Frmacos uteroinhibidores

INTRODUCCIN

Durante las ultimas decadas se han utilizado un gran numero de

sustancias con actividad tocolitica. Muchas de ellas han tenido que ser
abandonadas (algunas por falta de eficacia, otras por presentar efectos
secundarios intolerables y otras por ambas cosas).
Los tocoliticos que cuentan con evidencias cientificas que justifican su
actividad uteroinhibidora y su empleo son:
los antagonistas de la oxitocina.
los bloqueadores de los canales del calcio.
los inhibidores de la sintesis de prostaglandinas.
los beta-mimeticos.
los donadores de oxido nitrico.
No hay evidencia que el sulfato de magnesio reduzca el riesgo de parto
pretermino (NE: Ib-A), por lo que no debe ser considerado como un
farmaco tocolitico. Tampoco la hidratacion oral o intravenosa tiene
efectos tocoliticos, ni reduce la incidencia de parto pretermino y, salvo
en pacientes deshidratadas, no se recomienda su uso rutinario con el
fin de frenar la dinamica uterina (NE: Ia-A).
Los tocoliticos disminuyen las contracciones uterinas y el tono muscular
del miometrio mediante dos mecanismos: disminuyendo las
concentraciones del calcio intracelular o incrementando los sistemas
adenil-ciclasa o guanilato-ciclasa (ver Figura 1).
Estos efectos los hacen utiles en tres circunstancias:
Tratamiento de la amenaza de parto pretermino (APP).
Tratamiento del riesgo de perdida del bienestar fetal (RPBF) asociado
a las contracciones (por ejemplo en la hiperestimulacion uterina).
Para facilitar el intento de version cefalica externa en la presentacion
podalica.
Cuando se combinan varios tocoliticos aumenta el riesgo de efectos
indeseables y por tanto, esta practica debe quedar limitada a casos
muy justificados (NE: IIb-B).
Con respecto al tratamiento de la APP, hay que senalar que existen
diferentes pautas de tratamiento, todas ellas igualmente validas (ver
protocolo SEGO sobre el tratamiento de la amenaza de parto
pretermino). Por ello, las dosis que se senalan en esta guia, deben tener
en cuenta dicho aspecto. Para la comparacion, seguridad y

ANLOGOS DE LA OXITOCINA

Farmacocintica y mecanismo de accin

Los analogos de la oxitocina actuan bloqueando selectivamente los
receptores de la

oxitocina (presentes exclusivamente en el utero y en la mama) y de la

vasopresina (aunque su afinidad por estos receptores es mucho menor,
por lo que no se han demostrado efectos secundarios indeseables de
este bloqueo). En definitiva, no se produce la apertura de los canales
del calcio, ni se libera el mismo del reticulo
endoplasmico y por tanto, se produce una disminucion del calcio
intracelular y de la
contraccion muscular, sin evidencia de trastornos cardiacos ni
vasculares (NE: Ib-A).
En este momento el unico analogo de la oxitocina comercializado para
el tratamiento de la APP es el atosiban, un peptido sintetico.
El farmaco es mucho mas activo por via IV, por lo que es la unica via de
uso y su maximo nivel plasmatico se produce a los 2 de iniciar su
infusion, siendo su vida media de 18 3 minutos. La transferencia
placentaria es limitada y no hay acumulacin aparente en el feto.
Dosis y modo de empleo
Debe almacenarse a temperatura de 2 a 8o C. Se administra en 3
etapas sucesivas. Una dosis de choque de 6,75 mg durante un minuto,
a fin de ocupar los receptores de oxitocina y despues una dosis de
carga de 300 g/min las primeras tres horas (18 mg/h). Posteriormente
una dosis de mantenimiento de 100 g/min (6 mg/h). El tratamiento se
mantiene durante 24-48 horas. No debe mezclarse con otros
medicamentos y el envase, una vez abierto, debe utilizarse antes de 24
horas. La dosis maxima acumulativa es de 330 mg.
Indicaciones
Su indicacion es el tratamiento de la amenaza de parto pretermino
entre la 22 y 34 semanas de gestacion. Es el tocolitico, que junto al
nifedipino, ha demostrado en ensayos clinicos, demorar el parto por un
periodo superior a las 48 horas (NE: Ia-A).
Efectos secundarios
El atosiban es el tocolitico con mejor perfil de seguridad y sus efectos
secundarios son muy escasos. Los mas frecuentes son nauseas,
vomitos, cefalea, taquicardia e hipotension.
Contraindicaciones
Desprendimiento prematuro de placenta normalmente inserta (salvo
casos leves o hemodinamicamente asintomaticos).
Hemorragia vaginal de origen desconocido.
Alergia al atosiban.
Uso clnico
Las evidencias actuales determinan que la efectividad del atosiban en
el tratamiento de la APP es como minimo, igual a la de otros tocoliticos.

Desde el punto de vista clinico sus ventajas son que presenta un perfil
de seguridad muy bueno y que tiene aprobada la indicacion como
tocolitico en su ficha tecnica.

BLOQUEDORES DE LOS CANALES DEL CALCIO

Farmacocintica y mecanismo de accin
Su mecanismo de accion consiste en impedir el flujo de calcio al interior
de la celula al provocar el cierre de los canales de calcio regulados por
diferencias de potencial.
El nifedipino tiene menor efecto sobre el musculo cardiaco y mayor
sobre el musculo uterino, por lo que es el unico utilizado como
tocolitico.
Existen evidencias cientificas suficientes que demuestran la efectividad
del nifedipino en el tratamiento de la amenaza de parto pretermino (NE:
Ib-A). Sin embargo al no tener aprobado su uso como tocolitico en
nuestro pais, si se emplea con tal fin se deben de cumplir los requisitos
exigidos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las
autorizadas.
El nifedipino se absorbe casi completamente por via oral. La
biodisponibilidad, cuando se administra por esta via es del 60-70% de
la dosis administrada y depende del paso hepatico, donde se inactiva el
30-40% de la cantidad absorbida.
Por via sublingual, la absorcion es mas rapida, pero menos completa. En
ambos casos, la absorcion varia ampliamente en funcion de las
caracteristicas individuales. No se debe repetir la dosis antes de 30
minutos.
Efectos secundarios
Maternos: son en general, poco importantes e incluyen mareos,
cefalea, hipotension, rubor facial, sofocos, etc. Los efectos inotropo y
cronotropo negativos son minimos.
Fetales: no existen estudios randomizados frente a placebo, por lo
que no esta correctamente determinado su perfil de seguridad. En
experimentos realizados en animales, este farmaco causa alteraciones
en la circulacion uteroplacentaria.
Sin embargo, estudios eco-doppler no han demostrado alteraciones
clinicamente valorables, aunque hay algun trabajo que ha demostrado
efectos secundarios fetales en humanos, incluyendo una muerte fetal.
Contraindicaciones
No se debe usar en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, bloqueo
cardiaco o alteraciones importantes de la funcion renal o hepatica, ni
asociados con otros tocoliticos (NE: IIa-B).
Aunque se han descrito algunos casos de bloqueo muscular con el uso
concomitante de sulfato de magnesio y bloqueadores de los canales del

calcio, en la actualidad no se contraindica el empleo de sulfato de

magnesio si la paciente ha tomado nifedipino como tocolitico o para
tratar la hipertension. De hecho en el ensayo Magpie, el 30% de las
pacientes recibieron tratamiento con nifedipino y sulfato de magnesio y
no se describieron efectos adversos. Parece por tanto que el teorico
riesgo de bloqueo neuromuscular no se ha visto reflejado en la
literatura (ver protocolo SEGO sobre sulfato de magnesio para la
neuroproteccion fetal).
Precauciones
Se deben realizar controles periodicos de la funcion renal y hepatica, asi
como controles de presion, temperatura, frecuencia cardiaca y
respiratoria cada hora durante la fase de estabilizacion. Es altamente
sensible a la luz.
La incidencia de efectos graves adversos es de alrededor del 0,9% (el
riesgo relativo de estos efectos adversos graves se multiplica por 12
frente al atosiban, especialmente con dosis totales superiores a 60 mg).
Se han publicado varios episodios de edema pulmonar agudo en
pacientes tratadas con bloqueadores del calcio y gestaciones multiples,
por lo que en estos casos debe contraindicarse.
Dosis y modo de empleo
Existen diferentes protocolos de administracion. Uno de ellos podria ser
el empleo de una dosis inicial entre 20-30 mg administrados por via
oral. Si la dosis de carga inicial no es efectiva, se pueden administrar
dosis orales de 10 mg cada 20 minutos, procurando que la dosis
administrada no sobrepase los 40 mg durante la primera hora.
La dosis de mantenimiento durante las primeras 24 horas es de 20
mg/4 horas y las horas posteriores, de 10 mg/8 horas.

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROSTAGLANDINAS

Farmacocintica y mecanismo de accin
Estos farmacos actuan inhibiendo las ciclooxigenasas I y II, enzimas
esenciales para la sintesis de todas las prostaglandinas.
De entre todos los antiprostaglandinicos disponibles el mas utilizado es
la indometacina. Tambien se han utilizado el acido mefenamico, el
naproxeno y el ibuprofeno.
La indometacina es un inhibidor de la ciclo-oxigenasa que ha
demostrado ser eficaz como tocolitico, aunque su empleo en el tercer
trimestre se asocia con oligoamnios y cierre precoz del ductus (NE: IbA).
Dosis y modo de empleo
La dosis de ataque de la indometacina es de 100 mg por via rectal,
pudiendo repetirse otra dosis 1-2 horas despues si no cesan las

contracciones. La dosis de mantenimiento es de 25 mg/4-6 horas

durante un maximo de 24 horas. Al igual que el nifedipino, al no tener
aprobado su uso como tocolitico en nuestro pais, si se emplea con tal
fin se deben de cumplir los requisitos exigidos para el acceso a
medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas.
Efectos secundarios:
Maternos: suelen ser poco importantes. Incluyen basicamente
problemas gastrointestinales (dolor epigastrico, hemorragia digestiva,
etc.). Pueden inhibir la agregacion plaquetaria, pero no se ha observado
un aumento de la tasa de complicaciones hemorragicas tras el uso de
indometacina en gestantes. Las pacientes a las que se les administra
esta droga presentan un aumento en la respuesta presora a la
angiotensina de aproximadamente un 40%, probablemente mediada
por la inhibicion del efecto vasodilatador de la prostaciclina, por lo que
la tension arterial debe ser cuidadosamente monitorizada durante el
tratamiento. En algunos casos se puede producir elevacion de GOT, GPT
y bilirrubina por accion directa de la indometacina sobre el higado. En
aquellos casos en que existe hipertension y nefropatias, se puede
producir oliguria y elevacion de la creatinina por inhibicion de la sntesis
intrarrenal de las prostaglandinas necesarias para la excrecion de agua
y sodio.
Fetales:

el principal impedimento para que este farmaco sea

ampliamente usado como tocolitico son los efectos secundarios
observados en el feto y en el neonato. Aunque las evidencias actuales
demuestran que tiene un buen efecto tocolitico, se ha demostrado que
en el feto produce hipertension pulmonar, cierre precoz del ductus
arterioso, oligoamnios, insuficiencia renal etc.. y en el neonato, un
mayor riesgo de trastornos hemorragicos (especialmente hemorragia
intraventricular), enterocolitis necrotizante, persistencia de la
circulacion fetal (por falta de cierre del ductus arterioso) y posiblemente
displasia broncopulmonar. En general todos estos efectos secundarios
en el feto y en el neonato dependen de la duracion del tratamiento y de
la edad gestacional. Por ello no deben utilizarse por encima de la 32a
semana de gestacion, ni durante mas de 72 horas. Se acepta que el
riesgo de producir un cierre precoz del ductus cuando se administra
antes de la semana 26 es minimo, mientras que aumenta a mas del
50% despues de la semana 32a, por lo que puede utilizarse como
tocolitico en la APP antes de la 32a semana de gestacion (NE: IIa-B). El
cierre del ductus es reversible al cesar la administracin de la droga. El
oligoamnios se produce en >70% de las gestantes cuando se
administra durante tres o mas dias. Esta complicacion es secundaria a
la oligoanuria fetal producida por el farmaco.
Contraindicaciones

Gestaciones

de >32 semanas.
Pacientes con sospecha de corioamnionitis.
Gestantes con hipertension y/o enfermedades renales, por su efecto
sobre la
produccion renal de prostaglandinas.
Pacientes
con antecedentes de ulcera, dispepsia gastrica,
hepatopatias cronicas
o tendencia hemorragica.
Precauciones
Si a pesar de lo referido anteriormente se realizan tratamientos de mas
de 3 dias (como puede ser en el tratamiento de algunos
polihidramnios), se ha de valorarn periodicamente el volumen de
liquido amniotico (reduciendo o suprimiendo la dosis si se produce
oligoamnios) y se recomienda practicar una ecocardiografia fetal.
Deben monitorizarse cuidadosamente la tension arterial y la diuresis
materna. Se debe practicar una analitica sanguinea que incluya un
hemograma, un ionograma y los parametros bioquimicos basicos y no
se debe administrar en caso de que exista sospecha de enfermedad
hepatica o renal.

BETA-MIMTICOS

Farmacocintica y mecanismo de accin

Actuan uniendose a un receptor y activando la adenil-ciclasa, lo cual
aumenta la kinasa de la cadena ligera de miosina y evita la formacion
del complejo actina-miosina necesario para la contraccion (ver figura
1). Para conseguir la relajacion uterina basta con estimular los
receptores 2, pero no existen sustancias con actividad selectiva y al
estimularse tambien los receptores 1 se producen efectos
cardiovasculares no deseados.
El principal beta-mimetico de uso obstetrico como tocolitico es el
ritodrine. Sin embargo, su alta tasa de complicaciones ha hecho que
haya sido sustituido por otro ntocoliticos con mejor perfil de seguridad.
A pesar de todo, sigue siendo util en el tratamiento de la
hiperestimulacion uterina (o del riesgo de perdida de bienestar fetal) y
para relajar el utero en aquellos casos en que se va a intentar una
version ceflica externa. Su vida media es de 156 } 51 minutos.
Efectos secundarios
El ritodrine es el tocolitico con peor perfil de seguridad, por lo que ha
sido retirado del mercado norteamericano y por tanto no esta
disponible en EEUU ni Canada. En
Europa, dado su mal perfil de seguridad, se considera en la actualidad
como frmaco de 2a o 3a linea para el tratamiento de la APP (NE: Ia-A).

Aunque se puede utilizar por via IV o por via oral, solo existen
evidencias de su utilidad clinica en la via IV y durante 48 horas. Por ello,
se desaconseja su uso en el tratamiento de la APP de >34 semanas de
gestacion, para el tratamiento oral de mantenimiento y la via IV
durante >48 horas.
Maternos:

se calcula que entre el 1-5% de las pacientes que reciben

betamimeticos
sufriran efectos secundarios de gravedad moderada a severa.
Efectos generales: son muy frecuentes las nauseas, vomitos y
cefalea.
Efectos cardiovasculares: muy frecuentes y relevantes. Tras la
administracion de un beta-mimetico la frecuencia cardiaca aumenta en
un 35-45% y la tension arterial disminuye, lo que implica un aumento
del volumen minuto cardiaco. Hay taquicardia en el 75% de las
pacientes e hipotension en el 5%. Hasta un 21% de las gestantes
pueden presentar alteraciones del ritmo cardiaco diferentes de la
taquicardia (arritmia). A veces aparecen alteraciones en el ECG,
principalmente del intervalo ST y de la onda T. El dolor toracico aparece
en el 4,8% y la isquemia miocardica aunque infrecuente (0,3%), es muy
grave.
Efectos renales y pulmonares: tras el inicio de la administracion se
produce un aumento en la secrecion de ADH, con disminucion del
filtrado glomerular y retencion de agua, que alcanza su maximo a los
dos dias de la administracion. Este hecho, unido al incremento en la
presion pulmonar y del volumen minuto, favorece el desarrollo de
edema pulmonar, que aunque infrecuente (0,5%) es al igual que la
isquemia miocardica, muy grave y mas frecuente en las gestaciones
multiples.
Efectos
metablicos:
los
-mimeticos
pueden
ocasionar
glucogenolisis e hiperglucemia (12%). Ademas, producen lipolisis y
aumento en la produccion de lactato, lo que determina una acidosis
metabolica, que es facilmente compensada por la respiracion, pero que
en gestantes diabticas puede producir cetoacidosis. El cambio
electrolitico mas importante es la hipopotasemia (6,5%).
Fetales:

los -mimeticos atraviesan la barrera placentaria y producen

en el feto efectos secundarios superponibles a los observados en la
madre. El mas importante es la hipoglucemia neonatal, que se puede
manifestar, si el parto se produce a pesar del tratamiento, tras la
hiperglucemia e hiperinsulinemia fetal que sucede en las primeras
horas del tratamiento.
Contraindicaciones

Glaucoma,

cardiomiopatia obstructiva, estenosis valvular, taquicardia

paroxistica, hipertension, insuficiencia renal, hipopotasemia no
compensada, hipertiroidismo, coma, corioamnionitis, alergia, diabetes.
Abruptio placentae (salvo los casos leves o asintomaticos).
Hemorragia vaginal de origen incierto.
Feto muerto o con malformacion incompatible con la vida.
Precauciones
Es necesario obtener una historia medica de la paciente lo mas
completa posible, buscando sobre todo, antecedentes de diabetes y
cardiopatias. En el examen previo al tratamiento es conveniente
realizar una analitica sanguinea que incluya un hemograma, un
ionograma y los parametros bioquimicos basicos. Durante las primeras
horas la tension arterial y la frecuencia cardiaca deben ser medidas
frecuentemente. Si la frecuencia aumenta a >120-125 lpm o la tension
desciende en >25%, se deben reducir la dosis o suspender el
tratamiento.
El ionograma se repetira periodicamente, prestando especial atencion a
los niveles de potasio y administrando suplementos de potasio si
precisa. Se recomienda practicar un
ECG en presencia de dolor toracico o sensacion de arritmia. Debe
controlarse la frecuencia respiratoria. El aporte total de liquidos debe
restringirse a un maximo de
2000-3000 ml/dia. Posiblemente esta medida, junto a un balance
hidrico adecuado, puede ser suficiente para evitar el edema pulmonar
en pacientes de bajo riesgo. Sin embargo, en pacientes con factores de
riesgo (gestacion multiple, hidramnios, uso de altas dosis de mimeticos, asociacion de corticoides o la presencia de patologia renal o
pulmonar previas) puede llegar a ser necesaria la colocacion de una
sonda urinaria y excepcionalmente un cateter de presion venosa
central.
Los niveles de glucosa deben ser evaluados periodicamente, realizando
una determinacion basal. En el caso de las pacientes diabeticas el
control glucemico debe ser estricto, ajustando y controlando
adecuadamente las dosis de insulina.
Dosis y modo de empleo
El ritodrine hay que administrarlo siempre con bomba de infusion. Es
conveniente diluirlo en solucion de dextrosa y debido al mayor riesgo
de edema de pulmon existente con otras soluciones (salina, Ringer
lactato, Hartmaan, etc.) estas deben reservarse para casos muy
concretos (diabeticas, etc).
La disolucion recomendada es 300 mg (6 ampollas)/500 ml (0,6 mg/ml),
aunque se pueden utilizar soluciones mas concentradas. A menor

concentracion, sera preciso administrar grandes volumenes, por lo que

es mayor el riesgo de edema agudo de
pulmon.
La dosis inicial es de 0,1 mg/min (100 g, 10 ml/hora), aumentando la
dosis de forma gradual en funcion de la respuesta uterina (50 g, 0,05
mg/min, cada 10 min, es decir 5 ml/10 minutos). No se debe sobrepasar
la dosis de 400 g/min (40 ml/hora). Si a pesar de estar administrando
la dosis maxima el parto progresa, se debe suspender la perfusion.

TOCOLITICOS EN EXPERIMENTACIN
Donadores

de oxido ntrico (como la nitroglicerina): activan el

sistema guanilato-ciclasa. Aunque se han utilizado para la relajacion del
utero en la extraccion manual de placenta, version del segundo gemelo
y correccion de la inversion uterina, no existen evidencias que
justifiquen su uso clinico. En
Australia es considerado como tocolitico, aunque solo para las APP de
menos de 28 semanas.
Inhibidores

de la COX-II (ciclo-oxigenasa II): estan en

experimentacion aun y no -se consideran tocoliticos eficaces desde el
punto de vista clinico.

BIBLIOGRAFA

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