Digestion 1

Digestin y
metabolismo energtico
de los nutrientes
CONSUELO BOTICARIO BOTICARIO

MARA CASCALES ANGOSTO
Digestin y
metabolismo energtico
de los nutrientes
Plasencia 2012
UNED. Centro de Plasencia

Consuelo Boticario Boticario, Mara Cascales Angosto
D.L.: CC-000315-2012
I.S.B.N.: 978-84-615-8137-5
Imprenta y encuadernacin:
Artes *ricas Batanero, S.L.

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medio o procedimiento, comprendidos la reprografa y el tratamiento informtico, y la distribucin de
ejemplares de ella mediante alquiler o prstamo pblicos.
Agradecimientos
Nuestra profunda gratitud a la Doctora Evangelina Palacios Aliz por

su inestimable ayuda en la revisin y correccin de los manuscritos. Tambin agradecemos de manera muy especial la colaboracin prestada por
Doa Adoracin Urrea Salazar en la preparacin de los manuscritos, en la
bsqueda de la bibliografa y en la realizacin del ajuste electrnico de las
figuras.
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Prlogo
Los organismos vivos requieren energa para el mantenimiento de sus

funciones a nivel de la clula. Los nutrientes son la fuente externa que utilizan los seres vivos, los cuales, una vez digeridos, tienen que ser transformados mediante un conjunto de reacciones que se denomina metabolismo.
El metabolismo, por tanto, es el mecanismo intracelular que proporciona
energa y materiales necesarios para el mantenimiento de las funciones y
estructuras celulares a partir de los nutrientes digeridos.
El proceso de degradacin de las macromolculas de la dieta, que genera energa, se denomina catabolismo, mientras que el proceso de sntesis de
molculas complejas propias de la clula, que consume energa, se conoce
como anabolismo.
La clula es la unidad estructural y funcional de la vida y presenta la
caracterstica ms importante de la materia viva: la capacidad de proliferar
y regenerarse. Esta capacidad requiere un suministro continuo y sostenido
de energa metablica y un entorno estrictamente controlado.
La nutricin, por tanto, es la base de la propia existencia. La alimentacin, la nutricin y el metabolismo representan los pilares fundamentales
de la vida sana. Todas las enfermedades tienen un componente metablico,
por lo que son susceptibles de modificaciones beneficiosas por medio de
manipulaciones nutricionales.
Consuelo Boticario Boticario
Mara Cascales Angosto
Marzo 2011
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ndice
Prlogo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Captulo 1. Fisiologa del aparato digestivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Captulo 2. Energa derivada de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Captulo 3. Metabolismo celular de los nutrientes . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Captulo 4. Metabolismo de los carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Captulo 5. Respiracin celular y fosforilacin oxidativa . . . . . . . . . 125
Captulo 6. Metabolismo de los lpidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
Captulo 7. Metabolismo de las protenas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Captulo 8. Integracin metablica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Captulo 9. Restriccin calrica y sus efectos sobre
el metabolismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Captulo 10. Nutricin y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
Captulo 11. Interaccin nutrientes y frmacos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
Anexo 1. Interacciones medicamentos-alimentos . . . . . . . . . . . . . . 369
Anexo 2. Interacciones farmacocinticas ms relevantes
de los alimentos con los medicamentos . . . . . . . . . . . . . . 379
Apndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
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CAPTULO
1 Fisiologa del aparato
digestivo
INTRODUCCIN
El aparato digestivo es un verdadero sistema que se desarrolla a partir

de una estructura nica y continua. La totalidad de este aparato, incluidos
sus conductos, es de procedencia endodrmica. Su estructura bsica es la
misma a lo largo de todo el recorrido, con una capa mucosa, submucosa,
muscular y adventicia o serosa y plexos nerviosos intrnsecos submucosos y
musculares, cuya actividad se modula por inervacin extrnseca.
El aparato digestivo es un conjunto de rganos, con glndulas asociadas,
que se encarga de recibir, descomponer y absorber los alimentos y los lquidos. Las diversas partes del sistema estn especializadas para realizar las
diferentes funciones: ingestin, digestin, absorcin y excrecin. Los alimentos avanzan a lo largo del tubo digestivo por accin de la gravedad y del
peristaltismo. El peristaltismo propulsa los alimentos mediante la combinacin de la contraccin muscular de un rea y la relajacin de la siguiente.
Varios esfnteres evitan el retroceso del alimento (reflujo). Los reflejos que
actan entre las distintas partes del tubo digestivo, junto a factores hormonales y neuronales, determinan el movimiento de los alimentos.
Desde la boca hasta el esfnter anal, el tubo digestivo mide unos once
metros de longitud. En la boca ya empieza propiamente la digestin. Los
dientes trituran los alimentos y las secreciones de las glndulas salivales
los humedecen e inician su degradacin qumica. Luego, el bolo alimenticio as formado en la boca, cruza la faringe, contina por el esfago y
llega al estmago, una bolsa muscular de litro y medio de capacidad, en
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Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto
condiciones normales, cuya mucosa segrega el potente jugo gstrico. En

el estmago, el alimento se agita y procesa hasta convertirse en una mezcla denominada quimo.
A la salida del estmago, el tubo digestivo se prolonga con el intestino
delgado, de unos seis metros de largo muy replegado sobre s mismo. En
su primera porcin o duodeno recibe secreciones de las glndulas intestinales, la bilis y los jugos del pncreas. Estas secreciones contienen una gran
cantidad de enzimas que van degradando y transformando los alimentos en
sustancias solubles simples.
El tubo digestivo contina por el intestino grueso de algo ms de metro y medio de longitud. Su porcin final es el recto, que termina en el
esfnter anal, por donde se evacuan al exterior los restos no digeridos de
los alimentos.
En el proceso total de la digestin son muchos los rganos implicados:
boca, esfago, estmago, intestinos (delgado y grueso), recto y ano, los
cuales forman el aparato digestivo completo. Aunque no estn considerados como parte del aparato digestivo, otros rganos se encuentran tambin
implicados en la digestin. Estos son la lengua, las glndulas salivales, el
pncreas, el hgado y la vescula biliar.
QU ES LA DIGESTIN?
La digestin es el proceso de transformacin de los nutrientes, previamente ingeridos, en sustancias ms sencillas y fciles de absorber. La digestin ocurre tanto en organismos pluricelulares como a nivel celular y
subcelular. En este proceso de transformacin de los nutrientes participan
diferentes tipos de enzimas. El aparato o sistema digestivo, es muy importante ya que los organismos hetertrofos dependen de fuentes externas de materias primas y energa para su crecimiento, mantenimiento, y
funcionamiento. El alimento ingerido y procesado se emplea para obtener
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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes
energa y generar y reparar tejidos. Los organismos auttrofos (las plantas,

organismos fotosintticos), por el contrario, no necesitan el sistema digestivo porque captan la energa lumnica directamente y la transforman en
energa qumica, que va a ser utilizable posteriormente por los organismos
hetertrofos.
El procesamiento de los alimentos en el tubo digestivo, o digestin,
comprende una serie de etapas. En cada etapa de la transformacin energtica de un nivel a otro hay una prdida de materia y energa utilizable,
asociada al mantenimiento de los tejidos y tambin a la degradacin del alimento en compuestos ms simples, que despus se reconstituirn en molculas ms complejas que necesita el organismo para reparar sus estructuras.
QU OCURRE EN LA BOCA?
La digestin comienza en la boca con la masticacin, la cual, no slo

disgrega los alimentos en pequeas partculas mezclndolas con la saliva y
enzimas, sino tambin acta enviando un mensaje sealizador al organismo
para que se prepare para comenzar el proceso digestivo. Se ha demostrado
que la activacin de los receptores del gusto en la boca y el proceso fsico
de la masticacin envan seales al sistema nervioso. Por ejemplo, el sabor
del alimento desencadena una cascada de reacciones que conduce a que las
paredes del estmago produzcan cido, proceso denominado fase ceflica
de la digestin. Por tanto, el estmago comienza a responder al alimento
antes incluso de que ste abandone el espacio bucal.
La saliva, segregada por las glndulas salivales, se mezcla con el alimento facilitando la masticacin. La saliva, adems, contiene enzimas que
comienzan la degradacin del almidn y grasas. Por ejemplo, la digestin
de los carbohidratos comienza con la enzima salival la alfa amilasa y la
digestin de las grasas con la lipasa, enzima segregada por las glndulas
sublinguales (Figura 1).
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QU OCURRE EN EL ESFAGO?
El esfago es un conducto o msculo membranoso, de aproximadamente de unos 30-35 cm de longitud, que recoge el bolo alimenticio tras la
fase bucofarngea de la deglucin. En la parte superior del esfago, entre la
faringe y el esfago, est el esfnter faringoesofgico, que permanece cerrado entre deglucin y deglucin impidiendo que el aire entre en el esfago
durante la inspiracin. En el extremo inferior del esfago, entre el esfago
y el estmago, se sita el esfnter gastroesofgico. La funcin principal de
este esfnter es impedir el reflujo del contenido gstrico hacia el esfago.
En caso de fallo del esfnter gastroesofgico, se produce una ulceracin, denominada esofagitis por
reflujo. Gracias a una
serie de movimientos
peristlticos, el bolo
alimenticio progresa
hacia el estmago, para
participar en la progresin ordenada del
alimento. Por tanto, el
esfago conecta la boca
con el estmago y enva
el alimento triturado y
mezclado con la saliva
al estmago. El esfago
Figura 1. Esquema del tubo digestivo.
es la porcin del tubo
digestivo que establece la conexin entre el mundo externo y el tracto digestivo. Esta capacidad del esfago de separar la boca y el estmago es muy
importante y se observa en casos del reflujo gastroesofgico, alteracin en
la cual la barrera esofgica no es efectiva y el contenido cido del estmago
se escapa al esfago. Es frecuente la experiencia de reflujo gastroesofgico,
y en ese caso el esfago, con ayuda de otro componente de la saliva, el
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bicarbonato, tiene la capacidad de eliminar cualquier cido estomacal del

reflujo. En muchos casos, sin embargo, si este reflujo gastroesofgico ocurre con ms frecuencia y se hace crnico puede causar esofagitis que cursa
con dolor y afecta la digestin saludable.
QU OCURRE EN EL ESTMAGO?
El estmago se localiza entre el esfago (proximalmente) y el duodeno

(distalmente) (Figuras 1 y 2). Es una cavidad amplia, dividida en varias partes,
consiste en el fundus o frnix, la parte ms alta del estmago, situado en la
zona superior y a la izquierda del orificio de comunicacin con el esfago o
cardias; el cuerpo la zona comprendida entre el frnix y la incisura angular, limitado a ambos lados por las curvaturas mayor y menor, y el antro, la porcin
pilrica con forma de embudo, que es la zona comprendida entre la incisura
angular y el esfnter pilrico, que separa al estmago del duodeno y que funciona como una vlvula que regula el paso del alimento al intestino delgado.
El estmago se comunica con el esfago a travs de un esfnter llamado cardias, y con el duodeno a travs del ploro En el estmago existen
diferentes tipos de clulas que participan en la secrecin del jugo gstrico
constituido principalmente por agua, mucina, cido clorhdrico y pepsina.
Los componentes del jugo gstrico son los responsables de la primera degradacin que van a sufrir los nutrientes incluidos en el bolo alimenticio.
Tambin en esta parte del tubo digestivo y gracias a la motilidad del
mismo, se facilita la trituracin de los alimentos slidos y el vaciamiento
hacia el duodeno.
La parte de la digestin que se realiza en el estmago se denomina fase
gstrica de la digestin. El estmago es el primer lugar donde las protenas
se degradan en pequeos pptidos. Debido a su ambiente cido, el estmago es tambin una cmara de descontaminacin para las bacterias y otros
microorganismos potencialmente txicos, que pueden haber entrado en el
sistema gastrointestinal a travs de la boca.
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El fundus y el cuerpo, son zonas gstricas que van siempre unidas, constituyendo la mayor parte del estmago en tamao y volumen y formando el espacio donde se almacena el alimento antes de que sea enviado al intestino. Cuando
el alimento alcanza esta zona, la mucosa que tapiza la superficie del fundus,
produce cido clorhdrico (HCl), generando un medio cido fundamental para
destruir las toxinas y bacterias del alimento, como tambin para iniciar la degradacin de las protenas al deshacer el complejo tridimensional de las cadenas
proteicas, proceso este ltimo, denominado desnaturalizacin de las protenas.
Figura 2. Secciones principales del estmago.
La mucosa del fundus gstrico segrega tambin pepsingeno, proenzima

presente en el estmago en forma inactiva hasta que, en presencia del medio cido, se activa como pepsina. La pepsina es una enzima que acta sobre
las protenas desnaturalizadas hidrolizando los enlaces peptdicos entre los
aminocidos y dando lugar a cadenas ms pequeas o pptidos.
La hidrolisis de las grasas es muy activa en el estmago. Las grasas ya han
sido expuestas a la lipasa de la saliva, la cual ha iniciado la hidrolisis, pero
es la lipasa gstrica, segregada por el estmago, la que va a ser la verdadera
responsable de la hidrlisis de las grasas en humanos.
El antro, la parte inferior del estmago, contiene un mecanismo sensor
denominado gastrina, para regular el nivel de cido producido en el cuerpo
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del estmago y es el lugar donde la amplitud de las contracciones del estmago son mayores para dividir el bolo alimenticio en pequeas porciones que
puedan atravesar el ploro. El antro controla tambin el vaciado del estmago
en el intestino a travs del esfnter pilrico. De esta manera el alimento es
enviado al intestino de manera controlada. La mezcla alimento-enzimas que
abandona el estmago se denomina quimo. El movimiento del quimo a travs
del ploro estimula al intestino a liberar las hormonas secretina y colecistoquinina, que envan una seal al pncreas para liberar el jugo pancretico en
el interior del lumen del duodeno, el primer segmento del intestino delgado.
Bajos niveles de cido en el estmago, alteracin denominada hipocloridia, es relativamente comn, especialmente en ancianos. Se ha observado
que la mitad de los individuos de ms de sesenta aos padecen de esta enfermedad. Una variedad de factores pueden inhibir la produccin de cido,
entre ellos se encuentran la bacteria patognica el Helicobacter pylori, y el
frecuente uso de los anticidos. La hipocloridia se asocia tambin con muchas enfermedades, tales como asma, hepatitis, artritis reumatoide, osteoporosis y diabetes mellitus. Algunos alimentos ayudan a combatir o proteger
frente al Helicobacter pylori, y entre estos estn las catequinas del te verde,
algunas especias como la canela, carotenoides y vitamina C.
Adems del cido clorhdrico, la produccin de enzimas pancreticos y
bicarbonato est tambin comprometida en algunas personas. Si es necesario, estos factores digestivos pueden ser reemplazados con un suplemento
apropiado. Un mantenimiento de los enzimas digestivos puede obtenerse a
partir de pia fresca o papaya que contienen la enzima bromelaina.
QU OCURRE EN EL INTESTINO?
En el intestino delgado tiene lugar la verdadera digestin de los alimentos

en componentes elementales aptos para su absorcin, y para ello es fundamental la participacin de la bilis, el jugo pancretico, que contiene la amilasa, lipasa y tripsina, y el propio jugo intestinal secretado por las clulas intestinales.
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Una vez que los alimentos se han escindido en sus componentes elementales, van a ser absorbidos principalmente en el yeyuno, ya que en el leon
tiene lugar la absorcin de sales biliares y de vitamina B12. Adems, slo una
pequea parte de agua y electrolitos va a ser absorbida en el intestino grueso.
Por tanto, es en el intestino delgado donde tiene lugar la verdadera digestin y
absorcin de los alimentos, hecho fundamental para la nutricin del individuo.
El intestino delgado se extiende desde el estmago hasta el colon. Es un conducto de 6 a 8 m de longitud, constituido por tres tramos: duodeno, yeyuno e
leon y est especficamente diseado para la absorcin de la mayora de los nutrientes (Figura 3). Debido a su longitud, presenta una superficie expandida con
plegamientos internos, denominados plicas, vellosidades y microvellosidades,
que incrementan su rea superficial y eleva su capacidad para absorber los componentes alimenticios. Algunos enzimas estn presentes en la superficie como
las disacaridasas que hidrolizan la sacarosa, maltosa, lactosa, etc.
El duodeno tiene unos 25 cm de longitud y se extiende desde el ploro
hasta el flexo duodenoyeyunal. Tiene forma curvada y se enrosca en torno al
pncreas. En el duodeno desemboca el coldoco, a travs del cual el duodeno
recibe la bilis procedente del hgado, y el conducto pancretico, a travs del
cual recibe el jugo pancretico. El duodeno, la porcin del intestino delgado ms cercana al estmago, es una cmara de neutralizacin en la cual el
quimo procedente del estmago se mezcla con bicarbonato procedente del
jugo pancretico. El bicarbonato rebaja la acidez del quimo lo que permite
que las enzimas funcionen degradando las macromolculas todava presentes. El jugo pancretico que se vierte en el duodeno, contiene muchos de los
enzimas necesarios para la digestin de las protenas, tales como la tripsina y
la quimotripsina, que hidrolizan las protenas y pptidos en pequeas cadenas de 2 o 3 aminocidos; y amilasa, que contina la hidrlisis del almidn.
Aunque algunos nutrientes como el hierro y el calcio, se incorporan de
manera ms eficiente en el duodeno, es en el yeyuno el lugar donde se absorben la mayora de nutrientes. Los aminocidos y la mayora de vitaminas
y minerales se absorben tambin en el yeyuno. El proceso de absorcin que
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utiliza el yeyuno se denomina absorcin activa, ya que el organismo utiliza

energa para seleccionar con exactitud los nutrientes que necesita. Estos
nutrientes son transportados mediante canales o transportadores proteicos
a travs de las paredes celulares del yeyuno y as se incorporan a la vena
porta, la cual los transporta al hgado.
La absorcin activa de grasas tambin ocurre en el duodeno y yeyuno y
requiere que la grasa sea dispuesta en pequeos agregados que pueden ser
incorporados directamente por el organismo. El organismo utiliza la bilis
como detergente para disolver las grasas. La bilis se produce en el hgado,
se almacena en la vescula biliar, y se libera en el duodeno despus de cada
comida, a travs del canal coldoco. Al unirse a la grasa de la dieta forma
micelas, pequeas gotas de grasa importantes en la absorcin de vitaminas
liposolubles ( A, D, E, y K), y colesterol.
Figura 3.- Esquema del intestino y el estmago.
La mayor parte de los carbohidratos se digieren tambin en el duodeno y

yeyuno. Los monosacridos, producto de la digestin de los carbohidratos,
glucosa y galactosa son absorbidos activamente en el intestino mediante
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un proceso que requiere energa. La fructosa, otro monosacrido comn,

producto de la digestin de los carbohidratos se absorbe ms lentamente
por un proceso que no requiere energa.
El leon es la porcin final del intestino delgado que se comunica con el
intestino grueso o colon a travs de la vlvula ileocecal (Figura 3).
El leon es el responsable de completar la digestin de los nutrientes
y de reabsorber las sales biliares que han ayudado a solubilizar las grasas.
Aunque la mayora de los nutrientes se absorben en el duodeno y yeyuno, el
leon es el lugar donde se absorbe selectivamente la vitamina B12.
Al final del transporte a travs del intestino delgado, han sido absorbidas alrededor del 90% de las sustancias del quimo, vitaminas, minerales y
la mayora de los nutrientes. Adems, unos 10 litros de fluido se absorben
cada da en el intestino delgado. Los carbohidratos complejos que resisten la
degradacin enzimtica, como las fibras y las clulas, permanecen, como una
pequea parte de otras molculas de nutrientes que escapan del proceso de la
digestin. Por ejemplo, cantidades del 3-5% de las protenas ingeridas escapan a la digestin y continan en el intestino grueso. La pared gastrointestinal
es la barrera entre los alimentos ingeridos y el organismo, por tanto, la integridad de esta barrera es vital para la salud. Es importante mantener la capa
mucosa que cubre las clulas en el tracto gastrointestinal, especialmente en el
estmago. La capa mucosa es una manera de evitar los efectos agresivos del
medio cido estomacal. El alcohol, frmacos antiinflamatorios, aspirina y las
bacterias patgenas como el, Helicobacter pylori reducen la capa mucosa y ocasionan lesiones en las paredes del estmago y en al intestino delgado superior.
La colina de la dieta, sustancia que proporciona el soporte nutricional para
conseguir un epitelio mucoso sano, se encuentra en vegetales como la coliflor
y la lechuga. La colina tambin puede obtenerse de la lecitina (fosfatidilcolina), que se encuentra en grandes concentraciones en huevos y soja.
Las clulas que tapizan el tracto gastrointestinal necesitan un suministro de energa para ejercer su misin de incorporacin de nutrientes. El
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aminocido glutamina, obtenido a partir de las protenas, es el compuesto

preferido por estas clulas. Se ha demostrado que los cidos grasos de cadena corta pueden tambin mantener la barrera del intestino delgado porque
sirven como suministro de energa alternativo. Las clulas de las paredes
del intestino delgado requieren para mantenerse saludables de la presencia
de la vitamina B5. Fuentes de estas vitaminas se encuentran en setas, coliflor, semillas de girasol, maz, brcoli y yogur.
QU OCURRE EN EL INTESTINO GRUESO?
El intestino grueso no est diseado para intensificar la absorcin, sino

que est especializado particularmente para conservar el sodio y el agua
que se escapan a la absorcin en el intestino delgado, aunque solo transporta un litro de fluido por da. El intestino grueso mide 1,5 m, incluyendo los
segmentos finales, colon y recto.
Dado que la mayor parte de la digestin y absorcin se realiza en el
intestino delgado, el alimento que alcanza el intestino grueso, es principalmente fibra. Sin embargo, el tiempo durante el cual el alimento residual se
mantiene en el intestino grueso excede a cualquier otro en la digestin. El
promedio de tiempo que se mantiene en el estmago es de 1/2 a 2 horas,
contina a travs del intestino delgado las siguientes 2 a 6 horas y necesita
de 6 a 72 horas en el intestino grueso antes de la eliminacin final de los
residuos no absorbidos, por defecacin.
Una razn para explicar por qu el alimento permanece tanto tiempo
en esta porcin del intestino, es que el intestino grueso es capaz de generar
nutrientes del alimento. El alimento que alcanza el intestino grueso, fibra
es en su mayor parte, y se somete a un ecosistema bacteriano que puede
fermentar esta fibra y producir nutrientes necesarios para las clulas de colon. La fermentacin colnica tambin produce una serie de cidos grasos
de cadena corta como propionato, butirato, acetato, requeridos para el crecimiento de las clulas colnicas y para muchas funciones del organismo.
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Las bacterias amigas o beneficiosas, responsables de la fermentacin

colnica, se denominan probiticas (pro-vida e incluyen las %idobacteria y
los Lactobaccillus). Adems de proporcionar productos beneficiosos para la
fermentacin, las bacterias probiticas impiden que las bacterias patgenas
colonicen el colon. Ciertas fibras procedentes del alimento, denominadas
prebioticas, mantienen especficamente estas bacterias probiticas. Los
prebiticos incluyen molculas tales como la inulina y fructo oligosacridos, que se encuentran en la achicoria y la alcachofa, e incluyen algunos
otros carbohidratos tales como galacto oligosacridos, arabino galactanos
y arabino xilanos, los cuales se encuentran en fibras de soja, arroz y otros.
Es importante destacar que los probiticos y los prebiticos son dos
productos que intervienen de manera notoria en la salud intestinal. Qu
contienen cada uno? Los probiticos incluyen las bacterias beneficiosas,
antes citadas, y los prebiticos contienen sustancias, presentes de forma
natural en diversos alimentos, que ayudan al crecimiento y el desarrollo
de dichas bacterias. Los oligosacridos de la soja son un buen ejemplo de
prebiticos. Pues bien, se ha observado que los probiticos previenen problemas intestinales relacionados con el estrs crnico.
Los humanos llevan siglos, posiblemente milenios, consumiendo probiticos y comprobando sus beneficios sin que se haya estudiado por qu
se producen. De hecho, estas bacterias beneficiosas han estado siempre
presentes en alimentos fermentados como el chucrut, el kfir y en lcteos con cultivos de bacterias como el yogur, alimentos tradicionales en
muchos pases europeos y del Oriente Medio. El primer cientfico que
vislumbr cmo actuaban los probiticos fue Metchnikoff (premio Nobel
en 1907), cuando difundi la teora de que el colon contiene bacterias
putrefactas y que consumiendo leche fermentada es posible mejorar la
salud general y prolongar la vida. Hoy sabemos que ms de 400 especies
de bacterias (buenas y malas) habitan nuestro tracto intestinal y trabajan
en armona para el mantenimiento de la salud. Si ese equilibrio se altera,
todo el organismo se resiente. Los naturpatas utilizan los probiticos en
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todo tipo de patologas, desde artritis reumatoide a obesidad, pasando

por eccema y migraas.
La parte de la fibra que no se fermenta, proporciona volumen para la
excrecin de la masa fecal, y puede unirse a toxinas y productos de desecho
ayudando a su eliminacin por las heces. Finalmente, el recto y el ano permiten la controlada eliminacin de las heces.
CMO INTERVIENE EL PNCREAS?
El pncreas es un rgano glandular alargado y cnico, localizado transversalmente en la parte dorsal del abdomen, detrs del estmago. El lado derecho
del rgano, llamado cabeza del pncreas, es la parte ms ancha y se encuentra
en la curvatura del duodeno. La parte cnica izquierda, cuerpo del pncreas, se
extiende ligeramente hacia arriba y su final, denominado cola, termina cerca
del bazo. Est compuesto por numerosos lobulillos que tienen como funcin
segregar poderosas enzimas digestivas que se vacan en el duodeno, y otros enzimas encargados de elaborar la insulina que libera en la sangre (Figuras 4 y 5).
Tiene dos conductos excretores:
el conducto de Wirsung o conducto pancretico, que se une al coldoco y desemboca en el duodeno (ampolla de Vater) y recibe colaterales del pncreas perpendicularmente, y
el conducto de Santorini, conducto accesorio
El pncreas puede considerarse como una fabrica de protenas, ya que produce y secreta muchos de los enzimas necesarios para la digestin, incluyendo
aquellos que digieren las propias protenas (tripsina quimotripsina, carboxipeptidasa y elastasa), las grasas (lipasa y fosfolipasa) y carbohidratos (alfa amilasa). El pncreas libera estas enzimas en el jugo pancretico, jugo que est
enriquecido con bicarbonato necesario para neutralizar la acidez del quimo,
que proviene del estmago. Ms de un litro de jugo pancretico se produce
cada da en respuesta a seales procedentes del propio alimento ingerido.
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Figura 4. Estmago, pncreas y duodeno.
El pncreas tiene funciones digestivas y hormonales. La llegada de alimentos ricos en cidos grasos y aminocidos estimula en la pared intestinal
la liberacin de la hormona secretina, la cual estimula la produccin de
jugo pancretico rico en enzimas. La funcin endocrina u hormonal del
pncreas est llevada a cabo por los islotes de Langerhans, que estn compuestos por clulas de varios tipos, que secretan hormonas en el torrente
sanguneo. Estas clulas se dividen en:
clulas alfa, productoras de glucagn e implicadas en el metabolismo
de la glucosa
clulas beta, productoras de insulina, implicadas en la degradacin
de la glucosa
clulas delta, productoras de somatostatina, inhibidora de secreciones y motilidad digestiva.
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La funcin exocrina o digestiva es la encargada de proporcionar el jugo

pancretico y la secrecin de enzimas digestivas. Estas enzimas son secretadas mediante una red de conductos que se unen al conducto pancretico
principal, que atraviesa el pncreas en toda su longitud. El jugo pancretico
est compuesto de:
agua y bicarbonato,
amilasa pancretica que digiere los hidratos de carbono,
lipasa pancretica que digiere los lpidos, y
tripsina que digiere las protenas
Dado que los tejidos y rganos estn formados por protenas, los enzimas pancreticos que digieren las protenas tienen la capacidad de digerir
los propios tejidos. El organismo posee una intrincada proteccin para evitar que estos enzimas produzcan una auto digestin. El estmago y el tracto
intestinal poseen una capa mucosa que protege de la digestin por estos enzimas proteolticos. El pncreas utiliza otros mecanismos de proteccin: en
primer lugar produce los enzimas en forma inactiva, como proenzimas. Por
ejemplo, la tripsina se produce como tripsingeno, el proenzima o la forma
inactiva de la tripsina. El tripsingeno se transporta al intestino donde se
activa a tripsina por la accin cataltica de una proteasa que se encuentra en
el borde de las clulas intestinales. Todas las enzimas pancreticas excepto
la lipasa y la alfa amilasa se segregan en forma de precursores enzimticos
que son inactivos dentro del pncreas.
CMO INTERVIENE EL HGADO?
El hgado es uno de los rganos ms activos del organismo. Es el rgano y la glndula de mayor tamao y es vital por sus mltiples funciones
metablicas endocrinas y de desintoxicacin. Con un peso aproximado
de 1,5 Kg est situado debajo del diafragma. El hgado es el lugar de aclaramiento de todas las sustancias absorbidas en el tracto gastroduodenal,
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y tiene la capacidad de distinguir las toxinas y otras molculas extraas.

Posee un poderoso sistema de destoxificacin, mediante el cual los frmacos, xenobiticos y toxinas son convertidos en molculas fcilmente
desechables por el rin (orina) o por los intestinos (heces). Este rgano
es tambin el encargado de sintetizar las principales protenas que circulan en la sangre y produce la bilis, fluido importante para el metabolismo
de las grasas, que se utiliza para la excrecin del colesterol y otras molculas liposolubles.
Una de las misiones importantes del hgado es el mantenimiento los
niveles de glucosa sangunea. Detecta las necesidades de glucosa del organismo y. proporciona glucosa para la digestin o se encarga de obtener
glucosa por degradacin del glucgeno, la forma en la cual la glucosa se
almacena en hgado. El hgado posee una cantidad de glucgeno suficiente
como para suministrar glucosa durante 24 horas. En casos de ayuno prolongado, cuando la glucosa no es suministrada por la dieta y las reservas
de glucgeno se han agotado, el hgado se encarga de sintetizar glucosa
a partir de aminocidos u otras molculas, en un proceso denominado
gluconeognesis.
El hgado es el rgano en el que se metabolizan las grasas. Puede sintetizar colesterol y es el lugar donde el colesterol se elimina de la sangre, en
forma de cidos biliares. Cada da el hgado secreta unos 500 ml de cidos
biliares que se utilizan en la disolucin y digestin de las grasas.
CMO ACTA LA VESCULAR BILIAR?
La vescula biliar es el lugar de almacenamiento de los cidos biliares

producidos en el hgado. Despus de ingerir el alimento, la vesicular biliar
est sealizada para liberar su contenido en el duodeno y yeyuno donde se
encuentra disponible para la digestin de las grasas.
La vescula biliar est ubicada en la cara inferior del hgado, entre el lbulo
cuadrado y los lbulos derecho e izquierdo, ocupando el surco anteroposterior
28 |
derecho. Se une al hgado por la presencia de tejido conjuntivo y vasos. El

fondo de la vescula y sus caras inferior y lateral estn revestidos de peritoneo.
Mide 7 10 cm de largo y el ancho del fondo es de 2,5 3 cm. Su volumen
es de 30 ml y est formada por varias porciones: el fondo, cuerpo, infundbulo y cuello. Est irrigada por la arteria cstica, que es rama de la arteria
heptica, pero en algunas excepciones es rama de la gastroduodenal o de la
mesentrica superior (Figura 5).
Figura 5. Esquema del hgado y sus interacciones con la vescula biliar y el duodeno.
La va biliar extraheptica est formada por los conductos heptico,

cstico y coldoco. El heptico comn se forma de la unin de ambos
conductos hepticos, el derecho y el izquierdo, Mide 1,5 2 cm y 4 mm
de dimetro. Est contenida en el ligamento hepatoduodenal, junto a la
arteria heptica y a la vena porta. Se une con el conducto cstico y forma
el coldoco. El conducto coldoco mide 7 cm de largo y 5 mm de dimetro y corre por el epipln menor, junto a la vena porta y la arteria heptica. Se une al conducto pancretico principal o de Wirsung y forman la
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ampolla de Vater y el abombamiento de la mucosa duodenal en donde se

encuentra la ampolla de Vater, es la papila duodenal o carncula mayor.
En 1/3 de los individuos el conducto de Wirsung y el coldoco desembocan separados. La porcin intraparietal duodenal de ambos conductos
est revestida por miocitos dispuestos circunferencialmente, formando lo que se conoce como esfnter de Oddi. La va biliar est irrigada
por arterias procedentes de la cstica y por arterias procedentes de la
pancretico duodenal derecha superior. Los canales linfticos drenan en
ganglios que rodean la va biliar, y de ah a los ganglios peripancreticos
y mesentricos superiores.
REGULACIN DE LAS FUNCIONES
DEL TUBO DIGESTIVO
El tracto gastrointestinal dispone de un sistema nervioso entrico o intrnseco propio, tambin denominado cerebro entrico que
puede regular la actividad motora y secretora del intestino independientemente del sistema nervioso autnomo (SNA). Est situado entre
la musculatura longitudinal y circular: plexos mientricos (de Auerbach) y la musculatura circular y la submucosa: plexos submucosos (de
Meissner). El primero regula el tono y ritmo de las contracciones y el
segundo regula la funcin secretora de las clulas epiteliales. El SNA
extrnseco tiene una influencia esencial sobre las funciones motoras y
secretoras gastrointestinales, que esta ricamente inervado por fibras
parasimpticas y simpticas. Las primeras provienen del nervio vago y
las segundas de los segmentos 5- 12 toracales y 1-3 lumbares. El neurotransmisor para las fibras preganglionares es la acetilcolina y para las
fibras postganglionares es la noradrenalina. El tracto gastrointestinal es
uno de los rganos ms ricos y activos en hormonas del organismo. Las
hormonas y pptidos biolgicamente activos del tracto gastrointestinal
se resumen en la siguiente tabla:
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Hormona
Funcin
Gastrina
Secretina
Colecistocinina
Secrecin estomacal, efectos trficos

Secrecin pancretica (bicarbonato)
Secrecin pancretica (enzimas),
contraccin de la vescula biliar.
PPTIDOS ACTIVOS
BIOLOGICAMENTE
(Candidatos a
hormonas)
Polipptido pancretico
Urogastrona
Enteroglucagn
Neurotensina
GIP (glucosa dependent
insulinotropic peptide)
Inhibicin de la secrecin (estmago, pncreas)

Inhibicin de la secrecin ( pncreas, bilis)
Inhibicin de la secrecin ( estmago, pncreas) y
estmulacin del flujo heptico de la bilis.
Inhibicin de la secrecin y vaciado estomacal:
- vasoconstriccin
- liberacin de insulina
NEUROPPTIDOS
VIP (polipptido
intestinal vasoactivo)
Sustancia P
Encefalinas, endorfinas
Inhibicin de la secrecin pancretica, estmulo de la

secrecin pancretica (bicarbonato) y del flujo biliar,
independiente de los cidos biliares. Relajacin de la
musculatura lisa.
Estimulacin de las glndulas salivales y contraccin de
la musculatura lisa.
Inhibicin de la contraccin de la musculatura lisa.
MOTILIDAD GASTROINTESTINAL
La funcin digestiva y resortiva del tracto gastrointestinal depende esencialmente de la motricidad de la musculatura parietal. Los patrones de motilidad
ms importantes son: peristaltismo, segmentacin rtmica y contraccin tnica.
El peristaltismo es el fenmeno por el cual se desplazan los alimentos en sentido
descendente por el esfago y conlleva la contraccin y el relajamiento alternos
de los msculos del esfago. La contraccin de la musculatura circular se propaga en forma de ondas a travs del tubo intestinal, precedindola casi siempre
una onda de relajacin. La mezcla del bolo alimenticio con los jugos digestivos
se realiza por el peristaltismo no-propulsivo, que se propaga slo por trayectos
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cortos, as como por movimientos de segmentacin. La segmentacin consiste

en la contraccin simultnea de la musculatura circular de regiones vecinas y
alternantes. Como la frecuencia de las contracciones disminuye de arriba abajo, el contenido del intestino se desplaza tambin lentamente hacia el esfnter
anal por el peristaltismo no-propulsivo. Por la contraccin tnica y duradera de
determinadas regiones especializadas (esfnteres), se separan funcionalmente
diversos espacios entre s, por ejemplo, el esfago del estmago por el esfnter
esofgico inferior y el leo del ciego por la vlvula de Bauhin. Al mismo tiempo
se garantiza as un transporte dirigido sin reflujo.
BIBLIOGRAFA
HEUMAN, D.M.; MILLS, A.S.; MCGUIRE, H.H. (1997) Gastroenterology. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.
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and their use in different diseases. Nutr Res. 21, 569-579.
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CAPTULO
2 Energa derivada de
los nutrientes
INTRODUCCIN
Los organismos vivos existen gracias a que mantienen una produccin

continua de energa que se genera a partir de los nutrientes de procedencia
exgena integrados en la alimentacin. Parte de esta energa se utiliza en
las funciones esenciales, como el mantenimiento, el crecimiento y la reproduccin, y el resto se pierde en forma de calor. Para la mayora de los organismos la fuente primaria de energa es el sol. Las plantas y las bacterias
fotosintticas utilizan la energa solar para producir molculas orgnicas a
partir del CO2 de la atmsfera (organismos auttrofos). Los animales obtienen alimento mediante la ingesta de plantas o animales que a su vez se
alimentan de plantas (organismos hetertrofos).
Las clulas necesitan un aporte constante de energa para generar y
mantener el orden biolgico que las mantiene vivas. Esta energa deriva de
la degradacin de las molculas de los nutrientes, que son los que sirven
como combustible para las clulas y se necesita para la sntesis de nuevas
molculas para el mantenimiento de sus funciones y estructura.
Para muchos organismos los alimentos representan la fuente exgena
que puede cubrir las necesidades energticas inmediatas, a la vez que mantener una reserva de nutrientes y energa.
ENERGA Y TRANSFORMACIONES ENERGTICAS
La energa se manifiesta de diferentes formas (elctrica, radiaciones,

qumica, nuclear), que pueden interaccionar casi sin restricciones. En trminos bioqumicos, la energa representa la capacidad de cambio, para que
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la vida que depende de que dicha energa, pueda ser transformada de una
forma a otra. El estudio de estas transformaciones es la base de la termodinmica. En los seres vivos, las conversiones energticas estn gobernadas
por las leyes de la termodinmica. La primera ley dice que La energa del
Universo permanece constante. Esto significa que la energa no se crea
ni se destruye, pero puede ser transformada. Los seres vivos son sistemas
abiertos que intercambian materia y energa con el medio ambiente que los
rodea. Cuando un organismo sufre un proceso determinado, la energa que
se pierde o se disipa es igual a la que gana el ambiente.
La vida es un proceso continuo de combustin. Los organismos oxidan
carbohidratos y convierten la energa almacenada en los enlaces qumicos
en otras formas de energa, segn la siguiente reaccin global, que expresa
la oxidacin de la glucosa:
C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 6H2O + Energa
La energa total liberada durante la oxidacin de la glucosa est compuesta por una fraccin til y una fraccin que se disipa en forma de calor.
Los procesos naturales espontneos tienden a disipar los gradientes hasta alcanzar un estado de equilibrio. En este sentido, los desequilibrios pueden considerarse almacenes de energa til que permiten que los procesos
ocurran. La cantidad de energa til ser igual a la energa total puesta
en juego durante el proceso, menos cierta cantidad que, inevitablemente,
se disipa. La energa disipada puede expresarse como el producto entre la
temperatura y un factor llamado entropa (aleatoriedad o desorden de un
sistema, H).
La segunda ley de la termodinmica dice que La entropa del Universo
tiende a un mximo. Esto significa que los procesos naturales espontneos
ocurren siempre en una misma direccin: la que conduce a un aumento de
la entropa. En un sistema aislado, la energa til se usa para convertir lo
heterogneo en homogneo. Cuando esta energa se agota, el sistema alcan34 |
za el equilibrio, la entropa es mxima y ya no puede ocurrir ningn otro

proceso. En estos sistemas, la entropa permite predecir la direccin de los
procesos espontneos.
Los organismos vivos son estructuras complejas, extremadamente ordenadas y diferenciadas de su entorno, dotadas de informacin y alejadas
por completo del estado de equilibrio. Para mantener su organizacin, requieren un suministro constante de energa. En los seres vivos conviven dos
procesos esenciales: la generacin de orden a partir de orden (producen
rplicas de s mismos) y la generacin de orden a partir de desorden (se
mantienen alejados del equilibrio).
Los sistemas biolgicos deben considerarse juntamente con su entorno.
Los organismos ganan orden interno a expensas de generar desorden en
su ambiente. De esta manera, la entropa del conjunto siempre aumenta.
El sistema se mantiene estacionario porque existen procesos equilibrados.
REACCIONES QUMICAS EN LOS SERES VIVOS
Las reacciones qumicas de oxidorreduccin son aquellas que implican

el movimiento de electrones de un tomo o molcula a otro. El tomo o
molcula que cede un electrn se oxida; el que lo recibe, se reduce. La
entalpa (S) es la cantidad de energa puesta en juego durante una reaccin
qumica en condiciones de presin constante. Esta energa es igual al calor
cedido o ganado al ocurrir la reaccin. La entalpa global de una reaccin es
siempre igual a la diferencia de entalpa entre los productos y los sustratos.
Si al producirse la reaccin se libera energa, la entalpa de los productos
disminuye. Este tipo de reaccin se denomina exotrmica. Si absorbe energa, se denomina endotrmica.
La funcin termodinmica ms utilizada en bioqumica es la energa libre de Gibbs (G), cuya variacin en una reaccin qumica se expresa como
* +7[6/DGLUHFFLyQQDWXUDOGHWRGDUHDFFLyQHVDTXHOODHQODTXH
GLVPLQX\HVXHQHUJtDOLEUHSRUORWDQWRFXDQGRHOYDORUGHVX*HVQHJDWLYR
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se puede predecir que la reaccin ocurrir en forma espontnea. Este hecho

explica por qu an las reacciones endotrmicas pueden ser espontneas.
Las enzimas son los participantes celulares en la transformacin energtica. Son protenas globulares formadas por una o ms cadenas polipeptdicas. Aceleran la velocidad de las reacciones qumicas, participando en su
mecanismo, pero sin sufrir un cambio qumico permanente. Tambin influyen sobre el rendimiento, ya que aseguran que todo el sustrato se transforme en producto y que no aparezcan productos secundarios.
Todas las enzimas presentan un sitio activo en el que se acomodan los
sustratos. Las enzimas que catalizan los procesos metablicos bsicos son
altamente especficas. Esta especificidad se basa en el reconocimiento de
formas entre las superficies del sitio activo y del sustrato. Previo a la interaccin con el sustrato, el sitio activo de la enzima se encuentra en una
forma relajada, pero capaz de reconocer especficamente a su sustrato. Al
producirse la interaccin, el sustrato induce un ntimo ajuste con el sitio
activo. Esta reacomodacin provoca una tensin en la molcula del sustrato
que facilita la reaccin. Finalmente, los productos se liberan.
La energa de activacin es la diferencia entre la energa libre de los
reactivos y sus estados intermedios. Para que una reaccin qumica ocurra,
los reactivos deben alcanzar la energa de activacin. As, la velocidad de
una reaccin qumica es proporcional a la cantidad de tomos o molculas
que estn alcanzando la energa de activacin en un tiempo dado. Por esta
razn, las velocidades de reaccin dependen de la temperatura y de la concentracin de los reactivos.
Las enzimas forman asociaciones temporales con las molculas reactivas y as disminuye la energa de activacin. Estas asociaciones acercan y
debilitan los enlaces qumicos existentes, lo cual facilita la formacin de
otros nuevos. Muchas enzimas slo funcionan en presencia de cofactores
o coenzimas. Los cofactores son molculas orgnicas no proteicas, de bajo
peso molecular, que suelen recibir y transferir electrones.
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METABOLISMO
En el interior de cada clula se desarrollan miles de reacciones qumicas que pueden ser exergnicas (con liberacin de energa) o endergnicas
(con consumo de energa), que en su conjunto constituyen el metabolismo
celular. El metabolismo es la suma de las reacciones qumicas que ocurren
en los seres vivos. Las clulas son el recipiente donde se llevan a cabo estas
reacciones y las enzimas son sus piezas ms importantes.
El anabolismo abarca las reacciones que biosintetizan las molculas
estructurales y funcionales de las clulas. El catabolismo comprende las
reacciones de degradacin, que proporcionan la energa y los materiales
necesarios para la biosntesis.
Las vas metablicas son las rutas ordenadas en que se agrupan las reacciones metablicas. Algunas vas metablicas, como la glucolisis y la respiracin, ocurren en casi todos los seres vivos.
La ciencia concibe el metabolismo como una red de redes. En los nodos
estn las enzimas y las protenas relacionadas y las conexiones son establecidas por los metabolitos o productos intermediarios.
En el metabolismo, las clulas asocian las reacciones endergnicas
con la energa liberada por las reacciones exergnicas. Las clulas sintetizan molculas portadoras de energa que son capaces de capturar la
energa liberada por las reacciones exergnicas. Las clulas regulan las
reacciones qumicas por medio de catalizadores biolgicos: los sistemas
enzimticos.
REGULACIN DE LA ACTIVIDAD ENZIMTICA
Las enzimas alostricas pueden activarse o desactivarse temporalmente.

Esto ocurre cuando una segunda molcula (efector) se une a un sitio de la
enzima, distinto del sitio activo. Al producirse la unin, la conformacin de
la enzima cambia y su sitio activo se modifica. Esta unin tiene un impacto
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drstico sobre la estructura terciaria o cuaternaria de las enzimas, que en

consecuencia altera su actividad. Los efectores alostricos pueden actuar
como activadores o como inhibidores.
En otros casos, la regulacin consiste en sintetizar las enzimas slo
cuando son necesarias. La regulacin postraduccional abarca cualquier
modificacin producida en la estructura de las enzimas una vez que han
sido sintetizadas. Algunas enzimas son polipptidos inactivos que se activan cuando otra enzima los corta. Otra forma de activar o inactivar una
enzima es mediante la unin covalente de grupos fosfato a los residuos
de aminocidos.
Los inhibidores enzimticos pueden unirse al sitio activo de una enzima
(inhibicin competitiva) o a un sitio diferente del activo (inhibicin no
competitiva). Si el inhibidor desnaturaliza a la enzima o se une en forma
permanente al sitio activo, la inhibicin es irreversible.
Como anteriormente se
ha comentado, los seres vivos necesitan una fuente de
energa para poder sobrevivir. Dicha energa se obtiene
a travs de los carbohidratos,
lpidos y protenas, molculas que tienen que ser procesadas para que produzcan
energa. Las mitocondrias,
mediante la oxidacin de
una serie de molculas derivadas de los principios Figura 1. Estructura de una mitocondria, donde
inmediatos procedentes de se muestra la matriz, las dos membranas, externa
interna y el espacio intermembranas. La
la alimentacin, producen ecadena
de transporte electrnico se sita en la
energa en forma de ATP.
membrana interna.
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Las mitocondrias se encuentran en todas las clulas eucariticas. Son orgnulos subcelulares de forma cilndrica y tamao que oscila entre 0,5 y 1
m de dimetro y hasta 2 m de longitud (Figura 1). Aunque su estructura
es muy compleja estn constituidas por una membrana externa, bicapa exterior
lipdica permeable a iones, metabolitos y muchos polipptidos; una membrana interna, con mayor contenido proteico que la externa, carece de poros y
es muy selectiva, que contiene muchos complejos enzimticos y sistemas de
transporte transmembrana; un espacio intermembrana, situado entre las dos
membranas, que contiene un lquido similar al hialoplasma; y la matriz, espacio situado dentro de la membrana interna, donde se ubican diversas rutas
metablicas, el ciclo de Krebs y la beta oxidacin de los cidos grasos. Las
mitocondrias se localizan en el citoplasma celular y en clulas especializadas
se ubican en lugares estratgicos para proporcionar ATP directamente donde se necesita (clulas musculares, espermatozoides, etc).
Las mitocondrias son las centrales energticas de la clula porque en
su membrana interna se ubica la cadena encargada de transportar hasta el
oxgeno, los electrones procedentes de la degradacin de los nutrientes.
El transporte electrnico se acopla con la fosforilacin oxidativa que es el
proceso de generacin del ATP.
CMO SE GENERA LA ENERGA METABLICA?
La energa til proviene de la rotura de los enlaces qumicos almacenados

en molculas derivadas del alimento. La energa obtenida de los nutrientes se
almacena en forma de enlaces qumicos ricos en energa, en molculas activas como el ATP (adenosina trifosfato), que transporta grupos fosfato ricos
en energa. El ATP recibe sus enlaces energticos a travs de coenzimas de
oxido-reduccin, NADH (nicotinamida adenina dinucletido) y FADH2 (flavina adenina dinucletido), que son los transportadores de electrones ricos
en energa, procedentes de la degradacin de los nutrientes. Estos electrones
son transferidos a la cadena electrnica mitocondrial y de ah al oxgeno.
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Estos mecanismos permiten mover la energa desde las reacciones que la

liberan mediante la rotura de sus enlaces (catabolismo), hasta las reacciones
que la requieren para la biosntesis de nuevas molculas (anabolismo). Las
clulas animales producen ATP de dos formas. La primera es mediante una
serie de reacciones catalizadas por enzimas en el citoplasma de la clula,
por ejemplo, la degradacin de la glucosa (glucolisis). La segunda tiene
lugar en la mitocondria y utiliza la energa de las molculas transportadoras
(NADH y FADH2) activadas para impulsar la produccin de ATP.
Para muchos organismos los alimentos representan la fuente que cubre
las necesidades energticas inmediatas, a la vez que mantiene una reserva
de nutrientes y energa que las clulas utilizan en estados de restriccin o
carencia del aporte exgeno de nutrientes. El metabolismo energtico ha
de estar estrictamente regulado y coordinado para atender a las necesidades
de la clula en diferentes situaciones.
ATP: REACCIONES ACOPLADAS Y TRANSFERENCIA DE
ENERGA
La adenosina trifosfato (ATP), y tambin llamada trifosfato de adenosina, es una molcula utilizada por todos los organismos vivos para proporcionar energa en las reacciones qumicas. Tambin es el precursor de
una serie de coenzimas esenciales como el NAD+ o la coenzima A. El ATP
es uno de los cuatro monmeros utilizados en la sntesis de RNA celular.
Adems, es una coenzima de transferencia de grupos fosfato que se enlaza
de manera no-covalente a las enzimas quinasa como cosustrato.
El ATP fue descubierto en 1929 por Karl Lohmann. En 1941, Fritz Albert Lipmann propuso el ATP como principal molcula de transferencia
de energa en la clula. El ATP es un nucletido trifosfato que se compone de adenosina (adenina y ribosa, como -D-ribofuranosa), y tres grupos
fosfato. La estructura de la molcula consiste en una base purica (adenina)
enlazada al tomo de carbono 1 de una pentosa. Los tres grupos fosfato se
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enlazan al tomo de carbono 5 de la pentosa. Los grupos fosfato, comenzando por el ms cercano a la ribosa, se conocen como fosfatos alfa, beta y
gamma (Figura 2).
Figura 2. Estructura del ATP. Es un nucletido compuesto por la adenina (base nitrogenada), un azcar (ribosa) y tres grupos fosfato. Se muestra la hidrlisis del ATP.
El ATP es muy soluble en agua y muy estable en soluciones de pH entre

6.8 y 7.4, pero se hidroliza rpidamente a pH extremo. Por consiguiente,
se almacena mejor como una sal anhidra.
El peso molecular del ATP es 507 g y su acidez es de 6.5. Es una molcula inestable y tiende a ser hidrolizada en el agua. Si el ATP y el ADP
se encuentran en equilibrio qumico, casi todos los ATP se convertirn en
ADP. Las clulas mantienen la proporcin de ATP a ADP en el punto de
diez rdenes de magnitud del equilibrio, siendo las concentraciones de ATP
miles de veces superior a la concentracin de ADP. Este desplazamiento
del equilibrio significa que la hidrlisis de ATP en la clula libera una gran
cantidad de energa.
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El ATP es la principal fuente de energa para la mayora de las funciones

celulares. Esto incluye la sntesis de macromolculas como el DNA el RNA
y las protenas. Tambin desempea un papel fundamental en el transporte
de macromolculas a travs de las membranas celulares, es decir, en la exocitosis y endocitosis.
Debido a la presencia de enlaces ricos en energa, esta molcula se utiliza en los seres vivos para proporcionar la energa que se consume en las
reacciones qumicas. De hecho, la reaccin de hidrlisis de la adenosina
trifosfato en adenosina difosfato y fosfato inorgnico, es una reaccin exergnica donde la variacin de entalpa libre estndar es igual a -30,5 kj/mol:
ATP + H2O ADP + Pi + energa
Por el contrario, la reaccin de sntesis de la adenosina trifosfato a partir
de adenosina difosfato y fosfato inorgnico, es una reaccin endergnica
donde la variacin de entalpa libre estndar es igual a +30,5 kj/mol:
ADP + Pi ATP + H2O
La reaccin de hidrlisis del ATP en adenosina monofosfato y pirofosfato, es una reaccin exergnica donde la variacin de entalpa libre estndar
es igual a -42 kj/mol:
ATP + H2O AMP + Pi ~ Pi + energa
La energa se almacena en los enlaces entre los grupos fosfato. Sin embargo, hay un nivel de entalpa a sobrepasar antes de liberar esta energa
(estado de transicin). Esto explica por qu la hidrlisis de los enlaces
pirofosfato no sucede todo el tiempo. Las enzimas son capaces de reducir
ese umbral de entalpa para utilizar la energa liberada.
Si la energa se almacena en los enlaces anhidridos, se podra preguntar cul es el inters de los seres vivos para sintetizar la molcula en su
conjunto y no slo el pirofosfato libre? La razn es, probablemente, la
capacidad de las enzimas para reconocer el ATP, ms fcil de hidrolizar
42 |
especficamente que los pirofosfatos libres, que son muy similares a todos
los grupos fosfatos presentes en las biomolculas.
El ADP puede recuperar el tercer grupo fosfato por la cadena de transporte electrnico de las mitocondrias, para restaurar el ATP. La coenzima
ATP/ADP es un proveedor de energa universal, y es la principal fuente de
energa directamente utilizable por la clula. En los seres humanos, el ATP
constituye la nica energa utilizable por el msculo.
En la sntesis del cido nucleico RNA, el ATP es uno de los cuatro nucletidos incorporados directamente en las molculas por las RNA polimerasas. La energa que conduce esta polimerizacin procede de la ruptura
del pirofosfato (dos grupos fosfato). El proceso es similar en la biosntesis
de DNA, salvo que el ATP se reduce al desoxirribonucletido dATP, antes
de su incorporacin en el DNA.
El ATP est crticamente involucrado en el mantenimiento de la estructura celular, facilitando el montaje y desmontaje de elementos del citoesqueleto. En un proceso similar, el ATP es necesario para el acortamiento de
los filamentos de actina y miosina necesarios para la contraccin muscular.
Este ltimo proceso es una de las principales necesidades energticas de los
animales y es esencial para la locomocin y la respiracin.
El ATP, el ADP o la adenosina son reconocidos por los receptores purinrgicos. En los seres humanos, esta sealizacin tiene un importante papel tanto en el sistema nervioso central como en el perifrico. La liberacin de ATP
de las sinapsis, los axones y la neurogla, activa los receptores de membrana
purinricos conocidos como P2. Los receptores P2Y son metabotrpicos,
es decir, modulan el calcio intracelular y, a veces, los niveles de AMP cclico.
Sealizacin intracelular. El ATP es utilizado por las quinasas como la
fuente de grupos fosfato en sus reacciones de fosforilacin. La actividad de
las quinasas sobre sustratos como las protenas o los lpidos de la membrana, son una forma comn de transduccin de seales. La fosforilacin de
una protena por una protena quinasa puede activar esta cascada.
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La adenilato ciclasa tambin usa el ATP y lo transforma en AMP cclico

(AMPc), una molcula segundo mensajero que est involucrada en el desencadenamiento de las seales de calcio mediante la liberacin de calcio
intracelular. Esta forma de transduccin de seales es particularmente importante en la funcin cerebral, aunque se encuentra tambin involucrada
en la regulacin de multitud de procesos celulares.
Sntesis de desoxirribonucletidos. En todos los organismos conocidos, los desoxirribonucletidos que componen el DNA se sintetizan por la accin de ribonucletido reductasas (RNR). Estas enzimas reducen el grupo hidroxilo 2 en el
azcar ribosa, que pasa a ser desoxirribosa, formando un desoxirribonucletido
(dATP). Todas las enzimas ribonucletido reductasas usan un radical sulfidrilo
comn en un mecanismo de reaccin que depende de los residuos cistena, que
se oxidan para formar enlaces disulfuro en el curso de la reaccin. Las enzimas
RNR son recicladas mediante reaccin con tiorredoxina o glutarredoxina.
Almacenamiento de ATP. Las reservas de ATP en el organismo no exceden de
unos pocos segundos de consumo. En principio, el ATP se produce de forma
continua, pero cualquier proceso que bloquee su produccin provoca la muerte
rpida, como en el caso de determinados gases de combate diseados para tal
fin; o venenos como el cianuro, que bloquean la cadena respiratoria; o el arsnico, que sustituye el fsforo y hace que sean inutilizables las molculas fosfricas.
Las molculas de creatina enlazan un fosfato mediante un enlace rico en
energa como el ATP. El ADP puede convertirse en ATP por acoplamiento con la hidrlisis de la creatina fosfato. La creatina, por tanto, recicla el
fosfato liberado por hidrlisis de la molcula de ATP original. Esto ayuda
a mantener la energa fcilmente movilizada sin agotar las reservas de ATP.
El ATP no se puede almacenar en su estado natural, sino slo como
intermediarios de la cadena de produccin de ATP. Por ejemplo, el glucgeno puede ser convertido en glucosa y aportar combustible a la glucolisis
si el organismo necesita ms ATP. La energa puede tambin ser almacenada
como grasa, mediante sntesis de novo de cidos grasos.
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De todo lo anteriormente dicho se puede considerar que el ATP funciona como una moneda energtica y que su misin es suministrar energa y
para ello tiene que hidrolizarse a ADP y Pi. La energa liberada de la rotura
del enlace fosfato se utiliza para:
obtener energa qumica para la sntesis de macromolculas;
transporte a travs de las membranas,
trabajo mecnico, por ejemplo la contraccin muscular, movimiento
de cilios y flagelos,
movimiento de los cromosomas, etc.
Se presume que la conversin entre ATP y ADP es una de las reacciones
mayoritarias en los organismos vivos. Se ha estimado que un ser humano
utiliza 40 kg de ATP/da. Esto implicara que cada molcula de ADP se fosforila a ATP y se desfosforila a ADP unas 1.000 veces por da.
La fosforilacin es la transferencia del grupo fosfato terminal del ATP a
otra molcula. La desfosforilacin es la eliminacin de los grupos fosfato.
Ambas reacciones son catalizadas por enzimas y cumplen un papel importante en la regulacin de muchas actividades
Las molculas de nutrientes son hidrolizadas en tres etapas para producir ATP:
La primera es la rotura enzimtica de las molculas de los alimentos a sus
unidades monomricas denominada digestin. Tiene lugar en el exterior de las
clulas del intestino (digestin extracelular) y en el lisosoma (digestin intracelular).
En la segunda, los monmeros entran al citoplasma de la clula donde son
gradualmente degradados y oxidados. En el caso de que el compuesto que sea
degradado y oxidado sea la glucosa, este proceso se conoce como glucolisis.
La tercera etapa se lleva a cabo en la mitocondria, tanto en la matriz,
donde se realiza el ciclo de Krebs o la -oxidacin de los cidos grasos; como
en la membrana interna, donde mediante la cadena de transportadores de
electrones se desarrolla la fosforilacin oxidativa.
| 45
Las cargas altamente ionizables de los grupos fosfato hacen que se repelan unos de otros; por lo tanto resulta fcil separar uno o dos Pi (fosfatos
inorgnicos HPO42-) del resto de la molcula.
La hidrlisis del ATP es como sigue: ATP + H2O ADP + Pi
El cambio de energa libre: Go NFDOPRO muy exergnica
La hidrlisis del difosfato de adenosina da: ADP + H2O AMP + Pi
*o NFDOPRO muy exergnica
Para sintetizar ATP a partir de ADP, hay que suministrar por lo menos
una energa superior a 7,3 kcal. Las reacciones que suministran dicha energa son las reacciones de oxidacin.
ADP + Pi + energa libre ATP + H2O
Las clulas requieren energa para la realizacin de sus mltiples funciones: sintetizar y degradar compuestos, transporte a travs de las membranas (activo, contra el gradiente de concentracin), endocitosis y exocitosis,
movimientos celulares, divisin celular, transporte de seales entre el exterior e interior celular, etc
La glucosa (C6 H12 O6) es el combustible bsico para la obtencin de
energa, mediante una serie de oxidaciones graduales, reguladas por actividades enzimticas, al cabo de las cuales el oxgeno atmosfrico, que ingresa
en el organismo por la respiracin pulmonar, se une a los tomos de hidrgeno de las citadas molculas para formar H2O. En cada oxidacin se liberan gradualmente pequeas porciones de energa que son capturadas para
formar el ATP. Si las oxidaciones no fueran graduales, la energa se liberara
de manera violenta y se dispersara como calor.
El mecanismo para obtener energa a partir de la glucosa comprende
tres procesos metablicos:
46 |
Glucolisis: ocurre en el citosol, donde cada molcula de glucosa, con sus

6 tomos de carbono, da lugar a dos molculas de piruvato (de 3 tomos de
carbono). Se consumen dos ATP pero se generan cuatro.
Respiracin celular: ocurre cuando el ambiente es aerobio (contiene
O2), y el piruvato se transforma en dixido de carbono (CO2) y agua
(H2O) liberando la energa almacenada en los enlaces piruvato y atrapndola en el ATP.
Fermentacin: cuando el O2 est ausente o es escaso, ambiente anaerobio,
en lugar de producir CO2 se producen otras molculas como el cido lctico o el etanol.
REACCIONES DE XIDO-REDUCCIN
Cuando el grupo fosfato se transfiere al ADP para formar ATP, se est almacenando energa. Otra forma es transferir electrones (e-), las reacciones
se denominan de oxido-reduccin o reacciones redox.
La ganancia de uno o ms e- por un tomo, in o molcula REDUCCIN
La prdida de uno o ms e- por un tomo, in o molcula OXIDACIN
Hay que tener en cuenta que una molcula se oxida o se reduce
no solamente cuando intercambia e-, sino tambin cuando intercambia tomos de hidrgeno, ya que involucra transferencia de electrones:
H H + + e -.
Por ello una oxidacin siempre ocurre simultneamente con una reduccin. Cuando una molcula se oxida, pierde e- que se transfiere a otra
molcula reducindola.
Parte de la energa presente en el agente reductor (cuando dona e-), se
asocia con el producto reducido, por lo que las reacciones redox son otra
forma de transferencia de energa.
| 47
COFACTORES DE XIDO-REDUCCIN
Durante las reacciones redox del catabolismo de la glucosa intervienen dos

molculas intermediarias: NAD+ y FAD. Se denominan cofactores redox o cofactores de xido-reduccin: alternativamente se reducen y luego se oxidan.
La nicotinamida adenina dinucletido: NAD+ en su forma oxidada y
NADH + H+ cuando est reducida, es uno de los cofactores de xido reduccin (Figura 3). La concentracin de NAD+ en la clula es pequea; por lo tanto
debe reciclarse continuamente de la forma oxidada a la reducida y viceversa:
NAD+ (oxi) + 2H+ + 2e- NADH (red) + H+
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLETIDO (NAD+)
NICOTINAMIDA ADENINA DINUCLETIDO FOSFATO (NADP+)

Figura 3. Estructuras del NAD+ y del NADP+. La nicotinamida adenina dinucletido
(NAD+) est compuesta por nicotinamida unida a ribosa y a un grupo pirofosfato, que a
su vez, se une a una ribosa y sta a una adenina. La nicotinamida adenina dinucletido
fosfato tiene adems un grupo fosfato unido a la ribosa de la adenosina.
48 |
Otro coenzima es el flavina adenina dinucletido que en su forma oxidada se representa por FAD (Figura 4) y cuando transporta 2H, se convierte
en su forma reducida FADH2. El flavn adenn dinucletido o dinucletido
de flavina-adenina es un coenzima que interviene tambin en las reacciones
metablicas de oxidacin-reduccin.
El FAD es una molcula compuesta por una unidad de riboflavina (vitamina B2), unida a un pirofosfato (P-P), ste unido a una ribosa y sta unida
a una adenina.
Figura 4/DDYLQDDGHQLQDGLQXFOHyWLGRHVXQDFRHQ]LPDTXHLQWHUYLHQHFRPRGDGRU
o aceptor de electrones y protones (poder reductor) en reacciones metablicas redox;
su estado oxidado FAD se reduce a FADH2 al aceptar dos tomos de hidrgeno (cada
uno formado por un electrn y un protn), segn la siguiente reaccin:
Figura 5/XJDUHQHOJUXSRDYLQDGHO)$'GRQGHVHLQFRUSRUDQORVHOHFWURQHV\SURWRQHV
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Por tanto, al reducirse capta dos protones y dos electrones, lo que lo capacita para intervenir como dador de energa y/o poder reductor en el metabolismo (Figura 5). Por ejemplo, el FAD (y tambin el NAD+), se reducen en
el ciclo de Krebs y se oxidan en la cadena respiratoria (respiracin aerbica).
La funcin del FAD es oxidar los alcanos a alquenos, mientras que el
NAD+ oxida los alcoholes a aldehdos o cetonas. Esto es debido a que la oxidacin de un alcano (como el succinato) a un alqueno (como el fumarato)
es suficientemente exergnica como para reducir el FAD a FADH2, pero no
para reducir el NAD+ a NADH.
La reoxidacin del FADH2 (es decir, la liberacin de los dos electrones
y dos protones capturados) tiene lugar en la cadena respiratoria, lo que
posibilita la formacin de ATP (fosforilacin oxidativa).
Muchas oxidorreductasas, denominadas flavoenzimas o flavoprotenas,
requieren FAD como coenzima para oxidar los substratos. Pero en el enzima succinato deshidrogenasa, que oxida el succinato a fumarato en el ciclo
de Krebs, el FAD es realmente un grupo prosttico, ya que est unido
fuerte y de manera permanente a la enzima mediante un enlace covalente.
Otros cofactores redox: la ubiquinona (Coenzima Q) - transporta 2H, el
grupo hemo (en los citocromos) - transporta un electrn.
ANABOLISMO VERSUS CATABOLISMO
La actividad vital se manifiesta a travs del metabolismo, las reacciones

pueden ser de dos tipos anablicas y catablicas. Las reacciones anablicas
estn destinadas a formar molculas propias, por lo general son reacciones de
sntesis de molculas complejas a partir de molculas simples. Esta reaccin
requiere energa. Las reacciones implican la disgregacin y oxidacin de las
biomolculas, con su consecuente destruccin, obtenindose energa en forma de ATP en el proceso. Esta energa es la usada en las reacciones anablicas
La mayor parte de los usos de la energa en las clulas vivas comprende pares
de reacciones asociadas con enlaces ATP. En la primera reaccin la energa
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liberada por medio de una reaccin exergnica produce la sntesis de ATP,

en la segunda, la hidrlisis del ATP produce una reaccin endergnica que
requiere energa. Cada reaccin acoplada es catalizada por una enzima especfica que coloca las molculas en los canales de energa del ATP de manera
adecuada. El ATP es usado como donante de energa en muchas reacciones
DQDEyOLFDVGHVtQWHVLVDFRSOiQGRVHDODVPLVPDVHQPDQHUDWDOTXHHO*
sea negativo y la reaccin se produzca espontneamente, y cumplan un papel
importante en la regulacin de muchas actividades de la clula (Figura 6).
Figura 6. Las reacciones exergnicas son aquellas que producen energa y estn acopladas al catabolismo. En ellas se sintetiza ATP a partir de ADP + fosfato inorgnico
(Pi). Las reacciones endergnicas son las que consumen energa y son las anablicas.
En ellas la energa procede de la hidrlisis del ATP.
ENERGA DE LOS ALIMENTOS
Las caloras procedentes de los alimentos son unidades de energa. Pero

dnde est esa energa? Toda sustancia alimenticia est compuesta por molculas cuyos tomos se mantienen unidos y ordenados porque comparten
electrones, estableciendo enlaces qumicos. Para formar estos enlaces durante una reaccin qumica, se necesita energa. Al romper esos enlaces, se libera
la energa que stos contenan. Por ello, para obtener energa a partir de los
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alimentos, stos deben ser degradados. Las macromolculas de hidratos de

carbono, grasas y protenas etc. presentes en los alimentos, constituyen el
combustible a partir del cual las clulas obtendrn energa para realizar todas sus funciones. Pero dicha energa no se conducir directamente hacia el
trabajo celular, sino que ser almacenada en una molcula el ATP.
La respiracin celular: una va metablica que genera energa
La respiracin celular es un ejemplo de metabolismo celular. Esta va metablica comienza cuando la molcula de glucosa sufre una transformacin
qumica, y se convierte en dos molculas con tres carbonos cada una: el cido
pirvico. Este proceso se denomina glucolisis y ocurre en el citoplasma de todas las clulas. Como consecuencia del mismo, se libera la energa necesaria
para la produccin neta de dos ATP por cada glucosa (Figura 7).
Pero para poder aprovechar al mximo la energa de los alimentos, stos
deben ser completamente degradados a molculas ms simples, liberando
toda la energa qumica contenida en ellas. Una vez realizado este proceso,
la intervencin del oxgeno es imprescindible para lograr este objetivo.
En qu lugar de las clulas se encuentran todas las condiciones necesarias para la completa degradacin de sustancias en presencia de oxgeno? En
las mitocondrias, orgnulos subcelulares presentes en las clulas eucariotas
animales y vegetales, es donde se obtiene la mayor parte de la energa que
necesita una clula para vivir.
Etapas de la generacin de energa
En el citoplasma, la glucosa se rompe en dos molculas de cido pirvico,
liberando energa. Luego, la degradacin contina en la matriz mitocondrial,
donde el piruvato se convierte en acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs
donde se forma el CO2 y H2O y se desprende tambin energa. Finalmente,
en las crestas mitocondriales, se encuentra la cadena de transporte electrnico, a travs de la cual los electrones se transportan al oxgeno para la formacin de H2O y la produccin de la mayor parte de la energa en forma de ATP.
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Figura 7. Convergencia de rutas metablicas. La digestin y metabolismo de los

alimentos comprende tres etapas: 1 digestin por hidrolisis de las macromolculas
complejas (protenas, polisacridos y grasas), en molculas ms sencillas (aminocidos,
azcares sencillos o monosacridos, cidos grasos y glicerol). 2 degradacin por
hidrolisis de estos compuestos monomricos (glucosa) en piruvato y acetil-CoA, con
produccin de NADH y ATP, y 3 degradacin completa del acetil CoA en el Ciclo de
Krebs a compuestos inorgnicos, CO2, H2O, con la produccin de grandes cantidades
de NADH y ATP, en la mitocondria.
El oxgeno que interviene en la cadena respiratoria mitocondrial proviene de la atmsfera. Fue producido por los organismos vegetales durante la
fotosntesis. Ingresa en los pulmones y all se combina con la hemoglobina
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de la sangre. Este proceso se conoce como ventilacin o respiracin externa. La sangre transporta el oxgeno a las clulas de todo el cuerpo, donde
se realiza la respiracin celular. Una vez producido el CO2, ste abandona
la clula y se une a la hemoglobina. La sangre lo transportar hacia los
pulmones, donde ser exhalado a la atmsfera y quedar disponible para la
fotosntesis.
La respiracin celular suele realizarse empleando oxgeno libre (O2 gaseoso), para la oxidacin total de las molculas de los alimentos, produciendo agua y dixido de carbono. En tal caso, la respiracin se considera
una va metablica aerbica.
Las vas catablicas, generadoras de energa, por tanto, comprenden tres
etapas bien diferenciadas:
1 hidrlisis de las macromolculas complejas (protenas, polisacridos
y grasas), en molculas ms sencillas (aminocidos, azcares sencillos o monosacridos, cidos grasos y glicerol),
2 degradacin de estos compuestos monomricos en piruvato y acetilCoA, con produccin de NADH y ATP, y
3 degradacin completa del acetil CoA en el ciclo de Krebs, a compuestos inorgnicos, CO2, H2O, con la produccin de grandes cantidades de NADH y ATP, en la mitocondria (Figura 7).
ABREVIATURAS
ADP, adenosina difosfato.
ATP, adenosina trifosfato.
CoA, coenzima A.
e-, electrn.
FAD, flavina adenina dinucletido oxidado.
FADH2, flavina adenina dinucletido reducido.
G, energa libre de Gibbs.
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H+, protn.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido oxidado.
NADH, nicotinamida adenina dinucletido reducido.
NADP+, nicotinamida adenina dinucletido fosfato oxidado.
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducido.
Pi, fosfato inorgnico.
PP, pirofosfato.
TCA, ciclo tricarboxlico.
BIBLIOGRAFA
LANE, N. (2004) Oxygen: The molecule that made the World. Oxford University
Press. USA
Metabolism. Enciclopedia Mdica. (2006) Medline Plus
NICHOLLS, D.G. y FERGUSSON, S.J. (2002) Bioenergetics. Acad Press Inc
www. biologia.edu.ar.metabolismo.met
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CAPTULO
3 Metabolismo celular
de los nutrientes
INTRODUCCIN
La dinmica de la vida implica multitud de procesos entre los que se

encuentran la energa, la biosntesis y la utilizacin de precursores. El ser
vivo necesita materiales con los que reciclar o reparar sus rganos y tejidos,
energa para hacerlo funcionar y reguladores que controlen el buen funcionamiento de estos procesos. El metabolismo de los nutrientes incluye un
conjunto de reacciones mediante las cuales el organismo incorpora, transforma y utiliza los alimentos, para mantenerse vivo y realizar sus funciones.
Estos procesos son la base de la vida, estn catalizados por enzimas, y gracias a ellos la clula obtiene sustratos y energa para sustentar las diferentes
funciones vitales y mantener sus estructuras, crecer proliferar y responder
a estmulos.
Se puede decir que el organismo vive de carbohidratos, grasas, protenas
y otros elementos esenciales (vitaminas y minerales). Sin embargo, ninguno de ellos puede incorporarse a las clulas como tal, mientras no sean
digeridos y absorbidos. La digestin transforma los carbohidratos, grasas y
protenas en compuestos que se pueden absorber: glucosa, cidos grasos y
aminocidos, respectivamente. La absorcin implica el paso de los productos
finales de la digestin, junto con vitaminas, minerales, agua, etc., a travs
del aparato digestivo a las clulas del organismo. Por ltimo, el metabolismo
se puede definir como el conjunto de reacciones qumicas que suceden en
el interior de las clulas de todos los seres vivos, que consiste en una serie
de intercambios moleculares permanentes sin los cuales no es posible la
existencia.
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El metabolismo incluye los procesos de sntesis (anabolismo) y degradacin (catabolismo) que tienen lugar en el ser vivo y sostienen la vida celular.
Todos y cada uno de los nutrientes sufren un proceso metablico.
Dentro de la naturaleza, una reaccin catablica por excelencia es la respiracin celular y una reaccin anablica por excelencia es la fotosntesis,
es decir la sntesis de molculas utilizando la energa lumnica.
METABOLISMO DE LOS NUTRIENTES
El metabolismo comprende una serie de transformaciones qumicas y

procesos energticos que ocurren en las clulas. Para que sucedan cada
una de esas transformaciones se necesitan enzimas que originen sustancias
que sean a su vez productos de otras reacciones. El conjunto de reacciones
qumicas y enzimticas se denomina ruta o va metablica.
En las rutas metablicas se necesitan molculas numerosas y especficas
que vayan conformando los pasos y productos intermediarios de las rutas.
Pero, adems, son necesarios otros tipos de molculas indispensables para
su desarrollo final, tales como: metabolitos, nucletidos de xido-reduccin, molculas energticas (ATP) y molculas ambientales (oxgeno).
Los nutrientes de la dieta una vez digeridos y absorbidos por el tubo
digestivo, ingresan en la clula donde sufren una serie de transformaciones
bioqumicas y fsico-qumicas. Estas reacciones complejas e interrelacionadas a escala molecular son fundamentales para que la clula pueda realizar
sus funciones y mantener sus estructuras.
El conjunto de intercambios y transformaciones de materia y energa
que tiene lugar en los productos absorbidos procedentes de la dieta, recibe
el nombre de metabolismo y comprende dos tipos de reacciones: la oxidacin de las molculas complejas y eliminacin de productos de desecho,
con liberacin de energa, y la biosntesis de sustancia propias, a partir de
molculas sencillas, con consumo de energa. Todas estas reacciones tienen
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lugar en el interior de las clulas del organismo donde existe un cambio

permanente debido a una continua reaccin qumica con diversas sustancias
que se sintetizan y se degradan. Esas reacciones pueden dividirse en catabolismo y anabolismo.
Catabolismo: su funcin es reducir, es decir que una sustancia o molcula
compleja se convierta en una ms simple, rompindola o degradndola.
Las reacciones catablicas o degradativas, liberan energa; un ejemplo es la
glucolisis, proceso de degradacin de la glucosa, cuyo resultado es la liberacin de la energa retenida en sus enlaces qumicos (Figura 1).
Anabolismo: es el caso contrario al catabolismo, y sucede cuando a partir
de sustancias simples se forma una ms compleja, es decir se realiza una
sntesis. Las reacciones anablicas requieren energa para recomponer enlaces qumicos y sintetizar componentes propios de las clulas como las protenas y los cidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo son procesos
acoplados que, en conjunto, forman el metabolismo, puesto que cada uno
depende del otro (Figura 1).
Figura 1. Metabolismo es el conjunto de reacciones que proporciona un aporte continuo de energa y sustratos para el mantenimiento de la vida, que incluye procesos
catablicos y anablicos. En las rutas catablicas se libera energa que se transforma
en ATP (adenosina trifosfato). Las reacciones anablicas necesitan un aporte energtico que lo proporciona la hidrlisis del ATP y el poder reductor suministrado por los
nucletidos reducidos NADH y FADH2.
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FASES DEL METABOLISMO
El mantenimiento de la vida requiere un recambio continuo de sustancias

y una constante transformacin de la energa, que trascurren en diversas fases:
1. Absorcin: fase de penetracin de las sustancias qumicas y nutrientes
en el interior de las clulas a travs de la membrana plasmtica.
2. Transformacin: fase que abarca todos los actos de conversin de unas
sustancias en otras. A estos cambios contribuyen especialmente:
La secrecin: que consiste en la produccin y salida de compuestos
(enzimas o fermentos) que intervienen en las transformaciones.
La digestin: que consiste en hacer solubles las sustancias absorbidas y ponerlas en condiciones de entrar en reaccin para formar
otras sustancias qumicas.
La asimilacin: que consiste en la incorporacin de las sustancias
como componentes propios.
La desasimilacin: que consiste en la descomposicin de parte de
los componentes o de sus reservas para producir otros compuestos o energas que intervienen en la asimilacin.
3. Excrecin: fase que consiste en la eliminacin de las especies qumicas
que no se incorporan al organismo.
La absorcin, transformacin y excrecin que constantemente se producen en los organismos vivos dan como resultado un crecimiento de la
materia con consumo de energa, o un decrecimiento o prdida de materia
con produccin de energa.
La economa que la actividad celular impone sobre sus recursos, obliga
a organizar las reacciones qumicas del metabolismo en vas o rutas, donde
un compuesto qumico (sustrato) se transforma en otro (producto), y este
a su vez funciona como sustrato para generar otro producto, siguiendo una
secuencia de reacciones bajo la intervencin de enzimas especficos. Las
enzimas son cruciales en el metabolismo porque agilizan las reacciones
60 |
fsico-qumicas, haciendo que posibles reacciones termodinmicas deseadas pero desfavorables, resulten reacciones favorables mediante un acoplamiento. Las enzimas tambin se comportan como factores reguladores
de las vas metablicas, modificando su actividad en respuesta al ambiente
y necesidades de la clula, o segn seales recibidas de otras clulas.
Una caracterstica del metabolismo es la similitud de las rutas metablicas bsicas incluso entre especies muy diferentes. Por ejemplo: la secuencia
de reacciones qumicas en una va metablica como el ciclo de Krebs o ciclo
tricarboxlico (TCA) es universal entre seres vivos tan diversos como la bacteria unicelular Escherichia coli y organismos pluricelulares como el hombre.
Esta ruta metablica compartida es probablemente el resultado de la alta
eficiencia de estas vas, y de su temprana aparicin en la historia evolutiva.
MACROMOLCULAS
La mayor parte de las estructuras que componen los organismos vivos,

pertenecen a alguno de estos tres tipos de molculas bsicas: carbohidratos,
protenas y grasas. Como estas molculas son imprescindibles para la vida,
el metabolismo se centra en sintetizarlas para la construccin de clulas y
tejidos, o en degradarlas para utilizarlas como recurso energtico. Muchas
biomolculas pueden interaccionar entre s para crear polmeros como el
DNA y las protenas. Estas macromolculas son esenciales en los organismos vivos. En la siguiente tabla se muestran los biopolmeros ms comunes:
Tipo de molcula
Formas
de monmero
Formas
de polmero
Protenas
Carbohidratos
Grasas
cidos nucleicos
Aminocidos
Monosacridos
cidos grasos y glicerol
Nucletidos
Polipptidos
Polisacridos
Lpidos
Polinucletidos
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Protenas y aminocidos
Las protenas estn compuestas por aminocidos, dispuestos en una
cadena lineal y unidos por enlaces peptdicos (-CO-NH-). Unas protenas son
enzimas que catalizan las reacciones qumicas de las distintas vas metablicas, y otras tienen funciones estructurales o mecnicas, como las componentes del citoesqueleto que mantienen la estructura celular. Las protenas
tambin participan en la comunicacin celular, la respuesta inmune, la adhesin celular y el ciclo celular.
Lpidos
Los lpidos son las biomolculas que presentan ms diversidad. Su
funcin estructural bsica es formar parte de las membranas biolgicas,
o bien ser utilizadas como recurso energtico. Los lpidos son definidos
normalmente como molculas hidrofbicas o anfipticas, que se disuelven
en solventes orgnicos como el benceno o el cloroformo. Las grasas de la
dieta son un grupo de compuestos formados por cidos grasos y glicerol;
el glicerol se une a tres cidos grasos, mediante enlaces ster, dando lugar
a los triacilglicridos. Se pueden dar variaciones de esta estructura bsica,
que incluyen cadenas laterales como la esfingosina de los esfingolpidos, y
grupos hidroflicos tales como los grupos fosfato en los fosfolpidos. Los
esteroides, como el colesterol son otra clase importante de lpidos sintetizados en las clulas.
Carbohidratos
Los carbohidratos son aldehdos o cetonas con grupos hidroxilo, que
pueden existir como cadenas o anillos. Los carbohidratos son las molculas biolgicas ms abundantes, y presentan varios papeles en la clula: algunos actan como almacenamiento de energa (almidn y glucgeno)),
o como componentes estructurales (celulosa en las plantas y quitina en
algunos animales). Los carbohidratos bsicos son llamados monosacridos
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como la fructosa y la galactosa y el ms importante de todos, la glucosa.

Los monosacridos pueden unirse y formar polisacridos.
Nucletidos
Los polmeros del DNA (cido desoxirribonuclico) y RNA (cido ribonuclico) son cadenas de nucletidos. Estas molculas son crticas para el
almacenamiento y uso de la informacin gentica por el proceso de transcripcin y traduccin (biosntesis de protenas). Esta informacin se encuentra protegida por un mecanismo de reparacin del DNA y duplicada
por un mecanismo de replicacin del DNA. Algunos virus, denominados
retrovirus, tienen un genoma de RNA, por ejemplo el HIV, y utilizan mecanismos de retrotranscripcin para sintetizar DNA a partir de su genoma
vrico. El RNA de ribozimas como los ribosomas es similar a las enzimas
y puede catabolizar reacciones qumicas. Los nuclesidos individuales son
sintetizados mediante la unin de bases nitrogenadas con la ribosa. Estas
bases son anillos heterocclicos que contienen nitrgeno y, segn presenten
un anillo o dos, pueden ser clasificadas como pirimidinas o purinas, respectivamente. Los nucletidos tambin actan como coenzimas en reacciones
metablicas de transferencia en grupo.
Coenzimas
El metabolismo de los nutrientes conlleva un gran nmero de reacciones qumicas, pero la gran mayora presenta alguno de los mecanismos de
catlisis bsicos de reaccin de transferencia de grupo. Esta qumica comn
permite a las clulas utilizar una pequea coleccin de intermediarios metablicos para trasladar grupos qumicos funcionales entre diferentes reacciones. Los intermediarios de transferencia de grupos son las coenzimas.
Cada clase de reaccin de grupo es llevada a cabo por una coenzima en
particular, que es el sustrato para un grupo de enzimas que lo producen, y
un grupo de enzimas que lo consumen. Estas coenzimas estn siendo continuamente sintetizadas, consumidas y recicladas.
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Entre las coenzimas hay que destacar, aquellas implicadas en reacciones

de transferencia de grupo como el Coenzima A (transferencia de grupos
acilo) y el piridoxal fosfato (transferencia de grupos amino, aminotransferasas). En el captulo anterior ya se citaron los implicados en la transferencia de energa, el ATP y los coenzimas de xidoreduccin que transfieren
electrones NAD+/NADH y FAD/FADH2.
Coenzima A (CoA-SH)
El coenzima A es una coenzima importante por su papel en la biosntesis
y oxidacin de los cidos grasos, as como en la descarboxilacin del cido
pirvico, paso previo al ciclo de Krebs. Est formado por beta mercaptoetilamina, unida al cido pantotnico (vitamina B5), que se une a su vez, al
adenosina 3-fosfato 5-difosfato (Figura 2).
Figura 2. El coenzima A (CoA, CoA-SH ) es una coenzima notable por su papel en

la biosntesis y la oxidacin de cidos grasos, as como en la descarboxilacin oxidativa del cido pirvico, paso previo al ciclo de Krebs. Su molcula consta de beta
mercaptoetilamina, cido pantotnico (vitamina B5) y adenosina 3-fosfato, 5-difosfato.
El grupo tiol (SH) del CoA es la porcin funcional, mientras que el

resto de la molcula proporciona sitios de enlace de la enzima. El enlace
tioester, que se une al residuo acilo o acetilo, es rico en energa. La misin
del CoA es activar y transportar grupos acilo, los cuales juegan un papel
trascendente, tanto en procesos catablicos, -oxidacin de los cidos
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grasos, como anablicos, sntesis de lpidos de membrana. En ambos casos,

se forma un intermediario tioster entre el grupo acilo y el grupo sulfidrilo
de la molcula de Coenzima-A. El grupo acilo que ms comnmente se une
al CoA es el acetilo.
La hidrlisis del acetil~CoA (el signo ~ indica que se trata de un enlace
GHDOWDHQHUJtDWLHQHXQYDORUGH*YDULDFLyQGHHQHUJtDOLEUHGHGibbs)
negativo elevado.
Acetil ~ CoA + H2O Acetato + CoA + H+
* NFDOPRO NMPRO
Por qu la seleccin natural ha elegido un enlace tioster en lugar de
un enlace ster?
La hidrlisis de un enlace tioster (C - S) es ms favorable termodinPLFDPHQWHTXHODGHXQHQODFHpVWHUGHR[tJHQR& 2SRUTXHHOHQODFH

& 2QRSXHGHIRUPDUHVWUXFWXUDVUHVRQDQWHVHVWDEOHVFRQHOHQODFH&6
mientras que en sentido contrario, los electrones del enlace C - S pueGHQIRUPDUHVWUXFWXUDVUHVRQDQWHVFRQHOHQODFH& 2(QFRQVHFXHQFLD
el acil~CoA tiene un elevado potencial de transferencia de grupos acilo
(reaccin exergnica). El acil~CoA transporta grupos acilo de modo similar a como el ATP transporta grupos fosfato.
La utilizacin de transportadores activados ilustra dos aspectos clave
del metabolismo: en primer lugar, en ausencia de un catalizador, NADH,
NADPH y FADH2, stos reaccionan muy lentamente con el oxgeno para
dar lugar a sus versiones oxidadas, NAD+, NADP+ y FAD, respectivamente. De manera similar, ATP y acetil~CoA se hidrolizan (reaccionan con el
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agua) muy lentamente en ausencia de una fuerza catalizadora. Esta estabilidad cintica es esencial para el metabolismo, ya que permite a las enzimas
que catalizan estas reacciones regular el flujo, tanto de energa libre, como
de poder reductor. El segundo aspecto clave del metabolismo es que la
mayora de los intercambios metablicos de grupos activos se realiza con
un limitado nmero de transportadores. Esta circunstancia es uno de los
aspectos unificadores de la bioqumica: un reducido nmero de molculas
lleva a cabo una amplsima variedad de funciones.
De todas las coenzimas conocidas, el ATP es el ms importante. Este nucletido se utiliza para transferir energa qumica entre distintas reacciones.
Slo hay una pequea parte de ATP en las clulas, pero como se regenera
continuamente, el organismo puede llegar a utilizar su propio peso en ATP
por da. El ATP acta como una conexin entre el catabolismo y el anabolismo, con reacciones catablicas que lo generan y reacciones anablicas
que lo consumen. Tambin es til para transportar grupos fosfato en reacciones de fosforilacin.
Las vitaminas son compuestos orgnicos requeridos en pequeas cantidades que no puede ser sintetizados en las clulas. En la nutricin humana,
la mayora de las vitaminas funcionan como coenzimas modificadas; por
ejemplo, todas las vitaminas hidrosolubles se fosforilan o acoplan a nucletidos cuando son utilizadas por las clulas.
La nicotinamida adenina dinucletido (NAD+) derivada de la vitamina
B, es una importante coenzima que acta como aceptor de protones.
Cientos de deshidrogenasas eliminan electrones (e-) de sus sustratos y
reducen el NAD+ a NADH. Esta forma reducida de coenzima es luego
un sustrato para cualquier componente en la clula que necesite ser reducido. El NAD+ existe en dos formas relacionadas en la clula, NAD+
y NADP+. El par NAD+/NADH interviene ms bien en reacciones catablicas, mientras que el par NADP+/NADPH lo hace principalmente en
reacciones anablicas.
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El piridoxal fosfato o vitamina B6 es un coenzima involucrado en las reacciones de aminotransferencia, implicadas en la actividad cataltica de las
aminotransferasas especificas de sustrato (Figura 3).
Figura 3. Estructura molecular del piridoxal fosfato (PLP) o vitamina B6, que interviene
en las reacciones de aminotransferencia entre un aminocido y un cetoacido, catalizaGDVSRUDPLQRWUDQVIHUDVDVHVSHFtFDV
Elementos inorgnicos y cofactores

Los elementos inorgnicos juegan un papel crtico en el metabolismo;
algunos son abundantes (sodio, calcio y potasio), mientras que otros actan
a concentraciones mnimas. Alrededor del 99% de la masa de un mamfero se encuentra compuesta por los elementos carbono, nitrgeno, calcio,
sodio, cloro, potasio, hidrgeno, oxgeno, fsforo y azufre. Los compuestos orgnicos, protenas, lpidos y carbohidratos, contienen, en su mayora,
carbono y nitrgeno, mientras que la mayora del oxgeno y del hidrgeno
estn presentes en el agua.
Los elementos inorgnicos actan como electrolitos inicos. Los iones
de mayor importancia son sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y fosfato, y el in orgnico bicarbonato. El gradiente inico a lo largo de las
membranas de la clula mantiene la presin osmtica y el pH. Los iones son
tambin crticos para el sistema nervioso y el msculo, ya que el potencial
de accin en estos tejidos se produce por el intercambio de electrolitos
entre el fluido extracelular y el citosol. Los electrolitos entran y salen de la
clula a travs de unas estructuras proteicas ubicadas en la membrana plasmtica, denominadas canales inicos. Por ejemplo, la contraccin muscular
depende del movimiento del calcio, sodio y potasio a travs de los canales
inicos en la membrana y los tbulos T.
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Los metales de transicin se encuentran presentes en el organismo principalmente como hierro, cobre y zinc, que son los ms abundantes. Estos
metales son usados por algunas protenas como cofactores y son esenciales
para la actividad de enzimas como la catalasa y protenas transportadoras
del oxgeno como la hemoglobina. Estos cofactores estn estrechamente
ligados a una protena. A pesar de que los cofactores de enzimas pueden ser
modificados durante la catlisis, siempre tienden a volver al estado original
antes de que la catlisis tenga lugar. Los micronutrientes son captados por
los organismos por medio de trasportadores y protenas de almacenamiento especficas tales como la ferritina o la metalotionena, mientras no son
utilizadas.
CATABOLISMO
El catabolismo es el conjunto de procesos metablicos que liberan energa. Estos incluyen la degradacin y la oxidacin de las molculas de nutrientes. El propsito de estas reacciones catablicas es generar energa, poder
reductor y metabolitos intermediarios necesarios para las reacciones anablicas. Aunque la naturaleza de estas reacciones catablicas puede diferir
entre los diferentes organismos, todas las formas de catabolismo dependen
de reacciones de xido-reduccin en las que interviene la transferencia de
electrones desde molculas donadoras, como la glucosa, a molculas aceptoras, como el oxgeno. En los animales, estas reacciones conllevan la degradacin de molculas orgnicas complejas (glucosa) a otras molculas ms
simples, dixido de carbono (CO2) y agua (H2O).
El conjunto de reacciones catablicas ms comn en animales comprende tres etapas distintas. En la primera, molculas orgnicas grandes
como polisacridos, protenas, o lpidos, procedentes del alimento, son
digeridos en componentes ms pequeos fuera de las clulas. Luego, estas molculas pequeas son llevadas a las clulas y convertidas en molculas an ms pequeas, generalmente acetilos que se unen covalentemente
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al coenzima-A (CoA) para formar acetil-CoA, que libera energa. Finalmente, el grupo acetilo en la molcula de acetil-CoA se oxida a CO2 y
H2O, liberando los electrones que se retienen en el NAD+, al reducirse a
NADH y se transfieren a la cadena electrnica mitocondrial que los lleva
al oxgeno, que al aceptar los e-, sufre la reduccin tetravalente y se convierte en agua. En este proceso se genera gran cantidad de energa que se
utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgnico por accin
de la ATP sintasa (Figura 4).
Figura 4. Esquema del catabolismo de protenas, carbohidratos y lpidos, que coincide

en el acetil-CoA, y de ah, a travs del ciclo de Krebs, a los equivalentes reductores que
transportan los electrones a la cadena respiratoria mitocondrial y la energa generada
se utiliza en la generacin de ATP.
Las macromolculas como el almidn, la celulosa o las protenas no

pueden ser directamente tomadas por las clulas, por lo que necesitan ser
degradadas en unidades ms simples antes de ser incorporadas al metabolismo celular. Muchas enzimas digieren estos polmeros, entre ellas se
incluyen las peptidasas que digieren protenas en aminocidos, las glicosil
hidrolasas (amilasa), que digieren polisacridos y los convierten en disacridos y monosacridos, y las lipasas que digieren los triacilglicridos en
cidos grasos y glicerol.
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ENERGA DE COMPUESTOS ORGNICOS
Los carbohidratos procedentes del alimento, son usualmente incorporados en la clula despus de ser hidrolizados y convertidos en monosacridos. Una vez dentro de la clula, la ruta de degradacin es la glucolisis,
donde los azcares, como la glucosa, se transforman en piruvato, que entra en la mitocondria generando ATP. El piruvato es un intermediario en
varias rutas metablicas, pero la mayora se convierte en acetil CoA y de
esta manera se incorpora al ciclo de Krebs o ciclo tricarboxlico (TCA). El
acetil-CoA es un intermediario en el que coinciden en el catabolismo, tanto
los carbohidratos como las grasas y las protenas (Figura 4). El producto
ms importante del ciclo de Krebs, alimentado por el acetil-CoA, es el
NADH, sintetizado a partir del NAD+ por la oxidacin del acetil-CoA. La
oxidacin del acetil-CoA libera dixido de carbono y agua como producto
de desecho.
Una ruta alternativa para la degradacin de la glucosa es la va de las
pentosas fosfato, que genera el equivalente reductor NADPH a partir de
NADP+ y produce azcares de 5 carbonos como la ribosa, azcar que forma
parte de los cidos nuclicos.
Las grasas son degradadas por hidrlisis de los triacilglicridos de la dieta, a cidos grasos y glicerol. El glicerol se incorpora en la glucolisis y los
cidos grasos se degradan por -oxidacin liberando grupos acetilos que en
forma de acetil CoA, ingresan en el ciclo de Krebs (Figura 4). Debido a sus
elevadas proporciones de grupos metilo (-CH2-), los cidos grasos liberan
ms energa en su oxidacin que los carbohidratos.
Los aminocidos derivados de la degradacin de las protenas se utilizan
principalmente para la sntesis de novo de protenas y otras biomolculas.
Slo el excedente en compuestos nitrogenados, procedentes de la desaminacin de los aminocidos, es oxidado a urea y dixido de carbono, mediante el ciclo de la urea. Esta ruta oxidativa empieza con la eliminacin del
grupo amino por una aminotransferasa en la que interviene como coenzima
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el piridoxal fosfato o vitamina B6. El grupo amino, puede ser transferido

desde un aminocido a un cetocido, pero a veces, en caso de exceso de
protenas, es cedido al ciclo de la urea, dejando un esqueleto carbonado
en forma de cetocido, que en muchas ocasiones se incorpora al ciclo de
Krebs. Algunos aminocidos pueden ser transformados en glucosa mediante un proceso anablico denominado gluconeognesis.
Fosforilacin oxidativa mitocondrial
En la fosforilacin oxidativa, los electrones liberados en la degradacin de
las molculas de nutrientes, en el ciclo de Krebs, se transfieren al oxgeno, y la
energa generada se utiliza para sintetizar ATP. Esto ocurre en las clulas eucariotas mediante una serie de protenas ubicadas en la membrana interna de las
mitocondrias, integrantes de la cadena de transporte electrnico, que utilizan
la energa procedente de la oxidacin de los electrones transportados por las
coenzimas de xido-reduccin NADH y FADH2, para bombear protones a
travs de la membrana. Los protones bombeados desde la matriz mitocondrial
al espacio intermembrana, crean una diferencia de potencial, que genera un
gradiente electroqumico, que hace que los protones vuelvan a la matriz mitocondrial a travs de una subunidad de la ATP-sintasa. El flujo de protones
promueve un giro en la subunidad menor, de manera que el sitio activo de esta
enzima queda en disposicin de fosforilar al ADP y lo convierta en ATP.
ANABOLISMO
El anabolismo es el conjunto de procesos metablicos constructivos en

donde la energa liberada por el catabolismo se utiliza para sintetizar molculas complejas. En general, las molculas complejas que dan lugar a estructuras celulares propias, se sintetizan a partir de precursores simples. En
todo proceso anablico pueden distinguirse dos etapas: en la primera, los
precursores, aminocidos, productos derivados de monosacridos, isoprenoides y nucletidos, generados en el catabolismo, se activan en compuestos
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reactivos usando energa del ATP; y en la segunda, los precursores activos se

unen entre s, mediante enlaces y dan lugar a molculas ms complejas como
protenas, polisacridos, lpidos y cidos nucleicos.
Los organismos difieren en cuntas molculas pueden sintetizar por
s mismos en sus clulas. Los organismos auttrofos, como las plantas,
pueden sintetizar por s mismos molculas orgnicas complejas y protenas, a partir molculas simples como dixido de carbono, nitratos y
agua. Los organismos hetertrofos, en cambio, requieren de una fuente
de sustancias como monosacridos y aminocidos, para producir estas
molculas complejas.
Anabolismo de carbohidratos
Los carbohidratos simples como la glucosa se pueden sintetizar de novo
a partir de compuestos tales como, el piruvato, el lactato, el glicerol y
aminocidos, en un proceso denominado gluconeognesis. La gluconeognesis transforma el piruvato en glucosa-6-fosfato a travs de una serie
de reacciones e intermediarios, muchos de los cuales son compartidos con
la glucolisis. Sin embargo, esta ruta no es la inversa de la glucolisis, ya que
varias etapas son catalizadas por enzimas no glucolticas. Esto es importante
a la hora de evitar que ambas rutas estn activas a la vez dando lugar a un
ciclo ftil. A pesar de que la grasa es una forma comn de almacenamiento
de energa, en los vertebrados, los cidos grasos no pueden ser transformados en glucosa por gluconeognesis, ya que estos organismos no pueden
convertir el acetil-CoA en piruvato. Como resultado, en casos de carencia
de alimento, tras un tiempo de ayuno, los vertebrados necesitan producir
cuerpos cetnicos a partir de los cidos grasos para reemplazar la glucosa
en tejidos tales como el cerebro, que no puede metabolizar cidos grasos.
En otros organismos como las plantas y las bacterias, este problema se soluciona utilizando el ciclo del glioxilato, que permite la transformacin de
acetil-CoA en cido oxalactico, el cual puede ser utilizado como precursor en la sntesis de glucosa.
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Los polisacridos y los glicanos son sintetizados por medio de una adicin secuencial de monosacridos llevada a cabo por las glicosil-transferasas, que realizan la transferencia desde un donador reactivo azcar-fosfato
a un aceptor con grupo hidroxilo en el polisacrido que se sintetiza. Como
cualquiera de los grupos hidroxilos del anillo del polisacrido puede ser
aceptor, los polisacridos producidos pueden tener estructuras ramificadas o lineales. Los polisacridos sintetizados pueden tener funciones
metablicas o estructurales por s mismos o tambin pueden ser transferidos a lpidos y protenas por medio de enzimas, dando lugar a molculas
complejas de naturaleza glicolipdica o glicoprotenica.
cidos grasos, isoprenoides y esteroides
Los cidos grasos se sintetizan a partir de unidades
de acetil-CoA en un ciclo
de reacciones que agregan
el grupo acetilo, lo reducen a alcohol, lo deshidratan a alqueno y lo reducen
nuevamente a alcano. Las
enzimas de la sntesis de
cidos grasos se dividen en
dos grupos: en los animales y hongos, las reacciones
son llevadas a cabo por una
sola protena multifuncional tipo I, mientras que en
plantas y bacterias son las
enzimas tipo II por sepa- Figura 5. Sntesis de esteroides con los intermediaIPP (Isopentenil pirofosfato), DMAPP (Dimetilarado las que llevan a cabo rios
lil pirofosfato), GPP (Geranil pirofosfato), escualeno,
lanosterol y colesterol.
cada etapa en la ruta.
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Los terpenos e isoprenoides son una clase de lpidos, que incluye los carotenoides, que forman la familia ms amplia de productos naturales de la plantas. Estos compuestos son sintetizados por la unin y modificacin de unidades
de isopreno donadas por los precursores reactivos isopentenil pirofosfosfato y
dimetilalil pirofosfato (Figura 5). Estos precursores pueden sintetizarse de diversos modos: en animales se sintetizan a partir de acetil-CoA, mientras que en
plantas y bacterias se hace a partir de piruvato y gliceraldehdo 3-fosfato como
sustratos. Una reaccin que usa estos donadores isoprnicos activados es la biosntesis de esteroides. En este caso, las unidades de isoprenoides se unen covalentemente para formar escualeno, que se pliega formando una serie de anillos
que dan lugar a una molcula denominada lanosterol. El lanosterol puede luego
ser transformado en esteroides tales como el colesterol (Figura 5).
Protenas
Existen 20 aminocidos proteinogenticos, entre los cuales los mamferos
pueden sintetizar slo diez denominados no esenciales. Los otros diez, denominados aminocidos esenciales, han de obtenerse a partir del alimento.Todos los
aminocidos se sintetizan a partir de intermediarios de la glucolisis y el ciclo
de Krebs. El grupo amino NH2, se obtiene de la desaminacin del cido
glutmico y la glutamina. La sntesis de aminocidos depende de la formacin
apropiada de un cido -ceto, que luego sufre una aminotransferencia, es
decir, incorpora un grupo amino, para formar un aminocido.
Los aminocidos se unen mediante enlaces peptdicos -CO-NH- para formar las protenas. Cada protena tiene una secuencia de aminocidos nica e
irrepetible que forma su estructura primaria. Los aminocidos pueden formar una gran variedad de protenas dependiendo de su secuencia. Las protenas estn constituidas por aminocidos que han sido activados por la adicin
de un RNAt (RNA de transferencia) travs de un enlace ster. El aminoacilRNAt es entonces un sustrato para el ribosoma, que va aadiendo los residuos de aminocidos a la cadena proteica, sobre la base de la secuencia de informacin que va leyendo el ribosoma en una molcula de RNA mensajero.
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Sntesis de nucletidos
Los nucletidos son sintetizados a partir de aminocidos, dixido de
carbono (CO2) y cido frmico (HCOO-), en rutas que requieren gran
cantidad de energa metablica. En consecuencia, la mayora de los organismos tiene un sistema eficiente para resguardar los nucletidos preformados. Las purinas son sintetizadas como nuclesidos (bases unidas a
la ribosa). Tanto la adenina como la guanina se sintetizan a partir de un
nuclesido precursor, la inosina monofosfato, que se sintetiza, a su vez,
usando tomos de los aminocidos glicocola, glutamina y cido asprtico. Tambin ocurre lo mismo con el HCOO que se transfiere desde la
coenzima tetrahidrofolato. Las pirimidinas, en cambio, se sintetizan a
partir del cido ortico, que a su vez, se sintetiza a partir de glutamina
y aspartato.
INTEGRACIN DEL METABOLISMO
El metabolismo puede definirse como la suma de todas las reacciones qumicas que ocurren en un organismo vivo. El nmero de las
reacciones es asombroso; los diferentes organismos, segn su complejidad, se caracterizan por tener de varios cientos a varios miles. Colectivamente, estas reacciones son responsables de mantener la viabilidad
del organismo. Aun cuando cada una tiene una importancia individual,
el funcionamiento del organismo total se debe a la integracin de cada
reaccin individual en un circuito de reacciones dinmicas de intrincado diseo, gobernado mediante controles y equilibrios reguladores
sensibles. En general, puede decirse que el mantenimiento y control de
este diseo sustenta el metabolismo normal, mientras que su interrupcin contribuye a un metabolismo anormal.
El tema del metabolismo no slo es masivo, sino tambin complejo,
pero a pesar de la inmensa variedad representada por todas las formas vivientes hay un aspecto muy definido de unidad metablica. Esto no debera
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sorprender. Ya se ha hecho hincapi en que todas las clulas contienen las

mismas clases de biomolculas: protenas, cidos nucleicos, lpidos y carbohidratos. En este punto se puede decir, en trminos generales, que el metabolismo de todas las clases de biomolculas es, en principio, bsicamente
el mismo de un organismo a otro. De hecho, el metabolismo de muchas
sustancias es idntico en todos los organismos.
Catabolismo y anabolismo juntos forman el metabolismo y uno depende del otro. Catabolismo, del griego cata, que significa hacia abajo;
anabolismo, del griego ana, que significa hacia arriba. En la figura 6 se
muestra como las vas catablicas convergentes y las vas anablicas divergentes se encuentran en un punto comn. Ese punto comn es el acetil
CoA, producto de la degradacin de multitud de productos derivados de
carbohidratos, grasas y protenas, y a la vez punto de iniciacin de procesos anablicos de gran diversidad, como lpidos, colesterol, cidos biliares,
vitaminas pigmentos, etc.
Pigmentos
carotenoides
Fosfolpidos
Triacilglicridos
Isopentenil
pirofosfato
Glucgeno
Sacarosa
Alanina
Glucosa
Serina
Colesterol
cidos
biliares
cidos grasos
Mevalonato
Almidn
Hormonas
esteroideas
Vitamina K
Fenilanina
Piruvato
Acetato
(Acetil CoA)
steres del
colesterol
Acetoacetil CoA Eicosanoides
Leucina
cidos grasos
Isoleucina
Vas
catablicas
convergentes
Triacilglicridos
CDP-diacilglicerol
Citrato
Oxalacetato
Ciclo
de
Krebs
Fosfolpidos
Vas
anablicas
divergentes
CO2
CO2
Figura 6/DVYtDVFDWDEyOLFDVFRQYHUJHQWHVFRQX\HQHQXQSXQWRHODFHWLO&R$\HO
ciclo de Krebs. El acetil CoA, a su vez es el inicio vas anablicas divergentes que van a
generar una enorme variedad compuestos.
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METABOLISMO DE XENOBITICOS
Todos los organismos se encuentran constantemente expuestos a compuestos y elementos qumicos extraos que no pueden utilizar y seran dainos si se
acumularan en sus clulas al no tener funcin metablica alguna. Estos compuestos potencialmente txicos son llamados xenobiticos. Los xenobiticos,
como frmacos de sntesis, venenos naturales y antibiticos son destoxificados
por un conjunto de enzimas, que se encuentran principalmente en el hgado. En
humanos, esto incluye a las monooxigenasas de funcin mixta dependientes del
citocromo P450, las UDP-glucuroniltransferasas y las glutation-S-transferasas.
Este sistema enzimtico se ubica en el retculo endoplsmico de los hepatocitos, y acta en tres etapas: la primera, oxida los xenobiticos (fase I), para
hacerlos ms polares, mediante las monooxigenasas microsmicas de funcin
mixta dependientes del citocromo P-450. La etapa segunda,
conjuga el compuesto oxidado
y soluble con el glutatin (glutatin-S-transferasa), con el cido
glucurnico (glucuronil transferasa), etc. (fase II). El xenobitico as modificado puede salir
de la clula por exocitosis y, en
organismos pluricelulares, puede ser ms metabolizado antes
de ser excretado (fase III). Un
ejemplo de metabolismo xenobitico es el aclaramiento de los
frmacos por el hgado, como se
muestra en el esquema adjunto.
La fase III es la eliminacin a travs de diferentes vas, heces, ori- Figura 7. Metabolismo de los xenobiticos
na, respiracin etc., (Figura 7). en hgado.
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HOMEOSTASIS: REGULACIN Y CONTROL
Debido a que el medioambiente de los organismos cambia constantemente, las reacciones metablicas tienen que estar reguladas de manera
muy estricta, para mantener el conjunto de condiciones requeridas en la
clula. Esta regulacin permite a los organismos responder a estmulos e
interaccionar con el entorno. La homeostasis, por tanto, es la capacidad del
organismo para regular su medio ambiente interno en respuesta al medio
ambiente externo. Es un estado de equilibrio que permite a los rganos funcionar de manera efectiva en un amplio margen de situaciones. Un ejemplo
de homeostasis es la reaccin del organismo frente a la temperatura.
Para entender cmo se controlan las vas metablicas, existen dos conceptos vinculados. En el primero, la regulacin de una enzima en una ruta
metablica determinada viene dada por el incremento o disminucin de
su actividad en respuesta a seales o estmulos. En el segundo, el control
llevado a cabo por esta enzima se relaciona con los efectos que, los cambios
de su actividad, tienen sobre la velocidad o flujo de la va metablica. Por
ejemplo, una enzima muestra cambios en su actividad, pero si estos cambios tienen un efecto mnimo en el flujo de la va metablica, entonces esta
enzima no est implicada en el control de la va.
Existen mltiples niveles para regular el metabolismo. En el control intrnseco, la va metablica se autorregula para responder a cambios en las concentraciones de sustratos o productos; por ejemplo, la disminucin en la cantidad
de productos puede incrementar el flujo en la va para compensarlo. Este tipo
de control suele implicar una regulacin alostrica de las actividades de las
distintas enzimas que intervienen en la va. El control extrnseco en un organismo pluricelular, implica que una clula cambia su metabolismo en respuesta
al ambiente externo o a seales de otras clulas. Estas seales son enviadas
generalmente en forma de mensajeros, tales como hormonas y factores de
crecimiento, que son detectados por receptores especficos en la superficie de
la clula. Las seales son transmitidas hacia el interior de la clula mediante segundos mensajeros que generalmente involucran la fosforilacin de protenas.
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Un ejemplo de control extrnseco es la regulacin del metabolismo de la

glucosa mediante la insulina. La insulina se produce como consecuencia de un
aumento de la concentracin de la glucosa en la sangre. La unin de la insulina a su receptor activa una cascada de reacciones en las que intervienen las
protenas quinasa, que estimulan la absorcin de glucosa por parte de la clula
para transformarla en molculas de almacenamiento como los cidos grasos
y el glucgeno. El metabolismo del glucgeno se controla por la actividad de
la glucgeno fosforilasa, enzima que degrada el glucgeno, y la glucgeno
sintasa, enzima que lo sintetiza. Estas enzimas se regulan de un modo recproco, siendo la fosforilacin la que inhibe a la glucgeno sintasa, pero activa a
la glucgeno fosforilasa. La insulina induce la sntesis de glucgeno al activar
las fosfatasas y producir una disminucin en la fosforilacin de estas enzimas.
Los mecanismos que controlan la homeostasis tienen al menos tres componentes para que el sistema sea regulado. Un receptor que detecta un estmulo, el centro de control que determina la respuesta correcta al estmulo y
el efector al que el centro de control enva la seal. Los efectores pueden ser
un msculo, rganos u otras estructuras que reciben el mensaje cuando una
reaccin se necesita (Figura 8).
Figura 8. La respuesta al estmulo conduce al cambio. El cambio reacciona con el receptor. En situaciones de feedback negativo, la respuesta del sistema cancela o contrarresta
la respuesta al estmulo original.
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El universo en su estado actual es catico, todo tiende al desorden. De

esta forma se necesita menos energa para el mantenimiento de las estructuras. Sin embargo, los organismos vivos tienden al orden. A medida que
son ms complejos, sus estructuras son ms ordenadas. Todo ello a expensas de disipar gran cantidad de energa. El organismo consume ms energa
cuanto mayor es el eslabn que ocupa en la escala biolgica. Este, ir en contra de la segunda ley de la termodinmica (todos los procesos se realizan de
forma que aumente la entropa), tendra que tener un sentido, asegurar la
supervivencia para garantizar la perpetuidad de la especie.
Pero adems, este conjunto de molculas que forman las estructuras y
funciones del organismo, estn sometidas a un estado de intercambio dinmico con su ambiente. Primero, la construccin material concreta de un
organismo (conjunto de molculas), al estar sometida a un elevado ritmo
de recambio, no persiste a lo largo del tiempo; lo que persiste es la organizacin. La creacin y el mantenimiento de la organizacin requieren no
slo constituyentes, sino tambin energa.
Segundo, pequeos cambios en el ambiente mismo van a producir una
perturbacin, a la que el sistema tiene que responder. Es la tendencia de los
organismos vivos y otros sistemas a adaptarse a las nuevas condiciones y a
mantener el equilibrio a pesar de los cambios. Es el conjunto de respuestas
que manifiesta un receptor respecto a la actuacin del emisor, lo que es
tenido en cuenta por ste para cambiar o modificar su mensaje.
El feedback negativo caracteriza la homeostasis y desempea un papel importante en conseguir y mantener la estabilidad de las relaciones. El feedback negativo se manifiesta cuando el sistema responde en direccin opuesta al estmulo,
lo cual conduce al cambio, es decir, a la prdida de estabilidad o equilibrio.
En el feedback positivo el sistema responde en la misma direccin que el estmulo, dando como resultado la amplificacin de la seal en vez de estabilizarla. El feedback positivo es el mecanismo que intensifica una salida necesitada para mantener la homeostasis. El mecanismo de la respuesta positiva
empuja los niveles fuera de lo normal. Incluso aunque este proceso pueda
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ser beneficioso, se usa poco porque el riesgo de un estmulo incrementado

puede estar fuera de control.
Un ejemplo de feedback positivo es la liberacin de oxitocina para incrementar las contracciones que ocurren en el parto, en tanto en cuanto sean
necesarias para el nacimiento del nuevo ser. Las contracciones del tero se
estimulan por la hormona oxitocina, producida por la glndula pituitaria,
y su secrecin se incrementa por la respuesta positiva, que incrementa la
intensidad de las contracciones.
El feedback negativo funciona de manera opuesta al positivo, de manera
que cualquier cambio que se salga de la funcin normal, causa resistencia
u oposicin, trayendo la funcin a rangos normales. El feedback negativo
requiere un receptor, un centro de control y un efector (Figura 8). Los
receptores estn conectados al centro de control del cerebro. Cuando
el cerebro recibe la informacin de la existencia de una desviacin en
las condiciones internas del organismo, enva una seal a lo largo de las
lneas nerviosas, que incita a cambios para llevar la situacin interna hacia
la normalidad. Ejemplo del feedback negativo es el termmetro interno.
Cuando la temperatura sube o baja el organismo inicia una respuesta homeosttica. Alguna de estas respuestas ser sudar para bajarla o temblar
para subirla.
Otro buen ejemplo es la regulacin de la presin sangunea. Los vasos
sanguneos perciben la resistencia de la sangre sobre las paredes de los vasos cuando la presin sangunea se eleva. Los vasos envan un mensaje al
cerebro, que enva, a su vez, un mensaje al corazn, el cual acta como un
efector. La velocidad cardiaca decrecer cambiando la presin sangunea
hacia el estado normal.
Otro ejemplo muy importante es la regulacin de la glucosa sangunea.
El organismo requiere determinadas concentraciones de glucosa para generar ATP, el transportador de energa qumica en el interior de las clulas.
La concentracin de glucosa se regula para conseguir el mximo de su
potencial energtico. Las hormomas responsables de controlar la glucosa
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en sangre son la insulina y el glucagn. El pncreas es el responsable de

controlar los niveles de glucosa y de enviar mensajes a los receptores del
hgado que indican que se necesita ms insulina o ms glucagn. El hgado,
como es el lugar donde se almacena el glucgeno, el reservorio de glucosa,
cuando cualquiera de estas hormonas llega al hgado, si es la insulina es
porque hay niveles elevados de glucosa y conviene la conversin de glucosa
en glucgeno, y si es el glucagn, es debido a una disminucin de la glucosa
circulante y se promueve la conversin del glucgeno en glucosa.
VISTA GENERAL DE LAS PRINCIPALES VAS METABLICAS
Las vas metablicas que se encuentran implicadas en la serie de reacciones qumicas que ocurren en una clula, que las capacitan para mantenerse
vivas, crecer y dividirse, son muchas, pero entre ellas cabe destacar las siguientes, que son las que van a mostrar en los captulos siguientes:
glucolisis, oxidacin de la glucosa para obtener energa.
ciclo de Krebs o ciclo tricarboxlico, oxidacin del acetil CoA para obtener GTP y equivalentes reductores.
cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa, disposicin de los electrones
liberados en la glucolisis y en el ciclo de Krebs, para generar energa.
Gran parte de esa energa generada se almacena como ATP.
Va de las pentosas fosfato, sntesis de pentosas y poder reductor necesario para reacciones anablicas.
Ciclo de la urea , biosntesis de la urea a partir de NH4+.
-degradacin de los cidos grasos en acetil-CoA, para ser usado en el ciclo
de Krebs.
gluconeognesis, sntesis de la glucosa a partir de precursores, para ser
utilizada por el cerebro.
82 |
CONCLUSIONES
El metabolismo intermediario puede dividirse en rutas catablicas,

responsables de la degradacin de las molculas de nutrientes con elevado contenido energtico, y en rutas anablicas, mediante las cuales se
efecta la biosntesis de los componentes integrantes de la estructura
y funcin celular. La ruta anfiblica central puede desempear ambas
capacidades. Cada ruta se halla promovida por una secuencia de enzimas
especficas que catalizan reacciones consecutivas. Las rutas catablicas y
anablicas que se inician a partir de la degradacin de un determinado
nutriente (por ejemplo, la glucolisis) o que conducen a l, a partir de
precursores intermediarios (por ejemplo, la gluconeognesis), no son
exactamente inversas una de otra, sino que son qumica y enzimticamente diferentes. Adems, se hallan reguladas independientemente y se
localizan en diferentes partes de la clula.
ABREVIATURAS
CoA, coenzima A.
DMAPP, dimetilalil pirofosfato.
*YDULDFLyQGHODHQHUJtDOLEUH
FADH2, flavina adenina dinucletido, reducido.
GPP, geranil pirofosfato.
IPP, isopentenil pirofosfato.
NADH, nicotinamida adenina dinucletido, reducido.
PLP, piridoxal fosfato.
TCA, ciclo tricarboxlico o ciclo de Krebs.
| 83
BIBLIOGRAFA
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84 |
CAPTULO
4 Metabolismo
de los carbohidratos
INTRODUCCIN
Los carbohidratos, hidratos de carbono, glcidos, o sacridos, son molculas orgnicas formadas por C, H y O, que se encuentran ampliamente
distribuidas en la naturaleza. Son solubles en agua y se clasifican de acuerdo
con la cantidad de carbonos y por el grupo funcional aldehdo o cetona.
Constituyen la fuente biolgica primaria de almacenamiento y consumo de
energa y adems forman parte de la estructura de los seres vivos.
Los carbohidratos, como integrantes de la dieta, entran en el organismo de varias formas: monosacridos, disacridos, polmeros de almidn
(amilosa y amilopectina) y glucgeno. La celulosa (polmero de la glucosa),
tambin se consume, pero no se digiere. El primer paso de los carbohidratos una vez digeridos, es la conversin de los grandes polmeros en estructuras ms sencillas, formas solubles que puedan ser transportadas a travs
del epitelio intestinal para ser distribuidas en los tejidos. La digestin de los
carbohidratos complejos se inicia en la boca. La saliva tiene un pH cido 6.8
y contiene amilasa, enzima que inicia la degradacin de los carbohidratos
en la boca y el esfago, mediante hidrolisis, y es virtualmente inactivada
por el pH fuertemente cido del estomago. Una vez que los alimentos han
llegado al estomago, la hidrlisis cida contribuye a la degradacin, a la vez
que la actividad de las proteasas y lipasas gstricas ayuda a la digestin.
La enzima ms importante encargada de degradar los polmeros de
carbohidratos en el intestino delgado es la -amilasa. Esta enzima se segrega por el pncreas y tiene la misma actividad que la amilasa de la
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saliva, produciendo disacridos y trisacridos, que son convertidos a monosacridos por las sacaridasas intestinales, incluyendo, las que hidrolizan di- y
tri-sacridos, y las enzimas ms especificas las disacaridasas, sacarasa, lactasa y
trehalasa. El resultado neto es la conversin casi completa de los carbohidratos en monosacridos. La glucosa resultante y otros azcares simples se transportan, a travs del epitelio intestinal, a la vena porta que los lleva al hgado
y de ah a las clulas hepticas y a las de otros tejidos. Una vez en el interior
de las clulas, los monosacridos se oxidan por varias vas metablicas o se
convierten en cidos grasos, aminocidos, glucgeno, etc.
LA ENERGA QUE SE DERIVA DE LA OXIDACIN DE LA
GLUCOSA
La glucosa, libre o combinada, es el compuesto orgnico ms abundante

de la naturaleza. Es la fuente primaria de energa de las clulas, mediante su
oxidacin catablica, y es el componente principal de polmeros de importancia estructural como la celulosa y de polmeros de almacenamiento
energtico como el almidn y el glucgeno. Es una aldohexosa que en su
forma D-glucosa, sufre una ciclacin hacia su forma hemiacetlica que se
muestra a continuacin (Figura 1):
El metabolismo de la
glucosa se ha conservado
a lo largo de la evolucin,
aunque existen variaciones
especficas en especies y
tejidos. Las vas metablicas de la oxidacin de la
Figura 1. Formas moleculares de la glucosa
glucosa que conllevan a la
obtencin de energa son bien conocidas, gracias a estudios en tejidos heptico
o cerebral de mamferos. Las vas principales oxidacin de la glucosa son la glucolisis y la va de las pentosas fosfato.
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Va
metablica
Sustrato
Producto
Energia
conservada
Glucolisis
Glucosa
2 Piruvato
ATP y 2 NADH
6 CO2
12 NADPH
Ruta pentosas fosfato Glucosa
La oxidacin de la glucosa se conoce como glucolisis. La glucosa se

oxida a piruvato. Bajo condiciones aerbicas, el producto dominante en la
mayora de tejidos es el piruvato y la va metablica se conoce como glucolisis aerbica, ya que el piruvato se degrada en la mitocondria. Cuando
el oxgeno escasea, como por ejemplo durante el ejercicio prolongado y
vigoroso, el producto glucoltico dominante en muchos tejidos es el lactato
y el proceso se conoce con el nombre de glucolisis anaerobia.
La glucolisis, glucosa piruvato, requiere dos equivalentes de ATP
para activar el proceso, con la subsiguiente generacin de cuatro equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH. As, la conversin de un mol de
glucosa a dos moles de piruvato se acompaa de la produccin neta de dos
moles de ATP y dos moles de NADH.
Glucosa + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+
El NADH generado durante la glucolisis se utiliza como combustible a travs de la sntesis de ATP mitocondrial por fosforilacin oxidativa, con la produccin de unos 3 equivalentes de ATP. Para que esta transformacin suceda, es
necesario que los electrones de los equivalentes reductores NADH sean transportados a la mitocondria, mediante mecanismos lanzadera, ya que la molcula
de NADH es incapaz por s misma de atravesar las membranas mitocondriales.
Son dos los mecanismos lanzadera que posee la clula: la lanzadera malato-aspartato y la lanzadera glicerol fosfato. Ambas son muy efectivas en el transporte de los
electrones a travs de la membrana mitocondrial. (Figuras 2 y 3).
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Figura 2. La lanzadera malato-aspartato es el principal mecanismo encargado de transportar los electrones desde el NADH del citoplasma al NADH de la mitocondria. En esta
lanzadera los electrones son transportados a la mitocondria en forma de malato. El malato se oxida, por la malato deshidrogenasa, a oxalacetato y el NAD+ pasa a NADH. El
paso del oxalacetato de la mitocondria al citosol requiere su transaminacin a aspartato,
reaccin que se acopla con la desaminacin del glutamato. El aspartato sale de la mitocondria, y en el citosol se regeneran oxalacetato y glutamato. Cuando el nivel de energa
de la clula se eleva el ritmo de la oxidacin mitocondrial del NADH a NAD+ disminuye
y se frena el ciclo. G3PDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (King MW, 2011).
Figura 3. La lanzadera del glicerol fosfato es otro mecanismo de transporte de los

electrones desde el NADH citoslico al NADH mitocondrial. Dos son los enzimas que
participan en este mecanismo: la versin citoslica de la glicerol-3PDH, que tiene como
sustrato el NADH, y la forma mitocondrial de la misma enzima, que tiene como sustrato el FAD. El resultado es un recambio de los intermediarios glucolticos, DHAP y
glicerol-3-fosfato, con la consiguiente transferencia de electrones del NADH citoslico
al FAD mitocondrial. Dado que los electrones del FADH2 se incorporan a la cadena
respiratoria a nivel del coenzima Q, slo se generarn 2 moles de ATP a partir de los
equivalentes reductores transferidos por esta lanzadera (King MW 2011.).
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Por tanto la produccin neta de la oxidacin de una molcula de glucosa

a dos molculas de piruvato puede ser seis u ocho moles de ATP. La oxidacin completa de dos moles de piruvato, a travs del ciclo de Krebs, rinde
30 moles adicionales de ATP; la produccin total de la oxidacin de una
molcula de glucosa a CO2 y H2O por tanto es de 36 o 38 moles de ATP.
REACCIONES INDIVIDUALES DE LA GLUCOLISIS
La va de la glucolisis puede verse como formada por dos fases separadas. La primera es la fase de activacin que requiere energa en forma de
ATP, y la segunda es considerada la fase de produccin. En la primera fase,
se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa
1,6-difosfato (F1,6DP). En la segunda fase la F1,6DP se degrada a piruvato,
con la produccin de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH.
Hexoquinasa y glucoquinasa. La fosforilacin de la glucosa, dependiente de
ATP, para formar glucosa 6-fosfato es la primera reaccin de la glucolisis, y
est catalizada por isoenzimas especficas de los tejidos que se conocen con
el nombre de hexoquinasas. La fosforilacin logra dos objetivos: primero,
convertir la glucosa no inica en un anin que es atrapado en la clula, ya
que las clulas carecen de sistemas de transporte para azucares fosforilados.
Segundo, la glucosa se activa convirtindose en una forma capaz de ser
metabolizada (Figura 4).
Esta caracterstica de la glucoquinasa heptica permite al hgado amortiguar la glucosa sangunea. Despus de la ingesta alimenticia, cuando los
niveles postprandiales de glucosa son altos, la glucoquinasa heptica est
activa, lo que hace que el hgado pueda atrapar y almacenar la glucosa circulante. Cuando la glucosa sangunea desciende a niveles muy bajos, los tejidos como el hgado y riones, no muy dependientes de la glucosa, aunque
contienen glucoquinasa, no continan utilizando la glucosa disponible. Sin
embargo, tejidos como el cerebro, muy dependientes de glucosa, continan
extrayendo la glucosa sangunea utilizando sus hexoquinasas con baja Km, y
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en consecuencia la viabilidad de sus clulas est protegida. En condiciones

de deficiencia de glucosa, en perodos largos entre las comidas o en casos de
ayuno, el hgado se estimula para mantener la concentracin de glucosa en
la sangre por medio de la gluconeognesis. Los niveles de glucosa producidos durante la gluconeognesis son insuficientes para activar la glucoquinasa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre.
Figura 4. Va de la glucolisis (glucosa a piruvato). Los sustratos y productos estn en

negro, las enzimas en verde. Los dos intermediarios de alta energa cuya oxidacin se
acopla a la sntesis de ATP se indican en rojo (1,3-difosfoglicerato y fosfoenolpiruvato.
90 |
La regulacin de las actividades hexoquinasa y glucoquinasa tambin es diferente. Las hexoquinasas I, II, y III son inhibidas alostricamente por la acumulacin del producto (glucosa-6-fosfato), mientras que la glucoquinasa no lo es.
Esto ltimo favorece la acumulacin de reservas de glucosa en el hgado durante
perodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilizacin de glucosa en
la periferia cuando se requiera glucosa como energa por otros tejidos.
Fosfohexosa isomerasa: la segunda reaccin de la glucolisis es una isomerizacin en la que, la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato.
La enzima que cataliza esta reaccin es la fosfohexosa isomerasa (tambin
conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reaccin es reversible a las concentraciones celulares normales de las dos hexosas fosfato y por tanto su
actividad est presente tanto en la glucolisis como en la gluconeognesis.
Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1): la siguiente reaccin de la glucolisis implica la
utilizacin de un segundo ATP para convertir la fructosa-6-fosfato en fructosa 1,6-difosfato. Esta reaccin est catalizada por la 6-fosfofructo-1-quinasa,
mejor conocida como fosfofructoquinasa-1 o PFK-1. Esta reaccin no es reYHUVLEOHGHELGRDVXJUDQHQHUJtDOLEUHSRVLWLYD*0 NFDOPROHQ
su direccin inversa. De todas maneras las unidades de fructosa-1,6-difosfato
fluyen fcilmente en direccin inversa (gluconeognesis) debido a la presencia en todas las clulas de la enzima hidroltica fructosa-1,6-difosfatasa
La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimento celular
proporciona un ejemplo de un ciclo metablico ftil, que si no se regula rpidamente podra consumir el almacenamiento de energa de la clula. Sin
embargo, la actividad de estas dos enzimas est regulada, de tal manera que
la PFK-1 se considera la enzima limitante de la glucolisis y la fructosa1,6difosfatasa la enzima limitante de la gluconeognesis.
Aldolasa: la aldolasa cataliza la hidrlisis de la fructosa 1,6 difosfato en
dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el
gliceraldehido 3-fosfato. La reaccin de la aldolasa es reversible y funciona
tanto en la glucolisis como en la gluconeognesis.
| 91
Triosafosfato isomerasa: los dos productos de la reaccin de la aldolasa se

equilibran fcilmente en una reaccin catalizada por la triosafosfato isomerasa. Las reacciones siguientes de la glucolisis utilizan el gliceraldehido
3-fosfato como sustrato. La reaccin de la aldolasa se dirige en la direccin
de la glucolisis por principios de accin de masa.
Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (G3PDH). La segunda fase del catabolismo de la glucosa est dada por reacciones que producen energa como ATP
y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa cataliza la oxidacin del gliceraldehido-3-fosfato a 1,3-difosfoglicerato que es NAD+ dependiente. La reaccin de la G3PDH es reversible, y
la misma enzima cataliza la reaccin inversa durante la gluconeognesis.
Figura 5. La sntesis del 2,3DPG representa una va importante en el consumo de gluFRVDSRUORVHULWURFLWRVSXHVVLUYHSDUDFRQWURODUODDQLGDGGHODKHPRJORELQDSRUHO

oxgeno. Cuando la glucosa se oxida por esta va el eritrocito pierde su capacidad de
ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidacin glucoltica del 1,3-DPG a 3-fosIRJOLFHUDWRSRUODIRVIRJOLFHUDWRTXLQDVD0:.LQJPRGLFDGR
Fosfoglicerato quinasa: el fosfato de alta energa en el 1,3-difosfoglicerato

se utiliza para formar ATP y 3-fosfoglicerato, por accin de la fosfoglicerato
quinasa. Esta es la nica reaccin de la glucolisis y la gluconeognesis que involucra ATP y an as es reversible bajo condiciones normales. La reaccin de
la fosfoglicerato quinasa se asocia con una reaccin importante en los eritrocitos, la formacin del 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG) (Figura 4), por accin
de la 2,3-difosfoglicerato mutasa. El 2,3DPG es un regulador importante de
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la afinidad de la hemoglobina para el oxgeno. Aqu hay que destacar que el

2.3-difosfoglicerato se degrada por accin de la 2,3-difosfoglicerato fosfatasa
convirtindose en 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la glucolisis.
El cortocircuito del 2,3DPG, por tanto, opera con el gasto de un equivalente
de ATP por triosa que pasa por l. El proceso no es reversible en condiciones
fisiolgicas (Figura 5).
Fosfoglicerato mutasa y enolasa: las reacciones restantes de la glicolisis estn
dirigidas a convertir el 3 fosfoglicerato de baja energa en una forma de
alta-energa y obtener el fosfato como ATP. El 3 fosfoglicerato se convierte
en 2 fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa y el 2-fosfoglicerato se convierte en fosfoenolpiruvato por accin de la enolasa.
Piruvato quinasa: la reaccin final de la glucolisis aerobia est catalizada
por la enzima altamente regulada, la piruvato quinasa (PK). En esta reaccin
fuertemente exergnica, el fosfato de alta-energa del fosfoenolpiruvato
(PEP) se conserva como ATP. El PEP pierde el fosfato y da lugar a la formacin de piruvato en una forma enol que es inestable que espontneamente se
tautomeriza a la forma ceto ms estable, del piruvato. Esta reaccin contribuye a la gran proporcin de energa libre por la hidrlisis del PEP.
GLUCOLISIS ANAEROBIA
En condiciones aerbicas, en la mayora de clulas, el piruvato es posteriormente metabolizado en la mitocondria, va ciclo de Krebs. En condiciones anaerbicas y en los eritrocitos en condiciones aerbicas, el piruvato
se convierte en lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el
lactato se transporta fuera de la clula a la circulacin. La conversin de
piruvato a lactato, en anaerobiosis, proporciona un mecanismo importante
a nivel celular, ya que oxida el NADH, generado en la reaccin de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa. La regeneracin del coenzima en forma oxidada NAD+, durante la reaccin catalizada por la LDH, se requiere
para que la glucolisis pueda proseguir. Normalmente, durante la glucolisis
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aerobia los electrones del NADH citoplasmtico son transferidos a transportadores mitocondriales de la va de la fosforilacin oxidativa generando
as una reserva continua de NAD+ citoplasmtico.
La glucolisis, piruvato CO2, genera ms ATP por mol de glucosa
oxidada que la glucolisis anaerobia. La utilidad de la glucolisis anaerobia,
para una clula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de energa, se logra por el hecho de que la velocidad de la produccin de ATP por
la glucolisis es aproximadamente 100 veces ms rpida que la fosforilacin
oxidativa. Durante el ejercicio las clulas musculares no necesitan generar
energa para vas de reaccin anablicas. El requerimiento es generar la
cantidad mxima de ATP, para la contraccin muscular, en el perodo ms
corto de tiempo. Es por esto que las clulas musculares obtienen la mayora
del ATP consumido de la glucolisis anaerobia.
REGULACIN DE LA GLUCOLISIS
Las reacciones catalizadas por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa-1 y

piruvato quinasa proceden con una disminucin relativa de energa libre.
Estas reacciones de no-equilibrio de la glucolisis serian candidatas ideales
para la regulacin del flujo de esta va. En verdad, estudios in vitro han demostrado que estas tres enzimas se controlan alostricamente.
La regulacin de la hexoquinasa, sin embargo, no es el principal punto de control de la glucolisis. Esto se debe a que cantidades grandes de
glucosa-6-fosfato, derivan de la ruptura del glucgeno (el mecanismo predominante de la entrada de los carbohidratos en la va de la glucolisis en
el msculo esqueltico) y, por tanto, la reaccin de la hexoquinasa no es
necesaria. La regulacin de la piruvato quinasa es importante para revertir
la glucolisis cuando la concentracin de ATP es elevada y se pueda activar la
gluconeognesis. Como tal, esta reaccin catalizada por la piruvato quinasa
no es un punto de control importante en la glucolisis, el punto limitante en
la glucolisis es la reaccin catalizada por la fosfofructoquinasa-1.
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La PFK-1 es una enzima tetramrica que existe en dos estados de conformacin R y T que estn en equilibrio. El ATP es tanto un sustrato como un
inhibidor alostrico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos sitios de unin
para el ATP, un sitio para el sustrato y un sitio inhibidor. El sitio del sustrato
se une al ATP con la misma afinidad independientemente de su conformacin R o T. El sitio inhibidor se une al ATP solamente cuando la enzima est
en la conformacin T. El otro sustrato de la PFK-1 es la fructosa-6-fosfato y
se une preferentemente a la enzima en el estado R. A concentraciones altas
de ATP, el sitio inhibidor se ocupa y cambia el equilibrio en la conformacin
de la PFK-1 al estado T disminuyendo la habilidad de la PFK-1 para unirse
a la fructosa-6-fosfato. La inhibicin de la PFK-1 por el ATP se elimina en
presencia de AMP que se une al estado R de la enzima y estabiliza la conformacin de sta para que pueda unirse a la fructosa-6-fosfato. El regulador
alostrico ms importante tanto de la glucolisis como de la gluconeognesis es la fructosa 2,6-difosfato (F2,6DP), que no es un intermediario de la
glucolisis ni de la gluconeognesis (Figura 6).
Figura 6. Regulacin de la glucolisis y de la gluconeognesis por la fructosa 2,6-difosfato. Los sitios ms importantes de la regulacin de la glucolisis y la gluconeognesis son
las reacciones catalizadas por la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-difosfatasa (F-1,6DPasa). La protena reguladora fosfofructoquinasa-2 tiene dos actividades
enzimticas la actividad de quinasa dada por la PFK-2 quinasa y la actividad de fosfatasa dada PFK-2 fosfatasa. La protena quinasa A (PKA) es una quinasa dependiente
GHO $03 FtFOLFR TXH IRVIRULOD \ DFWLYD OD 3). IRVIDWDVD YH \ YH VH UHHUHQ D
DFWLYLGDGHVSRVLWLYDV\QHJDWLYDVUHVSHFWLYDPHQWH0:.LQJFRQPRGLFDFLRQHV
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La sntesis de la fructosa 2,6 difosfato est catalizada por la enzima bifuncional fosfofructoquinasa-2/fructosa-2,6-difosfatasa (PFK-2/F-2,6DPasa). En la forma no-fosforilada la enzima se conoce con el nombre de
fosfofructo quinasa 2 (PFK-2) y sirve para catalizar la sntesis de la F2,6DP
por fosforilacin de la fructosa 6-fosfato. El resultado es que la actividad
PFK-1 est fuertemente estimulada y la actividad de la F-1,6-DPasa est
fuertemente inhibida.
En el caso en el que la PFK-2 est activa, el flujo de la fructosa a
travs de las reacciones PFK-1/F-1,6DPasa sigue la direccin de la glucolisis, con la produccin neta de fructosa-1,6-difosfato. Cuando la enzima bi-funcional est fosforilada no tiene actividad quinasa, sino que un
nuevo sitio activo hidroliza la fructosa-1,6-difosfato a fructosa-6-fosfato.
El resultado metablico de la fosforilacin de la enzima bi-funcional es
que la estimulacin alostrica de la PFK-1 se detiene, la inhibicin alostrica de la F-1,6DPasa se elimina, y el flujo neto de la fructosa a travs
de estas dos enzimas es glucognico, produciendo fructosa-6-P y eventualmente glucosa.
El intercambio de la enzima bifuncional est catalizado por la enzima
dependiente del cAMP, la protena quinasa A (PKA), la misma que se regula por hormonas peptdicas circulantes. Cuando los niveles de glucosa
son bajos, disminuye la produccin pancretica de insulina y se estimula
la secrecin de glucagn. Hormonas como el glucagn se unen a receptores en la membrana en clulas del hgado, activando la enzima localizada
en la membrana celular, la adenilato ciclasa que lleva a un incremento en
la conversin del ATP a cAMP. El cAMP se une a las subunidades reguladoras de la PKA, produciendo la liberacin y activacin de sus unidades
catalticas. La PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la enzima
bi-funcional PFK-2/F-2,6DPasa. En estas condiciones el hgado frena su
consumo de glucosa y se vuelve gluconeognico, generando glucosa para
reestablecer la normo-glucemia (Figura 7).
96 |
Figura-7 Activacin de la protena quinasa A (PKA) mediada por receptor y dependienWHGHF$03(QHVWHHMHPSORHOJOXFDJyQVHXQHDVXUHFHSWRUHQODVXSHUFLHGHOD

clula activndolo. La activacin del receptor est unida a la activacin de la protena
G acoplada al receptor, compuesta por 3 subunidades, que se une e hidroliza al GTP.
8QDYH]DFWLYDODSURWHtQD*ODVXEXQLGDGVHGLVRFLDVHXQH\DFWLYDDODDGHQLODWR
ciclasa y, convierte al ATP en AMP-cclico (cAMP). El cAMP se une a las subunidades reguladoras de la PKA dando lugar a la disociacin de estas subunidades de las unidades
catalticas de la enzima. Las unidades catalticas son inactivas hasta que se disocian de
las subunidades reguladoras. Una vez liberadas las unidades catalticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador. R, subunidad reguladora
de la PKA; C, subunidad cataltica de la PKA.
La regulacin de la glucolisis tambin ocurre en la reaccin catalizada

por la piruvato quinasa (PK). Esta enzima heptica ha sido la ms estudiada
in vitro; se inhibe por el ATP y por el acetil-CoA y se activa por la F1,6-DP.
La inhibicin de la PK por el ATP es similar al efecto del ATP sobre la PFK1. La unin del ATP al sitio inhibidor reduce su afinidad por el fosfoenolpiruvato. La enzima heptica tambin se regula a nivel de su sntesis. El
aumento en el consumo de carbohidratos induce la sntesis de la PK lo que
resulta en un aumento del nivel celular de la enzima.
Se han descrito un nmero de isoenzimas de PK. La isoenzima heptica
(tipo-H), caracterstica de tejidos gluconeognicos, se regula por fosforilacin a cargo de la PKA, mientras que la isoenzima de tipo-M que se encuentra en el msculo, cerebro, y otros tejidos que requieren glucosa, no
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se afecta por accin de la PKA. Como consecuencia de estas diferencias,

los niveles de glucosa sangunea y las hormonas asociadas pueden regular el
equilibrio de la gluconeognesis y glucolisis hepticas mientras el metabolismo del msculo se mantiene sin cambio.
En los eritrocitos, la isoenzima fetal PK tiene mayor actividad que la
isoenzima del adulto; como resultado, los eritrocitos fetales tienen comparativamente concentraciones bajas de intermediarios de la glucolisis.
Debido a las bajas concentraciones basales del 1,3 difosfoglicerato fetal,
la va del 2,3DPG (ver Figura 4) est disminuda en las clulas fetales y se
forma muy poco 2,3DPG. Como el 2,3DPG es un efector negativo de la
afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, los eritrocitos fetales tienen una
afinidad ms alta para el oxgeno que los eritrocitos maternos. Por tanto,
se favorece la transferencia del oxgeno de la hemoglobina de la madre a
la hemoglobina fetal, asegurando la disponibilidad de oxgeno fetal. En el
recin nacido, una isoenzima eritrocitaria del tipo-M con una actividad de
PK baja desplaza a la isoenzima fetal, lo que resulta en una acumulacin de
intermediarios glucolticos. El incremento de los niveles de 1,3DPG activa
la va del 2,3DPG, produciendo 2,3DPG que se necesita para regular la
afinidad del oxgeno a la hemoglobina.
Se conocen enfermedades genticas de la PK en eritrocitos de adultos
en los que la quinasa prcticamente esta inactiva. Los eritrocitos de los individuos afectados tienen una capacidad muy reducida para sintetizar ATP
y por tanto no tienen suficiente ATP para realizar actividades tales como
bombeo de iones para el mantenimiento del equilibrio osmtico. Estos eritrocitos tienen una vida-media corta, se destruyen fcilmente, y son responsables de algunos casos de anemia hemoltica hereditaria.
La isoenzima PK del hgado se regula por fosforilacin, efectores alostricos, y modulacin de su expresin gentica. Los efectores alostricos
ms importantes son F1,6DP, que estimula la actividad de la PK al disminuir su Km para el PEP, y por el efector negativo, el ATP. La expresin del
gen heptico de la PK est muy influenciada por los carbohidratos en la
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dieta, inducindola hasta 10 veces en casos de dietas ricas en carbohidratos. La PK heptica se fosforila y se inhibe por la PKA, y por tanto est
bajo control hormonal parecido al que se describi anteriormente para
la PFK-2.
La PK del msculo (tipo-M) no se regula por los mismos mecanismos
de la enzima del hgado. Las condiciones extracelulares que llevan a la fosforilacin e inhibicin de la PK en el hgado, como las bajas concentraciones de glucosa y altos niveles de glucagn circulante, no inhiben la enzima
muscular. El resultado de esta regulacin diferenciada es que hormonas
como el glucagn y la adrenalina favorecen la gluconeognesis heptica al
inhibir la glucolisis en el hgado, mientras que al mismo tiempo, la glucolisis muscular puede proceder de acuerdo a las necesidades requeridas por
las condiciones intracelulares.
CICLO GLUCOSA-CIDOS GRASOS
El ciclo glucosa-cidos grasos describe las interrelaciones de la glucosa y la oxidacin de los cidos grasos, como se define por el flujo y
la seleccin de combustible en varios rganos. Este ciclo no es un ciclo metablico, sino que define las interacciones dinmicas entre estos
dos importantes sustratos energticos. El ciclo glucosa-cidos grasos se
descubri por Randle y colaboradores en 1963 y a veces se denomina el
ciclo de Randle. El ciclo describe cmo los nutrientes de la dieta pueden regular los procesos metablicos por encima del control ejercido
por diferentes pptidos u hormonas esteroides. El tema de fondo del
ciclo glucosa-cidos grasos es que la utilizacin de un nutriente (por
ejemplo, glucosa), inhibe directamente el uso del otro (en este caso,
los cidos grasos), sin mediacin hormonal. Las interrelaciones entre la
utilizacin de la glucosa y los cidos grasos en el msculo esqueltico y
tejido adiposo, que constituyen el ciclo glucosa-cidos grasos se muestra en la Figura 8.
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Figura 8. El ciclo glucosa-cidos grasos representa las interacciones entre el metabolismo de la glucosa y la oxidacin de los cidos grasos, y los efectos de la oxidacin de
cidos grasos sobre la oxidacin de la glucosa. La regulacin recproca es ms frecuente en el msculo esqueltico y en el tejido adiposo.
Cuando la glucosa se eleva se incorpora en las clulas a travs del transportador GLUT4 y se fosforila por la hexoquinasa. En la glucolisis la glucosa
se convierte en piruvato, que se oxida a acetil-CoA. El destino del acetil-CoA
es su completa oxidacin en el ciclo de Krebs o volver al citosol a travs de citrato para formar de nuevo acetil-CoA a travs de la ATP-citrato liasa (ACL),
malonil-CoA y posteriormente cidos grasos de cadena larga (LCFA). La
sntesis de malonil-CoA est catalizada por la acetil-CoA carboxilasa (ACC)
y una vez producido inhibir la incorporacin de los cidos grasos de cadena
larga (LCFA-CoA) en la mitocondria, mediante la inhibicin de la carnitina
palmitoiltransferasa 1 (CPT-1). Esto bloquea la oxidacin de los cidos grasos y conduce a una mayor sntesis de triacilglicridos (TAG). El equilibrio
entre la sntesis de malonil-CoA y su ruptura en acetil-CoA se determina por
la regulacin de la ACC y la malonil-CoA descarboxilasa (MCD). Mientras
haya capacidad suficiente para desviar los carbonos de la glucosa hacia su oxi100 |
dacin por el ciclo de Krebs, la sntesis de cidos grasos estar limitada por
inhibicin de la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc) mediada por el acetil-CoA. Por otro lado, cuando los cidos grasos son elevados,
entran en la clula, va uno de los varios transportadores de cidos grasos [se
muestra la translocasa de cidos grasos (FAT) / CD36, ya que sta tiene preferencia por los LCFA], y luego son transportados a la mitocondria para ser
oxidados. El incremento en la oxidacin de cidos grasos inhibe la utilizacin
de la glucosa. ste es el resultado del aumento de la produccin de citrato
citoslico a partir del acetil-CoA y la inhibicin de la fosfofructoquinasa-1
(PFK1). El aumento del acetil-CoA derivado de la oxidacin de la grasa,
inhibir, a su vez, la utilizacin de glucosa va activacin de las PDH quinasas
(PDK), que fosforilan e inhiben la PDHc. Aunque no se muestra, las PDK
tambin se activan por el aumento del cociente NADH/NAD+ mitocondrial
en respuesta a un aumento de la -oxidacin de cidos grasos. En condiciones en que la oxidacin de grasas se favorece, la ACC se inhibe y la MCD se
activar para asegurar que los LCFA que entran en la clula sean capaces de
ser transportados a las mitocondrias (Figura 8). PS es el transportador del
piruvato responsable de la captacin mitocondrial de piruvato y TCAT es el
transportador de cido tricarboxlico.
Cmo puede la dinmica de la glucosa-ciclo de los cidos grasos jugar
en diferentes condiciones fisiolgicas y en diferentes concentraciones de
sustratos energticos? En el estado de ayuno es imperativo que la glucosa
ha que mantenerse para que el cerebro pueda tener suficiente acceso a este
combustible vital. En estas condiciones, las seales hormonales del pncreas,
en forma de glucagn, estimulan la lipolisis del tejido adiposo liberando los
cidos grasos libres (FFA) a la sangre para su uso como combustible por los
tejidos perifricos. Cuando los cidos grasos libres entran en el hgado se
oxidan y tambin sirven como sustrato para la cetognesis. La oxidacin
de los cidos grasos inhibe la oxidacin de la glucosa como se indica en la
figura 8. Adems de mantener la disponibilidad de la glucosa para el cerebro, la oxidacin de cidos grasos tambin mantiene el piruvato y el lactato,
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importantes sustratos gluconeognicos. Los efectos de los cidos grasos sobre la utilizacin de la glucosa tambin se pueden observar despus de una
ingesta rica en grasas y en perodos de ejercicio.
Como se indica en la figura 8, la inhibicin de la utilizacin de glucosa por
oxidacin de cidos grasos est mediada por efectos a corto plazo en varias
etapas de la glucolisis, que incluyen la captacin de glucosa, la fosforilacin
de la glucosa y la oxidacin del piruvato. Durante la oxidacin de cidos
grasos, el acetil-CoA resultante activa alostricamente la PDK que fosforila
e inhibe la PDHc. Las PDK se activan tambin por el aumento de los niveles de NADH procedentes del aumento de oxidacin de cidos grasos. As,
dos productos de la oxidacin de grasas inhiben la PDHc. Adems, el exceso de acetil-CoA es transportado al citosol como citrato (figura 8) o como
acetil-carnitina. La acetil-carnitina mitocondrial, formada por la accin de
la carnitina acetiltransferasa (CAT), se transporta fuera de la mitocondria
por accin de la carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT). Una vez en el
citosol la acetil-carnitina se convierte en acetil-CoA a travs de la accin del
CAT citoslica. En el citosol, el citrato acta como un inhibidor alostrico de
PFK1, lo que limita la entrada de la glucosa en la glucolisis. El aumento de la
glucosa-6-fosfato que se deriva de la inhibicin de la PFK1 conduce a la inhibicin feedback de la hexoquinasa, que a su vez limita la absorcin de glucosa
a travs de GLUT4. Mecanismos adicionales del metabolismo de los cidos
grasos que conducen a interferencias en la absorcin y utilizacin de glucosa
son el resultado de alteraciones en la sealizacin del receptor de la insulina.
Los mecanismos por los cuales la utilizacin de glucosa inhibe la oxidacin
de los cidos grasos son especficos de los tejidos, debido principalmente a
las diferencias en Km de la glucoquinasa heptica, del msculo esqueltico y
la hexoquinasa del tejido adiposo. Adems, la CPT-1 heptica es aproximadamente 100 veces menos sensible a la inhibicin por malonil-CoA que la del
msculo esqueltico y las isoformas cardacas. Cuando la glucosa se oxida el
piruvato resultante entra en la mitocondria a travs del cotransportador piruvato. El aumento de piruvato mitocondrial inhibe la PDK, lo que permite
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una rpida descarboxilacin del piruvato por la PDHc y garantiza el mantenimiento de la glucosa en el flujo glucoltico. Algn acetil-CoA derivado
de la oxidacin del piruvato se desva del ciclo de Krebs como el citrato y
transportado al citosol por el transportador de cido tricarboxlico (TCAT).
El citrato se convierte en acetil-CoA y oxaloacetato por la ATP-citrato liasa
(ACL) y ahora puede servir como sustrato para la ACC. El malonil-CoA resultante inhibe la CPT-1 y restringe, por lo tanto, la captacin mitocondrial
y la oxidacin de los acil-CoA. La inhibicin de la oxidacin de los cidos
grasos en el hgado se dirige a los LCFA hacia triacilglicridos (TAG). Los
efectos a largo plazo del exceso de glucosa se reflejan en la esteatosis heptica
resultante del desvo de los cidos grasos hacia TAG, en lugar de ser oxidados.
Adems de ser regulados por los intermediarios de la glucosa y la oxidacin de las grasas, varias enzimas en estas dos vas estn reguladas a nivel de
modificacin post-traduccional y/o expresin gnica.
DESTINOS DEL PIRUVATO
El piruvato es la molcula a partir de la cual la glucolisis se ramifica. El

destino final de la glucolisis depende del estado de oxidacin de la clula. En
la reaccin catalizada por la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, una molcula de NAD+ se reduce a NADH. Con el propsito de mantener el estado
redox de la clula, este NADH debe re-oxidarse a NAD+. Durante la glucolisis aerobia esto sucede en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria generando ATP. As, durante la glucolisis aerobia el ATP se genera de
la oxidacin de la glucosa directamente en las reacciones de la fosfoglicerato
quinasa y la piruvato quinasa, as como tambin indirectamente por la re-oxidacin del NADH en la va de la fosforilacin oxidativa. Molculas adicionales
de NADH se generan durante la oxidacin aerbica completa del piruvato en
el ciclo de Krebs. El piruvato entra en este ciclo en la forma de acetil-CoA,
que es el producto de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa. El destino del
piruvato durante la glucolisis anaerobia es su reduccin a lactato.
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METABOLISMO DEL LACTATO
Durante la glucolisis anaerobia, ese perodo de tiempo en que la glucolisis fluye a gran velocidad (o en organismos anaerobios), la oxidacin del
NADH sucede a travs de la reduccin de un sustrato orgnico. Los eritrocitos y el msculo esqueltico, en condiciones de ejercicio, obtienen todas
sus necesidades de ATP a travs de la glucolisis anaerobia. La gran cantidad de NADH producido se oxida por la reduccin de piruvato a lactato.
Esta reaccin est catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH). El lactato
producido durante la glucolisis anaerobia se difunde desde los tejidos y se
transporta a tejidos altamente aerobios como el corazn y el hgado. Entonces el lactato se oxida a piruvato en estas clulas por la LDH y el piruvato
se oxida en el ciclo de Krebs. Si el nivel de energa es estas clulas es alto, el
esqueleto carbonado del piruvato se dirigir a la gluconeognesis.
Las clulas de los mamferos contienen dos tipos de subunidades de la
LDH, llamadas M y H. Las combinaciones de estas subunidades dan lugar a la
formacin de isoenzimas de LDH con caractersticas diferentes. La subunidad
tipo H predomina en tejidos aerobios como el msculo cardiaco (como tetrmero H4), mientras que la subunidad M predomina en tejidos anaerobios
como el msculo esqueltico (como tetrmero M4). La LDH H4 tiene una
Km baja para el piruvato y tambin se inhibe por elevadas concentraciones
de piruvato. La LDH M4 tiene una Km alta para el piruvato y no se inhibe
por piruvato. Esto sugiere que la LDH del tipo H se utiliza para oxidar al
lactato piruvato y la del tipo M para reducir al piruvato lactato.
METABOLISMO DEL ETANOL
Las clulas animales, principalmente los hepatocitos, contienen la enzima citoplasmtica alcohol deshidrogenasa (ADH), que oxida el etanol a
acetaldehdo. El acetaldehdo luego ingresa en la mitocondria donde se oxida a acetato por accin de la acetaldehdo deshidrogenasa (AcDH).
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El acetaldehdo se une a protenas, cidos nucleicos, y otros compuestos,

resultado de lo cual son los efectos txicos secundarios que se asocian con
el consumo de alcohol. Las reacciones catalizadas por la ADH y la AcDH
tambin conllevan la reduccin del NAD+ a NADH. Los efectos metablicos de la intoxicacin alcohlica se deben a la accin de las enzimas ADH y
AcDH y el desequilibrio redox que resulta en el cociente NADH/NAD+.
El NADH que se produce en el citoplasma por la ADH debe oxidarse a
NAD+ por las lanzaderas malato-aspartato o glicerol-fosfato, anteriormente mencionadas. As, la habilidad de un individuo para metabolizar el etanol
depende de la capacidad de los hepatocitos para mantener el funcionamiento de cualquiera de estos sistemas de transporte, que a su vez se acoplan al
ciclo de Krebs en la mitocondria. La menor concentracin del NAD+ por
la doble oxidacin del etanol, a acetaldehido y acetato, dificulta el flujo
de la glucosa en la glucolisis en la reaccin de la gliceraldehido-3-fosfato
deshidrogenasa, limitando de esta forma la produccin de energa. Adems, existe un incremento en la produccin de lactato heptico debido al
incremento del NADH, lo cual disminuye la concentracin de piruvato,
metabolito implicado en la gluconeognesis, y da lugar a una disminucin
en la capacidad del hgado para producir glucosa.
Adems de los efectos negativos del elevado cociente NADH/NAD+ sobre la gluconeognesis, la oxidacin de los cidos grasos se encuentra tambin disminuida debido a que este proceso requiere NAD+ como cofactor.
De hecho, ante la escasez de NAD+, se incrementa la produccin de cidos
grasos y triacilglicridos en el hgado. En la mitocondria, la produccin
de acetato a partir de acetaldehdo da lugar a niveles altos de acetil-CoA.
Como la elevada generacin de NADH disminuye la actividad del ciclo de
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Krebs, el acetil-CoA tiene que dirigirse hacia la sntesis de cidos grasos.

La menor concentracin de NAD+ en el citoplasma lleva a una disminucin en la actividad de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, en la direccin glicerol-3-fosfato dihidroxiacetona fosfato (DHAP), lo que resulta
en niveles altos de glicerol 3-fosfato, el esqueleto carbonado implicado en
la sntesis de triacilglicridos. Estos dos eventos conducen al acmulo de
triacilglicridos en el hgado dando lugar al sndrome de hgado graso.
REGULACIN DE LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE
Si no existiera ninguna otra razn, debido a la demanda de glucosa por

parte del cerebro para su oxidacin, el organismo humano tendra que regular estrictamente el nivel de glucosa en la sangre y mantenerlo en el
rango de 5mM. Casi todos los carbohidratos que se consumen en la dieta
se convierten en glucosa una vez que son transportados al hgado. El catabolismo de las protenas de las clulas o de las protenas de la dieta genera
esqueletos carbonados que pueden ser utilizados para la sntesis de glucosa
mediante la gluconeognesis. Adems, otros tejidos, no hepticos, oxidan
la glucosa de forma incompleta (msculo esqueltico y eritrocitos) y generan lactato que puede ser convertido en glucosa en la gluconeognesis.
El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sangunea es de primordial importancia para la supervivencia del organismo. El rgano predominante que responde a las seales que indican niveles de glucosa bajos
o altos es el hgado. Ciertamente, una de las funciones ms importantes del
hgado es producir glucosa para la circulacin. Los niveles de glucosa inducen respuestas hormonales para que se inicien las vas diseadas para reestablecer la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de glucosa estimulan
la liberacin de glucagn de las clulas alfa del pncreas. Concentraciones
altas de glucosa estimulan la liberacin de insulina de las clulas beta del
pncreas. Seales adicionales como ACTH (hormona adrenocorticotropa)
y hormona de crecimiento de la hipfisis anterior, actan incrementando la
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glucosa sangunea e inhibiendo su transporte a los tejidos extra-hepticos.

Los glucocorticoides tambin actan incrementando los niveles de glucosa
sangunea, inhibiendo su transporte a las clulas. El cortisol, el principal
glucocorticoide secretado por la corteza adrenal, se libera en respuesta
al incremento de ACTH circulante. La hormona de la medula adrenal, la
adrenalina, estimula la produccin de glucosa mediante la activacin de la
gluconeognesis en respuesta a estmulos de estrs.
La unin del glucagn a su receptor en la superficie de la clula heptica da lugar a un incremento en la produccin de cAMP (AMP cclico) y al
aumento de la glucogenolisis por medio de la activacin de la glucgeno
fosforilasa por la cascada de la PKA (protena quinasa A). sta es la misma
respuesta que tienen los hepatocitos frente a la liberacin de adrenalina. Los niveles altos resultantes de glucosa-6-fosfato en los hepatocitos
se hidrolizan por accin de la glucosa-6-fosfatasa, para producir glucosa
libre que entonces se difunde a la sangre. La glucosa entra en las clulas
extra-hepticas donde se vuelve a fosforilar por la hexoquinasa. Debido
a que las clulas musculares y cerebrales no tienen glucosa-6-fosfatasa,
el producto de la hexoquinasa la glucosa-6-fosfato se retiene y oxida por
estas clulas.
En oposicin a las respuestas celulares al glucagn (adrenalina en los
hepatocitos), la insulina estimula el transporte de glucosa desde la sangre e
inhibe la glucogenolisis en tejidos extra hepticos y estimula la sntesis de
glucgeno. Tan pronto como la glucosa entra en los hepatocitos inhibe la
actividad de la glucgeno fosforilasa. La glucosa libre estimula la desfosforilacin de la fosforilasa y por tanto la inactiva. Por que la glucosa que entra
en los hepatocitos no es inmediatamente fosforilada y oxidada? Las clulas
hepticas contienen una isoforma de la hexoquinasa llamada glucoquinasa,
que posee una afinidad mucho ms baja para la glucosa que la hexoquinasa.
Por tanto, no est completamente activa en los rangos fisiolgicos de la
glucosa sangunea. Adems, la glucoquinasa no se inhibe por su producto la
glucosa-6-fosfato, mientras que la hexoquinasa s.
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Los hepatocitos, a diferencia de la mayora de clulas, son permeables a la

glucosa y son por tanto insensibles a la accin de la insulina en el transporte
de glucosa. Cuando los niveles de glucosa son bajos, el hgado no compite
con otros tejidos por la glucosa debido a que la utilizacin de glucosa extra heptica se estimula en respuesta a la insulina. Al contrario, cuando las
concentraciones de glucosa son altas, las necesidades extra hepticas estn
satisfechas y el hgado utiliza entonces la glucosa para su conversin en glucgeno (almacenamiento de glucosa). En condiciones de glucosa elevadas
en sangre, los niveles de glucosa en el hgado sern altos y la actividad de
la glucoquinasa tambin estar alta. La glucosa-6-fosfato producida por la
glucoquinasa se convierte rpidamente en glucosa-1-fosfato por la fosfoglucomutasa, para luego ser incorporada en el glucgeno.
PAPEL DEL RIN EN EL CONTROL DE GLUCOSA
EN LA SANGRE
Aunque el hgado es el sitio principal de la homeostasis de la glucosa, el

rin juega un papel vital en el proceso de regular el nivel de la glucosa en
la sangre. El rin lleva a cabo la gluconeognesis principalmente a partir
del esqueleto carbonado de la glutamina y al hacerlo permite la eliminacin
de residuos nitrgeno y mantiene el equilibrio del pH del plasma. Adems
de llevar a cabo la gluconeognesis, el rin regula los niveles de la glucosa
en la sangre a travs de su capacidad de excretar la glucosa a travs de filtracin glomerular, as como para reabsorber la glucosa filtrada en el tbulo
contorneado proximal. El promedio del rin adulto filtra alrededor de
180g/da de glucosa. De esta cantidad menos del 1% se excreta en la orina
debido a la eficiente reabsorcin. El proceso de reabsorcin es fundamental
para mantener la homeostasis de la glucosa en sangre y para retener caloras
importantes para la produccin de energa.
El transporte de glucosa a partir de los tbulos en las clulas epiteliales
tubulares se lleva a cabo por protenas de transporte especializadas denominadas co-transportadores de sodio-glucosa (SGLT). Los SGLT representan
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una familia de transportadores que participan en el transporte de glucosa,

aminocidos, vitaminas y los iones, a travs de las membranas del borde en
cepillo de las clulas del tbulo renal y las clulas epiteliales intestinales.
Hay dos SGLT en el rin que participan en la reabsorcin de la glucosa. El
SGLT1 se encuentra principalmente en el segmento distal S2/S3 del tbulo
proximal y SGLT2 se expresa exclusivamente en el segmento S1 (Figura 9).
La ubicacin de SGLT2 en el tbulo proximal significa que es el principal
responsable de la reabsorcin de la glucosa. SGLT2 es un transportador de
alta capacidad y baja afinidad que, debido a su ubicacin, es responsable del
90% de la actividad de reabsorcin de la glucosa de los riones.
Figura 9. Recaptacin de glucosa en el segmento S1 del tbulo proximal del rin por
el co-transportador Na+-glucosa SGLT2. A raz de la recaptacin, la glucosa se transporta de vuelta a la sangre a travs de los transportadores GLUT2. El Na+ que se reabsorbe con la glucosa se transporta a la sangre a travs de un receptor (Na+-K+)-ATPasa.
Como era de esperar por el nombre de los transportadores de la glucosa

renal, SGLT1 y SGLT2 catalizan el transporte activo de glucosa en una concentracin contra el gradiente a travs del lumen (apical) de la membrana
de la clula tubular. El consumo de sodio hacia el interior se mantiene por el
ATP impulsado por el transporte activo del sodio, a travs de la membrana
basolateral, en la sangre (junto a la absorcin de potasio). La glucosa reabsorbida se difunde pasivamente fuera de la clula tubular hacia la sangre a travs
del GLUT2 basolateral asociado a la membrana. En condiciones normales de
saturacin, la capacidad de SGLT2 (y SGLT1) para reabsorber la glucosa no
est saturada. El rin puede filtrar y reabsorber aproximadamente 375mg
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de glucosa/min. La concentracin plasmtica de glucosa necesaria para superar esta capacidad es muy superior a la considerada normal y slo se observa
en situaciones de disfuncin o enfermedad renal, tales como la diabetes tipo
2. Debido a la importancia de SGLT2 en la reabsorcin renal de glucosa, este
transportador se ha convertido en el objetivo para la intervencin teraputica
de la hiperglucemia asociada con la diabetes tipo 2. Mediante la inhibicin
especfica de SGLT2 habr aumento de la excrecin de glucosa en la orina y
por lo tanto una disminucin de los niveles de glucosa en plasma.
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA
Una de las respuestas ms importantes de los tejidos extra hepticos a

la insulina es el reclutamiento, en la superficie celular, de los complejos de
transporte de glucosa. Los transportadores de glucosa comprenden una
familia de 5 miembros, GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4, y GLUT5,
cuya misin es facilitar el transporte de la glucosa a travs de la membrana
celular sin necesidad de energa. Estos transportadores pertenecen a una
familia de protenas llamadas transportadoras de solutos.
El GLUT1 es ubicuo, distribuido en diversos tejidos con los niveles de
expresin ms altos en eritrocitos. De hecho en los eritrocitos GLUT1 representa casi el 5% del total de protenas. Aunque ampliamente expresada,
GLUT1 no se expresa en los hepatocitos. El GLUT2 se encuentra principalmente en el intestino, el hgado, clulas- pancreticas y renales. La Km
del GLUT2 para la glucosa es la ms alta de todos los transportadores de
glucosa. La elevada Km garantiza el equilibrio rpido de la glucosa entre el
citosol y el espacio extracelular y garantiza que el hgado y el pncreas no
metabolizan la glucosa hasta que sus niveles suben lo suficiente en la sangre. El GLUT2 es capaz de transportar la glucosa y la fructosa. Cuando la
concentracin de glucosa aumenta en sangre, en respuesta a la ingesta de
alimentos, este transportador media un aumento en la captacin de glucosa
que conduce al aumento en la secrecin de insulina pancretica. Por esta
razn, el transportador GLUT2 se considera que es un sensor de glucosa.
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El GLUT3 se encuentra principalmente en las neuronas y en el intestino. La glucosa se une con gran afinidad al GLUT3 (tiene la Km ms baja de
todos los GLUT), lo que permite que las neuronas tengan mayor acceso a
la glucosa, especialmente en condiciones de baja glucosa en sangre. Tejidos
sensibles a la insulina, como el msculo esqueltico y tejido adiposo, contienen el GLUT4 cuya movilizacin a la superficie celular se estimula por la
accin de la insulina. GLUT5 y GLUT7 son transportadores estrechamente
relacionados que estn involucrados en el transporte de fructosa. GLUT5
se expresa en el intestino, riones, testculos, msculo esqueltico, tejido
adiposo y cerebro. Aunque muchos GLUT (2, -5, -7, 8, -9, -11, y -12)
pueden transportar fructosa, el GLUT5 es el nico transportador que slo
transporta fructosa. GLUT9 (SLC2A9) no transporta azcar sino cido rico abundante en el rin y el hgado. Se ha demostrado que el receptor de
la superficie celular del virus de leucemia de las clulas T humano (HTLV)
es el transportador GLUT1.
VA ALTERNATIVA DE OXIDACIN DE GLUCOSA: VA DE
LAS PENTOSAS FOSFATO
La va de las pentosas fosfato se puede considerar una va anablica que

utiliza los 6 carbonos de la glucosa para generar azcares de 5 carbonos
y equivalentes reductores. Sin embargo, esta va es oxidativa y en ciertas
condiciones puede degradar la glucosa completamente a CO2 y H2O. Las
funciones ms importantes de esta va metablica son:
1. generar equivalentes reductores en forma de NADPH, necesarios
para reacciones de biosntesis reductora de cidos grasos y esteroides
2. proporcionar ribosa-5-fosfato para la sntesis de nuclesidos y nucletidos
3. metabolizar las pentosas de la dieta que se derivan de la digestin de los
cidos nucleicos, as como la interconversin de esqueletos carbonados
de la dieta en intermediarios glucolticos y gluconeognicos.
| 111
Las clulas del hgado, glndula mamaria en lactancia, tejido adiposo, corteza suprarrenal y testculos, tienen elevados niveles de las enzimas del ciclo de las pentosas fosfato. De hecho el 30% de la oxidacin de
la glucosa en hgado se verifica a travs de esta va alternativa. Tambin
los eritrocitos utilizan las reacciones oxidativas de este ciclo para generar
grandes cantidades de NADPH, que se utilizan para la reduccin del glutatin (GSSG 2GSH). La conversin de los ribonucletidos a desoxiribonucletidos, mediante la accin de la ribonucletido reductasa, requiere
NADPH como fuente de electrones.
Aunque la va de las pentosas fosfato opera en todas las clulas, con altos
niveles de expresin en los tejidos anteriormente indicados, los niveles ms
elevados de enzimas generadores de NADPH, especialmente de glucosa6-fosfato deshidrogenasa, se encuentran en los neutrfilos y macrfagos.
Estos leucocitos son las clulas fagocticas del sistema inmune innato, que
utilizan NADPH para generar el radical superxido en una reaccin catalizada por la NADPH oxidasa. El radical superxido unido a otras especies
reactivas de oxgeno sirve para destruir a los microorganismos fagocitados
por estas clulas. Tras la exposicin a bacterias y otras sustancias patgenas,
existe un consumo extraordinario de O2 por los fagocitos, fenmeno que
se conoce como estallido respiratorio.
Figura 10. La va de las pentosas fosfato es un proceso alternativo a la glucolisis, que

produce NADPH y pentosas.
112 |
Existen dos fases diferentes en la va de las pentosas fosfato:

La fase oxidativa irreversible en la cual la glucosa-6-fosfato se convierte
en ribulosa-5-fosfato por descarboxilacin oxidativa con produccin de
NADPH, y
La fase no oxidativa en la cual se verifica una interconversin de azcares
para generar diversas pentosas, como xilulosa-5 fosfato y ribulosa-5-fosfato. El fosforribosil pirofosfato, formado a partir de la ribosa-5-fosfato, es
un compuesto activo utilizado en la biosntesis de histidina y nucletidos de
purina y pirimidina. En esta va el 6-fosfogluconato puede tambin deshidratarse y descomponerse en piruvato y gliceraldehido-3-fosfato.
El ciclo se inicia con 3 molculas de glucosa-6-fosfato y 6 de NADP+, y
al final se obtiene:
3 glucosa-6 fosfato + 6 NADP+
3 CO2 + 2 glucosa 6 fosfato + gliceraldehido 3P + 6 NADPH + 6 H+
El ciclo de las pentosas fosfato se conoce tambin como ciclo de desviacin de las pentosas, ruta de las hexosas monofosfato o ruta oxidativa
del fosfogluconato. Los productos primarios son el NADPH y la ribosa.
El equivalente reductor NADPH se utiliza en la biosntesis principalmente
de cidos grasos, y la ribosa, producto de la descarboxilacin del 6-fosfogluconato, es necesaria para la sntesis de ribonucletidos. La ribosa es una
pentosa integrante del RNA, ATP, NADH, FAD, coenzima A, etc.
La fase oxidativa se inicia con la oxidacin de la glucosa-6-fosfato, obtenida mediante la fosforilacin de la glucosa libre, llevada a cabo por la glucosa6-fosfato deshidrogenasa. En este primer paso se deshidrogena el grupo C1
para dar un grupo carboxilo, el cual, junto al C5, forma una lactona, es decir, un ster intramolecular. Es aqu donde se liberan dos hidrgenos de los
cuales se transfiere un protn (H+) y dos electrones (e-) al NADP+ que acta
como aceptor de electrones reducindose hasta formar la primera molcula
de NADPH; el protn sobrante queda libre en el medio (Figura 11).
| 113
Figura 11. Las dos etapas de la va de las pentosas fosfato: fase oxidativa irreversible,
doble oxidacin con produccin de NADPH y descarboxilacin de la glucosa-6-fosfato con formacin de ribulosa-5-fosfato. Fase no oxidativa reversible, interconversin
no oxidativa de azcares de 3, 4, 5, 6 y 7 carbonos: sntesis de nucletidos (ribosa5-fosfato. Intermediarios de la glucolisis (fructosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fosfato) TA, transaldolasa; TC, Transcetolasa.
Acto seguido, se produce la hidrlisis de la lactona por accin de la

lactonasa, con lo que se obtiene el cido libre 6-fosfogluconato. Posteriormente, ste ltimo se transforma en ribulosa-5-fosfato por accin de
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la 6-fosfogluconato deshidrogenasa. Aqu se obtiene la segunda molcula

de NADPH, adems de la liberacin de una molcula de CO2 debido a la
descarboxilacin oxidativa del cido libre.
Por ltimo, la enzima pentosa-5-fosfato isomerasa, mediante un intermediario enediol, isomeriza la ribulosa-5-fosfato y la convierte en ribosa5-fosfato, gracias a la transformacin de la cetosa en aldosa. Esta ltima
reaccin prepara un componente central de la sntesis de nucletidos para
la biosntesis de DNA, RNA y cofactores de nucletidos. Al mismo tiempo,
lleva a cabo la transicin hacia la fase no oxidativa de la ruta metablica de
las pentosas fosfato.
La fase no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato se inicia en caso
que la clula necesite ms NADPH que ribosa-5-fosfato. En este segundo
proceso se encuentran una compleja secuencia de reacciones que permiten
intercambiar los azcares C3, C4, C5, C6 y C7 de las pentosas para poder
formar finalmente gliceraldehdo-3-fosfato y fructosa-6-fosfato, los cuales podrn incorporarse a la glucolisis.
Esta fase conlleva toda una serie de reacciones reversibles, el sentido
de las cuales depende de la disponibilidad del sustrato. La isomerizacin
de la ribulosa-5-fosfato a ribosa-5-fosfato, antes mencionada, es una reaccin reversible que permite eliminar el excedente de ribosa-5-fosfato para
transformarlo en productos intermediarios de la glucolisis.
La primera reaccin de la fase no oxidativa es la epimerizacin, regulada
por la pentosa-5-fosfato epimerasa, que convierte la ribulosa-5-fosfato, producto de la fase oxidativa, en xilulosa-5-fosfato, generando as los sustratos
necesarios, xilulosa-5-fosfato y ribosa-5-fosfato, para la siguiente reaccin
catalizada por la transcetolasa, que acta junto a la coenzima tiamina pirofosfato (TPP). sta, mediante la transferencia de una unidad de C2 de la cetosa
a la aldosa, dar lugar a gliceraldehido-3-fosfato y sedoheptulosa-7-fosfato.
En la segunda reaccin, la transaldolasa, con la ayuda de un resto lisina en su
centro activo, transfiere una unidad de C3 de la sedoheptulosa-7-fosfato al
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gliceraldehdo-3-fosfato, con lo que se formarn la tetrosa eritrosa-4-fosfato y la hexosa fructosa-6-fosfato, la cual se dirigir hacia la glucolisis. A
continuacin, la transcetolasa vuelve a transferir una unidad de C2, desde
la xilulosa-5-fosfato a la eritrosa-4-fosfato, consiguiendo as formar otra
molcula de fructosa-6-fosfato y una de gliceraldehdo-3-fosfato, ambos intermediarios de la glucolisis. De esta manera, se cierra la fase no oxidativa
de esta ruta metablica. Esta fase de la ruta conectar los procesos metablicos que generan NADPH, con los de la glucolisis que originan NADH/
ATP. Por otra parte, el gliceraldehdo-3-fosfato y la fructosa-6-fosfato pueden intervenir tambin en la gluconeognesis para formar glucosa de novo.
Los eritrocitos necesitan grandes cantidades de NADPH para la reduccin de la hemoglobina oxidada y para poder regenerar el glutation en
forma reducida (GSH), antioxidante endgeno que presenta importantes
funciones como la eliminacin de perxidos y la reduccin de la ferrihemoglobina (Fe3+). Estas necesidades se ven cubiertas gracias a la ruta de
las pentosas fosfato con el equivalente reductor NADPH. Sin embargo, si
existe un defecto gentico, como la deficiencia en glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la ingesta de algn determinado medicamento, como el antimalrico primaquina, o algunos vegetales, como por ejemplo las habas,
los eritrocitos se debilitan y desarrollan una anemia hemoltica. Estos trastornos, genticos o txicos pueden aumentar la produccin de perxidos y
con ello la oxidacin de los lpidos de membrana, junto a la aceleracin de
la degradacin de los eritrocitos. De este modo, se puede observar como
la ruta de las pentosas fosfato es la nica va metablica por la cual estas
clulas pueden producir NADPH.
A pesar de todo, los afectados por este problema congnito, se ven altamente favorecidos en un aspecto, ellos suelen vivir en zonas tropicales, ya
que estn protegidos contra las infecciones de malaria. Esto se explica por
la necesidad inmediata de los plasmodios hacia un medio reducido para su
metabolismo, ya que los parsitos resisten mucho menos el estrs oxidativo
respecto a sus clulas husped.
116 |
El estrs oxidativo dentro de las clulas est controlado principalmente

por accin del glutatin (GSH). El GSH es un tripptido integrado por
-glutamato, cistena y glicocola. El grupo sulfidrilo (-SH) del residuo de la
cistena de dos molculas del glutatin forman un enlace disulfuro (GSSG)
durante el curso de su oxidacin en reacciones con varios xidos y perxidos en las clulas. La reduccin de GSSG a dos moles de GSH es la funcin
de la reductasa del glutatin, una enzima que requiere NADPH y que se
acopla a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
GSSG + 2 NADPH 2 GSH + 2NADP+
NADP+ + Glucosa-6-fosfato NADPH + H+ + 6-fosfogluconato
Figura 12. Regulacin de la va de los pentosas fosfato. La glucosa 6-fosfato puede ser
metabolizada tanto en la glucolisis como en la ruta de las pentosas fosfato. Cmo
VHUHSDUWHVXXMRKDFLDHVWDVUXWDV"$QWHODQHFHVLGDGGH$73ODJOXFRVDIRVIDWRVH
canaliza hacia glucolisis. Ante la necesidad de NADPH o ribosa 5-fosfato, la glucosa6-fosfato se dirige hacia la ruta de las pentosas fosfato.
La glucosa-6-fosfato procede de la glucosa de la dieta o de la gluconeognesis, y por otra parte procede del glucgeno almacenado en hgado
y msculo (Figura 12). La glucosa-6-fosfato puede ser oxidada en la ruta
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glucoltica hacia piruvato o en la ruta de las pentosas fosfato hacia ribosa5-fosfato. La entrada de glucosa 6-fosfato en la ruta de las pentosas fosfato
est controlada a nivel de la primera reaccin: su oxidacin a 6-fosfogluconolactona. Esta reaccin est regulada por dos factores: en primer lugar,
la disponibilidad de la coenzima en forma oxidada NADP+, pues a medida
que el NADPH sea consumido por procesos biosintticos, el aumento en los
niveles de NADP+ estimula la ruta de las pentosas fosfato. La coenzima en
forma reducida, NADPH, es un inhibidor potente de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa ya que compite con el NADP+ por el mismo sitio de unin a la
enzima. En segundo lugar, el NADPH, aparte de ser utilizado para reacciones
de biosntesis, juega un papel importante en la proteccin frente a especies
reactivas de oxgeno (ROS) y en la regeneracin del glutation reducido para
mantener el estado normal de la clula. Tambin el NADP interviene en las
monoxigenasas microsmicas hepticas dependientes del citocromo P-450,
encargadas de la destoxificacin de frmacos. Por ello que los niveles bajos de
glucosa 6-fosfato implican mayor sensibilidad al estrs oxidativo. El control
de la fase no oxidativa depende de la disponibilidad de sustratos.
Las reacciones de la va de las pentosas fosfato operan exclusivamente en
el citoplasma. Desde esta perspectiva se entiende que la sntesis de cidos
grasos (en oposicin a su oxidacin), tiene lugar en el citoplasma. La va
de las pentosas fosfato tiene un brazo oxidativo y un brazo no-oxidativo.
Las reacciones de oxidacin, que utilizan a la glucosa-6-fosfato como sustrato, ocurren al inicio de la va y son las reacciones que generan NADPH.
Las reacciones catalizadas por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y por la
6-fosfogluconato deshidrogenasa generan 2 moles de NADPH por cada
mol de glucosa 6-fosfato que entra en la va.
Las reacciones no oxidativas estn especialmente diseadas para generar ribosa-5-fosfato. Igual de importantes son las reacciones para convertir
azucares de 5 carbonos de la dieta en azucares de 6 (fructosa-6-fosfato) y
de 3 (gliceraldehido-3-fosfato) carbonos, que pueden ser utilizados en las
vas de la glucolisis. Las principales enzimas involucradas en el segmento no
oxidativo son la transaldolasa y la transcetolasa:
118 |
El beneficio neto de la va de las pentosas fosfatos, si no se usa solamente

para la produccin de ribosa-5-fosfato, es la oxidacin de la hexosa glucosa6-fosfato, en la pentosa ribosa-5-fosfato A su vez, 3 moles de pentosa se
convierten en dos moles de hexosa y un mol de gliceraldehido-3-fosfato.
Las hexosas se pueden reciclar en la va bajo la forma de glucosa-6-fosfato
ms NADPH. El gliceraldehido-3-fosfato se puede desviar hacia la glucolisis y ser oxidado a piruvato. Alternativamente, puede ser utilizado por las
enzimas de la gluconeognesis para generar hexosas fosfato.
GLUCONEOGNESIS
La regeneracin de la glucosa se denomina gluconeognesis y es importante en el hgado, pues es el principal rgano implicado en la sntesis de
la glucosa a partir de fuentes procedentes de carbohidratos o no carbohidratos. El hgado es el nico rgano que regenera glucosa desde lactato. La
comparacin de la glucolisis con la gluconeognesis pone de manifiesto las
reglas generales que gobiernan las vas metablicas respecto a su control
y reversibilidad. De los diez enzimas glucolticos, siete son reversibles y
exhiben pequeos cambios de energa libre. Tres reacciones ocurren con
un cambio de energa mucho ms grande (> 4kcal/mol) lo que las hace
irreversibles. En la gluconeognesis los enzimas glucolticos son sustituidos
por los gluconeognicos.
Reaccin
Enzima
glucoltico
Enzima
gluconeognico
Glucosa glucosa-6-fosfato
Glucoquinasa
Glucosa-6-fosfatasa
Fructosa-6-fosfato fructosa1,6-difosfato
Fosfofructoquinasa
Fructosa-1,6-difosfatasa
Piruvato quinasa
Piruvato carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa 1
fosfoenolpiruvato piruvato
| 119
Figura 13. Gluconeognesis a partir de varios precursores: se muestra como los aminocidos (alanina), glicerol y lactato se incorporan a la va gluconeognica. Las reacFLRQHVFRPXQHVDODJOXFROLVLV\ODJOXFRQHRJpQHVLVVHLQGLFDQFRQHFKDVUHFWDV/DV
HFKDVKDFLDDEDMRPXHVWUDQODGLUHFFLyQGHODJOXFRQHRJHQHVLVODVHFKDVKDFLDDUULED PXHVWUDQ OD GLUHFFLyQ GH OD JOXFROLVLV /DV HFKDV FXUYDV UHSUHVHQWDQ ODV UHDFFLRQHVHVSHFtFDV\FODYHGHODJOXFRQHRJpQHVLVSLUXYDWRFDUER[LODVDIRVIRHQROSLUXYDWR
carboxiquinasa, fructosa-1,6-difosfatasa y glucosa-6-fosfatasa, que evitan las barreras
energticas que obstruyen la inversion directa de la glucolisis.
Si se compara el gasto energtico de la gluconeognesis con la ganancia

de la glucolisis se demuestra que el coste metablico de generar glucosa a
partir de intermediarios internos, es mayor que degradar la glucosa una vez
que esta est dentro de la clula:
1 Glucosa 2 Lactato + 2 ATP
2 Lactato + 6 ATP 1 Glucosa
120 |
CONTROL DE LA GLUCOLISIS Y LA GLUCONEOGNESIS
La gluconeognesis es un proceso metablico importantsimo, ya que

cubre las necesidades de glucosa del organismo cuando no est disponible en cantidades suficientes en la alimentacin. Se requiere un suministro
constante de glucosa como fuente de energa para el sistema nervioso y
los eritrocitos. Adems, la glucosa es el nico combustible que suministra
energa al msculo esqueltico en condiciones de anaerobiosis. La glucosa
es precursora del azcar de la leche (lactosa) en la glndula mamaria y se
capta activamente por el feto. Por otro lado, los mecanismos gluconeognicos se utilizan para depurar los productos del metabolismo de otros tejidos
desde la sangre; por ejemplo, el lactato producido por el msculo y los
eritrocitos, y el glicerol, que se forma continuamente por el tejido adiposo.
En mamferos el equilibrio entre gluconeognesis y glucolisis en hgado tiene que responder a las necesidades del organismo completo y
ajustarse cuidadosamente a ellas. Se muestra a continuacin una lista de
molculas internas y externas que afectan el equilibrio entre glucolisis y
gluconeognesis:
Reguladores intracelulares, aminocidos, citrato, acetil CoA y cidos grasos. Todos ellos estimulan la gluconeognesis mediante un control positivo
sobre la piruvato carboxilasa y la fructosa-1, 6-difosfatasa, respectivamente. Adems la carga energtica de una clula, definida por su disponililidad
de ATP, ADP y AMP, controla la glucolisis y la gluconeognesis. Niveles bajos de energa (AMP, ADP), estimulan la glucolisis, mientras que elevados
niveles de energa (ATP) inhiben la glucolisis y activan la gluconeogenesis.
Reguladores extracelulares son las hormonas que afectan ambas vas metablicas, y que coordinan la actividad metablica entre los diferentes rganos. La insulina estimula la glucolisis para bajar los niveles de glucosa en
sangre en estado de saciedad y para sealizar la disponibilidad de energa
en todos los rganos; mientras que el glucagn y la adrenalina, estimulan la
gluconeognesis y la lipolisis en tejido adiposo por la lipasa heptica, para
| 121
suministrar energa a msculo y cerebro durante el ayuno y el estrs. La

regulacin incluye la modulacin enzimtica (fosforilacin) y la biosntesis
enzimtica (expresin gnica).
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
ACL, ATP citrato liasa.
AcDH, aldehido deshidrogenasa.
ADH, alcohol deshidrogenasa.
cAMP, AMP cclico.
CACT, carnitina- acilcarnitina transferasa.
CAT carnitina acil translocasa.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
1,3-DPG, 1,3 difosfoglicerato.
2,3-DPG, 2,3 difosfoglicerato.
FAS, cido graso sintetasa.
FFA, cidos grasos libres.
GLUT 1-13, transportadores de glucosa.
GOT o AST, glutamato oxaloacetato aminotransferasa.
GSH, glutatin reducido.
GSSG, glutatin oxidado.
LDH, lactato deshidrogenasa.
Km, constante de Michaelis (afinidad por el sustrato).
LCFA, cido graso de cadena larga.
LDH, lactato deshidrogenasa.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido (forma oxidada).
NADH, nicotinamida adenina dinucletido (forma reducida).
NADP+, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (forma oxidada).
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (forma reducida).
PDH piruvato deshidrogenasa.
PEP, fosfoenol piruvato.
122 |
PFK32/F2,6-DPasa, fosfofructoquinasa2/fructosa 2,6-difosfatasa.

PK, piruvato quinasa.
PKA, protena quinasa A.
ROS, especies reactivas de oxgeno.
GLT 1 y 2 transportadores renales de glucosa.
SLC2A 1 5, genes que codifican los transportadores de la glucosa GLUT 1 5.
TAG, triacilglicrido.
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STRYER, Z. (2005) Biochemistry. The pentose phosphate pathway 4th ed.
| 123
CAPTULO
5 Respiracin celular y
fosforilacin oxidativa
INTRODUCCIN
La glucolisis es un mecanismo puntual muy apropiado para comenzar

un detallado estudio del metabolismo, puesto que ha sido la primera va
metablica estudiada con detalle cuyo mecanismo y regulacin se conoce
con bastante exactitud. Es una va casi universal en clulas vivas, que juega
un papel central en la generacin de energa e intermediarios metablicos
para otras vas. Aunque las clulas pueden metabolizar una serie de hexosas,
va glucolisis, tejidos tales como el cerebro, usan glucosa como nica fuente
de energa y de esta hexosa procede toda la fuente energtica en las clulas
de este rgano. Por todo esto, se puede decir que la oxidacin de la glucosa
es la fuente principal de energa en la mayora de las clulas. Cuando la
glucosa se degrada en una serie de secuencial de reacciones catalizadas por
enzimas, una proporcin significativa de la energa contenida en la molcula se empaqueta en los enlaces fosfato de las molculas de ATP.
La primera fase en la degradacin de la glucosa es la glucolisis que se
efecta en el citoplasma de la clula. La segunda fase es la respiracin aerbica, que requiere oxgeno y, en las clulas eucariticas, tiene lugar en
las mitocondrias. La respiracin celular comprende el ciclo de Krebs y el
transporte de electrones y la tercera fase es la fosforilacin oxidativa. Todos estos procesos estn ntimamente relacionados.
En condiciones anaerbicas, el proceso de fermentacin transforma al
cido pirvico producido por la glucolisis en etanol o en cido lctico.
| 125
PANORAMA GENERAL DE LA OXIDACIN

DE LA GLUCOSA
Es posible saber cmo y en qu cantidad la energa qumica, presente en

la glucosa, se recupera en forma de ATP en el curso de la degradacin de la
molcula de glucosa. As, es posible calcular el rendimiento energtico global de la oxidacin de la glucosa, que puede dar como resultado un mximo
de 38 molculas de ATP. La actividad de la glucolisis y la respiracin estn
reguladas de acuerdo con las necesidades energticas de la clula.
Aunque la degradacin de la glucosa, juega un papel central en el metabolismo energtico, otros principios inmediatos integrantes de la dieta, las
grasas, los polisacridos y las protenas, pueden ser tambin degradadas a
compuestos que pueden ingresar en diferentes etapas de las vas centrales
de la glucolisis y ciclo de Krebs. La biosntesis de muchos compuestos orgnicos utiliza precursores derivados de intermediarios de la secuencia respiratoria y, a su vez, es impulsada por la energa derivada de esos precursores.
As, otras vas catablicas y anablicas estn ntimamente interrelacionadas.
La oxidacin consiste en la prdida de un electrn y la reduccin en la ganancia de un electrn. Dado que en las reacciones de oxido-reduccin espontneas, los electrones van de niveles de energa mayores a niveles de energa
menores, cuando una molcula se oxida, habitualmente libera energa. En la
oxidacin de la glucosa, los enlaces carbono-carbono (C-C), carbono-hidrgeno (C-H) y oxgeno-oxgeno (O-O), se cambian por enlaces carbono-oxgeno (C-O) e hidrgeno-oxgeno (H-O), a medida que los tomos de oxgeno
atraen y acaparan electrones. La ecuacin resumida de este proceso es:
Glucosa + Oxgeno Dixido de Carbono + Agua + Energa
o bien,
C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 6H2O + 686 kcal
Los sistemas vivos son expertos en conversiones energticas. Su organizacin les permite atrapar esta energa libre, de modo que no se disipe al azar,
126 |
sino que pueda usarse para realizar las funciones de la clula. Aproximadamente el 40% de la energa libre desprendida por la oxidacin de la glucosa
se conserva en el ATP generado en el proceso de la fosforilacin oxidativa.
Figura 1. Esquema global de la oxidacin de la glucosa. Los coenzimas reducidos

NADH y FADH2 formados durante la glucolisis y el ciclo de Krebs contienen electrones
de alta energa.
En presencia de oxgeno, el piruvato ingresa en la mitocondria, donde,

despus de sufrir una descarboxilacin oxidativa y unirse al coenzima A en
forma de acetil CoA, se incorpora al ciclo de Krebs, donde sufre la oxidacin
generndose GTP y equivalentes reductores en forma de NADH y FADH2.
| 127
Las coenzimas transportadoras de electrones transfieren su carga a la cadena de transporte electrnico mitocondrial a lo largo de la cual, paso a paso,
los electrones caen a niveles inferiores de energa. A medida que esto ocurre,
se va generando ATP. Al final de la cadena transportadora, los electrones se
reunen con los protones y se combinan con el oxgeno, formndose agua. En
ausencia de oxgeno, el piruvato procedente de la degradacin de glucosa, se
convierte cido lctico o etanol. Este proceso, llamado fermentacin, no produce ATP, pero regenera en las clulas las coenzimas aceptoras de electrones,
en su forma oxidada, necesarias para que la glucolisis contine.
GLUCOLISIS
Como ya se coment en el captulo anterior, la glucolisis es un proceso

en el cual una molcula de glucosa de 6 carbonos se escinde en dos molculas de 3 carbonos de cido pirvico. Este proceso da como resultado
un rendimiento neto de dos molculas de ATP (a partir de ADP y fosfato
inorgnico) y dos molculas de NADH (a partir de NAD+).
La glucolisis comienza con una molcula de glucosa. En este proceso,
primero se invierte energa por transferencia de un grupo fosfato desde
una molcula de ATP, a la molcula de glucosa. La glucosa convertida en
glucosa-6-fosfato de 6 carbonos se escinde y, de all en adelante, la secuencia produce energa. En cierto momento se reduce una molcula de NAD+
a NADH, almacenndose parte de la energa producida por la oxidacin
del gliceraldehdo fosfato. En los pasos finales las molculas de ADP toman
energa del sistema, fosforilndose a ATP.
Resumiendo: para iniciar la secuencia glucoltica es necesaria la energa de
los enlaces fosfato de dos ATP. Posteriormente se producen dos molculas de
NADH a partir de dos de NAD+ y cuatro de ATP a partir de cuatro de ADP:
Glucosa + 2ATP + 4ADP + 2Pi + 2NAD+ 2 piruvato + 2ADP +
+ 4ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
128 |
De esta forma, una molcula de glucosa se convierte en dos molculas

de piruvato. La ganancia neta de energa recuperada, es dos molculas de
ATP y dos molculas de NADH por molcula de glucosa. Las dos molculas de piruvato contienen todava gran parte de la energa de la glucosa
original. La serie de reacciones que constituyen la glucolisis se lleva a cabo
virtualmente en todas las clulas vivas, desde las clulas procariticas hasta
las clulas eucariticas del organismo humano.
RESPIRACIN
La respiracin se desarrolla en tres etapas: el ciclo de Krebs, el transporte terminal de electrones y la fosforilacin oxidativa.
Ciclo de Krebs
En el curso de la respiracin, las molculas de cido pirvico producido
por la glucolisis se degradan por descarboxilacin oxidativa a grupos acetilo, que en forma de acetil-coenzima A, se incorporan al ciclo de Krebs. En
una serie secuencial de reacciones, el grupo acetilo se oxida completamente a dixido de carbono (CO2). En el curso de la oxidacin de cada grupo
acetilo se reducen cuatro coenzimas aceptores de electrones, tres NAD+
pasan a NADH y un FAD pasa a FADH2 (Figura 2).
En el ciclo de Krebs los carbonos donados por el grupo acetilo se oxidan totalmente y en esa oxidacin los electrones de alta energa pasan a las
coenzimas transportadores de electrones. Lo mismo que en la glucolisis,
en cada paso interviene una enzima especfica. La CoA es el nexo de unin
entre la descarboxilacin oxidativa del piruvato y el ciclo de Krebs. A modo
de resumen: en el ciclo de Krebs se produce una molcula de GTP ATP,
tres molculas de NADH y una molcula de FADH2 que representan la
produccin de energa de este ciclo. Se necesitan dos vueltas del ciclo para
completar la oxidacin de una molcula de glucosa. As, el rendimiento
energtico total del ciclo de Krebs para una molcula de glucosa es dos
molculas de ATP, seis molculas de NADH y dos molculas de FADH2.
| 129
Figura 2. Ciclo de Krebs o ciclo tricarboxlico es la va metablica central de todos los

procesos aerbicos. El ciclo proporciona la completa oxidacin, en CO2 y H2O, de las
unidades dicarbonadas que ingresan en el ciclo tricarboxlico en forma de acetil CoA,
derivadas de carbohidratos, grasas y protenas, capturando la energa como poder
reductor en forma de NADH y FADH2. El ciclo proporciona tambin intermediarios metablicos para procesos biosintticos.
Las enzimas e intermediarios del ciclo de Krebs se encuentran en el interior de la matriz mitocondrial, donde el poder reductor del NADH y del
FADH2 puede directamente ceder sus electrones a la cadena de transporte
electrnico donde se generar la energa para la fosforilacin oxidativa en
la membrana interna de la mitocondria. El flujo electrnico se acopla a un
flujo de protones (H+) hacia el espacio intermembrana donde se forma un
130 |
gradiente electroqumico que es aprovechado por la ATP sintasa para producir energa qumica en forma de ATP.
La descarboxilacin oxidativa del piruvato est catalizada por la piruvato
deshidrogenasa, enzima mitocondrial, compuesta por tres complejos proteicos que forman una partcula ms grande que un ribosoma. La reaccin
que cataliza es una deshidrogenacin descarboxilante o descarboxilacin
oxidativa, que se muestra a continuacin:
Piruvato + CoA + NAD+ acetil-CoA + CO2 + NADH + H+
El producto de la descarboxilacin oxidativa del piruvato, el acetil CoA
es el sustrato del ciclo de Krebs. Se trata de una unidad dicarbonada activa,
derivada de la molcula de glucosa.
Etapas del Ciclo de Krebs
Reaccin 1: Citrato sintasa. El sitio activo de la enzima, activa el acetilCoA para hacerlo afn a un centro de carbono del oxalacetato. Como consecuencia de la unin entre las dos molculas, el grupo tioster (C - S) se
hidroliza, formando as la molcula de citrato. La reaccin es sumamente
H[HUJyQLFD* NMPROPRWLYRSRUHOFXDOHVLUUHYHUVLEOH(O
citrato producido es capaz de inhibir competitivamente la actividad de la
enzima. Incluso estando la reaccin muy favorecida (porque es exergnica),
la citrato sintasa puede ser perfectamente regulada.
Reaccin 2: Aconitasa. La aconitasa cataliza la isomerizacin del citrato
a isocitrato, a travs de la formacin de cis-aconitato. La enzima cataliza
tambin la reaccin inversa, pero en el ciclo de Krebs tal reaccin es unidireccional a causa de la ley de accin de masa: las concentraciones de citrato
(91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato (6%), empujan
decididamente la reaccin hacia la produccin de isocitrato. En el sitio activo de la enzima est presente un grupo hierro-azufre que, junto a algunos
residuos de aminocidos polares, liga el sustrato. En concreto, la unin al
| 131
sustrato se asegura por la presencia de residuos de serina, arginina, histidina y aspartato, que permiten slo la unin estereospecfica del citrato, y
rechaza la forma opuesta.
Reaccin 3: Isocitrato deshidrogenasa. La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial depende del NAD+ y de Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, cataliza la
oxidacin del isocitrato a oxalsuccinato, lo que genera una molcula de
NADH a partir de NAD+. Sucesivamente, la presencia de un in bivalente,
que forma un complejo con los oxgenos del grupo carboxilo en posicin
alfa, aumenta la electronegatividad de esa regin molecular. Esto genera
una reorganizacin de los electrones en la molcula, con la consiguiente
rotura de la unin entre el carbono en posicin gamma y el grupo carboxilo
adyacente. De este modo se tiene una descarboxilacin, que conduce a la
formacin de -cetoglutarato.
Reaccin 4: -cetoglutarato deshidrogenasa. El -cetoglutarato sufre una segunda reaccin de descarboxilacin oxidativa, que lleva a la formacin de
succinil CoA. La descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato es muy parecida a la del piruvato. Ambas reacciones incluyen la descarboxilacin de
un -cetocido y la consiguiente produccin de una unin tioster de alta
energa con la coenzima A. Los complejos que catalizan tales reacciones son
parecidos entre ellos. La -cetoglutarato deshidrogenasa est compuesta de
tres enzimas diferentes: subunidad E1, las dos cetoglutarato deshidrogenasas, subunidad E2, la trans-succinilasa y subunidad E3, la dihidrolipoamida
deshidrogenasa. La subunidades E1 y E2 presentan una gran homologa con
las de la piruvato deshidrogenasa.
Reaccin 5: Succinil-CoA sintetasa. El succinil-CoA es un tioster de alta
HQHUJtDVX* de hidrlisis est en unos -33,5 kj/mol, parecido al del ATP
que es de -30,5 kj/mol). La citrato sintetasa se sirve de un intermediario
con tal unin de alta energa para llevar a cabo la fusin entre una molcula
con dos tomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La
enzima succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energa para fosforilar un nuclesido difosfato purnico como el GDP. La energa procedente del tioster
132 |
se convierte en energa ligada a una unin fosfato. El primer paso de la reaccin genera un nuevo intermediario en alta energa, conocido como succinil
fosfato. Sucesivamente, una histidina presente en el sitio cataltico elimina
el fosfato de la molcula glucdica, generando el succinato y una molcula
de fosfohistidina, que dona velozmente el fosfato al nuclesido difosfato,
recargndolo a trifosfato. Se trata del nico paso del ciclo de Krebs en el
que se produce una fosforilacin a nivel de sustrato. El GTP est implicado
principalmente en las rutas de transduccin de seales, pero su papel en un
proceso energtico como el ciclo de Krebs es esencialmente trasladar grupos fosfato hacia el ATP, en una reaccin catalizada por la enzima nuclesido
difosfoquinasa.
Reaccin 6: Succinato deshidrogenasa. La parte final del ciclo consiste en la
reorganizacin de molculas de cuatro tomos de carbono para la regeneracin del oxalacetato. Para que eso sea posible, el grupo metilo presente en el
succinato tiene que convertirse en carbonilo. Como sucede en otras rutas,
por ejemplo en la beta oxidacin de los cidos grasos, tal conversin ocurre
mediante tres pasos: oxidacin, hidratacin y oxidacin. Estos tres pasos,
adems de regenerar oxalacetato, permiten la extraccin ulterior de energa
mediante la formacin de FADH2 y NADH. La primera reaccin de oxidacin est catalizada por el complejo enzimtico de la succinato deshidrogenasa, la nica enzima del ciclo que tiene como aceptor de hidrgeno al FAD,
el cual se enlaza de modo covalente a la enzima por un residuo de histidina.
La enzima se vale del FAD ya que la energa asociada a la reaccin no es suficiente para reducir el NAD+. El complejo enzimtico tambin es el nico
del ciclo que pasa dentro de la membrana mitocondrial.Tal posicin se debe
a la implicacin de la enzima en la cadena de transporte de los electrones.
Los electrones transportados por el FADH2 se introducen directamente en
la cadena gracias a la unin estable entre la enzima y el cofactor mismo.
Reaccin 7: Fumarasa. La fumarasa cataliza la adicin en trans de un protn y un grupo OH- procedentes de una molcula de agua. La hidratacin
del fumarato produce L-malato.
| 133
Reaccin 8: Malato deshidrogenasa. La ltima reaccin del ciclo de Krebs

consiste en la oxidacin del malato a oxalacetato. La reaccin, catalizada
por la malato deshidrogenasa, utiliza otra molcula de NAD+ como aceptor de hidrgeno, produciendo NADH. La energa libre asociada con esta
ltima reaccin es decididamente positiva, a diferencia de las otras del
ciclo. La actividad de la enzima es consecuencia del consumo de oxalacetato por la citrato sintasa, y del NADH por la cadena de transporte de
electrones.
Comenzando con el oxaloacetato, el ciclo completo aade la unidad dicarbonada del acetato y cede 2 CO2, 3 NADH, 1 GTP ATP,
y 1 FADH2 en forma de energa qumica y oxaloacetato. El ciclo no es
reversible, lo que significa que el CO2 no puede utilizarse para la formacin de acetato. La tabla siguiente describe paso a paso la generacin del
oxalacetato a partir del citrato:
Sustrato
1. Oxalacetato + acetil-CoA
134 |
Enzima
Energa
cedida
C4 + C2 Citrato sintasa
2. Citrato
C6
Aconitasa
3. cis-aconitato Isocitrato
C6
4. 2-oxoglutarato
C5
Isocitrato deshidrogenasa
descarboxilante
2-oxoglutarato
deshidrogenasa
descarboxilante
5. Succinil CoA
C4
Succinil CoA sintetasa
GTP ATP
6. Succinato
C4
Succinato deshidrogenasa
FADH2
7. Fumarato
C4
Fumarato hidratasa
(fumarasa)
8. Malato
C4
Malato deshidrogenasa
9. Oxalacetato
C4
NADH
NADH
NADH
CONTROL DEL CICLO DE KREBS Y

FUNCIN BIOSINTTICA
El ciclo de Krebs, al igual que otros ciclos y rutas metablicas est

regulado por las necesidades de energa de la clula, principalmente la
fosforilacin oxidativa para suministrar ATP celular. Por tanto, el ATP y
los equivalentes reductores ejercen una regulacin negativa sobre la citrato
sintasa (la primera etapa en el ciclo que alimenta el acetil-CoA procedente
de la glucolisis) y sobre la isocitrato deshidrogenasa, la primera reaccin que
genera poder reductor. Estos dos puntos de control gobernados por regulaciones alostricas detienen completamente el ciclo cuando la sntesis
del ATP no se necesita y los equivalentes reductores tienden a acumularse.
Como, tanto el ciclo de Krebs como la fosforilacion oxidativa estn localizados en la matriz mitochondrial, existe un mecanismo inmediato de
difusin controlada en ambas vas. Adems, este control alostrico detiene
el ciclo en condiciones anaerbicas cuando NADH y FADH2 no pueden ser
reoxidados por los componentes de la cadena de transporte electrnico
(complejos I y II).
Un segundo mecanismo regulador es el efecto ejercido por el citrato
sobre la glucolisis y la sntesis de cidos grasos. Concentraciones elevadas
de citrato, ndice de elevada concentracin de acetil-CoA, frenan la glucolisis y aceleran la sntesis de cidos grasos a partir del acetil-CoA. El exceso
de oxalacetato, por encima de las necesidades del ciclo de Krebs (en condiciones anaerbicas) se encamina entonces hacia la gluconeognesis. La
concentracin absoluta de oxaloacetato es el punto focal ms importante
en la coordinacin metablica entre la energa generada y las demandas
biosintticas, mediante el establecimiento de vnculos entre el metabolismo de carbohidratos, lpidos y aminocidos.
| 135
Figura 3. Cadena de transporte electrnico mitocondrial. Respiracin/fosforilacin oxidativa: Proceso generador de ATP en el cual el O2 acta como el aceptor ltimo de
electrones. Los electrones procedentes de la degradacin del alimento (glucosa) en la
glucolisis y en el ciclo de Krebs, generan electrones y protones que son transportados
en forma de NADH y FADH2 a la cadena de transporte electrnico mitocondrial, y de
ah al oxgeno.
La etapa final de la respiracin es el transporte terminal de electrones,

que involucra a la cadena transportadora de electrones y a las enzimas
embutidas en la membrana interna de la mitocondria. A lo largo de esta
cadena transportadora electrnica, los electrones de alta energa procedentes del NADH de la glucolisis y del NADH y el FADH2 del ciclo de
Krebs van cuesta abajo hasta el oxgeno. En tres puntos de su paso a lo
largo de toda la cadena de transporte de electrones, se desprenden grandes cantidades de energa libre que impulsan el bombeo de protones (H+)
hacia el espacio intermembranas mitocondrial (Figuras 3 y 4). Esto crea
un gradiente electroqumico a travs de la membrana interna de la mitocondria. Cuando los protones pasan a travs del complejo de ATP sintetasa, a medida que vuelven a fluir a favor del gradiente electroqumico al
interior de la matriz, la energa liberada se utiliza para formar molculas
136 |
de ATP a partir de ADP y fosfato inorgnico. Este mecanismo, en virtud

del cual se lleva a cabo la fosforilacin oxidativa, se conoce como acoplamiento quimiosmtico.
Figura 4. Representacin esquemtica de la cadena transportadora de electrones. Se

indican los niveles de energa. En azul aparecen las formas reducidas de los transportadores de electrones. En naranja las formas oxidadas de los transportadores de electrones.
En la representacin de la cadena respiratoria (Figura 4), las molculas

que se indican: flavina mononucletido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los
citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones.
Al menos otras nueve molculas transportadoras funcionan como intermediarias adems de las que se muestran aqu. Los electrones transportados
| 137
por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos al FMN, que entonces se reduce (azul). Casi instantneamente, el FMN cede los electrones
a la CoQ. El FMN vuelve as a su forma oxidada (naranja), listo para recibir
otro par de electrones, y la CoQ se reduce. CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite
en sentido descendente. Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria,
van saltando a niveles energticos sucesivamente inferiores. Los electrones
procedentes del FADH2 se encuentran en un nivel energtico ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de
transporte ms abajo, a la altura de la CoQ. Los electrones finalmente son
aceptados por el oxgeno, que se combina con protones (H+) en solucin,
y forman agua.
Figura 5. Fosforilacin oxidativa. Segn la teora quimiosmtica, los protones son bombeados hacia el espacio intermembranas, a medida que los electrones descienden a
lo largo de la cadena de transporte electrnico, que se encuentra en la membrana
mitocondrial interna. El movimiento de protones a favor del gradiente electroqumico,
a medida que pasan a travs del complejo de la ATP sintasa, suministra la energa necesaria para generar ATP a partir del ADP y el fosfato inorgnico.
138 |
FOSFORILACIN OXIDATIVA. SNTESIS DEL ATP
La teora quimiosmtica propone que la energa libre del transporte

electrnico se acopla al bombeo de protones desde la matriz mitocondrial
al espacio intermembranas, para crear un gradiente de pH. La energa potencial almacenada en este gradiente se utiliza para conducir la sntesis del
ATP. El movimiento de protones a favor del gradiente electroqumico, a
medida que pasan a travs del complejo de la ATP sintasa, suministra la
energa necesaria para regenerar el ATP. Se estima que la membrana interna
de una mitocondria, en la clula heptica, tiene ms de 10.000 copias de
cadenas transportadoras de electrones y complejos ATP sintasa.
La energa libre disponible como consecuencia de la transferencia de 2
electrones desde el NADH al succinato y al oxgeno molecular es de 57 a
36 kcal/mol, respectivamente. La fosforilacin oxidativa atrapa la energa
en la forma de ATP de alta energa. Para que la fosforilacin oxidativa contine, se deben reunir dos condiciones principales. Primero, la membrana
mitocondrial interna debe estar fsicamente intacta de tal manera que los
protones solamente puedan re-ingresar en la mitocondria por el proceso
que est acoplado a la sntesis de ATP. Segundo, se debe desarrollar una
concentracin alta de protones fuera de la membrana mitocondrial interna.
La energa del gradiente de protones se conoce con el nombre de potencial quimioosmtico, o fuerza motriz de los protones (PMF). Este potencial
es la suma de las diferencias de concentracin de protones a travs de la
membrana y de la diferencia en la carga elctrica a travs de la membrana.
Los dos electrones del NADH generan un gradiente de 6 protones. As, la
oxidacin de un mol de NADH lleva a una disponibilidad de PMF con una
energa libre de aproximadamente 31,2 kcal (6 x 5,2 kcal). La energa
del gradiente se utiliza para la sntesis de ATP cuando los protones se transportan siguiendo su gradiente termodinmico dentro de la mitocondria.
Los electrones regresan a la matriz mitocondrial a travs de la protena
de membrana denominada ATP sintasa (o complejo V). La ATP sintasa es un
| 139
complejo proteico compuesto de mltiples subunidades, que se une al ADP

y al fosfato inorgnico en su sitio cataltico, y que requiere un gradiente
de protones para su actividad. La ATP sintasa est compuesta de 3 subunidades: F0, que se localiza en la membrana; F1, que va desde la membrana
mitocondrial interna hacia la matriz mitocondrial; y la protena OCSP, que
le confiere sensibilidad a la oligomicina, que conecta los fragmentos F0 y F1.
Cuando la membrana mitocondrial esta daada, es permeable a los protones, la reaccin de la ATP sintasa es activa, pero en la direccin reversa y
acta como una hidrolasa de ATP o ATPasa.
Estequiometra de la fosforilacin oxidativa
Por cada par de electrones que ingresa en la cadena de transporte electrnico procedentes del NADH, se sintetizan 3 equivalentes de ATP, lo que
requiere 22,4 kcal de energa. As, con 31,2 kcal de energa disponible, est
claro que el gradiente de protones generado por el transporte de electrones contiene la energa suficiente para la sntesis normal de ATP. Los electrones que proceden del FADH2 y entran en la cadena a partir del succinato
tienen aproximadamente 2/3 de la energa de los electrones del NADH.
Ellos generan PMF que es aproximadamente 2/3 de la fuerza que se genera
con los electrones del NADH y llevan a la sntesis de solamente 2 moles de
ATP por mol de succinato oxidado.
Regulacin de la fosforilacin oxidativa
Como el transporte de electrones esta acoplado a la translocacin de protones, el flujo de electrones a travs del sistema de transporte de electrones
se regula por la magnitud de la PMF. Mientras ms alta es la fuerza, ms baja
la proporcin de transporte de electrones, y viceversa. Bajo condiciones de
reposo, con una carga alta de energa en las clulas, aunque la PMF sea alta,
la demanda de sntesis de ATP es mnima y se limita al flujo de electrones
hacia la matriz de la mitocondria a travs de la ATP sintasa. Cuando las demandas de energa se elevan, como ocurre durante una actividad muscular
140 |
intensa, el nivel de ADP se incrementa en el citosol y se intercambia con el

ATP de la mitocondria por medio del transportador transmembrana nucletido de anedina, la translocasa ADP/ATP. Las concentraciones altas de ADP
hacen que la PMF se descargue al mismo tiempo que el flujo de los protones
a travs de la ATP sintasa, regenerando as el ATP. As, mientras la proporcin del transporte de electrones depende de la PMF, la magnitud de la PMF
en cualquier momento refleja la carga de energa de la clula. A su vez la
carga de energa, o ms concretamente la concentracin de ADP, determina
normalmente la proporcin del transporte de electrones por principios de
accin de masa. La proporcin del transporte de electrones usualmente se
mide al determinar la proporcin de consumo de oxgeno y esto se refiere
como tasa de respiracin celular. La tasa de respiracin se conoce como estado 4 cuando la carga de energa es alta, la concentracin de ADP es baja, y
el transporte de electrones esta limitado por el ADP. Cuando los niveles de
ADP aumentan y el fsforo inorgnico esta disponible, el flujo de protones
a travs de la ATP sintasa es elevado y se observan proporciones altas en
el transporte de electrones; la tasa respiratoria resultante se conoce con el
nombre de estado 3. As, en condiciones fisiolgicas la actividad respiratoria
mitocondrial se encuentra en un ciclo entre los estados 3 y 4.
Es un hecho bien conocido que las etapas irreversibles de las vas metablicas son las que controlan el flujo de los metabolitos a travs de la va y
son los sitios de la regulacin alostrica. La cadena de transporte electrnico funciona cerca del equilibrio desde el NADH hasta el citocromo c.
Slo hay una reaccin irreversible en la cadena de transporte electrnico
y es la reduccin del oxgeno por el complejo IV citocromo c oxidasa. La
citocromo c oxidasa se regula por la concentracin de citocromo c reducido. La concentracin de citocromo c reducido tiene que estar en equilibrio
con el resto de la va transportadora de electrones. As un cociente elevado
NADH/NAD+ y un cociente bajo ATP/ADP elevar la concentracin de
citocromo c reducido. A mayor concentracin de citocromo c, mayor ritmo
de reduccin del oxgeno.
| 141
METABOLISMO DEL OXGENO
La mayor parte del oxgeno que respiramos sufre una reduccin tetravalente concertada para producir agua en una reaccin catalizada por el complejo IV citocromo c oxidasa de la cadena de transporte electrnico mitocondrial. La citocromo c oxidasa es el aceptor terminal de electrones en
la cadena y debe ceder sus equivalentes reductores al oxgeno para poder
continuar el transporte electrnico. Si se detuviese el flujo de electrones a
travs de la cadena respiratoria, se disipara la fuerza motora de protones
y la sntesis del ATP no podra continuar. Por tanto, el papel principal del
oxgeno en todos los organismos aerobios es actuar simplemente como un
vertedero para los electrones.
La molcula de oxgeno (O2) es un birradical libre debido a que tiene dos electrones desapareados en sus orbitales externos, que giran en
paralelo. El estado paralelo del giro previene que los organismos vivos
con base en el carbono sucumban espontneamente por ignicin, en
la atmsfera de oxgeno del Planeta Tierra. Los giros paralelos de los
electrones desapareados previene la transferencia de dos electrones. La
oxidacin por el oxgeno molecular, o ms bien la reduccin del oxgeno O2 slo puede realizarse por la transferencia de electrones uno por
uno. Las molculas orgnicas que sirven de sustratos para ser oxidadas
no contienen electrones desapareados y sus enlaces se encuentran en
forma estable con los orbitales externos con dos electrones con giros
antiparalelos. Para que el O2 acepte una pareja de electrones desde un
sustrato orgnico, uno de los electrones del oxgeno o uno de los electrones del sustrato donador tendra que invertir su giro. Hay una gran
barrera termodinmica para tales inversiones de giro. Como resultado
el oxgeno, poderoso aceptor de electrones, los acepta, pero de uno a
uno. Esta gran barrera de las inversiones del giro nos mantiene a salvo
de la combustin espontnea. Los dos electrones desapareados girando
en paralelo son la causa de la naturaleza birradical del oxgeno y de la
142 |
tendencia a formar especies reactivas de oxgeno (ROS) muy reactivas,

que reaccionan indiscriminadamente con cualquier molcula con la que
entren en contacto. Las reacciones con radicales libres son cadenas en
las que se transfieren electrones, de una a otra molcula, que lesionan
los componentes celulares.
Se ha calculado que un 2 a 5% del O2 consumido en el metabolismo
normal se transforma en ROS, los cuales son normalmente inactivados
por los mecanismos enzimticos tisulares. Surge as la paradoja de la aerobiosis, y es que el oxgeno, elemento vital e imprescindible para la vida,
genera metabolitos txicos.
Es un hecho indiscutible que el O2 tiene un papel vital en la respiracin como receptor terminal de electrones que lo convierte en agua al
aceptar paso a paso 4 electrones. En la secuencia de aceptacin de electrones, sucesivamente de uno en uno, una pequea proporcin se desva como subproductos de la reduccin monovalente. As, el oxgeno
puede reducirse a radical superxido (O2-) al incorporar un electrn, a
perxido de hidrgeno (H2O2) al aceptar el segundo, a radical hidroxilo
(OH) al aceptar el tercero y a agua al aceptar el cuarto e- (Figuras 6
y 7). Estos subproductos de la reduccin del oxgeno son las especies
reactivas de oxgeno (ROS).
METABOLISMO DEL OXGENO
O2 + e- O2O2- + e- + 2H+ H2O2
H2O2 + e- + H+ OH + H2O
OH + e- + H+ H2O
Figura 6. Secuencia de la incorporacin de 4 electrones a la molcula de oxgeno para
formar agua. Generacin de especies reactivas de oxgeno: Radical superxido, perxido de hidrgeno y radical hidroxilo. e- electrn; H+, protn; O2-, radical superxido
H2O2, perxido de hidrgeno;OH, radical hidroxilo, H2O, agua.
| 143
Los compuestos as formados pueden interferir las reacciones de macromolculas vitales (DNA, fosfolpidos, protenas) entregando o captando electrones, con lo que daan los tejidos. A este proceso se lo ha denominado estrs oxidativo. El dao al DNA podra provocar cncer, dao a
las protenas, cataratas y otras alteraciones menos definidas. La peroxidacin lipdica de las membranas endoteliales puede determinar inflamacin
y ateroesclerosis.
Figura 7. Va univalente de la reduccin del oxgeno. Formacin de especies reactivas

de oxgeno por adicin de electrones al oxgeno molecular. Se muestran los electrones
desapareados en la molcula de oxgeno, en el radical superxido y en el radical hidroxilo. El perxido de hidrgeno no es radical por tener todos sus electrones apareados.
Las ROS son molculas muy reactivas que reaccionan con protenas,
lpidos de membrana, carbohidratos y cidos nucleicos, a las que lesionan.
Estas lesiones contribuyen a muchas enfermedades crnicas, tales como artritis reumatoide, envejecimiento de los tejidos, etc. Es tal la agresividad de
estas especies que los macrfagos y los neutrfilos usan ROS para destruir
organismos extraos durante la fagocitosis.
Defensas celulares frente a las ROS
Las clulas se protegen a s mismas al compartimentalizar los procesos que generan especies reactivas de oxgeno. El estrs oxidativo ocurre
cuando el ritmo de generacin de ROS excede la capacidad de la clula
para eliminarlas. Las clulas aerbicas tienen que protegerse de la agresin
producida por la continua generacin de ROS, en condiciones normales
del metabolismo. La superxido dismutasa (SOD), una de las defensas
144 |
primarias frente al estrs oxidativo, es una enzima que elimina el radical

superxido. La catalasa y la glutation peroxidasa eliminan el perxido de
hidrgeno y los perxidos lipdicos, respectivamente. El perxido de hidrgeno es una fuente de radicales libres hidroxlicos. La catalasa, enzima
que se encuentra en los peroxisomas, reduce el peroxido de hidrgeno a
agua. La glutatin peroxidasa tambin protege a la clula de la agresin
oxidativa y convierte los perxidos lipdicos en cidos.
La mitocondria es la fuente principal de ROS, por esta razn tiene una
elevada concentracin de SOD y glutation peroxidasa para prevenir el estrs oxidativo. Las vitaminas E y C actan como antioxidantes exgenos
(tienen que ser incorporados con el alimento). La vitamina E (tocoferol)
es el antioxidante ms abundante en la naturaleza, de naturaleza lipoflica
es un atrapador de radicales y protege los lpidos de la peroxidacin de las
membranas. La vitamina C o cido ascrbico, es un antioxidante hidroflico, que acepta electrones desde el radical superxido, el perxido de
hidrgeno, hipoclorito, etc.
El papel del oxgeno en la lesin celular
Es un hecho indiscutible que el O2 es un elemento imprescindible para
vida de los organismos aerbicos, cuyo papel es la de aceptar electrones
derivados de la degradacin de los nutrientes, en el proceso de generacin de ATP acoplado a la fosforilacin oxidativa. Cabe preguntarse qu
haramos con los electrones si no existiera el oxgeno? Pero, el oxgeno,
adems de imprescindible para la vida, por su capacidad de aceptar electrones, es txico.
Varios estmulos como la radiacin, la inflamacin, el envejecimiento
y elevadas concentraciones de oxgeno, incrementan la velocidad de formacin de ROS. El ozono y el xido ntrico son agentes, que se encuentran entre los agentes contaminantes de la atmsfera, que forman radicales libres en las clulas de los pulmones y originan enfisema pulmonar
| 145
y fibrosis pulmonar. La falta de oxgeno debida a disminucin del flujo

sanguneo (isquemia) tambin causa lesin celular. La reintroduccin de
oxgeno al rgano isqumico (reperfusin) eleva la lesin celular debido
a las ROS.
Inhibidores de la fosforilacin oxidativa
La va del flujo de electrones a travs del ensamblaje para el transporte
de los mismos, y las propiedades nicas de la PMF, han sido determinadas
por medio de el uso de varios antimetabolitos importantes. Algunos de
estos agentes son inhibidores del transporte de electrones en sitios especficos, mientras otros estimulan el transporte al descargar el gradiente
de protones. Por ejemplo, la antimicina A es un inhibidor especfico del
citocromo b. En presencia de antimicina A, el citocromo b puede ser reducido pero no oxidado. Como es de esperar, en presencia de la antimicina A el citocromo c permanece oxidado, as como tambin los citocromos
posteriores a y a3.
Una clase importante de antimetabolitos son los agentes desacopladores como el 2,4-dinitrofenol. Los agentes desacoplantes actan como
cidos lipoflicos dbiles, que se asocian con protones en el exterior de
la mitocondria, pasan a travs de la membrana unidos a un protn, y se
disocian del protn en el interior de la mitocondria. Estos agentes causan
tasas de respiracin mxima pero el transporte de electrones no genera
ATP, debido a que los protones translocados no regresan a la matriz mitocondrial a travs de la ATP sintasa.
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Nombre
Funcin
Sitio de Accin
Rotenona
Amital
Antimicina A
Cianuro
inhibidor del transporte de e

Complejo I
Complejo I
Complejo III
Complejo IV
Nombre
Funcin
Sitio de Accin
Monxido de carbono
Azida

Complejo IV
Complejo IV
2,4,-dinitrofenol
Agente desacoplante
Transportador
transmembrana de H+
Pentaclorofenol
Agente desacoplante
Transportador
transmembrana de H+
Oligomicina
Inhibe la ATP sintasa
Fraccin OSCP de la
sintasa de ATP
OTRAS FUENTES DE ATP
En captulos anteriores se ha mostrado cmo el organismo a travs de

la respiracin celular que implica la cadena electrnica mitocondrial y la
fosforilacin oxidativa consigue sintetizar ATP, moneda metablica necesaria para los procesos biosintticos de la clula. Sin embargo, los niveles de
ATP se mantienen no slo a travs de los ya citados, sino que existen otros
mecanismos que no requieren oxgeno, tambin generadores de ATP, estos
son; la adenilato quinasa y la creatina fosfoquinasa
Adenilato quinasa
La adenilato quinasa es una enzima que se encuentra en todos los tejidos, que cataliza la transferencia de un enlace fosfato rico en energa
desde una molcula de ADP a otra molcula de ADP, originando ATP y
AMP. Esta conversin es muy rpida, tanto en msculo como en hgado.
Los datos mostrados en la Figura 8 se han obtenido a partir de msculo
esqueltico, y ellos muestran que la actividad muscular slo produce pequeos cambios en las concentraciones del ATP y del ADP. Sin embargo,
mediante la accin de la adenilato quinasa los niveles del AMP se elevan
notablemente en la situacin de esfuerzo muscular, llegando a alcanzar
| 147
valores cuatro veces superiores a los encontrados en estado de reposo. La

concentracin de AMP es muy importante para ajustar el equilibrio entre
los metabolismos de carbohidratos y cidos grasos en diversas situaciones
fisiolgicas. El AMP es una sustancia activa sealizadora intracelular, que
se acopla con una quinasa y controla la incorporacin y metabolismo de
los cidos grasos, la movilizacin de glucgeno etc.
Figura 8. Adenilato quinasa. Dos molculas de ADP pueden reaccionar entre s para
lar lugar a una molcula de ATP y otra de AMP. En caso de esfuerzo muscular las
concentraciones de ATP y ADP varan poco respecto al msculo en reposo, pero la
concentracin de AMP experimenta notables variaciones alcanzando valores cuatro
veces superiores.
Creatina fosfoquinasa/creatina fosfato

La mayor parte de los tejidos del organismo contienen fosfocreatina a
concentraciones tres veces superiores a las del ATP. La fosfocreatina es una
fuente de reserva de fosfato de alta energa, que puede ser transferida al
ADP para regenerar ATP y reemplazar el continuo consumo realizado por
diversos procesos metablicos. A pesar de que la reaccin catalizada por
la creatina fosfoquinasa es la reaccin ms rpida que genera ATP, la cantidad de ATP que se produce es muy pequea. El ATP en el tejido muscular
alcanza la concentracin de 5 mM, mientras que la de creatina fosfato alcanza la de 17-20 mM. En situaciones de ejercicio extremo, las reservas
de creatina fosfato se utilizan en 30 40 segundos, durante los cuales los
msculos pueden trabajar con fuerza explosiva. Los deportistas olmpicos
son capaces de correr 100 metros casi sin respirar, porque gran parte de la
energa que consumen proviene del fosfato energtico almacenado en sus
148 |
msculos como creatina fosfato. Despus de los 30 segundos, en los que la

creatina fosfato ha jugado su mximo papel, otras fuentes de produccin de
energa pueden ser tambin utilizadas. La siguiente figura (Figura 9) muestra la reaccin catalizada por la creatina fosfoquinasa.
Figura 9. Reaccin en la que el grupo fosfato energtico de la creatina fosfato se une

al ADP para sintetizar ATP. Esta reaccin est catalizada por la creatina fosfoquinasa.
VAS ANAEROBIAS
En ausencia de oxgeno, el piruvato puede seguir una de varias vas llamadas anaerbicas: convertirse en etanol o en uno de varios cidos orgnicos diferentes, de los cuales el cido lctico es el ms comn. El producto
de reaccin depende del tipo de clula. Por ejemplo, las levaduras, presentes como florescencias en el hollejo de las uvas, pueden crecer con o
sin oxgeno. Cuando los jugos azucarados de las uvas y de otras frutas se
extraen y se almacenan en condiciones anaerbicas, las levaduras transforman el jugo de fruta en vino, convirtiendo la glucosa en etanol. Cuando
el azcar se agota, las levaduras dejan de funcionar; en este momento, la
concentracin de alcohol es entre 12% y 17% dependiendo de la variedad
de uvas y de la estacin en la cual fueron cosechadas.
En el primer paso de la degradacin anaerbica del cido pirvico se
desprende dixido de carbono y acetaldehido. En el segundo, se oxida el
NADH, formndose NAD+, y se reduce el acetaldehdo, con formacin
| 149
de etanol (Figura 10). La mayor parte de la energa qumica de la glucosa

permanece en el alcohol, que es el producto final de la secuencia. Sin embargo, al regenerarse NAD+, esto permite que la glucolisis contine, con su
pequeo, pero en algunos casos necesario, rendimiento de ATP.
Figura 10. Degradacin anaerbica del cido pirvico a acetaldehido y etanol. En estas
dos reacciones se descarboxila el cido pirvico con formacin de acetadehido y se
reduce el acetadehido con formacin de etanol y con la regeneracin del coenzima en
su forma oxidada NAD+.
El cido lctico se forma a partir del cido pirvico, por accin de una
variedad de microorganismos y tambin por algunas clulas animales cuando el O2 es escaso o est ausente (Figura 11).
Figura 11. Reaccin enzimtica que produce cido lctico a partir de cido pirvico en las
clulas musculares. Esta reaccin permite regenerar el coenzima en forma oxidada NAD+.
En el curso de esta reaccin, el NADH se oxida y el cido pirvico se

reduce. Las molculas de NAD+ producidas en esta reaccin se reciclan
en la secuencia glucoltica. Sin este reciclado, la glucolisis no puede seguir
adelante. La acumulacin de cido lctico da como resultado dolor y fatiga
150 |
muscular. Esto ocurre en las clulas musculares de los vertebrados durante

ejercicios intensos, en los cuales se aumenta la frecuencia respiratoria, en un
intento de aumentar el suministro de oxgeno, pero incluso este incremento
puede no ser suficiente para satisfacer los requerimientos inmediatos de las
clulas musculares. Sin embargo, las clulas pueden continuar trabajando y
acumular lo que se conoce como deuda de oxgeno. La glucolisis contina,
utilizando la glucosa liberada por el glucgeno almacenado en el msculo,
pero el cido pirvico resultante no entra en la va aerbica de la respiracin,
sino que se convierte en cido lctico que, a medida que se acumula, disminuye el pH del msculo y se reduce la capacidad de las fibras musculares
para contraerse, produciendo la fatiga muscular. El cido lctico se difunde
en la sangre y es llevado al hgado. Posteriormente, cuando el oxgeno es
ms abundante (como resultado de la inspiracin y espiracin profunda que
siguen al ejercicio intenso) y se reduce la demanda de ATP, el cido lctico se
reconvierte en cido pirvico y de ah a glucosa o glucgeno.
Por qu el cido pirvico se convierte en cido lctico slo para volver a
convertirse en cido pirvico? La funcin de la conversin inicial es simple:
usa el NADH y regenera el NAD+, sin el cual la glucolisis no podra continuar.
RENDIMIENTO ENERGTICO GLOBAL
La glucolisis (glucosa piruvato), produce dos molculas de ATP

directamente y dos molculas de NADH. La conversin de cido pirvico
en acetil CoA, que ocurre dentro de la mitocondria, produce dos molculas de NADH por cada molcula de glucosa y rinde, de esta forma, seis
molculas de ATP.
El ciclo de Krebs, que tambin se desarrolla dentro de la mitocondria,
produce dos molculas de ATP, seis de NADH y dos de FADH2, o un total
de 24 molculas de ATP por cada molcula de glucosa. La produccin
total a partir de una molcula de glucosa es un mximo de 38 molculas
de ATP (Figura 12). (Ver apndice, pgina 383).
| 151
El cambio de energa libre que ocurre durante la glucolisis y la respiracin es de 686 kilocaloras por mol. Aproximadamente 266 kilocaloras
por mol (7,3 kilocaloras por cada uno de los 38 moles de ATP) han sido
capturadas en los enlaces fosfatos de las molculas de ATP, que equivale a
una eficiencia de casi un 40 por ciento.
Las molculas de ATP, una vez formadas, son exportadas a travs de la
membrana de la mitocondria por un sistema de cotransporte que al mismo
tiempo ingresa una molcula de ADP por cada ATP exportado.
Figura 12. Resumen del mximo rendimiento energtico a partir de la oxidacin de una
molcula de glucosa. * En algunas clulas, el costo energtico de transportar electrones desde el NADH en la glucolisis, a travs de la membrana interna de la mitocondria,
baja la produccin neta de estos 2 NADH a 4 ATP, as la produccin mxima en estas
clulas sera de 36 ATP (ver apndice, pg. 383).
Resumen del mximo rendimiento energtico a partir de la oxidacin de

una molcula de glucosa. En algunas clulas, el costo energtico de transportar electrones desde el NADH formado en la glucolisis, a travs de la membrana interna de la mitocondria, baja la produccin neta de estos 2 NADH a
4 ATP; as, la produccin mxima total en estas clulas es 36 ATP. El nmero
152 |
exacto de molculas de ATP formadas depende de cunta energa del gradiente protnico se utiliza para impulsar otros procesos de transporte mitocondrial y del mecanismo mediante el cual son transportados a la cadena respiratoria los electrones de las molculas de NADH formados en la glucolisis.
Generalmente, casi el 40% de la energa libre producida en la oxidacin de la
glucosa se retiene en forma de molculas de ATP recin sintetizadas.
REGULACIN DE LA GLUCOLISIS Y LA RESPIRACIN
Los procesos de oxidacin de la glucosa y la respiracin aerbica estn estrictamente regulados de modo que la clula disponga siempre de cantidades
adecuadas de ATP. La regulacin se lleva a cabo mediante el control de enzimas
que participan en etapas clave de esta va metablica. La glucolisis est sincronizada con las necesidades energticas de la clula; a travs de un mecanismo
de retroalimentacin, la fosfofructoquinasa, que es inhibida por altas concentraciones de ATP. El ATP, por otra parte, es un inhibidor a travs de una interaccin alostrica, del primer paso del ciclo de Krebs, catalizado por la citrato
sintasa. Por tanto, altas concentraciones de ATP bloquean el proceso oxidativo
del acetil CoA que lleva a la produccin de NADH y FADH2. A su vez, la reaccin enzimtica que conduce a la formacin del acetil CoA, sustrato del ciclo
de Krebs, est regulada negativamente por la concentracin del producto.
Los electrones continuarn fluyendo a lo largo de la cadena de transporte de electrones, suministrando energa para crear y mantener el gradiente de protones, solamente si se dispone de ADP para convertirse en ATP.
As, la fosforilacin oxidativa est regulada por el suministro y la demanda.
Cuando los requerimientos energticos de la clula disminuyen, se usan
menos molculas de ATP, hay menos molculas de ADP disponibles y el
flujo electrnico disminuye.
La regulacin enzimtica por retroalimentacin permite controlar las
velocidades de reaccin en forma casi instantnea en respuesta a fluctuaciones en el metabolismo. Sin embargo, las clulas tienen otros mecanismos de
| 153
regulacin enzimtica a ms largo plazo. Estos ltimos involucran a la fosforilacin que es llevada a cabo por las quinasas. La fosforilacin de enzimas
especficas puede activarlas, y as se regulan ciertos procesos metablicos.
Adems la eliminacin de grupos fosfato por parte de las enzimas fosfatasas
tambin interviene en la regulacin metablica.
La velocidad del ciclo de Krebs viene modulada por las necesidades
energticas de la clula. Los sitios primarios de control son las enzimas
alostricas: la isocitrato deshidrogenasa y la -cetoglutarato deshidrogenasa. La isocitrato deshidrogenasa se estimula alostricamente por la presencia de ADP, que aumenta la afinidad de la enzima por el sustrato. Las
uniones de isocitrato, de NAD+, de Mg2+, y de ADP, a la enzima son mutuamente cooperativas en sentido activador. Por el contrario, el NADH
inhibe la enzima por el desplazamiento directo de NAD+. El mismo ATP
tiene efecto inhibidor.
El segundo sitio del control del ciclo de Krebs est cerca de la
-cetoglutarato deshidrogenasa. Algunos aspectos del control de esta enzima son parecidos a los del complejo enzimtico de la piruvato deshidrogenasa, como puede esperarse dada la homologa entre las dos enzimas. La
-cetoglutarato deshidrogenasa se inhibe por el succinil-CoA y el NADH,
es decir, los productos de la reaccin. La -cetoglutarato deshidrogenasa
puede ser tambin inhibida por un alto nivel energtico presente en la clula. Esto significa que, en presencia de altos niveles de ATP, la clula es capaz
de reducir la eficiencia del proceso de produccin de energa.
OTRAS VAS CATABLICAS Y ANABLICAS
La importancia de la va de degradacin de la glucosa, no slo se centra en el catabolismo y la produccin de energa, sino tambin en proporcionar metabolitos como sustratos para los procesos anablicos biosintticos implicados en la generacin de molculas y macromolculas
constituyentes del organismo.
154 |
La mayora de los organismos no se alimentan directamente de glucosa.

Cmo extraen energa de las grasas o de las protenas? La respuesta radica
en el hecho que el ciclo de Krebs es un gran centro de comunicacin para
el metabolismo energtico. Otros alimentos son degradados y convertidos
en molculas que pueden entrar en esta va central
Dado que muchas de estas sustancias, como las protenas y los lpidos,
pueden degradarse y entrar en la va central, se puede suponer que es posible el proceso inverso, o sea, que los distintos intermediarios de la glucolisis y del ciclo de Krebs pueden servir como precursores para la biosntesis.
Y as es. Sin embargo, las vas biosintticas, aunque son semejantes a las
catablicas, se diferencian de ellas. Hay enzimas diferentes que controlan
los pasos y hay varios pasos crticos del anabolismo que difieren de los procesos catablicos.
Para que ocurran las reacciones de las vas catablica y anablica debe
haber un suministro constante de molculas orgnicas que puedan ser degradadas para producir energa y deben estar presentes molculas que sern
los ladrillos de construccin. Sin el suministro de estas molculas, las vas
metablicas dejan de funcionar y la vida del organismo finaliza. Las clulas
hetertrofas (incluyendo a las clulas hetertrofas de los vegetales, tales
como las clulas de las races) dependen de fuentes externas, especficamente de clulas auttrofas, para obtener las molculas orgnicas que son
esenciales para la vida. Las clulas auttrofas, por el contrario, son capaces
de sintetizar monosacridos a partir de molculas inorgnicas simples y de
una fuente externa de energa. Luego, estos monosacridos se utilizan no
slo para suministrar energa, sino tambin como sillares de construccin
para la variedad de molculas orgnicas que se sintetizan en las vas anablicas. Las clulas auttrofas ms importantes, sin lugar a dudas, son las
clulas fotosintticas de las algas y las plantas que capturan la energa de la
luz solar y la utilizan para sintetizar las molculas de monosacridos de las
cuales depende la vida en este Planeta.
| 155
ABREVIATURAS
CoA, Coenzima A.
e-, electrn.
FAD, flavina adenina dinucletido (ox).
FADH2 flavina adenina dinucletido (red).
FMN, flavina mononucletido.
H+. protn.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido (ox).
NADH, nicotinamida adenina dinucletido (red).
O2-, radical superxido.
OH, radical hidroxilo.
OCSP, protena que confiere sensibilidad a la oligomicina.
PMF, fuerza motriz de protones.
ROS, especies reactivas de oxgeno.
SOD, superxido dismutasa.
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156 |
CAPTULO
6 Metabolismo de
los lpidos
INTRODUCCIN
La grasa es un componente esencial en la alimentacin de los humanos.

Es una fuente concentrada de energa y de nutrientes incluidos en los cidos
grasos esenciales, portadores a su vez, de otros nutrientes, tambin esenciales, como las vitaminas liposolubles (A, D, E y K).
Gran parte de los lpidos de la dieta se encuentran como triacilglicridos
(TAG). Como promedio, un 40% de los requerimientos energticos de la
dieta de los humanos de los pases industrializados son proporcionados por
los trilacilglicridos, los cuales se hidrolizan en el intestino a cidos grasos
y a monoacilglicridos, molculas que se absorben, se reesterifican y se
transportan por la sangre, llegando al hgado y al tejido adiposo.
ABSORCIN DE LAS GRASAS DE LA DIETA
En las clulas de la mucosa intestinal los diacilgliceridos, los monoacilgliceridos, el glicerol y los cidos grasos libres se reconvierten en triacilgliceridos y se unen con el colesterol de la dieta, junto con una protena
especfica, formando los quilomicrones. Estos compuestos, que contienen
apolipoprotena C-II (apo C-II), salen de la mucosa intestinal hacia el sistema linftico, pasan a la sangre y llegan al msculo y al tejido adiposo. En
los capilares de estos tejidos la enzima lipoprotena lipasa se activa por la
apo C-II, que hidroliza los triacilgliceridos a cidos grasos y glicerol, siendo
ambos productos captados por las clulas en los tejidos.
| 157
En el msculo, los cidos grasos se oxidan para obtener energa, y en el

tejido adiposo se reesterifican para ser almacenados como triacilgliceridos.
Los quilomicrones remanentes, que contienen colesterol y apolipoprotenas apo E y apo B-48, transportados por la sangre llegan a hgado. En este
rgano pueden oxidarse para proporcionar energa o bien ser precursores
de cuerpos cetnicos.
La utilizacin de los lpidos requiere que stos sean absorbidos en el
intestino. Debido a que estas molculas son grasas, stas son esencialmente insolubles en el medioambiente acuoso del intestino. La solubilizacin (emulsificacin) de los lpidos de la dieta se logra por accin de las
sales biliares que se sintetizan en el hgado y se secretan desde la vescula
biliar al duodeno.
Las grasas emulsificadas pueden entonces ser degradadas por las lipasas pancreticas (lipasa y fosfolipasa A2). Estas enzimas secretadas por
el pncreas al intestino, generan cidos grasos y una mezcla de mono y
diacilglicridos a partir de los triacilglicridos (TAG) de la dieta. La lipasa
pancretica degrada los TAG en forma secuencial en las posiciones 1 y 3
para generar 1,2-diacilglicerol y 2-acilglicerol. Los fosfolpidos se degradan en la posicin 2 por la fosfolipasa A2 del pncreas liberando un cido
graso libre y el lisofosfolpido.
Despus de la absorcin de los productos de la lipasa pancretica por las
clulas de la mucosa intestinal, los TAG se vuelven a sintetizar y se solubilizan formando unos complejos con las protenas, llamados quilomicrones. Un
quilomicrn contiene una gota de grasa rodeada por lpidos ms polares y
finalmente por una capa de protenas. Los TAG sintetizados en el hgado son
empaquetados en VLDL (very low density lipoproteins, lipoprotenas de muy
baja densidad) y de esta manera son liberados directamente en la sangre.
Los quilomicrones del intestino son secretados en la sangre por medio del
sistema linftico, para ser llevados a los tejidos, para su almacenamiento o
para la produccin de energa a travs de su oxidacin mitocondrial.
158 |
Los TAG del VLDL y de los quilomicrones son hidrolizados a cidos grasos libres y glicerol en los capilares del tejido adiposo y msculo esqueltico por accin de la lipoprotena lipasa. Entonces los cidos grasos libres
son absorbidos por las clulas y el glicerol regresa por la sangre al hgado y
riones, donde se convierte en el intermediario glucoltico dihidroxiacetona fosfato (DHAP).
MOVILIZACIN DE LAS RESERVAS DE GRASA
Las fuentes ms importantes de cidos grasos para la oxidacin son la

dieta y los reservorios celulares. Los cidos grasos de la dieta se incorporan
en las clulas por transporte sanguneo. Los cidos grasos son almacenados
en forma de TAG principalmente en los adipocitos del tejido adiposo. En
respuesta a demandas de energa, los cidos grasos de los TAG almacenados
pueden ser movilizados para su utilizacin en los tejidos perifricos. La liberacin de energa metablica, en forma de cidos grasos, se controla por
una serie compleja de cascadas interrelacionadas que dan como resultado la
activacin de la lipasa sensible a hormona.
Los estmulos para activar esta cascada en los adipocitos, pueden ser el
glucagn, la adrenalina o la -corticotropina (Figura 1). Estas hormonas
se unen a receptores en la superficie de las clulas que estn acoplados a
la activacin de la adenilato-ciclasa, despus de la unin del receptor con
su ligando. El incremento de cAMP (AMP cclico) resultante lleva a la activacin de la PKA (protena quinasa A), que a su vez fosforila y activa a la
lipasa sensible a hormona (HSL). Esta enzima hidroliza los cidos grasos a
partir de los tomos de carbono 1 o 3 de los diacilglicridos. Los diacilgliceridos son el producto de la accin de la lipasa de TAG identificada como
desnutrin (tambin llamada triacilglicerol lipasa del tejido adiposo, ATGL).
La desnutrin/ATGL es especfica para los triacilglicridos y proporciona
diacilgliceridos cuando la HSL se activa. Los monoacilgliceridos que resultan de la accin de la HSL son sustratos para la monoacilglicerol lipasa.
| 159
El resultado neto de la accin de estas enzimas es de tres moles de cidos

grasos libres y un mol de glicerol. Los cidos grasos libres se difunden en las
clulas del tejido adiposo o se combinan con la albmina en la sangre, y as
se transportan a otros tejidos, donde se difunden pasivamente en las clulas.
Figura 1. Activacin de la lipasa sensible a hormona por la adrenalina. La adrenalina se

une a su receptor y activa la adenilato-ciclasa. El incremento del cAMP resultante activa
a la PKA que entonces se fosforila y activa a la lipasa sensible a hormona. La lipasa
sensible a hormona, una vez fosforilada y activa, hidroliza los diacilgliceridos a cidos
grasos que resultan de la accin de la lipasa insensible a hormonas, desnutrin / ATGL.
/RViFLGRVJUDVRVQDOHVVRQOLEHUDGRVDSDUWLUGHORVPRQRDFLOJOLFHULGRVSRUDFFLyQGH
la monoacilglicerol lipasa, una enzima activa en ausencia de la estimulacin hormonal.
TAG, triacilglicridos; DAG, diacilglicridos; MAG, monoacilglicridos.
La activacin hormonal de la adenilato-ciclasa y de la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, producida por la movilizacin de grasa del tejido
adiposo, se inhibe por varios estmulos. La inhibicin ms significativa sobre
la adenilato-ciclasa est a cargo de la insulina. Cuando un individuo est bien
alimentado, la insulina liberada por el pncreas previene la movilizacin inapropiada de las reservas de grasa, y por otro lado, cualquier exceso de grasa y
de carbohidratos se incorpora a la reserva de TAG en el tejido adiposo.
160 |
-OXIDACIN MITOCONDRIAL
Cuando los cidos grasos se liberan de las reservas del tejido adiposo,
entran en la circulacin donde se unen a la albmina para su transporte a los
tejidos perifricos. Cuando los complejos formados por los cidos grasos
y la albmina interaccionan con la superficie celular, la disociacin de los
cidos grasos representa la primera etapa del proceso de la captacin celular. La absorcin de los cidos grasos por las clulas involucra a protenas de
membrana con una alta afinidad por los cidos grasos. Hay varios miembros
de la familia de los receptores de los cidos grasos como la translocasa de
cidos grasos (FAT/CD36), protena de unin de los cidos grasos asociada
membrana plasmtica (FABPpm), y al menos seis protenas transportadoras
de cido graso (FATP).
La oxidacin de los cidos grasos se realiza en las mitocondrias y peroxisomas. Los cidos grasos de 48 y 612 tomos de carbono, conocidos
como cidos grasos de cadena corta y mediana (SCFA, short chain fatty acid
y MCFA, medium chain fatty acid), se oxidan exclusivamente en las mitocondrias. Cadenas ms largas de cidos grasos, de 10-16 carbonos (LCFA, long
chain fatty acids), se oxidan en las mitocondrias y en los peroxisomas. Las
cadenas muy largas de cidos grasos de C17C26 (VLCFA, very long chain
fatty acids) se oxidan preferentemente en los peroxisomas
Los cidos grasos deben ser activados en el citoplasma antes de ingresar en la mitocondria. La activacin est catalizada por la acil-CoA ligasa
(tambin llamada acil-CoA sintasa o tioquinasa). El resultado neto de este
proceso de activacin es el consumo de 2 moles de ATP, con formacin de
acil-CoA, pirofosfato y AMP, segn la reaccin siguiente:
cido graso + ATP + CoA Acil-CoA + PPi + AMP
Como la oxidacin de los cidos grasos ocurre en la mitocondria, el transporte del acil-CoA a travs de la membrana mitocondrial se logra mediante
un intermediario, la acil-carnitina, que se genera por accin de la carnitina
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aciltransferasa I, enzima que reside en la membrana mitocondrial externa. La

molcula de acil-carnitina se transporta a la mitocondria donde la carnitina
aciltransferasa II cataliza la regeneracin de la molcula de acil-CoA (Figura 2).
Figura 2. Transporte de los cidos grasos (cido palmtico) desde el citoplasma al espacio mitocondrial interno para su oxidacin. Una vez activado a acil-CoA, el CoA se
intercambia con la carnitina por accin de la carnitina palmitoiltransferasa I. La acilcarnitina se transporta al interior de la mitocondria donde se invierte el intercambio por
accin de la carnitina palmitoiltransferasa II. En la mitocondria el acil-CoA es sustrato
GHODPDTXLQDULDGHR[LGDFLyQ$FLO SDOPLWRLO
El proceso de la oxidacin mitocondrial de cidos grasos se denomina

-oxidacin, ya que se produce a travs de una secuencia de reacciones que
suprime unidades de 2 carbonos por oxidacin del carbono en posicin
de la molcula de acil-CoA. La oxidacin de los cidos grasos en los peroxisomas, tambin se produce a travs de un proceso de -oxidacin. Cada
ronda de -oxidacin consta de cuatro reacciones: oxidacin, hidratacin,
oxidacin e hidrlisis.
La reaccin de oxidacin mitocondrial por -oxidacin est catalizada por
una familia acil-CoA deshidrogenasas dependientes de FAD. Cada una de estas deshidrogenasas tiene un rango de especificidad de sustrato determinado
162 |
por la longitud de los cidos grasos. La acil-CoA deshidrogenasa de cadena

corta (SCAD, tambin llamada butiril-CoA deshidrogenasa), prefiere los cidos grasos de 46 carbonos; la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCAD) prefiere los cidos grasos de 416 carbonos, mostrando la mxima
actividad con cidos grasos de 10 carbonos; la acil-CoA deshidrogenasa de
cadena larga de (LCAD), que prefiere los cidos grasos de 616 tomos de
carbono de longitud, mostrando la mxima actividad con los de 12 carbonos.
Las tres reacciones siguientes en la -oxidacin mitocondrial de los cidos
grasos implican una hidratacin, otra oxidacin, y finalmente, una reaccin
hidroltica que requiere CoA, que separa el acetil-CoA y un acil-CoA dos
tomos de carbono ms corto que el acil CoA inicial. La adicin de agua est
catalizada por la enoil-CoA hidratasa, la reaccin de oxidacin est catalizada
por una deshidrogenasa NAD-dependiente de cadena larga, la 3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa, y finalmente la hidrolisis est catalizada por una tiolasa
(Figura 3). Estas tres actividades se codifican en una enzima multifuncional llamada protena mitocondrial trifuncional, MTP. MTP se compone de
una protena de ocho subunidades, cuatro -subunidades codificadas por el
gen HADHA y cuatro -subunidades codificadas por el gen HADHB. Las
-subunidades contienen las actividades enoil-CoA hidratasa e hidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena larga, mientras que las -subunidades poseen
la actividad 3-cetoacil-CoA tiolasa (-cetotiolasa o simplemente tiolasa).
Los tejidos de mamferos expresan cinco actividades tiolasa diferentes, una
de ellas es la actividad mencionada tiolasa mitocondrial codificada por el gen
HADHB. Hay adems dos actividades tiolasa mitocondriales, una de las cuales
es la acetil-CoA C-aciltransferasa (codificada por el gen ACAA2), que tambin cataliza la etapa terminal de -oxidacin, y otra llamada acetoacetil-CoA
tiolasa (codificada por el gen ACAT1), que participa en la sntesis de cuerpos
cetnicos en el hgado. La actividad acetoacetil-CoA tiolasa citoplasmtica
codificada por el gen ACAT2, est involucrada en la biosntesis del colesterol.
La quinta tiolasa, tambin llamada acetil-CoA C-aciltransferasa, est implicada en la -oxidacin peroxismica y est codificada por el gen ACAA1.
| 163
Cada ronda de -oxidacin produce un mol de FADH2, un mol de NADH

y un mol de acetil-CoA. El mol de acetil-CoA, producto de cada vuelta de
-oxidacin, entra en el ciclo del Krebs, donde es oxidado a CO2 con la
generacin concomitante de tres moles de NADH, un mol de FADH2 y
un mol de GTP. El NADH y el FADH2 generados durante la oxidacin de
los cidos grasos y la oxidacin de la acetil-CoA en el ciclo de Krebs, se
acoplan con la cadena electrnica mitocondrial para la produccin de ATP.
Figura 3. Va mitocondrial de -oxidacin de los cidos grasos.
164 |
Sustrato
Enzima
Rendimiento
energtico
Acil CoA
Acil CoA deshidrogenasa
FADH2
7UDQVHQRLO&R$
Enoil CoA hidratasa
3-L-hidroxiacilCoA
3-L-hidroxiacilCoA deshidrogenasa NADH
-cetoacetil CoA
-tiolasa
La oxidacin de los cidos grasos produce ms energa por tomo

de carbono que la oxidacin de los carbohidratos, ya que la oxidacin
de un mol de acido oleico (18 carbonos) genera 146 moles de ATP (se
utilizan 2 moles de ATP durante la activacin de los cidos grasos), lo
que corresponde a 8,1 por carbono, mientras que 3 moles de glucosa
FDUERQRV[ JHQHUDQPROHVGH$73ORTXHVXSRQH$73
por carbono (Figura 4). (Ver apndice, pgina 383).
Figura 4. Rendimiento energtico derivado de la oxidacin del cido palmtico (18C)

(ver apndice, pg. 383).
| 165
-OXIDACIN EN PEROXISOMAS
Adems de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos, los peroxisomas tambin juegan un papel importante en el metabolismo general de
los cidos grasos. Los cidos grasos de cadena muy larga se oxidan preferentemente en los peroxisomas, por ejemplo, el cido certico (26 carbonos) nicamente se oxida en este orgnulo. En los peroxisomas tambin se
metabolizan los cidos biliares di- y trihidroxicolestanoicos, cidos dicarboxlicos de larga cadena producidos por -oxidacin de cidos monocarboxlicos de cadena larga, el cido pristnico travs de la va -oxidacin,
ciertos cidos grasos poliinsaturados (PUFA), tales como el cido tetracosahexaenoico (24:6), que por -oxidacin genera los importantes cidos
grasos poliinsaturados cido docosahexanoico, ciertas prostaglandinas y
leucotrienos.
Los procesos enzimticos de -oxidacin peroxisomal son muy similares a los de -oxidacin mitocondrial con una diferencia importante. La
primera etapa de la oxidacin mitocondrial esta catalizada por varias acilCoA deshidrogenasas, con formacin de FADH2. En los peroxisomas la primera etapa de oxidacin est catalizada por la acil-CoA oxidasa acoplada a
la reduccin del O2 a perxido de hidrgeno (H2O2), catalizada por la catalasa. Por lo tanto, la reaccin no se acopla a la produccin de energa, sino
a la produccin de una especie importante de oxgeno reactivo, el H2O2.
Los peroxisomas contienen la catalasa, enzima que degrada el perxido de
hidrgeno de vuelta a O2 (Figura 5).
Los cidos grasos se incorporan al peroxisoma y se esterifican con el
CoA por el transportador de la familia de protenas ABCD13. El acetilCoA generado por la -oxidacin peroxismica se transporta fuera del
peroxisoma despus del intercambio de la carnitina por el CoA. Estas
unidades de acetil-CoA pueden ser utilizadas para la sntesis de los cidos
grasos citoslicos o los transportados a la mitocondria para la oxidacin
en el ciclo de Krebs.
166 |
Figura 5. Va de la -oxidacin de los cidos grasos en el peroxisoma. El acil-CoA* tiene

dos carbonos menos que el acil-CoA inicial.
Las reacciones de hidratacin y la de -oxidacin peroxismica son llevadas

a cabo por una enzima bifuncional nica en lugar de dos enzimas separadas
como es el caso de las mitocondrias, la protena-D bifuncional (DBP), especfica
para el D-3-hidroxiacil-CoA. Estos enzimas bifuncionales tambin se les conoce
| 167
como protenas multifuncionales 1 y 2 (MFP-1 y -2) y enzimas-D bifuncionales

peroxismicas (L-PBE y D-PBE). DBP es la enzima principal, no exclusiva, que
participa en la oxidacin de los cidos grasos de cadena muy larga, del cido
pristnico, cidos dicarboxlicos y el cido trihidroxicolestanoico.
El significado clnico de la actividad de la acil-CoA oxidasa en la
-oxidacin peroxismica se relaciona con los procesos de oxidacin de los
tejidos especficos, as, en caso de las clulas del pncreas, la oxidacin
peroxismica produce una mayor liberacin de especies reactivas de oxgeno, que pueden daar la clulas y contribuir a la deficiencia progresiva de
insulina detectada en pacientes con obesidad.
VAS DE OXIDACIN ALTERNATIVA
La mayora de lpidos naturales contienen cidos grasos de un nmero par

de tomos de carbono. Una proporcin pequea de lpidos derivados de plantas contienen un nmero impar de tomos de carbono y una vez completa la
-oxidacin estos cidos grasos, producen unidades dicarbonadas de acetil-CoA
y una nica unidad tricarbonada de propionil-CoA. El propionil-CoA se convierte en succinil-CoA por una va dependiente de ATP. El succinil-CoA puede
entonces ingresar al ciclo de Krebs, para su posterior oxidacin (Figura 6).
Figura 6. Conversin de propionil CoA a succinil CoA
La oxidacin de cidos grasos insaturados es esencialmente el mismo

proceso que para los cidos grasos saturados, excepto cuando se encuentra un doble enlace. En tal caso, el enlace se isomeriza por una isomerasa
especifica enoil-CoA y la oxidacin continua. En el caso de linoleato, la
168 |
SUHVHQFLDGHODGHVDWXUDFLyQ12 da lugar a la formacin de un dienoil-CoA

durante la oxidacin. Esta molcula es el sustrato para una enzima de oxidacin adicional, la 2,4-dienoil-CoA reductasa que requiere NADPH.
SNTESIS DE CIDOS GRASOS
La sntesis de novo de cidos grasos se lleva a cabo en el espacio extramitocondrial, a partir del acetil-CoA, por un grupo de sintetasas. Este proceso est
catalizado por la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que convierte el acetil-CoA
en malonil-CoA. Una serie de unidades de malonil-CoA se van aadiendo a
una cadena de cidos grasos para terminar en la formacin de cido palmtico
(C16:0). A partir de este momento, por elongaciones y desaturaciones, se
van creando cidos grasos ms complejos. Los humanos no poseen enzimas
capaces de insertar puntos de insaturacin en lugares inferiores a los carbonos
n-7, razn por la que los cidos grasos n-6 y n-3 son esenciales.
El acetil CoA se produce en la matriz mitocondrial, mientras que la
biosntesis de cidos grasos se verifica en el citosol. La enzima malato deshidrogenasa descarboxilante proporciona parte del NADPH necesario para
la biosntesis de cidos grasos y la otra parte la proporciona la fase oxidativa
de la ruta de las pentosas fosfato. En animales la mayor parte del acetil CoA
empleado para la sntesis de cidos grasos proviene de la glucosa. La malato
deshidrogenasa citoslica sirve para reoxidar el NADH producido durante
la glucolisis. El sistema est completamente equilibrado, pues la produccin de 2 acetil.CoA a partir de una glucosa produce 2 NADH que son las
que se emplean en la parte citoslica de la lanzadera (Figura 7).
Ante exigencias energticas, las hormonas adrenalina y glucagn estimulan los depsitos de triacilgliceridos del tejido adiposo para que liberen
cidos grasos, los cuales se transportan a otros tejidos, como el muscular
y la corteza renal, donde pueden ser oxidados. El transporte de los cidos
grasos se realiza en unin de la albmina srica, de la que luego se disocia,
y se difunden en el citosol celular. Puesto que las enzimas que oxidan los
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cidos grasos se encuentran en el interior de las mitocondrias, los cidos

grasos tienen que atravesar la membrana mitocondrial, transporte que se
realiza mediante tres reacciones en las que intervienen las enzimas: a) acilCoA sintasa, b) carnitina aciltransferasa I y c) carnitina aciltranferasa II.
Figura 7/DVDOLGDGHODFHWLO&R$GHVGHODPLWRRQGULDDOFLWRVROVHYHULFDPHGLDQWHOD
lanzadera del citrato, que por accin de la ATP citrato liasa se desdobla en oxalacetato
y acetil CoA. a) transportador de tricarboxilato; b) transportador de malato; c) transportador de piruvato. 1, Citrato sintasa; 2, ATP citrato liasa; 3, malato deshidrogenasa
citoslica; 4, malato deshidrogenasa descarboxilante; 5, malato deshidrogenasa mitocondrial; 6, piruvato carboxilasa.
REGULACIN DE LA SNTESIS DE CIDOS GRASOS EN

MAMFEROS
La sntesis de cidos grasos se regula en tres niveles que dependen:

1. de las concentraciones de metabolitos clave, mediante activacin o
inhibicin alostrica
2. del control hormonal, mediante fosforilacin o desfosforilacin
3. de la expresin gnica modulada por la dieta.
170 |
El punto principal de control es la acetil CoA carboxilasa. Como el

malonil CoA solo se emplea en la biosntesis de cidos grasos, es lgico
considerar que el punto de control sea el de su sntesis. Por otra arte, la
inhibicin alostrica que ejerce el malonil CoA sobre la acil CoA: carnitina
aciltransferasa I, impide el paso de los acil CoA a la mitocondria y su degradacin mediante la -oxidacin, lo que evita que los acil CoA se sinteticen
y se degraden simultneamente (Figura 8).
Figura 8. Regulacin alostrica de la sntesis de cidos grasos.
Regulacin hormonal. La insulina y el glucagn actan induciendo la

desfosforilacin o la fosforilacin de la acetil CoA carboxilasa, respectivamente, mediante sus correspondientes cascadas de sealizacin dependientes de protenas quinasa. En resumen, la insulina aumenta la sntesis
de cidos grasos, mientras que el
glucagn o la adrenalina la inhiben.
La forma fosforilada de la enzima es
un protmero inactivo formado por
asociacin de dos cadenas polipeptdicas, mientras que la forma fosforilada es una cadena de 20 a 40 pro- Figura 9. Regulacin hormonal de la
tmeros (Figura 9).
acetil CoA carboxilasa.
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REGULACIN DEL METABOLISMO

DE LOS CIDOS GRASOS
Para entender la regulacin de la sntesis y degradacin de los cidos

grasos, hay que considerar los requerimientos energticos del organismo.
La sangre transporta triacilglicridos en forma de quilomicrones y VLDL,
cidos grasos unidos a la albmina, aminocidos, lactato, cuerpos cetnicos y glucosa. El pncreas es el principal rgano encargado de detectar los
estados energticos y dietticos del organismo mediante el control de las
concentraciones de glucosa en la sangre. Concentraciones bajas de glucosa
en sangre estimulan la secrecin de glucagn, mientras que concentraciones elevadas de glucosa estimulan la secrecin de insulina.
El metabolismo de la grasa se regula por dos mecanismos distintos. Uno
es a corto plazo, que puede ser por la disponibilidad de sustrato, por efectores alostricos y/o por modificaciones de la enzima acetil CoA carboxilasa.
El otro mecanismo de regulacin a largo plazo, se logra por alteraciones en
el ritmo de sntesis de la enzima y su vida media en la clula.
La acetil-CoA carboxilasa (ACC) es la enzima limitante (comprometida)
en la sntesis de cidos grasos. Esta enzima se activa por el citrato y se inhibe
por el palmitoil-CoA y por otros cidos grasos de cadena larga. La actividad
de la ACC tambin se afecta por fosforilacin. Por ejemplo, el incremento
de la actividad de la PKA estimulada por el glucagn, ocasiona la fosforilacin de ciertos residuos de serina en la ACC, lo que lleva a una disminucin
de su actividad. Por el contrario, la insulina conduce a una fosforilacin de
la ACC independiente de la PKA en sitios distintos a los estimulados por el
glucagn, lo que determina un incremento en su actividad. Estas dos reacciones son ejemplos de regulacin a corto plazo (Figura 9).
La insulina, como reflejo de un estado de buena alimentacin, estimula
la sntesis de la acetil CoA carboxilasa (ACC) y de la cido graso sintetasa
(FAS, fatty acid synthetase), mientras que el ayuno lleva a una disminucin en
la sntesis de estas enzimas. La actividad lipoprotena lipasa del tejido adiposo
tambin se eleva por accin de la insulina y disminuye durante el ayuno. Sin
172 |
embargo, los efectos de la insulina y del ayuno sobre la lipoprotena lipasa en

el corazn son contrarios de sus efectos en el tejido adiposo. Esta sensibilidad
permite que el corazn absorba cualquier cido graso disponible en la sangre
para oxidarlo con el propsito de producir energa. El ayuno tambin lleva al
aumento en los niveles de enzimas cardiacas para la oxidacin de los cidos
grasos, y a la disminucin de FAS y de enzimas relacionadas con la sntesis.
El tejido adiposo contiene la lipasa sensible a hormona, que se activa por
la fosforilacin dependiente de PKA. Esta activacin aumenta la liberacin
de cidos grasos a la sangre y su transporte a los tejidos. Esto, a su vez, lleva
a la oxidacin creciente de los cidos grasos en otros tejidos tales como
msculo e hgado. En el hgado, el beneficio neto (debido a los niveles crecientes de acetil-CoA), es la produccin de cuerpos cetnicos. Esto ocurre
en aquellas condiciones en las que el almacenamiento de carbohidratos y
la disponibilidad de precursores gluconeognicos en el hgado no son suficientes para permitir la produccin de glucosa. Los niveles crecientes de
cidos grasos que estn disponibles en respuesta al glucagn o a la adrenalina son oxidados totalmente, porque la PKA tambin fosforila a la ACC; de
tal modo que se inhibe la sntesis de cidos grasos.
La insulina tiene el efecto opuesto al glucagn y la adrenalina: aumenta
la sntesis de triacilglicridos y de glucgeno. Uno de los muchos efectos
de la insulina es bajar los niveles de cAMP, lo que lleva a la desfosforilacin,
por efecto de la creciente actividad de las protenas fosfatasa. Con respecto
al metabolismo de los cidos grasos, esto conduce a que la lipasa sensible a
hormona est desfosforilada e inactiva. La insulina tambin estimula ciertas reacciones de fosforilacin, tales como la activacin de varias protenas
quinasa independientes de cAMP, una de las cuales fosforila y estimula la
actividad de la ACC (Figura 9).
El metabolismo de los lpidos tambin puede ser regulado por la inhibicin, mediada por el malonil-CoA, de la carnitina aciltransferasa I. Tal
regulacin sirve para prevenir que los cidos grasos sintetizados de novo
entren a la mitocondria para ser oxidados.
| 173
SIGNIFICADO CLNICO DE LOS CIDOS GRASOS
La mayora de problemas clnicos relacionados con el metabolismo de

los cidos grasos estn asociados con procesos de oxidacin. Estos desordenes entran dentro de cuatro grupos principales:
Deciencias en la carnitina: La deficiencia en carnitina lleva a una incapacidad de transportar cidos grasos a las mitocondrias para su oxidacin.
Esto puede ocurrir en los recin nacidos y particularmente en nios prematuros. Las deficiencias de carnitina tambin se encuentran en pacientes que experimentan hemodilisis o que exhiben aciduria orgnica. Las
deficiencias de carnitina pueden manifestar sintomatologa sistmica o
se pueden limitar solamente a los msculos. Los sntomas pueden variar
entre calambres ocasionales del msculo a debilidad severa o an a la
muerte. El tratamiento es la administracin oral de carnitina.
Deficiencias en las carnitina palmitoil transferasas (CPT I y CPT II): Las
deficiencias en la CPT-I son relativamente raras y afectan principalmente al hgado y conducen a una menor oxidacin de los cidos grasos y a
la cetognesis. Los sntomas ms comunes asociados con la deficiencia
de CPT-I es la hipoglucemia hipocetsica. Hay tambin una elevacin en
los niveles de carnitina. Los resultados de la participacin en el hgado,
hepatomegalia, y los resultados en la debilidad de los msculos en deficiencias en la CPT-II pueden ser clasificadas en tres formas principales.
La forma adulta afecta principalmente al esqueleto y los msculos y se
llama la forma mioptica adulta. Esta forma de la enfermedad causa
dolor muscular, fatiga y mioglobinuria. La forma severa multisistmica
infantil se manifiesta en los primeros 624 meses de vida. El sntoma
principal de la forma de deficiencia de CPT-II es la hipoglucemia hipocetsica. Los sntomas progresan a hepatomegalia grave y miocardiopata. Muchas veces la muerte por deficiencia de CPT-II puede ser
mal diagnosticada como la muerte sbita del lactante con sndrome de
Down. La forma ms rara de la deficiencia de CPT-II se conoce como
174 |
la forma letal neonatal. Los sntomas aparecen en cuestin de horas

a 4 das despus nacimiento e incluyen insuficiencia respiratoria, hepatomegalia, convulsiones, hipoglucemia, y cardiomegalia. La cardiomegalia dar lugar a arritmias mortales. Las carnitina aciltransferasas
tambin pueden ser inhibidas por las sulfonilureas como la tolbutamida
y gliburida.
Deciencias en las acil-CoA deshidrogenasas: Un grupo de enfermedades
hereditarias que deterioran la -oxidacin resultan de deficiencias en
las acil-CoA deshidrogenasas. Las enzimas afectadas pueden pertenecer
a una de las tres categoras: acil-CoA deshidrogenasas de cadena larga
(LCAD), acil-CoA deshidrogenasas de cadena mediana (MCAD) y acilCoA deshidrogenasas de cadena corta (SCAD).
La deficiencia de MCAD es la forma ms comn de deficiencia de las
acil-CoA deshidrogenasas. En los primeros aos de vida esta deficiencia
llegar a ser evidente despus de un perodo de ayuno prolongado. Los
sntomas incluyen vomito, letargo y frecuentemente coma. La excrecin
excesiva urinaria de cidos dicarboxlicos de cadena media as como de sus
steres de glicocola y carnitina es diagnstico de esta condicin. En el caso
de esta deficiencia enzimtica, hay que evitar el ayuno prolongado para prevenir problemas clnicos.
CETOGNESIS
Durante altas tasas de oxidacin de cido grasos, sobre todo en el hgado, se generan grandes cantidades de acetil-CoA. En el caso que estas
cantidades de acetil-CoA excedan la capacidad del ciclo de Krebs, el resultado ser la sntesis de los cuerpos cetnicos, o cetognesis. Los cuerpos
cetnicos son el acetoacetato, el -hidroxibutirato, y la acetona.
La formacin de acetoacetil-CoA se produce por condensacin de dos
moles de acetil-CoA. Esta reaccin es esencialmente una reaccin inversa de la tiolasa, reaccin de la -oxidacin, pero que en realidad est
| 175
catalizada por la enzima mitocondrial acetoacetil-CoA tiolasa. El acetoacetil-CoA ms un acetil-CoA adicional son convertidos en -hidroxi-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) por accin de la HMG-CoA sintasa,
una enzima encontrada en grandes cantidades solamente en el hgado. La
HMG-CoA en las mitocondrias se convierte en acetoacetato por accin de
la HMG-CoA liasa. El acetoacetato puede experimentar una descarboxilacin espontnea a acetona, o puede ser convertido en -hidroxibutirato
por accin de la -hidroxibutirato deshidrogenasa (Figura 10).
Figura 10. Sntesis de cuerpos cetnicos.
176 |
Cuando el nivel de glucgeno en el hgado es alto la produccin de

-hidroxibutirato aumenta. Cuando la utilizacin de carbohidratos es
baja o deficiente, el nivel de oxaloacetato tambin ser bajo, dando por
resultado un flujo reducido durante el ciclo de Krebs. sto, a su vez, lleva
a la liberacin creciente de cuerpos cetnicos del hgado para que puedan
ser utilizados como combustible por otros tejidos. En los estados tempranos del ayuno, cuando los ltimos remanentes de la grasa se oxidan, el
corazn y el msculo esqueltico consumirn sobre todo cuerpos cetnicos para preservar la concentracin de glucosa en el cerebro. El acetoacetato y el -hidroxibutirato, particularmente, tambin sirven como sustratos importantes para la biosntesis de lpidos cerebrales en neonatos.
Los cuerpos cetnicos son utilizados por los tejidos extrahepticos por medio de la conversin del
-hidroxibutirato a acetoacetato y
del acetoacetato a acetoacetil-CoA.
El primer paso implica la reaccin
inversa de la -hidroxibutirato deshidrogenasa, y el segundo implica la
reaccin de la acetoacetato:succinilCoA transferasa, tambin llamada
-cetoacil-CoA-transferasa. La ltima enzima, la beta-tioliasa, est presente en todos los tejidos excepto en
el hgado, y su ausencia permite que
el hgado produzca cuerpos cetnicos
pero que no los utilice. Esto asegura
que los tejidos extrahepticos tengan
acceso a los cuerpos cetnicos como
fuente de energa durante el ayuno y
Figura 11. Utilizacin de los cuerpos
cetnicos.
el hambre prolongados (Figura 11).
| 177
REGULACIN DE LA CETOGNESIS
El destino de los productos del metabolismo de los cidos grasos est

determinado por el estado fisiolgico del individuo. La cetognesis ocurre
sobre todo en el hgado y puede verse afectada por varios factores:
1. El control de la liberacin de cidos grasos libres desde el tejido adiposo afecta directamente el nivel de cetognesis en el hgado. Esto
es, por supuesto, regulacin a nivel de sustrato.
2. Una vez que los cidos grasos ingresan en el hgado, pueden tener
dos destinos: ser activados a acil-CoA y oxidados, o ser esterificados
con el glicerol produciendo triacilgliceridos. Si el hgado tiene suficientes fuentes de glicerol-3-fosfato, la mayor parte de los cidos
grasos sern usados en la produccin de triacilgliceridos.
3. El acetil-CoA generado por la oxidacin de los cidos grasos puede
ser oxidado totalmente en el ciclo de Krebs. Por lo tanto, si la demanda de ATP es alta el destino del acetil-CoA ser probablemente
su oxidacin adicional a CO2.
4. El nivel de oxidacin de los cidos grasos se regula hormonalmente
por la fosforilacin de la ACC, que puede activarlo (en respuesta al
glucagn) o inhibirlo (en el caso de la insulina).
IMPORTANCIA CLNICA DE LA CETOGNESIS
La produccin de cuerpos cetnicos ocurre en una proporcin relativamente reducida durante la alimentacin normal y bajo condiciones fisiolgicas normales. Las respuestas fisiolgicas normales a la escasez de
carbohidratos hacen que el hgado aumente la produccin de cuerpos cetnicos a partir del acetil-CoA generado por oxidacin de los cidos grasos.
Esto permite al corazn y al msculo esqueltico utilizar principalmente
cuerpos cetnicos como fuente de energa, de tal modo que se preserva la
cantidad limitada de glucosa para uso del cerebro.
178 |
La alteracin ms significativa del nivel de cetosis, llevando a manifestaciones clnicas profundas, ocurre en la diabetes mellitus insulino-dependiente no tratada. En este estado patolgico, la cetoacidosis diabtica es el resultado de una
disponibilidad reducida de glucosa (debido a una disminucin significativa de
insulina en la circulacin) y de un aumento concomitante en la oxidacin de los
cidos grasos (debido al aumento de glucagn en la circulacin). La produccin
creciente de acetil-CoA lleva a la produccin de cuerpos cetnicos que excede
la capacidad de los tejidos perifricos de oxidarlos. Los cuerpos cetnicos son
cidos relativamente fuertes (pKa alrededor de 3.5), y su aumento produce un
descenso del pH de la sangre. Esta acidificacin de la sangre es peligrosa principalmente porque deteriora la capacidad de la hemoglobina de unirse al oxgeno.
ABREVIATURAS
ACC, acetil CoA carboxilasa.
DAG, diacilglicridos.
cAMP, AMP cclico.
CoA, Coenzima A.
DHAP, dihidroxiacetona fosfato.
FADH2, flavina adenina dinucletido reducido.
FAS, cido graso sintetasa.
HMG-CoA, -hidroxi--metilglutaril-CoA.
MAG, monoacilgliceridos.
NADH nicotinamida adenina ninucletido reducido.
PKA, protena quinasa A.
PUFA, cidos grasos poli-insaturados.
TAG, triacilglicridos.
VLDL, Lipoprotenas de muy baja densidad.
| 179
REFERENCIAS
JONES, J.H. y PAPAMANDJARIS, A.A. (2001) Lipids: Cellular metabolism. En,
Present Knowledge in Nutrition. (8 ed), B A Bowman, R M Russell (eds) ILS.
KING, M.W. (1996 2011) The medicalbiochemistrypage.org
LICHESTEIN, A.H.; JONES, P.J. H. (2001) Lipids: Absorption and transport. En,
Present Knowledge in Nutrition. (8 ed), ). B A Bowman, R M Russell (eds) ILSI.
STRYER, L.; BERG, J.M. y TYMOCZKO, J.L. (2005) Biochemistry 5 edicin.
International.
180 |
CAPTULO
7 Metabolismo de las
protenas
INTRODUCCIN
Sin lugar a dudas se puede considerar que las protenas son los autnticos componentes del organismo. La estructura del organismo est
constituida por material proteico, la reserva calrica son las grasas y el
material de consumo son los hidratos de carbono, que se usan en forma
de glucosa. Estos tres compuestos pueden transformarse los unos en los
otros, aunque hay un tipo de compuestos que no puede sintetizar el organismo y que hay que obtenerlos de la alimentacin.
El papel que juegan las protenas es indispensable para el funcionamiento del organismo, pues participan en el crecimiento, el mantenimiento de las clulas, y en la contraccin muscular. Las protenas
se componen de unidades menores, los aminocidos que, en distintas
combinaciones, pueden constituir un gran nmero de protenas diferentes. Algunos organismos producen todos los aminocidos que necesitan para fabricar sus protenas, pero los seres humanos no, y por eso
tienen que conseguir a travs de la dieta los denominados aminocidos
esenciales.
Las protenas son los nicos compuestos orgnicos que contienen nitrgeno, adems de carbono, hidrgeno y oxgeno. De los tres nutrientes
esenciales para el hombre (protenas, grasas e hidratos de carbono), las
protenas pueden considerarse los de mayor importancia frente al funcionamiento y mantenimiento de la homeostasis celular.
| 181
FUNCIONES DE LAS PROTENAS
La importancia de las protenas en el organismo radica en la gran cantidad de funciones que realizan en la clula, entre ellas cabe destacar las
siguientes:
Plstica y estructural: las protenas forman parte de las estructuras corporales, suministran el material necesario para el crecimiento y la reparacin
de tejidos y rganos. Por ejemplo, la queratina est presente en la piel, las
uas y el pelo; el colgeno est presente en los huesos, los tendones y el
cartlago, y la elastina, se localiza fundamentalmente en los ligamentos.
Reguladora: algunas protenas colaboran en la regulacin del funcionamiento celular. Ciertas hormonas son de naturaleza proteica (insulina, hormona del crecimiento, etc). La mayor parte de las enzimas son de naturaleza proteica y su misin es favorecer mltiples reacciones orgnicas. Algunos
neurotransmisores que regulan la transmisin de impulsos nerviosos, son
aminocidos o derivan de ellos.
Sealizadora: a nivel celular intervienen activamente como quinasas y
fosfatasas en las cascadas de sealizacin y como receptores de membrana
en la recepcin de seales, etc.
Defensiva: forman parte del sistema inmune o defensivo del organismo
(anticuerpos, inmunoglobulinas, etc).
Coagulacin: fibringeno, fibrina, trombina, etc, son protenas que impiden la prdida de sangre ante cualquier lesin.
Transporte: en esta importante misin, transportan grasas (apoprotenas),
oxgeno (hemoglobina), facilitan la entrada a las clulas (transportadores de
membrana) de sustancias como la glucosa, aminocidos, etc.
Energtica: cuando el aporte de hidratos de carbono y grasas resulta insuficiente para cubrir las necesidades energticas, la clula emplea el esqueleto carbonado de los aminocidos de las protenas como combustible
energtico (1 gramo de protena suministra 4 kcal).
182 |
De todo esto se deduce que la dieta ha de contener suficiente cantidad de

protenas para hacer frente a la construccin y reparacin de tejidos y a todas
las dems misiones fundamentales para la supervivencia del organismo.
DIETA Y PROTENAS
Al contrario que los carbohidratos y las grasas, el organismo no almacena

protenas, y por tanto, no cuenta con reservas proteicas. Es por eso que es
necesario ingerir diariamente una cantidad suficiente de ellas para hacer frente
a los requerimientos del organismo. Las protenas son indispensables para la
constitucin de las clulas de todos los tejidos corporales. Las enzimas que
intervienen en los distintos procesos digestivos metablicos estn constituidas
por protenas. La hemoglobina de los glbulos rojos est tambin constituida
por protenas. Por estos motivos, las protenas tienen un papel fundamental en
prcticamente la totalidad de las funciones vitales: la contraccin muscular, el
funcionalismo de rganos tan importantes como el hgado, el cerebro, el msculo, el transporte de oxgeno y los mecanismos de defensa contra las infecciones. En definitiva un papel preponderante en todos los aspectos de la vida.
Figura 1. Generalidades del metabolismo de las protenas. Las protenas de la dieta se

degradan en aminocidos. Una parte de los aminocidos se utiliza para la biosntesis
de las protenas propias (protenas corporales). Otra parte se utiliza para la biosntesis
de purinas y neurotransmisores. Otra pierde el grupo amino y como esqueleto carbonado puede utilizarse como compuesto gluconeognico y otra se convierte en acetil
CoA. La desaminacin de los aminocidos genera grupos amonio que se metabolizan
formando urea (ciclo de la urea).
| 183
Las protenas son macromoleculas compuestas de numerosas unidades nitrogenadas elementales, los aminocidos, los cuales se unen entre si, mediante enlaces peptdicos (-CO-NH-), dando lugar a cadenas proteicas de diversa
longitud. Los aminocidos proteinogenticos (es decir los componentes de las
protenas) son 20, pero las protenas formadas por ellos pueden ser muy numerosas, ya que, aunque tengan los mismos aminocidos, bastara un cambio
de posicin de uno de ellos en la cadena, para que las protenas sean distintas.
Esto muestra que el nmero de posibilidades de diferentes protenas es muy
elevado y explica que uno de los aspectos fundamentales de estos compuestos
es la especificidad a nivel de especie y a nivel de individuo. Las protenas de la
dieta al ser ingeridas tienen que ser degradadas a aminocidos por el aparato
digestivo para que se verifique la absorcin y puedan, como tales aminocidos,
ser aprovechadas para sintetizar protenas propias del organismo necesarias
para las funciones vitales de la clula. Una parte de los aminocidos absorbidos
se utiliza en la biosntesis de las protenas corporales; otra parte se utiliza en la
biosntesis de purinas y neurotransmisores; otra pierde el grupo amino y como
esqueleto carbonado se utiliza como compuesto gluconeognico, y otra parte
se convierte en acetil CoA, que genera energa al incorporarse en el ciclo
de Krebs. Por ltimo, la desaminacin de los aminocidos genera grupos
amonio que se metabolizan formando urea (Figura 1).
Las protenas de la dieta tienen distinto valor, segn los aminocidos que
las componen, y esto no slo depende del nmero de aminocidos, sino de
la calidad de stos. Los aminocidos se pueden clasificar en proteinogenticos y no proteinogenticos (aminocidos integrantes o no de las protenas)
y en esenciales y no esenciales. Los aminocidos esenciales son aquellos
que el organismo no puede sintetizar y tienen que ser suministrados por
la dieta. Para comprender el sentido de esta clasificacin, hay que seguir el
camino de los aminocidos en el metabolismo: la protena procedente de la
alimentacin ingresa en el tubo digestivo y se degrada en los aminocidos
que la componen, los aminocidos se absorben en el intestino y pasan a la
sangre que los distribuye a las clulas de los distintos tejidos, y en ellas, se
184 |
utilizan para sintetizar las protenas propias del organismo. Si en el proceso

de biosntesis de las propias protenas no se dispone de uno de los aminocidos esenciales porque se ha agotado el que proporciona el alimento,
quedar detenida la sntesis de esa protena. Por ese motivo los aminocidos
esenciales son tambin denominados aminocidos limitantes.
Por todo los anteriormente dicho, se puede comprender el hecho de que
una protena tenga mayor o menor valor alimenticio, segn el contenido en
aminocidos esenciales, y en una escala de valores ocupan el lugar mas alto
la protena del huevo, las de la leche y sus derivados, carnes, pescados y, por
ultimo, las de los cereales y leguminosas (si bien la soja presenta una protena
con aminograma bastante compensado, slo deficitaria en metionina).
Las protenas, por tanto, constituyen un ingrediente fundamental en la
nutricin. La OMS, la F.A.O, y otros organismos internacionales han fijado
la cantidad de 0,8 - 1g/kilo de peso corporal/da, como cantidad adecuada
que tiene que ingerir un individuo promedio. Es decir, una persona de 70
kilos necesita ingerir diariamente 70 g de protena. Los citados organismos
internacionales indican que las necesidades proteicas se van incrementadas
cuando se efecta un trabajo pesado, se hace ejercicio fsico intenso, en
situaciones de estrs, etc. As, el deportista necesita ingerir una cantidad
superior de protenas que el hombre promedio, y ello es debido a que al
ser las protenas un nutriente plstico, integrante de nuevos tejidos, es imprescindible ingerir una cantidad superior en la dieta, cuando se necesita
formar masas musculares slidas. Aunque la anterior afirmacin ha sido
discutida en tiempos pasados, en la actualidad, numerosos trabajos de investigacin avalan este hecho. Experiencias cientficas y estadsticas realizadas con grupos de deportistas han demostrado que los resultados fueron
positivos con gran diferencia, en los grupos alimentados con dosis extra
de protenas. El efecto positivo se detect por el incremento de la fuerza
general, de la captacin de oxgeno, del contenido de hemoglobina de los
glbulos rojos, en la reduccin de la grasa corporal, en la disminucin de la
fatiga y recuperacin ms rpida despus de los entrenamientos, etc.
| 185
La distribucin de la fraccin de los aminocidos absorbidos, derivados

de las protenas de la dieta se muestra en la Figura 2.
Figura 2. Distribucin de los aminocidos absorbidos por el intestino, procedentes de

la degradacin de las protenas de la dieta.
La conclusin es que si para todo individuo las protenas constituyen

un nutriente indispensable por sus funciones de regeneracin tisular, que
compensa las clulas destruidas con la actividad metablica normal, para
el deportista, que necesita mayor masa muscular por el ejercicio fsico, es
an ms importante consumir una racin extra de protenas, siendo una
cifra aconsejable la de 1,5 a 2 g/kg peso corporal/da. Segn esto, un deportista de 80 kilos debe ingerir diariamente un promedio diario de 120
a 160 g de protena, y esta cantidad puede incrementarse en perodos de
competicin hasta 300 g/kg/da.
Otro factor muy importante a tener en cuenta es que el mximo de
protenas asimilables en una sola comida no debe exceder los 40 o 50 g,
por lo que toda cantidad superior no ser aprovechada. Tambin hay que
considerar que la protena una vez digerida e hidrolizada se absorbe a
nivel intestinal en forma de aminocidos, que pasan a sangre circulante,
186 |
y a partir se distribuyen y nutren las clulas de los distintos tejidos, entre

ellos el tejido muscular (Figura 2). Mientras haya aminocidos en la sangre circulante, los tejidos pueden renovarse y regenerarse de forma ptima, cosa que no ocurre cuando el nivel de aminocidos baja, lo que
sucede poco ms o menos a las cuatro horas de haber ingerido alimento.
A partir de este momento los aminocidos que no han sido asimilados se
van eliminando o deteriorando y es necesario hacer una nueva ingestin
de alimentos proteicos para que el nivel vuelva a subir. Los dos factores
anteriormente expuestos, capacidad de asimilacin en un solo proceso
digestivo y nivel ptimo de aminocidos en sangre circulante, permiten
establecer unas normas bsicas. Por tanto, la ingestin de protenas debe
ser repartida uniformemente en las distintas comidas del da, debiendo
ser stas por lo menos cuatro, aunque alguna de ellas consista slo en
algn producto proteico, en agua, leche u otro lquido.
Como resumen a lo expuesto anteriormente se pueden establecer las
siguientes conclusiones:
1 El humano promedio debe ingerir diariamente de 0,8 a 1g de protena/kg de peso/da mientras que el deportista o el individuo que
realice actividad fsica fuerte debern ingerir de 1,5 a 2 g de protena/kg peso corporal/da.
2 Del total de protenas a ingerir, la mayor parte proceder de los
alimentos convencionales, el resto, por motivos digestivos y de asimilacin, procedern de productos complementarios.
3 El mximo de protenas a ingerir en una sola comida no debe sobrepasar los 60 g, siendo la cifra ideal la de 35 a 40 gramos.
4 Para mantener un ptimo nivel de aminocidos en sangre circulante
y una mejor nutricin del tejido muscular, es imprescindible ingerir
cierta cantidad de protena cada cuatro horas.
| 187
DEGRADACIN DE PROTENAS
El proceso degradativo de las protenas en el organismo se debe al ataque de las mismas por las proteasas, que las desdoblan en aminocidos, los
cuales, a su vez, dan por oxidacin productos finales de desecho CO2, H2O
y amoniaco (NH3). El amonio, derivado de la desaminacin de los aminocidos, no es tolerado por la sangre, por lo que, en forma de carbonato
amnico, llega al hgado se transforma en urea y se expulsa por la orina.
Cuando el rin no filtra adecuadamente, la urea se acumula en sangre,
dando lugar al temido estado urmico. El bloqueo del ciclo de urea en el
hgado es otro de los problemas que las protenas animales en exceso acarrearan al organismo cuando los aminocidos son procesados.
Sobre el metabolismo de los nucleoproteidos, formados por la unin de
una protena y un cido nucleico, conviene tener en cuenta que estos compuestos, mediante acciones metablicas complejas, llegan a convertirse en
cido urico, que se expulsa por la orina, provocando, cuando se acumula en
sangre, la uricemia y el artritismo.
Cuando el organismo recibe demasiadas protenas o aminocidos en
forma libre, no es capaz de asimilarlas; en este caso adems se inhibe el
almacenamiento de glucgeno, que es el combustible de la actividad muscular. Por su parte, los carbohidratos se convierten en glucgeno rpido
y fcilmente degradable, por lo que una dieta con alto porcentaje de aminocidos (en forma de protenas) y bajo contenido de hidratos de carbono,
no contribuye al almacenamiento de glucgeno. Esto quiere decir que en
estas condiciones disminuyen las posibilidades de aumento de la resistencia y la potencia.
Es muy frecuente que los que consumen mucha carne sufran los sntomas caractersticos de un aumento del in amonio, que se traduce en
jaquecas, irritabilidad, mala concentracin, nuseas, diarrea, confusin,
etc. En los deportistas esta alteracin puede causar problemas, ya que un
aumento del nivel de urea por un exceso de protenas de la dieta, pre188 |
vio a una competicin, le puede acarrear fatiga muscular por intoxicacin

urmica a nivel sistema nervioso y muscular. Esto se puede corregir con
suplementos de manganeso, magnesio o arginina, tiles para activar el ciclo de la urea. Tambin ciertos cidos como el ctrico y el asprtico suelen
utilizarse para destoxificar el amonio y generar energa celular. En estos
casos debe cuidarse el equilibrio, puesto que un exceso de estos suplementos puede generar tal aumento de la energa que conduce a irritar el
sistema nervioso y el individuo se torna hiperactivo. La carnitina es otro
aminocido importante, que ayuda a los msculos a utilizar la grasa como
fuente de energa. El organismo la sintetiza a partir de la lisina y la vitamina C, y su deficiencia se manifiesta con debilidad muscular, fatiga precoz,
altos ndices de grasa en sangre e imposibilidad de bajar de peso. Otra
posibilidad de caer en desequilibrio se encuentra en el alto consumo de
arginina, ya que sta a su vez consume demasiada lisina, provocando as un
dficit relativo de carnitina.
Los anlisis de aminocidos pueden evitar todos estos desequilibrios y
delatar alteraciones potenciales en los tejidos, que podrn afectar la actividad y estabilidad de articulaciones, ligamentos espinales, discos intervertebrales, y consecuentemente el pinzamiento de nervios derivando de esta
manera en neuritis, neuralgias, etc.
Por medio de los aminogramas se pueden descubrir prdidas de prolina e hidroxiprolina, dos aminocidos fundamentales en la composicin de
los ligamentos y tendones. Cuando estas prdidas se detectan a tiempo se
pueden tomar las medidas necesarias para evitar lesiones ya que el margen
de riesgo es mayor.
Todo esto da la pauta para planificar el suplemento proteico para un
deporte definido, un individuo determinado y un tipo de entrenamiento
especfico. Es necesario efectuar aminogramas de forma constante, para ir
detectando las variantes metablicas que se producen en el organismo en
particular, que es distinta a las variantes que el mismo estmulo produce en
otro organismo.
| 189
METABOLISMO DE AMINOCIDOS
Comparativamente el metabolismo de las protenas y aminocidos es

considerablemente ms complejo que el de los carbohidratos y los lpidos,
porque si bien los aminocidos son tambin utilizados como fuente de energa, su funcin biolgica est muy ligada al hecho de que los aminocidos
son los constituyentes de las protenas. Las protenas, adems de su funcin
estructural, son tambin necesarias para una gran variedad de funciones biolgicas, tales como la secrecin de hormonas digestivas y protenas plasmticas, el transporte de sustancias y la respuesta inmune, adems de sus
funciones como enzimas, entre muchas otras. Por lo tanto, la incorporacin
de protenas es indispensable para mantener la estructura y funcin del organismo. El exceso de protenas de la dieta puede ser utilizado como fuente de
energa, dado que los aminocidos glucognicos se pueden convertir en glucosa y los cetognicos en cidos grasos o cetocidos, o bien ser excretados
como productos metablicos (urea). Una dieta carente de protenas produce una prdida neta de protenas corporales de alrededor de 0,34 g/kg de
peso/da. El destino metablico de las protenas de la dieta depender de los
combustibles energticos de la dieta. Un aumento de este ltimo permitir
la conservacin de protenas, en cambio, una disminucin en el aporte calrico resultar en la degradacin proteica. Adems, un factor importante
es la calidad de las protenas de la dieta que se determina por su valor
biolgico y su facilidad de absorcin y digestin. El valor biolgico de una
protena depende de la proporcin que contiene de aminocidos esenciales.
Por ejemplo, las protenas del huevo y la leche tienen mayor valor biolgico
que las protenas de origen vegetal. Se recomienda que entre el 10 al 15%
del contenido calrico provenga de protenas. Cuando la ingesta diaria de
protenas es baja, la mayora de los aminocidos se utiliza para la sntesis
proteica, debido a que los aminoacil-tRNA tienen una afinidad muy alta por
los aminocidos. En cambio, cuando la ingesta proteica es alta, los aminocidos son catabolizados por enzimas de Km elevada. El plasma contiene los 20
aminocidos que se encuentran habitualmente en las protenas, aminocidos
190 |
proteinogenticos, adems de otros como la citrulina, la ornitina, la taurina

y la 3-metilhistidina. Los aminocidos se clasifican en esenciales (aquellos que
no pueden ser sintetizados por el hombre, y por lo tanto deben ser ingeridos
en la dieta) y los no esenciales que en su mayora son sintetizados a partir de
intermediarios anfiblicos por vas metablicas cortas o a partir de aminocidos esenciales. La tabla siguiente indica a qu categora pertenecen los
aminocidos ms abundantes.
Tabla 1. AMINOCIDOS ESENCIALES Y NO ESENCIALES
No Esenciales
Alanina
Asparragina
Aspartato
Cisteina
Glutamato
Glutamina
Glicina
Prolina
Serina
Tirosina
Esenciales
Arginina*
Histidina
Isoleucina
Leucina
Lisina
Metionina*
Fenilalanina*
Treonina
Triptfano
Valina
*Arginina, metionina y fenilalanina son considerados esenciales por razones no directamente relacionadas con la carencia de la sntesis.
La arginina se sintetiza por las clulas de mamferos pero en un rango

que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del organismo y la mayora que se sintetiza es procesada para formar la urea. La
metionina se requiere en grandes cantidades para producir cistena, si este
ltimo aminocido no lo proporciona adecuadamente la dieta. De la misma
manera, la fenilalanina se requiere en grandes cantidades para formar tirosina, si la tirosina no est proporcionada por la dieta.
| 191
La mayor parte de los aminocidos utilizados por el organismo para sintetizar protenas o de los precursores derivados de aminocidos, se obtiene
de la dieta o del recambio de protenas. Las mezclas de aminocidos obtenidas de la dieta no estn presentes en las proporciones exactas requeridas
por el organismo, pero se interconvierten a travs de diversas reacciones
metablicas. De hecho, la mezcla de aminocidos liberados a la sangre portal desde el intestino, ya muestra cambios en su composicin (por ejemplo:
la concentracin de alanina es mayor en la sangre portal que la ingerida). El
exceso de aminocidos respecto a las necesidades para la sntesis de protenas no puede ser almacenado ni excretado como tal, sino que es degradado
a productos que pueden ser oxidados para obtener energa o acumulados
como grasas. El catabolismo de los aminocidos est regulado por la induccin de las enzimas especficas y por la demanda fisiolgica y su ritmo vara
considerablemente entre las diversas protenas.
Degradacin de los aminocidos y prdida del grupo amino
Virtualmente todos los tejidos producen amonaco (NH3) como consecuencia de la prdida del grupo amino de los aminocidos. El NH3 es
altamente txico sobre todo para el sistema nervioso, pero existen mecanismos de destoxificacin que lo eliminan o lo convierten en metabolitos no txicos. En condiciones normales, la concentracin de amonaco se
mantiene baja en la sangre perifrica, pero aumenta mucho en patologas
hepticas.
Prdida del grupo amino por aminotransferencia
El grupo amino de los aminocidos se elimina por reacciones de aminotransferencia, catalizadas por enzimas denominadas aminotransferasas En
estas reacciones, el grupo -amino de un aminocido se transfiere al grupo
carbonilo de un -cetocido. Como consecuencia, el aminocido donador
del grupo amino se convierte en un -cetocido, y el -cetocido aceptor
del grupo amino se transforma en un aminocido:
192 |
aminocido 1 (donador) + -cetocido 2

aminocido 2 (aceptor) + -cetocido 1
Slo tres -cetocidos pueden actuar como aceptores de grupos amino
en este tipo de reacciones: el -cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como productos glutamato, alanina, y aspartato, respectivamente. De estos tres -cetocidos, el ms importante cuantitativamente es el
-cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la mayora de los
aminocidos termina formando glutamato.
Las reacciones de aminotransferancia tienen constantes de equilibrio
cercanas a 1, por lo tanto son fcilmente reversibles. Por este motivo, este
tipo de reacciones funciona tanto en el catabolismo como en la biosntesis
de aminocidos. Las aminotransferasas son responsables de la redistribucin de grupos amino de los aminocidos y suministran de esta manera
aquellos aminocidos no esenciales que estn en dficit. Existen aminotransferasasas especficas para el aminocido donador del grupo amino. Todas las
aminotransferasasas requieren piridoxal fosfato (forma activa de la vitamina
B6 o piridoxina) como grupo prosttico. En el curso de la reaccin, el
aminocido entrante se une al sitio activo de la enzima, cediendo el grupo
amino al fosfato de piridoxal (que se transforma en piridoxamina) y saliendo como -cetocido. Luego, el -cetocido entrante recibe al grupo
amino del piridoxal fosfato y sale como aminocido y el grupo prosttico
se recupera en su estado original, como piridoxal fosfato.
Desaminacin oxidativa.
La glutamato deshidrogenasa, enzima abundante en hgado que se localiza
en la matriz mitocondrial, utiliza el NAD+ en la direccin de la liberacin
del nitrgeno y NADP+ para la incorporacin del nitrgeno. En la reaccin hacia la izquierda (Figura 3) se muestra la importancia de la glutamato deshidrogenasa en la formacin de glutamato a partir de amonio libre
y -cetoglutarato, formndose as uno de los 20 aminocidos requeridos
| 193
para la sntesis de protenas. Sin embargo, se debe reconocer que la reaccin inversa es un proceso anaplertico, tambin importante, que enlaza el
metabolismo de los aminocidos con la actividad del ciclo de Krebs. En la
reaccin inversa, la glutamato deshidrogenasa proporciona una fuente de
carbono oxidable, el -cetoglutarato, usada para la produccin de energa as
como un equivalente reductor portador de electrones, el NADH (Figura 3).
Figura 3. Reaccin catalizada por la glutamato deshidrogenasa.
Segn lo esperado para un punto de ramificacin de la enzima con un

importante acoplamiento al metabolismo energtico, la glutamato deshidrogenasa se regula por la carga de energa celular. El ATP y el GTP son
efectores alostricos positivos de la formacin de glutamato, mientras que
el ADP y el GDP son efectores alostricos positivos de la formacin de
-cetoglutarato. As, cuando el nivel de ATP es alto, la conversin de glutamato a -cetoglutarato y a otros intermediarios del ciclo de Krebs es
limitada; cuando la carga de energa celular es baja, el glutamato se convierte en amonio y un metabolito intermediario del ciclo de Krebs, el
-cetoglutarato, como se muestra en la reaccin (Figura 3).
El glutamato es tambin un donador de grupos amino para otros sustratos en reacciones de aminotransferencia. Los mltiples papeles del glutamato en el equilibrio del nitrgeno lo convierten en una conexin del amono
libre con los grupos aminos de la mayora de los aminocidos. La reaccin
194 |
de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma depende

de la concentracin de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma
parte tanto de la degradacin de aminocidos como de su biosntesis, dado
que el glutamato puede participar en reacciones de aminotransferencia. La
accin combinada de una aminotransferencia con la glutamato deshidrogenasa se
conoce como transdesaminacin, segn se esquematiza en la figura 4:
Figura 4. Reaccin de transdesaminacin que supone la accin combinada de una

aminotransferasa (AT) con la glutamato deshidrogenasa (GDH).
Otras reacciones de desaminacin

En el hgado y el rin existen L-aminocido oxidasas de baja actividad,
que requieren flavina mononucletido (FMN) como cofactor de xido-reduccin, y catalizan la siguiente reaccin:
L-aminocido + H2O + Enzima-FMN -cetocido + NH3 + Enzima-FMNH2
La reoxidacin del grupo prosttico se produce a partir de O2 con formacin de perxido de hidrgeno (H2O2):
Enzima-FMNH2 + O2 Enzima-FMN + H2O2
El H2O2 formado se desdobla en agua y oxgeno en una reaccin catalizada por la catalasa:
H2O2 H2O + O2
| 195
Ciertos aminocidos hidroxilados como la serina y la treonina pueden

ser desaminados en forma no oxidativa por deshidratasas, generando piruvato y -cetobutirato, respectivamente:
Serina piruvato + NH4+
Treonina -cetobutirato + NH4+
Por otra parte, la cistena puede perder su grupo amino por la accin de
una desulfidrasa, originando piruvato.
Cistena piruvato + NH4+ + H2S
En estos ltimos casos, el fosfato de piridoxal tambin acta como
coenzima, formndose amonaco y el correspondiente -cetocido sin que
haya una oxidacin real de la molcula. Por este motivo, se llama a estas
reacciones desaminaciones no oxidativas. De acuerdo a estas consideraciones, el metabolismo de los L-aminocidos requiere un proceso inicial de
aminotransferencia, que genera mayoritariamente glutamato, y posterior
desaminacin oxidativa de ste, a travs de reacciones reversibles. Esta va
es de gran importancia desde el punto de vista de la economa celular. Al
estar en equilibrio con sus cetocidos, muchos aminocidos pueden sintetizarse fcilmente a partir de otros aminocidos, o bien desaminarse, lo que
depende del estado metablico. Si el sistema estuviera lejos del equilibrio,
esta interrelacin no existira. Asimismo, el hecho de que el glutamato sea
el producto comn de las reacciones de aminotransferencia, reduce la cantidad de enzimas necesarias. La reversibilidad de las reacciones de aminotransferencia asegura la utilizacin correcta de los aminocidos-cetocidos
dependiendo de la situacin metablica (Figura 5).
Despus de la ingestin de alimentos ricos en protenas, la absorcin intestinal de aminocidos se incrementa (1), el exceso de aminocidos que no
se emplea en la sntesis de protenas (3), perder su grupo amino y como
esqueleto carbonado podr derivarse a la obtencin de energa (4), o la
sntesis de lpidos (6). En ayuno, la velocidad de degradacin de protenas
196 |
endgenas (2) supera la velocidad de sntesis de protenas (3), los aminocidos perdern su grupo amino y los cetocidos se convertirn en glucosa
por gluconeognesis (5) para ser usada en el cerebro; en estas condiciones
de escasez de alimentos, estarn inhibidas la sntesis de cidos grasos (6) y
la oxidacin del piruvato (4) (Figura 5). Por otra parte, cuando la ingesta
proteica no es la adecuada, la sntesis de protenas podra mantenerse a
expensas de la degradacin de protenas endgenas. Sin embargo esto no
ocurre por la proximidad al equilibrio de las reacciones de transdesaminacin. Es decir, es imposible evitar que parte de los aminocidos pierdan su
grupo amino y se metabolicen como esqueletos carbonados.
Figura 5. La ingestin de alimentos ricos en protenas incrementa la absorcin intestinal de

aminocidos y el posterior intercambio entre ellos en reacciones de transdesaminacin.
Incorporacin del grupo amino

Como el amonaco es muy txico, existen reacciones que permiten incorporarlo en compuestos no txicos, que llegan por sangre al hgado y al
rin. Existen varias vas metablicas para la incorporacin del amonio:
Sntesis de glutamato
Sntesis de glutamina
Sntesis de alanina
Sntesis de urea
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Sntesis de glutamato
La reaccin de la glutamato deshidrogenasa es reversible y la enzima acta,
no slo en el sentido de la degradacin de los aminocidos, sino tambin en
el de su biosntesis. De esta forma, es posible sintetizar glutamato a partir
de -cetoglutarato, incorporando amonio y oxidando el NADPH (Figura 3).
Sntesis de glutamina
La sntesis de glutamina a partir de glutamato est catalizada por la enzima glutamina sintetasa, que se localiza a nivel mitocondrial y cataliza la
siguiente reaccin:
La reaccin de la glutamina sintetasa es tambin importante en varios aspectos. Primero produce la glutamina, uno de los 20 aminocidos proteinogenticos. Segundo, en animales, la glutamina es el principal
aminocido encontrado en el sistema circulatorio. Su papel es llevar el
amonio a y desde varios tejidos, pero principalmente desde los tejidos
perifricos al rin, donde el grupo amino es hidrolizado por la enzima
glutaminasa; este proceso regenera el glutamato y el in amonio libre,
que se excreta en la orina.
198 |
En esta funcin, el amonio presente en el tejido perifrico es llevado en

una forma no ionizable, que no tiene ninguna de las caractersticas neurotxicas o de generacin de alcalosis del amonaco libre.
La glutamina es una forma temporal de acumular el amonaco en
condiciones no txicas, y dado que es una molcula neutra, atraviesa
membranas con mayor facilidad que el glutamato. La glutamina cumple
distintas funciones:
biosntesis de nucletidos de purinas y pirimidinas
biosntesis de hexosaminas
biosntesis de NAD+
ruptura con liberacin de glutamato y amonaco en rin. Esta ltima reaccin est catalizada por la glutaminasa
El hgado contiene ambas glutamina sintetasa y glutaminasa pero las enzimas estn localizadas en diferentes segmentos celulares. Esto asegura que
el hgado no sea ni productor ni consumidor neto de glutamina. Las diferencias en la localizacin celular de estas dos enzimas permiten que el hgado elimine el amonio que no ha sido incorporado en la urea. Las enzimas
del ciclo de la urea estn localizadas en las mismas clulas que contienen
glutaminasa. El resultado de la distribucin diferenciada de estas dos vas
metablicas hepticas hace posible controlar la incorporacin del amonio
en la urea o en la glutamina.
En casos de acidosis el organismo desva ms glutamina del hgado al
rin. Esto permite la conservacin del in bicarbonato, puesto que la
incorporacin del amonio en la urea requiere de bicarbonato. Cuando la
glutamina entra al rin, la glutaminasa libera un mol de amonio generando glutamato y entonces la glutamato deshidrogenasa libera otro mol
de amonio generando -cetoglutarato. El amonaco se ioniza a in amonio
(NH4+) que es excretado. El efecto neto es una menor concentracin del
in hidrgeno, [H+], y un incremento en el pH.
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Asparragina sintetasa
Una reaccin final til, relacionada teraputicamente con los aminocidos es la amidacin del cido asprtico para producir asparragina. La enzima asparragina sintetasa cataliza la reaccin de transamidacin que requiere
de ATP demostrada a continuacin:
La mayora de las clulas realizan esta reaccin para producir toda la

asparragina que necesitan. Sin embargo, algunas clulas de leucemia requieren asparragina exgena, que obtienen del plasma. La quimioterapia
usando la enzima asparraginasa se aprovecha de esta caracterstica de las
clulas de leucemia mediante la hidroxilacin de la asparragina srica a
amonaco y a cido asprtico, para privar a las clulas neoplsicas de la asparragina que es esencial para su caracterstico rpido crecimiento.
Sntesis de alanina
En el msculo, se forma alanina a partir de piruvato y glutamato en una
reaccin catalizada por la alanina aminotransferasa (GPT). La alanina as sintetizada llega por la sangre al hgado donde se utiliza como precursor en la
gluconeognesis.
Sntesis de urea
La urea es el producto final no txico de eliminacin del amonio en
los organismos ureotlicos. El amonaco que procede de la prdida de los
grupos amino de los aminocidos se convierte en urea en las mitocondrias
hepticas a travs del denominado ciclo de la urea.
200 |
El ciclo de la urea es un proceso que abarca dos compartimientos intracelulares. Se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos,
donde se forma amonaco a partir del glutamato por desaminacin oxidativa. Otro origen posible de amonaco heptico es la degradacin bacteriana
de los aminocidos intestinales. El amonaco as liberado, se absorbe y llega
al hgado por la vena porta. Asimismo, el amonaco puede provenir del
catabolismo de algunos neurotransmisores como catecolaminas, serotonina
e histamina, que son degradadas por enzimas especficas localizadas a nivel
cerebral o perifrico. Estas enzimas liberan amonaco por oxidacin de la
amina. Finalmente, el amonaco circulante puede originarse a partir de la
degradacin de bases pricas y pirimidnicas.
CICLO DE LA UREA
Aunque el in amonio (NH4+) es un participante universal en la sntesis

y degradacin de aminocidos, su acumulo en concentraciones anormales
tiene consecuencias txicas. Por tanto, las clulas que sufren un catabolismo activo de sus aminocidos han de ser capaces de destoxificar o excretar
el NH4+, tan rpidamente como se genera.
En mamferos, la glutamina es el aminocido encargado de almacenar
de manera temporal el in amonio para mantener los niveles adecuados y
transportarlo, pero la mayor parte del NH4+ se excreta en forma de urea,
compuesto muy soluble y neutro que no afecta al pH fisiolgico cuando se
acumula. La urea es la diamida del cido carbnico CO (NH2)2, que debido
a su tamao y carga elctrica (neutra), traspasa fcilmente las membranas
biolgicas, se transporta a la sangre y se elimina por orina. De los dos nitrgenos de la urea, uno procede del metabolismo de los aminocidos y el otro
del aspartato que interviene en el ciclo. El cido carbnico procede del CO2
de la cadena respiratoria. La urea se sintetiza casi exclusivamente en hgado.
El ciclo de la urea es una ruta metablica con un punto de entrada para
el in amonio y un punto de salida para la urea. El ciclo de la urea, fue
| 201
descubierto por Krebs y Henseleit. En este ciclo la ornitina sirve como iniciador del ciclo. El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos con la sntesis del carbamoil fosfato, producto de
la unin del in amonio con bicarbonato en presencia de 2ATP y catalizada
por la carbamoil fosfato sintetasa (Figura 6).
Figura 6. El ciclo de la urea se inicia en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos

con la sntesis de carbamoil fosfato, producto de la unin de residuos amonio con
bicarbonato en presencia de 2 ATP y catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa. (1)
carbamoil fosfato sintetasa; (2) ornitina transcarbamoil transferasa; (3) argininosuccinato
sintetasa; (4) arginino succinato liasa; y (5) arginasa.
1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amonaco libre intramitocondrial. El amonaco producido en las mitocondrias, se
utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiracin celular),
para producir carbamoil-fosfato (Figura 6). Esta reaccin, dependiente de ATP, est catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I, enzima
alostrica, modulada positivamente por el N-acetilglutamato.
202 |
2. En la reaccin siguiente, el carbamoil-fosfato formado cede su grupo

carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina, aminocido no proteinogentico, y liberar Pi. Reaccin catalizada por la ornitina transcarmoil sintetasa. La citrulina atraviesa la membrana mitocondrial
mediante un transportador, y se libera en el citoplasma.
3. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la
mitocondria por transaminacin y posteriormente exportado al citosol), se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Esta
reaccin endergnica est catalizada por la argininosuccinato sintetasa
citoplasmtica, que necesita ATP que es hidrolizado a AMP y PPi y
produce como intermediario de la reaccin citrulil-AMP (Figura 6).
4. El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, dando
lugar a fumarato y a arginina libre, aminocido proteinogentico,
que en los mamferos se sintetiza por esta va.
5. El fumarato puede ingresar en la mitocondria e integrarse en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por
la arginasa citoplasmtica dando lugar a isourea, que se transforma
rpidamente en urea, y ornitina.
6. La ornitina regresa a la mitocondria mediante un transportador especfico y queda disponible para iniciar otra vuelta del ciclo urea.
En resumen, el ciclo de la urea consta de dos reacciones mitocondriales, las catalizadas por la carbamoil fosfato sintetasa y la ornitina carbamoil
transferasa y tres citoplasmticas.
Energtica del ciclo
El ciclo de la urea rene dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molcula de urea:
4NH4+ + HCO3 + 3ATP + Aspartato + H2O UREA + 2 ADP +
+ 4Pi + AMP + Fumarato + 5H+
| 203
La sntesis de la urea requiere 4 enlaces fosfato de alta energa. 2 ATP

para formar el carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato.
En la segunda reaccin el ATP se hidroliza a AMP y PPi, lo que conlleva la
prdida de dos enlaces fosfato energticos, o sea otros 2 ATP.
TABLA 2. REACCIONES DEL CICLO DE LA UREA.
LAS CINCO PRIMERAS REACCIONES PERTENECEN AL CICLO DE LA UREA, Y LAS CUATRO

RESTANTES SON AQUELLAS QUE RELACIONAN EL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO DE KREBS
Reaccin
Enzima
Carbamoil fosfato
sintetasa
Ornitina carbamoil
&DUEDPRLOIRVIDWR2UQLWLQD !&LWUXOLQD3L
transferasa
Argininosuccinato
&LWUXOLQD$VSDUWDWR$73 !$UJLQLQRVXFFLQDWR$0333L
sintetasa
Arginino succinato
Argininosuccinato ! Arginina + Fumarato
lasa
Arginina + H22 !85($2UQLWLQD
Arginasa
Fumarato
Fumarato + H22 !0DODWR
deshidratasa
Malato
Malato + NAD + !2[DODFHWDWR1$'+++
deshidrogenasa
GOT
Oxalacetato *OXWDPDWR !$VSDUWDWR-cetoglutarato
aminotransferasa
Glutamato
-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ !*OXWDPDWR+2O +NAD+ deshidrogenasa
NH4+ + CO2$73 !&DUEDPRLOIRVIDWR$'33L
Se ha calculado que los animales ureotlicos pierden cerca del 15% de

la energa procedente de los aminocidos en la produccin de urea. La conexin del ciclo de la urea con el ciclo de Krebs, a travs del fumarato,
reduce el coste energtico de este ciclo. El ciclo de la urea conlleva la conversin de oxalacetato en fumarato y la posterior conversin del fumarato
hasta oxalacetato que producir un NADH, que podr generar 3 ATP en la
respiracin mitocondrial, lo que reduce el coste de la sntesis de urea.
204 |
El fumarato producido en la reaccin de la argininosuccinato liasa, vuelve

a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y la malato deshidrogenasa para formar oxalacetato. El aspartato que acta como donador del grupo
amonio en el ciclo de la urea, se forma a partir del oxalacetato por aminotransferencia con el glutamato. Dado que las reacciones de los dos ciclos estn
interconectadas se les ha denominado doble ciclo de Krebs.
El flujo del nitrgeno a travs del ciclo de la urea depende de la composicin de la dieta. Una dieta rica en protenas aumentar la oxidacin de los
aminocidos, produciendo urea por el exceso de grupos amino. Las cinco
enzimas del ciclo de la urea se sintetizan a velocidades ms elevadas, durante la inanicin o en los animales con dieta rica en protenas.
En individuos con deficiencias congnitas de enzimas del ciclo, distintas
a la arginasa, el sustrato correspondiente se acumula, la velocidad del ciclo
se mantiene baja y se producen acmulos de los sustratos precedentes, hasta llegar al amonio, lo que causa finalmente una hiperamonemia. El cerebro
es particularmente sensible a las concentraciones elevadas de amonio.
Regulacin del Ciclo de la Urea
El ciclo de la urea funciona slo para eliminar el exceso de nitrgeno. En
las dietas de alto contenido proteico, los aminocidos pierden su grupo amino
y los esqueletos de carbono resultantes son oxidados para producir energa o
almacenados como triacilglicridos y glucgeno, pero el grupo amino debe ser
excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea se controlan a nivel gentico. Se han observado incrementos en las concentraciones
en las enzimas del ciclo hasta de 20 veces debidos a cambios a largo plazo en la
cantidad de protena diettica. Cuando las protenas de la dieta aumentan, las
concentraciones de las enzimas se elevan. De regreso a una dieta equilibrada, los
niveles de estas enzimas decrecen. En condiciones de inanicin, los niveles de las
enzimas se elevan debido a la degradacin de las protenas y la utilizacin de los
esqueletos de carbono de los aminocidos para sintetizar glucosa y proporcionar
energa, mientras que la cantidad amonio libre se eleva y debe ser excretado.
| 205
La enzima carbamil-fosfato-sintetasa I se activa alostricamente por el

N-acetilglutamato que se sintetiza a partir del acetil-CoA y el glutamato,
por la N-acetilglutamato sintetasa; enzima que, a su vez, es activada por la
arginina, aminocido que se acumula cuando la produccin de urea es lenta.
La regulacin a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I,
que est relativamente inactiva en ausencia de su activador alostrico Nacetilglutamato. La concentracin del estado estacionario del N-acetilglutamato est determinado no slo por la concentracin de sus componentes
acetil-CoA y glutamato, sino tambin por la arginina, la cual es un efector
alostrico positivo de N-acetilglutamato sintetasa.
DESTINO DE LOS ESQUELETOS CARBONADOS

DE LOS AMINOACIDOS
Despus de la prdida del grupo amino, los esqueletos carbonados resultantes de los aminocidos pueden ser canalizados hacia la sntesis de glucosa o
hacia el ciclo de Krebs, para su degradacin a travs de siete compuestos: piruvato, acetilCoA, acetoacetato, -cetoglutarato, succinilCoA, fumarato y
oxalacetato. En muchos casos, las reacciones de aminotransferencia de un
determinado aminocido genera un intermediario del ciclo de Krebs, en
otros, en cambio, los procesos de degradacin son mucho ms complejos.
Adems, dado que las reacciones de degradacin de los aminocidos son
206 |
reversibles, los intermediarios del ciclo de Krebs pueden ser utilizados para
la sntesis de aminocidos no esenciales. De acuerdo al destino final del esqueleto carbonado, los aminocidos se clasifican en cetognicos y glucognicos. Los
aminocidos cetognicos son aquellos que se degradan a acetil CoA o a acetoacetil CoA, y pueden dar origen a cuerpos cetnicos. Los aminocidos glucognicos son aquellos que se degradan a piruvato, -cetoglutarato,
succinilCoA, glutamato u oxalacetato, compuestos que pueden ser utilizados
para la sntesis de glucosa (gluconeognesis). La mayora de los aminocidos
son glucognicos; la
leucina y la lisina son
cetognicos y la fenilalanina, tirosina, isoleucina y triptofano
son cetognicos y glucognicos. Por lo tanto, los aminocidos no
slo son importantes
para la sntesis de
compuestos nitrogenados sino tambin para
la sntesis de compuestos de reserva
Figura 7. Destino del esqueleto carbonado de los
energtica (Figura 7).
aminocidos
METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS EN LOS
DIFERENTES TEJIDOS
No todos los tejidos captan y metabolizan aminocidos en forma similar. Por

el contrario, cada rgano tiene funciones especializadas, con requerimientos
energticos y de precursores biosintticos diferentes. Por lo tanto, es necesario
diferenciar el metabolismo de los aminocidos en cada tejido en particular.
| 207
En humanos el amonio libre es txico, sobre todo para el cerebro, luego el grupo amino procedente de la degradacin de los aminocidos debe
de ser transportado convenientemente al hgado, donde se convierte en
urea. Estos grupos amino debern ser transportados al hgado en una forma
distinta de NH4+ para que la concentracin de ste en sangre no se eleve.
Generalmente se transportan como glutamina o como alanina.
El glutamato formado cede su grupo amino al oxalacetato en una reaccin catalizada por la glutamato oxalacetato aminotransferasa (GOT), segn la siguiente reaccin:
glutamato + oxalacetato -cetoglutarato + aspartato
El glutamato cede tambin el grupo amino al piruvato que se transforma
en alanina en una reaccin de aminotransferencia catalizada por la glutamato-piruvato aminotransferasa (GPT). El piruvato se forma constantemente
en el msculo como producto de la glucolisis.
glutamato + piruvato -cetoglutarato + alanina
La alanina se transporta hasta el hgado y all reacciona de nuevo con el
-cetoglutarato por accin de la GPT heptica; el piruvato liberado en hgado
se convertir fcilmente en glucosa por la va gluconeognica. Este conjunto
de reacciones en msculo e hgado, que intercambian alanina y glucosa entre
ambos tejidos, es lo que se denomina: ciclo glucosa-alanina (Figura 8).
Intestino
El intestino es un rgano de alto recambio celular debido a la continua
descamacin de las clulas de su epitelio. Por ese motivo, la sntesis de DNA,
RNA y protenas ocurre a alta velocidad. El intestino capta preferentemente
aquellos aminocidos que intervienen en la sntesis de bases nitrogenadas, glutamina y aspartato, as como sus derivados, glutamato y asparragina, que provienen de la digestin de las protenas de la dieta. Durante perodos de ayuno,
208 |
la glutamina que se utiliza en el intestino para la sntesis de purinas y pirimidinas, proviene del msculo. Por otra parte, el nitrgeno liberado en el intestino
a partir del metabolismo de las bases nitrogenadas es captado por el piruvato,
que se transforma en alanina, o bien se libera a la sangre portal directamente
como amonio, que es captado y destoxificado en el hgado. Adems, las bacterias entricas descomponen compuestos nitrogenados y liberan amonio que
se absorbe y contribuye a la sntesis de urea. De acuerdo con estas consideraciones, es evidente que el intestino modifica marcadamente la proporcin de
aminocidos que provienen de las protenas de la dieta, incrementando la carga
de alanina y disminuyendo la de los aminocidos dicidos y sus amidas. La glutamina se tranforma en glutamato en una reaccin catalizada por la glutaminasa
o bien por las enzimas que participan en la sntesis de bases. Posteriormente, el
glutamato se desamina por la glutamato deshidrogenasa o sufre una aminotransferencia convirtindose en -cetoglutarato. En cuanto al aspartato, despus de
ceder el grupo amino se transforma en fumarato. Ambos compuestos resultantes (fumarato y -cetoglutarato) son intermediarios del ciclo de Krebs, de
manera que terminan transformados en malato, y ste produce CO2, NADPH
y piruvato por accin de la enzima mlica (malato deshidrogenasa descarboxilante). Parte del piruvato resultante puede sufrir una aminotransferencia con
el glutamato, formando -cetoglutarato (que se reincorpora al proceso) y alanina, que sale a la sangre portal. El resto del piruvato, se consume en el ciclo
de Krebs y sirve como fuente de energa. De esta manera, el intestino obtiene
hasta el 50% de la energa necesaria para su funcionamiento, el resto proviene
de la utilizacin de cuerpos cetnicos y glucosa, ya que no utiliza cantidades
apreciables de cidos grasos como combustible energtico.
Hgado
El hgado es el primer destinatario de los aminocidos absorbidos en el
intestino que llegan por va portal. Tambin es el sitio primario de captacin de la alanina procedente del msculo, que se utiliza para gluconeognesis cuando se agota el glucgeno heptico. En el hgado hay una activa
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sntesis de protenas, no slo propias, sino tambin de exportacin (protenas plasmticas, enzimas de coagulacin, etc.). Tambin en el hgado hay
una sntesis considerable de diversos compuestos nitrogenados. El exceso
de aminocidos pierde su grupo amino en el hgado y los esqueletos carbonados generados pueden ser utilizados para la sntesis de glucosa o cuerpos
cetnicos (dependiendo de la estructura de su esqueleto carbonado), o bien
utilizados como fuentes de energa. La actividad de las aminotransferasas y
de otras enzimas que participan en la degradacin de aminocidos, disminuye cuando el aporte proteico de la dieta es bajo. Esto permite dar prioridad a la sntesis de protenas. El hgado carece de las enzimas necesarias
para el metabolismo de aminocidos ramificados. Estos ltimos se metabolizan principalmente en el msculo, que controla la concentracin sangunea de estos compuestos y los utiliza como fuente de energa. Cuando se
ingiere un exceso aminocidos cetognicos, sus esqueletos carbonados se
transforman en el hgado en acetilCoA, que dependiendo del estado metablico puede ser utilizado para la sntesis de cidos grasos (por ejemplo en
estado de saciedad), o para la sntesis de cuerpos cetnicos (en estado de
ayuno o en una diabetes no controlada), que pueden utilizarse en tejidos
perifricos como fuente de energa. Indudablemente, una funcin clave del
hgado en el metabolismo de los aminocidos es la eliminacin del amonio a
travs del ciclo de la urea. El amonio, no slo proviene de los aminocidos,
sino tambin de la descomposicin bacteriana intestinal de compuestos nitrogenados. La urea es una sustancia no txica y altamente soluble, que se
elimina en la orina. En un individuo normal, los niveles plasmticos de urea
no superan los 40 mg/100 ml, valores mayores indican alteraciones a nivel
renal. Cuando la funcin heptica est deteriorada, como en la cirrosis, la
destoxificacion del amonaco es insuficiente y su concentracin aumenta
marcadamente. Del total de aminocidos que llegan al hgado por sangre
portal, aproximadamente el 75% se metaboliza en el hgado y el resto en
los dems tejidos. Por lo tanto, el destino de los aminocidos hepticos involucra las siguientes opciones:
210 |
sntesis de protenas hepticas

sntesis de protenas plasmticas
destoxificacin del amonaco como urea
sntesis de cidos grasos
sntesis de glucosa
sntesis de cuerpos cetnicos
Msculo
El msculo capta los aminocidos ramificados (leucina, isoleucina y valina)
provenientes de la dieta y no captados por el hgado. Estos aminocidos son
transformados, parte se utiliza como fuente de energa y otra parte se libera a
la circulacin como alanina, glutamina y glicocola. En el msculo las reacciones de aminotransferencia son muy activas. En general, las aminootransferasas para aminocidos ramificados del msculo esqueltico son ms afines por
el -cetoglutarato que por el piruvato, por lo que se forma mayoritariamente
glutamato. El glutamato sufre una aminotransferencia con el piruvato regenerando -cetoglutarato y alanina, que sale a la circulacin. El esqueleto carbonado de los aminocidos ramificados es degradado por diversas enzimas,
dando intermediarios del ciclo de Krebs, fundamentalmente oxalacetato. El
oxalacetato se transforma en fosfoenolpiruvato en una reaccin catalizada por
la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y posteriormente en piruvato por la
piruvato quinasa. El piruvato derivado de aminocidos ramificados, contiene
los tomos de carbono que originarn alanina por aminotransferencia, de manera que el nitrgeno de la alanina tambin proviene del mismo aminocido,
en forma indirecta. Parte del piruvato puede utilizarse en la obtencin de
energa. En una dieta normal, es posible que la mayor parte del piruvato
formado por esta va se oxide en el msculo y sirva como fuente de energa,
dada la alta capacidad del msculo de degradar aminocidos ramificados. En
cambio, en una dieta pobre en glcidos o en estado de ayuno, la oxidacin
del piruvato es poco probable, dado que la piruvato deshidrogenasa estar en
estado inactivo, por el aumento en los niveles de acetilCoA producto de la
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-oxidacin e incluso de la cetlisis. En estas condiciones, el piruvato forma

alanina por aminotransferencia. La alanina resultante llega al hgado donde
se convierte en piruvato que se utiliza como sustrato de gluconeognesis. La
glucosa resultante puede derivarse a otros tejidos incluso al propio msculo.
Se ha postulado que en el msculo, la glucosa se oxida y forma piruvato, que
nuevamente genera alanina a partir de aminocidos ramificados, lo que se denomina ciclo glucosa-alanina, que se esquematiza a continuacin (Figura 8):
Figura 8. El ciclo glucosa-alanina se utiliza como mecanismo para que el msculo esqueltico elimine nitrgeno al mismo tiempo que permite captar energa. La oxidacin
de la glucosa produce piruvato que puede convertirse en alanina mediante la glutamato piruvato aminotransferasa (GPT). Durante perodos de ayuno, la protena del msculo esqueltico se degrada por el valor energtico de la cadena carbonada de los aminocidos y la alanina es el principal aminocido de esa protena muscular. La alanina
se transporta al hgado. En el hgado la alanina se convierte en piruvato que se utiliza
como fuente de carbono para la gluconeognesis. La glucosa formada de novo puede
regresar al msculo. Por otro lado, el grupo amino transportado desde el msculo al
hgado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea y es excretado.
El ciclo de la glucosa-alanina se utiliza sobre todo como un mecanismo

para eliminar el nitrgeno del msculo esqueltico mientras que se reabastece su fuente de energa. La oxidacin de glucosa produce piruvato que puede
convertirse en alanina. Esta reaccin est catalizada por la glutamato-piruvato
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aminotransferasa (GOT). Adems, durante perodos de ayuno, la protena del

msculo esqueltico se degrada por el valor energtico de la cadena carbonada de los aminocidos y la alanina es un aminocido que proporciona piruvato
por desaminacin. La alanina entra en la corriente sangunea y llega al hgado, donde se convierte de nuevo en piruvato que es fuente de carbono para
la gluconeognesis. La glucosa recin formada puede, a travs de la sangre,
llegar nuevamente al msculo. El grupo amino transportado del msculo al
hgado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de la urea.
El transporte de grupos amino desde el msculo hasta el hgado se realiza
fundamentalmente en forma de alanina. El hgado aporta glucosa a los msculos que la degradan por la va glucoltica hasta piruvato. ste capta un grupo
amino por aminotransferencia y en forma de alanina se transporta hasta el hgado donde lo libera para que se transforme en urea. El piruvato en el hgado puede entrar en la gluconeognesis para formar glucosa de nuevo. Sin embargo, es
poco probable que el ciclo glucosa-alanina ocurra en ayunas, dado que la velocidad de entrada de la glucosa al msculo es baja por falta de insulina.Tampoco
es muy probable que este ciclo funcione en condiciones de buena alimentacin,
porque las enzimas de la gluconeognesis no se encontrarn en estado activo
en el hgado. En ayuno, es ms probable que la alanina generada en el msculo
llegue al hgado y all se utilice para la gluconeognesis, pero la glucosa as formada podra ser captada por otros rganos insulino-independientes y glucosadependientes, como el cerebro o los eritrocitos. Otra posibilidad es que este
mecanismo opere en el msculo en actividad, porque en este estado, la entrada
de glucosa al msculo no depende de insulina. En estas condiciones, se genera
lactato por glucolisis anaerbica y a partir del grupo amino de los aminocidos
aromticos se forma alanina. En el hgado, se genera piruvato (precursor de
glucosa) a partir de la alanina y los grupos amino se eliminan como urea.
En el msculo tambin se puede producir glutamina a partir de aminocidos ramificados a travs de un mecanismo complejo que se representa en
el siguiente esquema. (Figura 9) En el msculo, se puede sintetizar glutamina a partir de los aminocidos ramificados leucina y valina. La leucina se
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desprende de su grupo amino por aminotransferencia con -cetoglutarato,

generando glutamato y el -cetocido correspondiente. La degradacin
de su esqueleto carbonado genera acetilCoA, que se combina con el
oxalacetato para dar citrato, que a travs de las reacciones del ciclo de
Krebs puede generar -cetoglutarato. Por su parte, la valina puede sufrir
una aminotransferencia con ese -cetoglutarato para dar glutamato y su
cetocido correspondiente, el -ceto-3-metil butirato. Los pasos metablicos que siguen son complejos y dan como producto succinil-CoA,
otro intermediario del ciclo de Krebs. Es decir que la leucina y la valina
pueden aportar los carbonos y el nitrgeno necesario para la sntesis de
glutamato, que a su vez se transforma en glutamina por accin de la glutamina sintetasa.
Figura 9. Ciclo glutamina-leucina.
214 |
El nitrgeno tambin puede provenir en forma indirecta de la leucina.

Existe otro mecanismo alternativo para la sntesis de glutamina en el msculo. Por ejemplo, la glucosa puede aportar los carbonos necesarios para
sintetizar -cetoglutarato, que necesita de un nitrgeno amnico y amonaco para sintetizar glutamina. El nitrgeno amnico puede provenir por
aminotransferencia de cualquier aminocido con el -cetoglutarato para
dar glutamato y el amonaco tiene varias fuentes posibles:
fuentes exgenas
desaminacin oxidativa del glutamato (que es poco importante en el
msculo)
desaminacin de la adenosina a inosina por accin de la adenosina
desaminasa.
Esta enzima. que interviene en la degradacin de nucletidos de adenina,
es muy importante en el msculo en actividad, que consume grandes cantidades de ATP. La reaccin siguiente muestra la desaminacin de la adenosina:
Rin
El rin capta glutamina, prolina y glicocola de la circulacin. La glutamina se metaboliza en el rin como parte del mecanismo de regulacin
del equilibrio cido-base. Esto ocurre a nivel de los tbulos renales, dado
que el amonio que aparece en la orina no proviene del filtrado glomerular. La glutamina es captada desde la sangre e incluso del filtrado glomerular y se convierte en glutamato y amonio por la glutaminasa que se
localiza en la mitocondria. Existe un sistema de transporte de glutamina
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a travs de la membrana mitocondrial interna. El glutamato se metaboliza a

-cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa, liberando una nueva molcula
de amonio. El -cetoglutarato se convierte en malato a travs del ciclo de
Krebs y ste ltimo sale de la mitocondria y se transforma en oxalacetato por
la malato deshidrogenasa citoplasmtica. A continuacin, el oxalacetato se convierte en fosfoenolpiruvato y luego en piruvato, generando finalmente ATP.
Tambin puede ocurrir que el malato se convierta directamente en piruvato
por la enzima mlica (malato deshidrogenasa descarboxilante). Por cualquiera
de estas vas, se genera piruvato que permite la obtencin de energa. En
ayuno, la piruvato deshidrogenasa est inactiva y entonces el fosfoenolpiruvato entra en la va de gluconeognesis. De acuerdo con estos mecanismos la
glutamina en el rin genera dos molculas de amonaco que captan protones
para formar el in amonio y de esta manera se excretan usando cloruro como
contra in. Este es uno de los mecanismos compensatorios en la acidosis metablica, segn se representa en el siguiente esquema (Figura 10):
Figura 10. Mecanismo compensatorio en la acidosis metablica en el que interviene la

glutamina en rin.
216 |
El transporte de glutamina a travs de la membrana mitocondrial interna

y plasmtica, y las reacciones catalizadas por la glutaminasa, la -cetoglutarato
deshidrogenasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, no estn en equilibrio, en
tanto que las otras reacciones involucradas si lo estn. En acidosis, aumenta la actividad de la -cetoglutarato deshidrogenasa, favoreciendo el consumo
de glutamato por la glutamato deshidrogenasa. Dado que no se acumula glutamato, deja de inactivarse la glutaminasa porque bajan los niveles de un
modulador alostrico negativo. La conversin de -cetoglutarato en otros
intermediarios del ciclo de Krebs permitir que disminuya su efecto inhibidor sobre el transporte de glutamina a travs de la membrana mitocondrial interna, acelerando de esta forma la generacin de amoniaco. As,
un descenso agudo de pH que no puede ser compensado por mecanismos
rpidos de regulacin (protenas plasmticas, sistemas buffer plasmticos),
desencadenar la degradacin de glutamina por el rin. Adems de este
mecanismo de regulacin aguda, la capacidad del rin de excretar amonio se incrementa si la acidosis contina por varios das, probablemente a
travs de la induccin de enzimas y transportadores de glutamina. Es muy
importante remarcar que el metabolismo de la glutamina est fuertemente
integrado entre el msculo, el rin y el intestino. El origen de la glutamina para su metabolismo renal durante la acidosis es preponderantemente
muscular. El msculo incrementa en estas condiciones la produccin del
aminocido por un mecanismo concertado con el rin. En estas condiciones, el intestino, que es el principal consumidor de la glutamina producida
por el msculo en condiciones de no acidosis, reduce su consumo por la
falta de disponibilidad del sustrato que es consumido en mayor medida por
el rin. En la figura 11 se representa la interrelacin de distintos tejidos
respecto a la produccin y consumo de glutamina y alanina.
Sistema nervioso
El cerebro est relativamente aislado de la circulacin general por la barrera hematoenceflica. La mayora de las molculas que llegan al cerebro,
lo hacen a travs de sistemas de transporte especfico. Existen 3 sistemas
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Figura 11. Interrelacin de distintos tejidos respecto a la produccin y consumo de

alanina y glutamina.
de transporte de aminocidos al cerebro, segn sean cidos, bsicos o neutros. Entre estos ltimos, los aminocidos ramificados se captan con gran
afinidad. La concentracin de aminocidos en el cerebro es mayor que en
el plasma y las proporciones son tambin diferentes. Adems, el cerebro
es capaz de sintetizar muchos aminocidos no esenciales a partir de los
correspondientes cetocidos, que a su vez derivan de la glucosa. El amonio
del cerebro proviene de la sangre o es de origen endgeno, principalmente
a partir de glutamina, glutamato o aspartato. Tambin se produce a partir
de AMP por la adenosina deaminasa, como en el msculo. La intoxicacin
por amonio responde a distintas causas en nios y en adultos. En el primer caso, la causa ms frecuente es la deficiencia de alguna de las enzimas
del ciclo de la urea, en cambio, en adultos suele estar causada por el dao
heptico provocado por el alcohol, venenos o procesos infecciosos. La intoxicacin por amonio se caracteriza por un estado comatoso debido a la alcalinizacin del medio intracelular y a la disminucin de los intermediarios
del ciclo de Krebs. Para la detoxificacin del amonio, ste se combina con
-cetoglutarato para formar glutamato (a travs de la glutamato deshidrogenasa). El glutamato se convierte en glutamina por accin de la glutamina
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sintetasa. Ambas enzimas tienen alta actividad en el cerebro. La formacin

de glutamato a partir de -cetoglutarato consume equivalentes reductores
que, por otra parte, son necesarios para la sntesis de ATP:
-cetoglutarato + NH4+ + NADH + H+ glutamato + NAD+
Adems, para la sntesis de glutamina se requiere ATP. Cuando la capacidad de la enzima se satura, se acumula amonio en el cerebro. Es importante
sealar que en el cerebro, los aminocidos cumplen funciones particulares, como precursores de algunos neurotransmisores. En el cerebro, existe
adems una compartimentalizacin del metabolismo del amonio. Las neuronas generan amonio, mientras que las clulas de la glia lo eliminan. De
esta forma, los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato por
accin de la glutamina sintetasa y la glutamina va a las neuronas, donde da
origen a neurotransmisores aminoacdicos: glutamato, GABA y aspartato.
El excedente pasa a la sangre o al lquido cefalorraqudeo (Figura 12). La
glutaminasa est sujeta a un complejo control alostrico inhibidor por los
productos glutamato y amonio, de manera tal que si se acumula amonio
puede frenarse la sntesis de neurotransmisores.
Figura 12. Compartimentalizacin de la glutamina. Los astrocitos sintetizan glutamina y

la glutamina va a las neuronas donde se convierte en glutamato y da origen a los neurotransmisores aminoacdicos. El excedente pasa sangre y a lquido cefalorraqudeo.
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Sangre
La concentracin plasmtica de aminocidos est sujeta a control hormonal. Las hormonas anablicas como la insulina, promueven la incorporacin de
aminocidos del plasma a protenas tisulares, particularmente en el msculo
e inhiben la proteolisis muscular. Las hormonas catablicas como el cortisol,
en cambio, estimulan la degradacin de protenas musculares, aumentando la
oxidacin de aminocidos en el msculo y su liberacin a la sangre.
Sintetizada a travs de cualquiera de las vas mencionadas, la glutamina
generada en el msculo puede ser captada en el intestino o en el rin.
En conclusin, en el msculo se generan sobre todo aceptores de amonio
(piruvato y -cetoglutarato), que forman compuestos no txicos (alanina y
glutamina, respectivamente) que son transportados a la sangre, sin riesgo.
El uso de alanina como transportador de grupos amino desde el msculo en
trabajo activo al hgado resulta muy beneficioso en trminos de economa
de energa. De esta forma, el msculo en contraccin opera anaerbicamente generando lactato y amonio. Ambos compuestos llegan al hgado
como alanina y permiten generar glucosa y urea. De esta forma, el gasto
energtico para realizar la gluconeognesis lo realiza el hgado, mientras
que el ATP muscular se utiliza para la contraccin.
AMINOTRANSFERASAS CON APLICACIN CLNICA
Las aminotransferasas existen para todos los aminocidos excepto para

la treonina y la lisina. Los compuestos ms comunes implicados como donante/receptor en las reacciones de aminotransferencia son el glutamato y
el -cetoglutarato, que participan en reacciones con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas, tales como glutamato-oxaloacetatoaminotransferasa (GOT) y glutamato-piruvato aminotransferasa (GPT),
han sido utilizadas como marcadores clnicos de dao tisular. La GPT tiene
una importante funcin en la formacin de esqueletos de carbono del msculo esqueltico (bajo la forma de alanina) al hgado. Esta aminotransferasa
interviene en el ciclo de glucosa-alanina antes mencionado.
220 |
La funcin fundamental de la GPT es el transporte de grupos amino

desde los tejidos hasta el hgado para la sntesis de la urea.
Otra aminotransferasa con aplicacin clnica es la glutamato-oxalacetato aminotransferasa (GOT). El nivel de ambas enzimas GOT y GPT, en
plasma puede ser un ndice de lesiones en cualquiera de los tejidos; pero
fundamentalmente es indicativo de la funcionalidad heptica. La funcin
fundamental de la GOT en la conexin entre el ciclo de la urea y el ciclo
de Krebs es evidente.
El flujo de nitrgeno en la biosfera es el siguiente: el nitrgeno, los nitritos y los nitratos son utilizados por los organismos auttrofos, las bacterias
y las plantas. Los organismos hetertrofos asimilan estos compuestos como
protenas de la dieta. La incorporacin del amonio en los animales ocurre a
travs de la glutamato deshidrogenasa y de la glutamina sintetasa. El glutamato desempea el papel central en el flujo de nitrgeno en los mamferos,
sirviendo como donante y receptor.
| 221
El nitrgeno reducido ingresa en el organismo hetertrofo como protenas y aminocidos libres en la dieta, y como amonio producido por las bacterias del tracto intestinal. Son dos enzimas, la glutamato deshidrogenasa y
la glutamina sintetasa, los que se encargan de la incorporacin del amonio
en los aminocidos glutamato y glutamina. Los grupos amino y amido de
estos dos aminocidos son libremente transferidos a otros esqueletos de
carbono por reacciones de aminotransferencia.
NITRGENO EN EL TRACTO DIGESTIVO
A pesar de que la glutamina, el glutamato, y los aminocidos no esenciales restantes pueden ser producidos por los animales, la mayora de
los aminocidos que se encuentran en tejidos humanos necesariamente
vienen de fuentes dietticas. La digestin de protenas comienza en el
estmago, donde se segrega una proenzima llamada pepsingeno, que autocatalticamente se convierte en pepsina A, y se utiliza en el primer paso
de la proteolisis. Sin embargo, la mayor parte de la proteolisis ocurre en
el duodeno como consecuencia de las actividades enzimticas secretadas
por el pncreas. Las serina proteasas y las zinc peptidasas de la secrecin
pancretica son producidas bajo la forma de sus respectivas proenzimas.
Estas proteasas son endopeptidasas y exopeptidasas, y su accin combinada en el intestino conduce a la produccin de tripptidos, dipptidos y
aminocidos, los cuales son incorporados por los enterocitos de la pared
mucosa.
222 |
Una va reguladora indirecta que conduce a la secrecin de proenzimas en el intestino es activada por la presencia de alimentos en el
lumen intestinal. Las clulas endocrinas mucosas especiales secretan las
hormonas peptdicas colecistocinina (CCK) y secretina en el sistema circulatorio. Juntas, CCK y secretina, causan la contraccin de la vescula
biliar y la secrecin exocrina de un lquido alcalino rico en bicarbonato,
que contiene proenzimas de proteasas del pncreas en el intestino. Un
segundo papel paracrino de la CCK es estimular las clulas intestinales
adyacentes para que secreten enteropeptidasas, proteasas que rompen al
tripsingeno para producir tripsina. La tripsina tambin activa al tripsingeno as como todas las otras proenzimas en la secrecin pancretica,
produciendo proteasas y peptidasas activas que hidrolizan los polipptidos dietticos.
Despus de la hidrlisis luminal, pequeos pptidos y aminocidos se
transfieren a travs de los enterocitos a la circulacin portal por difusin,
o transporte activo. Se han descrito varios sistemas de transporte de aminocidos dependientes de Na+ con especificidad para los aminocidos.
En estos sistemas de transporte, el Na+ y los aminocidos en el lumen
son co-transportados bajo su gradiente de concentracin al interior de
la clula. La bomba de Na+/K+ dependiente de ATP intercambia el Na+
acumulado por el K+ extracelular, reduciendo los niveles de Na+ intracelular y manteniendo elevada la concentracin de Na+ extracelular (en el
lumen intestinal, baja en los enterocitos), requerida para mantener este
proceso de transporte.
Los mecanismos de transporte de esta naturaleza son ubicuos en el
organismo. Pequeos pptidos se acumulan por un proceso de transporte
estimulado por protones (H+) e hidrolizados por peptidasas intracelulares. Los aminocidos en el sistema circulatorio y en los fluidos extracelulares se transportan hacia el interior de las clulas por lo menos por
7 diferentes sistemas de transporte activos que requieren de ATP con
especificidad para aminocidos.
| 223
La enfermedad de Hartnup es un dao autosmico recesivo del transporte de aminocidos neutros que afecta los tbulos renales y el intestino
delgado. Se cree que el defecto se sita en un sistema especfico responsable del transporte de aminocidos neutros a travs del borde en cepillo
de la membrana del epitelio renal e intestinal. El diagnostico caracterstico presentado por la enfermedad de Hartnup es una dramtica hiperaminoaciduria neutra. Adems, los individuos excretan compuestos indlicos
que se originan de la degradacin bacteriana del triptfano no absorbido.
La reducida absorcin intestinal y la creciente prdida renal del triptfano
conducen a una menor disponibilidad de este aminocido para la biosntesis
de algunos nucletidos. Por consiguiente los individuos afectados exhiben
con frecuencia erupciones como pelagra.
Muchos otros compuestos nitrogenados se encuentran en el intestino.
La mayora son productos bacterianos de la degradacin de protenas. Algunos tienen efectos farmacolgicos (vasopresores).
Productos de la actividad bacteriana
en el intestino
Sustratos
Lisina
Arginina
Tirosina
Ornitina
Histidina
Triptfano
Todos los aminocidos
Productos
Aminas
Vasopresoras
Cadaverina
Agmatina
Tiramina
Putrescina
Histamina
Otros
Indol y escatol
NH+4
Los procariotas, como el E. coli pueden formar los esqueletos de carbono de los 20 aminocidos y transaminar esos esqueletos de carbono con
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el nitrgeno de la glutamina o del glutamato para completar las estructuras del aminocido. Los seres humanos no pueden sintetizar las cadenas de
carbono de los aminocidos ramificados o los anillos que se encuentran
en la fenilalanina y en los aminocidos aromticos; ni tampoco incorporar
azufre en las estructuras de unin covalente. Por lo tanto, los 10 llamados
aminocidos esenciales (vase la Tabla 1) deben ser suministrados por la dieta.
Sin embargo, debe reconocerse que, dependiendo de la composicin de la
dieta y del estado fisiolgico de un individuo, uno u otro de los aminocidos no esenciales puede tambin convertirse en un componente diettico
requerido. Por ejemplo, la arginina es slo considerada como aminocido
esencial durante el desarrollo de la niez porque en los adultos se produce
en suficiente cantidad por el ciclo de la urea.
Otro ejemplo son la cistena y la tirosina que se consideran no esenciales, porque se sintetizan a partir de los aminocidos esenciales metionina
y fenilalanina, respectivamente. Si cisteina y tirosina estn presentes en la
dieta en cantidad suficiente, los requerimientos de metionina y fenilalanina sern menores; por el contrario, si la metionina y la fenilalanina estn
presentes en cantidades limitadas, la cistena y la tirosina pueden convertirse en aminocidos esenciales. Finalmente, debe reconocerse que si los
-cetocidos que corresponden a los esqueletos de carbono de los aminocidos esenciales son administrados en la dieta, las aminotransferasas del
organismo los convertirn en sus respectivos aminocidos, proporcionando
con ello gran parte las necesidades bsicas.
A diferencia de las grasas y de los carbohidratos, los compuestos nitrogenados, protenas y aminocidos no se almacenan en el organismo. Como
la vida media de muchas protenas es corta (horas), las cantidades insuficientes de un aminocido en la dieta, pueden limitar la sntesis de muchas
protenas indispensables. El resultado de la sntesis limitada frente a ndices
normales de degradacin de protenas, es un desequilibrio entre la ingestin y excrecin del nitrgeno. En adultos normales sanos, la ingestin y la
excrecin del nitrgeno se encuentra acoplada y su equilibrio nitrogenado
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es positivo. Sin embargo, nios en crecimiento, adultos recuperndose de

enfermedades importantes, y mujeres embarazadas pueden tener peligro
de mostrar un balance nitrogenado negativo al exceder su prdida al que se
incorpora al organismo. Cantidades precarias de un solo aminocido esencial son suficientes para convertir a un individuo con equilibrio nitrogenado
normal en uno con equilibrio nitrogenado negativo.
El valor biolgico de las protenas dietticas se relaciona con el grado
al cual proporcionan todos los aminocidos necesarios. Las protenas de
origen animal generalmente tienen un alto valor biolgico; las protenas
vegetales tienen una amplia gama de valor que va de ninguno a completamente alto. En general, las protenas vegetales son deficientes en lisina, metionina y triptfano y son menos concentradas y digeribles que las
protenas animales. La ausencia de lisina en protenas cereales de grado
inferior, utilizadas como base diettica en muchos pases subdesarrollados,
conduce a una incapacidad para sintetizar protenas, debido a la falta de
aminocidos esenciales.
NEUROTOXICIDAD ASOCIADA AL AMONIACO
Anteriormente se coment que el amoniaco era neurotxico. Se observa marcado dao cerebral en casos de fallo en la produccin de urea por el
ciclo de la urea o por fallo en la eliminacin de urea a travs de los riones.
El resultado de cualquiera de estos acontecimientos es una acumulacin
de niveles circulantes del in amonio. Aparte de su efecto sobre el pH sanguneo, el amonio atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica y en el
cerebro se convierte en glutamato va glutamato deshidrogenasa, agotando el -cetoglutarato del cerebro. En tanto en cuanto el -cetoglutarato
se agota, el oxaloacetato cae y con ello la actividad del ciclo de Krebs se
detiene. En ausencia de fosforilacion oxidativa aerbica y de actividad del
ciclo de Krebs, sobrevienen irreparables daos celulares y la muerte de las
clulas nerviosas.
226 |
Adems, el incremento de glutamato conduce a la formacin de glutamina. Esto agota las reservas de glutamato que se necesitan en el tejido
nervioso puesto que el glutamato es un neurotransmisor y un precursor
para la sntesis de -aminobutirato, otro neurotransmisor. Por lo tanto, las
reducciones en el glutamato cerebral afectan la produccin energtica as
como la neurotransmisin.
Las consecuencias adicionales son la elevacin en la concentracin nerviosa de glutamina. El volumen de las clulas gliales (astrocitos) se controla por el metabolismo de metabolitos con capacidad osmtica intracelular.
La glutamina es el metabolito orgnico con capacidad osmtica. Cuando
los niveles de glutamina se incrementan en el cerebro el volumen de lquido dentro de las clulas gliales aumenta dando por resultado edema
cerebral que se observa en nios con hiperamonemia causada por defectos
del ciclo de la urea.
DEFICIENCIAS ENZIMTICAS DEL CICLO
DE LA UREA. HIPERAMONEMIAS
La correcta biosntesis de urea es necesaria, de forma que la deficiencia

de una de las enzimas de la ureognesis o el fallo de transporte de sus metabolitos implica la sntesis inadecuada de urea y la acumulacin de amonio
en todas las clulas del organismo. La deficiencia de N-acetilglumato sintetasa (NAGS) ha sido descrita en muy pocos casos, mientras que las otras
dos enzimas mitocondriales carbamoilfosfato sintetasa y ornitina carbamoil
transferasa (CPS y OCT) es mucho ms frecuente, particularmente esta
ltima, cuya herencia ligada al cromosoma X determina la existencia de
portadoras heterozigotas ms o menos sintomticas, dependiendo de la inactivacin al azar del cromosoma X. Las deficiencias enzimticas de las tres
enzimas citoplsmicas, argininasuccinato sintetasa (AS), argininasuccinato
liasa (AL) y arginasa, dan lugar a la citrulinemia, aciduria argininosuccnica
y argininemia, respectivamente.
| 227
Aunque la causa principal de hiperamoniemia grave es el defecto congnito de una de las enzimas del ciclo de la urea, especialmente de las dos
primeras, CPS y OCT, sin embargo, se producen hiperamonemias importantes por defectos de transporte de metabolitos intermediarios del ciclo y
tambin por diversas acidemias orgnicas, en las que la acumulacin de metabolitos anmalos interfiere en la ureognesis. Tambin otros trastornos
hepticos de origen no determinado (sndrome de Reye, hiperamoniemia
transitoria del prematuro o recin nacido), pueden causar hiperamoniemias
graves, incluso de carcter letal.
La hiperamoniemia y el exceso de glutamina parecen ser las causas desencadenantes de la encefalopata aguda o crnica con que se manifiestan los
trastornos de la ureognesis. No obstante, el mecanismo exacto de patogenia permanece impreciso, siendo posiblemente la suma de varios factores la
que determina su neurotoxicidad, esencialmente cambios osmolares y edema
cerebral. La sintomatologa se centra en la tendencia a padecer crisis de hiperamoniemia. Las hiperamonienias leves o moderadas pueden acompaarse
de rechazo del alimento, vmitos, mareos, obnubilacin, ataxia, irritabilidad,
espasticidad. Elevaciones superiores pueden asociarse a convulsiones, letargia, apnea o coma. El amonio y la glutamina son txicos cerebrales bien reconocidos que conducen a edema cerebral y excitotoxicidad neuronal.
Se considera hiperamoniemia significativa un valor de amonio plasmtico
> 150 mol/L durante el perodo neonatal y > 80 mol/L, posteriormente
(aunque, evidentemente, depende de los valores de referencia de cada laboratorio). Durante el perodo neonatal, los recin nacidos pueden presentarse,
tpicamente despus de algunos das de aparente normalidad, pero dentro
de la primera semana de vida, con un cuadro tipo intoxicacin neurolgica
con obnubilacin, rechazo del alimento, hiperventilacin, letargia y coma.
Las presentaciones tardas son relativamente frecuentes durante la infancia
con cuadros clnicos muy variados, desde aversin a las protenas, vmitos
cclicos, elevacin de transaminasas, episodios intermitentes de ataxia, convulsiones y sntomas psiquitricos, a un sndrome de Reye con fallo heptico
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fulminante y coma neurolgico. Las formas de presentacin tardas pueden

verse incluso en adolescentes y adultos, sobre todo en forma de trastornos
psiquitricos, de comportamiento, y en forma de encefalopata recurrente
desencadenada por situaciones de estrs catablico. Las nias y mujeres heterocigotas para el dficit de OTC pueden presentar, debido al fenmeno de
inactivacin del cromosoma X, un amplio espectro de presentacin clnica,
desde la ms severa presentacin neonatal hasta una forma aparentemente
asintomtica.
ABREVIATURAS
-KG, -cetoglutarato.
AL, arginino succinato liasa.
AS, arginino succinato sintetasa.
CCK, colecistoquinina.
CPS, carbamoil fosfato sintetasa.
FMN, flavina mononucletido.
GOT, glutamato oxaloacetato aminotransferasa ASPT.
GPT, glutamato piruvato aminotransferasa, ALAT.
GS, glutamina sintetasa.
MDHc, malato deshidrogenasa citoslica.
MDHm, malato deshidrogenasa mitocondrial.
NAGS, N-acetil glutamina sintetasa.
OTC, Ornitina carbamoil transferasa;
BIBLIOGRAFA
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www2.uah.es/tejedor_bioqumica_Farmacia.2006-2007.
www.eimaep.org/pdfs/rutas.
230 |
CAPTULO
8 Integracin
del metabolismo
INTRODUCCIN
El organismo es un sistema integrado de rganos y tejidos, cada uno

con sus propios requerimientos para nutrirse y para la utilizacin de
energa, que comparten un sistema circulatorio comn. Esto hace que
los niveles sanguneos de iones, lpidos y azcares tengan que mantenerse
entre unos lmites estrictos, si se quiere conseguir una situacin saludable. Estas restricciones tienen que ser vlidas en estado de reposo o
trabajo, despus de la ingesta de alimentos o en ayuno. Cabe preguntarse,
cmo se puede organizar el ser vivo para sobrevivir ante tanta situacin
cambiante? Tanto la actividad fsica frente al estado de reposo, como la
ingesta de nutrientes frente al ayuno, alteran el influjo y la incorporacin
de sustancias en la circulacin, y an ms todava, afectan el control de
los mecanismos de regulacin enzimtica, el control nuclear central de
la sntesis proteica, las seales y mensajes hormonales, etc. Todos estos
mecanismos implicados en estos cambios, juegan una parte importante
en la integracin del metabolismo.
La integracin del metabolismo es esencial a corto y a largo plazo.
Quizs el ejemplo del elemento a corto plazo ms crucial sea el mantenimiento de un nivel estable de glucosa sangunea, esencial para la funcin
del cerebro y de los glbulos rojos, por tanto, se puede suponer que la
naturaleza ante este hecho de tanta trascendencia, haya equipado el organismo con una reserva de glucosa importante. Sorprendentemente, la
cantidad total de glucosa en sangre e hgado es tan pequea que puede ser
agotada en pocas horas. Sin embargo, los procesos fisiolgicos ajustan de
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tal manera el metabolismo de los carbohidratos y glucosa, que los niveles

de glucosa sangunea se mantienen en un rango estricto. Por tanto, es un
hecho que la integracin del metabolismo protege al organismo frente a
las catstrofes metablicas.
A largo plazo, la integracin metablica es tambin importante. Siguiendo con el ejemplo de la glucosa, hay que considerar que la glucosa es txica. Elevadas concentraciones de glucosa en sangre producen una serie de
alteraciones graves: elevacin de los triacilglicridos circulantes, desnaturalizacin de las protenas que conduce a la ceguera, neuropatas, lesin renal en la diabetes, enfermedad cardiovascular, etc. Otra vez, la integracin
metablica y el control ejercido por hormonas y metabolitos, pueden ser
los mecanismos que utiliza la clula para prevenir los efectos adversos del
incremento de la concentracin de la glucosa circulante.
RUTAS METABLICAS Y SU INTEGRACIN
El metabolismo es una actividad altamente integrada en la que participan muchos conjuntos de sistemas multienzimticos. Aunque el metabolismo intermediario comprende centenares de reacciones diferentes, las
rutas metablicas centrales muestran un plan de organizacin sencillo, son
fciles de comprender y adems son idnticas en la mayor parte de las formas de vida. La degradacin enzimtica de cada uno de los principales elementos nutritivos, los carbohidratos, las grasas y las protenas, tienen lugar
de modo escalonado, a travs de cierto nmero de reacciones enzimticas
consecutivas. Hoy se conoce en gran parte las enzimas que catalizan estas
rutas metablicas y los diversos intermediarios qumicos que se forman
hasta los productos finales.
Los procesos metablicos de los distintos principios inmediatos estn
completamente interrelacionados. El alimento est constituido por muchas
sustancias que pueden ser encuadradas dentro de los diferentes principios
inmediatos, pero su transformacin en el organismo no sigue un proceso
232 |
lineal, sino que se producen una serie de interrelaciones entre ellos, en las
que estn implicados distintos sistemas enzimticos, que en muchas ocasiones actan simultnea o indistintamente. En el siguiente esquema (Figura
1) se puede apreciar como un mismo compuesto como la glucosa de clara
vocacin energtica puede proceder de diferentes rutas metablicas y de la
digestin de diferentes principios inmediatos.
Figura 1. Interrelacin del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas en hgado.
Para comprender mejor el metabolismo intermediario hay que tener

presente las siete premisas siguientes:
1. Los niveles de ATP y glucosa deben ser constantes. El metabolismo energtico se regula por una intensa cooperacin entre rganos y tejidos, pero siempre con una misin central, mantener los niveles de
glucosa y ATP. En casos de un organismo adecuadamente alimentado, se generarn suficiente cantidad de molculas que pueden
almacenarse (glucgeno y grasas). En casos de ayuno, por recuperacin de la glucosa y ATP, a partir de estas reservas cuando el
organismo las requiere.
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2. Se requiere glucosa para metabolizar las grasas y producir energa. Las grasas al degradarse producen gran cantidad de ATP, pero las grasas no
se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidratos. La glucosa, o los intermediarios del ciclo de Krebs, no pueden sintetizarse
a partir del acetil-CoA. La nica forma de obtener intermediarios
del ciclo de Krebs, es a partir de la glucosa o de aminocidos (protenas). Como los intermediarios del ciclo de Krebs se usan para la
generacin de otros compuestos, se consumen de manera constante
y tienen que reponerse para mantener el funcionamiento del ciclo. Si
hay suficiente glucosa (o glucgeno), los intermediarios del ciclo de
Krebs, oxaloacetato y malato se producen directamente a partir del
piruvato (reacciones anaplerticas), pero si no hay suficiente glucosa, los intermediarios del ciclo de Krebs deben obtenerse a partir de
la degradacin de aminocidos (protenas). Por lo tanto, sin glucosa
no hay catabolismo de grasas para producir energa.
3. La glucosa no se sintetiza a partir de las grasas. El producto final del metabolismo de las grasas es el acetil-CoA, y ste no se puede usar para
generar glucosa porque para ello hace falta oxalacetato. El oxalacetato
no deriva de las grasas, sino del metabolismo de la glucosa. Si no hay
glucosa de la dieta, la glucosa tiene que obtenerse a partir del esqueleto carbonado de los aminocidos o del glicerol derivado de la
hidrolisis de los triagilglicridos.
4. Sntesis y degradacin no pueden ocurrir simultneamente. Esto creara ciclos futiles con grandes prdidas de energa.
5. Bajos niveles de energa activan la glucolisis y la lipolisis. El ciclo de Krebs
acoplado a la fosforilacin oxidativa mitocondrial es la forma primaria de producir ATP. El acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs
se puede obtener del metabolismo de glucosa (glucolisis) o por la
degradacin de los cidos grasos (-oxidacin). Por lo tanto, bajos
niveles de energa movilizan los depsitos de glucgeno, para obtener glucosa y de lpidos, para obtener cidos grasos.
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6. Bajos niveles de glucosa activan la gluconeogenesis y la degradacion de protenas. Para mantener los niveles sanguneos de glucosa hay que degradar glucgeno (glucogenolisis), o sintetizar glucosa a partir de
piruvato (gluconeognesis). El glucgeno se almacena en el hgado y
el msculo. La gluconeognesis ocurre primordialmente en el hgado y rin. Si los niveles de glucosa sangunea son bajos, el hgado y
el rin suministran glucosa a la sangre a travs de la glucogenolisis
o de la gluconeognesis. El glucgeno tiene diferentes funciones en
diferentes tejidos. En hgado y rin se degrada para suministrar glucosa al resto del organismo o se puede usar para generar energa. En
el msculo el glucgeno slo se usa localmente para generar energa
va glucolisis. El msculo esqueltico no produce glucosa a partir de
glucgeno porque carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa.
7. La fosforilacion de protenas como respuesta al aumento en los niveles de cAMP
activa enzimas que mantienen los niveles de glucosa y energa e inactiva enzimas que almacenan glucosa, grasas y protenas. Bajos niveles de energa
y glucosa se asocian con el incremento en la actividad de protenas
quinasa dependientes de cAMP y con el aumento en la fosforilacin de
protenas. La fosforilacin/desfosforilacin en los residuos de serina
o treonina de las protenas es uno de los medios primordiales para
controlar su actividad enzimtica. La fosforilacin de protenas es una
reaccin dependiente de ATP catalizada por numerosas quinasas.
CONTROL DEL METABOLISMO
El metabolismo est controlado por dos sistemas reguladores relacionados entre s: Un sistema fijo, el sistema nervioso y otro mvil, el sistema
endocrino.
El sistema nervioso es capaz de recibir e integrar innumerables datos procedentes de los distintos rganos sensoriales para lograr una respuesta del
organismo y se encarga por lo general de controlar las actividades rpidas.
| 235
Su constitucin anatmica es muy compleja con un sistema nervioso central, un sistema perifrico de nervios y unas clulas que a diferencia de las
del resto del organismo, carecen de capacidad regenerativa.
El sistema endocrino es el conjunto de rganos y tejidos del organismo
que liberan hormonas directamente en el torrente sanguneo, que regulan
el crecimiento, desarrollo y las funciones de muchos tejidos, y coordinan
los procesos metablicos del organismo. Las hormonas una vez liberadas al
medio interno, se dispersan en l, y a concentraciones muy bajas, actan
provocando una respuesta fisiolgica a cierta distancia del lugar donde se
han segregado. En la regulacin de los procesos metablicos, unas hormonas pueden aumentar el sustrato para los procesos de sntesis, en tanto que
otras actan sobre reacciones enzimticas especficas. Se da tambin el caso
de que algunos procesos metablicos complejos son estimulados por una
hormona y frenados por otra. Asimismo, en la actividad hormonal se suele
dar el proceso de inhibicin por retroalimentacin en virtud del cual el exceso de produccin de una sustancia hace que decrezca o cese la actividad
hormonal que la favoreca.
CARBOHIDRATOS, LPIDOS Y PROTENAS CONFLUYEN EN
EL CICLO DE KREBS
El principal alimentador del ciclo de Krebs es el acetil-CoA, acetato activo

cuyos dos carbonos se unen a los 4 carbonos del oxalacetato para formar el
citrato de 6 carbonos. En una vuelta del ciclo se regenera el intermediario de
4 carbonos, listo para dar otra vuelta al ciclo, siempre que ste se siga alimentando con ms grupos acetilo. En una vuelta del ciclo se liberan 2CO2, 2H2O,
un GTP y 4 parejas de hidrgenos que entran en la cadena respiratoria. El
acetil-CoA proviene de la degradacin de carbohidratos, lpidos y protenas.
Aunque la degradacin de protenas contribuye en menor proporcin al residuo acetilo, sin embargo puede alimentar el ciclo en sitios diferentes con los
productos de la desaminacin de diversos aminocidos (Figura 2).
236 |
Figura 2&DUERKLGUDWRVJUDVDV\SURWHtQDVFRQX\HQHQHOFLFORGH.UHEV
Desde el punto de vista de las reacciones degradativas y de la obtencin

de energa, la conexin fundamental entre la glucolisis y el ciclo de Krebs
se establece a travs de la descarboxilacin oxidativa del piruvato y su conversin a CO2 y acetil-CoA. La oxidacin de los cidos grasos proporciona residuos dicarbonados en forma de acetil-CoA que se incorporan al ciclo
en forma directa. Los aminocidos glucognicos se convierten en piruvato
y ste en acetil-CoA. Otros aminocidos se transforman en intermediarios
del ciclo: el aspartato en oxalacetato y el glutamanato en -cetoglutarato,
nica sustancia del ciclo de Krebs con 5 carbonos.
Glucolisis. Es la ruta central mediante la cual se extrae energa de los
hidratos de carbono. Se trata de una ruta degradativa operativa en el citoplasma de las clulas, que partiendo de la glucosa y mediante una secuencia
de 10 reacciones, llega al piruvato. En los microorganismos anaerobios o en
las clulas que presentan un deterioro de la respiracin, el piruvato sufre
reacciones de reduccin, con lo que el conjunto de la ruta puede cursar sin
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un cambio neto del estado de oxidacin. La glucolisis puede contemplarse

como un proceso que transcurre en dos fases; en primer lugar, una fase
que requiere energa, que utiliza ATP para sintetizar hexosa-6-fosfato de 6
carbonos que se desdobla en dos triosa fosfatos, y en segundo lugar, una fase
de generacin de energa, que se utiliza para impulsar la sntesis de ATP a
partir de ADP. Las actividades enzimticas fosfofructoquinasa y piruvatoquinasa son las reacciones que controlan la ruta. Gran parte de este control
est en relacin con las necesidades energticas de la clula, de tal manera,
que en situaciones de carga energtica baja, se estimula la ruta y en situaciones de abundancia energtica la frenan. Las reservas de polisacridos
intracelulares se movilizan mediante una cascada metablica bajo control
hormonal, en la que el AMP cclico transmite la seal hormonal y pone en
marcha reacciones que activan la degradacin del glucgeno.
Cuando aspartato o glutamato estn implicados, los cetocidos producidos por transaminacin, son el oxalacetato y el -cetoglutarato, respectivamente, siendo ambos intermediarios del ciclo de Krebs. En consecuencia,
cada uno puede entrar en el ciclo para completar su catabolismo. Sin embargo, cuando el ciclo comienza en cada uno de esos puntos, el funcionamiento continuado depender de la disponibilidad de suficiente acetil-CoA
para formar citrato.
Aspartato + cetocido Oxalacetato + aminocido
Glutamato + cetocido -cetoglutarato + aminocido
Estas reacciones estn catalizadas por aminotransferasas especficas en
presencia de piridoxal-5-fosfato.
Un anlisis ideal de la bioenergtica de la -oxidacin de los cidos grasos
supone que el destino del acetil-CoA sera entrar al ciclo de Krebs, donde
sera oxidado completamente a CO2.Tal suposicin no sera irreal. En realidad ese sera el caso cuando el estado fisiolgico del organismo y/o factores
dietticos determinen que los lpidos, en lugar de los carbohidratos, sean
238 |
utilizados como principal fuente de energa. Hay que recordar que las enzimas del ciclo de Krebs, as como las de la -oxidacin de los cidos grasos
estn localizadas en las mitocondrias. Una vez dentro de la mitocondria,
los cidos grasos en forma de acil-CoA se degradan a travs de la accin de
4 enzimas. La qumica de esta serie de reacciones es directa, y sigue los siguientes pasos: (1) deshidrogenacin, para producir una acil CoA , no
saturada; (2) hidratacin para producir una -hidroxiacil-CoA; oxidacin
(deshidrogenacin) para dar una -cetoacil-CoA; (3) ruptura tioltica para
producir acetil-CoA y un segundo acil-CoA con dos carbonos menos; y (4)
recirculacin de acil-CoA acortado a travs de los pasos desde (1) hasta (4).
Aunque las reacciones oxidativas (1) y (3) son catalizadas por deshidrogenasas, la primera es dependiente de FAD y la segunda de NAD+, ambas etapas
representan sitios de conservacin de energa, que es finalmente utilizada en
la formacin de ATP. El acil-CoA acortado podra ir luego a travs de la misma secuencia de reacciones, generando una segunda unidad de acetil-CoA y
otro acil-CoA acortado, el cual sera recirculado por otro paso. Este patrn
cclico de la -oxidacin continuara a travs de la formacin del metabolismo -ceto de cuatro carbonos, acetoacetil compuesto que dara dos
unidades de acetil-CoA y de esta manera, completara el proceso. Como se
indica, siendo el estearil-CoA el compuesto inicial, el efecto global sera la
conversin completa de nueve unidades de acetilCoA.
METABOLISMO ENERGTICO
El metabolismo energtico es responsable del mantener un constante

abastecimiento de ATP a todos los tejidos. Algunos tejidos, como glbulos
rojos y cerebro, requieren de glucosa para la produccin de ATP, por lo
tanto, el mantenimiento de los niveles de ATP en todos los tejidos requiere
tambin mantener la disponibilidad de glucosa. De aqu que el propsito de
todas las rutas metablicas sea la de mantener los abastecimientos de ATP
y glucosa. Estas rutas son: glucolisis, gluconeognesis, sntesis de cidos
grasos, -oxidacin de cidos grasos, glucognesis y glucogenolisis.
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La estrategia bsica del metabolismo es formar ATP, equivalentes reductores y precursores para la biosntesis. El ATP es la unidad biolgica universal de energa. El elevado potencial de esta molcula para transferir grupos
fosfato capacita al ATP para ser utilizado como fuente de energa en la contraccin muscular, transporte activo, amplificacin de seales y biosntesis.
El ATP se genera en la oxidacin de molculas combustibles, como glucosa, cidos grasos y aminocidos. El intermediario comn en la mayora de
estas oxidaciones es el acetil-CoA. Los dos carbonos del fragmento acetilo
se oxidan completamente a CO2 en el ciclo de Krebs, con formacin simultnea de los equivalentes reductores NADH y FADH2, que transfieren sus
electrones de elevado potencial a la cadena respiratoria mitocondrial, con
formacin final de ATP en el proceso de fosforilacin oxidativa. La glucolisis anaerobia es otro mecanismo generador de ATP, pero la cantidad que se
forma es mucho menor que en el ciclo de Krebs (2 versus. 30 - 32 ATP).
Sin embargo, la glucolisis puede transcurrir rpidamente durante un corto
perodo de tiempo en condiciones anaerbicas, mientras que la fosforilacin oxidativa requiere del suministro continuado de O2.
El NADPH es el principal donador de electrones en las biosntesis reductoras. En la mayora de procesos biosintticos los productos finales estn ms reducidos que sus precursores, y por ello, requieren, adems de
ATP, un poder reductor, el cual procede normalmente del NADPH, suministrado en gran parte por la va de las pentosas fosfato.
Las diferentes molculas de los seres vivos se sintetizan a partir de un
nmero pequeo de precursores. Por ejemplo, la dihidroxiacetona fosfato
formada en la glucolisis proporciona el esqueleto central de glicerol de los
fosfolpidos y triacilglicridos; el fosfoenolpiruvato, otro intermediario de
la glucolisis, suministra parte del esqueleto carbonado de los aminocidos
aromticos; el acetil-CoA proporciona fragmentos dicarbonados utilizados
como precursor en una amplia gama de procesos biosintticos; el succinilCoA, formado en el ciclo de Krebs, es uno de los precursores de las porfirinas; la ribosa-5-fosfato, formada junto con el NADPH en la va de las
pentosas fosfato, es la pentosa integrante de los nucletidos.
240 |
Las vas biosintticas y degradativas son casi siempre diferentes. Por

ejemplo, la sntesis de cidos grasos es diferente de la degradacin. Esta
diferencia posibilita que las vas biosintticas y degradativas sean termodinmicamente favorables en todo momento, y contribuye en gran manera a
la efectividad del control metablico.
REGULACIN METABLICA
La compleja red de reacciones en la clula est regulada y coordinada

con precisin. El metabolismo puede controlarse de varias maneras:
Interacciones alostricas: El flujo de molculas en la mayora de las vas
metablicas viene determinado fundamentalmente por las cantidades y actividades de ciertas enzimas; los puntos de control son generalmente reacciones esencialmente irreversibles. La primera reaccin irreversible de una
va es la etapa limitante y normalmente supone un importante elemento de
control. Las enzimas que catalizan etapas limitantes estn reguladas alostricamente, por ejemplo, la fosfofructoquinasa 1 de la glucolisis.
Modicacin covalente: Muchas enzimas reguladoras, adems del control
alostrico, estn reguladas por modificacin covalente. As, la actividad de
la glucgeno fosforilasa aumenta mediante la fosforilacin de la enzima,
mientras que a la glucgeno sintasa le ocurre lo contrario. Estas modificaciones covalentes estn catalizadas por enzimas especficas.
Niveles enzimticos: La cantidad de enzimas, al igual que su actividad estn
controladas. Las velocidades de sntesis y de degradacin de algunas enzimas reguladoras estn sometidas a control hormonal.
Compartimentacin: La pauta metablica de las clulas eucariticas est
considerablemente afectada por la existencia de compartimentos. La glucolisis, la va de las pentosas fosfato y la sntesis de cidos grasos, tienen
lugar en el citosol, mientras que la oxidacin de cidos grasos, el ciclo de
Krebs y la fosforilacin oxidativa se realizan en la mitocondria. Algunos
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procesos, como la gluconeognesis y la sntesis de la urea, dependen de un

juego de reacciones que transcurren en ambos compartimentos. El destino de determinadas molculas depende de si estn en el citosol o en la
mitocondria. Por ejemplo, los cidos grasos transportados al interior de la
mitocondria se degradan rpidamente, a diferencia de los cidos grasos del
citosol, que son esterificados o excretados.
PRINCIPALES VAS METABLICAS Y
CENTROS DE CONTROL
Glucolisis. Secuencia de reacciones del citosol que transforma la glucosa

en 2 molculas de piruvato, con la generacin simultnea de 2 ATP y 2
NADH. El NAD+ debe regenerarse para que la glucolisis pueda continuar.
En condiciones anaerbicas, como las que se dan en el msculo esqueltico
muy activo, esto se logra reduciendo el piruvato a lactato; en cambio en
condiciones aerbicas, el NAD+ se regenera por transferencia de electrones del NADH al O2 a travs de la cadena respiratoria mitocondrial. La
velocidad de transformacin de la glucosa en piruvato est regulada por la
fosfofructoquinasa (PFK), que cataliza la etapa limitante de la glucolisis, y
es el centro de control ms importante. Un nivel elevado de ATP inhibe la
fosfofructoquinasa, que tambin se inhibe por el citrato, inhibicin que se
revierte por el AMP. En el hgado el regulador ms importante de la actividad de la PFK es la fructosa-2,6-difosfato. Cuando la glucemia es baja,
una cascada de reacciones desencadenadas por el glucagn, conduce a la
disminucin en los niveles de fructosa-2,6-difosfato, provocando la desactivacin de la PFK, y por tanto, frenando la glucolisis. En el msculo, la
PFK se controla de manera diferente. La adrenalina estimula la glucolisis
en el msculo, pero la inhibe en el hgado. El incremento en la glucogenolisis heptica, inducida por adrenalina, sirve para suministrar glucosa al
msculo, que la consume rpidamente para generar el ATP necesario para
su actividad contrctil.
242 |
La va final comn para la oxidacin de las molculas combustibles carbohidratos, aminocidos y cidos grasos - tiene lugar en el interior de la
mitocondria. La mayora de los combustibles entra en el ciclo en forma de
acetil-CoA. La oxidacin completa de una unidad de acetilo genera 1 GTP,
3 NADH y 1 FADH2. Estos cuatro pares de electrones se transfieren al O2 a
travs de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, de lo que resulta la formacin de un gradiente de protones responsable de la sntesis de
ATP. La abundancia de ATP disminuye la actividad de 3 enzimas del ciclo:
citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y -cetoglutarato deshidrogenasa.
El ciclo de Krebs tambin tiene una funcin anablica, suministrando intermediarios para la biosntesis, tales como el succinil-CoA, origen de las
porfirinas.
Va de las pentosas fosfato.
Las reacciones del segmento oxidativo de la va de las pentosas fosfato
cumplen con 2 funciones importantes: generan NADPH y ribosa-5-fosfato.
El NADPH es el agente reductor universal en las reacciones biosintticas
en mamferos. Los tejidos que requieren grandes cantidades de NADPH
son aquellos que sintetizan cidos grasos, y esteroides. Entre estos tejidos
se encuentran el tejido adiposo la glndula mamaria la corteza adrenal y el
hgado.
En la conversin de glucosa-6-fosfato en ribosa-5-fosfato se generan 2
NADPH. La presencia de un grupo fosfato ms en el NADPH lo distingue del NADH. Esta diferencia permite que coexistan en el mismo compartimento una relacin elevada NADPH/NADP+ y otra relacin elevada
NADH/NAD+. Como consecuencia, pueden transcurrir, simultneamente
y a gran velocidad, la glucolisis y la biosntesis reductora. En el segmento
no oxidativo de la va de las pentosas fosfato, una serie de intercambios
entre azcares de 3, 4, 5, 6, y 7 carbonos estn catalizados por la transcetolasa y la transaldolasa. En este intercambio se generan, adems de las
pentosas ribosa-5-fosfato y xilulosa-5-fosfato, la sedoheptulosa-7-fosfato, la
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eritrosa.4-fosfato (implicada en la obtencin de aminocidos aromticos)

y otros metabolitos relacionados con la glucolisis como el gliceraldehido3-fosfato y la fructosa-6-fosfato. Esta ruta de los pentosas fosfato se considera una ruta anablica ya que a partir de 3 molculas de glucosa se generan
3 molculas de pentosa y 6 equivalentes reductores en forma de NADPH.
Por otro lado, esta ruta puede actuar como ruta catablica al oxidar la glucosa hasta CO2 y H2O.
Gluconeognesis.
La glucosa puede sintetizarse, en hgado y rin, a partir de precursores no glucdicos como lactato, glicerol y aminocidos. El principal punto
de entrada en esta va es el piruvato que, en la mitocondria, se carboxila
a oxalacetato. En el citosol, el oxalacetato se decarboxila y fosforila para
formar fosfoenolpiruvato. La gluconeognesis y la glucolisis estn normalmente reguladas de forma recproca, de modo que una de las vas est
detenida cuando la otra es muy activa. Por ejemplo, el AMP inhibe y el citrato activa la fructosa-1,6-difosfatasa, enzima clave de la gluconeognesis,
mientras que estas molculas tienen efectos opuestos sobre la PFK, enzima
reguladora de la glucolisis. La fructosa-2,6-difosfato tambin coordina estos procesos porque inhibe a la fructosa-1,6-difosfatasa. As pues, cuando la
glucosa abunda, el nivel elevado de fructosa-2,6-difosfato inhibe la gluconeognesis y activa la glucolisis.
Sntesis y degradacin del glucgeno.
El intermediario activado de su sntesis es la UDP-glucosa, que se
forma a partir de glucosa-1-fosfato y UTP (uridina trifosfato). La glucgeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa
al hidroxilo terminal de una cadena en crecimiento. El glucgeno se degrada por una va diferente. La glucgeno fosforilasa cataliza la escisin
del glucgeno formando glucosa-1-fosfato. La sntesis y degradacin
del glucgeno estn controladas de manera coordinada por una cascada
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amplificadora desencadenada por hormonas, de modo que la sintasa es

inactiva cuando la fosforilasa es activa y viceversa. Estas enzimas estn
controladas por fosforilacin y por interacciones alostricas no covalentes (Figura 3).
Figura 3. Sntesis y degradacin del glucgeno.
Los cidos grasos se sintetizan en el citosol por adicin de fragmentos

dicarbonados a una cadena creciente anclada en una protena portadora de
acilos. El intermediario activado, malonil-CoA, se forma por carboxilacin del acetil-CoA. Los grupos acetilo son transportados de la mitocondria al citosol mediante la lanzadera citrato-malato. En el citosol, el citrato
estimula la acetil-CoA carboxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante.
Cuando abunda el ATP y el acetil-CoA, el nivel de citrato aumenta, y ello
acelera la velocidad de sntesis de cidos grasos. Los cidos grasos se degradan siguiendo una va diferente en la -oxidacin mitocondrial. Si el suministro de oxalacetato es suficiente, el acetil CoA entra en el ciclo de Krebs;
en caso contrario, el acetil-CoA puede convertirse en cuerpos cetnicos.
El FADH2 y el NADH formados en la va de la -oxidacin, transfieren sus
electrones al O2, a travs de la cadena respiratoria.
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CONEXIONES CLAVE: GLUCOSA-6-FOSFATO, PIRUVATO Y

ACETIL-COA
Los factores que regulan el flujo de molculas en el metabolismo pueden

comprenderse mejor examinando 3 puntos clave: la glucosa-6-fosfato, el
piruvato y el acetil-CoA. Cada uno de ellos tiene varios destinos diferentes:
Figura 4. Las tres grandes encrucijadas metablicas.
Glucosa-6-fosfato
La glucosa que entra en la clula se fosforila rpidamente convirtindose
en glucosa-6-fosfato, la cul puede tener varios destinos: almacenarse como
glucgeno, degradarse va piruvato o convertirse en ribosa-5-fosfato (Figura
4). Cuando la glucosa-6-fosfato y el ATP abundan se forma glucgeno. Por
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el contrario, cuando se requiere ATP o esqueletos carbonados para la biosntesis, la glucosa-6-fosfato se degrada por la va glucoltica. El tercer destino
de la glucosa-6-fosfato es transformarse, a travs de la va de las pentosas
fosfato, y suministrar NADPH para las biosntesis reductoras, y ribosa-5-fosfato para la sntesis de nucletidos. La glucosa-6-fosfato puede formarse por
movilizacin del glucgeno o puede sintetizarse por la va gluconeognica a
partir de piruvato y aminocidos glucognicos. El bajo nivel de glucosa en
sangre estimula la gluconeognesis y la glucogenolisis, tanto en el hgado
como en el rin. Estos rganos se distinguen por tener glucosa-6-fosfatasa,
que posibilita la liberacin de glucosa hacia la sangre.
Piruvato
El piruvato deriva fundamentalmente de la glucosa-6-fosfato, del lactato
y de la alanina (Figura 4) La fcil reduccin del piruvato catalizada por la
lactato deshidrogenasa sirve para regenerar NAD+, el cual a su vez, permite que la glucolisis pueda proseguir de modo transitorio en condiciones
anaerbicas. El lactato que se forma en los tejidos activos, como el msculo en contraccin, se oxida a piruvato, principalmente en el hgado. Otra
reaccin fcilmente reversible en el citosol, es la aminotransferencia del
piruvato (-cetocido) a alanina; de modo recproco, se pueden convertir aminocidos en piruvato. As pues, la aminotransferencia constituye la
principal conexin entre el metabolismo de aminocidos y de azcares. Un
tercer destino del piruvato es su carboxilacin a oxalacetato en el interior
de la mitocondria. Esta reaccin y la posterior conversin del oxalacetato
en fosfoenolpiruvato evitan una etapa irreversible de la glucolisis y permite
as sintetizar glucosa a partir de piruvato. La carboxilacin del piruvato es
tambin importante para reponer los intermediarios del ciclo de Krebs.
Cuando ste ciclo no puede proseguir debido a la escasez de oxalacetato, la
sntesis de este compuesto se ve favorecida por la activacin de la piruvato
carboxilasa. Por otro lado, cuando el ciclo de Krebs queda inhibido por exceso de ATP, el oxalacetato, sintetizado a partir del piruvato, se desva hacia
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la va gluconeognica. El cuarto destino del piruvato es su descarboxilacin

oxidativa a acetil-CoA. Esta reaccin irreversible, llevada a cabo en el interior de la mitocondria, es decisiva en el metabolismo: y compromete los
tomos de carbono de los azcares y aminocidos hacia su oxidacin en el
ciclo de Krebs o hacia la sntesis de lpidos.
Acetil-CoA
Las principales fuentes de este fragmento dicarbonado activo son la
descarboxilacin oxidativa del piruvato y la -oxidacin de los cidos grasos (Figura 4). El acetil-CoA tambin puede derivar de los aminocidos
cetognicos. El destino del acetil-CoA, a diferencia de muchas molculas
del metabolismo, es muy restringido. El fragmento acetilo puede oxidarse
completamente a CO2 en el ciclo de Krebs. Por otra parte, 3 molculas
de acetil-CoA pueden formar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMGCoA).
Esta unidad de 6 carbonos es precursora del colesterol y de los cuerpos cetnicos, que son formas de transporte de acetilos entre el hgado y algunos
tejidos perifricos. El tercer destino importante del acetil-CoA consiste en
su salida al citosol en forma de citrato, para all sintetizar cidos grasos. Es
importante reiterar que el acetil-CoA en los mamferos no puede convertirse en piruvato (los mamferos son incapaces de transformar los lpidos
en carbohidratos).
AMINOCIDOS, CICLO GLUCOSA-ALANINA,
Y CICLO DE KREBS - CICLO DE LA UREA.
La formacin de urea, para eliminar el exceso de amonio, producto de

la desaminacin de los aminocidos, se realiza en el ciclo de la urea. Uno
de los grupos amino de la urea procede del amonio circulante y el otro
lo aporta el aspartato. El gasto energtico de este ciclo es grande, pero
se compensa con los metabolitos que intervienen en el ciclo, que forman
parte del Ciclo de Krebs. La aminotransferencia del oxalacetato con el
248 |
glutamato genera aspartato que ingresa en el ciclo de la urea donde se une

con la citrulina para formar arginino succinato. Este compuesto se desdobla posteriormente en arginina y fumarato y como tal fumarato, sale del
ciclo de la urea. Tanto el oxalacetato como e fumarato son metabolitos que
forman parte de los dos ciclos. La conexin entre ambos ciclos, reduce el
coste energtico de la sntesis de la urea. Como el ciclo de la urea conlleva
la conversin del oxalacetato en fumarato y la posterior conversin del
fumarato en oxalacetato, al ingresar este ltimo cetocido en el ciclo de
Krebs, se producir suficiente NADH para regenerar el ATP consumido
en la formacin de urea.
Figura 5. Conexin entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs.
El fumarato producido en la reaccin de la argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y la malato deshidrogenasa para formar oxalacetato. El aspartato que acta como donador de
N en el ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por aminotransferencia con el glutamato. Dado que las reacciones de los dos ciclos estn interconectadas se les ha denominado como doble ciclo de Krebs (Figura 5).
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El ciclo glucosa-alanina, es un ciclo interrganos que interconecta tambin el ciclo de Krebs con el ciclo de la urea (ver Figura 6 del captulo
anterior). Este ciclo se utiliza como mecanismo para que el msculo esqueltico elimine nitrgeno al mismo tiempo que permite captar energa. La
oxidacin de la glucosa produce piruvato que puede convertirse en alanina
mediante la glutamato piruvato aminotransferasa (GPT). Durante perodos
de ayuno, la protena del msculo esqueltico se degrada por el valor energtico de la cadena carbonada de los aminocidos y la alanina es el principal
aminocido de esa protena muscular. La alanina se transporta al hgado.
En el hgado la alanina se convierte en piruvato que se utiliza como fuente de carbono para la gluconeognesis. La glucosa formada de novo puede
regresar al msculo. Por otro lado, el grupo amino transportado desde el
msculo al hgado en forma de alanina se convierte en urea en el ciclo de
la urea y es excretado.
Figura 6. Panorama del metabolismo intermediario de las protenas. Esquema del meWDEROLVPRGHDPLQRiFLGRVPRVWUDQGRODVYtDVGHORVSURGXFWRVQDOHV\ODLQWHUDFFLyQ
de las protenas de la dieta los carbohidratos y las grasas y la conexin entre los ciclos
de Krebs y el ciclo de la urea.
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ESPECIALIZACIN METABLICA DE LOS RGANOS MS

IMPORTANTES
La regulacin en eucariotas superiores est profundamente afectada y favorecida por la existencia de rganos con funciones metablicas distintas. Las
pautas metablicas de los diferentes rganos y tejidos; cerebro, tejido adiposo
e hgado, son profundamente distintas. Esta distincin se debe a la forma de
utilizar los combustibles para satisfacer sus necesidades energticas.
Cerebro
La glucosa es prcticamente el nico combustible utilizado por el cerebro humano, excepto en casos de ayuno prolongado. El cerebro carece de
almacenamiento de combustible y, por consiguiente, requiere un suministro
continuo de glucosa, que entra con facilidad en todo momento. El cerebro
consume unos 120 g de glucosa al da (equivale a unas 480 kcal). En estado
de reposo el cerebro utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el organismo entero. Las medidas de resonancia magntica nuclear han demostrado
que la concentracin de glucosa en el cerebro es aproximadamente 1 mM
cuando el nivel normal en plasma es de 5 mM (90 mg/dl). Cuando el nivel
de glucosa se aproxima a la Km de la hexoquinasa (~50M), la glucolisis se
hace ms lenta. Este peligroso momento se da cuando el nivel de glucosa en
sangre disminuye hasta 2,2 mM (39,6 mg/dl).
Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetnicos (acetoacetato y
3-hidroxibutirato), procedentes del hgado, reemplazan en parte a la glucosa como combustible cerebral. El acetoacetato se activa mediante la
transferencia de CoA procedente del succinil-CoA y as se convierte en
acetoacetil-CoA, que entra en el ciclo de Krebs. Los cidos grasos no sirven como combustible cerebral porque al estar unidos a la albmina en el
plasma, no pueden atravesar la barrera hematoenceflica. En el fondo, se
puede considerar que los cuerpos cetnicos son equivalentes a cidos grasos transportables.
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Msculo
Los principales combustibles del msculo son: glucosa, cidos grasos
y cuerpos cetnicos. El msculo difiere del cerebro en que posee un gran
almacenamiento de glucgeno (1200 kcal). De hecho las partes del glucgeno corporal estn almacenadas en el msculo. Este glucgeno se convierte fcilmente en glucosa-6-fosfato para su utilizacin por las clulas
musculares. El msculo, como el cerebro, carece de glucosa-6-fosfatasa,
y de este modo no puede liberar glucosa. Ms bien, el msculo retiene la
glucosa, el mejor combustible para su actividad.
Figura 7. Interaccin metablica entre la glucolisis muscular y gluconeognesis heptica por intercambio de glucosa heptica y lactato muscular (Ciclo de Cori).
En el msculo esqueltico en contraccin activa, la velocidad de la glucolisis excede, con mucho, a la del ciclo de Krebs. La mayor parte del
piruvato formado en estas condiciones se reduce a lactato, que fluye hacia
el hgado, donde se convierte en glucosa (Figura 7). Estos intercambios,
conocidos como ciclo de Cori, trasladan parte de la carga metablica del
msculo al hgado. Adems en el msculo activo, se forma gran cantidad de
alanina por aminotransferencia, segn la reaccin:
piruvato + glutamato alanina + -cetoglutarato
252 |
En el hgado, la alanina, como el lactato, puede reconvertirse en glucosa.

La conducta metablica del msculo en reposo es completamente distinta. En esta situacin, el combustible principal son los cidos grasos. Los
cuerpos cetnicos sirven tambin de combustible para el msculo cardiaco.
De hecho, el msculo del corazn consume con preferencia acetato en vez
de glucosa.
Hgado: La actividad metablica del hgado es esencial para suministrar
combustible al cerebro, msculo y otros rganos perifricos. La mayora
de los compuestos absorbidos por el intestino llegan al hgado a travs de
la vena porta, lo que permite regular el nivel de muchos metabolitos de la
sangre. El hgado puede retener grandes cantidades de glucosa y convertirla en glucgeno (pueden almacenarse hasta 400 kcal). El hgado puede
liberar glucosa en sangre, por degradacin del glucgeno almacenado y
por realizacin de la gluconeognesis. El msculo incorpora la glucosa que
le enva el hgado y la metaboliza hasta piruvato y lactato. Los precursores
principales de la glucosa en hgado son el lactato del msculo (Figura 7), el
glicerol del tejido adiposo y los aminocidos glucognicos procedentes de
las protenas de la dieta.
El hgado juega tambin un papel central en la regulacin del metabolismo lipdico. Cuando los combustibles son abundantes, el hgado esterifica
los cidos grasos que le llegan a travs de la circulacin o los que el propio
hgado sintetiza, y luego los secreta a la sangre en forma de lipoprotena
de muy baja densidad (VLDL). Esta lipoprotena es la fuente principal de
los cidos grasos utilizados por el tejido adiposo para sintetizar triacilglicridos. Sin embargo, en estado de ayuno, el hgado convierte los cidos
grasos en cuerpos cetnicos. Cmo escoge la clula heptica entre estas
dos vas antagnicas? La seleccin depende de que los cidos grasos entren
o no en la matriz mitocondrial. Es un hecho reconocido que los cidos
grasos de cadena larga atraviesan la membrana mitocondrial interna solamente si estn esterificados con carnitina. La carnitina aciltransferasa I es
inhibida por el malonil-CoA, el intermediario limitante en la sntesis de
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cidos grasos. As, cuando abunda el malonil-CoA, se evita que los cidos
grasos de cadena larga entren en la matriz mitocondrial impidindo la
-oxidacin y la formacin de cuerpos cetnicos. En este caso, los cidos
grasos son enviados al tejido adiposo para que se incorporen a los triacilglicridos. Por el contrario, cuando el combustible escasea, el nivel de
malonil-CoA desciende. En estas condiciones, los cidos grasos liberados
del tejido adiposo entran en la matriz mitocondrial para convertirse en
cuerpos cetnicos.
El hgado para satisfacer sus necesidades energticas, prefiere como
combustible los cetocidos derivados de la degradacin de aminocidos,
antes que la glucosa. El objetivo principal de la glucolisis heptica es formar precursores para la biosntesis. Adems, el hgado no puede utilizar
acetoacetato como combustible porque carece de la transferasa capaz de
activarlo. As, el hgado renuncia a los combustibles que debe exportar
al msculo y cerebro; demostrando con ello que es realmente un rgano
altruista.
Tejido adiposo
Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo constituyen un
enorme depsito de combustible metablico. En humanos de 70 kg de
peso corporal el contenido energtico de los triacilglicridos es de 135,000
kcal. El tejido adiposo est especializado en la esterificacin de los cidos
grasos y en su liberacin como triacilglicridos. En humanos, el hgado es
el principal centro de sntesis de cidos grasos, mientras que la principal
funcin biosinttica del tejido adiposo consiste en activar estos cidos grasos y transferir los acil-CoA resultantes al glicerol. El glicerol-3-fosfato,
un intermediario clave en esta biosntesis, procede de la reduccin de la
dihidroxiacetona fosfato, formada a partir de glucosa en la va glucoltica.
Las clulas adiposas son incapaces de fosforilar el glicerol endgeno, porque carecen de la quinasa correspondiente. As pues, las clulas adiposas
necesitan glucosa para sintetizar triacilgliceridos.
254 |
Las lipasas hidrolizan los triacilglicridos (TAG) a cidos grasos y glicerol. La liberacin del primer cido graso de un TAG, es la etapa limitante
catalizada por una lipasa sensible a hormonas, que se fosforila reversiblemente (enzima activada por adrenalina, noradrenalina y glucagn, e inhibida por la insulina). El AMP cclico acta como mensajero celular. Los TAG
de las clulas adiposas estn continuamente hidrolizndose y resintetizndose. El glicerol liberado en la hidrlisis fluye hacia el hgado. La mayora
de los cidos grasos formados en la hidrlisis, se reesterifican si el glicerol3-fosfato abunda. Por el contrario, si el glicerol-3-fosfato escasea por falta
de glucosa, los cidos grasos se liberan al plasma. De este modo, el nivel
de glucosa en las clulas adiposas es el principal factor determinante de la
liberacin de cidos grasos a la sangre.
MOLCULAS DE ALMACENAMIENTO. ABASTECIMIENTO DE
GLUCOSA Y ATP.
El metabolismo energtico mantiene los abastecimientos de ATP y glucosa de dos formas:

1. Cuando hay alimento disponible, por medio de la formacin de molculas de almacenaje (glucgeno, grasas, protenas).
2. Mediante la recuperacin de glucosa y ATP de este almacn cuando lo
requiere el organismo. La necesidad de glucosa o ATP puede constituir
una demanda de cantidades masivas e inmediatas de energa o simplemente para mantener los niveles de energa y glucosa entre comidas.
Como ningn tejido puede sobrevivir sin la interaccin con los dems
tejidos, el metabolismo energtico est regulado mediante una extensa
cooperacin entre los diferentes rganos, pero siempre con esta funcin
central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Como ya se coment
anteriormente, los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su
funcin metablica especializada, son: hgado, msculo, tejido adiposo y
cerebro.
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ATP. La hidrlisis del ATP es la fuente inmediata de energa para los

procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte
electrnico acoplada a la fosforilacin oxidativa, que ocurre en la mitocondria, y que se alimenta por el ciclo Krebs. Como la cadena de transporte
electrnica requiere oxgeno, gran parte de la produccin de ATP est directamente relacionada con el suministro de oxgeno.
Los glbulos rojos, como no tienen mitocondrias, dependen totalmente
en la glucolisis anaerbica para obtener energa. El msculo, por su parte,
puede ser forzado a depender nicamente de la glucolisis anaerbica, pues
cuando el ejercicio es extenuante se necesita ms oxgeno que el que puede
ser suministrado.
Glucosa. Los metabolitos que se producen en la degradacin de la glucosa son esenciales para la funcin del ciclo de Krebs. Para que este ciclo
contine funcionando es necesario mantener un nivel razonable de sus intermediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan para la
sntesis de otros compuestos ajenos al ciclo, por ello hay que estar remplazndolos constantemente.
El piruvato se obtiene slo de la glucosa o de ciertos aminocidos. Las
reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del ciclo de Krebs
se conocen como reacciones anaplerticas:
CH3-CO-COO- + ATP + CO2 -OOC-CH2-CO-COO- + ADP + Pi
piruvato
oxalacetato
reaccin catalizada por carboxilasa del piruvato (piruvato carboxilasa dependiente de biotina).
CH3-CO-COO- + CO2 + NADPH + H+ -OOC-CH2-CHOH-COO- + NADP+
piruvato
malato
reaccin catalizada por la enzima mlica (malato deshidrogenasa descarboxilante).
256 |
El resultado de estas reacciones es la sntesis neta de los intermediarios

del ciclo de Krebs que son necesarios para remplazar a los intermediarios
que son retirados del ciclo para la sntesis de otros compuestos. Las clulas
que no tienen mitocondrias (glbulos rojos) tienen que usar glucosa para
producir energa ya que no tienen ciclo de Krebs ni tampoco fosforilacin
oxidativa. Sin un constante suministro de glucosa estas clulas no podran
vivir. Otros tejidos, como el cerebro, dependen tambin del metabolismo
de glucosa para obtener la energa, sin embargo, el cerebro puede usar
fuentes alternativas de energa en caso de que la glucosa no est disponible.
Lo que pretende el metabolismo energtico es el almacenamiento de glucosa y energa. El glucgeno, es el polmero ramificado de la glucosa, que
se acumula en el hgado, riones y msculo, y es un abastecedor de glucosa
a corto plazo.
Por su gran cantidad y en trminos de masa, los mayores depsitos de
glucgeno estn en el msculo. Sin embargo, el msculo almacena glucgeno slo para suplir sus propias necesidades. Como el msculo carece de la
enzima glucosa-6-fosfatasa, no pueden convertir el glucgeno (o cualquier
otro metabolito), en glucosa. El hgado y los riones tienen esa actividad
enzimtica y comparten sus depsitos de glucgeno para ayudar a mantener los niveles de glucosa en otros rganos.
Grasas. En el organismo el principal almacenamiento de energa lo
constituyen las grasas. Las grasas se almacenan principalmente en el tejido adiposo, en cantidades prcticamente ilimitadas. Se metabolizan por
la -oxidacin a acetil-CoA, que luego entra en el ciclo de Krebs, donde
se degrada completamente a CO2 y H2O y produce ATP. Las grasas no se
pueden usar para producir glucosa porque el acetil-CoA no puede convertirse directamente en los precursores de glucosa sin antes perder sus
carbonos.
Protenas. Las protenas determinan los elementos estructurales y
funcionales de las clulas, pero tambin se pueden usar para proporcionar energa. Las protenas llevan a cabo un ciclo constante de sntesis y
| 257
degradacin. En tiempos de escasez de nutrientes, la masa proteica del

organismo se puede utilizar para generar tanto glucosa como energa.
Los esqueletos carbonados derivados de los aminocidos procedentes de
la degradacin de las protenas se pueden usar para producir energa o
equivalentes de glucosa. Por ello, las protenas son almacenes tanto de
glucosa como de ATP.
ESTADOS METABLICOS Y SEALIZACIN
Los estados metablicos que pueden considerarse son tres: estado de

buena alimentacin o saciedad, estado de ayuno y estado de excitacin o
estmulo; y tambin son tres las principales seales hormonales: insulina,
glucagn y adrenalina.
Alimentacin: la ingesta de nutrientes hace que los precursores de las
molculas de almacenamiento estn en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postpandrial. Alguno de estos nutrientes se degrada para
suplir la energa inmediata, pero, por la accin de la insulina, la mayor
cantidad se usa para el almacenamiento en forma de glucgeno, grasas y
protenas para uso posterior.
Ayuno: en este estado, parte de los depsitos de energa son reclamados por el sistema. Segn disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de
insulina decaen y los de glucagn, la hormona que seala bajos niveles de
glucosa en la sangre, aumentan. El glucagn promueve la recuperacin de
energa a partir de todas sus formas de almacenaje.
Estmulo: es el mpetu de una inmediata necesidad de energa. Como
respuesta a esta seal de excitacin, la mdula adrenal secreta adrenalina a
la circulacin.
Insulina, despus de la ingestin de alimentos los niveles de glucosa
aumentan y el pncreas secreta insulina. Como esta seal implica altos
niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa
258 |
en las clulas sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las clulas
del pncreas, se une a un receptor especfico en la superficie de la clula
para ejercer su efecto sobre el metabolismo. A la vez que inhibe las rutas
degradativas (degradacin de glucgeno, grasas y protenas), la insulina
estimula el proceso de almacenamiento: sntesis de glucgeno, grasas y
protenas.
Glucagn, hormona que acta de manera inversa a la insulina, es producida por las clulas alfa del pncreas. A la seal que indica bajos niveles de
glucosa sangunea, el glucagn estimula el desdoblamiento de glucgeno,
grasas y protenas e inhibe su sntesis. El glucagn aumenta la actividad de
unas quinasas especficas de protenas celulares. Estas enzimas son las que
usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente,
tirosina de algunas protenas especficas.
En presencia de elevada concentracin de glucagn, unas protenas especficas se fosforilan. La fosforilacin activa unas enzimas que tienen que
activarse cuando las reservas de glucosa y energa son bajas y desactiva la
enzimas responsables del almacenamiento de energa. El glucagn se une
a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupado, el receptor, por
la intercesin de una protena de acoplamiento (protena G), se activa la
adenilato ciclasa. Esta enzima convierte el ATP en AMP cclico (cAMP)
y fosfato inorgnico. Al unirse el cAMP a la protena quinasa inactiva,
dependiente de cAMP, se libera la subunidad inhibidora y la enzima se
activa. La protena quinasa activa comienza a fosforilar otras protenas,
algunas de ellas tambin quinasas. El resultado neto es una gran amplificacin de la seal original (quinasas activando quinasas que a su vez
activan otras quinasas) y un incremento en la fosforilacin de protenas
celulares (Figura 8).
La protena G sirve como un cronmetro. Esta protena se une al GTP y,
con el GTP unido, puede acoplarse al receptor y activar la adenilato ciclasa.
La protena G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; cuando esto ocurre,
todo el complejo se desploma y la adenilato ciclasa se inactiva.
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Figura 8. Efecto de la sealizacin hormonal sobre la sntesis/degradacin del glucgeno.
Cuando descienden los niveles de glucagn la enzima fosfodiesterasa

destruye el cAMP acumulado y unas protenas fosfatasa especficas desfosforilan las fosfoprotenas. Usualmente, estas mismas fosfatasas son reguladas por la fosforilacin. Las quinasas de fosfatasas, fosforilan las fosfatasas y
las fosfatasas de fosfatasa, desfosforilan las fosfatasas (Figura 8).
En resmen: el aumento en los niveles de glucagn lleva a un incremento en la fosforilacin de protenas y la disminucin de los niveles de
glucagn lleva a un descenso en la fosforilacin de protenas.
Adrenalina, hormona producida por la mdula adrenal y sistema nervioso simptico, que impulsa una rpida movilizacin de energa y glucosa. Como el glucagn se une a un receptor celular especfico y activa
260 |
la adenilato ciclasa. De aqu que su efecto sea similar al del glucagn:

estmula la degradacin del glucagn, grasas y protenas e inhibe su
sntesis.
Seales secundarias: las seales hormonales primarias sirven como seales
extracelulares que son interpretadas por un aparato de transduccin de
seales que las convierte en seales intracelulares o segundos mensajeros,
que, a su vez, avisan a enzimas individuales dentro de la clula de lo que
ocurre fuera de sta. Estos mensajeros secundarios se pueden agrupar en
cuatro categoras:
Seales de alta energa: ATP, citrato, cidos grasos, NADH, acetil-CoA
Seales de baja energa: cAMP, AMP, ADP, Pi
Seales de elevada glucosa: fructosa-2,6-difosfato, glucosa-6-fosfato
Seales de baja glucosa: cAMP
No todas estas molculas afectan a todas las enzimas y/o las rutas metablicas, sino que, de tener algn efecto, ser en la direccin indicada por
el tipo de seal. Por ejemplo, la fructosa-2,6-DP es seal de altos niveles
de glucosa. Por ello, es de esperar que una alta concentracin de fructosa-2,6-difosfato aumente el metabolismo de glucosa a travs de la glucolisis, aumente la sntesis de cidos grasos y aumente el almacenamiento de
glucgeno y protenas. Sin embargo todo lo que hace la fructosa-2,6-difosfato es aumentar la glucolisis, activando la fosfofructoquinasa, y disminuir
la gluconeognesis, inhibiendo la fructosa-1,6-difosfatasa, pero no afecta
directamente la actividad de otras enzimas.
Fosforilacin de las protenas. Protenas quinasa
Protena + ATP Protena-P + ADP
Esta modificacin no es directamente reversible, pero el grupo fosfato
se puede eliminar de la protena por la accin de una fosfatasa. La fosforilacin activa algunas protenas y desactiva otras. La fosforilacin regulada
| 261
de una protena est catalizada por una protena quinasa especfica para slo
una o slo unas pocas protenas. Por otro lado, las mismas quinasas suelen
estar reguladas por mecanismos de fosforilacin-desfosforilacin.
En el metabolismo energtico lo que inicia todo el proceso de fosforilacin es la protena quinasa dependiente de cAMP. Esta enzima se activa por
un aumento de cAMP, segundo mensajero de baja energa y por bajos niveles de glucosa. La activacin de la protena quinasa dependiente de cAMP
es la que lleva a un aumento en la fosforilacin de protenas.
Como regla general, las enzimas requeridas slo durante condiciones
de baja energa y baja glucosa se activan por fosforilacin y las enzimas
requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energa y elevada
glucosa) se desactivan por fosforilacin.
Ejemplo: la fosforilacin de la fosforilasa del glucgeno activa esta enzima, que es la responsable de degradar glucgeno a glucosa-1- fosfato. La
degradacin del glucgeno en hgado y msculo se requiere en condiciones
de baja glucosa o baja energa, condiciones asociadas con un aumento en la
fosforilacin de protenas. Como contraste, la enzima responsable de la sntesis del glucgeno y que debe estar inactiva en condiciones de bajos niveles
de glucosa, la glucgeno sintasa, se inactiva por fosforilacin.
Ahora bien, la fosforilacin para activar o inactivar enzimas tambin depende del tejido en el que la ruta metablica es operativa. Por ejemplo, en
el hgado el cAMP activa la gluconeognesis, mientras que en el msculo
activa glucolisis.
El proceso desde el punto de vista de la fosfofructoquinasa-2, la enzima que
cataliza la sntesis de fructosa-2,6-difosfato a partir de fructosa-6-fosfato, es as:
Fructosa-6-fosfato Fructosa-2,6-difosfato
La reaccin inversa est catalizada por fructosa difosfatasa-2:
Fructosa-2,6-difosfato Fructosa-6-fosfato.
262 |
La actividad de la PFK-2 y la FDPasa-2 estn localizadas en diferentes dominios de una misma protena (protena bifuncional). Altas concentraciones
de fructosa-2,6-difosfato estimulan la glucolisis por activacin alostrica de
fosfofructoquinasa-1, enzima clave de la glucolisis que cataliza la reaccin:
Fructosa-6-fosfato + ATP Fructosa-1,6-difosfato + ADP.
La reaccin inversa est catalizada por fructosa difosfatasa-1:
Fructosa-1,6-difosfato Fructosa-6-fosfato.
Bajas concentraciones de fructosa-2, 6-difosfato estimulan la gluconeognesis por la activacin alostrica de fructosa difosfatasa-1, que es la enzima que cataliza la reaccin gluconeognica. En el hgado, si los niveles de
cAMP son elevados, entonces se fosforila e inactiva la fosfofructo quinasa 2
y se desfosforila y activa la fructosa difosfatasa. El resultado neto es la disminucin de los niveles de fructosa-2,6-difosfato que desactiva la glucolisis
y activa la gluconeognesis.
En el msculo, si los niveles de cAMP son altos entonces se fosforila y
activa la fosfofructoquinasa-2 y se desfosforila y desactiva la fructosa difosfatasa-2. El resultado neto es un aumento de los niveles de fructosa-2,6difosfato, lo que hace que la glucolisis se active (en los msculos no se d la
gluconeognesis).
Gluconeognesis, proceso de extraordinaria importancia en el funcionamiento celular. En la figura se muestra la sntesis de glucosa a partir de
piruvato y de otros precursores gluconeognicos que se convierten en piruvato, o bien entran en la ruta por conversin del oxalacetato en dihidroxiacetonafosfato y tambin a partir de precursores que no sean hidratos de
carbono, lactato, alanina y propionil CoA (Figura 9). El lactato, procedente
del msculo esqueltico es activo cuando la glucolisis supera a la fosforilacin oxidativa. Los aminocidos, proceden de la degradacin de protenas de
la dieta o de protenas del msculo esqueltico. El glicerol, derivado de la
hidrlisis triacilglicridos presentes en clulas adiposas.
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Figura 9. Sntesis de glucosa a partir de piruvato (gluconeognesis), suministrado por

lactato, alanina y otros aminocidos. Otros metabolitos intermediarios, tales como el
glicerol y el propionil CoA, pueden intervenir en la gluconeognesis.
Determinados tejidos necesitan un aporte continuado de glucosa: por

ejemplo, el cerebro depende de glucosa como combustible primario y el
eritrocito utiliza la glucosa como nico combustible. As, el consumo de
glucosa en cerebro se cifra en 120g/da y en el organismo 160 g/da.
Las reservas de glucosa en lquidos corporales son de 20 g y las reservas
de glucgeno 160 g. Por tanto, las reservas directas de glucosa slo son
suficientes para cubrir las necesidades de un da: perodos largos de ayuno
implican la necesidad de sistemas alternativos de obtener glucosa.
Los rganos donde tiene lugar principalmente la gluconeognesis son
el hgado (90%) y el rin (10%). En casos de deficiente aporte de glucosa
por la dieta, la glucosa originada por gluconeognesis en hgado y rin pasa
a la sangre y de ah al cerebro, msculo esqueltico y msculo cardiaco. La
264 |
gluconeognesis en hgado y rin ayuda a mantener el nivel de glucosa en

sangre para que cerebro y msculos puedan extraer la suficiente glucosa
para atender a sus demandas energticas en cerebro. Msculo esqueltico y
msculo cardaco tienen muy poca gluconeognesis.
FUENTES DE ENERGA METABLICA DE
LOS DIFERENTES TEJIDOS
Hgado, en general no utiliza glucosa como combustible, utiliza preferentemente cidos grasos y -cetocidos. No utiliza cuerpos cetnicos. Es
el principal sitio de sntesis de cidos grasos, triacilgliceridos y cuerpos
cetnicos.
Tejido adiposo, utiliza cidos grasos como combustible. Recoge los cidos
grasos sintetizados en el hgado para la sntesis de triacilglicridos. Necesita
algo de glucosa para la sntesis del glicerol-3-fosfato.
Msculo, utiliza la glucosa, los cidos grasos, y en menor medida los cuerpos cetnicos. Utiliza -cetocidos derivados de los aminocidos producto
de la degradacin de protenas (ciclo glucosa-alanina). Activa la glucogenolisis pero no exporta glucosa.
Cerebro, utiliza preferentemente glucosa, que oxida completamente a
CO2. No sintetiza ni usa glucgeno. En caso de ausencia de glucosa se adapta con el tiempo a utilizar cuerpos cetnicos. No puede usar cidos grasos
Rin, utiliza glucosa, cidos grasos y cuerpos ctnicos. Consume bastante energa en la reabsorcin de nutrientes de la orina. Activo en gluconeognesis en caso de ayunas.
Intestino, el intestino delgado usa preferentemente glutamina como combustible y los colonocitos tambin usan cidos grasos de cadena corta producidos por la flora bacteriana.
Los eritrocitos solamente utilizan glucosa como fuente de energa y slo
hacen glucolisis anaerobia.
| 265
METABOLISMO ENERGTICO EN EL CICLO

ALIMENTACIN-AYUNO
La integracin metablica comprende la interrelacin de todos los rganos que consumen y generan energa e interactan para mantener un
equilibrio dinmico adecuado a las diversas situaciones que se enfrenta el
organismo, cada da, y a lo largo de la vida. Este equilibrio dinmico se
refiere, no slo a la distribucin adecuada de los componentes energticos,
sino tambin al abastecimiento apropiado y eliminacin de los diferentes
metabolitos, productos de la funcin celular.
La costumbre tan extendida en los humanos de ingerir grandes cantidades de alimento en un nmero limitado de veces al da, trae consigo un
proceso cclico de alimentacin-ayuno. Estos cambios requieren procesos
adaptativos homeostticos en los patrones metablicos. Despus de una
comida rica en carbohidratos, es decir, en estado de saciedad, el patrn
metablico es almacenar glucosa, para disminuir la glucemia postprandial.
La glucosa se almacena primero como glucgeno y despus se convierte
en grasas. En el estado postabsortivo, estado de ayuno entre comidas, estos
procesos se invierten: la glucosa, almacenada como glucgeno, se moviliza
para mantener la concentracin sangunea a niveles normales y los cidos
grasos almacenados como triacilglicridos, se movilizan y utilizan el msculo para generar energa.
TABLA 1. PERFIL DE LOS PRINCIPALES RGANOS EN EL METABOLISMO DE
METABOLITOS ENERGTICOS
TEJIDO
Metabolito
almacenado
Cerebro
Ninguno
Msculo esqueltico
Glucgeno
en reposo
266 |
Metabolito
Metabolitos
preferido
exportados
Glucosa, cuerpos
cetnicos (durante Ninguno
la inanicin)
cidos grasos
Ninguno
TEJIDO
Msculo
esqueltico activo
Msculo cardiaco
Tejido adiposo
Hgado
Metabolito
almacenado
Metabolito
preferido
Metabolitos
exportados
Ninguno
Glucosa
Lactato, Alanina
Ninguno
Triacilglicridos
cidos grasos
cidos grasos
Aminocidos,
glucosa,
cidos grasos
Ninguno
Ninguno
cidos grasos,
glucosa,
cuerpos cetnicos
Glucgeno,
Triacilglicridos
Figura 10. Estado de saciedad. Se muestra un hgado lipognico en el que la insulina

promueve que los altos niveles de glucosa una vez dentro de las clulas se conviertan en glucgeno. El exceso de glucosa se convierte en cidos grasos y despus en
triacilglicridos.
El primer rgano comprometido en el control del nivel sanguneo de

glucosa, lpidos y aminocidos, es el hgado, cuya misin es ser el centro de
reprocesamiento de estas sustancias nutritivas.
| 267
Despus de la ingestin de alimentos, en un estado de saciedad, los precursores de las molculas de almacenamiento estn en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postpandrial. Los niveles de glucosa
aumentan y el pncreas secreta insulina. Como esta seal implica altos niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa
en las clulas sensibles a insulina. Aproximadamente unos dos tercios de
los carbohidratos de la dieta son metabolizados por el hgado. La glucosa
ingresa en los hepatocitos por difusin facilitada, proceso no afectado por
la insulina. Una vez en el interior se convierte en glucosa-6-fosfato, que a
su vez, se convierte en glucosa-1-fosfato y de ah a glucgeno, que es el
polmero de la glucosa en el que se almacena. El glucgeno es la fuente
inmediata de glucosa en caso de niveles bajos de glucosa sangunea. Otras
hexosas, fructosa y galactosa, son precursoras de la glucosa. La fructosa es
importante porque contribuye en gran proporcin a la dieta humana por su
presencia en la sacarosa (disacrido formado por glucosa y fructosa). El exceso de glucosa se convierte en cidos grasos y despus en triacilglicridos
(Figura 10). La glucosa-6-fosfato se metaboliza tambin por la va pentosas
fosfato a fin de suministrar NADPH para la lipognesis.
En estado de escasez de alimento, o estado de ayuno, parte de los depsitos de energa son reclamados por el sistema. Segn disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de insulina decaen y aumentan los de glucagn,
la hormona que seala bajos niveles de glucosa en la sangre. El glucagn
promueve la recuperacin de energa a partir de todas sus formas de almacenaje (Figura 11).
Los cambios metablicos principales durante el ayuno prolongado son:
degradacin del glucgeno (reservas de glucosa) en el hgado.
gluconeognesis a partir de esqueletos carbonados producto de la
desaminacin de aminocidos, en hgado.
degradacin de los triacilgliceridos en el tejido adiposo.
degradacin de los aminocidos en msculo.
268 |
Figura 11. Estado de ayuno. Ante la disminucin de los niveles de glucosa, los niveles
de insulina decaen y aumentan los de glucagn. Esta hormona promueve la recuperacin de la energa almacenada en forma de glucgeno en hgado y msculo y de triacilglicridos en tejido adiposo.
La falta de glucosa impide la salida del acetil CoA de la mitocondria lo cual

conduce a la sntesis de cuerpos cetnicos. Los cambios metablicos en el ciclo ayuno-alimentacin,
se marcan los objetivos
siguientes: mantener la
glucemia > 3mM; evitar
la degradacin masiva de
protena muscular para
producir combustibles
glucognicos; y adaptacin de los rganos para
12. Cambios metablicos durante el ayuno proutilizar los cuerpos cet- Figura
longado. En condiciones de ayuno prolongado el acetil
CoA se dirige hacia la produccin de cuerpos cetnicos.
nicos (Figura 12).
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Estados de la homeostasis de la glucosa en estado de ayuno

Estado
TIEMPO
SACIEDAD
04h
AYUNO
4 12 h
Principales combustibles
usados
+ INSULINA
Captacin glucosa por
La mayora de los tejidos usa
tejidos perifricos
GLUCOSA
+ glucgeno, sntesis
TAG, sntesis protenas
CEREBRO, GLUCOSA,
+ GLUCAGN y
MSCULO e HGADO
ADRENALINA
cidos grasos
Glucogenolisis heptica
CEREBRO, GLUCOSA y
cuerpos cetnicos
INANICIN 12h 16d
MSCULO, cidos grasos y
cuerpos cetnicos
INANICIN > 16 d
CONTROL
HORMONAL
+ GLUCAGN y
ADRENALINA
Hidrlisis TAG y
cetognesis
CORTISOL, degradacin
protena muscular,
gluconeognesis
+ GLUCAGN y
ADRENALINA
CEREBRO, poca GLUCOSA Hidrlisis TAG y
cuerpos cetnicos
cetognesis
MSCULO, slo cidos grasos CORTISOL, degradacin
protena muscular,
gluconeognesis
La adaptacin al ciclo saciedad-ayuno depende sobre todo de la relacin

insulina/glucagn: la insulina sealiza abundancia de combustible para el
almacenamiento de energa en forma de glucgeno y grasas y activa la sntesis de protenas. El glucagn sealiza falta glucosa y promueve la degradacin de glucgeno y de protenas (Figura 13).
270 |
Figura 13. Cambios relativos en distintos parmetros en hgado y plasma en estado

de ayuno durante 12 24 horas.
En estado de saciedad, despus de la digestin de los nutrientes, los aminocidos absorbidos en el intestino pasan directamente al hgado a travs
de la vena porta, aunque el intestino retiene gran proporcin de glutamina.
En una dieta rica en protenas, habr sustrato disponible para las enzimas
catabolizadoras de aminocidos. Dado que no existen reservas de protenas
en el organismo, los aminocidos en exceso perdern sus grupos amino por
transdesaminacin, y a partir de ellos se sintetizar urea, que se eliminar a
la sangre y de all a la orina. Los esqueletos carbonados podrn ser oxidados
para obtener energa, o bien usados en la sntesis de cidos grasos (dependiendo de la estructura de su esqueleto carbonado). En los tejidos perifricos, la insulina aumentar la captacin de aminocidos, que se utilizarn
para la sntesis de protenas. Dado que el hgado no metaboliza aminocidos
ramificados, estos sern captados preferentemente por el msculo.
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En estado de ayuno, despus de varias horas post-ingesta, el metabolismo de aminocidos en el msculo genera alanina y glutamina. La
alanina puede pasar al hgado donde podr convertirse en glucosa por
gluconeognesis. La glutamina puede ser captada por el intestino, y se
utilizar para la sntesis de bases nitrogenadas y obtencin de energa.
En la medida en que el ayuno persista, el metabolismo de aminocidos
se acelerar, lo que incluye la degradacin de las protenas musculares.
Como consecuencia de ello, se libera glicocola, alanina y glutamina que
se emplean en la gluconeognesis heptica y renal. La glicocola puede
transformarse en serina y luego en glucosa en el rin. En el intestino
se incrementa el consumo de glutamina como fuente de energa, y su
transformacin parcial en alanina puede servir como fuente de carbono
para la gluconeognesis heptica. En estas condiciones, se inducen las
enzimas del ciclo de la urea, cuyos niveles aumentan como resultado de
la utilizacin de aminocidos como fuente de energa. Finalmente, en un
ayuno muy prolongado, dejarn de sintetizarse protenas plasmticas y
de regenerarse el epitelio intestinal. La protelisis muscular es el ltimo
aporte de esqueletos carbonados para la gluconeognesis como combustible para el cerebro.
Alimentacin =glucagn insulina = sntesis de protenas
Ayuno = glucagn insulina = degradacin de protenas
Estmulo = adrenalina = degradacin de protenas
Energa derivada de la alimentacin: 50% se pierde en forma de calor,

5-10% se consume durante la digestin y absorcin (termognesis del
postpandrio), 25-40% se convierte en ATP (el organismo tiene una eficiencia energtica del 25-40%). Aproximadamente el 50% del ATP total se
renueva cada hora en reposo. El organismo contiene 250 g de ATP, que se
renueva unos 120 g/hora.
272 |
AMPK, IMPORTANTE REGULADOR DEL METABOLISMO

ENERGTICO
La AMPK o protena quinasa activada por AMP, es una enzima que juega
un papel importante en la homeostasis energtica celular. Se compone de tres
subunidades que juntas hacen una enzima funcional, que se expresa en muchos tejidos, entre ellos en hgado, cerebro y msculo esqueltico. El efecto
de la activacin de la AMPK es estimular la oxidacin heptica de los cidos
grasos y la cetognesis, la inhibicin de la sntesis del colesterol y la sntesis
de triacilglicridos, la inhibicin de liplisis en adipocitos y la lipogenesis,
el estmulo de la oxidacin de cidos grasos en msculo, la incorporacin
de la glucosa en msculo, la modulacin de la secrecin de insulina por las
clulas pancreticas, etc.
La protena heterotrimtrica AMPK est formada por tres subunidades
, , y , cada una de ellas con una misin especial en la estabilidad y actividad de la AMPK. La subunidad tiene actividad cataltica, mientras que
las otras dos subunidades tienen actividad reguladora. La subunidad posee
cuatro dominios cistationina beta sintasa (CBS), que son los que proporcionan a la AMPK su capacidad de detectar los cambios en el cociente AMP/
ATP (Figura 14).
Figura 14. Activacin de la AMPK. La AMPK es un heterotrimtrico compuesto por

XQD VXEXQLGDG FDWDOtWLFD \ GRV VXEXQLGDGHV \ UHJXODGRUDV /D XQLyQ GHO $'3
DODVXEXQLGDGDFWLYDDORVWpULFDPHQWHHOFRPSOHMRKDFLpQGRORPiVDWUDFWLYRFRPR
sustrato para la quinasa AMPKK.
| 273
Los dominios CBS crean sitios de unin para el AMP, el cual al unirse
a la subunidad , sta sufre un cambio conformacional que expone a la
subunidad cataltica , para ser fosforilada por la AMPKK, en la treo 172.
La AMPK unida al AMP y fosforilada es la forma activa de la enzima. Curiosamente el ATP compite con el AMP por la unin al dominio CBS, de
tal manera, que esto demuestra que el verdadero elemento regulador es el
cociente AMP/ATP. La subunidad , a su vez, se une al glucgeno y este
polisacrido es un inhibidor de la AMPK, lo que indica la existencia de una
conexin sealizadora entre la AMPK y el almacenamiento de energa.
La fosforilacin en la treonina 172 de la subunidad- por la AMPKK,
es un hecho importante y esencial ya que, si AMPK no se fosforila no se
activa por el AMP. Aunque el AMP se una al CBS de la AMPK, desalojando
al ATP, y pueda as incrementar, alostricamente la actividad la AMPK hasta
50 veces, la activacin slo se consigue por la completa fosforilacin de la
treonina en posicin 172.
El sistema AMPK controla el equilibrio entre el consumo de ATP (biosntesis, crecimiento celular, contraccin muscular) y la produccin de ATP
va catabolismo Si el ritmo del consumo de ATP excede al ritmo de produccin del ATP, el ADP se eleva y se convierte en AMP, segn la reaccin
catalizada por la adenilato quinasa: 2ADP ATP + AMP. La elevacin en
la concentracin del AMP, acoplada con la cada del ATP, activa la AMPK, la
cual entonces, en un intento de reajustar el equilibrio energtico, desva los
procesos consumidores de ATP hacia los procesos catablicos.
Todas las funciones que requieren energa, usan ATP como fuente directa. La utilizacin de energa ocasiona cambios relativamente pequeos
en los niveles de ATP y ADP, mientras que los cambios en los del AMP son
ms considerables. Esto ha hecho pensar que el AMP y su objetivo alostrico, la AMPK, son los reguladores ms importantes de muchos procesos
relacionados directamente con el metabolismo energtico, y tambin ha
hecho cuestionar es la AMPK, el controlador maestro del metabolismo
energtico?
274 |
Ya se ha comentado anteriormente que muchas vas anablicas se inhiben por accin de la AMPK activa, mientras que los procesos catablicos
que liberan energa, se activan. La actividad AMPK incrementa la oxidacin
de azcares y cidos grasos, la sntesis y la localizacin en la membrana de
GLUT4 (protena transportadora de glucosa 4), aumenta el transporte de
oxgeno e inhibe las reacciones de las vas anablicas opuestas. Otra vez, el
uso de energa conduce a un incremento de los niveles de AMP y elevan la
produccin de ATP, manteniendo as el equilibrio en este sistema tan complicado (Figura 15).
Figura 15. El papel de la AMPK en la regulacin del equilibrio energtico a nivel del
organismo. Flechas verdes indican los efectos positivos y lneas rojas indican los efectos negativos. En el hipotlamo, la activacin de AMPK en respuesta a concentraciones
bajas de glucosa o leptina aumenta la ingesta.
Un aspecto adicional muy importante es que la sntesis proteica est

regulada por AMPK. Tambin parece que la polaridad y la divisin celular
estn bajo control de la AMPK. Es decir, que la sntesis proteica y el crecimiento celular se acoplan con el incremento en la disponibilidad de energa
del sistema AMPK. La prdida del control de estas vas puede encontrarse
implicada en el crecimiento tumoral.
| 275
La AMPK en su papel clave en la regulacin de la homeostasis energtica

celular, se activa en respuesta al estrs, hecho que llega a agotar el suministro de ATP, en casos de glucosa, hipoxia, isquemia y choque trmico. La
sealizacin a travs de las leptinas, la adipoquina y el CD0.., puede
ser importante en la activacin de la AMPK.
La AMPK es un sensor celular que responde a niveles bajos de ATP, pues
su activacin regula positivamente vas sealizadoras que restablecen los niveles de ATP. Por ejemplo, la activacin de AMPK intensifica la transcripcin
y la translocacin del GLUT4, y como consecuencia incrementa la entrada
de la glucosa en la clula estimulada por insulina. Tambin estimula diversos
procesos catablicos. Debido a su papel central regulador del metabolismo
de carbohidratos y grasas, la AMPK se considera un objetivo teraputico clave
para el tratamiento de la obesidad, diabetes melitus tipo 2 y cncer.
La AMPK juega tambin un papel importante en el control de la ingesta de
alimentos. La AMPK es un componente de una cascada de protenas quinasa
que acta como un sensor de energa intracelular, que mantiene el equilibrio
energtico dentro de la clula. La observacin que la leptina, la adiponectina y
la grelina activan la AMPK para alterar vas metablicas en msculo e hgado,
proporciona evidencia de su papel en los tejidos perifricos. El hipotlamo
es el regulador clave de la dieta y el equilibrio de energa, que coordina las
disposicin del organismo con el estado nutricional y la respuesta a hormonas, tales como la leptina, el pptidoYY(3-36) (PYY) y la grelina. Hoy
se sabe que estas hormonas reguladoras implicadas en el control del apetito, regulan la actividad de la AMPK, y que la activacin farmacolgica del
AMPK en el hipotlamo eleva la ingesta de alimentos. As, la administracin
de leptina, conduce a una disminucin de la ingesta y decrece la actividad
hipotalamica de la AMPK. Con la grelina ocurre lo contrario, su administracin incrementa la ingestin de alimentos y activa la actividad AMPK. De
acuerdo con el efecto de la grelina, la administracin de 5-amino-4-imidazol
carboxamida (AICA) ribosido, un activador farmacolgico de la AMPK, en
el tercer ventrculo central o directamente en el ncleo paraventricular del
276 |
hipotlamo, elev significativamente la ingestin de alimentos. Esto sugiere

que la AMPK se regula en el hipotlamo por hormonas que, a su vez, regulan
la ingesta, y lleva a demostrar, que dada la intervencin de la AMPK en la
regulacin del alimento, la AMPK puede ser considerada como un objetivo
de frmacos antiobesidad. Entre muchas de las funciones ms importantes
controladas por la AMPK, se pueden citar: la regulacin del sustrato energtico, la regulacin del apetito, la polaridad, la divisin y crecimiento celular
y la coordinacin del estado energtico y la sntesis proteica. El mal funcionamiento de este importante sistema puede encontrarse implicado en el
desarrollo de la diabetes mellitus y en el cncer.
La AMPK funciona como un interruptor metablico maestro, que regula diversos sistemas intracelulares. La capacidad de la AMPK para percibir
los cambios de energa celular se puede atribuir a su capacidad para detectar y reaccionar frente a situaciones que alteran el cociente AMP/ATP,
que tienen lugar en la transicin reposo - ejercicio. En casos de actividad
muscular dinmica, se eleva el AMP y decrece el ATP, lo cual promueve que
la AMPK sufra un cambio hacia un estado activable que convierte a AMPK
en un buen sustrato para el complejo quinasa AMPKK. En otras palabras, la
unin con AMP pone en disposicin a AMPK para que sea fosforilada por
la AMPKK en la treonina 172. La AMPK fosforilada por la AMPKK no es
buen sustrato para la fosfatasa. Durante el ejercicio la actividad AMPK se
eleva, mientras que la clula muscular experimenta estrs celular ante una
demanda extrema de ATP muscular. Una vez activada, la AMPK acta inhibiendo las vas anablicas consumidoras de energa y estimulando las vas
catablicas productoras de energa.
ABREVIATURAS
AMP, adenosina monofosfato.
cAMP, AMP cclico.
AMPK, quinasa activada por AMP.
| 277
AMPKK, quinasa que activa por fosforilacin, a la AMPK.

GDP, guanosina difosfato.
GLUT4, transportador de glucosa en msculo.
GTP, guanosina trifosfato.
NAD+, nicotinamida adenina dinucletido (oxidado).
NADH, nicotinamida adenina dinucletido (reducido).
NADP+, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (oxidado).
NADPH, nicotinamida adenina dinucletido fosfato (reducido).
PFK, fosfofructoquinasa.
TAG, triacilglicridos.
VLDL, very low density lipoproteins.
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| 279
CAPTULO
9 Restriccin calrica
y sus efectos sobre

el metabolismo
INTRODUCCIN
Una caracterstica comn de la vida en los organismos multicelulares

es el progresivo declinar en la eficiencia de una serie de procesos fisiolgicos, una vez finalizada la fase reproductora de dicho organismo. Para
estudiar la naturaleza de la multitud de mecanismos que intervienen y se
asocian en el envejecimiento, se han utilizado muchos modelos y estrategias con el objeto de encontrar respuesta a las siguientes preguntas: Por
qu el organismo sufre un deterioro fisiolgico irreversible en la ltima
parte de la vida? A qu se debe que la expectativa de vida sea variable
entre las especies? y Por qu la restriccin calrica de la ingesta retrasa
la aparicin de los cambios asociados a la vejez y aumenta la expectativa
de vida?
El envejecimiento es un proceso complejo que se detecta, tanto en clulas aisladas como en rgano entero, en el que se encuentran implicados
factores genticos y ambientales. Las teoras sobre el envejecimiento tienen
su origen en el estudio de los cambios que se suceden o de los cambios que
se acumulan a lo largo de la vida. La teora que ha alcanzado ms popularidad por haber sido ampliamente comprobada, fue propuesta por Harman
en 1956 y es la que responsabiliza a los radicales libres de oxgeno de las
alteraciones oxidativas tpicas de la edad avanzada. Esta teora se dirigi,
posteriormente, hacia la generacin de especies reactivas de oxgeno por
la mitocondria.
| 281
La teora programada del envejecimiento propone que el progresivo

declinar de la funcin de los tejidos, debida a la edad, est causado por
cambios homeostticos en los procesos biolgicos que ocurren en ausencia
de enfermedad. Los modelos extrnsecos proponen que el envejecimiento
es el resultado de continuas agresiones ambientales, que conducen a una
gradual disminucin de las funciones tisulares. Se ha propuesto tambin,
que las caractersticas biolgicas de la edad se deben a cambios en procesos
bsicos endgenos que se aceleran por estas agresiones ambientales, lo cual
afecta a la estructura y funcin de las protenas que regulan familias de genes de respuesta al estrs.
El envejecimiento en los seres vivos se caracteriza por un progresivo
descenso en la funcionalidad de rganos y tejidos, que va acompaado por
dao oxidativo a las macromolculas, disfuncin mitocondrial, alteraciones endocrinas e inestabilidad genmica. La capacidad regenerativa tisular
tambin declina con la edad y en algunos tejidos, msculo, sangre, hgado y
cerebro, este declinar se ha atribuido a una menor respuesta de las clulas
madre y progenitoras especficas de cada tejido.
Evadir el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad
avanzada ha sido uno de los sueos de la humanidad desde sus tiempos ms
remotos. Sin embargo, a pesar de los importantes avances cientficos en
los campos de la biologa, la bioqumica y la fisiologa, conocimiento de
los mecanismos moleculares implicados en el envejecimiento es hoy en da
muy limitado.
La dieta hipocalrica al aminorar la generacin de especies reactivas
de oxgeno por la mitocondria, se presenta como uno de los medios ms
efectivos para asegurar una buena salud en la vejez e incluso prolongar la
vida. Existen evidencias que demuestran el efecto beneficioso de la dieta
restrictiva sobre animales de experimentacin, en los que se ha observado
una progresin ms lenta del propio envejecimiento y un aumento de su
esperanza de vida.
282 |
DIETA Y ENVEJECIMIENTO
A pesar de las importantes consecuencias que el envejecimiento aporta

al organismo y a la sociedad, slo recientemente se ha mostrado un interes real por profundizar en el conocimiento cientfico de este importante
proceso vital. Es un hecho reconocido el papel que juega la nutricin en
la serie de eventos moleculares que conducen a la vejez y tambin que la
restriccin calrica de la dieta aumenta la expectativa de vida, retrasa el
declinar de la funcin inmune y reduce la incidencia del cancer y la mortalidad en diferentes especies animales. Sin embargo, se conoce poco an
sobre los mecanismos celulares y moleculares que producen estos efectos
positivos. El trmino restriccin calrica se refiere a una reduccin del
contenido calrico de la dieta sin que ello comprometa a los nutrientes
esenciales. La teora, ampliamente aceptada, de los radicales libres y el
envejecimiento, antes citada, hace responsables a las especies reactivas de
oxgeno, al estrs oxidativo y a la modificacin oxidativa de las macromolculas, del declinar de las funciones fisiolgicas en la senectud. Los
efectos beneficiosos que aporta el menor contenido calrico de la dieta
sobre las alteraciones tpicas del estado senescente, se basan en la menor
generacin de especies activas de oxgeno y de las lesiones oxidativas del
DNA, con la consiguiente disminucin de los defectos a nivel transcripcional, traduccional y post-transduccional.
Se ha observado que la restriccin calrica reduce la incidencia del cncer. La lesin oxidativa del DNA parece encontrarse implicada, tanto en
el envejecimiento como en el cncer, jugando la lesin del DNA mitocondrial el papel ms importante en el caso de la vejez, mientras que la lesin
del DNA nuclear se encuentra ms implicada en el desarrollo tumoral.
La serie de acontecimientos moleculares que conducen a la vejez y/o al
cancer puede ser modificada por el menor contenido calrico de la dieta.
Como muchos de estos acontecimientos son consecuencia de la capacidad
del organismo para superar la accin de agentes estresantes ambientales,
es posible establecer una relacin entre el contenido calrico de la dieta
| 283
y el tiempo requerido para la formacin de un tumor o la expectativa de

vida. Por ello, se ha establecido que a mayor contenido calrico de la dieta,
mayor peso corporal, mayor incidencia de tumores espontneos y menor
expectativa de vida.
La senectud se caracteriza por un incremento exponencial de protenas
alteradas por oxidacin, lo cual conlleva la activacin transcripcional de
genes de respuesta al estrs, que procesan la eliminacin de protenas lesionadas o mal plegadas. Se ha observado que las dietas restringidas en caloras
previenen esta induccin, lo cual ha hecho pensar que la modificacin proteica por oxidacin o glicacin juega un papel decisivo en el envejecimiento. Las dietas hipocalricas actan disminuyendo la velocidad metablica
y como consecuencia la produccin de subproductos txicos del metabolismo. La disminucin de la transcripcin de genes que se inducen en respuesta al estrs, implicados en la destoxificacin, reparacin del DNA y de
respuesta al estrs oxidativo, inducida por la restriccin calrica, se debe
a la menor disponibilidad de los sustratos para estos sistemas. Los perfiles
transcripcionales encontrados en animales alimentados con dietas bajas en
caloras sin deficiencias en nutrientes esenciales, muestran una desviacin
dirigida hacia un mayor recambio proteico y a una menor lesin macromolecular. Este cambio puede detectarse a nivel hormonal, por ejemplo, sobre
las vas sealizadoras de la insulina mediante el incremento de la expresin
de los genes que median la sensibilidad a esta hormona.
Quedan muchos puntos oscuros en el estudio de los factores que conducen a la multitud de cambios asociados a la senectud, y por qu estos
cambios se retrasan o detienen mediante un menor contenido calrico de
la dieta. La restriccin diettica moderada o dieta hipocalrica es hasta la
fecha uno de los mtodos ms efectivos para elevar la expectativa de vida
y prevenir o retrasar las enfermedades relativas a la edad. La restriccin
diettica modula muchos procesos fisiolgicos fundamentales, generacin
de especies reactivas de oxgeno (ROS), reparacin del DNA, metabolismo
de frmacos, funcin inmune, regulacin hormonal, etc.
284 |
GENES DE LONGEVIDAD
Durante mucho tiempo se ha considerado que el envejecimiento de un

organismo era un proceso genticamente programado como continuacin
activa del desarrollo, de manera que una vez que un individuo alcanzaba la
madurez, los genes del envejecimiento (aging genes) comenzaban a expresarse y a dirigir el progreso hacia la muerte. Esta idea se ha descartado y hoy
se considera que el envejecimiento es un desgaste, que depende del tiempo,
debido a que disminuyen los sistemas de reparacin para el mantenimiento
normal de las funciones. La seleccin natural evolutiva no encuentra razn
para mantener estos sistemas reparadores una vez que el organismo ha superado su mxima capacidad reproductora.
Diversos grupos de investigadores han encontrado una familia de genes
implicados en la capacidad de la clula para superar situaciones adversas
(elevada temperatura, falta de alimento, etc.), que mantienen las defensas y
actividades reparadoras naturales a lo largo de toda la vida. Si se logra que
el funcionamiento del organismo est en buenas condiciones, estos genes
proporcionarn oportunidades para superar el estrs, mantener la salud y
conseguir la longevidad. En contraposicin a los genes de envejecimiento,
antes aludidos, stos se denominan genes de longevidad.
La evolucin ha favorecido un sistema universal regulador que coordina la
respuesta al medio ambiente. La identificacin de genes que dirigen los mecanismos implicados en las defensas naturales de respuesta al medio adverso y
controlan la longevidad, ha de proporcionar un medio de evitar las enfermedades y achaques propios del envejecimiento. Muchos genes de reciente descubrimiento, como daf-2, pit-1, amp-1, clk-1 y p66Shc, intervienen en la resistencia
al estrs y en la longevidad en animales de laboratorio y forman parte de un
mecanismo fundamental de supervivencia frente a la adversidad. Sinclair y Guarente han estudiado un gen denominado SIR2, cuyas variantes se encuentran en
diversos organismos, desde la levadura hasta los humanos, y han observado que
copias extra de este gen elevan la longevidad en seres vivos tan diversos como
Sacharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster y ratones.
| 285
RESTRICCIN CALRICA Y SIRTUNAS
En el ao 2000, Leonard Guarante del Instituto de Tecnologa de Massachusetts, en Cambridge (Massachusetts), descubri que la restriccin
calrica o una dieta baja en caloras produce la activacin de la transcripcin de un gen denominado SIR2, con capacidad para retrasar el envejecimiento. Este gen, que codifica la protena SIR2, denominada sirtuna, se
encontraba en mayor concentracin en la mosca Drosophila cuando sta se
someta a un menor aporte calrico en su dieta, demostrndose con esto
que la protena Sir2 desempeaba un papel central en el ciclo metablico
celular. A partir de este hallazgo, estos autores crearon una mosca mutante
que sobreexpresaba la sirtuna, y descubrieron que dichas moscas podan
vivir hasta un 60% ms que las normales. Asimismo, demostraron que el
gen Sir2 se relaciona con mayor esperanza de vida tambin en la levadura
y en el nematodo C. elegans.
Las sirtunas son unas protenas enzimticas, que actan como desacetilasas dependientes de NAD que conectan el metabolismo con la
longevidad. Como se ha comentado anteriormente, su presencia y mecanismo de accin se ha detectado en levadura, gusanos y moscas. Los
mamferos contienen siete homlogos de la SIR2 de levadura, SIRT17.
Se ha demostrado el papel que juegan estas sirtunas como reguladores
del envejecimiento, lo cual las convierte en objetivos farmacolgicos
potenciales para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la
edad.
Las protenas SIR (silent, information regulador) regulan la longevidad en
muchos organismos. En levadura, una copia extra del gen SIR2 aumenta
la expectativa de vida, mientras que la eliminacin de dicho gen la acorta.
La protena SIR silencia la cromatina, aumenta la capacidad de reparacin
del DNA y se encuentra implicada en la fidelidad cromosmica durante la
meiosis. SIR promueve la longevidad al suprimir la formacin de crculos
extracromosmicos de rDNA (ERC) en levadura.
286 |
Las sirtuinas son una clase de protenas evolutivamente conservadas que

regulan una variedad de funciones celulares tales como el mantenimiento del
genoma, la longevidad y el metabolismo. En humanos existen siete homlogos de las sirtunas (SIRT17), que contienen un dominio cataltico con 275
aminocidos. Las protenas SIRT1 - 7 difieren en su localizacin subcelular y
en las secuencias proteicas amino y carboxilo terminales que flanquean el ncleo cataltico central altamente conservado, identificado por primera vez en
la protena SIR2 de levadura, que parece poseer motivos de interaccin con
otras protenas y seales de localizacin celular. La mayora de estas sirtunas
catalizan la desacetilacin dependiente de NAD+ de residuos de lisina amino
acetilados de sustratos proteicos (Figura 1). SIRT4 y SIRT6 median la ADPribosilacin de sustratos proteicos utilizando NAD+ como donador. Las sirtunas de mamferos tienen mltiples sustratos y afectan a un amplio espectro
de funciones celulares (Tabla 1). Tres sirtunas de mamferos (SIRT1, SIRT6
y SIRT7) se localizan en el ncleo. La ms estudiada es la SIRT1, que acta
sobre ms de una docena de sustratos conocidos y ejerce un papel protector
frente al estrs oxidativo y al dao al DNA. Adems, SIRT1 juega un papel
prominente en tejidos metablicos, como pncreas, hgado y tejido adiposo.
SIRT6 y SIRT7 son reguladores importantes del metabolismo y dao al DNA.
TABLA 1. DIVERSIDAD DE LAS SIRTUNAS DE MAMFEROS (HAIGIS Y GUARENTE 2008)
Sirtuina
Actividad
Localizacin Interacciones Biologa

Supervivencia
celular/
metabolismo
Ciclo celular
SIRT1
Desacetilasa
Ncleo
FOXO,
PGC-1
SIRT2
Desacetilasa
Citosol
Tubulina, H4
SIRT3
Desacetilasa
Mitocondria
AceCS2
Termognesis/
metabolismo
SIRT4
ADP-ribosiltransferasa
GDH
Secrecin
de insulina/
metabolismo
Mitocondria
| 287
Sirtuina
Actividad
Localizacin Interacciones Biologa
SIRT5
Desacetilasa
Mitocondria
SIRT6
ADP-ribosiltransferasa
Ncleo
DNA Pol
Reparacin del
DNA
SIRT7
Nucleolo
Pol I
rDNA
transcripcin
Figura 1. Las sirtunas catalizan las reacciones de desacetilacin o de ADP ribosilacin

de un sustrato proteico. Ambas reacciones rompen la molcula de NAD y liberan nicoWLQDPLGD+DLJLV\*XDUHQWHFRQPRGLFDFLRQHV
No se ha determinado an, un papel de las sirtunas de mamferos en

la regulacin de la longevidad mxima, aunque evidencias obtenidas hacen
pensar que SIRT1, regula muchos procesos fisiolgicos afectados por la
edad (Figura 2). SIRT1 desacetila un gran nmero de sustratos: p53, Ku70,
NF-B, y las protenas forkhead FOXO, lo cual se relaciona con la resistencia al estrs que confiere la restriccin diettica. SIRT1 tambin regula
288 |
las actividades de los receptores nucleares PPAR y del coactivador PGC1 para influenciar la diferenciacin de las clulas musculares, adipognesis,
almacenamiento de grasa en tejido adiposo blanco y metabolismo heptico,
sugiriendo una conexin entre esta sirtuna y las dietas que promueven el
adelgazamiento y la longevidad.
Figura 25HJXODFLyQGHSURFHVRVVLROyJLFRV6,57UHJXODODVXSHUYLYHQFLDGHQHXURQDVODJOXFRQHRJHQHVLVODOLSyOLVLVODVXSHUYLYHQFLDGHODVFpOXODV\ODVHFUHFLyQGH
LQVXOLQD+DLJLV\*XDUHQWHPRGLFDGR
La homeostasis de la glucosa est mantenida por el hgado y las clulas

pancreticas, en respuesta al cambio de nutrientes. Durante el ayuno los hepatocitos inducen la gluconeogenesis para suministrar glucosa a los tejidos.
Se ha revelado que esta respuesta se encuentra bajo un control estricto de la
actividad SIRT1, lo que proporciona otra conexin entre SIRT1 y el metabolismo intermediario. En hepatocitos en cultivo, SIRT1 interacciona y desacetila a FOXO1, promoviendo la trancripcin, dependiente de FOXO1,
de los genes hepticos gluconeognicos. En el hgado, el coactivador transcriptional PGC-1 conduce tambin la expresin de vas gluconeognicas.
SIRT1 desacetila y activa PGC-1 para coordinar, durante el ayuno, el incremento en la expresin de genes gluconeognicos con la represin de los
glucolticos. Sin embargo, en una lnea celular neuronal, la sobreexpresin
de SIRT1 disminuy la actividad de PGC1 y la funcin mitocondrial lo que
sugiere que la relacin entre SIRT1 y PGC-1 debe ser compleja.
| 289
Estudios sobre el envejecimiento en S. cerevisiae, D. melanogaster y C. elegans han considerado a las sirtunas como productos de genes de longevidad
conservados, que modulan la respuesta de un organismo al envejecimiento y
estado nutricional. El gen SIR2 expresa la protena Sir 2, cuya misin como
NAD desacetilasa hace que las clulas de la levadura se dividan ms all de su
expectativa de vida normal. Guarente al seleccionar colonias de levadura que
mostraban larga vida encontr una mutacin en un gen denominado SIR4, que
codifica parte de un complejo de protenas que contena la protena SIR2. La
mutacin en el gen SIR4 hizo que la protena SIR2 se uniese a la regin ms
repetitiva del genoma de la levadura, un tramo que contiene los genes que codifican los ribosomas, que se conoce como DNA ribosmico (rDNA). Ms de
100 de estas repeticiones de rDNA existen en el genoma de la levadura, y son
difciles de mantener en un estado estable. Estas secuencias repetitivas tienen
la capacidad de recombinarse entre ellas, proceso que extrapolado en humanos puede ocasionar numerosas enfermedades, tales como cncer o enfermedad de Huntington. Los datos obtenidos por este grupo de investigadores les
llevaron a sugerir que el envejecimiento en la levadura era causado por la inestabilidad del rDNA que se consigui atenuar por accin de las protenas SIR.
Estudiando esta inestabilidad del rDNA, se observ que al dividirse la
clula madre de la levadura se generaban ms copias del rDNA que salan
del genoma a modo de anillos extracromosmicos y se replicaban con los
cromosomas, permaneciendo en el ncleo de la clula. A medida que se
acumulaban los anillos de rDNA, la clula necesitaba ms energa para su
replicacin, lo que llegaba a incapacitarla para replicar su propio genoma.
En estas condiciones si se aada una copia extra del gen SIR a la clula madre, se consegua reprimir la formacin de anillos de rDNA en las clulas
hijas, y con ello se produca una ampliacin del 30% en la expectativa de
vida de la clula. Estos autores descubrieron tambin este fenmeno en el
nematodo C. elegans, a pesar de que el gusano adulto no contiene clulas en
divisin, y que el mecanismo replicativo de envejecimiento encontrado en
levadura no poda aplicarse a los gusanos.
290 |
El gen SIR2 codifica una protena enzimtica con actividad histona desacetilasa dependiente de NAD, que al eliminar grupos acetilo de las histonas, consigue empaquetar al DNA de tal manera que lo hace inaccesible
a los enzimas responsables de sacar los anillos de rDNA fuera del cromosoma. La forma del DNA con histonas desacetiladas es silente debido
a que cualquier gen que se encuentre en estas regiones del genoma es
inaccesible a la activacin. Por tanto, las protenas SIR, se encuentran
implicadas en la silenciacin de genes, y de ah su nombre. La actividad
desacetilasa de SIR depende de NAD, y esta asociacin SIR2 - NAD establece conexin entre SIR y el metabolismo glucoltico y entre dieta y
envejecimiento.
Con el descubrimiento de las protenas Sir se ha demostrado la existencia de una nueva misin para el NAD en la regulacin transcripcional. Las
protenas Sir2 dependen del NAD para su actividad desacetilasa que regula
una serie de procesos biolgicos, respuesta al estrs, diferenciacin, metabolismo y envejecimiento. Por tanto, el mantenimiento de los niveles de
NAD en la clula es un requisito importante para la expresin y actividad
de las sirtunas. La biosntesis del NAD est mediada por la nicotinamida
fosforibosil transferasa (NAMPT), actividad limitante en la biosntesis del
NAD, ya que a mayor actividad NAMPT mayor concentracin celular de
NAD, que acta intensificando la actividad reguladora transcripcional del
dominio cataltico de Sir2. El perfil de la expresin gentica ha demostrado
tambin que existe una correlacin entre la expresin de NAMPT y la de
Sir2 en las clulas. SIRT1/Sir2 juega un importante papel en diversos procesos biolgicos, como respuestas al estrs y a citoquinas, diferenciacin y
metabolismo, mediante la desacetilacin de reguladores transcripcionales.
Las protenas Sir2 poseen la capacidad nica de acoplar la rotura del NAD y
la desacetilacin de las protenas por formacin de nicotinamida y O-acetilADP ribosa. El requerimiento de NAD implica que Sir2 funciona como
sensor de energa o sensor redox que conecta el metabolismo energtico
con la regulacin transcripcional.
| 291
Figura 3. SIRT1 como mediador clave en la respuesta a la restriccin calrica. Los activadores qumicos de SIRT1 y la biosntesis de NAD por NAMPT (nicotinamido fosforibosil
WUDQVIHUDVDPHGLDQHVWRVFDPELRVVLROyJLFRVDWUDYpVGHODDFWLYDFLyQGH6,57,PDL
FRQPRGLFDFLRQHV
DIETA HIPOCALRICA Y NAD+
La dieta hipocalrica, as como la dieta intermitente, producen un estado saludable y un retraso en la aparicin de los achaques propios del envejecimiento. Aunque los mecanismos implicados no estn completamente
esclarecidos, es probable que tanto la restriccin diettica como la alimentacin intermitente promuevan efectos similares sobre la frecuencia de la
glucolisis. As, en condiciones de alimentacin ad libitum la glucolisis es
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continua (hay un exceso de glucosa), mientras que en casos de dieta hipocalrica, la glucolisis es discontinua operando slo postprandialmente. Durante los perodos de ayuno, inducido por restriccin calrica, el cociente
NAD+/NADH ha de ser diferente del que prevalece en caso de ad libitum
donde la situacin de ayuno no es probable. En el caso de alimentacin
ad libitum la glucolisis continuada tiende a provocar menor disponibilidad
de NAD+ y acumulo de NADH, mientras que en el caso de ayuno inducido por restriccin calrica disminuye la demanda glucoltica de NAD+
y aumenta la oxidacin del NADH. En la Figura 4 se muestra como la va
glucoltica requiere del NAD+ para oxidar la glucosa, con la produccin de
NADH, por tanto los niveles citoplasmticos de NAD+ son bajos. En caso
de dieta hipocalrica, al haber menor fuente carbonada (glucosa) que se
transfiere a la glucolisis, se gasta menos NAD+ y como resultado sobra el
suficiente NAD+ como para activar a Sir, que desacetila protenas histonas y
no histonas y como consecuencia favorece la salud y la longevidad.
Figura 4. SIR2 requiere NAD+ para su actividad y este acoplamiento se produce en la

UHVWULFFLyQ FDOyULFD FXDQGR VH UHGXFH OD IXHQWH FDUERQDGD TXH VH WUDQVHUH KDFLD OD
glucolisis y como resultado sobra NAD+ citoplsmico. SIR2 acta como sensor de los
niveles del NAD+. En condiciones de dieta hipocalrica los niveles del NAD+ son altos,
se activa SIR2, el silenciamiento de genes y la longevidad.
Por otro lado, existe otra va para mantener elevados los niveles de
NAD+. Cuando las clulas se someten a restriccin calrica (nutrientes
pero no caloras), se inicia un proceso en cascada a travs de la membrana
celular. Una seal activa a un gen llamado NAMPT, y la enzima resultante
se acumula dentro de la clula. La acumulacin de NAMPT, nicotinamido
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fosforibosil transferasa, hace que tambin se acumule el NAD. Volviendo a

las mitocondrias, la acumulacin de NAD+ en el interior de las mitocondrias tiene un efecto posterior y es el de aumentar la actividad de otras dos
protenas mitocondriales producidas por los genes SIRT3 y SIRT4.
El efecto combinado de todo esto hace que las mitocondrias se robustezcan, aumente su produccin de energa y el proceso de envejecimiento
celular se haga ms lento. Resumiendo, la dieta baja en caloras hace que
aumenten las concentraciones de NAMPT, NAD, SIRT3 y SIRT4, y todo
junto hace que la clula viva ms y con ms energa.
RESTRICCIN CALRICA Y EXPECTATIVA DE VIDA
Hace ms de 70 aos que McCay y sus colaboradores demostraron que

una reduccin en la ingesta total de alimentos alargaba la expectativa de
vida en ratas. Durante estos aos muchos laboratorios han repetido con
xito los experimentos de McCay utilizando ratas y ratones, peces, moscas
y gusanos. As, la restriccin diettica se ha establecido como un medio
experimental poderoso para estudiar el envejecimiento, llegando a ser una
de las reas ms activas de investigacin en el campo de la biogerontologa.
El alargamiento de la supervivencia por la restriccin de alimentos parece
que se debe a alteraciones en el proceso de envejecimiento, pero los mecanismos implicados mediante los cuales esta restriccin ejerce sus efectos
beneficiosos permanecen an sin aclarar. La identificacin de objetivos antienvejecimiento y anticncer de la restriccin de la dieta y la de los mecanismos moleculares que intervienen en estos efectos podra proporcionar
medios para intervencin en humanos. Estudios de los laboratorios de Masoro han demostrado que la mayor supervivencia de roedores por restriccin de alimento se debe a la menor ingesta de caloras (dieta hipocalrica).
Es interesante destacar, que esta mayor supervivencia va acompaada con
el retraso en enfermedades tales como el cncer, lo cual hace a menudo
proponer que la dieta hipocalrica aumenta la supervivencia simplemente
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porque retrasa los procesos patolgicos dependientes de la edad, ms que

por ejercer efecto sobre el envejecimiento o la senectud. Aunque la distincin entre senescencia y enfermedad es a veces difcil de interpretar, se
ha demostrado que la dieta hipocalrica retrasa los cambios que ocurren
con la edad en la mayora de los procesos fisiolgicos y que estos cambios
preceden generalmente a cualquier alteracin observada en situaciones patolgicas y de enfermedad. Algunos laboratorios han demostrado que la
restriccin de metionina de la dieta eleva la expectativa de vida y el perodo
vital mximo de ratas, otros describen que la restriccin de metionina no es
la clave del alargamiento de la vida por restriccin calrica. Hasta la fecha
la restriccin calrica es la estrategia experimental conocida que alarga la
supervivencia retrasando el envejecimiento. Varias hiptesis se han emitido
para explicar las bases de los mecanismos mediante los cuales la restriccin
calrica prolonga la vida. Originalmente se propuso que se alargaba la supervivencia porque se retrasaba el crecimiento y el desarrollo. Ms tarde,
se propuso que era la reduccin en el contenido en grasa corporal la base
fisiolgica del alargamiento de la supervivencia. Recientes investigaciones
se dirigen hacia el impacto de la dieta restringida sobre la respuesta al estrs
y los mecanismos de sealizacin. Hoy en da, las hiptesis principales para
explicar el efecto de la restriccin calrica son:
1 atenuacin del dao oxidativo,
2 alteracin del sistema glucosa/insulina,
3 alteracin de la hormona del crecimiento/IGF-1, y
4 hormesis.
La atenuacin del dao oxidativo por efecto de la dieta hipocalrica se ha
detectado en las macromolculas, DNA, protenas y lpidos. Esta reduccin
se debe a la menor generacin de especies reactivas de oxgeno (ROS), a
la mayor generacin de mecanismos protectores, a la mayor capacidad reparadora o a una combinacin de todas ellas. La premisa glucosa/insulina es
que la dieta hipocalrica reduce la concentracin de glucosa plasmtica e
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insulina, con la consiguiente reduccin de la sealizacin por insulina. ltimamente, se propone un incremento en la efectividad de la glucosa y en
la respuesta a la insulina o ambas. Esta hiptesis se ha emitido a la luz de los
datos que muestran que la prdida de los sistemas sealizadores de la insulina originan un alargamiento de la vida en muchos organismos (nematodos,
moscas de la fruta etc.). Adems, la restriccin calrica reduce la sealizacin por el IGF-1, observada en modelos de mamferos con un alargamiento
de la supervivencia. La hormesis propone un beneficio a la salud a partir de
agentes estresantes de baja intensidad. La restriccin calrica puede funcionar a travs de la hormesis, ya que puede actuar como un estresante suave
que produce una respuesta adaptativa tal como un elevado mantenimiento
de los sistemas de reparacin. La dieta hipocalrica, como parte del efecto
hormtico eleva la expresin de genes de respuesta al estrs. En lnea con
la restriccin calrica como agente estresante de baja intensidad, es relevante sugerir que enzimas particulares implicadas en las vas de reparacin
del DNA, pueden funcionar como genes de respuesta al estrs cuando se
exponen a una dieta hipocalrica.
Los mecanismos mediante los cuales la dieta hipocalrica ejerce sus
efectos beneficiosos son en el momento actual un desafo tentador para
los investigadores en base al desarrollo de frmacos que pudieran reproducir estos efectos saludables. El fenmeno, atribuido en un principio a
un metabolismo celular ms lento y a una reduccin de los subproductos
txicos en respuesta a la menor cantidad de alimento, es demasiado simple
y las recientes investigaciones demuestran que no es del todo correcto. La
restriccin de la dieta no retrasa el metabolismo, ms bien como estresante
biolgico (escasez de alimento), induce una respuesta defensiva, y es esa
respuesta la que estimula las posibilidades de supervivencia del organismo.
En mamferos su efecto incluye cambios en los mecanismos celulares de
reparacin, produccin de energa y activacin de la apoptosis.
El rgimen diettico hipocalrico implica la reduccin del 30 al 40%
del consumo de alimento ad libitum. En animales (ratas, perros y primates)
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sometidos a esta dieta restrictiva, se ha demostrado que no slo viven ms,

sino que se mantienen ms sanos durante la prolongacin de sus vidas.
Esto indica que este rgimen, adems de aumentar la supervivencia, evita
o retrasa la mayora de enfermedades asociadas a la senectud, como cncer, diabetes y enfermedades neurodegenerativas.
La disponibilidad de nutrientes ejerce importantes efectos sobre el metabolismo celular y el funcionamiento mitocondrial. En condiciones de escasez de alimento la concentracin de ADP se eleva y es el influjo del ADP
en la mitocondria lo que gobierna la eficacia de la cadena de transporte
electrnico. Por el contrario, un exceso de nutrientes produce una elevada
concentracin de ATP, lo que se traduce en una baja demanda energtica
(bajos niveles de ADP), que causa un subptimo funcionamiento mitocondrial que va unido a una elevada generacin de ROS.
RESTRICCIN CALRICA Y ESTABILIDAD GENMICA
La proteccin del DNA es un elemento clave en la prevencin del cncer y en la prevencin o retraso del fenotipo senescente. Cuando la lesin
persiste en el genoma, mediante procesos replicativos y de mutagnesis
asociada a la transcripcin, se hace permanente en forma de mutaciones y
rotura cromosmica e inestabilidad. La inestabilidad genmica promueve
el cncer y el envejecimiento.
Preguntas que se hacen muchos son las siguientes:
puede ser manipulada la capacidad de reparacin del DNA?,
provienen los enzimas clave de las vas de reparacin del DNA de
genes de respuesta al estrs?
pueden estos enzimas ser activados en respuesta a estmulos ambientales? y
hay factores ambientales que juegan un papel en la efectividad de
estas vas crticas?
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En apoyo de un papel para el medioambiente en la modulacin de la

eficiencia en la capacidad de reparacin del DNA, se ha emitido otra pregunta: mejora la restriccin calrica la estabilidad genmica aumentando
la expresin/actividad de enzimas reparadores del DNA? En otras palabras, es razonable proponer que el declinar, relacionado con la edad, en
la capacidad de una clula u organismo para mantener la integridad de su
genoma, es un mecanismo fundamental inherente al proceso del envejecimiento, estando la restriccin calrica en el centro del retraso de la vejez
y el alargamiento de la vida mediante el mantenimiento de la integridad
genmica. Esta hiptesis es atractiva porque la integridad del genoma es
muy importante para una clula u organismo, porque el DNA est constantemente expuesto a agresiones exgenas y endgenas y porque el dao al
DNA se ha asociado en sus ltimas causas biolgicas a mutaciones, cncer
y otras enfermedades asociadas a la vejez. Adems, la integridad del DNA,
mantenida por una serie de sistemas reparadores, es esencial para la supervivencia de las clulas y de los organismos. El acumulo de dao al DNA en
clulas somticas fue propuesto al principio como un mecanismo bsico en
el proceso del envejecimiento, emitindose la hiptesis que el acumulo de
dao al DNA ocasionaba la inactivacin de genes y la muerte celular. Esta
hiptesis se extendi proponindose que el acumulo de DNA no reparado
y las subsiguientes mutaciones en las clulas, altera la replicacin y transcripcin del DNA que llevan al fenotipo senescente. Por consiguiente, si la
expresin de protenas esenciales se reduce o inhibe mediante alteraciones
en el genoma, una clula puede perder su funcin y su viabilidad y sta
puede ser la primera causa del envejecimiento.
Estudios realizados en los pasados 50 aos apoyan estas hiptesis al demostrar alteraciones relacionadas con la edad en el metabolismo, mutaciones y dao al DNA. Adems, muchas de estas alteraciones estn aceleradas
en el sndrome de Werner, y en las enfermedades genticas sndromes de
Hutchinson Gilford Progeria y Cockayne, que muestran sntomas clnicos de envejecimiento prematuro e implican mutaciones en los genes de
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reparacin del DNA. Curiosamente, la restriccin calrica se ha demostrado que revierte gran parte de las alteraciones relacionadas con la edad en el
dao/reparacin del DNA y en las mutaciones. Existen muchos mecanismos por los que la integridad genmica puede resultar afectada: cambios
en la activacin de carcingenos, elevada destoxificacin de los carcingenos, capacidad incrementada de reparacin del DNA o una combinacin
de estos factores. La restriccin calrica es un buen modelo para prevenir
el comienzo y retrasar la progresin de tumores espontneos o inducidos
por agentes qumicos. La activacin en la capacidad de reparacin del DNA
proporciona una explicacin de los mecanismos implicados en el mantenimiento de la estabilidad genmica observada en animales restringidos. La
restriccin calrica es una intervencin que altera la activacin de genes
de respuesta al estrs, especficos de enzimas clave de las vas de reparacin
del DNA, los cuales darn como resultado la activacin de la capacidad de
reparacin del DNA. Una mayor reparacin del DNA reduce el nivel de
dao al DNA y la frecuencia de mutaciones, lo cual redundar en el mantenimiento de la estabilidad genmica.
SIRTUNAS, RESTRICCIN CALRICA Y MITOCONDRIAS
La restriccin calrica es un rgimen diettico que alarga la vida de

todos los organismos investigados hasta la fecha, levadura, araas, moscas,
peces y roedores. Sir2 se requiere para alargar la vida por dieta hipocalricas en levadura, gusanos y moscas. En moscas, la dieta hipocalrica con un
0.5% de glucosa, incrementa la funcin mitocondrial e induce la actividad
SIR2. Sin embargo, en este caso, la activacin mitocondrial es independiente de SIR2 y se sugiere que es anterior a la aparicin de SIR2. Un rgimen
hipocalrico ms severo (0,05% glucosa) alarga la vida replicativa de la
levadura por un mecanismo diferente que es independiente tanto de SIR2
como de la respiracin mitocondrial. Por ltimo, SIR2 no tiene efecto en la
supervivencia de la levadura en condiciones de ayuno, y parece que reduce
la supervivencia de ciertas cepas mutantes excepcionalmente longevas.
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En levadura se ha encontrado que la restriccin de alimento afecta dos

vas que elevan la actividad enzimtica de Sir2. Por una parte, la restriccin
de la dieta activa la expresin del gen PNC1, que expresa una protena enzimtica cuya misin es liberar las clulas de nicotinamida, compuesto que
normalmente reprime a Sir2. De acuerdo con la idea que la restriccin
calrica es una situacin estresante que activa la supervivencia, PNC1 se
estimula tambin en caso de estresantes suaves como elevada temperatura
o exceso de concentracin salina. Una segunda va inducida en levadura por
la restriccin calrica es la respiracin, forma de generar energa mediante la
produccin de NAD a partir del NADH. De aqu se deduce que elevando
el cociente NAD/NADH se ejerce una profunda influencia en la actividad
de SIR2.
Habiendo visto como el estrs biolgico inducido por la dieta hipocalrica eleva la actividad de Sir2, es necesario comprobar de qu manera Sir2
est implicado en la longevidad. Un medio para comprobarlo es eliminar el
gen Sir2 y determinar si permanece el efecto. En organismos como la mosca
Drosophila, se ha demostrado que SIR2 se requiere para alargar la vida. La
versin en mamferos del gen Sir2 de levadura se conoce como SIRT1 (SIR2
homlogo 1), y codifica la protena SIRT1, que posee la misma actividad
enzimtica que SIR1, pero que desacetila tambin una variedad ms amplia
de protenas en el citoplasma y en el ncleo. Varias de estas protenas objetivo de SIRT1 se han identificado y se sabe que controlan procesos celulares
crticos, tales como apoptosis, defensa celular y metabolismo. El papel de
la familia de genes Sir2 de alargar la longevidad, est preservada en mamferos, aunque en estos organismos ms complejos, las vas que utilizan las
sirtunas son tambin ms complicadas. Por ejemplo, en ratas y ratones la
mayor concentracin de SIRT1, permite que algunas de las clulas de estos
animales sobrevivan frente al estrs que normalmente desencadenara su suicidio programado. SIRT1 permite esta supervivencia al regular la actividad
de protenas clave, tales como p53, FOXO y Ku70, implicadas en disponer
de un umbral para la apoptosis o para la inmediata reparacin celular.
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En el curso de la vida, la prdida de clulas por apoptosis es un factor

importante en el envejecimiento, especialmente en tejidos con poca renovacin, tales como corazn y cerebro, as que la disminucin de la muerte
celular, puede ser un medio que utilizan las sirtunas para promover la salud
y la longevidad. Un ejemplo notable de la capacidad de SIRT1 de fomentar
la supervivencia en clulas de mamferos puede observarse en un mutante
de ratn (Wallerian). En estos ratones un solo gen se duplica y la mutacin
resultante vuelve a sus neuronas muy resistentes al estrs, lo cual los protege frente al ictus, toxicidad inducida por quimioterapia y enfermedades
degenerativas. La mutacin del gen Wallerian eleva la actividad de un enzima que genera NAD, y ese NAD adicional es el que parece proteger las
neuronas por activacin de SIRT1. Se ha demostrado que el resveratrol y la
fisetina, previenen la muerte de clulas nerviosas en dos modelos animales
(gusano y ratn) y en la enfermedad de Huntington humana. En ambos
casos esta proteccin requiri la actividad de las sirtunas.
El efecto protector de las sirtunas en clulas individuales est siendo
cada vez ms evidente. Pero, si estos genes son mediadores de los beneficios
de la restriccin calrica cmo puede la dieta regular sus actividades y as
el ritmo de envejecimiento en un animal completo? Recientes investigaciones han demostrado que los niveles de NAD se elevan en hepatocitos
en condiciones de ayuno elevando la actividad SIRT1. Entre las protenas,
SIRT1 acta sobre un regulador importante de la transcripcin gentica
denominado PGC-1, que causa cambios en el metabolismo de la glucosa
e interviene en la biognesis de las mitocondrias. De manera que SIRT1
acta a modo de sensor de la disponibilidad de nutrientes y regulador de la
respuesta heptica. Resultados similares han demostrado que SIRT1 es un
regulador metablico en hgado, msculo y adipocitos porque detecta las
variaciones de la dieta por cambios en el cociente NAD/NADH y ejerce
efectos en el perfil de transcripcin gnica en estos tejidos. Este modelo
explica cmo SIRT puede integrar muchos de los genes y vas que afectan
la longevidad.
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Como son muchos los mecanismos que median las actividades de las sirtunas en el organismo, se ha emitido otra hiptesis y es que los mamferos
detectan su disponibilidad por la cantidad de energa que han almacenado
en forma de grasa corporal. Los adipocitos secretan hormonas que emiten
seales a otros tejidos, pero su mensaje depende de la cantidad de grasa
almacenada. Al reducir la acumulacin de grasa, la restriccin calrica establece un modelo de seales hormonales que conectan la escasez de alimento con la activacin de las defensas celulares. Consistente con esta idea est
el hecho que los ratones modificados genticamente estn muy delgados a
pesar de su dieta y tienden a vivir ms.
Esta posibilidad nos lleva a preguntarnos si SIRT1, a su vez, regula tambin el almacenamiento de grasa en respuesta a la dieta. Es un hecho que
la actividad SIRT1 se eleva en los adipocitos despus de la restriccin de
alimento, causando la movilizacin de los depsitos de grasa desde los adipocitos a la corriente sangunea para su conversin en energa en otros
tejidos. SIRT1 una vez que percibe los cambios de la dieta, dicta el nivel
de almacenamiento de grasa y el perfil de hormonas producidas por los
adipocitos. Este efecto sobre la grasa y las seales que enva, puede, a su
vez, marcar el paso del envejecimiento en el organismo completo y hace de
SIRT1 un regulador clave de la longevidad conferida por la restriccin calrica en los mamferos. Esto hace tambin que se establezca una conexin
estrecha entre el envejecimiento y enfermedades metablicas del tipo diabetes tipo II, asociada con exceso de grasa. La intervencin farmacolgica
en la va SIRT1 en los adipocitos puede por tanto, prevenir no slo el envejecimiento sino tambin enfermedades especficas.
Otro proceso crtico modificado por Sirt1 es la inamacin, la cual se
encuentra implicada en un nmero muy amplio de enfermedades, entre las
que se incluyen cncer, artritis, asma, enfermedad cardiaca y neurodegeneracin. Recientemente se ha detectado que SIRT1 inhibe al NFB, factor
de transcripcin que promueve la respuesta inflamatoria. La investigacin
de molculas que inhiben al NFB, y con ello la inflamacin, es un rea
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muy activa en el desarrollo de frmacos que se encuentran relacionados

con la restriccin calrica.
El envejecimiento trae consigo el deterioro celular y subcelular. La mitocondria, la maquinaria energtica de la clula, que genera ATP y ROS,
es muy susceptible al deterioro. Como la mayora de los componentes celulares tienen que ser reciclados y regenerados a lo largo de la vida, se necesita el continuo recambio mitocondrial, lo cual se lleva a cabo mediante
la biognesis mitocondrial. La biognesis de nuevas mitocondrias mantiene la
produccin de energa, previene del estrs oxidativo, y favorece el envejecimiento saludable. Clulas y tejidos ante la demanda de mayor cantidad de
energa responden fabricando nuevas mitocondrias. La biognesis mitocondrial est influenciada por condiciones fisiolgicas y energticas en continuo cambio. No es de sorprender que factores tales como la disponibilidad
de nutrientes, ciertas hormonas, la temperatura, hipoxia, estrs y envejecimiento, ejerzan influencia en el proceso de la mitocondriognesis. Los
cambios dependientes de la energa celular afectan a la funcin y el nmero
de las mitocondrias e implican una compleja disposicin de factores que
conectan los requerimientos de energa con la regulacin gentica. En la
complejidad de la biognesis mitocondrial intervienen ms de 1000 genes,
la cooperacin de dos genomas, y la alteracin del 20% de las protenas
celulares. En el ncleo, la regulacin concertada de tantos genes requiere
una serie de factores de transcripcin capaces de orquestar la interaccin
del complejo RNA pol II con los varios promotores. Adems de los genes nucleares, que codifican ms del 95% de las protenas mitocondriales,
la mitocondriognesis requiere la participacin del genoma mitocondrial,
que es el que genera la mayora de las protenas hidrofbicas de la cadena de
transporte electrnico y tambin el tRNA y rRNA mitocondriales.
A nivel molecular varios factores de transcripcin y cofactores intervienen en la activacin de vas sealizadoras inducidas por hormonas.
Otro grupo de factores interviene en la adaptacin metablica al ayuno, como la familia de los receptores activados por los proliferadores de
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peroxisomas (PPAR) y el receptor X heptico que junto con PGC1 elevan

la biognesis mitocondrial y el catabolismo de los cidos grasos. A pesar
de la complejidad de las diversas vas sealizadoras, todas ellas parece que
comparten un componente clave de la familia PGC1 de cofactores de transcripcin. El PGC1 acta como mediador intracelular durante la biognesis mitocondrial inducida por factores hormonales.
La regulacin, dependiente de SIRT1 del coactivador del receptor nuclear se ha asociado a la biognesis mitocondrial. La restriccin calrica
promueve la sensibilidad a la insulina con la consiguiente reduccin de la
glucosa y la insulina en sangre. Se ha asociado SIRT1 con el corregulador del receptor nuclear PGC1. Su importancia fisiolgica se apoya en
el hecho de que la represin de PGC1 por una forma mutante de la protena Hungtintina produce disfuncin mitocondrial y neurodegeneracin,
mientras que la sobreexpresin de PGC1 rescata las clulas de los efectos
deletreos de la Hungtintina. La expresin de PGC1 est relacionada directamente con la actividad de la biognesis mitocondrial (Figura 5).
Figura 5. Red sealizadora que regula PGC-1. PGC-1 es el centro de una red compleja de seales afectada por factores metablicos, nutricionales y ambientales que
PRGXODQSRUPRGLFDFLRQHVWUDQVFULSFLRQDOHV\SRVWWUDQVFULSFLRQDOHVODDFWLYLGDGGH
PGC-1, y la biognesis de la mitocondria (Lpez-Lluch 2008).
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La protena SIRT1 como reguladora de la gluconeognesis heptica reprime la funcin de los genes glucolticos. Mediante la desacetilacin de PGC1,
SIRT1 activa la transcripcin de los genes gluconeognicos, mediante interacciones con el factor nuclear hepatoctico 4a, que se asocian con la represin de
los genes glucolticos. SIRT1 desacetila y activa a PCG1 en varios residuos de
lisina e incrementa su capacidad de coactivar la transcripcin de una serie de
genes objetivo. As, el incremento de SIRT1 durante la restriccin calrica,
interviene en la biognesis de la mitocondria en tejidos tales como el msculo
y tejido adiposo. Tambin SIRT1 desacetila y activa el enzima NOS, lo que indica que se establece un mecanismo feeback positivo entre la NOS y SIRT1,
que puede reajustar los niveles de SIRT1 durante la restriccin calrica.
Como se coment anteriormente, SIRT1 acta como regulador positivo
del coactivador PGC1 mediante su desacetilacin. Una acetilasa, el complejo
GCN5 acetiltransferasa es un factor implicado en la represin de PGC1. La
acetilacin de PGC1 da
lugar a una protena transcripcionalmente inactiva.
En la Figura 6 se muestra el
esquema donde PGC1 al
ser desacetilado por SIRT1
se une al receptor nuclear
y promueve la expresin
de genes mitocondriales y
genes OXPHOX, adems
de otros. La activacin de
6. La dieta hipocalrica mediante la elevacin
SIRT por la dieta hipocal- Figura
del cociente NAD /NADH activa a SIRT1, que a su
rica implica la elevacin de vez, desacetila y activa al coactivador de la transcripPGC1a, el cual se traslada al ncleo unindose
la concentracin de NAD+. cin
al factor nuclear y activando la transcripcin de geEl resveratrol, segn este nes mitocondriales y genes OXPHOX. La GCH5 acetil
puede acetilar e inactivar a PGC1. El resesquema, activa directa- transferasa
veratrol tiene capacidad de activar directamente a
mente a SIRT1.
SIRT1. (Lpez-Lluch et al, 2008).
+
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HOMEOSTASIS DE LA INSULINA Y LA GLUCOSA
Si Sir2 es la protena que gobierna el control de un sistema regulador del

envejecimiento y se activa en situaciones de estrs, ha de funcionar como
director de una orquesta que incluye redes hormonales, protenas reguladoras y otras protenas codificadas por genes de longevidad. Uno de los
descubrimientos recientes ms notables es que Sirt1 regula la produccin
de insulina y del factor insulnico (IGF-1) y que estas dos poderosas molculas sealizadoras regulan, a su vez, la produccin de SIRT1. La relacin
entre SIRT1, IGF-1 e insulina es curiosa porque explica como la actividad
SIRT1 en un tejido puede comunicarse con otras clulas del organismo.
Adems, los niveles circulantes de insulina e IGF-1 dictan la expectativa de
vida en varios organismos (gusanos, moscas, ratn).
Un componente crtico de la fisiologa de la dieta hipocalrica es la sensibilidad a la insulina y la correspondiente disminucin en los niveles sanguneos de glucosa e insulina. Las clulas pancreticas ayudan a la homeostasis de la glucosa secretando insulina en respuesta a glucosa. El metabolismo
de la glucosa por glucolisis, en estas clulas, genera piruvato, el cual entra
en la mitocondria donde se convierte en CO2 por el ciclo tricarboxilico.
El NADH generado en este ciclo conduce el transporte electrnico y la
sntesis de ATP. El incremento del cociente ATP/ADP produce el cierre de
los canales KATP y despolariza la membrana plasmtica lo que conlleva a
un influjo de Ca2+ que desencadena la fusin de las vesculas secretoras que
contienen insulina, en la membrana celular. Se ha demostrado en ratn que
SIRT1 regula positivamente la secrecin de insulina estimulada por glucosa
en clulas pancreticas. Por tanto, SIRT1 reprime la transcripcin de la
protena desacoplante mitocondrial UCP-2, que desacopla la respiracin
mitocondrial de la produccin de ATP y reduce el gradiente de protones a
travs de la membrana mitocondrial. As, bloqueando la funcin de UCP2, SIRT1 promueve la generacin de energa de manera ms eficiente. Por
otra parte, la represin de UCP-2, mediada por SIRT1, se aminora por
privacin aguda de alimento, la cual afecta la sntesis de ATP y la respuesta
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de la insulina de las clulas , durante el ayuno. Aunque la concentracin de

SIRT1 no se afecta por esta condicin hipocalrica, existe una disminucin
en el cociente NAD/NADH, que reduce la actividad SIRT1 en pncreas.
La presencia de UCP-2 en animales ayunados, puede tambin facilitar
la transicin de la actividad metablica despus del siguiente alimento y
prevenir la hiperpolarizacin de la membrana mitocondrial y la produccin
de especies reactivas de oxgeno. Aunque estos estudios demuestran que
la actividad SIRT1 disminuye en clulas durante el ayuno, no se sabe si
SIRT1 regula la secrecin de insulina durante la dieta hipocalrica o juega
algn papel en las patologas que demuestran alterada secrecin de insulina.
Existe la posibilidad que SIRT1 promueva la supervivencia de las clulas
pancreticas durante el estrs oxidativo. En clulas estresadas, la protena
forkhead FOXO1 se traslada al ncleo donde activa los factores de transcripcin NeuroD y MafA, que proporcionan resistencia al estrs. Como se
describi anteriormente, SIRT1 se une y regula a los factores de transcripcin
forkhead negativa y positivamente. Se ha demostrado que SIRT1 desacetila a
FOXO1 y la activacin de esta protena proporciona resistencia al estrs.
El mecanismo principal que se encuentra implicado en el efecto antienvejecimiento es la baja actividad GH/IGF1 y la respiracin mitocondrial
ms eficiente, que ejerce sus efectos beneficiosos por la menor generacin
de ROS. Otro factor importante asociado a la menor actividad GH/IGF1
es la mejora del sndrome metablico, la causa principal de la morbilidad del
envejecimiento, que se asocia entre otros, con una resistencia a la insulina
y elevados niveles sanguneos de glucosa y lpidos. Ratones con deficiente
sealizacin insulnica tienen vida ms larga. El concepto de mayor eficiencia metablica, que se traduce en menor produccin de ROS endgenos y
mayor longevidad, puede aplicarse a la dieta hipocalrica y a la actividad
desacetilasa de SIRT1. La importancia reguladora de SIRT1 se traduce en la
movilizacin de cidos grasos en los adipocitos, produccin de glucosa en
los hepatocitos, secrecin de insulina en las clulas pancreticas y oxidacin de los cidos grasos en msculo esqueltico.
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Por tanto, la actividad desacetilasa de las sirtuinas dependiente del NAD,

se considera el mediador del incremento de la longevidad dependiente de
la restriccin calrica, que retrasa la vejez en todas las especies ensayadas.
Las sirtunas perciben la disponibilidad de nutrientes por mecanismos no
totalmente conocidos, pero entre los que se incluye la abundancia del NAD,
necesaria para la actividad de SIR y para la activacin transcripcional del
gen Sirt1 por un complejo formado por el factor de transcripcin Forkhead
box y p53. En escasez de nutrientes SIRT1 desencadena un programa metablico mediado, en parte, por asociacin de SIRT1 con el coactivador de
la transcripcin PGC-1, lo que da lugar a mayor eficiencia metablica y a
menor generacin de ROS.
El resveratrol es un compuesto que puede ser obtenido en la alimentacin y muestra notable actividad antienvejecimiento, aunque a concentraciones mucho ms elevadas que las encontradas en los alimentos. El resveratrol estimula la actividad cataltica de SIRT1 y alarga la vida de levadura,
nematodos, moscas, peces y tambin de ratones alimentados con dieta hipercalrica elevada en grasa. Se ha descrito tambin, que la sobreexpresin
de la protena secretada FLOTHO retrasa el envejecimiento en ratn y
acta inhibiendo la va IGF1-insulina.
La familia de factores de transcripcin FOXO, merece ser mencionada
por su posible papel en la longevidad y proteccin frente al cncer en respuesta a
nutrientes. Las protenas FOXO se activan en diversas situaciones de estrs,
y en esta activacin estn implicadas la va Jun quinasa, y su desacetilacin
por SIRT1. Por el contrario, FOXO se inactiva por factores de crecimiento,
incluyendo a la insulina, a travs de la quinasa AKT. Las protenas FOXO activan la transcripcin de muchos genes que codifican enzimas gluconeognicos y enzimas antioxidantes. En resumen, diversas manipulaciones genticas
(disminucin en GH, IGF1 y receptor de la insulina, elevacin de FOXO,
SIRT1 y KLOTHO), e intervenciones anti-envejecimiento (anti-diabticos,
dietas hipocalricas y resveratrol), comparten la capacidad de mejorar la
eficacia metablica reduciendo el ritmo de generacin de ROS.
308 |
Existen evidencias contrastadas que indican que la mayor eficacia metablica proporciona proteccin frente al cncer. Los antidiabticos, las
dietas hipocalricas y el resveratrol previenen o retrasan varios tipos de
cncer en ratones.
Figura 7. Una fuente importante de dao celular se origina a partir del metabolismo
celular mediante la produccin de ROS, que produce oxidacin de las macromolculas,
protenas, lpidos y DNA. Esta lesin endgena es causa de dao celular, disfuncin
tisular, envejecimiento y cncer. Los mecanismos que disminuyen la disfuncin tisular y
retrasan el envejecimiento, incluyen menor sealizacin de la hormona del crecimiento
(GH) y del factor insulnico-1 (IGF1), la restriccin calrica, defensas antioxidantes, p53
y agentes que incrementan la reparacin y la estabilidad del DNA. (Serrano y Blasco
FRQPRGLFDFLRQHV
RESVERATROL
La restriccin calrica (nutrientes si, caloras no) supone consumir menos de 1750 caloras diarias, lo cual puede en algunos momentos resultar
difcil. Para vivir ms y no sufrir los achaques de la vejez hay que restringir
la dieta, pero podrn inducirse las sirtunas sin necesidad de restringir
la ingesta? Si los humanos quieren conseguir los beneficios de la restriccin calrica, una dieta radical no es una opcin razonable, as que, en el
| 309
momento presente se est intentando encontrar el modo de activar las sirtunas sin necesidad de recurrir a dietas hipocalricas. Existen ya frmacos
que pueden modular la actividad de las sirtunas de una manera similar a
la dieta hipocalrica. Se ha demostrado que es particularmente interesante
un compuesto activador de la sirtuna, el resveratrol. El resveratrol es una
fitoalexina presente en uvas negras y en el vino tinto, mosto, nueces, etc,
cuya frmua, trans 3,5,4 trihidroxi estilbeno, lo caracteriza como componente fenlico de la familia flavonoides. Se sintetiza por una variedad
de plantas cuando sufren situaciones de estrs. Se han encontrado muchos
otros compuestos de origen vegetal que tambin modulan la expresin de
las sirtunas tales como los flavonoides.
El resveratrol posee propiedades antioxidantes anticancergenas, antiinflamatorias, reduce la sntesis de eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Es tambin un antiagregante plaquetario y antidiabtico, y previene enfermedades degenerativas.
La funcin disminuida de la mitocondria en lo que se refiere a la fosforilacin oxidativa y la capacidad aerbica, se asocian con la reduccin de
la longevidad reducida. El impacto del resveratrol sobre la mitocondria ha
sido estudiado y se ha comprobado que este compuesto eleva significativamente la capacidad aerbica y el consumo de oxgeno en las mitocondrias
de las fibras musculares de ratn. Los efectos obtenidos con resveratrol se
asociaron con la induccin de genes de la fosforilacin oxidativa (OXFOS)
y con los implicados en la biognesis mitocondrial. Estos efectos se explican por la disminucin mediada por el resveratrol, de la acetilacin e
incremento de la actividad del coactivador PGC1 (Figuras 5 y 6 ). Este
mecanismo es consistente con el efecto, anteriormente mencionado, que
el resveratrol es un conocido activador de la SIRT1. Adems el tratamiento con resveratrol protegi a los ratones de la obesidad inducida por la
dieta y la resistencia a la insulina. La administracin en el alimento de resveratrol a levaduras, gusanos o moscas, o las dietas hipocalricas alargan su
longevidad en un 30%, pero slo si estos organismos poseen el gen SIR2.
310 |
Adems, una mosca que superproduce Sir2 tiene una mayor longevidad
que no puede ser posteriormente alargada por resveratrol o restriccin
calrica. La interpretacin ms simple es que tanto la dieta hipocalrica
como el resveratrol prolongan la vida de las moscas de la fruta al activar
Sir2. Las moscas alimentadas con resveratrol no slo viven ms, a pesar
de comer ad libitum, sino que no padecen reducida fertilidad causada a
menudo por la restriccin calrica. Esta es una buena noticia para aquellos
que esperan tratar las enfermedades humanas con molculas que activan
los enzimas Sir2.
CONCLUSIONES
Los organismos multicelulares exhiben un declinar progresivo e irreversible de las funciones fisiolgicas, que es caracterstico de la senectud.
Aunque las bases moleculares de este declinar no se conocen an en su totalidad, los mecanismos hasta ahora propuestos incluyen una incremento en
la generacin de ROS y una progresiva acumulacin de lesiones en el DNA,
que van a dar lugar a inestabilidad gentica y a alteraciones epigenticas.
Todo ello lleva consigo el deterioro oxidativo de macromolculas crticas,
la glicacin de protenas constitutivas y el acortamiento de los telmeros
de clulas replicativas.
El mantenimiento de la actividad mitocondrial es un factor clave en
la prevencin de la progresin de enfermedades asociadas a la edad. La
activacin de los componentes reguladores de la biognesis mitocondrial,
principalmente el PGC-1, emergen como un campo prometedor de investigacin para tratar de ampliar la calidad de vida en la poblacin anciana. El mantenimiento de un estilo de vida activo y una dieta moderada en
caloras son el medio de mantener la actividad mitocondrial y la viabilidad
celular a lo largo de la vida. El uso de agentes antioxidantes, tales como
el resveratrol, puede afectar positivamente un envejecimiento saludable y
promover la longevidad.
| 311
Uno de los sueos de la humanidad por decenas de miles de aos ha sido

detener el envejecimiento lo cual se ha intentado sin xito, es por tanto
difcil de aceptar que la edad pueda ser controlada manipulando una serie
de genes. Hoy se sabe que es posible prevenir los achaques de la vejez con
un simple cambio en la dieta, y tambin que los genes que codifican las sirtunas controlan las mismas vas moleculares que la dieta hipocalrica. Sin
que se conozcan la multitud de causas precisas del envejecimiento, ya se ha
demostrado en una amplia variedad de formas de vida, que la edad puede
ser retrasada manipulando unos pocos genes reguladores, que una vez activados van a cuidar de la salud del organismo.
ABREVIATURAS
AKT, quinasa.
DAF-16, gen de resistencia al estrs.
ERC, crculos extracromosmicos.
GH, hormona del crecimiento.
IGF1, factor insulnico.
NFB, factor nuclear kappa B.
NAD+, nicotinamida adenn dinucletido oxidado.
NADH, nicotinamida adenn dinucletido reducido.
NAMPT nitotinamida fosforibosil transferasa.
p53, protena supresora de tumores.
PGC1a, coactivador transcripcional de genes nucleares.
PNC1, protena que libera las clulas de la nicotinamida.
rDNA, DNA ribosmico.
SIR, sirtunas, dasacetilasas dependientes del NAD.
UPC, protena desacoplante mitocondrial.
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314 |
CAPTULO
10 Nutrientes en la
prevencin del cncer
INTRODUCCIN
El comportamiento diettico se ha identificado como uno de los factores

determinantes que pueden modificar el riesgo del cncer. Aunque en algunos
casos se estima que de un 30 a 40% de los cnceres tienen relacin con la
dieta, estos valores dependen en la mayora de casos de los componentes de
la dieta y del tipo especfico de cncer. Hay que considerar la gran variedad
de componentes integrantes de los alimentos, entre los que cabe destacar los
compuestos bioactivos como los nutrientes esenciales, cidos grasos poliinsaturados y fitocompuestos como los flavonoides y glucosinolatos. Muchos de
ellos poseen propiedades inhibidoras de la proliferacin celular e inductoras
de la apoptosis y pueden actuar de manera aditiva o sinrgica cuando se combinan con otros componentes de la dieta. La ingestin ptima de alimentos especficos y de sus componentes bioactivos supone una estrategia efectiva para
reducir el riesgo del cncer, pero esto est lejos de ser un simple proceso. El
problema es identificar, entre los miles de compuestos consumidos cada da,
aquellos que se encuentran ms implicados en aminorar el riesgo del cncer. A
esto hay que aadir la falta de informacin sobre muchos de los componentes
de la dieta, lo cual limita la capacidad de desentraar qu compuestos bioactivos son los ms importantes. Parte del problema surge de las interacciones
de los compuestos bioactivos y las combinaciones de nutrientes, las cuales
pueden aumentar o disminuir la respuesta celular a alimentos especficos. Es
necesario profundizar en estas interacciones para determinar las combinaciones de alimentos que muestran la mayor eficacia frente al cncer. La respuesta
se complica porque son muchos los mecanismos celulares implicados en la
| 315
carcinognesis que pueden ser modificados simultneamente, tales como los

relacionados con el metabolismo de frmacos, reparacin del DNA, proliferacin celular, diferenciacin, inflamacin, apoptosis y angiognesis.
Otro aspecto a determinar es la ingesta crtica de los componentes dietticos: cundo y en qu momento han de ser ingeridos para que la respuesta del organismo sea la ptima. Nos enfrentamos a un problema de gran
magnitud que necesita ser investigado a nivel celular y molecular para detectar las dianas moleculares de los compuestos bioactivos de los alimentos
y las respuestas que desencadenan. Tambin hay que investigar los objetivos
moleculares de los componentes bioactivos y los eventos genticos y epigenticos que dictan la direccin y magnitud de la respuesta celular.
Un nuevo trmino se ha introducido recientemente, que puede traducirse como acreditabilidad (credentiability), que se define como la determinacin de aquellos mecanismos celulares y aquellos componentes bioactivos
que son capaces de producir un cambio fenotpico.
NUTRIENTES BIOACTIVOS Y RESPUESTA CELULAR
El advenimiento de las tecnologas genmica y protemica estn cambiando el panorama del conocimiento de los eventos celulares y moleculares que
se relacionan con la salud y la prevencin de la enfermedad. La revolucin
genmica ha llevado al desarrollo de nuevas tecnologas que pueden ser aplicadas para evaluar de manera ms comprensiva los cambios moleculares que
ocurren durante el proceso multiescalonado que conduce al cncer. Estas nuevas tecnologas estn proporcionando medios muy tiles para establecer el
control simultneo de miles de molculas implicadas en las vas clave y evaluar
la influencia de los constituyentes bioactivos de los alimentos sobre los complejos mecanismos celulares. Estas nuevas oportunidades estn transformando
la ciencia de la nutricin integrndola con la gentica y la biologa molecular,
y tambin con la patologa, toxicologa, fisiologa y otras disciplinas. Esta integracin, no slo va a permitir el control efectivo, sino que va a caracterizar
316 |
aquellas alteraciones celulares que pueden ser modificadas o corregidas por

estos componentes bioactivos. La era genmica ha transformado los medios
de experimentacin hacia un anlisis ms comprensivo de los procesos biolgicos, incluyendo los asociados con el cncer. Se hace necesaria la implicacin
potencial de vas tales como la bioactivacin de carcingenos, reparacin del
DNA, comunicacin celular, sealizacin celular, apoptosis y angiognesis.
Es cada vez ms evidente que las clulas contienen docenas de genes que
son anormales en estructura o nmero de copias y que cientos de ellos se
expresan de manera diferente dependiendo del medio ambiente y de sus
caractersticas fenotpicas. La inestabilidad gentica es un evento temprano
y esencial en el desarrollo tumoral que puede, en sus ltimas causas, ejercer
influencia sobre los procesos fisiolgicos del organismo. Esta inestabilidad
es la que va a ocasionar la variacin o heterogeneidad genmica caracterstica de los tumores individuales. El esclarecimiento de las diferencias en
las perturbaciones genmicas entre clulas normales y neoplsicas ha de
ayudar a la caracterizacin de nuevas dianas y biomarcadores y a la identificacin de estrategias nutricionales apropiadas para reducir el riesgo de
desarrollar cncer o cambiar el comportamiento biolgico del tumor.
Oltvai y Barabasi han utilizado una pirmide compuesta en su base por varios componentes moleculares de la clula (genes, RNA, protenas y metabolitos), que sirven a modo de bloques para construir y organizar vas recurrentes
metablicas y redes genticas reguladoras. Estas vas se integran formando
mdulos o grupos funcionales que son los responsables de las funciones celulares. Los mdulos se disponen de manera jerrquica y definen la organizacin
funcional de la clula. Los componentes bioactivos de los alimentos han de
considerarse en el contexto de su capacidad de ejercer influencia sobre la funcin celular y las caractersticas fenotpicas (Figura 1), que pueden, a su vez,
ejercer influencia sobre la respuesta de los componentes bioactivos y de ah las
estrategias utilizadas para modificar las molculas, motivos y procesos. Los nutrientes bioactivos pueden modificar eventos celulares y a su vez, los eventos
celulares pueden modificar la respuesta a los nutrientes bioactivos.
| 317
Figura 1. Nutricin, procesos celulares y caractersticas fenotpicas. La respuesta a los

componentes dietticos depende de un nmero de intermediarios celulares que pueGHQHMHUFHULQXHQFLDVREUHODVYtDVJHQpWLFDVORVPyGXORVIXQFLRQDOHV\ODVFDUDFWHUtVWLFDVIHQRWtSLFDV'HLJXDOPDQHUDODVFDUDFWHUtVWLFDVIHQRWtSLFDVLQXHQFLDQODUHVSXHVWD
a los componentes nutricionales bioactivos. El modelo pirmide para describir el sistema biolgico se basa en la publicacin de Olvai y Barabasi (2002).
Est ampliamente demostrado que los alimentos individuales ofrecen

ventajas sobre sus constituyentes aislados, lo que ha llevado a la conclusin
de la existencia de factores en dichos alimentos, que pueden actuar sobre
la absorcin, metabolismo o retencin de los componentes bioactivos o
que los mltiples compuestos bioactivos, presentes en el alimento, pueden
ejercer efectos aditivos o sinrgicos. Por ejemplo, el t verde total es ms
eficaz que el galato de epigalocatequina en la inhibicin de la liberacin del
TNF y en la elevacin del nmero de clulas del cncer de pulmn humano que mueren por apoptosis. Estos efectos parece que estn mediados por
la mayor incorporacin de los polifenoles del t a la clula. De la misma
manera el consumo de polvo de tomate completo fue ms eficaz en su accin inhibidora del cncer de prstata inducido por N-metil-N-nitrosourea
y testosterona, que su principal componente, el licopeno. Tambin otro ex318 |
tracto vegetal liposoluble fue ms eficaz que el -caroteno en la inhibicin

de la proliferacin celular y en la induccin de la apoptosis en una lnea
celular de cncer de pulmn. Sin embargo, en otros casos el alimento completo muestra menor efectividad que sus componentes aislados, debido a
que el alimento contiene constituyentes que inhiben la absorcin, metabolismo o sitio de accin del constituyente bioactivo. Tales componentes
antagonistas pueden explicar la menor capacidad de la harina de soja y de
los copos de soja que contienen toda su grasa, que de la genistena aislada,
para inhibir la formacin de focos de criptas aberrantes.
DIETA Y CNCER
A pesar de que los hbitos dietticos continan siendo un factor significativo que puede ejercer efecto sobre la incidencia del cncer y el comportamiento tumoral, existe considerable incertidumbre cientfica. El
conocimiento inadecuado de las posibles respuestas de un individuo dentro
de su marco gentico (efectos nutrigenticos), el efecto acumulativo de
los componentes de los alimentos sobre los perfiles de expresin gentica
(transcriptmicos y epigenmicos), el efecto sobre la actividad de las protenas (protemicos), la dosis y los cambios temporales de los metabolitos
y sus efectos sobre la clula (efectos metabolmicos), pueden llevar a la
identificacin de sistemas que responden o que no responden. La expansin
de la informacin sobre similitudes y diferencias en las respuestas a travs
de los tejidos, no solo ha de proporcionar mayor conocimiento acerca de
la especificidad de la respuesta a los componentes bioactivos, sino que ha
de ayudar a la identificacin de biomarcadores que pueden ser tiles para
pronosticar y profundizar en una respuesta. Son numerosas las publicaciones que tratan de mostrar evidencias sobre la asociacin de la dieta con
el cncer (mama, prstata, colon, pulmn e hgado), pero son muchas las
que an no estn claras. Es difcil hoy reflejar la naturaleza multifactorial
y compleja del cncer asociada son la especificidad que los constituyentes
dietticos individuales ejercen modificando vas genticas.
| 319
Un exceso de caloras en la ingesta se asocia con mayor riesgo de cncer.

Segn esto, un gran nmero de compuestos nutricionales bioactivos puede
proporcionar proteccin en las diversas etapas del proceso tumoral. Los compuestos bioactivos ms representativos que se han identificado en alimentos
como protectores frente al cncer incluyen nutrientes esenciales (calcio, zinc,
selenio, folato, vitaminas C, D y E), y nutrientes no esenciales (carotenoides,
flavonoides, indoles, compuestos allicos sulfurados, cido linoleico conjugado y cidos grasos omega-3). Los componentes bioactivos pueden modificar
simultneamente ms de un proceso canceroso, entre los que se incluyen
eventos diversos tales como metabolismo de agentes carcingenicos, hormonas, sealizacin celular, control del ciclo celular, apoptosis y angiogenesis.
Figura 2&RPSRQHQWHVELRDFWLYRVGHORVDOLPHQWRVTXHSXHGHQPRGLFDUPHFDQLVPRV
celulares implicados en la transcripcin (DNA a RNA), traduccin (RNA a protenas) y
PHWDEROLVPRGHPHWDEROLWRVGHULYDGRVGHODOLPHQWR'DYLV\0LOQHUPRGLFDGR
Las variaciones en la incidencia del cncer entre poblaciones con hbitos

dietticos similares, sugiere que una respuesta individual puede reflejar interacciones de los factores genticos, que influyan en la expresin de genes,
protenas y metabolitos (Figura 2). La nutrigenmica o genmica nutricional,
definida como la interaccin entre la nutricin y el genoma de un individuo, o
la respuesta de un individuo a diferentes dietas, ha de proporcionar avances en
el conocimiento de los mecanismos que responden y los que no responden.
320 |
Las tcnicas usadas para desentraar la genmica nutricional no son diferentes de las de la moderna biologa molecular. Estamos ante un marco
integrado que examina simultneamente:
La gentica y los polimorfismos asociados con las enfermedades relacionadas con la dieta (nutrigentica),
Los cambios inducidos por los nutrientes en la metilacin del DNA y
alteraciones de la cromatina (epigenmica nutricional),
Los cambios inducidos por nutrientes en la expresin gnica (transcriptmica nutricional), y
La formacin alterada y la bioactivacin de protenas (protemica),
Todo esto ha de conducir a un mayor conocimiento de las interrelaciones entre la dieta, el riesgo del cncer y el comportamiento tumoral
(Figura 3). Como la respuesta a un componente bioactivo de los nutrientes
tiene que ser sutil, se necesita una cuidadosa atencin para caracterizar la
cantidad y el tiempo de exposicin a los constituyentes celulares de bajo
peso molecular (metabolmica).
Figura 3. Nutrigentica, transcriptmica nutricional, protemica y metabolmica son

necesarias para comprender el papel de la nutricin en la carcinognesis.
| 321
DIETA Y PREVENCIN DE LA ENFERMEDAD
La prevencin nutricional de la enfermedad incluye estrategias para evitar deficiencias de nutrientes esenciales. Aunque la ciencia de la nutricin
ha experimentado un significativo avance en los ltimos aos, permanecen
an muchas incertidumbres acerca de las estrategias que reduzcan el riesgo
de enfermedad. Son varios los factores que ejercen influencia sobre la respuesta celular a los componentes de la dieta (Figura 4). El perfil gentico
del individuo puede afectar la respuesta a componentes bioactivos de los
alimentos respecto a la absorcin, metabolismo y sitio de accin. De igual
manera, la metilacin del DNA y otros eventos epigenticos pueden regular la respuesta a componentes alimentarios al intervenir en la expresin de
genes. La respuesta a los componentes de los alimentos depende tambin
de la capacidad de producir cambios en los perfiles de expresin gentica.
Por ultimo, las alteraciones en la sntesis, degradacin y modificacin posttraduccional de las protenas puede determinar la respuesta a los alimentos
y a sus componentes.
Figura 4. Relacin entre componentes nutricionales bioactivos y procesos celulares. La

respuesta a los componentes bioactivos depende de su absorcin, metabolismo y sus
dianas o sitios de accin. De igual manera, la respuesta a los componentes de la dieta
depende de la metilacin del DNA y otros eventos epigenticos. La capacidad de los
componentes bioactivos de la dieta de intervenir en la expresin gentica es tambin
un factor importante en la respuesta. Finalmente, los componentes bioactivos pueden
HMHUFHULQXHQFLDHQODVtQWHVLV GHJUDGDFLyQ\PRGLFDFLyQSRVWWUDGXFFLRQDOGHODV
SURWHtQDV0LOQHUPRGLFDGR
322 |
Numerosos estudios apuntan que los componentes bioactivos nutricionales pueden ser muy tiles por sus efectos sobre muchos mecanismos celulares, efectos que pueden manipularse y dirigirse hacia evitar el riesgo de
cncer. (Figura 5). Gran parte de los datos obtenidos sugieren que la mayor
proteccin frente al riesgo de cncer la proporciona un mayor consumo de
frutas, verduras y granos. Experimentos con modelos animales demuestran
que la infusin de t es muy beneficiosa y efectiva frente a la tumorignesis
inducida por agentes qumicos, ya que influye inhibiendo la induccin del
tumor, el tamao y la metstasis; sin embargo, los estudios epidemiolgicos
no han conseguido demostrar algo parecido.
Figura 5 /RV FRPSRQHQWHV QXWULFLRQDOHV ELRDFWLYRV SXHGHQ HMHUFHU LQXHQFLD VREUH
eventos asociados con procesos carcinognicos tales como reparacin del DNA, regulacin hormonal, diferenciacin, apoptosis, ciclo celular y metabolismo de carcingenos.
El licopeno es otro ejemplo de la controversia que existe entre los diferentes grupos de investigadores acerca de sus efectos protectores sobre
el cncer de prstata. Unos estudios describen una reduccin de 3040%
en el riesgo del cncer en casos de consumo elevado de tomate o licopeno.
Sin embargo, otros estudios no apoyan esta relacin preventiva. La razn
de esta discrepancia no est clara, pero puede relacionarse con la cantidad
o tiempo de exposicin al licopeno o a las diferencias genticas entre los
sujetos sometidos a estudio. La base gentica del individuo se encuentra
implicada en la direccin del proceso canceroso y puede considerarse como
| 323
modificadora de la respuesta a la dieta. Las evidencias de la interaccin nutrientes-genes se han conseguido a partir de una serie de estudios en ratas
BHE/Cdb, un modelo experimental reconocido de diabetes mitocondrial,
que se debe a una mutacin en el gen de la ATPasa. Es interesante destacar
que estas ratas necesitan ms vitamina A para mantener la funcin mitocondrial, que las ratas Sprague-Dawley normales.
COMPONENTES NUTRICIONALES BIOACTIVOS Y CNCER
La relacin entre dieta y carcinognesis, ha sido un tpico de discusin

y debate durante aos. Parte de la confusin surge de la complejidad de la
dieta y del hecho que numerosos componentes esenciales y no esenciales
pueden modificar una o ms de las etapas que conducen al cncer. Los componentes dietticos con una probable influencia beneficiosa sobre el cncer
no se limitan al reino vegetal, porque los agentes zooqumicos que surgen
del consumo de productos animales pueden proporcionar compuestos tales
como el cido linolico conjugado y cidos grasos N-3, que ejercen tambin
influencia frente al cncer. De la misma manera, compuestos procedentes
de las setas tienen propiedades anticncer. Incluso los microorganismos que
residen en el tracto gastrointestinal pueden jugar un papel clave en la formacin de productos que pueden elevar o disminuir el riesgo de cncer.
La magnitud del problema tiene su base en el hecho que son miles de
compuestos los que se consumen en la ingesta de alimentos cada da por
cada persona. Por ejemplo, se estima que los humanos estamos expuestos a
unos 5.000 flavonoides, pero solo unos pocos se han examinado por sus propiedades anticarcinognicas. La generalizacin de las propiedades de clases
o grupos de compuestos conduce a menudo a impresiones falsas acerca de
cuales son los compuestos clave que ejercen influencia sobre el desarrollo
del cncer y cuales no. Son necesarios varios factores para conseguir una respuesta de un componente bioactivo: momento, duracin, frecuencia etc., de
la exposicin a tal componente. Existen razones para creer que en muchos
324 |
casos la respuesta en humanos puede ser similar a la observada en modelos

experimentales, pero se poseen pocos datos que apoyen estas razones con
biomarcadores del riesgo de cncer o del comportamiento tumoral.
La complejidad de la dieta hace de las simples recomendaciones un desafo extremado. Los alimentos no son elementos simples purificados que
actan sobre un objetivo molecular especfico, sino que son mezclas complejas de molculas que modulan probablemente muchas vas metablicas.
Para poder recomendar la ingestin de un alimento o sus componentes
bioactivos se necesita poseer mayor conocimiento cientfico y tener una
base de escrutinio regulador que asegure la eficacia y seguridad de dicho
alimento. La designacin de una dieta para mejorar la salud fisiolgica es un
hecho laudable, pero no carece de riesgos.
Un tema fundamental en la frontera de la investigacin sobre la nutricin y la prevencin del cncer es conocer qu muestras biolgicas son las
que pueden predecir la respuesta a un componente bioactivo en el tejido
diana. Una limitacin a la validacin de biomarcadores es en muchos casos
su inaccesibilidad. Aunque la sangre y los constituyentes de la sangre han
sido usados frecuentemente para evaluar la respuesta a los componentes
bioactivos de alimentos, la concentracin y los efectos moleculares de estos
agentes en la sangre y en el tejido al que van dirigidos no se han descrito.
Las clulas exfoliadas o desprendidas retienen el potencial para supervisar
en humanos la exposicin a componentes bioactivos en tejidos diana, pero
no han sido evaluadas de manera adecuada. Ejemplos incluyen las clulas epiteliales colonicas, clulas epiteliales de la vejiga, clulas epiteliales
broncoalveolares, etc. Molculas tales como el DNA, el RNA y protenas
aisladas a partir de clulas exfoliadas se han evaluado mediante anlisis genticos y epigenticos. Aunque existen limitaciones para la obtencin de
clulas, dado el acceso limitado a algunos cnceres, surge la posibilidad de
que algunas clulas puedan servir de indicadores sustitutivos de la respuesta
a la dieta en trminos de su incorporacin, cambios genticos ocasionados
y alteraciones en el perfil de protenas y metabolitos.
| 325
POLIMORFISMOS GENTICOS
Como un grupo de la nutrigenmica, la nutrigentica se ocupa de los

efectos de las variaciones estructurales en los genes en un esfuerzo para
comprender la respuesta variable a la dieta. Los polimorfismos genticos
pueden ser parcialmente responsables de las variaciones de una respuesta
individual a los componentes bioactivos de alimentos. Los polimorfismos
de un solo nucletido (SNP) tienen una importante repercusin en el riesgo
de enfermedad. As, aparecen polimorfismos hereditarios en la susceptibilidad al cncer de mama. Algunos SNP comunes en genes implicados en metabolismo de nutrientes, activacin metablica y/o destoxificacin, pueden
establecer si es positiva o negativa la respuesta a un componente bioactivo.
Por ejemplo, mujeres que consuman frutas y hortalizas por debajo de la media (<764 g/da), cido ascrbico (<155 mg/da) y -tocoferol (<7.5 mg/
da), presentaron mayor riesgo de cncer de mama como resultado de un
polimorfismo que causa un cambio de valina a alanina en la posicin 9 de
la secuencia sealizadora de la superxido dismutasa dependiente de manganeso. El consumo de carne muy hecha se relacion con susceptibilidad a
cncer de mama y colon entre individuos con un genotipo N-acetiltransferasa rpido/intermedio, pero no entre individuos con genotipo acetilador
lento. Una interaccin entre el genotipo de la glutation-S-transferasa (GST)
y de los isotiocianatos de la dieta, que se encuentran en las crucferas, estuvo asociada a un menor riesgo de cncer colorectal entre individuos que
tenan ambos fenotipos GSTM1 y T1-nulos, posiblemente debido a ritmos
ms lentos del metabolismo y excrecin de este componente bioactivo. La
limitacin severa de muchos de los estudios actuales que relacionan la dieta
y los polimorfismos, es la falta de informacin sobre las consecuencias celulares que acompaan a los polimorfismos y si las relaciones observadas son
coherentes o no con una relacin causa/efecto.
Cambios en el metabolismo de nutrientes se han observado entre individuos con diferentes genotipos metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). La sustitucin de C por T en el nucletido 677 origin una menor
326 |
conversin de 5,10-metilen tetrahidrofolato en 5-metilen tetrahidrofolato,

la forma de folato que circula en plasma. Los individuos con este polimorfismo tienen mayor necesidad de folato. Los hbitos dietticos pueden
afectar a los efectos de este polimorfismo sobre el riesgo de cncer. Por
ejemplo, sujetos con el genotipo MTHFR tuvieron menor riesgo de adenomas colorectales cuando su concentracin de folato en plasma era elevada
(>5.5 ng/mL) y mayor riesgo cuando dicha concentracin en plasma era
EDMDQJP/&RPRQRH[LVWHFODUDUHODFLyQHQWUHODFRQFHQWUDFLyQ
de folato del plasma y los adenomas colorrectales, slo un subgrupo de
individuos con el genotipo CC o CT pudo beneficiarse de la ingesta elevada
de folato. No obstante, esta relacin entre la concentracin de folato y el
riesgo de adenomas colorrectales, puede depender de la ingesta de otros
nutrientes. En otros estudios se ha demostrado que la ferritina, protena
que posee la capacidad de almacenar hierro, puede catabolizar el folato in
vitro e in vivo. As, se ha demostrado que el incremento de la sntesis de la
cadena pesada de la ferritina, hace que disminuya la concentracin intracelular de folato de manera independiente de sus concentraciones exgenas.
Tales relaciones nutrigenticas pueden tambin explicar las reconocidas
asociaciones entre la ingesta de diversos componentes de alimentos, como
la vitamina E y el selenio, o el calcio y la vitamina D.
No est claro si los efectos nutrigenticos son constantes en todos los tejidos. Por ejemplo, el polimorfismo MTHFR (mutacin del gen que codifica para la metilen tetrahidrofolato reductasa) o el TT (forma homocigtica
de MTHFR), se ha asociado a una elevacin en la predisposicin a cncer de
ovario y endometrio. Tambin permanece poco claro cual de estas interacciones gen-nutriente es fisiolgica. Indica esto que los efectos primarios
del folato en el proceso canceroso implican una alteracin en la incorporacin de uracilo durante la sntesis del DNA, que conduce a la inestabilidad
del DNA durante el cncer de mama, ovario y endometrio, pero no de colon? Indica esto que bajas concentraciones de 5-metilen tetrahidrofolato,
que hacen disminuir la sntesis de metionina causando as hipometilation
| 327
del DNA y en consecuencia expresin gentica anormal, son ms importantes para el colon que el desarrollo de los tumores de mama, ovario y
endometrio? En base a la literatura disponible, ambas cosas son posibles.
El polimorfismo mltiple de los genes puede contribuir a cambios fenotpicos ocasionados por los components de los alimentos. Por ejemplo, los
polimorfismos en el terminal 5 (FokI sitio de restriccin) y en el terminal
3 (BsmI, TaqI sitios de restriccin y cola poliA ), del gen del receptor nuclear
de la vitamina D (VDR), puede influenciar la respuesta a 1,25 D3. El polimorfismo FokI se ha asociado con una disminucin en la actividad intracelular de 1,25 D3 y el polimorfismo 3 se asocia con una menor transcripcin
del gen. Todos estos polimorfismos se asocian con susceptibilidad al cncer.
La variacin en riesgo de cncer asociada al genotipo VDR parece estar
confinada a individuos que ingieren poca grasa o calcio. El bajo consumo
relativo de grasa y calcio puede contribuir a enmascarar la interaccin de
este genotipo con el riesgo de cncer colorectal, pues estudios previos en
otras poblaciones donde se ingieren mayores cantidades de calcio y grasa, no se pudo encontrar esta relacin. Otros resultados sugieren que la
vitamina D de la dieta y la ingesta de calcio modifican la relacin entre el
genotipo BsmI VDR y el riesgo de adenoma colorrectal. Tambin se ha encontrado que las variantes del polimormismo 3 VDR (BsmI, TaqI y poliA),
pero no el polimorfismo 5 VDR (FokI), se asociaron con riesgo reducido
de cncer de colon. Docenas de variaciones adicionales polimrficas dentro
del gen VDR pueden cada una de ellas tener diferentes consecuencias biolgicas. Estudios futuros sobre la relacin entre los polimorfismos VDR, dieta
y susceptibilidad al cncer, necesitan profundizar en estos polimorfismos
mltiples, como tambin en las consecuencias funcionales sobre los genes
regulados por 1,25 D3. En las fronteras de estos estudios estarn implicadas
las combinaciones de variantes de la secuencia funcional y haplotipos que
modulan el sistema endocrino de la vitamina D y confieren riesgo de cncer. Es posible que la respuesta a varios de los componentes bioactivos de
alimentos dependa de los polimorfismos mltiples.
328 |
Los estudios con animales han descrito las consecuencias fisiolgicas de

los polimorfismos genticos. El producto gentico p21WAF1/cip1, un efector
de p53, es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina y es, por tanto,
un regulador importante del ciclo celular y potencialmente, de la apoptosis
y de la diferenciacin celular. La inactivacin del gen p21WAF1/cip1 caus una
elevacin en la formacin de tumores y una disminucin de la supervivencia del animal en la neoplasia intestinal mltiple (Min) en ratn, modelo
gentico de susceptibilidad al cncer de colon humano. Este efecto se magnific cuando los ratones consumieron una dieta de alto riesgo que contiene
elevada cantidad de grasa y fosfatos y bajas cantidades de calcio y vitamina
D. De igual manera, la inactivacin del inhibidor de la quinasa dependiente
de ciclina, la protena p27kip1, unida a la alimentacin elevada en grasa y
fosfatos y baja en calcio y vitamina D, fueron aditivas en trminos de incidencia tumoral, frecuencia, tamao, y menor supervivencia del animal. La
inactivacin de p27kip1 y la consiguiente alteracin de la maduracin normal
en la mucosa colnica se asociaron con expresin modestamente elevada de
c-myc, cdk4 y ciclina D1. Se conoce que la ausencia de p21WAF1/cip1 o p27kip1,
combinada con la alimentacin anteriormente mencionada de elevado contenido en grasa y fosfatos y deficiente en calcio y vitamina D, puede exacerbar la formacin tumoral en mayor medida que cualquier otro factor. Esto
demuestra la importancia de considerar ambos factores, el gentico y el
diettico en la formacin del tumor y en su quimioprevencin. Los resultados tambin insisten en el papel crtico que juegan los factores dietticos,
tanto en la iniciacin como en la progresin del tumor, mediante interacciones con vas que normalmente mantienen la homeostasis intestinal.
Tambin se ha descrito que el alelo que dirige la sntesis de la leucina
en posicin 198 de la glutation peroxidasa respondi menos al selenio que
la protena que contena prolina. Como el alelo leucina se ha relacionado
con una mayor incidencia de cncer de pulmn y de mama, las alteraciones
en los requerimientos de selenio para la actividad enzimtica mxima de la
glutation peroxidasa, puede explicar la mayor susceptibilidad al cncer en
| 329
individuos que poseen el alelo leucina. Son urgentes estudios adicionales que
revelen la consecuencia funcional de los polimorfismos genticos, no slo
sobre esta actividad enzimtica sino tambin sobre su expresin fenotpica.
Estudios con animales transgnicos estn revelando especificidad de tejido en las interacciones nutrientes-genes. La deficiencia de zinc en ratones knockout p53 acelera la induccin y progresin de tumores inducidos
con N-nitrosometilbenzilamina (NMBA) en el preestmago ms que en
el esfago. Por el contrario, los ratones deficientes en p53 o en zinc, pero
no en ambos, no tuvieron tumores esofgicos despus del tratamiento. La
importancia de esta observacin es que las mutaciones en el gen supresor
de tumores p53 son muy relevantes para el estudio nutrigentico, debido a
que son las alteraciones genticas observadas ms frecuentemente en cncer humano, y la inactivacin en la lnea germinal de un alelo del gen p53
es una caracterstica del sndrome de LiFraumeni, un sndrome familiar
de cncer. Estos datos refuerzan la importancia de las interacciones genesnutrientes y dan buena cuenta que la dieta puede mejorar alguna de las
predisposiciones genticas que conducen al cncer.
Aunque son muchos los componentes dietticos que pueden reducir el riesgo de cncer, el excesivo consumo de alimentos no es beneficioso. El consumo
energtico elevado unido a actividad fsica disminuida se asocia a la obesidad y,
a su vez, la obesidad se asocia con un incremento en el riesgo al cncer. La restriccin calrica de la ingesta es probablemente la manipulacin experimental
mejor documentada para disminuir el desarrollo tumoral en roedores, incluyendo los modelos transgnicos y knockout. Los ratones deficientes en p53
han sido y son un modelo muy til para estudiar los efectos de la restriccin
calrica de la dieta sobre el desarrollo espontneo de cncer. Esta restriccin
calrica iniciada despus del destete de ratones deficientes en p53, elev de
manera significativa el tiempo de latencia del desarrollo espontneo de tumores (75%). La disminucin de los niveles circulantes de IGF-1 parece mediar
muchos de los efectos anticancerosos de la restriccin calrica en este modelo.
Los polimorfismos en muchos genes implicados en la homeostasis energtica,
330 |
incluidos los genes de los adrenoreceptores -2 y -3 y PPAR, se han asociado a susceptibilidad al cncer. Puede esperarse que surjan otras variantes
genticas asociadas con la regulacin del balance energtico que puedan jugar
un papel importante en el campo de la susceptibilidad al cncer.
Enfocar estos problemas sobre la base de las interacciones entre polimorfismos de un solo gen y un componente bioactivo puede ser muy
simple. Los animales de experimentacin proporcionan alguna de las evidencias ms claras de que la gentica ejerce influencia sobre la respuesta
a los componentes de los alimentos. Por ejemplo, ratones resistentes a la
grasa A/J, pero no sensibles a la grasa C57BL/6J, elevaron su capacidad
termognica en respuesta a dietas ricas en grasa. Diferentes razas de ratones tienen susceptibilidad diferente al cncer de mama espontneo y al
inducido por estrgenos o carcingenos. Uno de los desafos hoy en la nutrigentica es conocer la dinmica de las interacciones gen-gen como determinantes de la respuesta a los componentes bioactivos de los alimentos.
NUTRIENTES Y TRANSCRIPCIN GENTICA
El uso de tecnologas genmicas de elevada productividad, para identificar las vas moleculares que resultan afectadas por los componentes de
alimentos, est siendo cada vez ms interesante en el rea de la nutricin.
Como sugieren Muller y Kersten estas tecnologas han de servir para esclarecer tres aspectos diferentes del perfil de la expresin gnica en el rea de
la investigacin nutricional, ya que pueden:
esclarecer los mecanismos que se encuentran influenciados de manera beneficiosa o adversa por ciertos componentes dietticos,
identificar los genes importantes que se alteran en estados previos a la
enfermedad y puedan servir como biomarcadores moleculares, y
ayudar a la caracterizacin de vas moleculares bsicas que sean afectadas por componentes alimentarios.
| 331
Ya se coment con anterioridad que la restriccin calrica de la ingesta es

un potente inhibidor del cncer. La restriccin energtica inhibe el ciclo celular, posiblemente por disminuir los niveles del mRNA de los genes de la ciclina
y del E2F. Es interesante destacar, que la mayora de los cambios moleculares
inducidos por la restriccin energtica fueron revertidos en una semana de
alimentacin ad libitum. As que, estos estudios proporcionan, no slo informacin fundamental sobre las vas moleculares, sino tambin indican la necesidad
de conocer las interrelaciones entre tiempo de ingestin y expresin gnica.
Anlisis de microchips se han utilizado para identificar objetivos potenciales moleculares de los componentes bioactivos, tales como el selenio. La deficiencia en selenio en ratn origina mayor expresin de genes cuyas protenas
producto intervienen en la reparacin del DNA, estrs oxidativo y control
del ciclo celular, y menor expresin en los genes que codifican protenas que
intervienen en la destoxificacin de frmacos. En la lnea celular de cncer
humano premaligno MCF10AT, se ha investigado el efecto del selenio sobre
la expresin de genes asociados con la apoptosis y la regulacin del ciclo celular. Los genes cuya expresin fue modificada por selenio fueron los que codifican para GADD153, ciclinaA, CDK1, CDK2, CDK4, CDC25, E2F, como
tambin los implicados en las vas MAPK/JNK y fosfoinositol-3 quinasa. Muchos de estos cambios en la expresin gnica han sido tambin observados en
clulas de cncer de prstata, lo que demuestra una similitud en la respuesta
a selenio entre los diferentes tejidos tumorales. De los 12.000 genes estudiados, unos 2.500 respondan al tratamiento con selenio en clulas de cncer
de prstata. Debido al gran nmero de genes cuya expresin fue modificada
por selenio, las clulas se analizaron por grupos (Figura 6). Los resultados
obtenidos en 12 grupos de distintos patrones cinticos, demuestran que el
selenio afecta muchos objetivos moleculares clave (Figura 6).
El perfil de la expresin gentica puede ser usado tambin para analizar
similitudes y diferencias en la respuesta molecular a agentes quimiopreventivos. Mariadason et al., han comparado cambios en la expresin gentica en respuesta al cido butrico, a la curcumina y a los causados por dos
332 |
frmacos, la tricostatina A y el sulindac (frmaco antiinflamatorio no esteroideo con actividad quimiopreventiva), sobre una lnea celular de cncer
de colon SW620. Los cuatro agentes ensayados ejercieron efectos similares
en la respuesta transcripcional en esta lnea celular. Al comparar los efectos
del butirato y la tricostatina A, ambos conocidos agentes inhibidores de la
histona desacetilasa, sobre la expresin gentica, se identificaron subgrupos
de genes inducidos y reprimidos regulados de manera coordinada por la alterada acetilacin de las histonas. Esto es importante para la caracterizacin
de agentes quimiopreventivos y el reconocimiento de la toxicidad potencial
y las sinergias de manera que el perfil de expresin puede ser til para comparar y contrastar la respuesta a nutrientes y frmacos.
Figura 6&DWHJRUtDVGHJHQHVTXHHVWiQLQXHQFLDGRVSRUHOVHOHQLRGHODGLHWDHQFpOXODV
de cncer de prstata humano, determinado por anlisis de microchips. (Dong et al. 2003).
COMBINACIONES DE COMPONENTES BIOACTIVOS

QUE PREVIENEN EL CNCER
La utilizacin de combinacin de agentes (componentes bioactivos de

alimentos o frmacos), en vez de agentes individuales, ofrece una magnfica oportunidad para aumentar la prevencin del cncer disminuyendo la
toxicidad. La combinacin ha de ser diseada para que sea dirigida a vas
| 333
celulares mltiples o para reforzar los efectos en una va particular. Esta

propuesta ha incrementado la posibilidad de conocer y profundizar en los
beneficios de la combinacin de frmacos. Por ejemplo, una combinacin
del sulindac, que inhibe la COX2 y el EKB-569 inhibidor del EGFR, protegi completamente a ratones APCmin de la formacin de adenomas. Adems la dosis efectiva de sulindac pudo disminuirse en un 75%.
Se ha encontrado que los componentes dietticos ejercen efectos aditivos
o sinrgicos con medicamentos al modificar diferentes dianas moleculares.
La sinergia se utiliza para describir en resultado en el cual la respuesta celular
a la combinacin de componentes bioactivos, es estadsticamente superior
que la suma de la respuesta de los dos tratamientos por separado. Por ejemplo, dietas que contienen elevados niveles de aceite de oliva, ejercen un efecto protector frente al cncer de colon, efecto que es aditivo con los efectos
inhibidores de sulindac, posiblemente relacionado a la regulacin de la expresin y actividad de protenas clave implicadas en las vas de la biosntesis
de las protaglandinas (COX-2) e induccin de la apoptosis (Bcl-2 y caspasa).
La isoflavona de la soja daizneina, mejora la capacidad del tamoxifeno frente
a la incidencia y multiplicidad del tumor mamario, e incrementa la latencia
tumoral. Estos efectos parece que son mediados al proteger la daiznena
al DNA del dao oxidativo. Otros estudios sugieren que los componentes
dietticos, tales como genistena, curcumina, epigalocatequina-3-galato,
resveratrol, indol-3-carbinol, proantocianidina, y vitamina D3 elevan la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia, modificando la actividad de las
vas clave de la proliferacin celular y supervivencia, tales como aquellas
controladas por AKT, factor nuclear-6B y COX-2. Las relaciones aditivas o
sinrgicas pueden relacionarse con diferentes objetivos moleculares y de esa
manera se consigue un efecto combinado o una respuesta mxima.
Los componentes dietticos que modifican los mismos objetivos moleculares que los frmacos pueden permitir la administracin de cantidades
menores de los frmacos utilizados para la prevencin del cncer, con lo que
se disminuye los efectos adversos de dichos frmacos. Por ejemplo, una die334 |
ta enriquecida en cidos grasos omega-3, puede inhibir la actividad COX-2

y ejercer efectos sinrgicos con dosis bajas de celocoxib, frmaco administrado para la prevencin de cncer de colon. El indol-3-carbinol, producto
de la hidrlisis de los glucosinolatos, que existe en las crucferas, es un
agente protector frente a la hepatotoxicidad de los frmacos antitumorales
ET743 o trabectidina, sin comprometer por ello su eficacia. De igual manera, el cido docosahexanoico (DHA) y la genisteina atenan la induccin
de la actividad de la HMG-CoA reductasa en clulas MCF-7 tratadas con
mevastatina. Esto sugiere que la genistena de la dieta o el DHA pueden
disminuir la dosis de estatina necesaria para conseguir el mismo grado de
inhibicin de la reductasa, disminuyendo as los efectos adversos de estos
medicamentos administrados para la prevencin del cncer mamario.
Las combinaciones de componentes de la dieta pueden tambin modificar la dosis de los nutrientes que son necesarios para producir un efecto fisiolgico. Esto se explica por el hecho de que dosis bajas de cido
9-cis-retinoico y vitamina D3, que no eran efectivas por s solas, en la prevencin de cncer mamario, fueron efectivas cuando se administraron en
combinacin eliminndose con ello los efectos adversos de dosis elevadas.
El mecanismo responsable de esta interaccin no se conoce, pero puede
implicar a los receptores RAR, RXR y VDR los cuales pueden regular los
genes implicados en la proliferacin, diferenciacin y apoptosis. Tambin
dosis bajas de S-alilcistena y licopeno en combinacin, fueron capaces de
suprimir el desarrollo de cncer gstrico inducido por MNNG, va modulacin de protenas asociadas a la apoptosis (disminucin del cociente Bcl2/Bax e induccin de Bim y las caspasas 8 y 3), a concentraciones mucho
ms bajas que cuando fueron administradas por separado. Finalmente, la
combinacin de vitamina D3 y genistena caus inhibicin del crecimiento
de clulas de cncer de prstata DU145 a concentraciones muy bajas de
ambos compuestos. La genistena parece que potencia la actividad de la vitamina D3 por inhibicin directa de CYP24 lo que eleva la vida media de la
vitamina D3 y resulta en la activacin homloga de la concentracin celular
| 335
de VDR. Esta doble accin de la genistena conduce a una intensificacin

de las respuestas mediadas por la vitamina D y la activacin de genes diana,
que vuelven a la clula ms sensible a los efectos inhibidores del crecimiento y estimuladores de la apoptosis de la vitamina D3.
Los componentes de la dieta que alteran objetivos moleculares mltiples,
dentro de un proceso biolgico especfico, ejercen tambin efectos aditivos.
Por ejemplo, los componentes que inhiben diferentes fases del ciclo celular
cooperan en la inhibicin del crecimiento tumoral. La quercetina y la genistena actan de manera sinrgica inhibiendo la proliferacin de clulas del
carcinoma ovrico, por modificacin de diferentes vas de transduccin de
seales. La quercetina detiene el ciclo celular en la transicin G1/S, mientras que la genistena afecta la fase G2 o la temprana M. De igual manera, la
quercetina interacciona con el resveratrol causando una parada transitoria del
ciclo celular en clulas humanas leucmicas y la epigalocatequina-3-galato y
la curcumina inhiben de manera aditiva el crecimiento de clulas epiteliales
orales normales, premalignas y malignas. Mientras que la epigalocatequina3-galato bloquea las clulas en G1, la curcumina las bloquea en la transicin
S/G2. De esta manera las interacciones sinrgicas entre fitocompuestos de
la dieta contribuyen a la inhibicin del crecimiento celular.
La apoptosis es otro proceso celular donde los componentes bioactivos
de la dieta pueden ejercer sus efectos anticncer. El selenio y la vitamina E
ejercen efectos sinrgicos inductores de la apoptosis en clulas de cncer de
prstata. Selenio y vitamina E actan sobre vas sealizadoras que activan
las caspasas. El selenio activa las caspasas 1 y 9, mientras que la vitamina
E activa la caspasa 9. As, estos dos componentes en combinacin activan
mltiples objetivos moleculares implicados en la induccin de la apoptosis.
Dirigindose hacia la batera completa de las caspasas iniciadoras, el selenio
y la vitamina E actan de manera cooperativa desencadenando el poder total
de la maquinaria apopttica. Estos estudios demuestran que la combinacin
de los nutrientes y sus interacciones con diferentes mecanismos celulares
puede ejercer efectos sinrgicos beneficiosos en la prevencin del cncer.
336 |
CONCLUSIONES
Las combinaciones de alimentos y/o de los constituyentes bioactivos

de los alimentos pueden ser eficaces para prevenir el cncer. Sin embargo,
cules son estos alimentos o sus componentes bioactivos que combinados
producen la mxima proteccin frente al cncer, es algo que queda por resolver. La respuesta a los componentes dietticos depende de la dosis y de
la clula a la que va dirigida y alguno de estos componentes puede ejercer
influencia sobre mltiples mecanismos. Las nuevas tecnologas genticas
han de utilizarse para profundizar en el impacto de los componentes bioactivos de los alimentos, aislados e interactivos sobre las redes complejas moleculares y celulares para mejor comprender las bases de las interacciones
de los alimentos sobre la prevencin del cncer.
ABREVIATURAS
DADS, dialil sulfuro.
COX-2, ciclooxigenasa-2.
DHA, cido docosahexanoico;
1, 25 D3, 25-dihidroxivitamina D.
2D-PAGE, electroforesis de gel de poliacrilamida bidimensional.
ERK, quinasa regulada por seales extracelulares.
GST, glutation-S-transferasa.
Min, neoplasia intestinal mltiple.
MnSOD, superxido dismutasa dependiente de manganeso.
MS, espectrmetro de masas.
MNNG, N-metil-N-nitro-N-nitroguanidina, carcingeno.
MTHFR, metilenetetrahidrofolato reductasa.
NAT, N-acetiltransferasa.
NMBA, N-nitrosometilbenzilamina.
NMR, resonancia magntica nuclear.
nrf2, factor nuclear E2 p45-factor relacionado 2.
PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisomas.
PUFA, cidos grasos poliinsaturados.
RAR, receptor del cido retinoico.
RXR, receptor retinoide X.
| 337
RAR-RXR, heterodmero, receptor nuclear.

SELDI-TOF, surface-enhanced laser desorption/ionization time of ight.
SNP, polimorfismo de un solo nucletido.
VDR, Vitamin D receptor.
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| 339
CAPTULO
11 Interacciones
Nutrientes-Frmacos
INTRODUCCIN
Poca importancia se da en medicina, al efecto que los nutrientes pueden

causar sobre la asimilacin, metabolismo y efecto teraputico de los medicamentos, como tambin a la influencia que los tratamientos farmacolgicos pueden ejercer sobre los procesos de absorcin y metabolismo de los
nutrientes.
La dieta en su conjunto, o el estado nutricional de un organismo pueden influir en la respuesta a un tratamiento farmacolgico. Igualmente, los
frmacos por s mismos pueden modificar la biodisponibilidad o el aprovechamiento de los nutrientes y en ltimo extremo modificar el estado nutricional. Esta influencia de los alimentos sobre el efecto teraputico de los
medicamentos o de los frmacos sobre el aprovechamiento de los nutrientes, puede constituir un problema significativo en la prctica clnica al que
durante mucho tiempo no se le ha otorgado la importancia que merece.
Al igual que los medicamentos, los alimentos son una mezcla de compuestos qumicos. Cuando unos y otros se mezclan, pueden interaccionar y perder
su efectividad o causar reacciones adversas en el organismo. Es un hecho reconocido que los medicamentos pueden interferir con la absorcin, digestin,
metabolismo, utilizacin o excrecin de los alimentos. De igual manera, el
estado nutricional y la dieta pueden afectar la accin de los medicamentos
alterando su biotransformacin y funcin. Adems, en ciertas circunstancias,
algunos componentes de la dieta ejercen una actividad farmacolgica reconocida. Las interacciones nutrientes-medicamentos ejercen, a veces, profunda
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influencia en la actividad teraputica de un frmaco y en los efectos colaterales

de muchos de ellos. Estas interacciones no siempre son perjudiciales y en algunos casos pueden ser utilizadas para mejorar la absorcin y aminorar los
efectos adversos. A medida que se incorporan al mercado nuevos medicamentos, las interacciones nutrientes-frmacos reciben mayor atencin.
Los fitofrmacos y los suplementos dietticos, pueden tambin interaccionar con los medicamentos prescritos. Dos ejemplos notables son la efedra y la matricaria. La primera, que posee propiedades estimulantes, puede
causar crisis de hipertensin en pacientes que estn sometidos a terapia con
inhibidores de la monoaminooxidasa. La matricaria o tanaceto, por sus propiedades anticoagulantes, puede ejercer un efecto sinrgico con la warfarina. Por otro lado, los medicamentos alteran a veces el metabolismo de los
nutrientes, lo cual puede conducir a anorexia y a prdida de peso. Ejemplos
los tenemos cuando se administran elevadas dosis de hidrxido alumnico
o magnsico, como anticidos, lo cual ocasiona prdida de fosfatos y como
consecuencia debilidad muscular, anorexia e incluso fallo cardiaco congestivo. Los diurticos tiazida y furosemida originan prdida de calcio, potasio
y magnesio, lo que produce anorexia y debilidad muscular.
INFLUENCIA DE LA DIETA SOBRE LOS MEDICAMENTOS
En la mayora de las interacciones de los nutrientes sobre los medicamentos pueden ocurrir los siguientes fenmenos:
disminucin de la absorcin,
incremento de la absorcin, y
alteracin en los efectos farmacolgicos.
La interacciones dieta-medicamentos se definen como las alteraciones
farmacocinticas o farmacodinmicas de un agente teraputico, de un elemento nutricional o un compromiso en el estado nutricional como resultado de la administracin de un medicamento.
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La farmacocintica se refiere a la disposicin cuantitativa de un frmaco,

lo cual incluye absorcin, distribucin, metabolismo, y excrecin. La farmacocintica se refiere a los efectos clnicos o fisiolgicos del frmaco. Las
interacciones alimentos-medicamentos pueden producir dos efectos a nivel
clnico: menor biodisponibilidad del frmaco, lo que predispone a un fracaso
en el tratamiento, o mayor biodisponibilidad con el consiguiente riesgo de
eventos txicos, e incluso letales.
La administracin de agentes teraputicos y una adecuada utilizacin de los
alimentos son elementos esenciales en el tratamiento de patologas diversas. Las
interacciones frmacos-nutrientes hacen referencia a las influencias mutuas entre
la alimentacin y las pautas farmacolgicas que afectan, tanto al estado nutritivo
del individuo, como a la seguridad y efecto teraputico de los medicamentos.
Al hablar de las interacciones frmacos-nutrientes hay que considerar, tanto las que ocurren en los alimentos y medicamentos directamente, como
aqullas que afectan a la estabilidad o disponibilidad de sus componentes en el
organismo, como consecuencia de compartir rutas comunes en su digestin y
liberacin, absorcin, metabolismo, distribucin y excrecin. Los resultados
de estas influencias en la accin y utilizacin de los frmacos y de los alimentos, pueden ser beneficiosos, adversos o inocuos. Los efectos farmacolgicos
o los efectos secundarios de un determinado principio activo, pueden afectar
a la ingestin y metabolismo de nutrientes, a las necesidades nutritivas y al
estado nutritivo o grado de salud dependiente de su nutricin. Por otro lado,
los alimentos o sus componentes (nutrientes y no nutrientes), pueden modificar la accin farmacolgica de un frmaco por cambios en su absorcin,
biotransformacin y excrecin.
Las interacciones medicamentos-nutrientes vienen condicionadas por
una serie de determinantes que dependen de tres variables:
1. Caractersticas del principio activo y forma farmacutica: dependientes de
las propiedades fisicoqumicas, la formulacin, la posologa y la actividad farmacolgica del medicamento.
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2. Dieta y estado nutritivo: dependientes del valor nutritivo de la dieta y la

distribucin de nutrientes y otros componentes. La funcin gastrointestinal, la distribucin de los alimentos ingeridos y el modo de administracin, tambin pueden afectar a las interacciones frmacos-nutrientes.
3. Situacin siopatolgica del paciente: dependiente de las caractersticas
individuales de cada individuo, tales como la edad, el sexo, la herencia gentica, la propia situacin fisiopatolgica del enfermo y su estado
nutritivo (obesidad, desnutricin, deficiencias, etc.). Existen algunas
poblaciones ms propensas a sufrir estas interacciones, como son los nios, las mujeres embarazadas, los ancianos, los enfermos crnicos y los
alcohlicos, debido a que estos individuos son ms susceptibles de sufrir
alteraciones en los procesos de absorcin, metabolismo y excrecin.
Especialmente los ancianos sufren mayor riesgo de efectos adversos de
estas interacciones ya que este estrato de la sociedad es el que consume el
30% de todas las prescripciones medicamentosas. El fallo en la identificacin de estas interacciones puede predisponer al fracaso del tratamiento.
Por ejemplo, frente a una menor absorcin de ciertos antibiticos orales,
ser menor la concentracin de dicho antibitico en el lugar de la infeccin,
y menor el efecto teraputico.
Tambin se deben considerar la duracin del tratamiento, el nmero
de frmacos administrados y las patologas que afectan, tanto al tracto gastrointestinal, como al sistema hepatobiliar y la funcin renal. Es importante
que sean tenidos en cuenta, como caractersticas individuales, los factores
intrnsecos y tnicos,
INFLUENCIA DE LA DIETA Y EL ESTADO NUTRITIVO EN LA
EFICACIA TERAPUTICA DE LOS FRMACOS
La alimentacin puede influir en la eficacia, tolerancia y seguridad de los

medicamentos mediante diferentes mecanismos. As, los alimentos pueden
interaccionar con los medicamentos mediante cambios en los procesos de
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liberacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin del

propio medicamento. Tambin influyen sobre la seguridad y eficacia teraputica, las caractersticas de la administracin, la tcnica culinaria y el
estado nutritivo previo del paciente. Los alimentos alteran la viscosidad y el
pH del medio, as como la forma qumica, la solubilidad y la disociacin de
los frmacos, todo lo cual influye en su absorcin. La ingestin de bebidas,
conjuntamente con los alimentos, tambin influye en la absorcin a travs
de cambios en la disolucin, osmolaridad, distensin de la pared intestinal
y velocidad del trnsito gastrointestinal.
La accin farmacolgica de un medicamento est en funcin del estado nutritivo o grado de salud dependiente de la nutricin del paciente
en etapas previas. As, la composicin corporal (contenido en grasa, masa
magra y agua), juega un papel importante en la distribucin de formas de
naturaleza liposoluble o hidrosoluble y su efecto teraputico, mientras que
situaciones de desnutricin proteico-calrica provocan una menor degradacin de los medicamentos, as como una potenciacin de las acciones
farmacolgicas.
INFLUENCIA DE LOS MEDICAMENTOS SOBRE
EL ESTADO NUTRITIVO
Las interacciones adversas de los medicamentos sobre el aprovechamiento de los alimentos pueden ocasionar situaciones de malnutricin por
mecanismos diversos:
modificando el apetito, bien como un efecto directo o como un efecto secundario del frmaco;
produciendo cambios en el gusto y en el olfato y alteraciones a nivel
gstrico;
dificultando la absorcin o la excrecin de determinados nutrientes, y
provocando una excesiva prdida o retencin de nutrientes.
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Para evitar estas interacciones se necesita conocer la historia diettica y

la historia clnica del paciente, incluyendo los tratamientos farmacolgicos
previos y actuales. En las pautas a seguir debe seleccionarse la posologa de
administracin del frmaco de acuerdo con los conocimientos actuales y
vigentes y deben mantenerse los hbitos alimentarios de forma estable a lo
largo del tratamiento farmacolgico. Tambin debe informarse acerca de
los posibles efectos no deseables.
INTERACCIONES MS COMUNES
La presencia de cido en el estmago origina la destruccin de frmacos

sensibles al cido, tales como la penicilina G, la ampicilina y la dicloxacilina.
En otros casos, el calcio o el hierro presentes en el alimento pueden formar
complejos con el medicamento (tetraciclina, fluoruro sdico y ciprofloxacina), haciendo menos fcil su absorcin.
La absorcin del alendronato se altera en presencia de una serie de nutrientes, tales como calcio, naranja y caf. Este medicamento debe tomarse
slo con agua, manteniendo ayuno en los 30 minutos siguientes. El retraso
en la absorcin no reduce necesariamente la exposicin total al medicamento y el rea delimitada por la curva puede ser independiente de cmo
el medicamento haya sido administrado. Una menor velocidad de absorcin
puede, en algunos casos, ser til para reducir los efectos colaterales del
frmaco, como sucede en el caso del ibuprofeno.
El alimento puede actuar elevando la biodisponililidad de algunos frmacos. As, por ejemplo, la absorcin de la griseofulvina se incrementa en
presencia de grasa en la comida. Fenobrato, mebendazol, isotretinoina, tamsulosina, carbamazepina y labetalol son ejemplos de frmacos que se absorben
mejor cuando se ingieren con la comida. Otro ejemplo, el cetoconazol, necesita un medio cido para la absorcin.
La mejora en la absorcin de un frmaco puede tener o no efecto significativo sobre la eficacia farmacolgica de dicho frmaco. Las interacciones
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qumicas o farmacolgicas ocurren mediante una amplia variedad de mecanismos. Una interaccin muy comn es la que existe entre el alcohol y los
frmacos sedantes, ya que los efectos de estos medicamentos se potencian por
el consumo de bebidas alcohlicas. Opiceos, benzodiazepinas y antihistaminas
son ejemplos bien conocidos de este fenmeno. Otra interaccin relacionada con el alcohol es la inhibicin competitiva de la aldehdo deshidrogenasa por el antabus. Nuseas, vmitos, acaloramientos, desvanecimientos y
taquicardia pueden producirse por efecto del alcohol en pacientes tratados
con algunas cefalosporinas, cetoconazol, metronidazol y sulfonilureas. Tambin el
abuso crnico de alcohol puede aumentar la toxicidad de algunos medicamentos como el acetaminofeno y el metotrexato, o reducir su eficacia farmacolgica, como sucede en el caso de la fenitona.
Algunos componentes de los alimentos pueden antagonizar los efectos
del agente teraputico. Aquellos alimentos ricos en vitamina K (espinacas),
o que incrementan la produccin de esta vitamina por los microorganismos
intestinales, pueden disminuir la efectividad anticoagulante de la warfarina.
Quiz la interaccin alimento-frmaco ms temida es la de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y la tiramina, amina que se encuentra
en una variedad de alimentos y bebidas fermentadas y en menor grado en
el chocolate y en alimentos que contienen levaduras. La tiramina es indirectamente simpaticomimtica. Cuando su metabolismo se suprime, como
ocurre en presencia de los IMAO, se produce liberacin de norepinefrina,
la cual origina un incremento notable de la presin sangunea, con peligro
de arritmias cardiacas, hipertermia y hemorragias cerebrales.
La interaccin del jugo de uva con una serie de frmacos se debe a que los
flavonoides presentes en la uva, inhiben alguna de las isoformas del citocromo P450. Esto origina una menor biotransformacin de los frmacos que
se metabolizan por este sistema, incrementndose la biodisponibilidad de
dichos frmacos con posibles efectos adversos. Los pacientes deben evitar
ingerir zumo de uva antes y despus de la administracin de los medicamentos metabolizados por estos sistemas.
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Se ha observado que la administracin conjunta de estatinas y alimentos

puede producir reacciones adversas, como miopata o rabdomiolisis, o reducir su accin farmacolgica. El consumo de pectina o de salvado de avena
junto con la lovastatina reduce la absorcin del frmaco. Algunos componentes del zumo de pomelo inhiben el citocromo P-450 A4, reduciendo
el metabolismo presistmico de la simvastatina, lovastatina y atorvastatina.
Un estudio preliminar sugiere que el aceite de oliva respecto al de girasol
incrementa la accin hipolipemiante de la simvastatina. El consumo de aceites ricos en cidos grasos poliinsaturados, a travs de la activacin de citocromo P-450, podra disminuir la vida media de las estatinas y, por tanto,
sus efectos hipolipemiantes. La terapia combinada estatinas y cidos grasos
omega-3 da lugar a una interaccin farmacodinmica que mejora el perfil
lipdico e induce mayor cardioproteccin.
NUTRIENTES, AGENTES TERAPUTICOS, DIGESTIN Y
ABSORCIN
Cuando un alimento llega al estmago, ste, mediante una fase adaptativa, elimina en unos minutos parte de su contenido. El volumen que pasa al
intestino delgado es variable segn la composicin del alimento. El vaciado
gstrico inicial proporciona la primera oportunidad para que un medicamento ingerido con el alimento alcance el intestino delgado, que es donde
se absorbe. La absorcin del frmaco por el duodeno conlleva la aparicin
de la primera curva del medicamento en el plasma. La intensidad de esta
curva depende de la velocidad del trnsito gastrointestinal. Un trnsito rpido hace que sea menor, mientras que un trnsito lento la agranda.
Durante la fase adaptativa se liberan una serie de hormonas, tales como
la colecistoquinina, que conducen a la retencin del material en el estmago. Los alimentos grasos son los inductores ms potentes de estas hormonas. Aunque la cantidad total de frmaco absorbido puede no resultar
afectada, los alimentos slidos, particularmente los ricos en grasa o fibra,
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retrasan la entrada del frmaco en el duodeno, lo cual reduce la velocidad

de absorcin y por consiguiente su accin teraputica. La presencia de carbohidratos en el leon puede tambin retrasar el vaciado gstrico porque
altera el sistema de contraccin gastrointestinal.
Despus del vaciado inicial y de la deteccin de la primera curva del
frmaco en el plasma, aparece otra segunda curva. sta corresponde a la
segunda llegada del frmaco al intestino con el alimento. La intensidad y
duracin de esta segunda curva depende, otra vez, del ritmo del trnsito
gastroduodenal, pero tambin del tamao y la duracin de la primera curva, ya que los niveles plasmticos de la droga influenciarn su posterior
absorcin, especialmente en aquellos frmacos que se absorben por simple
difusin.
El tamao de las partculas del medicamento juega tambin un papel
importante. Partculas de hasta 1 mm de dimetro se vierten al intestino
delgado con el alimento, pero partculas mayores se retienen hasta que la
digestin gstrica se completa. Las partculas de mayor tamao no pasan al
intestino hasta que el estmago est vaco, de manera que si no hay tiempo
suficiente entre las comidas para que llegue a vaciarse completamente el
estmago, algunos medicamentos no llegarn a absorberse hasta la noche.
El riesgo que esto encierra puede aminorarse ingiriendo el medicamento
con el estmago vaco.
Cuando los medicamentos se ingieren por va oral acompaados con
agua, aparece slo una curva de concentracin plasmtica. La velocidad
de absorcin de un medicamento depende del ritmo de disolucin, de la
velocidad de vaciado del estmago y del tiempo de trnsito gastrointestinal. Una rpida salida del estmago aumenta la absorcin, pero en casos
de trnsito grastrointestinal demasiado rpido la cantidad total de medicamento absorbido puede ser menor. Es difcil precisar en cada individuo
los efectos del alimento sobre la absorcin de los medicamentos. Factores
tales como el trnsito gastrointestinal, el sexo, edad, la presencia de enfermedad gastrointestinal y, en el caso de mujeres, el ciclo menstrual, pueden
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influenciar la absorcin de los medicamentos y el efecto del alimento en

dicha absorcin. El general, la recomendacin tradicional de ingerir los
medicamentos con agua y con el estmago vaco puede, en la mayora de
los casos, asegurar la absorcin ptima.
El agua es la mejor bebida para acompaar los medicamentos.
La leche puede perjudicar la absorcin de algunos medicamentos.
Las bebidas que contienen cafena (caf, t, chocolate o cola), aunque
no se han estudiado en profundidad, existen evidencias que demuestran que afectan la absorcin.
Es preferible que las bebidas sean fras porque el calor puede destruir
algunos frmacos sensibles a la temperatura.
Los jugos de frutas pueden disminuir la efectividad de frmacos sensibles a los cidos.
El t disminuye la absorcin del hierro.
En el caso de los analgsicos, es mejor administrarlos con el estmago
vaco. Sin embargo, algunos medicamentos, como la aspirina o los frmacos
antiinflamatorios no esteroideos, causan irritacin gastrointestinal y su administracin, cuando va unida al alimento, puede contrarrestar este efecto.
El retraso en la absorcin del medicamento puede ser significativo cuando la eficacia teraputica depende del mantenimiento de un nivel de concentracin plasmtica. En estos casos el medicamento ha de administrarse
en cada ocasin en relacin con el alimento. Por ejemplo, una dosis de
antibitico media hora antes de las comidas.
Los medicamentos actan de manera central o perifrica para disminuir
el apetito o reducen el apetito como resultado de efectos colaterales. Los
primeros incluyen los catecolaminrgicos, los dopaminrgicos (levodopa
para los enfermos de Parkinson), los serotoninrgicos y los moduladores de
la endorfina (naxolona). Los dos incluyen aquellos que inhiben el vaciado
del estmago, bien por ser voluminosos o por ser difciles de digerir.
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El centro emtico, localizado en el tronco del cerebro, se estimula fcilmente por accin de muchos medicamentos. Casi todos ellos tienen la capacidad
potencial de alterar la funcin gastrointestinal causando nuseas, vmitos, diarreas o estreimiento. Cualquier sustancia que cause nuseas, especialmente el
alcohol, disminuye el apetito. Por ejemplo, la toxicidad de la digital conduce
a anorexia, nuseas y prdida de peso. Los narcticos, los analgsicos y el clofibrato se asocian a menudo con nuseas y vmitos. Los frmacos quimioterapeticos (metotrexato) presentan un fuerte efecto anorxico y pueden causar
toxicidad gastroenterolgica. Elevadas dosis de los anticidos hidrxido de aluminio o magnesio pueden ocasionar la deplecin de fosfatos y con ello la debilidad muscular, anorexia e incluso fallo cardiaco congestivo. Los diurticos tiazida
y furosemida originan deplecin de sodio, potasio y magnesio ocasionando anorexia y debilidad muscular. El metotrexato, antes mencionado; el triamterene, un
diurtico; la fenitoina, un anticonvulsivo; la sulfasalazina, un anti-inflammatorio,
etc., son inhibidores competitivos del transporte del folato, adems de antagonistas del folato. La deficiencia de folato origina prdida de peso y anorexia. La
penicilamina induce la deplecin de zinc. El abuso de bebidas alcohlicas conlleva a deficiencias en tiamina, vitamina B6, vitamina A y zinc.
Los anticidos son medicamentos muy populares y son muchos los pacientes que abusan de ellos considerando que son inocuos, lo cual no es
cierto. Estos frmacos pueden afectar la absorcin de otros frmacos causando en unos una sobredosis y en otros reduciendo su efectividad.
EFECTOS DE LA DIETA SOBRE LA ABSORCIN Y
BIOTRANSFORMACIN DE LOS MEDICAMENTOS
Los factores dietticos pueden disminuir o retrasar la absorcin de frmacos, por alteracin de su biodisponibilidad, su solubilidad o el tiempo
de permanencia en el estmago o intestino. El calcio, por ejemplo, puede
unirse a los antibiticos de tetraciclina y formar un complejo que revierte
la disponibilidad de frmaco y nutriente.
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La acidez del tracto gastrointestinal afecta tambin la disponibilidad de muchos medicamentos. Un ambiente ms cido reduce la biodisponibilidad de la
penicilina y la isoniazida, mientras que eleva la absorcin de las tetraciclinas. Los
alimentos disminuyen, retrasan o elevan la absorcin de ciertos antibiticos.
La prescripcin de los medicamentos ha de ir acompaada de una serie de
instrucciones, las cuales tienen su base en las propiedades gstricas, tratando de
aprovecharlas ventajosamente para conseguir que el efecto farmacolgico sea
ptimo. Por ejemplo, ingerirlos entre comidas (estmago vaco) o recubrindolos para prevenir su disolucin gstrica. El efecto de los medicamentos est
modulado por su ritmo de biotransformacin en el hgado o en otros tejidos.
Los frmacos se transforman mediante dos procesos bsicos. El primero suele
ser por oxidacin de un grupo funcional que lo convierte en un compuesto
ms polar, lo cual implica la activacin o desactivacin del frmaco (reaccin
de fase I). El segundo proceso conjuga el frmaco oxidado a una forma inactiva
hidrosoluble que pueda ser fcilmente excretada (reaccin de la fase II).
El ritmo de biotransformacin del frmaco por el sistema monooxigenasa
de funcin mixta, dependiente del citocromo P-450, puede ser acelerado
por los mismos frmacos o por una serie de factores dietticos. Tales factores
incluyen protenas vegetales de las crucferas (brcoli o repollo) y carnes a
la brasa. Por otro lado, dietas altas en carbohidratos y bajas en protenas con
deficiencias de diversas vitaminas y minerales, reducen los niveles de los enzimas metabolizadores de frmacos y por consiguiente su biotransformacin.
De esta manera la concentracin plasmtica del medicamento decrecer ms
lentamente incrementando su potencia farmacolgica.
Ciertos medicamentos interfieren con nutrientes especficos o componentes no nutrientes de los alimentos ocasionando reacciones adversas
agudas. Tales reacciones se previenen evitando dichos alimentos cuando
se tome la medicacin. Ejemplos de estos fenmenos incluyen las interacciones entre los inhibidores de la monoaminooxidasa y alimentos que
contengan tiramina, y entre el alcohol y el disulfiram (antabus), agentes
hipoglicmicos y muchas otras drogas.
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Las interacciones frmacos-nutrientes tienen lugar cuando alguno de

los componentes dietticos acta modulando la actividad del sistema enzimtico encargado de la biotransformacin de un determinado frmaco,
y ello da como resultado la alteracin de la farmacocintica de dicho frmaco. Hasta la fecha son muchas las interacciones que se han descrito en
este sentido. Muchos alimentos, tales como vegetales, frutas y especias,
contienen mezclas complejas de agentes fitoqumicos, y poseen un potencial muy elevado para influenciar (induciendo o inhibiendo) la actividad de
los enzimas encargados del metabolismo de los medicamentos. Tambin las
macromolculas dietticas (protenas, grasas y carbohidratos, as como el
contenido energtico de la ingesta), pueden ejercer importantes efectos.
Se ha demostrado que el sistema monooxigenasa microsmico dependiente
del citocromo P4503A4 (CYP3A4), es muy sensible a los efectos de la dieta. En este caso tenemos como ejemplos, las interacciones del zumo de uva
con la ciclosporina y la felodipina, la de la hierba de San Juan con la ciclosporina
y el indinavir, y la del vino tinto con la ciclosporina.Todos ellos requieren que
se verifique un estricto ajuste de la dosis de dichos frmacos si se quiere
mantener su concentracin dentro de sus niveles teraputicos.
La susceptibilidad del CYP3A4 que tiene que ser modulada por los constituyentes nutricionales puede relacionarse con su elevada expresin en el intestino, como tambin con su amplia especificidad de sustrato. Se cree que
las diferencias tnicas en la actividad de este sistema enzimtico pueden ser
debidas, al menos parcialmente, a los factores dietticos. Tambin existen evidentes interacciones alimentos-frmacos en lo que respecta la actividad de los
sistemas CYP1A2, CYP2E1, glucuronosiltransferasas y glutation S-transferasas. Aunque la mayor parte de estas interacciones son modestas en magnitud
y relevancia clnica, su efecto es importante cuando se muestran frente a medicamentos con un estrecho rango teraputico. Recientemente se han identificado estas interacciones en sistemas transportadores de frmacos, como la
P-glicoprotena y el polipptido transportador de aniones orgnicos, aunque
an se conoce poco la magnitud y la importancia clnica de estos efectos.
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El CYP3A4 es uno de los sistemas que cataliza el metabolismo oxidativo

de muchos medicamentos. Las benzodiazepinas, alprazolam, triazolam, brotizolam y midazolam son metabolizadas por el CYP3A4, y las quazepam, diazepam y unitrazepam lo son parcialmente. Antifngicos azlicos, antibiticos
macrolidos, antagonistas del calcio y el zumo de uva inhiben la actividad
del CYP3A4, mientras que los antiepilpticos y la rifampicina la inducen.
Los frmacos que afectan la actividad CYP3A4 inhiben o inducen el metabolismo de las benzodiazepinas metabolizadas por este sistema enzimtico,
induciendo efectos colaterales o reduciendo los efectos teraputicos de estos frmacos. Por tanto, debe evitarse en lo posible la combinacin de dos
grupos de frmacos, y en caso inevitable, debe ajustarse cuidadosamente la
dosis de benzodiazepinas.
El cido glico y los compuestos relacionados estructuralmente se encuentran ampliamente distribuidos en vegetales y frutos. Los derivados de
la catequina se encuentran tambin presentes como uno de los principales
componentes fenlicos del t verde y el t negro. Los esteres del cido
glico tienen un amplio uso industrial como antioxidante, en alimentos, en
cosmtica y en la preparacin de medicamentos. Tambin se emplea el cido glico como fuente de productos coloreados en tintas y pinturas. Estos
compuestos poseen muchas propiedades teraputicas anticncer. Los efectos in vitro del cido glico y sus derivados sobre los enzimas biotransformadores de frmacos se refieren a los efectos directos sobre la transformacin
del sustrato (frmaco o mutgeno) o indirectos por los efectos observados
con el test de Ames. En el caso del test de Ames ha podido observarse un
efecto antimutagnico por inhibicin de la activacin de los CYP encargados de activar los mutgenos y/o por eliminacin o desactivacin de los
mutgenos electroflicos generados en su transformacin.
Existe en la actualidad gran inters por el estudio de los efectos in vivo de
los steres del galato debido a su incorporacin a los productos alimenticios
como antioxidantes y de los galatos de catequina por su papel como agentes quimioprotectores. Se ha observado que estos derivados inducen por s
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mismos los enzimas de la fase II, sin embargo, recientes trabajos con clulas
HepG2 y cultivos primarios de hepatocitos humanos proporcionan evidencias de la complejidad de acciones de los componentes individuales versus
las mezclas complejas que aparecen en los alimentos. Interesa profundizar
en el estudio de los mecanismos de induccin e inhibicin de los sistemas
metabolizadores de frmacos por este grupo de compuestos a la luz de su
distribucin, ingestin y potencial teraputico. Sin embargo, debe tenerse
en cuenta que numerosos constituyentes de los alimentos son moduladores
potentes de la biotransformacin de los xenobiticos y los efectos netos
sobre la salud humana han de depender de su concentracin.
Hay que insistir sobre el hecho de que un solo vaso de zumo de uva puede alterar la biodisponibilidad oral de un medicamento, bien incrementando su eficacia o aumentando sus efectos adversos, particularmente si su
rango teraputico es estrecho. El zumo de uva acta inhibiendo el metabolismo presistmico de frmacos mediado por el CYP3A4 en el intestino
delgado. Esta interaccin es relevante cuando el contenido de CYP3A4 es
elevado y el frmaco posee una fuerte degradacin de primer orden. La
P-glicoprotena intestinal puede tambin resultar afectada por el zumo de
uva. Los compuestos responsables de esta interaccin frmaco-nutriente
no se han identificado todava, pero este fenmeno parece estar ocasionado por una sinergia compleja entre flavonoides (naringina, naringenina),
furanocumarinas (6,7-dihidroxibergamotina, bergamotina) y sesquiterpenos (nootkatona). Se ha descrito el mecanismo de accin del zumo de
uva y las interacciones con 42 frmacos (ver anexo). Hasta la fecha slo
12 frmacos no mostraron interaccin alguna. Estos resultados nos llevan
a considerar que los pacientes han de ser advertidos del riesgo que supone
la ingestin de algo tan, al parecer inocuo, como el zumo de uva con la
medicacin.
Las preparaciones fitoteraputicas contienen un gran nmero de componentes farmacolgicamente activos. Una serie de sistemas protectores
ha surgido a lo largo de la evolucin, para destoxificar y eliminar estos
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compuestos. Entre ellos son el sistema enzimtico dependiente del citocromo P450 y el transportador P-glicoprotena, citados anteriormente,
que se encuentran en hgado e intestino, los que controlan la absorcin,
biotransformacin y eliminacin de frmacos. Algunos componentes de
las preparaciones fitoteraputicas pueden interferir con la funcin de estos
sistemas y producir interacciones con los medicamentos. La hierba de San
Juan (hiprico), por ejemplo, induce la expresin de la P-glicoprotena y
el CYP3A4 en intestino e hgado y por tanto disminuye la actividad de
algunos frmacos, al encontrarse acelerado su metabolismo. Los extractos
de ajo (Alium sativum) inducen la expresin de los sistemas biotransformadores y consecuentemente disminuyen la actividad farmacolgica de aquellos frmacos que son sustratos del CYP3A4. Por el contrario, ya vimos
anteriormente de manera reiterativa que el zumo de uva inhibe el CYP3A4
intestinal, lo que conduce a una mayor biodisponibilidad en algunos medicamentos con posible efectos adversos. Algunas interacciones relevantes
se han detectado despus de muchos aos de amplio uso, indicando que es
necesario investigar ms profundamente, no slo el cambio de co-medicacin, sino tambin el uso de medicinas alternativas y el cambio en los hbitos dietticos cuando un paciente presenta efectos adversos inesperados o
una prdida sbita de la eficacia farmacolgica. Sera de desear poseer ms
informacin sobre las interacciones potenciales de frmacos antes del registro de nuevas preparaciones para tener conocimiento de su inocuidad en
pacientes que requieren continuos tratamientos con medicamentos debido
a una enfermedad crnica.
EFECTO DE DOSIS FARMACOLGICAS DE NUTRIENTES
Los nutrientes se utilizan a veces en elevadas dosis con el objeto de

ejercer efectos farmacolgicos. La vitamina B6, por ejemplo, se usa farmacolgicamente para reducir los niveles plasmticos de colesterol. Los derivados retinoides de la vitamina A se usan con xito para tratar casos severos
de acn. Todas las terapias farmacolgicas inducen efectos colaterales y las
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terapias nutricionales no son la excepcin. Aunque el exceso de vitaminas

hidrosolubles se excreta fcilmente y causan pocas dificultades, se han descrito efectos colaterales en casos de dosis muy elevadas.
Excesiva ingesta de vitamina B6 induce acaloramientos y sntomas txicos. Tambin un exceso de vitaminas liposolubles o sus derivados inducen
sntomas txicos. Exceso de vitamina A, por ejemplo, causa defectos de nacimiento en animales. Conviene tomar precauciones en el uso de estas vitaminas en mujeres embarazadas.
Los individuos que carecen de genes que codifican para enzimas funcionales clave, pueden requerir cantidades elevadas de ciertos nutrientes.
Tales errores metablicos se han identificado en enzimas necesarios para
la absorcin, metabolismo o almacenamiento de casi todas las vitaminas.
En algunos casos, la ingestin elevada de la vitaminas puede restaurar la
actividad. Un ejemplo clsico de tal sndrome es la anemia perniciosa, una
condicin de absorcin alterada de vitamina B12. Los pacientes con este
padecimiento han de ingerir cantidades elevadas de vitaminas con el alimento o por va parenteral. En otros casos, ciertos productos metablicos
no pueden ser degradados, y por tanto, se acumulan a niveles txicos.
Se han de tratar cuidadosamente las preparaciones dietticas que contengan cantidades bajas del nutriente que no puede ser degradado. Un
ejemplo de este tipo de alteracin es la fenilcetonuria, defecto gentico del
enzima que convierte la fenilalanina en tirosina. Pacientes con fenilcetonuria acumulan fenilalanina y otros metabolitos que son txicos a elevadas
concentraciones y causan retraso mental y otras lesiones neurolgicas. El
tratamiento diettico ha de reducir el contenido de fenilalanina de la dieta
a niveles por debajo de los que causan los sntomas. Otro caso conocido es
la trimetilaminuria, debida a un defecto en la monooxigenasa dependiente
de flavina (FMO). La trimetilaminuria, ocasionada por un defecto en la
actividad de la FMO3, puede corregirse eliminando de la dieta aquellos
alimentos que posean colina en grandes proporciones.
| 357
PLANTAS MEDICINALES UTILIZADAS COMO

SUPLEMENTOS DIETTICOS
Un nmero cada vez mayor de pacientes utiliza plantas medicinales, fitofrmacos o productos de herbolario con propsitos preventivos y teraputicos.
La industria que comercializa estos productos no se encuentra sometida al
control exigido para los medicamentos convencionales. Por esta razn, se sabe
poco de los efectos nocivos y las interacciones de los medicamentos y las plantas medicinales. Citando algunos ejemplos, el extracto del Ginkgo biloba puede
causar hemorragias espontneas, por obrar recprocamente con los anticoagulantes y los agentes antiplaquetarios. La hierba de San Juan (hiprico), promovida como tratamiento para la depresin, puede tener efectos inhibidores de
la MAO y causar niveles crecientes de serotonina, dopamina y norepinefrina.
Aunque la hierba de San Juan no parece que obra recprocamente con los alimentos que contienen tiramina, no debe ser utilizada con los medicamentos
antidepresivos. Los productos de herbolario que contienen efedrina se han asociado a acontecimientos adversos e incluso a muerte cardiovascular. El Ginseng,
usado por sus pretendidos efectos fsicos y mentales, se suele tolerar, pero no
hay que olvidar que est implicado en una respuesta disminuida a la warfarina.
Estas terapias alternativas, administradas muchas veces como suplementos dietticos, estn sufriendo en la actualidad un notable incremento. Se ha
descrito que un 25% de pacientes que acuden a un mdico para solucionar un
problema de salud severo, utilizan alguna de estas terapias y lo ms grave es
que no informan a su mdico de tal uso. La preparacin y obtencin de estos
productos no se encuentra sometida al mismo rigor cientfico que los medicamentos convencionales, por tanto su uso debe ser restringido o controlado, ya que no est regulada su pureza y potencia, lo cual hace que presenten
efectos nocivos y sus interacciones sean debidas a impurezas (e.g., alergenos,
polen y esporas) o a la variabilidad de los mtodos de su obtencin.
Las Tablas 1 y 2 muestran respectivamente los efectos nocivos y las interacciones deletreas de estos medicamentos.
358 |
TABLA 1. EFECTOS SECUNDARIOS DE PRODUCTOS FITOTERAPUTICOS

Producto
Ginkgo Biloba
Hierba de San Juan
Efedra
Kava
Efecto
Hemorragia
Trastornos gastrointestinales, reacciones alrgicas, fatiga,
vrtigos, confusin, boca seca, fotosensibilidad
Hipertensin, insomnio, arritmia, nerviosismo, temblores,
dolor de cabeza, acontecimiento cerebrovascular,
infarto del miocardio, piedras del rin
Sedacin, tortcolis, exacerbacin de la enfermedad de
Parkinson, movimientos dolorosos del tronco, erupcin
TABLA 2. INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS CON PRODUCTOS DE HERBOLARIO

Producto
Ginkgo biloba
Hierba de San Juan
Efedra
Ginseng
Kava
Frmacos que actan recprocamente

Aspirina, warfarina, ticlopidina (Tiklid),
clopidogrel (Plavix), dipiridamol (Persantin)
Antidepresivos
Cafena, descongestionantes, estimulantes
Warfarina
Sedantes, pldoras durmientes, antipsicticos, alcohol
Existe una preocupacin cada vez mayor por la necesidad de establecer una
farmacovigilancia para los fitofrmacos. En la actualidad esta farmacovigilancia
slo se aplica a los medicamentos convencionales y es urgente la aplicacin de
estos mtodos para asegurar la inocuidad de los productos derivados de plantas.
Gingko biloba
Gingko es uno de los productos de herbolario ms populares. Un extracto de hojas de Gingko se utiliza en patologas asociadas con isquemia cerebral
y perifrica. Entre otros efectos el gingko tiene propiedades vasorrelajantes,
| 359
antioxidantes y antiinflamatorias. El extracto contiene varios compuestos:

flavonas, quenferol y quercetina, diterpenos (gingklidos A, B, C y M) y
sesquiterpenos. De estos, el gingklido B se ha demostrado que inhibe la
unin del factor activador de las plaquetas a sus receptores en las membranas
de las plaquetas, resultando en una menor agregacin plaquetaria, por lo
cual se ha utilizado esta planta para mejorar el flujo sanguneo. Sin embargo
se recomienda tener precauciones ya que se han descrito hemorragias en
pacientes que han tomado gingko con o sin administracin concomitante de
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). Por tanto, la administracin de
aspirina u otros NSAID con gingko puede presentar riesgo de hemorragias.
Los pacientes que estn tomando ajo, vitamina E, warfarina, aspirina u otras
drogas de accin antiplaquetaria o anticoagulantes, deben conocer las interacciones potenciales de estos frmacos con los productos del ginko.
Ajo (Allium sativum)
Es de creencia popular que el ajo es beneficioso a nivel cardiovascular en
estados de hipertensin, en la prevencin de los cambios vasculares debidos al
envejecimiento y en la reduccin de los lpidos circulantes.Tambin se considera que el ajo ejerce efectos favorables sobre el sistema inmune. Entre otros
ingredientes, el ajo contiene aliina/alicina y aceites esenciales que contienen
azufre. La aliina/alicina posee propiedades antioxidantes e inhibe la produccin y liberacin de mediadores, tales como prostaglandinas y tromboxano.
Este efecto inhibidor del ajo sobre la produccin de cualquiera de estos mediadores trae consigo una disminucin de la agregacin plaquetaria.
Se han descrito hematomas epidurales espontneos despus de la ingestin de ajo. Sin embargo, aunque no existen evidencias que relacionen directamente la aparicin de reacciones adversas por interaccin del ajo con
los NSAID, es prudente no ingerir ajo cuando se administren stos u otros
analgsicos. El ajo tambin se ha estudiado por los efectos que puede tener
en los medicamentos para el VIH, ya que parece reducir significantemente
el rea de la curva de absorcin para el saquinavir.
360 |
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

La hierba de San Juan se utiliza mucho como antidepresivo y se prescribe corrientemente para diversas condiciones psicopatolgicas que
implican tanto depresin como ansiedad. La hierba de San Juan posee
como ingrediente activo el alcaloide hipericina, que posee la propiedad de inhibir la MAO. Es prudente evitar el uso concomitante de esta
planta y los antidepresivos. A pesar de la falta de la evidencia para las
interacciones del alimento y los medicamentos con la hierba de San
Juan, los pacientes que consumen esta hierba y comienzan a tomar los
antidepresivos u otras drogas serotoninrgicas deben ser observados.
Los efectos secundarios de la hierba de San Juan incluyen la boca seca,
vrtigos y confusin. Tambin se han observado sntomas gastrointestinales, reacciones alrgicas y fatiga, fototoxicidad, picores y lesiones
eritematosas. La neuropata se asocia a la exposicin del sol como otra
manifestacin de la fototoxicidad. Los sntomas de neuropata se atribuyen a la desmielinizacin de los axones cutneos por las hipericinas
activadas.
La hierba de San Juan compite con el crixivan por la isoforma CYP3A4,
reduciendo significantemente la cantidad disponible de crixivan para combatir el virus. El rea de la curva de absorcin para el crixivan se reduce
casi un 60% cuando este medicamento se administra a pacientes que ingieren extracto de esta hierba, lo que aumenta el fracaso del frmaco, ya
que al disminuir su efecto teraputico se eleva la resistencia vrica debido
a los niveles subptimos de crixivan.
Ephedra
La efedrina y su ismero, la pseudoefedrina son las sustancias farmacolgicamente activas de la efedra. La efedrina constituye de un 30 a un
90% de los alcaloides de esta planta. Los chinos han usado esta hierba
desde hace 5.000 aos, para tratar el asma y reducir las infecciones respiratorias. La efedrina estimula el sistema nervioso simptico causando
| 361
vasoconstriccin de los vasos sanguneos en la mucosa nasal. Efedrina y

pseudoefedrina tienen la capacidad de dilatar los conductos bronquiales y
de estimular el corazn. Benefician el desarrollo muscular de los atletas
promoviendo la desaparicin de la grasa. La efedra tiene la capacidad de
elevar los receptores adrenrgicos incrementando el ritmo metablico
y la consumicin calrica. El resultado neto es la liberacin de cidos
grasos desde los adipocitos y un consumo ms rpido de grasa para generar energa. Cuando la efedra se combina con una pequea cantidad
de cafena, el efecto termognico se incrementa. La efedra aumenta la
fuerza contrctil de las fibras musculares, lo que permite a los culturistas
trabajar ms intensamente.
La efedra se encuentra como producto de adelgazar en herbolarios
como herbal fen-fen. Algunas clnicas de adelgazamiento promueven
este producto como alternativa a la fenfluramina (pondimin) y desfenfluramina (redux), ambos agentes anorexgenos. El herbal fen-fen contiene tambin hierba de San Juan, lo cual se conoce comercialmente como
herbal Prozac. Los pacientes no deben usar la efedrina y sus derivados
si padecen enfermedad cardiovascular, hipertiroidismo, diabetes mellitus,
hipertrofia prosttica benigna o glaucoma. Los derivados de la efedrina
se comercializan como descongestivos, broncodilatadores y estimulantes. Otros usos incluyen incremento de la masa muscular de los atletas.
Productos comercializados que contienen efedrina, tales como herbal
ecstasy inducen un estado eufrico y un incremento de la consciencia y
de las sensaciones sexuales.
Se han descrito reacciones adversas asociadas con los alcaloides de la
efedra, tales como insomnio, nervios, temblores, dolores de cabeza, hipertensin, arritmias, ataques cardiacos, derrame cerebral e incluso la muerte.
Un 56% de los efectos adversos descritos ocurren en personas menores de
40 aos. Los productos derivados de la efedra se han asociado tambin con
el desarrollo de piedras en el rin.
362 |
Ginseng
Existen tres variedades de ginseng: el americano o Panax quinquefolium,
el asitico o Panax ginseng, y el de Siberia o Eleutherococcus senticosus. El ms
potente es el asitico. Las tres variedades se utilizan para estimular el sistema inmune e incrementar la resistencia y la capacidad fsica. Tales propiedades adaptognicas del ginseng se manifiestan ms tiles en la vejez
y en la recuperacin de una enfermedad. El ginseng americano contiene
panaxsidos y el siberiano eleutersidos. Aunque el mecanismo de accin
no est claro, estos ingredientes producen efectos en el sistema nervioso
central, en el sistema cardiovascular, en la funcin neuroendocrina, en metabolismo de lpidos y carbohidratos y en la funcin inmune. Poca evidencia cientfica avala la efectividad del ginseng, sin embargo esta planta y su
rizoma se han considerado desde la antigedad como fortalecedora de las
funciones normales del organismo, elevando la resistencia y mejorando la
funcin sexual. El ginseng se tolera generalmente bien, pero se ha descrito
una probable interaccin entre esta hierba y la warfarina. Algunos componentes del ginseng inhiben la formacin de tromboxano A2 y con ello la
agregacin plaquetaria. Aunque no existen evidencias clnicas suficientes
que expliquen las interacciones del ginseng, como resultado de los efectos
antiplaquetarios antes mencionados, es de esperar que interaccione con los
NSAID e incremente el riesgo de hemorragias.
Kava (Piper methysticum)
Kava es una planta con propiedades sedantes que se administra en casos
de ansiedad con efectos calmantes. No debe usarse con benzodiazepinas,
barbituratos, antipsicticos y alcohol. Como bebida tradicional en el Pacfico, el uso del kava produce una dermopata, que se revela con infiltracin
linfoctica en la dermis y destruccin de las glndulas sebceas. El principio
activo de este fitofrmaco es lipoflico y se cree que se concentra en la grasa
sebcea y desencadena una respuesta inmune.
| 363
OTRAS INTERACCIONES
El control en la alimentacin es la clave para mantener una respuesta

sostenida y estable durante la terapia con anticoagulantes, tales como
warfarina. Los pacientes deben saber que han de disminuir en su dieta
los alimentos que contienen vitamina K (vegetales de hoja verde, brcoli, coles de bruselas, espinacas, etc.), coliflor, legumbres, mayonesa y aceite de soja. Deben evitar o limitar las bebidas cafeinadas (cola,
caf, t, chocolate). La ingestion de alcohol, superior a tres veces al da,
puede incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina con riesgo
de hemorragia. Tambin los fitofrmacos pueden afectar el tiempo de
coagulacin. Los derivados del coenzima Q10 (con estructura qumica
similar a la vitamina K), tienen la capacidad de afectar el tiempo de
coagulacin. Tambin el t, matricaria (tanaceto), ajo, ginseng, etc., deben evitarse o ser usados convenientemente, mientras dura la terapia de
warfarina.
La exposicin de algunos medicamentos puede elevarse ms de cinco
veces cuando se ingieren con jugo de uva lo que eleva el riesgo de efectos
adversos. El uso de ciertos frmacos puede afectar la funcin del tracto gastrointestinal y llevar a una prdida de fluido y electrolitos. Para disminuir
los efectos adversos de las interacciones dieta-frmacos es esencial limitar
las prescripciones de medicamentos a periodos tan cortos como sea posible
y realizar reevaluaciones peridicas del tratamiento elegido. En el pasado,
las interacciones dieta-frmacos estuvieron limitadas para determinar si la
ingesta podra alterar la absorcin de del medicamento y por tanto influenciar su biodisponibilidad. Ms tarde, se demostr que la alimentacin enteral poda tambin afectar la farmacocintica de los medicamentos. Hasta
recientemente, estas interacciones no han sido claramente y caracterizadas
y no existen estudios diseados sobre la epidemiologa de las interacciones
alimentos-medicamentos y protocolos estandarizados y consensuados hacia
estas interacciones.
364 |
Como los productos fitoteraputicos se estn convirtiendo en algo popular, es necesario que los pacientes den a conocer su uso como parte de la
historia mdica, debido a los efectos secundarios que pueden causar (Tabla
3). Como estos productos se pueden conseguir sin prescripcin, es necesario tener un control mdico debido a posibles efectos adversos y su potencial interaccin con otros medicamentos. La cafena consumida en conjunto
con algunos preparados farmacuticos puede interferir con los efectos de
stos o causar efectos secundarios. Por otro lado, algunos frmacos interfieren con el metabolismo de la cafena, entre ellos los contraceptivos orales
que contienen estrgeno, la cimetidina (tagamet), droga utilizada para el
tratamiento de la lcera pptica, el metixil anti-arrtmico, y el antabus, droga
utilizada para el tratamiento del alcoholismo. La cafena puede interferir
con frmacos que regulan el ritmo cardiaco como el inderal (propranolol)
y la quinidina. La cafena puede interferir con la absorcin de hierro en el
aparato digestivo, por lo que se recomienda tomar los suplementos de hierro, 1 2 horas despus de tomar alguna bebida cafeinada. El tomar bebidas
con cafena en conjunto con el medicamento fenilpropanolamina (descongestionante), puede aumentar la presin arterial.
La combinacin de cafena con los inhibidores de la MAO puede producir problemas cardiacos. Los inhibidores de la MAO se utilizan para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, depresin y otras enfermedades psiquitricas. El jugo de toronja merece su propia mencin, ya que
tiene un efecto significativo sobre la isoforma CYP3A4. Los flavonoides,
adems de otros componentes que se encuentran en el jugo de toronja,
influencian la actividad del CYP3A4. El efecto del jugo de toronja puede
diferenciarse dependiendo del inhibidor de proteasa (IP) u otro medicamento implicado. Las grasas de la dieta influyen significativamente la biodisponibilidad de saquinavir (670%), del viracept (nelnavir) (200 a 300%)
y del norvir (ritonavir) (15%). Se piensa que la administracin de estos
medicamentos con una dieta rica en grasas puede explicar muchos de los
fracasos en los tratamientos.
| 365
La conclusin en estos casos es asumir que no es correcto tomar medicamentos sin considerar sus interacciones con componentes de la dieta.
Tampoco debe asumirse que, porque el producto sea natural o hierba, no
existan potenciales efectos secundarios o interacciones con otros medicamentos. El proceso del metabolismo es extremadamente complicado y el
mismo sustrato puede ser, tanto un inhibidor como un inductor del proceso. Existen muchas situaciones en las cuales tienen lugar modificaciones
del efecto de un frmaco debido a cambios en la dieta del paciente o a la
presencia de ciertos alimentos. La malnutricin conduce a una disminucin
de la unin de los frmacos a las protenas plasmticas y un mayor aumento de la fraccin libre. Tambin hay frmacos que influyen sobre el estado
nutricional, como es el caso de aquellos que aumentan el apetito (antihistamnicos) y aquellos que lo disminuyen (anorexgenos).
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| 367
ANEXO
1 Interacciones
medicamentos-alimentos
MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER ADMINISTRADOS

CON ESTMAGO VACO
Alendronato
(Fosamax)
Ampicilina
Astemizol
Betanechol
Bisacodil
(tomar 1 hora despus

de las comidas)
Captopril
Cefibuten
(Cedax)
Cilostazol
(Pletal)
Demeclociclina
Dicloxaciln
Etidronato
(Didronel)
Felodipina
(Plendil)
Indinavir
(Crixivan)
Didanosina
(Videx)
Lansoprazol
Loratadina
(Clarityn)
Loracarbef
(Loradib)
Omeprazol
Metotrexato
Moexipril
(Univasc)
Oxacilina
Penicilamina
Repaglinida
(Prandn)
Roxitromicina
Rifampina
Rifabutn
(Mycobutin)
(tomar al menos15
min. antes o despus
de una comida)
Sucralfato
Sulfametoxazoltrimetoprim
(Bactrim)
Tetraciclina
Tolcapn
(Tasmar)
Zafirlukast
(Accolate)
Micofenolato
(Cellcept)
Perindopril
(Acen)
Riluzol
Sulfadiazina
(tomar antes de las

comidas)
(No tomar con leche)
(tomar antes de las

comidas)
Levotiroxina
Zalcitabine
(Hivid)
| 369
MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER ADMINISTRADOS

CON EL ALIMENTO
(tomar despus
de la comida)
Alopurinol
Atovaquona
(Mepron)
Augmentine
Aspirina
Amiodarona
(Cordarone)
Carvedilol
(Coreg)
Cefpodoxima
(Vantin)
Felbamato
(Felbatol)
Baclofen
(Lioresal)
Carbamazepina
(Tegretol)
Diclofenaco
(Voltarn)
Fenofibrato
(TriCor)
Bromocriptina
(Parlodel)
Chloroquina
Clofazimina
(Lamprene)
Cimetidina
(Tagamet)
Divalproex
(Depakote)
Doxiciclina
Fiorinal
Fludrocortisona
Fenoprofn
Griseofulvn
(tomar con desayuno)
Gliburide
Hidrocortisona
Hidroxicloroquina
(Plaquenil)
Indometacina
Hierro
preparaciones
Ketorolac
Litio
Metronidazol
Misoprostol
(Cytotec)
Metanamina
Mebendazol
Metilprednisolona
Naltrexona
Naproxeno
Nelfinavir
(Viracept)
Nitrofurantona
Niacn
Olsalazina
Perfenazina
Pentoxifilina
Pergolide
Piroxicam
Sales de potasio
Prednisona
Procainamida
Ritonavir
(Norvir)
Salsalato
Saquinavir
Sevelamer
(Renagel)
Espironolactona
Sulfasalazina
Sulfinpirazona
Sulindac
Ticlopidina
Tolmetn
Trazodona
Troglitazona
cido valproico
370 |
(tomar entre comidas

o en la comida)
Itraconazol
cpsulas
INTERACCIONES DE LOS MEDICAMENTOS

CON EL ZUMO DE UVA
Frmacos que muestran concentraciones sricas ms elevadas debidas a

esta interaccin:
amiodarona
benzodiazepinas
cerivastatin
codena
diazepam
felodipin
indinavir
midazolam
nicardipina
ondansetron
quinidina
simvastatina
vincristina
alprazolam
buspirona
cilostazol
ciclosporina
diltiazem
fentanil
lercanidipina
metadona
nimodipina
paclitaxel
ritonavir
tacrolimus
zaleplon
astemizol
carbamazepina
claritromicina
dapsona
estrgenos
finasteride
lidocaina
nelfinavir
nisoldipina
progestina
salmeterol
trazodona
zolpidem
atorvastatina
carvedilol
clomipramina
dextrometorfan
eritromicina
haloperidol
lovastatina
nifedipina
nitrendipina
progesterona
saquinavir
triazolam
INTERACCIONES DE LOS NUTRIENTES

CON LOS MEDICAMENTOS
Medicamento
Interaccin
nutriente
Acetaminofeno
Alimentos ricos en
pectina (manzana,
pera).
Acetazolamida
Leche y derivados
Alcaliniza la orina,
vegetales, almendras, eleva la reabsorcin
castaas.
del frmaco.
Ajustar la ingesta de
ciertos alimentos.
Alopurinol
Bebidas alcohlicas.
Evitar ingerir alcohol.

Tomar con comida y
un vaso de agua.
(Nombre genrico)
Efecto
Retrasa la absorcin
del frmaco.
Aumenta la cantidad
de cido rico en
sangre.
Recomendacin
Al menos que est
contraindicado,
tomar una hora o dos
despus de la comida.
| 371
Medicamento
(Nombre genrico)
Amikacina
Interaccin
nutriente
Efecto
Recomendacin
Leche y derivados,
Alcaliniza la orina
vegetales, almendras, disminuye la actividad ciertos alimentos.
castaas.
antibacteriana.
Carne, pescado, crust- Acidifica la orina,
ceos, mariscos, huevos, aumenta la actividad
queso, tocineta, mante- antibacteriana.
quilla de cacahuete,
maz, nueces, ciruelas,
pan, galletas, pastas,
bizcochos.
Aspirina
Bebidas alcohlicas.
Alimentos que
contengan cafena/
bebidas.
Gastritis y
Evitar bebidas
hemorragia. Irritacin alcohlicas. Limitar
del estmago.
la ingesta de
cafena, algunos
cafs descafeinados
contienen sustancias
que pueden causar
irritacin. Ajustar la
ingesta.
Jugos ctricos.
Gastritis.
Ajustar la ingesta.
Aspirina
(Uso crnico)
Coadministracin
de alimentos
Retrasa la absorcin.
Si hay problemas del

estmago, tomar con
alimentos o leche.
Tomar con un vaso de
agua.
Captopril
Coadministracin
de alimentos.
Disminuye la
absorcin del
frmaco.
Incrementar la ingesta
de vitamina C.
Tomar una hora antes
o dos horas despus
de las comidas
Carbamazepina Coadministracin
de alimentos.
Bebidas alcohlicas.
372 |
Incrementa la
Para ser tomado con
disolucin y absorcin las comidas.
del frmaco debido
al aumento de la
secrecin biliar.
Profunda sedacin.
Evitar ingerir Alcohol.
Medicamento
(Nombre genrico)
Interaccin
nutriente
Efecto
Recomendacin
Cefradina
Coadministracin
de alimentos
Retrasa la absorcin
y reduce su
concentracin
srica. Incrementa
la acidificacin
del estmago con
destruccin del
antibitico

o dos horas despus
de las comidas. Evitar
las frutas cidas y el
alcohol. Tomar con un
vaso de agua.
Clorpromazina
T o caf (cuando
se mezclan con el
frmaco).
10% del frmaco

precipita, se une o
cambia con el caf y
90% con el t.
Evitar mezclar con t

o caf.
Bebidas alcohlicas
Incremento de
la depresin del
SNC, reaccin de
vasodilatacin.
Evitar tomar alcohol.

Tomar durante o con
las comidas.
Clorpropamida Bebidas alcohlicas
Reaccin del tipo

Disulfiram.
Evitar la ingesta de
alcohol.
Cimetidina
Bebidas alcohlicas.
Puede incrementar
el grado de
intoxicacin.
Tomar 30 minutos
antes del desayuno.
Evitar las bebidas
alcohlicas.
Alimentos y bebidas
que contengan
cafena.
Efectos adversos
inesperados. Menor
depuracin de
cafena, incremento
de su vida media
plasmtica.
cafena.
Coadministracin
de comida.
Disminucin de la
absorcin y del pico
de la concentracin
plasmtica.

o dos horas despus
de las comidas.
Alimentos ricos en
pectina.
Reduce la absorcin Ajustar la ingesta de

del frmaco debido a alimentos ricos en
que forma un complejo pectina.
con el alimento.
Clinamicina
| 373
Medicamento
(Nombre genrico)
Interaccin
nutriente
Recomendacin
Diazepn
Bebidas alcohlicas.
Incremento dramtico Evitar tomar alcohol.

de los efectos adversos.
Eritromicina
Succinato
Coadministracin
de alimentos.
Mejor absorcin.
Tomar durante las

comidas.
Eritromicina
Coadministracin
de alimentos
Disminuye el
grado de absorcin
del medicamento
alterando el trnsito
y la motilidad
gastrointestinal

o dos horas despus
de las comidas.
Tomar un vaso de
agua.
Incrementa la
absorcin y la
biodisponibilidad
del frmaco por
solubilidad biliar.
Tomar durante o con

las comidas.
Espirinolactona Coadministracin
de alimentos
Fenobarbital
Griseofulvina
374 |
Efecto
Leche y derivados,
Alcaliniza la orina/
vegetales, almendras, incrementa la
castaas.
reabsorcin.
ciertos alimentos.
Bebidas alcohlicas.
Incrementa los
efectos depresores
del SNC y retrasa la
eliminacin.
alcohol.
Dieta baja en
protenas.
Inhibicin de
Incrementar la ingesta
la actividad del
de protenas
citocromo P-450,
incremento de la
duracin de la accin.
Alimentos ricos en
grasas.
Incrementa el grado
de absorcin del
frmaco, aumenta la
solubilizacin debido
al incremento de la
secrecin biliar.
Tomar con alimentos

ricos en grasas.
Bebidas alcohlicas
Efectos adversos tipo

Disulfirm.
Evitar bebidas
alcohlicas.
Medicamento
(Nombre genrico)
Hidralazina
Interaccin
nutriente
Efecto
Recomendacin
Coadministracin
de alimentos.
Los alimentos
reducen el efecto
del primer paso,
bloqueando la
transformacin
enzimtica en el
intestino.
Evitar bebidas
alcohlicas.
Bebidas alcohlicas.
Peligrosa cada de la
presin arterial.
Evitar bebidas
alcohlicas.
Hidroclorotizaida Coadministracin
(Uso de diurticos de alimentos.
a largo plazo)
Bebidas alcohlicas
Dilata el vaciado del Tomar durante o con

estmago al intestino. las comidas.
Incrementa los
efectos hipotensivos
postulares.
Evitar tomar alcohol.
Los efectos adversos

del MSG se
intensifican con los
diurticos.
Sndrome parecido
a la angina.
Evitar productos que

contengan MGS
Hierro
Almidn, clara y
Disminuye la
yema de huevo,
absorcin/formacin
cereales, fibra y leche. de complejo con el
nutriente.
ciertos alimentos.
Puede tomarlo
con las comidas
para evitar
irritacin
Imipramina
Carne, pescado,
crustceos, huevo,
queso, manteca de
cacahuete, maz,
tocineta, nueces,
ciruelas, pan, galletas,
pastas, bizcocho.
Acidifica la orina
e incrementa la
excrecin del
frmaco.
ciertos alimentos.
Bebidas alcohlicas.
Inusual e inesperado
desorden del
comportamiento
Evitar ingerir alcohol.
Glutamato
monosdico (MSG)
| 375
Medicamento
(Nombre genrico)
Interaccin
nutriente
Efecto
Recomendacin
Insulina
Bebidas alcohlicas
Incremento del efecto Evitar ingerir alcohol.

hipoglicmico de la
insulina hasta severa
hipoglicemia
Litio
Coadministracin de
alimentos.
Retrasa el vaciamiento
gstrico o el
tiempo de trnsito
gastrointestinal.
Eleva el grado de
absorcin.
Dieta baja en sal.
Reduccin de la
excrecin de litio (ms
del 50% e incremento
de la toxicidad.
Tomar durante las

comidas. Beba 2 a 3
litros de agua/da.
Evitar cambios en la
ingesta de sodio.
Evitar alimentos
y bebidas que
contengan cafena.
Bebidas y alimentos Reduccin de la

que contengan cafena eficacia del frmaco.
Loxapina
Coadministracin
de alimentos.
Tomar durante o con

las comidas. Tomar
con un vaso de agua.
Metrotexato
Leche y derivados,
vegetales, almendras, incremento de la
castaas.
excrecin.
ciertos alimentos.
Metildopa
Aminocidos neutros. Disminucin de la

viabilidad del frmaco alimentos ricos en
en el cerebro.
protenas.
Competicin por la
penetracin a la barrera
Hematoenceflica
Nitrofurantona Coadministracin
de alimentos.
Dilata el vaciamiento Tomar durante la

gstrico e incrementa comida.
la produccin de
bilis/aumento de la
disolucin y absorcin.
Dieta baja en protena, Alcaliniza la orina

leche y derivados, vege- con incremento de la ciertos alimentos.
tales, almendras, castaas. excrecin del frmaco.
376 |
Medicamento
(Nombre genrico)
Interaccin
nutriente
Efecto
Recomendacin
Reduccin de la
primera va heptica/
incremento de la
absorcin.
Si se toma con los

alimentos debe
continuar en la misma
forma.
Propranolol
Coadministracin
de alimentos.
Quinidina
Leche y derivados,
vegetales, almendras, incremento de la
castaas, etc.
toxicidad
Riboflavina
Coadministracin
de alimentos
Incremento de la
Tomar durante
absorcin/dilatacin las comidas.
del vaciamiento
gstrico o del trnsito
gastrointestinal.
Teofilina
Dieta alta en
protenas/baja en
carbohidratos.
Incrementa la
Ajustar dieta.
actividad del P450 y
reduce la vida media
del frmaco.
Teofilina
Carne a la barbacoa.
Aumenta el
Evitar comidas a la
metabolismo heptico barbacoa.
de frmacos/
decrecimiento de la
vida media
Bebidas y alimentos
que contienen
cafena.
Tiamina
Coadministracin
de alimentos.
ciertos alimentos.
Limitar la ingesta de
cafena.
Decrece el grado
de absorcin,
altera la motilidad
gastrointestinal y el
tiempo de trnsito.
Tomar una hora o

dos despus de las
comidas.
| 377
ANEXO
2 Interacciones farmacocinticas
ms relevantes de los alimentos

con los medicamentos
Frmaco
Nutriente
Efecto en el
frmaco
Recomendaciones
Antirretrovirales:
Alimentos ricos en
zidovudina, indinavir, grasa
didanosina
Reduce la absorcin
y sus efectos hasta en
un 50%
Tomar en ayunas o
1 hora antes de las
comidas. Separar las
tomas de los antiretrovirales entre si y
con las comidas
Antirretroviral
saquinavir y otros
inhibidores de la
proteasa
Ajo en cantidades
altas
Reduce la
biodisponibilidad al
reducir su absorcin
y/o incrementar su
metabolismo
Evitar la toma
de preparados
con ajo junto con
medicamentos anti
SIDA
Fluoroquinonas:
ciprofloxacino,
enoxacino,
norfloxacino y
ofloxacino
Leche y sales de
hierro
Reduce la absorcin y Espaciar 2 horas las

sus efectos
tomas del frmaco
con los alimentos
Bisfosfonatos:
alendronato,
clodronato,
etidronato
Leche y sales de
hierro
Reduce la absorcin y Espaciar 2 horas las

sus efectos
tomas del frmaco
con los alimentos
Antiulceroso:
Sucralfato
Alimentos ricos en
protenas
Reduce la
absorcin al unirse
a las protenas y
puede ocasionar
obstrucciones
Tomar en ayunas o
2 horas antes de las
comidas. Precaucin
en nutricin enteral
ya que puede formar
bezoares (impactacin)
en el esfago
| 379
Frmaco
380 |
Nutriente
Efecto en el
frmaco
Recomendaciones
Anticoagulantes
orales, warfarina,
acenocumarol
Aguacate
(20% grasas)
Disminuye su
Evitar la ingestin
absorcin e induce su simultnea de
metabolismo
aguacates. Controlar
el tiempo de
protrombina
Anticoagulantes
orales, warfarina,
acenocumarol
Crucferas: coles de
Bruselas, coliflor,
repollo, brcoli, etc
(alto contenido en
indoles)
Disminuye su
Evitar la ingestin
eficacia al inducir su simultnea de estos
metabolismo heptico alimentos y controlar
el tiempo de
protrombina
Antagonistas canales Zumo de pomelo

de calcio, felodipino,
nifedipino, nimodipino,
amlodipino, verapamilo
Incrementa sus
Evitar tomar con
niveles plasmticos
zumo de pomelo.
(felodipino un 330%) Ingerir con agua
y su toxicidad
Frmacos
antirrechazo
de trasplantes,
ciclosporina,
tacrolimus
Zumo de pomelo
Incrementa los
niveles plasmticos
de ciclosporina hasta
un 60%
Evitar tomar con

zumo de pomelo.
Ingerir con zumo de
naranja, con leche o
batidos de chocolate.
Monitorizar las
concentraciones
plasmticas
Terfenadina,
astemizol, cisaprida,
pimozida
Zumo de pomelo
Incrementa los
niveles plasmticos y
su cardiotoxicidad
Evitar tomar con

zumo de pomelo.
Ingerir con agua o
con otros zumos
Carbamazepina,
Zumo de pomelo
saquinavir,
midazolam,
alprazolam, triazolam
Incrementa los niveles Evitar tomar con

plasmticos
zumo de pomelo
Ingerir con agua o
con otros zumos
Clozapina, haloperidrol, Soja

olanzapina, cafena,
fenitona, tacrina,
calacoxib, AINE,
zafirlukasr, warfarina
Incrementa los niveles Evitar la ingestin

plasmticos y sus
concomitante
efectos adversos
Frmaco
Anticoagulantes
orales, warfarina,
acenocumarol
Nutriente
Crucferas: coles de
Bruselas, coliflor,
repollo, brcoli, etc
(alto contenido en
indoles)
Efecto en el
frmaco
Recomendaciones
Disminuye su eficacia Evitar la ingestin

al antagonizar el
simultnea de
efecto
crucferas. Controlar
el tiempo de
protrombina
Antihipertensivos,
Regaliz o su extracto
diurticos, tiazdicos,
beta-bloqueadores
La accin
mineralcorticoide
del regaliz
antagoniza el efecto
antihipertensivo
Evitar el uso
de alimentos o
derivados del regaliz
en pacientes con
hipertensin arterial
Inhibidores de la
monoaminooxidasa
(MAO),
tranilcipromina,
selegilina,
procarbazida,
isoniazida
Alimentos ricos
en tiramina, pats,
arenques, quesos
curados, salami, etc
Crisis hipertensivas.
Hemorragias
cerebrales con
antidepresivos IMAO
Evitar alimentos ricos

en tiramina durante el
tratamiento e incluso
durante tres semanas
despus
Antiestrgenos,
tamoxifeno
Soja
Los fitoestrgenos de Evitar la ingestin

la soja antagonizan la conjunta
accin del frmaco
Anticoagulantes
orales, warfarina,
acenocumarol
Ajo en altas
cantidades
Potencia el efecto
anticoagulante, por el
efecto antiagregante
del ajo
Evitar la ingestin
de ajo en pacientes
anticoagulados ya
que puede producir
hemorragias
| 381
Apndice
EQUIVALENCIAS DEL RENDIMIENTO ENERGTICO

DE LOS COENZIMAS NADH Y FADH2
Habiendo observado en la bibliografa un nmero muy elevado de publicaciones que siguen utilizando el criterio clsico para el clculo de las
equivalencias del rendimiento energtico de los coenzimas que ceden sus
electrones a la cadena respiratoria mitocondrial, nos inclinamos por incluir
en la presente obra dicho criterio clsico, que es el 3 ATP por cada NADH
y de 2 ATP por cada FADH2.
Clculos ms exactos han indicado que estos valores han de ser 2,5 ATP
por cada NADH y 1,5 ATP por cada FADH2.
De todas formas les aconsejamos que consulten:
Equivalencias comunes del rendimiento energtico
El transporte de hidrogenos del NADH.H del citoplasma a la cadena
respiratoria: las lanzaderas o shuttle mitocondriales.
| 383

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Digestin y

CONSUELO BOTICARIO BOTICARIO

UNED. Centro de Plasencia

Artes *ricas Batanero, S.L.

Nuestra profunda gratitud a la Doctora Evangelina Palacios Aliz por

Los organismos vivos requieren energa para el mantenimiento de sus

1 Fisiologa del aparato

El aparato digestivo es un verdadero sistema que se desarrolla a partir

Consuelo Boticario Boticario | Mara Cascales Angosto

condiciones normales, cuya mucosa segrega el potente jugo gstrico. En

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

energa y generar y reparar tejidos. Los organismos auttrofos (las plantas,

La digestin comienza en la boca con la masticacin, la cual, no slo

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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

bicarbonato, tiene la capacidad de eliminar cualquier cido estomacal del

El estmago se localiza entre el esfago (proximalmente) y el duodeno

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Figura 2. Secciones principales del estmago.

La mucosa del fundus gstrico segrega tambin pepsingeno, proenzima

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

En el intestino delgado tiene lugar la verdadera digestin de los alimentos

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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

utiliza el yeyuno se denomina absorcin activa, ya que el organismo utiliza

Figura 3.- Esquema del intestino y el estmago.

La mayor parte de los carbohidratos se digieren tambin en el duodeno y

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un proceso que requiere energa. La fructosa, otro monosacrido comn,

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

aminocido glutamina, obtenido a partir de las protenas, es el compuesto

El intestino grueso no est diseado para intensificar la absorcin, sino

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Las bacterias amigas o beneficiosas, responsables de la fermentacin

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

todo tipo de patologas, desde artritis reumatoide a obesidad, pasando

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Figura 4. Estmago, pncreas y duodeno.

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

La funcin exocrina o digestiva es la encargada de proporcionar el jugo

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y tiene la capacidad de distinguir las toxinas y otras molculas extraas.

La vescula biliar es el lugar de almacenamiento de los cidos biliares

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

derecho. Se une al hgado por la presencia de tejido conjuntivo y vasos. El

La va biliar extraheptica est formada por los conductos heptico,

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ampolla de Vater y el abombamiento de la mucosa duodenal en donde se

Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

Secrecin estomacal, efectos trficos

Inhibicin de la secrecin (estmago, pncreas)

Inhibicin de la secrecin pancretica, estmulo de la

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cortos, as como por movimientos de segmentacin. La segmentacin consiste

Los organismos vivos existen gracias a que mantienen una produccin

La energa se manifiesta de diferentes formas (elctrica, radiaciones,

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Digestin y metabolismo energtico de los nutrientes

za el equilibrio, la entropa es mxima y ya no puede ocurrir ningn otro

Las reacciones qumicas de oxidorreduccin son aquellas que implican

La hidrlisis de un enlace tioster (C - S) es ms favorable termodinPLFDPHQWHTXHODGHXQHQODFHpVWHUGHR[tJHQR& 2SRUTXHHOHQODFH