Los bloqueadores de los canales de calcio fueron introducidos en la prctica clnica en la dcada del 60

y actualmente estn dentro del grupo de medicamentos que ms se utilizan en el tratamiento de las
1
enfermedades cardiovasculares . Estos frmacos han probado su efectividad en pacientes con
2
hipertensin arterial (HTA), angina de pecho y arritmias cardacas y se ha demostrado beneficio en
aquellos con disfuncin diastlica del ventrculo izquierdo, fenmeno de Raynaud, migraa, espasmo
esofgico, hemorragia subaracnoidea y en el infato agudo de miocardio no transmural (conocido como
1, 2
ST-T o no Q) .
Los frmacos bloqueadores de los canales de calcio, a pesar de ser varios y tener aspectos distintivos,
1
tienen una propiedad comn: bloquean el flujo transmembranal de los iones de calcio . Todos, excepto
3-5
algunos novedosos que se encuentran en fase investigativa , se unen a la unidad 1c de los canales
1, 2, 6
tipo L
. Este canal fue primeramente aislado en el msculo cardaco y posteriormente ha sido
encontrado en el msculo liso vascular (arteriolar y venoso), msculo liso no vascular (bronquial,
gastrointestinal, genitourinario, uterino) y en tejidos no contrctiles como el pncreas, las glndulas
1
pituitaria, adrenales y salivales, la mucosa gstrica, leucocitos, plaquetas y tejido lagrimal .
Los canales tipo L son activados por el efecto de las catecolaminas, la adenilciclasa, adenosin1
monofosfatasa, angiotensina II y endotelina 1 . Su bloqueo en el tejido vascular produce relajacin del
7
msculo liso y en el tejido cardaco, tiene un efecto inotrpico negativo .
Despus de la administracin oral la biodisponibilidad de estos medicamentos vara en dependencia del
efecto del primer paso. Todos son transformados en metabolitos menos activos a nivel heptico
1, 2
mediante reacciones oxidativas, fundamentalmente por la isoenzima CYP3A del citocromo P-450 .
Todos los bloqueadores de los canales de calcio producen vasodilatacin y, por ende, disminuyen la
tensin arterial. La nifedipina ha sido considerada como la de mayor efecto vasodilatador y todos
deprimen la actividad del nodo sinusal y enlentecen la conduccin aurculo-ventricular in vitro;
7
clnicamente, solo el verapamilo y el diltiazem . Situacin similar se presenta sobre la contractilidad
6-9
miocrdica y su efecto es dependiente de la dosis utilizada (Tabla 1) .
A continuacin discutiremos, de forma general, las caractersticas particulares de los bloqueadores de
los canales de calcio ms conocidos y mencionaremos algunos frmacos de reciente incorporacin a
nuestro arsenal teraputico.
CLASIFICACIN

Derivados de las dihidropiridinas: Azelnidipina, Amlodipina, Felodipina, Isradipina, Lacidipina,

Lercanidipina, Nicardipina, Nifedipina, Nilvadipina, Nimodipina, Nisoldipina, Nitrendipina, Manidipina,
Mebudipina, Pranidipina, Clevidipina.
Derivados de la papaverina o fenilalkilamina: Verapamilo
Derivados de las benzodiazepinas: Diltiazem.
Otros: Bepridil, Mibefradil.

Amlodipina
Su uso est aprobado en pacientes con angina de pecho y HTA. La dosis recomendada es de 10 mg
una vez al da. La concentracin mxima (CM) en plasma se logra entre 6-12 horas y la vida media de
7, 10
eliminacin (VME) es de 30-50 horas
. Este medicamento mejora la funcin endotelial en pacientes
con HTA, limita significativamente la progresin de la aterosclerosis carotdea y tiene funcin
10, 11
antioxidante
.
Bepridil
1

Segn Abernathy y Schwartz est indicado solamente para pacientes con angina refractaria al
tratamiento con otros medicamentos, la dosis recomendada es de 200-400 mg una vez al da, el pico de
su concentracin se alcanza a las 2-3 horas y la VME entre 26-64 horas. Este medicamento disminuye
la eliminacin de la digoxina por lo que aumenta sus concentraciones y puede estimular la aparicin de
intoxicacin digitlica.

Diltiazem
Es uno de los medicamentos de ms amplio espectro en el arsenal teraputico del cardilogo. Est

aprobado para la angina, la HTA y la fibrilacin y el flutter auriculares , pero se usa tambin en otras
arritmias supraventriculares y hasta hace pocos aos era el nico bloqueadores de los canales de calcio
que haba mostrado utilidad en el infarto sin elevacin del ST. Existen preparados de liberacin
inmediata con las que se alcanza la CM entre 0.5-1.5 horas, los preparados de liberacin prolongada
1
(PLP) alcanzan la CM entre las 6-11 horas y la VME es de 15-20 horas . Su dosis vara con relacin a la
enfermedad, el tipo de paciente y los dems medicamentos que utiliza: se recomienda entre 60-360 mg
al da, pudiendo llegar a 480 mg principalmente en las arritmias. Si es de liberacin prolongada se debe
administrar una vez al da; si no, 3-4 veces. Cuando los PLP son de 90 y 120 mg, pueden utilizarse cada
7
12 horas .
Se presenta en viales o bulbos de 5 ml para la administracin endovenosa con una concentracin de 5
mg/ml y debe utilizarse a razn de 0.25 mg/kg en 2 minutos para las arritmias, la cual se puede repetir a
los 5-10 min. En el postoperatorio de ciruga cardiovascular se utiliza, frecuentemente, en infusin
continua y para su administracin oral existen preparados con mltiples dosificaciones que varan entre
9
30 y 300 mg .
Felodipina
Est aprobada para la HTA, se administra habitualmente de 2.5-10 mg/da, su CM se alcanza entre 2.51
5 horas y su VME es de 11-16 horas .
Para administracin oral, se presenta en PLP de felodipina solamente o combinada con enalapril debido
a los beneficiosos efectos encontrados con la combinacin de ambos frmacos.
Se recomienda que se ingiera junto con los alimentos debido a que aquellos ricos en grasa o
carbohidratos aumentan sus concentraciones en 60% y no alteran su biodisponibilidad. El jugo de
naranja no altera su farmacoquintica, pero el de toronja si (aumenta la biodisponibilidad del frmaco al
doble cuando se compara con el jugo de naranja o el agua)y puede aumentar el efecto del
12
medicamento . Cuando se utilizan preparados con enalapril no debe ingerirse junto con los
12
alimentos .
1

La felodipina comparte las mismas interacciones medicamentosas de la nifedipina , las cuales sern
comentadas en el apartado correspondiente.
La dosis inicial recomendada es de 5 mg al da. Los ajustes de la dosis no deben ser en intervalos
menores de dos semanas y se puede llegar hasta 20 mg al da.
Isradipina
Su eficacia en pacientes hipertensos es similar a la de otros bloqueadores de los canales de calcio,
diurticos tiazdicos, betabloquedores, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y
1, 13
bloquedores 1
.
Se considera uno de los frmacos antihipertensivos preferidos para el tratamiento inicial de pacientes
1
con cardiopata isqumica y diabetes mellitus .
Su administracin es oral. Se comercializa en tabletas convencionales y de liberacin prolongada.
La ingestin del frmaco junto con las comidas retarda el pico de sus concentraciones en plasma, pero
no disminuye su absorcin.
Para el tratamiento de la HTA la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg dos veces al da para las
tabletas convencionales. Para los PLP la dosis inicial debe ser de 5 mg una vez al da. En dependencia
de la respuesta, se puede aumentar la dosis hasta un mximo de 20 mg/da. Se recomienda esperar 2-4
1, 9
semanas para lograr el efecto total del frmaco .
14,

La isradipina, as como otros derivados de las dihidropiridinas, puede producir hipertrofia gingival
15
porque mejora significativamente la proliferacin celular, aumenta los niveles del factor de crecimiento
13
bsico de los fibroblastos y mejora la produccin de colgeno a este nivel .
Nicardipina

Est aprobada para la angina de pecho y la HTA y se utiliza de 20-40 mg tres veces al da; si es de
1
liberacin prolongada, se utiliza la misma dosis una vez al da . La VME es de 8 horas para ambos
1, 9
preparados y la CM se alcanza entre las 0.5-2.0 horas con las tabletas de liberacin inmediata .
Nifedipina

9, 16, 17

Est indicada para la angina de pecho y la HTA

. Las tabletas de liberacin rpida alcanzan la CM
1, 17, 18
a los 30 minutos y la VME aproximadamente a las 2 horas
. En los ltimos aos estos preparados
han recibido muchas crticas, algunas infundadas, lo cierto es que en los pacientes en quienes est
indicado surten un efecto beneficioso. Se aconseja no usar en pacientes con cardiopata isqumica
avanzada porque su accin vasodilatadora es tan rpida que puede producir robo coronario, adems es
taquifilctica y puede aumentar el consumo miocrdico de oxgeno; no obstante, en la vida cotidiana si
no contamos con otro frmaco de este grupo, como puede ocurrir, por razones econmicas, en los
pases del tercer mundo es preferible utilizar este medicamento aunque sea a bajas dosis, en este tipo
de pacientes, antes que dejarlos descubiertos de anticlcicos. En los pacientes que acuden a consultas
de emergencia con HTA y dolor precordial no debe utilizarse y en aquellos con crisis hipertensiva y
cardiopata isqumica conocida se prefiere no utilizar (a pesar del uso y abuso al cual hemos estado
acostumbrados).
17, 18

Los PLP son ms aceptados y surten buen efecto en pacientes con cardiopata isqumica crnica
.
Alcanzan la CM a las 6 horas y su VME es de aproximadamente 20 horas. La dosis vara entre 30-120
mg/da para ambas presentaciones. Se puede utilizar cada 6-8 horas o una vez al da, en dependencia
18-20
del tipo de preparado
.
Cuando se utiliza conjuntamente con quinidina o algunos betabloqueadores, puede aumentar los efectos
21
adversos de ambas drogas ; con cimetidina, aumenta los efectos de la nifedipina; los suplementos de
calcio disminuyen su efecto; algunos antimicticos (azoles) aumentan las reacciones adversas de la
19, 20, 22
nifedipina y con rapamicina y digoxina se aumentan los efectos de estas ltimas
.
Nimodipina
1, 20

Est aprobada para la hemorragia subaracnoidea

. Se presenta en tabletas o cpsulas que se
administran cada 4-6 horas durante 21 das y en bulbos para uso endovenoso donde se administra a
20
razn de 2 mg/h en infusin continua . La CM se alcanza a los 60 minutos y la VME oscila entre 1-2
1, 23
horas
.
Nisoldipina
Aprobada para la HTA, es muy similar a la isradipina en cuanto a su accin teraputica y su
biodisponibilidad; no obstante se sugiere que no se ingiera junto con ningn tipo de alimentos. Su
administracin es oral.
Se debe evitar la utilizacin conjunta de nisoldipina con fenitona o cualquier otro activador del citocromo
P-450, pues se reducen significativamente los niveles plasmticos del bloqueadores de los canales de
24-26
calcio
.
1

La nisoldipina tiene las mismas interacciones medicamentosas que la nifedipina .

La dosis inicial recomendada para la HTA con los PLP es de 20 mg una vez al da (en pacientes
geritricos 10 mg). Se ajusta, entonces, la dosis aumentando 10 mg semanalmente hasta un mximo de
60 mg. La dosis usual de mantenimiento es de 20-40 mg/da. Se prefiere asociar otro medicamento a
continuar aumentando la dosis.
Verapamilo
27

Est indicado en la angina de pecho, la HTA y la fibrilacin y el flutter auriculares . Para los 2 primeros
se prefiere usar preparados de liberacin rpida que alcanzan su CM a los 30-60 min y la VME entre
4.5-12 horas. Para las arritmias auriculares se utilizan PLP que alcanzan su CM a las 4-6 horas y la
20
VME a las 4.5-12 horas. Su dosis es de 120-480 mg . En el tratamiento crnico de la angina y la HTA
se ha demostrado beneficio con los PLP.
20

Se presenta en tabletas de 80 mg y en PLP de 120 y 240 mg; adems, en mpulas de 5mg/2ml .

EFECTOS COMUNES
Como todos los BCC se metabolizan en el hgado, los pacientes con enfermedad heptica
experimentarn un aumento en la biodisponibilidad y una disminucin de su eliminacin, por lo que
aumenta la actividad de estas drogas y se favorece la aparicin de efectos colaterales.
Los pacientes con edad avanzada tienen disminuida la capacidad de eliminacin, por lo que tambin

sufrirn aumento del efecto de los BCC, pudiendo padecer hipotensin clnica y otros efectos
indeseados.
Un aspecto importante a sealar es que los BCC inhiben el dao vascular oxidativo y la consecuente
28, 29
aterosclerosis
, por lo que actualmente se contina investigando y se tratan de sintetizar nuevos
3, 5, 30
compuestos mediante modificaciones qumicas de los BCC ya establecidos
.
Todos los BCC pueden producir edema, ms visible en miembros inferiores (perimaleolar
fundamentalmente) y puede aparecer hiperplasia gingival en los pacientes que usan dihidropiridinas,
13
31, 32
pero es raro que ocurra con el verapamilo o el diltiazem . La lercanidipina
, es un derivado de las
dihidropiridinas que tiene menor incidencia de edema en miembros inferiores, flushing, rash, cefalea y
mareos al compararla con otros BCC, adems es mejor tolerada que los otros medicamentos de este
grupo.
La constipacin que pueden provocar estos frmacos aparece por la relajacin del msculo liso
1, 20
gastrointestinal y es ms frecuente con el verapamilo
. La cefalea aparece frecuentemente en
quienes utilizan preparados de accin rpida, pues es inusual en las formulaciones de liberacin
6
prolongada .
Para los diabticos el uso de BCC en la HTA es una buena opcin de tratamiento porque estos
1
medicamentos no afectan el metabolismo de la glucosa, ni de los lpidos, ni alteran la funcin renal .
Adems el verapamilo y el diltiazem disminuyen la proteinuria y enlentecen la aparicin de insuficiencia
renal. No obstante, dada la superioridad de los IECA, los BCC no deben ser considerados de primera
29
lnea en pacientes hipertensos con diabetes mellitus. Esta aseveracin est sujeta a controversias .
Los BCC no derivados de la dihidropiridinas producen mayor reduccin de la proteinuria tanto en
diabticos como en no diabticos por lo que se prefieren solos o asociados a IECA o antagonistas de los
receptores de angiotensina II para disminuir la tensin arterial en pacientes hipertensos con nefropatas
33
que presenten proteinuria .
Los BCC han asumido un importantsimo papel en el tratamiento de pacientes con HTA y cardiopata
2, 34
isqumica
. Adems son tiles en el tratamiento de aquellos con arritmias supraventriculares que no
tienen vas accesorias aurculo-ventriculares.
Otros BCC, adems de sus clsicas acciones farmacolgicas, pueden aumentar el flujo sanguneo
durante la isquemia a travs de mecanismos dependientes de las bradiquininas y el xido ntrico y
protegen al miocardio isqumico de la injuria por reperfusin al favorecer la biodisponibilidad del xido
5, 35
ntrico
.
De froma general, los efectos adversos ms frecuentes son mareos, enrojecimiento, cefalea, fatiga y
edemas perifricos. Menos frecuentes: constipacin, taquicardia, edema pulmonar e insuficiencia
cardaca franca y raramente pudieran aparecer reacciones alrgicas, precordialgia, hiperplasia gingival
19
(con dihidropiridinas) hipotensin severa y amaurosis transitoria .
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
En la Tabla 2 se resumen los frmacos que, con mayor frecuencia, pueden experimentar disminucin de
1, 7, 25, 26
su eliminacin al ser administrados simultneamente con diltiazem o verapamilo
.
El metabolismo de la felodipina es tambin mediado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450; por
ello, los frmacos que la inhiben (ej. ketoconazol, eritromicina, cimetidina) y el jugo de toronja, pueden
9, 12, 26
aumentar peligrosamente las concentraciones plasmticas de este medicamento
; el cual, tambin,
disminuye la eliminacin de digoxina y aumenta sus concentraciones plasmticas, por lo que es lgico
20, 27
pensar que dicho efecto farmacodinmico favorece la aparicin de intoxicacin digitlica
. Como la
digoxina tambin altera la conduccin aurculo-ventricular hay que utilizar estos medicamentos con
extrema precaucin pues, en la clnica, su asociacin ha producido, en muchas ocasiones, bloqueos
aurculo-ventriculares de diferentes grados. La terapia conjunta con el litio puede provocar
1, 6, 36, 37
neurotoxicidad por este elemento alcalino
.
El efecto del verapamilo sobre otras drogas se expuso anteriormente junto con el diltiazen. La cimetidina
disminuye su eliminacin por lo que aumenta la exposicin a la droga activa y puede retardar aun ms la
conduccin aurculo-ventricular, por esta razn se observa prolongacin del intervalo PR en el
12, 37
electrocardiograma
.

La rifampicina, fenitona y el fenobarbital, que son activadores de la isoenzima CYP3A4, aumentan la

24
eliminacin de todos los BCC, por lo que disminuyen su efecto . Los inhibidores de esta isoenzima
como los antimicticos del tipo de los azoles (ketoconazol, itraconazol, fluconazol); macrlidos
(eritromicina, claritromicina, troleandomicina); antidepresivos (nefazodona, fluvoxamina, fluoxetina);
inhibidores de las proteasas del VIH (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir); y otros como
15,
la amiodarona y la cimetidina, disminuyen su eliminacin y, por tanto, aumentan el efecto de los BCC
22, 24, 26
.
El verapamilo y el diltiazem pueden producir bradicardia severa y bloqueo aurculo-ventricular, mucho
7, 38
ms cuando se utilizan simultneamente
.
Algunos BCC han demostrado tener actividad anticonvulsivante, as como se conoce que potencian el
30
efecto de otros frmacos antiepilpticos como la carbamazepina, la fenitona y el valproato . Pero
pueden aumentar considerablemente los niveles de carbamazepina por lo que deben utilizarse con
precaucin cuando se administran conjuntamente para evitar los efectos adversos de la
30
carbamazepina .
Una gran cantidad de interacciones medicamentosas aparecieron con el uso del mibefradil, lo cual
motiv que se retirara dicho preparado del mercado, pues produca potente inhibicin irreversible de la
12
isoenzima CYP3A del citocromo P-450 .
Amlodipina, felodipina, nicardipina, nifedipina, diltiazem y verapamilo son inhibidores reversibles de las
isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, pero este efecto inhibitorio aumenta significativamente pasando de
12
reversible a casi irreversible o irreversible para la isoenzima CYP3A . En este sentido la nifedipina
12
muestra el menor efecto inhibitorio sobre las tres isoenzimas . Estos frmacos se consideran entonces
como inhibidores reversibles con una dbil accin sobre las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9, por tanto
no deben esperarse grados significativos de inhibicin de estas isoenzimas despus de la
administracin de dosis teraputicas habituales de estos frmacos; sin embargo, nicardipina, verapamilo
12
y diltiazem son inhibidores relativamente potentes de la isoenzima CYP3A en los humanos .
El jugo de toronja (200-300 ml) o la fruta ingerida en su forma natural, producen inhibicin irreversible de
la isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450. Este efecto disminuye el metabolismo de los BCC y aumenta
12
39
su biodisponibilidad . Algo similar ocurre con el etanol .
La combinacin de diltiazem o verapamilo con cisapride puede tener serias implicaciones y hasta
provocar la muerte por arritmias debido al aumento de las concentraciones de cisapride al inhibirse, por
26,
la accin de estos BCC, la isoenzima CYP3A4 que es la principal forma de eliminacin del cisapride
40
.
Se han encontrado efectos aditivos durante la utilizacin de BCC conjuntamente con
25
corticoesteroides , tambin se reconoce un sinergismo significativo con BCC y tacrolimus o sirolimus
25
aunque no se ha demostrado que esta ltima asociacin presente importancia clnica .
USOS TERAPUTICOS
Hipertensin arterial
Los BCC son frmacos que producen dilatacin arterial y disminucin de la resistencia vascular
perifrica (RVP), la cada de esta resistencia es mayor en los pacientes ms hipertensos con RVP ms
elevada, lo cual justifica considerar a estas drogas como antihipertensivas ms que como
29
hipotensoras .
Los BCC aprobados para el tratamiento de la HTA estn actualmente recomendados, en los EEUU,
como tratamiento de primera lnea, nicamente si existieran razones suficientes para no administrar un
1
diurtico tiazdico o un betabloqueador . Muchos autores han encontrado beneficio a largo plazo con el
uso de estos frmacos en pacientes hipertensos, incluida la disminucin de accidentes vasculares
enceflicos; otros han postulado que aumentan el riesgo de eventos cardacos como infarto miocrdico,
1
insuficiencia cardaca y muerte sbita, principalmente cuando se utilizan preparados de accin rpida .
1
Pudiera ser controvertida esta aclaracin pero, segn Abernathy , no existe recomendacin que avale el
uso de BCC como drogas de primera lnea para el tratamiento de la HTA; sin embargo, en
29
contraposicin a esta aseveracin, Bendersky plantea que debido a los resultados de varios ensayos

clnicos controlados, los BCC son considerados como frmacos de primera eleccin en pacientes
hipertensos, en todas las recomendaciones de expertos.
Existe, adems, un grupo de pacientes con color de la piel negra, que tienen una HTA reninodependiente, que responden muy bien a este grupo de frmacos; no obstante, de forma general
podemos decir que el advenimiento y desarrollo de los IECA y los antagonistas de los receptores de
4, 34, 35
angiotensina II han desplazado a los BCC a un segundo plano
.
En los pacientes de la tercera edad con hipertensin sistlica los BCC tienen especial importancia y son
41-43
de primera eleccin
. En tratamientos crnicos se deben usar BCC de accin prolongada, porque los
14, 44
de vida media corta se encuentran contraindicados
.
Angina de pecho
Los BCC son efectivos para el tratamiento de la angina de pecho y tienen una gran importancia en
1
pacientes con angina vasoespstica o de Prinzmetal . A excepcin de las formulaciones de accin
rpida, que pueden empeorar la angina, estos medicamentos prolongan de manera significativa el
tiempo de aparicin de los sntomas durante el ejercicio y disminuyen la necesidad de utilizar
1
nitroglicerina sublingual . Aunque los BCC pueden ser efectivos como monoterapia, cuando se
7, 9, 27, 28
combinan con nitratos y betabloqueantes logran un efecto sinrgico
.
La combinacin de una dihidropiridina con un betabloqueador, as como verapamilo o diltiazen con
6, 7, 27
nitratos, es muy til en pacientes con angina estable
. Para el tratamiento de la angina inestable son
1
de gran utilidad combinados con otros antiisqumicos . Algunos estudios sugieren que el riesgo de
1, 2, 14
muerte puede ser ligeramente mayor en pacientes que reciben dihidropiridinas de accin rpida
.
Arritmias supraventriculares
El verapamilo y el diltiazem son los nicos que han demostrado su efectividad en el tratamiento a corto y
largo plazo de la fibrilacin auricular, el flutter auricular y la reentrada intranodal, en pacientes sin otro
7, 20
tipo de vas accesorias
. Estos medicamentos enlentecen la conduccin a travs del nodo aurculoventricular y aumentan el perodo refractario a ese nivel lo que produce disminucin de la respuesta
ventricular a la fibrilacin o el flutter y favorecen la restauracin al ritmo sinusal de taquicardias
7
reentrantes del nodo aurculo-ventricular al variar el ciclo del circuito de reentrada .
La capacidad de estas drogas de bloquear el nodo aurculo-ventricular es pronunciada. El verapamilo y
7, 20, 27
el diltiazen tambin producen depresin del nodo sinusal
.
La administracin prolongada disminuye la respuesta ventricular y aumenta la tolerancia al ejercicio en
pacientes con fibrilacin auricular crnica, pero no revierten a ritmo sinusal, en cambio, durante el
1
episodio agudo es ms frecuente que se logre la restitucin de este ritmo .
El verapamilo ha demostrado efectividad en ciertos tipos de taquicardias ventriculares

45-49

Hemorragia subaracnoidea.
La nimodipina se usa con el objetivo de contrarrestar el vasoespasmo propio de la rotura vascular, en la
1,
mayora de los casos por un aneurisma, pero su utilidad clnica no ha tenido el impacto que se desea
20
. En modelos animales con isquemia enceflica regional la nimodipina aumenta el flujo sanguneo a
1
ese nivel . En pacientes con hemorragia subaracnoidea se ha observado que la administracin de
23
nimodipina produce una recuperacin ligeramente superior con respecto a los que recibieron placebo .
Ningn BCC ha mostrado beneficio en pacientes con accidentes vasculares enceflicos de tipo
11
isqumico; sin embargo, la nilvadipina , un derivado de las dihidropiridinas, es efectiva y segura para
50, 51
pacientes con HTA y enfermedad cerebrovascular oclusiva importante
.
Enfermedad coronaria en general
En pacientes que utilizan nifedipina se ha encontrado mayor nmero de infartos agudos de miocardio,
1
aunque la diferencia no ha sido significativa ; sin embargo en otros ensayos clnicos donde se ha

utilizado nifedipina de liberacin prolongada aparecen menos eventos cardiovasculares que en el grupo
6, 7
placebo .
9

Segn Boizant et al , Yusuf y colaboradores evaluaron la mortalidad e incidencia de reinfarto en

hipertensos tomadores de nifedipina y nicardipina comparados con placebo, mientras Furgherg et
al analizaron 19 ensayos clnicos controlados realizados con hipertensos de mediana edad, quienes
recibieron nifedipina a diferentes dosis, y de todo ello se ha podido concluir que en los hipertensos
tratados con nifedipina de vida media corta, el riesgo de sufrir un infarto agudo del miocardio aumenta
en relacin con la dosis del medicamento utilizada.
Las dihidropiridinas de vida media larga no parecen condicionar el mismo riesgo de eventos
cardiovasculares que las de accin corta. En un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de
hipertensos se comprob que el riesgo se eleva en las de accin corta: [OR de 8,56, IC (1,88-38,97), p =
9
0,01] .
En la dcada de los 80 se realizaron diversos ensayos clnicos, donde no se demostr la eficacia de los
BCC para disminuir la morbilidad y mortalidad por cardiopata isqumica y accidente cerebrovascular;
sin embargo, los resultados de otros dos ensayos clnicos controlados de mediano tamao parecen
sugerir que, en efecto, los BCC pueden ser inferiores a los IECA en la prevencin de la mortalidad, a
9
pesar de una similar reduccin de la tensin arterial .
El metaanlisis DAVIT-II revel que el verapamil y el diltiazem disminuyen la mortalidad y los eventos
9
cardiovasculares, comparados con placebo, en pacientes con enfermedad coronaria .
43

El estudio VALUE demostr que la amlodipina, al igual que el valsartn, redujo los eventos
cardiovasculares en un 35%. Este frmaco mostr tambin un valor preventivo de infarto miocrdico,
9, 43
angor, fibrilacin auricular, sncope y accidente cerebrovascular
.
Los
estudios
ACTION
(nifedipina
contra
placebo)
y
CAMELOT
(amlodipina contra enalaprilcontra placebo) han sugerido fuertemente que los BCC de accin
52
prolongada son tiles y seguros en pacientes con enfermedad coronaria . Adems, en el CAMELOT se
utiliz ultrasonido intracoronario y se demostr la progresin de las placas aterosclerticas en los
pacientes con placebo y no con amlodipina. Estos hallazgos sugieren un enlentecimiento del proceso
28, 29, 52
aterognico con el uso de amlodipina
.
Riesgo de cncer
Un estudio retrospectivo en pacientes con cncer sugiri que aquellos que utilizaban BCC tenan un
riesgo mayor de padecerlo con relacin a los que tomaban betabloqueadores o IECA; sin embargo,
estudios aleatorizados realizados en Dinamarca, Escocia y Estados Unidos concluyeron que los BCC
1, 29
utilizados en pacientes con HTA no aumentan el riesgo de ningn tipo de cncer
.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva
Todos los BCC tienen efecto inotropo negativo dependiente de la dosis (in vitro y en modelos animales);
sin embargo, su accin in vivo est modulada por la respuesta de los barorreceptores y la reduccin
resultante de la postcarga.
La nifedipina tiene menos efecto inotropo/cronotropo negativo que el verapamilo y el diltiazem (Tabla 1),
no obstante, en estudios a largo plazo el deterioro hemodinmico ocurre en pacientes tratados con
dihidropiridinas, adems estas drogas no han mostrado beneficio, en este sentido, al compararlas con
9, 20, 27
IECA
. Debido a estos efectos deletreos los BCC no deben ser administrados en pacientes con
9
insuficiencia cardaca congestiva .
Prevencin cardiovascular
Los BCC son drogas vasodilatadoras arteriales que producen disminucin de la RVP y ello explica su
29
efecto antihipertensivo . En ntima relacin con este hallazgo, se observa un leve efecto potenciador de
los parmetros de funcin sistlica sin cardiodepresin, y la funcin diastlica mejora ostensiblemente.

La vasodilatacin no slo afecta a las arteriolas sino tambin a los vasos medianos, pues aumenta el
53, 54
flujo sanguneo sin que se observen cambios en la capacitancia venosa
.
La sobrecarga de calcio en las pequeas arterias induce cambios estructurales y funcionales similares a
29
los producidos por la aterosclerosis . En modelos experimentales se han logrado prevenir estas
alteraciones cuando se utilizan BCC debido a que, adems de reducir la TA, tienen efecto antioxidante;
disminuyen la esterificacin del colesterol y la captacin de lipoprotenas de baja densidad a nivel de la
6, 28, 29
ntima arterial y disminuyen la formacin de clulas espumosas
. Todo esto evita que se incorpore
29
colesterol a la arteria o a la propia placa que ya est formada .
Los potentes efectos antioxidantes de las dihidropiridinas protegen al msculo liso vascular de la
28
sobrecarga clcica y reducen la formacin intracelular endotelial de radicales libres de oxgeno .
Adems, se ha demostrado que los BCC reducen la proliferacin y migracin de clulas musculares
lisas y la agregacin plaquetaria, y en investigaciones con modelos animales de aterosclerosis redujeron
29
los niveles plasmticos de endotelina .
5, 35, 55

Varios BCC han mostrado aumento en la biodisponibilidad de xido ntrico

y la inhibicin de la
proteincinasa C, evitando as la disfuncin endotelial, que es el primer evento fisiopatognico de la
16
aterosclerosis .
Diversos estudios (INSIGHT/Nifedipina, PREVENT/Amlodipina, ELSA/Lacidipina) han demostrado
enlentecimiento del proceso aterognico utilizando la medicin del complejo ntima media a nivel
29, 56-58
carotdeo
.
Por estas razones, basndonos en numerosos estudios en animales y en humanos, es que podemos
29, 35, 59
plantear que los BCC reducen la lesin vascular y tienen efectos vsculoprotectores
.
Los BCC son ms eficaces que otros grupos de frmacos en la prevencin de accidente cerebrovascular
18
y, en muchas ocasiones, en la prevencin de eventos cardiovasculares y coronarios . Su efectividad en
la prevencin de accidente cerebrovascular fue demostrada en un reciente metaanlisis europeo, que
reuni ms de 100.000 pacientes y ratific, en forma significativa, el mayor valor preventivo de accidente
cerebrovascular con BCC contraotros antihipertensivos, siendo mejores los resultados con
9, 50, 51, 60
dihidropiridinas. Se sugiere que este efecto es independiente al efecto antihipertensivo
.
SOBREDOSIS
La sobredosis con BCC puede producir confusin, letargia, hipotensin arterial, bloqueos aurculo7
ventriculares de diferentes grados y depresin del nodo sinusal . Secundariamente pueden aparecer
depresin hemodinmica importante y necesidad de tratamiento con calcio endovenoso, marcapasos
6, 36, 38
transitorio, soporte inotrpico y ventilacin mecnica
.
6, 38

Sin dudas, la sobredosis con BCC puede ser letal

. Estos frmacos actan sobre el msculo cardaco
y vascular evitando la entrada de calcio a las clulas produciendo una disminucin del tono vascular y
del inotropismo y cronotropismo cardacos. En la sobredosis puede aparecer vasodilatacin importante y
bradicardia que lleven al shock, tambin puede haber hiperglucemia y acidosis debido al bloqueo de los
38
canales de calcio tipo L a nivel de los islotes pancreticos, lo que afecta la secrecin de insulina .
Esta hipoinsulinemia, disminuye la entrada de glucosa (principal fuente energtica) a las clulas y se
produce disminucin de la contractilidad y de la RVP favoreciendo aun ms la aparicin de hipotensin y
38
shock .
Se recomienda descontaminacin intestinal, uso de anticuerpos especficos, sales clcicas, glucagn e
6, 7, 37
6, 36
insulina
. Se debe evitar el uso de calcio si hay intoxicacin digitlica concomitante
. La
38
administracin de insulina aumenta el inotropismo cardaco y la supervivencia . La dextrosa es til para
37, 38
mantener el estado euglicmico
y se pueden utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa, apoyo
adrenrgico, marcapasos, baln de contrapulsacin artico o circulacin extracorprea, en caso de ser
6, 7, 36
necesario (cuando el resto del tratamiento no es efectivo)
.
Existe un esquema de tratamiento conocido como hiperinsulinemia-euglucemia que ha dado buenos
61
resultados. Su mecanismo de accin no est aun bien definido ; pero es evidente que si mejora el
inotropismo, la RVP y revierte la acidosis posiblemente debido al aumento del consumo de glucosa por
38, 61
los miocardiocitos y las clulas musculares lisas entonces su uso est plenamente justificado
.

61

La dosis de insulina recomendada, para estos fines, es de 0.5-1.0 ui/kg/hora , pero puede llegar hasta
38
10 . Parece una dosis alta, pero es as como se logra su efectividad. Si apareciera disminucin de la
glucemia por debajo de los valores normales, se debe utilizar dextrosa al 10% a razn de 100 ml/hora,
no se prefiere en bolo porque alcanza picos muy elevados rpidamente y decrece a una velocidad
38, 61
similar
.
El tratamiento con hiperinsulinemia-euglucemia es seguro y eficaz en pacientes con sobredosis de BCC
38, 61
que amenacen la vida, para ello es necesario mantener un monitoreo estricto de la glucemia
.
FRMACOS DE RECIENTE INCORPORACIN
La clevidipina es un BCC vasoselectivo y de accin ultrarrpida que se est desarrollando para el control
62
endovenoso inmediato de la tensin arterial . Estudios en animales, en voluntarios sanos y en
enfermos, han demostrado la selectividad vascular, as como las rapidsimas CM y VME de este
35, 62
medicamento, que es un derivado de las dihidropiridinas e inhibe los canales de calcio tipo L
. Es
rpidamente hidrolizado a metabolitos inactivos en la sangre arterial y en pacientes que se han sometido
a ciruga cardaca su vida media es menor de un minuto. En este tipo de pacientes, la clevidipina, a
diferencia del nitroprusiato de sodio, no aumenta la frecuencia cardaca y no dilata por igual las
arteriolas y las venas, sino que disminuye la tensin arterial mediante un efecto selectivo sobre las
35, 62
arteriolas
; adems, reduce la RVP sin producir fectos indeseables en las presiones de llenado
62
ventricular y aumenta el volumen sistlico y el gasto cardaco .
Adems de tener estos efectos hemodinmicas favorables y de ser muy til en el control rpido de la
35
TA, protege contra la injuria producida por el proceso isquemia/reperfusin . No existe un compuesto
con similares propiedades farmacodinmicas o farmacoquinticas en la prctica clnica, por lo que est
35, 62
llamado a convertirse en un frmaco de incalculables potencialidades teraputicas
.
Pranidipina es un nuevo BCC que, en estudios preclnicos, ha demostrado efectos cardioprotectores en
la insuficiencia cardaca, lo que puede atribuirse a la regresin de la hipertrofia de los miocitos y a la
atenuacin de la respuesta fibrtica mediante la supresin del TGF-beta1 y la expresin de ARN
63
mensajero para la formacin de colgeno .
S-312-d (cuya frmula qumica es methyl-4,7-dihydro-3-isobutyl-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-thieno-[2,3b]pyridine-5-carboxylate), es un frmaco que se est investigando y ha demostrado efectividad en el
tratamiento de las convulsiones en ensayos preclnicos, por lo que pudiera ser til para el tratamiento de
30
la epilepsia .
59, 64

Azelnidipina es tambin derivado de las dihidropiridinas

. Tiene una accin antihipertensiva
prolongada y se reporta una baja incidencia de taquicardia. Tiene un efecto antioxidante potente que,
unido a su accin prolongada y a la baja incidencia de taquicardia, puede traer enormes beneficios en la
59
prctica clnica . Adems se plantea que puede tener un efecto protector en el desarrollo y progresin
64
de la aterosclerosis debido a sus propiedades antioxidantes .
65

Existe la hiptesis de que el mibefradil inhibe las seales intermediarias de la adhesin celular. Este
frmaco induce apoptosis en las clulas epiteliales del cristalino humano por lo que evita la adhesin
celular, previniendo as la adhesin, migracin y proliferacin de clulas epiteliales residuales en el
cristalino, despus de la ciruga de catarata; por tanto, evita la opacificacin de la cpsula posterior, que
65
es la mayor complicacin en este tipo de ciruga . El mibefradil pudiera ser til en la prevencin de la
56
adhesin excesiva de leucocitos . Sin embargo, este frmaco fue retirado del mercado recientemente
debido a reportes de severas interacciones medicamentosas, pues es un reconocido inhibidor de varias
isoenzimas del citocromo P-450, particulrarmente la CYP3A. La severidad de estas interacciones en los
humanos no es solo debida a este efecto, sino tambin a la potente inhibicin que produce sobre el
66
sistema transportador de droga glicoproteina-P , por eso podemos asegurar que la severidad de las
interacciones del mibefradil es debida a la potente inhibicin que produce sobre la glicoproteina-P y la
66
isoenzima CYP3A .
La lecardipina disminuye los niveles de lipoperxidos, isoprostanos y malondialdehdo, aumenta la
capacidad antioxidante del plasma y produce menos efectos colaterales que otros BCC.
29,
Lacidipina ha demostrado accin antiaterosclertica, independientemente a su accin antihipertensiva
51
.
4

31, 32

33

Rilmenidina , lercanidipina
, lomerizine , manidipina
4, 5
y actualmente se continan desarrollando otros BCC .

34

67

y mebudipina , son frmacos en desarrollo

Sin dudas los BCC son tiles en la prctica clnica, pero la diversidad de frmacos en este grupo nos
reta a conocer con exactitud las propiedades y potencialidades de todos y cada uno de ellos. Por eso
tenemos que ser cautos con los nuevos frmacos que vienen desarrollndose, pues necesitamos
asegurarnos totalmente de su eficacia e inocuidad para poder incorporarlos a nuestro arsenal
teraputico.
Tabla1. Algunas

caractersticas

farmacolgicas

de los

BCC

ms

utilizados.

+ Con efecto
0 Sin efecto
? No se conoce el efecto o no es importante
Tabla 2. Principales frmacos que experimentan disminucin de su eliminacin al ser administrados de
forma concomitante con diltiazem o verapamilo.