ERITEMA POLIMORFO

Dra Mara Patricia Papailiou

GENERALIDADES
Enfermedad cutnea aguda, por mecanismo
inmune a un antgeno extrao, ubicado en
piel, mucosas u otros rganos.
Autolimitada
Etiologa: - Herpes simple EM recurrente
(+frecuente).

- Frmacos SS-J sulfamidas

La teraputica ha variado pronstico
como
consecuencia
de
un
mayor
conocimiento patognico.
Requiere manejo multidisciplinario.

Historia
Descripto en 1866 EM menor por Hebra como eritema
exhudativo multiforme.
Bazin 1862 quien agreg el compromiso sistmico y
mucoso
Fiesinger Rendu 1917
Stevens y Johnson 1922 ambos hicieron foco en
compromiso oculocutneo hoy lleva su nombre.
Thomas 1950 clasificacin en dos grupos:

- VAR. MENOR

- VAR. MAYOR o variedad cutneo mucosa severa

(incluye formas clnicas severas como SSJ y NET). El
error de la poca fue considerarlos como sinnimos.
A partir de 1993, con los avances etiopatognicos, se
reordenaron los conocimientos desde el punto de vista
nosolgico superposicin de entidades y eliminacin de
variedades clnicas.

EM/ Definicin:
Abarca un grupo heterogneo de enfermedades
inflamatorias agudas que involucran piel y
mucosas; asociado o no a manifestaciones
sistmicas.
Factores desencadenantes: Frmacos- Infecciones
EM menor- EM mayor EM inclasificado SS-J (herpes simple I-II).
Sndrome de superposicin - NET FRMACOS.
EM recurrente HERPES SIMPLE I-II.
EM Persistente VIRUS EPSTEIN BARRNEOPLSIAS
Entidad nosolgica pendiente.
Relacin entre ellas es controversial.
PATOGNESIS: Incompletamente conocida.

FORMAS CLNICAS
CLSICAS:

* EM menor
* EM mayor (con sus variedades evolutivas)
EM recurrente
EM persistente
*Sndrome de Stevens-Johnson
* Necrosis Epidrmica Txica
* Variedades nuevas:
- Inclasificables (EMayor/SSJ)
- Superposicin (SSJ/NET).
NEDA: * Necrosis epidrmica diseminada aguda
* Incluye formas clnicas severas
.
.
Superposicin/ SS-J/NET

FORMAS CLNICAS
CLSICAS:
EM menor se lo incorpora como forma clnica del EM
mayor.
EM inclasificado se asemeja al EM mayor que a
SSJ.
NEDA Trmino que engloba a las formas clnicas
ms severas.
EVOLUCIN: Autorresolutivo. Recurrencia. EM
recurrente o EM persistente.
- PRONSTICO: Variable de acuerdo a la forma
clnica de presentacin.
Formas extremas o polares Leve-Severo (EM
menor-mayor y SSJ-NET). Formas intermedias
como EM inclasificado (EMayor/SSJ) y de
superposicin (SSJ/NET) abanico

CLASIFICACIN:
Parmetros: - Etiopatognicas
- Clnicos
- Evolutivos
- Pronsticos
- Teraputicos
Patrones clnicos: - Formas maculares, eritematopurpricas y ampollares extendidos - tendencia al
desprendimineto dermoepidrmico reas denudadas
por el proceso de apoptosis masiva de los
queratinocitos.
Compromiso: - % de la superficie corporal
- Mucoso
Estado general
Lesiones: Escarapela Tpicas - Atpicas
Formas clnicas de transicin (0-2%de los adultos y
mayor porcentual de nios)

PATOGENIA-EM-HVS

EM enfermedad cutnea inflamatoria por mecanismo

autoinmune respuesta inmunidad celular a un Ag
extrao localizado en piel, mucosas u otro rgano.
EM por HS *antecedente 50%
* casos subclnicos
* presentacin simultnea
- antecede 3-14 das
- posterior (excepcional)
Clulas mononucleares de sangre perifrica infectadas
por HS las que la transportan a piel reclutan
CD4,Th1 especficos productores de TNF cascada
inflamatoria secuestro de leucocitos monocitos, NK y
linfocitos T reactivos.

PATOGENIA - EM - DROGAS
Inapropiada biotransformacin del frmaco produccin de
haptenos (por alteracin de enzimas metabolizantes
oxidativas) METABOLITOS INTERMEDIOS FORMAN
COMPLEJOS que al fijarse en diferentes clulas de la
economa SUCEPTIBLES AL ATAQUE DEL SISTEMA
INMUNE.
Normalmente enzimas oxidativas (citocromo P450 y otras)
MTB son detoxificadas por enzimas, epxido hidrolasa (EH) y
glutatin S transferasa REACCIN adversa (falla en estos
pasos) DEFECTO CONSTITUCIONAL O HEREDITARIO.
Drogas desencadenan la produccin de un ligando
apopttico del Q, FasL- CD95.
FasL asociado a CD95 y TNF rol en desencadenamiento
NET.
60% mltiples drogas implicadas - 1/3 Droga nica
12,5 Muerte
(30% anticonvulsivantes; 33% ATB; 24,4% AINE).

 Etiologa: -Frmacos: principal causa (AINE,

sulfonamidas,
anticonvulsivantes,
penicilinas,doxiciclina,tetraciclinas).

-Infecciones bacterianas: - Micoplasma

pneumoniae,
Yersinia

Mycobacterium
tuberculosis-Treponema pallidum Clamydia
Otros

-Infecciones
micticas:
Coccidiodomicosis Histoplasmosis

-Infecciones virales: - Enterovirus

Adenovirus Sarampin Parotiditis Gripe Otros

-Radiaciones ionizantes: asociada a

anticonvulsivantes (MTS cerebrales)

-Enfermedad inflamatoria intestinal.

-Inmunizaciones: BCG Varicela Antrax

Ttanos

Patogenia:
- Alcarada y descifrada en los ltimos aos, pero an
no es completamente conocida.
- Muerte masiva del queratinocito, utilizando la
sealizacin delos receptores de la muerte de la
superficie celular, inducida por FAS y TNF,
mediada por macrfagos y otros sistemas como
CD8+.
- Se
activa
cascada
que
activa
proenzimas
(procaspasas) en enzimas activas (caspasa 8),
descriptas 15, divididas entre iniciadoras y efectoras
liberacin de nucleasa fragmentacin DNA.
Caspasa 8 iniciadora es la que se halla en el NET.

SS-J/ NET Patogenia

Drogas desencadenan
la produccin de un ligando
apopttico del queratinocito llamado Fas L CD95.
CD95-FasL asociado a TNF
juega un rol importante
en el mecanismo desencadenante en TEN.
Apoptosis desemboca en la formacin de ampollas
diseminadasen la piel con desprendimientos D-E y
lesiones maculopapulosas en las formas menores.
Otros
mediadores
de
la
apoptosis
de
los
queratinocitos:
Clulas t citotxicas (linfocitos perifricos)
Citoquinas inflamatorias
Oxido ntrico
Granzima B y perforina

SS-J/NET Patogenia
Fas-Fasl producidas y expresadas por los
queratinocitos
causa la APOPTOSIS del Q por
mecanismo autcrino y parcrino.
Los linfocitos T de NET/SS-J exhiben toxicidad
especfica de droga.
Escaso infiltrado inflamatorio que justifique la
masividad del proceso apopttico del Q (Nassif et al
2002).
TNF potente factor promotor apoptosis (no nico)
Fas ligando factor iniciador, 3-6das despus del
comienzo en sangre perifrica.
FasL SS-J y dism NET.
Sirve para diferenciar RMP de SS-J/NET FasL no
en RMP.

SS-J/NET Patogenia
Trasfondos genticos podran influenciar la
sensibilidad rgano-especficas al sFasL.
Factores genticos sensibilidad drogas metablicos
y respuesta inmune Chung el al hallaron alelos en
regin HLA
frecuencia en SS-J inducido por
carbamazepina (100%vs 8% poblacin general)
PROCESO SILENTE, SUMATORIA DE VARIOS
DE ELLOS
Normalmente,la A, es un proceso crucial en la
embriognesis y homeostasis tisular (procesos
inmunes y defensa contra enfermedaes infecciosas y
cncer). Se conocen al menos 15 de estos sensores
celulares superficiales (FAS mejos estudiado).

Patogenia
Quimioquinas (4 grupos) implicados en el trafico de
clulas inflamatorias infiltrado de ERM
macrfagos, linfocitos T,
quimoquinas (GRO
ENA78,IL8) atraen linfocitos y neutrfilos
modulados por IFN y tambin reclutan linfocitos T
EM : - linfocitos T citotxicos CD 8 EPIDERMIS

- CD4 DERMIS
MULTIPLES MECANISMOS IMPLICADOS EN LA
APOPTOSIS
MASIVA
DE
LOS
QUERATINOCITOS
EPIDRMICOS,
predominando CD8+, en EM mayor, cuando
desencadenado por frmacos.
SS-J-NET

sistemas
Fas,
Fas-L,
calprotectina,TNF alfa-TNF R.

Mecanismos involucrados en la
expresin del RNA

ERITEMA MULTIFORME
MENOR Y MAYOR
- Raza: todas.

- Sexo: ambos con un ligero predominio masculino

(adultos y raro en la infancia).
- Incidencia: desconocida, ya que las formas severas
son las nicas reportadas, las que necesitan
internacin interpretacin dudosa ya que no
existen estadsticas confiables.
ETIOLOGA:
- Infecciosa: es la ms comn - herpes virus I-II,
Mycoplasma pneumoniae, virus Epstein Barr,
Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae,
Staphilococcus, micosis superficiales,histoplasmosis,
Orf, hepatitis ByC, etc.
Agentes
contactantes:
resinas
EPOXI,
sulfonamidas, potentes sensibilizantes como DNCB,
DPCP, bromofluoreno.

EM-Menor

Escasas lesiones - Comienzo:

brusco
Escarapela tpca (raro ampollar)
Simtrica
Acral (P-P, codos, rodillas)
Sin lesiones mucosas (compromiso
leve, confinado mucosa oral).

Sin compromiso sistmico

Evolucin: Recurrente

(primavera.sol-reactvacin HS)
Compromiso: 10% de la superficie
corporal

Autolimitado.
Resolucin:2-4sem,pigmentacin
residual.
Transitorio.
Tratamiento: Aciclovir(recurrente)

EM-Mayor
Escarapela tpica ampollar,Atpica de
tipo papuloso.
Distribucin: numerosas en
extremidades y rostro.
Afeccin mucosa: SI (frecuenteimportante)
Compromiso genereral: Leve-severo
Evolucin: Favorable (No asociado a
HIV-Colagenopatas-Cncer)
< 10% de la superficie corporal.
Tratamiento : Corticoides precoz
dosis intermedias asociado a la
suspensin de medicamento asociado

Histologa (compartida EMmenor y mayor)Patrn

inflamatorio liquenoide con exocitosis y mnima
necrosis de queratinocitos basales

EM vs SS-J/NET/overlap

Se produce en pacientes ms jvenes

Frecuentes recidivas
Menos fiebre
Menos manifestaciones mucosas
Principal factor de riesgo es el HVS (EM my 29-17%
vs SS-J 6-10%)
Drogas
fraccin etiolgica mayor en SSJ/overlap/NET(64-66% vs EM 18%).
Poca asociacin a Ca, enfermedades del colgeno y
HIV.
La mayor parte de los inclasificados han sido
caratulados como EM.
Ach of Dermatol 2002 138

- EM recurrente
brotes 14 das (EM mn- EM my, con perodos de
latencia)
Edad: adultos jvenes
Sexo:1:1
Relacionados: HLA DQW3-B35-62-DR53
6 brotes anuales promedio
Evolucin: crnica (10 aos, especialmente en los que
reciben frmacos inmunnosupresores).
Etiologa: herpes simple en el 90% de los casos
constituyen el rol protagnico detectado hasta 3
meses despus del cuadro. Importante papel en las
recurrencias.

EM persistente
Forma contnua
Rara variedad clnica.
Evolucin: brotes subintrantes(forma clnica
similar a formas inclasificables o SSJ)
Asociado: neutropenia, hpocomplementemia, y
complejos inmunes circulantes.
Etiologa: Virus Epstein Barr (EBV)

Neoplasias (gstrico-renal)

Desconocida

EM Menor

EM Menor

Sndrome de StevensJohnson
Edad: nios y adultos jvenes (25-35aos)
Estacin: primavera-verano
Raza: sexo: no hay predileccin (s/estadsticas
fem).
Incidencia: 1-6/milln. Incidencia en HIV.
HLADQw3yB15.
Compromiso: + 10% de la superficie corporal.
Evolucin: Autorresolutiva (recidivas). Proceso ms
lento que NET.
Brote: Evolucin prolongada (+ de 3 semanas).
Pronstico: Mortalidad 5% generalmente por
sndrome de superposicin.

S. Stevens Johnson

Clnica:
Sntomas prodrmicos: - fiebre sntomas respiratorios
altos (tos, rinitis), odinofagia, linfadenopatas, cefaleas,
vmitos, diarrea y malestar general.
de lesiones ampliamente
A la semana: aparicin
distribuidas (tronco), con gran compromiso mucoso
(ocular, bucal o esofgico dificultad para comer o
beber).
Compromiso: + 10% de la superficie corporal.
Lesiones sensibles: Escarapela atpicas (2 anillos).
Maculas eritemato-purpricas con tendencia a confluir,
con formacin de ampollas.
Brotes: 10-21das. Pueden denudarse zonas, pero nunca en
la proporcin de NET.
Sndrome de superposicin lesiones maculares Epurpricas, con formacin de ampollas y denudacin;
compromiso 10-30% de la superficie corporal.

Necrlisis epidrmica txica

No tiene predisposicin tnica ni racial.
Sexo: ligero predominio femenino
Incidencia: 0,4-1,2/milln, con la edad.
inmunosuprimidos (GRAFT, HIV 1000 veces las
posibilidades, acetiladores lentos, tratamientos
radiantes asoc a anticonvulsivantes por MTS
cerebrales) son factor de riesgo en el desarrollo
de NET.
Edad: RN y lactantes (exposicin materna a
drogas). La causa ms frecuentes son los
anticonvulsivantes. No existe predileccin racial.
HLA-B12 (50% comparado con el 26% de la
poblacin general).

Necrlisis epidrmica txica

Etiologa: 100% de los casos medicamentos.
Medicamentos asociados al NET
Investigar medicamentos sospechosos dentro de los
7-21 das anteriores o previos al brote. Los que
tienes
sensibilizacin
previa
a
la
droga
desarrollarn el brote en 1-2 das.
Compromiso: + 30% de la superficie corporal.
Evolucin:
Brote: Agudo
Pronstico: Mortalidad 30%

NET

SISTEMA SCORTEN

Score de severidad de la enfermedad.

Usado para predecir la mortalidad
Basado en siete factores independientes
Score nuevo, sujeto a modificaciones.
Deberan ser includos como predictores de
mortalidad: - diabetes-TBC Mg.

SCORTEN score for the SJS

and TEN episodes*

SJS
Edad > 40 yr
No (20 yr)
Malignidad
No
BSA > 10%
No (< 10%)
Bicarbonato < 20 mmol/L No (24.3 mmol/L)
Glucemia > 252 mg/dL No (85 mg/dL)
Uremia > 28 mg/dL
No (16 mg/dL)
Fc cardaca > 120 /min No
Score SCORTEN
0

TEN
No (26 yr)
No
Yes (> 90%)
Yes (18.1 mmol/L)
Yes (286 mg/dL)
Yes (30.2 mg/dL)
Yes (124 /min)
5

*Expected mortality according to SCORTEN scores: 01, 3.2%; 2, 12.2%; 3, 35.5%;

4, 58.3%; 5, 90%.23 BSA = body surface area.

SCORTEN
Un punto a cada uno de los items evaluados en las
primeras 24 horas.
% de superficie corporal evaluados los das 3 y 11,
usando las tpicas tablas de los quemados.
Relacin clnico-patolgica:
* 0-1 punto --- 0.03

* 2 puntos ---- 0.012

* 3 puntos ---- 0.35
90 de cada 100 pacientes con NET mueren.

* 4 puntos ---- 0.58

* 5-7 puntos 0.90

NET (carbamazepina)
Desprendimiento ungueal

HISTOLOGA

CLASIFICACIN (s/ algunos autores)

Epidrmico
Drmico
Mixto D-E
La localizacin del infiltrado refleja refleja el estado
evolutivo en el que se tom la biopsia. Predomino
epidrmico
drmico . Adems algunos EM a
predominio epidrmico
representan reacciones de
hipersensibilidad en los que la dermatitis de interfase
no es un patrn reaccional caracterstico.
Forma vacuolar de una dermatitis de interfase.
Por su naturaleza aguda patrn ortoqueratsico en
estrato crneo.

Cambios ms tempranos
incluyen
Vacuolizacin de la basal
Linfocitos tagging alrededor de la unin dermoepidrmica
Infiltrado
linfocitario disperso superficial
y
perivascular
Mnima espongiosis y exocitosis
Necrosis individual de los queratinocitos (E. espinoso).
Necrosis celular satlite caracterizada por linfocitos
intraepidrmicos (CD8) en estrecha asociacin con los
queratinocitos necrticos (hipersensibilidad tipo IV).
LESIONES PAPULARES EDEMATOSAS
Edema drmico
Espongiosis ms signifivcativa
Inflamacin

NET:
EPIDERMIS:
Mltiples queratinocitos necrticos y an necrosis de todo el
espesor de la epidermis bulla subepidrmica
DERMIS:
Infiltrado ms difuso en NET que en EM
Esritrocitos extravasados normalmente hallados en la cavidad
de la ampolla
Melanfagos extravasados en dermis papilar
Infiltrado drmico compuesto predominantemente por
linfocitos T helpers CD4.
Reduccin de las clulas de Langerhans epidrmicas e
induccin de la expresin HLA-DR cambios similares a la
enfermedad de injerto vs husped.
Sugieren una reaccin inmune, pero otros mecanismos no
pueden ser excluidos, como el de la citotoxicidad directa por
drogas.

TEST DE INMUNOFLUORESCENCIA:
Depsito de IgM y C3 paredes de los vasos drmicos
superficiales
Depsitos granulares de IgM-C3 y fibringeno en la
unin dermoepidermica FR monoclonales y en
radioinmunoensayo ---C1q binding sugieren la
formacin de inmunocomplejos y su depsito en la
microvasculatura y en la unin dermoepidrmica--podran jugar un rol en la patognesis del EM.
NET:
Depsito difuso de Ig y C en queratrinocitos
necrticos
Depsito secundario de reatantes en Q necrticos se
pueden ver en otras formas de EM, pero el nmero de
Q necrticos es mucho menor

TRATAMIENTO
Precoz: disminuye mortalidad
1- Eliminacin de la droga causal
2- Manejo del paciente en unidad de cuidados
intensivos de quemados
4- Uso de corticoides es controversial
5- IGEV en altas dosis inducen la apoptosis del Q
inducida por linfocitos CD95 (Bochat et al consideran
que no disminuye la mortalidad histrica ni la
progresin de la enfermedad).
Otros tratamientos: - Plasmafresis Talidomida
ciclosporina Ac anti TNF

NET

EM

NET
(Carbamazepina)

Pustulosis exntemtica aguda

(Parvovirus B19)

Pstula subcrnea

Pustulosis exntemtica aguda

(Terbinafina)

Pstula subcrnea

Patrn
target-like
(valecoxib-isquiciatalgia)

Patrn target-like

Lesiones target

Infiltrado linfocitario
disperso

Uncovering Histologic Criteria With

Prognostic
Significance in Toxic Epidermal Necrolysis
Adam M. Quinn, MD; et al .

El grado de infiltrado inflamatorio drmico

mononuclear fue: leve, moderado o extenso (al menos
2 aumentos oor fuera del permetro del
desprendimiento epidrmico), y el nmero de clulas
fue cuantificado para cada paciente.
Se lo asoci a los parmetros del SCORTEN
Conclusiones: el grado inflamatorio predice la
evolucin clnica, tan bien como lo hace el
SCORETEN. Futuro.
Arch Dermatol. 2005;141:683-687

Analysis of Intravenous Immunoglobulin

for the Treatment of Toxic Epidermal
Necrolysis Using SCORTEN
The University of Miami Experience

La NET es una rara enfermedad que compromete la vida,

causada por ciertos medicamentos.
Los queratinocitos afectados por NET evolucionan a la
apoptosis inducida por interacciones Fas-FasL.
Se ha propuesto el tratamiento con Inmunoglobulinas
endovenosas para inhibir esta interaccin.
Conclusin: Basado en la comparasin de la mortalidad
obsevada , con la mortalidad predictiva del SCORTEN, el
Tratamiento con IVIG disminuy significativamente la
mortalidad de pacientes con NET.

Arch Dermatol. 2003;139:39-43

Carbamazepine The commonest cause of toxic

epidermal necrolysis
and Stevens-Johnson syndrome: A study of 7 years

To conclude, we found that carbamazepine was the

most commonly implicated drug responsible for SJS/
TEN. The increased number of prescriptions of
carbamazepine for the control of pain may be the
reason for the increased frequency of SJS/TEN
due to
carbamazepine. Prospective studies to determine the
incidence of SJS/TEN in patients on treatment with
carbamazepine may help our understanding the risk
associated with its use.

Soluble Fas Ligand: Is It a Critical

Mediator of Toxic Epidermal
Necrolysis and StevensJohnson
Syndrome?

Reportan que la elevacin de sFasL ha sido detectado

en rashes maculopapulares.
Adems del sFasL, otros factores, incluyendo
factores genticos predisponentes deberan ser
investigados para determinar la patognesis (Stur et al)
Trasfondo gentico podra influenciar la sensibilidad
rgano-especfica al sFasL. Gentica en la
sensibilidad a drogas (MTB,respuesta inmune) Chung y
col. hallaron alelos alelos HLA incrementa en
frecuencia de SS-J inducido por carbamazepina
(HLA B 1502) 100% vs 8% poblacin general raro
!00casos/milln/a.
Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 744745.

CC and CXC Chemokines Are Differentially

Expressed in Erythema Multiforme In Vivo
Ulrich Spandau,
Spandau, MD; EvaEva-Bettina Bro
Brocker,
cker, PhD;
PhD; Eckart Ka
Kampgen,
mpgen, MD;
Reinhard Gillitzer,
Gillitzer, PhDArch Dermatol. 2002;138:10272002;138:1027-1033

Conclusion: These cytokines are important

agents in
the cytokine network and contribute to the cellspecific
and spatially restricted recruitment of
mononuclear cells
in the acute inflammation of erythema
multiforme lesions

Tratamiento:
Suspensin del o los frmacos implicados.
Internacin en cuidados intensivos, en condiciones de asepsia, en
unidad de quemados .
Control del equilibrio hidrosalino, calrico y parmetros
laboratoriales (neutropenia es de mal pronstico).
Descartar compromiso multiorgnico y mucoso
Manejo multidisciplinario.
Membranas semipermeables y flexibles).
los Q expresan llamada Fas y via TNF .
Bloqeo de Fas por la neutralizacin de sus receptores en los Q
con INMUNOGLOBULINAS humanas endovenosas (1mg/kg/da,
3 das consecutivas, pero existe gran disparidad entre los
distintos preparados comerciales de anticuerpo).

 Terapias anti-TNFinfliximab, Ac monoclonal quimrico Ig

ahumana - murino. Perfusin EV 5 mg/kg.
Pentoxifilina, droga anti TNF EV en infusin contnua por 24
horas (10-12 ampollas/da).
Plasmafresis, que remueve el frmaco y sus metabolitos
intermedios. Indicacin: lesiones de rpida evolucin (1-4
tratamientos /da).
Cortocoides: Controversial. Contraindicados por accin
inhibitoria directa de la cascada inmunolgica (INF,ICAM,TNF),
que desencadena apoptosis de Q va CD8, como el proceso ya se
complet el C llegara tarde y slo obtendramos los efectos
colaterales. Slo estaran indicados en fases iniciales en SS-J o
S de superposicin, antes que se esblezca el cuadro de NET.
Inmunosupresores: uso controversial. Ciclosporina A
(3mg/kg/da). Ciclofosfamida por su efecto antiapopttico y
reductor de NF kapa B. Micofenolato mofetil (1,5-2gr/da),
indicado en EM recurrente-persistente, puede producir
intolerancia gstrica.