Bioquimica (Rutas Metabolicas Cafeina)

Vas metablicas de la Cafena:
Mecanismo de accin de la cafena
Para mejorar y activar la circulacin sangunea se utilizan alcaloides cuaternarios, que

pertenecen a la familia de las metilxantinas. Para reducir la permeabilidad capilar hasta
niveles normales y reforzar la resistencia de los capilares se utilizan extractos vegetales
ricos en flavonoides. Estos principios activos inhiben sistemas enzimticos de la ruta
metablica de formacin de prostaglandinas y al disminuir sus niveles circulantes se
produce una regulacin de la permeabilidad y un incremento en la resistencia capilar.
El edema es uno de los desencadenantes de la celulitis y, por tanto, los principios
activos capaces de reabsorberlo sern muy tiles en este tipo de aplicacin.
Las metilxantinas son los componentes activos ms destacables de un grupo de plantas
como son el caf, t, mate, cacao y guaran, que actualmente se estn vinculando a
tratamientos anticelulticos (Beltrn, 2003).
Las metilxantinas son sustancias que provienen del metabolismo de los cidos
nucleicos. Su mecanismo de accin bsicamente consiste en estimular el sistema
nervioso central, el sistema cardaco y el sistema vascular, como consecuencia de la
inhibicin de la fosfodiesterasa y el aumento del AMPc intracelular (Beltrn, 2003). As,
la cafena acta inhibiendo la enzima fosfodiesterasa, lo que induce la acumulacin de
AMPc y, por consiguiente, un incremento en los valores de lipasa que favorecern la
hidrlisis de los triglicridos. Sin embargo, en esta accin anticelultica estn
involucrados otros mecanismos, como la movilizacin de calcio inducida por este
grupo de compuestos activos y el aumento de la permeabilidad de la membrana
debido a los polifenoles presentes en este grupo de plantas.
El resultado de la accin conjunta de las metilxantinas y los polifenoles es una potente
inhibicin de la liplisis y un leve efecto de la lipogenia
Todo ello conlleva una reduccin de la acumulacin de lpidos dentro de los adipocitos
(Tofovic, 1991).
El efecto lipoltico de las metilxantinas est comprobado, porque se produce un
incremento del nivel de cidos grasos libres en el plasma. La cafena se utiliza
principalmente por va tpica aprovechando que esta molcula tiene gran afinidad con
las clulas de la epidermis y atraviesa bien las capas de la piel hasta su lugar de
actuacin, lo que asegura una excelente difusin drmica.
2) Ruta metablica:
Figura 2. Genes relacionados con el metabolismo de la Cafena en seres humanos.

Tomado
La cafena es casi completamente metabolizada, siendo solamente un 3% o menos
excretada sin cambios en la orina. De hecho, la ruta principal del metabolismo de la
cafena en humanos (70-80%) es la va de desmetilacin en el nitrgeno 3 (3-N-
demethylation) para producir paraxantina, tambin como conocida como 1,7-
dimetilxantina o 17X [5]. Esta reaccin es llevada a cabo por el citocromo P450 1A2
(CYP1A2) en el hgado. Experimentos con microsomas hepticos humanos estiman que
la desmetilacin en 1-N para producir teobromina representa aproximadamente 7-8%
del metabolismo de la cafena, de la misma manera que la desmetilacin en 7-N para
producir teofilina se encuentra en una tasa entre 7-8%. El 15% restante de la cafena
sufre una hidroxilacin en C-8 para formar cido 1,3,7-trimetilrico.
CYP1A2 es responsable de ms del 95% del metabolismo primario de la cafena.
Por lo tanto, la cafena es usada como un medicamento prueba para analizar la
actividad de CYP1A2, con las tasas relativas de metabolitos excretados en la orina
como un indicador del flujo a travs de las diferentes partes de la va. Adems de
paraxantina, los principales metabolitos en la orina provenientes de la cafena son 1-
metilxantina, cido 1-metilrico, 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo (AFMU) y
cido 1,7-dimetilrico.
stos son formados por el metabolismo secundario de la paraxantina a travs de la
accin de CYP1A2, CYP2A6, N-acetiltransferasa 2 (NAT2) y xantina oxidasa (XDH).
Estudios in vitro en lneas celulares muestran un involucramiento de CYP2E1 en la
formacin de teobromina y teofilina, mientras que estudios con protenas
recombinantes en microsomas no soportan dicha apreciacin y en vez de eso sugieren
que dicha isoenzima contribuye a la formacin de cido 1,3,7-trimetilrico.
Igualmente, experimentos con microsomas han mostrado que otras isoenzimas de
sistema enzimtico del citocromo P450 oxidasa tambin participan en el metabolismo
primario de la cafena (ej. CYP2C8, CYP2C9 y CYP3A4). La figura 2 muestra los
principales genes involucrados en el metabolismo de la cafena y los productos
predominantes de dicho proceso.
La cafena tiene una vida media de 4 5 horas, la cual puede prolongarse en pacientes
con enfermedades hepticas, infantes y neonatos (hasta ms de 100 horas), o durante
el embarazo. Por otro lado, fumar incrementa la excrecin de cafena debido a las
acciones estimulantes de la nicotina y otros componentes del cigarrillo sobre CYP1A2
[6]. Ahora bien, la administracin de cafena ha mostrado incrementar de una manera
dosis dependiente el metabolismo energtico basal en humanos adultos sanos y con
sobrepeso. A pesar de los datos conflictivos que se presentan en la actualidad, se ha
aceptado de manera general que la cafena estimula efectivamente el sistema nervioso
central e incrementa el metabolismo basal en humanos. Pero, de dnde provienen
stos efectos fisiolgicos?
Una vez la cafena alcanza el torrente sanguneo pasa rpidamente a los tejidos
perifricos y al cerebro, ya que no se acumula en sangre ni se almacena en el
organismo. Al encontrarse en el interior de la clula cumple con su primer rol
metablico al inhibir competitivamente la fosfodiesterasa (PDE), enzima que degrada
el AMP cclico (AMPc). De esta manera, la ingesta de cafena permite una acumulacin
de AMPc, el cual es un segundo mensajero tpico de vas metablicas ligadas a
receptores de membrana acoplados a protena G y considerado un excitador
metablico celular. Dicha apreciacin se debe a que una vez se incrementa la
concentracin de AMPc en el citoplasma, se activa la protena cinasa dependiente de
AMPc (PKA), la cual activa corriente abajo una serie de enzimas reguladoras y factores
de transcripcin (ej. AMPK y CREB) que en ltimas incrementan el gasto energtico
(aumentan el metabolismo basal) y la oxidacin de cidos grasos. La figura 3 describe
los fenmenos fisiolgicos descritos anteriormente.
Figura 3. Efecto de la cafena sobre la fosfodiesterasa y el metabolismo energtico

basal
La cafena y sus xantinas derivadas inhiben la degradacin de AMPc, al actuar como
antagonista competitivo de la fosfodiesterasa. Un incremento de AMPc intracelular
activa PKA y su cascada de sealizacin, lo cual estimula la activacin de AMPK, CREB y
otros reguladores energticos celulares. Abreviaciones: norepinefrina (NE), receptor
acoplado a protena G (GCPR), adenilato ciclasa (AC) y fosfodiesterasa (PDE). Tomado
de [7].
Paralelamente, al alcanzar y cruzar la barrera hematoenceflica, la cafena acta como
antagonista de receptores adrenrgicos A1 y A2, lo cual detiene el efecto inhibidor de
la adenosina sobre el sistema nervioso central. Esto causa que la actividad cerebral sea
mayor que la lnea base; a medida que el cerebro es estimulado, ms dopamina,
norepinefrina y glutamato (neurotransmisores estimulantes) son liberados, lo cual
explica los efectos estimulantes de la cafena
Figura 4. Mecanismo que explica como la cafena despierta las neuronas
a)
Ausencia de cafena. Tras la activacin de los receptores adrenrgicos 2A, la adenosina
incrementa la actividad de la adenilato ciclasa, permitiendo la formacin de AMPc y la
activacin de PKA. Esta enzima activa la protena fosfatasa 2A, la cual permite la
desfosforilacin de la fosfoprotena neuronal regulada por dopamina y AMPc (DARPP-
32) en el residuo de treonina 75 (T75). PKA tambin fosforila otras protenas.
Finalmente, sta fosforila a DARPP-32 en T34, permitiendo la inhibicin de protena
fosfatasa 1, lo cual impide la desfosforilacin de otros objetivos proteicos.
b)
El bloqueo parcial de los receptores adrenrgicos 2A por bajas concentraciones de
cafena reduce la formacin de AMPc y la activacin de PKA, al mismo tiempo que se
disminuye la activacin de protena fosfatasa 2A. El incremento en el estado de
fosforilacin de DARPP-32 en T75 convierte a sta protena en un inhibidor de PKA. Lo
anterior amplifica los efectos de la cafena a travs de un ciclo de reacciones positivo
(positive feedback loop). CGS 21680, butirolactona, cido okadaico y SCH 58261 son
drogas que fueron usadas por Lindskog et al. para estudiar estas vas de sealizacin.
Las flechas y barras ms gruesas y oscuras indican mayores niveles de actividad.

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Mecanismo de accin de la cafena

Para mejorar y activar la circulacin sangunea se utilizan alcaloides cuaternarios, que

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