1607.
1180-1181. 75. Windridge, GC; Jorgensen, EC Mermelada. Chem. Soc. 1971,
44. Klausner, Y .; Bodansky, M. Síntesis 1974, 549-559. 17, 6318 a 6319.
10850 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

76. Chakrabarti, JK; Hotten, TM; Pullar, IA; Tye, NC 106. Pettit, GR; Taylor, SR J. Org. Chem. 1996, 61,
J. Med. Chem. 1989, 32, 2573-2582. 2322-2325.
77. Chicharro, R .; Castro, S .; Reino, JL; Aran, VJ EUR. J. Org. 107. Abdelmoty, I .; Albericio, F .; Carpino, LA; Foxman, BM; Kates, SA Letón. Pept.
Chem. 2003, 12, 2314-2326. Sci. 1994, 1, 57-67.
78. Adamczyk, M .; Grote, J. Bioorg. Medicina. Chem. Letón. 2000, 10, 108. Carpino, LA Mermelada. Chem. Soc. 1993, 115, 4397 a 4398.
1539-1541. 109. Carpino, LA; El-Faham, A .; Albericio, F. Tetrahedron Lett.
79. Gangwar, GM; Pauletti, T .; Siahaan, J .; Stella, VJ; Borchardt, RT J. Org. 1994, 35, 2279-2282.
Chem. 1997, 62, 1356-1362. 110. Stowasser, B .; Budt, K.-H .; Jian-Qi, L .; Peyman, A .; Ruppert,
80. Kisfaludy, L .; Scho'n, I .; Szirtes, T .; Nye'ki, O .; Lo'w, M. RE. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6.625 a 6.628.
Tetrahedron Lett. 1974, 19, 1785-1786. 111. Chen, S .; Xu, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 647-650.
81. Rajappan, VP; Hosmane, RS Synth. Commun. 1998, 28, 112. Knorr, R .; Trzeciak, A .; Bannwarth, W .; Gillessen, D.
753-764. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930.
82. Kisfaludy, L .; Schon, I. Síntesis 1983, 325-326. 113. (a) Albericio, F .; Casos, M .; Alsina, J .; Triolo, SA; Carpino,
83. Bentley, PH; Gregory, H .; Laird, AH; Morley, JS LA; Kates, SA Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4.853-4856. (B) Ehrlich, A .;
J. Chem. Soc., Supl. 1964, 6.130-6.138. Rothemund, S .; Brudel, M .; Beyermann, M .; Carpino, LA; Bienert, M. Tetrahedron
84. Fujino, M .; Kobayashi, S .; Obayashi, M .; Fukuda, T .; Shinagawa, S .; Lett. 1993, 34,
Nishimura, O. Chem. Pharm. Toro. 1974, 4781 a 4784.
22, 1857-1863. 114. (a) Akaji, K .; Kuriyama, N .; Kiso, Y. Tetrahedron Lett. 1994,
85. Kitada, C .; Fujino, M. Chem. Pharm. Toro. 1978, 26, 35, 3315-3318. (B) Akaji, K .; Kuriyama, N .; Kiso, Y. J. Org. Chem. 1996, 61, 3350-3357.
585-590.
86. Carpino, LA Mermelada. Chem. Soc. 1993, 115, 4397 a 4398. 115. El-Faham, A. Chem. Letón. 1998, 671-672.
87. Ogura, H .; Kobayashi, T .; Shimizu, K .; Kawabe, K .; Takeda, 116. Baile'n, MA; Chinchilla, R .; Dodsworth, DJ; Na'jera, C.
K. lett Tetrahedron. 1979, 20, 4.745 a 4.746. J. Org. Chem. 1999, 64, 8.936-8.939.
88. Jaoudai, M .; Martínez, J .; Castro, B .; Barcelo, G .; Sennyey, 117. (a) Li, P .; Xu, JC Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3.605-3.608.
GRAMO.; Senet, J.-P. J. Org. Chem. 1987, 52, 2364-2367. (B) Li, P .; Xu, JC Tetrahedron Lett. 2000, 41, 721-724.
89. Woodward, R .; Olofson, RA; Mayer, M. Mermelada. Chem. Soc. 118. Li, P .; Xu, J.-C. Chem. Letón. 1999, 1163-1164.
1961, 83, 1010-1012. 119. Kunishima, M .; Kawachi, C .; Iwasaki, F .; Terao, K .; Tani, S.
90. Heterocyclic Chemistry, 3rd ed .; Gilchrist, TL, Ed .; Tetrahedron Lett. 1999, 40, Desde 5327 hasta 5330.

Addison Wesley Longman: Harlow, 1997; p 333. 120. Kunishima, C .; Kawashi, C .; Morita, J .; Terao, K .; Iwasaki,
91. Castro, B .; Dormoy, JR; Evin, G .; Selve, C. tetraedro F.; Tani, S. tetraedro 1999, 55, Desde 13.159 hasta 13.170.

Letón. 1975, 14, 1219-1222. 121. Falchi, A .; Giacomelli, G .; Porcheddu, A .; Taddei, M. Synlett
92. Castro, B .; Dormoy, J.-R .; Dourtoglou, B .; Evin, G .; Selve, 2000, 275-277.
DO.; Ziegler, J.-C. Síntesis 1976, 751. 122. Taylor, CE; Schrader, TH; Walensky, LD tetraedro
93. (a) Coste, J .; Le-Nguyen, D .; Castro, B. Tetraedro. Letón. 1992, 48, 19-32.
1990, 31, 205-208. (B) Wang, W .; McMurray, JS 123. (a) Calvo, E .; Saigo, K .; Mukaiyama, T. Chem. Letón. 1975,
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2501-2504. 1163-1164. (B) Mukaiyama, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.
94. (a) Coste, J .; Frerot, E .; Jouin, P .; Castro, B. tetraedro 1979, 18, 707-721. (C) Huang, H .; Iwasawa, N .; Mukaiyama,
Letón. 1991, 32, 1967-1970. (B) Coste, J .; Castro, B. P. Patente 89-02-361 T. Chem. Letón. 1984, 1465-1466.
124. Xu, JC; Li, P. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8.301 a 8.304.
95. Carpino, LA; El-Faham, A .; Albericio, F. Tetrahedron Lett. 125. Li, P .; Xu, J.-C. tetraedro 2000, 56, 8.119-8131.
1994, 35, 2279-2282. 126. Soellner, MB; Nilsson, BL; Raines, RT J. Org. Chem.
96. Albericio, F .; Casos, M .; Alsina, J .; Triolo, SA; Carpino, 2002, 67, 4.993 hasta 4.996.

LA; Kates, SA Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4.853-4856. 127. Oyama, K. En La quiralidad en la industria; Collins, AN, Sheldrake,
97. Coste, J .; Dufour, M.-N .; Pantaloni, A .; Castro, B. GN, Crosby, J., Eds .; Wiley: Chichester, 1992; pp 237-247.
Tetrahedron Lett. 1990, 31, 669-672. 128. Morihara, K .; Oka, T. enzimática semisíntesis de la insulina humana por el
98. Coste, J .; Fre'rot, E .; Jouin, P .; Castro, B. Tetrahedron Lett. Método transpeptidación con Achromobacter Proteasa: Comparación con el
1991, 32, 1967-1970. método de acoplamiento, 20a ed. En
99. Chen, S .; Xu, J. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6711-6714. péptido Química 1983. Fecha de volumen 1982, pp 231-236.
100. Li, H .; Jiang, X .; Ye, Y.-H .; Fan, C .; Romoff, T .; Buen hombre, 129. Moree, WJ; Sears, P .; Kawashiro, K .; Witte, K .; Wong,
METRO. Org. Letón. 1999, 1, 91-93. CH Mermelada. Chem. 1997, 119, 3942 a 3.947.
101. Kim, S .; Chang, H .; Ko, YK Tetrahedron Lett. 1985, 26, 130. Garcia, MJ; Rebolledo, F .; Gotor, V. tetraedro 1994, 23,
1341-1342. 6.935-6.940.
102. Ramage, R .; Hopton, D .; Parrott, MJ; Richardon, RS; Kenner, GW; Moore, GA J. 131. Fischer, A .; Bommarius, AS; Drauz, K .; Wandrey, C.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1 biocatálisis 1994, 8, 289-307.
1985, 3, 461-470. 132. (a) WO9856946. (B) Schmid, A .; Hollmann, F .; Parque, JB; Buhler, B. Curr.
103. Diago-Meseguer, J .; Palomo-Coll, AL; Ferna`ndez-Lizarda, Opin. Biotechnol. 2002, 13, 359-366.
JR; Zugaza-Bilbao, A. Síntesis 1980, 547. 133. García, MJ; Rebolledo, F .; Gotor, V. tetraedro:
104. Pettit, GR; Taylor, SR J. Org. Chem. 1996, 61, Asimetría 1993, 4, 2199-2210.
2322-2325. 134. Gotor, V .; Menéndez, E .; Mouloungui, Z .; Gaset, A. J. Chem. Soc., Perkin
105. (a) Dourtoglou, V .; Ziegler, J.-C .; Gross, B. Tetrahedron Lett. Trans 1 1993, 20, 2453-2456.
1978, 15, 1269-1272. (B) Knorr, R .; Trzeciak, A .; 135. Sa'nchez, V .; Rebolledo, F .; Gotor, V. Synlett 1994, 529-530.
Bannwarth, W .; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 136. Astorga, C .; Rebolledo, F .; Gotor, V. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994, 7, 829-832.
1927-1930.
CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852 10851

137. Kappe, CO Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 6.250 a 6.284. proteínas; Llyod-Williams, P., Albericio, F., Eds .; CRC: Nueva York, 1997. (b)
138. (a) Perreux, L .; Loupy, A .; Volatron, F. tetraedro 2002, Stewart, J .; Young, J. En En fase sólida Peptide Synthesis: A Practical
58, 2155-2162. (B) Va'zquez-Tato, MP Synlett 1993, 506. (c) Marrero-Terrero, Approach; Atherton, E., Sheppard,
AL; Loupy, A. Synlett 1996, 245-246. (D) Seijas, JA; Va'zquez-Tato, MP; RA, Eds .; IRL: Oxford, 1989.
Martínez, MM; Núñez-Corredoira, G. J. Chem. Res., Synop. 1999, 7, 147. (a) Bunin, BA, El Índice combinatoria; Académico:
Londres, 1998. (b) el catálogo Novabiochem 2004/5
420-421. 148. Cammish, LE; Kates, SA En Fmoc péptidos en fase sólida
139. Ruault, P .; Pilard, J.-F .; Touaux, B .; Texier-Boullet, F .; Hamelin, J. Synlett 1994, Síntesis: Un enfoque práctico; Chan, WC, Blanco, PD, Eds .; Oxford
935-936. University Press, Oxford, 2000; p 227.
140. (a) Baldwin, BW; Hirose, T .; Wang, Z.-H. Chem. Commun. 149. Fenwick, AE; Garnier, B .; Gribble, AD; Ife, RJ; Rawlings, AD; Witherington, J. Bioorg.
(Cambridge) 1996, 23, 2669-2670. (B) Hirose, T .; Baldwin, Medicina. Chem. Letón.
BW; Wang, ZH Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1998, 4. 2001, 11, 195-198.
141. Gadhwal, S .; Dutta, MP; Boruah, A .; Prajapati, D .; Sandhu, 150. Fivush, AM; Wilson, TM Tetrahedron Lett. 1997, 38,
JS Indian J. Chem., Sec. segundo 1998, 37, 725-727. 7151 a 7154.
142. El'tsov, AV; Martynova, VP; Sokolova, NB; Dmitrieva, 151. Salvino, JM; Kumar, NV; Orton, E .; Airey, J .; Kiesow, T .; Crawford, K .;
NUEVO MÉJICO; Brykov, AS Z h. Obshch. Khim. 1995, sesenta y cinco, 511-513. Mathew, R .; Krolikowski, P .; Drew, M .; Engers, D .; Krolikowski, D .; Herpin,
143. Hajipour, AR; Ghasemi, M. Indian J. Chem., Sec. segundo 2001, T .; Gardyan, M .; McGeehan, G .; Labaudiniere, R. J. Comb. Chem. 2000, 2,
40, 504-507.
144. Chandrasekhar, S .; Takhi, M .; Uma, G. Tetrahedron Lett. 691-697.
1997, 38, 8.089-8.092. 152. Baxendale, IR; Ley, SV Bioorg. Medicina. Chem. Letón. 2000,
145. Marquez, H .; Plutin, A .; Rodríguez, Y .; Pérez, E .; Loupy, A. 10, 1983-1986.
Synth. Commun. 2000, 30, 1067-1073. 153. Scialdone, MA Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8141 a 8144.
146. (a) Química Enfoques para la Síntesis de Péptidos y 154. Masala, S .; Taddei, M. Org. Letón. 1999, 1, 1355-1357.
10852 CAGN Montalbetti, V. Falque / Tetrahedron 61 (2005) 10827 hasta 10852

Bosquejo biográfico

Cristiano AGN Montalbetti nació en Baden, Suiza, en 1967. Se graduó en la Escuela Nacional
Supe'rieure de Chimie de París en Virginie Falque nació en Boulogne Billancourt, Francia, en 1969. Asistió a la Universidad Pierre y
1992. Prosiguió su doctorado en la misma institución bajo la dirección del profesor Jean Pierre Marie Curie, en París, donde se graduó en química. Recibió su doctorado en 1997 trabajando
Genet (Síntesis de B-seco-taxoides y reacciones carbopalladation de oxanorbornenes). Después bajo la dirección del profesor Jean Santamaría y el profesor Alain Guy (Aplicaciones de un
de completar su doctorado en 1996, se le ofreció una beca postdoctoral en el grupo del profesor
proceso fotoquímico a la síntesis de alcaloides). En
Richard
FW Jackson, de la Universidad de Newcastle upon Tyne (síntesis de poco natural un- aminoácidos a
1998, se unió a Evotec como Científico mayor que trabaja en el proceso de desarrollo de investigación y
través de acoplamientos mediados Zinc). En 1998, se unió a Evotec, donde trabajó en diversos
preparación personalizada. Recientemente, su enfoque profesional desplazado hacia las primeras fases del
proyectos que van desde la generación de golpe (síntesis combinatoria de bibliotecas de compuestos),
proceso de descubrimiento de fármacos ya que es parte del departamento de Química Médica de Evotec.
para golpear-a-plomo y proyectos (Medicinal Chemistry)-tocandidate conducir.

También podría gustarte