[REV. MED. CLIN.

CONDES - 2014; 25(3) 547-552]

TUBERCULOSIS
tuberculosis

Dr. Juan Carlos Rodrguez D. (1)

1. Instituto del Trax. Departamento de medicina interna. Clnica Las Condes.

Email: [email protected]

RESUMEN Xpert / MB,/RF has a good sensibility to detect the Koch bacilli
La tuberculosis sigue constituyendo un problema de salud even in patient with negative acid fast bacilli. It also gives us
pblica a nivel mundial con casi nueve millones de casos nue- information about Rifampicin sensibility.
vos en 2012 y se estima que un tercio de la humanidad est
infectada. A nivel nacional, si bien las tasas son alentadoras, We have now new therapys for Mycobacterial infection as
la variacin regional es muy importante. En los ltimos aos affective as isoniazid given for 9 months. Soon we will change
se han registrado progresos importantes tanto en el conoci- our national guidelines have just changed about therapy to
miento de la conducta del bacilo de Koch, el causante de la follow WHO recommendations. We still do not have a new
enfermedad, como en los mtodos para detectarlo. As los vaccine although there is increasing research in the area.
IGRAS (Interferon G Release Assays) nos ayudan a detectar
con mayor especificidad a los infectados y el Xpert MTB / RF Key words: Tuberculosis, diagnosis, management.
permite en menos de dos horas detectar la presencia del ba-
cilo en pacientes enfermos, con una buena sensibilidad y ade-
ms, con el agregado que detecta la resistencia a rifampicina. INTRODUCCIN
La tuberculosis est entre las enfermedades infecciosas que causa ma-
Tambin se han probado nuevos esquemas de quimioprofi- yor morbilidad y mortalidad en el mundo y a pesar de que hoy, dispo-
laxis efectivos y los esquemas actuales de terapia antitubercu- nemos de una terapia eficaz que logra curarla, an estamos lejos de
losa a nivel nacional sern modificados, ya que la terapia bise- poder erradicarla.
manal es considerada poco segura en los pacientes irregulares
donde puede generar resistencia. Se estudian intensamente
nuevas vacunas an sin resultados clnicamente aplicables. SITUACIN ACTUAL
La OMS (1) estim que en 2012 a nivel mundial se registraron 8.6 millo-
Palabras clave: Tuberculosis, diagnstico, manejo. nes de casos nuevos de tuberculosis, de los cuales un 13% se presenta-
ron en pacientes VIH (+) . Ms del 90 %, de acuerdo a esta estimacin,
son casos nuevos y ms del 60 % de stos, se localizan en Asia y en el
SUMMARY rea pacfico oeste.
Tuberculosis, still remain a mayor public health problem
with near 9 million of new cases in 2012 and a third of Un total de 530.000 casos nuevos se presentaron en nios menores de
world population infected with Mycobacterium tuberculosis 15 aos de edad.
according to WHO. In Chile although we are improving,
still have a big regional variation. In the last time we have Hubo 450.000 personas que desarrollaron una tuberculosis multiresis-
improve our knowledge about the bacilli behaviour. Igras tente (TB-MR) (tuberculosis resistente a rifampicina e isoniazida) y se
allow us more specificity for tuberculosis infection and estim que 170.000 de stos murieron a causa de su TB-MR. En el ao

Artculo recibido: 07-03-2014 547

Artculo aprobado para publicacin: 25-04-2014
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2009 slo un 48 % de las TB-MR fueron tratadas con xito mientras otras partes del pulmn, incluso en reas que parecen no afectadas. As
que un 15 % fallecieron y 28 % se perdieron de seguimiento, proba- Hernndez Pardo (4) pudo mostrar con tcnicas de biologa molecular,
blemente por reacciones adversas o porque simplemente abandonaron en un pas con alta prevalencia de tuberculosis, la presencia de bacilos
la terapia. en pulmones sanos de personas fallecidas de otras causas. No ocurri
La mortalidad global por TBC fue de 990.00 en VIH (-) y 430.000 en VIH (+). lo mismo en los controles de un pas con baja incidencia de tuberculo-
La prevalencia de acuerdo a la misma fuente es de 12 millones de pa- sis. stos estaban en fibroblastos y clulas endoteliales. Tambin se ha
cientes y se estima que un tercio de la humanidad est infectada por el observado la presencia de bacilos en adipocitos o en la grasa perifrica
bacilo de Koch, de acuerdo a la OMS (2008) ( 2 ). Esto es muy importan- de varios rganos (5).
te ya que en los pases con baja prevalencia de tuberculosis, se espera
que la mayora de los casos vendrn de la reactivacin de una tuber- Por lo tanto, la evidencia sugiere que los bacilos pueden persistir en
culosis latente y no del contagio de pacientes con tuberculosis activa. rganos, tejidos y clulas que no tienen directa relacin con el sitio de
infeccin primaria. Frente a condiciones adversas el bacilo es capaz de
Aunque la tuberculosis puede afectar cualquier rgano, la mayora de reducir su metabolismo a la mnima expresin. Esta respuesta est me-
los casos son pulmonares. Aproximadamente un 80 % del total de los diada por genes Dos R que son inducidos por la hipoxia, pero tambin
pacientes tienen compromiso pulmonar aislado o como parte de una en respuesta a xido ntrico o dficit de nutrientes (6).
tuberculosis ms diseminada, pero las cifras son muy variables depen-
diendo de la poblacin analizada. Pueden persistir en este estado durmiente por largo tiempo, pero
siempre hay algunos metablicamente activos, llamados scouts, los
La situacin actual de la tuberculosis en Chile, aunque ha mejorado cuales son eliminados por el sistema inmune y seran los responsables
significativamente, en los ltimos aos, las tasas de disminucin se han de la induccin de las clulas de memoria.
detenido. La tasa preliminar de incidencia de 2012 calculada por el Mi-
nisterio de Salud fue de 12,7/ 100.000 habs. (en 2000 era de 13,9) (3 ) Entonces, frente a la infeccin tuberculosa de un receptor, pueden ocu-
Sin embargo, la variacin regional es enorme, as en Arica la tasa es de rrir tres situaciones diferentes:
34 y en OHiggins es de 5,2. El rea oriente de Santiago, donde estamos
instalados, tiene una tasa de 7,22 / 100.000 habs. 1. El sistema inmune del receptor es capaz de eliminar completamente
el bacilo.
De estos casos 9,6 / 100.000 habs. son tuberculosis pulmonares y 3,1 2. La multiplicacin del bacilo no logra ser controlado por el sistema
casos extra pulmonares. Si miramos las tasas por edad veremos que la inmune y ste es capaz de producir una enfermedad clnica, habitual-
mayor incidencia de tuberculosis est entre los mayores de 65 con un mente llamada tuberculosis primaria.
22,4% de todos los casos nuevos. La MR en Chile afortunadamente 3. Los mecanismos defensivos del husped, son capaces de controlar el
sigue bajo el 1%. crecimiento del bacilo aunque no lo logran eliminarlo completamente.
En esta situacin no hay enfermedad clnica, pero hay un riesgo que
se estima entre 5-10 % que el bacilo se escape del control del sistema
PATOGNESIS inmune y genere enfermedad, la que habitualmente se conoce como
Si una persona recibe una carga bacilar dispersada en el aire desde un tuberculosis post primaria.
paciente con tuberculosis activa, nica fuente de contagio, algunos de
stos bacilos llegarn al alvolo. All son rpidamente fagocitados por
los macrfagos y pueden ser eliminados, por el sistema inmune natural, TUBERCULOSIS LATENTE
como ocurre la mayora de las veces. Es la condicin con la que denominamos a las personas que tienen una
respuesta inmune al bacilo de Koch, sin enfermedad, es decir, una per-
Si sobreviven la primera lnea de defensa se multiplican activamente en sona con PPD (+), no vacunada, pero en quien no podemos demostrar
los macrfagos, invadiendo las clulas cercanas como las clulas epite- enfermedad.
liales y endoteliales, alcanzando un desarrollo importante que se puede
difundir a otros rganos, a travs de los linfticos o por va hematgena. Sabemos que tienen bacilos, no slo por la respuesta inmune que, puede
ser de memoria, sino porque enferman ms. Se estima que las personas
Cuando el sistema inmune responde a la infeccin atrae linfocitos, neu- PPD (+) tienen un riesgo de enfermar del 10% a lo largo de la vida y la
trfilos y otras clulas inmunes, para formar un infiltrado que asume la gran mayora de los casos ocurren en los dos primeros aos. Tambin
forma caracterstica del granuloma. Posteriormente se desarrolla una sabemos que si les administramos isoniazida como profilaxis, la que acta
capa fibrosa que puede llegar finalmente a calcificarse, lo que antes slo sobre los bacilos que se estn multiplicando, evitamos que enfermen
se conoca como Complejo de Ghon. Siempre se pens que la reacti- en una alta proporcin de casos. Sin embargo, hoy por hoy, no tenemos
vacin vena de estas lesiones, sin embargo, en el ltimo tiempo se ha ninguna tcnica, clnicamente aplicable que nos revele la presencia de los
mostrado que los bacilos que originan la reactivacin pueden estar en bacilos en el organismo, slo podemos ver la respuesta inmune.

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En los ltimos aos apareci una nueva tecnologa capaz de medir la

respuesta inmune en forma ms especfica. Se trata de los denominados Tabla 1. riesgo de un infectado de
IGRAS (Interferon G Release Assays) que miden la liberacin de interfe- enfermar
rn gama por los linfocitos, al exponerlos a antgenos que son propios
del bacilo de Koch. Se utiliza habitualmente ESAT 6 y Protena 10, an- Riesgo estimado de tbc
tgenos que no tienen el bacilo utilizado en la vacuna (Mycobacterium Factor de Riesgo en relacin a personas
sin factores de riesgo
bovis), as se elimina el efecto que tiene sta sobre el PPD. La tcnica
requiere de controles positivos y negativos, pero an as los resultados RIESGO ALTO
VIH sin terapia 110-70
indeterminados siguen siendo un problema. Adems los IGRAS tienen la
VIH en terapia 50-110
ventaja de ser exmenes que slo requieren de una muestra de sangre
Trasplante 20-74
y no necesitan de una segunda visita del paciente, como es necesario
Silicosis 30
para leer el PPD.
IRC requiriendo hemodilisis 10-25
Carcinoma de cabeza y cuello 16
Existen dos IGRAS aprobados y de uso bastante difundido: TPSOT-TB.
Infeccin tbc reciente 15
ELISPOT test (TSpot ) y Quantiferon Gold in tuve test (QFT-GIT). El prime-
Secuelas radiolgicas de tbc 6-19
ro mide el interfern en los linfocitos y el otro en el plasma. Inhibidores del TNF 2-9
RIESGO MODERADO
Ambas tcnicas parecen ser ms especficas que el PPD, especialmente
Terapia esteroidal 5
en pases donde existe un programa de vacunacin BCG, pero la sensi-
Diabetes 2-4
bilidad es parecida al PPD. Pareciera que el ELSPOT es ligeramente ms
Infeccin en la infancia 0-4 aos 2-5
sensible especialmente en inmunodeprimidos, donde tanto el PPD como
RIESGO LIGERAMENTE AUMENTADO
todos los IGRAS disminuyen su rendimiento. En las distintas situaciones
IMC < 20 2-3
de inmunodepresin como los insuficientes renales, los pacientes VIH Fumador de un paquete 2-3
(+), los con terapia inmunodepresora, los trasplantados etc., el rendi- Granuloma en la radiografa 2
miento disminuye pero afecta en forma diferente a cada test (7).
BAJO RIESGO
Tambin con estas tcnicas nuevas se evita el efecto booster que tiene
Persona infectada sin factores de riesgo 1
el PPD.
MUY BAJO RIESGO
Persona con PPD (+) en el segundo 0.5
Es importante sealar que tanto los IGRAS como el PPD no discriminan examen. Booster
entre infeccin o enfermedad y por lo tanto, una persona con PPD (+)
Ref (10)
o IGRAS (+), no tiene una infeccin latente a menos que descartemos
que tiene enfermedad.
Ni el PPD ni los IGRAS tiene una buena capacidad para predecir quines, tres condiciones la evidencia del beneficio est bien demostrada. Por
entre los infectados, van a desarrollar enfermedad. As en un metaa- tanto, un paciente en cualquiera de estas condiciones tendra indica-
nlisis reciente (8) el valor predictivo positivo para los IGRAS fue de cin de quimioprofilaxis a no ser que tenga un riesgo importante de
2.7% vs 1.5% para el PPD. Estos valores mejoran bastante cuando se toxicidad con la HIN o que, por alguna razn, se sospeche que tendr
analizan slo los grupos de mayor riesgo (6.8% para los IGRAS y 2.4% mala adherencia.
para el PPD).
En el ltimo tiempo la utilizacin de los agentes llamados biolgicos,
Sin embargo, el valor predictivo negativo es muy alto: 99.7% para los que bloquean el interfern, por el mayor riesgo de reactivar una tuber-
IGRAS y 99.4 para el PPD . Esto significa que una persona PPD negativa, culosis latente, han hecho necesario evaluar la presencia de sta, antes
tiene un riesgo de enfermar que es casi cero. de iniciar la terapia. No todos los agentes tienen el mismo riesgo de
reactivar una tuberculosis y al parecer es el Infliximab el que produce
La Insoniacida (HIN) administrada por nueve o seis meses ha demos- una mayor reactivacin. La tuberculosis en estas situaciones suele ser
trado reducir en forma significativa el riesgo de enfermar (9). Como el bastante atpica y aparece mayoritariamente en los primeros meses de
valor predictivo positivo tanto del PPD como de los IGRAS son bajos, iniciado el tratamiento.
no tiene sentido tratar a todas las personas infectadas, sino slo a
las que tienen un riesgo mayor de enfermar (tabla 1) (10). As los La quimioprofilaxis aprobada en nuestro medio es la isionazida admi-
infectados recientes conversin reciente del PPD), los pacientes VIH nistrada por nueve meses. En general la profilaxis con isionazida tiene
(+) y aqullos con lesiones residuales de tuberculosis que no han sido una mala adherencia a la terapia, as en la mayora de los trabajos ha
tratados, tienen un mayor riesgo de enfermar. En estas tres situaciones sido de alrededor del 60%. Hay otros esquemas utilizados con bue-
hay evidencia cierta de su beneficio con la quimioprofilaxis. En estas nos resultados, como la rifampicina administrada por cuatro meses o

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rifampicina ms isoniacida diarios por tres meses. La rifapentina ms entregan resultados ms precoces.
isoniazida una vez por semana durante tres meses, administrada bajo
observacin, tambin ha logrado buenos resultados (10). Me parece importante sealar que tanto el PPD como los IGRAS no
tienen ningn rol en el diagnstico de enfermedad, ya que slo miden la
La decisin de dar quimioprofilaxis entonces, es una decisin clnica respuesta inmune contra el bacilo de Koch.
para cada paciente individual en que se valora el riesgo que tiene de
desarrollar una tuberculosis versus la posible toxicidad al agregar HIN. Una nueva arma diagnstica muy importante es el Xpert MTB/ RF, un siste-
Tambin debe considerarse la eventual adherencia que tendr el pa- ma basado en biologa molecular, cerrado y automtico, que requiere poco
ciente al medicamento. Fundamental antes de iniciarla es descartar la entrenamiento y que en menos de dos horas nos informa de la presencia
enfermedad (esquema 1). del bacilo, con el agregado de decirnos si es resistente o sensible a la RF.

La OMS ha implementado este sistema, a nivel global, con la idea de

Esquema de valoracin para producir un quiebre en el aumento de la multirresistencia (TB MDR).
quimioprofilaxis
Se eligi la RF porque tiene solamente un gen que codifica para la re-
sistencia y adems porque el 90% de los resistentes a RF lo son a la
Persona infectada HIN. Este sistema est implementado en el Instituto Nacional del Trax,
Con factores de riesgo y est abierto a todo el pas. Slo se requiere enviar la muestra. La
sensibilidad de esta tcnica en muestras de expectoracin, en pacientes
slo con cultivo positivo es alrededor del 80%. La especificidad cercana
Descartar Enfermedad al 100%. La sensibilidad para detectar la resistencia a RF es de 99.1%
con una especificidad de 100% (11).

Evaluar riesgo de toxicidad Otra forma de medir la resistencia es Observacin Microscpica de la

Susceptibilidad a Drogas (MODS) que es capaz de detectar resistencia a
RF e HIN. Pero como ninguno de stos est disponible en pases de alta
Desarrollar estrategia de prevalencia, se estima que slo el 10% de los casos multirresitentes son
adherencia a la terapia diagnosticados, de los cuales la mitad recibira terapia adecuada.

Para el diagnstico de enfermedad an seguimos dependiendo de la

demostracin del bacilo, pero en la actualidad hay tcnicas promisorias
TUBERCULOSIS PULMONAR ACTIVA en estudio como las que detectan RNA en sangre. Esto, de concretarse,
El diagnstico precoz de la tuberculosis pulmonar activa es de primera representar un cambio importante. Significara no depender del esputo,
importancia para cortar la cadena de transmisin de la enfermedad. Los lo que es de primersima importancia especialmente en nios (12).
sntomas clsicos de la tuberculosis pulmonar son: tos, expectoracin,
prdida del apetito, baja de peso, fiebre, sudoracin nocturna y hemop- Si no disponemos de bacteriologa es la histologa la que nos suele
tisis. El compromiso extra pulmonar vara entre un 10 y 40% depen- confirmar el diagnstico. Esto suele ocurrir por ejemplo en pleura o gan-
diendo de la raza, la edad, el estado inmunolgico, las co-morbilidades glios, donde confirmar el diagnstico por bacteriologa es poco frecuen-
y tambin de la cepa de micobacteria. te. Lamentablemente nuestros cirujanos no estn habituados a mandar
la muestra para cultivo, lo que muchas veces complica an ms nuestras
En las personas con VIH (+) con recuentos de CD4 menores a 200, la dificultades diagnsticas en estas situaciones.
presentacin suele ser atpica, con compromiso ganglionar y pleural. El
compromiso extra pulmonar puede llegar hasta el 50%. En estos pa- En un reducido nmero de casos el diagnstico es presuntivo y se realiza
cientes la tuberculosis asintomtica o subclnica es un hecho comn un tratamiento de prueba evaluar la respuesta a la terapia. El tratamiento
y en algunas regiones llega hasta el 10%. Por eso en esta situacin de prueba es, como deca el Profesor Victorino Farga, un acto solemne y no
particular, en lugares de alta prevalencia, la presencia de fiebre, tos, implica suspender el estudio diagnstico si no muy por el contrario, man-
sudoracin nocturna o prdida de peso, son suficientes para iniciar una tenerse alerta a cualquier evento que confirme o descarte la tuberculosis.
terapia mientras se completa el estudio.

La baciloscopa y el cultivo de Koch siguen siendo las herramientas diag- TBC Y VIH
nsticas fundamentales. Idealmente los cultivos en medios lquidos, ya La tuberculosis acelera la evolucin de la infeccin por VIH y puede
sea colorimtricos (MGIT) o radiomtricos (BACTEC) son los que nos incluso llevar al paciente a la muerte. Los pacientes tuberculosos con

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VIH (+) sin terapia antiretroviral, especialmente los que tienen recuento NUEVAS DROGAS
celular bajo, tienen un alto riesgo de mortalidad. Todos esto pacientes Con la aparicin de la MR, la bsqueda de nuevas drogas se ha inten-
deberan iniciar la terapia antiviral lo ms precozmente posible, con la sificado. Probablemente la eficacia de las quinolonas, especialmente
excepcin de la meningitis tuberculosa, ya que por el sndrome de re- el moxifloxacino, contra la tuberculosis, constituye uno de los avances
constitucin inmune (SRI) se pueden agravar. ms importantes en terapia. La bedaquilina (TMC-207) una dyarilqui-
nolina; o el delamanid (OPC-6783) un nitroimidazol, han demostra-
Este sndrome, caracterizado por un agravamiento del cuadro respira- do que agregadas a la terapia habitual para la multirresistencia son
torio, reactivacin de fiebre, aparicin o aumento de las adenopatas, capaces de mejorar la conversin del cultivo a los dos meses. stas
es ms frecuente mientras ms bajo sea el recuento inicial de CD4 y han sido aprobadas por Food and Drugs Administration para el trata-
mientras ms precoz se inicie la terapia antituberculosa. Puede presen- miento de la MR.
tarse hasta en el 50% de los pacientes con CD4 bajo 50 clulas/ml (13).

NUEVAS VACUNAS
TRATAMIENTO Aunque la actual vacuna se sigue administrando ms de 100 millones
El tratamiento adems de ser asociado debe ser controlado y prolonga- de veces al ao en el mundo, est fuera de toda duda que su eficacia
do. Asociado, para evitar la seleccin de mutantes resistentes y prolon- es limitada. Protege a los nios de la meningitis tuberculosa y de la tu-
gado, ya que el bacilo puede permanecer inactivo largo tiempo evitando berculosis diseminada, pero no protege a los adultos de la tuberculosis
la accin de las drogas. Los tratamientos cortos generan por esta razn pulmonar ni tampoco evita la tuberculosis latente. La eficacia variable
recadas y por ello, en aquellos pacientes con lesiones extensas es reco- en los distintos ensayos oscila entre 0 a 80% lo que se ha atribuido
mendable prolongar el tratamiento. El esquema actual de cuatro drogas a numerosos factores: geogrficos, prdida de genes que seran esen-
en la etapa inicial de dos meses, es seguido de cuatro meses de terapia ciales para el desarrollo de inmunidad, prdida de induccin de la res-
bisemanal y es capaz de curar ms del 95% de los enfermos sin embar- puesta de CD8, exposicin a micobacterias ambientales o infeccin por
go, en la prctica se logra curar al menos a un 90%. helmintos previo a la vacunacin (14).

Aunque hasta ahora el esquema variaba segn la poblacin bacilar, esto Como an no sabemos los factores de la respuesta inmune que son
acaba de cambiar. La idea es dar el mismo esquema para todos y tres esenciales para conseguir la eliminacin del bacilo, las nuevas vacunas
veces por semana, en lugar de las dos actuales. La idea detrs del au- en estudio, miden aquellos factores que parecen importantes, como la
mento en la frecuencia es evitar la aparicin de multirresistencia. En la respuesta de CD4 T y CD8T. La interleukina 17 tambin parece esencial.
fase bisemanal, debido a que la Rifampicina (RF) y la Isoniacida (HIN)
tienen una velocidad de inicio de la accin y una duracin muy diferente, Hay en la actualidad tres tipos de vacunas en estudio: reingeniera de
la irregularidad en la terapia aunque sea asociada puede generar resis- la BCG con idea de mejorar su respuesta inmune, reforzar la respuesta
tencia ya que la RF terminar actuando sola por perodos prolongados. previa de la BCG o vacunas vivas nuevas.
Dar el mismo esquema para todos, obedece slo a razones administra- An no ha aparecido una vacuna con mejores resultados que la BCG.
tivas que persiguen simplificar las normas.

DESAFIOS
esquema actual en uso Los desafos futuros a juicio del autor estn en buscar nuevos mtodos
diagnsticos, tanto para la tuberculosis activa como para la tuberculosis
TUBERCULOSIS ACTIVA latente. Liberarse de la necesidad de la muestra de expectoracin para el
diagnstico puede ser un avance relevante. Mejorar nuestra capacidad
ETAPA 1 HIN / RF /PZ / EMB diario por dos meses
para detectar aquellas personas con una tuberculosis latente que tienen
ETAPA 2 HIN /RF tres veces por semana por mayor riesgo de enfermar.
cuatro meses Acortar el tratamiento con nuevas drogas que ojal ayuden tambin a
curar las cepas multiresistentes.
pacientes antes tratados por TBC
Por ltimo, encontrar una vacuna eficaz para evitar la enfermedad sera
ETAPA 1 HIN / RF / PZ / EMB/ SM diario por un una ayuda enorme para su erradicacin de la faz de la tierra
mes. Al mes se suspende SM y se sigue
con las cuatro drogas por otro mes

ETAPA 2 HIN / RF tres veces por semana por

cuatro meses

HIN: Isoniacida / RF: Rifampicina / EMB: Etambutol / PZ: Pirazinamida /

SM: Streptomicina.

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