ISBN : 2-914365-13-6

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La Tuberculosis para Mdicos Especialistas

Gu a de la Tuberculosis para Mdicos Especialistas

2003

Jos A. Caminero Luna

n Internacional Contra la Tuberculosis Unio y Enfermedades Respiratorias (UICTER) 68 boulevard Saint Michel, 75006 Par s Francia

 n Internacional Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias Unio (UICTER) s Francia 68 boulevard Saint Michel, 75006 Par

Febrero 2003

Autor: J. A. Caminero No ISBN: 2-914365-13-6

a Dedicatoria de la Gu
A mis padres, ejemplo de apoyo incondicional, humanidad, honradez, capa n. Sus ensen cidad de trabajo y abnegacio anzas y tolerancia han sido la mejor a en mi vida. gu Agradecimientos s sinEn primer lugar, y de una manera muy especial, deseo expresar mi ma cero agradecimiento a la Dra. Paula Fujiwara (USA) y al Dr. Victorino Farga n de esta (Chile), profesores y amigos, y de cuya exhaustiva labor de revisio a la ha hecho ganar, claramente, en calidad y conocimientos. Gu Al Dr. Nils E. Billo, Director de la UICTER, por su apoyo incondicion nal en mi trabajo diario y por su labor constante de impulso a la realizacio de este libro. az, excelente profesional y amigo, por sus mu Al Dr. Rau l D ltiples fica labor en la edicio n de esta Gu a. ayudas y por la magn guez (Cuba), Asesor Regional de Tuberculosis Al Dr. Rodolfo Rodr fice de la mejora que en el control de la TB ha OPS/OMS y principal art n de Amrica Latina en los u experimentado toda la Regio ltimos 6 an os. Mi n de agradecimiento por su apoyo constante a los Cursos de Actualizacio Tuberculosis para Mdicos Especialistas como elemento de mejora en el control de la TB en Amrica Latina. Del desarrollo de estos cursos ha salido a. el material expuesto en esta Gu a del Hospital UniversiA mis compan eros del Servicio de Neumolog n y, en especial, al Dr. Pedro Cabrera tario de Gran Canaria Dr. Negr n y por su apoyo y est mulo constantes en mis Navarro, por su comprensio labores asistenciales y operativas. A los siguientes colegas, amigos y compan eros de largas horas de tertulia sobre diferentes aspectos de la TB, y que con sus ensen anzas y publicaciones han colaborado notablemente a los conocimientos expuestos en este libro. Ellos son los doctores: Jos Alcaide (Barcelona), Nieves Altet (Barcea Jos Ba guena (Valencia), Csar lona), Vicente Ausina (Barcelona), Mar Bonilla (Peru ), Mar a Isolina Campos (Las Palmas de Gran Canaria), Manuel rdoba), Joa n Cayla (Barcelona), Donald Enarson (Canada ), VictoCasal (Co diz), rino Farga (Chile), Paula Fujiwara (USA), Antonio Lobo (Jerez Ca pez Facal (Las Palmas de Gran Canaria), Jos Mar a Manterola Pilar Lo

 n Ruiz Manzano (Barcelona), Pere de March (Barcelona), (Barcelona), Jua Carlos Mart n (Zaragoza), Juan Domingo Palmero (Argentina), Mar a Jos Pena (Las Palmas de Gran Canaria), Jos Lu s Prez Arellano (Las Palmas de Gran Canaria), Jos Mar a Pina (Barcelona), Rafael Rey (Madrid), zar (Mxico), Jesu Miguel Angel Sala s Sauret (Barcelona) y Rafael Vidal (Barcelona).

IV

Abreviaturas
ADA ADN ARN ATS BAAR BCG BTS CBM CDC CIM Cp Cs DOTS E, EMB ERS Eth H, INH Kn MA OMS OPS PAS PCR PNT PPD PT R, RMP RAFA RFLP S, SM SIDA SR T, Th TB adenosina desaminasa acido desoxi-ribonucleico acido ribonucleico American Thoracic Society bacilos acido alcohol resistentes bacille Calmette Gurin British Thoracic Society n bactericida m nima concentracio Centers for Disease Control and Prevention n inhibitoria m nima concentracio capreomicina cicloserina tratamiento acortado directamente supervisado (directly observed therapy, short course) etambutol European Respiratory Society ethionamida isoniacida kanamicina fagos alveolares macro n Mundial de la Salud Organizacio n Panamericana de la Salud Organizacio acido para-amino-salicilico reaccion en cadena de la polimerasa Programa Nacional de Control de la Tuberculosis nico purificado (purified protein derivative) derivado prote prueba de la tuberculina rifampicina n adversa a fa rmacos anti-tuberculosos reaccio polimorfismo en la longitud de los fragmentos de restriccion estreptomicina sindrome de inmunodeficiencia adquirida tico respiratorio sintoma tiacetazona tuberculosis V

TBR TITL TNF- UICTER VIH VPN VPP Z, PZA

tuberculosis residual tratamiento de la infeccion tuberculosa latente (quimioprofilaxis) factor de necrosis tumoral alfa n Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Unio Respiratorias virus de la inmunodeficiencia humana valor predictivo negativo valor predictivo positivo pirazinamida

VI

Contenidos
n de la gu tulo 1 Justificacio a. La necesidad del trabajo conjunto de Cap los programas de control de la tuberculosis con los Mdicos Especialistas n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Introduccio ses con recursos ecoMagnitud del problema de la tuberculosis en los pa micos medios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . no n de los mdicos especialistas en las Causas de la falta de integracio acciones de los programas de control de la tuberculosis. . . . . . . . . . sicas y nivel de actuacio n del PNT donde deben trabajar los Funciones ba mdicos especialistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tulo 2 Importancia de las acciones del Mdico Especialista y de su Cap adecuada integracio n en las estrategias de un programa de control de tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Razonamiento de la aplicabilidad operativa de los conocimientos actuales sobre tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n espec fica sobre el colectivo de los mdiNecesidad de una capacitacio cos especialistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n espec fica de mdicos espeExperiencia de la UICTER en la capacitacio cialistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cap ricas sobre la tuberculosis . . . . . . . . . tulo 3 Breves resen as histo Especulaciones sobre el origen de Mycobacterium tuberculosis . . . . . . . Historia del conocimiento de la tuberculosis y de las luchas de la especie humana por combatirla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . La historia del control de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tulo 4 Epidemiolog a de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cap gica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cadena epidemiolo Agente causal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reservorio. Fuente de infeccio n. Condicionantes de la infeccio n Mecanismo de transmisio Husped susceptible de enfermar. Factores de riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1 2 3 4 6

9 10 12 13 17 17 18 22 25 26 26 28 29 30 32 34

metros de ana lisis de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Para Estado actual de la tuberculosis en el mundo . . . . . . . . . . . . . . . . . .

VII

Causas del aumento de la tuberculosis en el mundo . . . . . . . . . . . . . . n de programas de control de la tuberculosis. . . Mala o nula aplicacio mica entre los ma s ricos y los Pobreza y aumento de la franja econo s pobres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ma n por el VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Impacto de la infeccio n masiva de pa Inmigracio ses con alta endemia de tuberculosis . . . . . fico de la poblacio n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Crecimiento demogra Medidas que consiguen disminuir la endemia tuberculosa en la comunidad micas de la comunidad. . . . . . Mejora de las condiciones socio-econo n . . . . . . . . . . Quimioterapia adecuada con elevadas tasas de curacio Quimioprofilaxis de infectados con elevado riesgo de padecer TB . . . n BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vacunacio Cap tulo 5 Patogenia de la tuberculosis. Infeccio n y enfermedad . . . . . n tuberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primoinfeccio n tuberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reactivacio Cap tulo 6 Diagno stico de la infeccio n tuberculosa. Prueba de la tuberculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fundamentos patognicos de la prueba de la tuberculina (PT). . . . . . . . Condicionantes del resultado de la PT. . . . . . n de la PT . . . . . . . . . . . . Estandarizacio Tuberculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n . . . . . . . . . . Mtodo de administracio Lectura del resultado . . . . . . . . . . . . . n de la tuberculina . . . . . . . . Conservacio Falsos negativos y falsos positivos de la PT Resultados falsos negativos de la PT . . . Resultados falsos positivos de la PT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

38 38 41 44 46 47 48 48 49 50 50 52 54 57

60 61 63 63 63 63 64 65 66 67 67 68 69 71 72 74

n del resultado de la PT. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interpretacio n de la PT. Conversio n tubercul Repeticio nica. Efecto booster . . . . . . Indicaciones de la prueba de la tuberculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indicaciones y criterio de positividad de la PT en los pa ses con escasos micos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . y medios recursos econo

VIII

Cap tulo 7 Diagno stico de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n cl Valoracio nica . . . . . . . . . . . . S ntomas cl nicos . . . . . . . . . . . n f Exploracio sica . . . . . . . . . . . Anal tica general . . . . . . . . . . . Pruebas a realizar ante un paciente ....................... ....................... ....................... ....................... sospechoso de padecer tuberculosis

77 77 78 80 81 81 83 85 88 89 89 92 96 97

stico microbiolo gico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagno Importancia de la recogida y procesamiento de las muestras . . . . . . . n de las tcnicas microbiolo gicas usadas en el diagno stico de Evolucio la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . gicas convencionales en el diagno stico de la tuberTcnicas microbiolo culosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Baciloscopia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cultivo de las micobacterias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n de las micobacterias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Identificacio Estudios de sensibilidad in vitro de M. tuberculosis . . . . . . . . . .

Tcnicas de imagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Prueba de la tuberculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 stico ana tomo-patolo gico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Diagno stico de la tuberculosis. Nuevas Mtodos no convencionales en el diagno tcnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 stico de la tuberculosis por mtodos convenConclusiones sobre el diagno cionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 stico Cap tulo 8 Mtodos no convencionales y nuevas tcnicas en el diagno de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Tcnicas no convencionales de baciloscopia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 Nuevos mtodos de cultivo de micobacterias . . . . . . . . . . . . . . . . Medios de cultivo l quidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mtodos radiomtricos (sistema BactecR) . . . . . . . . . . . . . . . Sistemas automatizados no radiomtricos . . . . . . . . . . . . . . . sicos no radiomtricos (MB-Septi-Check) . Medios de cultivo bifa Sistemas para cultivo de micobacterias en sangre (hemocultivos) . . . . . . . . . . . . . . 130 131 131 132 133 133

n de micobacterias . . . . . . . . . . . . . . 134 Nuevas tcnicas de identificacio Test de NAP en Bactec 12B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 Cromatograf a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

IX

 n mediante sondas genticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Identificacio n mediante otras tcnicas moleculares diferentes de las Identificacio sondas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Nuevos mtodos de antibiogramas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudio de la sensibilidad mediante tcnicas fenot picas. . . . . lido . . . . . . . . Sensibilidad de M. tuberculosis en medio so quido . . . . . . . Sensibilidad de M. tuberculosis en medio l Estudios de sensibilidad in vitro de M. tuberculosis por as . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . tecnolog Estudio de la sensibilidad mediante tcnicas genticas. . . . . . Sondas ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n de cadena simple (SSCP) Polimorfismo de la conformacio n en fase so lida INNO-LipA . . . . . . . . . . . . . . Hibridacio ..... ..... ..... ..... nuevas ..... ..... ..... ..... ..... 136 138 138 138 139 140 140 140 140 141 144 144 145 145 146 146 148 148

stico de la tuberculosis mediante tcnicas de amplificacio n gentica Diagno Tcnicas que amplifican el ADN micobacteriano . . . . . . . . . . . . . . n en cadena de la polimerasa (PCR) . . . . . . . . . . . . . . . Reaccio n en cadena de la ligasa (LCR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reaccio Strand displacement amplification (SDA) . . . . . . . . . . . . . . . Tcnicas que amplifican el ARN micobacteriano . . . . . . . . . . . . . . n mediada por transcripcio n (TMA) . . . . . . . . . . . . Amplificacio Q-beta-replicasa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nucleid acid sequence-based amplification (NASBA) . . . . . . . . . .

stico serolo gico de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Diagno gicas como ayuda en la epidemiolog Tcnicas microbiolo a de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 sticas no microbiolo gicas . . . . Otras tcnicas diagno n de la anal Interpretacio tica de l quido pleural . . Adenosina desaminasa (ADA) . . . . . . . . . . . . . Otras determinaciones en l quido de serosa con culosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ............. ............. ............. sospecha de tuber............. 152 152 153 153

Cap tulo 9 Tratamiento de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 ricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Breves resen as histo gicas del tratamiento de la tuberculosis. . . . . . . . . . . . 158 Bases bacteriolo n de la aparicio n de resistencias. Necesidad de asociacio n de Prevencio rmacos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 fa

Necesidad de tratamientos prolongados. Poblaciones bacilares de M. tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . licamente activas y en crecimiento continuo. . . . . . . . . . . Metabo n a cida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grmenes en fase de inhibicio n espora dica . . . . . . . . . . . . . Grmenes en fase de multiplicacio n persistente o totalmente durmiente . . . . . . . . . . . . . . Poblacio Razonamiento del esquema ideal de tratamiento inicial . . . . . . . . . . . . rmaco en la fase inicial? Por qu la necesidad de asociar un cuarto fa l es el fa rmaco ideal para asociar a H, R y Z en la fase inicial? Cua rmacos so lo dos o tres veces por semana? Se pueden administrar los fa Tratamientos intermitentes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ndo esta n Se deben utilizar esquemas sin R en la segunda fase? Cua aconsejados? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . rmacos en dosis fijas Se deben aconsejar los preparados de varios fa en la misma pastilla? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . les son, por lo tanto, las pautas que se deben recomendar en los Cua enfermos iniciales? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

160 160 161 161 162 162 163 164 164 166 167 168

rmacos antituberculosos de primera l n y efectos secundarios 169 Fa nea. Accio rmaco de Esquemas alternativos en el caso de no poderse utilizar algu n fa primera l nea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 rmacos antituberculosos (RAFA) Manejo de las reacciones adversas a fa Consideraciones generales sobre las RAFA. . . . . . . . . . . . . . . . . . n . . . . . . . Grupos de riesgo de RAFA. Recomendaciones de actuacio Actitud a adoptar ante una RAFA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n del tratamiento y desensibilizacio n . . . . . . . Intento de reinstauracio Interacciones medicamentosas y alimenticias en tuberculosis . . . . . . . . n de fa rmacos antituberculosos. Interacciones a nivel de la absorcio Efecto de los alimentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . rmacos antituberculosos Interacciones a nivel de metabolismo de los fa micas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interacciones farmacodina 172 174 175 177 178 180 181 183 185

Situaciones especiales en el tratamiento de la tuberculosis . . . . . . . . . . 186 Tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Otras medidas teraputicas. Cirug a, corticoides y otros. . . . . . . . . . . . 189 Criterios de ingreso hospitalario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 Cap tulo 10 Retratamiento de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Diferentes situaciones que requieren retratamiento: recidiva, fracaso, abandono y mala adherencia al tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

XI

 n de resistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Mtodos de deteccio Bases para elaborar una pauta de retratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 rmacos antituberculosos de segunda l Fa nea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 rmacos. Posibilidades teraputicas futuras en la tuberculosis Nuevos fa ticos con actividad frente a M. tuberculosis . . . . . . Nuevos antibio Derivados de las rifamicinas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Derivados de las fluoroquinolonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . lidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Derivados de los macro Derivados de las oxazolidinonas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Derivados de los nitroimidazoles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Otras posibilidades teraputicas futuras en tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 205 205 206 207 207 208 208

La cirug a en el tratamiento de la tuberculosis mult -resistente . . . . . . . 209 El retratamiento como estrategia en un PNT. Posibilidades en los pa ses micos . . . . . . . . . . . . . . . . . . con escasos o medios recursos econo ndar de retratamiento, con fa rmacos de Necesidad de un esquema esta primera l nea, para aplicar en el nivel perifrico en los pa ses con recursos limitados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . rmacos de segunda l Retratamiento con fa nea en los pa ses con recursos limitados. Individualizados o estandarizados? . . . . . . . . . . . . . . micos . . . . . . . . Posibilidades de retratamiento segu n recursos econo 210

211 212 214

Cap tulo 11 Resistencia de M. tuberculosis a fa rmacos antituberculosos 217 sicos y definiciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Conceptos ba n y estado actual de las resistencias en el mundo . . . . . . . . . . 221 Evolucio Futuro de la tuberculosis multirresistente en el mundo. Infectividad, patogenia y virulencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Aporte de la biolog a molecular a las predicciones de futuro de las multirresistencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 sicas para ganar la batalla de las multirresistencias en tuberMedidas ba culosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 Cap tulo 12 Control de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 Historia del control de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Desde la antigedad hasta el descubrimiento del agente causal tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . micas . . . . . . . . . . . La mejora de las condiciones socio-econo . . . . 233 de la . . . . 233 . . . . 234

XII

El aislamiento en sanatorios y la cirug a en el tratamiento de la tuberculosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234 La moderna quimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 La alta rentabilidad y la dificultad del control de la tuberculosis . . . . . . 235 n de La necesidad de supervisar los tratamientos para conseguir la curacio la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 La estrategia DOTS en el control de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . 239 n para el control de la tuberculosis . . . . . . . . 242 Estrategias de intervencio sicas para el control de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . Medidas ba n de casos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Curacio n pasiva de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deteccio n activa de casos e infectados entre colectivos de riesgo Deteccio tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quimioprofilaxis y vacunacio Otras medidas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. de .. .. .. 243 244 247 249 250 251 251 252 252 253 254 255

n de la tuberculosis y su importanMedidas para el control de la transmisio cia en la lucha antituberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . stico precoz y curacio n de los casos de tuberculosis . . . . . . . Diagno Ingreso hospitalario del enfermo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n del aire ambiente. Radiacio n ultravioleta . . . . . . . . . . . Renovacio Mascarillas y protectores bucales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quimioprofilaxis y vacunacio

n de la tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Cap tulo 13 Prevencio n de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 Tratamiento y curacio n tuberculosa latente Quimioprofilaxis o tratamiento de la infeccio Controversia en las indicaciones de TITL. . . . . . . . . . . . . . n del TITL . . . Diferentes razonamientos para la recomendacio n cl El TITL como intervencio nica individualizada . . . . . . Factores de riesgo de padecer tuberculosis . . . . . . . . . . . . Doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH. . . . . . . . (TITL) ..... ..... ..... ..... ..... 258 259 260 261 261 262 262 263 263 264 264 264

Convivientes con enfermos afectos de tuberculosis y personas recientemente infectadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis residual inactiva no tratada previamente . . . . . . . . . . . Silicosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Corticoterapia prolongada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Otros grupos de riesgo de padecer tuberculosis . . . . . . . . . . . . . .

XIII

 n en un PNT . . . . . . . . . . 265 El TITL como estrategia de intervencio Factores condicionantes de su eficiencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 Eficacia de la pauta de TITL como condicionante de eficiencia operacional 267
Riesgo de padecer tuberculosis como condicionante de eficiencia operacional del TITL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 La adherencia al TITL como condicionante de eficiencia operacional . . 269 Otros condicionantes de la eficiencia operacional del TITL . . . . . . . 269

Importancia del TITL dentro de las estrategias de un PNT . . . . . . . . 270 n BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vacunacio ricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Breves resen as histo Diferencias inmunognicas de la BCG imputables a su proceso de pro n. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . duccio n . . . . . . . . . . . . . . Vacunas recomendadas y tcnicas de vacunacio Consideraciones previas y deficiencias de la vacuna BCG que pueden n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . condicionar su indicacio n de la eficacia de la vacunacio n BCG . . . . . . . . . . . . Valoracio Cicatriz vacunal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prueba de la tuberculina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n a animales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inoculacio Estudios cl nicos controlados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudios de casos y controles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Estudio de contactos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . lisis de los estudios sobre la eficacia de la vacunacio n Meta-ana BCG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Factores que condicionan las diferencias en la eficacia de la vacu n BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . nacio n BCG . . . . . . . . . . . Conclusiones sobre la eficacia de la vacunacio n de la revacunacio n en edad escolar. . . . . . . . . . . . Contraindicacio Efectos secundarios de la vacuna BCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n BCG como estrategia de intervencio n en el control de La vacunacio n de la endemia. . . . . . n situacio la tuberculosis. Indicaciones segu n en pa Indicacio ses con alta endemia de tuberculosis . . . . . . . . . n en pa Indicacio ses con endemia de tuberculosis de nivel medio . . n en pa Indicacio ses con baja endemia de tuberculosis . . . . . . . . n BCG en personal sanitario . . . . . . . . . . . . . . . . La vacunacio gicos para suspender la vacunacio n BCG . . . . . . Criterios epidemiolo 273 274 274 276 277 278 278 278 279 279 280 282 282 283 284 285 285 287 287 288 288 289 289

Cap tulo 14 Tuberculosis infantil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 gico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 Comportamiento epidemiolo n cl Formas de presentacio nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293

XIV

 stico . . . . . Dificultades en el diagno gicos . . . Antecedentes epidemiolo Criterios cl nicos . . . . . . . . . . . Prueba de la tuberculina. . . . . . . Radiolog a . . . . . . . . . . . . . . . Microbiolog a . . . . . . . . . . . . . Ensayos teraputicos . . . . . . . . . sticos. . . . . Otros mtodos diagno n al diagno stico de la Aproximacio puntaje . . . . . . . . . . . . . . . . n. . . . . . . . Tratamiento y prevencio

........ ........ ........ ........ ........ ........ ........ ........ tuberculosis ........ ........

.. .. .. .. .. .. .. .. en .. .. . . . . . . . . . . . .

........... ........... ........... ........... ........... ........... ........... ........... el nin o. Sistema ........... ........... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.. .. .. .. .. .. .. .. de .. .. . . . . . . . . . . . .

294 295 295 296 297 298 299 300 300 301 303 303 306 307 309 310 312 314 314 315 318 319 320 321 322 323 328 329 329 329 330 330 331

Cap tulo 15 Tuberculosis en el paciente anciano . Epidemiolog a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . stico . . . . . . . Manifestaciones cl nicas y diagno stico . . . . . . . . . . . . . . . . Tratamiento y prono Control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Cap tulo 16 Tuberculosis y SIDA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Confluencia de dos epidemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n por el VIH y su tendencia en la comunidad Prevalencia de la infeccio n tuberculosa y su tendencia, y del riesgo de Prevalencia de la infeccio n y su tendencia en los sujetos entre 15 y 49 an infeccio os . . . . . . n de transmisio n de la infeccio n por VIH . . . . . . . . . . . . . . . Patro Riesgo de los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis de padecer tuberculosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Impacto del VIH sobre el problema de la tuberculosis a nivel mundial . . Patogenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . stico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagno Tratamiento y quimioprofilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cap tulo 17 Tuberculosis extrapulmonar . . Tuberculosis extrapulmonar en su conjunto Epidemiolog a . . . . . . . . . . . . . . . . . Etiopatogenia. . . . . . . . . . . . . . . . . . Cl nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . stico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagno Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XV

Tuberculosis pleural . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Etiopatogenia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . stico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagno Manifestaciones cl nicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiolog a. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n tubercul Intradermorreaccio nica . . . . . . . . . . . . . . Estudio bioqu mico del l quido pleural . . . . . . . . . . . . Celularidad del l quido pleural . . . . . . . . . . . . . . . . Microbiolog a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . gica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anatom a patolo ADA y otras determinaciones en tuberculosis pleural . . stico de las complicaciones . . . . . . . . . . . . . . Diagno n al diagno stico de tuberculosis pleural . . . Aproximacio Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis ganglionar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis del tracto urinario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . sea y ostearticular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis o Tuberculosis peritoneal y del aparato digestivo . . . . . . . . . . Tuberculosis traqueobronquial y de las v as areas superiores . Tuberculosis cerebral y men ngea . . . . . . . . . . . . . . . . . . Otras localizaciones de la tuberculosis. . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis genital . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis adrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tuberculosis de la piel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . sculo esqueltico y de diafragma. . . . . Tuberculosis de mu

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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331 333 333 333 333 334 334 334 335 335 336 337 338 338 340 343 350 357 362 364 366 366 367 367 368 370 371 372 374 375 378 378 379 379 379 380 380

Cap tulo 18 Enfermedades producidas por micobacterias ambientales Epidemiolog a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . gica de transmisio n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cadena epidemiolo sticos . . . . . . . . . . . . . . . . Manifestaciones cl nicas. Criterios diagno n pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Afectacio Linfadenitis perifrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos. . . . . . . . . . . . . . . . Enfermedad diseminada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n y pruebas de sensibilidad . . . . . . . Mtodos de cultivo, identificacio Mtodos de cultivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . n. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Identificacio Pruebas de sensibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XVI

Tratamiento de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tratamiento de la enfermedad producida por el complejo M. avium . . Tratamiento de la enfermedad producida por M. kansasii . . . . . . . . . Tratamiento de la enfermedad producida por el resto de micobacterias ambientales de crecimiento lento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tratamiento de la enfermedad producida por micobacterias ambientales pido. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . de crecimiento ra

381 382 384 386 386

Manejo de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales en micos . . . . . . . . . . . 387 los pa ses con escasos o medios recursos econo

XVII

 n de la gu Cap tulo 1 - Justificacio a. La necesidad del trabajo conjunto de los programas de control de la tuberculosis con los Mdicos Especialistas
tulo Resumen del cap La TB sigue siendo, en el inicio de este nuevo milenio, la enfermedad infecciosa s importante que existe en el mundo, a pesar de los esfuerzos que se humana ma n llevo a ltima dcada. Esta psima situacio han invertido para su control en la u la OMS a declarar, en 1993, a la TB como una emergencia de salud a nivel mundial, recomendando que se intensificaran los esfuerzos para tratar de implantar una estrategia de lucha antituberculosa comu n, la denominada estrategia n de esta estrategia se encuentra con una DOTS. Sin embargo, la instauracio serie de importantes limitaciones que, aunque similares en muchas zonas del ses concretos. As , mundo, tienen sus propias peculiaridades entre regiones o pa ses con escasos recursos econo micos, donde vive el 65% de los casos en los pa de TB, las principales limitaciones son la deficitaria infraestructura sanitaria y la n de pobreza. Sin embargo, los pa ses con recursos econo micos extrema situacio s medios, en los que vive el 30% de los casos de TB, las limitaciones van ma n como: 1) obtener la adecuada integracio n y ligadas a aspectos de organizacio n entre todas las estructuras sanitarias del pa s, y 2) el problema que coordinacio ses con gran influencia de la medicina privada y suele conllevar el que son pa con mu ltiples mdicos especialistas, grupos sanitarios influyentes, con prestigio social, y poco tendentes a seguir las normas sencillas y rigurosas del programa. ses, la gran mayor a de ellos con gran nu Sobre este grupo de pa mero de universidades y escuelas sanitarias, es muy importante trabajar para que este colectivo de mdicos especialistas muchos de ellos trabajando en la medicina privada se integre a las acciones del programa, siguiendo sus lineamientos y reconociendo su capacidad de liderazgo. Para ello, es necesario: 1) reconocer y abordar n de este grupo de profesionales en las causas que motivan la falta de integracio las acciones de los PNT y no tratar de ignorarlos como ha ocurrido frecuente n y el gran aporte que pueden mente en el pasado, 2) definir su nivel de actuacio ficamente proporcionar al PNT en cada uno de ellos, y 3) trabajar directa y espec ficas. Ayudar y contrisobre este colectivo, sobre todo con capacitaciones espec a. buir a todo lo expuesto es el principal objetivo de esta Gu

Introduccio n
La tuberculosis (TB) sigue siendo, en el inicio de este nuevo milenio, la s importante que existe en el mundo, a enfermedad infecciosa humana ma pesar de los esfuerzos que se han invertido para su control en la u ltima dcada. Las psimas cifras actuales de infectados, enfermos y muertos por n de lo que esta vieja endemia obligan a realizar una profunda reflexio fallando en el control de una enfermedad curable desde hace realmente esta s de 40 an ma os y prevenible en la comunidad desde hace ya varias dcadas. n Mundial de la Salud (OMS) estimo que en el En 1999 la Organizacio mundo se produjeron 8.400.000 nuevos casos de enfermedad, datos muy similares a los comunicados en 1993 y que fueron los que llevaron a declarar a la TB como una emergencia de salud a nivel mundial, recomendando que se intensificaran los esfuerzos para tratar de implantar una estrategia de lucha antituberculosa comu n, la denominada estrategia DOTS (directly n de la aplicacio n de estas mediobserved therapy, short course). La extensio n ha sido constante, y ya en 1999 se reconoc das de actuacio a que el 23% de todos los casos notificados con baciloscopia positiva hab an sido estudiados y tratados bajo estas directrices, ademas de que ya se hab a comenzado a implantar esta estrategia DOTS (en mayor o menor medida) en 127 (60%) de los pa ses del mundo, incluidos los 22 de mayor carga de enfermedad (en los que se estaban produciendo el 80% de todos los casos nuevos estimados). sicas integradas bajo este nombre de estrategia Las cinco medidas ba n de una serie de estrategias r DOTS consisten en la implementacio gidas, n en el nivel ma s perifrico sencillas y operativas que permiten su ejecucio n de esta estrategia de salud (ver Cap tulo 12). Sin embargo, la instauracio se encuentra con una serie de importantes limitaciones que, aunque similares en muchas zonas del mundo, tienen sus propias peculiaridades entre regiones micos, o pa ses concretos. As , en los pa ses con escasos recursos econo donde vive el 65% de los casos de TB, las principales limitaciones para la n y extensio n de la estrategia DOTS son la deficitaria infraestrucimplantacio n de pobreza de estas naciones. Esto hace tura sanitaria y la extrema situacio n de ayuda externa para poder garantizar resultados ininecesario la obtencio n la limitacio n de la infraestructura sanitaria previa ciales, que siempre tendra del pa s. Sin embargo, no hay que olvidar que existe otra franja de naciones micos en el mundo, los integrados en el grupo de pa ses con recursos econo medios, en los que vive aproximadamente el 30% de los casos de TB que se producen a nivel mundial. Si enjuiciamos globalmente las posibilidades n de la estrategia DOTS en este grupo de pa de la instauracio ses, pierden 2

importancia las limitaciones de la infraestructura sanitaria y los recursos eco micos, pero aparecen otras nuevas, sobre todo ligadas a aspectos de organo n del programa. Estos aspectos de organizacio n se enmarcan nizacio n fundamentalmente en dos grandes puntos: 1) obtener la adecuada integracio n entre todas las estructuras sanitarias del pa y coordinacio s y conseguir que sicas del programa, y 2) el problema que suele sigan las normativas ba conllevar el hecho de que son pa ses con gran influencia de la medicina privada y con mu ltiples m dicos especialistas, grupos sanitarios influyentes, con prestigio social, y poco tendentes a seguir las normas sencillas y r gidas del Programa. En este grupo de pa ses, la gran mayor a de ellos con gran nu mero de universidades y escuelas sanitarias, es muy importante trabajar para que este colectivo de mdicos especialistas, muchos de ellos trabajando en la medicina privada, se integre a las acciones del Programa, siguiendo sus lineamientos y reconociendo su capacidad de liderazgo. n consiguiendo logros en el control de la Por lo tanto, ahora que se esta TB a nivel mundial, debe tenerse en cuenta que es necesario trabajar e intensificar acciones sobre determinados aspectos que ya son un problema en la micos medios, y que lo acabagran mayor a de los pa ses con recursos econo n siendo en un futuro pro ximo en muchas otras naciones ma s pobres. Entre ra estas acciones es prioritario intensificar esfuerzos para que el importante ctica privada (mdicos especialiscolectivo de mdicos que trabaja en la pra n tas en su mayor a) trabajen y se incorporen a las estrategias de intervencio definidas en los diferentes Programas Nacionales de Control de la Tuberculosis (PNT). El problema generado hasta la actualidad es multifactorial, lo que conlleva tener que analizar cada una de estas causas y establecer dife n. Todo ello sera analizado en la presente Gu rentes estrategias de actuacio a n del mdico especialista en las acciones de un PNT. para la integracio

Magnitud del problema de la tuberculosis micos medios ses con recursos econo en los pa
En la u a de los esfuerzos realizados para intentar ltima dcada la gran mayor conseguir el control de la TB en el mundo se han dirigido a los pa ses con micos, que son los portadores de la gran mayor escasos recursos econo a del n consiguiendo logros an problema. Sin embargo, ahora que se esta o a an o lentos, pero progresivos es necesario recapacitar lo expuesto previamente, es decir, que el 30% de los casos se producen en pa ses con recursos micos medios, con caracter econo sticas y limitaciones muy diferentes para la n de la estrategia DOTS. En 1997 exist implantacio an en el mundo 58 pa ses 3

 micos medios desde Lesotho en la incluidos en el grupo de recursos econo s baja hasta Grecia en la ma s alta . Estos 58 pa franja ma ses notificaron a la OMS 954.335 nuevos casos de TB en ese an n los datos o 1997 segu reportados por la OMS en su informe de 1999 es decir el 28,3% del total de casos nuevos notificados ese an o a este organismo. Este porcentaje de micos medios nuevos casos de TB producidos en pa ses con recursos econo se ha mantenido constante, alrededor del 28%, en 1998 y 1999. Igualmente, de los 22 pa ses que soportaron el mayor peso de la TB a nivel mundial en micos 1997, siete se encontraban en esta franja de pa ses con recursos econo frica, Rusia, Brasil, Birmania y Peru medios: Indonesia, Filipinas, Suda . En nu ses se pro meros estimados de nuevos casos para 1997, en estos siete pa dujeron 1.395.000 nuevos enfermos de TB, lo que supon a el 22% de los casos calculados para estas 22 naciones que soportaron la mayor carga de TB en el mundo (6.361.000 casos en 1997) y el 19% del total mundial para ese an o (7.963.000). Estas cifras no han variado en 1998 y 1999. Existen continentes como el americano en los que, salvo cinco pa ses (USA y entre los pa s ricos, y Hait Canada ses ma , Nicaragua y Honduras que perte micos), el resto pertenecen a este necen al grupo de escasos recursos econo micos medios (214.342 casos nuevos grupo de naciones con recursos econo notificados en 1997, el 6,36% del total mundial). En la gran mayor a de estos pa ses, tanto de los siete incluidos entre lo que soportan la mayor carga de TB en el mundo, como entre los del continente americano, la infraestructura micos para sanitaria no es tan deficitaria y se dispone de recursos econo sicas de intervencio n. Sin embargo, la poder llevar a cabo las estrategias ba n mencionagran mayor a del problema reside en los aspectos de organizacio n del colectivo de dos anteriormente, algunos de ellos manejo e integracio universidades y mdicos especialistas tremendamente infravalorados en las n efectuadas hasta la fecha. acciones de intervencio

n de los mdicos Causas de la falta de integracio especialistas en las acciones de los programas de control de la tuberculosis
La TB es una enfermedad infecciosa y transmisible. Esto hace que cada caso lo implique un sufrimiento individual para el enfermo que la de TB no so padece, sino que la comunidad que le rodea tambin se puede ver afectada por su capacidad de transmitirla. Es por ello que el manejo de esta enferme lo puede ser individualizado, sino que, desde un punto de vista de dad no so salud pu blica, se deben implantar medidas para intentar controlar su transmi4

 n y diseminacio n en la comunidad. La mejor manera de cortar la transmisio n de la TB es realizar un diagno stico lo ma s precoz posible y, sobre todo, sio n de cada caso de enfermedad. Sin embargo, aunque traconseguir la curacio cil, conseguir la curacio n de los tar la TB puede resultar relativamente fa enfermos se torna muy dif cil por los largos tratamientos que hay que dar (6-8 meses), que se prolongan varios meses despus de que el enfermo esta tico. Es por ello que, implantar medidas que aseguren que el asintoma n hasta conseguir su curacio n, se convierte enfermo tome toda la medicacio en una prioridad para el control de esta enfermedad, prioridad que debe ser asumida por las autoridades de salud pu ses. blica de los diferentes pa n y aplicacio n de una serie de actividades ba sicas encamiLa elaboracio nadas a controlar la enfermedad tuberculosa en la comunidad es lo que constituye un Programa de Control de la Tuberculosis. Como la TB es una enfermedad muy prevalente y que puede afectar a todos los sectores de la n, la ejecucio n de estos PNT debe realizarse en todos los centros poblacio s perifricos, en los que la cualificacio n del persanitarios, incluidos los ma n ba sica sonal puede ser muy baja. Esto conlleva que las reglas de actuacio de este PNT deban ser muy elementales. Esto facilita su aplicabilidad en el n (deteccio n nivel perifrico de salud. Estas elementales reglas de actuacio ticos respiratorios, realizacio n de baciloscopias seriadas a stos, de sintoma instauracion de un esquema u nico de tratamiento, seguimiento de la tera n y relleno de un elemental sistema de putica hasta conseguir la curacio n) deben ser seguidas por todo el personal sanitario, independieninformacio n. Sin embargo, a medida que el grado de temente de su grado de formacio n del personal sanitario aumenta, mayor es el problema que se capacitacio origina para que se integren al esfuerzo conjunto que requiere un PNT para conseguir sus objetivos de control de esta vieja enfermedad. Esto ha hecho s cualificado y capacitado del sistema sanitario, los que el segmento ma culo en el mdicos especialistas, hayan acabado siendo un autntico obsta buen caminar de los PNT en muchos de los pa ses con escasos o medios micos. recursos econo n de los mdicos especialistas en las acciones de La falta de integracio un PNT tiene su origen en dos causas fundamentales, una de ellas en rela n con este grupo de profesionales y otra en relacio n con las direcciones cio logos, interde los programas. Los mdicos especialistas, sobre todo neumo logos y pediatras, al tener una formacio n so lida respecto a la nistas, infecto stico y tratamiento de la enfermedad tuberculosa, son muy patogenia, diagno n r reacios a aceptar planteamientos de actuacio gidos y simplistas, justos los s perifrico que necesita un PNT para poder ser operativo en el nivel ma 5

de salud. Por lo tanto, este colectivo debe convencerse de que, aunque los stico y tratamiento conocimientos patognicos y el razonamiento del diagno de la enfermedad pueden ser complejos, la realidad es que actuar para s sencillo. No hay que olvidar que, en los pa controlar la TB es mucho ma ses s del 70% de los casos diagnosticados de con escasos o medios recursos, ma TB son portadores de baciloscopia positiva, porcentaje que se incrementa en s pobres y con peor situacio n epidemiolo gica, y que todos ellos los pa ses ma se van a curar con unas pautas de tratamiento perfectamente estandarizadas, s perifbien toleradas y con capacidad de aplicarse incluso en los lugares ma ricos y despose dos. La baciloscopia, por su parte, es una tcnica tremenda n. Es por ello que mente sencilla, barata y reproducible en cualquier situacio s la gran mayor a de los casos de TB, incluida la casi totalidad de los ma n, dependiendo contagiosos, pueden ser manejados en cualquier condicio solamente del acceso a un microscopio convencional y de la disponibilidad rmacos elementales para el tratamiento. Se podr de los fa a concluir que para el manejo de estos casos contagiosos, los principales responsables de la per n de la endemia, no har petuacio a falta ni tan siquiera saber leer y escribir. Sin embargo, tambin es frecuente observar que, parte de la causa de n de los mdicos especialistas puede ser imputable a esta falta de integracio que las direcciones de los PNT no se preocupan lo suficiente de incluir en lo se tiende a infratodas sus actividades a este grupo de profesionales. No so valorar la labor que pueden realizar, si no que, con suma frecuencia, se observa que no se les tiene en cuenta ni en las capacitaciones ni en la difu n de las reglas ba sicas de actuacio n. Es un hecho muy frecuente el enconsio trar como muchos de estos mdicos especialistas no conocen ni siquiera el n Manual de Normas del PNT, la mayor a de las ocasiones porque la Direccio del PNT no se ha puesto en contacto con ellos. Se producen de esta forma dos posturas distantes que, con frecuencia, caminan separadas, con tremendas dificultades para la convergencia.

sicas y nivel de actuacio n del PNT donde Funciones ba deben trabajar los mdicos especialistas
n fundamental en muchos aspecLos mdicos especialistas tienen una funcio n. As tos de un PNT, sobre todo en los niveles superiores de actuacio , en todas las Unidades Centrales de los PNT deber a estar trabajando un mdico logo o con alguna especialidad cl n con la TB, neumo nica en ntima relacio logo o pediatra. Este puede trabajar a tiempo completo o internista, infecto la referencia cl parcial para el Programa y sera nica del mismo. Su trabajo 6

 n del Manual de Normas, en el disen es fundamental, tanto en la elaboracio o del plan de capacitaciones del pa s y en planificar los programas de estudio tambin de las diferentes universidades y escuelas sanitarias. Ademas, sera xima para todos los casos de dif stico y tratala referencia ma cil diagno miento, sobre todo en los enfermos con cepas multirresistentes. En este sen n puede resultar fundamental en la consecucio n de un banco tido, su misio rmacos de segunda l n y en la dispende fa nea, costosos y de dif cil obtencio n racionalizada de los mismos en el pa una sacio s. Ademas, tambin sera n del personal del nivel regional y perifparte importante en la capacitacio rico. n Asesora de la Unidad CenEs muy importante que exista una Comisio cter consultor y que se deber tral del PNT, con cara a reunir cada 1-3 meses, n Asesora debe segu n la fase y funcionamiento del Programa. Esta Comisio estar integrada, preferentemente, por un miembro de cada una de las especia n con la TB y, a ser posible, cada uno de lidades mdicas que tienen relacio estos componentes deber a ser elegido por las diferentes sociedades cient ficas o colegios profesionales. De esta forma se adquiere mayor representativi logo, un microbio logo, dad. A ella deber an pertenecer, al menos, un neumo logo, un internista, un pediatra, un epidemio logo, una enfermera un infecto n Asesora, en y/o auxiliar de enfermer a y un trabajador social. Esta Comisio la que nuevamente juegan un papel basico los mdicos especialistas, tiene n fundamental en la elaboracio n del Manual de Normas del PNT, una misio n del pa n de la en el disen s, en la planificacio o del modelo de capacitacio ensen como en la elabora anza en las diferentes escuelas y universidades, as n de diferentes normas de actuacio n. cio En todas las unidades regionales del PNT tambin deber a trabajar un lo sea a tiempo parcial, o como mdico especialista cl nico, aunque so la referencia cl n en el PNT y coordinara consultor. Sera nica de la regio las acciones de los diferentes mdicos especialistas respecto a dificultades sticas (realizacio n de punciones, broncoscopias, biopsias pleurales, diagno etc) y teraputicas (intolerancias medicamentosas, tratamiento en situaciones en la capacitaespeciales, retratamientos, etc). Ademas, tambin participara n del personal del nivel regional y perifrico. El hospital sera el lugar cio n donde preferentemente trabaje este mdico especialista, lugar a donde sera stico o con problemas teraputicos. remitidos aquellos casos de dif cil diagno sicas del Es por ello que debe ser un perfecto conocedor de las normas ba PNT, as como de la rentabilidad que se puede esperar de las diferentes tcni sticas disponibles y de las probables asociaciones teraputicas a cas diagno n de este aplicar en los casos de problemas en el tratamiento. La integracio 7

colectivo de mdicos especialistas en las acciones del nivel regional del PNT se convierte, por lo tanto, en fundamental. Por u an trabajar mdicos ltimo, en el nivel perifrico del PNT no deber especialistas, por lo menos en el sector institucional. Como ya se ha expresado con anterioridad, el nivel perifrico debe tener como funciones princi stico de los casos con baciloscopia positiva y asegurar la pales el diagno n del tratamiento, funciones que perfectamente pueden ser desarsupervisio rolladas por personal menos cualificado. No obstante, si existen mdicos especialistas trabajando en el nivel perifrico, deben seguir los lineamientos del PNT respecto a las principales funciones expresadas con anterioridad. Lo mismo ocurre con los mdicos especialistas que trabajan en el sector privado que, preferentemente, deber an enviar los casos diagnosticados al PNT, n y las pruebas diagno sticas de forma donde, aparte de recibir la medicacio n ser estrechamente supervisados en la toma del tratamiento. gratuita, podra ctica privada no pierda su influencia sobre el Para que el mdico con pra enfermo, puede realizarle los controles cl nicos obligatorios que se deben realizar a lo largo del tratamiento. Tambin aqu , en los mdicos especialistas que trabajan en el nivel perifrico, es donde se encuentran frecuentes n del PNT por no seguir las normas del programa. errores en la aplicacio

tulo 2 - Importancia de las acciones Cap del Mdico Especialista y de su adecuada n en las estrategias integracio de un programa de control de tuberculosis
Resumen del cap tulo Una vez aceptado el importante papel que pueden desarrollar los mdicos espe culo que pueden llegar cialistas en las acciones de un PNT y, sobre todo, el obsta a suponer si no se les integra, es necesario admitir la necesidad de implantar estrategias concretas para incorporarlos al trabajo coordinado del PNT. Este traficos de capacibajo debe consistir, fundamentalmente, en elaborar planes espec n, adecuados a sus conocimientos y nivel de actuacio n. tacio mo de los planes de capacitacio n de los PNT, Es necesario reconocer co mo fundamental para poder asegurar el futuro y la sostenibilabor considerada co cticamente se ha excluido a este importante colectivo. Esto ha lidad del PNT, pra conllevado el que se carezca de experiencia sobre el tema. Ademas, hay que aceptar que a este grupo altamente cualificado no se le puede aplicar la misma n que se ha disen sencilla capacitacio ado para el personal que trabaja en el nivel n espec fica para perifrico de salud. La complejidad de elaborar una capacitacio ellos y la dificultad de encontrar a personal cualificado para desarrollarla ha hecho que los PNT hayan dejado de lado este importante aspecto. n de este importante colectivo debe ser realizada por mdicos La capacitacio ctica cl nica de la TB y con especialistas con amplios conocimientos en la pra los suficientes conocimientos operativos sobre el control de la enfermedad en la ficas, no so lo se les comunidad. De esta forma, en estas capacitaciones espec actualizar al ma ximo en cada tema (necesario para calmar su inquietud podra fica), sino que se les podra razonar en cuanto a la parte del conocimiento cient s. Ademas, estas capacitaque es realmente aplicable a la realidad de cada pa ciones deben seguir un modelo muy interactivo, donde cada mdico especialista que est en desacuerdo con alguno de los planteamientos expuestos en la capaci n, lo pueda discutir abiertamente. So lo de esta forma se puede llegar a acuertacio n con este colectivo que, en su mayor a, coincidira n en dos concretos de actuacio n. apoyar las labores del PNT desde sus respectivos niveles de actuacio que en 1997, la UICTER y la OPS, identifiEl razonamiento expuesto motivo n sobre los mdicos especialistas como una de las prioridades caran esta capacitacio n de Amrica Latina. Entonces se disen dulos de capacitade la regio aron unos mo n de 25 horas de duracio n, intensivos, a impartirse en 3-5 d as, que se han dado cio ses de la regio n y en los que se ha observado un cambio en muchos de los pa n del trabajo de los mdicos especialistas en las acciones radical en esta integracio a de estos mo dulos se expone en el presente cap tulo. de los PNT. La metodolog

Razonamiento de la aplicabilidad operativa de los conocimientos actuales sobre tuberculosis

reas del conocimiento, es de suma importancia saber Como en todas las a razonar sobre la parte del mismo que puede ser aplicable a la realidad de lo sirve para el razonamiento, el planteacada pa s, y la otra parte que so tesis, o para aplicar en otras situaciones epidemiolo gicas. Este miento de hipo razonamiento, llevado al campo de la TB, llevar a a tener que saber discernir qu parte del conocimiento sobre esta enfermedad es realmente aplicable para intentar su control en la comunidad. s publicaciones La TB es, probablemente, la enfermedad de la que ma e investigaciones cient ficas se han efectuado a lo largo de toda la historia de la medicina. Sin embargo, la gran mayor a de estas publicaciones proce s ricos, que tienen una situacio n epidemiolo gica muy den de los pa ses ma favorable y recursos suficientes para investigar en mu ltiples campos, la ctica para las zonas del mayor a de ellos de muy poca aplicabilidad pra mundo que realmente soportan el problema de la TB. Desafortunadamente, s ricos forma la gran mayor esta bibliograf a de los pa ses ma a de la informa n cient cio fica que llega a las naciones de menos recursos, que, por un gico, intentan imitar, en la medida de lo posible, lo que comportamiento lo realizando en otras zonas. A esta bibliograf se esta a tienen acceso, funda s en su especializacio n mentalmente, los mdicos que han avanzado ma simdica, a los que despus les cuesta mucho seguir los lineamientos tan ba cos del PNT. En realidad, es como obligarles a admitir lo poco que aporta en el control de la TB todo lo que han estudiado. Es por ello que, con fre sticas y teraputicas diferentes a las marcacuencia, adoptan actitudes diagno n. das en los PNT y tienen tendencia a no rellenar el sistema de informacio Por lo tanto, es necesario concluir que el problema fundamental del control de la TB tiene poco que ver con el conocimiento profundo de esta enfermedad. Tal como se expuso en el Cap tulo 1, en la actualidad, todo gira n de los casos diagnosticados mediante baciloscoen torno a lograr la curacio pia y a conseguir detectar el mayor nu mero de ellos y con la menor demora rmaposible. Por lo tanto, todo pasa por una suficiente disponibilidad de fa n de la gran mayor ticos cos, por aspirar a la identificacio a de los sintoma respiratorios para que tengan acceso a una baciloscopia y por el tratamiento directamente supervisado por el personal sanitario para poder asegurar la n de los enfermos. curacio rmacos y de una aceptable distribuSi se dispone de los suficientes fa n de laboratorios, condiciones ba sicas para implantar un PNT, hecho que cio 10

no ocasiona problemas en la gran mayor a de los pa ses con recursos econo micos medios, para conseguir el resto de las metas es necesario descentrali ximo el diagno stico y el tratamiento. So lo llevando al nivel ma s zar al ma n conseguir los objetivos de la perifrico posible estas acciones se podra n y curacio n de casos. Es por ello que las reglas de actuacio n deben deteccio sicas, porque muchos de los enfermos no van a ser manejados ni ser muy ba tan siquiera por enfermeras o auxiliares de cl nica. Para el manejo de la TB a nivel perifrico se necesita personal que sepa n de ma s de 2 semanas solamente que a toda persona con tos y/o expectoracio se le debe indicar un estudio seriado de baciloscopias, y que a todo paciente ya diagnosticado de TB le debe dar el tratamiento y supervisar su toma hasta que el enfermo sea dado por curado. Todo lo que sea salirse de estas reglas sicas supone so lo complejidad y distorsio n, enemigos principales de todo ba PNT en el nivel perifrico, poco cualificado, pero donde se deben realizar las acciones fundamentales del Programa. Los mdicos especialistas deben conocer lo anteriormente expuesto y as , stico razonar que sus conocimientos no deben ser infrautilizados en el diagno y tratamiento de los casos con baciloscopia positiva, a no ser que sean enfer sticas o teraputicas. La mos con complicaciones o con dificultades diagno n de los enfermos de TB no complicados y su manejo por mdihospitalizacio cos especialistas es un problema observado demasiado frecuentemente en muchos pa ses, con lo que ello conlleva de incremento en los costos y de prdida de eficiencia, peor acceso a baciloscopia y frecuente dificultad para rea n del tratamiento una vez que los enfermos son dados de alta. lizar supervisio Sin embargo, los mdicos especialistas pueden y deben jugar un papel muy importante en el control de la TB de los diferentes pa ses, aunque, tal n. como se expuso en el Cap tulo 1, en unos niveles superiores de actuacio Esto tambin debe ser conocido y admitido por las direcciones de los PNT, logos y de salubristas, con los conocicon frecuencia en manos de epidemio mientos muy claros respecto a las medidas que deben adoptar para controlar la TB en la comunidad, pero con una generalizada tendencia a infravalorar el papel que estos profesionales pueden jugar y deben asumir. gico, pra ctiAunque lo anteriormente expuesto parece tremendamente lo camente nunca se ha trabajado para que este razonamiento sea asumido y admitido por los PNT y por los mdicos especialistas. Con mucha frecuencia, este colectivo de mdicos especialistas no conoce ni siquiera lo que es un PNT ni por qu ste establece unos lineamientos que ellos consideran sicos. Se hace necesario, por lo tanto, trabajar intensamente sobre este tan ba n espec colectivo, sobre todo desde el punto de vista de una capacitacio fica n en las acciones de los PNT. que logre su integracio 11

Necesidad de una capacitacio n espec fica sobre el colectivo de los mdicos especialistas
n y la Una de las labores fundamentales de todo PNT debe ser la supervisio n continua. Esta es la u capacitacio nica forma de mantener constantemente entrenado al personal que trabaja para el PNT y de asegurar que sus acciones no se debilitan con los an a de la ayuda os. Es por ello que la gran mayor s pobres para el control de la TB va que los pa ses ricos aportan a los ma n. Sin embargo, es necedirigida a este importante aspecto de la capacitacio sario admitir que cuando las direcciones de los PNT elaboran planes de capa n para el personal sanitario, pra cticamente siempre piensan so lo en el citacio nivel perifrico de salud. Esto tiene un claro fundamento en el hecho que este personal es el que soporta las principales acciones del PNT y que stos n regional o nacional del pueden ser claramente capacitados por la direccio cticamente siempre, se Programa. Sin embargo, de estas capacitaciones, pra s especializados, en la falsa asunha excluido a los colectivos sanitarios ma n de su poca influencia, aunque tambin hay que reconocer que se le ha cio s dif dejado de lado porque es un grupo mucho ma cil de capacitar. A estos n esta ndar de so lo ensen no se les puede aplicar la capacitacio arles las reglas sicas de la estrategia DOTS, ya que estos mensajes les resultan tan sencilba los que tienen una tendencia natural a no seguirlos. Hay que admitir que, con frecuencia, las direcciones de los PNT no tienen suficientes recursos para capacitar a estos mdicos especialistas, lo n de sus intervenciones. que conlleva una falta de unanimidad en la ejecucio De esta forma, si este colectivo de profesionales no es suficiente (pa ses con micos) influira escasamente en el resultado alcanzado escasos recursos econo por un PNT, pero si su nu mero es importante e incluso llega a trabajar en niveles medios o perifricos del sistema de salud (muchos de los pa ses con micos medios), su distorsio n sera importante e hipotecara los recursos econo resultados del Programa. Por lo tanto, se hace necesario aceptar que este importante grupo de mdicos especialistas necesita capacitaciones espec ficas que les actualice en su elevado nivel de conocimientos y, sobre todo, que les haga razonar sobre la operatividad que realmente pueden tener estos conocimientos en el control de la TB de sus respectivos pa ses. s importancia si se Estas capacitaciones espec ficas cobran aun ma admite que la gran mayor a de los pa ses con escasos o medios recursos micos no tienen capacidad propia de formar neumo logos, internistas, econo pediatras, etc. Por este motivo, muchos de estos mdicos especialistas se han n sanitaria y ecotenido que formar en pa ses desarrollados, con una situacio 12

 mica muy diferente. Esto conlleva una falta clara de criterios en muchas no actuaciones. Esta falta de uniformidad de criterios es especialmente relevante en temas como la TB, con un enfoque completamente diferente, dependiendo n de post-grado. del pa s en el que se ha dado la formacio

n espec Experiencia de la UICTER en la capacitacio fica de mdicos especialistas

Una vez aceptada la importancia que tienen estos mdicos especialistas en n que pueden llegar a supolas acciones de un PNT y la importante distorsio ner, la capacitacion especfica de este importante colectivo deber a asumirse como una prioridad en muchos de los pa ses con escasos y medios recursos micos. Por este motivo y porque la gran mayor econo a de los pa ses de Amrica Latina cumplen con los requisitos expresados, en 1997, la UICTER y la n Panamericana de la Salud (OPS) identificaron el trabajo sobre Organizacio n. Entonces los mdicos especialistas como una de las prioridades de la regio que la forma ma s importante de poder influir en este importante se concluyo ndocolectivo era realizar capacitaciones espec ficas de alta calidad, organiza n con las Unidades Centrales de los PNT y con las las en estrecha relacio dulos de diferentes sociedades cient ficas de cada pa s. Se disen aron unos mo n de 25 horas de duracio n, intensivos, a impartirse en 3-5 d capacitacio as, dependiendo de las posibilidades del grupo, dado que muchos de los mdicos ctica privada y disponen de pocos d especialistas tienen pra as libres. dulos o cursos monogra ficos se han denominado Importancia Estos mo n en las de las acciones del mdico especialista y de su adecuada integracio necesario irlos impartiendo progresiestrategias de un PNT y se considero n. Siempre han ido y van dirigivamente en los diferentes pa ses de la regio s de 30, que incluyen dos a un grupo reducido de profesionales, no ma logos, infecto logos, internistas, pediatras, etc) mdicos especialistas (neumo del pa s y algunos responsables de la Unidad Central del PNT. El reducir el s interactivo nu mero de asistentes es para facilitar que el curso sea lo ma n activa, en forma de planteamiento de dudas o posible, con la participacio n de acuerdo con los inquietudes, de cada uno de los participantes si no esta razonamientos expuestos. Todos los temas analizados en el curso se exponen en la Tabla 1. En ximo los conocimientos existentes sobre cada todos ellos se actualiza al ma ximo nivel cient tema, con el ma fico, y se razona sobre la parte de stos que es aplicable operativamente. De forma especial se analiza el papel que el 13

mdico especialista debe tener para intentar obtener su mayor rentabilidad y s adecuada integracio n en las acciones del PNT. Como base, en cada su ma ximo el uno de los temas se dedica un 60% del tiempo a actualizar al ma tema tratado lo que satisface el conocimiento del especialista, dejando otro 30% del mismo a discutir con los asistentes qu parte del conocimiento ana n operativa en el pa ltimo, el restante lizado puede tener aplicacio s. Por u n con los partici10% se dedica a llegar a acuerdos concretos de actuacio pantes con respecto a cada uno de los temas expuestos. Como norma especial, no se pasa al siguiente tema hasta que todo el grupo est de acuerdo con los planteamientos expuestos en cada tema y se comprometa a firmar n sobre los mismos. Por todo lo expuesto, estos posibles acuerdos de actuacio cursos deben ser dictados por mdicos especialistas con amplios conocimien ctica cl tos en la pra nica de la TB y con los suficientes conocimientos operativos sobre el control de la enfermedad en la comunidad. Cada d a del curso va dirigido a aspectos concretos de la TB. Si el curso s aceptado, el primero de ellos se dedica se imparte en 3 d as que es lo ma stico, deteccio n y trataa la epidemiolog a y patogenia, el segundo al diagno rmacos antituberculosos y miento de los casos, incluyendo la resistencia a fa el tercero al control de la TB, manejo del PNT y otros temas relevantes (TB infantil, TB extrapulmonar, micobacteriosis, etc). Ademas, a cada asistente n con los art s relevantes se le entrega una extensa documentacio culos ma que se han publicado, en lengua espan ses de habla ola, al impartirse en pa n consta hispana, sobre cada uno de los cap tulos tratados. Esta documentacio de un m nimo de 70 art culos, clasificados adecuadamente por apartados, as mo las gu s relevantes que se han publicado por la UICTER co as de TB ma n de acuerdos que cada o la OMS/OPS. Cada curso termina con una relacio uno de los participantes se compromete a cumplir en el futuro, acuerdos que n de este siempre siguen la normativa del PNT y que facilitan la integracio colectivo de especialistas en las acciones del programa. Hasta finales de 2002 se han impartido 21 cursos: cinco en Mxico, tres en El Salvador, dos en Honduras, dos en Guatemala, dos en Nicaragua, uno en Repu blica Dominicana, dos en Peru , uno en Bolivia, uno en Costa Rica y dos en Ecuador. En todos estos pa ses se ha experimentado una notable n de este grupo de mdicos especialistas al PNT, mejor a en la integracio metros objetivos y que se mejor a que es dif cil poder cuantificar con para lo en observaciones subjetivas de los responsables nacionales de los basa so PNT. En cualquier caso, estos responsables se han mostrado muy satisfechos n y en todos los pa con este modelo de capacitacio ses expuestos existe una n pra cticamente total entre este grupo de profesionales y el PNT. integracio 14

 n expuesta debe ser reconocida como la primera actuacio n La actuacio espec fica, en materia de control de la TB, sobre este importante colectivo n puede ser mejorada en el de mdicos especialistas. Aunque esta actuacio futuro, lo que si hay que reconocer la importancia de intervenir sobre este grupo de profesionales.
Tabla 1. Programa general del curso de capacitacio n para mdicos especialistas de la UICTER

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

n y resultados de la estraEstado actual de la tuberculosis en el pa s. Implementacio tegia DOTS n de curso. Justificacio Papel del mdico especialista en las acciones de un PNT. n del mdico especialista en un PNT. Niveles de actuacio Historia natural de la TB. gico y cadena epidemiolo gica de transmisio n. Agente etiolo n. Factores condicionantes de la transmisio Epidemiolog a de la tuberculosis. Ondas epidmicas en TB. n de la TB. Principales indicadores de evaluacio n del estado de la infeccio n TB en la comunidad. Evaluacio n. Valor de las encuestas tubercul nicas. Dificultades de su realizacio Estado actual de la TB en el mundo y en Amrica Latina. n de la TB en el mundo. Perspectivas futuras de la situacio n y la infeccio n por VIH. Influencia de la pobreza, inmigracio Inmunolog a de la TB. n y enfermedad. Patogenia de la TB. Infeccio n e interpretacio n del resultado. Prueba de la tuberculina. Estandarizacio n. n localizacio Cl nica de la TB. S ntomas y signos segu stico de la TB Radiolog a y otras tcnicas de imagen en el diagno sticos convencionales de la TB. Mtodos diagno Importancia de la recogida de muestras. Baciloscopia y cultivo. Prioridades y manejo en un PNT sticos en TB. Mtodos de antibiograma. Nuevos mtodos diagno micos. Aplicabilidad en pa ses con escasos o medios recursos econo Tratamiento de la TB. Poblaciones bacilares. Razonamiento del esquema teraputico inicial. Situaciones especiales en el tratamiento de la TB. rmacos antituberculosos de primera y segunda l Fa nea. n y efectos secundarios. Mecanismos de actuacio sicos para la elaboracio n de un retratamiento. Conceptos ba Pautas de retratamiento. rmacos antituberculosos. Efectos secundarios de los fa rmacos antituberculosos. Reacciones adversas a fa Papel del mdico especialista. rmacos antituberculosos. Mtodos de deteccio n. Resistencia a fa Bases y marcadores genticos de las resistencias. n actual de las resistencias en el mundo. Epidemiolog a y situacio n de resistencias. Estrategias para evitar la aparicio

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21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.

Tuberculosis extrapulmonar. gica. Importancia cl nica y epidemiolo Papel del mdico especialista. Tuberculosis en la infancia. Diferencias con la tuberculosis del adulto. Enfermedades producidas por micobacterias ambientales. sticos y pautas teraputicas. Epidemiolog a, patogenia, mtodos diagno sicas para el control de la TB en la comunidad. Medidas ba n de casos. Estrategias para incrementar al curacio n de casos. Estrategias para incrementar la deteccio n de una red nacional de laboratorios de TB. Elaboracio Control de calidad. n de la TB. Medidas de prevencio Quimioprofilaxis. n BCG Vacunacio n, supervisio n y evaluacio n. Importancia de la capacitacio n y manejo de un sistema de registro e informacio n dentro de un PNT. Elaboracio rmacos con adecuado control de calidad. Abastecimiento de fa n sanitaria y participacio n comunitaria. Educacio n de una infraestructura para el adecuado funcionamiento del PNT. Elaboracio n especializada. Papel de la atencio Conclusiones del curso. n. Acuerdos de colaboracio n de posibles proyectos de trabajo integrados al PNT. Elaboracio

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 as histo ricas tulo 3 - Breves resen Cap sobre la tuberculosis

tulo Resumen del cap Existen mu ltiples especulaciones sobre el origen de la TB en la especie humana. s antiguas que han Muchas de ellas la situ an como una de las enfermedades ma afectado al hombre. Sin embargo, a pesar de su gran antigedad, el desconocimiento sobre su etiopatogenia ha sido considerable hasta fechas muy recientes, lo que claramente ha influido para no conseguir su control en la comunidad. En tulo se realiza una especulacio n sobre el posible origen de Mycobacteeste cap como de los esfuerzos que, a lo largo de la historia, la rium tuberculosis, as especie humana ha realizado para combatir esta enfermedad. Sin embargo, de lo la mejora de todas las medidas conocidas para el control de la endemia, tan so micas (disminucio n del riesgo de infeccio n del 4-6% las condiciones socioecono anual) y la quimioterapia aplicada adecuadamente (descenso adicional del 7-9% n. El resto de las medidas han tenido anual) han conseguido invertir su evolucio escaso impacto sobre el control de la TB en la comunidad.

Especulaciones sobre el origen de Mycobacterium tuberculosis

s antiguas que afectan a la especie La TB es una de las enfermedades ma , el microorganismo productor de esta enfermedad es uno de los humana. As s fieles de la presio n selectiva a la que han sido sometidas exponentes ma n a medios adversos muchas especies y de una capacidad de adaptacio , aunque las estimaciones le otorgan a M. tubercurealmente insuperable. As n a su poco losis una antigedad de entre 15.300 a 20.400 an os, en atencio tidos y a su capacidad de mutacio n, frecuente prdida de diversidad de nucleo s que esta especie evoluciono de otros microorganiscada vez se acepta ma s primitivos dentro del propio gnero Mycobacterium. Es razonable mos ma a de los componentes de este gnero tiene su ha bitat pensar que si la mayor natural en el agua y la tierra, el origen del mismo haya estado en este medio ambiente. Diferentes especies han emergido a lo largo de la historia y pre n. Se siones ambientales selectivas han condicionado cambios en su evolucio a de una capacidad de las especies para adaptarse a medios adversos tratar a cambios en el reservorio de las mismas. Si esto es as lo que condicionar mo a algunas y se aplica al gnero Mycobacterium, es necesario destacar co 17

especies de micobacterias (M. ulcerans) se les ha atribuido una antigedad de 150 millones de an a que este gnero habr a precedido os, lo que supondr incluso al origen de los primates, Homo sapiens incluido. No es descabellado n, alguna especie micobacteriana, pensar que, en un momento de la evolucio n selectiva natural, pasara a tener su reservorio en animales. Esto por presio s dio lugar a un anciano progenitor de M. bovis, aceptada por muchos quiza s antigua de las especies que actualmente integran el denocomo la ma minado complejo M. tuberculosis, que incluye M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y M. microti. Siguiendo esta aceptada teor a, un siguiente n en la evolucio n del gnero Mycobacterium ser escalo a el paso de M. bovis n de los animales por a la especie humana, coincidiendo con la domesticacio parte del hombre. Aqu , probablemente, pudo surgir M. tuberculosis como geno humano, habindose demostrado que durante los u pato ltimos milenios n a medios adversos similar a la que sigue con una capacidad de adaptacio demostraron sus posibles ancestros. As , en los u ltimos 100-150 an os, ndose paulatinamente hacia las poblaciones M. tuberculosis ha ido desplaza s vulnerables del planeta, o sea, hacia aquellos lugares donde la extrema ma lo asegura su subsistencia y transmisio n, sino tambin donde pobreza no so micos no permiten la ma s m los escasos recursos econo nima lucha contra este microorganismo. No en vano sigue siendo, en los inicios del nuevo s importante que existe en el milenio, la enfermedad infecciosa humana ma geno que mayor nu mundo y el pato mero de muertes sigue produciendo, fat dico primer puesto en el que compite con el virus del inmunodeficiencia humana (VIH) y el agente productor de la malaria, aunque sea una enfermedad controlada, no eliminada ni erradicada, en muchos de los pa ses desarrollados.

Historia del conocimiento de la tuberculosis y de las luchas de la especie humana por combatirla
A pesar de esta notable antigedad y de que probablemente es una de las s se ha escrito y publicado, sorprende el descoenfermedades de las que ma nocimiento que se ha tenido sobre la misma a lo largo de la historia, hecho que escasamente ha ayudado a combatirla. As , desde los tiempos de Hipo crates hasta mediados del siglo XIX ni siquiera se admit a la naturaleza infecciosa y contagiosa de la enfermedad (se consideraba hereditaria y diatsica), aunque el aire, veh culo de miasmas o de grmenes vivos, aparece, a lo largo de toda la historia de la TB, en las posibles interpretaciones sobre el origen de la enfermedad. Es por ello que el rgimen diettico de Hipo 18

 como la base del tratamiento aplicado por los mdicrates y Galeno continuo ctica apenas cambio en el siglo XVII, cos del Renacimiento. Esta pra lo la recomendacio n del ejercicio y utiliza ndose, como en aumentando tan so el resto de enfermedades, las nuevas substancias medicamentosas que llegaban a Europa: quina, caf, t, cacao e, incluso, tabaco. lo hasta la u a aceptar la Tan so ltima mitad del siglo XIX se empezo naturaleza infecciosa y transmisible de la TB, con los trabajos de Villemin (1865) y, sobre todo, de Robert Koch. Es por ello que la especie humana escasamente ha podido defenderse de esta terrible plaga a lo largo de su n que le quedo fue la de enfermar y morir, y so lo historia, la u nica opcio hasta fechas muy recientes se han podido aplicar medidas para poderla controlar en la comunidad. Fue el mismo Robert Koch el primero que a hablar de la posibilidad de controlar esta endemia, en el mismo empezo los resultados de sus investigaciones en las momento, 1882, en que presento que demostraba que la TB era una enfermedad infecciosa y transmisible. n no so lo consiguio aislar el bacilo, que posteriorEste ilustre mdico alema mente llevar a su nombre, del esputo de los tuberculosos, sino que ya que la principal medida que se pod entonces esbozo a adoptar para intentar controlar la TB en la comunidad era el aislamiento de los enfermos. Este fue para que comenzase la que posteriormente se el definitivo impulso que sirvio n durante largo ha denominado poca sanatorial de la TB, donde la reclusio como la u tiempo de los enfermos en los sanatorios se institucionalizo nica n en medida eficaz para intentar curar la TB y para controlar su dispersio la comunidad. Por todo lo expuesto, a lo largo de toda esta larga historia de la TB, el lo ha contado con sus mecanismos de defensa para enfrentarse a hombre so M. tuberculosis. En esta lucha han ganado, en la mayor a de los casos, las nicas y por ello tan so lo una m n de las personas defensas orga nima proporcio que se infectan acababan padeciendo la enfermedad. Sin embargo, cuando stico era infausto en la mayor esta enfermedad se produc a, el prono a de ocasiones. As , el destino de los pacientes tuberculosos era realmente desola s del 50% de dor, ya que la enfermedad llegaba a producir la muerte de ma los enfermos a los 5 an an falle os de comenzar a padecerla y un 25% hab n tan so lo se consegu cido antes de los 18 meses. La curacio a en el 25-30% n de cronicidad a lo largo de los enfermos, quedando el resto en una situacio stico de los an os, diseminando la enfermedad en la comunidad. Este prono numerosos desolador, conocido por todas las culturas, fue el que motivo intentos de tratamiento, la gran mayor a de ellos emp ricos y sin que se pudiese probar su eficacia. Es por ello que cuando se revisa la historia del 19

tratamiento de la TB, es necesario realizar dos grandes divisiones, los inten n de la quimioterapia, y los tos teraputicos realizados antes de la introduccio rmacos se u ltimos 50 an os, en los que la posibilidad de tratar y curar con fa ha hecho una realidad. a recomendarse al enfermo que se trasladara En el siglo XVIII comenzo al campo y realizara un trabajo moderado. A la dieta se le continuaba pres n y la medicacio n en este per tando especial atencio odo se ajustaba a la fase evolutiva de la enfermedad. En el estadio inicial o inflamatorio se instauraba un tratamiento antiflog stico consistente en sangr as, vomitivos, purgantes y una dieta suave, mientras que en la fase ulcerativa la terapia lsamos, expectorantes y opio. consist a en ba ctica de la sangr En los primeros an a en la TB os del siglo XIX, la pra , favorecida por la doctrina irritativa de Broussais, que llego a aumento introducir masivamente la sanguijuela como tratamiento de la TB en el pri ctica, Lannec mer tercio del siglo XIX. Algunos se opusieron a esta pra n entre ellos, ya que opinaba que la sangr a no pod a prevenir la formacio de tubrculos ni curarlos cuando hubieran aparecido. El enfrentamiento a la en los an teraputica antiflog stica (sangr as, etc) continuo os siguientes, pasando de nuevo a darse importancia al clima, tal como hab a sucedido en pocas anteriores siempre que la enfermedad se ligaba al aire impuro. Volv a a considerarse al clima, el ejercicio y la dieta como fundamentales en el tratamiento de la TB. Se hac a imprescindible, por lo tanto, mantener al enfermo en un lugar en el que pudiera hacer ejercicio al aire libre y al mismo n acorde con la fase tiempo mantuviera una dieta adecuada y una medicacio evolutiva de su enfermedad, todo ello bajo estricta vigilancia mdica. Nacieron as los sanatorios antituberculosos, que se generalizaron como base del tratamiento de la TB en todos los pa ses ricos en la segunda mitad del siglo XIX y primera mitad del XX, y que hicieron que una de las formas por las que stos med an su nivel sanitario era contar el nu mero de sanatorios logos de la que ten an. Esta poca sanatorial se ve a reforzada por los fisio n para poca que apoyaban que la tisis se deb a a una incapacidad del corazo sito de hacer circular la sangre por los pulmones, lo que favorec a el depo los tubrculos. Por eso se pensaba que los sanatorios construidos en altura, n de la presio n atmosfrica, har n carcon disminucio a aumentar la funcio n pulmonar. Estas teor d aca y, con ello, la circulacio as ten an tambin un gico, que evidenciaba que las comunidades que viv sustento epidemiolo an en altura padec an mucho menos de TB. ticos, Pero al margen de las curaciones milagrosas y de los casos anecdo les fueron los resultados reales de la cura sanatorial? Quiza s la mejor cua 20

estad stica es la de Sabourin, en 1913, sobre los resultados de veinte an os de experiencia en 1200 enfermos tratados en el sanatorio de Durtol. El porcentaje de curaciones totales hab a sido del 39%. Esta tasa es muy cercana n, a la que se ha expresado previamente de la TB dejada a su libre evolucio lo que pone muy en duda los efectos de los sanatorios en el tratamiento de la TB. Sin embargo, si se separaban los enfermos en un grupo de potencialn mente curables, o sea, en fase inicial, se alcanzaba un porcentaje de curacio del 71%, mientras que en el otro grupo, el de los incurables o con enferme lo se consegu dad muy avanzada, tan so a en el 7,5%. Esto ya evidenciaba stico y el tratamiento precoz, base del control la importancia del diagno actual de la TB. Otro periodo importante en el tratamiento de la TB fue el que utilizo rgicos para intentar vencer la enfermedad. Ya en mu ltiples procederes quiru el siglo II d.J.C., Galeno hab a sen alado que el mayor inconveniente para la n de las u cicatrizacio a en la imposibilidad de dejar lceras pulmonares consist en reposo el parnquima, por los continuos movimientos respiratorios. Algunas observaciones aisladas hab an puesto de manifiesto que cuando, en el n se colapsaba esponta neamente, la enfermedad curso de la tisis, un pulmo s facilidad. Se trataba, por lo tanto, de conseguir el colapso se curaba con ma pulmonar para que el parnquima pulmonar estuviese en reposo absoluto y a mu as se pudiese curar la enfermedad. Esto llevo ltiples procedimientos quiru a de la primera costilla, las toracoplastias rgicos como la condrotom n de un nu (amputacio mero determinado de costillas para conseguir el n, la frenicectom colapso) por diferentes mtodos, la cirug a de reseccio a lisis diafragma tica), la (seccionar el nervio frnico para conseguir una para n de los mu escalenotom a (seccio sculos escalenos que se insertaban en la n y ambas primera costilla), la pneumolisis extrapleural (separar el pulmo hojas pleurales), intento de llenado del espacio extrapleural con diferentes substancias (grasa abdominal, parafina, aire, esponjas de polietileno, bolas psulas de bazo de buey, cera, etc) y, sobre todo, el neumoto rax de lucita, ca la etapa quiteraputico por diferentes tcnicas. Este u ltimo fue el que inicio s se utilizo durante este ru rgica en el tratamiento de la TB y el que ma per odo que va desde la u ltimas dcadas del siglo XIX hasta bien superada la mitad del siglo XX. No existen adecuados estudios que hayan evaluado en profundidad el impacto que pudieron tener todas estas cruentas tcnicas en la posible cura n de los enfermos. Lo que s cio es cierto es que ten an una elevada morbilidad y mortalidad. Es necesario recordar que entonces la anestesia general estaba muy poco desarrollada y la gran mayor a de estos procederes hab a 21

que realizarlos con anestesia local. En cualquier caso, es muy probable que las curaciones no superaran el 40% (esta era la tasa conseguida por la toracoplastia hasta 1927, con una mortalidad del 16%), cifra escasamente superior n natural de la enfermedad si no se le somete a ningu a la evolucio n tipo de tratamiento. Ademas, era a costa de un enorme sufrimiento personal y de una elevada mortalidad por algunos de los mtodos utilizados. El destino de los tuberculosos en el mundo cambia radicalmente con la ticos al tratamiento de las enfermedades infecciosas. llegada de los antibio ticos que se descubr As , cada uno de los nuevos antibio an se probaban para la TB, el principal azote sanitario que padec an todos los pa ses del mundo. As , la sulfanilamida (1938) fue la primera de las sulfamidas que se utilizo frente a la TB, demostrando que, aunque ten a un efecto inhibidor en la TB n de la enfermeexperimental del cobaya, no era capaz de afectar la evolucio con algunas sulfamidas ma s compledad en el hombre. Algo similar ocurrio jas como la promina (1943), o con la penicilina que Alexander Fleming a utilizar en la cl empezo nica en 1941. Todo comienza a cambiar con el descubrimiento de la estreptomicina (S) por Waksman y Schatz en 1943 y tico eficaz frente a su uso en TB humana desde 1944. A este primer antibio la investigacio n y el descubrimiento de otros en los an la TB le siguio os y dcadas posteriores que consiguieron que la TB se convirtiera en una enfermedad curable desde mediados de la dcada de los 50. Se hab a iniciado la pica de la TB. fundamental era quimiotera

La historia del control de la tuberculosis

mo aun antes de que estos avances y Sin embargo, es necesario destacar co razonamientos cient ficos se produjeran, la TB hab a comenzado a contro s ricos, sin que se ejecutara ninguna medida espec larse en los pa ses ma fica micas que estaban de control. As , la mejora en las condiciones socioecono experimentando los pa ses desarrollados desde mediados del siglo XVIII ya hab a comenzado a efectuar un ligero control de la enfermedad, con un decrecer mantenido del 4-6% anual en las tasas de mortalidad y enfermedad. No se ha podido demostrar si el aislamiento en sanatorios de los enfer incrementar el mos tuvo un impacto en el control de la TB y si consiguio decrecer anual de la endemia que se produc a por la mejora de las condiciones de vida. Aunque es probable que se consiguiesen beneficios en casos concretos, el largo tiempo que ya llevaban contagiando los enfermos cuando lo un nu eran diagnosticados, el hecho de que tan so mero muy limitado de pacientes tuviesen acceso a estos sanatorios y el no poder ofrecerles un 22

tratamiento autnticamente eficaz, hace pensar que esta medida no tuvo un gico importante en el caminar de la endemia tuberculosa. impacto epidemiolo ocurrir con la generalizacio n de los mu Algo parecido debio ltiples procedimientos quiru rgicos que se incorporaron al tratamiento de la TB en la primera mitad de este siglo. Con estos tratamientos, aunque se consiguieron beneficios individuales, los enfermos se manten an contagiando y diseminando la enfermedad en la comunidad durante mucho tiempo. Es por ello que, aunque es dif cil cuantificar su impacto, probablemente no consiguieran s que la citada mejora del nivel socioecono mico que se iba produmucho ma ciendo. El descubrimiento de la estreptomicina y el inicio de la etapa quimiote pica de la TB ha sido, a buen seguro, el avance ma s importante conseguido ra lo a nivel individual, sino tambin para el control de esta enfermedad, no so colectivo. Los pa ses que desde entonces aplicaron tratamientos adecuados en la mayor a de sus enfermos, s que consiguieron influir de forma decisiva lo por esta medida, descensos sobre la endemia, llegando a obtener, so n. De esta forma, uniendo los efectos anuales de 7-9% del riesgo de infeccio micas y los de la quimioterapia, de la mejora de las condiciones socioecono n de un 12se pueden conseguir descensos continuos del riesgo de infeccio 14% anual, que es lo que han conseguido la mayor a de los pa ses desarrolla dos en los u ltimos 30-40 an n mas las diferencias os y que ha acentuado au s pobres del planeta. con las zonas ma Bibliograf a recomendada
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tulo 4 - Epidemiolog a Cap de la tuberculosis

Resumen del cap tulo a de la TB debe incluir dos grandes apartados, la El estudio de la epidemiolog gica de transmisio n y el ana lisis detallado de co mo se encuencadena epidemiolo tra la endemia en el mundo y de los factores que pueden influenciar sobre ella. gica de transmisio n de la TB necesita de un agente causal La cadena epidemiolo (complejo M. tuberculosis), de un reservorio (hombre sano infectado y/o enfermo, y animales) que potencialmente pueda transformarse en fuente de infec n (hombre enfermo), de un mecanismo de transmisio n (aero geno) y de un cio husped susceptible de enfermar. lisis de la situacio n de la endemia y su evolucio n, se puede Respecto al ana metros: mortalidad, morbilidad e infeccio n, siendo el cuantificar por tres para seguimiento de los casos detectados en la comunidad an o a an o (incidencia de la enfermedad) la mejor forma de evaluar la tendencia de la TB en una comuni que en el mundo se produjeron 8.417.000 dad. En este sentido, la OMS estimo nuevos casos de enfermedad (tasa global de 141/100.000) en 1999, de los que 3.724.000 eran portadores de baciloscopia positiva (tasa de 62/100.000). El 80% en 23 pa ses concretos, que son los priorizados de esta carga de TB se localizo a nivel mundial. Sin embargo, es bien claro que existen una serie de factores o interven lo la ciones que pueden influir en el caminar de la endemia, de las cuales tan so micas (disminucio n del riesgo de infeccio n mejora de las condiciones socio-econo 4-6% anual) y la quimioterapia aplicada adecuadamente (descenso adicional del n, mientras que la pobreza, la 7-9% anual) han conseguido invertir su evolucio n masiva de pa ses de alta endemia, la mala epidemia de SIDA, la inmigracio n de los PNT y el crecimiento demogra fico son los que esta n o nula aplicacio condicionando un incremento de la TB en extensas zonas del planeta.

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 gica Cadena epidemiolo

Resumen del apartado M. tuberculosis es un microorganismo con forma bacilar que se comporta como subordinado a la presencia de ox aerobio estricto. Su crecimiento esta geno y al n y a la desecavalor del pH circundante. Es muy resistente al fr o, la congelacio n, siendo, por el contrario, muy sensible al calor, luz solar y luz ultravioleta. cio n es muy lenta (14-24 horas) y, ante circunstancias metabo licas Su multiplicacio adversas, entra en un estado latente o durmiente, pudiendo llegar a demorar su n desde varios d multiplicacio as hasta muchos an os. Estas condiciones le han ayudado claramente a subsistir en la especie humana. El reservorio fundamental de M. tuberculosis es el hombre, bien el sano infectado o el enfermo, aunque no hay que olvidar que el ganado bovino lo es de M. bovis y que muchos animales pueden serlo tambin del complejo M. tuber n de esta enfermedad la constituye, casi exclusivaculosis. La fuente de infeccio n ma s mente, el hombre enfermo. Por su parte, el mecanismo de transmisio gena, importante y el que causa la casi totalidad de los contagios es la v a aero s contagiosos los enfermos portadores de baciloscopia positiva, los que siendo ma s tosen y los que no reciben tratamiento. Por u ma ltimo, existen una serie de condiciones que facilitan el que el husped tenga mayor probabilidad de enfermar si se produce el contagio, casi todas ellas ligadas a un mayor o menor grado de inmunodeficiencia. Son los denominados factores de riesgo de la TB.

Al igual que en el resto de las enfermedades infecciosas, la cadena epidemio gica de la TB necesita de: 1) un agente causal que produzca la enfermedad; lo n donde se aloje el microorganismo; 2) un reservorio y fuente de infeccio n, y 4) un husped susceptible de enfermar. 3) un mecanismo de transmisio Agente causal micamente, en Los microorganismos causales de la TB se incluyen, taxono proel orden Actinomycetales y en la familia Mycobacteriaceae. La TB esta ducida por uno de los cuatro microorganismos que integran el complejo M. tuberculosis y que son: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum y s M. microti. Sin lugar a dudas, la TB producida por M. tuberculosis es la ma importante desde el punto de vista sanitario y la que produce la gran mayor a de los cuadros cl nicos de esta enfermedad. La TB por M. bovis es menos frecuente en los pa ses industrializados debido al control de la TB animal y n de la leche, aunque constituye todav a la pasteurizacio a un problema importante en los pa ses en v as de desarrollo. M. africanum es responsable 26

de un menor nu mero de casos de TB en Africa, debido a su posible menor n por M. microti (agente causal de TB en virulencia. Finalmente, la infeccio roedores) ha sido recientemente descrita en humanos, principalmente en s otros inmunodeprimidos. A la familia Mycobacteriaceae pertenecen adema s de 90 microorganismos, que principalmente se encuentran en el medio ma gena, pero algunos son capaces ambiente. Estos tienen escasa capacidad pato de producir enfermedad, especialmente ante situaciones de inmunodeficien s el ma s adecuado sea el cia. Aunque han recibido muchos nombres, quiza micobacterias diferentes de M. tuberculosis. de micobacterias ambientales o A pesar de que la TB es producida por un u nico microorganismo, ste, desde su ingreso en el husped, se comporta como un germen polivalente en motivado porque su metabolismo es dependiente su crecimiento. Esto esta n de ox rgano que infectan. de las variaciones de la tensio geno y del pH del o De la estructura qu mica de M. tuberculosis forman parte proteinas, car sforo, bohidratos, vitaminas del complejo B y ciertos minerales como el fo magnesio y calcio. El componente proteico es el substrato fundamental que meno de la hipersensibilidad retardada y condiciona la apariproduce el feno n, ma s o menos precoz, de la reaccio n tubercul cio nica. Aunque este psula ceru lea, s microorganismo carece de una ca posee un alto contenido cido mico en l pidos, en su mayor a qu micamente complejos. De ellos, el a lico es el mas caracterstico y al que se le supone la peculiaridad de su tin n, que comparte con otras especies como las nocardias y que puede cio modificarse segu pidos tam n la edad del microorganismo. Su pared rica en l gicas, como la difibin es responsable de varias de sus caracter sticas biolo fagos y su resistencia a la cultad para ser destruidos por los macro n. El componente lip desecacio dico aislado es capaz de producir respuestas n de clulas epiidnticas a las del germen completo, incluyendo la formacio n. M. tuberculosis no tiene telioides y, en ocasiones, la propia caseificacio capacidad de producir toxinas, por lo que carece de toxicidad primaria. Sin embargo, su componente antignico es muy elevado y complejo, lo que va gena, tal como a determinar una muy diferente virulencia y capacidad pato expuesto en el Cap sera tulo 5 (Patogenia de la TB). Otra de sus grandes caracter sticas es su tremendamente lenta capacidad n (60 veces inferior a la de un estafilococo), que es el origen de de divisio n, y que tambin una cl nica muy poco espec fica y de muy lenta instauracio rmacos varias veces al d justifica que no sea necesario administrar los fa a. subordinado a la presencia de ox El crecimiento de M. tuberculosis esta geno y al valor del pH circundante. Incluso, parece existir una interdependencia n anato mica de la enfermedad y la tensio n de ox entre la disposicio geno dis27

 sico es el de la TB de los lo bulos pulmoponible en la zona. El ejemplo cla n nares superiores, donde el flujo sangu neo bajo y la menor ventilacio n alveolar de ox producir an un incremento de la tensio geno, que podr a explicar la tendencia de la enfermedad a progresar en estas zonas a partir de las siembras post-primarias. En cualquier caso, las condiciones ideales de n del bacilo las encuentra a un pH de 7,40 y con una presio n multiplicacio de ox geno entre 100 y 140 mm de Hg. Sin embargo, incluso bajo estas n es muy lenta, oscilando entre las 14 y condiciones, su multiplicacio 24 horas. n favoCuando M. tuberculosis no encuentra a su alrededor una situacio n de ox rable (baja tensio geno y pH bajo), ste entra en un estado latente o n desde varios d durmiente, pudiendo demorar su multiplicacio as hasta muchos an os. Este estado de latencia es tambin uno de los condicionantes n de la endemia. de la perpetuacio Por u ltimo, M. tuberculosis es un microorganismo con forma bacilar, n y a la desecacio n, siendo, por el muy resistente al fr o, a la congelacio contrario, muy sensible al calor, luz solar y luz ultravioleta. Reservorio. Fuente de infeccio n El reservorio fundamental de M. tuberculosis es el hombre, bien el sano infectado o el enfermo. Tiene importancia especial el hombre sano infectado, s importante de la enfermedad y uno de los condicionantes el reservorio ma fundamentales de la endemia, ya que no contagian (no son fuente de infec n) y no tienen ningu cio ntoma ni signo de enfermedad que los pueda iden n s n sana infectada es capaz de ser portadora de tificar. Esta inmensa poblacio bacilos en su interior hasta el momento de su muerte y, por lo tanto, a lo n de largo de an os y dcadas pueden pasar a ser enfermos si alguna situacio inmunodeficiencia se produce. Aunque el reservorio fundamental de M. tuberculosis es el hombre, no ctica hay que olvidar que el ganado bovino lo es de M. bovis y que la pra totalidad de los animales (incluyendo monos, perros, gatos, etc) pueden serlo tambin del complejo M. tuberculosis. Sin embargo, la gran mayor a de estos animales, sobre todo los domsticos, aunque pueden padecer la enfermedad cticamente no tienen capaciy, por lo tanto, ser reservorio de la misma, pra dad de contagiar, debido a su escaso volumen que les hace ser portadores n bacilar reducida. de una poblacio lo cuando el hombre sano infectado pasa a ser enfermo es cuando se So n. Sin embargo, estos enfermos van a tener convierte en fuente de infeccio 28

 n y lo avanzado de la una diferente capacidad infectante segu n la localizacio s infectantes van a ser las TB pulmonares, que enfermedad. Las formas ma son las que tienen mayor capacidad de eliminar bacilos al exterior; y, dentro s contagiosas aquellas en las que existe una mayor de stas, van a ser ma carga de bacilos (tienen mayor capacidad de ser expulsados al exterior), o rax o, sobre todo, son sea, las que dan cavernas en la radiograf a de to capaces de dar positiva la baciloscopia. n. Condicionantes de la infeccio n Mecanismo de transmisio n ma s importante y el que causa la casi totalidad El mecanismo de transmisio gena. El hombre enfermo, al hablar, cantar, de los contagios es la v a aero re r, estornudar y, sobre todo, al toser, elimina una serie de pequen as micros gotas, en forma de aerosoles, cargadas de micobacterias. Las microgotas ma grandes (> 10 m), aunque son las que llevan mayor nu mero de micobacterias, debido a su gran peso sedimentan o impactan en la v a area superior y, por lo tanto, no son infecciosas. Otro grupo de microgotas aerosolizadas, s proximales, sin que as areas ma con un taman o de 5-10 m, alcanzan las v neas para su multiplicacio n. Sin aqu encuentre el bacilo las condiciones ido n de las anteembargo, las microgotas de 1-5 m, formadas por condensacio riores al perder parte de su contenido en agua, que contienen aproximadamente entre uno y cinco bacilos/microgota, son las realmente infecciosas, al n alveolar. Se considera que debe llegar poder llegar y depositarse en la regio n. La un m nimo de 10 a 200 microgotas para que tenga lugar la infeccio gicamente, la zona mejor ventilada del pulzona de llegada preferente es, lo n, o sea, la regio n subpleural del lo bulo inferior. Es en esta parte distal mo n donde M. tuberculosis encuentra las condiciones ideales para del pulmo n de ox fagos en primera insmultiplicarse (elevada tensio geno). Los macro n a la zona y en la gran mayor tancia, y los linfocitos despus, acudira a de n detener la multiplicacio n, pero en otros se vera n incapacilos casos lograra una TB que denominaremos primaria. tados y se producira gena, existen otros No obstante, a pesar de la importancia de la v a aero n como son: 1) v infrecuentes mecanismos de transmisio a digestiva, a travs del ganado vacuno infectado por M. bovis, contagiando al hombre a travs ticos far de los linfa ngeos o intestinales. Esta v a tambin adquiere un papel n por el complejo M. avium en el paciente con primordial en la infeccio n sexual, 3) v SIDA; 2) v a urogenital, a travs de la orina y de transmisio a neo-mucosa, 4) por inoculacio n, y 5) v cuta a transplacentaria (200-300 casos descritos), sobre todo en casos de TB miliar de la madre que acaba atrave29

sando el filtro de la placenta. Esta u a es la que determina la denomi ltima v nada TB congnita. El potencial de infectividad de un enfermo depende de los siguientes factores: n de la enfermedad, considera ndose altamente conta1. Grado de extensio giosos los enfermos con baciloscopia positiva y los portadores de radiograf a cavitaria. s contagioso el enfermo 2. Severidad y frecuencia de la tos, siendo ma s tose, pues genera microgotas ma s pequen cuanto ma as. cter y volumen de las secreciones. A menudo un esputo poco viscoso 3. Cara s pato puede ser el veh culo ideal como aerosol y por lo tanto resultar ma geno. 4. Quimioterapia antituberculosa, siendo 50 veces menos infectantes los cticos se admite que el enfermo pacientes que la reciben. A efectos pra deja de contagiar cuando lleva 2 semanas de tratamiento, aunque no se puede confirmar con seguridad hasta que las baciloscopias sean negativas. n, que vienen condicionadas por los 5. Caracter sticas de la exposicio n de bacilos en la atmo sfera, siendo el siguientes factores: a) concentracio ximo exponente las habitaciones pequen ma as y cerradas donde pasa muchas horas un paciente con TB con baciloscopia positiva, b) ventila n de la habitacio n, de tal forma que a mayor ventilacio n menor probacio bilidad de que existan micobacerias viables en el ambiente, y c) grado de contacto y cercan a del contacto al enfermo con TB, existiendo mayor riesgo en contactos ntimos y prolongados. Husped susceptible de enfermar. Factores de riesgo s vulnerables a padecer la enfermedad, Las edades l mites de la vida son ma sobre todo los nin os menores de 5 an os y los adultos mayores de 65-70 an os. Esto puede estar parcialmente justificado por el discreto grado de inmunodeficiencia que se puede tener en estas edades. No es conocido, sin embargo, n por qu el grupo de edad de los 6-14 an os tiene una menor predisposicio gicamente en todas a padecer la enfermedad, hecho constatado epidemiolo las zonas del mundo. s frecuenEn todas las series estudiadas a nivel mundial la TB afecta ma temente a varones (60-70%) que a mujeres, hecho que ha sido imputable a bitos sociales de stos, aunque cada vez son ma s los trabajos los distintos ha n gentica de la mujer. que intentan demostrar una ligera predisposicio Por u ltimo, no todas las personas poseen igual riesgo para desarrollar n. Se conocen una serie de circunstancias TB una vez adquirida la infeccio 30

que facilitan el desarrollo de la enfermedad y que se denominan factores de riesgo. Estos, que conllevan un mayor o menor grado de inmunodeficiencia, incrementan hasta 1.000 veces la posibilidad de padecer TB con respecto a la probabilidad que puede tener una persona normal. Estos factores y el n normal, se exporiesgo relativo de padecer TB con respecto a la poblacio nen en la Tabla 2:
Tabla 2. Factores de riesgo de padecer enfermedad tuberculosa. Riesgo relativo n normal comparado con poblacio

n por VIH Infeccio Cortocircuito yeyunoileal lidas Neoplasias so Silicosis Neoplasia de cabeza y cuello Hemodialisis gicas Neoplasias hematolo ticas Lesiones fibro rmacos inmunosupresores Fa Hemofilia Gastrectom a Bajo peso corporal Diabetes mellitus Fumadores importantes n normal Poblacio

50-100 27-63 1-36 8-34 16 10-15 4-15 2-14 2-12 9 5 2-4 2-4 2-4 1

Bibliograf a recomendada
1. American Thoracic Society. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S221-S247. 2. Caminero J A, Medina M V, Rodr guez de Castro F, Cabrera P. Tuberculosis y otras ndez Fau L, eds. Manual de neumologia y cirumicobacteriosis. En: Caminero J A, Ferna gia toracia. Madrid: EDIMPSA, 1998. 3. Clancy L. Transmisibilidad de la tuberculosis. Bol Un Intern Tuberc Enf Respir 1990; 65: 77-78. 4. Hobby G L, Holman A P, Iseman M D, Jones J M. Enumeration of tubercle bacilli in sputum of patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1973; 4: 94-104. 5. Rieder H L, Cauthen G M, Snider D E. Epidemiology of tuberculosis in United States. Epidemiol Rev 1989; 11: 79-98. 6. Rieder H L. Epidemiologic basis of tuberculosis control. Paris: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1999. 7. Riley R L, Mills C C, OGrady F, Sultan L U, Wittsadt F, Shivpuri D N. Infectiousness of air in a tuberculosis ward. Am Rev Respir Dis 1962; 85: 511-525.

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 metros de ana lisis de la tuberculosis Para

Resumen del apartado n temporal de la TB en una comunidad se puede cuantifiLa magnitud y evolucio metros: mortalidad, morbilidad e infeccio n. La quimioterapia car por tres para pidamente la mortaliintroducida masivamente en una comunidad disminuye ra n de la endemia, por lo que no es un dad, aunque no asegura una buena evolucio metro. Por lo tanto, la mejor forma de evaluar la tendencia de la TB buen para en una comunidad es el seguimiento de los casos detectados en la comunidad an o a an o (incidencia de la enfermedad), sobre todo de los que son portadores metros de la infeccio n ma s interede baciloscopia positiva. Por u ltimo, los para n y la prevalencia de santes de conocer son la incidencia o tasa anual de infeccio infectados. El primero de ellos se calcula por el denominado riesgo anual de n (RAI), que expresa el porcentaje de la poblacio n que sera infectada o infeccio reinfectada en el transcurso de un an o y que se calcula mediante una compleja rmula matema tica en la que se debe conocer la prevalencia de la infeccio n fo tuberculosa en la comunidad a una determinada edad. Depende, por lo tanto, de los resultados de una encuesta tubercul nica en la comunidad, con la dificultad n y, sobre todo, su interpretacio n. Realizar estimaciones que encarna su realizacio metros de la TB, a travs de los datos sobre incidencia de enfermedad y otros para n y, por ello, del RAI puede conllevar un importante grado de error y dispersio se debe evitar.

n temporal de la TB en una comuniPara cuantificar la magnitud y evolucio metros: mortalidad, morbilidad e infeccio n. dad se pueden utilizar tres para pica, la mortalidad dejo de ser un para Desde el inicio de la etapa quimiotera n de la endemia, ya que los metro por el cual se pod a seguir la evolucio enfermos escasamente mor an por la enfermedad y s pod an morir por sus complicaciones o secuelas. La quimioterapia introducida masivamente en pidamente disminuye la mortalidad, aunque no asegura una una comunidad ra n de la endemia. Para esto es necesario arbitrar los mecanisbuena evolucio mos que aseguren que el tratamiento es tomado en su totalidad y se consigue n de la gran mayor la curacio a de los enfermos. Es por ello que en materia de TB, tratar (depende de buenos esquemas teraputicos) y curar (depende de asegurar el cumplimiento del tratamiento), no es lo mismo. Por lo tanto, desde la llegada de la quimioterapia a una comunidad, la enfermedad tuberculosa tan solo puede ser cuantificada correctamente metros de morbilidad (incidencia y prevalencia). Es necesario por los para resaltar, por lo tanto, que la mejor forma de evaluar la tendencia de la TB 32

en una comunidad es el seguimiento de los casos detectados en la comuni metro dad an o a an o (incidencia de la enfermedad). Sin embargo, este para n depende de las notificaciones y, por lo tanto, del sistema de informacio n de casos por parte de los profesionales que se maneje y de la declaracio stico en el nivel perifrico que diagnostican la enfermedad. Como el diagno metro ma s adedebe basarse en la baciloscopia (Cap tulos 7 y 12), el para n de la endemia es el nu cuado para seguir la evolucio mero de casos e incidencia anual de los enfermos portadores de baciloscopia positiva. En TB las tasas de incidencia (nuevos casos anuales) y prevalencia (nu mero acumulado de casos) se expresan en nu mero de casos por 100.000 habitantes. n A pesar de lo expuesto, tambin hay que resen ar como la infeccio tuberculosa refleja el pasado y el presente de la endemia tuberculosa en una zona y permite pronosticar el futuro al detectar a los infectados (reservorio geno de la enfermedad). Los para metros de la infeccio n ma s intereendo n y la prevalencia santes de conocer son la incidencia o tasa anual de infeccio de infectados. El primero de ellos se ha calculado a travs del denominado n (RAI), que expresa el porcentaje de la poblacio n riesgo anual de infeccio infectada o reinfectada en el trascurso de un an que sera o. Esto se calcula rmula matema tica en la que se debe conocer la mediante una compleja fo n tuberculosa en la comunidad a una determinada prevalencia de la infeccio edad. Depende, por lo tanto, de los resultados de una encuesta tubercul nica n y, sobre todo, en la comunidad, con la dificultad que encarna su realizacio n. A pesar de todo lo que se ha escrito sobre el RAI, son su interpretacio n y resultados. Por muchos los condicionantes que influyen en su realizacio metro deben ser evaluados con mucha ello, los datos obtenidos de este para s va lido observar la tendencia del mismo en difecautela, y es mucho ma rentes periodos. No debe recomendarse realizarlo hasta que un PNT no esta funcionando adecuadamente y se lleven ya varios an os con datos fidedignos n y abandono de casos, y sobre la incidencia de enfermos, la tasa de curacio metros ba sicos de la deteccio n de casos (ver Cap sobre determinados para tulo 12). Es obvio, por lo tanto, que hacer estimaciones sobre incidencia de metros de la TB, a travs de los datos del RAI, enfermedad y otros para n y, por ello, se puede conllevar un importante grado de error y dispersio debe evitar.

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Bibliograf a recomendada
1. Arnadottir Th, Rieder H L, Trbucq A, Waaler H Th. Directivas para realizar encuestas n Internacional contra la Tubercutubercul nicas en pa ses de alta prevalencia. Par s: Unio losis y Enfermedades Respiratorias (UICTER), 1996. 2. Caminero J A, Medina M V, Rodr guez de Castro F, Cabrera P. Tuberculosis y otras ndez Fau L, eds. Manual de neumologia y cirumicobacteriosis. En: Caminero J A, Ferna gia toracia. Madrid: EDIMPSA, 1998. 3. Rieder H L. Epidemiologic basis of tuberculosis control. Paris: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1999. n entre el riesgo de infeccio n tuberculosa y riesgo de desarrollar una 4. Styblo K. Relacio n Int Tuberc Enf Respir 1985; 60: 117-119. tuberculosis contagiosa. Bol Unio

Estado actual de la tuberculosis en el mundo

Resumen del apartado s importante que existe La TB sigue siendo la enfermedad infecciosa humana ma n actual de la TB en el mundo es un fiel en el mundo. Sin embargo, la situacio micas y sociales que existen entre los reflejo de las enormes diferencias econo distintos pa ses, pudiendo evidenciarse como el 95% de los casos de enfermedad micos. y el 98% de las muertes se dan en los pa ses con menos recursos econo En 1999 fueron declarados a la OMS 3.689.822 nuevos casos de enfermedad, que la cifra se situo alrededor de los 8.417.000 aunque este organ smo estimo casos (tasa global de 141/100.000), de los que 3.724.000 eran portadores de baci que el 80% loscopia positiva (tasa de 62/100.000). Igualmente, ese an o se estimo de la carga de TB en el mundo se estaba produciendo en 23 pa ses concretos, que son los priorizados por la OMS.

Tal como se ha expuesto, la TB sigue siendo, al inicio de este nuevo milenio, s importante que existe en el mundo. la enfermedad infecciosa humana ma Esta vieja endemia, que acompan a a la especie humana desde hace milenios, lo puede ser considerada como la ma s terrible plaga que ha padecido no so s absoluto descontrol la humanidad, sino que aun hoy se encuentra en el ma gico, pudiendo observarse que las cifras de enfermos y muertos epidemiolo por esta causa siguen aumentando an o a an o en el mundo. Sin embargo, n global, la gran mayor frente a esta psima situacio a de los pa ses desarrollados consideran esta enfermedad como superada y han relajado su lucha n actual de la TB en el mundo es un fiel contra ella. En realidad, la situacio micas y sociales que existen entre reflejo de las enormes diferencias econo los distintos pa ses. Sin embargo, la TB es un problema global del mundo y 34

 pensarse en su erradicacio n hasta que no desaparezca de la totalino podra dad de la tierra. En 1999 fueron declarados a la OMS 3.689.822 nuevos casos de enfer lculos de este organismo no supon n ca medad, que segu an ni la mitad de los que realmente estaban ocurriendo en el mundo. Es conocido que en la gran mayor a de los pa ses, sobre todo en los de medios o escasos recursos econo n y/o infradeclaracio n de casos es superior al 50%, micos, la infradeteccio hecho que ha llevado a la OMS a estimar que en este 1999 se produjeron 8.417.000 nuevos casos de enfermedad (tasa global de 141/100.000), de los que 3.724.000 eran portadores de baciloscopia positiva (tasa de 62/100.000). n de estos casos de TB var Tal como se ha expuesto, la distribucio a notable tico se mente de unas zonas a otras (Figura 1). As , en el continente asia n produjeron el 63% del total de casos notificados en 1999 (41% en la regio tico y 22% en la del Pac del Sudeste Asia fico Occidental), seguido por el 17% de los casos, a pesar de que en Africa Sub-sahariana, que reporto n con mayor incidencia. La regio n de las tasas espec ficas esta fue la regio el 6% de los casos, Europa el 10% y la del Mediterra neo Amricas declaro Oriental el 4%. n de casos de TB por pa La distribucio ses tambin difiere dentro de una n. De esta forma, desde hace ya varios an misma regio os se ha estimado que produciendo en 23 pa el 80% de la carga de TB en el mundo se esta ses concretos (Tabla 3), que han sido declarados prioritarios por la OMS. Estos s TB en nu son los 23 pa ses que tienen ma meros absolutos (no en tasas por 100.000), por lo que tambin influye el hecho que suelen ser pa ses muy poblados. A la cabeza de todos ellos se encuentra la India con 1.847.000 s el pa s ha ensen nuevos casos estimados en 1999, quiza s que ma ado sobre ricamente, se ha realizado de la peor forma la TB y en uno de los que, histo lucha antituberculosa (importante influencia de la medicina privada). Es preocupante analizar las razones que han llevado a la psima situa n actual, a pesar de que, como ya se ha expuesto, la TB es una enfermecio s de 40 an dad curable desde hace ma os y de la que se conocen los razonamientos cientficos para su control en la comunidad desde hace 30 s triste observar las tremendas diferencias que existen entre an n es ma os. Au a en la las distintas zonas del mundo y as , mientras la enfermedad continu actualidad completamente descontrolada en la gran mayor a de los pa ses s de un pobres, en las naciones desarrolladas la TB declina desde hace ma n tan dispar evidencia que existe una serie de condisiglo. Esta situacio n de la cionantes que pueden influir de manera decisiva sobre la evolucio endemia, o bien para aumentarla progresivamente, o bien para conseguir descensos mantenidos an o a an o. 35

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Figura 1. Mapa mundial de la distribucio n estimada de los casos de tuberculosis. Datos OMS 1999.

Tabla 3. Estado actual de la tuberculosis en el mundo, an n de los o 1999. Relacio 23 pa ses con mayor carga de enfermedad (adaptado de la referencia 6)

Pa s 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. India China Indonesia Nigeria Bangladesh n Pakista Filipinas Etiop a frica Suda Rusia RD Congo Vietnam Kenia Brasil Tanzania Tailandia Mozambique Birmania Uganda n Afganista Zimbabwe Camboya Peru Total 23 pa ses Total mundial

n* Poblacio 998 1266,8 209,2 108,9 126,9 152,3 74,4 61 39,9 147,1 50,3 78,7 29,5 167,9 32,7 60,8 19,2 45 21,1 21,9 11,5 10,9 25,2 3.760 5.975

N de casos 1.847.000 1.300.000 590.000 327.000 306.000 269.000 234.000 228.000 197.000 181.000 151.000 149.000 123.000 118.000 112.000 86.000 79.000 76.000 72.000 71.000 65.000 61.000 58.000 6.700.000 8.417.000

Tasa/100.000 185 103 282 301 241 177 314 373 495 123 401 189 417 70 340 141 407 169 343 425 562 560 228 178 141

n expresada en millones de habitantes * Poblacio

Bibliograf a recomendada
1. Cantwell M F, Snider D E Jr, Cauthen G M, Onorato I M. Epidemiology of tuberculosis in the United States, 1985 through 1992. JAMA 1994; 272: 535-539. 2. Clancy L, Rieder H L, Enarson D A, Spinaci S. Tuberculosis elimination in the countries of Europe and other industrialized countries. Eur Respir J 1991; 4: 1288-1295. 3. Raviglione M, Snider D, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA 1995; 273: 220-226. 4. Raviglione M C, Rieder H L, Styblo K, Khomenko A G, Esteves K, Kochi A. Tuberculosis trends in Eastern Europe and former USSR. Tubercle Lung Dis 1994; 75: 400-416. 5. World Health Organization. Global Tuberculosis Control. WHO Report 1999. Geneva: WHO, 1999. 6. World Health Organization. Global Tuberculosis Control. WHO Report 2001. Geneva: WHO, 2001.

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Causas del aumento de la tuberculosis en el mundo

Resumen del apartado La pobreza y la creciente desigualdad en el reparto de la riqueza ha sido siempre rico de la TB, y sigue siendo en la actualidad el principal condicioel aliado histo n que existe a nivel mundial. Ademas, en los u nante de la psima situacio ltimos afectando de tal forma a la 20 an os el azote de la gran pandemia del SIDA esta n de la TB, sobre todo a los pa s pobres, que esta haciendo fracasar situacio ses ma n va los ya deficitarios servicios de salud, con la certidumbre de que esta situacio ximas dcadas. Por lo tanto, estos tres grandes a continuar empeorando en las pro aliados, pobreza, VIH y M. tuberculosis, unidos al crecimiento descontrolado de n en estas zonas ma s pobres, caminan juntos y seguros por las partes la poblacio s vulnerables del planeta, lo que asegura sus nefastas consecuencias en el ma n, aunque esta siendo un problema para los futuro. Por su parte, la inmigracio s ricos, probablemente esta afectando poco a las cifras globales a nivel pa ses ma meno de los movimientos migratorios internos masivos mundial, aunque el feno dificultando el control de esta enfermedad. s que esta La lucha contra la pobreza es tremendamente compleja (depende de estrate n), y la lucha contra el VIH es, desafortunadamente, una gias de globalizacio s pobres del planeta. Es por ello batalla perdida en la actualidad en las zonas ma lo queda la posibilidad de aplicar adecuadas estrategias de control de la que so TB como u nica batalla frente a esta endemia.

n de programas de control de la tuberculosis Mala o nula aplicacio n de casos constituye, junto con la deteccio n precoz de los enferLa curacio mos, las bases fundamentales para el control de la TB en la comunidad, medidas que han sido desigualmente aplicadas en las distintas zonas del mundo. As , mientras en los u ses desarrollados han ltimos 40 an os los pa seguido acertados programas de control de la TB que se han encargado de detectar precozmente y de curar a la mayor a de los enfermos, las naciones en v as de desarrollo escasamente han luchado contra esta enfermedad y han mantenido un elevado nu mero de casos infectantes en la comunidad al no conseguir detectarlos o curarlos. Por ello, las cohortes de personas que han nacido en los u ltimos 40 an os han tenido que soportar muy diferentes riesgos n en las distintas a reas del mundo, lo que ha condicionado lo ya de infeccio expuesto de que, mientras el 80% de los infectados en los pa ses desarrolla dos tiene mas de 50 an os, en las naciones en vas de desarrollo el 75% tiene n de los infectados esta menos de esta edad. Esta diferente distribucio 38

 ocainfluyendo, tal como se ha razonado, en el problema an adido que esta n por el VIH. Se puede apreciar, por lo tanto, que a la sionando la infeccio TB se le ha dado una ventaja de varias dcadas en las que se pod a haber realizado un buen control a nivel mundial y no se ha llevado a cabo. Es por ello que ahora los errores cometidos en el pasado en esta lucha antitubercu n siendo pagados muy caros en la gran mayor losa esta a de los pa ses, sobre todo con el advenimiento de la citada epidemia del VIH. n de la TB a nivel mundial llevo a la OMS a declarar, La psima situacio en Abril de 1993, a la TB como una emergencia de salud a nivel mundial, recomendando que se intensificaran los esfuerzos para tratar de implantar una estrategia de lucha antituberculosa comu n, la denominada estrategia compuesta por cinco componentes: 1) voluntad pol DOTS, que esta tica de stico por baciloslos gobiernos para resolver el problema de la TB, 2) diagno n, 3) tratamiento directamente supervisado copia accesible a toda la poblacio rma(al menos en la primera fase), 4) abastecimiento seguro y regular de fa n de un adecuado sistema de registro e informacio n. Esta cos y 5) disposicio estrategia es relativamente sencilla de aplicar siempre que exista una voluntad pol tica por aplicarla, que es el componente fundamental de la misma y, ademas, es lo u nico que se puede hacer en la actualidad para luchar contra n ocasionando el incremento de la endemia. La los condicionantes que esta lucha contra la pobreza es tremendamente compleja y depende de estrategias n, y la lucha contra el VIH es, desafortunadamente, una de globalizacio s pobres del planeta. Es por batalla perdida en la actualidad en las zonas ma lo queda la posibilidad de aplicar adecuadas estrategias de control ello que so n de la aplicacio n de estas medidas de actuade la TB. Aunque la extensio n ha sido constante, a finales de 1999 se reconoc lo el 23% de cio a que so todos los casos notificados con baciloscopia positiva hab an sido estudiados y tratados bajo estas directrices, aunque ya se hab a comenzado a implantar esta estrategia DOTS, en mayor o menor medida, en 127 pa ses (60%). El n de la estrategia DOTS en el mundo mapa mundial de la aplicacio mo au (Figura 2) evidencia co n en extensas zonas del planeta no se esta aplicando a un porcentaje muy escaso aplicando esta estrategia, o se esta n. de la poblacio

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n de la estrategia DOTS. Datos OMS 1999. DDR = Porcentaje de los enfermos con TB Figura 2. Mapa mundial de la aplicacio a los que se aplica DOTS; TS = Porcentaje de xito en el tratamiento.

 mica entre los ma s ricos Pobreza y aumento de la franja econo s pobres y los ma s de 150 an La mejora de las condiciones de vida que hace ya ma os comenzaron a experimentar los pa ses desarrollados, au n no se ha conseguido en la lo no se esta gran mayora de las naciones mas pobres. En estos casos, no so n esponta nea esperada, sino que la situacio n produciendo la autoeliminacio de extrema pobreza sigue siendo el principal aliado que sigue teniendo la n TB en extensas zonas del mundo. Si se observa el mapa de la distribucio pita media de la riqueza en el mundo (Figura 3), en base a la renta per ca aportada por el Banco Mundial en 1998, y este se divide en tres grandes mo franjas, pa ses ricos, con recursos medios y pobres, se puede apreciar co este mapa coincide, casi por completo, con el mapa de la TB. Ademas, las pequen as variaciones que se pueden observar entre uno y otro mapa (el de n de la riqueza y el de la TB) es porque la franja definida como la distribucio micos medios es muy amplia (786-9655 US$). Sin de recursos econo micos medios se embargo, si este segmento de pa ses con recursos econo s pobres (786-3125 US$) y los ma s divide en dos grupos (Figura 4), los ma ricos (3125-9655 US$), se puede observar como la coincidencia entre el n de casos de TB y el del reparto de la riqueza es, mapa de la distribucio cticamente, absoluta. Es una clara evidencia de que este aliado histo rico pra de la TB, la pobreza, sigue siendo au n en la actualidad el principal condicio n que existe a nivel mundial. nante de la psima situacio mico no so lo afecta a las Sin embargo, este condicionante econo s pobres, sino tambin a los segmentos menos favorecidos de naciones ma s ricos. Estudios llevados a cabo en Estados Unidos, Canada y los pa ses ma Europa Occidental han demostrado claramente que las tasas de TB se incre s baja, mentan claramente en las familias donde la renta per capita es ma ndose notablemente en el segmento de la poblacio n que se situ multiplica a por debajo del dintel de pobreza para ese pa s. Estos trabajos tambin micos por encima del cual demostraron que existe un nivel de recursos econo n en las tasas de TB, correspondiendo a ese ya no se observa una disminucio n segura y a un hogar nivel en el que cada familia tiene acceso a alimentacio propio, y en el que el nacimiento de nin os por domicilio disminuye notable n entre nivel socio-econo mico en los pa mente. Esta relacio ses ricos y TB metro de da muestras de la extrema sensibilidad que tiene la TB como para n de desigualdad y pobreza. desarrollo y situacio cil poder elaborar predicAnalizado detenidamente este punto, es fa ximas dcadas. Tan so lo ciones del futuro de la TB en el mundo en las pro 41

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ses del mundo considerados de recursos econo n de la renta per ca pita en los pa micos medios. Datos Figura 3. Distribucio ses ma s pobres entre los de recursos econo micos medios. Renta per ca pita: del Banco Mundial, an o 1998. Amarillo: Pa ses ma s ricos entre los de recursos econo micos medios. Renta per ca pita: 3125-9655 US$. 785-3125 US$. Verde: Pa

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Figura 4. Distribucio ses con escasos n de la renta per ca pita en el mundo. Datos del Banco Mundial, an o 1998. Rojo: Pa ses con recursos econo micos. Renta per ca pita: < 785 US$. Amarillo: pa micos medios. Renta per ca pita: recursos econo ses con recursos econo micos altos. Renta per ca pita: > 9655 US$. 785-9655 US$. Verde: Pa

 n de las Naciones Unidas escuchando el informe anual de la Organizacio n de la distribucio n de la riqueza en el mundo, que (ONU) sobre la situacio mica entre los ma s ricos y los ma s pobres cada an o resalta que la franja econo sigue incrementandose, es suficiente para asegurar el caminar de la endemia en el futuro. Impacto de la infeccio n por el VIH Actualmente, no existe ninguna duda de que la su bita presencia de la infec n por el VIH ha complicado de forma importante el problema mundial cio n vuelve a ser completamente del control de la TB, y de nuevo la situacio diferente entre el grupo de pa ses ricos y pobres del planeta. En realidad, si se hubiese disen ado un microorganismo que fuese capaz de comportarse como un autntico amigo de M. tuberculosis, no hubiese salido tan perfecto ndolas o altera ndolas como el VIH, capaz de atacar selectivamente, bien mata n, a aquellas clulas de nuestro sistema inmune que nos defienen su funcio n del bacilo de Koch. En la actualidad es ya bien aceptado den de la agresio s vieja endemia que afecta a la humanidad, la producida por la que la ma s reciente pandemia instaurada en la especie humana, la produTB, y la ma n uniendo de tal forma sus efectos pato genos que ya cida por el VIH, esta ndose son la primera causa de muerte en extensas zonas del mundo, estima s pobres del planeta van a quedar que importantes regiones de los pa ses ma n joven en las pro ximas dcadas por la asoliteralmente desiertas de poblacio n mortal de estos dos pato genos. ciacio A finales de 1999, la OMS estimaba que exist an en el mundo 33,6 millones de personas que viv an con VIH/SIDA en el mundo, habiendo fallecido ya por esta causa 16,3 millones. Pero de todos es conocido que a nivel mundial esta pandemia sigue aumentando an , en 1999 se estimo o a an o, y as nes por VIH. Quiza s el que se produjeron 5,6 millones de nuevas infeccio n de este pato geno es apreciar que en mejor reflejo de la devastadora extensio que por esta enfermedad murieron 2,6 millones de personas, 1999 se calculo geno infeccioso que mayor nu convirtindose de esta forma en el pato mero en el mundo, superando ya en esta fat n a de muertes causo dica clasificacio n de M. tuberculosis. Sin embargo, al igual que ocurre con la TB, la afeccio la distintas zonas del mundo por el VIH es tremendamente desigual y ya el s pobres, algo similar a lo 95% de los casos se localizan en los pa ses ma genos que, paulatinamente, observado con la TB. Son, por lo tanto, dos pato ndose hacia las poblaciones ma s vulnerables del planeta. han ido desplaza As , a finales de 1999, ya se calculaba que el 70% de los casos VIH/SIDA 44

(23,3 millones) estaba localizado en el Africa sub-Sahariana, el 20% en el tico y en el Pac Sudeste Asia fico Occidental (6,6 millones) y un 5% en Am nes y rica Latina y el Caribe (1,6 millones). El nu mero de nuevas infeccio n similar, as n de los muertes segu a una distribucio como la localizacio doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH. Al final, el mapa de los s reciente aliado de la TB, es completamente infectados por VIH, el ma superponible al mapa de los infectados y enfermos por TB, y al mapa del s viejo aliado que siempre ha tenido la TB, la situacio n de extrema ma pobreza en el mundo. Por lo tanto, estos tres grandes aliados, pobreza, VIH s vulnerables y M. tuberculosis, caminan juntos y seguros por las partes ma del planeta, lo que asegura sus nefastas consecuencias en el futuro. As , de n de Poblacio n de la ONU, entre los acuerdo a las predicciones de la Divisio an ses de Africa con os 2010 y 2015 la expectativa de vida en los nueve pa s alta prevalencia de infeccio n por VIH se vera reducida en una media la ma culo ma s al desarrollo de estos pa de 16 an ses, donde os. Esto an ade un obsta la pobreza, ya que esta afectando a la poblacio n econo micaincrementara mente activa. n es completamente diferente en los pa La situacio ses industrializados, lo se localiza el 5% de los afectados por el VIH/SIDA y el 5% de donde so los doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH. A esto hay que sumar que estos pa ses, al haber realizado una lucha antituberculosa correcta en las u ltimas dcadas, el 80% de los infectados por M. tuberculosis son mayores de 50 an os, mientras que el 85-90% de los infectados por el VIH se encuentran por debajo de esa edad. Por ello, los dos grupos poblacionales de infectados por M. tuberculosis y por VIH no van a coincidir, por lo que el impacto que el VIH ha tenido y va a tener sobre el problema de la TB ha sido y sera limitado. Sin embargo, en las naciones en v as de desarrollo, ademas de que genos, tanto los infectatienen un gran nu mero de infectados por ambos pato n coincidiendo en los mismos dos por M. tuberculosis como por VIH esta n de 20-49 an grupos de edad (poblacio os), lo que motiva que el impacto que teniendo sobre el problema de la TB sea terrible. No hay duda el VIH esta n va a continuar empeorando en las pro ximas dcadas. de que esta situacio Ademas, desde el an o 1996 existen tratamientos anti-VIH (antirretrovi rmacos entre los que se rales) de alta eficacia, combinando al menos tres fa debe incluir un inhibidor de las proteasas, pero tremendamente caros, lo que lo a los pa limita su posible uso so ses industrializados. De nuevo las zonas s afectadas por el problema no se podra n beneficiar de estos del planeta ma tratamientos. Son los denominados HAART (highly active antiretroviral therapy), que en espan an denominar TARGA (tratamiento antirretro ol se deber 45

viral de gran actividad), y que son capaces de producir incrementos notables y mantenidos de los linfocitos CD4+ de sangre perifrica, as como de dismi tica de VIH a valores indetectables. nuir la carga viral plasma Inmigracio n masiva de pa ses con alta endemia de tuberculosis Los pa ses industrializados, que han luchado bien contra la TB en las u ltimas 4-5 dcadas, inicialmente cometieron el error de creer que la lucha contra esta enfermedad se acababa en los limites de sus fronteras y no ayudaron, en la medida que deb an, a los pa ses pobres a superar esta enfermedad. En n de la actualidad, con las migraciones masivas motivadas por la situacio extrema pobreza que padece una gran mayor a del planeta, y con la facilidad n pagando el que existe para realizar viajes, los pa ses industrializados esta duro crdito de asistir a un incremento de sus tasas de TB, debido a la enfer n trayendo los inmigrantes de zonas donde la TB todav medad que le esta a es endmica. Los inmigrantes reproducen en el pa s de destino la misma n endmica que tienen en sus pa n la situacio ses de origen y esta situacio mantienen aun dos y tres generaciones despus de haberse establecido en el nuevo pa s, ya que aqu tienden a vivir en comunidades relativamente cerradas, con su misma gente, sus mismos valores culturales y muy parecidas s, la gran mayor condiciones de vida. Adema a de ellos viven en una situa n de mayor o menor marginalidad, con lo que ello conlleva de dificultad cio n y tratamiento de en el acceso al sistema sanitario y a la posible deteccio casos. n ha sido uno de los condicionantes funLa influencia de la inmigracio damentales que ha hecho que las tasas de TB no disminuyan, o incluso aumenten, en la u a de los pa ses desarrolla ltima dcada en la gran mayor dos. En muchos de ellos, el nu mero de casos de TB detectados en los nacidos en el pa s ha sido inferior a los casos de enfermedad encontrados en los que hab an nacido fuera, por lo que se ha acabado convirtiendo en el principal problema que este grupo de naciones tienen para controlar sus bajas tasas de TB. Ello ha hecho que muchos de ellos hayan implantado estrategias tico de todos los inmigrantes a la entrada espec ficas, como el examen sistema al pa s, para intentar superar este problema y que, sobre todo, en los u ltimos s 5-10 an ses ma os hayan multiplicado el dinero que han donado a los pa pobres para intentar solucionar el problema en su origen. meno que es necesario tener en cuenta en este apartado es el Otro feno de las migraciones masivas que se dan, internamente, dentro de los pa ses pobres o con recursos medios. Estas migraciones internas se han incremen46

tado notablemente en las u ltimas dos dcadas, motivados por causas como sequ as, hambrunas, inseguridad, guerrillas, terrorismo, etc. Esto ha condicionado que la gran mayor a de estos pa ses con recursos limitados estn n, cambiando, de forma demasiado rapida, las caracter sticas de su poblacio pasando de ser eminentemente rural a predominantemente urbana. Cuando estas migraciones internas masivas se producen, llegan a la gran urbe para formar asentamientos, sin las m nimas condiciones de salubridad y con un n de grado de hacinamiento y pobreza que vuelve a beneficiar la transmisio M. tuberculosis. Ademas, en estas bolsas de pobreza es muy dif cil luchar contra la TB, ya que se demoran varios an os en que se puedan llevar los servicios de salud. fico de la poblacio n Crecimiento demogra condicionando un incremento del nu Este es un factor que esta mero absoluto s pobres del planeta. El mayor crecimiento demode casos en las zonas ma fico en los pa s pobres condiciona, de nuevo, mayores situaciones gra ses ma n y el aumento de de hacinamiento y pobreza, lo que facilita la transmisio n mundial se duplicara en los pro ximos casos. Se estima que la poblacio s pobres. 30 an ses ma os, siempre a expensas, fundamentalmente, de los pa Si se analizan las predicciones de la OMS para Africa a lo largo de la dcada de 1990 al 2000, una parte de los nuevos casos de TB estimados son impu fico. Ademas, este factor adquiere aun ma s tables a este crecimiento demogra importancia si se observa como una de las caracter sticas que tienen en comu ses que soportan el 80% de la carga de casos en TB a nivel n los 23 pa mundial es la de ser pa ses muy poblados y la gran mayor a de ellos con micos. escasos recursos econo Bibliograf a recomendada
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Medidas que consiguen disminuir la endemia tuberculosa en la comunidad

Resumen del apartado De todas las medidas conocidas para el control de la endemia tuberculosa, tan lo la mejora de las condiciones socio-econo micas (disminucio n del 4-6% del so n) y la quimioterapia aplicada adecuadamente (descenso adicioriesgo de infeccio n. El resto de las medidas nal del 7-9% anual) han conseguido invertir su evolucio escasamente han tenido impacto sobre el control de la TB en la comunidad, n BCG. incluidas la quimioprofilaxis o la vacunacio

micas de la comunidad Mejora de las condiciones socio-econo La mortalidad por TB desciende en los pa ses desarrollados, de una forma constante, desde finales del siglo XVIII, casi un siglo antes de que se razonase que la TB era una enfermedad infecto-contagiosa y de que se descubriese M. tuberculosis. Por lo tanto, esta enfermedad hab a comenzado a s ricos sin que se ejecutara ninguna medida especontrolarse en los pa ses ma micas que estac fica de control. La mejora en las condiciones socio-econo ban experimentando los pa ses desarrollados desde mediados del siglo XVIII 48

ya hab a comenzado a efectuar un ligero control de la enfermedad, con un decrecer mantenido en las tasas de mortalidad y enfermedad. Ahora es acep ptimo en un pa tado que una vez alcanzado un nivel de desarrollo o s, la n del hacinamiento y las condiciones de pobreza tieconsiguiente disminucio nen un impacto importante sobre la endemia de la TB. Al disminuir el hacinamiento, cada fuente transmisora no consigue provocar el nu mero suficiente de infectados para asegurar un nuevo enfermo bacil fero. Para ello, cada caso de TB necesitar a infectar a 20 personas, de las que el 10% (dos enfermos) acabar an enfermando, la mitad de ellos con baciloscopia positiva y la otra mitad con baciloscopia negativa. Es por ello que el simple hecho de que, con el progreso, disminuya el nu mero de personas que viven en una casa es un condicionante muy importante de la endemia. Ademas, la pobreza n, que siempre ha sido aceptada como un facextrema condiciona desnutricio tor de riesgo individual de padecer TB. Por ello, se ha calculado que la micas acaba produciendo un declive mejora de las condiciones socio-econo n de un 4-6% anual. De esta forma, se ha mantenido del riesgo de infeccio n admitido que la TB podr a tender a desaparecer aun sin ninguna actuacio n esponta nea), tan so lo con conseguir un adecuado mdica (autoeliminacio nivel de vida global. Quimioterapia adecuada con elevadas tasas de curacio n rTras el descubrimiento de la estreptomicina en 1943, le siguieron otros fa cido para-amino salic macos como a lico (PAS) e isoniacida (H), as como alcanzar una pauta teraputica que, el razonamiento cient fico que permitio por primera vez a lo largo de toda la historia, pod a curar la TB y hac a pensar en que ayudar a decisivamente a controlarla en la comunidad. Si se n de la mortalidad por TB en los pa observa la evolucio ses desarrollados, se puede apreciar que la tendencia decreciente constante que hab an adquirido desde finales del siglo XVIII se acelera notablemente a partir de la dcada n de buenos esquemas de los 50 del siglo XX, coincidiendo con la aplicacio de tratamiento. En este sentido, es necesario destacar que ninguna de las medidas de control ha conseguido modificar tanto el declive natural de la TB como la moderna quimioterapia que, aplicada adecuadamente (supone asegurar el cumplimiento de los largos tratamientos), consigue acelerar este ritmo de descenso en un 7-9%. Es, definitivamente, la u nica medida que de n, al conseguir que el caso contaseguro va a cortar la cadena de transmisio gioso se cure y deje de transmitir. Sin embargo, como ya se ha expuesto, un 49

buen tratamiento puede conseguir poco si no se asegura que se tome al n. Los largos tratamientos para conseguir completo y se garantize la curacio curar la TB hacen de este seguimiento la gran batalla a ganar si se desea obtener este impacto sobre la endemia. Quimioprofilaxis de infectados con elevado riesgo de padecer TB Esta medida, a pesar de que ha sido considerada como fundamental para intentar eliminar la TB en Estados Unidos, ha tenido un impacto muy limitado en los pa ses que la han aplicado masivamente. Como se analiza detenidamente en el cap tulo correspondiente, la efectividad operacional de esta medida depende de tres importantes factores: el grupo de riesgo seleccionado para administrar este tratamiento preventivo, la eficacia de la pauta empleada y la adherencia a la teraputica. El primero y, sobre todo, este u ltimo aspecto de la adherencia (largos tratamientos en personas sanas) condicionan enormemente los resultados de esta medida. Es por ello que previo a decidirse a aplicar esta medida en la comunidad, se deber an arbitrar los mecanismos para asegurar su cumplimiento. Ademas, sus efectos nunca pueden equipararse a los de la quimioterapia, ya que mientras sta ataca directamente a las n, la quimioprofilaxis so lo actu fuentes de infeccio a sobre el reservorio n natural, no van a padecer la enfermedad). (muchos de ellos, por evolucio lo se le han atribuido descensos Por todo lo expuesto, a esta medida so lo si se aplica adecuadamente) muy limitados, proposibles de la endemia (so bablemente inferiores al 1% anual. n BCG Vacunacio n de una enferA pesar de que la medida ideal para conseguir la erradicacio n masiva de una vacuna, la escasa eficacia medad infecciosa es la aplicacio y efectividad evidenciada por la vacuna BCG en extensas zonas del mundo ctihan hecho que su impacto sobre la epidemiolog a de la TB haya sido pra camente nulo. Ademas, es necesario tener en cuenta que, en el caso de que protegiera en casos concretos de padecer TB, lo estar a haciendo, fundamen n menor de 5 an cticamente no contagia talmente, sobre poblacio os, que pra la enfermedad (el 95% son baciloscopia negativa).

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Bibliograf a recomendada
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tulo 5 - Patogenia de la tuberculosis. Cap n y enfermedad Infeccio

tulo Resumen del cap fago alveolar (MA) es la clula clave en la respuesta inmunolo gica a la El macro genos bacteTB. Este MA, habiendo ingerido el bacilo exitosamente, procesa ant ficos. Antes de que se desarrolle la rianos y los presenta a los linfocitos T espec n celular inmune (4-8 semanas), los bacilos tuberculosos crecen sin ningu accio n nea y diseminarse a impedimento, lo que les permite pasar a la corriente sangu n apical de los pulmones, pero tambin otros lugares, fundamentalmente a la regio rgano, produciendo una siembra hemato gena precoz. a cualquier otro o n controlados los bacilos en estado latente El 90% de las personas tendra TB para toda la vida, por medio de sus defensas inmunes. Un 5% presentara la enfermedad en estados tard os de primaria progresiva y el otro 5% presentara n. Esta situacio n cambia radicalla vida, en lo que se denomina TB de reactivacio mente en el SIDA, donde se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuber n padeciendo TB activa a lo largo de su vida. A las personas culosis acabara n que incremente la probabilidad de padecer TB se portadoras de alguna situacio les considera pertenecientes a grupos de riesgo. Por todo lo expuesto, es necesario tener en cuenta que todo infectado es un n frente a M. tuberenfermo en potencia y hace que el estado de mayor proteccio culosis es el de la persona que nunca se ha infectado.

n entre un agente exo geno y la resLa TB es el paradigma de la interaccio a decir que si puesta inmunitaria del husped. De una forma grosera se podr existen en el mundo alrededor de 1.900 millones de personas infectadas por lo padecen M. tuberculosis (enorme reservorio que perpetu a la endemia) y so la enfermedad 8 millones cada an o, es porque los mecanismos defensivos del cuerpo humano son altamente eficaces, ya que vencen la batalla en la a de las ocasiones. gran mayor n qu mica de los componentes estructurales de La caracterizacio gicas del M. tuberculosis ha permitido el estudio de las propiedades biolo , los componentes proteicos y pept dicos son responsables del mismo. As mulo de la respuesta inmune celular y de las reacciones de hipersensibiliest ridos, como arabinomananos, dad retardada. Algunos componentes polisaca aunque son capaces de inducir una respuesta humoral, poseen propiedades pidos (cord factor o sulfol inmunosupresoras. Por su parte, algunos glicol gicas (cord factor es un pidos, por ejemplo) modifican las funciones macrofa 52

 n de granulomas, mientras los potente quimioatractante e induce la formacio n fagosoma-lisosoma). sulfol pidos inhiben la fusio El conocimiento de la patogenia de la TB se debe en su mayor a a la n llevada a cabo en modelos experimentales animales. Aunque investigacio existen mu ltiples modelos experimentales que ilustran diferentes aspectos de esta entidad, por su importancia es necesario destacar los de Lurie, secunda conejos singnidos por Dannenberg, y Lefford. El primero de ellos empleo n tuberculosa. En este modelo, y cos sensibles y resistentes a la infeccio n, se describieron mediante el recuento del nu mero de bacilos en el pulmo n tuberculosa: la que correspond n tres fases de la infeccio a a la destruccio bacteriana (3-7 d as) seguida de una fase de simbiosis (se produc a un crecimiento exponencial de los bacilos) para terminar con un control inmunita n. Las cepas resistentes y sensibles de conejos difer rio de la infeccio an exclusivamente en la primera fase, de tal forma que los conejos resistentes s ra pida y efectivamente los bacilos que los sensibles. Las expedestru an ma riencias de Lurie y Dannenberg sen alaban la importancia de la defensa natural frente al bacilo tuberculoso y el papel an adido de la respuesta inmune. Por su parte, los experimentos de Lefford, realizados en ratas, resaltaban sin embargo el papel de la respuesta inmune adquirida. Estos autores infectaron a ratas con una cepa avirulenta de M. tuberculosis y, al cabo de unos d as, intentaron infectar a las mismas ratas con una cepa virulenta del mismo gern y men. Observaron que las ratas hab an adquirido resistencia a la infeccio que esta resistencia ten a una base celular ya que los linfocitos obtenidos por tico proteg drenaje linfa an a ratas que no hab an estado en contacto con la bacteria. Por lo tanto, estos estudios experimentales indicaban de forma clara que en la defensa antituberculosa participaban tanto mecanismos naturales como adquiridos. Sin embargo, es necesario sen alar que los resultados obtenidos en ani n deben ser interpretados con cautela, ya que las males de experimentacio gicas diferentes especies de mam feros poseen caracter sticas inmunolo variables. Un ejemplo son los trabajos de Rook, en los que se observa una gica radicalmente distinta en macro fagos de respuesta bactericida macrofa n y humanos a la administracio n de -interfero n y vitamina D10. rato Teniendo en cuenta los elementos sen alados previamente, el esquema s aceptado de la infeccio n y enfermedad tuberculosa difepatognico ma menos de la primoinfeccio n tuberculosa de los rencia claramente los feno menos post-primarios, cada uno de ellos con manifestaciones cl feno nicas propias.

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Primoinfeccio n tuberculosa
n tuberculosa como el conjunto de feno menos biolo Se define primoinfeccio gicos que tienen lugar cuando un individuo entra en contacto por primera n, el 95% de los vez con el bacilo tuberculoso. Durante la primoinfeccio ticos (o con s pacientes permanecen asintoma ntomas m nimos que recuerdan un episodio gripal) y solamente un 5% desarrollan enfermedad aparente. Lo n tubercul normal en estos sujetos es que se produzca una conversio nica. Habitualmente este proceso se produc a en la infancia y por ello en muchos n y TB infantil. Sin embargo, textos se asocian los trminos primoinfeccio este proceso puede tener lugar en cualquier momento de la vida y se inicia n de part con la inhalacio culas cargadas de bacilos por parte de una persona no expuesta previamente. Algunas de estas part culas, debido a su peso, sedimentan y, por lo tanto, no son infecciosas. Otras part culas, las gotas de Pflger de 5-10 , o bien sedimentan, o bien son aclaradas por los mecanismos n de las anteriores, al perder de defensa de las v as areas. Por condensacio parte de su contenido en agua, se forman unas part culas de 1-5 , que contienen aproximadamente tres bacilos/part cula, que son las realmente infecciosas. Los mecanismos de defensa de las v as areas superiores (tos, sistema mucociliar) evitan la llegada de las part culas superiores a 5 m al parnquima pulmonar, de una forma inespec fica. En condiciones infectivas, sin embargo, algunas part culas de 1-5 m llegan a la v a area distal. Se considera que deben llegar al menos 10-200 para que tenga lugar la infec n. La zona de llegada preferente es, lo gicamente, la zona mejor ventilada cio n y corresponde a la regio n subpleural del lo bulo inferior. del pulmo n alveolar con tres Los bacilos tuberculosos se encuentran en la regio n: los macro fagos tipos de clulas que potencialmente se oponen a la infeccio alveolares (MA) en la luz y las clulas natural killer (NK) y los linfocitos T gamma/delta (/) en el parnquima pulmonar. El papel de las clulas NK n e incluso se parece ser poco relevante en las fases iniciales de la infeccio ha demostrado que determinados l pidos micobacterianos modulan negativa n de esta estirpe celular. Ma s controvertido es el papel de las mente la funcio clulas T (/). En animales experimentales (ratones) se ha observado que n a aerosoles de ant n la exposicio genos micobacterianos o la inmunizacio con M. tuberculosis da lugar a un notable aumento de esta estirpe celular en n y ganglios regionales. Por otro lado, los linfocitos T (/) son el pulmo capaces de reconocer determinados ep topos de M. tuberculosis. A pesar de ello, y con algunas excepciones puntuales, los estudios realizados en humanos han sido incapaces de detectar un aumento de esta estirpe celular en sangre o en los granulomas de pacientes tuberculosos. Sin embargo, todos 54

 n y, por lo tanto, es los estudios se han realizado fuera de la primo-infeccio muy dif cil extrapolar resultados. Por ello, en humanos, los MA van a ser las clulas clave en la interac n inicial con el bacilo tuberculoso, por lo que es necesario resaltar algunas cio caracter sticas importantes de los mismos: 1) estos MA tienen su origen en sea y llegan al alvolo tras contacto con la circulacio n general, por mdula o lo que diversos factores generales y locales pueden influir sobre sus caracter sticas funcionales, por ejemplo, el VIH es capaz de infectar a estos MA y n tuberculosa, 2) la de esta forma incrementar la sensibilidad a la infeccio capacidad presentadora de ant genos de estos MA es baja en humanos y diferente a la de otras especies animales, 3) los MA son clulas que viven en ricamente, su capacidad de generaun medio rico en ox geno por lo que, teo n de radicales libres de ox cio geno es elevada. Sin embargo, y probablemente para evitar la toxicidad por estas sustancias, aunque los MA generan xido, no poseen mieloperoxidasa, 4) poseen una rica dotacio n radical supero en enzimas lisosomales. n inicial entre M. tuberculosis y los MA se produce por La interaccio n en la vacuola de fagofagocitosis inespec fica de las part culas y su inclusio citosis. Si se tiene en cuenta que los MA no se encuentran primados por citocinas linfocitarias y que varios componentes de las micobacterias inhiben los sistemas bactericidas de estas clulas, se puede comprender que en esta cticamente todos los mecanismos fase predomine el crecimiento bacteriano. Pra gicos son anulados por productos derivados de las micobactericidas macrofa n fagolisosomal, otros compobacterias. As , los glicol pidos inhiben la fusio n nentes peor caracterizados alteran el pH acido lisosomal dificultando la accio tica, la catalasa destruye al pero xido de hidro geno y diversos compoenzima n de supero xido. Esta fase termina nentes micobacterianos inhiben la generacio n de los MA y el crecimiento intracelular de los bacilos. La con la destruccio n radica, fundamentalmente, en esta fase. resistencia natural a la infeccio n de otros Los productos bacterianos cord factor, etc, y la activacio cticos (complemento) poseen una potente accio n qu factores quimiota mica atrayente de monocitos sanguneos, que ingieren los bacilos liberados. En n simbio tica en la que ni los bacilos ni ese momento se establece una relacio fagos jo venes se destruyen uno al otro. Los monocitos no han sido los macro xicos, al menos de forma aguda. Se produce activados y los bacilos no son to mero de bacilos similar en las razas susun crecimiento exponencial del nu n tiene lugar una intensa alveolitis ceptibles y en las resistentes. En el pulmo venes del sistema mononuclear fagoc a expensas de clulas jo tico. meno esencial de esta fase es el escape de micobacterias, El tercer feno tica, hacia los ganglios regionales. En esta regio n tiene lugar la por v a linfa 55

 gica del organismo a la infeccio n tuberculosa. Probablerespuesta inmunolo gica es suficiente para fremente, en algunos casos esta respuesta inmunolo n de la infeccio n, pero en un elevado nu nar la progresio mero de casos los tico y entran en la circulacio n pulmobacilos escapan hasta el conducto linfa nar, accediendo al intersticio y, atravesando el filtro pulmonar, pueden llegar rganos de la econom ticos son a todos los o a. Los principales focos metasta rganos muy irrigados: sistema nervioso central, hueso esponjoso, los o n y regio n genital. En cada uno de estos o rganos los bacilos son h gado, rin o fagocitados por las clulas locales del sistema mononuclear fagoc tico. En la mayor parte de los casos, en este periodo se produce un control gico de la infeccio n debido a dos mecanismos, la inmunidad inmunolo n de hipersensibilidad retardada. La consemediada por clulas y la reaccio gico es que cesa abruptamente la cuencia desde el punto de vista bacteriolo curva de crecimiento micobacteriano, tanto en sujetos susceptibles como en resistentes. La respuesta celular mediada por clulas no es responsable de n de la infeccio n ya que los sujetos susceptibles tienen una dbil esta detencio respuesta celular y los resistentes no han desarrollado todav a la respuesta inmune efectiva. La hipersensibilidad retardada es la que produce una des n de los macro fagos que contienen bacilos, formando un foco de truccio necrosis caseosa. Aunque en el seno del foco caseoso pueden persistir los bacilos tuberculosos durante an os, estos bacilos no pueden reproducirse cidos grasos inhidebido a la acidosis, la falta de ox geno y la presencia de a n de hipersensibibitorios. Los principales factores que influyen en la reaccio xicos, aunque otros factores como lidad retardada son los linfocitos T citoto xido nitroso pueden citocinas (TNF-), especies reactivas de ox geno y o jugar un papel esencial. As pues, esta necrosis inicial es beneficiosa para el n. Sin embargo, la hipersensibilidad retardada debe ser control de la infeccio reforzada por la inmunidad mediada por clulas, ya que los animales sus s de no ceptibles, que poseen una respuesta inmune poco potente adema n, presentan granulomas con ma s necrosis, probablecontrolar la infeccio mente debido a prote nas micobacterianas. Los animales resistentes, igual que los pacientes inmunocompetentes, evitan la salida de los bacilos del foco tuberculoso en una segunda fase, gracias al desarrollo de una potente respuesta inmune celular a expensas de fagos. Desde el punto de vista linfocitos T helper que activa a los macro cl nico, los sujetos inmunocompetentes desarrollan un equilibrio entre el bacilo y el organismo que actu a toda la vida, hasta que una circunstancia predisponente sea capaz de reactivar el foco. La forma indirecta de demos meno inmunolo gico es la respuesta cuta nea a la tuberculina. trar este feno Los individuos inmunodeficientes, que no son capaces de controlar la infec56

 n, desarrollan enfermedad y no se hacen positivos para la reaccio n tubercio cul nica. Ademas de la presencia de inmunodeficiencia previa, uno de los n de infeccio n en enfermedad factores que influye claramente en la conversio n, aumentando en nin es la edad en la que se produce la primoinfeccio os y n de la inmunidad en edades extremas de la ancianos debido a la disminucio vida y, de forma poco aclarada, durante la adolescencia y juventud.

Reactivacio n tuberculosa
n tuberculosa es la aparicio n de enfermedad tuberculosa en un La reactivacio paciente que ya hab a estado en contacto con el bacilo tuberculoso. Aunque n exo gena, au existen casos bien probados de reinfeccio n se admite que la n son por reactivacio n endo gena. Sin mayor parte de los casos de reinfeccio ximos an embargo, puede que este concepto tradicional cambie en los pro os, a tenor de publicaciones recientes al respecto. Se ha calculado que solo una minor a de las personas que son infectadas por M. tuberculosis son capaces de progresar a enfermedad cl nica. Se puede n controlados decir, en trminos generales, que el 90% de las personas tendra los bacilos en estado latente para toda la vida, por medio de sus defensas TB primaria progresiva y el otro 5% presentara inmunes. Un 5% presentara la enfermedad en estados tard os de la vida, lo que se denomina TB de reacti n o post-primaria (Figura 5). Esta situacio n cambia radicalmente en el vacio

Figura 5. Riesgo de desarrollar enfermedad tuberculosa en una persona infectada por M. tuberculosis.

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SIDA donde se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuberculosis padeciendo TB activa a lo largo de su vida. A las personas portadoacabara n que incremente la probabilidad de padecer TB, se les ras de alguna situacio n del mdico el considera pertenecientes a grupos de riesgo, siendo obligacio realizar bu squeda activa en estas circunstancias. Los grupos de riesgo de padecer TB se han ido ampliando a lo largo de la historia, incluyendo en la actualidad a algunos en los que, aunque no se ha probado la deficiencia gica, s gicos para incluirlos. Los inmunolo existen fundamentos epidemiolo grupos de riesgo aceptados actualmente se detallan en la Tabla 2 (Cap tulo 4). En los individuos resistentes, el control de los focos de siembra hemato gena por el sistema inmune depende de factores locales y generales. Algunos n por VIH, corticoterapia, desnutricio n, etc.) factores sistmicos (infeccio n tuberculosa, pero es menos claro explican razonablemente la reactivacio mo pueden condicionarla otros factores locales. Se ha especulado con la co n de la produccio n de -interfero n y el papel que los arabinomadisminucio n o en la generacio n de una respuesta suprenanos juegan en esta disminucio menos patognicos sora espec fica. De cualquier forma, uno de los feno n es la licuefaccio n del caseum. Aunque se desimportantes de la reactivacio n, se ha atribuido conocen todos los factores implicados en esta licuefaccio n de a enzimas lisosomales liberadas por los macrofagos y a una reaccio hipersensibilidad retardada frente a productos de las micobacterias. La n es la formacio n de un medio de consecuencia inmediata de la licuefaccio crecimiento excelente para los bacilos, que comienzan a replicarse de forma espectacular y liberan productos similares a la tuberculina, con una gran xica. Estos productos liberados rompen, en el caso del pulmo n, capacidad to la pared de los bronquios adyacentes formando una cavidad y extendiendo gena los bacilos. por v a bronco Por todo lo expuesto con anterioridad, es necesario tener en cuenta que todo infectado es un enfermo en potencia y hace que el estado de mayor n frente a M. tuberculosis es el de la persona que nunca se ha infecproteccio tado. El gran problema actual de la TB es que nos encontramos frente a n libres de padecer la un elevad simo nu mero de infectados que nunca esta enfermedad. stos, aunque en cualquier momento de sus vidas pueden pasar n de inmunodefia ser enfermos, sobre todo si se afectan por alguna situacio n sus linfocitos de memoria en alerta en caso ciencia, se acepta que tendra n posterior a otra fuente de bacilos. Esto, teo rique se produzca la exposicio una proteccio n relativa frente a esta posible reinfeccamente, les conferira n exo gena. Esto ha llevado a especular sobre si la situacio n ideal es la del cio 58

 s protegido frente a posibles reinfeccio nes sujeto infectado, quien estar a ma genas, razonamiento completamente erro neo, ya que es mucho ma s proexo n endo gena en los sujetos bable la posibilidad de padecer TB por reactivacio n exo gena en los no infectados. infectados que por infeccio Bibliograf a recomendada
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 stico Cap tulo 6 - Diagno n tuberculosa. de la infeccio Prueba de la tuberculina

tulo Resumen del cap La prueba de la tuberculina (PT) pone de manifiesto un estado de hipersensibilidad nas del bacilo tuberculoso que se adquiere, la mayor a del organismo frente a las prote n producida por M. tuberculosis, aunque tamde las veces, despus de una infeccio n BCG o por infeccio n por micobacterias bin puede ser ocasionado por vacunacio n inflamatoria con una importante infilambientales. Esta PT da lugar a una reaccio n celular de la dermis, lugar donde es depositada la tuberculina, que se puede tracio n visible y palpable en la zona, pudindose acomdetectar mediante una induracio n, necrosis y linfadenitis regional. pan ar de edema, eritema y a veces vesiculacio n de la PT se deben utilizar dos unidades de tuberculina Para la realizacio PPD RT-23 o 5 unidades de PPD CT-68, ambas dosis bioequivalentes a 5 uni ndar internacional, o sea aquella dades de PPD-S, que es considerada la esta contra la que se deben efectuar estudios de bioequivalencia. El resultado debe metros de induracio n, debiendo tenerse en cuenta que la ser expresado en mil n del mismo es tremendamente compleja y que depende de mu interpretacio ltiples lo diferentes taman n, sino variables que pueden condicionar no so os en la reaccio n BCG sobre todo. tambin falsos negativos y positivos en el caso de vacunacio En cualquier forma, es necesario resen ar que la PT no sensibiliza a los no infectados, por muchas veces que se repita. ses de bajos y medios recursos econo micos la dificultad para En los pa n masiva con conservar la tuberculina en los centros perifricos y la vacunacio cticamente imposibilitan el manejo de la PT en el nivel perifrico, por BCG pra a limitar a centros que dispongan de pediatra y a los hospilo que su uso se deber , la indicacio n de la PT se limita a los nin tales de referencia. Aqu os con sospe n), al personal sanitario para intentar detectar cha de TB (enfermedad, no infeccio a los convertores recientes, y a muy seleccionados casos de inmunodeficiencias severas. No puede, por lo tanto, ser usada la PT como prueba discriminatoria n de tratamiento preventivo o quimioprofilaxis. Por u para la indicacio ltimo, hay que resen ar que no se debe repetir la PT si existe el antecedente de que sta ya metro de la induracio n, se ha realizado y fue positiva, independientemente del dia y que una segunda prueba puede dar lugar a un efecto booster y amplificar su neas. resultado, llevando a conclusiones erro mite de positiviPor u ltimo, en aquellos casos en los que se realice la PT, su l dad debe ponerse en 5 mm, en base al elevado valor predictivo positivo que tiene este taman o en los grupos de alto riesgo de padecer TB. Estos grupos de alto riesgo n de la PT, ya que son los u nica indicacio nicos en los que, de su constituyen la u n, se puede derivar una intervencio n (tratamiento o quimioprofilaxis). realizacio

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 n tuberculosa es la El u nico mtodo disponible para diagnosticar la infeccio s se ha escrito prueba de la tuberculina (PT), uno de los temas de los que ma s inters y polmica. en la historia de la medicina y que han suscitado ma Aun hoy sigue siendo una prueba extensamente utilizada, cuando, por las n, deber limitaciones que se van a analizar a continuacio a tener un uso s reducido, sobre todo en los pa mucho ma ses con escasos y medios recursos micos, todos ellos con una elevada prevalencia de infeccio n por econo n BCG al nacer. M. tuberculosis y con coberturas muy elevadas de vacunacio Sin embargo, a pesar de ser una tcnica muy antigua, au n no ha sido supe stico de la infeccio n rada por ninguna otra prueba en su finalidad de diagno tuberculosa. Recientemente han existido intentos por encontrar otras pruebas n tuberculosa con mayor especificique fuesen capaces de evaluar la infeccio s el ma s prometedor puede ser la detecdad que la PT. De todos ellos, quiza n del ant cio geno ESAT-6 (secretado por los linfocitos T) a travs de un ELISA para interferon gamma (ELISPOT). la La historia de la PT se remonta al mismo Robert Koch, que elaboro primera tuberculina en su bu squeda incansable por encontrar una vacuna frente a esta enfermedad. Desafortunadamente, sus primeras conclusiones, expuestas en el X Congreso Internacional de Medicina celebrado en Berl n en 1890, le llevaron a cometer un grave error y a empan ar parcialmente, con un estrepitoso fracaso, una vida colmada de xitos. No en vano, Robert Koch obtuvo un extracto (linfa de Koch), obtenido a partir de cultivos de bacilos tuberculosos, pero con fines de poder curar la enfermedad. En 1905, von menos Pirquet (el inventor de la palabra alergia para designar algunos feno gicos de la TB) introdujo la cuti-reaccio n y ma s tarde, en 1908, inmunolo n, que es el sistema ma s utilizado Mantoux y Mussou la intradermorreaccio en la actualidad.

Fundamentos patognicos de la prueba de la tuberculina (PT)

ticos regionales de la puerta de entrada de M. tubercuEn los ganglios linfa losis proliferan linfocitos T espec ficamente sensibilizados. A las 2-8 sema n, donde van a permanecer por un nas, estos linfocitos pasan a la circulacio n de tuberculina largo periodo de tiempo. La PT consiste en la administracio por v a intradrmica. Cuando la tuberculina penetra en la piel, en parte desa tica, pero el resto permanece localizado y es fagocitado parece por v a linfa fagos. Esto produce una reaccio n inflamatoria, de leve a por los macro n de polimorfonucleares y de alguna mediana intensidad, con participacio 61

 n inflaclula mononucleada. En los individuos no sensibilizados esta reaccio matoria desaparece pronto. Sin embargo, en las personas sensibilizadas por n micobacteriana previa, se incrementa la respuesta inflamatoria iniinfeccio n perivascular linfomonocitaria, que cial y aparece una importante infiltracio ha sido reclutada por las linfocinas de los linfocitos T circulantes, espec ficamente sensibilizados frente a los ant genos bacterianos, que han reconocido n inflamatoria, con una la tuberculina administrada en la dermis. Esta reaccio n infiltrativo-celular, al ocurrir precisamente en la importante participacio dermis y en el sitio donde se ha administrado la tuberculina, permite su apre n por una induracio n visible y palpable (Figura 6), que se puede acomciacio n de la permeabilidad de los vasos pan ar de edema y eritema, por alteracio n. Las reacciones ma s intensas pueden presentar englobados en la inflamacio n y necrosis, acompan vesiculacio arse de linfadenitis regional y, en ocasiones, de s ndrome febril. La respuesta a la tuberculina comienza a las 5-6 horas, suele alcanzar su mayor grado a las 48-72 horas y persistir varios n inmunolo gica de tipo retardado mediada por clulas. d as. Es una reaccio

Figura 6. Prueba de la tuberculina realizada con 2 unidades de PPD RT-23, que n de 22 mm a las 72 horas. evidencia una induracio

n de la PT existieron mu Sin embargo, desde el inicio de la utilizacio ltiples limitaciones para poder comparar sus resultados, que se fueron s importantes a medida que se comenzo a usar de forma masiva haciendo ma 62

esta tcnica. Esto hizo necesario el tener que estandarizar la tcnica (tubercu n, lectura e interpretacio n del lina a emplear, dosis, mtodo de administracio n resultado), as como evaluar las importantes limitaciones de su conservacio y posibles falsos positivos y negativos de la prueba. Estos aspectos van a n. condicionar enormemente su uso y, sobre todo, su interpretacio

Condicionantes del resultado de la PT

n de la PT Estandarizacio Tuberculina La tuberculina se obtiene de un filtrado de cultivo de M. tuberculosis esterilizado y concentrado. Las primeras tuberculinas que se usaron, todas ellas denominadas viejas tuberculinas (old tuberculin, OT), conten an impurezas n no por el medio de cultivo y el desarrollo micobacteriano, y su composicio era la misma de un lote a otro, con la dificultad consiguiente para poder comparar los resultados. En 1934 Seibert obtuvo un derivado prote nico purificado conocido por PPD (purified protein derivative). La mayor parte de los componentes de esta sustancia son prote nas de pequen a masa molecular y su multiplicidad explicar a la incompleta especificidad del PPD, porque alguno de los constituyentes antignicos de este producto, obtenido de un cultivo de M. tuberculosis, son compartidos por el resto de micobacterias ambientales. En 1951 este PPD fue adoptado por la OMS bajo la denomina n PPD-S como esta ndar internacional, por lo que, respecto a esta tubercucio lina, se deben estandarizar todos los preparados comerciales de PPD, que, junto a estas siglas, pueden llevar otras (nunca la S) que los identifican s utilizado a nivel (PPD-RT21, PPD-RT23, PPD-CT68, etc). El PPD ma mundial y el recomendado por la OMS es el PPD-RT23. Dosis La dosis de tuberculina a administrar debe ir vehiculizada en 0,1 cc de disolvente, que es el volumen a inyectar dentro de la dermis. Fueron muchos los trabajos que se realizaron para hallar una dosis de PPD con la que se consiguiera el mayor nu mero posible de reactores verdaderos (infectados por M. tuberculosis) y el menor de falsos reactores. Estos concluyeron que el gica de PPD-RT23 ideal eran 5 UT de PPD-S. Como la equivalencia biolo s del doble que PPD-S, cuando se emplee PPD-RT23 se utilizara n so lo es ma 2 UT de RT23, bioequivalentes a 2 UT de PPD S. 63

n Mtodo de administracio un mtodo intracuta neo (intradermoCharles Mantoux introdujo y desarrollo n de Mantoux) que se fue generalizando y ha persistido hasta la reaccio n como por actualidad. Este mtodo es el recomendado, tanto por su precisio el importante grado de concordancia obtenido en las reacciones a 5 UT de PPD-S (o sus dosis bioequivalentes con otros PPD) cuando se realiza la PT n infectados por M. tuberculosis en individuos que, con seguridad, esta (enfermos tuberculosos bacteriologicamente confirmados). n de Mantoux se realiza con una jeringuilla graLa intradermoreaccio duada en dcimas de cent metro cu bico (como las de insulina) y con una aguja de acero corta y biselada (de 27 g o 0,4/12). La jeringuilla puede ser stico desechable. El lugar de la inyeccio n de cristal o, preferiblemente, de pla debe ser la cara anterior o posterior del antebrazo, aunque puede realizarse nea. Se recomienda que la inyeccio n se aplique en cualquier otra zona cuta n se ha de lejos de las venas y que la piel est libre de lesiones. La inyeccio practicar justamente por debajo de la piel y con el bisel de la aguja hacia arriba (Figura 7). La seguridad de que la tuberculina se administra intradr n de una elevacio n pa lida de la piel (ampolla) micamente reside en la aparicio en el sitio donde se aplica la prueba, que persiste algu n tiempo despus de n. la inyeccio

Figura 7. Fotograf a de la realizacio n de una prueba de la tuberculina.

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Lectura del resultado Antes de conocer los condicionantes de la especificidad de la PT, su resul lo como negativo si no se observaba ninguna reaccio n, tado se expresaba so n apreciable. Posteriormente, se intento cuantificar o positivo si hab a reaccio n por medio de cruces (+, ++...). Pero cuando la dosis de la tuberla reaccio n por el culina fue estandarizada y pod a administrarse con bastante precisio a valorar el taman n, sobre mtodo de Mantoux, se comenzo o de la reaccio que el dia metro de este taman todo cuando se observo o adoptaba una distri n como la normal (campana de Gauss). Adema s, mientras esto ocurr bucio a, cter infiltrativo-celular de la respuesta del individuo se iba conociendo el cara sensible a la tuberculina. Por lo tanto, el resultado de la PT practicada con 5 TU de PPD-S o su exprebioequivalente en otras PPD, mediante la tcnica de Mantoux debera n obtenida, por el dia mesarse, siempre, midiendo en mil metros la induracio tro transversal al eje longitudinal del antebrazo. Se debe observar, o leer, el n, que es cuando la resultado de la prueba a las 48-72 horas de su realizacio n es ma s evidente, aunque puede permanecer casi igual durante induracio ndose despus. Esta induracio n es visible, palpable 4-7 d as, para ir debilita y medible (Figura 6 y Figura 7). n utilizando un bol La maniobra de medir la induracio grafo se ha denon minado mtodo de Sokal, pero su sensibilidad no es superior a la palpacio n de directa y cuidadosa, ya que de esta forma se detecta mejor el escalo n. La correcta medicio n del dia metro es fundamencomienzo de la induracio n se basa la interpretacio n del resultado de la tal, pues en su cuantificacio metro longitudinal, ya que no se ha valorado en PT. No se debe medir el dia gicos en los que se basan los conocimienninguno de los estudios epidemiolo n de la respuesta a la tuberculina. Si no se obtiene tos de la interpretacio n, lo correcto es registrar el resultado como 0 mm, y aunque el uso induracio n de negativo, es ma s apropiado sustituirla por ha consagrado la denominacio n se acompan la de no reactor. Con frecuencia, la induracio a de eritema que n, pero so lo hay se debe registrar el taman suele exceder a la induracio o de lo hay eritema sin induracio n, el registro sta, teniendo en cuenta que si so n es muy intensa, debe ser 0 mm, es decir, no reactor. Cuando la reaccio n, necrosis (Figura 8) y, en ocasiones, de puede acompan arse de vesiculacio linfagitis y adenopatia satlite. Estas circunstancias deben registrarse, pues n por infeccio n por M. tuberculosis. son altamente espec ficas de una reaccio s frecuente de lectura erro nea de la PT es interpreAl final, la causa ma tarla como positiva o negativa, en vez de leer su resultado. Como despus se , un mismo resultado puede interpretarse como positivo o negativo analizara 65

Figura 8. Prueba de la tuberculina realizada con 2 unidades de PPD RT-23, que n de 30 mm a las 72 horas, junto con vesiculacio n y necrosis. evidencia una induracio

dependiendo de mu , el informe de una PT deber a ltiples circunstancias. As n incluir cada uno de los pasos expresados en este cap tulo de estandarizacio de la prueba, a saber, debe expresar el tipo de tuberculina empleada, la dosis n y los mil n a administrar, la tcnica de administracio metros de induracio detectados. De esta forma, el informe de una PT podr a ser: se realiza intra n tubercul dermorreaccio nica con 2 U PPD RT-23, que evidencia una indura n de --- mil cio metros a las 72 horas. n de la tuberculina Conservacio La tuberculina necesita ser conservada a una temperatura de 4-8C, ya que fuera de estas temperaturas pierde actividad con el tiempo. Este aspecto es muy importante, sobre todo en extensas zonas tropicales de los pa ses pobres, donde, para conservarla, se necesita al menos un frigor fico y energ a s, la tuberculina tambin se desnaturaliza con la elctrica continua. Adema n a la luz solar. Estos aspectos, por s cticamente impoexposicio mismos, pra sibilitan su uso en el nivel perifrico de la gran mayor a de los pa ses con micos. escasos y medios recursos econo

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Falsos negativos y falsos positivos de la PT Resultados falsos negativos de la PT Con cierta frecuencia, en infectados por M. tuberculosis, la PT puede resultar negativa. Este hecho se ha observado hasta en un 25% de los enfermos con stico. En muchos casos los enfermos con PT TB en el momento del diagno s frecuente en las formas negativa presentan una TB t pica, aunque es ma graves y diseminadas. Los enfermos con TB que presentan la PT negativa se curan todos con tratamiento adecuado y positivizan su respuesta a la PT s del 50% de los casos. Los enfermos tuberculosos con PT negativa en ma reaccionan, sin embargo, a los ant genos del multitest de inmunidad celular nea a la tuberculina en aproximadamente el 50%. La falta de respuesta cuta n de los linfocitos T circulantes, cuantitativa se ha atribuido a una depresio fagos). Esta o cualitativa, mediada por clulas supresoras (monocitos o macro n so lo se produce en la zona donde se aplica la tuberculina (distante accio rea del foco activo), sin efecto inhibitorio de la respuesta adecuada en el a n. Existe una amplia documentacio n cl de inflamacio nica y experimental que n apoya que la sensibilidad retardada al PPD, aunque ligada a la funcio separada de la verdadera y eficaz inmunidad celular. inmune celular, esta Otras causas potenciales de falsos negativos de la PT son las relaciona n y la tcnica de realizadas con la tuberculina a administrar, su conservacio n. Este aspecto es muy importante ya que se ha estimado que un sanitario cio sin experiencia realiza mal la tcnica y/o lectura de la PT en un 75% de las s, existen otras condiciones que afectan a la inmunidad ocasiones. Adema celular y que pueden ocasionar falsos negativos de la PT, encabezados por n VIH que, dependiendo del grado de inmunodepresio n, puede la infeccio s del 50% de los casos. Los factores llegar a dar esta PT negativa hasta en ma que pueden dar lugar a falsos negativos de la PT se exponen en la Tabla 4. s es necesario recordar que, tras la infeccio n, son necesarias Adema 2-12 semanas para que los linfocitos T sensibilizados puedan reconocer la tuberculina depositada en la dermis. Durante este tiempo, aunque exista n, no se obtiene respuesta a la PT. En el recin nacido no se puede infeccio detectar la positividad de una PT hasta las 8-12 semanas de vida en algunos casos y hasta los 6 meses en la totalidad. Tambin hay que destacar que la capacidad de respuesta a la tuberculina no permanece invariable durante toda la vida, se debilita con el tiempo pues llegando a ser imperceptible en pacientes de edad avanzada que se infectaron en su juventud. En este caso, en para detectar el denominado efecto booster (empuje), que se explicara a practicar una nueva prueba 7-10 d el siguiente apartado, se volvera as des67

pus, siendo el resultado de esta segunda PT el que clasifique a la persona como reactor o no reactor.
Tabla 4. Factores que pueden dar lugar a resultados falsos negativos de la prueba tuberculina

1. Factores relacionados con la persona a quien se le hace la prueba: Fiebre elevada de cualquier origen n Desnutricio n v n, parotiditis, varicela Infeccio rica: VIH, sarampio n bacteriana: tuberculosis, en especial las formas graves y las de localizacio n Infeccio pleural, fiebre tifoidea, brucelosis, tos ferina, lepra Blastomicosis n con virus vivos. Sarampio n (no deprime la respuesta en las primeras 48 h Vacunacio n), poliomielitis, parotiditis, varicela, fiebre amarilla despus de la vacunacio n oral antitifoidea Vacunacio nica Insuficiencia renal cro Leucemia. Linfomas. Enfermedad de Hodgkin Sarcoidosis Recin nacido. Edades avanzadas Stress. Cirug a. Quemaduras. Enfermedad mental n inmunosupresora. Corticoides Medicacio 2. Factores relacionados con la tuberculina empleada: n a la luz o calor). Almacenaje inapropiado (exposicio Diluciones inapropiadas n qu Desnaturalizacio mica n por el envase que la contiene (parcialmente controlada por detergente Adsorcio Tween 80) n: 3. Factores relacionados con el mtodo de administracio n de escaso ant Administracio geno n subcuta nea Inyeccio n despus de ser extra Retraso en la administracio da del frasco n demasiado pro xima a otros ant Inyeccio genos 4. Factores relacionados con el registro del resultado: Inexperiencia del lector Errores

Resultados falsos positivos de la PT Los falsos positivos de la PT pueden producirse por mu ltiples motivos, s importante es la interpretacio n de una infeccio n tuberculosa aunque el ma n por otras micobacterias ambientales cuando en realidad se trata de infeccio o de vacunados con BCG. En ocasiones, se puede interpretar como indura n la existencia de un hematoma o de un pequen cio o absceso en el sitio donde n o se ha aplicado la PT, como consecuencia del traumatismo de la inyeccio n sobrean de una infeccio adida. 68

 n por una micobacteria ambiental, lo ideal Cuando se sospeche infeccio ser a disponer de la sensitina espec fica de esa micobacteria para realizar un test dual. Si la respuesta a la sensitina es mayor que al PPD, se podr a atri buir la infeccion a la micobacteria ambiental y no a M. tuberculosis. Sin ctica es muy dif embargo, esto en la pra cil de realizar, debido a la escasa s de que el resultado del disponibilidad de sensitinas, y de interpretar, adema test dual tiene sus limitaciones. n BCG, sobre todo en los pa Especial importancia tiene la vacunacio ses micos, donde esta vacuna al nacer es con escasos y medios recursos econo una de las prioridades de sus pol ticas de salud. Para una adecuada interpre n de la PT se debe indagar el antecedente de vacunacio n y, especialtacio mente, detectar la cicatriz post-vacunal en la zona deltoidea, o en alguna otra en el mismo plano zona drmica. La cicatriz post-vacunal es pequen a, esta de la piel que la rodea, es de aspecto anacarado y lisa, y al comprimirla con los dedos forma pliegues finos. Sin embargo, no todos los que se vacunan se convierten en reactores a la tuberculina y las induraciones que en ellos metro inferior que en los infectados por se obtienen suelen alcanzar un dia s, la hipersensibilidad a la tuberculina adquirida por M. tuberculosis. Adema n por M. tuberculosis, la BCG se debilita antes que la debida a infeccio n, aunque no es posible delimitar claramente cuando desaparece esta reaccio ya que existen trabajos que han demostrado como un porcentaje importante de los vacunados presentan una PT positiva, achacable a la vacuna, despus de 25 an nica que ocasiona la BCG os. Por lo tanto, la sensibilidad tubercul no tiene un l mite preciso en el tiempo y, aunque en un nu mero importante n de casos desaparece, en otros persiste y puede interferir con la interpretacio del resultado de la PT, aunque el l mite de positividad se situ e en 15 mm. Es por ello que en aquellos pa ses con elevadas coberturas de vacuna n BCG al nacer (pra cticamente todos los de escasos y medios recursos cio micos) se deber stica econo a desistir de utilizar la PT como prueba diagno n de un tratamiento preventivo. En discriminatoria para la posible indicacio gico y la estos casos debe prevalecer el criterio del antecedente epidemiolo edad. De esta forma, un nin o que es conviviente con un caso de TB con recibir este tratamiento preventivo, baciloscopia positiva siempre debera independientemente del resultado de la PT.

n del resultado de la PT Interpretacio

s el aspecto ma s complejo de la PT y el que ma s se ha tratado Este es quiza de simplificar, aunque con poco xito en muchas ocasiones. 69

 stico, tiene su sensibilidad (S) y espeLa PT, como cualquier test diagno notablemente segu n el nivel donde se situ e el cificidad (E), que variara s cercano a 5 mm se situ umbral de positividad. Cuanto ma e el punto de mayor y diagnosticara a ma s infectados por corte, la sensibilidad sera M. tuberculosis, pero a costa de un posible mayor nu mero de falsos positi sensibilidad, vos, o sea, perdiendo especificidad. En cambio, se perdera en especificidad a medida que aumentando los falsos negativos, y se ganara e en taman el corte se situ os mayores, sobre todo si se acerca al valor de n normal de los enfermos tuberculosos. Por 16-17 mm, moda de la distribucio n, cuando es importante el diagno stico de infeccio n por M. tubercuesta razo losis, porque quin la padezca tiene un riesgo elevado de desarrollar TB, que el corte se establezca de modo que la prueba tenga la ma xima convendra sticos negativos que no sensibilidad (5 mm), y no d lugar a falsos diagno s vale se beneficiar an del tratamiento preventivo. Ser a como asumir que ma s si fuese un falso positivo por infecdar un tratamiento preventivo de ma n por micobacterias ambientales al emplear un punto de corte tan bajo en cio un sujeto de alto riesgo de padecer TB que renunciar a este beneficio y arriesgarse a que el sujeto pueda padecer una TB que podr a haber sido prevenida. Por contra, si no hay riesgo especial para enfermar, el corte se debe mero posible de r a poner en un punto (15 mm) que conlleve el m nimo nu sticos positivos, o sea, se buscar xima especificidad en falsos diagno a la ma perjuicio de una sensibilidad que aqu no es tan importante, porque el riesgo indicado administrar un tratamiento de padecer TB es tan bajo que no estara preventivo. En realidad, en este grupo no estar a indicada la PT. n con el valor Este aspecto expuesto previamente guarda estrecha relacio predictivo positivo (VPP) de la PT, que ser a la probabilidad de que un individuo que la presente positiva est realmente infectado por M. tuberculosis. n En realidad este VPP es lo autnticamente importante en la interpretacio n muy del resultado de la PT. Es bien sabido que el VPP guarda una relacio n que se investiga, por lo que en directa con la prevalencia de la condicio n formada por contactos de enfermos tuberculosos contagiantes la poblacio (portadores de baciloscopia positiva), al ser la prevalencia de infectados muy n general, el corte en 5 mm aporta un VPP del superior a la de la poblacio 99%. De esta forma, se ha calculado el VPP de la PT para diversas prevalen n por M. tuberculosis, segu cias de infeccio n sea la especifidad de la prueba n cruzada con otras micobacdel 99% (la estimada cuando no existe reaccio n BCG) o del 95%, si existe interferencia terias ambientales ni con vacunacio por estas micobacterias ambientales. rea geoAs pues, el punto de corte que se establezca en determinada a fica debera tener en cuenta no solo su situacio n en cuanto a la infeccio n gra 70

 la posibilidad de falsos por micobacterias ambientales que incrementara n tuberculosa positivos, sino tambin respecto a la prevalencia de la infeccio en cada grupo poblacional estudiado, que influye sobre el VPP. Si se trata n, sin evaluar el riesgo de de poner un l mite exacto para toda la poblacio padecer TB de cada colectivo, es necesario razonar que este l mite es dife n (depende de la prevalencia de la infeccio n) y que, rente para cada poblacio incluso, cambia en las diferentes comunidades a lo largo de los an os, sobre todo ligado a los cambios que se producen en sus prevalencias de la infec n. cio cticamente imposible imponer un punto de Por todo lo expuesto, es pra lo influye el taman corte exacto para la PT, ya que en esta no so o de la reac n, sino tambin el VPP de la misma, cio ntimamente ligado a la prevalencia n y el riesgo de desarrollar TB por parte de la persona a quien de la infeccio se le realiza.

n de la PT. Conversio n tubercul nica. Repeticio Efecto booster

Antes de iniciar este apartado, es necesario resen ar que la PT no sensibiliza a los no infectados, por muchas veces que se repita. En ocasiones se ha de s de una vez debido a la existencia de un riesgo ma s o practicar la PT ma n tuberculosa, como es el caso de los trabajamenos continuado de infeccio dores sanitarios. Al hecho de que la PT d lugar a una respuesta en quien previamente n tubercul hab a sido clasificado como no reactor, se denomina conversio stico es de suma importancia si el tiempo transcurrido entre nica. Este diagno las dos pruebas es inferior a 2 an os, pues significa que el sujeto se ha infectado a lo largo de este periodo de tiempo y que, por tratarse de un infectado n de reciente, tiene un riesgo elevado de enfermar, con absoluta indicacio n tubercul tratamiento preventivo. La conversio nica consiste, por lo tanto, en n de un resultado de la PT igual o superior a 5mm, en una persona la deteccio que previamente no hab a mostrado respuesta a la tuberculina. Este l mite nimemente, ya que algunas sociedades cient no es aceptado una ficas de pres 12 mm. En cualquier caso, tigio han establecido este l mite de viraje en 6 o n de la infeccio n tuberculosa, si previamente este hecho supone la adquisicio se ha descartado el efecto booster. Con el paso del tiempo, en el infectado por M. tuberculosis se debilita su capacidad de respuesta a la PT, por prdida de capacidad de los linfocitos T de memoria. Esto dar a lugar a una PT negativa en un infectado. Pero, 71

como la capacidad de respuesta existe, el PPD empleado en la primera PT puede actuar como est mulo (efecto booster, que significa efecto estimulador o de empuje) y, as , una segunda PT puede ser positiva por este feno meno de recuerdo, pudiendo calificar a la persona como convertora, cuando no lo es. El efecto booster, si se produce, no es detectable hasta los 7 d as despus de la PT considerada negativa y puede perdurar an os. Por lo tanto, para descartar que la falta de respuesta a la PT no sea por ausencia de infec n sino por un debilitamiento de la capacidad de respuesta, la PT deber cio a repetirse 7 a 10 d as despus y aceptarse como definitivo el resultado de esta el posible falso diagno stico de conversegunda PT, que si es positivo evitara n tuberculosa, por lo general, se suele adquirir tor reciente. Como la infeccio en la infancia y juventud, este debilitamiento de la capacidad de respuesta a la PT se observa con una mayor frecuencia en edades avanzadas. Por ello, en los pa ses desarrollados, se recomienda practicar una segunda PT a los mayores de 55 an os que la presenten negativa, para descartar o confirmar el desencadenamiento del efecto booster por el PPD empleado en la PT que negativa. Sin embargo, aunque con menos frecuencia, este debilitaresulto indimiento tambin puede darse en edades no avanzadas, por lo que esta cado descartar este booster en algunos grupos concretos como el personal sanitario. n BCG se debilita La sensibilidad a la tuberculina debida a la vacunacio s rapidez que la adquirida tras infeccio n natural por M. tuberculosis, con ma por lo que en los vacunados de cualquier edad que presenten un resultado negativo a la PT se les debe repetir una segunda a los 7 a 10 d as con el fin de descartar o detectar el efecto booster. Esto impone muy importantes limitantes en el manejo de los contactos en los pa ses con escasos y medios micos con una vacunacio n masiva por BCG. De nuevo, este recursos econo cticamente imposibilita el uso de la PT como prueba diagno stica aspecto pra discriminativa de infeccion tuberculosa en el manejo de los contactos de los micos. pa ses con escasos o medios recursos econo ltimo, hay que resen Por u ar que no se debe repetir la PT si existe el antecedente de que sta ya se ha realizado y fue positiva, independiente metro de la induracio n, y que una segunda prueba puede dar mente del dia lugar a un efecto booster y amplificar su resultado, llevando a conclu neas. siones erro

Indicaciones de la prueba de la tuberculina

stica, tan so lo deber La PT, como toda prueba diagno a ser usada en aquellas n terapupersonas en que de su resultado pueda derivarse una intervencio 72

 lo existen dos posibilidades de intervencio n teraputica, la del tica. En TB so tratamiento de los enfermos y la de la quimioprofilaxis o tratamiento preven stivo de los infectados con alto riesgo de padecer TB. Para ayuda al diagno lo tiene un elevado VPP en los tico de enfermedad tuberculosa, la PT so nin os y, bastante menor, en pacientes portadores de inmunodeficiencias. Con respecto a la posibilidad de indicar un tratamiento preventivo, en caso de n de infeccio n tuberculosa, ste tan so lo estara indicado en los grudeteccio pos poblacionales de alto riesgo de padecer TB, en los que el VPP de la PT es muy elevado. En realidad, en los pa ses con escasos o medios recursos micos, estos grupos de alto riesgo se limitan so lo a los convivientes econo de pacientes portadores de baciloscopia positiva, y a los infectados por VIH. Sin embargo, ya se ha razonado como en el primero de estos grupos, los indicada por la importante interferencia que convivientes, la PT no esta n BCG, debiendo decidirse este posible tratamiento presupone la vacunacio gicos. Igualmente, en los ventivo en base a los antecedentes epidemiolo infectados por VIH, la PT pierde gran parte de su utilidad, ya que la marcada n es una causa muy frecuente inmunodeficiencia que conlleva esta condicio de falsos negativos. Dado que los pa ses con escasos o medios recursos eco micos tienen elevadas prevalencias de infeccio n por M. tuberculosis, ante no indicado un tratamiento preventivo indeun paciente infectado por VIH esta n, pendientemente del resultado de la PT. Es obvio que esta recomendacio aceptada por la OMS, es discutida por algunos autores, en base a que es posible que bastantes pacientes anrgicos no se beneficien de este tratamiento preventivo, y en base a que tambin tienen una no despreciable probabilidad de no haberse infectado. En base a todo lo expuesto, en los pa ses con escasos y medios recursos micos, la PT so lo estara indicada en: econo ntomas sugestivos de TB. Aqu 1. Nin la PT tiene un elevado VPP os con s stico de enfermedad. Sin embargo, no se debe utilizar para para el diagno stico de infeccio n ni para el manejo de los contactos. Debe ser el diagno manejada por especialistas en pediatr a. stico de 2. Inmunodeficiencias severas, tambin para el apoyo al diagno enfermedad por TB. Debe ser manejada en el hospital de referencia. 3. En los trabajadores sanitarios, sobre todo cuando inician su trabajo en n con la sanidad. Si la PT es positiva, se puede asumir que la infecrelacio n previa es capaz de aportar una grado de proteccio n frente a exposicio ciones posteriores de M. tuberculosis, y no ser a necesario hacer nada s. Sin embargo, en el personal sanitario que tiene la PT negativa se ma dicos (cada 6-12 meses, deber a realizar cribajes tubercul nicos perio 73

dependiendo del riesgo), para captar el momento en que esta PT se hace evidenciado la conversio n reciente y positiva. En este momento se habra indicacio n de tratamiento preventivo. sera

Indicaciones y criterio de positividad de la PT micos en los pa ses con escasos y medios recursos econo
s de un l Lo expuesto previamente conllevar a poner ma mite para la PT, en base al riesgo de padecer TB, lo que complica enormemente su aplicabilidad n en el terreno, ya que las personas que trabajen en el nivel perifrico debera decidir en base a los factores de riesgo de cada sujeto. Realmente, los dife lo podr rentes puntos de corte so an ser aplicables en los centros de referencia y por personal muy experto, pero no en el nivel perifrico. No obstante, si gico y se toma a la PT como un mtodo diagno sse sigue un razonamiento lo s, sus indicaciones deber tico ma an ser muy precisas, y no aplicarla masiva ocurriendo en muchos pa mente, como desgraciadamente esta ses. Tal como lo deber se ha expuesto previamente, la PT so a ser indicada con el fin de n cl gicos. Lo ma s imporadoptar una decisio nica o para estudios epidemiolo n de encuestas tante es definir las indicaciones cl nicas, ya que la realizacio lo deben ser adecuadamente disen tubercul nicas es muy compleja y so adas n por personal muy experto. Bajo el punto de vista del apoyo a una decisio lo esta indicada en aquellas persocl nica, tal como se ha expuesto, la PT so n, que no nas en las que el resultado de la misma conlleve una intervencio puede ser otra que la de un tratamiento curativo, si se diagnostica TB o pre lo indicado en los grupos de alto riesgo de padecer TB. Como en ventivo, so los sujetos infectados que no tienen un riesgo incrementado de padecer TB no se les va a indicar un tratamiento preventivo, aunque tengan una PT positiva, la realidad es que esta PT deber a estar contraindicada en estos grupos, salvo muy raras excepciones. Es por ello que se deber an limitar las indica lo a los grupos poblacionales de alto riesgo de padecer ciones de la PT so lo l TB y, para simplificar todo lo expuesto, poner un so mite de positividad de esta prueba en 5 mm, que tiene un VPP del 99% en estos grupos. Si por un caso excepcional se realiza una PT a una persona con bajo riesgo de nada porque se sigue utilizando este nivel de corte, padecer TB no pasara indicada ya que aunque exista la posibilidad de un falso positivo, no estara n. De esta manera se simplifica la interpretacio n de esta ninguna intervencio prueba y se facilita su posible uso. 74

Sobre lo expuesto tambin es necesario razonar que en los pa ses de micos, adema s de que existe una ma s precaria bajos y medios recursos econo n de centros sanitarios y de la dotacio n de los mismos, con la distribucio imposibilidad que ello puede conllevar de poder conservar la tuberculina en n esta masivamente vacunada con BCG. los centros perifricos, la poblacio cticamente imposibilita el manejo de la PT en el nivel perifrico, Esto pra n como de su interpretacio n. tanto desde el punto de vista de su conservacio Es por ello que, en base a lo razonado previamente, en estos pa ses tan solo deber a estar indicada la PT en aquellos centros en los que al menos exista un pediatra y se atiendan nin como en los hospi os con sospecha de TB, as stico de enfermos con inmunodetales de referencia para ayuda en el diagno ficiencia, debiendo estar contraindicado el tener la PT en los centros del nivel perifrico. No puede, por lo tanto, ser usada la PT como prueba discri n de tratamiento preventivo. Como se vera en su minatoria para la indicacio n de tratamiento preventivo se debera razonar, en este cap tulo, la indicacio importante grupo de pases, en base al riesgo que tienen los diferentes grupos de padecer enfermedad y en las posibilidades de asegurar un cumplimiento n de la PT. del mismo, sin realizacio Bibliograf a recomendada
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 stico tulo 7 - Diagno Cap de la tuberculosis

Resumen del cap tulo stico de la TB se debe basar en un conjunto de mtodos accesorios al El diagno stico por un lado, y por otro en la confirmacio n del mismo mediante tcnidiagno gicas. Los mtodos accesorios al diagno stico son todos muy inescas microbiolo ficos e incluyen las manifestaciones cl nicas, la radiolog a (altamente pec a patolo gica (ma s espec fica que el resto) y el escaso aporte sensible), la anatom que puede suponer la PT en este sentido. Por todo ello, se deben realizar todos stico pueda confirmarse por baciloscopia (se los esfuerzos para que el diagno acepta en trminos de programa de control) y/o cultivo.

n de M. tuberculosis al organismo ya se esta ante En este paso de la agresio nica que lo va a llevar a un paciente enfermo, que va a presentar una cl consultar a un mdico. Es necesario conocer, por lo tanto, las manifestanicas de la TB, as como los mtodos diagno sticos indicados a realiciones cl sticos zar. Sin embargo, hay que destacar como dentro de estos mtodos diagno gico de las muestras es, con diferencia, el ma s imporel estudio microbiolo tante y el u nico que puede aportar la certeza de la enfermedad. Es por ello gico como el mtodo diaque no es desacertado llamar al estudio microbiolo stico de la TB, y al resto como mtodos accesorios al diagno stico. A gno n, se va a exponer cada uno de estos mtodos, pero empezando continuacio nica, que sera la que condicione la consulta y la que previamente por la cl stica. ocasione la sospecha diagno

n cl Valoracio nica
Resumen del apartado ntomas, hallazgos exploratorios, o datos anal ticos propios La TB carece de s que permitan diferenciarla con claridad de otras enfermedades respiratorias. El a de las ocasiones, insidioso y poco alarmante, por lo que comienzo es, la mayor stico. De ah la importanpueden pasar varios meses hasta que se llegue al diagno cia de que el mdico ponga en marcha las exploraciones complementarias ante s m nima sospecha cl nica y de que sea necesario conocer a la perfeccio n la ma ntomas y signos sugestivos de la TB, hecho que conllevara una mayor soslos s stico ma s precoz. Es, por lo tanto, muy imporpecha de enfermedad y un diagno n de casos. tante en las estrategias para aumentar la deteccio

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La TB puede presentar cualquier s ntoma o signo en cualquier parte del s frecuente de presentacio n y la que organismo. Sin embargo, como la forma ma s freconlleva mayor capacidad de contagio es la pulmonar, y los s ntomas ma n son la tos y la expectoracio n prolongada, a efectos de cuentes de esta afeccio n de casos y de disminuir la demora en el diaintentar incrementar la deteccio stico, se debe sospechar TB en todo paciente que presente tos y/o expectoragno n durante ma s de 2-3 semanas, a los que se denominara sintoma ticos cio respiratorios. En estos pacientes, y en todos aquellos en los que se presenten s ntomas y signos sugestivos de TB se deben realizar las pruebas pertinentes para descartar esta enfermedad, que deben incluir al menos baciloscopias seriadas de esputo.

S nicos ntomas cl La TB carece de manifestaciones cl nicas propias que permitan diferenciarla de otras enfermedades respiratorias. El comienzo es, la mayor a de las ocasiones, insidioso y poco alarmante por lo que pueden pasar varios meses stico de certeza. De ah hasta que se llegue al diagno la importancia de que s el mdico ponga en marcha las exploraciones complementarias ante la ma n los m nima sospecha cl nica y de que sea necesario conocer a la perfeccio una mayor soss ntomas y signos sugestivos de la TB, hecho que conllevara stico ma s precoz. De esta forma se pecha de enfermedad y un diagno consigue un doble beneficio: individual, al permitir tratar y curar antes al menos secuelas, y colectivo, al disminuir enfermo, que no muere y tendra en el tiempo su capacidad de contagio en la comunidad. Por lo tanto, conocer seleccionar el grupo de enfermos en bien la cl nica de la TB nos permitira indicado descartar esta enfermedad. Este es un aspecto fundalos que estara n de casos, una de las dos medimental para intentar incrementar la deteccio s importantes (la otra es la curacio n de casos) para el control de esta das ma enfermedad infecciosa. Como ya se ha expuesto, M. tuberculosis puede diseminarse a cualquier n al organismo. parte del organismo desde las primeras fases de su agresio rgano o tejido, aunque la Es por ello que la TB puede afectar a cualquier o n ma s frecuente es la pulmonar, la v localizacio a de entrada del bacilo y que se presenta en el 80-85% de los casos en pacientes inmunocompetentes. Por lo tanto, la cl nica de la TB va a depender, fundamentalmente, de la localiza n de la enfermedad, aunque todas tienen la caracter cio stica comu n de unos stico diferencial de cuals ntomas vagos y nada espec ficos. As , en el diagno quier s ndrome cl nico es posible incluir la TB, independientemente de su n y de su presentacio n. O sea que cualquier s localizacio ntoma o signo, en n, puede corresponder a TB. cualquier localizacio 78

 n pulmonar, las localizaciones extrapulmonares ma s Aparte de la afeccio tica, urogenital, osteoarticular y frecuentes son, por este orden, pleural, linfa rgano o tejido del men ngea, aunque, como ya se ha expuesto, cualquier o organismo puede ser afectado. En pacientes inmunocompentes la frecuencia n de la TB extrapulmonar no supera el 15-20%, aunque este de presentacio porcentaje aumenta claramente ante situaciones de inmunodeficiencia, especialmente en los enfermos de SIDA, en los que puede llegar a estar presente hasta en un 50-60% de los casos de TB. s de los s Adema ntomas locales, la TB presenta, con frecuencia, s nton mas y signos generales, de entre los que destacan la febr cula, sudoracio n con profusa, astenia, anorexia, prdida de peso, etc., todos ellos en relacio nica. lo que es una enfermedad infecciosa cro n suele ser subcl La primoinfeccio nica, o con s ntomas tan inespec ficos como tos, febr cula, etc. Es por ello que la persistencia de s ntomas respirato s de 15 d rios en el nin as hace aconsejable practicar una radio o durante ma rax, en especial si se acompan graf a de to an de manifestaciones sistmicas o extrapulmonares, como anorexia, prdida de peso, eritema nodoso, etc. Por su parte, la TB del adulto o post-primaria suele tener, con frecuen n mucopurulenta, cia, un comienzo solapado en forma de tos, expectoracio n nocturna, cansancio fa cil, etc. En algunas ocasiones, el inicio sudoracio n hemoptoica o puede ser agudo, con fiebre alta, escalofr os, expectoracio s precoz y hemoptisis franca, lo que suele conllevar una consulta mdica ma stico menos tard un diagno o. Una forma especial de comienzo es la neumo fico similar al de la neumon n a por TB, con un s ndrome cl nico-radiogra a bacteriana. Las diseminaciones pulmonares extensas cursan con disnea progresiva e insuficiencia respiratoria, que en los casos graves puede llegar al distress respiratorio del adulto. n Por su parte, la TB miliar, que siempre representa una diseminacio gena de la enfermedad y, por tanto, una situacio n de gravedad, a hemato pesar de que a veces el enfermo pueda tener pocos s ntomas, presenta fundamentalmente s ntomas y signos generales y, con frecuencia, es necesario rea stico diferencial con la fiebre de origen desconocido, sobre lizar el diagno n miliar en la radiograf todo si en el per odo inicial no se ve el patro a. n de casos es fundamental una adecuada sospePara una buena deteccio stica, por lo que es de suma importancia el definir los casos que cha diagno n de estudio son sospechosos de padecer TB. Esto permite reducir la poblacio y aumentar, por lo tanto, el valor predictivo positivo y negativo de las prue sticas a realizar despus. bas diagno s frecuente de presentacio n de Por todo lo expuesto, como la forma ma la TB y la que conlleva mayor capacidad de contagio es la TB pulmonar, 79

los esfuerzos deben ir dirigidos, preferentemente, a detectar estos casos de s frecuentes de la TB pulmonar son la enfermedad. Como los s ntomas ma n prolongada, a efectos de intentar incrementar la detectos y la expectoracio n de casos y de disminuir la demora en el diagno stico, se debe sospechar cio n durante ma s TB en todo aquel paciente que presente tos y/o expectoracio sintoma ticos respiratorios (SR). de 2 a 3 semanas, a los que se denominara s de ser los ma s frecuentes de la forma de presentaEstos s ntomas, adema n ma s frecuente (TB pulmonar), son los que ocasionan mayor capacidad cio s cuanto ma s tose) de la forma de prede contagio (el enfermo contagia ma n que ma s contagia. En estos pacientes, y en todos aquellos en los sentacio que se presenten s ntomas y signos sugestivos de TB, se deben realizar las pruebas pertinentes para descartar esta enfermedad. n Un aspecto especial a considerar es el de los casos de TB con infeccio por VIH. Si estos no han desarrollado todav a una inmunodeficiencia impors tante, los s ntomas suelen ser similares a los observados en los dema pacientes. Sin embargo, en el enfermo inmunodeprimido por SIDA, el cuadro cl nico inicial acostumbra a ser inespec fico, con predominio de s ntomas generales (fiebre nocturna, astenia, prdida de peso, adenopat as perifricas, etc.), con un elevado porcentaje de casos con la PT negativa y con una elevada tasa de localizaciones extrapulmonares. Es por ello que en todo enfermo de SIDA siempre se debe realizar una bu squeda activa de casos o infectados de TB. n f Exploracio sica n f La exploracio sica del enfermo con TB es igualmente inespec fica y, con stico. En muchas ocasiones es, en apafrecuencia, aporta muy poco al diagno tica riencia, normal. No obstante, debe realizarse siempre de manera sistema y buscar signos de valor orientativo, entre los que se pueden incluir: pulo-verte crepitantes en el espacio infraclavicular o en la zona interesca n con lesiones exudativas y cavitarias; bral, en relacio estertores bronquiales uni o bilaterales (roncus, sub-crepitantes) en las genas; diseminaciones bronco n pleural: matidez a la percusio n, ausencia o disminu si existe afectacio n del murmullo vesicular, etc.; cio cicas: signos de localizaciones extratora eritema nodoso; adenopat as y f stulas cervicales y submaxilares, f stulas de ano, afecta n osteo-articular, etc.; cio si el enfermo presenta disfon a, practicar laringoscopia indirecta; n hemato gena, explorar el sistema nervioso cen si se sospecha diseminacio tral y el fondo de ojo. 80

Anal tica general El estudio anal tico general tampoco ofrece datos caracter sticos, aunque, stico y, en ocaigualmente, se debe realizar siempre, con fines de diagno siones, de seguimiento del enfermo durante el tratamiento. Aunque muy inespec ficos, se pueden observar los siguientes datos: n es prolongada; moderada anemia e hipoproteinemia si la evolucio n globular (VSG) acelerada, aunque no suele velocidad de sedimentacio exceder los 50-60 mm a la primera hora; n de las pruebas de coagulacio n; alteracio en las formas agudas y febriles puede haber leucocitosis con neutrofilia, s frecuente la linfocitosis en las formas subagudas y cro nicas; aunque es ma ti a veces, antes de empezar el tratamiento, se observan alteraciones hepa cas (aumento de transaminasas y/o GGT [gamma glutamil transferasa]). n del h xico Con frecuencia no se debe a infiltracio gado, sino al estado to n con alcoholismo; o a la frecuente asociacio algunos casos diseminados graves pueden cursar con hiponatremia e hipo n inadecuada de hormona antidiurtica; cloremia, por s ndrome de secrecio lico y piuria con urocultivo negativo la presencia de hematuria sin dolor co hacen aconsejable descartar TB renal. Pruebas a realizar ante un paciente sospechoso de padecer tuberculosis Ante un paciente con sospecha de TB en el nivel perifrico se le debe realizar siempre un seriado de tres baciloscopias de esputo. Si estas son positivas, stico y se pasa al PNT para iniciar tratamiento. La actitud se asume el diagno n de los a seguir si estas baciloscopias son negativas es variable en funcio sticos disponibles. Sin embargo, lo ma s razonable recursos y mtodos diagno micos es que al enfermo para los pa ses con escasos y medios ingresos econo tico de amplio se le recomiende entonces una pauta de tratamiento antibio espectro para ver su respuesta evolutiva. Si despus de este ciclo persiste la cl nica, entonces estar a indicado recoger otro seriado de esputos para reali lido. Si existe zarle baciloscopia y cultivar una de las muestras en medio so disponibilidad, en este paso tambin se deber a incluir la radiograf a de rax. Por su parte, en el nin to a indicado realizar una PT. Otras o tambin estar sticas no esta n indicadas nada ma s que en muy raras ocasiones. tcnicas diagno rbol de decisiones a En las Figuras 9 y 10 se expone un esquema del a stico de la TB en un paciente sintoma adoptar para intentar llegar al diagno tico respiratorio. 81

Figura 9. Actitud a adoptar ante un paciente sintoma tico respiratorio (SR). Primera consulta.

tico respiratorio (SR). Figura 10. Actitud a adoptar ante un paciente sintoma Segunda consulta (paciente sigue con tos). * Si la radiograf a es sugestiva de tuberculo-

en el nivel perifrico, sin sis se debe proceder segu n disponibilidad de recursos. Si se esta otros recursos disponibles, en condiciones de programa de control, se puede iniciar trata en un centro de referencia, con otras miento frente a la TB. Sin embargo, si el enfermo esta sticas, previo a iniciar el tratamiento se debe valorar el recurrir a la posibilidades diagno n de muestras mediante otras tcnicas, incluso pudiendo recurrir a mtodos invasivos obtencio (broncoscopia, biopsias, etc.).

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Bibliograf a recomendada
1. American Thoracic Society: Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 725-735. s2. Caminero J A, Casal M, Ausina V, Pina J M, Sauret J. Normativa SEPAR sobre diagno tico de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 1996; 32: 85-99. 3. Caminero J A, Medina M V, Rodr guez de Castro F, Cabrera P. Tuberculosis y otras ndez Fau L, eds. Manual de neumolog micobacteriosis. En: Caminero J A, Ferna a y ciru cia. Madrid: EDIMPSA, 1998. g a tora 4. Khan M A, Kovnat D M, Bachus B, Whitcomb M E, Brody J S, Snider G L. Clinical and roentgenographic spectrum of pulmonary tuberculosis in the adult. Am J Med 1977; 62: 31-38.

stico microbiolo gico Diagno

Resumen del apartado n de la muestra influye claramente en la sensibilidad La recogida y manipulacio gicas. Deben recogerse, siempre que sea de las diferentes tcnicas microbiolo posible, antes de iniciar la quimioterapia y en espacios abiertos o en habitaciones bien ventiladas. El enfermo tiene que ser instruido sobre la forma de recoger el obtener esputo inducido mediante clapesputo y si tiene dificultad, se intentara gico, sin rechazarse ninguna muestra, aunque ping y/o aerosol con suero fisiolo esta sea saliva. Salvo en ocasiones excepcionales no se recomienda recurrir a la n ingresados se puede recurbroncoscopia. En los nin os que no expectoran y esta stricos en 3 d rir a obtener tres lavados ga as consecutivos. En la TB pulmonar se tiene que realizar un estudio seriado de recogida de tres muestras de esputo en 2 d as consecutivos, que deben ser perfectamente identificadas y enviadas lo antes posible al laboratorio, debiendo mantenerse refrigeradas durante la espera. Por su parte, todas las muestras de biopsia deben remitirse tambin al laboratorio de microbiolog a, sin fijar, con unas gotas de agua destilada, lo que evita su dese n, y no en formol. cacio A pesar de los avances que se han producido en los u ltimos 20 an os en las gicas para el diagno stico de la TB, de stos so lo se pueden tcnicas microbiolo n mundial. La base del diagno stico y beneficiar una m nima parte de la poblacio micos el seguimiento de la TB en los pa ses con escasos y medios recursos econo sigue siendo la baciloscopia mediante la tcnica de Ziehl-Neelsen, en base a su sencillez, rapidez, reproductibilidad, bajo costo y porque detecta los casos contagiosos de la comunidad. Su principal inconveniente es su baja sensibilidad, que condicionada por el grado de afectacio n de la enfermedad, la calidad de la esta muestra y el tiempo que dedica el observador para informar una baciloscopia como negativa. Sin embargo, su especificidad es muy elevada (cercana al 100% lo limitada por los falsos positivos en los pa ses de alta y media endemia), tan so que pueden aportar otras micobacterias ambientales.

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 sica en el diagno stico de la TB es el cultivo, u La otra tcnica ba nico mtodo lido que puede asegurar la certeza de TB y el u nico que es completamente va n. Tiene adema s la para evaluar el seguimiento del enfermo y asegurar la curacio importante ventaja de una mayor sensibilidad que la baciloscopia. Sin embargo, los inconvenientes de la larga espera necesaria para obtener el resultado n y 6-8 semanas m nimo su mayor costo y su mayor complejidad de realizacio s perifrico mantenimiento, hacen que no sea posible llevarlo hasta el nivel ma n, limitando tremendamente su utilidad. Por ello, operativamente, en de atencio stica y de seguimiento de eleccio n es condiciones de programa, la tcnica diagno la baciloscopia, a pesar de sus limitaciones ya analizadas. Todo lo expuesto n de cultivo dependa de la endemia de TB de la zona y motiva que la indicacio de los recursos e infraestructura sanitaria disponible. As , mientras es recomendable su uso generalizado y amplio en los pa ses industrializados, este debe ser s pobres y algo ma s extenso en las de recursos muy restrictivo en las naciones ma stico de los casos con medios, donde deber a incluirse en el algoritmo diagno baciloscopia negativa (Figura 10). Sin embargo, es necesario destacar que los lido deben ser los u nicos indicados para realizar mtodos de cultivo en medio so micos. de rutina en los pa ses con escasos o medios recursos econo n de las diferentes especies de micobacterias, Referente a la identificacio esta se puede realizar por tcnicas bioqu micas, por cromatograf a y por sondas lo las primeras son las indicadas a realizar de rutina genticas. Sin embargo, so micos, sobre todo por su menor en los pa ses con escasos y medios recursos econo costo, a pesar de su complejidad, lentitud y falta de reproductividad. Es necesario n es muy relativa, en comparadestacar que la importancia de esta identificacio n con la baciloscopia y el cultivo, ya que, en los pa cio ses de alta y media ende s del 99% de los casos con baciloscopia positiva son producidos mia de TB, ma por M. tuberculosis. Aqu , los casos de micobacterias ambientales son tan excep lo se justificar cionales que tan so a un laboratorio, con capacidad de realizar esta n por tcnicas bioqu identificacio micas, por cada pa s. rmacos debe realizarse, en los pa ltimo, el estudio de sensibilidad a fa Por u ses micos, mediante el mtodo de las proporcon escasos o medios recursos econo ciones de Canetti, sobre medio de Lwenstein-Jensen. Su tiempo de lectura es de 4-5 semanas y el laboratorio debe informar al cl nico acerca de la cuant a del creci rmacos antituberculosos en miento que se ha producido en los medios con fa n con los medios sin fa rmaco. De nuevo, la indicacio n de su realizacio n comparacio va a depender de los recursos disponibles y de la endemia de cada zona, aunque se deber a realizar siempre en fracasos, reca das y abandonos de tratamiento, as n perio dica del nivel de resistencias. Sin embargo, estos como en la monitorizacio n pra ctica para antibiogramas presentan, en realidad, una muy importante limitacio n muy tard su uso en pa ses pobres, porque aportan una informacio a (4 a 5 meses), n in vitro e in vivo) y adema s sobre un no siempre confiable (no buena correlacio n la prioridad epidemiolo grupo de enfermos (los vueltos a tratar), que nunca sera n siempre los casos iniciales con baciloscopia positiva). gica (lo sera

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 stico de la TB va a depender claraEl aporte de la microbiolog a al diagno mente de la calidad de las muestras recogidas para examen y de las diferentes tcnicas que se empleen. Es por ello que en este cap tulo se van a revisar, en primer lugar, las normas basicas sobre recogida, transporte y pro n las diferentes tcnicesamiento de muestras, y, posteriormente, se analizara lo se hara cas que se pueden realizar sobre las mismas. En este apartado so sticas convencionales, las u referencia a las tcnicas diagno nicas recomen micos. El dables de rutina en los pa ses con escasos o medios recursos econo sticas microbiolo gicas u otras se expondra n en el resto de las tcnicas diagno Cap tulo 8. Todas estas tcnicas tienen el denominador comu n de que su uso indicado en este grupo de pa no esta ses, salvo en las condiciones excepcio n analizadas. nales que sera Importancia de la recogida y procesamiento de las muestras Existen una serie de normas sobre recogida, mantenimiento y env o de las n claramente muestras que deben ser conocidas y seguidas, ya que influira gicas. Estas recosobre la sensibilidad de las diferentes tcnicas microbiolo sicas sobre las muestras se pueden resumir en: mendaciones ba 1. Deben recogerse, siempre que sea posible, antes de iniciar la quimioterapia. 2. Recogerlas en espacios abiertos, o en habitaciones bien ventiladas, alejado de otras personas. 3. Los esputos y la orina deben enviarse en frascos limpios de vidrio o stico de boca ancha y tapo n a rosca hermtico. No es necesario que pla sean estriles. n directa (puncio n de absce4. Si las muestras se obtienen por manipulacio sos, l quido cefalo-raquideo [LCR], biopsias, etc.), es necesario asepsia en la tcnica y colocar el material en un envase estril. 5. Identificar el envase con los datos personales del paciente antes de su n se debe realizar env o al laboratorio. Preferiblemente la identificacio n. tanto en el envase como en el tapo 6. Realizar estudio seriado para mayor rentabilidad. En la baciloscopia lo dara el directa del esputo, por termino medio, una sola muestra tan so 85% de los positivos, dos el 95% por lo tanto (la segunda muestra incre la posibilidad de positividad en un 10%) y tres el 100%. Es por mentara s ello que se recomienda enviar tres muestras por enfermo. El enviar ma cticamente no aporta beneficios adide tres muestras en un seriado pra cionales. 85

 s rentable es la recogida cuando el 7. Como la muestra de esputo ma enfermo se levanta por la man ana, en enfermos hospitalizados se recomienda obtener las tres muestras en 3 d as consecutivos, a primera hora de la man ana. Sin embargo, este proceder tiene importantes limitaciones en el nivel perifrico, ya que seria necesario que el enfermo acuda al centro de salud 4 d as consecutivos, el de la consulta y para entregar las tres muestras, por lo que, operativamente y en condiciones de programa, ndole se recomienda obtener la primera en el momento de la consulta, da entonces un segundo frasco para que recoja una muestra de la primera hora de la man a siguiente. Cuando al d a siguiente acuda al ana del d laboratorio a entregar esta segunda muestra, en ese momento se le reco la tercera. As gera se recogen las tres muestras, incluida una de primera lo dos desplazamientos del enfermo al hora de la man ana, con tan so igual proceder. centro de salud. Con las muestras de orina se seguira n inmediatamente al laboratorio. Si esto no es posible, deben 8. Se remitira guardarse en frigor fico, aparato que tampoco existe en muchos centros perifricos de pa ses pobres. En este caso puede ser recomendable reali n en el lugar y enviar la la mina para su examen, en lugar zar la tincio de la muestra. En cualquier caso, si lo que se solicita es una baciloscopia solamente, no pasa nada si la muestra se mantiene 7 a 10 d as previo a su envo. El problema se ocasiona cuando se desea realizar un cultivo. s de 4 a 5 d En este caso, no se debe demorar ma as el env o de la muestra y durante ese tiempo hay que mantenerla refrigerada. Si no es as , la sensibilidad del mismo disminuye notablemente, ya que los bacilos n y no sera n capaces de crecer en los cultivos, aunque s morira se n ver en la baciloscopia directa. podra 9. El enfermo tiene que ser instruido sobre la forma de recoger el esputo. obtener esputo inducido mediante clapSi tiene dificultad, se intentara gico. ping y/o aerosol con suero fisiolo 10. Se deben realizar esfuerzos para recoger la mejor muestra posible, pero lo expectora saliva, sta nunca se debe rechazar, por dos si el enfermo so motivos. El primero de ellos es meramente operacional, ya que la obten n de saliva exige un esfuerzo del enfermo por obtener una muestra y cio cumpliendo con los requisitos tambin asegura que el programa esta sobre recogida de estas muestras. Si esta saliva no se recoge resulta muy fallando dif cil evaluar si es por la mala calidad de la muestra o se esta n de casos. El segundo motivo es en esta parte importante de la deteccio porque, aunque la rentabilidad de la saliva es muy baja, sta no es nula y en mu ltiples estudios se ha demostrado que puede aportar un porcen86

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taje de positividad, que aunque bajo, no debe ser rechazado. Tampoco se deben rechazar los esputos manchados de sangre, ya que tambin aportan rentabilidad. Si el paciente no expectora, se debe recurrir al esputo inducido con aerosol con suero salino, debiendo realizarse ste en habitaciones bien ventiladas o en espacios abiertos. Debido a la elevada prevalencia de la TB micos, ante un cuadro en los pa ses con escasos y medios recursos econo gico compatible con esta enfermedad, pero con seriados cl nico-radiolo stico e instaurar un de baciloscopia negativos, se puede asumir el diagno tratamiento, excepto si no se han realizado los seriados de baciloscopia. Por lo tanto, y a pesar de la reconocida rentabilidad del lavado broncoal indiveolar y de otras muestras obtenidas por broncoscopia, esta no esta cada en este grupo de pa ses, salvo en casos excepcionales, sobre todo aquellos en que existan fundamentos suficientes para valorar otros diag sticos alternativos. En cualquier caso, si se obtienen estas muestras, no deben remitirse y ser procesadas inmediatamente, teniendo en cuenta que la lidocaina anestsico usado habitualmente en la broncoscopia inhibe el crecimiento de M. tuberculosis. En los nin os que no expectoran se puede recurrir a obtener tres lavados stricos en 3 d gicos sobre ga as consecutivos. Los estudios microbiolo estas muestras han demostrado su rentabilidad, ya que el nin o deglute durante la noche sus secreciones respiratorias. Sin embargo, el gran inconveniente es que para obtener una rentabilidad adecuada se debe strico en el momento de despertar al nin realizar el lavado ga o, ya que que desapasi se demora algo de tiempo, el peristaltismo intestinal hara pidamente las secreciones deglutidas durante toda la noche. Es rezcan ra por ello que para obtener estas muestras se necesita tener al nin o ingre justifisado y, salvo por la posible gravedad del cuadro cl nico, no esta lo para realizar este lavado ga strico. cado ingresar a los nin os so Todas las muestras de biopsia deben remitirse tambin al laboratorio de microbiolog a, sin fijar, con unas gotas de agua destilada, lo que evita n; y no en formol, que es la substancia ideal para la parte su desecacio gica. de la muestra enviada al laboratorio de anatom a patolo s En los enfermos con SIDA, en los que la TB diseminada es mucho ma frecuente, se debe valorar el recoger todas las muestras posibles para stico. stas incluir confirmar el diagno an esputo, orina, l quido cefalor rganos, etc. En aquellos enfermos con raqu deo, biopsias de diferente o inmunodeficiencia severa y fiebre de origen desconocido se puede obtener rentabilidad realizando tres hemocultivos para M. tuberculosis. 87

 n de las tcnicas microbiolo gicas usadas en el diagno stico Evolucio de la tuberculosis n de estas tcnicas, desde que Robert Koch utilizase por primera La evolucio vez la baciloscopia en 1882, ha seguido, por diferentes razones, cuatro etapas bien diferenciadas, en las que los progresos han sido muy heterogneos. Una hasta la mitad de la dcada de primera etapa, muy prolongada, se extendio por sus escasos avances. Los laboratorios utilizaron los 1970 y se caracterizo una tecnolog a convencional con evidentes limitaciones de acuerdo a las necesidades de la cl nica, evidenciadas por la baja sensibilidad de la bacilos n y anticopia y la excesiva lentitud en las tcnicas de cultivo, identificacio no so lo a biograma. La falta de progresos notables en esta poca se debio s o menos insuperables hasta fechas recientes, razones de tipo tcnico, ma sino tambin a que al ser la TB una enfermedad en franco declive en los una presio n excesiva para impulsar nuevas pa ses desarrollados, no existio s ra pidas y sensibles. Esta etapa se supero en los pa tcnicas ma ses desarrollados, pero au ses con escasos y medios recursos n sigue vigente en los pa micos, por lo que la poblacio n que se esta beneficiando de los avances econo que han marcado las restantes etapas esta siendo escasa. la segunda mitad de la dcada de los 1970 y La segunda etapa abarco por la introduccio n de una nueva tecnolog n se caracterizo a de cultivo, au n de crecimiento. La no superada, los sistemas radiomtricos de deteccio n ma s importante de este nuevo sistema era la necesidad de trabajar limitacio topos radiactivos, limitacio n muy importante para muchos laboratocon iso rios que no dispon an de licencias necesarias para almacenar y trabajar con estos compuestos. a lo largo de la dcada de los 1980 y se La tercera etapa se desarrollo caracterizo por dos hechos importantes que condicionaron mucho la evolu n de las tcnicas diagno sticas. Por un lado, la aparicio n del SIDA y, por cio n del SIDA otro, el acelerado desarrollo de nuevas tecnolog as. La aparicio el aumento de los casos de a comienzos de la dcada de los 1980 provoco TB y las infecciones diseminadas por micobacterias ambientales en enfermos n de las tcnicas diagno sticas severamente inmunodeprimidos. La evolucio por el desarrollo de tcnicas ra pidas de cultivo en esta poca se caracterizo n de sistemas eficaces para aislar micono radiomtricas, la estandarizacio pidas de bacterias de la sangre (hemocultivo), y el desarrollo de tcnicas ra n (sondas genticas, cromatograf identificacio a, etc.) alternativas a las tcnicas bioqu micas tradicionales. Se llega as a la cuarta etapa, que abarca a los s caracter n u stico ha sido el desarrollo y aplicacio ltimos 10 an os, en la que lo ma n gentica en el diagno stico ra pido de la TB. de nuevas tcnicas de amplificacio 88

 stico microbiolo Sin embargo, estos importantes avances en el diagno cticamente, so lo se esta n pudiendo utilizar en los pa s ricos, gico, pra ses ma ya que los limitantes de su precio y de su complejidad en algunos casos imposibilita su uso en las naciones que tienen la mayor carga del problema de la TB. gicas convencionales en el diagno stico Tcnicas microbiolo de la tuberculosis gicas convencionales en el diagno stico de la tubercuLas tcnicas microbiolo n en los pa nicas recomendadas de rutina para su aplicacio losis son las u ses micos. Tan so lo en casos excepcionales, con escasos y medios recursos econo n, puede estar indicado el realizar otras tcnique posteriormente se analizara cas. stico microbiolo gico convencional de la TB se basa en cuatro El diagno n de la muestra para la visio n directa a travs del etapas sucesivas: la tincio lido, la identificacio n por microscopio (baciloscopia), el cultivo en medio so rmacos. tcnicas bioqu micas y las pruebas de sensibilidad a fa Baciloscopia M. tuberculosis es, desde el punto de vista tintorial, un germen gram-positivo o frecuentemente incoloro, por lo que habitualmente no es visualizado en muestras procesadas de forma rutinaria. cido-alcohol resistentes (BAAR) en extensiones El hallazgo de bacilos a ten idas y examinadas al microscopio es la primera evidencia de la presencia cido-alcohol de micobacterias en una muestra cl nica. La caracter stica de la a resistencia se la debe al alto contenido lip dico de la pared micobacteriana gica). Es el procedimiento ma s fa cil y (ver Cap tulo 4, Cadena epidemiolo pido que se puede efectuar y aporta al cl n preliminar ra nico una confirmacio stico que, en condiciones de programa, sirve para iniciar el tratadel diagno s tiene una importancia vital en trminos miento y confirmar el caso. Adema de salud pu blica, ya que localiza a los casos contagiosos de la comunidad y, por lo tanto, ofrece la posibilidad de eliminar las fuentes infectantes mediante la teraputica. sica de Ziehl-Neelsen, en la que La aconsejable es la tcnica cla M. tuberculosis se ve como pequen os bastones curvados (bacilos) de color rojo sobre un fondo de tonos azulados (Figura 11). Esta tcnica es sencilla, mica y reproducible en cualquier medio, por muy pobre que sea. muy econo n y su examen debe Se practica a 1.000 aumentos con aceite de inmersio 89

Figura 11. Baciloscopia directa de esputo por la tcnica de Ziehl-Neelsen. M. tuberculosis se ve como pequen os bastones de rojo oscuro sobre fondo azulado.

durar un m nimo de 10-15 minutos. Al informar los resultados del examen pico, el microbio logo debe proporcionar al cl n microsco nico una estimacio n del nu aproximada del nu mero de BAAR detectados. La reduccio mero de bacilos emitidos por el enfermo orienta sobre la eficacia del tratamiento. Se debe informar, preferiblemente, en un sistema de cruces como el que se expone: () Ausencia de BAAR/100 campos (+) 1-9 BAAR/100 campos. Informarlos numricamente (+) 10-99 BAAR/100 campos lo necesario observar 50 campos) (++) 1-10 BAAR /campo (so lo necesario observar 20 campos) (+++) +10 BAAR/campo (so n en el diagno stico de la TB, en todos La baciloscopia es la tcnica de eleccio sicas que au lo medios, por cinco caracter sticas ba n no han sido superadas por el resto de las tcnicas, por avanzadas que stas sean. Estas cinco caracter sticas son: sencillez y reproductibilidad en cualquier medio, rapidez, bajo n de contagiosidad. Es por ello costo, elevada especificidad, y la delimitacio que a un mtodo que desee suplantar a esta baciloscopia, se le debe exigir s de que mejore su sensibilidad. un m nimo de estas cinco cualidades, adema n de baciloscopia es su relativamente baja Efectivamente, la gran limitacio 90

sensibilidad, que hace que la gran mayor a de los casos que se detectan por n de BAAR en esta tcnica sean bastante avanzados. As , la no observacio stico de TB, ya que la concentrauna muestra cl nica no descarta el diagno n ma s baja de microorganismos que se puede detectar es de 10.000/ml de cio lo puede detectar TB muy avanzadas y muestra, por lo que, en realidad, so lo 5.000 BAAR/cc, lo que sigue siendo contagiosas. Si el esputo contiene so mina se extiende 0,01 cc, una elevada cantidad de bacilos, como en la la supondr a que en total habr a 50 bacilos, o lo que es lo mismo, 1 bacilo por lo tendra un 50% cada 200 campos. Si el tcnico examina 100 campos, so de probabilidad de ver un bacilo. La sensibilidad de la baciloscopia es relativamente baja. Esto supone que un resultado negativo no descarta la enfermedad, porque puede aportar muchos falsos negativos. Esta posibilidad de aportar falsos negativos (sensibilidad) puede estar influenciada, principalmente, por tres factores. El pri en relacio n con lo avanzado de la enfermedad. As mero de ellos esta , la ante una TB con patro n cavitario sensibilidad es elevada (80-90%) si se esta rax, pero decrece claramente en las TB que so lo tienen en la radiograf a de to infiltrados (50-80%) y, sobre todo, en las que se presentan como formas relacionado con la calinodulares o masas (< 50%). El segundo factor esta n de la tcnica. Ya se ha expuesto la dad de la muestra y con la realizacio importancia de obtener las mejores muestras posibles, siendo mu ltiples los trabajos que han evidenciado que la sensibilidad mayor se obtiene con los esputos purulentos, seguida de los muco-purulentos, mucosos y saliva. Este factor, el de la calidad de la muestra, con frecuencia no es tenido en cuenta y es fundamental para intentar mejorar la principal debilidad de esta importante tcnica. Por u ltimo, el tercer factor, tambin muy importante, tiene que ver con el tiempo que dedica el observador a estudiar esta baciloscopia. Es mina es el 1% del frotis, 200 campos el 2% sabido que 100 campos de la la y 300 campos el 3%. Pues bien, observar 300 campos, que ser a lo necesario para poder informar con un alto grado de certeza que la baciloscopia es negativa, puede suponer 15-20 minutos, tiempo que, en mu ltiples ocasiones no dedica el observador. Si la baciloscopia es claramente positiva (++ o +++) n se podra informar como (Figura 11), con muy poco tiempo de observacio mital, pero el problema son las negativas, que suponen la mayor a de las la nas y sobre las que si no se dedica el tiempo suficiente se pueden dar informes falsos negativos, lo que supondr a dejar casos contagiosos sin tratar n del tiempo hace que un tcnico dedicado en la comunidad. Esta limitacio ximo de a tiempo completo para ver baciloscopias pueda examinar un ma minas en su jornada laboral. 25-30 la 91

La especificidad de la baciloscopia, aunque es muy elevada, puede estar cido-alcohol resistencia es una propiedad comu condicionada porque la a n a todas las especies del gnero Mycobacterium y a algunos hongos. Por ello, n exactamente igual en la visio n el resto de micobacterias ambientales se vera del microscopio, y, aunque sin forma bacilar, algunos hongos, nocardias, o mina, pueden confunincluso restos de comida, suciedad o rayaduras en la la dir al tcnico poco experto. Esto puede disminuir ligeramente la especifi s del 99% de cidad aunque, en los pa ses de alta y media endemia, ma los casos en los que se obtiene una baciloscopia positiva corresponde a M. tuberculosis. Es por ello que, en condiciones de programa, una baciloscopia positiva sirve para admitir un caso de TB e indicar tratamiento, sin nece s tcnicas en los pa sidad de realizar ma ses con escasos o medios recursos micos. econo s, en algunos pacientes se negativizan antes los cultivos que las Adema baciloscopias, debido a que los bacilos que se siguen eliminando pueden estar muertos por el tratamiento y, por lo tanto, no son capaces de crecer. Esto da lugar a lo que se llaman falsos positivos por los denominados bacilos inviables. A pesar de la positividad de la baciloscopia, estos n es buena. pacientes tienen muy escasa capacidad contagiante y su evolucio ma s adelante, el u lido Tal como se expresara nico mtodo completamente va n es el cultivo, para evaluar el seguimiento del enfermo y asegurar la curacio no la baciloscopia, aunque por los limitantes operacionales de este cultivo, lo se puede realizar seguimiento mediante la en condiciones de programa so s asequible baciloscopia, a pesar de que su correlacio n con la evolucio n ma de la enfermedad puede ofrecer algunas discrepancias en casos concretos (baciloscopia positiva y cultivo negativo). Cultivo de las micobacterias El cultivo de las micobacterias es el u nico mtodo que puede asegurar un stico de certeza de TB con la identificacio n correspondiente y el diagno lido para evaluar el seguimiento del enfermo u nico que es completamente va n. Es por ello que, en los pa y asegurar la curacio ses con suficientes recursos micos, todas las muestras cl econo nicas sospechosas de contener micobacterias se deber an sembrar en medios de cultivo adecuados. Sin embargo, existe una serie de limitantes que reducen su posible aplicabilidad en pa ses micos. con escasos o medios recursos econo Los resultados del cultivo dependen en gran parte de los pasos previos n y descontaminacio n de las muestras. La mayor parte de muesde digestio tras cl nicas contienen gran cantidad de microorganismos de la flora comensal que crecen con mayor rapidez que M. tuberculosis. Es necesario eliminar 92

de la muestra estos microorganismos contaminantes que impedir an el desarn rollo de las micobacterias. Tambin es importante conseguir la licuefaccio nicos (tejidos, moco, suero y otros materiales proteina ceos) de los restos orga que rodean a los microoorganismos, para que los agentes descontaminantes n las micobacterias puedan destruir las bacterias no deseadas. As , sobrevivira n tener acceso a los nutrientes del medio. Las micobacterias son ma s y podra cidos y bases fuertes que otros microorganismos, lo que resistentes a los a n-descontaminacio n. Pero permite utilizar con xito estas tcnicas de digestio si stas no se utilizan adecuadamente pueden afectar tambin la viabilidad de las micobacterias presentes en la muestra y dar lugar a falsos cultivos n) o a un nu negativos (por exceso de descontaminacio mero elevado de n). contaminaciones (por defecto de descontaminacio El cultivo tiene una serie de importantes ventajas que lo situ an como el n oro del diagno stico y seguimiento de los casos de TB. Estas ventapatro jas son: s sensibles que la baciloscopia, pudiendo 1. Los cultivos son mucho ma detectar una cantidad tan pequen a como 10 bacterias por cc de muestra 2. El aislamiento en cultivo puro es necesario para poder identificar correctamente las cepas aisladas (ya se ha comentado que las otras micobacterias se ven igual que M. tuberculosis en la baciloscopia directa). n y curacio n del paciente 3. Permite asegurar, con certeza, la negativizacio con el tratamiento. En todos los casos de los pa ses pobres en que por problemas teraputicos (sospecha de resistencias, etc.) sea necesario reali mero de zar seguimiento mediante cultivos, es necesario cuantificar el nu colonias obtenidas, de vital importancia en el seguimiento del tratamiento y a la hora de evaluar un posible fracaso teraputico. Esto es extensible a todos los casos de TB de los pa ses ricos. Sin embargo, sus inconvenientes hacen que se tenga que limitar mucho s pobres. Estas limitaciones son, fundasu uso, sobre todo en los pa ses ma mentalmente: 1. El mayor inconveniente del cultivo convencional se deriva de la lenta n de M. tuberculosis. Este hecho motiva que el capacidad de divisio n de la muestra y la emisio n del tiempo transcurrido entre la recepcio lidos convencioresultado no sea inferior a 4-6 semanas en los medios so s en los pa nales (mucho ma ses pobres), tiempo excesivamente elevado stico de certeza. para esperar un diagno 2. Su costo es muy superior al de la baciloscopia y para realizarlo se necesi n en estufa. Adetan unos medios espec ficos y una posterior conservacio s, el entrenamiento del personal para realizar estos cultivos debe ser ma s espec ma fico. 93

s Por todo lo expuesto, no es posible llevar el cultivo hasta el nivel ma n, donde s perifrico de atencio se puede llevar la baciloscopia. Esto motiva que ante una sospecha cl nica de TB y una baciloscopia positiva est indicado iniciar tratamiento y aceptar al enfermo como un caso. n de realizacio n de cultivo va a depender de la Por lo tanto, la indicacio endemia de TB de la zona y de los recursos e infraestructura sanitaria disponibles. De una forma general se puede concluir que en los pa ses desarrolla stico de los casos dos, que tienen muchos an os de realizar un buen diagno con baciloscopia positiva, pocos enfermos, muchos centros sanitarios y labo micos, se deber ratorios y que no tienen problemas de recursos econo a realizar ante cualquier muestra cl nica procedente de un enfermo con sospecha s pobres, donde el de TB. Sin embargo, en el polo opuesto, en los pa ses ma ticos respiratorios tenprincipal problema sigue siendo que todos los sintoma gan acceso a baciloscopia, y con muchos enfermos, pocos centros sanitarios lo estara indiy laboratorios y con severo dficit de recursos, el cultivo tan so cado en casos muy excepcionales debiendo priorizarse la baciloscopia y el lo a aquellos enfermos con sospecha de tratamiento. Estos casos incluir an so n, sobre todo si no resistencias (a veces es necesario evaluar esta indicacio rmacos de segunda l existe disponibilidad de fa nea), pero casi nunca estara stico de los enfermos iniindicado incluir este cultivo en el algoritmo diagno ciales con baciloscopia negativa. En una posicion intermedia se situ an los micos medios, donde en muchos de los casos ya pa ses con recursos econo trabajando bien con los enfermos con baciloscopia positiva y donde se esta el dficit de recursos no es tan severo. Aqu el cultivo deber a realizarse n teraputica del enfermo inicial (sospecha siempre que exista mala evolucio de fracasos, abandono, reca da, etc.) y tambin deber a incluirse en el algo stico de los casos con baciloscopia negativa. De esta forma, en ritmo diagno aquellos pacientes en los que persisten los s ntomas respiratorios despus de tico de un primer seriado de baciloscopias negativo y un tratamiento antibio amplio espectro, se deber a recoger un nuevo seriado de baciloscopias, sem stico brando una de las muestras. En este mismo nivel del algoritmo diagno rax (Figura 10). se debe poner la radiograf a de to Los mtodos de cultivo tradicionales siempre se han efectuado en medio lido, utilizando como base el huevo coagulado (Lwenstein-Jensen, Coletsos, so etc.), o el agar (7H10 y 7H11 de Middlebrook). Estos deben ser los u nicos indicados a realizar de rutina en los pa ses con escasos o medios recursos micos, preferentemente en el medio de Lwenstein-Jensen (Figura 12). econo Algunas micobacterias, muchas de ellas relacionadas con el SIDA como M. hamophilum, M. malmoense, M. genavense y M. avium subs. paratuberculosis, 94

Figura 12. Cultivo en medio so lido de Lwenstein-Jensen evidenciando crecimiento de colonias (rugosas, en miga de pan) de M. tuberculosis.

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exigen suplementar los medios de cultivo con factores de crecimiento espe nico frrico. La incuciales como hemina, sangre, micobactina o citrato amo n de los medios sembrados en una atmo sfera enriquecida con un 5-10% bacio de CO2 favorece el crecimiento de M. tuberculosis. lidos ofrecen las ventajas de su mayor sencillez de Estos mtodos so n, la posibilidad de realizar contaje de colonias, con la importancia realizacio que ello conlleva en el seguimiento del tratamiento de pacientes con mala n bacteriolo gica y de detectar crecimientos mixtos, ma s de una evolucio micobacteria en la muestra cl nica y, sobre todo, su coste. Sin embargo, tiene el inconveniente ya expuesto de su lento crecimiento y de su lectura manual que puede ser la causa de algunos errores. Estos inconvenientes han llevado s ra pidas y sensibles, y han permitido introducir a la bu squeda de tcnicas ma nuevos mtodos de cultivo, entre los que destacan los mtodos radiomtricos sicos (MB-Septi-Check) y las (sistema Bactec), los medios de cultivo bifa tcnicas usadas para aislar micobacterias de la sangre (hemocultivo). Estos n analizados en el cap mtodos sera tulo de mtodos no convencionales y gicas en el diagno stico de la TB. nuevas tcnicas microbiolo Identificacio n de las micobacterias Las micobacterias integrantes del complejo M. tuberculosis pueden ser dife cilmente empleando un escaso nu renciadas fa micas, mero de pruebas bioqu ya que son niacina positiva, reducen nitratos a nitritos, poseen pirazinami n de M. tuberculosis de M. bovis) y poseen una dasa (permite la diferenciacio bil. Por lo dema s, cualquier estrategia de identificacio n que catalasa termola s alla de la simple separacio n de M. tuberculosis del resto de pretenda ir ma ctica de pruebas de identificacio n complejas que micobacterias exige la pra sean capaces de aportar un m nimo de 10-20 rasgos diferenciales. Las principales limitaciones de las tcnicas bioqu micas son su complejidad, lentitud y falta de reproductividad, con la ventaja de su marcado menor costo. Estas n ra pilimitaciones han estimulado el desarrollo de tcnicas de identificacio das alternativas, como la cromatograf a y las sondas genticas (ver Cap lo las pruebas bioqu tulo 8). Sin embargo, so micas son las indicadas a micos. realizar de rutina en los pa ses con escasos y medios recursos econo n, a pesar de ser uno de los Es necesario destacar que la identificacio stico microbiolo gico de la TB, tiene una imporpasos secuenciales del diagno n con el cultivo y, sobre todo, la bacilostancia muy relativa en comparacio copia. Como ya se ha expuesto, en los pa ses de alta y media endemia de ctica totalidad de los pa TB, la pra ses con escasos o medios recursos econo micos, alrededor del 99% de los casos con baciloscopia positiva son produ96

cidos por M. tuberculosis, por lo que aqu , desde un punto de vista operacional, ante todo caso con baciloscopia positiva se puede asumir el dia stico de TB sin necesidad de cultivo ni, por supuesto, de identificacio n. gno micos los casos de En los pa ses con escasos o medios recursos econo enfermedad producida por micobacterias ambientales son tan excepcionales lo se justificar que tan so a un laboratorio, con capacidad de realizar esta n por tcnicas bioqu s, en la gran identificacio micas, por cada pa s. Adema indicado la realizacio n de cultimayor a de los casos que en estos pa ses esta lo sera necesario identificar M. tuberculosis, que es mucho ma s vos, tan so sencillo que identificar el resto de micobacterias ambientales. La identifica n de estas otras micobacterias so lo estar cio a indicada en aquellos enfermos n bacteriolo gica a pesar de recibir un tratamiento inicial y con mala evolucio ndar. Si embargo, el porcentaje de enfermedad produun retratamiento esta s ricos, cida por otras micobacterias aumenta ligeramente en los pa ses ma s, disponen sobre todo si tiene un impacto considerable de SIDA, que, adema s sencillas y automatizadas, aunque tambin mucho ma s caras, de tcnicas ma n puede estar justificada en todos los enfermos con por lo que la identificacio TB con cultivo positivo. Estudios de sensibilidad in vitro (antibiograma) de M. tuberculosis Pueden realizarse directamente a partir de la muestra recibida en el laboratorio, cuando en ella se observan abundantes BAAR en el microscopio (mtodo directo), o a partir de un cultivo en fase exponencial de crecimiento (mtodo indirecto). Los mtodos estandarizados para el estudio de sensibilidad in vitro son: el de las proporciones y diluciones mu ltiples de Canetti, el n absoluta de Meissner y el del nivel de resistencias de de la concentracio Mitchison; todos ellos en medio de Lwenstein-Jensen. Los Centers for Disease Control (CDC) de los Estados Unidos recomiendan el mtodo de las proporciones, pero en medio semisinttico 7H10 de Middlebrook. Actualmente, pueden realizarse estudios de sensibilidad por tcnica radiomtrica (Bactec), utilizando una variable simplificada y adaptada del mtodo de las proporciones de Canetti. De todos ellos, el u nico recomendado para su uso micos es el de de rutina en los pases con escasos o medios recursos econo las proporciones de Canetti, sobre medio de Lwenstein-Jensen. El tiempo de lectura de un antibiograma en medio de Lwenstein-Jensen 7H11 de Middlebrook) es de 4-5 semanas, en medios semisintticos (7H10 o de 2-4 semanas, y en el Bactec de 5-8 d as. Es necesario detacar que estos test de suceptibilidad tardan este tiempo porque se realizan sobre el cultivo 97

positivo, no sobre la muestra directa (mtodo directo). Por lo tanto, a este tiempo expuesto aqu hay que sumar el tiempo que tarda el cultivo en dar de 3-6 semanas en el caso de los medios so lidos y de positivo, que sera 12-21 d as en el Bactec. Al final, un test de sensibilidad por este u ltimo limtodo se puede tener en menos de 1 mes, mientras que en los medios so ctica, los 3 meses. dos este tiempo supera, en la pra El laboratorio debe informar al cl nico acerca de la cuant a del creci rmacos antituberculosos, miento que se ha producido en los medios con fa n con los medios sin fa rmaco. En un antibiograma realizado en comparacio colonias contables. As adecuadamente, el control tendra , el recuento de rmaco y en el control permitira calcular la proporcolonias en el medio con fa n de bacilos resistentes en la poblacio n total, y expresarse en porcentaje. cio s de la poblacio n bacilar se hace resistente a En general, cuando el 1% o ma n cr rmaco, el agente no es u la concentracio tica de un fa til para continuar el n resistente sera dominante en poco tiempo. tratamiento, porque la poblacio n de su realizacio n va De nuevo, en este importante punto, la indicacio a depender de los recursos disponibles y de la endemia de cada zona. As , rmaen los pa ses ricos, con pocos casos de TB y amplia disponibilidad de fa cos de segunda lnea, esta indicado al menos en todos aquellos enfermos que n bacteriolo gica, as presentan una mala evolucio como en los fracasos, reca das y abandonos del tratamiento. Existe controversia sobre si a todos los enfermos iniciales se les debe realizar este antibiograma previo al inicio del tratamiento. Los CDC as lo recomiendan desde 1994, a ra z de la alarma el pa que cundio s por el notable aumento de sus tasas de resistencia. Sin embargo, muchos otros pa ses industrializados opinan que esto no es necesario, que basta monitorizar las tasas de resistencia realizando estudios repre dicos, aconsejables cada 5 an sentativos perio ses con escasos o os. En los pa micos tan so lo estar medios recursos econo a indicado en los fracasos, reca n perio dica de das y abandonos de tratamiento, as como en la monitorizacio su nivel de resistencias. Sin embargo, en algunos pa ses muy pobres donde n de la TB es alarmante quiza s ser la situacio a necesario razonar si conviene invertir dinero en este punto a expensas de otras prioridades como el asegurar el tratamiento inicial y que todos los SR tengan acceso a baciloscopia. Estos antibiogramas presentan, en realidad, una muy importante limita n pra ctica para su uso en pa n cio ses pobres, porque aportan una informacio s, sobre un grupo de enfermos, muy tard a, no siempre confiable y, adema n la prioridad epidemiolo gica lo sera n los vueltos a tratar, que nunca sera siempre los casos iniciales con baciloscopia positiva. Como lo recomendable es realizarlos sobre el medio de Lwenstein-Jensen, hay que calcular que un 98

antibiograma puede demorarse en aportar su resultado 4-5 meses, dos para n, uno para el antibiograma y hasta otro el cultivo, uno para la identificacio mes que se pierde en el terreno entre el env o de la muestra, resultados, etc. s la correlacio n in vitro (resultado del antibiograma) e in vivo Como adema rmaco en el organismo enfermo) so lo es (como se comporta de verdad el fa cercana al 100% para INH y RMP, la realidad es que, ante un enfermo vuelto a tratar, muchos meses antes de que el antibiograma aporte su infor n y se pueda interpretar, ha sido necesario decidir sobre la pauta teramacio putica a utilizar. Bibliograf a recomendada
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Tcnicas de imagen
Resumen del apartado stico de TB pulmonar La radiograf a es una tcnica muy sensible para el diagno en pacientes inmunocompetentes, aunque es completamente inespec fica, ya que nico, por muy sugestivo que parezca. Es por ello no hay ningu n signo patognomo gicas altamente sugestivas de TB, esto so lo que, aunque existan lesiones radiolo que se deben realizar los estudios microbiolo gicos oportunos para confirindicara stico. Tampoco el prono stico y la respuesta al tratamiento se puemar el diagno n radiolo gica, puesto que la regresio n den valorar decisivamente por la evolucio de las lesiones puede producirse en un per odo entre 3 y 9 meses. rax en el algoritmo diagno stico de El lugar donde situar la radiograf a de to n epidemiolo gica de la TB va a depender, de nuevo, de los recursos y la situacio cada zona. Mientras en los pa ses ricos ser a recomendable realizarla ante toda sospecha de TB, junto con baciloscopias, en las naciones con escasos o medios micos habr lo para usarse recursos econo a que situarla en un segundo lugar, so en los casos con dos seriados de baciloscopia negativos y en los que un ciclo de ticos no ha resuelto los s antibio ntomas. Aqu , de nuevo, hay que recordar que cilla prioridad es el enfermo con baciloscopia positiva, que se diagnostica fa mente, en el nivel perifrico, por esta tcnica. Salvo en casos muy excepcionales, la tomograf a computarizada y otras tc n indicadas en el diagno stico de la TB. Por lo tanto, debe nicas de imagen no esta desaconsejarse su uso en condiciones de rutina.

La TB, tanto pulmonar como extrapulmonar, no presenta ningu n signo radio gico patognomo nico. As gicas altamente lo , aunque existan lesiones radiolo bulos superiores) y se acompan sugestivas de TB (cavitaciones de lo en de n epidemiolo gica favorable, nunca se debe cl nica compatible y una situacio stico de esta enfermedad con un simple estudio radiolo gico admitir el diagno lo indicara que se deben realizar los estudios microbiolo gicos opory ste so lo en base a ima genes radiogra tunos. Son mu ltiples las ocasiones en que so sticos de TB en enfermos que no la padecen (Figura 13) ficas se emiten diagno o, por el contrario, no se diagnostica esta enfermedad cuando s existe (Figura 14). stico y la respuesta al tratamiento se pueden valorar Tampoco el prono n radiolo gica, puesto que la regresio n de las decisivamente por la evolucio lesiones puede producirse en un per odo entre 3 y 9 meses. Puede, incluso, jico de las lesiones en el primer mes de tratahaber un incremento parado n. Por todo ello, a miento, sin que ello suponga un fracaso de la medicacio todo paciente con TB no complicada, au n en el caso de tener libre disponibi100

Figura 13. Radiograf a de to rax de un enfermo de 72 an os que, en base a esta a. Tuberculosis resiprueba, fue diagnosticado de TB pulmonar activa y no la padec dual inactiva.

a de to rax que evidencia una gran masa pulmonar en lo bulo Figura 14. Radiograf nica inicial fue de carcinoma broncognico, pero superior derecho. La sospecha cl estudio antomo-patolo gico y el cultivo de la biopsia transbronquial confirmaron el diagno stico de tuberculosis.

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 lo esta indicado realizarle dos estudios radiogra ficos, lidad de esta tcnica, so uno al inicio y el otro al finalizar la teraputica. No deben solicitarse radiograf as en cada una de las revisiones, a no ser que existan complicaciones. Sin embargo, a pesar de lo expuesto, hay que reconocer que en la TB stica se fundamenta en una radiolog pulmonar la principal sospecha diagno a sugestiva. Es, por lo tanto, una tcnica muy sensible, aunque inespec fica. lo en algunas formas de TB primarias, en escasos casos de deteccio n Tan so s frecuentemente en infectados por el muy temprana de la enfermedad y, ma VIH severamente inmunodeprimidos, se pueden encontrar radiograf as de rax normales en pacientes con TB pulmonar. En el resto de enfermos, que to ctica totalidad de los casos de TB del adulto, es pra cticamente incluyen la pra gicas ante este proceso. una constante el encontrar lesiones radiolo ficamente, suele ser La TB primaria, cuando se manifiesta radiogra como infiltrado alveolar, con o sin adenopat as, hiliares o mediast nicas n ganglionar sin lesio n parenquimatosa (Figura 15), o bien como afectacio s, tambin se puede encontrar radiograf rax nor(Figura 16). Adema a de to n pulmonar, adenopat mal, consolidacio as (generalmente unilaterales), cavi n (rara y de forma aislada), derrame pleural (ma s frecuente en jo venes tacio bulos por comprey adolescentes) e, incluso, atelectasia de determinados lo n de adenopat s frecuente en nin sio as mediast nicas (ma os y adolescentes). n parenquimatosa pulmonar es un En la TB postprimaria, la afectacio hallazgo constante en esta fase de la enfermedad y se localiza, con mayor bulos superiores, frecuencia, en los segmentos apicales y posteriores de los lo bulos inferiores (Figuras 17 y 18). La cavitao en el segmento apical de los lo n es frecuente (Figuras 17 y 18) as n bronco gena a cio como la diseminacio reas del pulmo n (Figura 19) y el derrame pleural (Figura 20). Tambin otras a dulos de diferente taman pueden encontrarse tuberculomas (no o) con varia n preferente en los lo bulos superiores ciones en su morfolog a y de localizacio n (Figura 21). Sin embargo, es necesario destacar que, aunque la localizacio s frecuente de afectacio n es la resen n puede ma ada, cualquier parte del pulmo ser afectada, reproduciendo en estos lugares las mismas lesiones que en los bulos superiores (Figuras 22 y 23). Es necesario tener en cuenta que, en lo n parenquimatosa ocasiones, la radiograf a puede mostrar una consolidacio indistinguible de una neumon a de otra etiolog a (Figura 24), hecho que stico, sobre todo si la presentacio n cl puede conllevar un retraso diagno nica es abrupta y no larvada. Por u a ltimo, a veces es necesario realizar radiograf rax en hiperlordosis para visualizar mejor pequen de to as lesiones en ambos vrtices pulmonares (Figura 25). 102

Figura 15. Radiograf a de to rax de un paciente de 42 an os que evidencia lesiones picas de tuberculosis primaria, con adenopat as hiliares derechas e infiltrado parat stico de tuberculosis confirmado por cultivo del esputo. hiliar. Diagno

a de to picas rax de un nin Figura 16. Radiograf o de 7 meses de edad, con lesiones t as mediast nicas que produce de tuberculosis primaria. Gran masa de adenopat colapso de lo bulo superior izquierdo. Diagno stico de tuberculosis confirmado por estudio anatomo-patolo gico y por cultivo de la pieza de biopsia obtenida por broncoscopia.

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a de to Figura 17. Radiograf rax de un paciente de 36 an os de edad, que evidencia lesiones t picas de tuberculosis post-primaria. Infiltrados, con necrosis y cavitacio n, en ambos lo bulos superiores, con retraccio n de estructuras hacia dicha zona. Diagno stico de tuberculosis confirmado por baciloscopia y cultivo.

a de to rax de un paciente de 39 an Figura 18. Radiograf os de edad, que evidencia picas de tuberculosis post-primaria. Infiltrados, con necrosis y cavitacio n, lesiones t en ambos lo bulos superiores. Siembra bronco gena en lo bulo inferior izquierdo. Diagno stico de tuberculosis confirmado por baciloscopia y cultivo.

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a de to Figura 19. Radiograf rax de un paciente de 52 an os de edad, que evidencia lesiones t picas de tuberculosis post-primaria. Infiltrados, con necrosis y cavitacio n, en ambos lo bulos superiores, con retraccio n de estructuras hacia dicha zona. Siembra bronco gena en el resto de lo bulos de ambos pulmones. Diagno stico de tuberculosis confirmado por baciloscopia y cultivo.

a de to rax de un paciente de 18 an Figura 20. Radiograf os de edad, que evidencia un gran derrame pleural izquierdo. Diagnosticado de tuberculosis pleural por estudio anatomo-patolo gico de pieza de biopsia percuta nea.

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a de to rax de un paciente de 49 an Figura 21. Radiograf os de edad, que evidencia un no dulo, deflecado y con ma rgenes mal delimitados, en lo bulo superior derecho. La sospecha inicial fue de carcinoma broncognico, pero el cultivo del esputo el diagno stico de tuberculosis. confirmo

Figura 22. Radiograf a de to rax de una paciente de 24 an os de edad, que eviden bulo inferior derecho. Diagnosticada de tuberculosis cia un infiltrado cavitado en lo pulmonar por baciloscopia y cultivo del esputo.

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a de to Figura 23. Radiograf rax de un paciente de 73 an os de edad, que evidencia un no dulo, deflecado y con ma rgenes mal delimitados, en lo bulo inferior derecho. La sospecha inicial fue de carcinoma broncognico, pero la anatom a patolo gica y el cultivo de la biopsia obtenida por toracoscopia confirmaron el diagno stico de tuberculosis.

a de to rax de un paciente de 24 an Figura 24. Radiograf os de edad, que evidencia n segmentaria en lo bulo superior derecho. La sospecha inicial fue una condensacio a adquirida en la comunidad, pero la baciloscopia y el cultivo confirmade neumon ron el diagno stico de tuberculosis.

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 rax de un paciente de 42 an os de edad. La presente Figura 25. Radiograf a de to a lordo n esta realizada con el enfermo en hiperlordosis (radiograf tica). Esta proyeccio a n permite apreciar un no dulo, en lo bulo superior derecho, que no se hab proyeccio podido objetivar en la proyeccio n postero-anterior ni lateral, al confluir la imagen del no cula. El cultivo del esputo confirmo dulo con la clav el diagno stico de tuberculosis.

n de enfermedad primaria La TB miliar puede ser tanto una manifestacio n radiogra fico t dulos finos, como postprimaria. El patro pico son mu ltiples no s profusos en lo bulos inferiores (Figumenores de 3 mm, generalmente ma n es de gran utilidad la identificacio n ras 26 y 27) y para cuya visualizacio del espacio retrocardiaco en la radiograf a lateral (Figura 28). A veces estos dulos pueden observarse mejor con aparatos que consiguen ampliar deterno minadas partes de la radiograf a (Figura 29). Es necesario conocer como dulos finos pueden persistir en el tiempo, incluso despus de haber estos no curado la enfermedad. n de las distintas ima genes va En los infectados por el VIH, la expresio n que padezca el enfermo. Si esta a depender del grado de inmunodepresio s normal no es severa y el enfermo hab a sido infectado en el pasado, lo ma n endo gena de estos bacilos y se producira n las es que ocurra una reactivacio lesiones t picas de la TB postprimaria (Figura 30). Si, por el contrario, la n es severa, cualquier exposicio n a una fuente de contagio e, inmunodepresio n endo gena, no encontrara apenas oposicio n por parte incluso, una reactivacio n, predominantemente, las de las defensas del organismo y se producira n linfa tica (Figura 31) lesiones t picas de la TB primaria, con frecuente afeccio 108

Figura 26. Radiograf a de to rax de una paciente de 21 an os de edad, que evidencia un patro n miliar diseminado. El diagno stico de tuberculosis miliar se confirmo por el estudio antomo-patolo gico y el cultivo de la pieza de biopsia transbronquial.

a de to rax de una paciente de 18 an Figura 27. Radiograf os de edad, que evidencia un patro n miliar diseminado. El diagno stico de tuberculosis miliar se confirmo por el estudio antomo-patolo gico y el cultivo de la pieza de biopsia transbronquial.

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a de to rax, en proyeccio n lateral, de una paciente de 18 an Figura 28. Radiograf os n miliar diseminado. Este patro n miliar se puede de edad, que evidencia un patro objetivar mejor en el espacio retroesternal y retrocard aco. El diagno stico de tuberculosis miliar se confirmo por el estudio antomo-patolo gico y el cultivo de la pieza de biopsia transbronquial.

a n de la zona del lo bulo superior derecho de una radiograf Figura 29. Ampliacio rax de una paciente de 18 an n miliar disede to os de edad, que evidencia un patro minado. El diagno stico de tuberculosis miliar se confirmo por el estudio antomopatolo gico y el cultivo de la pieza de biopsia transbronquial.

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a de to rax de una paciente de 28 an Figura 30. Radiograf os de edad, afecta de bulo superior derecho. El contaje de SIDA, que evidencia un infiltrado cavitado en lo linfocitos T CD4 fue de 468/ml. Diagnosticada de tuberculosis pulmonar por baciloscopia y cultivo del esputo.

Figura 31. Radiograf a de to rax de un paciente de 25 an os de edad, afecto de SIDA, as mediast nica e hiliares derechas. No se que evidencia una gran masa de adenopat objetivan lesiones intraparenquimatosas. El contaje de linfocitos T CD4 fue de 84/ml. Diagnosticado de tuberculosis pulmonar por baciloscopia y cultivo de muestra obtenida por puncio n aspiracio n con aguja fina (Wang), a travs de carina traqueal (broncoscopio).

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 genas. En ste u y diseminaciones hemato ltimo caso son frecuentes las radio rax normales (Figura 32) y la frecuente participacio n extragraf as de to pulmonar. ficas pulmonares de las micobacterias Las manifestaciones radiogra ambientales son muy parecidas a la TB, cuando afectan a huspedes inmunocompetentes (Figuras 33, 34 y 35). La u nica diferencia que parece encontrarse es la ausencia de lesiones sugestivas de TB primaria y el hecho que algunas de estas infecciones por micobacterias ambientales pueden presen dulos pulmonares solitarios (Figura 36). Una forma relativatarse como no n de afeccio n pulmonar por M. avium es la mente frecuente de presentacio dulos en el lo bulo medio, para cuya visualizacio n puede de pequen os microno n de una tomograf ser de gran ayuda la realizacio a computarizada. n ma s correcta del mediastino puede ser de gran utiliPara una valoracio dad la tomograf a computarizada. Sin embargo, salvo en casos muy excepn cionales, la tomograf a computarizada y otras tcnicas de imagen no esta stico de la TB. Por lo tanto, debe desaconsejarse su indicadas en el diagno uso en condiciones de rutina, aunque es necesario repasar como la TB puede genes caracter dar una serie de ima sticas con esta tcnica (Figuras 37, 38 y 39). Tambin puede ser u til para localizar los territorios afectados accesibles n diagno stica en los casos dudosos (Figura 40). a puncio rax en el A la hora de evaluar el lugar donde situar la radiograf a de to stico de la TB, es necesario valorar no so lo su comentada algoritmo diagno s buena sensibilidad y baja especificidad, sino tambin que es una tcnica ma costosa y menos accesible que la baciloscopia. Es por ello que su lugar en stico de a TB va a variar, de nuevo, de los recursos y la el algoritmo diagno n epidemiolo gica de cada zona. De esta forma, en los pa situacio ses ricos, con pocos casos de TB, sin problemas con los recursos y servicio de radio n, ante una sospecha de TB ser graf a accesible a toda la poblacio a ideal combinar la buena sensibilidad de la radiograf a y la buena especificidad de la baciloscopia. Esto har a recomendable que ante toda sospecha de TB en estos pa ses siempre se realice radiograf a y baciloscopias seriadas, teniendo n en el diagno stico mediante muy claro que se debe perseguir la confirmacio los cultivos. micos, Sin embargo, en los pa ses con escasos o medios recursos econo cilla prioridad es el enfermo con baciloscopia positiva, que se diagnostica fa s, aqu mente en el nivel perifrico por esta tcnica. Adema existen extensas zonas sin acceso a radiograf a y su coste la hacen situar en un segundo esca n diagno stico, so lo para usarse en los casos con dos seriados de baciloscolo ticos de amplio espectro no ha pia negativos y en los que un ciclo de antibio resuelto los s ntomas (Figura 10). 112

Figura 32. Radiograf a de to rax de un paciente de 45 an os de edad, afecto de SIDA, que no evidencia lesiones significativas. Se puede etiquetar de normal. El contaje de linfocitos T CD4 fue de 43/ml. Diagnosticado de tuberculosis pulmonar por baciloscopia y cultivo del esputo.

Figura 33. Radiograf a de to rax de una paciente de 75 an os de edad que evidencia un infiltrado en lo bulo medio y lo bulo inferior derecho. Tractos fibrosos en lo bulo ngula, con calcificaciones en la zona. La baciloscopia positiva superior derecho y l al diagno stico de tuberculosis, pero el enfermo no evoluciono bien con inicial llevo el tratamiento anti-tuberculoso. El cultivo confirmo el diagno stico de micobacteriosis por el complejo M. avium.

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a de to rax de una paciente de 48 an Figura 34. Radiograf os de edad que evidencia bulo superior derecho. La baciloscopia positiva inicial llevo un infiltrado cavitado en lo al diagno stico de tuberculosis, pero el enfermo no evoluciono bien con el tratamiento anti-tuberculoso. El cultivo confirmo el diagno stico de micobacteriosis por M. kansasii.

Figura 35. Radiograf a de to rax de una paciente de 58 an os de edad que eviden bulo inferior derecho. Sugestivo de bronquiectacia dilataciones bronquiales en lo al diagno stico de tuberculosis, pero el sias. La baciloscopia positiva inicial llevo enfermo no evoluciono bien con el tratamiento anti-tuberculoso. El cultivo confirmo el diagno stico de micobacteriosis por M. abcessus.

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Figura 36. Radiograf a de to rax de una paciente de 52 an os de edad que eviden dulo en lo bulo superior izquierdo. Consulto por hemoptisis y la sospecha cia un no stica inicial fue la de carcinoma broncognico, pero el cultivo del broncoaspidiagno el diagno stico de micobacteriosis por M. xenopi. rado confirmo

a computarizada de un paciente de 35 an Figura 37. Tomograf os de edad que evidencia una lesio n cavitada y macrono dulos. Diagnosticado de tuberculosis por cultivo del esputo.

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a computarizada de un paciente de 28 an Figura 38. Tomograf os de edad n bronco gena, en forma de no dulos centrolobulillares. que evidencia diseminacio Diagnosticado de tuberculosis por baciloscopia y cultivo del esputo.

a computarizada de un paciente de 32 an Figura 39. Tomograf os de edad que evidencia inflitrado y cavitacio n. La flecha evidencia las lesiones conocidas como tree in bud. Diagnosticado de tuberculosis por baciloscopia y cultivo del esputo.

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Figura 40. Tomograf a computarizada de un paciente de 56 an os de edad que evidencia una cavitacio n. El diagno stico de tuberculosis se realizo por estudio anatomopatolo gico y cultivo de muestra obtenida por puncio n aspiracio n con aguja fina a travs de pared tora a computarizada sirvio cica. La tomograf para guiar la puncio n.

Bibliograf a recomendada
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Prueba de la tuberculina
Resumen del apartado stico de enfermedad tuberculosa. La PT tiene un valor muy limitado en el diagno Sin embargo, en nin os, sobre todo en menores de 5 an os, donde la prevalencia n por M. tuberculosis es muy baja, la presencia de una PT positiva de la infeccio n muy reciente, con elevada probabilidad de producir indica, o bien una infeccio n de primoinfeccio n, o una enfermedad. Es por ello que enfermedad por progresio stico de enferen este segmento de edad la PT tiene un elevado VPP para diagno medad tuberculosa. El otro grupo en el que la PT tambin tiene un elevado VPP para enfermedad es el de los inmunodeficientes severos. Nunca una PT negativa puede excluir, de manera definitiva, enfermedad activa.

Todo lo concerniente a la PT ha sido detenidamente expuesto en el Cap tulo stico de la infeccio n tuberculosa. Sin embargo, anterior, al estudiar el diagno aqu es necesario realizar una serie de comentarios respecto a su posible stico de enfermedad. El mayor valor predictivo positivo valor para el diagno stico de enfermedad tuberculosa activa (probabilide esta prueba en el diagno dad de que un sujeto con Mantoux positivo padezca una TB activa) se obtiene en los nin os, donde la prevalencia de infectados es baja y donde un paciente con una PT positiva y cl nica sospechosa tiene muchas probabilidades de padecer la enfermedad. Tambin puede resultar de gran ayuda en los pacientes infectados que pertenecen a los colectivos de alto riesgo de padecer TB (infectados por el VIH, silicosis, diabetes, usuarios de drogas n, por v a parenteral, enfermedades inmunosupresoras, estados de desnutricio terapia inmunosupresora prolongada, etc.). Tambin hay que resaltar como el hecho de encontrar un resultado stico de enfermedad negativo en la PT no tiene por qu excluir el diagno 118

tuberculosa, ya que el paciente puede encontrarse en alguna de las situaciones que pueden deprimir la respuesta a la tuberculina (Tabla 4), entre las que se incluyen la TB diseminada y la TB pleural. Tambin debe tenerse en n de los infectados por el VIH, los pacientes de edad cuenta que, a excepcio s frecuentemente tienen la PT negativa. avanzada son los que ma Bibliograf a recomendada
s1. Caminero J A, Casal M, Ausina V, Pina J M, Sauret J. Normativa SEPAR sobre diagno tico de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 1996; 32: 85-99. 2. Comstock G W, Livesay V T, Woolpert S F. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescents. Am J Epidemiol 1974; 99: 131-138. 3. Menzies D. Interpretation of repeated tuberculin tests. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 15-21. 4. Pesanti E L. The negative tuberculin test. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1699-1709. lez P, Lo pez J L, Miret P. La prueba de la tuberculina. Medi5. Pina J M, Mart n A, Gonza cina Integral 1989; 13: 330-344. 6. Tuberculin skin test. En: American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1376-1395.

stico ana tomo-patolo gico Diagno

Resumen del apartado n con bacteriolog En ocasiones, ante casos de dif cil interpretacio a negativa (dise genas, TB extrapulmonar), o ante la sospecha de enfermedad minaciones hemato sica, es necesario recurrir a obtener muestras de biopsias. Aqu sneopla , el diagno n de granulomas caseificantes, pero es necesario tico se basa en la observacio destacar que otras enfermedades pueden producir granulomas muy similares, sobre todo el resto de micobacterias ambientales y algunos hongos. Esto hace que siempre sea necesario enviar una muestra de la biopsia al laboratorio de stico de alta microbiolog a para que sea cultivada. En cualquier caso, es diagno gico probabilidad, que justifica iniciar tratamiento si el cuadro cl nico y radiolo es sugestivo, en espera de los cultivos.

En algunas ocasiones la TB se diagnostica por la existencia de granulomas tuberculosos en muestras obtenidas mediante diversas tcnicas de biopsias rganos (bronquial, pulmonar transbronquial, pulmonar por toracotom de o a, tica, ganglionar, mdula o sea, etc.). En general, se trata de casos de dif hepa n, con bacteriolog cil interpretacio a repetidamente negativa (diseminaciones genas, localizaciones extrapulmonares), o ante la sospecha de enferhemato sica, pudiendo ser el diagno stico una sorpresa para el cl medad neopla nico; dulo pulmonar solitario que resulta ser un tuberculoma por ejemplo, un no (Figuras 21 y 23). 119

pico de n al microscopio de un granuloma con necrosis caseosa, t Figura 41. Visio tuberculosis.

pico de Figura 42. Visio n al microscopio de un granuloma con necrosis caseosa, t tuberculosis. Se pueden apreciar clulas epitelioides y clulas gigantes de Langhans.

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 stico se basa en la observacio n de granulomas caseificantes, El diagno con clulas de Langhans (Figuras 41 y 42), altamente sugestivas de afecta n por TB. Sin embargo, conviene tener en cuenta que otras enfermedades cio pueden producir granulomas muy similares, sobre todo las micobacterias s, pueden ambientales, algunos hongos, etc., microorganismos que, adema gicos similares a la TB. Adema s, en los producir cuadros cl nicos y radiolo n citogranulomatosa enfermos con SIDA es muy raro que se forme la lesio logo t pica, por el profundo trastorno inmunitario. Por regla general el pato cido-alcohol resistentes (micobacpractica tinciones para identificar bacilos a terias ambientales, algunos hongos, etc). Como no es un mtodo de absoluta enviarse una muestra de la fiabilidad, siempre que se sospeche TB debera biopsia al laboratorio de microbiolog a para realizar tcnicas de cultivo. En cualquier caso, el hallazgo de granulomas tuberculosos en piezas de biopsia de pacientes con cl nica y radiograf a sugestiva de TB es suficiente spara iniciar tratamiento, en espera de que los cultivos confirmen el diagno tico. En los casos en los que se realiza necropsia para identificar la causa del fallecimiento de algu n enfermo, tambin existen lesiones altamente pico. Estas lesiones pueden ser cavisugestivas de TB en el estudio macrosco genas (Figura 44), o taciones (Figura 43), extensas diseminaciones bronco incluso lesiones muy significativas de TB miliar (Figura 45). Bibliografia recomendada
s1. Caminero J A, Casal M, Ausina V, Pina J M, Sauret J. Normativa SEPAR sobre diagno tico de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 1996; 32: 85-99. 2. Caminero J A, Medina M V, Rodr guez de Castro F, Cabrera P. Tuberculosis y otras ndez Fau L, eds. Manual de neumolog micobacteriosis. En: Caminero J A, Ferna a y ciru cica. Madrid: EDIMPSA, 1998. g a tora stico de la tuberculosis pulmonar. En: Farga V, ed. Tuberculosis. San3. Farga V. Diagno neo, 1992: 103-117. tiago de Chile: Edit. Mediterra n C, et al. Biopsia pulmonar en el diagno stico de la tuberculosis. 4. Sauret J, Peralta E, Leo Med Clin 1986; 86: 215. 5. Thenor C P, Hopewell P C, El as D, et al. Human immunodeficiency virus infection in tuberculosis patients. J Infect Dis 1990; 162: 8-12.

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Figura 43. Visio n macrosco pica de un pulmo n afecto de tuberculosis. La necrosis caseosa es extensa, pudiendo apreciarse tambin una gran cavitacio n.

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Figura 44. Visio n macrosco pica de un pulmo n afecto de tuberculosis. La necrosis caseosa es extensa, pudiendo apreciarse tambin una marcada diseminacio n bronco gena.

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Figura 45. Visio n macrosco pica de un pulmo n afecto de tuberculosis miliar. Se puede observar el patro n miliar de todo el pulmo n.

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Mtodos no convencionales en el diagno stico de la tuberculosis. Nuevas tcnicas

detenidamente analizado en el siguiente cap Este apartado sera tulo. Sin embargo, aqu es necesario comentar que, a pesar de la multitud de tcnicas cticamente ninguna esta indique han proliferado en los u ltimos 20 an os, pra stico de rutina de la TB de los pa cada en el diagno ses con escasos o medios micos. A pesar de ventajas concretas aportadas por algunas recursos econo de ellas, la gran mayor a son muy costosas y complicadas. Por ello, el dia stico convencional o de rutina de la TB se debe basar en los cinco gno grandes apartados desarrollados previamente.

stico de la tuberculosis Conclusiones sobre el diagno por mtodos convencionales

Resumen del apartado stico de la TB: Diagno n del complejo M. tuberculosis 1. Certeza: Cultivo positivo con identificacio 2. Alta probabilidad: Justifica el iniciar tratamiento y aceptar el caso en condiciones de PNT: Baciloscopia positiva. No necesario cultivar Necrosis casesosa en la pieza de biopsia (debe cultivarse) n: 3. Exclusio gicos y de laboratorio Fundamentado en datos cl nicos, radiolo Siempre necesario procesar muestras para baciloscopia y cultivo

stico de certeza En base a todo lo razonado en este cap tulo, el u nico diagno n de la micobacteria como perde TB es el cultivo positivo, con identificacio teneciente al complejo M. tuberculosis. En los pa ses con escasos o medios micos el cultivo debe realizarse en medios so lidos, preferenterecursos econo n por pruebas bioqu mente Lwenstein-Jensen y la identificacio micas. stico de alta probabilidad de TB a aquellos casos Se considera diagno con baciloscopia positiva, o aquellos en los que, por determinadas razones, gico de se ha tenido que recurrir a la toma de biopsias y el estudio histolo las mismas evidencia granulomas con necrosis caseosa sugestivos de TB. Sin embargo, en base a su elevada especificidad, rapidez, sencillez y bajo costo, stico de certeza una en condiciones de PNT, se puede aceptar como diagno n en la que se observen bacilos a cido-alcohol resistentes. Esta bacilostincio copia positiva, que debe realizarse por el mtodo de Ziehl-Neelsen, es sufi125

ciente para aceptar el caso como TB, pasarlo al programa nacional de control n de granulomas en de la TB (PNT) e iniciar tratamiento espec fico. La visio gico la pieza de biopsia, si se acompan nico y radiolo a de un cuadro cl compatible y se han descartado otras posibles enfermedades, tambin es suficiente para aceptar el caso como TB, pasarlo al PNT e iniciar tratamiento. micos no se deben En los pa ses con escasos o medios recursos econo s del 99% de cultivar todas las muestras con baciloscopia positiva, pues ma lo encarnar estos casos corresponden a TB y el cultivo so a complejidad en el manejo de los casos en el nivel perifrico, as como un incremento no lo se debe recurrir a este cultivo en los despreciable de los gastos. Tan so casos en los que varios seriados de baciloscopias (separados por un m nimo de 2-3 semanas) son negativos, persiste la sintomatolog a y se pueden descartar otras enfermedades. Tambin en los casos en los que existe sospecha rmacos o en los que la enfermedad puede estar producida de resistencia a fa por otras micobacterias. Sin embargo, s se deben cultivar todas las piezas de biopsia con sospecha de TB. Por u ltimo, tambin se puede aceptar como caso de TB a aquellos enfermos con s ntomas y radiolog a altamente sugestivos de TB en los que gicos (baciloscopia y cultivo) hayan sido negatodos los estudios microbiolo tivos, se hayan descartado otras posibles enfermedades y se curen con el stico por exclutratamiento antituberculoso. Este es el denominado diagno n, que exige que se hayan realizado estudios microbiolo gicos, aunque sio estos hayan sido negativos. Este grupo de enfermos no deber a superar nunca stico de TB so lo el 10% del total. Sin embargo, no se debe aceptar diagno gicos, sin realizacio n de estudios microen base a criterios cl nicos y radiolo gicos, hecho que, desafortunadamente, se encuentra au biolo n con demasiada frecuencia.

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tulo 8 - Mtodos no convencionales Cap stico y nuevas tcnicas en el diagno de la tuberculosis

tulo Resumen del cap n en el campo del dia ltimos 10-15 an En los u os se ha disparado la investigacio stico de la TB, con la obtencio n de gran cantidad de tcnicas. Sin embargo, gno ctica totalidad de ellas no esta n indicadas en el diagno stico de rutina de la la pra ses con escasos o medios recursos econo micos. A pesar de ventajas TB de los pa concretas aportadas por algunas de ellas, no han conseguido desbancar de sus s, la gran mayor a de ellas son indicaciones a la baciloscopia y el cultivo. Adema muy costosas y complicadas de realizar. tulo, habr a que destacar De todos los mtodos expuestos en el presente cap lo siguiente: n con fluorocromos (auramina) aporta la ven1. La baciloscopia mediante tincio taja de que los bacilos, al verse fluorescentes, se pueden observar mucho mejor y se puede trabajar en el microscopio con menos aumentos, lo que per s campos en menos tiempo. Consigue un ahorro de mite observar muchos ma s de 25-30 tiempo que la hace costo-eficaz en laboratorios que procesan ma a. baciloscopias por tcnico y d quidos aportan las importantes ventajas de tener una 2. Los medios de cultivo l lidos y, sobre todo, de la mayor rapidez mayor sensibilidad que los medios so n del crecimiento micobacteriano, acortando 2-3 semanas el en la deteccio s importantes son sus mayores resultado. Sin embargo, sus limitaciones ma n, la dificultad para reconocer cultivos mixtos y la incatasas de contaminacio a de las colonias. pacidad de observar la morfolog n de micobacterias, aunque aportan las 3. Las nuevas tcnicas de identificacio ventajas de sencillez y rapidez, su elevado coste y la poca relevancia epide gica y cl nica que tiene la identificacio n de las especies diferentes del miolo ses de alta endemia (ma s del 99% de las complejo M. tuberculosis en los pa enfermedades producidas por micobacterias son causadas por M. tuberculoses con escasos sis), hace que no se puedan recomendar para su uso en los pa micos. o medios recursos econo 4. Es impresionante observar la cantidad de nuevos mtodos que se han descrito rmacos, algunos de ellos muy atractipara realizar pruebas de sensibilidad a fa pidos y sencillos. Sin embargo, su elevado costo, la falta de reproductivos, ra n, hacen que bilidad en muchos de ellos, y la necesidad de su estandarizacio ses con escasos o medios ninguno se pueda recomendar de rutina en los pa micos. recursos econo

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 cidos nucleicos son ra pidas 5. Las tcnicas con capacidad de amplificar los a (resultados en menos de 1 d a) y altamente sensibles, pero tienen las importantes limitaciones de su elevado costo, de los falsos negativos que puede n cl aportar y de la interpretacio nica que hay que realizar siempre de un resultado positivo. 6. Los estudios de biolog a molecular pueden ayudar en el campo de la epide n epidemiolo gico general en una miolog a, sobre todo en: a) conocer el patro n y en el control de epidemias, b) en la diferenciacio n de las reca poblacio das genas, y c) en el estudio de contaminaciones cruzadas de las reinfecciones exo en el laboratorio. Sin embargo, son tcnicas muy caras y sus resultados deben ser evaluados conjuntamente con la epidemiolog a convencional. n de adenosina desaminasa (ADA) en l 7. La determinacio quido de serosas afectas por TB ha sido lo suficientemente validada como para que pueda recomen n en los pa micos medios, no en darse su determinacio ses con recursos econo s pobres. los pa ses ma

sticas en TB, En este apartado se van a exponer las nuevas tcnicas diagno s sea ma s correcto denominarlas como no convencionales, ya aunque quiza que algunas de ellas se llevan aplicando desde hace bastantes an os. En cada una de ellas se va a repasar la metodolog a, indicaciones y ventajas, concluyendo con los inconvenientes que las llevan a no recomendarlas de stico de la TB. Se ha considerado conveniente dividir este rutina en el diagno cap tulo en ocho apartados, siete dedicados a mtodos meramente microbio gicos, quiza s el campo en el que ma s se ha investigado, y el octavo al resto. lo gica de la exposicio n realizada en el diagno sSiguiendo la secuencia lo gico, los siete apartados de este cap tico microbiolo tulo dedicados a tcnicas gicas nuevas o no convencionales se han dividido de la siguiente bacteriolo n, antibiograma, amplificacio n forma: baciloscopia, cultivo, identificacio stico serolo gico y el aporte que pueden dar las tcnicas gentica, diagno gicas al conocimiento de la epidemiolog microbiolo a de esta enfermedad.

Tcnicas no convencionales de baciloscopia

Resumen del apartado n con fluorocromos (auramina), aunque es igual de eficaz que la de La tincio lo estar Ziehl-Neelsen, en base a sus ventajas e inconvenientes, tan so a indicada s de 25-30 baciloscopias por tcnico y en aquellos laboratorios que procesan ma cilos fluorescentes, se pued a. La ventaja de este mtodo es que al verse los ba den observar mucho mejor y se puede trabajar en el microscopio con menos s campos en menos tiempo. aumentos, lo que permite observar muchos ma

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 s ampliamente usada y la recomendada como esta ndar Aunque la tcnica ma es la Ziehl-Neelsen, la tincio n con fluorocromos (auramina) es igual de efi cido-alcohol resistencia. La vencaz y se basa en el mismo principio de la a taja de este mtodo es que al verse los bacilos fluorescentes (Figura 46), se pueden observar mucho mejor y se puede trabajar en el microscopio con s campos en menos menos aumentos, lo que permite observar muchos ma n de Ziehl-Neelsen se practica a 1.000 aumentiempo. As , mientras la tincio n, la tincio n con tos y requiere un m nimo de 10-15 minutos de observacio fluorocromos permite trabajar a 200-400 aumentos, lo que permite practicar s ra pido de la preparacio n (2-3 minutos). Sin embargo, las un examen ma n extensiones positivas por este mtodo deben ser confirmadas con la tincio de Ziehl-Neelsen, ya que esta permite observar mejor algunos detalles de la logo experto, pueden morfolog a de los bacilos que, en manos de un microbio orientar acerca de la posible micobacteria causante del proceso.

Figura 46. Baciloscopia directa de esputo por la tcnica de la auramina-rodamina. M. tuberculosis se ve como pequen os filamentos amarillos fluorescentes sobre fondo verde.

Esta es la principal ventaja, el ahorro de tiempo. Sin embargo, tiene inconvenientes importantes, como son que requiere un equipo tcnico y s costosos y complejos de mantener, as materiales ma como la necesidad de un aporte elctrico continuo, que en zonas muy pobres puede ser un problema. lo puede recomendarse en aquellos Por todo lo expuesto, esta tcnica so s de 20-30 baciloscopias diarias por cada tclaboratorios que procesan ma 129

 el incremento en los costos nico, donde el mayor ahorro de tiempo justificara ctica, tan so lo se cumple en muy pocos de equipo y materiales. Esto, en la pra micos. laboratorios de los pa ses con escasos o medios recursos econo Tambin es posible preparar las extensiones de las muestras con una citocentr fuga, lo que permite concentrar las micobacterias en un espacio n, una mayor sensibilireducido del portaobjetos. Esto facilita, tras la tincio n. dad y comodidad en la observacio

Nuevos mtodos de cultivo de micobacterias

Resumen del apartado sticos ma s importantes El Bactec hay que considerarlo uno de los avances diagno de los u ltimos 20 an os. Aporta un importante ahorro de tiempo tanto en la n del crecimiento como en el antibiograma y mayor sensibilidad, deteccio aunque tiene los inconvenientes de trabajar con material radiactivo y su elevado costo. Los nuevos mtodos de cultivos l quidos han ganado al conseguir sustituir el material radiactivo y al haber conseguido que sean sistemas completamente n. Sin embargo, son mtodos treautomatizados, lo que facilita la manipulacio n so lo estar mendamente caros, por lo que, en la actualidad, su utilizacio a indi s ricos. cada en los laboratorios de referencia de los pa ses ma sicos, aunque es ma s sensible que el Bactec Con respecto a los sistemas bifa n radiactiva, pierde parte de la principal ventaja de ste, y no necesita instalacio su mayor rapidez. Este aspecto, su elevado costo y algunos problemas observados n y antibiograma limita mucho sus indicaciones. Por u en la identificacio ltimo, n de tcnicas de hemocultivo para micobacterias, de no se justifica la utilizacio manejo cl nico muy especializado en los pa ses con escasos o medios recursos micos. En base a la elevada endemia de la zona, ante un cuadro sugestivo econo de TB, aunque sea fiebre de origen desconocido, en un paciente con VIH esta indicado el iniciar tratamiento antituberculoso emp rico. No se pueden gastar los importantes recursos que supone tener estos mtodos para el nulo beneficio epi gico que se puede obtener. demiolo

En un intento por solucionar el principal inconveniente de los cultivos, se ha investigado intensamente, en las dos u ltimas dcadas, por obtener tcnicas s ra pidas y que a la vez pudieran ser ma s sensibles. Esto ha permitido ma introducir en los laboratorios cl nicos tres importantes avances: 1) medios sicos (MB-Septi-CheckR) y de cultivo l quidos, 2) medios de cultivo bifa 3) tcnicas adecuadas para aislar micobacterias de la sangre (hemocultivo).

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quidos Medios de cultivo l Todos ellos presentan las importantes ventajas de tener una mayor sensibili lidos y, sobre todo, de la mayor rapidez en la deteccio n dad que los medios so del crecimiento micobacteriano, acortando 2 a 3 semanas el resultado. Sin s importantes son sus mayores tasas de contaembargo, sus limitaciones ma n, la dificultad para reconocer cultivos mixtos y la incapacidad de minacio observar la morfolog a de las colonias. Existen dos sistemas de cultivo l quido, los radiomtricos (Bactec 460 TB) y los no radiomtricos (MGIT, ESP, MB/Bact, etc). Mtodos radiomtricos (Sistema BactecR) Para laboratorios de referencia el sistema Bactec es, sin duda, el avance dia stico ma s contrastado y u gno a cl til que se ha obtenido en micobacteriolog ticamente, el crecimiento ltimos 20 an nica en los u os. Detectan, automa micobacteriano midiendo la cantidad de 14CO2 producido por la metaboliza n de sustratos (a cidos grasos) marcados con 14C. Se utilizan viales contecio culos de hasta niendo 4 ml de medio 7H12 de Middlebrook, que admiten ino 0,4 ml. n a los sistemas tradicionales de cultivo, el sistema Bactec En relacio tiene las siguientes ventajas: n del crecimiento; 1. ahorro de tiempo (15-20 d as) en la deteccio 2. mayor sensibilidad, tanto para el aislamiento de M. tuberculosis como de otras micobaterias; 3. posibilidad de identificar M. tuberculosis en 4-5 d as y de realizar antibio rmacos de primera l gramas a los fa nea (incluyendo PZA) en 3-6 d as, en lidos; lugar de los 21-42 d as de los medios so n y antibiogramas sin necesidad de 4. posibilidad de realizar identificacio hacer subcultivos. Sin embargo, tiene tambin una serie de importantes inconvenientes, como: topos; 1. necesidad de uso de radioiso 2. muy elevado coste del equipo, reactivos y mantenimiento; 3. necesidad de uso de jeringas, que puede ocasionar posibles contamina n de aerosoles; ciones cruzadas entre muestras, as como potencial formacio 4. laborioso, ya que emplea un sistema semiautomatizado. Por lo tanto, el principal inconveniente del sistema Bactec reside en tener que trabajar con 14C, lo que requiere disponer de los permisos necesarios n y almacenamiento de este compuesto radiactivo. para la manipulacio 131

 lo estar Por todo lo expuesto, tan so a indicado en los laboratorios de referencia de los pa ses industrializados. En los pa ses con escasos o medios micos no tiene justificacio n, ya que su principal ventaja, recursos econo lo se podr ahorro de tiempo, no justifica su elevado costo. Tan so a valorar el tener este mtodo en el laboratorio de referencia nacional de los pa ses micos medios, nunca en los ma s pobres. Es necesario con recursos econo razonar que en este grupo de pa ses la prioridad sigue siendo el caso con baciloscopia positiva y, en el caso de estar ante un enfermo con baciloscopia s para confirmar negativa y cultivo positivo, el esperar algunas semanas ma stico (la gran mayor n tratamiento), pra cticael diagno a de ellos ya llevara ni sobre la situacio n personal del paciente ni sobre la epidemente no influira miolog a de la TB en la comunidad. Sistemas automatizados no radiomtricos En los u ltimos an os, con la finalidad de obviar las limitaciones del sistema Bactec, se han disen quido no ado y fabricado nuevos sistemas de cultivo l n de los viales es ma s radiomtricos de lectura automatizada. La manipulacio totalmente automatizada, lo que sencilla, ya que la lectura de los frascos esta s ahorra tiempo al personal tcnico. Mantienen, sin embargo, todas las adema ventajas expresadas para el Bactec, con el an adido de que al ser sistemas n realizando una lectura continua del crecompletamente automatizados, esta cimiento micobacteriano. Sin embargo, el gran inconveniente es su elevad cticamente contraindica su uso en la mayor simo precio, que pra a de pa ses micos. con escasos o medios recursos econo s se han utilizado en los u Los sistemas que ma ltimos an os son: 1) MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube System), 2) Bactec 9000 MB System, 3) ESP Culture System II-Myco, y 4) Sistema MB-BacT Mycobacteria Detection. Todos ellos tienen la metodolog a del Bactec, pero el n de un compuesto marcaje radiactivo ha sido sustituido por la incorporacio de rutenio (que emite fluorescencia detectable a medida que disminuye la n parcial de O2 del medio, como consecuencia del metabolismo microtensio biano), u otras substancias, de modo que la positividad del cultivo se basa n del consumo de ox en la deteccio geno por las micobacterias, o en la dismi n de la presio n de la atmo sfera del vial, o en la liberacio n de CO2 del nucio medio de cultivo.

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 sicos no radiomtricos (MB-Septi-Check) Medios de cultivo bifa sico para el Hace unos an os se introdujo en el mercado un sistema bifa cultivo de micobacterias (MB Septi-Check), en el que se pretend a obtener touna rapidez y sensibilidad similar al Bactec, sin necesidad de utilizar iso pos radiactivos. Se trata de frascos que contienen 20 ml de caldo 7H9 de Middlebrook, a los que puede anexionarse a la parte superior un dispositivo lidos. que contiene diferentes medios so Este sistema posee algunas ventajas sobre el Bactec ya que, al permitir culos de siembra mayores, su sensibilidad es algo superior a utilizar ino s, ofrece la posibilidad de disponer de un crecimiento sobre la aqul. Adema lida que puede utilizarse para practicar pruebas de identificacio n sin fase so s la deteccio n necesidad de realizar resiembras adicionales, facilitando adema de cultivos mixtos. Los principales inconvenientes del MB-Septi-Check n del crecimiento es ma s lenta que en el son los siguientes: la deteccio Bactec, no permite realizar estudios de sensibilidad in vitro, y falla con fre n presuntiva de M. tuberculosis que lleva cuencia el sistema de identificacio lida. incorporado en su fase so Sistemas para cultivo de micobacterias en sangre (hemocultivos) El notable incremento de las infecciones diseminadas por M. avium-intracellulare y M. tuberculosis en pacientes con SIDA ha estimulado la introduc n de tcnicas que permiten la deteccio n de micobacterias en sangre. cio s adecuados son los basados en la tcnica Dentro de estos sistemas, los ma n, en el sistema radiomtrico, o en los nuevos sistemas de lisis-centrifugacio de cultivo automatizados. Ambos sistemas tienen una sensibilidad similar. La principal ventaja de n es que permite cuantificar el nu la lisis-centrifugacio mero de bacterias por mil litro de sangre y controlar seriadamente la eficacia del tratamiento administrado. Por el contrario, la siembra directa de la sangre en medio 13A y control posterior por el sistema radiomtrico evita muchas manipulaciones n. peligrosas, que son obligadas con el mtodo de lisis-centrifugacio indicado en pacientes con SIDA con linfocitos CD4 por Su uso esta lo en pa debajo de 50 y fiebre de origen desconocido, pero so ses con eleva micos. dos recursos econo

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 n de micobacterias Nuevas tcnicas de identificacio

Resumen del apartado A pesar de las ventajas de sencillez y rapidez que aportan todas estas nuevas n, su elevado coste y la poca relevancia epidemiolo gica tcnicas de identificacio n de las especies diferentes del complejo y cl nica que tiene la identificacio s del 99% de las enfermedades M. tuberculosis en los pa ses de alta endemia (ma producidas por micobacterias son causadas por M. tuberculosis), hace que no se puedan recomendar para su uso en los pa ses con escasos o medios recursos eco micos. no

n bioqu ndar Las evidentes limitaciones de las tcnicas de identificacio mica esta (complejidad, lentitud y falta de reproductividad) ha estimulado el desarrollo pidos de identificacio n. Entre ellos destaca el test de NAP en de mtodos ra n mediante mtodos moleculares. Bactec 12B, la cromatograf a y la identificacio Test de NAP en Bactec 12B El p-nitro-alfa-acetilamino-beta-hidroxypropiofenona (NAP) es un precursor de la s ntesis del cloranfenicol que inhibe el crecimiento del complejo M. tuberculosis, pero no a las micobacterias ambientales. Se inocula la cepa a identificar en dos frascos, uno de Bactec 12B, y otro de Bactec 12B conteniendo NAP. Si la micobacteria crece en el vial Bactec 12B, pero no crece s contiene NAP, quiere decir que corresponde a una de en el vial que adema las especies que integran el complejo M. tuberculosis. El resultado del test se tiene antes de una semana y se evita la necesidad de efectuar resiembras lidos para pruebas de identificacio n bioqu ndar. en medios so mica esta Cromatograf a Tal como ya se ha expuesto, las micobacterias se caracterizan por poseer ciuna pared celular extraordinariamente rica en l pidos complejos (ceras, a licos, a cidos grasos de cadena larga, glucol dos mico pidos, etc). El contenido cter estable y espec lip dico de la pared es un cara fico para cada especie de micobacteria. s estudiados, por su valor taxono Entre los l pidos micobacterianos ma cidos mico licos y otros a cidos grasos de la pared celular. mico, destacan los a cidos mico licos pueden separarse con relativa facilidad en su forma de Los a steres met licos por cromatograf a en capa fina (CCF) en gel de s lice. El estu cidos mico licos por CCF separa las micobacterias en grupos y la dio de los a n definitiva se lleva a cabo por cromatograf identificacio a de gases (CG). 134

A pesar de su elevada especificidad y de que ya existen sistemas automatizados capaces de realizar la tcnica, el equipo y los materiales son muy lo se puede recomendar en laboratorios de referencia costosos. Por ello, so de los pa ses industrializados con experiencia en el tema. Identificacio n mediante sondas genticas El desarrollo de la biolog a molecular ha permitido identificar secuencias de ADN o ARN espec ficas de cada especie micobacteriana. Para hibridar con cidos estas secuencias se han preparado sondas genticas, fragmentos de a topos radiactivos o substancias nuclicos complementarios marcados con iso genas. cromo gico constituido por un fragmento de Una sonda es un reactivo biolo ADN que posee una secuencia de bases complementaria a la de un frag n marcadas con mento del genoma de un microorganismo. Las sondas esta ciles de detectar: iso topos radiactivos (sondas diversos indicadores fa genos (sondas fr calientes) o sustratos cromo as). cido nucleico de un microorganismo y despus se Cuando se libera el a desnaturaliza el ADN liberado (se separan las dos hebras que forman la molcula de ADN por procedimientos f sicos a temperatura de 90 a 140C) logo, si la sonda es capaz de fijarse (hibridarse) con su fragmento homo n de la sonda a su fragmento homo logo se detecta fa cilexiste. La hibridacio mente gracias al marcador que se ha incorporado. Actualmente se dispone de sondas fr as comercializadas (Gen-ProbeR, R n de M. tuberculosis, M. avium, M. intracelluSyngene ) para identificacio lare, M. kansasii y M. gordonae. No existen sondas comercializadas para el resto de especies de micobacterias. Entre las principales ventajas de las sondas genticas hay que destacar n, permitiendo su adaptacio n a cualquier labola sencillez de su manipulacio n en 2 horas, y su elevada ratorio, su rapidez, permitiendo la identificacio especificidad. Los principales inconvenientes son que no identifica especies dentro del complejo M. tuberculosis, y, sobre todo, su elevado coste, por lo que su uso debe quedar limitado a laboratorios de referencia de los pa ses industrializados. n mediante otras tcnicas moleculares diferentes Identificacio de las sondas n en cadena de la polimerasa (PCR), al multiplicar por millones La reaccio n de veces un fragmento determinado de ADN, es aplicable a la identificacio de diferentes maneras. Se puede proceder de tres maneras: 135

1. Amplificar con los cebadores apropiados y detectar despus un fragmento n con espec fico de una determinada especie por electroforesis y tincio bromuro de etidio. 2. Amplificar un fragmento de ADN comu n a todas las especies de micobacterias y posteriormente reconocer el amplificado con sondas espec ficas de especie. 3. Amplificar un fragmento de ADN comu n a todas las especies de mico n y visualizar los bacterias, someterla a lisis con enzimas de restriccio n en gel de agarosa, tras ten fragmentos de restriccio ir con bromuro de n en cadena de la polimeetidio. Esta metodolog a, conocida como reaccio lisis del polimorfismo en la longitud de los fragmentos de resrasa y ana n (PRC o PCR-RFLP), es de gran utilidad en la identificacio n triccio pida de las especies del gnero Mycobacterium. ra n de las regiones hipervariables de la molcula 16S La caracterizacio ARNr, espec ficas de las especies micobacterianas, ha permitido el desar n de las micobacterias basado en la rollo de un esquema de identificacio n de sus a cidos nucleicos. Tras amplificar un fragmento geno secuenciacio n, y la identificacio n de especie se mico por PCR, se realiza la secuenciacio logra al comparar el resultado obtenido con las regiones espec ficas conocidas de cada especie micobacteriana. Con esta tecnolog a se han podido identificar y describir nuevas especies del gnero Mycobacterium.

Nuevos mtodos de antibiogramas

Resumen del apartado lo esta n indicados en muy escaTodos los mtodos expuestos en este apartado so sos laboratorios de referencia de los pa ses industrializados. A pesar de lo atractivo de muchos de estos mtodos y de que no se les puede negar sus ventajas de n, lo elevado de su rapidez y, en algunos casos, de sencillez en su manipulacio costo, la falta de reproductibilidad en muchos de los mtodos, y la necesidad de n, hacen que ninguno de ellos se pueda recomendar para su uso su estandarizacio micos. Una vez ma s es necesaen los pa ses con escasos o medios recursos econo mo en estos pa xima prioridad es el diagno stico y tratario insistir co ses la ma en el miento de los casos con baciloscopia positiva. Tal como se expondra cap tulo de retratamiento (Cap tulo 10), en estas zonas el manejo de los casos con posibles resistencias debe entrar dentro de los planes estandarizados de tratamiento de los programas. En estas circunstancias, el ahorrar 2-3 semanas en n beneficio, sobre conocer el resultado de los tests de sensibilidad no aporta ningu todo porque, con frecuencia, las circunstancias operacionales condicionan tambin importantes retrasos. Ante todo esto, y en el caso de necesitar disen ar un en el Cap necesario obteesquema de retratamiento (se discutira tulo 10), sera rmacos tomados en el pasado. nerlo de una detallada y dirigida historia de fa

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La OMS y la UICTER recomiendan que se utilice, preferentemente, el mtodo de las proporciones u otros mtodos estandarizados, con las concentra tico establecidas para cada medio. Tambin aconsejan que exisciones de antibio tico; tan controles de calidad internos (control de cada lote de medio y antibio y usar cepas de referencia) e internacionales (el m nimo requerimiento es una concordancia del 90% para H y R).

lido, se desarrolLos mtodos de antibiograma de referencia, sobre medio so laron en la dcada del 1960. Posteriormente, no se volvieron a encontrar avances significativos hasta la dcada de los 1980 con la llegada del Bactec. n que se ha producido en este campo en la Sin embargo, la proliferacio dcada de los 1990 ha sido impresionante, en parte debido a la epidemia de s ra pidamente posible las probables SIDA y a la necesidad de detectar lo ma n de todos estos mtodos es casi resistencias de estos enfermos. La descripcio n de ARNr, indicadores de oxidointerminable: citometr a de flujo, deteccio n, MGIT, MB redox, la tex-alfa ant n, ESP reduccio geno, E-test, secuenciacio n de ATP, Mycosystem, PCR-SSCP, MycoBact/Alert3D, Inno-Lipa, deteccio n de genes luciferasa, cromatograf PCR heteroduplex, expresio a, etc. n lo sufiSin embargo, la mayor a de los mtodos expuestos au n no esta s trabajos que los evalu cientemente validados y se necesitan ma en en compa n con los mtodos de referencia. Y, hasta la fecha, los u racio nicos mtodos reconocidos como referencia son cuatro, tres de ellos cociente de resistencias, concentraciones absolutas y mtodo de las proporciones sobre medios lidos, cuya lectura es visual y que demora 21-28 d de cultivo so as; y uno sobre medio l quido (sistema radiomtrico Bactec 460), con lectura semiautomatizada y que tarda 3-5 d as en aportar los resultados. Estos tiempos hay que sumarlos al que se emplea en obtener el cultivo de la muestra. El mtodo s se ha utilizado y de las proporciones es el mtodo de referencia que ma debe ser el u ses con escasos o medios nico recomendado a realizar en los pa micos. Su mayor inconveniente es la lentitud en dar los resulrecursos econo s ra pitados, por lo que, los pa ses industrializados trabajan con sistemas ma lo es aceptado que el sistema dos en medio l quido, aunque, hasta la fecha, so semiautomatizado Bactec 460TB es el que se correlaciona bien con el mtodo de referencia. A los sistemas completamente automatizados (no radiomtricos), que aportan la misma rapidez que el Bactec, au n se les debe considerar en fase de desarrollo. Son, en cualquier caso, el futuro para los pa ses con recursos ilimitados. Los estudios de la sensibilidad de M. tuberculosis pueden realizarse mediante tcnicas fenot picas, o genticas. 137

Estudio de la sensibilidad mediante tcnicas fenot picas El estudio de las resistencias en M. tuberculosis por estos mtodos fenot pi lidos, en medios l cos puede realizarse en medios so quidos o mediante nue n. vas tecnolog as au n en evaluacio lido Sensibilidad de M. tuberculosis en medio so s utilizados en este medio so lido son: Los mtodos ma 1. Mtodo de las proporciones, en medio de Lwenstein-Jensen, bien mediante tcnica indirecta siembra de varias diluciones centecimales, o directa en muestras con gran carga bacilar. Es, tal como se ha expuesto, el u ses con escasos o medios recursos eco nico recomendable para los pa micos. no 2. Sensibilidad en medios 7H10 o se emplean 7H11 de Middlebrook. Aqu placas con medios semisintticos de Middlebrook. El resultado se puede conocer a las 2-3 semanas. 3. Sistema E-test. Este mtodo dispone de tiras impregnadas con concentra n de la ciones crecientes de diferentes antimicrobianos. La suspensio micobacteria se distribuye sobre placas con medio 7H11 de Middlebrook. modo y ra pido (5-10 dia s), aunque sus principales inconEs un mtodo co cil interpretar el resultado de la venientes residen en que no siempre es fa n inhibitoria m n de las concentracio nima (CIM) y en que la contaminacio cil. Se debe evaluar ma s tiempo para saber si placas es relativamente fa ndar. correlaciona bien con los mtodos esta quido Sensibilidad de M. tuberculosis en medio l Las grandes ventajas de estos medios son su ahorro de tiempo (resultados n ma s sencilla, aunque su elevado costo, el en 4-14 d as) y su manipulacio uso de material radiactivo en el caso del Bactec, y el que la gran mayor a de ellos no hayan sido lo suficientemente contrastados, contraindican su uso micos. Los mtodos ma s en los pa ses con escasos o medios recursos econo utilizados en este medio l quido son: n al medio l 1. Sistema Bactec 12B. Es una adaptacio quido del mtodo de lido. Es el u las proporciones en medio so quido nico mtodo sobre medio l n con que ha sido evaluado durante an os y que ha sido validado en relacio las tcnicas de referencia. Es un mtodo ampliamente usado en los pa ses industrializados por su rapidez, sencillez, reproductibilidad y concordan sico de las proporciones. cia con el mtodo cla 138

2. Otros sistemas l quidos (ESP II, MB-BacT, MGIT, Bactec 9000MB). A pesar de su buen futuro, la gran mayor a de ellos no ha sido lo suficiente n suficientemente validados. mente contrastado y no esta n en caldo. Algunos autores han propuesto mto3. Mtodo de microdilucio n en caldo para conocer la CIM de los quimiotera pidos de microdilucio cos frente a M. tuberculosis y sugieren el empleo del colorante azul de alamar o bromuro de difeniltetrazolio para facilitar la lectura de la CIM. lo 3 d Ello les permite detectar la resistencia a rifampicina en so as. n del sistema Bactec 460 para 4. Mtodo de macrodilucio n. Es una adaptacio n bactericida m conocer tanto la CIM como la concentracio nima (CBM) de las cepas de M. tuberculosis y de otras micobacterias a cada uno de rmacos analizados. Este sistema es fa cilmente aplicable a los estulos fa rmacos. dios de sinergia de las asociaciones de diferentes fa Estudios de sensibilidad in vitro de M. tuberculosis por nuevas tecnolog as n de TB con multirresistencias ha agudizado la necesidad de disLa aparicio pidamente la sensibilidad a los poner de mtodos que permitan conocer ra rmacos antituberculosos. Estas tecnolog n en evaluacio n y fa as, que au n esta no han sido lo suficientemente validadas, son: 1. Luiciferase reporter phage assay. En este mtodo, las micobacterias vivas fagos TM4 que expresan el gen luciferasa son infectadas por micobacterio n de sustrato de luciferina, emiten fotones de luz. La cantidad y, tras adicio mero de bacilos viables. Si las micobacterias de luz es proporcional al nu rmaco antituberculoso al que son sensibles, se ponen en contacto con un fa n destruidas y los fagos no las podra n infectar, dejando de emitir luz. sera Aporta resultados en pocos d as. 2. Sistema PhaB (phage amplified biologically). Se utiliza un micobacterio fago que presenta un ciclo l tico en M. tuberculosis y M. smegmatis. Las ventajas de este sistema son su sencillez, su rapidez (4 d as), su reducido precio, la no necesidad de aparataje costoso y la bioseguridad, pues n muertas por el fago. En el momento actual, muchas micobacterias esta la concordancia frente al mtodo de las proporciones es buena para R (95%), pero insuficiente para H (85%). 3. Citometr a de flujo. Las ventajas de este sistema son su rapidez (24-30 n y el uso de reactivos baratos. Sus inconvehoras), sencillez de realizacio metro de flujo y la necesidad de trabanientes son el elevado coste del cito jar en un nivel alto de bioseguridad. Este sistema ha sido aplicado con buenos resultados en estudios de sensibilidad in vitro de micobacterias ambientales (M. avium, M. marinum, M. fortuitum y M. gordonae) frente ticos. a numerosos antibio 139

Estudio de la sensibilidad mediante tcnicas genticas Estos estudios, sobre todo el de los polimorfismos genticos, a partir de muestra cl nica o de cultivo de micobacterias, requiere la disponibilidad de infraestructuras realmente costosas en material y tiempo, lo que reduce su lo para laboratorios de investigacio n de pa posible uso so ses industrializados. s se han utilizado han sido: Las tcnicas genticas que ma Sondas ADN Se ha preconizado el uso de sondas de ADN comerciales para el estudio de la sensibilidad de cepas de M. tuberculosis a H y R. La sensibilidad y especificidad para detectar las cepas resistentes a H y R son del 96% y 100% a n. los 5 d as de incubacio Actualmente se intenta poner a punto tcnicas que permitan conocer rmacos a partir de la deteccio n precozmente la resistencia a los distintos fa (directamente de la muestra cl nica, o del cultivo) de las mutaciones puntuales responsables de los genotipos resistentes. Esto requiere un amplio conocimiento de las dianas genticas implicadas en los mecanismos de resis s importantes de estas resistencias a H y R se revisan tencia. Las dianas ma en el cap tulo de las resistencias (Cap tulo 11). Polimorfismo de la conformacio n de cadena simple (SSCP) n del estudio de la resistencia a partir de cultivo, Se ha propuesto la realizacio ndose en cuatro dianas: katG, inhA, y ahpC para H, y rpoB para R. centra La metodolog a utilizada se basa en el empleo de la tcnica de polimorfismo n de cadena simple (SSCP), que permite la deteccio n de de la conformacio n en una regio n de ADN monocatenario, a partir de su una u nica mutacio estructura secundaria alterada respecto del ADN monocatenario de cepas salvajes. En la actualidad este mtodo se puede estandarizar y podr a ser asumible en laboratorios con la infraestructura necesaria. n en fase so lida INNO-LipA Hibridacio De los mtodos basados en procedimientos genticos aparecidos en los u lti n en fase so lida INNO-LipA, de Innogemos an os destaca el kit de hibridacio s del 80% de las mutaciones responsables de la netic, que puede detectar ma resistencia a R en el gen rpoB. El sistema utiliza tiras de nitrocelulosa que llevan incorporadas una serie de sondas que, al hibridar con el amplificado, n de la cepa como pertecumplen dos funciones: 1) verifican la identificacio 140

neciente al complejo M. tuberculosis, y 2) cubren la totalidad del gen rpoB, informando sobre la existencia de hasta el 86% del total de mutaciones responsables de la resistencia a R. La tcnica puede realizarse directamente de n con los la muestra cl nica o de cultivo, y presenta una excelente correlacio pido que, ante una resistencia a R, mtodos tradicionales. Es un mtodo ra permite sospechar que la cepa puede ser multirresistente, ya que el 90% de las cepas resistentes a R lo son tambin a H.

stico de la tuberculosis mediante tcnicas Diagno n gentica de amplificacio

Resumen del apartado El fundamento es el de realizar millones de copias idnticas de una secuencia de cido nucleico (ADN o ARN) espec pidas (resula fica y conocida. Son tcnicas ra tados en menos de 1 d a) y altamente sensibles, pero tienen importantes limitaciones. En muestras con baciloscopia positiva tienen una sensibilidad (> 98%) y stico especificidad (> 98%) muy elevada, aunque aqu ya se ha llegado al diagno n. La variabilidad es mayor en muestras con baciloscopia negativa, por la tincio stidonde las tcnicas que amplifican ARN ofrecen mayores posibilidades diagno n positivo no asecas. Sin embargo, en estos casos, un resultado de amplificacio stico de TB (1-5% de falsos positivos), y un resultado negativo no gura el diagno lo descarta (sensibilidad del 50-80%). Por lo tanto, aqu el resultado debe ser interpretado en cada caso concreto. n Los grandes inconvenientes que presentan estos sistemas de amplificacio son, por un lado, los falsos negativos por la interferencia que ocasiona la presen n, especialmente en muestras cia de substancias inhibidoras de la reaccio extrarrespiratorias, y, por otro, la interpretacion cl nica que se puede realizar de un resultado positivo. En base a estas limitaciones y a su elevado costo, la utiliza n de estas tcnicas esta absolutamente contraindicada en los pa cio ses con escasos micos. o medios recursos econo

Durante la u ltima dcada se han desarrollado una serie de tcnicas de biolo n de secuencias de ADN y de g a molecular que permiten la amplificacio ARN espec ficas del complejo M. tuberculosis. Permiten generar, a partir de tico, millones una u nica copia de ADN o ARN, mediante un proceso enzima cido nucleico diana, facilitando de esta forma la deteccio n de de copias del a M. tuberculosis. Esta tecnolog a ha logrado solventar los principales proble gicas convencionales, permitiendo mas inherentes a las tcnicas microbiolo 141

 sticos ra pidos (entre 2 y 8 horas) y mejorar la sensibilidad establecer diagno de los mtodos de cultivo tradicional. Solventando los problemas que existieron en un inicio, en la actualidad n, se dispone en el mercado de una gran variedad de sistemas de amplificacio que proveen todos los reactivos necesarios y que permiten trabajar en condiciones estandarizadas. El desarrollo y perfeccionamiento de la PCR ha ido n gentica de segunda seguida del disen o de nuevos sistemas de amplificacio n: strand displacement amplification (SDA), reaccio n en cadena generacio n mediada por transcripde la ligasa (LCR), Q-beta replicasa, amplificacio n (TMA), etc. En general, todos estos sistemas necesitan de tres pasos cio n de la muestra, dirigida a eliminar las posibles fundamentales: 1) preparacio n de amplificacio n, 2) amplificacio n del substancias inhibidoras de la reaccio cido nucleico espec a fico del complejo M. tuberculosis, disponindose de diferentes formatos que permiten amplificar tanto ADN como ARN mico n del producto amplificado, mediante diferentes bacteriano; y 3) deteccio mtodos. Las evaluaciones llevadas a cabo sobre muestras cl nicas con baciloscopia positiva ofrecen excelentes resultados de sensibilidad (> 98%) y especificidad (> 98%), tanto con los sistemas que amplifican ADN como ARN. Sin an las muestras con baciembargo, la variabilidad es mayor cuando se evalu loscopia negativa, donde los mtodos que amplifican ARN ofrecen mayores sticas. Esto es fa cilmente explicable al tratarse de sisteposibilidades diagno mas que al amplificar ARN ribosomal aumentan del orden de 2.000-3.000 n, en comparacio n con aquellas que utilizan veces la diana de amplificacio ADN, cuya diana se encuentra presente en pocas copias en el genoma micobacteriano. As , con el sistema AMTDT-2, uno de los sistemas de amplifica n de ARN ma s evaluados, se consiguen sensibilidades del 83-85% en cio muestras con baciloscopia negativa y del 65-77% en muestras extrarrespiratorias. Por su parte, de los sistemas que amplifican ADN, la PCR y la LCR s evaluados. Los trabajos realizados con PCR han evidenhan sido los ma ciado sensibilidades entre el 50-60% en muestras con baciloscopia negativa, disminuyendo esta de forma muy importante en las muestras extrarrespirato n. Sin rias, debido a un elevado nu mero de inhibiciones de la reaccio meno no ocurre con la LCR, lo que refleja un mejor trataembargo, este feno miento de la muestra. Los valores de sensibilidad y especificidad de la LCR, n sobre muestras respiratorias con baciloscopia negativa, oscien su aplicacio lan entre 53-72%, siendo estas cifras entre 71-78% cuando se aplica sobre muestras extrarrespiratorias. rrafo anterior, estas tcnicas tendr Por lo expuesto en el pa an una exce n en las muestras con baciloscopia positiva, donde, por elelente aplicacio 142

 svada sensibilidad y especificidad, un valor positivo establecer a el diagno tico de TB, mientras que un valor negativo ser a claramente favorable a la presencia en la muestra de una micobacteria no perteneciente al complejo M. tuberculosis. Sin embargo, aqu se podr a emitir la cr tica de que ya en stico de TB por un mtodo mucho ma s estas muestras se ha llegado al diagno mico y fa cil de realizar, la baciloscopia. Adema s, el hecho de que ma s econo del 99% de los casos con baciloscopia positiva pertenezcan a TB en los n pierdan pa ses de alta endemia, hace que estas tcnicas de amplificacio todas sus indicaciones en las naciones con escasos o medios recursos econo micos. Por su parte, en muestras con baciloscopia negativa, un resultado de n positivo no asegura el diagno stico de TB (1-5% de falsos posiamplificacio tivos), y un resultado negativo no lo descarta (sensibilidad del 50-80%). Por lo tanto, aqu el resultado debe ser interpretado en cada caso concreto. Esto, unido a que en los pa ses con alta endemia la prioridad son los casos con baciloscopia positiva, tambin contraindica su uso. Los grandes inconvenientes que presentan estos sistemas de amplifica n son, por un lado, los falsos negativos por la interferencia que ocasiona cio n, especialmente en la presencia de substancias inhibidoras de la reaccio n cl muestras extrarrespiratorias, y, por otro, la interpretacio nica que se puede realizar de un resultado positivo. As , en la mayor a de las evaluaciones realizadas de todos estos sistemas, aparece un pequen o porcentaje de n positivo sin confirmacio n muestras (1-5%) con un resultado de amplificacio n cl por cultivo y sin una justificacio nica. Es el problema de una tcnica tan mero muy escaso de bacilos puede dar sensible, ya que la presencia de un nu un resultado positivo. Este hecho, en lugares como pleura, meninges, etc, n, donde una persona siempre es indicativo de enfermedad, pero no en pulmo con TB residual inactiva o un infectado sano siempre son portadores de un mero importante de bacilos. Estos falsos positivos de las diferentes reacnu n deben ser asumidos como una importante limitacio n. ciones de amplificacio n es el hecho de que muchas de estas tcnicas no son completaOtra limitacio mente automatizadas, lo que dificulta el trabajo y facilita el riesgo de contaminaciones por amplicones durante el proceso manual de las muestras. En base a las limitaciones expuestas, hay que asumir que hoy en d a stica ma s, cuyos resultados deben ser constituyen una herramienta diagno evaluados en el contexto de cada enfermo concreto, por lo que no puede stico de la TB. Adema s, su incorporarse como tcnica de rutina en el diagno elevado costo tambin hace reducir sus indicaciones. En cualquier caso, lo cabr s ricos, estos mtodos so a la posibilidad de aplicarlos en los pa ses ma estando absolutamente contraindicados en las naciones con escasos o medios micos. recursos econo 143

 n disponibles en Tal como se ha expuesto, las tcnicas de amplificacio stico de la TB se pueden clasificar segu la actualidad para el diagno n la natu cido nucleico a amplificar, ADN o ARN. raleza del a Tcnicas que amplifican el ADN micobacteriano Reaccio n en cadena de la polimerasa (PCR) n en cadena de la polimerasa (PCR) ha sido, con diferencia, la La reaccio s se ha utilizado en el diagno stico de la TB. Implica la repeticio n que ma n de seriada de tres etapas bien diferenciadas (Figura 47): 1) desnaturalizacio la cadena doble de ADN, para formar hebras de ADN de cadena simple, tidos sintticos) a sus secuen2) alineamiento de los cebadores (oligonucleo n, a partir de los cebadores, de una cias complementarias, y 3) extensio n de ADN molde que se desea cadena de ADN complementaria a la regio

Figura 47. Fases de la amplificacio n gentica del ADN mediante la reaccio n en cadena de la polimerasa (PCR).

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 n se desarrolla por la actuacio n de una ADN polimeamplificar. Esta reaccio rasa (TaqADN polimerasa). Estas tres etapas representan un u nico ciclo de n, y la repeticio n de cada ciclo implica un incremento exponenamplificacio cial del producto a amplificar (Figura 47). Por lo tanto, para realizar esta tcnica, es necesario disponer de: 1) el fragmento de ADN que se quiere tidos amplificar (presente en la muestra cl nica); 2) cebadores (oligonucleo obtenidos sintticamente) que se fijaran al ADN desnaturalizado y enmarcaran la secuencia a copiar, y 3) la polimerasa de ADN Taq que es muy estable n de a altas temperaturas. Existen sondas espec ficas para la deteccio M. tuberculosis, M. avium y M. intracellulare. Actualmente se dispone de un mtodo automatizado para PCR, que s del gran atractivo que supone la automatizacio n, dos incorpora, adema n de un control interno de amplificanovedades importantes: la introduccio n y el uso de part cio culas magnticas unidas a la sonda espec fica para la captura de amplicones. n en cadena de la ligasa (LCR) Reaccio n en cadena de la ligasa (LCR) consta de las mismas etapas que La reaccio la PCR. Sin embargo, utiliza cuatro iniciadores disen ados para flanquear la n a amplificar, de tal modo que quedan dispuestos en posiciones adyaregio ticamente, mediante la ADN centes. As , las sondas pueden unirse enzima n de la ADN polimerasa, para formar el proligasa, despus de la actuacio de molde para posteriores ciclos de ducto amplificado, que a su vez servira n (Figura 48). El LCx MTB es un sistema semiautoma tico en amplificacio n del producto amplificado se realiza por una tcnica de el que la deteccio enzimoinmunoensayo de micropart culas. Strand displacement amplification (SDA) Este sistema emplea cebadores espec ficos, ADN polimerasa y una endonu n del cleasa de restriccion, con la finalidad de conseguir una amplificacio n. Aunque orden de 10 del ADN diana original despus de 2 horas de reaccio el sistema es complejo, las etapas de reaccion individuales ocurren indivi n, no exige ma s cuidados. Tiene las dualmente y, una vez iniciada la reaccio n a ventajas de ser isotrmico (salvo la etapa inicial de desnaturalizacio 95C), de no requerir un laboratorio especializado y de que puede ser aplicado sobre una hebra sencilla o doble de ADN.

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Figura 48. Esquema de la reaccio n de amplificacio n del ADN mediante la reaccio n en cadena de la ligasa (LCR).

Tcnicas que amplifican el ARN micobacteriano n mediada por transcripcio n (TMA) Amplificacio El sistema AMTDT-2 (Amplified M. tuberculosis Direct Test) se basa en la n de ARN ribosomal mediante la s amplificacio ntesis de ADN complementa tica compuesta por la transcriptasa rio y ARN, utilizando una mezcla enzima 146

 n de amplificacio n del ADN/ARN mediante Figura 49. Esquema de la reaccio amplificacio n mediada por transcripcio n (TMA).

inversa y la ARN polimerasa (Figura 49). Es un proceso isotrmico y autocatal tico disen ado para amplificar ARN ribosomal 23S micobacteriano. Es un sistema totalmente manual, que no requiere intrumentos ni instalaciones cilmente aplicable a cualquier laboratorio y que permite obtener sofisticadas, fa pidos (< 4 horas), con una elevada sensibilidad y especificidad. resultados ra Por su parte, el sistema AMTDT-3, similar al previo, ofrece la ventaja n de los procesos de amplificacio n y deteccio n de la completa automatizacio n de un control interno del producto amplificado, as como la incorporacio n. de amplificacio 147

Q-Beta-replicasa n de un oligonuDescrito inicialmente en 1988, se basa en la incorporacio tido disen cido nucleico diana (ARNr cleo ficamente al a ado para unirse espec n del 23S). Es un sistema completamente automatizado, en el que la deteccio producto amplificado se realiza mediante un ensayo fluoromtrico, en donde la cantidad de fluorescencia emitida es proporcional a la cantidad de ARN amplificado. Nucleid acid sequence-based amplification (NASBA) n TMA previamente Es un desarrollo comercial del sistema de amplificacio n de secuencia auto-sostenida. La expuesto, y es muy similar a la replicacio n, en condiciones isotrmicas, del ARN ribosomal 16S, se logra amplificacio n concertada de tres enzimas: transcriptasa inversa, ARN polimepor la accio rasa y ARNasa.

stico serolo gico de la tuberculosis Diagno

Resumen del apartado n para gastar recursos en estas pruebas en los pa No existe ninguna justificacio ses pobres. A pesar de la multitud de trabajos que se han dedicado al tema, hay gica que ayude al que aceptar que se ha fracasado en encontrar una prueba serolo stico de la TB. Importantes problemas de sensibilidad (similar a la de la diagno n de un resultado positivo baciloscopia), de especificidad, y en la interpretacio (TB residual inactiva y micobacteriosis) hacen que sea una tcnica que no puede stico de la TB, ni siquiera recomendarse para su uso estandarizado en el diagno s recursos econo micos. Tan so lo en casos muy concretos de en los pa ses con ma TB con baciloscopia negativa, TB extrapulmonar y TB en nin os, a pesar de su stico, aunque el resultado siempre baja sensibilidad, pueden aportar algo al diagno debe ser interpretado en el contexto cl nico del enfermo.

s de 100 an el primer intento de A pesar de que hace ya ma os que se realizo lisis de sangre y de los mu diagnosticar la TB por medio de un ana ltiples avances que se han producido en el terreno de la microbiolog a en los u ltimos an os, es necesario admitir que se ha fracasado en este estudiado campo de la serolog a de la TB. Los estudios, probando diversos ant genos y tcnicas, se han multiplicado en las dos u ltimas dcadas, sin que se hayan podido solucionar los problemas de sensibilidad y especificidad del mismo. Aunque se han producido avances importantes, estos siguen siendo insuficientes. Por 148

lo tanto, es un mtodo que tiene tantas limitaciones que lo imposibilitan para n diagno stica de la TB. su uso estandarizado en la aproximacio Diversos factores han contribuido a que en los u ltimos an os se haya stico serolo gico de la TB, sobre todo porque se ha avanzado en el diagno s sensibles y con ant s espetrabajado con tcnicas ma genos purificados ma lisis c ficos. Desde el punto de vista de la tcnica, el enzimo-inmunoana (ELISA) parece ser la que ofrece mejores perspectivas en la actualidad al pida, automatizable, que proporciona resultados reproducibles y con la ser ra ptimas. que se trabaja con sensibilidades o Por su parte, los ant genos purificados que mejor se conocen y con los s se ha trabajado en los u que ma ltimos an os son los de naturaleza protica y lip dica. Los datos disponibles en el momento actual indican que para el diag stico de la enfermedad en la pra ctica cl no nica, utilizando tcnica de ELISA xima con los mejores ant genos disponibles, se necesita una especificidad pro al 100% que garantice buenos valores predictivos de la prueba. Para ello es necesario adoptar puntos de corte (para dar un resultado positivo) iguales a s tres desviala media de los obtenidos en sueros de personas normales ma ndar, en cuyo caso la sensibilidad no suele ser superior al 50%. ciones esta s, en el momento actual, pese a los indudables progresos realizaAdema mica de aparicio n y vida media dos en este campo, se desconoce au n la dina de las inmunoglobulinas en el curso de la TB, as como tambin los ant genos que pueden ser de mayor utilidad. Tampoco se sabe por qu algunos pacientes con TB activa no tienen niveles detectables de anticuerpos en el momento de diagnosticarse la enfermedad. Hasta que estas cuestiones no stico serolo gico de la TB seguira estn completamente aclaradas, el diagno sin poder recomendarse para uso general. La amplia variedad de estudios publicados sobre este tema, aunque han encontrado ant genos que son capaces de aportar una especificidad muy ele n de la TB y de su grado de vada, su sensibilidad depende de la localizacio n. De este modo, aunque la mayor sensibilidad la reportan los casos extensio lo supera muy con TB pulmonar con baciloscopia positiva (65-85%), sta so n. Esta sensibilidad disminuye notablemente ligeramente al de la propia tincio en los casos con baciloscopia negativa (< 50%) y en los enfermos con TB s su extrapulmonar (< 25-30%). A pesar de esta baja sensibilidad, quiza xima rentabilidad se pueda obtener de estos casos en los que la baciloscoma stico ra pido de la enfermedad. Esto ocurre pia no puede ayudar en el diagno igual en nin os, donde, a pesar de que la sensibilidad es muy baja (< 25%), en el escaso porcentaje en que la tcnica es positiva, puede ser de ayuda, ya 149

 s, en este grupo que la baciloscopia casi siempre va a ser negativa. Adema de nin os, un resultado positivo va a corresponder casi siempre a enfermedad por TB. n de un resultado positivo. El problema tambin surge de la interpretacio Es necesario resaltar el importante nu mero de resultados positivos que aportan las personas sanas portadoras de TB residual inactiva, hayan tomado o no tratamiento, o aquellos con micobacteriosis. El primero de los casos, extremadamente frecuente en los pa ses de alta endemia (se incluir an todos lo esta reflejando que ha existido los enfermos curados en el pasado), so mica de aparicio n y enfermedad y que se ha curado. El problema es la dina n de los anticuerpos en TB, que no se conoce adecuadamente, desaparicio pero es cierto que au n despus de 20 an os de haber curado una TB pueden existir anticuerpos circulantes con capacidad de responder a las pruebas sero gicas. Lo mismo ocurre con el resto de las micobacterias, con determilo nantes antignicos cruzados con M. tuberculosis. Sobre todo el primero de s posibilidades de utilizacio n en los pa estos grupos le resta au ses con n ma micos. escasos o medios recursos econo

gicas como ayuda Tcnicas microbiolo en la epidemiolog a de la tuberculosis

Resumen del apartado ltimos an Los estudios realizados en los u a molecular os con tcnicas de biolog han aportado gran ayuda a determinados aspectos de la epidemiolog a. El marca s utilizado, por su gran poder discriminativo, ha sido el estudio del polidor ma n (RFLP), utilizando la secuencia de morfismo de los fragmentos de restriccio n IS6110. El genoma de M. tuberculosis contiene entre cinco y 20 copias insercio de IS6110, localizadas en posiciones variables a lo largo del cromosoma, debido n. Estos estudios han aportado valiosa informacio n a su capacidad de transposicio n epidemiolo gico general en una poblacio n, b) en el para: a) conocer el patro n de las reca control de epidemias, c) en la diferenciacio das de las reinfecciones genas, y d) en el estudio de contaminaciones cruzadas en el laboratorio. Sin exo embargo, los resultados obtenidos por esta tcnica siempre deben ser evaluados conjuntamente con lo que aporta la epidemiolog a convencional. n de TB que Su alto costo y complejidad, as como la elevada transmisio micos, contraindica su existe en los pa ses con escasos o medios recursos econo n en estos pa utilizacio ses.

Tradicionalmente, el estudio de la epidemiolog a de la TB se ha visto dificultado por la ausencia de marcadores de cepa adecuados. As , el u nico marca150

dor utilizado hasta fechas recientes, el estudio de suceptibilidad a mico fagos, presenta limitaciones importantes derivadas de su bajo poder bacterio discriminativo. Otros mtodos investigados como el enzimotipo, serotipo y n pra ctica en epidemiolog antibiotipo, no han conseguido tener aplicacio a. n a la epidemiolog En la actualidad, la aplicacio a de las tcnicas mole n las cepas circulantes en una poblaculares permite establecer con precisio n. Se ha utilizado la macrorrestriccio n geno mica seguida de electroforesis cio n-hibridacio n con soncon alternancia de campos, los patrones de restriccio das complementarias de secuencias repetidas en el genoma de M. tuberculo n por PCR. De todos estos marcadores, sis, o el polimorfismo de amplificacio s utilizado por su gran poder discriminativo ha sido el estudio del poliel ma n (RFLP), utilizando la secuencia morfismo de los fragmentos de restriccio n IS6110. Existe un protocolo estandarizado que permite compade insercio rar los resultados entre distintos laboratorios y establecer bancos de datos a n epidegran escala. Este marcador puede utilizarse: a) para conocer el patro gico general en una poblacio n, b) en el control de epidemias, c) en la miolo n de las reca genas, y d) en el estudiferenciacio das de las reinfecciones exo dio de contaminaciones cruzadas en el laboratorio. mero El genoma de M. tuberculosis contiene, en general, un elevado nu de copias de IS6110, entre cinco y 20, localizadas en posiciones variables a n. Por ello, lo largo del cromosoma, debido a su capacidad de transposicio gicamente presentan patrones de restriclas cepas no relacionadas epidemiolo n-hibridacio n propios y, por lo tanto, un elevado grado de polimorfismo. cio gicamente muestran patrones Contrariamente, las relacionadas epidemiolo cilmente una relacio n de clonalidad. No idnticos, pudiendo establecerse fa ocurre lo mismo en el caso de cepas sin ninguna copia de IS6110 en su cromosoma, o con un nu mero muy reducido de copias integradas, normalmente, en posiciones constantes. En estos casos es necesario diferenciar las gicamente mediante otros marcadores cepas no relacionadas epidemiolo moleculares que ofrezcan un mayor grado de polimorfismo. Es necesario resaltar que, aunque estos estudios pueden ser de gran uti mica de la transmisio n en la comunidad, sus resultados lidad en conocer la dina deben ser adecuadamente interpretados, y siempre ser evaluados conjuntamente con lo que aporta la epidemiolog a convencional, ya que en bastantes trabajos ha mostrado discordancias. A pesar de lo atractivo de poder aplicar estas tcnicas, estos estudios n de TB son muy costosos y complejos. Esto, unido a la elevada transmisio micos, hace que existe en los pa ses con escasos o medios recursos econo que el uso de estos mtodos no se pueda recomendar en este grupo de pa ses. 151

 sticas no microbiolo gicas Otras tcnicas diagno

Resumen del apartado De todas las nuevas tcnicas que se han desarrollado en los u ltimos an os sobre n de ADA, l quido de serosas con sospecha de TB, una de ellas, la determinacio ha demostrado una gran utilidad, con una sensibilidad y especificidad superior al 95% en los trabajos realizados en pa ses de alta endemia. Ha sido lo suficiente n en casos mente validada como para que pueda recomendarse su determinacio dudosos (con posibilidad de padecer TB de serosas) de los pa ses con recursos micos medios, pero no en los pa s pobres. econo ses ma En cualquier caso, en los pa ses de alta endemia, ante una elevada sospecha de padecer TB de serosas, se debe instaurar tratamiento antituberculoso si no se dispone de posibilidad de realizar biopsia. Existen una serie de determinaciones anal ticas simples en el l quido que pueden ser de gran ayuda.

Por su importancia hay que destacar los estudios llevados a cabo sobre el s serosas de los pacientes afectos de TB de estas local quido pleural y dema lizaciones. Muchas de estas determinaciones son solo orientativas, por lo que, salvo excepciones, a no ser que se tenga una baciloscopia positiva del stico de TB pleural se necesiesputo o l quido pleural, para llegar al diagno recurrir a la realizacio n de biopsia pleural. Las muestras obtenidas por tara este mtodo siempre deben ser procesadas para baciloscopia, cultivo y estu gico. dio anatomopatolo n de la anal tica de l quido pleural Interpretacio n de las serosas por la TB es un exudado con concenEl l quido de la afeccio n elevada de prote tracio nas y con una glucosa generalmente superior a 60 mg/dl (3,3 mmol/l). Las concentraciones bajas de glucosa se asocian a stico o enferempiema concomitante, artritis reumatoide, retraso en el diagno medad avanzada con fibrosis pleural y paquipleuritis. El pH es generalmente cido y el recuento total de leucocitos suele ser menor de 5000/l, siendo a s del 50% de estos sean linfocitos maduros, aunque los polit pico que ma n. Por morfonucleares pueden predominar en la primera fase de sta afeccio su parte, las clulas mesoteliales son escasas y generalmente existen menos de 10 por cada 1.000 leucocitos. Esta ausencia de clulas mesoteliales se ha atribuido a la capa fibrinosa que cubre la superficie pleural y que impide que stas clulas se descamen.

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Adenosina desaminasa (ADA) n en l s serosas de la adenosina desamiLa determinacio quido pleural y dema stico de la TB pleural nasa (ADA) se ha mostrado muy eficaz en el diagno en los u ltimos an os. Esta enzima, que interviene en el catabolismo de las gica ocurre en el tejido linfoide, ha purinas y cuya principal actividad fisiolo aportado una elevada sensibilidad y especifidad (superior al 95% en pa ses de alta endemia), con algunos falsos positivos detectados en derrames meta nicos, empiemas, artritis reumatoide, lupus eritematoso y linfomas. neumo n de este enzima ha sido lo suficienteLa utilidad de la determinacio mente validada en numerosos trabajos como para poderla aceptar o como un stico de la TB que afecta a serosas. mtodo de rutina en el algoritmo diagno gicas Hay que tener en cuenta que la sensibilidad de las tcnicas microbiolo en la TB de serosas es muy baja, por lo que, ante un cuadro cl nico y radio fico sugestivo y un ADA positivo, se puede aceptar el diagno stico de TB. gra lido en lugares donde no se disponga de posibilidad Esto es especialmente va de realizar biopsia pleural, o ante la sospecha de TB men ngea, peritoneal o rdica. Los puntos de corte para positividad de esta tcnica deben ser perica establecidos por el laboratorio que la realiza, y depende del origen del l quido. As , los puntos de corte para l quido pleural o peritoneal suelen oscilar entre 40 y 45 unidades internacionales, mientras que para l quido cefaloraqu deo este nivel suele establecerse alrededor de 9-10. No es una tcnica compleja de realizar y tampoco muy costosa, por lo que deber a valorarse el que existan algunos centros de referencia (depen n) de los pa micos medios en diendo de la poblacio ses con recursos econo indicado en los pa los que se pueda determinar esta enzima. Esto no esta ses s pobres, donde, por lo limitado de sus recursos y por la elevada endemia ma gico sugestivo, estara indicado instaude TB, ante un cuadro cl nico y radiolo rar un tratamiento emp rico frente a la TB. Otras determinaciones en l quido de serosa con sospecha de tuberculosis Otra prueba que se ha mostrado u til en el estudio de la TB pleural ha sido n de lisozima (muramidasa) en el l la determinacio quido y, sobre todo, el cociente de ste con el valor de la lisozima en suero. As , un cociente superior a 1,2 ha reportado tambin una excelente sensibilidad y especificidad, con algunos falsos positivos aportados por empiemas y artritis reumatoide. s trabajos que validen esta tcnica antes de Sin embargo, se necesitan ma poder recomendarla de rutina. 153

 n y el nu Como en el l quido pleural tuberculoso la proporcio mero abso n marcadamente aumentados con respecto a los luto de los linfocitos T esta que existen en sangre, las linfoquinas que stos son capaces de producir tam n incrementadas. Una de estas linfoquinas, el interfero n, se ha mosbin esta metro u stico de la TB pleural. trado tambin como un para til en el diagno Por u ltimo, se ha demostrado evidencia de que algunos marcadores tumorales como el IAP (immunosuppressive acidic protein) y el AGP (alpha1-acid glycoprotein) han dado niveles significativamente superiores en sicas. el l quido pleural tuberculoso con respecto a las pleures as neopla indicada la determinacio n de ninguno de estos para metros en No esta micos. los pa ses con escasos o medios recursos econo Bibliograf a recomendada para el cap tulo
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tulo 9 - Tratamiento de la tuberculosis Cap

tulo Resumen del cap gicas, la El tratamiento de la TB se fundamenta en dos grandes bases bacteriolo n de fa rmacos para evitar la seleccio n de resistencias y la necesidad de asociacio tratamientos prolongados para poder matar a todos los bacilos en sus diferentes lico. Razonamientos microbiolo gicos efectuados en fases de crecimiento metabo n de que el mejor tratamiento las dcadas de 1950 a 1970 llevaron a la conclusio que se puede administrar a un paciente con TB sensible es 2HRZ/4HR, aunque, rmacos indiscriminadacomo en extensas zonas del mundo se han utilizado los fa mente, a no ser que se demuestre que la resistencia inicial a H es menor del 4% (en escasas zonas del mundo), siempre se debe asociar E durante los 2 primeros n meses. Sin embargo, tambin es probado que si no se realiza una supervisio n durante todo el tratamiento, se corre un elevado riesgo estricta de la medicacio n de resistencia a R. Es por ello que, en aquellas zonas donde no se de seleccio n o la toma de los medicamentos en la segunda pueda garantizar la supervisio a utilizar E en lugar de R en esta segunda fase, teniendo entonces fase, se deber que prolongar el tratamiento hasta los 8 meses. Estos inconvenientes con R se rmacos (sobre todo H+R obvian claramente si se utilizan preparados de varios fa y H+R+Z) en dosis fijas en la misma pastilla, que siempre deben ser recomendados. Por lo tanto, el esquema de tratamiento a recomendar en todos los enfermos a ser 2HRZE/4HR, o 2HRZE/6HE. inciales deber rmacos de primera l nea (H, R, Z, E, S) son bien toleraAunque todos los fa dos y tienen pocos efectos secundarios, stos deben ser conocidos. Debe tambin mo actuar ante la presentacio n de estos efectos secundarios, as conocerse co rmacos y la como las interacciones medicamentosas y alimenticias de estos fa forma de proceder cuando el enfermo padece situaciones especiales como insufi tica severa, embarazo, etc. Todos estos aspectos ciencia renal, insuficiencia hepa tulo, deben siempre ser del tratamiento, detalladamente analizados en este cap manejados por mdicos especialistas expertos en el tema. Por u ltimo, es necesario saber que la TB extrapulmonar debe recibir el como las escasas indicaciones que mismo tratamiento que la TB pulmonar, as a y los corticoides en el tratamiento de la TB. Los enferhoy puede tener la cirug lo deben ingresarse en hospitales por criterios de gravedad y, ocamos con TB so sionalmente, para facilitar la adherencia, pero nunca por el hecho de padecer una TB.

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 ricas Breves resen as histo

Resumen del apartado La historia del tratamiento de la TB distingue dos grandes per odos, la etapa qui pica, que abarca a los u miotera ltimos 50 an os y en los que la TB ha llegado a ser una enfermedad curable, y todos los esfuerzos realizados previamente para mu intentar vencer esta plaga. La era prequimioterapia de la TB utilizo ltiples cticamente ninguno demostrara una recursos a lo largo de los siglos, sin que pra eficacia contrastada. Los primeros an os de los estudios realizados en la etapa pica dieron base al desarrollo de las actualmente aceptadas, bases bacquimiotera gicas del tratamiento de la TB, de entre las que destaca la necesidad de teriolo rmacos para evitar la seleccio n de resistencias. En etapas muy tempraasociar fa pica ya se pudo nas (finales de la dcada de los 1940) de esta era quimiotera n de las resistencias a los fa rmacos antituberculosos era apreciar que la seleccio un problema provocado por el hombre, como consecuencia de un mal manejo teraputico, individual o colectivo, de los enfermos.

n de los esfuerzos En el Cap tulo 3 se ha realizado una detallada exposicio que ha efectuado la especie humana por tratar de combatir la TB a lo largo de la historia, pudindose apreciar que hasta la llegada de la etapa quimiote pica la gran mayor ra a de ellos resultaron bald os. Todo comienza a cambiar con el descubrimiento de la estreptomicina (S) por Waksman y Schatz en tico s 1943 y su uso en TB humana desde 1944. Este antibio consegu a la gica de los enfermos, as n mejor a cl nica y radiolo como la negativizacio lo ten de las baciloscopias del esputo de los tuberculosos. So a el problema de su elevada toxicidad (se empleaba muy poco purificada) y el objetivar el hecho de que, tras 2-3 meses de tratamiento, un porcentaje importante de enfermos reca a con una TB en la que S ya no era nada eficaz. Se hab a empezado a descubrir otra de las armas que M. tuberculosis ten a guardada n humana, las resistencias a fa rmacos. Por lo para defenderse de la agresio n de S fue la aparicio n de grtanto, el principal problema de la utilizacio n en pacientes que hab menes resistentes a su accio an recibido el tratamiento durante cierto tiempo, habitualmente entre el segundo y el tercer mes. cido paraEn 1944 se comienzan los ensayos teraputicos con el a amino-salic lico (PAS), que consegu a efectos similares a los de S, pero que n ten a los mismos inconvenientes de su elevada toxicidad y de la seleccio de resistencias. Sin embargo, en 1949 se pudo observar el PAS, asociado n de resistencia a S. De conjuntamente a S, retrasaba o imped a la aparicio todas formas, au n faltaba un remedio que a la vez de eficaz fuera barato, cil de administrar y sin efectos secundarios. Ello se consiguio en buena fa 157

medida con la isoniacida, o hidracida del acido isonicotinico (H), substancia lo hasta 1951 se experimento en que hab a sido sintetizada en 1912 y que so el tratamiento de la TB. Por las virtudes expresadas y por su elevada eficacia a denominar el medicamento milagroso y la realidad es que se le llego hoy, cuando ha pasado medio siglo desde entonces, no se ha obtenido ni un rmaco que haya conseguido superar a H. En cualquier caso, pronto solo fa que H no pod se comprobo a resolver por s sola el problema de la TB y pidamente aparec que ra an grmenes resistentes a ella. El tratamiento se reo hacia la administracio n conjunta de este fa rmaco junto con S y PAS riento n pronto se constituyo (1955). Esta quimioterapia combinada de larga duracio n completa de la TB, en el u a conseguir la curacio nico tratamiento que pod gicas. evitando el fantasma de las resistencias farmacolo s Con lo previamente expuesto se hab a razonado la primera y ma gicas del tratamiento de la TB, la asociaimportante de las bases bacteriolo n de fa rmacos para evitar la aparicio n de resistencias. Tambin se hab cio a observado que era necesario un tratamiento muy prolongado si se deseaba gica evitar la reca da de la enfermedad. Esta segunda gran base bacteriolo ricos aceptapudo razonarse algunas dcadas despus, en base a modelos teo dos universalmente. Es, por lo tanto, absolutamente necesario repasar estas gicas para razonar el actualmente recomendado tratamiento bases bacteriolo de la TB.

gicas del tratamiento de la tuberculosis Bases bacteriolo

Resumen del apartado gicas para el tratamiento de la TB fueron razonadas en las Las bases bacteriolo dcadas de 1950 a 1970. La primera de ellas trata de responder al elevado nu a de las lesiones humanas de la mero de bacilos que existen en la gran mayor TB y en la capacidad de mutar que tiene M. tuberculosis cuando alcanza un mero elevado de divisiones. Para ello es necesario conocer que, como primera nu rmacos, para evitar premisa del tratamiento de la TB, siempre se deben asociar fa n de resistencias y, potencialmente, inutilizar medicamentos. la seleccio gica trata de responder a la diferente capaciLa segunda gran base bacteriolo dad de crecer que tiene M. tuberculosis en las distintas lesiones humanas, en n metabo lica que rodea la lesio n. Es por ello que es dependencia de la situacio necesario mantener el tratamiento durante largo tiempo, sobre todo para dar n a que ste actu opcio e sobre las poblaciones bacilares latentes, que escasamente licas se dividen a lo largo del tratamiento por no encontrar condiciones metabo adecuadas a su alrededor.

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 ampliamente aceptado que la quimioterapia de la TB En la actualidad esta gicas: la asociadebe basarse en dos importantes consideraciones bacteriolo n de fa rmacos para prevenir la aparicio n de resistencias y la necesidad de cio mantener durante largo tiempo la quimioterapia con el fin de poder evitar la reca da. Prevencio n de la aparicio n de resistencias. Necesidad de asociacio n de fa rmacos lo medicamento, tras Si en una TB cavitaria se inicia tratamiento con un so n la mayor una primera fase en la que se eliminara a de los bacilos y el , se producira una seleccio n de bacilos resistentes, que, en enfermo mejorara n a ser la poblacio n dominante (feno meno de ca poco tiempo, llegara da y s, el medicamento se habra invalidado para el subida o fall and rise). Adema mica, resto de la vida del enfermo ya que la resistencia en TB es cromoso definitiva e irreversible. Y es que, todos los bacilos que forman una colonia, a pesar de proceder de una sola clula, no tienen un comportamiento homogneo frente a todos los medicamentos anti-bacilares y as , a partir de un determinado nu mero de microorganismos surgen, en sus sucesivas divi neos que se comportan como resistentes a siones, mutantes naturales esponta rmacos. Esta mutacio n es un azar accidental, independiente alguno de los fa en funcio n del nu n bacilar, el del medio, pero que esta mero de la poblacio n de ste. El nu tipo de medicamento administrado y de la concentracio mero aproximado de bacilos que son necesarios para que aparezca uno que sea rmacos se muestra en la mutante resistente natural a cada uno de los fa ndose en la Tabla 6 la poblacio n bacilar que se calcula a los Tabla 5, expresa distintos tipos de lesiones de la TB. As , en un cultivo de bacilo tuberculoso n esponta nea natural, un microorganismo resissalvaje, aparece, por mutacio n de los bacilos es indepentente a H por cada 105106 bacilos. Esta mutacio diente para cada uno de los medicamentos, pues se da en diferentes dianas rgenticas. Por ello, la posibilidad de que aparezca una resistencia a dos fa n. macos es igual al producto de sus tasas respectivas de mutacio n con Por lo tanto, toda monoterapia (real o encubierta por asociacio rmacos previamente resistentes o ineficaces) llevara ineludiblemente al frafa n de resistencias. Al administrar dos o tres fa rmacos, la caso y a la seleccio n de resistencias es pra cticamente nula, ya que se probabilidad de aparicio n bacilar que, por su peso y volumen, es imposible necesitar a una poblacio que pueda alojarse en el cuerpo humano (1013 para H+R y 1019 para H+R+E). 159

Tabla 5. Nu mero de bacilos necesarios para que aparezca un mutante resistente a los distintos fa rmacos

INH RMP SM EMB PZA Quinolonas Resto

1 1 1 1 1 1 1

105106 bacilos 107108 bacilos 105106 bacilos 105l06 bacilos 102l04 bacilos 105l06 bacilos 103106 bacilos

n bacilar estimada en las diferentes lesiones de la tuberculosis Tabla 6. Poblacio

TB BK+ Cavitaria Infiltrado dulos No Adenopat as TB renal TB extrapulmonar

107109 bacilos 107109 bacilos 104107 bacilos 104106 bacilos 104106 bacilos 107109 bacilos 104106 bacilos

Necesidad de tratamientos prolongados. Poblaciones bacilares de M. tuberculosis Tal como se ha expuesto, M. tuberculosis es un germen aerobio estricto, lica es proporcional a las tensiones de cuyo crecimiento y actividad metabo ox geno y al valor del pH circundante, encontrando sus condiciones ideales n de ox cuando el pH es 7,40 y la presio geno entre 110 y 140 mm Hg. En base a las distintas caracter sticas del medio en el que se encuentra M. tuberculosis, se admite que existen cuatro posibilidades de crecimiento del mismo, que son las que condicionan los fundamentos de las actuales asocia rmacos y la duracio n del tratamiento. Son las denominadas ciones de fa poblaciones bacilares, y que son: licamente activas y en crecimiento continuo. Metabo Tambin llamada flora emergente y que representa la mayor a de los bacilos, cilmente detectables en la expectora n de 107109. Son fa con una poblacio n de los enfermos y esta n situados en el interior de las paredes cavitarias, cio n de ox donde las condiciones de pH y presio geno son ideales. Se localizan gicos del traextracelularmente y son los que motivan los fracasos farmacolo n de resistencias si no son homogneamente eliminatamiento y la aparicio n es ra pidamente exterminada por la accio n bactericida de dos. Esta poblacio 160

H y, con menor rapidez, por S y R. A la capacidad de una pauta de trata n bacilar se le llama accio n bactericida y se miento de eliminar esta poblacio n de los cultivos al final del puede valorar por el porcentaje de negativizacio segundo mes de teraputica. Se denomina actividad bactericida temprana a la capacidad que tiene el medicamento de matar bacilos en los 2 primeros d as de tratamiento. Por su parte, algunos autores opinan que la negativiza n de los cultivos al segundo mes tambin puede ser un dato de la capacicio rmaco. dad esterilizante del fa n a cida Grmenes en fase de inhibicio n poco numerosa, de aproximadamente 103105 bacilos. Su creciPoblacio cido del interior de los fagolisomiento es inhibido por el medio ambiente a somas de los macrofagos en los localizados intracelularmente, o por el pH cido que existe en zonas inflamatorias de la pared cavitaria. La deficiente a n de su entorno tambin inhibe su crecimiento. Por lo tanto, al no oxigenacio lica, dif n tener actividad metabo cilmente pueden ser eliminados por la accio rmacos. Por este motivo, constituyen, junto a la poblacio n bacilar de los fa n espora dica, la denominada flora bacilar persistente, en fase de multiplicacio gicas de la TB. El medicamento principal fuente de las reca das bacteriolo s activo frente a esta poblacio n bacilar es la pirazinamida (Z). La accio n ma cticamente a la mitad cuando el pH del medio pasa de H y R disminuye pra de 6,6 a 5,4, mientras que la actividad de la Z se incrementa con la acidifica n del medio. A la capacidad de los fa rmacos de poder eliminar esta poblacio n y la de multiplicacio n espora dica se le denomina actividad esterilizante cio y puede cuantificarse por el nu das que aparecen despus del mero de reca tratamiento. Esta actividad esterilizante de la Z ha conseguido disminuir la n del tratamiento hasta 6 meses. duracio n espora dica Grmenes en fase de multiplicacio n de aproximadamente 103105 bacilos, localizados preferentemente Poblacio lido, donde el pH es neutro. Presentan largos per en el caseum so odos dur licos. Por ello, los mientes, con ocasionales y cortos (horas) per odos metabo rmacos so lo pueden eliminarlos cuando posean estos escasos per fa odos, no ndolos, a veces, a lo largo de todo el tratamiento. Por ello, son los presenta n a cida, de las reca causantes, junto con los grmenes en fase de inhibicio das gicas tras la conclusio n de la teraputica. Su escasa y ocasional bacteriolo lica impide la posibilidad de que puedan desarrollar resisactividad metabo rmaco de eleccio n para eliminar esta poblacio n es R, fundamentencias. El fa 161

 n esterilizante (15-20 talmente por la rapidez del comienzo de su accio n con las 24 horas que a veces necesita INH). minutos, en comparacio n persistente o totalmente durmiente Poblacio lica, por lo que no existe capacidad destructiva No tienen actividad metabo rmacos y es probable que tan so lo los mecanismos de por parte de los fa defensa individuales sean capaces de ejercer algu n control sobre ellos. Un rico situar n como una de las responsables razonamiento teo a a esta poblacio de las reca das en los pacientes con situaciones de inmunodeficiencia severa.

Razonamiento del esquema ideal de tratamiento inicial

Resumen del apartado gicas del tratamiento de la TB evidencia El razonamiento de las bases bacteriolo n 2HRZ/4HR es la ideal a administrar en todo caso inicial de que la asociacio rmacos. Sin enfermedad en el que se pueda asegurar la sensibilidad a todos los fa embargo, la elevada tasa de resistencia inicial a H que existe en gran parte del rmaco (E) a la fase inicial del trataplaneta hace obligado an adir un cuarto fa miento. Esta situacion se da en la practica totalidad de los pa ses con escasos o micos, que en sus programas nacionales deben recomendar medios recursos econo rmaco. Adema s, el hecho de que sea igual la eficacia de administrar este cuarto fa rmacos diariamente o dos a tres veces por semana, hace que los esquemas estos fa 2HRZE/4H3R3 puedan ser igualmente recomendables. Sin 2HRZE/4H2R2 o embargo, para poder recomendar esquemas con R en segunda fase es absoluta n de la toma de la medicacio n mente necesario que se asegure la total supervisio en las dos fases, ya que, si esto no es as , se corre el grave riesgo de seleccionar rmaco prioritario a proteger en la actualidad. resistencia a la R, el fa De este modo, hay que destacar que el esquema 2HRZE/6HE (o 2HRZE/ n por VIH es muy baja) aunque su 6HT en zonas donde la prevalencia de infeccio eficacia es algo inferior a 2HRZE/4HR, deber a recomendarse como pauta inicial micos preferente en todos aquellos pases con escasos o medios recursos econo n estricta de la toma del trataen los que no se pueda garantizar la supervisio s frecuente de lo admitido por los miento en la segunda fase, hecho mucho ma diferentes PNT. Los preparados que llevan H+R, H+R+Z, H+R+Z+E, H+E y H+T en n de dosis fijas en la misma tableta deben recomendarse para su uso combinacio n de la toma estandarizado en condiciones de programa. Facilitan la supervisio del tratamiento, ayudan al cumplimiento del mismo y, sobre todo, evitan el aban n, el factor de riesgo ma s importante para la selecdono parcial de la medicacio n de resistencias. Sin embargo, deben rechazarse el resto de posibles asociacio ciones en los que estudios de biodisponibilidad no hayan demostrado que las rmacos no son alteradas por la combinacio n. concentraciones sricas de los fa

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 n estricta de toda Por lo tanto, a no ser que se pueda garantizar la supervisio la toma del tratamiento en la primera y segunda fase, la pauta ideal a utilizar por micos es 2HRZE/6HE. So lo en los pa ses con escasos o medios recursos econo el caso de que esta supervision se garantice, puede pasar a recomendarse 2HRZE/ 4HR, siendo indiferente que la segunda fase se administre diaria o intermitente. n de la seleccio n de resistencias a RMP y la posible inutilizacio n de La proteccio rmaco fundamentan esta diferente recomendacio n. este fa

rmacos y que aquellos que Ya se ha razonado que es necesario asociar fa actu an selectivamente sobre las diferentes poblaciones bacilares son H, R y rmacos deben ser la base del esquema de trataZ. Por lo tanto, estos tres fa miento ideal de la TB. As , el mejor tratamiento de la TB que se ha ensayado hasta la actualidad ha sido el que utiliza H, R y Z durante los dos primeros meses de tratamiento, seguidos durante otros 4 meses de H y R. Esta pauta de tratamiento tiene alto poder bactericida y esterilizante, presenta escaso nu das (inferior al 1-2%) y tiene pocos efectos secundarios La mero de reca lo debe darse durante 2 meses porque despus de este per Z tan so odo ya han desaparecido la gran mayora de las lesiones y clulas donde existe pH cido, lugar preferente de accio n de este fa rmaco. a Por lo tanto, ante todo caso de TB inicial en el que se pudiese asegurar rmacos, el tratamiento ideal es 2HRZ/4HR. Sin la sensibilidad a todos los fa gicos (posible resisembargo, existen importantes condicionantes bacteriolo rmacos), operativos (imposibilidad de asetencia inicial a alguno de estos fa n de la toma del tratamiento) y econo micos (algunos gurar la supervisio rmacos son muy caros en comparacio n con otros) que hacen que se tengan fa rico esquema ideal. Las que razonar una serie de variables sobre este teo s se recomiendan responden a una serie de preguntas, variaciones que ma entre las que cabr a destacar: rmaco en la fase inicial? Por qu la necesidad de asociar un cuarto fa H y S se han usado masivamente en el mundo durante las u ltimas dcadas y, desafortunadamente, con escaso criterio en mu ltiples ocasiones (frecuentes monoterapias reales o encubiertas). Esto ha motivado que la tasa de resisten rmacos sea elevada en muchas partes del mundo. cia inicial a estos dos fa Esto afecta sobre todo a H, que, como se ha expuesto, sigue siendo la base del tratamiento inicial. Si existe resistencia inicial a H y teniendo en cuenta n de mutantes resistentes naturales a Z que existen en la elevada proporcio todas las poblaciones bacilares (Tabla 5), se puede asumir que R se queda 163

muy sola para enfrentarse a poblaciones bacilares muy elevadas. Es por ello que en las zonas donde exista una elevada resistencia inicial a H se debe rmaco durante los 2 primeros meses, cuando la poblacio n an adir un cuarto fa bacilar es muy elevada. En la segunda fase, la poblacion bacilar ha disminuido a l mites tan bajos que aunque existiese resistencia inicial a H, no habr a el nu mero suficiente de bacilos para generar un mutante resistente a R (Tabla 5). En la actualidad, a no ser que se conozca la tasa de resistencia inicial a H (estudios representativos, bien disen ados y desarrollados) y se rmaco demuestre que es inferior al 4%, siempre se debe an adir un cuarto fa n se encuendurante los 2 meses iniciales del tratamiento. En esta condicio ctica totalidad de los pa tran la pra ses con escasos y medios recursos econo micos, as como muchas naciones ricas. Cua l es el fa rmaco ideal para asociar a H, R y Z en la fase inicial? rmaco en la primera fase del Una vez aceptado que es necesario un cuarto fa E. Es preferible el segundo por dos importratamiento, ste podr a ser S o gico y otro operativo. El primero se basa tantes razonamientos, uno bacteriolo en que la S se ha utilizado tan masivamente como la H, por lo que, como se ha expresado, su tasa de resistencia inicial en la gran parte del mundo es rmaco se esta pautando para protetambin muy elevada. Como el cuarto fa ger del desarrollo de resistencias, se debe rehusar esta S en beneficio de E, rmaco al que apenas se le describen resistencias iniciales. Por su parte, fa el razonamiento operativo se fundamenta en que S debe aplicarse por v a intramuscular, por lo que se necesita de una enfermera capacitada para poner s perifrico, o inyecciones. Esto dificulta el llevar el tratamiento al nivel ma sea, a lugares donde el responsable del tratamiento puede ser cualquier otro sanitario menos cualificado o, incluso, no ser un sanitario (l deres comunita s, en las zonas muy pobres, donde no se pueden rios, maestros, etc.). Adema n utilizar jeringas desechables, constituyen un riesgo potencial de transmisio de VIH. Se pueden administrar los fa rmacos so lo dos o tres veces por semana? Tratamientos intermitentes Como ya se ha referido previamente, M. tuberculosis se multiplica muy len rmatamente, aproximadamente cada 14-24 horas, hecho que hace que los fa s, cos sean eficaces cuando se administran en una sola toma diaria. Adema s de dos dcadas que se pudo demostrar que con administrar una hace ya ma 164

sola dosis de H se consegu a inhibir el crecimiento bacteriano durante 4 d as, por lo que resultaba igual de efectivo aportar dos dosis semanales que aportar una diaria. Sin embargo, cuando el intervalo entre dosis superaba los n del crecimiento 4 d as disminu a la eficacia. Con R y con E la inhibicio duraba mas de 8 d as, aunque el comportamiento bactericida de R le hac a s eficaz. En cualquier caso, la eficacia con estos dos fa rmacos era mucho ma similar cuando se administraba diariamente que cuando se hac a semanalmente. Algo similar ocurr a con Z que, a pH de 5,6, era capaz de inhibir el n de crecimiento micobacteriano durante 9 d as, tras 24 horas de exposicio rmaco. Esta circunstancia referida para H, R, E y Z, no ocurlos bacilos al fa rmacos testados eran S, etionamida (Eth) o tioacetazona (T). r a cuando los fa ticos, en los A pesar de que S es bactericida y los otros dos son bacteriosta tres la eficacia del tratamiento disminu a notablemente cuando no se admi n mucho ma s manifiesta para T. nistraban diariamente, siendo esta situacio Por lo tanto, en el caso de recomendarse pautas con H, R, E y Z, la adminis n intermitente de dos veces por semana se puede emplear con el mismo tracio n diaria, tan so lo incremargen de seguridad teraputica que la administracio mentando la dosis de H, E y Z en cada una de las tomas (Tabla 7). Las dosis por toma no deben ser incrementadas para R. Sin embargo, es necesario resaltar que para que la eficacia sea la misma se debe asegurar un m nimo de dos dosis por semana, por lo que los PNT que recomienden estos esquemas n estricta de la toma intermitentes deben, previamente, asegurar la supervisio n. de la medicacio El hecho de que algunos programas recomienden administrar el tratamiento tres veces por semana (cuando se ha razonado que con dos veces lo por aspectos operativos, ya que como esta recomenser a suficiente) es so n es para la segunda fase de tratamiento (la primera fase se recomienda dacio n diaria), en la que la adherencia al tratamiento disminuye, administracio existe un mayor riesgo de que se falte a alguna de las tomas. Si se falta a una n de tres veces por semana, no toma semanal en un esquema de administracio nada porque con dos veces se asegura la eficacia del rgimen terapupasara tico. Sin embargo, si esto ocurre en una pauta de dos veces por semana, al administrando so lo una toma de tratamiento por semana y esto final se estara es muy peligroso porque, mientras R inhibe el crecimiento micobacteriano lo lo inhibe durante cuatro. Una sola toma semanal durante ocho d as, H so rmacos estara realizando, desde el punto de vista bacteriode estos dos fa gico, monoterapias secuenciales con R (durante 3 d el lo as a la semana sera rmaco que estara actuando) con el riesgo de seleccio n de mutantes u nico fa rmaco. resistentes a este fa 165

 n de estos tratamientos en administracio n intermitente faciLa utilizacio n de la toma de la medicacio n (necesario supervisar dos lita la supervisio s econo mico (para R, veces por semana y no de forma diaria), es mucho ma el farmaco mas caro, no es necesario incrementar la dosis en cada una de n diaria. Adema s, las tomas) y tiene una toxicidad similar al de administracio n del fa rmaco se ha razonado que al conseguir mayores picos de concentracio n de mutantes resistentes. en sangre dificultar a la posible seleccio rmacos se podr A pesar que desde el inicio del tratamiento los fa an n del crecimiento micobacteadministrar de forma intermitente (la inhibicio riano se consigue desde la primera toma del tratamiento), normalmente se n diaria (1-2 aconseja iniciar el tratamiento con una fase de administracio xima actuacio n bactericida se produce durante los primeses), ya que la ma meros d as de la quimioterapia. Sin embargo, ya existen algunos trabajos n intermitente desde el inicio de la que han mostrado eficaz la administracio rmacos. teraputica, aunque en esta fase inicial utilizan cuatro fa Se deben utilizar esquemas sin R en la segunda fase? ndo esta n aconsejados? Cua Como ya se ha expuesto, el esquema teraputico ideal para todos los casos s otros iniciales de TB es aquel que aporta 2 meses con H, R, Z y E, ma s con H y R (2HRZE/4HR). Sin embargo, como ya se ha razo4 meses ma rmacos ma s va lidos de que se nado, R es, junto con H, uno de los dos fa dispone para tratar la TB. Si ya hay que aceptar que las tasas de resistencia inicial a H son elevadas en extensas zonas del planeta, es absolutamente n de mutantes resistentes existentes en prioritario proteger a R de la seleccio n de proteger este todas las poblaciones bacilares. Esto conlleva la obligacio rmaco, para que no ocurra lo mismo que ha pasado con H. Tal valioso fa como se ha expuesto en el apartado anterior, si en la segunda fase se admi n intermitente, cada fallo que se produzca en la supernistra la medicacio n es un peligro potencial de que se produzca una monoterapia con R visio lo ocasionalmente, es muy probable que durante varios d as. Si esto ocurre so no pase nada y el enfermo se cure. Sin embargo, la realidad es que un comportamiento muy frecuente de los enfermos poco adherentes con el tratamiento no es el abandono absoluto, sino los constantes fallos en la toma de un grave riesgo de seleccio n de resisla teraputica, hecho que s significara tencias para R. Es por ello que R no deber a darse nunca en la segunda fase n estricta de del tratamiento a no ser que se pueda garantizar una supervisio n. la medicacio 166

 micos como operativos, llevaron a la Estos razonamientos, tanto econo UICTER a recomendar una segunda fase de 6 meses con H y T, administra rmacos asociados en la misma pastilla y sin necesidad de una dos ambos fa supervision directa de la toma del medicamento. Este esquema, 2HRZE/6HT, lo era mucho ma s econo mico que el expuesto previamente, sino que no so s proteg n de resistencias (tan so lo se adema a a R de una posible seleccio rmacos). Este esquema ten daba en la primera fase, asociada a otros tres fa a n una primera fase muy bactericida en la que era necesaria la supervisio estricta de la toma del tratamiento, y una segunda fase, autoadministrada, que se podr a etiquetar de esterilizante. Su uso masivo en extensas zonas del su eficacia en condiciones de programa. planeta evidencio Sin embargo, en los u ltimos 10 an os han surgido importantes problemas con la frecuente y severa toxicidad de T en los enfermos con SIDA. Esto ha llevado a tener que suprimir T de estas recomendaciones, habiendo sido sustituida por E. Este cambio sigue manteniendo la ventaja operativa de proteger n de resistencias, aunque, sin embargo, encarece a R de una posible seleccio el esquema hasta l mites parecidos al uso de R en la segunda fase. Pierde, mica. por lo tanto, la ventaja econo Se deben aconsejar los preparados de varios fa rmacos en dosis fijas en la misma pastilla? rmacos cuando Durante an os se ha discutido si la biodisponiblidad de los fa se asociaban juntos en una sola tableta era la misma que cuando se daban por separado. Esta controversia era especialmente discutida para R. Ello motivo mu ltiples estudios que en la actualidad garantizan el que se pueda usar, sin n de H+R, de H+R+Z y de H+T. ningu n tipo de problemas, la asociacio n H+R+Z+E y H+E, y, Recientemente tambin se ha fabricado la asociacio pidamente, se han realizado estudios de biodisponiblidad que, de momento, ra aportan resultados satisfactorios. Estos preparados, que llevan varios medicamentos en dosis fijas en la misma tableta, deben recomendarse para su uso en condiciones de programa, n de la toma del tratamiento, ayudan al cumpliya que facilitan la supervisio miento del mismo en los casos en los que no se puede garantizar la supervi n estricta de todas las tomas de la medicacio n y, sobre todo, evitan el sio rmaco, el factor de riesgo ma s importante para abandono parcial de algu n fa n de resistencias. Este u la seleccio a nunca se deber a ltimo aspecto, en teor producir si se asegura el tratamiento estrictamente supervisado, que debe ser el objetivo fundamental de todo PNT. 167

Aparte de estas asociaciones referidas, el resto deben rechazarse. Es frecuente encontrar, en algunos pa ses, asociaciones diferentes a las expresadas, realizadas por empresas locales. Se debe ser muy estricto a la hora de recha lo pueden conllevar la seleccio n de resistencias zar estos productos que so rmacos. Para que esto no por pobre biodisponibilidad de alguno de los fa lo compre ocurra, una de las mejores pautas es asegurar que el pa s tan so rmacos y asociaciones recomendados por el PNT, sin que puedan venlos fa ctica privada. Este aspecto, aunque derse otros productos, ni siquiera en la pra dif cil de conseguir en muchas econom as de mercado, debe ser uno de los objetivos prioritarios. Cua les son, por lo tanto, las pautas que se deben recomendar en los enfermos iniciales? En base a todos los razonamientos expuestos, el esquema ideal de tratamiento deber a incluir siempre una primera fase de 2 meses con H+R+Z+E. En cuanto a la segunda fase, esta va a depender de si se puede asegurar n estricta de toda la toma de la medicacio n. En el caso o no la supervisio afirmativo, la segunda fase deber a llevar H+R durante 4 meses, administra n. Se trados diariamente, o en pauta intermitente para facilitar la supervisio 2HRZE/4H3R3. Sin tar a, por lo tanto de 2HRZE/4HR, o 2HRZE/4H2R2, o embargo, es necesario insistir en que, para poder instaurar estas pautas, se n estricta de todas las tomas de tradebe asegurar por completo la supervisio tamiento, y ello exige un PNT bien establecido durante an os y con un excelente funcionamiento. n En el caso de que no se pueda garantizar al completo esta supervisio n, que es lo que ocurre en la gran mayor estricta de la medicacio a de los micos, la segunda fase debe pa ses con escasos o medios recursos econo consistir en 6 meses de H+E asociados en la misma tableta. De esta forma protegiendo a la R de la posible seleccio n de resistencias y de la se estara n del problema de las multirresistencias. extensio

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 rmacos antituberculosos de primera l Fa nea. Accio n y efectos secundarios

Resumen del apartado rmacos de primera l Los llamados fa nea para el tratamiento de la TB son H, R, Z, s eficaces, los mejor tolerados, los E y S. Se les denomina as porque son los ma que conllevan menor nu mero de reacciones adversas o efectos secundarios, y, ade s, son los ma s baratos. Es por ello que no existe ninguna justificacio n para utilima rmacos sin haber agotado previamente stos. zar otros fa s, para facilitar la adherencia y mejorar la tolerancia, todos deben Adema darse juntos en una sola toma diaria.

n, la poblacio n bacilar sobre En la Tabla 7 se detalla el mecanismo de accio s comunes y las intela que actu a, los efectos secundarios ma an, la posolog gicas ma s frecuentes de los cinco fa rmacos antitubercuracciones farmacolo
Tabla 7. Fa nea. Mecanismo de accio rmacos antituberculosos de primera l n, poblacio an, posolog a, efectos secundarios e interac n bacilar sobre la que actu gicas mas frecuentes ciones farmacolo

rmaco Fa Isoniacida

Dosis diaria 5 mg/kg Hasta 300 10 mg/kg hasta 600 15-30 mg/kg hasta 2 g 15-20 mg/kg

Dosis 2/semana 15 mg/kg

Efectos secundarios Neuritis Hepatitis Hipersensibilidad Hepatitis n Reaccio febril Pu rpura Hiperuricemia Hepatitis ptica Neuritis o

Control GOT GPT GOT GPT Acido u rico GOT GPT Discriminacio n rojo-verde Agudeza visual n Funcio vestibular Audiograma Creatinina

n Interacciones Accio Fenito na Bactericida extra e intracelular Bactericida todas poblaciones Esterilizante Bactericida intracelular Esterilizante Bacteriosta tico extra e intracelular Bactericida extracelular

Rifampicina

10 mg/kg hasta 600 50 mg/kg 50 mg/kg

Inhibe anticonceptivos orales Quinidina

Pirazinamida Etambutol

Estreptomicina

15-20 mg/kg hasta 1 g

n VIII 25-30 mg/kg Lesio hasta 1 g par hipersensibilidad

Bloqueante neuromuscular

GOT = serum glutamate oxalacetic transferase; GPT = serum glutamate piruvic transferase

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s losos denominados de primera l nea. Se les denomina as porque son los ma eficaces, los mejor tolerados, los que conllevan menor nu mero de reacciones s, son los ma s baratos. Es por ello adversas o efectos secundarios, y, adema n para utilizar otros fa rmacos sin haber que no existe ninguna justificacio agotado previamente estos cinco: H, R, Z, E y S. rmacos deben administrarse en una dosis u Todos los fa nica y simulta lo facilitan la adherencia y, por lo tanto, mejoran la eficiennea ya que, no so cia, sino que, en general, proporcionan una mejor tolerancia, con menos xicos. La u n a esta regla la constituye la asociacio n efectos to nica excepcio ndolas al menos 8-11 horas. del R y PAS, que se han de administrar distancia

Esquemas alternativos en el caso de no poderse utilizar rmaco de primera l n fa nea algu

Resumen del apartado ximo nu En todos los esquemas de tratamiento se debe intentar rescatar el ma mero rmacos de primera l rmaco posible de fa nea. Si se identifica adecuadamente el fa inutilizado, se recomiendan las siguientes pautas: Si no se puede usar PZA 2HRE/7HR Si no se puede usar INH 2REZ/10RE Si no se puede usar RMP 2HEZ(S)/10HE Si no se puede usar EMB 2HRZS/4HR

Antes de iniciar este apartado es necesario destacar que el tratamiento se complica tremendamente en el momento en que no se pueden utilizar algu rmacos de primera l lo nos de los fa nea. Es por ello que de estos enfermos so pueden ocuparse aquellos mdicos especialistas que tengan mucha experien rmacos de segunda l cia en el uso de asociaciones y fa nea. Desgraciadamente, incluso entre los mdicos especialistas hay muchos profesionales que carecen de esta experiencia y, por lo tanto, deber an evitar de manejar a estos enfermos. En el caso contrario, se corre el grave riesgo de incrementar el n de problema, por mayor nu mero de intolerancias o por mayor seleccio lo deber resistencias. Por lo tanto, este apartado so a ser una gu a para aquellos mdicos expertos en el tema. La primera premisa en este apartado debe ser el intentar rescatar todos rmacos de primera l n se va a realilos fa nea posible. Por ello, a continuacio n de las pautas que se deber zar una exposicio an recomendar en el caso de lo un fa rmaco de primera l que sea so nea el inutilizado. Estas pautas son una buena gu a que resuelve la gran mayor a de las reacciones adversas graves a 170

 rmacos antituberculosos y las resistencias probadas a un solo fa rmaco. Es fa necesario recordar que, con un adecuado razonar, la mayor a de las reac rmaco y se resuelven disen ciones adversas se deben a un solo fa ando un esquema de tratamiento que lo elimine. Previo al descubrimiento de la R, las distintas asociaciones farmaco gicas deb lo an administrarse un m nimo de 18-24 meses para asegurar la n del enfermo. La duracio n del tratamiento logro acortarse hasta curacio 9 meses por el efecto bactericida y esterilizante de R y, posteriormente, n ha logrado reducirse hasta con el re-descubrimiento de Z, esta duracio 6 meses. n no se puede utilizar Z (por no disponibiliSi por una determinada razo dad, reacciones adversas graves o probada resistencia) en la fase inicial, debe recomendarse un rgimen de 9 meses con H+R, con el suplemento del E durante los 2 primeros meses de tratamiento (2HRE/7HR). En el caso de que no se pueda utilizar H, bien por su toxicidad o bien rmaco, se aconseja administrar R+E durante por probada resistencia a este fa un m nimo de 12 meses, con el suplemento de Z en los 2 meses iniciales (2REZ/10RE). rmaco que no se puede utilizar es R, igualmente se debe aconseSi el fa jar una pauta con H+E durante un m nimo de 12 meses, tambin con el suplemento de Z en los 2 meses iniciales (2HEZ/10HE). En los pa ses donde exista una elevada tasa de resistencia inicial a H tambin puede aconsejarse el suplemento de S durante los 2 primeros meses. rmaco que no se puede utilizar es E, el esquema Por su parte, si el fa ser a el mismo de 6 meses referido previamente, pero cambiando S por E en los dos meses de la primera fase (2HRZS/4HR). n de S no afecta al esquema de trataLa no posibilidad de utilizacio miento inicial, pues deber a ser el mismo referido previamente: 2HRZE/ 4HR. rmacos En todas estas pautas teraputicas se pueden administrar los fa lo corrigiendo la dosis por toma. intermitentemente en la segunda fase, so rmacos, tanto en el Las dosis que se ha de administrar de cada uno de los fa rgimen diario como en el intermitente, son las mismas espec ficadas en la Tabla 7.

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 rmacos Manejo de las reacciones adversas a fa antituberculosos (RAFA)

Resumen del apartado Los grupos de riesgo de presentar RAFA son: ancianos, desnutridos, gestantes y licos, insuficiencia hepa tica o renal cro nica, infeccio n VIH, TB purperas, alcoho diseminada y avanzada, atopia, anemia, diabetes mellitus, pacientes con antecedentes de RAFA en familiares, enfermos recibiendo tratamiento irregular para s del tratamiento antituberculoso reciben medicamentos TB y aquellos que adema por otras causas. En todos estos grupos es obligatorio un seguimiento cercano a dico y con diferentes lo largo del tratamiento, realizando control cl nico perio pruebas de laboratorio. El manejo de una RAFA debe hacerse siempre por un mdico muy experto en el tema. No se puede estandarizar este manejo y se debe actuar de acuerdo a cada caso concreto. Ante una RAFA leve o moderada, inicialmente hay que intentar no suprimir el medicamento, pero cuando se presenta una RAFA grave n urgente y la suspensio n de todo el tratao severa, es necesaria la hospitalizacio miento hasta conseguir la mejor a cl nica y de las pruebas de laboratorio. Poste n del tratamiento, a excepcio n riormente, se debe intentar la posible reinstauracio ctico, insuficiencia renal de RAFA severas del tipo de pu rpura, shock anafila ptica retrobulbar, dermatitis exfoliaaguda, hepatitis severa, hemolisis, neuritis o tiva o agranulocitosis. Ante estas RAFA, se debe disen ar un esquema diferente rmaco implicado en la reaccio n. En el resto se de tratamiento que excluya el fa n progresiva de fa rmacos, empezando por aqueldebe intentar esta reintroduccio n. Lo ideal los que menos probabilidades tienen de estar implicados en la reaccio es comenzar administrando una sexta parte de la dosis total, para ir aumentando, progresivamente, un sexto cada d a con el fin de haberlo reintroducido por completo en una semana.

En el inicio de este apartado se debe realizar un nuevo nfasis en lo expuesto lo al inicio del apartado anterior, respecto a que estas recomendaciones so deben ser para mdicos especialistas y con mucha experiencia en el tema. n principal es que no deben implicarse En el caso contrario, la recomendacio en el manejo de estos casos dif ciles. Los farmacos antituberculosos de primera l nea, a pesar de ser, generalmente, bien tolerados, pueden presentar efectos secundarios o reacciones adversas, tal como se expone en la Tabla 8. De stas, algunas pueden ser graves, e, incluso, en casos muy excepcionales pueden llegar a producir la muerte. Se ha escrito mucho, sobre todo sobre la posibilidad de muerte por hepatotoxicidad debida a H. 172

Tabla 8. Reacciones adversas ma s importantes a fa rmacos anti-tuberculosos y sica a seguir. conducta ba

rmaco Fa Isoniacida

n adversa Reaccio tica Hepatitis sintoma

Conducta a seguir n del tratamiento y evaInterrupcio n por transaminasas y bilirluacio rubinas n de Vigilancia y administracio piridoxina (B6) 25-50 mg/d a Si es grave interrumpir el tratamiento Desensiblizar si el medicamento es esencial para el tratamiento Tratar con nicotinamida Vigilancia especialmente en Se controlara pacientes con enfermedad cro tica nica hepa n de la droga Suspensio n de la droga y vigilanSuspensio cia tico Tratamiento sintoma n de criterio Actuar en funcio mdico s frecuente en tratamiento interMa mitente. Con frecuencia se corrige al dar el tratamiento diario tico y vigilanTratamiento sintoma n del fa rmaco cia. Suspensio n inmediata y definitiva Suspensio rmaco del fa Suspender el medicamento rmaco Suspender el fa n si la artralgia es intensa Suspensio n definitiva Suspensio tico Tratamiento sintoma tico Tratamiento sintoma tico Tratamiento sintoma

Neuropat a perifrica Raramente hipersensibilidad nea cuta

Rifampicina

Pelagra tica: elevacio n Hepatitis asintoma transitoria de bilirrubina sin n de dan o celular y sin elevacio las trasaminasas; cede esponta pidamente nea y ra tica Hepatitis sintoma nea y fotoHipersensibilidad cuta sensibilidad Trastornos gastrointestinales n de la eficacia de antiReduccio conceptivos orales, anticoagulantes e hipoglicemiantes orales S ndrome flu, semejante a una gripe, y que se presenta entre el 3o-6o mes Pu rpura trombocitopnica Disnea que se asemeja al asma

Anemia hemol tica Fallo renal agudo Pirazinamida Artralgias Gota useas y anorexia Na tica Hepatitis sintoma (La hiperuricemia asinto- Hipersensibilidad tica muy frecuente ma no requiere suspender el tratamiento) Hipersensibilidad, reacciones neas y generalizadas cuta

n del fa rmaco Suspensio

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Estreptomicina

Etambutol

Trastornos vestibulares, sordera. n puede (Este tipo de reaccio hacerse permanente. Se presenta con mayor frecuencia en nin os de corta edad y en personas mayores de 45 an os) n Vrtigos y adormecimiento (esta relacionados con la concentra n srica) cio sica, agranuRara vez anemia apla locitosis ptica Neuritis o

n del fa rmaco Suspensio

n total y definitiva Suspensio

n total y definitiva Suspensio

tico Tratamiento sintoma n de la droga si es perSuspensio manente useas tico Na Tratamiento sintoma Rara vez neuropat as perifricas, Criterio mdico (este medicamento hipersensibilidad debe evitarse en los pacientes con enfermedad renal grave durante el embarazo). En casos n total y definigraves, suspensio tiva

Consideraciones generales sobre las RAFA Puesto que la RAFA puede ser severa e, incluso, comprometer la vida del n precoz de la misma, enfermo, resulta de extrema importancia la deteccio claramente en la morbi-mortalidad del cuadro. En este ya que influira n de un tratamiento estrictamente supervisado permite contexto, la aplicacio s cercano y facilita esta deteccio n precoz de tambin un control cl nico ma n. De nuevo hay que insistir en que el manejo de estos casos dif la reaccio ciles debe estar a cargo de mdicos muy expertos en el tema. n adversa grave, esta indicado Cuando el enfermo presenta una reaccio rgano o sistema suspender todo el tratamiento hasta que se normalice el o afecto, hecho que suele ocurrir en un plazo de 2-3 semanas. En ese per odo una adecuada valoracio n cl n se requerira nica del enfermo y de la relacio n de los fa rmacos. beneficio/riesgo en la utilizacio n del tratamiento, en un paciente que ha presentado La continuacio RAFA, no se puede estandarizar y debe decidirse de acuerdo a cada caso concreto. En cualquier caso, en el tratamiento antituberculoso posterior a la ximo nu rmacos de primera RAFA, se debe intentar rescatar el ma mero de fa s eficaces y menos to xicos que los de segunda l l nea, qu son ma nea.

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n Grupos de riesgo de RAFA. Recomendaciones de actuacio Se han identificado grupos de riesgo de RAFA, lo que obliga a que estos n de ese perfil de riesgo. pacientes sean evaluados espec ficamente en funcio Los grupos de riesgo de padecer RAFA se describen en la Tabla 9.
rmacos antituberTabla 9. Grupos de riesgo de padecer reacciones adversas a fa culosos (RAFA)

Ancianos Desnutridos Gestantes y purperas licos Alcoho tica Insuficiencia hepa nica Insuficiencia renal cro n VIH Infeccio TB diseminada y avanzada Atopia Anemia Diabetes mellitus Antecedentes de RAFA en familiares Pacientes que reciben tratamiento irregular para TB s del tratamiento antituberculoso, reciben medicamentos por Pacientes que, adema otras causas

En todos los grupos expuestos en la Tabla 9 y en aquellos enfermos en los que en el transcurso del tratamiento aparecen signos y/o s ntomas sugestivos n muy cuidadosa, con un seguide RAFA, es necesario realizar una evaluacio miento muy cercano y con controles estrictos de pruebas de laboratorio. Esto la deteccio n precoz de la RAFA. facilitara Los motivos que incrementan la posibilidad de RAFA en los grupos expuestos en la Tabla 9 son los siguientes: 1. Envejecimiento. Es responsable de cambios en el metabolismo, excre n y aumento de la variabilidad interindividual de los medicamentos, cio lo que convierte a las personas de edad avanzada en muy vulnerables a presentar RAFA. n. Existe alta prevalencia de h 2. Desnutricio gado graso, por lo que hay n de glutation en el hepatocito. En esta situacio n no va una disminucio n de los metabolitos to xicos provenientes de la acea existir neutralizacio n de medicamentos. De igual manera existe hipoalbuminemia, que tilacio rmaco libre en plasma, lo que ocasiona mayor provoca aumento del fa posibilidad de dan o del medicamento en el organismo. 175

 n, pueden presentar h n. Al igual que en desnutricio 3. Gestacio gado graso s, con el uso de aminoglucosidos se han estae hipoalbuminemia. Adema blecido alteraciones auditivas en nin os nacidos de madres que recibieron este medicamento. Problemas en el cart lago de crecimiento se han asociado al uso de quinolonas en gestantes. As mismo no se deber a utilizar etionamida, ya que se ha encontrado efecto teratognico en animales. n tienen doble relacio n n hepa tica o renal. El h 4. Disfuncio gado y el rin o rmacos pueden con el tratamiento antituberculoso. Por un lado, los fa tico o renal, y, por otro, debe tenerse especial cuiprovocar dan o hepa dado cuando se administran estos medicamentos a pacientes con disfun n de esos o rganos. cio rmacos. La citocromo P450 ha sido frecuente5. Tratamiento con otros fa n de metabolitos reactivos hepatomente comprometida con la produccio xicos. Su participacio n en el metabolismo de los fa rmacos y su to influencia en los cambios de biodisponibilidad cobra especial importancia cuando se utilizan combinaciones de medicamentos. relacionada a presencia de RAFA 6. TB diseminada o avanzada. Esta n o compromiso hepa tico por la debido, probablemente, a malnutricio misma enfermedad. 7. Pacientes antes tratados por TB. Existe mayor probabilidad de dan o por n de hipersensibilidad que provoca liberacio n de RMP asociada a reaccio inmunocomplejos. n con atop 8. Atopia. Se ha encontrado relacio a y presencia de otros caso de RAFA en grupos familiares, por lo que es importante la acuciosidad en la historia cl nica previa al tratamiento. ti9. Gnero. Las mujeres tienen mayor riesgo de presentar reacciones hepa cas por medicamentos, por lo que es necesario estar alertas ante su even n. tual presentacio s fre n VIH. Las RAFA en pacientes infectados por VIH son ma 10. Infeccio n, mayor probabilidad de RAFA. cuentes. A mayor inmunosupresio En estos grupos de riesgo de RAFA y, dependiendo de la complejidad del menes basales, adecuados a cada establecimiento, se deber an solicitar exa n cl situacio nica. No es necesario monitorizar de rutina con pruebas de laboratorio a todos los pacientes que reciben tratamiento antituberculoso. Los menes basales que se deber exa an solicitar son: hemograma completo y hematocrito, plaquetas, tiempo de protombina, glucosa, urea, creatinina, cido u a rico, transaminasas, bilirrubina total, directa e indirecta, fosfatasa reas endmicas de hepatitis alcalina y gamaglutamil-transpeptidasa. En a v rica tambin se deber a solicitar serolog a de hepatitis. 176

Se mantiene au n la controversia sobre el papel que tienen los acetila pidos en el metabolismo de la H. S dores ra se conoce que con la misma velocidad que acetilan la monoacetilhidracina, la convierten en diacetilhidra xica. Es muy probable que este patro n no influya en las cina, que no es to reacciones de hepatotoxicidad. rmaco al peso del paciente Siempre se debe ajustar la dosis de cada fa y es necesario instruir al personal, paciente y familiares sobre posibilidad de esta RAFA, insistiendo en la necesidad de comunicar al mdico inmediatamente su presencia. En casos concretos se tiene que valorar hospitalizar a pacientes de alto riesgo de desarrollar estas RAFA, evitando la estancia prolongada innecesaria. Actitud a adoptar ante una RAFA n adversa va a depender de que el diagEl xito en el manejo de una reaccio stico se realice de manera precoz y oportuna. Es necesario ensen no ar a los s pacientes y familiares a reconocer los s ntomas de efectos adversos ma comunes y notificarlos al personal de salud. Es igualmente importante interrogar al paciente sobre la presencia de reacciones adversas cada vez que acude a recibir el tratamiento. Lo primero que hay que realizar es evaluar la severidad de la RAFA y n, hecho muy frecuente, para establecer si es dependiente de la dosificacio hacer los ajustes necesarios. Una vez descartado o corregido este aspecto de s importante es valorar la suspensio n de todos los medicamenla dosis, lo ma lo del sospechoso de la reaccio n, y estudiar si esta suspensio n debe tos, o so lo temporal o definitiva. En este punto es necesario intentar establecer ser so n causal entre el efecto adverso y el medicamento sospechoso de una relacio causarla. En cualquier caso, el manejo de estas RAFA debe ser siempre realizado por mdicos muy experts en el tema. Ante una RAFA leve o moderada, inicialmente hay que intentar no suprimir el medicamento. Hay que manejarse con aspectos como dar trata tico de la RAFA, o ajustar la dosis, o cambiar el horario de miento sintoma n de los fa rmacos. Si con estas medidas no se corrige la RAFA, administracio n de los medicamentos. entonces valorar la suspensio Sin embargo, cuando se presenta una RAFA grave o severa, es necesaria n urgente y la suspensio n de todo el tratamiento hasta consela hospitalizacio guir la mejor a cl nica y de las pruebas de laboratorio alteradas. Cuando mejore la RAFA, dar de alta al paciente y despus de mejor a cl nica y de 177

laboratorio, esperar aproximadamente 2-4 semanas, tiempo en el cual el sis estabilizarse. Durante ese tiempo hay que vigilar cl tema inmune lograra ni n to rpida de la TB. camente al paciente ante la eventualidad de una evolucio n cl Despus de 2-4 semanas de normalizacio nica y de laboratorio, el en condiciones de iniciarle la posible reinstauracio n del tratapaciente estara n. Sin embargo, si antes de las 2-4 miento y de intentar una desensibilizacio n grave o evoluciona hacia una semanas el paciente sufre una complicacio forma severa de TB, es necesario hospitalizar urgentemente y evaluar un rmacos de segunda l esquema de tratamiento alternativo, incluso con fa nea, n del mismo con desensibilizacio n inmediata. o la reinstauracio n del tratamiento y desensibilizacio n Intento de reinstauracio Antes que nada, hay que tener presente que no se debe iniciar esta reinstaura n del tratamiento y desensibilizacio n en pacientes que han presentado cio ctico, insuficiencia renal RAFA severas del tipo de pu rpura, shock anafila ptica retrobulbar, hepatitis severa, dermatitis aguda, hemolisis, neuritis o exfoliativa o agranulocitosis. Ante estas RAFA, que han comprometido seriamente la vida del enfermo, se debe disen ar un esquema diferente de rmaco implicado en la reaccio n. Tampoco se tratamiento que excluya el fa debe realizar el intento de reinstaurar el tratamiento en pacientes con infec n VIH. cio Previo al intento de reinstaurar el tratamiento y realizar desensibiliza n, se debe establecer un plan a seguir, que incluya co mo reaccionar si se cio vuelve a producir la RAFA. As , algunos grupos recomiendan que 3 d as antes se administre al enfermo prednisona a dosis de 1-2 mg/kg de peso, siguiendo con esta dosis hasta 2 semanas despus de reinstaurar el tratamiento antituberculoso, para luego ir disminuyendo paulatinamente. Concomitantemente se puede valorar el administrar bloqueadores H1, por ejemplo loratadina, a dosis de 10 mg/d, y un bloqueador H2, por ejemplo ranitidina, n con el a dosis de 300 mg/d, de preferencia a las 6.00 pm, por la relacio strica. ciclo circadiano de la acidez ga n del trataLos pasos paulatinos a seguir para el intento de reinstauracio n son: miento y desensibilizacio menes de laboratorio 1. En base a una acuciosa historia cl nica y los exa l es el posible fa rmaco causal de la reaccio n. pertinentes, estimar cua 2. Determinar si es necesario continuar utilizando en el tratamiento antitu rmaco sospechoso de RAFA. berculoso el fa s se van a utilizar en esta reinstaura3. Elegir qu otros medicamentos ma n del tratamiento. cio 178

 n de medicamento por medicamento en dosis gra4. Realizar reintroduccio dual y progresiva. n progresiva de fa rmacos por aquel que 5. Se debe iniciar esta reintroduccio n. De esta menos probabilidades tiene de estar implicado en la reaccio mo el enfermo toman confianza y se demora manera, tanto el mdico co s la posible aparicio n de la nueva RAFA. Posteriormente, continuar ma reintroduciendo en este orden, de menor a mayor probabilidades de estar n. implicado en la reaccio n del fa rmaco, no se logra 6. Cuando, previo al inicio de la reinstauracio rmaco ma s sospechoso, hay que remitirse a estudios de determinar el fa n frecuencia de RAFA en el pa s y, en base a ello, tomar la decisio expuesta. n de cada fa rmaco va a depender de la severi7. El tiempo de reinstauracio dad de la RAFA y de la tolerancia del paciente. n de cada medicamento adminis8. Lo ideal es comenzar la reinstauracio trando una sexta parte de la dosis total, para ir aumentando, progresiva mente, un sexto cada d a. As , en el plazo de una semana se habra rmaco en cuestio n, tiempo en el que una introducido al completo el fa monoterapia no es suficiente para seleccionar los mutantes resistentes a rmaco. ese fa rmacos, 9. Una vez que en una semana ya se ha reintroducido uno de los fa rmaco por semana. Una ir reintroduciendo, de la misma manera, un fa rmasemana no es suficiente para poder seleccionar resistencias a los fa cos anti-tuberculosos, por lo que no se incrementa esta posibilidad con n. esta recomendacio n del fa rmaco se debe tener 10. En el manejo posterior de la reintroduccio sujeto a la normatividad de en cuenta que el esquema disen ado no esta los tratamientos establecidos para el resto de pacientes. El paciente debe completar su tratamiento de acuerdo a la pauta disen ada, y las dosis deben ser rigurosamente ajustadas a su peso. Siempre la segunda fase de estos esquemas debe administrarse diariamente. 11. Resulta de extrema importancia el que las RAFA severas sean siempre manejadas y supervisadas por un mdico especialista con mucha experiencia en estos casos.

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Interacciones medicamentosas y alimenticias en tuberculosis

Resumen del apartado s importantes que pueden presentar los fa rLas interacciones medicamentosas ma n del fa rmaco y a nivel macos antituberculosos se producen a nivel de la absorcio de su metabolismo. Entre las primeras hay que destacar que H, R y E requieren cido para su absorcio n, por lo que esta empeorara en presencia de fa rmamedio a strico o en pacientes con aclorhidria, lo que es cos que incrementen el pH ga frecuente en infectados VIH. n Especial importancia tienen los efectos de los alimentos sobre la absorcio rmacos antituberculosos. Es necesario resaltar que H, R y cicloserina de los fa mago vac (Cs) deben administrarse con el esto o, mientras que rifapentina, claritromicina, clofazimida y PAS se absorben mejor en presencia de alimentos. Por su parte, la biodisponibilidad de Z, E, Eth, rifabutina y fluoroquinolonas se ve m nimamente afectada por la presencia de alimentos, por lo que pueden administrarse junto con las comidas. s que rifabutina) son ejemplos de inductores Las rifamicinas (la R ma ticos, por lo que pueden producir interacciones con fa rmacos como antienzima coagulantes orales, anticonceptivos, antidiabticos orales, inmunosupresores (ciclosporina) y metadona entre otros, reduciendo su eficacia teraputica. En el ximo efecto inductor aparece a los 9-12 d caso de R, el ma as. R tambin interacciona con los inhibidores de la proteasa, base del tratamiento de los infectados ticas. por VIH, reduciendo significativamente sus concentraciones plasma

Las interacciones medicamentosas son modificaciones o alteraciones en la rmaco secundarias a la accio n de otro fa rmaco, alimento, respuesta de un fa n tener bebida o contaminante ambiental. Este tipo de interacciones podra ticas de tanto efectos beneficiosos (incremento en las concentraciones plasma rmacos con baja biodisponibilidad), como perjudiciales, dando lugar a inefa ticas con ficacia teraputica (incrementos en las concentraciones plasma n de las mismas). riesgo de toxicidad o reduccio Las interacciones pueden producirse: n del fa rmaco. A nivel de la absorcio n. En general carecen de importancia, a no ser que A nivel de distribucio rmaco implicado tenga tambin inhibido su metabolismo, o su elimiel fa n renal est disminuida. nacio s importantes. A nivel de metabolismo. Son las ma micas, que son modificaciones en la respuesta del o rgano diana Farmacodina menos de adicio n, sinergia o antagonismo. y que pueden dar lugar a feno 180

 s importantes son las producidas a nivel de metabolismo, aunque Las ma n, sobre todo por en TB tambin pueden ser muy importantes las de absorcio rmacos antituberculosos. el efecto que pueden tener los alimentos sobre los fa gico e inmunolo gico que La TB puede producir alteraciones a nivel fisiolo n, metabolismo y unio n a proteinas plasma ticas, pueden alterar la absorcio n. afectando a la magnitud de la interaccio Interacciones a nivel de la absorcio n de fa rmacos antituberculosos. Efecto de los alimentos n de la velocidad de absorcio n, en un camPueden consistir en una alteracio rmaco absorbido, o en ambos efectos a la vez. bio en la cantidad total de fa mo: cambios Estas interacciones pueden producirse por diferentes causas co strico en el pH del contenido gastrointestinal, efectos sobre el vaciamiento ga n o quelacio n de fa rmacos formando y la motilidad gastrointestinal, fijacio complejos solubles, transporte a travs de la glicoproteina P, etc. cido para su absorcio n, por lo que sta H, R y E requieren medio a en presencia de fa rmacos que incrementen el pH ga strico o en empeorara pacientes con aclorhidria, frecuente en infectados VIH. Se recomienda, por rmacos co mo m lo tanto, administrar estos fa nimo una hora antes que los cidos. antia Especial importancia tienen los efectos de los alimentos sobre la absor n de los fa rmacos antituberculosos. En la Tabla 10 se realiza una detalcio n de las interacciones ma s importantes de todos los lada exposicio ticos (primera y segunda l cidos. tuberculosta nea) con los alimentos y antia Es necesario resaltar que H, R, cicloserina (Cs) y azitromizina deben admi mago vac nistrarse con el esto o, mientras que rifapentina, claritromicina, clofazimida y PAS se absorben mejor en presencia de alimentos. Por su parte, la biodisponibilidad de Z, E, Eth, rifabutina y fluoroquinolonas se ve m nimamente afectada por la presencia de alimentos, por lo que pueden administrarse junto con las comidas. Sin embargo, en el caso de las fluoro n junto con alimentos la cquinolonas, es importante evitar su administracio n teos, que por su elevado contenido en calcio pueden reducir su absorcio n de complejos. Por su parte, H es inestable en presencia de por la formacio n azu cares como glucosa y lactosa, por lo que debe evitarse su administracio rmacos con elevado contenido en estos azu con bebidas o fa cares, como la zalcitabina, por lo que deben separase como m nimo una hora. Por otro lado, los enfermos infectados por VIH pueden presentar n por enfermedades de la mucosa gastrointestinal (el complejo malabsorcio 181

M. avium), diarrea infecciosa (cryptosporidiasis o microsporidiasis), hipo o tica y atrofia de la aclorhidria, intolerancia a la lactosa, insuficiencia pancrea n calo rico-proteica. Se ha demostrado que mucosa secundaria a malnutricio n puede afectar a algunos tuberculosta ticos, entre los que esta malabsorcio destacan R y E. Por su parte, H y Z se absorben bien en pacientes infectados n se reduce en presencia de diarrea. por VIH, aunque su absorcio
Tabla 10. Interacciones ma s importantes de los fa rmacos antituberculosos con los alimentos y anti-a cidos

tico Tuberculosta Isoniacida

Efecto de los alimentos Debe administrarse con el esto n mago vacio, pues su absorcio se reduce un 57% en presencia de alimentos, especialmente los de elevado contenido en carbohidratos. Evitar la administra n con bebidas de alto cio contenido en glucosa o lactosa. Isoniacida puede inhibir la monoaminooxidasa por lo que no se recomienda su ingesta junto con alimentos de elevado contenido en tiramina ni tampoco con alcohol porque pueden producirse reacciones de tipo desulfiran y aumenta el riesgo de hepatotoxicidad Debe administrarse con el esto n mago vacio, pues su absorcio se reduce hasta en un 26% en presencia de alimentos El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad es m nimo El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad es m nimo. Cma se reduce un 16%, sin que x se altere el ABC El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad es m nimo. n se Sin embargo, su absorcio reduce en presencia de alimentos con elevado contenido en cteos) y otros iones, calcio (la por lo que es preferible admi 2h despus nistrarla 1h antes o de las comidas

cidos Efecto de los antia Reducen 0-19% el ABC. Informa n contradictoria, evitar la cio n conjunta por preadministracio n caucio

Rifampicina

Puede administarse junto con ranitidina, pero evitar la co-adminis n con antia cidos tracio Se puede administrar junto con cidos antia Reducen un 28% Cma x un 10% n ABC. Evitar la administracio conjunta Reducen de forma importante su n. Evitar la administraabsorcio n conjunta cio

Pirazinamida Etambutol

Ciprofloxacino

182

 tico Tuberculosta Etionamida Cicloserina

Efecto de los alimentos El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad es m nimo Los alimentos reducen un 30% la Cma x y aumentan 3.5 veces Tma x. El zumo de naranja (y proba cidas) blemente otras bebidas a reducen un 15% la Cma x. Si es posible, administrar con agua y fuera de la comidas cidas o el yogur Las bebidas a n en el previenen su liberacio mago, reduciendo la inciesto useas. Los alimendencia de na n (tos aumentan su absorcio 52% ABC). Administrar con agua, zumo de naranja o alimentos grasos Los alimentos ricos en grasa aumentan la Cma x El efecto de los alimentos en la biodisponibilidad es m nimo

cidos Efecto de los antia Se puede administrar junto con cidos antia cidos no alteran significaLos antia tivamente Cma x ni ABC

Para-aminosalicilico

cidos no alteran significaLos antia tivamente Cma x ni ABC

Clofazimina Rifabutina

Levofloxacino Claritromicina Azitromicina

Se puede administrar junto con cidos antia Desconocido. Didanosina no afecta n. Evitar la adminissu absorcio n junto con antia cidos hasta tracio s informacio n que no exista ma El efecto de los alimentos en la Reducen de forma importante su n. Evitar la administrabiodisponibilidad es m nimo absorcio n conjunta cio Los aumentan su biodisponibili- Aunque no existe mucha informa n al respecto, parece que se dad un 25% cio pueden asociar sin problema Administrarla 1h antes o 2h despus de comer. Los alimentos n reducen un 50% su absorcio

n ma xima; Tma ximo ABC = area bajo la curva; Cma x = concentracio x = tiempo ma

rmacos antituberculosos Interacciones a nivel de metabolismo de los fa rmacos inductores del metabolismo producira n una disminucio n de la Los fa n de los substratos, con un potencial riesgo de fracaso terapuconcentracio tico que deber a corregirse con un aumento de la dosis del substrato, o reti tico. Por el contrario, los fa rmacos inhibidores del rando el inductor enzima n la concentracio n de los substratos, pudiendo incremetabolismo aumentara mentar su toxicidad. s que rifabutina) son ejemplos de inductores enziLas rifamicinas (R ma ticos, por lo que pueden producir interacciones con fa rmacos como antima 183

coagulantes orales, anticonceptivos, glucocorticosteroides, antidiabticos orales, inmunosupresores (ciclosporina) y metadona entre otros, reduciendo ximo efecto inductor aparece su eficacia teraputica. En el caso de R, el ma rea a los 9-12 d as. R interacciona tambin con cotrimoxazol, reduciendo el a bajo la curva de trimetropin y sulfametoxazol en un 63% y 23%, respectivamente. Los inhibidores de la proteasa, base del tratamiento de los infectados por VIH, se comportan, en general, como inhibidores del metabolismo. Estos rmacos son substratos del CYP3A4 y, por ello, al combinarlos con inducfa tores de este enzima, como las rifamicinas, pueden ver significativamente ticas, comprometiendo su eficacia terareducidas sus concentraciones plasma n de resistencias. Es por ello que esta putica y facilitando la aparicio n de R con los inhibidores de la proteasa, a excepcontraindicada la asociacio n de ritonavir, o de la combinacio n de ritonavir con saquinavir y con los cio sidos delavirdina y nevirapina, por riesgo de ineficacia teraputica no nucleo n de resistencias a estos fa rmacos. Debe recordarse que y de posible seleccio cuando se usa R inicialmente, deben transcurrir por lo menos 2 semanas tras n de este fa rmaco antes de iniciar el tratamiento con inhibidores la suspensio s fa cil de manejar que de las proteasas. En cualquier caso, rifabutina es ma R en pacientes que deban recibir terapia antirretroviral. Rifabutina se puede rmacos. Dado lo dina mico y dif asociar con la gran mayor a de estos fa cil rmacos, estos tratamientos siempre deber del manejo de estos fa an ser manejados por mdicos especialistas expertos en el tema. En base a su metabolismo, no es de esperar que existan interacciones sidos, PAS y entre los inhibidores de la proteasa y H, Z, E, aminogluco quinolonas. H puede aumentar las concentraciones de fenito na y carbamazepina, n del metabolismo hepa tico de estos antiepilptiprobablemente por inhibicio cos. H tambin puede alterar el metabolismo del etanol y del paracetamol, n de un metabolito to xico de este u aumentando la produccio ltimo, por lo que no se recomienda utilizar dosis altas de paracetamol junto con H. Por su parte, claritromicina presenta interacciones cl nicamente relevantes con carbamazepina y teofilina, por lo que se recomienda monitorizar ticos de estos fa rmacos. los niveles plasma

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 micas Interacciones farmacodina rmacos que empeoran la funcio n renal, como los aminogluco sidos, Los fa n de los antirretrovirales que se eliminan principueden reducir la eliminacio palmente por v a renal como 3TC, d4T y ddC. Pirazinamida puede desencadenar ataques de gota en pacientes de cido u n renal. riesgo, debido a que compite con el a rico para su eliminacio s importante en pacientes en tratamiento con alopurinol, ya Este efecto es ma n del principal metabolito de Z, que tambin que ste reduce la eliminacio n de a cido u rico. reduce la secrecio ptica y rifabutina uveitis. Los enferEtambutol puede causar neuritis o neamente varios fa rmacos que puedan causar toxicimos que reciban simulta dad ocular deben ser monitorizados estrechamente. sidos de forma continuada, En pacientes que deban recibir aminogluco n auditiva perio dicamente, especialmente se recomienda monitorizar la funcio n (claritromien aquellos que reciban otros farmacos ototoxicos en asociacio cido etacr sidos pueden potenciar cina, a nico, furosemida). Los aminogluco el efecto de los bloqueantes musculares y pueden precipitar un bloqueo neuromuscular en pacientes con miastenia gravis. n en pacientes con anteceCicloserina se debe administrar con precaucio n o psicosis, debido a sus efectos adversos sobre el sisdentes de depresio tema nervioso central. Etionamida puede causar neuritis perifrica, por lo que se recomienda n al asociarla con antirretrovirales que compartan este tipo de precaucio toxicidad. Tambin puede producir hepatotoxicidad y bocio, con o sin hipoti dicamente las concentraciones de TSH roidismo. Debe monitorizarse perio (hormona tireoestimulante). El PAS puede potenciar esta toxicidad sobre el tiroides. El PAS puede causar diarrea, pudiendo alterar la farmacocintica de rmacos, as mo diferentes tipos de malabsorcio n (esteatorrea, vitaotros fa co cido fo lico, xilosa y hierro). mina B12, a Clofazimina puede alterar el color de la piel. Amiodarona y rifabutina pueden empeorar este efecto secundario. Es necesario resaltar que en pacientes que no respondan correctamente n de concentraciones plasma al tratamiento antituberculoso, la monitorizacio ticas puede ser de ayuda. Han sido comunicados trabajos en los que se detec ticas bajas de antituberculosos en pacientes taba concentraciones plasma infectados por VIH en tratamiento con antiretrovirales. Por lo tanto, hay que destacar la importancia de monitorizar cercanamente rmacos. los posibles efectos secundarios que pueden causar todos estos fa 185

Situaciones especiales en el tratamiento de la TB

Resumen del apartado No es necesario modificar los esquemas iniciales de tratamiento ni en infectados mo tampor VIH, ni en enfermos portadores de alguna inmunodeficiencia, as co lo es poco en situaciones como embarazo, lactancia, nin os o recin nacidos. So s cernecesario ajustar las dosis correspondientes y realizar un seguimiento ma n o incapacidad para tomar la medicacio n oral, cano. En estados de malabsorcio n las mismas pautas, pero por v se administrara a parenteral. tica avanzada, se debe disen En insuficiencia hepa ar una pauta que siempre rmaco que debe ser H si el patro n anal incluya E y S, con un tercer fa tico es sico (2HES/10HE), o R si es de necrosis (2RES/10RE). colesta En enfermedad renal avanzada deben evitarse, o al menos monitorizar los ticos para ajustar dosis, de todos los fa rmacos con potencial accio n niveles hema nefrotoxica como E, S, Kn, Cs, Viomicina y Cp. Bastara, por lo tanto, con la n y seguimiento cercano. pauta 2HRZ/4HR, con monitorizacio

n de inmunodeficiencia, aunque deben utilizarse Cuando existe una situacio ndar expuestos, se debe realizar un seguilos reg menes de tratamiento esta miento muy cercano de los enfermos y valorar cada uno de los casos indivi mero de enfermos diabticos, dualmente. Existen trabajos con amplio nu sicos, etc, que consiguen los mismos resultados que gastrectomizados, neopla en personas sanas. En pacientes infectados por el VIH, se deben administrar las mismas lo con un seguimiento ma s cercano del enfermo pautas de tratamiento, tan so por su mayor nu mero de reacciones adversas, intolerancias e interacciones medicamentosas. n en las pauDurante el embarazo no se debe realizar ninguna excepcio tas recomendadas, ya que aunque H y R cruzan la barrera placentaria, no se genos. Tan so lo deben evitarse, por su potenhan asociado con efectos terato sidos, as cial toxicidad sobre el feto, S y el resto de aminogluco como la Eth. rmacos antitubercuDurante la lactancia se pueden emplear todos los fa losos. Aunque parte de los mismos pueden pasar al nin o a travs de la leche mo tratamiento materna, esta cantidad es m nima e insuficiente para actuar co o para causar efectos adversos. En nin os y recin nacidos se deben seguir las mismas pautas que en los lo extremando el cuidado y ajustando las dosis segu adultos, tan so n el peso. n o que no pueden tomar En los enfermos con estados de malabsorcio n por v n las mismas pautas resen la medicacio a oral, se administrara adas, con iguales dosis, por v a parenteral. 186

 tica cro nica avanzada, se debe En los enfermos con insuficiencia hepa rmacos de primera disen ar una pauta que siempre incluya aquellos dos fa n (E y S), y que nunca utilice l nea que se eliminan selectivamente por rin o los medicamentos que son metabolizados selectivamente por h gado (Z, Eth rmaco a an n bioqu y PAS). El fa adir a E y S va a depender de la alteracio mica dominante: n colesta sica (aumento de bilirrubinas, Cuando el paciente presenta alteracio fosfatasa alcalina y gamaglutamiltranspeptidasa), se recomienda an adir H, n por lo que el esquema recomendado es 2HES/10HE, con monitorizacio n hepa tica. frecuente de la funcio n hepa tico es necrotizante (aumento de transaminasas), es Cuando el patro mejor an adir R ya que su hepatotoxicidad se produce, fundamentalmente, n con H, al ser R un inductor enzima tico y entonces el por asociacio : 2RES/10RE, igualmente con monitorizacio n freesquema alternativo sera n hepa tica. cuente de la funcio n bioqu Cuando no esta definido el patro mico predominante, mejor utilizar 2RES/10RE. En pacientes que reciben tratamiento antituberculoso y presentan hepatitis xica por fa rmacos, si no se pueden reintroducir todos los fa rmacos, to intentar proceder segu n lo expuesto en los puntos anteriores, en dependen n bioqu cia del patro mico dominante. Si existe enfermedad renal avanzada deben evitarse, o al menos monitorizar, ticos para ajustar dosis de todos los fa rmacos con potencial los niveles hema n nefroto xica, o que se eliminen por rin n. Estos fa rmacos son E, S, accio o kanamicina (Kn), viomicina, capreomicina (Cp) y Cs. Bastar a, por lo tanto, n y seguimiento muy cercano, con la pauta 2HRZ/4HR, con monitorizacio n de resistencias al no poder administrar un cuarto por la posible seleccio rmaco en la fase inicial. Se recomienda que en estos casos la segunda fase fa se administre diariamente. De todas maneras, en todos estos casos es necesa n cl rio una evaluacio nica completa y solicitar aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas. De acuerdo a este resultado puede estar indicado reducir n del fa rmaco. Si el aclaradosis, o aumentar el intervalo de administracio miento de creatinina es mayor de 50 ml/minuto, no se debe corregir la dosis n. Si, por el contrario, el aclaramiento de creao el intervalo de administracio administrar el tratatinina es menor de 50 ml/minuto, entonces se debera miento de acuerdo a la Tabla 11. En ningu n caso es necesario modificar la n de R. En pacientes que se encuentran dosis o el intervalo de administracio lisis, el tratamiento hay que darlo al terminar esta dia lisis. en dia 187

Tabla 11. Ajuste de la dosis de los fa rmacos antituberculosos en enfermos con insuficiencia renal cro n el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas nica, segu

rmaco Fa H, E, Z, S Aminogluco sidos Ciprofloxacina

Aclaramiento de creatinina (ml/min) < 50 < 20 Dosis Intervalo (h) Dosis < Reducir Cada 48 a la mitad horas

Intervalo (h)

< 10 Dosis

Intervalo (h)

Reducir a Cada 72 1/3 de dosis horas

Reducir Cada 18-24 a la mitad horas

Tratamiento de la TB extrapulmonar
Resumen del apartado En condiciones de programa no deben existir diferencias en el tratamiento de la TB extrapulmonar con respecto a la TB pulmonar.

Sobre el tratamiento de las localizaciones extrapulmonares de la TB no han existido los mismos cuidadosos ensayos terapeu ticos que se han realizado ricas o pra ctisobre TB pulmonar. Sin embargo, no parecen existir bases teo n de teraputicas idnticas en duracio n y cas que desaconsejen la aplicacio gicas. Por lo tanto, la localizacio n de con las mismas asociaciones farmacolo n en el tratamiento, y deben la enfermedad no debe suponer ninguna excepcio n de las pautas de tratamiento mencionadas previaaconsejarse la utilizacio n mente. Algunos autores y sociedades cient ficas recomiendan que la duracio deber a prolongarse hasta 9 meses en las localizaciones men ngea, osteoarti tica, aunque no existen estudios adecuados que avalen esta recocular y linfa n. mendacio rmacos que alcanzan mayor difusio n en l Los fa quido cefalo-raqu deo n en suero), H (50%) y E (20%). son Z (80% del nivel de la concentracio lo la S y la R atraviesan la barrera hemato-encefa lica y proporcionan So n men niveles teraputicos cuando existe inflamacio ngea.

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Otras medidas teraputicas. Cirug a, corticoides y otros

Resumen del apartado lo esta indicada en casos concretos para tratar las secuelas o compliLa cirug a so caciones de la TB pulmonar y en casos muy excepcionales de TB multirresistente s fa rmacos para tratar la enferen que las lesiones son localizadas y no existen ma medad. En TB extrapulmonar puede estar indicada para obtener muestras para estudio y para tratar algunos procesos como pericarditis constrictiva, abcesos ver n de mdula o sea, o abscesos superfitebrales que pueden producir compresio ciales y accesibles en la TB osteoarticular. El tratamiento con corticoides tan solo se debe valorar en cuatro situa rdica y TB con perfociones: TB men ngea, TB miliar en grave estado, TB perica n gangliobronquial. racio

cticamente no tiene ninguna indicacio n en a, en la actualidad, pra La cirug n pulmonar debe descartarse por el el tratamiento de la TB. En la localizacio gico. Tan solo hay algunos excelente resultado del tratamiento farmacolo autores que opinan que debe valorarse en las lesiones localizadas en las que n bacilar es resistente pra cticamente a todos los fa rmacos. Esto, la poblacio en la realidad, es muy dif cil de encontrar sobre todo las lesiones localiza n pulmonar y, desafortunadamente, la mayor das con buena funcio a de las s por veces en que se recurre a la cirug a en este tipo de enfermos, es ma mica u operativa, de obtener adecuados fa rmacos una imposibilidad, econo n quiru s, es rgica. Adema de segunda l nea, que por una autntica indicacio necesario destacar que incluso cuando en la radiograf a se objetivan lesiones localizadas, la TB es una enfermedad diseminada. Diferente es la cirug a para las complicaciones o secuelas de la TB. En este caso se situ stulas bronco an las hemoptisis masivas, bronquiectasias, f pleurales, etc, patolog as en las que s puede estar indicada la cirug a. En las afecciones extrapulmonares de la enfermedad puede tener alguna n, sobre todo para obtener muestras va lidas para el diagno stico, y indicacio para tratar algunos procesos como pericarditis constructiva o abcesos verte n de mdula o sea. Tambien se debe brales que pueden producir compresio valorar la cirug a en los abcesos superficiales y accesibles de la TB osteoarticular. Salvo en raras excepciones, debe contraindicarse la cirug a en las ade lo esta indicada ante nopat as perifricas afectas por la enfermedad. So nicas y secuelas. complicaciones meca Por su parte, el tratamiento con corticoides tan solo se debe valorar en tres situaciones: 189

1. TB meningea, aconsejada por algunos pediatras para impedir el desarrollo de hidrocefalia interna. 2. TB miliar, en pacientes en grave estado, para aliviar la sintomatolog a, aunque parece que influyen poco sobre el pronostico. rdica, con el fin de disminuir el riesgo de pericarditis constric3. TB perica tiva y de una posterior cirug a. justificada la utilizacio n de esteroides en la TB pleural, donde No esta se ha comprobado que, a pesar de que acortan el tiempo de sintomatolog a n del derrame, no tienen ningu n de y de resolucio n efecto en la prevencio posibles complicaciones. Algo similar ocurre en la TB endobronquial, donde claro que reduzcan las complicaciones derivadas de esta afeccio n. no esta Sin embargo, en las recomendaciones de la UICTER sobre la TB en nin os, n de esteroides en esta afeccio n cuando existen perse aconseja la utilizacio foraciones gangliobronquiales. n de vitaminas y suplePor u ltimo, carecen de utilidad la administracio mentos proteicos, y se debe tener en cuenta que la piridoxina puede interferir n de H y la nicotinamida la de Z. So lo deben aportarse si existen la actuacio s problemas carenciales, hecho que a veces es frecuente en los pa ses ma pobres.

Criterios de ingreso hospitalario

Resumen del apartado lo son cinco las condiciones en las que esta indicado el En la actualidad tan so ingreso hospitalario: Criterio de gravedad del enfermo. Ingresa por la gravedad en s , no por la TB. Complicaciones de la enfermedad o de sus secuelas. Tambin ingresa por estas complicaciones, no por la TB. rmacos graves. Manejo de las reacciones adversas a fa rmacos de segunda l Retratamiento de la TB con fa nea. Ocasionalmente, por causas sociales. Por lo tanto, la TB inicial no complicada no debe ser criterio de ingreso hospitalario.

El reposo y el rgimen sanatorial han perdido todas sus indicaciones, tanto desde el punto de vista teraputico como del aislamiento. Es por ello que n de ingreso de una TB inicial so lo por el hoy no existe ninguna indicacio hecho de padecer esta enfermedad. Sin embargo, en ocasiones, es necesario recurrir a este ingreso, bien por la gravedad del enfermo (insuficiencia respi190

 n severa, estado terminal, etc), o bien ratoria, hemoptisis masiva, desnutricio por complicaciones de la enfermedad o de sus secuelas (empiema, f stula bronco-pleural, hemoptisis, insuficiencia respiratoria, etc), aunque es necesa n de graverio destacar que en estos casos el ingreso se realiza por la situacio dad del enfermo, no en s por la TB. n de ingreso: 1) las reacciones adversas a graves Tambin son indicacio rmacos, ya que, como se ha comentado previamente, algunas pueden fa comprometer la vida del enfermo, y 2) las semanas iniciales de los enfermos rmacos de segunda l que van a ser sometidos a retratamiento con fa nea, por el mayor nu mero de intolerancias y RAFA que pueden producir. Por u ltimo, en ocasiones tambin puede ser criterio de ingreso las causas sociales, entre las que se pueden incluir la pobreza extrema, la excesiva distancia de la vivienda del enfermo al centro sanitario (relativamente fren y cuente en los pa ses muy pobres), el abandono reiterado de la medicacio otras sociopat as. Bibliograf a recomendada para el cap tulo
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Cap tulo 10 - Retratamiento de la tuberculosis

tulo Resumen del cap s, uno de los puntos ma s dif ciles del manejo El retratamiento de la TB es, quiza a, so lo deber a ser realizado por mdicos de esta enfermedad, por lo que, en teor s importancia al tratarse, en especialistas muy expertos. Este punto cobra aun ma mu ltiples ocasiones, de la u ltima oportunidad que va a tener el enfermo para poder curarse. Sin embargo, al ser un tema tan atractivo, la pena es que son muchos los profesionales que, con escasos conocimientos sobre el tema, se avena a d a aumente el problema. turan al mismo, lo que hace que d Dentro de las posibilidades de retratamiento se encuentran entidades micro gicas y operativas tan diferentes como la reca da bacteriolo gica, el fracaso biolo gico, el abandono y la mala adherencia al tratamiento. farmacolo Lo autnticamente preocupante es que se puedan dar las condiciones para rmacos utilizados, hecho que ocurre, casi que se seleccionen resistencias a los fa n. stas invariablemente, en los fracasos y abandonos parciales de la medicacio son situaciones que deben ser perfectamente reconocidas por el mdico que se enfrente a este problema. Este profesional tambin debe ser consciente del valor rmacos y de la tremenda importancia de limitado de los tests de sensibilidad a fa rmacos tomados en el pasado para elaborar la detallada y dirigida historia de fa una pauta de retratamiento. Con esto y con el conocimiento perfecto de todos los rmacos con acio n frente a la TB, se puede disen fa ar un esquema de retratamiento nimo de tres fa rmacos nunca utilizados en el enfermo. Existen que incluya un m rmacos en los que se ha demostrado esta accio n, por lo que, en mu 13 fa ltiples s un problema de disponibilidad de medicamentos en el pa s que ocasiones, es ma una falta autntica de los mismos. Sin embargo, este retratamiento es tremendamente caro, sobre todo si nece rmacos de segunda l nea. Es por ello que debe reconocerse la priosita utilizar fa n costoridad del manejo de los enfermos iniciales, tanto por su mejor relacio eficacia como porque es la u nica forma de evitar que aparezca el problema. Es ricamente, no se deber a gastar ningu por ello que, teo n recurso en retratamiento sin que antes se haya asegurado que todos los enfermos iniciales tienen acceso n. gratuito a un esquema de tratamiento de corta duracio rrafo anterior, hasta los pa ses ma s Una vez asegurado lo expuesto en el pa an luchar por garantizar al menos un esquema pobres y con mayor endemia deber ndar de 8 meses con fa rmacos de primera l nea (2HRZES/ de retratamiento esta lo 1HRZE/5H3R3E3). Este esquema es barato y muy operativo, ya que, no so s del 90% de los pacientes que ingresan al PNT como vueltos a tratar, cura a ma sino que selecciona los autnticos fracasos, los enfermos con resistencias, a los dispensar un manejo ma s individualizado, en un nivel superior que se les podra s la gran mayor a de los pa ses con escasos recursos del sistema de salud. Quiza micos no deber an gastar ma s recursos en retratamientos. econo

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 micos medios y algunos de los Sin embargo, los pa ses con recursos econo s deber rmacos de de escasos recursos, quiza an pensar en adquirir un banco de fa ndar con estos segunda l nea para poder ofertar un esquema de retratamiento esta medicamentos (3 [Z, Kn, Eth, Ofloxacina]/15[Z, Eth, Ofloxacina]). Sin embargo, rmacos deber este banco de fa a ser manejado siempre por la Unidad Central del PNT. La posibilidad de un retratamiento individualizado segu n resultados de los s so lo se deber tests de sensibilidad, quiza a recomendar en los pa ses con altos micos y, so lo excepcionalmente, como u ltima posibilidad en algurecursos econo micos medios. nos pa ses con recursos econo

Como su propio nombre indica, el trmino retratamiento en TB se refiere a n de una pauta teraputica en un enfermo que ya ha sido trala instauracio rmacos antituberculosos. Es por ello que son tado, con anterioridad, con fa pacientes que ya han tenido la oportunidad de recibir un tratamiento y de haberse curado de la enfermedad. De modo que la gran mayor a de las veces que hay que enfrentarse a un retratamiento es porque se han producido n o administracio n de una pauta teraputica previa. errores en la instauracio De esta manera, y de forma simplista, se podr a llegar a decir que el mejor retratamiento deber a haberse desarrollado varios an os antes, con la instaura n de un buen tratamiento inicial. De esta afirmacio n so lo se excluir cio an con posteriolos casos de reca da de la enfermedad, concepto que se definira ximo el nu ridad. Por lo tanto, para intentar disminuir al ma mero de enfermos que tengan que ser sometidos a retratamiento, existen dos premisas fundamentales y de autntica importancia: pautar esquemas de tratamiento ini n estricta de la toma de la ciales estandarizados y realizar una supervisio n. medicacio En cualquier caso, en muchas ocasiones, el retratamiento de la TB es la u ltima oportunidad que se tiene de poder curar al enfermo, sobre todo en micos, donde la disponibilidad pa ses con escasos o medios recursos econo rmacos de segunda l de fa nea es menor. Por este motivo, los esquemas de retratamiento deben ser siempre razonados por expertos en el tema, incluso ndar en condiciones de PNT. aquellos que se administran de forma esta En este cap tulo se van a exponer las bases para elaborar una pauta de la aplicabilidad posible segu retratamiento y, posteriormente, se razonara n los recursos de los diferentes pa ses.

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Diferentes situaciones que requieren retratamiento: recidiva, fracaso, abandono y mala adherencia al tratamiento
Resumen del apartado s importante ante un enfermo en retratamiento de TB es intentar diferenciar Lo ma si se trata de una reca da, un fracaso, un abandono parcial o total de la medica n, o un enfermo que ha realizado mala adherencia a la medicacio n. Este cio aspecto es fundamental y, aunque parece sencillo porque son situaciones completamente diferentes con definiciones aceptadas, la realidad es que luego, en la ctica, encarna una enorme complejidad. Esto hace que esta diferenciacio n no pra se pueda realizar en el nivel perifrico. n de un nuevo brote de actividad bacteriolo gica en un Reca da es la aparicio paciente que ha cumplido un tratamiento correcto y se ha curado. No condicionan n de resistencias. Fracaso es la aparicio n de un brote de actividad bacla seleccio gica en un enfermo durante el curso del tratamiento, tras una negativizateriolo n inicial de los cultivos, o imposibilidad para negativizarlos. Por lo general, cio rmacos que se esta n administrando. Por su conlleva resistencia a todos los fa una situacio n pareparte, si el enfermo abandona todo el tratamiento se producira rmacos tomados, pero si ste realiza cida a la reca da, con sensibilidad a los fa n, el cuadro se asemeja ma s al fracaso, con un abandono parcial de la medicacio n de resistencias. posible seleccio

s importante actitud ante un enfermo en retratamiento de La primera y ma gica o un TB es el intentar diferenciar si el caso es una reca da bacteriolo gico, ya que conllevan connotaciones teraputicas y profracaso farmacolo sticas muy diferentes. no n de un nuevo da bacteriolo gica a la aparicio Se considera como reca gica en un paciente que ha cumplido y termibrote de actividad bacteriolo nado un tratamiento correcto, y que, por lo tanto, se ha curado de su TB. lo cuando se aplican tratamientos Sin embargo, la realidad es que tan so directamente supervisados es cuando se puede asegurar que el enfermo ha n, requisito imprescindible para poder aceptar esta cumplido con la medicacio s frecategor a de reca da. Estas pueden ser tempranas o tard as, siendo ma cuentes las que aparecen en los primeros 12-24 meses despus del trmino n bacilar persistente o durmiente del tratamiento. Suelen deberse a la poblacio n del tratamiento inicial y que, que no se ha dividido durante la administracio por lo tanto, no ha tenido las condiciones necesarias para seleccionar los bacilos mutantes resistentes. Es por ello que, generalmente, en estos enfer195

mos puede reiniciarse el tratamiento con el mismo esquema teraputico inicial utilizado previamente. Si la reca da se produce despus de varios an os n ma s que del tratamiento inicial, en realidad podr a ser un caso de reinfeccio n de una reca da, hecho dif cil de demostrar, aunque no cambia la indicacio de poder utilizar un esquema de tratamiento inicial. Aunque, como ya se ha gica suele ser a expensas de bacilos sensibles, expuesto, la reca da bacteriolo rmacos antituberculoes aconsejable realizar pruebas de sensibilidad a los fa sos de primera l nea. Sin embargo, este concepto de reca da y su asumible sensibilidad simi lo es en el caso de que exista la certeza de que el lar al proceso inicial so enfermo ha tomado correctamente una buena pauta de tratamiento. Luego, rmacos, el grupo en el terreno, cuando se realizan estudios de resistencias a fa de las reca das tiene un notable incremento respecto a los casos iniciales. Sin embargo, esto puede ser explicable por irregularidades en la toma del n seleccionando tratamiento, o porque en el grupo de las reca das se esta aquellos enfermos que ten an resistencias iniciales. Esto ha llevado a recomendar que, en condiciones de programa, en caso de una reca da se admi s prolongado en el nistre un tratamiento primario reforzado y algo ma tiempo. n de un brote de acti gico es la aparicio Por su parte, fracaso farmacolo gica en un enfermo durante el curso del tratamiento, tras una vidad bacteriolo n inicial de los cultivos. Tambin se considera fracaso cuando negativizacio no se logran negativizar los cultivos a lo largo del tratamiento. En el esquema de tratamiento inicial de 6 meses recomendado en este manual (2HRZE/4HR) se puede admitir como fracaso el hecho que los cultivos de esputo del final del cuarto mes sigan siendo positivos. En el esquema de 8 meses (2HRZE/6HE), es necesario esperar al final del quinto mes. Esta n del fracaso se produce a expensas de la poblacio n bacilar que ha situacio lica, dividindose durante todo el tratamiento, por estado en actividad metabo lo que se han dado las condiciones para que se seleccionen los bacilos n inicial. Es por ello mutantes resistentes naturales que exist an en la poblacio n de fracaso conlleva, pra cticamente siempre, la resistencia a que la condicio rmacos que se estaban dando en el momento de admitir este fratodos los fa n de pruebas caso. De ah que en este supuesto s es fundamental la realizacio rmacos. de sensibilidad a fa rico y el que explica el hecho del Nuevamente, este es el concepto teo fracaso, aunque luego, en el terreno, hasta un 50% de los fracasos presentan sensibilidad demostrada en las pruebas in vitro y se acaban curando con un rmacos de primera l esquema inicial o reforzado de fa nea. Aqu , de nuevo, 196

entrar an los denominados fracasos operativos, o sea las irregularidades en el tratamiento que hacen asumir un fracaso cuando la realidad es que no se n por la mala toma de la teraputica. Tambin ha conseguido la negativizacio n exacta de estas pruebas de sensibilidad con el influye la no correlacio comportamiento in vivo de los bacilos. En cualquier caso, el mayor problema teraputico en TB lo encarnan nicos que han recibido mu los enfermos cro ltiples tratamientos y en los que rmacos. En un importante porcentaje de se sospecha una multirresistencia a fa estos casos, el autntico culpable es el mdico que ha recomendado pautas incorrectas. El enfermo, cuando presenta mal cumplimiento en la toma de la n, suele abandonar tempranamente todos los fa rmacos, por lo que medicacio n bacilar inicial que no ha sus reca das suelen ser a expensas de la poblacio con reintroduseleccionado resistencias. En este u ltimo caso tambin bastara cir la pauta teraputica inicial. Se acaban comportando como reca das, con n de resistencias explicado en stas. Por el mismo comportamiento del patro lo cuando el enfermo realiza un abandono parcial de la medieste motivo, so n y acaba realizando monoterapias es cuando podra seleccionar resiscacio rmacos tomados, pero no cuando abandona toda la medicatencias a los fa n. cio De todo lo expuesto, se podr a llegar a admitir que tras un enfermo en rmacos, existe o bien una retratamiento, que no presenta resistencia a fa gica, o bien un mal cumplidor del tratamiento que ha realireca da bacteriolo zado un abandono completo del mismo. Sin embargo, cuando s se pueden s un mal mdico que ha recodemostrar resistencias, casi siempre hay detra mendado un mal esquema inicial, con la u nica salvedad de que la culpa haya n, hecho poco podido ser del enfermo por abandono parcial de la medicacio frecuente en la realidad.

n de resistencias Mtodos de deteccio

Resumen del apartado rmacos tomados en el pasado es el mejor mtodo para La detallada historia de fa sospechar las posibles resistencias del enfermo y disen ar un esquema de retrata ctica, al resultado de las pruebas de miento. Es un mtodo superior, en la pra sensibilidad que, aunque son obligatorias ante todo enfermo en retratamiento, en n muy tard realidad aportan una informacio a (no se puede demorar tanto tiempo para iniciar el retratamiento) y que siempre debe ser contrastada con la historia rmacos tomados. de fa

197

Ante un enfermo en el que hay que iniciar una pauta de retratamiento, lo primero es orientarse hacia si puede ser portador de resistencias o no. Para ello, y por encima de cualquier otro mtodo, es fundamental la historia cl para ver si se trata de una reca nica, que orientara da, un abandono completo n, un fracaso, o un abandono parcial del tratamiento. En las de la medicacio n resistencias y dos primeras condiciones se puede aceptar que no existira bastar a con reintroducir el mismo esquema inicial, eso s , con seguimiento n bacteriolo gica. cercano de la evolucio Sin embargo, si se trata de un fracaso, un abandono parcial de la medi n, o, lo que ma s frecuentemente suele ocurrir, un caso cro nico con mu cacio ltiples tratamientos previos, la posibilidad de que existan resistencias a uno s fa rmacos es elevada. En estos casos, siempre se debe realizar una o ma rmacos tomados por el enfermo en detallada y concienzuda historia de los fa el pasado, valorando sobre todo las dosis administradas y las asociaciones gicas realizadas en cada uno de los esquemas. farmacolo rmacos tomados es realizada Si esta detallada y minuciosa historia de fa por personal experto y se le dedica un tiempo notable (no menos de 30-60 obtener un cronograma de introduccio n y retirada de fa rminutos), se podra evaluar las monoterapias macos en el pasado (Figura 50), lo que permitira reales o encubiertas que ha recibido el enfermo en el pasado. De esta forma, estimar, con un grado elevado de concordancia, los fa rmacos que se podra muy probablemente presenten resistencias y no volverlos a usar en el esquema de retratamiento que se disen e. cEsta anamnesis, o historia de drogas, es un mtodo superior, en la pra s tica, al resultado de las pruebas de sensibilidad, que pueden demorarse ma de 3 meses (si se realizan por los mtodos convencionales) y que pueden s, es importante fracasar por insuficiente desarrollo de los cultivos. Adema n in vitro e in vivo del antibiograma es conocer que, aunque la correlacio rmacos esta muy fiable para H y R, e incluso para S, en el resto de los fa rfiabilidad es muy inferior. Es necesario destacar que la resistencia de un fa mostrando la inefectividad del mismo en el maco en el antibiograma esta medio de cultivo, pero la sensibilidad en este test de sensibilidad no significa rmaco vaya a ser eficaz en un nuevo esquema, debiendo evaluarse que el fa rmacos tomados. la historia de fa Las pruebas de sensibilidad, aunque son obligatorias ante todo enfermo n muy tard en retratamiento, en realidad aportan una informacio a (no se puede demorar tanto tiempo para iniciar el retratamiento) y que siempre debe rmacos tomados. Estas pruebas de sensiser contrastada con la historia de fa bilidad han sido ampliamente revisadas en el Cap tulo 7. 198

199

Figura 50. Ficha modelo para realizar una historia detallada y dirigida de fa rmacos anti-tuberculosos tomados en el pasado. Esta historia de drogas debe ser la base para elaborar una pauta de retratamiento individualizado. Rellenar una hoja por cada an o y paciente.

 rmacos tomados en el pasado, como mtodo de detecLa historia de fa n de resistencias, cobra aun ma s importancia en los pa cio ses con escasos o micos, donde las pruebas de sensibilidad deben medios recursos econo lidos. hacerse con el mtodo de las proporciones sobre medios de cultivo so n de unos 4-5 meses, inconveEsto conlleva un retraso en esta informacio niente que, unido a la mayor fiabilidad de la anamnesis, convierte a sta en imprescindible para evaluar una pauta de retratamiento.

Bases para elaborar una pauta de retratamiento

Resumen del apartado A la hora de seleccionar un rgimen de tratamiento se deben seguir una serie de rmacos para los cuales se tenga 10 premisas o mandamientos. Debe incluir tres fa certeza que nunca han sido tomados por el enfermo, manteniendo al menos dos R (en este caso de ellos durante 18-24 meses si no ha sido posible rescatar H o con 12 meses de tratamiento). La instauracio n de este retratamiento debe bastara realizarse con el enfermo hospitalizado en centros especializados y por personal rmacos experimentado en este tema, ya que el manejo de la gran mayor a de los fa n de efectos de segunda l nea es complejo y con mayor frecuencia de aparicio rmacos en los que se ha demostrado secundarios. Existen, en la actualidad, 13 fa lo con tres se puede disen actividad frente a M. tuberculosis, de los que so ar una s imporbuena pauta de retratamiento. Esto hace que, al final, las limitaciones ma tantes van a venir condicionadas por la disponibilidad y capacidad de poder obte rmacos, y el xito va a depender de la experiencia en ner alguno de estos fa rmacos ma s disen ar pautas teraputicas adecuadas y del manejo de estos fa xicos y peor tolerados. to

rmacos tomados en el pasado, Una vez realizada la detallada historia de fa debe seleccionarse un rgimen de tratamiento que debe seguir las 10 premi rmasas o mandamientos que se exponen en la Tabla 12. Debe incluir tres fa cos para los cuales se tenga certeza que nunca han sido tomados por el enfermo, manteniendo al menos dos de ellos durante 18-24 meses si no ha R (en este caso bastara con 12 meses de tratasido posible rescatar H o n de este retratamiento debe realizarse con el enfermo miento). La instauracio hospitalizado en centros especializados y por personal experimentado en este rmacos de segunda l tema, ya que el manejo de la gran mayor a de los fa nea n de efectos secundarios. es complejo y con mayor frecuencia de aparicio

200

Tabla 12. Premisas o mandamientos para elaborar una pauta de retratamiento

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Iniciarlo con el enfermo ingresado en un centro de referencia rmacos de segunda l Disen nea arlo por personal experto en manejo de fa rmacos tomados en el pasado Muy importante realizar historia detallada y dirigida de fa rmacos nunca antes usados, o sin posibles resistencias (bien Asociar un m nimo de tres fa asociados en esquemas previos) ximo nu rmacos bactericidas. mero de fa Utilizar el ma sido o capreomicina Incluir siempre un aminogluco rmacos. Sobre todo: Cuidado con las posibles resistencias cruzadas entre fa sidos*: S r Kn r Amikacina aminogluco todas las quinolonas Tiempo m nimo: 18 meses si no existe H y R. R. 12 meses si es posible usar H o n estricta del tratamiento Supervisio lo fa rmaco a una pauta ineficaz No asociar nunca un so

sidos se consideran unidireccionales, debiendo utili* Las resistencias en el grupo de los aminogluco n al margen. zarse, secuencialmente, en el sentido expuesto en la tabla. Ver la explicacio

rmacos a incluir en un retratamiento, y en relacio n con algunos Entre los fa de los 10 mandamientos de la Tabla 12, se deben aclarar y resen ar: rmacos 1. A ser posible, se debe asociar el mayor nu mero disponible de fa bactericidas y que actu en sobre distintas dianas del microorganismo. Si sido. Aunque Cp existen pocos, siempre hay que contar con un amigluco n similar, se no pertenece a este grupo, al ser su mecanismo de accio sido. valora conjuntamente con ellos a la hora de elegir un aminogluco s, al ser menos to xico y facilmente tolerado, suele ser el aconseAdema jado por muchos autores si no se puede utilizar S. 2. Es importante valorar la posible existencia de resistencias cruzadas con rmacos mal administrados. Las resistencias en el grupo de los aminofa sidos se consideran unidireccionales, debiendo utilizarse secuencialgluco rmaco es resistente mente en el sentido expuesto en la tabla. As , si un fa a S, es muy probable que guarde sensibilidad al resto. Si lo es a Kn, es muy probable que guarde sensibilidad al resto salvo a S a la que muy resistente. Tambin existe resistencia cruzada entre R probablemente sera rifampicinas. y el grupo de las ansamicinas o rmacos con resistencia probada o en los que 3. No se deben administrar fa lo se valorara su exista la sospecha de que sta se ha producido. Tan so n en la pauta teraputica a elaborar ante el hecho de que no exisasociacio rmacos disponibles. tan otros fa 201

 s un solo fa rmaco a una asociacio n que ya se ha demos4. No asociar jama lo se estar trado ineficaz. Tan so an dando las condiciones para realizar una monoterapia encubierta. rmacos seleccionados, teniendo en 5. Deben valorarse detenidamente los fa xicos son importantes y tambin cuenta que sus efectos secundarios y to que se han de administrar a personas con mu ltiples tratamientos previos. n de todos los fa rmacos antimicobacterianos que se podr La relacio an utilizar en una pauta de retratamiento se detallan en la Tabla 13, aunque la gran rmacos de segunda l mayor a de los fa nea son muy caros y dif ciles de conse rmacos en los guir. Como se puede observar en esta Tabla 13, existen 13 fa que se ha probado su eficacia antimicobacteriana, aunque con diferente actividad bactericida y esterilizante. Por este motivo, siempre se debe intentar rmacos de primera l rescatar el mayor nu nea (H, R, mero posible de los fa s de que son ma s eficaces, son mejor tolerados y E, S y Z), porque adema s fa ciles de obtener en el mercado. En cualquier caso, como ya se mucho ma rmacos ha expuesto, todos los enfermos de TB se pueden curar con tres fa gico lo sufinunca usados previamente, disponiendo de un arsenal farmacolo cientemente amplio para poder conseguir este objetivo. Al final, las limita s importantes van a venir condicionadas por la disponibilidad y ciones ma rmacos, y el xito dependera capacidad de poder obtener alguno de estos fa de la experiencia en disen ar pautas teraputicas adecuadas y del manejo de rmacos ma s to xicos y peor tolerados. estos fa
rmacos en los que se ha demostrado actividad frente a M. tuberculosis Tabla 13. Fa

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina Capreomicina Kanamicina Amikacina Etionamida protionamida Cicloserina PAS Quinolonas: Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Esparfloxacina Moxifloxacina 13. Tiacetazona

202

 rmacos antituberculosos de segunda l Fa nea

Resumen del apartado rmacos de segunda l Los llamados fa nea incluyen Cp, Kn, amikacina, Eth, Cs, n (ofloxacina y ciprofloxacina). PAS, T, y las quinolonas de segunda generacio s caros, ma s dif Todos ellos son ma ciles de conseguir, menos eficaces y mucho s to xicos y peor tolerados que los de primera l ma nea. Por este motivo, siempre se debe perseguir el poder utilizar el mayor nu mero posible de stos. Es necesario conocer perfectamente estos efectos secundarios e intolerancias para poder garantizar un buen manejo de estos enfermos en retratamiento.

n, la poblacio n bacilar sobre En la Tabla 14 se detalla el mecanismo de accio s comunes y las intela que actu a, los efectos secundarios ma an, la posolog gicas de los fa rmacos antituberculosos ma s comunes de racciones farmacolo segunda l nea. Sobre esta tabla se deben realizar las siguientes consideraciones: 1. La T ha de administrarse a dosis de 150 mg en una sola toma y como complicaciones fundamentales se citan las discrasias sangu neas, con apa n de hemorragias y petequias por trombocitopenia. Tambin anemia ricio sica y, en pacientes infectados por VIH, con frecuencia, alteraciones apla gicas, algunas de ellas mortales (S dermatolo ndrome de Steven-Johnson), motivo por el que debe contraindicarse su uso en estos enfermos. sido, tiene un meca2. La Cp, aunque no es exactamente un aminogluco n similar, aunque se comporta como menos to xica, motivo nismo de accio rmaco elegido en los retratamientos en los que por lo que puede ser el fa no se puede emplear S. rmacos deben administrarse en una dosis u nea, 3. Todos los fa nica y simulta lo mejoran los resultados, si no que, en general, proporcionan ya que no so xicos. La u n a nica excepcio una mejor tolerancia, con menos efectos to n de R y PAS, que se han de adminisesta regla la constituye la asociacio ndolos al menos 8-11 horas. En Eth, PAS y Cs puede valotrar distancia n en dos-tres tomas, por la intolerancia ga strica que rarse la administracio suelen conllevar. n, pero 4. La protionamida es un derivado de la Eth, con la misma accio strico. Las dosis que se han de usar son las mismejor tolerado a nivel ga s experiencia con Eth, se mas que con Eth. Sin embargo, como existe ma recomienda usar prioritariamente sta. s adelante (en el 5. Los derivados de las fluoroquinolonas, analizados ma rmacos antituberculosos), quiza s sean los fa rmacos apartado de nuevos fa 203

 s se ha investigado en el tratamiento de la TB en la u ltima en los que ma dcada y uno de los que se podr an incorporar al tratamiento de los casos de TB con multirresistencias. rmaco antileproso que tambin se ha usado en 6. La clofazimida es un fa casos de TB con multirresistencia, aunque su eficacia frente a la TB es muy baja.
Tabla 14. Dosis diaria, efectos secundarios e interacciones farmacolo gicas de los nea rmacos anti-tuberculosos de segunda l principales fa

rmaco Fa

Dosis diaria

Efectos secundarios n VIIIp Lesio xic. nefroto n VIIIp Lesio xic. nefroto Trastorn. G-I x. hepatoto Trastorn. G-I x. hepatoto Psicosis n convulsio rash

Test efectos 2 Func. vesti. audio. BUN. Func. vesti. audio. BUN. GOT GPT GOT GPT Test psicol.

n Interaccio Bloqueantes neuromusc. Bloqueantes neuromusc.

Notas Bactericida extrace. Bactericida extrace. Bactericida extra e int. Bactericida extracelu. Bactericida extra e int.

Capreomicina 15-30 mg/kg hasta 1 g Kanamicina 15-30 mg/kg hasta 1 g Etionamida 15-30 mg/kg hasta 1 g PAS 150 mg/kg hasta 12 g Cicloserina 10-20 mg/kg hasta 1 g

alcohol

Test efectos 2 = test de control de efectos secundarios; trastorn. G-I = trastornos gastrointestinales; GOT = serum glutamate oxalacetic transferase; GPT = serum glutamate piruvic transferase

rmacos. Posibilidades teraputicas futuras Nuevos fa en la tuberculosis

Resumen del apartado ltiples trabajos que constantemente se realizan para intentar A pesar de los mu encontrar nuevos medicamentos u otras teraputicas frente a la TB, la gran n y, de momento, no n se encuentran en fase de investigacio mayor a de ellos au se pueden recomendar. De entre ellos destacan los estudios que se han encami ticos o derivados de algunos previos con conocida nado a buscar nuevos antibio n antimicobacteriana. En este sentido, los fa rmacos que ma s se han utilizado accio n han sido los derivados de la familia de las y que han demostrado mejor accio lidos, las oxazorifamicinas, los derivados de las fluoroquinolonas, algunos macro lidinonas y los nitroimidazoles.

204

 ticos y resto de posibilidades teraputicas futuDe todos los nuevos antibio ras en TB analizados en este cap tulo, en los pa ses con escasos o medios recursos micos, tan so lo se puede valorar la incorporacio n de las fluoroquinolonas econo de segunda generacion (ciprofloxacina u ofloxacina) para el manejo de los enfer n, en la mos portadores de multirresistencias. El resto no tiene ninguna indicacio actualidad, en este grupo de pa ses.

n, que Existen mu a de ellos en fases de investigacio ltiples trabajos, la mayor constantemente tratan de encontrar nuevos medicamentos u otras teraputi n de M. tubercucas que sean capaces de ayudar en la lucha contra la agresio s importantes se han encaminado a buscar nuevos losis. Aunque los ma ticos o derivados de algunos previos con conocida accio n antimicoantibio bacteriana, tambin existen otras substancias o teraputicas en las que se esta investigando. Es por ello que este apartado se va a dividir en dos partes, las n llevando a cabo con fa rmacos antibio ticos, y el investigaciones que se esta resto de posibilidades teraputicas futuras en TB. Nuevos antibio ticos con actividad frente a M. tuberculosis Algunos agentes ya han sido utilizados en ensayos cl nicos humanos, mien lo han sido experimentados en animales o en ensayos tras que otros tan so s desarrollados en su conocimiento son in vitro de laboratorio. Los ma gicos similares a los ya los agentes antimicrobianos de grupos farmacolo utilizados, como es el caso de los derivados de las rifamicinas (rifabutina, rifapentina, FCE 22250, GCP 29861, R-76-1), de la H, clofazimina, T, mitronidazol, etc. El segundo gran grupo lo constituyen las familias de antimicrobianos nuevos, como las quinolonas (ofloxacina, ciprofloxacina, espar lidos (roxitromicina, floxacina, levofloxacina, moxifloxacina, etc.), los macro claritromicina, azitromicina, etc.), los aminocilitoles, los esteroideos, los micos, o micoplanecinas inhibidores de folatoreductasa, nuevos betalacta entre otros. rmacos que ma s se han utilizado y que han demostrado mejor Los fa n han sido los derivados de la familia de las rifamicinas, los derivados accio lidos, las oxazolidinonas y los nitroide las fluoroquinolonas, algunos macro midazoles. Derivados de las rifamicinas Dentro de las familias de las rifamicinas, aparte de R, hay que destacar la rifabutina y la rifapentina, con acciones y CIM muy similares a R. Sin 205

embargo, rifabutina presenta resistencia cruzada con R en un 70% de los casos, mientras que rifapentina las presenta en el 100%. Esto inutiliza su posible uso en el tratamiento de la TB con resistencia a R. rmaco para reemplazar a R Rifabutina se ha convertido en un buen fa en los esquema iniciales de los enfermos infectados por VIH y que necesitan n de tratamiento con inhibidores de las proteasas, al tener una menor accio n enzima tica a nivel hepa tico. Tambin se ha mostrado de utilidad induccio rmacos ba sicos en el tratamiento de las enfermedades como uno de los fa producidas por micobacterias ambientales. Por su parte, la gran ventaja de rifapentina se deriva de ser la rifamicina n ma s prolongada (24 horas; cinco veces ma s que R) y de que tiene la accio n en macro fagos (25 a 50 veces tener una mayor capacidad de penetracio mayor que R). Podr a, por lo tanto, ser utilizada en reg menes altamente s, es un fa rmaco en el que s intermitentes. Adema se han realizado varios cticamente todos incluyendo so lo una estudios cl nicos randomizados, pra dosis semanal de 600 mg, y siempre asociado a H. Los resultados de estos estudios han evidenciado que los reg menes que contienen rifapentina tienen igual toxicidad, tolerancia, cumplimiento y fracasos teraputicos que cuando se utiliza R, aunque la tasa de reca das era superior, lo que hace pensar que ptima. Ahora se esta n la dosis de 600 mg semanales es, probablemente, sub-o ensayando reg menes con 900 mg y 1.200 mg. Estos han sido los trabajos n VIH, ya que en los que tienen esta realizados con pacientes sin infeccio n adema s se ha evidenciado una mayor tasa de fracasos. Es obvio infeccio rmaco en el que, a pesar de sus posibles aplicaciones futuras, au n es un fa n en el tratamiento de la TB. que tiene que definirse su posicio Sobre otras rifamicinas como FCE 22250, GCP 29861 o R-76-1, se tiene muy poca experiencia y au n se necesitan estudios que avalen sus posibilidades, sin que pueda recomendarse ninguna de ellas. Derivados de las fluoroquinolonas cido carbo nico y se ha demostrado que su Estos agentes son derivados del a n antituberculosa la realizan por medio de la inhibicio n de la ADNaccio girasa. Como todos los miembros de esa familia actu an al mismo nivel, presentan resistencia cruzada entre todos ellos, por lo que si uno de ellos no inutilizado el resto del grupo. Sin sirve, por probada resistencia, se habra embargo, toda la familia no presenta resistencias cruzadas con el resto de rmacos antituberculosos. los fa n, como norfloxacina, tienen Las fluoroquinolonas de primera generacio poca utilidad al necesitar dosis muy elevadas. Sin embargo, las de segunda 206

 n, como ofloxacina y ciprofloxacina, han mostrado muy buena sengeneracio sibilidad in vitro y existe suficiente experiencia cl nica para que sea uno de rmacos de eleccio n a la hora de elaborar un retratamiento, sobre todo los fa rmacos muy bien tolerados a largo plazo y de fa cil disponibiliporque son fa dad en casi todo el mundo. Sin embargo, es necesario destacar que nunca se rmacos. han realizado estudios cl nicos randomizados con estos fa Por su parte, algunas fluoroquinolonas de tercera (levofloxacina), y de n tienen mejores CIM que las de segunda y cuarta (moxifloxacina) generacio s. Por ejemplo, se ha encontrado que podr an tener algunas ventajas ma n, en pulmones de ratones infectados, de la capacidad de esterilizacio moxifloxacina asociada a H era superior que cuando se utilizaba H o moxifloxacina sola. Sin embargo, presentan los inconvenientes de su elevado costo y de no existir experiencia sobre su tolerancia y toxicidad a largo n, plazo. Es por ello que, de momento, se prefieren las de segunda generacio s econo micas, bien toleradas y de fa cil disponibilidad. ma lidos Derivados de los macro lidos como roxitromicina, claritromicina y Aunque, in vitro, algunos macro azitromicina han demostrado actividad antimicobacteriana con buenas CIM, la realidad es que esto no ocurre en todos los casos y no existe suficiente lo se podr experiencia para poder recomendar su uso. De esta forma, so a rmacos disporecomendar su uso en los casos en los que no existan otros fa nibles. Sin embargo, tanto claritromicina como azitromicina han demostrado n frente al resto de micobacterias ambientales que, en la tan buena accio actualidad, son la base del tratamiento de las enfermedades producidas por ctica totalidad de estas micobacterias. la pra Derivados de las oxazolidinonas ticos de administracio n oral cuyo mecanismo Las oxazolidinonas son antibio n es perturbar la s s utilizado de accio ntesis proteica temprana. Tanto el ma de esta familia, linezolid, como para el resto de los integrantes (U-100480 y esperezolid), se ha demostrado actividad antituberculosa in vitro. Linezolid tambin tiene actividad antituberculosa demostrada in vivo y se ha utilizado de manera experimental en pacientes con TB multirresistente, aunque se conoce muy poco sobre su toxicidad, sobre todo cuando se administra en per odos largos. Hasta ahora la principal toxicidad demostrada ha sido la gica (leucopenia) y la neuropat hematolo a perifrica. No presentan, sin rmacos antituberculosos de primera embargo, resistencia cruzada con los fa 207

l nea. El inconveniente descrito de la falta de experiencia sobre su toxicidad y el muy elevado precio hacen que ningu n componente de esta familia pueda rmaco de rescate. Se ser recomendado, de momento, ni siquiera como fa necesita acumular mas experiencia al respecto. Derivados de los nitroimidazoles Estos compuestos son parientes del metronidazol y se ha demostrado que son bactericidas contra M. tuberculosis, tanto in vitro como in vivo. Se ha rmaco denominado PA-824 y se ha encontrado que experimentado con el fa n tambin es su eficacia es similar a H, a la vez que su espectro de accio an sobre muy reducido (muy espec fico para TB). Tanto H como PA-824 actu la bios ntesis de los l pidos de la pared celular, pero en distintas etapas. s, PA-824 tambin inhibe la s Adema ntesis de prote nas. Al igual que H, n ra pida, pero este, a sobre los bacilos en fase de multiplicacio PA-824 actu bico esta tico de cultivo, tambin parece tener accio n en un modelo anaero n en fase de replicacio n. Tambin se ha mossobre los bacilos que no esta rmacos trado eficaz frente a las cepas de M. tuberculosis resistentes a los fa s, parece que PA-824 es menos to xico que H. de primera l nea. Adema s experiencia al respecto, parece que puede converAunque se necesita ma rmaco alternativo a los de primera l n no tirse en un buen fa nea, aunque au se pueda recomendar para su uso. Otras posibilidades teraputicas futuras en TB Aparte de los agentes antimicrobianos, existen otros grupos de sustancias ticos, como pueinhibidoras del crecimiento de las micobacterias, no antibio den ser los derivados de la vitamina K, o de la coenzima Q (gangamicina). n investigando una gran cantidad de sustancias que Tambin se esta interfieren la bios ntesis de compuestos vitales de las micobacterias, como los inhibidores de s ntesis de micosido C, inhibidores de la s ntesis de arabi n, queladores de magnesio, nogalactano, inhibidores de la transmetilacio inductores de flujo de cationes de membrana, sustancias que interfieren la s ntesis de micobactinas, bloqueadores de receptores de membrana, inhibi logos del meso-diaminopimelicodores de la trehalosa fosfato sintetasa, ana logos de micobactina, inhibidores de glicolilacio n enzima tica D-alamina, ana cido mura mico, etc. del a n terapeu Otra nueva v a de investigacio tica la constituyen los denominados productos resensibilizadores de cepas previamente resistentes, como pueden ser los permeabilizadores de membrana, los inhibidores de betalacta208

 cido clavula nico), o los inhibidores de enzimas masas (amoxicilina con a sidos. inactivantes de aminogluco Por u tulo a desarrollar en la teraputica antimicobac ltimo, el gran cap teriana lo constituyen los agentes inmunoterapeu ticos o inmunomoduladores n a los agentes anteriormente citados, se piensa puedan que, en asociacio contribuir a un mejor tratamiento de la TB. Los anticuerpos monoclonales, n, las citoquilas nuevas vacunas, las sustancias que mejoran la opsonizacio gicos inmunopotenciadores son los que esta n nas y los agentes microbiolo s investigados. siendo ma Otra posibilidad teraputica futura es el uso de antimicrobianos dentro de liposomas. Los liposomas son fosfol pidos (ves culas bilaminadas o plurilaminadas de fosfol pidos) que pueden encapsular medicamentos y macro vidamente molculas (taman an fagocitados a o 0,2 nm a 2-3 nm). Estos ser fagos y ser por los macro a una manera de dirigir los medicamentos a macro rganos del sistema ret fagos y resto de o culo-endotelial. Se usan por v a intramuscular y servir an para reducir la dosis y el nu mero de inyecciones, la toxicidad y el costo. El efecto puede persistir hasta 5 semanas despus de n, lo que tambin facilitar su administracio a el cumplimiento. Se han reali n, con R y H vehiculizados en colesterol y fosfatizado ensayos con S en rato n intracelular, sobre todo, en h dilcolina. Se ha demostrado accio gado, bazo, n, y menos en pulmo n y ganglios linfa ticos. rin o

La cirug a en el tratamiento de la tuberculosis mult -resistente

Resumen del apartado Con todo lo expuesto, la cirug a en el tratamiento de la TB con multirresistencias cticamente nunca estara indicada y debe rechazarse sistema ticamente. Si se pra lo se recurrira a esta teraputica en casos actu a con este pensamiento, al final so muy excepcionales. Desafortunadamente, en muchas de las ocasiones se acaba recurriendo a ella por falta de experiencia en el manejo de estos enfermos o por rmacos de segunda l falta de fa nea en el pa s. En este punto ser a necesario razo l de las posturas es ma s consecuente, recurrir a esta cirug nar cua a por estos pro rmacos de segunda l blemas operativos o conseguir un banco de fa nea adecuado que la pueda evitar.

Con todo el arsenal teraputico y las premisas referidas previamente, es obvio que el papel de la cirug a en el tratamiento de la TB con resistencia rmacos pra cticamente nunca se tendr mu a que utilizar. Esta cirug a ltiple a fa 209

necesitar a que existiesen lesiones localizadas, que el enfermo tuviera buena rmacos disponibles capacidad funcional respiratoria y que no existiesen fa para poder elaborar una pauta de retratamiento segu n las premisas expuestas. A pesar de todo ello, es necesario resaltar que se estar a aplicando un remedio con una alta morbi-mortalidad y que no siempre es curativo de la enfermedad. Al final, el retratamiento de la TB acaba convirtindose en una n de manejo adecuado de los fa rmacos de segunda l cuestio nea.

El retratamiento como estrategia en un PNT. Posibilidades en los pa ses con escasos o medios micos recursos econo
Resumen del apartado No se deber a gastar ningu n recurso en retratamiento sin que antes se haya asegurado que todos los enfermos iniciales tienen acceso gratuito a un esquema de n. Una vez asegurado esto, hasta los pa s tratamiento de corta duracio ses ma pobres y con mayor endemia deber an luchar por garantizar al menos un esquema ndar de 8 meses con fa rmacos de primera l de retratamiento esta nea (2HRZES/ lo cura 1HRZE/5H3R3E3). Este esquema es barato y muy operativo, ya que, no so s del 90% de los pacientes que ingresan al PNT como vueltos a tratar, sino a ma que selecciona los autnticos fracasos, los enfermos con resistencias, a los que dispensar un manejo ma s individualizado, en un nivel superior del se les podra s la gran mayor sistema de salud. Quiza a de los pa ses con escasos recursos eco micos no deber s recursos en retratamientos. no an gastar ma micos medios y algunos de los Sin embargo, los pa ses con recursos econo s deber rmacos de de escasos recursos, quiza an pensar en adquirir un banco de fa ndar con estos segunda l nea para poder ofertar un esquema de retratamiento esta medicamentos: 3(Z, Kn, Eth, Ofloxacina)/15(Z, Eth, Ofloxacina). Sin embargo, rmacos deber este banco de fa a ser manejado siempre por la Unidad Central del PNT. La posibilidad de un retratamiento individualizado segu n resultados de los s so lo se deber tests de sensibilidad, quiza a recomendar en los pa ses con altos recursos economicos y, solo excepcionalmente, como u ltima posibilidad en algu micos medios. nos pa ses con recursos econo

Este importante apartado debe iniciarse resaltando la extrema importancia de n, con buenos esquemas iniciales y con supervisio n estricta que la prevencio del tratamento, es la mejor manera de evitar el tener que enfrentarse a este delicado y dif cil problema. 210

 n teo rica del tema, Todo lo expuesto en este cap tulo es la actualizacio cilmente aplicable en las mejores condiciones econo micas, que podr a ser fa gicas. Es lo que ocurre en los pa s ricos, con sanitarias y epidemiolo ses ma micos y sanitarios. En estas pocos casos de TB y muchos recursos econo s mdicos especialistas que enfermos que ingresan para naciones hay ma retratamiento. Esto permite que cada paciente con este problema puede ser s, dispondra de mu atendido por personal experto en el tema, que, adema l sticas (pruebas de sensibilidad ra pidas) y todas las positiples ayudas diagno mica. Estos bilidades teraputicas, ya que no existe la limitante econo n, por un lado las reca mdicos expertos identificara das y abandonos comple n y les podra instaurar el mismo esquema de tratamiento tos de la medicacio un inicial; y, por otro, los fracasos y abandonos parciales y les disen ara utilizar los fa rmacos de segunda esquema de retratamiento en el que podra l nea que considere oportunos. Es por ello que en las naciones industrializa n es realizar retratamientos individualizados, adecuados a cada das la indicacio caso concreto. No obstante, hay que destacar que estos retratamientos individualizados cuestan entre 5.000 y 10.000 US$, precio que puede llegar incluso s de 100.000 US$ si se incluye el costo de largas hospitalizaciones. a ma Necesidad de un esquema esta ndar de retratamiento, rmacos de primera l con fa nea, para aplicar en el nivel perifrico ses con recursos limitados en los pa Sin embargo, la realidad expuesta no es la que tiene la gran mayor a del miplaneta. En los pa ses con alta endemia de TB, todos con recursos econo cos limitados, aunque se est aplicando un buen PNT, se estima que alrededor del 10-15% de los enfermos iniciales van a acabar volviendo al programa en un per odo mayor o menor de tiempo. Esto supone que en un pa s que, por ejemplo, diagnostique 10.000 casos anuales de TB, 1.500 corresponder an a la etiqueta de vueltos a tratar, o sea que necesitar an un retratamiento. mero de enfermos es 50 a 500 veces superior, segu n el nivel econo Este nu mico y sanitario, al de los mdicos especialistas existentes en el pa s. Esto cticamente imposible el que cada enfermo que reingresa al programa hace pra como vuelto a tratar sea atendido por una persona experta en el tema. Si no se tiene mucha experiencia en el tema, la posibilidad de error en identificar l de las cuatro posibilidades que llevan al retratamiento (abandonos de cua tratamiento, reca das, fracasos o enfermos con mala adherencia) es la que se produciendo en cada enfermo concreto es muy elevada. Y esto es muy esta lo los fracasos conllevan importante, porque de estas cuatro posibilidades, so 211

 rmacos, aunque los malos adherentes la certeza de que existe resistencia a fa s del 90% de los enfermos tambin tienen posibilidades. El resto, que son ma que ingresan como vueltos a tratar, corresponden a reca das o abandonos completos de tratamiento, entidades que, como ya ha sido analizado, se asume que no seleccionan resistencias. Por todo lo expuesto, la gran cantidad de enfermos que ingresan para retratamiento en los pa ses con elevada endemia, obliga a que se tengan que manejar en el nivel perifrico del sistema de salud, donde, como se ha expuesto, existe incapacidad para diferenciar las diferentes condiciones que s, ser llevan a este retratamiento. Adema a imposible asumir el tremendo costo que conllevar a el asumir retratamientos individualizados en tantos enfermos. Hay que resaltar que mientras estos retratamientos cuestan 5.0007.000 US$, un tratamiento inicial, como los recomendados en este libro, cuesta entre 10 y 20 US$, o sea que, con el precio de un retratamietno individualizado (menos eficaz), se podr an tratar 250-350 enfermos iniciales, que gica. Adema s, la gran mayor son la autntica prioridad epidemiolo a de los lo puede gastar menos de 50-100 US$ pa ses con elevada endemia de TB so por habitante para todos sus gastos de salud. Las limitaciones operativas (incapacidad de diferenciar en el nivel peri mica, llevafrico entre las diversas posibilidades de retratamiento) y econo ron a la UICTER a razonar que lo ideal era introducir un esquema de ndar, con fa rmacos de primera l retratamiento esta nea bien tolerados y de cil manejo, que se aplicase de forma masiva a todos los enfermos que fa ingresaran al programa como vueltos a tratar. Este esquema de 8 meses, administrado en tres fases (2HRZES/1HRZE/5H3R3E3), debe ser estricta lo alrededor de 30 US$. Es un esquema operamente supervisado y cuesta so tivo, para aplicar en las mismas condiciones de manejo que en los enfermos todas las reca iniciales, que, en el terreno, curara das y abandonos de trata miento (la gran mayora del importante nu mero de los vueltos a tratar) y a un 50% de los fracasos. De esta forma, en el nivel perifrico, seleccionara a los autnticos pacientes con resistencias (son los que no se curan), que lo sera n el 1-2% del total de enfermos, y que ya, por su reducido nu so mero, n ser manejados en un nivel superior de atencio n, por mdicos espes podra rmacos de segunda l cialistas y con posibilidad de utilizar fa nea. rmacos de segunda l nea en los pa ses Retratamiento con fa con recursos limitados. Individualizados o estandarizados? Ya ha sido razonado por qu en todos los pa ses con escasos o medios recur micos, el PNT deber sos econo a instaurar un esquema de retratamiento 212

 ndar de 8 meses, con fa rmacos de primera l esta nea, para todos aquellos enfermos que no se curan con el tratamiento inicial. As , en el nivel perif n seleccionar los autntico pacientes rico y con un manejo sencillo, se podra ticos, los portadores de resistencias. Ahora, una vez seleccionados problema estos enfermos con resistencias, qu hacer con ellos?, estar a indicado rmacos de administrarles un costoso retratamiento individualizado con fa segunda l nea? Llegados a este punto, existen dos posibilidades: retratamientos indivi n de resistencias, o introducir un retratamiento esta ndualizados segu n patro rmacos de segunda l dar con fa nea, sin necesidad de realizar tests de l de estas dos posturas sensibilidad. Ha existido gran controversia sobre cua s adecuada. Sin embargo, la realidad es que la gran mayor es la ma a de pases con escasos recursos han utilizado muy poco los farmacos de segunda l nea (es de suponer que tienen que existir muy pocas resistencias a ellos), escasamente disponen de posibilidad de realizar tests de sensibilidad a estos rmacos de segunda l fa nea y, aunque as fuera, la fiabilidad de los mismos es muy inferior a la observada con los medicamentos de primera l nea. Es s razonable que, estos enfermos, se les admipor ello que se considera ma ndar con fa rmacos de segunda l nistre un esquema de retratamiento esta nea s fa ciles de obtener y que puedan suponer relativamente bien tolerados, ma un ahorro importante en este cap tulo no prioritario de la lucha antitubercu rmaco que siempre losa. En este esquema tambin se puede incluir PZA, fa se administra asociado a otros y que, por lo tanto, casi nunca se le seleccionan resistencias. Este esquema, al no llevar H ni R, deber a durar un m nimo s recomendable ser de 18 meses. El ma a aquel que administrase 3 meses con sido que no sea S (Kn Z, Eth, ofloxacina (o ciprofloxacina) y un aminogluco s fa cil de conseguir en la gran mayor es el ma a del mundo); para luego conti rmacos pero suspendiendo el aminonuar otros 15 meses con los mismos fa sido. Es importante resaltar tambin que este esquema tiene un costo gluco aproximado de 1.000 US$, lo que supone un importante ahorro con respecto a los 5.000-7.000 US$ de los retratamientos individualizados. lo cuando se fracasase con este tercer escalo n del tratamiento es So s caro y de dif cuando se justificar a pasar al cuarto, que ser a el ma cil rmacos de segunda l manejo, el retratamiento individualizado con fa nea n de resistencias. Estos esquemas tambin deben durar un m segu nimo n patro de 18-24 meses.

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 micos n recursos econo Posibilidades de retratamiento segu Ya se ha insistido en que el retratamiento nunca es una prioridad epidemiolo gica, por lo que no se deber a gastar ningu tulo sin que n recurso en este cap antes se haya asegurado que todos los enfermos iniciales tienen acceso gra n. Esto, desafortunadatuito a un esquema de tratamiento de corta duracio mente, au ses con alta endemia, n no se cumple en extensas zonas de pa siendo triste observar como en algunos de estos casos s se destinan recursos rmacos de segunda l para tests de sensibilidad, fa nea, etc. Sin embargo, este concepto de prioridades en costo-eficacia chocan de lleno con el hecho de enfrentarse a un enfermo con mu ltiples resistencias si no se le puede dar rmacos es casi como condenarlo a muerte. Este planteamiento cl fa nico indi s, por ello, lo ma s vidualizado del problema suscita mucha polmica. Quiza adecuado es a la vez que se garantiza el tratamiento para todos los enfermos n de los mismos, obtener un banco iniciales y se asegura la supervisio rmacos de segunda l lo por perm nimo de fa nea, a manejar centralizados so a continuacio n. sonas de mucha experiencia, tal como se expondra Una vez asegurado lo previamente expuesto, el pasar a alguno de los n de los recursos pasos secuenciales expuestos del retratamiento, es cuestio micos y sanitarios disponibles. Todos los pa econo ses del mundo, incluidos s pobres y con mayor endemia, deber los ma an luchar por garantizar al ndar de 8 meses con fa rmacos de menos el esquema de retratamiento esta primera l nea (2HRZES/1HRZE/5H3R3E3). ste, como se ha expuesto, no es muy costoso y puede administrarse a una buena cantidad de enfermos (15% gicas. del total), por lo que, a buen seguro, tiene repercusiones epidemiolo Deber a incluirse como un m nimo en el manual del PNT, incluso realizando estudio de cohortes sobre los resultados de este tratamiento. s la gran mayor micos Quiza a de los pa ses con escasos recursos econo s recursos en retratamientos que los expuestos. Sin no deber an gastar ma micos medios (y algunos de los de embargo, los pa ses con recursos econo escasos recursos), que ya deben haber superado estos dos escalones del trata ndar con fa rmacos de primera miento (enfermos iniciales y retratamiento esta s deber rmacos de segunda l nea), quiza an pensar en adquirir un banco de fa ndar con estos l nea para poder ofertar un esquema de retratamiento esta rmacos medicamentos. Sin embargo, el tremendo peligro de obtener estos fa n masiva de es su posible uso indiscriminado, que conllevar a la seleccio resistencias y su posible invalidez en el futuro. Es por ello que, en el caso de que un PNT decida que tiene recursos y cree oportuno invertirlos en este rmacos de segunda l campo, previamente a adquirir este banco de fa nea, 214

 n de los retratamientos anuales que va a necesideber a hacer una evaluacio rmacos deber tar. Una vez adquiridos, este banco de fa a ser manejado a que se inicie siempre por la Unidad Central del PNT, que no autorizara rmaningu n retratamiento hasta asegurar que existe suficiente cantidad de fa s, previo a autorizar uno cos para completar los 18 meses requeridos. Adema de estos costosos retratamientos, debe existir un consenso entre el mdico especialista que lo indica y el mdico especialista que debe trabajar, a tiempo lo as un adeparcial o total, en la Unidad Central del PNT. So se asegurara cuado manejo que ahorre recursos y no invalide este valioso arsenal para el futuro. n teraputico, el retratamiento individualiFinalmente, el u ltimo escalo s so lo se deber zado segu a n resultados de los tests de sensibilidad, quiza micos y, so lo excepcionalrecomendar en los pa ses con altos recursos econo micos mente, como u ses con recursos econo ltima posibilidad en algunos pa medios. Bibliograf a recomendada para el cap tulo
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tulo 11 - Resistencia de M. tuberculosis Cap rmacos antituberculosos a fa

tulo Resumen del cap n de resistencias debe ser la primera y ma s importante premisa Evitar la seleccio del tratamiento de la TB. Un enfermo con TB multidrogo-resistente (MDR) es s dif cil y costoso de curar, por lo que todos los esfuerzos deben ir mucho ma n, instaurando una serie de medidas ba sicas, fa cildirigidos a evitar su aparicio mente aplicables en condiciones de Programa de Control. Estas medidas se pueden resumir en: s. 1. Implantar un buen PNT que abarque a todo el pa n para todos los enfer2. Utilizar tratamientos estandarizados de corta duracio mos iniciales. 3. Recomendar tratamientos directamente supervisados para todos los enfermos. rmacos antituberculosos asociados en la misma tableta. 4. Utilizar los fa nimo la influencia del sector privado en el tratamiento de la TB. 5. Reducir al m 6. Conseguir que el tratamiento sea completamente gratuito para el enfermo. Es necesario saber diferenciar claramente el concepto de resistencia inicial lo 50 an o primaria del de adquirida o secundaria. La realidad es que, a tan so os n de los primeros fa rmacos para el tratamiento de la TB, el uso de la introduccio indiscriminado de los mismos ha ocasionado que existan extensas zonas del mundo donde ya un elevado porcentaje de los casos son portadores de TB-MDR. el futuro, que, en base a estimaciones de socieEl problema es saber como sera fico si los enfermos infectados por bacilos dades de prestigio, puede ser catastro con MDR tienen la misma capacidad de producir enfermedad que los bacilos sensibles. lo Sin embargo, y por suerte para la especie humana, M. tuberculosis so n y, adema s, la mutacio n que ma s frecuenteadquiere resistencias por mutacio picamente la resistencia a H va ligada a un gen (katG) que mente expresa fenot ticas (catalasa y peroxidasa) ba sicas para la tambin codifica actividades enzima supervivencia y virulencia del bacilo. Es por ello que, probablemente, la transmi n de cepas MDR a la comunidad so lo va a tener importancia cl nica en el sio futuro en los enfermos gravemente inmunodeprimidos, sobre todo infectados por lo seguira n produVIH. Por el contrario, en los pacientes inmunocompetentes so micas cindose casos aislados, probablemente ligados a otras alteraciones geno a en las dcadas pasadas que tambin condicionan resistencia a H, tal como ocurr nicos de TB. con los contactos de los casos cro

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 n a medios adversos de M. tuberculosis existen De la capacidad de adaptacio gica, tan so lo ha mu ltiples evidencias. Una de ellas, meramente microbiolo n selectiva podido seleccionarse en las u ltimas 3-4 dcadas, cuando la presio rmacos antituberculosos ha descubierto una de tantas armas que de los fa n humana. As M. tuberculosis ten a guardadas para defenderse de la agresio , lo hasta la introduccio n de los fa rmacos al tratamiento de la TB pudo so n de microorganismos que comprobarse que, dentro de la enorme poblacio tiene un enfermo, muchos de ellos presentan mutaciones genticas que les rmacos. Estaba surgiendo la hacen comportarse como resistentes a los fa rmacos antituberculosos, cap resistencia de M. tuberculosis a los fa tulo que culos que en el u ltimo decenio se ha convertido en uno de los mayores obsta los organismos internacionales identifican para intentar controlar esta endemia. Sin embargo, afortunadamente para la especie humana, de las diferentes rmacos que pueden adquirir los microorganismos, formas de resistencias a fa lo lo hace por mutacio n, hecho que facilita enormemente M. tuberculosis so la posible lucha contra este problema.

sicos y definiciones Conceptos ba

Resumen del apartado Es necesario distinguir tres conceptos diferentes dentro de las resistencias. Resistencia natural es aquella que presentan las cepas salvajes, como fruto de su mul n continua. Sin embargo, sta debe ser seleccionada por los fa rmacos tiplicacio para que se exprese fenot picamente. Cuando esto se produce por una mala teraputica (monoterapia real o encubierta) se da lugar a lo que se denomina resistencia adquirida o secundaria. Por u ltimo, si un paciente portador de una resistencia n trataadquirida contagia a un paciente que previamente no ha tomado ningu ocasionar una TB con una resistencia que, en miento antituberculoso, le podra este caso, se denomina primaria o inicial, por ser enfermos nunca antes tratados. Por u ltimo, cuando un enfermo presenta resistencia al menos a isoniacida y ltiple a fa rmacos. rifampicina, se le denomina resistencia mu ctica Por lo tanto, las resistencias en TB son un fiel reflejo de una mala pra en el tratamiento de esta enfermedad. La resistencia adquirida es una consecuen lo una clara cia directa de las malas teraputicas y la resistencia primaria es so n de las cepas resistentes que existen en la comunidad. evidencia de la transmisio

rmacos antituberLa resistencia natural que presenta M. tuberculosis a los fa culosos es una caracter stica que ha acompan ado a este microorganismo desde sus or genes, pero que no se hab a podido manifestar por no haberse 218

 rmacos con anterioridad. Actualmente, y tal como se ha dispuesto de fa expuesto previamente (Tabla 5), se acepta que en un cultivo de bacilo n esponta nea natural, un microortuberculoso salvaje aparece, por mutacio 5 7 ganismo resistente a isoniacida por cada 10 -10 bacilos y un mutante resistente a rifampicina por cada 107-109 bacilos, siendo tambin esta frecuencia rmacos excepto para pirazinamida que de 1 por 105-107 para el resto de fa n de los bacilos es indees de 102-104. Como es bien sabido, esta mutacio pendiente para cada uno de los medicamentos, por lo que la posibilidad de que se presenten asociadas es igual al producto de sus tasas respectivas de n. Si adema s se tiene en cuenta que la poblacio n bacilar que puede mutacio alojarse en una TB con lesiones cavitarias es de 108-109 y de 103-105 cuando existe caseum o lesiones nodulares (Tabla 6), puede apreciarse que lo fa rmaco en una TB cavitaria, tras si se inicia un tratamiento con un so n la mayor una primera fase en la que se eliminara a de los bacilos y en la , se producira una seleccio n de bacilos resistentes, que el enfermo mejorara n a ser la poblacio n dominante. Adema s, el que, en poco tiempo, llegara rmaco se habra invalidado para el resto de la vida del enfermo, ya que fa mica, definitiva e irreversible. Por tanto, la resistencia en TB es cromoso n con fa rmacos previatoda monoterapia (real o encubierta por asociacio ineludiblemente al fracaso y a la mente resistentes e ineficaces) llevara seleccion de resistencias. De esta forma, ya se ha razonado como la asocia n de fa rmacos nunca usados en el enfermo (o que se hayan utilizado cio asociados adecuadamente) debe ser la primera premisa que ha de tenerse cil de seguir en cuenta en el tratamiento de la TB, hecho relativamente fa si se trata de un paciente inicial, pero que se torna a veces dif cil de realizar cuando el enfermo ha recibido ya previamente varios esquemas teraputi tres fa rmacos, la probabilidad de aparicio n de cos. Al administrar dos o cticamente nula, ya que se necesitar n baciresistencia es pra a una poblacio lar que, por su peso y volumen, es imposible que pueda alojarse en el cuerpo humano (1014 para HR, 1019 para HRE y 1010-12 cuando se asocien rmacos de segunda l tres fa nea). Segu an tres supuestos completamente n lo expuesto previamente, existir n de resistencias. La primera de ellas diferentes en el concepto o definicio ser a la denominada resistencia natural, que es aquella que presentan las n continua que hace que al cepas salvajes, como fruto de su multiplicacio n genalcanzar un determinado nu mero de bacilos se produzca una mutacio n que puede afectar espec tica en un bacilo concreto, mutacio ficamente al rmacos. Pero esta resistencia natural lugar donde interviene alguno de los fa rmacos para que se exprese fenot debe ser seleccionada por los fa picamente. 219

Cuando esto se produce por una mala teraputica (monoterapia real o encubierta) se da lugar a lo que se denomina resistencia adquirida o secundaria, detra s de s n por parte de la especie que siempre tendra una mala actuacio humana, bien por parte del mdico al prescribir un mal tratamiento, o bien n que esta tomando. Si un paciente por el enfermo al seleccionar la medicacio portador de una resistencia adquirida contagia con sus bacilos resistentes a un paciente que previamente no ha tomado ningu n tratamiento antitubercu ocasionar una TB con una resistencia que, en este caso, se loso, le podra denomina primaria o inicial, por ser enfermos nunca antes tratados. El gico ma s certero ser concepto microbiolo a el de primaria, que es el que prefiere la OMS y la UICTER. Sin embargo, operativamente se prefiere el trmino inicial, que abarcar a a aquellas resistencias primarias autnticas y a aquellos enfermos que, aunque aseguran no haber tomado nunca tratamientos antituberculosos, s lo han hecho y lo ocultan, bien por desconocimiento o bien intencionadamente (en muchos pa ses no tienen acceso a los esquemas teraputicos subvencionados por el Estado, ya que por la escasez de recursos lo a los casos iniciales). El l tienen que priorizar so mite en el tiempo de tratamiento previamente tomado para diferenciar el concepto de resistencia primaria y el de adquirida es el de 1 mes, ya que se admite que aunque se haya dado una monoterapia durante este tiempo, no es suficiente para haber n bacipodido seleccionar los mutantes resistentes naturales de la poblacio lar inicial. Por u ltimo, la resistencia conjunta a isoniacida y a rifampicina se estima ltiple a fa rtan grave que, como concepto, ya se le considera resistencia mu s vulgarmente conocido de multidrogo resistenmacos o con el trmino ma n del ingls multidrug resistance). cia (MDR, de la traduccio ctica Por tanto, las resistencias en TB son un fiel reflejo de una mala pra en el tratamiento de esta enfermedad. La resistencia adquirida es una conse lo cuencia directa de las malas teraputicas, y la resistencia primaria es so n de las cepas resistentes que existen en una clara evidencia de la transmisio la comunidad.

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 n y estado actual de las resistencias Evolucio en el mundo

Resumen del apartado Dependiendo del mejor o peor manejo que se ha realizado de los casos de TB en el mundo en las dcadas pasadas, existen zonas con elevadas, medias o bajas n la tienen tasas de resistencia primaria (datos de 1997-2000). La peor situacio lticas ex-soviticas (Letonia 14,4%, Estonia 10,2%), Repu las repu blicas ba blica Dominicana (6,6%), Costa de Marfil (5,3%), Rusia (4%), Tailandia (3,8%), Rumania (2,8%) y Peru (2,5%). Sin embargo, por su elevada carga de TB en el s las situaciones ma s preocupantes las tienen India y China, que mundo, quiza n dando tasas de MDR global de 13,3% y 11,3%, respectivamente. esta n los pa En el polo opuesto esta ses que apenas tienen MDR primaria. Son aquellos en los que, o bien se han seguido buenos PNT (Kenia 0%, Botswana 0,2%, Benin 0,3%, Escocia 0,3%, Francia 0,5%, Nueva Zelanda 0,7%, Cuba 0,7%, Lesotho 0,9%, Repu blica Checa 1%, Nepal 1,1%, Chile < 0,5% y Uruguay < 0,2%), o bien rifampicina ha sido au n poco usada (Botswana y Lesotho), o rmacos, al ser pa bien rifampicina siempre se ha dado asociada a otros fa ses en n de fa rmacos en una misma los que se ha generalizado el uso de la asociacio tableta (Espan a 0,5% y Brasil 0,9%).

que, en las dcadas de 1960 El mal manejo de los casos de TB condiciono rmacos y 1970, se dispararan las resistencias a estreptomicina e isoniacida, fa que entonces constitu an la base del tratamiento, en extensas zonas del mundo en las que no se aplicaban buenos PNT. Llegaron a existir extensas zonas del mundo, sobre todo en Asia, donde incluso la resistencia primaria a INH superaba el 25-30%, en todos los casos asociada a un uso indiscrimi rmaco. nado de este valioso fa rmaco que, junto con isoniacida, En el an o 1967 aparece rifampicina, fa puede considerarse como el mejor para el tratamiento de esta enfermedad. cticamente siempre se ha Desde los inicios del empleo de rifampicina, pra usado asociada a isoniacida y, en las zonas del mundo con buenos PNT, rmacos. Adema s, tal como se ha expuesto previatambin asociada a otros fa mente, para que aparezca un mutante resistente a rifampicina son necesarios rmaco en el que mayor tasa de mutacio n 107-109, lo que convierte a este fa s dif necesita y, por tanto, en el que es ma cil seleccionarle los mutantes resistentes naturales si se administra una monoterapia real o encubierta. El uso rmacos y la mayor dificultad para seleccionarle los asociado a otros fa s elevado, no mutantes resistentes naturales, unido a que, por su precio ma se ha podido emplear en extensas zonas del mundo hasta muy recientemente, 221

ha condicionado el que las resistencias a rifampicina se hayan demorado en s de lo esperado. Sin embargo, en la u aparecer ma ltima dcada se ha genera n que, unido a que no lizado su uso en la gran mayor a del planeta, condicio siempre se ha administrado en el contexto de buenos PNT, ha hecho emerger esta resistencia a rifampicina como un autntico problema de salud pu blica, sobre todo porque casi siempre va asociada a resistencia a isoniacida (MDR). La OMS ha estimado que, en el an an en el mundo 50 mil o 2000, exist lones de personas que ya estaban infectadas por bacilos tuberculosos con lo la punta de un iceberg de consecuencias MDR. Esta se considera tan so impredecibles en el futuro, ya que este importante reservorio puede ser el futuro de una epidemia de TB potencialmente incurable en la gran mayor a del planeta. Esto ha levantado un estado de emergencia que, aunque debe tenerse en cuenta en los diferentes aspectos de la lucha antituberculosa, probablemente en el futuro no sea un problema tan importante como el que se lisis de si los bacilos con ha tratado de transmitir. Todo va ligado al ana MDR son igual de transmisibles y de virulentos que los bacilos sensibles. Lo que s es cierto es que el estado actual de las resistencias en el mundo y, sobre todo de la MDR, es tremendamente dispar de unas zonas a n con buenos o malos PNT aplicados otras, pero siempre en estrecha relacio en el pasado. As , de los datos extra dos por la OMS en el an o 1997-2000, se puede observar que existen denominadas zonas calientes, con una elevada n ma s grave), encabezadas por las repu MDR primaria (ser a la situacio blicas lticas ex-soviticas (Letonia 14,4%, Estonia 10,2%), Repu ba blica Domini rmacos indiscana (6,6%) y otros pa ses en los que se han administrado fa criminadamente, con un muy pobre control, en las u ltimas dcadas (Costa de Marfil 5,3%, Rusia 4%, Tailandia 3,8%, Rumania 2,8%, Peru 2,5%). s recientes reportan que algunas zonas de India y China, los dos Informes ma pa ses que soportan la mayor carga de TB en el mundo (en nu meros absolu n dando tasas de MDR global de 13,3% y 11,3%, respectivamente. tos) esta Estos datos, llevados a la incidencia de nuevos casos estimada para cada uno de estos pa ses y a sus elevadas poblaciones, har a estimar que cada an o se podr an producir 238.806 nuevos casos de TB-MDR en India y 158.813 en n dando en China. Esto supondr a el 94% de los casos de MDR que se esta los 35 pa ses incluidos en las denominadas zonas calientes de MDR de la OMS. En el polo opuesto se situ ses que apenas tienen MDR prima an los pa ria. Son aquellos en los que, o bien se han seguido buenos PNT (Kenia 0%, Botswana 0,2%, Benin 0,3%, Escocia 0,3%, Francia 0,5%, Nueva Zelanda 0,7%, Cuba 0,7%, Lesotho 0,9%, Repu blica Checa 1%, Nepal 1,1%, Chile 222

< 0,5% y Uruguay < 0,2%), o bien rifampicina ha sido au n poco usada (Bots rmacos, al wana y Lesotho), o bien R siempre se ha dado asociada a otros fa n de fa rmacos ser pa ses en los que se ha generalizado el uso de la asociacio en una misma tableta. En este u ltimo supuesto se situ an dos pases como Espan a (0,5%) o Brasil (0,9%), en los que, aunque no se han seguido buenos PNT, por este condicionante tienen bajas tasas de resistencia primaria y de MDR. Tambin pueden incluirse en esta u ses como Leso ltima medida pa tho, Nueva Zelanda y Escocia.

Futuro de la tuberculosis multirresistente en el mundo. Infectividad, patogenia y virulencia

Resumen del apartado El futuro de la MDR en TB puede que no sea tan pesimista como se ha valorado en los an os previos. En cualquier caso va a ir ligado a la capacidad que tengan de padecer enfermedad las personas contagiadas por estos bacilos MDR. Lo que n e infectividad es muy similar que la de los s es cierto es que su transmisio bacilos sensibles y por ello las conversiones tubercul nicas constatadas en estas personas recientemente infectadas por grmenes con MDR. Sin embargo, es muy probable que su virulencia sea menor y, por lo tanto, tengan mucha menor capacidad de producir enfermedad, como se ha podido observar en los contactos de nicos. Existen explicaciones moleculares que podr los enfermos cro an justificar tesis. esta hipo

Para responder a la pregunta de cual es el futuro de la TB-MDR en el mundo, es necesario analizar los dos aspectos referidos previamente, o sea la transmisibilidad y la virulencia de los bacilos MDR. Si a estos bacilos resistentes se le supone la misma capacidad de contagio y de producir enfer n s cr medad que a los bacilos sensibles, entonces la situacio sera tica, pues de los 50 millones de personas infectadas por bacilos MDR habr a que estimar que un 10% de ellos (5 millones) podr a acabar enfermando de una TB n. Sin embargo, ya en la dcada de los 1950 los trabajos del de dif cil curacio grupo de Middlebrook demostraron que los cobayas inoculados con bacilos resistentes a isoniacida produc an muchas menos lesiones y mor an en menor cantidad que los infectados por bacilos sensibles. Estos hallazgos, corroborados posteriormente por otros grupos, fueron imputados a que estos bacilos resistentes no ten an capacidad para producir catalasa ni peroxidasa, hecho que hizo ligar la s ntesis de estas enzimas, por parte del bacilo, a su virulen223

 entonces que los bacilos que eran resistentes a isoniacida percia. Se asumio d an su capacidad de producir catalasa y peroxidasa y, por tanto, eran menos virulentos que los bacilos sensibles y que, por ello, eran virtualmente no genos. pato gicos, como por ejemplo la Esta teor a ten a buenos soportes epidemiolo n de la falta de aumento de la tasa de resistencia primaria en comprobacio los soldados americanos infectados en Vietnam y Corea. Fue discutida en la ndose de demostrar que estos bacilos eran igualdcada de los 1980, trata genos que los dema s. La alarma surgio cuando, a finales de la mente pato dcada de los 1980 y principios de la del 1990, se empezaron a describir en n nosocomial de casos con Estados Unidos importantes focos de transmisio ndose a provocar una autntica situacio n de pa nico que justiTB-MDR, llega el que se realizase un plan nacional para combatir la que paso a denomifico narse tercera epidemia de la TB (la primera ser a la original y la segunda la determinada por el VIH). s del 80% de los casos en los que surg Aunque ma a una enfermedad n de bacilos MDR se trataba de pacientes severamente inmupor transmisio a la comunidad nodeprimidos, sobre todo VIH, lo que realmente alarmo mdica fue el comprobar que un porcentaje importante del personal sanitario n tubercul (22-50%) que cuidaba a estos enfermos realizaba una conversio nica. Esto hizo estimar que se estaba generando un importante reservorio de personas infectadas por bacilos MDR, con capacidad de producir casos de ricamente no le ser TB dif cilmente curables en el futuro, y a los que teo an lidas las pautas de quimioprofilaxis con H recomendadas hasta la fecha. va a algunas sociedades cient Esto llevo ficas de prestigio a realizar recomenda rciones de quimioprofilaxis, muchas de ellas realmente discutibles, con fa macos de segunda l nea con los que nunca se hab a demostrado su eficacia en este aspecto preventivo. Lo anteriormente expuesto se ocasiona porque, con frecuencia, se confunden los trminos de infectividad, patogenia y virulencia. La infectividad es la capacidad que tiene un microorganismo de infectar o colonizar un husped. Patogenia es la capacidad de este microorganismo para causar enfermedad cl nica, lo que depende de la lucha entre el microorganismo y las defensas del husped. Virulencia es la agresividad de aquel y su capacidad para producir dan o grave o muerte. Conceptos como infectividad y transmisibilidad s van ntimamente ligados, aunque la posibilidad de infectarse tambin va a depender de la capacidad de respuesta inicial de los fagos alveolares no activados. En cualquier caso, la infectividad podra macro n de personas que convierten su estado tubercul medirse por la proporcio nico 224

 n a un caso contagioso. Como se ha de negativo a positivo tras la exposicio expuesto, tambin patogenia y virulencia son conceptos int mamente ligados. Durante muchos an os se ha discutido sobre la diferente transmisibilidad gico que la posibilidad de los bacilos resistentes a isoniacida, cuando es lo de transmitirse debe ser la misma, ya que sta depende de hechos f sicos, n del contacto, as como la cercan a y la duracio como de la capacidad de toser y de producir aerosoles cargados de bacilos por parte del enfermo. En este caso, tanto los enfermos con bacilos sensibles como los que son portadores de bacilos resistentes tienen la misma capacidad de toser y de producir aerosoles, por lo que su transmisibilidad debe ser similar, como ya se ha demostrado en algunos trabajos. Si un contacto cercano inhala bacilos de un caso ndice, cuando estos microorganismos llegan al alvolo van a desenca n inmunitaria mediada por macro fagos y linfocitos T. Esta denar una reaccio n debe ser muy similar, independientemente de la sensibilidad o resisreaccio tencia de los bacilos infectantes, a no ser que estos bacilos menos virulentos s fa cilmente por las defensas inespec puedan ser destruidos ma ficas del husped. n de la intradermorreaccio n tuberY esto es lo que produce la conversio n inmunitaria celular ante la cul nica, esto es, el que se produzca una reaccio n de estas micobacterias. Por este motivo, el observar que una deteragresio n susceptible realiza una conversio n tubercul minada poblacio nica al ser s que se ha producido la transmiexpuesta a bacilos MDR no supone nada ma n y la consecuente infeccio n. El que luego pueda o no pueda producirse sio lo va a depender del sistema inmunitario, sino tambin enfermedad ya no so de la mayor o menor virulencia que tenga el bacilo. Es por ello que el observar que entre el personal sanitario que cuida a los enfermos MDR se produ nimo de que luego vayan a cen nuevas infecciones tuberculosas no es sino tener la misma posibilidad de padecer una TB que si se hubieran infectado por bacilos sensibles. Es un hecho constatado por todos los profesionales que atienden a nicos de TB el observar que la gran mayor pacientes cro a de sus familiares n tubercul tiene una intradermorreaccio nica positiva. Sin embargo, es muy escaso el nu mero de esos familiares que luego desarrolla una TB activa (claramente inferior al 10% que le corresponder a). Lo mismo cabe decir del enorme nu mero de publicaciones que, a finales de la dcada de los 80 y principios de la del 90, lograron demostrar un importante nu mero de conversiones tubercul nicas entre los sanitarios que cuidaban a pacientes con una TB-MDR, pero sin que hasta la fecha se haya documentado que estas personas hayan padecido una TB activa, cuando, en teor a, hasta un 10% deber a 225

 gicas haber desarrollado ya la enfermedad. Estas observaciones epidemiolo hacen sospechar que los pacientes con una TB-MDR son igualmente transmisores e infectantes que los que padecen una TB sensible, avalado por la n tubercul conversio nica, aunque los que se infectan por bacilos resistentes tienen mucha menor posibilidad de desarrollar una enfermedad activa, probablemente por tener estos bacilos una virulencia atenuada, tal como demostraron Middlebrook y Canetti en la dcada de los 50-70.

Aporte de la biolog a molecular a las predicciones de futuro de las multirresistencias

Resumen del apartado lo adquiere resistencias por Por suerte para la especie humana, M. tuberculosis so n y, adema s, la mutacio n que ma s frecuentemente expresa fenot mutacio pica rmaco ma s valido para el tratamiento de la mente la resistencia a isoniacida, el fa TB y el que debe ir en todos los esquemas de tratamiento inicial, va ligada a un ticas catalasa y peroxidasa, gen (katG) que tambin codifica actividades enzima basicas para la supervivencia y virulencia del bacilo. Es por ello que, probable n de cepas MDR a la comunidad so lo va a tener importancia mente, la transmisio cl nica en el futuro en los enfermos gravemente inmunodeprimidos, sobre todo, los infectados por VIH. Por el contrario, en los pacientes inmunocompetentes lo seguira n producindose casos aislados, probablemente ligados a otras alteraso micas que tambin condicionan resistencia a isoniacida, tal como ciones geno nicos de TB. ocurr a en las dcadas pasadas con los contactos de los casos cro aportando bastante al conocimiento Por lo tanto, la biolog a molecular esta de lo que ha ocurrido y puede ocurrir en el futuro con el problema de las resistencias.

En la actualidad, con las tcnicas de biolog a molecular ya incorporadas al stico de la TB, se ha podido demostrar que el gen que esta alterado diagno en el 90-98% de los casos de TB resistente a rifampicina es rpoB, que no codifica ninguna actividad vital para la virulencia ni la supervivencia del n de bacilo. Por ello, la resistencia a rifampicina no significa una disminucio lo tendra n la misma capacila virulencia de estos bacilos y, por tanto, no so dad de transmitir e infectar, sino tambin de producir enfermedad en el sujeto infectado. El que este gen sea el que se encuentra alterado en la gran mayor a de los casos con TB resistente a rifampicina y el observar que la gran mayor a de las veces la resistencia a rifampicina va asociada a resistencia a isoniacida, ha permitido desarrollar tcnicas innovadoras que tratan de 226

detectar este gen alterado en muestras cl nicas. De tal modo, si se observa n se podr stico esta mutacio a presuponer una MDR en el momento del diagno de la TB y actuar en consecuencia. n que condiciona la resistencia a rifamEsta simplicidad en la mutacio picina es completamente diferente en la resistencia a isoniacida, en las que son varias las mutaciones genticas que pueden condicionarla. La altera n ma s frecuentemente encontrada se situ cio a en el gen KatG, que se observa en el 22-64% de las veces en las que se detecta fenot picamente una resistencia a isoniacida. Precisamente, este gen KatG es el que condiciona la actividad catalasa y peroxidasa del bacilo, por lo que, al estar lo va a mostrarse como resistente a altas dosis mutado o ausente, ste no so n de estas dos de isoniacida, sino que tambin va a carecer de la produccio enzimas, fundamentales para la vida del bacilo y, sobre todo, para su mantenimiento intracelular en los sujetos infectados. Por tanto, en las TB-MDR condicionada por el gen KatG se en las que la resistencia a isoniacida esta estar an reproduciendo las teor as de Middlebrook y Canetti sobre la claramente inferior virulencia de estos bacilos. Hay que tener en cuenta que esta n que ma s frecuentemente se encuentra en los pacientes con es la situacio n cuando el sujeto expuesto resistencia adquirida. Diferente es la situacio gravemente inmunodeprimido capaz de enfermar padece un SIDA y esta genos como Pneumocystis carinii o el por microorganismos tan poco pato complejo M. avium, pues aunque est infectado por un bacilo menos viru gica, tendra mucho lento, al no tener casi posibilidad de respuesta inmunolo s probabilidad de desarrollar un TB-MDR que si el infectado es inmunoma competente. lo en los casos en los que la resistencia a isoniacida esta codifiTan so n igualmente transcada por otros genes (inhA, ahpC, kasA), los bacilos sera genos. Esto es lo que probablemente se encontro misores, infectantes y pato cuando en la dcada de los 80 se puso en controversia la teor a de la menor virulencia. Sin embargo, es necesario destacar que casi todas las veces en n en el gen ahpC y en el 50% de las que las que se encuentra una mutacio n del gen katG. Esto el gen alterado es el kasA tambin existe una mutacio n de casos en los que la mutatambin ocurre en una importante proporcio n se encuentra en el gen inhA. cio Por tanto, el futuro de la MDR en el mundo s va a ser un problema muy serio para la comunidad de personas con SIDA gravemente inmunode mucho menor en la comunidad inmunocompeprimidos. Su impacto sera lo se producira n casos ocasionales de tente, en la que probablemente tan so n ligados a una alteracio n gentica que enfermedad. Estos casi siempre estara 227

codifica la resistencia a isoniacida diferente del katG o, en casos excepcio n del gen ahpC, que podr nales, a una sobre-expresio a devolver toda la virulencia a estos bacilos deficientes en actividad katG.

sicas para ganar la batalla Medidas ba de las multirresistencias en tuberculosis

Resumen del apartado Como el tratamiento de una TB-MDR es tremendamente dif cil y costoso e inaccesible a la gran mayor a de los pa ses pobres, los que tienen la mayor carga del problema, lo mejor es trabajar con medidas sencillas y concretas que han demos n de casos MDR TB. Estas medidas, trado que consiguen disminuir la aparicio que deben aplicarse en condiciones de PNT, son: 1. Implantar un buen PNT que abarque a todo el pa s. n para todos los enfer2. Utilizar tratamientos estandarizados de corta duracio mos iniciales. 3. Recomendar tratamientos directamente supervisados para todos los enfermos. rmacos antituberculosos asociados en la misma tableta. 4. Utilizar los fa 5. Reducir al m nimo la influencia del sector privado en el tratamiento de la TB. 6. Conseguir que el tratamiento sea completamente gratuito para el enfermo. lo implantando estrictamente estas medidas se podra son So ar con ganar esta ses con recursos ilimitados se batalla a M. tuberculosis, ya que incluso para pa tarda menos en generar 10-50-100 casos de TB-MDR que en curar uno so lo.

Por todo lo expuesto, es probable que se haya supravalorado el futuro de esta epidemia de TB-MDR. Sin embargo, s es cierto que curar un caso con MDR es tremendamente dif cil y muy costoso (puede superar los 10.000 rmacos de segunda l US$), lo que limita enormemente el uso de los fa nea micos, precisamente los en los pa ses con escasos o medios recursos econo s afectos esta n por esta situacio n. Es por ello que para intentar dismique ma nuir este importante problema en el mundo, habr a que actuar en dos direcciones. La primera de ellas, ejecutando medidas que, en condiciones de PNT, n de ma s casos de TB-MDR (evitar que la piscina de las eviten la aparicio MDR se siga llenando). Y la segunda, como se ha expuesto, de intentar sico de fa rmacos de segunda l conseguir un banco ba nea que permita ofrecer n a estos enfermos (intentar vaciar poco a poco la piscina). En una curacio cualquier caso, las mejores medidas deben orientarse a intentar disminuir el nu ses mero de casos MDR que aparezcan en el futuro, pues incluso en pa con recursos ilimitados, se tarda menos en generar un caso de TB-MDR que 228

 sicas, a en curarlo. Por todo ello, se han definido una serie de medidas ba ejecutar en condiciones de PNT, que, si se aplicasen en su totalidad, estar an aportando la mejor lucha contra este problema, al evitar que se generen estos casos de dif cil manejo y tratamiento. Estas importantes medidas son las siguientes: 1. Implantar un buen PNT que abarque a todo el pa s y demuestre su efectividad a lo largo de los an a encargarse os. Realmente, un buen PNT deber n a continuade implantar, entre otras, las cinco medidas que se expondra n para, con el tiempo, ir reduciendo al m cio nimo el problema de la MDR en el mundo. Un claro ejemplo de la importancia de este apartado son las experiencias de la Repu blica Checa, Argelia, algunos estados de Estados Unidos, Lesotho, Botswana, Zimbabwe, Nepal, Corea, Nueva Zelanda, Escocia y algunos pa ses de Hispanoamrica como Nicaragua, Uruguay, Venezuela, Chile y Cuba. 2. Utilizar tratamientos estandarizados de corta duracio n para todos los enfermos iniciales. La efectividad de esta medida se ha demostrado en numerosos pa ses y ciudades. Improvisar en un tema tan bien estudiado como el tratamiento de la TB es uno de los grandes aliados de las resistencias en TB. 3. Recomendar tratamientos directamente supervisados. Cuando estos se han aplicado en condiciones de PNT han demostrado su impacto sobre la n de las tasas de resistencia, tanto en pa reduccio ses con escasos recursos micos -Cuba, Botswana-, como en aquellos con recursos econo miecono cos medios Repu blica Checa, Chile, Uruguay-, o muy elevados estados como Baltimore, Nueva York o Texas-. rmacos antituberculosos asociados en la misma tableta. 4. Utilizar los fa Como ya se ha expuesto, esto tiene como resultado que si el enfermo abandona el tratamiento, lo haga por completo y no se produzcan los condicionantes para que se seleccionen los mutantes resistentes naturales. Esta medida es la que recomienda la OMS y la UICTER desde 1988 y n de resistencias en la comunidad su efectividad para disminuir la aparicio se ha demostrado en diferentes trabajos. Los ejemplos previamente expuestos referentes a las bajas tasas de resistencias que presentan Espan a, Brasil, Lesotho, Nueva Zelanda y Escocia, son un claro expo n de esta medida. Sin embargo, es necesario destacar nente de la aplicacio que esta medida no facilita la adherencia, por lo que el uso de estas asociaciones siempre debe ir refrendado por un buen control de calidad de los medicamentos asociados y de sus dosis. Sobre todo son recomendables las asociaciones de HR y HRZ. 229

5. Reducir al m nimo la influencia del sector privado en el tratamiento de la TB. Esta es una de las causas que realmente preocupan en algunos tico y pac pa ses de alta endemia, como son los del sudeste asia fico occidental, muchos de ellos con las mayores cargas de TB en el mundo y en los que este importante sector suele caminar muy separado de las reco sicas de los PNT. Por regla general, este sector privado mendaciones ba tiende a no seguir los disen os del PNT, no suele entrar ni asistir a los n disen tico planes de capacitacio ados por el PNT y, con frecuencia, es cao n de tratamientos, que suelen ser ma s largos, caros e en la recomendacio inadecuados. Probablemente, el psimo manejo de la TB por parte de este influyente sector en pa ses como la India ha tenido mucho que ver con las altas tasas de resistencia que presenta. Este impacto es dif cil de cuantificar porque, con frecuencia, se trata de casos no conocidos por el PNT. En cualquier caso, lo mejor para luchar contra esta influencia es potenciar ximo el PNT, de tal manera que los enfermos adquieran confianza al ma en ellos mismos y, por s mismos, demanden la asistencia en el sector pu a intentar educar al sector privado y ofrecerle blico. Otra alternativa ser distintos incentivos para que refiera a los enfermos y aproveche los servicios gratuitos que ofrece el sector publico. 6. Conseguir que el tratamiento sea completamente gratuito para el enfermo. Esta es una de las premisas que debe exigirse previamente a instaurar un PNT, si se quiere asegurar su xito. Si el enfermo debe pagar n, probablemente la comprara y la tomara so lo mientras le su medicacio duren los s ntomas, sobre todo si sus recursos son m nimos, como suele s frecuente. Cuando el enfermo mejora, tiene una tendencia ser lo ma n, hecho que se incrementara si el natural a abandonar la medicacio enfermo debe pagar el tratamiento y no dispone de recursos. Llegados a este punto, el enfermo puede acabar seleccionando entre abandonar toda la teraputica, lo que es malo para la comunidad, pero sin efecto sobre el lo la medicacio n que le problema de las resistencias, o abandonar so s cara. Este u cil de identificar por el resulta ma ltimo supuesto es fa s cara enfermo que debe pagar rifampicina y pirazinamida diez veces ma n que puede producirse, pues el que isoniacida. Esta es la peor situacio lo seguira siendo un caso contagioso para la comunidad, enfermo no so s se dara n las condiciones ideales para la seleccio n de los sino que adema mutantes resistentes naturales.

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Bibliograf a recomendada para el cap tulo

1. Ausina V. Tuberculosis multirresistente. Puntualizaciones y reflexiones sobre un tema polmico y de candente actualidad. Med Clin (Barc) 1996; 106: 15-18. 2. Caminero J A. Origen presente y futuro de las resistencias en tuberculosis. Arch Bronconeumol 2001; 37: 35-42. rmacos antituberculosos. Med Clin (Barc) 1989; 3. Caminero J A. Resistencia primaria a fa 93: 30-36. 4. Centers for Disease Control. National action plan to combat multidrug-resistant tuberculosis. MMWR 1992; 41 (RR-11): 5-8. 5. Cohn M L, Oda U, Kovitz C, Middlebrook G. Studies on isoniazid and tubercle bacilli: the isolation of isoniazid-resistant mutants in vitro. Am Rev Tuberc 1954; 70: 465-475. 6. Espinal M, Laszlo A, Simonsen L, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. N Engl J Med 2001; 344: 1294-1302. 7. Fox W, Ellard G A, Mitchison D A. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council Tuberculosis Unit, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3 (Suppl 2): S231-S279. 8. Mitchison D A. Drug resistance in mycobacteria. Br Med J 1984; 40: 84-90. 9. Morris S, Bai G, Suffys P, Portillo-Gomez L, Fairchok M, Rouse D. Molecular mechanisms of multiple drug resistance in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis 1995; 171: 954-960. 10. Musser J . Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetic insights. Clin Microb Rev 1995; 8: 496-514. 11. Telenti A, Honore N, Bernasconi C, et al. Genotypic assessment of isoniazid and rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a blind study at reference laboratory level. J Clin Microbiol 1997; 35: 719-723. 12. Zhang Y, Heym B, Allen B, Young D, Cole S. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis. Nature 1992; 358: 591-593.

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tulo 12 - Control de la tuberculosis Cap

tulo Resumen del cap La TB es una enfermedad transmisible, prevenible y curable. Es por ello que la n costo-beneficio de acertadas medidas de control es una de las ma s ventarelacio josas que se conocen. Al no disponer de una vacuna plenamente eficaz, las medi s rentables para controlar la TB han sido la deteccio n das que se han mostrado ma n de casos. Sin embargo, la falta de disponibilidad de recursos precoz y la curacio para pagar los tratamientos y el que stos sean demasiado prolongados (condiciona un porcentaje muy elevado de abandonos), hacen que estas sencillas medidas ses ma s pobres del planeta, precisamente estn fracasando en muchos de los pa los que tienen el mayor problema. n masiva de casos, au Para poder hacer realidad la curacio n en las peores condiciones, es necesario aplicar la denominada estrategia DOTS, que contiene tica, 2) establecer una red m nima de cinco grandes variables: 1) voluntad pol laboratorios con capacidad de realizar baciloscopias, 3) administrar tratamientos acortados y directamente supervisados a todos los enfermos, 4) asegurar un abastecimiento de medicamentos e insumos, y 5) elaborar e implantar un sistema de n que permita evaluar el PNT perio dicamente. registro e informacio lo existen tres posibilidades de intervenir sobre la comuEn la actualidad so nidad para intentar el control de la TB: 1) administrando una quimioterapia adecuada a los enfermos; 2) aportando una tratamiento preventivo o quimioprofilaxis a los infectados de alto riesgo de padecer TB y 3) vacunando masivamente a la n. Sin ningu n en la que se poblacio n tipo de dudas, la estrategia de intervencio deben volcar todos los esfuerzos es la quimioterapia, quedando en un segundo n lugar y a gran distancia la quimioprofilaxis, y, en un tercer lugar, la vacunacio n, rapidez de actuacio n, duracio n de los efectos BCG. Razones de eficacia, accio n, capacidad de eliminar las fuentes de infeccio n y posible benede la intervencio ficio para la comunidad, fundamentan estas prioridades.

cil comprender como la TB, de la que se poseen tratamientos Resulta dif s de 40 an eficaces desde hace ma os y de la que se conocen los razonamienficos para su control en la comunidad desde hace ma s de tres dcatos cient s das, siga siendo, en la actualidad, la enfermedad infecciosa humana ma produciendo un estrepitoso fraimportante. Esto hace evidente que se esta caso en el control de esta vieja enfermedad, a pesar de que conocemos y disponemos de todos los elementos necesarios para luchar contra ella.

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Historia del control de la tuberculosis

Resumen del apartado El desconocimiento que se ha tenido, a lo largo de la historia, sobre la etiolog a de la TB, ha condicionado el que no se pudieran arbitrar medidas espec ficas de lucha para su control. stas, realmente, empiezan cuando se descubre que la TB es una enfermedad que se contagia a travs de los esputos de los tuberculosos, ndose el aislamiento de los enfermos para impedir el contagio. Sin recomenda embargo, no se ha podido demostrar que la poca sanatorial de la TB tuviese n de la endemia. Algo similar ocurrio con la n impacto sobre la evolucio algu etapa quiru rgica del tratamiento de esta enfermedad. Realmente, la TB no comienza a declinar en los pa ses desarrollados hasta que comienza la mejora de n socio-econo mica, que consigue disminuir el hacinamiento y la la situacio lo la llegada de la quimioterapia, con la pobreza. Aparte de esta mejora social, so posibilidad de curar la TB, ha conseguido un impacto verdadero sobre la endemia cticamente no han influido sobre la misma. de la TB. El resto de medidas pra

Desde la antigedad hasta el descubrimiento del agente causal de la tuberculosis A pesar de la notable antigedad de la TB (ver Cap tulo 3) y de que, proba s se ha escrito y publiblemente, es una de las enfermedades de las que ma cado, sorprende el desconocimiento que se ha tenido sobre la misma a lo largo de la historia. Es por ello que la especie humana escasamente ha podido defenderse de esta terrible plaga a lo largo de su historia; la u nica n que le quedo fue la de enfermar y morir por esta enfermedad, y so lo opcio hasta fechas muy recientes se han podido aplicar medidas para poderla controlar en la comunidad. Fue el mismo Robert Koch el primero que a hablar de la posibilidad de controlar esta endemia, en el mismo empezo los resultados de sus investigaciones en las momento (1882) en que presento que demostraba que la TB era una enfermedad infecciosa y transmisible. n no so lo consiguio aislar el bacilo, que posteriorEste ilustre mdico alema mente llevar a su nombre, del esputo de lo tuberculosos, sino que ya que la principal medida que se pod entonces esbozo a adoptar para intentar controlar la TB en la comunidad era el aislamiento de los enfermos. Este fue para que comenzase la que posteriormente se el definitivo impulso que sirvio n durante largo ha denominado poca sanatorial de la TB, donde la reclusio como la u tiempo de los enfermos en los sanatorios se institucionalizo nica n en medida eficaz para intentar curar la TB y para controlar su dispersio la comunidad. 233

 micas La mejora de las condiciones socio-econo Sin embargo, tal como se expuso en los Cap tulos 3 y 4, aun antes que estos avances y razonamientos cient ficos se produjeran, la TB hab a comenzado s ricos, sin que se ejecutara ninguna medida a controlarse en los pa ses ma micas que especifica de control. As , la mejora en las condiciones sociecono estaban experimentando los pa ses desarrollados desde mediados del siglo XVIII ya hab a comenzado a efectuar un ligero control de la enfermedad, con un decrecer mantenido en las tasas de mortalidad y enfermedad. Ahora ptimo en un pa es aceptado que, una vez alcanzado un nivel de desarrollo o s, n del hacinamiento y las condiciones de con la consiguiente disminucio pobreza, cada fuente transmisora no consigue provocar el nu mero suficiente de infectados para asegurar un nuevo enfermo bacil fero (se calcula que necesitar a infectar a 20 personas), por lo que se produce una auto-elimina n esponta nea de la enfermedad, que provoca un declive del riesgo de cio n calculado en un 4-5% anual. En cualquier caso, estas mejoras de infeccio s de 200 an las condiciones de vida que hace ya ma os comenzaron a experimentar los pa ses desarrollados, au n no se han conseguido en la gran s pobres, por lo que en estos casos es dudoso pensar mayor a de los pa ses ma produciendo una autoeliminacio n esponta nea. que se esta El aislamiento en sanatorios y la cirug a en el tratamiento de la tuberculosis No se ha podido demostrar si el aislamiento en sanatorios de los enfermos incrementar el decrecer tuvo un impacto en el control de la TB y si consiguio anual de la endemia que se produc a por la mejora de las condiciones de vida. Aunque es probable que se consiguiesen beneficios en casos concretos, el largo tiempo que ya llevaban contagiando los enfermos cuando eran diagnosticados y el no poder ofrecerles una tratamiento autnticamente eficaz, hace pensar que el aislamiento de los enfermos en sanatorios no tuvo un gico importante en el caminar de la endemia tuberculosa. impacto epidemiolo ocurrir con la generalizacio n de los mu Algo parecido debio ltiples procedimientos quiru rgicos que se incorporaron al tratamiento de la TB en la primera mitad del siglo XX. Con estos tratamientos, aunque se consiguieron beneficios individuales, los enfermos se manten an contagiando y diseminando la enfermedad en la comunidad durante mucho tiempo. Es por ello que, aunque es dif cil cuantificar su impacto, probablemente no consiguieran s que la citada mejora del nivel socioecono mico que se iba produmucho ma ciendo. 234

La moderna quimioterapia n de casos mediante quimioteDesde finales de la dcada de los 50, la curacio rapia se convert a, as , en la principal medida para cortar la cadena epidemio gica de la enfermedad. Ahora s lo que se pod a aspirar a que los casos contagiosos fuesen detectados lo antes posible y ofertarles un tratamiento que cortase su capacidad de contagio. Sin embargo, esta medida para conse n de los casos, que parec cil de conseguir y hac guir la curacio a fa a predecir un futuro optimista en el control de esta vieja enfermedad, es tremendamente dif cil de conseguir, sobre todo por el alto grado de abandonos que existen en un tratamiento tan prolongado como el de la TB.

La alta rentabilidad y la dificultad del control de la tuberculosis

Resumen del apartado La TB es una enfermedad transmisible, prevenible y curable. Es por ello que la n costo-beneficio de acertadas medidas de control es una de las ma s ventarelacio josas que se conocen. En TB, al no disponer de una vacuna plenamente eficaz, las medidas que s rentables para controlar la TB han sido la deteccio n precoz se han mostrado ma n de los casos. Sin embargo, la falta de disponibilidad de recursos y la curacio para pagar los tratamientos y el que stos sean demasiado prolongados, condicionando un porcentaje muy elevado de abandonos, hacen que estas sencillas medi s pobres del planeta, das estn fracasando en muchos de los pa ses ma precisamente los que tienen el mayor problema. Este aspecto, unido a la psima n mundial, hace pensar que la erradicacio n de la TB es au situacio n un suen o que, muchas dcadas en poderse cumplir. a buen seguro, tardara

Como es bien conocido, la TB es una enfermedad transmisible, preve n costo-beneficio de acertadas nible y curable. Es por ello que la relacio s ventajosas que se conocen. De esta medidas de control es una de las ma forma, se ha llegado a calcular que, adoptando buenas medidas para contro n de casos), el costo por an lar esta enfermedad (tratamiento y curacio o de lares. Esto ha hecho que el Banco Mundial vida ahorrado es inferior a 10 do haya llegado a considerar al tratamiento antituberculoso adecuado (de corta n, con la inclusio n de la rifampicina) como una de las intervenciones duracio n costo-eficacia, con un rendimiento so lo compaen salud con mejor relacio n contra el sarampio n o la hidratacio n oral. El problema rable a la vacunacio 235

es que estas intervenciones, aunque claramente rentables, suponen unos gastos que, en muchos pa ses pobres con alta endemia, supondr an el consumir, lo para TB, una cantidad superior al presupuesto que disponen para todos so los problemas de salud. Estos razonamientos deber an motivar el que los s ricos destinaran ma s recursos a ayudar a las naciones ma s desfapa ses ma n, ayudar a controlar vorecidas, consiguiendo de esta forma una doble misio n que la TB en estas regiones, y de esta forma conseguir que la inmigracio llegando masivamente a los pa esta ses desarrollados pueda llegar a no s en el caminar de su endemia tuberculosa. Por todo condicionar un paso atra lo expuesto, los fallos en el control de la TB en la comunidad tienen una lo desde el punto de vista de la elevada morbiliimportancia suprema, no so dad y mortalidad que pueden conllevar, sino tambin por las repercusiones micas que conlleva el incremento del nu econo mero de enfermos que condi n entre la poblacio n. ciona el no controlar la infeccio La mejor forma de erradicar una enfermedad infecciosa es consiguiendo una vacuna eficaz. Como es bien sabido que la u nica vacuna disponible en TB no ha demostrado la eficacia deseada, pues no consigue ningu n impacto gico sobre el caminar de la endemia, es necesario ejecutar adeepidemiolo n que han demostrado su eficacia cuadamente las estrategias de intervencio en el control de esta enfermedad. Sin embargo, estas medidas, basadas en la n precoz y la curacio n de los casos, aunque consiguen lograr un deteccio decrecer adecuado de la endemia, este se torna lento (10-14% anual en el cilmente influenciable. Este aspecto, unido a la mejor de los casos) y fa n mundial, hace pensar que la erradicacio n de la TB es au psima situacio n un suen o que a buen seguro tardara d cadas o siglos en poderse cumplir. s so lo una vacuna autnticamente eficaz podr Quiza a cambiar este sombr o stico. En este sentido, la TB se considerara en fase de eliminacio n prono cuando la tasa anual de enfermos nuevos (todas las formas de TB) sea infe el umbral de elimirior a 1 por cada 100.000 habitantes. Styblo definio n con menos de 20 casos por 100.000, y de fase avanzada de nacio n con menos de 10 por 100.000. Teo ricamente, se aceptara la eliminacio n cuando la tasa de los que son baciloscopia positiva sea inferior eliminacio n de ciudadanos, o cuando la prevalencia de infectados en la a 1 por millo n general est por debajo del 1%. Ante estas uto picas cifras, que poblacio n 40-50 an tardara ses que mejor han luchado os en ser alcanzadas por los pa contra la TB, se acepta el trmino de pa ses con baja incidencia para aquellos en los que su tasa anual de enfermos es inferior a 10 por 100.000 habi n, que ya ha sido alcanzada por algunos pa tantes. Esta situacio ses au desarrollados, esta n muy lejos de poder ser conseguida por la gran mayor a del planeta. 236

La necesidad de supervisar los tratamientos para conseguir la curacio n de la tuberculosis

Resumen del apartado la quimioterapia con capacidad de A pesar de las buenas expectativas que creo rmacos eficaces y curar la TB, pronto se pudo razonar que, en TB, tratar con fa nimo, ya que el tratamiento deb curar no eran sino a ser mantenido durante s de lo que tardaban en desaparecer los s muchos meses, bastantes ma ntomas del n de enfermo. Es por ello que, desde 1958, se vio la necesidad de la supervisio la toma del tratamiento para que este fuese efectivo. Sin embargo, para ello se n especial de los servicios de tratamiento, organizacio n necesitaba una organizacio s pobres. Esto que encarnaba una tremenda dificultad, sobre todo en los pa ses ma s pobres, durante ma s hizo que en la gran mayor a de pa ses, sobre todo los ma de tres dcadas el impacto de la quimioterapia sobre el control de la TB fuese escaso o nulo, porque, aunque se consegu an xitos individuales, cuando se analizaba el porcentaje global de curaciones, esta no superaba, en la mayor a de los casos, el 50%.

la quimioterapia con capacidad A pesar de las buenas expectativas que creo rmacos efide curar la TB, pronto se pudo razonar que, en TB, tratar con fa nimo, ya que el tratamiento deb caces y curar no eran sino a ser mantenido s de lo que tardaban en desaparecer los durante muchos meses, bastantes ma n se produce a lo largo de la dcada s ntomas del enfermo. Esta apreciacio de los cincuenta, comenzando entonces dos autnticas batallas, que iban a tener una importancia suprema en el futuro del control de la TB. La primera rmacos que consiguiesen reducir el de ellas encaminada a intentar obtener fa tiempo de tratamiento y la segunda a implementar estrategias que incrementasen la adherencia al tratamiento. n de rifampicina y pirazinamida en los tratamientos antiLa introduccio acortar su duracio n hasta los 6-8 meses recomendatuberculosos consiguio dos en la actualidad. Sin embargo, es triste observar que en el tratamiento s de de la TB no se han producido avances significativos desde hace ma localizada, fundamentalmente, 25 an os, reflejo de que esta enfermedad esta s desfavorecidos y con menos influencias pol en los segmentos ma ticas de n. Es aceptado por todos que si se hubiese conseguido un rgimen la poblacio n, ser de tratamiento de 2-3 semanas de duracio a posible acercarse a la cura n de la totalidad de enfermos y el impacto sobre el control de la TB a cio nivel comunitario hubiese recibido un gran avance. a razonar qu Desde mediados de la dcada de los cincuenta se empezo opciones se podr an arbitrar para intentar que el paciente con TB completase 237

el tratamiento, hecho considerado crucial en el control de la TB a nivel indi el tratamiento en rgimen de vidual y colectivo. Inicialmente, se preconizo ingreso de larga estancia en sanatorios espec ficos. Sin embargo, los trabajos s a finales de los cincuenta demostraron que la eficacia realizados en Madra del tratamiento era similar si el enfermo estaba ingresado o lo recib a en rgimen ambulatorio supervisado. Wallace Fox, responsable e impulsor de en 1958 la necesidad de la supervisio n de la estos estudios, ya reconocio toma del tratamiento para que este fuese efectivo, aunque para ello se necesi n especial de los servicios de tratamiento, sobre todo en taba una organizacio reas rurales. Ya se estaba razonando lo que en la actualidad es la base las a del control de la TB en la gran mayor a del mundo, el tratamiento acortado, directamente supervisado, conocido por sus siglas en ingls DOTS (directly observed therapy short course). Sin embargo, en las dcadas siguientes se pudo comprobar la tremenda dificultad que es organizar estos servicios de tratamiento en pa ses con esca micos y con pobre infraestructura sanitaria. Es por ello sos recursos econo s pobres, durante ma s que en la gran mayor a de pa ses, sobre todo en los ma de tres dcadas el impacto de la quimioterapia sobre el control de la TB en la comunidad ha sido escaso o nulo, porque, aunque se consegu an xitos individuales, cuando se analizaba el porcentaje global de curaciones, sta no superaba, en la mayor a de los casos, el 50%. Esto fue expuesto en algunos n administrando fa rmacos en trabajos que demostraron que la intervencio n tuberculosa, sin control ni seguimiento individualizado masa a la poblacio n y disminuir la de cada caso, aunque consegu a aumentar la tasa de curacio de mortalidad, el porcentaje de pacientes que se quedaban con baciloscopia positiva durante an os en la comunidad era mayor que si no se realizaba inter n con quimioterapia (no dar tratamientos y dejar la TB a su evoluvencio n natural). Segu cio n estos resultados, el dar tratamientos autoadministrados sin un control eficaz, aunque puede conseguir beneficios individuales n y disminuye la mortalidad), desde el punto de vista de (mejora la curacio n peor que si no se administran tratamienla comunidad es una intervencio tos, porque en este u ltimo supuesto los enfermos fallecen y no se quedan diseminando la enfermedad. En estos mismos trabajos tambin se pudo n, a nivel individual y comunitario, era demostrar que la mejor intervencio la de dar tratamientos directamente supervisados y con un control individualizado de cada caso.

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La estrategia DOTS en el control de la tuberculosis

Resumen del apartado una prioridad el conseguir la A finales de los setenta, la UICTER considero n adecuada de los PNT, sobre todo el poder hacer realidad la curacio n implantacio un modelo pra cmasiva de casos au n en las peores condiciones. Para ello, disen o n, que inclu n entre los servicios cl tico de intervencio a una adecuada conexio ni n de la baciloscopia como prueba de rutina, un cos y de laboratorios, la realizacio ctico sistema de informacio n y las mu excelente y pra ltiples variables que se pudieron arbitrar para administrar el tratamiento directamente supervisado. Este demostrar que es posible conseguir tasas elevadas de curacio n modelo consiguio de enfermos. Estos trabajos fueron el impulso definitivo para elaborar las actual sicas para el control de la TB en la comumente reconocidas como estrategias ba nidad y que son la base de la estrategia DOTS, disen ada en 1994 por la OMS para intentar aplicarla en el mayor nu ses. Esta estrategia DOTS mero de pa contiene cinco grandes puntos: 1) voluntad pol tica, 2) establecer una red m nima de laboratorios con capacidad de realizar baciloscopias, 3) administrar tratamientos acortados y directamente supervisados a todos los enfermos, 4) asegurar un abastecimiento de medicamentos e insumos, y 5) elaborar e implantar un sistema n que permita evaluar el PNT perio dicamente. de registro e informacio

n Internacional contra la TuberA finales de la dcada de los setenta, la Unio a denominarse Unio n Internacional contra culosis, que posteriormente paso una la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (UICTER), considero n adecuada de los Programas de control prioridad el conseguir la implantacio n de la TB a nivel nacional, sobre todo el poder hacer una realidad la curacio un modelo pra cmasiva de casos en las peores condiciones. Para ello, disen o n, que inclu n entre los servicios tico de intervencio a una adecuada conexio n de la baciloscopia como prueba de cl nicos y de laboratorios, la realizacio ctico sistema de informacio n y las mu rutina, un excelente y pra ltiples variables que se pudieron arbitrar para administrar el tratamiento directa en cinco pa mente supervisado. Este modelo se ensayo ses (Tanzania, Malawi, Mozambique, Benin y Nicaragua), para los cuales se obtuvo ayuda internacional y donde se volcaron importantes esfuerzos, consiguiendo n de enfermos, demostrar que es posible conseguir tasas elevadas de curacio incluso bajo las peores circunstancias. Estos trabajos fueron el impulso definitivo para elaborar las actualmente sicas para el control de la TB en la comunireconocidas como estrategias ba dad. Sin embargo, han existido dos importantes limitaciones. La primera de n de la epidemia de VIH en la gran ellas ha sido la masiva implantacio 239

 n de mayor a de pa ses del Africa Subsahariana que, unido a la situacio extrema pobreza que viven estos pa ses, ha condicionado un incremento tan limitando, de forma muy importante en el nu mero de casos de TB, que esta importante, el xito de estas estrategias. Es triste observar que los pa ses del n llevando buenos PNT, aumentan an Africa Subsahariana, que esta o a an o n de casos, hecho evidente de que la endemia, debido al SIDA su declaracio en claro y a las situaciones de extrema pobreza, lejos de decrecer, esta n fue que esta estrategia escasamente fue aumento. La segunda limitacio implantada en el resto del mundo, motivo por el que no se pod an conseguir xitos globales y la endemia tuberculosa segu a en un claro descontrol. n epidemiolo gica que exist Por todo ello y por la psima situacio a en , en 1994, a la TB como una Emergencia Mundial el mundo, la OMS declaro la denominada estrategia DOTS como base de intervencio n para y establecio mero de pa intentar aplicar en el mayor nu ses. Esta estrategia DOTS, basada lo el en los trabajos de la UICTER, conten a cinco grandes puntos (no so tratamiento directamente supervisado): tica de los Gobiernos respectivos para comprometerse en la 1. Voluntad pol lucha antituberculosa de cada pa s. Es el primer paso que se tendr a que cumplir y, en el caso de no existir firmemente, puede hacer nulo el resto de esfuerzo realizado. Es muy frecuente encontrar pa ses donde sus Gobiernos hablan de su compromiso con la lucha antituberculosa, pero luego ni siquiera aseguran los fondos para mantener un m nimo de personal encargado de llevarla a cabo, o ni siquiera se comprometen a asegurar rmacos. el abastecimiento de fa nima de laboratorios con capacidad de realizar 2. Establecer una red m stico. La baciloscopias. Se establece la baciloscopia como base del diagno base de ste nunca debe ser el cultivo ni la radiograf a, aunque puedan ayudar en algunos casos concretos. Se debe perseguir que toda la pobla n tenga acceso a baciloscopia, con un adecuado control de calidad de cio las mismas y, mientras tanto esto no se consiga, no se deben introducir sticos como cultivo, identificacio n, o test de sensibiotros mtodos diagno lidad. Al final, debe quedar perfectamente establecida una red de laboratorios dentro del pa s, que los divida en: Nivel 1 (capacidad de realizar baciloscopia), Nivel 2 (baciloscopia, control de calidad de los laboratorios n de M. tuberculosis) y Nivel 3 (nivel cennivel 1, cultivo e identificacio sticas acordadas para el pa tral con todas las posibilidades diagno s). Tam s perifrico exista una amplia bin es conveniente que en el nivel ma n de centros que so lo actu en como recolectores de muestras. distribucio 3. Administrar tratamientos acortados y directamente supervisados a todos los enfermos, al menos durante la primera fase del mismo (2 meses). Este 240

 s, el ma s importante. punto es el que le da nombre a la estrategia y es, quiza Es por ello que se desarrolla como un apartado dentro de este cap tulo. 4. Asegurar un abastecimiento de medicamentos e insumos para el funciona s importantes miento del Programa. Este es uno de los inconvenientes ma s pobres. Si no se puede asegurar, ma s vale demorar en las naciones ma rmacos se hayan conseguido. el inicio del PNT hasta que al menos los fa La inestabilidad en este abastecimiento es una causa importante del fracaso del PNT. A veces, para empezar a trabajar en un PNT, se tienen que n, pero en pocos an buscar donantes que aseguren la medicacio os se debe perseguir que este gasto sea asumido por el Gobierno del pa s, ya que lo as garantizar la sostenibilidad del programa. so se podra n que permita 5. Elaborar e implantar un sistema de registro e informacio dicamente y que sea la base para la demanda de evaluar el PNT perio material y medicamentos. Debe incluir, como m nimo, los siguientes instrumentos: n de caso. Ficha individualizada de declaracio Informe de los resultados del tratamiento (estudiando los enfermos en cohortes trimestrales, semestrales o anuales). Ficha de tratamiento. Libro General de Registro de Casos. s, dependiendo de la organizacio n y recursos del pa Adema s, tambin se debe valorar el que exista: n de estudio microbiolo gico. Hoja de peticio Libro de Registro de Laboratorio. ticos Respiratorios y sospechosos de Libro de Registro de Sintoma padecer TB. Libro de seguimiento de los contactos. ltimo lustro se han destinado recursos y se han realizado esfuerEn el u zos importantes para intentar implementar esta estrategia en el mayor mero de pa nu ses, con los objetivos que se marcaron, para el an o 2000, de n de al menos el 85% de los casos diagnosticaintentar conseguir la curacio dos con baciloscopia positiva y de tratar de detectar el 70% de los casos con baciloscopia positiva existentes. Aunque ya es seguro que estos objetivos no ltimos an se han podido cumplir, s es cierto que en los 3-4 u os se ha avan n de esta estrategia DOTS y, zado de forma considerable en la implantacio n mundial de seguir las cosas en este mismo camino, la psima situacio ximos lustros. podr a empezar a cambiar en los pro Por su parte, muchos de los pa ses desarrollados han vivido otra realidad, ya que, sumado a que comenzaron a disminuir su endemia desde hace s de 100 an micas, en los u ma ltimos 40-50 os, debido a mejoras socioecono 241

an os han aplicado buenos PNT, que han localizado precozmente a los casos n ha infecciosos y los han curado. Por este motivo, el riesgo de infeccio tenido un constante declinar a lo largo de todo este siglo, incrementado n de la quimioterapia y, en la actualidad, no so lo tienen desde la introduccio s, sus infectados se encuentran bajas tasas de enfermedad, sino que, adema n de la en edades adultas y viejas, lo que hace poder son ar con la eliminacio ximos 30-40 an enfermedad en los pro os. Sin embargo, cabe insistir que la eliminada de ningu TB no sera s mientras no este controlada en todos n pa los lugares del planeta.

n para el control Estrategias de intervencio de la tuberculosis

Resumen del apartado lo existen tres posibilidades de intervenir sobre la comunidad para intentar el So control de la TB: 1) administrando una quimioterapia adecuada a los enfermos; 2) aportando una tratamiento preventivo o quimioprofilaxis a los infectados de n. Sin ninalto riesgo de padecer TB y 3) vacunando masivamente a la poblacio n en la que se deben volcar todos gu n tipo de dudas, la estrategia de intervencio los esfuerzos es la quimioterapia, quedando en un segundo lugar y a gran distan n BCG. Razones de cia la quimioprofilaxis, y, en un tercer lugar, la vacunacio n, rapidez de actuacio n, duracio n de los efectos de la intervencio n, eficacia, accio n y posible beneficio para la comucapacidad de eliminar las fuentes de infeccio nidad, fundamentan estas prioridades.

lo existen tres posibilidades de intervenir sobre la comunidad para intentar So el control de la TB: 1) administrando una quimioterapia adecuada a los enfermos; 2) aportando una tratamiento preventivo o quimioprofilaxis a los infectados de alto riesgo de padecer TB, y 3) vacunando masivamente a la n. Por su trascendencia, cada una de estas tres posibilidades de interpoblacio venir han sido, o van a ser, detenidamente analizadas en otros cap tulos de este libro, aunque, nuevamente, es necesario resaltar una serie de matices de importancia, de cara a lo que significa cada una de ellas con respecto al control de esta enfermedad. n en la que se n tipo de dudas, la estrategia de intervencio Sin ningu deben volcar todos los esfuerzos es la quimioterapia, quedando en un segundo lugar y a gran distancia la quimioprofilaxis y, en un tercer lugar, la n BCG. Diferentes razones motivan estas prioridades: vacunacio 1. Eficacia. Mientras la eficacia de una adecuada pauta de tratamiento se acerca al 100%, la de los mejores estudios de quimioprofilaxis no superan 242

2.

3.

4. 5.

el 75-90% (capacidad de evitar la enfermedad), y, a pesar de las mu ltiples lisis, a la vacuna BCG tan controversias, en recientes estudios meta-ana lo se le concede una eficacia media del 50%. so n muy ra pidamente, desde la pri n. La quimioterapia ejerce su accio Accio n, en la que ya disminuye el riesgo de muerte mera toma de la medicacio del enfermo y el de contagio a la comunidad. La quimioprofilaxis tam n ra pida, ya que desde el primer momento de su admibin tiene una accio n disminuye el riesgo de padecer TB. Sin embargo, la accio n de nistracio la vacuna BCG es muy lenta y es necesario esperar meses o an os para poderla evaluar. n. La quimioterapia protege al curado para toda la vida (salvo en Duracio n exo gena), mientras que los poco frecuentes casos de reca da o reinfeccio n la quimioprofilaxis (en inmuno se sabe el tiempo que otorga proteccio nocompetentes se ha demostrado que protege al menos 20 an os, pero no n BCG es pasajera se sabe con inmunodeficientes), y la de la vacunacio e inconstante. n), la n. La quimioterapia las elimina (la mejor opcio Fuentes de infeccio lo las evita (so lo un m quimioprofilaxis so nimo porcentaje pasar a a ser n), y la BCG no tiene ningu n efecto sobre las mismas. fuente de infeccio Beneficio para la comunidad. Con la quimioterapia se beneficia toda la comunidad, tanto los enfermos porque se curan y no mueren, como el resto al evitar el que se puedan contagiar. Sin embargo, con la quimiopro lo existe la posibilidad de que se beneficien algunos infectafilaxis tan so dos (los pocos que podr an padecer enfermedad), pero no el resto de la lo se podr comunidad, porque no contagian. De la vacuna BCG tan so an beneficiar los muy pocos casos que, en edades muy tempranas, podr an enfermar con formas graves de la enfermedad.

sicas para el control de la tuberculosis Medidas ba

Resumen del apartado ximo la tasa de El objetivo principal de todo PNT debe ser el incrementar al ma n de los pacientes sometidos a tratamiento, para lo que es fundamental no curacio lo utilizar pautas de quimioterapia de corta duracio n (6-8 meses), sino tambin so asegurar el cumplimiento del tratamiento. En los pa ses con escasos y medios micos todos los enfermos deben recibir tratamientos directamente recursos econo n superior al 85% supervisados, debiendo aspirarse a alcanzar una tasa de curacio de los casos con baciloscopia positiva y una tasa de abandono inferior al 6%. tica, se Para poder evaluar estos logros, es necesario que, de una manera sistema realicen estudios de cohortes de los resultados del tratamiento.

243

 ximo la deteccio n pasiva El segundo objetivo ser a el de incrementar al ma de casos, o sea, localizar a los enfermos con TB de entre los que consultan al n de casos y disminuir la demora diasistema sanitario. Para mejorar la deteccio n del mdico, profesionales gnostica, es fundamental la informacion y educacio sanitarios, pacientes y pu blico en general, sobre todo para que conozcan que todo tico respiratorio (tos y expectoracio n de ma s de 2-3 semanas) puede ser sintoma rsele TB. Adema s, tambin es ba sico faciun caso de enfermedad y debe descarta n sanitaria. litar el acceso a la atencio lo cuando se est trabajando bien sobre la curacio n y deteccio n de Tan so n activa de casos e infectados casos, es cuando se puede intentar realizar deteccio entre los grupos poblacionales denominados de riesgo de TB (tasas de enfermos superiores a 100/100.000 habitantes). Esta medida alcanza su mayor rendimiento en los contactos y convivientes de TB con baciloscopia positiva y en los infecta n enfermos o dos por el VIH, a los que se deber a administrar tratamiento si esta n adecuada quimioprofilaxis si se trata de infectados. Sin embargo, la aplicacio gico, porque se actu de esta u ltima medida tiene muy escaso impacto epidemiolo a n no enferma de TB. Por su parte, s sobre poblacio que ha sido probado que el gico sobre la comunidad de la vacunacio n BCG masiva es impacto epidemiolo cticamente nulo. pra n de otras medidas de control so lo esta justificado en los La instauracio pa ses industrializados, donde se debe trabajar sobre los inmigrantes de zonas con alta endemia, sobre los indigentes y sobre el resto de grupos poblacionales donde la incidencia de TB es elevada.

Curacio n de casos El objetivo principal de todo programa de control de la TB debe ser el incre ximo la tasa de curacio n de los pacientes sometidos a tratamiento. mentar al ma s eficaz para interrumpir la cadena de transmisio n del Esta es la medida ma bacilo tuberculoso, ya que elimina los focos contagiosos de la comunidad. Para intentar acercarnos a este primer objetivo, son necesarios dos puntos de igual importancia, el seleccionar un buen rgimen de quimioterapia (dando preferencia a los reg menes cortos de 6-8 meses) y el asegurarse que el n hasta finalizar el tratamiento. Si se trata bien enfermo toma la medicacio al enfermo, pero se descuida el seguimiento (aspecto operativo) se puede hacer fracasar la lucha antituberculosa en la comunidad y hacer infructuosos los esfuerzos personales de muchos sanitarios. ctica totalidad de los La TB es una enfermedad que se cura en la pra casos, pero exige el cumplimiento estricto de un tratamiento prolongado, de n menor de un m nimo de 6 meses. El tratamiento incorrecto, o su duracio lo necesario, es motivo de fracaso y de reca das, lo que implica que se man244

tengan las fuentes de contagio en la comunidad y que stas puedan transmitir bacilos resistentes. Se estima que, aproximadamente, la mitad de los n como se les prescribe, con datos de mal pacientes no utilizan la medicacio cumplimiento que oscilan entre el 20% y el 80% de los pacientes, segu n el mico y cultural y otros muchos condicionantes. Es pa s, el nivel socioecono n del por ello que, desde hace cuarenta an os, se insiste en que la supervisio n de los tratamiento antituberculoso es el u nico seguro para lograr la curacio micos todos los enfermos. En los pa ses con escasos y medios recursos econo enfermos deben recibir tratamientos directamente supervisados por el personal sanitario, mientras que existe controversia sobre si esta estrategia se debe aplicar, tambin masivamente, a todos los enfermos en los pa ses desarrollados. Sin embargo, es necesario resaltar que tratamiento directamente supervi lo aquel en el que se observa, en presencia f sado es so sica, que el enfermo n y la ingiere, o, en su caso, se le inyecta por personal toma la medicacio entrenado. n y ejecucio n del tratamiento directamente supervisado es La instauracio uno de los principales desaf os de un PNT, ya que requiere un importante n por parte de la autoridades sanitarias. Puede resulesfuerzo de organizacio cil recomendarlo, pero extremadamente dif tar fa cil llevarlo a cabo. Sin embargo, la experiencia de pa ses tan pobres y con tantas limitaciones de comunicacion como Tanzania, Peru o Nicaragua evidencian que se puede instaurar y llevar a cabo, aun en las peores condiciones ximo la curacio n Si, como ya se ha expuesto, intentar incrementar al ma de casos debe ser el principal objetivo de un PNT, evaluar como se esta trabajando en este campo es de especial trascendencia. Es necesario, por lo tanto, realizar estudios de cohortes (trimestrales, semestrales o anuales) sobre los resultados del tratamiento de los enfermos diagnosticados de TB. De esta forma, todo paciente que ingrese al programa, para recibir tratamiento, debe tener una salida o egreso del mismo como: 1. Caso curado. Enfermo en el que existe fiabilidad de que ha tomado el gicos negativos en el tratamiento y que tiene resultados microbiolo momento de suspender el mismo. En los pa ses desarrollados se exigira gicos negativos un m como resultados microbiolo nimo de un cultivo negativo al final del 4 mes de tratamiento y una baciloscopia negativa n al final del 6 mes. En el caso de pautas teraputicas de mayor duracio un cultivo negativo de 2 meses anteriores a suspender el tratase exigira miento y una baciloscopia negativa del final del mismo. En los pa ses s pobres la evaluacio n so lo se realizara mediante baciloscopias, pero ma en los mismos per odos de tratamiento expuestos. No se justifica el segui245

2.

3.

4.

5.

6.

n del tratamiento mediante radiograf miento de la evolucio as, tal como se ha expuesto en el Cap tulo 7. Paciente con tratamiento terminado. Enfermo en el que existe fiabilidad gide que ha tomado el tratamiento y que no tiene resultados microbiolo cos negativos en el momento de suspender el mismo. En este supuesto se incluyen preferentemente aquellos pacientes que no expectoran o en los que no se pueden obtener muestras, como los casos de TB extrapulmonar. Abandono de tratamiento. Paciente en el que existe constancia, por trata dicos realizados, de que abanmiento supervisado en los controles perio s de 1 mes. dona el tratamiento antiruberculoso durante ma Traslado o transferencia. Enfermo que, siendo incluido en la cohorte de un centro concreto, a lo largo del tratamiento se traslada de domicilio y, desde ese momento, es seguido en otro centro. Si es posible, en esta cate especificar si se conoce la situacio n final en el centro gor a se debera de destino. Fallecido. Todo aquel enfermo diagnosticado de TB y que, habiendo iniciado tratamiento antituberculoso, fallece durante esta teraputica. Si es n de posible, es aconsejable incluir dos clasificaciones en esta situacio egreso: fallecidos por TB, o fallecidos por otra causa que no sea TB. Fracaso. Aquellos pacientes en los que, a pesar de tener la certeza de que han tomado correctamente el tratamiento, presentan cultivos positivos al final del cuarto mes de tratamiento (quinto mes en el esquema de s pobres basta con la baciloscopia para admitir 8 meses). En los pa ses ma el fracaso. En cualquier caso, todos los fracasos deber an ser confirmados por cultivo.

n de ma s del En los pa ses desarrollados se debe aspirar a alcanzar la curacio 90% del total de enfermos, as como una tasa de abandonos inferior al 6%. En cualquier caso, es necesario analizar detenidamente la cohorte, ya que n no se alcance por muchos motivos, como una puede que la tasa de curacio elevada tasa de mortalidad, frecuente en pa ses con elevadas tasas de SIDA, s pobres las elevada tasa de traslados, etc. Sin embargo, en los pa ses ma n ma s modestas y se considerara un resultado positivo si se aspiraciones sera n superior al 85% de los enfermos diagnosticaconsigue una tasa de curacio n los u dos con baciloscopia positiva (sera nicos que se evalu en en la cohorte), y una tasa de abandono inferior al 6%. micos el seguimiento En los pa ses con escasos o medios recursos econo n de los casos no debe ser una de los casos de TB hasta conseguir la curacio n espec misio fica a desarrollar por los mdicos especialistas. Estos tienen 246

 n importante en el manejo de los casos con problemas diagno sticos una misio (casos con baciloscopia negativa) y teraputicos (intolerancias, retratamientos, etc), por lo que, en este importante punto analizado, se deben limitar a seguir las pautas de tratamiento recomendadas por el PNT y a derivar los la supervisio n del tratamiento y se realizacasos al PNT, donde se asegurara n los estudios de cohortes sobre los resultados del tratamiento. En este ra caso, como la gran mayor a de los enfermos diagnosticados por este colec n siendo transferencias a los servicios perifricos de salud, estos tivo acabara n fundamental en asegurarse que el mdicos especialistas tienent una misio enfermo transferido llegue a su servicio de salud de destino. De esta forma s selectivamente para influir en la tasa de abandoes como pueden actuar ma nos y transferencias. rrafo anterior, Sin embargo, este importante aspecto analizado en el pa cambia en los pa ses desarrollados, con pocos enfermos y muchos mdicos especialistas, donde stos s pueden ser la base del seguimiento y de la reali n de los estudios de cohortes. zacio n pasiva de casos Deteccio El segundo objetivo, que no debe preocupar obtenerlo hasta que se logren n superiores al 85% y tasas de abandono inferiores al 6%, tasas de curacio ximo la deteccio n pasiva de casos, o sea, localiser a el de incrementar al ma zar a los enfermos con TB de entre los que consultan al sistema sanitario. n de sospeUn aspecto de extrema importancia en este punto es la definicio choso de padecer enfermedad tuberculosa y la de caso de TB, criterios m nimos para iniciar un estudio. s frecuente de presentacio n de la Como la TB pulmonar es la forma ma gicos, se considera como autnenfermedad y la que, en trminos epidemiolo ticamente contagiosa, la gran mayor a de los esfuerzos se deben dirigir a captar a los que son sospechosos de padecer esta forma de TB. Es por ello que se debe considerar sospechoso de padecer TB a toda aquella persona n durante ma s de dos a tres semanas (u que presenta tos y/o expectoracio sintoma ticos resotros s ntomas sugestivos de TB), a los que se denominara rax y una recogida de piratorios, siendo necesarias una radiograf a de to s muestras de esputo para efectuar baciloscopia y cultivo. En los pa ses ma con realizar so lo baciloscopias seriadas de esputo, ya que, pobres bastara como se ha expuesto, estos casos deben ser la prioridad. A pesar de que la posibilidad de que un paciente con estos s ntomas respiratorios presente TB no es importante (1-6% dependiendo de la prevalencia de enfermedad en la 247

 n de un PNT deben poner este punto comunidad), los recursos y organizacio en la deteccio n de casos. como una prioridad que, claramente, influira Para poder evaluar este importante punto del control de la TB, es fundamental que se sigan adecuadamente todos los elementos del sistema de regis n. Analizar la poblacio n mayor de 10-15 an tro e informacio mero de os, el nu ticos respiratorios detectados, el nu stisintoma mero de baciloscopias diagno cas realizadas, el nu mero de casos con baciloscopia positiva, y el nu mero informacio n muy va lida que pertotal de casos que entran al PNT, aportara evaluar como se encuentra este importante punto de la deteccio n. En mitira los pa ses desarrollados, en los que, con frecuencia, no se manejan sistemas ndar de informacio n, es fundamental el fomentar la notificacio n de casos esta por parte de los mdicos que los diagnostiquen, as como llevar a cabo siste gica activa. En este sentido, se recomienda mas de vigilancia epidemiolo gicos positivos (bacilosespecialmente el control de los resultados microbiolo stico de TB y copia, cultivo), el control de las altas hospitalarias con diagno el cruce de los registros de TB y de SIDA. Tambin pueden ser u tiles los rmacos antituberculosos sobre registros de farmacia sobre consumo de fa todo rifampicina, y los de mortalidad. n de casos es la posibilidad de Otro aspecto importante en la deteccio stica, que deber calcular la demora diagno a ser medida en tres importantes metros: 1) la demora total, que es la que se produce desde que el para enfermo inicia sus s ntomas hasta que comienza el tratamiento, 2) la que podr a ser imputable parcialmente al enfermo que va a depender del nivel n cultural, de la accesibilidad a los servicios sanitarios y de la informacio sobre TB que exista en la comunidad que ir a desde el inicio de los s ntomas hasta que acude al servicio sanitario, y 3) la que puede ser considerada lo al sistema sanitario o al PNT, que es la demora que ocurre imputable so desde que el enfermo acude a la consulta hasta que inicia el tratamiento. stica, que escasamente se estudia en la gran mayor Esta demora digano a de los PNT, es de suma importancia, ya que es un tiempo en que el paciente contagiando en la comunidad. esta n de casos y disminuir la demora diagno stica, Para mejorar la deteccio n y educacio n del mdico, profesionales sanitaes fundamental la informacio rios, pacientes y pu blico en general, sobre todo para que conozcan que todo tico respiratorio (tos y expectoracio n de ma s de 2-3 semanas) puede sintoma s, tamser un caso de enfermedad en el que se debe descartar la TB. Adema sico facilitar el acceso a la atencio n sanitaria de todos los enfermos bin es ba con s ntomas. Si el PNT funciona adecuadamente, en los pa ses con escasos o medios micos el mdico especialista tendra una funcio n limitada en recursos econo 248

 n de casos, pues so lo deber este aspecto de la deteccio an llegarle aquellos casos con baciloscopia negativa y alta sospecha de enfermedad. Sin embargo, como en muchos de estos pa ses tambin acaban viendo casos con baciloscopia positiva (sobre todo en los pa ses desarrollados), estos deben n conocer y seguir todos los puntos expuestos en este apartado. La situacio cambia progresivamente a medida que el pa s va alcanzando un mayor nivel n progresiva de la endemia, ya de desarrollo y se consigue una disminucio s que entonces los mdicos especialistas cobran, paulatinamente, un papel ma n de casos. importante en este aspecto de la deteccio Deteccio n activa de casos e infectados entre colectivos de riesgo de tuberculosis lo cuando se hayan cumplido los dos primeros objetivos expuestos Tan so n activa de casos e previamente, es cuando se debe intentar realizar deteccio infectados entre los grupos poblacionales denominados de riesgo de TB (tasas de enfermos superiores a 100/100.000 habitantes). Es obvio que esta lo se puede realizar en los pa micos, medida so ses con buenos recursos econo s pobres existen muchas dificultades para poder ya que en las naciones ma micos hasta organizativos y operaticumplir con esta estrategia, desde econo vos (escaso acceso a la prueba de la tuberculina y poco valor de su resultado n BCG masiva). Esta medida alcanza su mayor al recomendarse la vacunacio rendimiento en los contactos y convivientes de TB con baciloscopia positiva y en los infectados por el VIH, aunque tambin pueden tener relevancia en los pacientes afectos de silicosis, los casos con TB inactiva no tratados, los drogadictos por v a intravenosa, los presos, los indigentes y personas con micos, los inmigrantes de zonas con elevadas tasas de escasos recursos econo TB y los enfermos portadores de algu n grado de inmunodeficiencia. n adecuada de esta medida tiene muy escaso Sin embargo, la aplicacio gico, ya que, a excepcio n del colectivo de los contactos impacto epidemiolo de los enfermos con TB y el de los VIH, sobre el resto de los grupos tan lo se conseguira n beneficios individuales, al ser muy reducido el nu so mero de enfermos que se va a detectar. Incluso el intervenir adecuadamente sobre los contactos y VIH, la gran mayor a de los cuales no van a estar afectos de un impacto mucho ma s limitado que hacerlo sobre los enfermos. TB, tendra lo debe pensarse en ejecutar estas medidas cuando se Es por ello que so n y hayan conseguido los objetivos previamente marcados de la curacio n de casos. deteccio n activa de casos pacientes En este apartado, sobre todo en la deteccio n inmunodeprimidos, s que los mdicos especialistas van a tener una misio 249

muy importante. Respecto al otro gran grupo, el de los contactos, estos deben ser manejados, prioritariamente, por el PNT. n BCG Quimioprofilaxis y vacunacio n activa de casos e infectados expuesta en el punto anterior, En la deteccio lo es obligatorio tratar a los enfermos, sino es necesario destacar que no so tambin dar quimioprofilaxis a los infectados de alto riesgo y arbitrar un sistema para asegurar su cumplimiento. Aqu es necesario resaltar que asegu s dif dando rar el cumplimiento es au cil para la quimioprofilaxis (se esta n ma a sanos) que para el tratamiento de los enfermos. Esto no debe hacer perder n en el consumo de recursos, que deben volcarse en el tratala orientacio miento. En el Cap tulo 13 va a ser ampliamente revisada esta quimioprofi n tuberculosa laxis, actualmente denominada tratamiento de la infeccio latente (TITL) por la American Thoracic Society y los Centers for Disease que su efectividad operacional, Control and Prevention. Entonces se razonara cuando se aplica en condiciones de PNT, depende fundamentalmente de tres variables, la eficacia de la pauta teraputica seleccionada, el colectivo de riesgo sobre el que se quiere intervenir y la adherencia al tratamiento. En gico que se puede lograr, cualquier caso, es claro que el impacto epidemiolo lo conseguir aunque se ejecute correctamente, es muy escaso, ya que tan so a n, mientras que el tratamiento evitar algunas fuentes potenciales de transmisio n de los enfermos s y curacio que puede eliminar todas estas fuentes. n Tambin se va a revisar en el Cap tulo 13 el tema de la vacunacio BCG y como, aunque los estudios realizados sobre la eficacia de la vacuna n BCG han sido contradictorios, se recomienda su uso sistema tico en el cio recin nacido en los pa ses con alta o media endemia de TB. Mientras unos n, otros reportan trabajos otorgan a la BCG un elevado grado de proteccio que su val a ha sido escasa o nula. En cualquier caso, ha sido probado que gico sobre la comunidad de la vacunacio n BCG el impacto epidemiolo cticamente nulo, aunque s masiva es pra se le admite que disminuye la apari n de formas graves de TB en la infancia, disminuyendo, por lo tanto, la cio n es au mortalidad infantil en aquellos pa ses donde el riesgo de infeccio n elevado. Por estos beneficios individuales es por lo que se recomienda su uso, no por su impacto sobre la epidemiolog a. El papel de los mdicos especialistas en el cumplimiento de este apartado es muy escaso, ya que ste debe basarse en las acciones centrales y perifricas del PNT. 250

Otras medidas En los pa ses industrializados tambin se deben adoptar otras medidas complementarias, como son el control sobre los inmigrantes que proceden de zonas con alta endemia de TB y sobre los indigentes, as como localizar los grupos poblacionales regionales donde la incidencia de TB es elevada. Sobre los inmigrantes, se debe realizar un control de estos a la entrada del pa s y as , los pa ses que mejor lucha antituberculosa han llevado, no les conceden el permiso de residencia sin que se haya realizado un estudio de n de radiograf TB que incluye realizacio a y de la prueba de la tuberculina. Sin embargo, la gran mayor a de los inmigrantes no padecen TB cuando llegan al pa s de destino, sino que la desarrollan unos an os mas tarde, como consecuencia de las malas condiciones de vida que les toca vivir a la gran mayor a de ellos. Respecto a los indigentes, bien se puede arbitrar un programa de presta n social que los ingrese en residencias asistidas hasta que cumplan el tracio tamiento o, al menos, facilitarles el acceso a los centros hospitalarios y n, junto con sistemas compensatorios proporcionarles gratuita la medicacio (comidas, etc.) estimulantes.

n Medidas para el control de la transmisio de la tuberculosis y su importancia en la lucha antituberculosa

Resumen del apartado n de M. tuberculosis puede ser de extrema importancia El control de la transmisio en el control de la TB. Sin embargo, es necesario evaluar el costo y los beneficios que se pueden obtener de aplicar medidas espec ficas para conseguir este obje stico precoz y la curacio n es, sin duda, la medida prioritaria, ya tivo. El diagno que es la u nica que consigue eliminar las fuentes contagiantes. Frente a esta cter muy secundario y podr medidas, el resto de intervenciones adoptan un cara an ser resumidas en: n nosocomial de la TB es intentar evi La mejor manera de evitar la transmisio tar, por todos los medios, el ingreso hospitalario del enfermo. n del aire ambiente y la radiacio n A pesar de reconocer la val a de la renovacio micos, tan so lo ultravioleta, en los pa ses con escasos o medios recursos econo indicado el ventilar bien las habitaciones donde estn los enfermos estara n ultravioleta natural que tuberculosos, dejando que corra el aire y la radiacio aporta el sol.

251

 lo son eficaces si se las pone el Las mascarillas y protectores bucales so n de part enfermo, ya que evita la aerosolizacio culas cargadas de bacilos. n BCG tienen muy escaso impacto sobre La quimioprofilaxis y la vacunacio n, puesto que no actu n. esta transmisio an sobre las fuentes de infeccio

n ma s Tal como se expuso en el Cap tulo 4, el mecanismo de transmisio importante de la TB, y el que causa la casi totalidad de los contagios, es la gena, existiendo una serie de condicionantes que, claramente, pueden v a aero influir en que esta enfermedad se transmita mejor o peor en la comunidad n de la enfermedad, severidad y frecuencia de la tos, qui(grado de extensio n, etc.). Es por ello que, intentar mioterapia, caracter sticas de la exposicio n de M. tuberculosis, puede ser de extrema importancontrolar la transmisio cia en el control de esta enfermedad. Sin embargo, siempre es necesario evaluar el costo y los beneficios que se puede obtener de aplicar unas medidas n. A continuacio n se va espec ficas para intentar este control de la transmisio lisis razonable de lo que se puede obtener de estas medidas a exponer un ana n de que existen muy diferentes y de su posible costo, llegando a la conclusio n de las diferentes medidas. grados en la indicacio stico precoz y curacio n de los casos de tuberculosis Diagno n de Esta es, sin duda, la medida prioritaria para controlar la transmisio M. tuberculosis. Ha sido extensamente expuesta en otros apartados. Sin lo tratando correctamente y embargo, se hace necesario insistir en que so n de los casos de TB es como realmente se consigue consiguiendo la curacio gica de esta enfermedad. So lo de esta forma se cortar la cadena epidemiolo pueden eliminar los casos contagiosos de la comunidad. Es por ello la impor s pronto posible a los enfermos, sobre todo los portatancia de detectar lo ma s contagiosos), y ofrecerles un dores de baciloscopia positiva (los ma tratamiento adecuado. En este punto adquieren extrema importancia dos aspectos, el seguimiento del enfermo a lo largo de toda la teraputica hasta n y el arbitrar medidas encaminadas a disminuir la conseguir la curacio stica. Frente a estas medidas de diagno stico precoz y curacio n demora diagno de casos, que son la base de todo PNT, el resto de intervenciones que se n a continuacio n, adoptan un cara cter muy secundario. expondra Ingreso hospitalario del enfermo cticamente, ningu Esta medida no juega, pra n papel en el control de la TB. n nosocomial de la TB Al contrario, la mejor manera de evitar la transmisio 252

 ces intentando no ingresar a los enfermos. Desafortunadamente, es una pra tica muy habitual en todos los pa ses (tanto de escasos como de elevados recursos) el recurrir, con demasiada frecuencia, al ingreso del paciente con TB, cuando es aceptado que la enfermedad se va a curar igualmente con tratamiento ambulatorio. Es por ello que el enfermo debe tratarse en su casa, lo al centro de salud para recibir el tratamiento y pasar las reviasistiendo so siones. Cuando el enfermo es diagnosticado ya lleva varias semanas contagiando y, desde el primer d a de quimioterapia, disminuye exponencialmente su capacidad de contagio. Por este motivo, el enfermo recibiendo el tratamiento ambulatorio no va a incrementar la posibilidad de contagio entre los que le rodean en su casa, pues se puede asumir que todo lo que pod a conta stico. S giar lo hab a hecho antes del diagno es grave trasladar su capacidad de contagio a otros ambientes donde no hab a estado previamente, como es el caso de que se recurra al ingreso hospitalario. lo estar Por todo lo expuesto, so a indicado ingresar al enfermo con TB ante situaciones de extrema gravedad (expuestas en el Cap tulo 9), por sticas. En realidad, razones sociales o porque existan otras sospechas diagno en estos supuestos no se estar a ingresando a los enfermos por su TB, sino n de gravedad o el diagno stico alternativo. por la situacio n del aire ambiente. Radiacio n ultravioleta Renovacio n M. tuberculosis es altamente sensible al calor, la luz solar y la radiacio ultravioleta. Es por ello que, en habitaciones cerradas, donde no concurre ninguna de estas circunstancias, puede mantenerse largo tiempo con capacidad de contagio. Por lo tanto, unas de las medidas que se pueden adoptar, n de la TB, es la de la renovacio n del aire para controlar la transmisio n a la radiacio n ultravioleta. Sin embargo, hay difeambiente y la exposicio n estara en estrecha rentes maneras de conseguir estas medidas y su indicacio n con los recursos econo micos del pa relacio s y con los logros conseguidos en la lucha antituberculosa en el pasado. micos, donde As , en los pa ses con escasos o medios recursos econo n y curacio n todav a no se consiguen los objetivos ideales obre la deteccio lo estara indicado el ventilar bien las habitaciones donde de casos, tan so n estn los enfermos tuberculosos, dejando que corra el aire y la radiacio ultravioleta natural que aporta el sol. Como una gran parte de estas naciones de bajos recursos tienen clima tropical o sub-tropical, esto les permite que las habitaciones de los enfermos puedan ventilarse durante varias horas al s en d a todos los d as del an o. No se debe emplear ni un solo recurso ma 253

 n y radiacio n ultravioleta, ya que todos se deben este aspecto de la ventilacio stico y tratamiento. destinar a fortalecer las acciones de diagno micos y los logros En los pa ses industrializados, si los recursos econo conseguidos en la lucha antituberculosa lo permiten, pueden optar por otras n del aire ambiente y la radiacio n ultraviomedidas para obtener la renovacio leta. La primera de ellas se puede conseguir con diferentes aparatos (en n negativa y, por lo tanto, taman o, funciones y precio) que producen presio n continua del aire ambiente existente en son capaces de producir renovacio n. Por su parte, tambin se puede proceder a la instalauna sala o habitacio n de la mparas de radiacio n ultravioleta, medida mucho ma s econo mica cio que la anterior y que tiene un efecto similar a mu ltiples renovaciones de aire s eficaz que la ambiente por hora. Podr a presumirse, por lo tanto, como ma s desarrollados, que han conseguido buenas tasas de anterior. Los pa ses ma n de casos en la comunidad y diagnostican prontamente a sus enfercuracio n de aire ambiente y mos, deber an valorar el tener estos aparatos (renovacio n ultravioleta) instalados en todas las habitaciones donde se estn radiacio estudiando o tratando enfermos con posibilidad de tener TB, as como en las salas de urgencias donde se admiten estos pacientes, y en los sistemas gene ctica radores de aerosoles para producir esputos inducidos. Esta es una pra extendiendo en la gran mayor que se esta a de los hospitales de los pa ses industrializados, aunque, lamentablemente, au n existen enormes deficiencias en muchos de ellos. Mascarillas y protectores bucales A pesar de que ha existido una evidente controversia sobre el autntico valor de estas medidas, su eficacia ha sido probada largamente. Sin embargo, es necesario destacar una serie de aspectos importantes. El primero de ellos es que la eficacia de las mascarillas habituales usadas en la cl nica diaria es s que dudosa, al filtrar ma s del 50% de las potenciales micobacterias exisma lo son eficaces si tentes en el ambiente. Es por ello que estas mascarillas so n de part se la pone el enfermo, ya que evita la aerosolizacio culas cargadas n tambin la pueden cumplir los pan de bacilos. Esta funcio uelos o protectores bucales. Sin embargo, apenas si tiene valor el uso de estos protectores o mascarillas por parte de los convivientes o visitas, hecho demasiado fre en su habitacio n sin mascacuente en la cl nica diaria, donde el enfermo esta rilla, mientras que los visitantes s la tienen puesta. Una vez que se ha dejado que el enfermo aerosolice part culas con la tos, estas pueden ser inhaladas a pesar de que se usen estas mascarillas habituales. Es por ello que todos los 254

enfermos en fase contagiosa de una TB (baciloscopia positiva) deben estar siempre con mascarillas o protectores bucales. Si se desea una mascarilla eficaz para el contacto o visitante, esta debe ser eficaz en evitar el pase de los bacilos aerosolizados por el enfermo. Para s caras que las habitualello, es necesario recurrir a mascarillas mucho ma n bacimente usadas, con capacidad de evitar el filtro del 99% de la poblacio s de 10 US$, por lo que su uso generalizado en lar. Las ideales cuestan ma un hospital produce un elevado costo. Esto la convierte en una medida con lo en los pa s ricos, con los suficientes posibilidad de aplicarla so ses ma micos y que previamente han conseguido sus objetivos sobre medios econo n y curacio n de casos. la deteccio micos tan so lo esta En los pa ses con escasos o medios recursos econo n de mascarillas o protectores bucales por parte del indicada la utilizacio enfermo. Quimioprofilaxis y vacunacio n BCG La quimioprofilaxis con INH ha demostrado claramente su eficacia en personas infectadas por M. tuberculosis pertenecientes a determinados grupos de riesgo de padecer TB. Esta eficacia la ha demostrado evitando el paso desde n al de enfermedad. Por lo tanto, la quimioprofilaxis, el estado de la infeccio n de enfermos a partir de los infectados, tambin puede al evitar la produccio n de la enfermedad, considerarse entre las medidas de control de la transmisio n de fuentes infectantes en la comunidad. Sin embargo, al evitar la aparicio tal como se ha expresado previamente, su eficacia en este sentido es muy n y curacio n de casos, ya que esta u inferior a la de la deteccio ltima medida actu a sobre casos contagiantes reales y no posibles, como lo hace la quimioprofilaxis. Por su parte, aunque ya se ha discutido lo controvertido de la eficacia n BCG, parece aceptado su uso en determinadas situaciones de la vacunacio como en los hijos de pacientes contagiosos con mala adherencia al trata n tubercul miento y en el personal sanitario (con intradermorreaccio nica negativa) en riesgo continuo de contacto con enfermos con TB. A travs de la posibilidad de poder evitar algu n caso de TB se le puede considerar tam n, aunque es una medida bin entre las medidas de control de la transmisio n costo-eficacia es muy elevada comparada con las expuestas cuya relacio s, estas recomendaciones aceptadas no tienen ningu previamente. Adema n trabajo cient fico que las soporte, por lo que son motivo de controversia y n por muchos autores. discusio 255

Bibliograf a recomendada para el cap tulo

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 n de la tuberculosis tulo 13 - Prevencio Cap

n de casos Tratamiento y curacio
Resumen del apartado La mejor forma de prevenir la TB es la de ofertar un adecuado tratamiento y conse n de todos los casos contagiosos. Mientras no se consigan elevadas guir la curacio n, no se deber a invertir ningu tasas de curacio n recurso en los otros dos grandes n de la TB, la quimioprofilaxis y la vacunacio n BCG. Es apartados de la prevencio gico de estas u necesario recordar que el impacto epidemiolo ltimas dos medidas es n. En cualmuy escaso, ya que no actu an directamente sobre las fuentes de infeccio quier caso, cuando una comunidad ha superado los problemas de la quimioterapia n de casos, debe trabajar sobre el resery ha conseguido elevadas tasas de curacio geno, o sea, ofertando quimioprofilaxis a las personas infectadas con vorio endo n BCG, con su nulo impacto riesgo de padecer TB. Por su parte, la vacunacio sobre la tendencia de la endemia en la comunidad, es recomendada por otras circunstancias, como el decrecer que produce en la mortalidad infantil por TB.

tulo de Prevencio n de la TB so lo se ha Aunque, tradicionalmente, en el cap n BCG, es necesario hecho referencia a la quimioprofilaxis y a la vacunacio tulos previos referente a que la mejor manera recordar lo expuesto en los cap de prevenir la TB es curar a los casos contagiosos. Ya se ha razonado en el tulo 12 como la medida ma s eficaz para cortar la cadena de transmisio n Cap y, por tanto, para prevenir el contagio y posible enfermedad en el resto de n de la comunidad, es el adecuado tratamiento para conseguir la curacio casos. Los aspectos referentes al tratamiento de la TB han sido extensamente tulo 9, mientras que los referentes a la curacio n y su revisados en el Cap extrema importancia lo han sido en el Captulo 12. Es por ello que, en este tulo, no se va a insistir ma s en la importancia de este adecuado tratacap n de casos, aunque s es necesario reincidir que si esta miento y curacio medida no se ejecuta correctamente, no se justifica invertir ningu n recurso n BCG. Estas dos intervenciones, de en quimioprofilaxis ni en la vacunacio las que tanto se ha escrito en el siglo XX, apenas si tienen impacto epidemio gico, ni siquiera aunque se implementen en la mejor de las condiciones. lo ses que han invertido muchos recurDesafortunadamente, son muchos los pa nimas metas en sos en estas dos intervenciones sin haber conseguido unas m tulo de la curacio n de casos. el cap En cualquier caso, cuando una comunidad ha superado los problemas n de casos, de la quimioterapia y ha conseguido elevadas tasas de curacio 257

 geno, o sea, ofertando quimioprofilaxis debe trabajar sobre el reservorio endo a las personas infectadas con riesgo de padecer TB. Por su parte, la vacu n BCG, con su nulo impacto sobre la tendencia de la endemia en la nacio comunidad, es recomendada por otras circunstancias, como el decrecer que produce en la mortalidad infantil por TB.

Quimioprofilaxis o tratamiento n tuberculosa latente (TITL) de la infeccio

Resumen del apartado n de TITL a unos colectivos concreA pesar de que existe unanimidad en la indicacio tos, con otros muchos no ocurre lo mismo, existiendo gran discrepancia entre las recomendaciones provenientes de los Estados Unidos (muy amplias) y de Europa. n individualizada de TITL se debe realizar, en cada caso En la indicacio n entre los beneficios y los riesgos de aplicar concreto, una detenida evaluacio lisis, so lo hay tres este tratamiento a una persona sin enfermedad. Bajo este ana n de TITL no debe ser discutida, los doblemente colectivos en los la indicacio infectados por M. tuberculosis y VIH, los infectados recientes, sobre todo nin os, gicas sugestivas de TB residual. En el resto de y los portadores de lesiones radiolo n puede ser discutida y, al final, sera una decisio n grupos de riesgo esta indicacio individualizada de un mdico concreto. n en Sin embargo, cuando el TITL se enfoca como estrategia de intervencio la comunidad, se hace necesario evaluar la eficiencia operacional de esta medida, que va a depender de tres grandes factores: 1) Eficacia de la pauta de tratamiento empleada (la mayor se consigue con 9 meses de INH), 2) Riesgo de padecer TB lo justificado en infectados VIH, infectados en el colectivo a intervenir (so recientes y TB residual), y 3) Adherencia a este largo TITL, factor fundamental en el que hay que trabajar si se desea tener xito en esta medida. Es necesario dejar claro que un PNT no deber a gastar ningu n recurso en n y TITL sin que previamente se haya conseguido trabajar bien en la curacio n de casos. En base a esto, a la endemia de la zona y a los recursos e deteccio n. As infraestructura disponible, este TITL va a tener una diferente indicacio , en micos, so lo puede estar indicado, de forma los pa ses con escasos recursos econo masiva (sin realizar la prueba de la tuberculina) en los infectados VIH y en los contactos de casos con baciloscopia positiva y que son menores de 5 an os. Por micos medios se podr su parte, en los pa ses con recursos econo a valorar un TITL selectivo a pacientes concretos (VIH) y administrarla de forma masiva en los contactos de casos con baciloscopia positiva (sin prueba de la tuberculina), valorando el subir la edad de estos contactos hasta los 10-15 an ltimo, os. Por u en las naciones desarrolladas, s se convierte en una importante estrategia este geno de la enfermedad. TITL para trabajar sobre el reservorio endo

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 gicas realizadas en la era pre-quimioterapia de la Observaciones epidemiolo TB evidenciaron que, entre los convivientes de estos enfermos, el mayor riesgo de padecer enfermedad se produc a en las semanas y meses siguientes n, riesgo que disminu a la infeccio a claramente con el paso del tiempo. Con rmacos que mostraban su eficacia en el tratamiento el descubrimiento de fa de la TB, los estudios previamente expuestos llevaron a razonar la posibili rmacos en el colectivo de estos contacdad de que, interviniendo con estos fa tos, se podr a reducir ese riesgo. Es as como, desde la dcada de los 50, comenzaron a realizarse trabajos que trataban de disminuir la tasa de enfer ndoles medad en este grupo de personas recientemente infectadas, administra una teraputica cuando au n se encontraban sanos. Por este motivo, a esta n se le denomino tratamiento preventivo o quimioprofilaxis, intervencio nombre que recientemente ha preferido cambiarse por el de tratamiento de n tuberculosa latente (TITL). La eficacia probada con esta medida la infeccio en grupos poblacionales concretos, no ha sido igualmente demostrada en otros colectivos, hecho que ha llevado a que exista una importante controversia en muchas de las indicaciones de este TITL. Controversia en las indicaciones de TITL De entre los primeros trabajos realizados sobre el tema, destaca el publicado lo demostro el riesgo incrementado que por Ferebee en 1970, donde no so ten an los convivientes de padecer TB en las semanas y meses siguientes a n, sino que tambin evidencio que, si a un grupo de estos contacla infeccio tos se administraba INH durante un tiempo prolongado, este incremento en cticamente desaparec el riesgo de padecer TB pra a y se igualaba al que s de 5 an ten an aquellas personas que se hab an infectado hac a ma os. Este s trabajo y los desarrollados por el mismo grupo en esquimales son los ma ilustrativos de que este TITL puede ser muy eficaz y que, aplicado adecuada n en la comunidad, tambin puede ser mente como estrategia de intervencio altamente efectivo. s colectiPosteriormente, otros trabajos han demostrado que existen ma vos de riesgo de padecer TB, en los que el administrar un TITL disminuye notablemente la probabilidad de que los infectados padezcan la enfermedad. n de estos colectivos de riesgo, susceptibles de Sin embargo, en la evaluacio n, es donde surgen las grandes discrepancias beneficiarse de esta intervencio n. As entre autores o, mas concretamente, entre corrientes de opinio , mientras las recomendaciones provenientes de Estados Unidos los CDC y la 259

American Thoracic Society (ATS) le otorgan una gran importancia a este TITL para conseguir el control de la TB y lo consideran un factor determi n de la misma, las que surgen de las sociedades euronante para la eliminacio peas lo consideran un instrumento inadecuado para su uso indiscriminado, ya que opinan que tiene un impacto muy limitado en el control de la TB. Es por ello que los CDC y la ATS efectu an recomendaciones muy amplias ctica totalidad de los grupos de riesgo de padecer de TITL, abarcando a la pra n sana TB e incluso, hasta las u ltimas recomendaciones del 2000, a poblacio por debajo de una determinada edad, mientras que las indicaciones recomendadas por las sociedades europeas son muy limitadas. As , el Grupo de Trabajo para TB de la European Respiratory Society (ERS) considera que el TITL no debe administrarse de manera indiscriminada, limitando sus indicaciones a convertores recientes, TB residual inactiva no tratada y pacientes infectados por VIH. En este mismo sentido, la British Thoracic Society (BTS), limita las indicaciones a contactos menores de 16 an os no vacunados con BCG, convertores recientes e inmigrantes. Desde un punto de vista objetivo, el impacto del TITL aplicado en condiciones de PNT deber a ser mayor en aquellos pa ses que tienen poca n de la tuberculosis (dcadas con buenas tasas de curacio n de transmisio enfermos) y en los cuales, por lo tanto, se supone que la mayor a de los genas. casos nuevos proceden de reactivaciones endo En cualquier caso, es obvio que existe una amplia controversia con este n con los escasos traatractivo tema. Se ha escrito demasiado en comparacio s esto sea fruto bajos bien disen ados que han probado su efectividad. Quiza de que no se han evaluado detenidamente las diferentes connotaciones que n individualizada en casos cl conlleva recomendar TITL como una indicacio nicos concretos, y aplicarlo de forma universal en determinados colectivos n dentro de las acciones de un PNT. de riesgo, como estrategia de intervencio Es muy importante analizar las importantes diferencias que surgen al evaluar el TITL desde estos dos puntos de vista. Diferentes razonamientos para la recomendacio n del TITL Es necesario analizar que el TITL puede ser enfocado desde dos puntos de vista muy diferentes, cuando se indica a un paciente determinado para obtener un beneficio individual, y cuando se tienen que dar recomendaciones con n, el fin de que se apliquen de forma general, como estrategia de intervencio en determinados colectivos de la comunidad. 260

 n cl nica individualizada El TITL como intervencio Factores de riesgo de padecer tuberculosis Desde este punto de vista se hace necesario realizar, en cada caso concreto, n entre los beneficios y los riesgos individuales de una detenida evaluacio aplicar este tratamiento a una persona sin enfermedad. Se deber an cumplir, gicos expuestos en la Tabla 15. Estos tres como m nimo, los tres requisitos lo requisitos deber an haber sido demostrados en diferentes trabajos cient ficos. n En realidad ser a poner en un lado de la balanza a los pacientes con infeccio tuberculosa que tienen el mayor riesgo de desarrollar una TB activa (infec n por VIH, TB residual ciones recientes, edad menor de 5 an os, infeccio (TBR) inactiva no tratada previamente, etc.), y, en el otro, los factores que rmaco a administrar (edad mayor aumentan el riesgo de toxicidad por el fa de 35 an os, alcohol, otras enfermedades, etc.).
nimos que deber an exigirse para considerar indiscutible Tabla 15. Requisitos m n clinica individualizada de TITL la indicacio

1. Demostrar que la persona a la que se va a dar TITL pertenece a un grupo en que la incrementada posibilidad de padecer TB esta 2. Haber demostrado que interviniendo sobre este colectivo (administrando TITL) se reduce claramente el incremento objetivado en el riesgo de padecer TB. 3. Demostrar que el beneficio de reducir la posibilidad de padecer TB supera el riesgo de gica la toxicidad farmacolo
n tuberculosa latente TITL = tratamiento de la infeccio

n cl lo hay tres colectivos en los que En esta valoracio nica individualizada so n de existen trabajos solventes que demuestran (Tabla 15) que la indicacio n de TITL no debe ser discutida (Tabla 16), ya que los beneficios (reduccio la probabilidad de padecer TB) superan claramente a los posibles riesgos. Estos colectivos son los doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH, los infectados recientes, sobre todo nin os, y los portadores de lesiones radio gicas sugestivas de TBR. Adema s, la gran mayor lo a de los trabajos realizados sobre TITL en los tres grupos analizados previamente han evidenciado gica administrada, por lo que el una baja toxicidad para la pauta farmacolo balance entre los beneficios y los riesgos se decanta claramente por los primeros. Sin embargo, es necesario destacar que salvo en los infectados por interviniendo sobre poblacio n sana y VIH, en los otros dos grupos se esta gico pensar que aqu gica sera m es lo la toxicidad farmacolo nima. 261

Tabla 16. Indicaciones indiscutibles de TITL

1. Doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH 2. Infectados (convertores de la prueba de la tuberculina) recientes, sobre todo en nin os. gicas sugestivas de TB Residual no tratada en el pasado. 3. Portadores de lesiones radiolo
n tuberculosa latente TITL = tratamiento de la infeccio

Sin embargo, en el resto de los grupos de riesgo de padecer TB (Tabla 1, Cap tulo 4), este riesgo es variable, siendo muchos de ellos enfermos en los gica va a estar incrementada (existen otras enferque la toxicidad farmacolo medades asociadas) y, en la gran mayor a de estos colectivos, no existe ni un solo trabajo que haya tratado de demostrar la eficacia de este TITL. A n se va a realizar una revisio n cr continuacio tica de la evidencia cient fica n con que existe respecto a los diferentes grupos de riesgo y a la intervencio TITL sobre los mismos. Doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH El colectivo en el que, u ltimamente, se ha realizado mayor nu mero de estudios adecuadamente disen ados con TITL ha sido el de los doblemente infec s por que es un grupo de enfermos tados por VIH y M. tuberculosis, quiza en los que, para demostrar la eficacia de este tratamiento, no es necesario efectuar un seguimiento a muy largo plazo, como cuando se interviene sobre s inmunocompetentes. La gran mayor otros colectivos ma a de estos estudios han demostrado la eficacia de las diferentes pautas de TITL administradas, n, dependiendo del tratamiento pautado, con diferentes grados de proteccio n y del lugar donde se realizo el estudio. Incluso algunos de de su duracio n con estos trabajos han conseguido demostrar diferentes grados de proteccio n. Por lo tanto, estamos ante otras pautas alternativas a H y de menor duracio lo se ha demostrado que es el de mayor riesgo un colectivo en el que no so de padecer TB, sino que tambin existen trabajos suficientes como para no n con TITL sera altamente eficaz. poner en duda que la intervencio Convivientes con enfermos afectos de tuberculosis y personas recientemente infectadas La gran mayor a de los estudios que, inicialmente, se desarrollaron en las dcadas de los 50-70 para tratar de demostrar la eficacia y la efectividad del TITL incluyeron como grupos principales a los convivientes de los enfermos con TB y a los recientemente infectados, la mayor a de los cuales surgen 262

del grupo de los contactos. Todos ellos demostraron un grado importante de n en el grupo en el que se intervino con H, variando la efectividad proteccio este tratamiento de este TITL, dependiendo del tiempo en que se recomendo y, sobre todo, de la cantidad total del farmaco ingerido, independientemente del tiempo en que este se tomara. Este es, pues, otro colectivo en el que esta demostrado el riesgo de padecer TB y la rentabilidad de administrar TITL, n. por lo que tampoco se debe poner en duda su indicacio Tuberculosis residual inactiva (TBR) no tratada previamente Por u ltimo, uno de los mejores estudios prospectivos que se han disen ado n para tratar de demostrar la utilidad del TITL fue el realizado por la Unio Internacional contra la Tuberculosis sobre 27.830 personas sanas portadoras de TBR. Este buen trabajo del que se pueden extraer otras muchas conclu n, al igual que otro realizado posteriorsiones que posteriormente se analizara n con mente, dejaron bien claras la eficacia y la efectividad de la intervencio INH sobre este grupo. Es el u ltimo donde hay evidencias que lo identifican con un elevado riesgo de padecer TB y en el que se ha demonstrado la renta n con TITL. bilidad de la intervencio Silicosis Del resto de los denominados grupos de riesgo de padecer TB (Tabla 1, Cap tulo 4), el u nico en que se han realizado estudios para tratar de demostrar la eficacia del TITL, ha sido el de los enfermos portadores de silicosis. n Aunque s existen trabajos que demuestran claramente que esta condicio lo se han realizado dos buenos incrementa el riesgo de padecer TB, tan so trabajos con el objetivo de demostrar la eficacia del TITL en este grupo. proteccio n al utilizar H+R+Z durante Mientras uno de ellos no evidencio lo demuestra una ligera eficacia de las diferentes pau3 meses, el otro tan so tas de TITL ensayadas. Aunque los efectos adversos no estuvieron incrementados, la evidencia expuesta puede considerarse insuficiente para poder ticos en las recomendaciones indiscutibles de incluir al grupo de los silico TITL. Sobre todo si, como ha sido ampliamente demostrado, el riesgo de TB en este grupo depende claramente de lo avanzado de la enfermedad (estad o de la silicosis) y del trabajo que la haya ocasionado. En base a esto, dentro de este mismo colectivo habr a que hacer subgrupos en los que el s justificado que en otros, y esto, adema s de que no ha sido TITL estar a ma n, que demostrado en estudios cl nicos, complica de tal modo esta intervencio le resta aplicabilidad. 263

Corticoterapia prolongada En las recientes recomendaciones de los CDC y la ATS se incluye como grupo de alto riesgo (el l mite de positividad de la prueba de la tuberculina s de 15 mg de prednilo establecen en 5 mm) a los pacientes que reciben ma s de 1 mes, recomendando TITL en todos ellos. Sin sona durante ma embargo, y a pesar de que estudios experimentales de laboratorio (modelos animales) han demostrado que este tratamiento en altas dosis reduce la resistencia natural frente a M. tuberculosis, la realidad es que la gran mayor a de los estudios y publicaciones sobre el tema constatan que este riesgo es cticamente no existe. Por supuesto que no existe ni un solo m nimo, o pra trabajo que haya demostrado que el TITL en este grupo disminuya el riesgo de TB, ni que haya evaluado su posible toxicidad. Por lo tanto, y aunque este ha sido siempre un grupo sobre el que se ha suscitado controversia, no existe ni siquiera evidencia suficiente como para poder incluirlo claramente entre los grupos de riesgo de padecer TB, y mucho menos para indicar TITL. Diabetes mellitus Otro grupo de riesgo importante, por su prevalencia en la comunidad, es el aceptado como grupo de los diabticos. A pesar de que este colectivo esta de riesgo de TB desde muy antiguo, son pocos los trabajos que han estudiado este aspecto, con el suficiente nu mero de enfermos. Aunque todos ellos encontraron un riesgo entre tres y cuatro veces superior, todos ellos gica de que no esta n ajustados con respecto a la tienen la limitante metodolo n en la comunidad. Aunque este aspecto no invaprevalencia de la infeccio lida por completo los resultados, tambin existen otros trabajos que no demuestran este riesgo aumentado. En cualquier caso, lo que s es cierto es que tampoco existe ni un solo trabajo que haya evaluado la eficacia ni la toxicidad de administrar TITL a este grupo, lo que, sumado a su relativo bajo riesgo de padecer TB, lo convierte en un grupo en el que esta interven n preventiva no se encuentra justificada para su recomendacio n masiva. cio Otros grupos de riesgo de padecer tuberculosis Algo parecido ocurre con el resto de colectivos incluidos entre los que tienen un riesgo incrementado de padecer TB (Tabla 1, Cap tulo 4). En muchos de ellos se ha asumido este concepto de grupo de riesgo en base a muy escasos trabajos llevados a cabo sobre cada colectivo, la mayor a de ellos con muy pocos enfermos reportados. Esto ocurre por ejemplo con los drogadictos por v a inyectada VIH (), los individuos desnutridos, los afectos de insuficien264

 nica (hemodia lisis), los sometidos a gastrectom cia renal cro a, los sujetos intervenidos de corto-circuito yeyuno-ileal, los enfermos en los que se ha reali rganos y los enfermos afectos de carcinoma de cabeza zado un trasplante de o n incluidos entre los grupos de riesgo y cuello. Todos estos colectivos esta que reconocen la ATS y los CDC en sus recomendaciones de Abril del 2000, n, a todos ellos habr y, segu a que administrarles TITL. n esta publicacio Sin embargo, lo que s es cierto es que no existe ni un solo trabajo sobre n con estos posibles grupos de riesgo que haya demostrado que la intervencio n frente a la TB ni, por cualquier pauta de TITL haya conferido proteccio supuesto, haya evaluado la posible toxicidad de la misma, posiblemente aumentada. Ello, unido a que han sido aceptados como grupos de riesgo en base a muy pocos casos reportados y a que muchos de estos trabajos tienen gicas, hace ma s que discutible la recomenimportantes deficiencias metodolo n de TITL en estos colectivos. dacio n en un PNT El TITL como estrategia de intervencio Factores condicionantes de su eficiencia Una perspectiva completamente diferente se tiene que realizar cuando el n en la comunidad. Sera neceTITL se enfoca como estrategia de intervencio la comunisario evaluar, en condiciones de PNT, los beneficios que tendra dad al aplicar masivamente esta medida en los grupos seleccionados, as n. Estos costos no so lo como los costos derivados de esta intervencio incluyen el precio de los medicamentos, sino tambin los derivados de ase n y los de elabogurar una infraestructura sanitaria que garantice su aplicacio n y educacio n, absolutamente necesaria si se rar una campan a de formacio quiere instaurar bien esta teraputica. Aqu , evaluar los beneficios se torna s complejo y girar ma a en torno a la cantidad de infectados a los cuales habr a que administrar TITL para prevenir un caso de TB potencialmente contagioso. Al final, la eficiencia operacional de administrar TITL en condiciones de PNT va a depender de tres grandes factores (Tabla 17): el riesgo gica de la de padecer TB en el colectivo a intervenir, la eficacia farmacolo pauta empleada y la adherencia a este largo TITL.
Tabla 17. Factores que van a condicionar la eficiencia operacional de administrar TITL en condiciones de programa

1. Riesgo de padecer TB en el colectivo a intervenir gica de la pauta teraputica empleada 2. Eficacia farmacolo 3. Adherencia de los infectados a este largo TITL.
n tuberculosa latente TITL = tratamiento de la infeccio

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Dependiendo de estos tres factores, la efectividad operacional del TITL va a variar enormemente (Tabla 18), de tal manera que en algunos casos lo plenamente, y en otros no. As justificara , si el riesgo de padecer TB del grupo de infectados es bajo (5%) y se prev una adherencia a este TITL gica sea eletambin baja (30%), aunque la eficacia de la pauta farmacolo baja, y para prevenir un caso de vada (80%), la efectividad operacional sera necesario administrar TITL a muchos infectados (ma s de 100) de TB sera este colectivo de riesgo. En este supuesto se podr an encontrar la gran mayor a de los colectivos que previamente se han denominado de menor riesgo de padecer TB. En el polo opuesto se situar an aquellos colectivos de infectados con elevado riesgo de padecer TB (30%), en los que si se consigue mejorar algo la adherencia (50%), con la misma eficacia del trata lo sera miento utilizado (80%), la eficiencia operacional se dispara y tan so necesario administrar TITL a muy pocos infectados (menos de 10) para evitar un caso de TB entre ellos. En este otro supuesto se situ an los colectivos de riesgo anteriormente analizados en los que la indicacion de TITL no debe ser discutida, como son los doblemente infectados por VIH y M. tuberculo n tubercul sis, los infectados recientes (conversio nica) y los pacientes con TBR no tratados previamente. Es necesario recordar que, aunque el mayor riesgo de padecer TB corresponde al primero de estos grupos (infectados VIH), desde el punto de vista de la comunidad el mayor nu mero de casos los proporciona el de los infectados recientes (contactos), por lo que, n realmente, es este colectivo sobre el que hay que potenciar la intervencio
Tabla 18. Eficiencia operacional de administrar TITL en condiciones de programa. mero de TITL a administrar para prevenir un caso de TB Nu

Riesgo TB (%)* 5 10 10 30 30 30

Eficacia rgimen (%) 80 80 80 80 80 90

Adherencia (%) 30 30 60 30 50 70

Eficiencia global (%) 1 2 5 7 12 19

Prevenir un caso 100 50 20 14 8 5

* Riesgo de padecer TB estimado para el grupo en el que se decide intervenir con TITL gico que se va a emplear como TITL Eficacia supuesta para el rgimen farmacolo Porcentaje de candidatos a TITL que, dentro del grupo seleccionado, se estima que podr an completar la teraputica. mero de TITL a administrar para prevenir un caso de TB Nu n tuberculosa latente TITL = tratamiento de la infeccio

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con TITL en un PNT. El manejo de los doblemente infectados por VIH y s un manejo cl M. tuberculosis y el de los pacientes con TBR es ma nico gicas que el de los individualizado, con menores repercusiones epidemiolo contactos y convivientes de los enfermos con TB, grupo de los que salen la gran mayor a de los infectados recientes. n se van a analizar, con detenimiento, estos factores que A continuacio condicionan la eficiencia operacional de aplicar este TITL en condiciones de Programa. Eficacia de la pauta de TITL como condicionante de eficiencia operacional De los tres factores que depende la eficiencia operacional del TITL, uno de gica empleada. ellos va a ser muy estable, la eficacia de la pauta farmacolo ltiples estudios Hasta el advenimiento de la epidemia de VIH y de los mu lo sobre TITL realizados sobre este colectivo, este tratamiento preventivo so n. hab a utilizado H durante diferentes per odos de administracio Sin embargo, en los u ltimos an os, trabajos realizados sobre pacientes doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis, han demostrado que otras rmacos pueden ser igualmente eficaces, con pautas teraputicas con otros fa la importante ventaja de que se puede reducir el tiempo de tratamiento, lo a mejorar la adherencia, aunque queda por que supuestamente ayudara lidas para las personas inmunocomdemostrar si estas pautas son tambin va petentes. No hay que olvidar que, en los sujetos con una inmunidad relativamente conservada, M. tuberculosis suele estar en condiciones durmientes o lica y que, en estas circunstancias, son escasade escasa actividad metabo n de los antibio ticos. Ello ha condicionado mente susceptibles a la accio s prolongadas de H. Es probable siempre la mayor eficacia de las pautas ma rmacos como R y Z (a que estas circunstancias se mantengan para otros fa n esterilizante), por lo que queda por demostrar si pesar de su mayor accio 3 meses con estos fa rmacos son eficaces para los inmunopautas de 2 o competentes (convivientes y convertores sanos) o para otros grupos en los que su inmunodeficiencia no sea tan importante como los infectados por ma s justificada la eficacia de pautas ma s VIH. En este u ltimo grupo esta cortas porque, por su severa inmunodeficiencia, hay que presumir que los lica (facilitan la accio n de los bacilos pueden tener mayor actividad metabo ticos, aun en per s cortos) y se encuentran, en menor proporantibio odos ma n, en estado durmiente. En cualquier caso, en base a lo expuesto y la cio tica que ha demostrado esta asociacio n R+Z, esta elevada toxicidad hepa pauta no puede recomendarse como uso de rutina. 267

Respecto a H, se ha discutido mucho sobre el tiempo ideal a administrar el TITL para conseguir su mayor eficacia. Sin embargo, de los datos dispo s la mejor proteccio n la otorguen 9-10 meses de nibles hasta la fecha, quiza H, que es lo que encontraron los tres grandes trabajos que han evaluado este aspecto, el de Ferebee realizado sobre contactos, los de Comstock sobre esquimales y el multicntrico de la UICTER sobre TBR. Por lo tanto, en este importante punto, debe quedar bien claro que la mayor eficacia en el TITL, con los datos disponibles hasta la fecha, la aportan 9 meses de H. La dosis a administrar de H es la misma que para el tratamiento: 5 mg/kg de peso/d a para adultos, y 10 mg/kg peso/d a para nin os, sin superar en ambos casos los 300 mg/d a (Cap tulo 9). Riesgo de padecer tuberculosis como condicionante de eficiencia operacional del TITL Otro de los factores de los que depende la eficiencia operacional del TITL es el riesgo de padecer TB de los diferentes colectivos. ste, tal como se ha expuso en la Tabla 1 (Cap tulo 4), puede ser estimado y, en base a ello, definir grupos de muy alto riesgo donde no deber an existir dudas en interve n de TITL puede nir (Tabla 16), y grupos de menor riesgo, donde la indicacio n general de ser muy discutida y dif cilmente asumida como recomendacio un programa de control. De los tres colectivos expuestos en los que no existe duda en intervenir s importante de ellos, desde el punto de vista de manejo (Tabla 16), el ma de un PNT, es el de los convivientes de casos con TB y convertores recientes. La eficiencia operacional de actuar sobre este grupo va a estar claramente influenciada por la edad que tenga el contacto y por la prevalen n en las diferentes edades. No es lo mismo un contacto cia de la infeccio n infemenor de 5-10 an s desarrollado (prevalencia de infeccio os en un pa rior al 1% a esta edad) que un adulto de 50 an s pobre (prevalen os en un pa n superior al 75%). En el primero de los casos un infectado cia de infeccio cticamente siempre es un convertor reciente y no existira duda de la eficapra s probable es que cia del TITL. Sin embargo, en el segundo supuesto lo ma la infeccion se haya producido previo al contacto actual y, por lo tanto, la pra cticamente nula. Es por ello que, en base a la eficacia de este TITL sera n en los diferentes segmentos de edad, se deber prevalencia de la infeccio a evaluar la edad por debajo de la cual se tiene que recomendar TITL a los contactos. Este es un tema que han abordado muy pocas sociedades cient ficas. 268

La adherencia al TITL como condicionante de eficiencia operacional Este tercer factor condicionante de la eficiencia operacional del TITL es en s se puede trabajar desde un PNT. No hay que olvidar que si el el que ma culo abandono del tratamiento en los enfermos con TB es el principal obsta con que se encuentran los PNT, es obvio que este abandono se multiplicara actuando sobre poblacio n sana donde, adeen los infectados, porque se esta s, es necesario mantener el tratamiento durante ma s tiempo que en los ma enfermos. Son mu nima adhe ltiples los estudios que han evidenciado una m rencia a este tratamiento, aunque hay trabajos que han demostrado que la adherencia en s no es tan importante como que el enfermo tome el nu mero de pastillas recomendadas, aunque sea en un tiempo superior al prescrito. n y capacitacio n del personal sanitario, junto con Por todo ello, la formacio otras importantes medidas, son fundamentales si se decide aplicar esta estrategia. En este contexto es necesario recordar que algunos programas como el de Cuba o Nueva York ya han introducido el TITL directamente supervi claramente la adherencia sado, en diferentes escalas. Aunque esto mejorara notablemente la eficiencia operacional de esta intervencio n, e incrementara es necesario realizar estudios de coste-eficacia para poder extraer conclusiones certeras respecto a su rentabilidad. Probablemente sean demasiados los recursos a invertir para los logros que se pueden obtener desde el punto de vista comunitario. Otros condicionantes de la eficiencia operacional del TITL Otros aspectos, como las caracter sticas del sistema sanitario y del individuo n, son tambin importantes y pueden condicionar la idoneidad de en cuestio n un mayor o menor recomendar el TITL, sobre todo porque establecera stico precoz de la TB en el caso grado de dificultad para realizar un diagno de enfermar. Hay que valorar si el sistema sanitario y las caracter sticas del stico precoz de la TB si se produce la enfermeindividuo permiten un diagno dad. En este planteamiento tambin adquiere importancia el diferente riesgo que pueden tener los convivientes y la comunidad que vive en contacto con el posible caso de TB en el futuro (en el caso de decidirse por no administrar TITL), o sea, ser a necesario analizar las caracter sticas y circunstancias de los susceptibles potencialmente expuestos, ya que no es lo mismo que estos n, ancianos en una residencia, o, sean nin as, reclusos en prisio os de guarder lo sean personas adultas sin factores por el contrario, que estos contactos so de riesgo. Este diferente riesgo comunitario es el que ha llevado a incluir a los primeros en las recomendaciones de TITL de los CDC y la ATS. 269

Por u ltimo, no puede pasarse por alto otro importante factor y es que, para indicar este TITL se necesita demostrar que el sujeto susceptible de infectado por M. tuberculosis. Como es bien sabido, el u recibirlo esta nico mtodo disponible que existe para demostrar esta infeccion es la prueba de stica con importantes limitaciones, sobre todo la tuberculina, tcnica diagno n de la tuberculina, aplicacio n y lectura de la prueba, en cuanto a conservacio falsos positivos y falsos negativos, siendo muy importante el per odo ventana n y la positivacio n del PPD en los infectados entre que se produce la infeccio recientes y contactos. Este tema, que ha sido ampliamente revisado en el Cap tulo 6 de este libro, debe ser tenido muy en cuenta a la hora de decidir n en la comunidad. esta intervencio n comunitaria de la intervencio n con Como se puede apreciar, esta visio TITL es completamente diferente y depende de mu ltiples y complejos fac n notablemente entre diferentes pa tores, que variara ses, entre distintas n del PNT de la regiones de un mismo pa s, segu n los logros y motivacio lo zona y, sobre todo, entre cada grupo de riesgo. Desde este enfoque, so deber a preocupar invertir recursos en el manejo de los contactos, convivientes y convertores recientes. Importancia del TITL dentro de las estrategias de un Programa de Control de Tuberculosis n no puede, bajo ningu El TITL, analizado como estrategia de intervencio n n de los concepto, compararse con la adecuada quimioterapia y la curacio casos de TB. Es necesario recordar que la eficacia de un buen tratamiento de la TB se acerca al 100% y que su eficiencia operacional es muy superior, n (el sobre todo porque esta medida s que elimina las fuentes de infeccio lo las evita en algunos casos concretos) y, por lo tanto, de su adeTITL so lo el que toma la teraputica (beneficio cuada aplicabilidad se beneficia no so n y evitar la posibilidad de muerte) sino individual al conseguir su curacio n (este beneficio es toda la comunidad, al desaparecer la fuente de infeccio muy dudoso en el TITL). Es por ello que un programa de control de TB no deber a gastar ningu n recurso en TITL sin que previamente se haya conse n de casos y se hayan logrado tasas de guido trabajar bien en la deteccio n elevadas, superiores al 85-90%. Sin embargo, son muchas las zonas curacio micos medios y altos, del mundo, sobre todo de pa ses con recursos econo n constante a lo largo de las u donde el TITL ha sido una preocupacio ltimas n por conseguir elevadas dcadas, muchas de las veces con escasa motivacio n de casos. tasas de curacio 270

 n epidemiolo gica de TB, Si dividimos el mundo de acuerdo a su situacio a los recursos disponibles y a lo adecuado de las luchas antituberculosas llevadas a cabo en el pasado, podr amos diferenciar claramente tres grandes bloques: micos, El primero de ellos es el de los pa ses con escasos recursos econo n claramente desfavorable de su endemia y donde escasacon una situacio mente se han aplicado medidas adecuadas de control de la TB. No hay duda de que en este grupo de pa ses, que incluir a a la gran mayor a de las naciones de Africa y Asia y tambin algunas zonas de Amrica Latina, n el 80% de los casos de TB del mundo, todos en el que se estima que esta los recursos se deben invertir en conseguir tratamientos adecuados y en garantizar una infraestructura sanitaria que permita ejecutar el tratamiento n de casos mediante baciloscopia. directamente supervisado y la deteccio s, como se vacuna masivamente con BCG a la poblacio n Aqu , adema infantil (todav a en extensas zonas se revacuna en edad escolar) y en los centros sanitarios perifricos no existen condiciones para conservar la n de los infectados esta tuberculina, el uso de esta prueba para la deteccio lo puede estar indicado, de forma invalidada. Por todo ello, el TITL so masiva (sin realizar la prueba de la tuberculina) en los contactos, menores de 5 an os, de casos con baciloscopia positiva, para disminuir la mortalidad n. Por supuesto que por TB en este susceptible segmento de la poblacio tambin estar a indicado en los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis. n mundial es el de aquellos pa Otro importante segmento de la poblacio ses micos medios, en los que las tasas de TB son elevadas, con recursos econo s pobres, y en los que, aunque pero no tanto como en las naciones ma tienen PNT establecidos desde hace an os, han logrado un impacto muy escaso. En este grupo, que incluir a la gran mayor a de Amrica Latina y de Europa del Este, as como algunos pa ses de Asia, se sigue vacunando masivamente con BCG y tampoco existen condiciones que garanticen una n de la tuberculina en los centros sanitarios perifricos. buena conservacio s recursos y de una mejor infraestructura Sin embargo, disponen de ma siendo sanitaria. Por ello, en este grupo de naciones la prioridad seguira n y curacio n de casos, aunque cuando se empiecen a invertir en deteccio conseguir logros en este aspecto, se podr a valorar el TITL selectivo a pacientes concretos, sobre todo infectados por VIH, y administrarlo de forma masiva en los contactos de casos con baciloscopia positiva (sin prueba de la tuberculina), valorando el subir la edad de estos contactos hasta los 10-15 an os. 271

 el grupo de naciones desarrolladas, con elevados recursos Por u ltimo, esta micos, bajas tasas de TB y buenos PNT aplicados desde hace dcaecono das. La gran mayor a de estos pa ses ya consiguen, desde hace an os, los n y curacio n de casos. Adema s, objetivos prioritarios respecto a la deteccio muchos de ellos no vacunan y todos tienen condiciones para conservar la tuberculina en todos los centros sanitarios. Por ello, en estos pa ses s se convierte en una importante estrategia intervenir sobre el reservorio endo geno de la enfermedad y s se debe valorar el introducir este TITL como una medida a aplicar dentro de los programas de control. Sin embargo, se gico de esta medida es debe tener en cuenta que el impacto epidemiolo escaso y supone consumir importantes recursos, por lo que se deber a eva luar concienzudamente sobre qu grupos de riesgo se debera intervenir y como hacerlo, ya sea de forma individualizada, o de manera universal para conseguir un impacto comunitario. a recomendada Bibliograf
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n BCG Vacunacio
Resumen del apartado Albert Calmette y Camille Gurin obtuvieron en 1919, despus de 13 an os y tras 230 resiembras consecutivas, una cepa de M. bovis que, aunque segu a viva, estaba atenuada en su virulencia. Actualmente, existen cuatro variedades de cepas distribuidas por UNICEF: French 1173 P2 Pasteur vaccins, Danesa 1331, Glaxo 1077 y Japonesa 172. Entre los aspectos negativos de esta vacuna destaca que interfiere con el n de TITL, resultado de la prueba de la tuberculina, lo que dificulta la indicacio exenta de complicaciones y que la relacio n costo-beneficio de su que no esta n no ha sido suficientemente estudiada. Adema s, muchos aspectos de la indicacio gica a BCG son desconocidos, aunque s respuesta inmunolo es claro que esta vacuna induce una inmunidad limitada frente a ciertos ant genos de M. tuberculosis. La mejor manera de evaluar la eficacia de la vacuna es mediante los estudios cl nicos controlados y los estudios de casos y controles. Sin embargo, ambos mtodos han evidenciado discrepancias muy marcadas, que han ido desde grados n del 0% al 80%. Mu de proteccio ltiples factores han sido implicados para tratar lisis de todos estos de explicar estas importantes diferencias. Los estudios metaana trabajos han evidenciado una eficacia vacunal elevada frente a la meningitis lo alrededor del 50% si se trata de tuberculosa y la TB miliar (75-86%), pero so la eficacia global. Lo que si es cierto es que no existe evidencia cient fica ni ricos que puedan justificar la revacunacio n en edad escolar. razonamientos teo n BCG no evita la infeccio n por M. tuberHay que aceptar que la vacunacio n es inconstante, culosis ni protege a los infectados previamente, y su proteccio s, su mejor accio n es la proteccio n que pasajera y limitada en el tiempo. Quiza confiere frente a la TB diseminada y a las formas graves de la enfermedad que n primaria, especialmente en nin pueden ocurrir tras infeccio os. En cualquier caso, ndole una eficacia ma xima, apeaun aplicada en las mejores condiciones y aplica nas si tiene impacto sobre el caminar de la endemia y no influye en el descenso n. del riesgo anual de infeccio n BCG masiva al nacer debe ser En base a todo lo expuesto, la vacunacio n, en todos aquellos pa aplicada, como una estrategia de intervencio ses con alta gico, sino trao media endemia de TB, pero no buscando un impacto epidemiolo n tienen estas naciones. Sin tando de evitar la elevada mortalidad infantil que au embargo, en los pa ses con baja endemia de TB, en los que la mortalidad infantil hace dcadas, no esta indicada la vacunacio n BCG. por TB se supero

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 ricas Breves resen as histo Desde que, en 1982, Robert Koch demuestra que la TB es una enfermedad infecciosa se comienza, desde diferentes partes del mundo, a trabajar en la n de una vacuna. Sin embargo, la u elaboracio nica vacuna contra la TB que ha sido ampliamente usada en el mundo ha sido la que, a partir de M. bovis, obtuvieron Albert Calmette y Camille Gurin en el instituto Pasteur de Lille. vacuna BCG. Ellos, basa ndose en En honor a estos autores se le denomino n obtener observaciones cl nicas, consideraron necesario para la vacunacio bacilos vivos, no virulentos, pero capaces de conferir inmunidad general y local en la que, entonces, era considerada la principal puerta de entrada de la enfermedad, el aparato digestivo. Iniciaron sus estudios en 1906, a partir de una cepa de bacilo bovino aislada en la leche de una vaca con mastitis tuberculosa. Observaron que las resiembras consecutivas en este medio de s la virulencia del bacilo. Despus de 13 an cultivo reduc an cada vez ma os que los caracteres del bacilo y tras 230 resiembras consecutivas, se considero bovino eran inmodificables, por estar fijados hereditariamente. Hab an obte bacilo biliado de nido una nueva cepa de bacilo bovino, que se denomino s tarde, BCG. Calmette y Gurin, y, ma En 1921 comienzan las primeras experiencias con vacunaciones en el resultado humanos y el 25 de Junio de 1924, Albert Calmette comunico de sus experiencias a la Academia de Medicina de Par s. A partir de ese la vacunacio n masiva de nin momento se inicio os en Francia. Se proporcio n. naron cepas de BCG a diversos pa ses, que iniciaron tambin la vacunacio La finalizacion de la segunda guerra mundial supuso el uso masivo de la la Cruz Roja en DinaBCG como medida preventiva de la TB. La inicio marca en 1947, unindose Suecia y Noruega en la llamada Campan a Tuberculosa Internacional, que fue expandindose con rapidez. En 1948 se hab an vacunado en el mundo a unos 5 millones de personas en 35 pa ses y se consi que era el u dero a una inmunidad eficaz frente a la nico mtodo que consegu n se practiTB y, por lo tanto, era aconsejable. En los an os setenta la vacunacio caba en 169 pa ses y se estimaba en 2.000 millones el nu mero de personas vacunadas. En 1988, dentro del Programa Salud para Todos en el an o 2.000, la vacuna BCG en el Programa Ampliado de Vacunacio n. la OMS incluyo Diferencias inmunognicas de la BCG imputables a su proceso de produccio n el uso de esta vacuna, la cepa original de BCG fue distriCuando se extendio buida entre diversos laboratorios del mundo, en los que se ha mantenido viva 274

y, a partir de estas cepas, se han preparado las vacunas BCG que se han ido utilizando. En los an os cincuenta se comprobaron diferencias importantes en la inmunogenicidad de las vacunas preparadas por los distintos laboratorios, n de ya que las tcnicas de mantenimiento de los cultivos y las de preparacio la vacuna hab an sido adaptadas a las peculiaridades de dichos laboratorios. Incluso las vacunas preparadas por un mismo laboratorio presentaban impor necesario estandarizar la vacuna, tantes diferencias, por lo que se considero teniendo en cuenta la pureza de la cepa, su viabilidad, la patolog a que pro n en el duc a en animales, las lesiones locales provocadas por la vacunacio n tubercul ser humano, y la conversio nica e inmunidad producida en los ani un estudio, coordinado por el WHO males y en el hombre. En 1959 se inicio Research Office (Copenhage), en el que participaron laboratorios de siete n de la vacuna pa ses, con la finalidad de analizar los mtodos de evaluacio BCG. Todos los participantes recibieron las mismas vacunas: la japonesa liofilizada (cepa 10-034 A) y la danesa l quida 1343. El resultado fue desolador. El recuento de unidades vivas para la misma vacuna, efectuado con una de un laboratorio a otro y, dentro del tcnica estricta y estandarizada, vario rgenes mucho ma s mismo laboratorio, de un experto a otro, en unos ma amplios de los que se hab an previsto. n de la vacuna BCG en campan La utilizacio as masivas a travs del mundo puso de evidencia otros problemas, como la importancia del trans n de la vacuna hasta su utilizacio n. La potencia alergnica porte y conservacio de la vacuna BCG fresca se reduce considerablemente por el almacenamiento a temperaturas superiores a los 30 C, incluso durante un corto per odo de tiempo. Para evitar que se produzcan modificaciones imprevis gicas de la cepa BCG, se recotas y no detectadas de las propiedades biolo utilizar, para la produccio n de la vacuna, el sistema de lotes de mendo siembra. Un lote de siembra es una cantidad de BCG desecado, de compo n uniforme, que se utiliza como semilla para la preparacio n de cultivos sicio BCG. A partir del lote de siembra primario se realiza la recogida de colo n 12 como ma ximo. Actualnias para las sucesivas resiembras, que sera n ha sido estandarizado y es utilizado mente, el mtodo de preparacio n. siempre en su fabricacio Sin embargo, aunque todas las vacunas proceden de la cepa madre creada por Calmette y Gurin, cada uno de los laboratorios productores de vacuna BCG ha mantenido las subcepas correspondientes a travs de resiembras sucesivas, empleando mtodos diversos, lo que ha producido cambios gicos, f gicos del bacilo primitivo. Se sospecho que morfolo sicos y biolo estas mutaciones tambin podr an ser genticas, hecho que se ha podido 275

comprobar, posteriormente, con tcnicas de biolog a molecular. Esto podr a explicar, al menos en parte, las diferencias observadas en la inmunogenicidad y en la eficacia de las diferentes vacunas. Vacunas recomendadas y tcnicas de vacunacio n n y Desde 1960, la OMS recomienda estabilizar cultivos mediante liofilizacio n, para tratar de disminuir las posibles diferencias inmunognicas congelacio observadas en las diferentes cepas vacunales. Actualmente existen cuatro variedades de cepas distribuidas por UNICEF: Francesa: French 1173. P2 Pasteur vaccins. Danesa 1331. Glaxo 1077. Obtenida en Copenhague en la dcada de los 50 (derivada de la cepa Danesa 1331, aunque algo diferente). De esta se utilizan la Merieux en Francia, y la Evans en el Reino Unido. s Japonesa 172: seleccionada por su alta resistencia a la liofilizacion, ma estable al calor. s de las cuatro variedades distribuidas por la UNICEF, existen Adema otras ampliamente usadas en el mundo, como son: Moreau (Brasil), Montreal (Canada Connaught), Russian (Rusia) y Tice (USA). Una vacuna fresca contiene, aproximadamente, 108 bacilos por mg de lo proporcionara entre 5 106 a 45 206 UFC. La proporBCG, aunque so n de bacilos BCG viables puede reducirse a la mitad despus de haber cio sido desecada y congelada. n con la que iniciaron sus estudios A pesar de que la v a de vacunacio n para practicar la vacunaCalmette y Gurin fue la oral, el mtodo de eleccio n BCG es la inyeccio n intradrmica, recomendada en el Primer Congreso cio Internacional de BCG en 1948 y, posteriormente, por el Comit de Expertos de la OMS. Esta v a fue introducida por Wallgren en Suecia en 1928 y su n correcta. uso se ha impuesto porque permite la dosificacio Se precisa un BCG especial para inyecciones intradrmicas, que se administra a la dosis de 1/20 mg de BCG diluida en 0,1 ml, aunque en los nin os menores de 1 an o se recomienda la mitad de esta cantidad con la n. Estas dosis se inyectan por v misma concentracio a intradrmica en la n deltoidea, de forma que se produzca una pa pula edematosa de un dia regio metro de 8-10 mm. Transcurridas 2-3 semanas se produce, en el sitio de la n, una necrosis central que evoluciona a pu inyeccio stula o pequen a ulcera n que segrega una serosidad espesa y que se resuelve esponta neamente cio en 3-4 semanas, quedando una costra que persiste unas 6-12 semanas para acabar cayendo y dejando una cicatriz deprimida, redondeada y nacarada. 276

Consideraciones previas y deficiencias de la vacuna BCG n que pueden condicionar su indicacio Previo a analizar la eficacia y posibles indicaciones de la vacuna BCG, es cticas, de extrema impornecesario realizar una serie de consideraciones pra tancia, sobre sus deficiencias, las cuales van a condicionar su posible reco n en diferentes zonas. Las ma s importantes son: mendacio n BCG interfiere con el resultado de la prueba de la tubercu La vacunacio lina, tal como se ha expuesto en el Cap tulo 6. Esto va a dificultar la inter n de la u stico de la pretacio nica tcnica que se dispone para el diagno n tuberculosa. infeccio n de TITL, estrategia de control Dificulta, por lo tanto, la posible indicacio s eficaz que de la TB que, como ya ha sido analizado, es claramente ma n BCG. la vacunacio No es una vacuna inocua, ya que existe posibilidad de complicaciones, utilizando una sobre todo en individuos inmunodeprimidos, ya que se esta cepa de bacilos vivos. Esta es una fuente frecuente de complicaciones que n masiva en pa ha mantenido controversias, como su indicacio ses donde la prevalencia de VIH es muy elevada. n coste-beneficio no ha sido suficientemente estudiada, a pesar La relacio n que se han realizado sobre el de los mu ltiples trabajos de investigacio tema. La realidad es que estos estudios de eficacia son muy dif ciles de realizar y de comparar. Esta es una de las grandes limitaciones de la n de esta vacuna y que explica, en parte, las enormes posible recomendacio diferencias encontradas de unas zonas a otras. Este punto, por su impor repasado posteriormente, con ma s detenimiento. tancia, sera La influencia de lo complejo de la respuesta inmune de la TB, y que ha sido detenidamente expuesta en el Cap tulo 5. En este contexto, muchos gica a la vacunacio n BCG son desconoaspectos de la respuesta inmunolo cidos. En cualquier caso, la BCG induce una inmunidad limitada frente a n, ciertos ant genos importantes de M. tuberculosis prote nas de secrecio Ag de 30-32 kD, etc. . La presencia de hiperreactividad celular (reaccion de tuberculina positiva) nimo de proteccio n. no es sino Son mu ltiples los factores que influyen en la calidad de la vacuna, como son: 1) el porcentaje bacilos viables que existen en cada dosis de vacuna, n del cultivo, y 3) el mtodo de liofilizacio n. 2) la dispersio n recomendada es la v A pesar de que la v a de administracio a intradrmica, tambin se han utilizado otras como la v a oral y, en la actualidad, 277

 ensayando con la v se esta a inhalatoria, lo que permitir a una respuesta local espec fica. n mundial est infectada, lo que El hecho de que un tercio de la poblacio n. ya hace inu til esta vacuna en este importante segmento de la poblacio Una posibilidad de mejorar la vacuna BCG ser a obtener una que des fagos. truyese los bacilos del interior de los macro n de la eficacia de la vacunacio n BCG Valoracio n, eran evidentes las Desde los inicios de las campan as masivas de vacunacio n que la vacuna confer diferencias tan marcadas encontradas en la proteccio a n pod s en los distintos lugares donde se aplicaba. La proteccio a ser de ma del 80% en algunas zonas, mientras que por otra parte se pod a constatar s TB que las no vacunadas. incluso que las personas vacunadas padec an ma Desde un inicio, se pudo observar que resultaba muy dif cil poder evaluar s aun, comparar los resultados. La eficacia la eficacia de esta vacuna y, ma de la vacuna se ha tratado de evaluar en base a: Cicatriz vacunal La presencia de cicatriz vacunal es uno de los indicadores objetivos de la n. Sin embargo, el taman n local y de la cicatriz vacunacio o de la reaccio n en relacio n con la dosis y concentracio n de bacilos BCG (vivos o mueresta tos) en la vacuna, as como del tipo de vacuna utilizada. Habitualmente, la cicatriz vacunal es indeleble, pero las cicatrices de taman o pequen o y las causadas por dosis bajas de vacuna, pueden llegar a desaparecer con el trans nimo de curso del tiempo. En cualquier caso, la cicatriz vacunal no es sino n, aunque se estima que si no se produce reaccio n ni cicatriz, que proteccio n. no existe ningu n tipo de posible proteccio Prueba de la tuberculina A pesar de que la vacuna BCG interfiere claramente en el resultado de la n en que medida. prueba de la tuberculina, no se puede definir con precisio As , mientras en algunas personas es posible que interfiera de forma impor cticamente nada. Esto tante durante muchos an os, en otros no interfiere pra es dif cil de predecir y estimar. En cualquier caso, la PT positiva despus de n no es sino nimo de proteccio n, aunque es razonable pensar que la vacunacio si la vacuna no fue siquiera capaz de convertir la PT, es porque no ofertara n. La reaccio n a la PT en relacio n a la vacuna BCG ningu n tipo de proteccio 278

 en estrecha relacio n con el nu mero de bacilos viables que existen en la esta 6 misma (puede oscilar de 5 10 a 45 106). n a animales Inoculacio Los escasos trabajos que han tratado de cuantificar la eficacia de la vacuna BCG mediante estudios en animales, han fracasado en su intento. Estudios cl nicos controlados ctica totalidad de los estudios cl La pra nicos controlados que se han reali n BCG tienen importantes deficiencias metodolo gicas, zado sobre la vacunacio aunque, sin embargo, es el mtodo menos ambiguo de evaluar la eficacia de la vacuna. En este tipo de estudio los sujetos vacunados son seguidos durante un n de per odo de tiempo, con el objetivo de determinar las tasas de aparicio n, en este caso enfermedad en presencia de un determinado factor o exposicio n BCG. la vacunacio lisis de los principales estudios cl El ana nicos controlados que se han n BCG muestran resultarealizado para investigar la eficacia de la vacunacio dos altamente discordantes (Tabla 19). En el ensayo cl nico efectuado entre los indios norteamericanos, la eficacia vacunal observada durante un per odo de 20 an os fue del 80%. En el estudio efectuado en escolares de Puerto Rico, n la eficacia vacunal fue del 31%. El Medical a los 7 an os de observacio un ensayo cl Research Council realizo nico controlado, vacunando, por v a con intradrmica, a 14.100 escolares de 14-15 an os de edad y los comparo un grupo control de 13.200 individuos. Los informes publicados cada 5 an os mostraron una eficacia vacunal elevada y constante durante los 20 an os de n (81% a 76%). Sin embargo, en la India se han llevado a cabo observacio dos estudios controlados, el primero de ellos en Madanapalle entre 19501955, cuya eficacia vacunal fue del 57%. El segundo estudio de la India se en el distrito de Chinglaput entre 1968 y 1971 e incluyo a 115.000 efectuo individuos tuberculin-negativos mayores de 1 mes. Desafortunadamente, este estudio, uno de los que mejor se han disen ado para evaluar la eficacia vacu tasas muy bajas de proteccio n, del 17% en las personas de nal, evidencio s edad. 0-14 an os y del 0% en las personas de ma n del recin nacido tambin se ha analizado en diversos La vacunacio estudios controlados, con resultados altamente discordantes. Aronson y colaboradores, en un grupo de indios vacunados al nacer, obtuvieron una eficacia 279

vacunal del 59%. Sin embargo, Sergent y sus colaboradores, en 20.174 entre el recin nacidos vacunados, obtuvieron una eficacia vacunl que oscilo una eficacia vacunal 6% y el 36% a los 7 an os, mientras que Curtis hallo del 75% entre los neonatos de Manchester.
Tabla 19. Principales estudios clinicos controlados realizados para evaluar la eficacia de la vacuna BCG 1

Lugar Estados Unidos~ Puerto Rico Georgia Georgia y Alabama Chicago Inglaterra Francia Madanapalle (India) Chinglaput (India) Nueva York Saskatchewan ) (Canada

Edad de la n vacunacio os 0 a 20 an os 1 a 18 an 5 a 17 an os > 5 an os Recin nacidos 14 a 15 an os 6 a 14 an os Todas Todas Recin nacidos Recin nacidos

n vacunada Poblacio Indios Escolares Escolares n general Poblacio Contactos de enfermos con tuberculosis Escolares Escolares Rural Rural Indios

Seguimiento Eficacia vacunal (en an (%) os) 9 a 11 18 a 20 20 14 12 a 24 15 20 20 15 2 a 13 15 82 29 57 14 75 77 74 19,5 0 6,6 81

Estudios de casos y controles En estos estudios, los sujetos son elegidos precisamente por la presencia (caso) o ausencia (controles) de la enfermedad. Estos estudios necesitan un lisis estad disen stico apropiado, pues pueden presentar ses o estricto y un ana n del gos importantes. Por tratarse de estudios retrospectivos, la comprobacio antecedente vacunal presenta dificultades (no es suficiente con comprobar la cicatriz, ya que la eficacia vacunal va a estar sobreestimada). La eficacia vacunal observada por estos estudios tambin ha sido alta xima del 84% y mente discordante (Tablas 20 y 21), con una eficacia ma un m nima del 0%. Se han detectado diferentes irregularidades en la metodolog a de estos estudios que pueden haber influido en la eficacia obtenida. n BCG se practicaba a los individuos de 0As , en Yaounde la vacunacio n tubercul n que, 18 an nica previa, en una poblacio os de edad, sin reaccio n tuberculosa del 25%. a esa edad, presentaba una prevalencia de infeccio Ademas, en los controles la TB se descartaba solo por la ausencia de s ntomas. 280

Tabla 20. Principales estudios de casos y controles, y de contactos, realizados para evaluar la eficacia de la vacuna BCG1

Lugar

Edad en la n (an vacunacio os)

Edad en el estudio (an os)

Formas cl nicas de tuberculosis observadas

Eficacia vacunal (IC 95%)

Estudios de casos y controles Sao Paulo (Brasil) Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3 Delhi (India) Bangkok (Tailanda) s (India) Madra Sao Paulo (Brasil) Buenos Aires (Argentina) Manitoba (Canada) Yaounde (Cameroun) Birmingham (Inglaterra) Nagpur (India) ) Alberta (Canada Delhi (India) Londres (Inglaterra) El Cairo (Egypto) Rangu n (Burma) Yakarta (Indonesia) Queensland (Australia) Barcelona (Espan a) Colombo (Sri Lanka) Cali (Colombia) Santiago (Chile) Santa F (Argentina) Lusaka (Zambia) HIV positivos HIV negativos Seul (Corea) Bangui (Repu blica Centroafricana) Lom (Togo) Bangkok (Tailanda) Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos 01 Recin nacidos Recin nacidos 0 18 3 meses Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos 0a1 0 a 14 Recin nacidos Recin nacidos 12 a 14 Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos Recin nacidos n (revacunacio 6, 12 an os) Recin nacidos Recin nacidos <5 <5 <5 <5 < 15 < 12 < 13 <6 < 15 17-26 < 13 11-30 0-30 <5 0 a 14 0 a 14 <5 <5 15 a 94 4 a 21 <9 < 15 15 a 36 <6 0 a 14 Meningitis Meningitis Meningitis Meningitis Todas Meningitis Meningitis Todas Todas Pulmonar bacilifera Todas Pulmonar Todas Meningitis Todas Pulmonar Todas Todas Todas Todas Todas Todas Todas Todas Todas 87 (72-94) 92 (65-98) 29 (-120-77) 84 73 (13-94) 77 (71-83) 74 (41-92) 73 (48-83) 70 (48-83) 66 (53-75) 64 (43-72) 60 (43-72) 57 (23-75) 57 49 (14-70) 49 (25-57) 38 (12-50) 37 (3-62) 33 (-5-58) 32 (0,1-49) 17 (-21-48) 16 (-62-57) 9 (0-61) 2 (-82-45) 0 (-360-80) 59 (8-82) Estudios de contactos Recin nacidos <6 Todas Recin nacidos 0a7 Todas Recin nacidos Recin nacidos < 15 < 15 Todas Todas 74 (62-82) 71 (56-81) 66 (54-74) 53 (38-64)

Sin embargo, estos estudios demostraron que la eficacia vacunal era mayor cuando se analizaba frente a formas de TB diseminada o men ngea (Tabla 21), n entre la eficacia y que exist a una gran incongruencia en cuanto a la relacio n. vacunal y el tiempo transcurrido desde la vacunacio 281

Tabla 21. Eficacia de la vacunacio n BCG (en porcentaje) para la prevencio n de nicas de tuberculosis, segu distintas formas clI n los principales estudios de casos y controles1

Lugar Sao Paulo (Brasil) Bangkok (Tailanda) Buenos Aires (Argentina) s (India) Madra Manitoba (Canada) Yaounde (Cameru n) Inglaterra Santiago (Chile) Rangu n (Burma) Papu a (Nueva Guinea) Yakarta (Indonesia) Barcelona (Espan a)

Meningitis Tuberculosis miliar 86,8 92,0 29,5 100 100 77

Tuberculosis pulmonar

Tuberculosis pleural

Todas las formas

100 78

64 64

57

96 96 79

70 52 58 75 80 70 40

66* 76 9 26 25 27 12* 21

45

38

32

* Tuberculosis pulmonar posprimaria bacilifera Tuberculosis extrapulmonar Tuberculosis pulmonar primaria

Estudio de contactos n BCG es obliEstos estudios se han efectuado en pa ses donde la vacunacio gatoria en el per odo neonatal. El efecto de la vacuna se analiza en los nin os que se estudian como contactos de un caso ndice, comparando los resultados de este estudio segu n el antecedente de estar vacunado o no. En estos estudios (cuyos resultados se exponen en la Tabla 20) las eficacias vacunales obtenidas fueron del 66% en Lom, Togo, 53% en Bangkok, 71% en Bangui, n importante de estos Repu blica Cetroafricana y 74% en Seu l. Otra conclusio estudios es que la proteccion desciende con el transcurso del tiempo, pasando del 79% en los menores de 1 an o, al 46% entre los de 4-5 an os en Seu l. Meta-ana lisis de los estudios sobre la eficacia de la vacunacio n BCG Debido a las marcadas diferencias observadas en los estudios realizados para n BCG, se ha intentado obtener una interevaluar la eficacia de la vacunacio n objetiva de los resultados combinados de los diferentes estudio, pretacio 282

 lisis. Se han analizado 10 estudios mediante la tcnica estad stica del metaana cl nicos controlados, obtenindose una eficacia vacunal con una heterogenei inadad estad sticamente significativa (p < 0,001), por lo que se considero propiado calcular un efecto protector global. La eficacia vacunal resulto elevada frente a la meningitis tuberculosa y la TB miliar, del 86%. En los estudios de casos y controles, la heterogeneidad fue tambin alta, aunque s homogeneidad menor, frente a la TB pulmonar (p < 0,02), presentando ma frente a la meningitis y la TB miliar, con un efecto protector global del 75% frente a estas formas. lisis. En el primero Colditz y colaboradores han realizado dos metaana de ellos, sobre la eficacia vacunal observada en los datos publicados, obtuvieron un efecto protector en los estudios cl nicos controlados del 51%, siendo este porcentaje del 50% en los estudios de casos y controles. El la eficacia de la vacunacio n en la infancia, obtesegundo estudio analizo n media del 74% en cuatro estudios controlados y del niendo una proteccio 52% en nueve estudios de casos y controles. Sin embargo, estos estudios han sido muy criticados porque no tuvieron en cuenta todos los posibles fac n de la vacuna BCG en tores de la heterogeneidad que existe en la aplicacio los diversos estudios realizados, como poblaciones diferentes, distintos ries n y/o enfermedad tuberculosa, diversas vacunas, mtodos de gos de infeccio n de casos y controles distintos, etc. seleccio Factores que condicionan las diferencias en la eficacia n BCG de la vacunacio La vacuna BCG empleada en las diferentes partes del mundo difiere, de gicas e, incluso, genticas. forma considerable, en sus caracter sticas biolo n, transporte, etc. Estas y otras muchas Tambin difieren en su conservacio razones han tratado de explicar las marcadas diferencias encontradas entre s los resultados obtenidos en los distintos estudios de eficacia. Las causas ma importantes que han podido ocasionar estas diferencias se detallan en la Tabla 22. Como se puede apreciar, estas causas son mu ltiples, aunque una s importantes, segu n de las ma a de los autores es la de la infeccio n la mayor por micobacterias ambientales. Estas micobacterias podr an conferir un n en los individuos no vacunados y, por lo tanto, ligero grado de proteccio s imporinfravalorar an la eficacia vacunal. Esta ha sido una de las causas ma tantes invocadas para explicar el hecho que los estudios realizados en zonas ricamente existir tropicales, donde teo an mas micobacterias ambientales n que los llevados a siempre han evidenciado un grado menor de proteccio cabo en las zonas del norte del planeta. 283

Tabla 22. Causas ma s importantes que han podido condicionar las marcadas diferencias encontradas, en los diferentes estudios, sobre la eficacia de la vacuna BCG

n: 1. Imputables a la vacunacio n Tcnica de vacunacio Dosis administrada n Edad de la vacunacio n. V a de administracio 2. Imputables a la vacuna: Transporte n Conservacio Viabilidad de la vacuna Diferentes clases de vacuna utilizadas n. Distintos mtodos de cultivo empleados para su preparacio n husped-vacuna: 3. Mu ltiples variables que pueden influir en la interaccio n VIH Infeccio n Inmunodepresio n severa Desnutricio Otras n previa por micobacterias ambientales. 4. Infeccio gicas en la planificacio n y desarrollo de los estudios. 5. Diferencias metodolo n por cepas altamente virulentas de M. tuberculosis en individuos 6. Posibilidad de reinfeccio protegidos por la vacuna BCG. 7. Diferencias interindividuales entre las diferentes poblaciones.

n BCG Conclusiones sobre la eficacia de la vacunacio Todo lo expuesto previamente ha sido referente a la eficacia de la vacuna. s, a modo de resumen se podr Quiza a concluir en que la vacuna BCG: n por M. tuberculosis. 1. No evita la infeccio 2. No protege a los infectados previamente. n es inconstante, pasajera y limitada en el tiempo. 3. Su proteccio 4. Le hace perder valor predictivo a la prueba de la tuberculina y, por lo n de otra estrategia de interventanto, interfiere en la adecuada aplicacio n ma s eficaz, el TITL. cio 5. S parece que protege frente a la TB diseminada y a las formas graves n primaria. de la enfermedad que pueden ocurrir tras infeccio 6. Protege frente a la TB pulmonar de manera inconstante. n, ni la TB del adulto. 7. No protege frente a la TB de reinfeccio ndole una eficacia 8. Au n aplicada en las mejores condiciones y aplica xima, apenas si tiene impacto sobre el caminar de la endemia y no ma n. Aqu influye en el descenso del riesgo anual de infeccio es necesario destacar que, los casos que consigue evitar, son nin os, el 95% de los casos son baciloscopia negativa, cuya capacidad de contagio es m nima. 284

9. Tiene un riesgo potencial de diseminaciones si el paciente adquiere el VIH, aunque las complicaciones son poco frecuentes. n de la revacunacio n en edad escolar Contraindicacio n En la actualidad, no existe evidencia cient fica que justifique la revacunacio s, si a la vacunaen edad escolar, ni en edades superiores a los 5 an os. Adema n BCG so lo se le puede reconocer el efecto de proteger de las formas cio n desaparecera graves de TB en el nin o, hay que asumir que esta proteccio cuando ste desarrolle formas de TB del adulto. Si se asume que la vacuna BCG puede tener un efecto protector en nin os mayores de 5 an os, lo que en n absoluto ha sido probado, y por ello se decide recomendar la revacunacio en edad escolar, tambin habr a que asumir protecciones accesorias con otras neo supuesto, no so lo se revacunaciones a edades aun mayores. Bajo este erro podr a recomendar la revacunacion en edad escolar, sino tambin en edades posteriores, cada 5-10 an os. Si se acepta que no se debe realizar, tambin se debe aceptar el no revacunar en edad escolar. Efectos secundarios de la vacuna BCG elaborada de bacilos vivos, Tal como se ha expuesto, la vacuna BCG esta n no esta exenta de efectos secundarios. Aunque estos por lo que su aplicacio suelen ser escasos, pueden ser muy variados, incluyendo infecciones disemi n de las nadas por BCG y muerte. En la Tabla 23 se expone una clasificacio posibles complicaciones que puede producir la vacuna BCG. Es por ello que n BCG como estrategia de intervenun PNT, cuando indique la vacunacio n, debe contemplar el realizar seguimiento de estos posibles efectos cio secundarios. Es obvio que esta posibilidad de efectos secundarios, sobre todo s severos, se incrementa con las situaciones de posible inmunodefide los ma n severa, situacio n demasiado freciencia del nin o, incluyendo la desnutricio s pobres. cuente en los pa ses ma n intradrmica con BCG produce un Como bien se sabe, la vacunacio n. Sin embargo, en algunos complejo primario en el punto de la inyeccio n excesiva, con ulceracio n, abceso subcuindividuos se presenta una reaccio neo o adenitis supurada. A pesar del amplio uso que se ha hecho de la ta n de evoluciones desfavorables de las lesiones vacuna BCG y de la constatacio vacunales y diseminaciones generalizadas, no se conoce con certeza el riesgo de efectos adversos atribuibles a su uso. Ello se debe, sobre todo, a que las complicaciones locales no son habitualmente declaradas o diagnosticadas. dos estudios para investigar la incidencia de La UICTER realizo complicaciones pr la vacuna BCG, retrospectivo el primero (1975-1976) y 285

prospectivo el segundo (1979-1981). En este u ses ltimo participaron seis pa europeos, controlando unos cinco millones y medio de nin os vacunados, de los que la mitad ten an una edad superior al an o en el momento de la vacuna n. El riesgo de complicaciones locales y de linfadenitis supuradas obsercio n en el grupo de menor edad, de las que 93 por vadas fue de 387 por millo n ten gicos o bacteriolo gicos positivos. En el grupo millo an resultados histolo n y la confirmacio n se consiguio de mayor edad, el riesgo fue de 25 por millo n. Por su parte, el riesgo de infecciones diseminadas y en 18 casos por millo ampliamente entre pa reacciones de hipersensibilidad oscilo ses. As , en la tica de Alemania oscilo entre 5,59 por millo n en antigua Repu blica Democra n en los mayores de esta edad. En los menores de 1 an o y 13,6 por millo Ruman a estas tasas fueron de 3,49 y 0,99, respectivamente. En este impor que tanto el nu tante estudio se considero mero de notificaciones como los riesgos calculados estaban subestimados, pues hubo casos de oste tis que no fueron registrados. Se ha observado que determinadas cepas de BCG, su virulencia y sus seas y dosis, han sido, con mayor frecuencia, las responsables de lesiones o n articulares. Sin embargo, las complicaciones de ganglios regionales esta s en relacio n con la dosis de la vacuna y con la menor edad del nin ma o en el momento de recibirla.
Tabla 23. Clasificacio n de las posibles complicaciones provocadas por la vacuna BCG8

1. Complejo primario anormal, secundario a la vacuna BCG meno de Koch, abscesos. 1.1. Ulceraciones, feno 1.2. Adenitis regionales purulentas n diseminada por BCG. Lesiones generalizadas o localizadas. Casos no fatales 2. Infeccio 2.1. Otitis 2.2. Abscesos retrofar ngeos neas espec 2.3. Lesiones cuta ficas de tipo tuberculoso: lupus, otros neos o intramusculares metasta sicos 2.4. Abscesos subcuta seas y articulares (incluyendo lesiones sinoviales) 2.5. Complicaciones o 2.6. Complicaciones renales y urogenitales 2.7. Complicaciones pulmonares e hiliares 2.8. Adenitis mesentricas 2.9. Adenitis mu ltiples y/o hepatoesplenomegalia, u otras localizaciones n diseminada por BCG. Lesiones generalizadas. Casos fatales 3. Infeccio n BCG 4. S ndromes post-vacunales, o patolog as asociadas con la vacunacio neas cro nicas localizadas (queloides, histiocitomas) 4.1. Complicaciones cuta neas agudas (eritema nodoso y otras erupciones) 4.2. Erupciones cuta 4.3. Complicaciones oculares 4.4. Otros s ndromes. Casos no fatales 4.5. Otros s ndromes. Casos fatales

286

 n BCG como estrategia de intervencio n en el control La vacunacio de la tuberculosis. Indicaciones segu n de la endemia n situacio s, aqu Una vez ma es necesario repetir que, de las tres posibilidades que existen de intervenir sobre la comunidad para intentar el control de la TB, n BCG, la estrategia en la que quimioterapia, quimioprofilaxis y vacunacio se deben volcar todos los esfuerzos es la quimioterapia, quedando en un n segundo lugar y a gran distancia el TITL, y en un tercer lugar la vacunacio n, rapidez de actuacio n, duracio n de los BCG. Razones de eficacia, accio n, capacidad de eliminar las fuentes de infeccio n y efectos de la intervencio posible beneficio para la comunidad, fundamentan estas prioridades. Estas n, son razones, aplicadas a cada una de estas tres estrategias de intervencio detalladamente expuestas en el cap tulo de control de la TB. Una vez razonado el puesto de la BCG en las estrategias de interven n y analizada detenidamente su eficacia y sus mu cio ltiples deficiencias, quedar a la pregunta: es realmente u til una vacuna tan masivamente mo se podr recomendada? Co a justificar el que sea una de las vacunas recomendadas por la OMS dentro del programa ampliado de inmunizaciones? Para ello, es necesario razonar que el mundo tiene situaciones muy dispares referentes a la endemia y al control de la TB. Al igual que ocurr a n de la vacunacio n BGC va a ser muy diferente de con el TITL, la indicacio unas zonas del mundo a otras, dependiendo de la endemia de la TB, de los logros conseguidos en el control de la enfermedad en las u ltimas dcadas, y de los recursos sanitarios. n en pa Indicacio ses con alta endemia de tuberculosis n mundial que vive en zonas de Existe au n una gran parte de la poblacio n muy alta endemia de TB, con una prevalencia de enfermedad e infeccio n superior al 1%. En estas elevada, con probable riesgo anual de infeccio extensas zonas, el objetivo prioritario debe ser el conseguir disminuir la mortalidad por TB (au n mueren 2 millones de personas en el mundo por n y esta curable enfermedad), junto con conseguir elevadas tasas de curacio deteccion de casos, con preferencia a los portadores de baciloscopia positiva. Aqu , no debe existir ninguna duda de que se debe vacunar masivamente al n, pero no buscando un impacto epidemiolo gico, sino nacer a toda la poblacio tratando de evitar la elevada mortalidad infantil que tienen estos pa ses. En estas zonas, en donde viven el 80% de los casos de TB del mundo, la vacu n BCG debe formar parte de las estrategias de intervencio n, junto con nacio 287

la quimioterapia (con tratamiento directamente supervisado) y las medidas n pasiva de casos. oportunas para incrementar la deteccio Indicacio ses con endemia de tuberculosis de nivel medio n en pa n mundial que vive Existe tambin otro importante segmento de la poblacio en zonas denominadas de endemia tuberculosa media, con un riesgo anual n probable entre el 0,2% y el 1%. Aqu de infeccio , aunque es probable que ya se haya superado el problema de la mortalidad y los objetivos prioritarios n de casos e incrementar la deteccio n de deban ser trabajar sobre la curacio los mismos, au n los nin os siguen teniendo elevados riesgos de infectarse, sobre todo los pertenecientes a los sectores mas desfavorecidos social y eco micamente. stos, adema s, son los que tienen un peor acceso al sistema no n la gran sanitario. Es por ello que, en este grupo de pa ses, en los que esta mica de recursos medios, se debe mayor a de los incluidos en la franja econo n masiva al nacer, aunque es probable que recomendar tambin la vacunacio su impacto sobre la mortalidad vaya a ser menor, y sin esperar ningu n gico de esta intervencio n. impacto epidemiolo n en pa Indicacio ses con baja endemia de tuberculosis n que vive en zonas de baja Por u ltimo, existe otro segmento de la poblacio endemia de TB, con muy bajas tasas de enfermedad y de prevalencia de n inferior al 0,1. En estos pa infectados, con riesgo anual de infeccio ses, que n y curacio n del casos con ya deben haber superado las fases de la deteccio stico precoz baciloscopia positiva, se debe trabajar intensamente en el diagno de la enfermedad, incluyendo a los casos con baciloscopia negativa, en n del 100% de los pacientes, as conseguir la curacio como en estrategias que geno de la TB. Aqu intenten atacar el reservorio endo el TITL debe ser una n BCG estrategia a implementar y, tal como se ha expuesto, la vacunacio interfiere con el resultado de la prueba de la tuberculina y con el adecuado n masiva manejo de este TITL. No estar a indicada, por lo tanto, la vacunacio al nacer. En estas naciones, que incluyen a la gran mayor a de las industriali n BCG no debe ser usada para tranquilidad zadas del planeta, la vacunacio del sistema sanitario, como frecuentemente ocurre. En este caso, la utiliza n de la BCG debe ser una decisio n individualizada. cio s s Quiza podr a estar indicada en los nin os tuberculino negativos, que nicos, no cumplison los contactos ntimos y prolongados de enfermos cro ctica dores y con TB multirresistente, en los que no se puede poner en pra n y control. Tambin podr ninguna otra estrategia de prevencio a estar indi288

n cada en aquellos miembros de grupos de riesgo con riesgo anual de infeccio superior al 1%, as como en residentes de pa ses donde es obligatoria. n BCG en personal sanitario La vacunacio n BCG en Algunas Sociedades Cient ficas tambin recomiendan la vacunacio n de TB personal sanitario en el que, existiendo un alto riesgo de transmisio multirresistente, las otras estrategias de control no pueden ser implantadas o han fracasado. Esto ha llevado a que esta vacuna se est recomendando en personal sanitario en contacto con enfermos con TB-MDR, ya que aqu la posible eficacia del TITL es dudosa. Sin embargo, es necesario resaltar que n BCG en esta circunsno ha sido probada la posible eficacia de la vacunacio tancia y que, en teor a, debe ser muy dudosa. Criterios epidemiolo gicos para suspender la vacunacio n BCG n BCG tiene unas indicaciones Tal como se ha expuesto, la vacunacio gicas. Una vez supeconcretas bajo determinadas circunstancias epidemiolo cticamente nulo beneficio de la vacunacio n radas estas condiciones, el pra BCG masiva no se justifica con el costo de esta medida, la interferencia n (TITL), y con sus efectos que ocasiona con otras estrategias de intervencio secundarios. De esta forma, los Organismos Internacionales han llegado a la n de que la vacunacio n BCG masiva debe suspenderse en un pa conclusio s, en caso de presencia de cualquiera de las siguientes condiciones epidemiolo gicas: 1. Tasa media anual de casos de TB pulmonar con baciloscopia positiva igual o inferior a cinco casos por 100.000 habitantes, en los 5 an os anteriores. 2. Tasa anual media de meningitis tuberculosa, en nin os menores de 5 an os, inferior a un caso por cada 10 millones de habitantes, en los 5 an os previos. n tuberculosa igual o inferior a 0,1%. 3. Riesgo anual medio de infeccio Bibliograf a recomendada
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289

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tulo 14 - Tuberculosis infantil Cap

tulo Resumen del cap La TB del nin o tiene, con respecto a la del adulto, claras diferencias en el gico, en la presentacio n clinica y en la rentabilidad comportamiento epidemiolo sticos. Esto es especialmente marcado en los nin de los mtodos diagno os lo el manejo teraputico es similar, con la salvedad menores de 5 an os. Tan so lo tres fa rmacos en la primera fase. Por ello, el nin de poder utilizar tan so o debe ser manejado en un nivel superior del PNT, preferentemente en aquellos lugares donde exista pediatra. ndose casi siempre de TB con baciloscopia negativa, se asume que Trata su contagiosidad es muy escasa, por lo que su control tiene escasa relevancia gica para la comunidad. Sin embargo, siempre es reflejo de una transepidemiolo n reciente, por lo que, no so lo sufren las consecuencias del mal control de misio gicos que se pueden realizar sobre ellos la TB, sino que los estudios epidemiolo son tremendamente importantes. n de una TB primaria, lo que conlleva Casi siempre se produce por progresio n hemato que, en los nin os pequen os, se presente, con frecuencia, diseminacio tica. Su escasa poblacio n bacilar hace que los estudios microbiolo gigena y linfa sticos cos sean, con frecuencia, negativos, por lo que otros mtodos diagno stico debe basarse indirectos adquieren una importancia mayor. Al final, el diagno n conjunta de una serie de criterios epidemiolo gicos, cl nicos, en la evaluacio ficos, tubercul nicos y microbiolo gicos. Como la cl nica es muy inespec radiogra stico se basa, con frecuencia, en la radiolog a, la prueba fica, el soporte diagno gicos. Con todos estos criterios de la tuberculina y los antecedentes epidemiolo sticas, teniendo que puede elaborarse un sistema de puntaje de decisiones diagno recurrirse, con mucha frecuencia, a los ensayos teraputicos.

s, el primer gran punto de este Cap tulo ser a el definir hasta que edad Quiza un sujeto se puede considerar un nin o, para diferenciar su manejo en el a de los pa ses la pediatr a abarca hasta campo de la TB. En la gran mayor s los 14 an os de edad. Sin embargo, para el manejo de casos de TB, quiza esta edad sea excesiva. El nin o por encima de los 5-7 an os ya reproduce n pulmonar y de formas de TB del adulto, con mayor frecuencia de afeccio producir TB cavitarias y con posibilidad de ser baciloscopia positiva. Es por ello que, cuando se habla del manejo de la TB infantil como una clara diferencia con respecto al adulto, la gran discrepancia se produce en los nin os ndose la diferencia a medida la edad es menores de 5-7 an os, incrementa tulo, se va a orientar el manejo del nin menor. Es por ello que, en este cap o por debajo de esta edad de 5-7 an os. 291

La prioridad en todos los PNT son los casos con baciloscopia positiva, que son los que realmente perpetu an la endemia. Es por ello que el nin o con TB, como en la mayor a de los casos es baciloscopia negativa, casi nunca es una prioridad para los programas y, con frecuencia, son excluidos del manejo de los mismos. Sin embargo, aunque su capacidad de contagio le gica, son, probablemente, los que obtendra n reste importancia epidemiolo mayor beneficio de un adecuado manejo cl nico individualizado. No en vano, los nin os de ahora son el futuro de todos los pa ses. El manejo del nin o con TB tiene una serie de diferencias importantes con respecto al adulto, por lo que es necesario conocerlas para no dejar des n. El nin protegido a este importante segmento de la poblacio o, con respecto gico, una diferente al adulto, tiene un diferente comportamiento epidemiolo n clinica y una diferente rentabilidad de los elementos que sirven presentacio stico. Esto es especialmente marcado en los nin para el diagno os menores de lo el manejo teraputico es similar, con la salvedad de poder 5 an os. Tan so rmacos en la primera fase, al tener una menor utilizar un menor nu mero de fa carga bacilar. Todo esto hace que el nin o deba ser manejado en un nivel n con respecto al que se puede ofertar a los adultos con superior de atencio baciloscopia positiva. Preferentemente, el nin a ser manejado en o deber aquellos lugares donde pueda existir un pediatra. En el presente cap tulo se van a repasar las condiciones que diferencian la TB del nin o con respecto a la del adulto. Se van a realizar cuatro grandes gico, las distintas presenapartados, el diferente comportamiento epidemiolo sticos, y el taciones cl nicas, la diferente rentabilidad de los mtodos diagno tratamiento.

gico Comportamiento epidemiolo

En el nin o con TB, que tiene casi siempre baciloscopia negativa, se asume que su capacidad de contagio es muy baja, claramente inferior a la TB del adulto. Esta escasa contagiosidad otorga a su control escasa relevancia epide gica para la comunidad y hace que su manejo tenga un inters fundamiolo mentalmente cl nico. Sin embargo, la TB del nin o siempre es reflejo de una n reciente, por lo que, como concepto, detra s de esta enfermedad transmisio en un nin o, siempre hay un adulto cercano que lo ha contagiado. Este aspecto, el de la bu que squeda del posible caso que ha contagiado al nin o s gica y de salud pu adquiere importancia epidemiolo blica. Por todo lo lo sufren las consecuencias del mal control de esta expuesto, los nin os no so n enfermedad en la comunidad, pues se acaban convirtiendo en la poblacio 292

 gicos que diana de los logros de un PNT, sino que los estudios epidemiolo se pueden realizar sobre ellos son tremendamente importantes, tanto si se metros de la infeccio n, la enfermedad o la realizan para analizar los para n el para metro estumuerte. Estos estudios epidemiologicos no solo aportara n el fiel reflejo de una transmisio n reciente. Por diado, sino que tambin sera ejemplo, si se pudieran realizar estudios de resistencia sobre los casos de TB en menores de 5 an ciles de realizar por ser casos no bacil feos), no os (dif lo se obtendr metro, sino que a la vez se conocer so a este para a el nu mero n transmitiendo en la comunidad y la de cepas con resistencia que se esta posible virulencia de las mismas. Por todo lo expuesto, son el grupo de edad ideal para realizar encuestas tubercul nicas que orienten a conocer la preva n tuberculosa en la comunidad, ya que no so lo aportara n lencia de la infeccio estimar en que medida se esta transmitiendo la este dato, si no que se podra TB en la comunidad. s claro ejemplo de que son la poblacio n diana que evidencia los El ma llogros o fracasos de la lucha antituberculosa se obtiene al apreciar los ca culos que estiman que de los 8 millones de casos nuevos de TB que se producen cada an o el mundo, 1.300.000 afectan a nin os menores de 15 an os. Igualmente, de los 2-3 millones de muertes que esta vieja enfermedad pro n. Adema s, duce anualmente, 450.000 afectan a este segmento de poblacio teniendo sobre los pa una gran parte del severo impacto que el VIH esta ses micos, esta afectando a los nin con escasos y medios recursos econo os, que n vertical que existe en estas zonas. tienen que soportar la elevada transmisio

Formas de presentacio n cl nica

En la gran mayor a de los casos de TB en nin os, la enfermedad se ha produ n de una TB primaria, lo que conlleva que, con mayor cido por progresio n hemato gena y linfa tica. Es particularfrecuencia, se presente diseminacio n linfa tica que tiene mente importante el marcado trofismo por la localizacio n puede llegar a la TB en el nin o menor de 5 an os, en los que esta afeccio s, en estos casos, el 65ser grave por el taman as. Adema o de las adenopat n intratora cica, sobre 75% de las adenopat as tuberculosas tienen localizacio cicas, entre la que destodo hiliares y/o mediast nicas. El resto son extratora n llamada ma s taca la que afecta a la cadena ganglionar del cuello, afeccio fula. vulgarmente escro fula afecta a Sin embargo, es necesario destacar que, cuando la escro producida por miconin os menores de 5 an os, el 75-80% de los casos esta bacterias ambientales y no por M. tuberculosis. Sin embargo, los trabajos 293

que han evidenciado este aspecto se han desarrollado todos en pa ses desarrollados. Falta por conocer si esto se mantiene en los pa ses con alta endemia de TB. El complejo M. avium y M. scrofulaceum son las dos especies mico s involucradas en este cuadro cl bacterianas ma nico, con la salvedad impor rmacos antituberculosos tante de que son tremendamente resistentes a los fa n quiru y, por lo tanto, en estos casos estar a indicada la extirpacio rgica. De ah lo importante de cultivar todas las piezas de biopsia procedentes de cua fula, ya que si este cultivo confirma M. tuberculodros compatibles con escro con tratamiento mdico y no sera necesario recurrir a la cirug sis, bastara a. En este apartado es necesario resaltar que los nin os de muy corta edad, sobre todo los menores de 6 meses, au n no tienen perfectamente desarrollado el sistema inmune celular y, por ello, son especialmente susceptibles a las genas y a la posible presentacio n de TB miliar. De diseminaciones hemato entre stas, es necesario estar alerta al posible desarrollo de TB men ngea, s grave y mortal que pueden presentar los nin la forma ma os. n cl s comu A pesar de todo lo expuesto, la presentacio nica ma n en nin os es la TB pulmonar, aunque, como se ha expuesto, la TB miliar y extra s comu pulmonar es ma n que en adultos y, por ello, se debe mantener una stica. elevada sospecha diagno

stico Dificultades en el diagno

stico de la TB en el adulto se basa, fundamentalmente, en Mientras el digano gicos, en el nin lo en un pequen los estudios bacteriolo o tan so o porcentaje sticos indirectos estas tcnicas son u tiles, por lo que otros mtodos diagno adquieren aqu una importancia mayor. En cualquier caso, esta falta de s dif stico y, con apoyo en la microbiolog a hace mucho ma cil este diagno mucha frecuencia, se tiene que asumir en base a otros mtodos mucho menos stico de certeza de TB se pueda espec ficos. Esto conlleva a que el diagno emitir en muy pocas ocasiones y hace necesario conocer en profundidad lo que pueden ofrecer estos mtodos indirectos. Al no existir la base del dia stico de certeza, se asiste con frecuencia a un posible infra o supradiagno stico, dependiendo de la importancia que se pueda dar a la evaluacio n gno de los mtodos alternativos. stico de la TB en el nin Por lo tanto, el diagno o debe basarse en la eva n conjunta de una serie de criterios epidemiolo gicos, cl luacio nicos, radio ficos, tubercul gicos. Al final, en base a alguno de gra nicos y microbiolo estos criterios, es necesario decidirse por instaurar tratamiento y realizar un ensayo teraputico para ver si se cura la enfermedad. 294

 gicos Antecedentes epidemiolo La frecuencia e importancia del foco de contagio familiar ha sido ampliamente referido en la literatura. Es por ello que la OMS considera el estudio cticos de deteccio n, especialde los contactos como uno de los mtodos pra mente en nin os. Esto obliga a que siempre que se diagnostique TB pulmonar en un adulto, sea necesario revisar a todos los nin os que hayan tenido contacto mantenido y directo con l. De la misma manera, siempre que se diagnostique TB en un nin o, es imprescindible investigar, en el medio familiar, la existencia de un bacil fero adulto todav a no diagnosticado. stico de TB, esta es A pesar de su importancia como apoyo al diagno mayor en los pa ses de baja prevalencia, ya que en estos casos existen pocos focos contagiosos en la comunidad, y encontrar el caso ndice tiene un gran valor. En los pa ses de alta endemia, sin embargo, al haber tantos casos contagiosos en la comunidad, aunque no exista un contacto claro, ste se puede asumir con menor probabilidad de error. Criterios cl nicos Los s ntomas cl nicos, f sicos o anal ticos son inespec ficos y ayudan muy stico. Adema s, considerando el importante grado de afectapoco al diagno n radiolo gica que se observa en muchos nin cio n os con TB pulmonar, los s tomas y signos f sicos son, sorprendentemente, escasos. n de la La cl nica que van a presentar va a depender de la localizacio n ma s comu enfermedad. Tal como se ha expuesto, la presentacio n en nin os es la TB pulmonar, que se manifiesta, preferentemente, con tos seca, disnea, sudores y perdida de peso. En cualquier caso, es necesario estar muy alerta s freante la posibilidad de que un nin o pueda padecer TB, ya que, con ma cuencia que en el adulto, la cl nica es tremendamente inespec fica y datos como tos, febr cula, prdida o no ganancia de peso, irritabilidad, eritema nodoso, etc, pueden ser s ntomas o signos compatibles con esta enfermedad. n miliar y extra-pulmonar (ganglios Tambin se ha expuesto que la afeccio ticos, intestino, meninges, huesos, etc.) es ma s comu linfa n en los nin os que en los adultos, y debe ser sospechada. n de Los hallazgos exploratorios tambin son muy escasos, a excepcio stica mantenida, algunos lactantes que presentan un cuadro de bronquitis espa n sin respuesta al tratamiento habitual. Las manifestaciones de primo-infeccio se deben tener en cuenta. As , la conjuntivitis flictenular y el eritema nodoso pueden quedar sin diagnosticar si no se piensa en ellos. 295

El hemograma tampoco aporta datos. La VSG, que es muy variable al metro u comienzo, puede aqu convertirse en un para til para valorar la evolu n y la respuesta al tratamiento en los primeros meses. cio Prueba de la tuberculina Tal como se expuso en el Cap tulo 6, y a pesar de sus limitaciones, la PT stico de la TB en pasa a ser uno de los pilares fundamentales en el diagno el nin a confirmarse mediante una o, de tal forma que toda sospecha deber n, PT positiva. Por ser una prueba tan importante en este grupo de la poblacio n correcta es fundadebe ser bien realizada e interpretada. La interpretacio n del nin mental, debiendo tener muy en cuenta la situacio o al que se realiza la prueba, para detectar un falso positivo o un falso negativo. Dentro de los falsos negativos, hay dos situaciones muy importantes en el nin o que siempre hay que recordar: n reciente. Desde que penetra M. tuberculosis en el orgaa) La infeccio nismo hasta que se establece la hipersensibilidad retardada transcurren 4-8 semanas. Si en este periodo se realiza una PT, esta puede ser negativa. Estar a en el periodo ventana. n miliar y en b) Las formas graves de TB. Sobre todo en la localizacio la meningitis es frecuente encontrar una PT negativa. s, el resto de situaciones de deficit inmunitario, bien sea congeAdema nito, adquirido (VIH), o transitorio, como enfermeades v ricas, tratamientos con corticoides o inmunosupresores, tambin pueden cursar con una PT repenegativa. En todos los casos de duda de falsa negatividad, la PT debera tirse cuantas veces sea necesario, puesto que sta no sensibiliza. n de la PT tambin se deben tener en Sin embargo, en la valoracio cuenta los falsos positivos, sobre todo la reactividad a la tuberculina por n BCG. micobacterias ambientales y, sobre todo, por la vacunacio La PT en el nin o incrementa notablemente su valor predictivo positivo stico de enfermedad tuberculosa. No en vano, por su corta para el diagno traduciendo una infeccio n reciente, y es conoedad, toda PT positiva estara cido que el mayor riesgo de padecer enfermedad se produce en las semanas n. Por ello, cuanto ma s pequen y meses siguientes a la infeccio o sea el nin o, s reciente sera la infeccio n que est detectando la PT y ma s probabilidad ma n de una primo-infecde que se est produciendo enfermedad por progresio n. En cualquier caso, una PT positiva en un nin indicacio n cio o siempre sera de intervenir, bien administrando un TITL si se juzga que el nin o es un infectado sano, o bien administrando un tratamiento si se considera un enfermo. 296

 l de estas dos situaciones En muchas ocasiones, si existen dudas sobre cua produciendo, quizas est ma s indicado recomendar un tratamiento se esta para enfermedad, sobre todo si existen s ntomas compatibles. Radiolog a La radiolog a, que por su inespecificidad siempre deb a apoyarse en la stico de la TB del adulto, en el nin microbiolog a para el diagno o adquiere mucho mayor importancia y acaba convirtindose en una herramienta casi n radiolo gica es muy compleja. imprescindible. Sin embargo, la interpretacio n comienza con En el esquema patognico se ha visto que la infeccio sito de los bacilos en los alvolos. La inflamacio n parenquimatosa, el depo rax, pero puede obsergeneralmente, no resulta visible en la radiograf a de to varse un infiltrado inespec fico localizado. Todos los segmentos lobares del n tienen el mismo riesgo de siembra y, aunque suele haber un solo pulmo n, en el 25% de los casos los focos son mu punto de infeccio ltiples. En fase n de la infeccio n a los ganglios linfa ticos temprana tiene lugar la diseminacio n caracter n tuberculosa inicial es el regionales. La lesio stica de infeccio n con el voluvolumen relativamente grande de las adenopat as, en relacio men relativamente pequen o del foco parenquimatoso inicial. Dado el tipo de tico, un foco en el parnquima pulmonar izquierdo con frecuendrenaje linfa cia origina adenopat a hiliar bilateral, mientras que un foco en el derecho se acompan a en el mismo lado. a solo de adenopat En muchos casos, el infiltrado parenquimatoso leve y la adenitis se neamente, en ocasiones con calcificacio n, dando lugar, al resuelven esponta n ocurre en el chancro de inoculallamado complejo bipolar si la calcificacio n y en la adenopat cio a mediast nica. n progresa y se produce, especialmente en En otras ocasiones, la lesio tico, los nin sticas de su sistema linfa os menores de 3 an os, por las caracter un gran aumento de las adenopat as mediast nicas, que al comprimir los n extr n feno menos de obstruccio n bronquios (compresio nseca), originara bronquial (Figura 16). En su crecimiento, estas adenopat as pueden infiltrar y romper la pared bronquial originando un granuloma en la luz bronquial n intr (compresio nseca), que tambin puede originar problemas obstructivos. Estos granulomas pueden romperse en el bronquio y dar lugar a una disemi n bronco gena. nacio n radiolo gica, que Todas estas alteraciones van a tener una repercusio s variada: atelectasias, hiperclaridades, limitadas al puede ser de los ma gico a mediastino o parenquimatosa. Pueden aparecer de un examen radiolo 297

 n. Es imposible describir un otro, o modificarse en el curso de su evolucio tico de primo-infeccio n, ya que cualquier imagen anormal aspecto esquema puede tener esta etiolog a. Sin embargo, es esencial para el cl nico su cor recta interpretacion. En ocasiones se puede producir necrosis del parnquima pulmonar, lo n de una cavidad tuberculosa de pared delgada. El que provoca la formacio derrame pleural localizado muchas veces acompan a al foco pulmonar primario, mientras que el derrame pleural importante es raro en nin os menores de dos an os de edad. n de tipo adulto, con cavidades apicales t La TB de reactivacio picas de pared gruesa, es muy rara en nin os, aunque puede encontrarse en adolescentes. Es conveniente realizar dos placas, una anteroposterior y otra lateral en n. En ocasiones, sera preciso completar el estudio mediante cortes inspiracio n de tomograf a computarizada o de resonancia magntica. Estas tcnicas esta micos, por contraindicadas en los pa ses con escasos o medios recursos econo n endmica, se puede asumir, su elevado coste y porque, en base a su situacio stico de presuncio n y realizar un con mayor grado de certeza, el diagno ensayo teraputico. Sin embargo, en los pa ses industrializados donde, ante sticos alternativos, estas tcnicas de s ntomas similares pueden existir diagno stico. Es relativamente frecuente encontrar imagen pueden ayudar al diagno que la tomograf a computarizada evidencia adenopat as mediast nicas en rax normal. Es destaenfermos con sospecha de TB y con radiograf a de to cable que en muchos de estos enfermos las tcnicas de PCR para M. tuberculosis tambin son positivas. Microbiolog a stico El aislamiento de M. tuberculosis, que es el dato que confirma el diagno de TB pulmonar en el adulto, en la mayor a de los casos no puede exigirse en en el nin o, ya que ste presenta formas de TB con muy pocos bacilos, insuficientes para que la baciloscopia pueda ser positiva. A pesar de esto, debe investigarse en todos los casos con sospecha de enfermedad. stico microbiolo gico de la TB en el nin Los problemas para el diago o se derivan de dos grandes aspectos, la imposibilidad de obtener muestras adecuadas para estudio, y la escasa cantidad de bacilos que stas contienen. s pequen Como los nin os, especialmente los ma os, no expectoran, sino que que realizarla en el jugo ga sdegluten sus secreciones, la bu squeda habra n con sonda naso-ga strica. Este procedimiento se trico, mediante aspiracio 298

 en ayunas y durante tres d ndose la muestra realizara as consecutivos, procesa pidamente posible. Los resultados obtenidos en el cultivo, por este lo mas ra mtodo, son muy variables de unas estad sticas a otras, oscilando entre el 14 strico es que, si se desea y el 41%. El inconveniente de la toma del lavado ga xiima rentabilidad y obtener todas las secreciones aspiradas obtener la ma s despertar al nin durante la noche, ste se debe realizar nada ma o, ya que n ra pidamente del si se demora este proceso, estas secreciones desaparecera mago. Por este motivo, para realizar la toma de estas muestras, el nin esto o deber a estar ingresado en un hospital, y esto no se justifica en muchos casos muy enfermo, sobre todo en los pa en los que el paciente no esta ses con micos. escasos o medios recursos econo s importantes, la baciloscopia directa del De acuerdo a las series ma strico es positiva so lo en el 5-10% de los nin esputo o del lavado ga os con TB pulmonar, disminuyendo su sensibilidad a medida que disminuye la edad del enfermo. Por su parte, la sensibilidad del cultivo de estas dos muestras s se tiene en cuenta la neceno supera el 50%, porcentaje muy bajo si adema stico. sidad de esperar varias semanas para confirmar el diagno En ocasiones, puede ser necesario recurrir a la toma de muestras mediante broncoscopia, sobre todo si debe descartarse algu n proceso obstructivo. En este caso, debe recogerse exudado bronquial y otras muestras stico se incrementa au s en las forpertinentes. El problema del diagno n ma mas extrapulmonares, sobre todo la TB men ngea. Ensayos teraputicos n de emitir el diagno stico de TB Al final, en muchos de los casos, la decisio y de recomendar un tratamiento, se basa en datos indirectos y poco espec ficos. Por ello, con mucha frecuencia, se tiene que recurrir al ensayo teraputico, o sea, a pautar un tratamiento antituberculoso y observar si el nin o se n ma s justificados en los cura. Sin embargo, estos ensayos teraputicos esta micos que en las naciones ma s pa ses con escasos y medios recursos econo ricas. En estas u ltimas, es frecuente encontrar el caso en el estudio de contac gico tos de un adulto con TB, tiene mayor valor el antecedente epidemiolo (menos casos contagiantes en la comunidad) y se dispone de mayor cantidad stico (tomograf de recursos para poder llegar al diagno a computarizada, sticos con ma s PCR, etc.). Aqu , es necesario recurrir a estos mtodos diagno frecuencia, porque ante s ntomas y signos similares, hay que descartar otras posibles causas que no sean la TB, ya que esta enfermedad es poco fre s pobres, por su elevada endemia, es cuente. Sin embargo, en los pa ses ma 299

 s frecuente no encontrar el antecedente epidemiolo gico en el entorno ma familiar, se dispone de menos recursos y, ante un cuadro cl nico sugestivo, casi siempre es TB, en base a su prevalencia en la comunidad. Es por ello micos, esta n mucho que, en los pa ses con escasos o medios recursos econo s justificados estos ensayos teraputicos. ma sticos Otros mtodos diagno sticos puede ir encaminado La posibilidad de realizar otros mtodos diagno en dos direcciones, para obtener mejores muestras de estudio, y para incre gica. Ya ha sido referido la posibilidad de mentar la rentabilidad microbiolo strico o a espec recurrir al lavado ga menes obtenidos por broncoscopia para mejorar la calidad de las muestras que se han de estudiar. Tambin se inclui n en las sospechas de r a aqu las muestras obtenidas por biopsia o aspiracio TB extrapulmonar. gica, en el nin Para incrementar la rentabilidad microbiolo o se pude recurrir, sobre todo, a realizar la tcnica de PCR en las muestras cl nicas n los obtenidas. En nin os, la sensibilidad de esta tcnica es del 25-83%, segu diferentes trabajos; pero la especificidad es muy cercana al 100%. En nin os, n reciente o enferuna PCR positiva es indicativo de que existe una infeccio medad, ya que aqu se pueden excluir la TB residual, que es uno de los n de esta tcnica. Esta PCR es grandes inconvenientes para la interpretacio indicada en los muy costosa y complicada de realizar, por lo que no esta micos, en los que se deber pa ses con escasos o medios recursos econo a optar por los ensayos teraputicos mencionados previamente. En los pa ses n, sobre todo porque, como se industrializados s pueden tener su indicacio s recursos y porque otros diagno sticos alternatiha expuesto, disponen de ma s frecuentes. vos son ma que pod stico El otro mtodo que ya se comento a aportar algo al diagno de la TB en el nin a (Cap tulo 8) que, aunque aporta o, es el de la serolog una sensibilidad muy baja (inferior al 21-40%), en los nin os tiene pocos fal gico positivo puede apoyar fuertemente el diasos positivos y un test serolo stico de enfermedad. En cualquier caso, sus resultados siempre deben gno interpretarse en base al resto de pruebas. n al diagno stico de la TB en el nin Aproximacio o. Sistema de puntaje n deteTal como se ha expuesto, al final es necesario realizar una evaluacio sticas expuestas y adoptar una decisio n. nida de todas las herramientas diagno n debe ser individualizada, motivo por el que el manejo del nin Esta decisio o 300

 n superior al de los adultos con baciloscon TB debe realizarse en un escalo copia positiva. Sin embargo, con el fin de intentar unificar criterios y de n en el diagno stico de la TB en el nin acercarse a una estandarizacio o, que le permita ser manejado en el nivel perifrico del sistema de salud, se han elaborado mu ltiples sistemas de puntajes que valoran todos los apartados expuestos en este cap tulo. Estos sistemas de puntaje intentan aproxima s o menos cercanas, al diagno stico de la TB en el nin ciones, ma o. Son, por sticos artificiales, que pueden ser muy u lo tanto, instrumentos diagno tiles y, a la vez, claramente criticables. Es por ello que, lo mejor, en la sospecha de TB en el nin o es que ste sea evaluado por un mdico pediatra que decida la actitud a seguir.

n Tratamiento y prevencio
En el tratamiento es en lo u nico que es equiparable la TB del adulto a la del n bacilar, es nin o, con la salvedad de que al ser formas con tan poca poblacio s dif mucho ma cil que se den las condiciones para seleccionar los mutantes lo tres fa rmacos resistentes naturales. Esto hace que se puedan administrar so (H+R+Z) en la fase inicial, debiendo ser exactamente igual la fase de mante s, as rmaco cuyo principal nimiento. Adema se evita el uso del EMB, fa n de la agudeza visual, no se puede evaluar en efecto secundario, la alteracio nin os. La otra salvedad en el tratamiento del nin o es la necesidad de corregir las dosis de acuerdo al peso de cada uno. En la Tabla 7 se exponen tambin las dosis para los nin os. Afortunadamente, los efectos secundarios son menos frecuentes en el nin o que en el adulto, auque si estos aparecen deben ser manejados de igual forma. n, la mejor manera de prevenir la TB del nin En cuanto a la prevencio o es un buen control de la TB del adulto. Tal como se ha expuesto, la capacin dad de contagio del nin o es muy baja y, por ello, tienen poca repercusio gica. No obstante, se debe asegurar la toma del tratamiento hasta epidemiolo n del enfermo. Respecto a la bu conseguir la curacio squeda de casos, tambin debe realizarse de forma pasiva entre los que consultan al sistema sanitario con s ntomas o signos sugestivos de TB. Sin embargo, tambin debe realizarse bu squeda activa de casos entre los contactos menores de 5-15 an os (segu n los recursos y logros conseguidos en el control de la TB) de los casos justificado es el con baciloscopia positiva. En cualquier caso, lo que no esta gicos masivos en poblacio n realizar cribajes tubercul nicos o estudios radiolo sana, ya que se ha demostrado que es muy costoso y muy poco eficiente. 301

 micos, debe adminisEn los pa ses con escasos o medios recursos econo trarse TITL en todos los menores de 5-15 an tulo 13, quimio os (ver Cap profilaxis) que sean contacto ntimo de pacientes con TB pulmonar con n de baciloscopia positiva. En los pa ses desarrollados, previo a la indicacio TITL, se debe introducir el elemento discriminatorio de la prueba de la tuberculina, tal como se expone en el Cap tulo 13. miPor u ses con escasos o medios recursos econo ltimo, en todos los pa cos se debe vacunar a todos los nin os al nacer, para tratar de disminuir la n no esta justifimortalidad infantil por formas graves de TB. Esta vacunacio cada en los pa ses de baja endemia, tal como se razona en el Cap tulo 13 (Vacuna BCG). Bibliograf a recomendada
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tulo 15 - Tuberculosis Cap en el paciente anciano

tulo Resumen del cap s frecuente en los ancianos que el cualquier otro grupo de La TB es mucho ma edad, debido a que son los que soportan la mayor prevalencia de infectados por M. tuberculosis (esta prevalencia es acumulativa a lo largo de toda la vida), y porque, con la edad, se adquiere un discreto grado de inmunodefiencia natural n en el nu n de los linfocitos T helper y aumento de con disminucio mero y funcio los linfocitos T supresores, lo que incrementa la probabilidad de padecer la enfer n endo gena. medad por reactivacio nicas Existe controversia sobre si los ancianos presentan manifestaciones cl ficas diferentes, aunque esto parece ligado al mayor o menor grado y/o radiogra es claro es que la prueba de posible inmunodeficiencia que padezcan. Lo que s de la tuberculina disminuye su valor y que la rentabilidad de las tcnicas micro gicas es simlar a los enfermos de edades ma s jo venes. En cualquier caso, s biolo stica en los enfermos afectos de TB parece aceptado una mayor demora diagno con mayor edad, retraso que puede estar condicionado por mu ltiples causas n mental, aislamiento, otras enfermedades acompan (memoria, confusio antes con ntomas similares, etc.), pero que conlleva una mayor probabilidad de contagio. s n en todos los El tratamiento es el mismo, pudindose conseguir la curacio as y otros casos, aunque, por los problemas an adidos que suelen padecer (patolog tratamientos), es necesario estrechar la vigilancia y estar alerta ante posibles efectos secundarios. Sin embargo, la mortalidad por TB es claramente superior en n con el posible dficit inmunitario, pacientes de edad avanzada, en clara relacio las enfermedades asociadas, los tratamientos concomitantes, el mayor grado de stico. abandono y el retraso diagno stica de Por todo lo expuesto, es necesario incrementar la sospecha diagno TB en las personas mayores de 60-65 an os.

a Epidemiolog
n eta rea de los casos de TB en una comunidad es un excelente La distribucio metro epidemiolo gico de estudio, que es un fiel reflejo de la eficiencia para que han podido tener las medidas de control llevadas a cabo en la misma. s frecuenNo hay que olvidar que la enfermedad tuberculosa aparece con ma cia en los grupos poblacionales donde existe mayor nu mero de infectados , los pa ses que han luchado adecuadamente contra por M. tuberculosis. As 303

la TB en las dcadas pasadas, han conseguido diagnosticar precozmente y curar a la mayor a de sus enfermos, consiguiendo con ello cortar la cadena gica de la enfermedad, al hacer desaparecer las fuentes infectantes epidemiolo n que de la comunidad. Como consecuencia de ello, las cohortes de poblacio han nacido en las u ltimas 4-5 dcadas han tenido que soportar bajos riesgos n en la comunidad y, consecuentemente, apenas si se han infecde infeccio tado. Es por ello que en este grupo de pa ses, entre los que se encuentran la mayor a de las naciones desarrolladas, la TB predomina fundamentalmente en las personas de mayor edad, grupo poblacional que au n mantiene una elevada prevalencia de infectados por M. tuberculosis, como recuerdo de las gicas y sociales que tuvieron que soportar psimas condiciones epidemiolo en su nin an tratamientos eficaces para esta enfermedad). n no exist ez (au n endo gena de Aqu , la TB se produce, fundamentalmente, por reactivacio los bacilos adquirido en el pasado y que se han mantenido an os o dcadas en estado latente. Sin embargo, los pa ses que no han empleado medidas eficaces para el control de la TB, en las u ltimas dcadas han mantenido muchas fuentes infectantes en la comunidad y las cohortes de personas que han nacido en n. Como estos an os han tenido que soportar elevados riesgos de infeccio consecuencia de ello, se han seguido infectando y, consecuentemente, enfermando. Por este motivo, en este grupo de pa ses, entre los que se encuentran micos, la la gran mayor a de los pa ses con escasos o medios recursos econo venes. Contrario a enfermedad predomina fundamentalmente en personas jo lo que ocurre en los pa ses desarrollados, aqu la TB se ocasiona, fundame n de una infeccio n o reinfeccio n exo gena. nalmente, como progresio No obstante, todos los comentarios expresados con anterioridad son n del total de enfermos en nu relacionados a la expresio , meros absolutos. As todos los trabajos de pa ses en v as de desarrollo que han comunicado un venes, casi nunca han expresado predominio de la enfermedad en pacientes jo sus cifras en tasas corregidas por 100.000 habitantes de cada grupo de edad. n, en nu s va lida para efecEsta forma de expresio meros absolutos, es la ma tuar comparaciones. Sin embargo, el no expresar los datos corregidos por tasa por 100.000 habitantes puede conllevar a la falsa creencia de que los s pobres, esta n relativamente libres de padecer ancianos, en los pa ses ma la enfermedad. Normalmente, en los pa ses con escasos o medios recursos micos, suele existir una clara discrepancia entre la curva de distribuecono n por edad expresada en nu cio mero absoluto de casos (Figura 51) y la que se obtiene cuando estos se corrigen en tasas por 100.000 habitantes de cada reo (Figura 52). El ejemplo de la distribucio n por edad de los nuegrupo eta 304

 n por edad, Figura 51. Nuevos casos de tuberculosis en Honduras, an o 2000. Distribucio en nu meros absolutos (Fuente: Programa Nacional de la Tuberculosis de Honduras).

n por edad, Figura 52. Nuevos casos de tuberculosis en Honduras, an o 2000. Distribucio en tasas / 100.000 habitantes de cada grupo eta reo. (Fuente: Programa Nacional de la Tuberculosis de Honduras).

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vos casos de TB diagnosticados en Honduras en el an o 2000, expresados en las Figuras 51 y 52, son un claro ejemplo. n que La realidad es que los ancianos son el segmento de la poblacio n y mas padece TB, independientemente del grado de desarrollo de la nacio de la eficacia de la lucha antituberculosa llevada a cabo en el pasado. Lo s pobres es que la expectativa de vida media de que ocurre en los pa ses ma n es ma s baja (media de 20 an s la poblacio os menos que en los paises ma ricos), por lo que existen pocos ancianos, pero no se debe olvidar que estos gicas y pocos han tenido que soportar aun peores condiciones epidemiolo nimos de los paises ma s desarrollados. Por ello, la sociales que sus homo prevalencia de infectados por M. tuberculosis y la posibilidad de padecer TB s pobres, es muy superior a la que en los pacientes ancianos de los pa ses ma s ricas del planeta. presentan las personas mayores que viven en las zonas ma El hecho de que el segmento poblacional de mayor edad sea el que s padece la enfermedad tuberculosa es explicable por dos claros motivos. ma Primero, porque son los que soportan la mayor prevalencia de infectados por M. tuberculosis, ya que como es bien conocido, esta prevalencia es acumulativa a lo largo de toda la vida. Esto supone que, a mayor edad, mayor proba n. El segundo viene condicionado del discreto grado de bilidad de infeccio inmunodefiencia natural que, paulatiana y progresivamente, adquiere la persona con la edad.

Patogenia
Estimaciones, a partir de la anergia tubercul nica evidenciada en estudios sobre infectados y enfermos de edad avanzada con TB, e investigaciones realizadas con modelos animales y en personas ancianas sanas y afectas de ndolas con pacientes jo venes) parecen dejar fuera de toda duda TB (compara n de este pequen la aparicio o grado de inmunodeficiencia, que puede presumirse a partir de los 60 an os y que aumenta en probabilidad e intensidad a s. Este trastorno inmune parece estrechamedida que la persona envejece ma n en el nu n de los linfocitos T mente ligado a una disminucio mero y funcio helper y a un aumento de los linfocitos T supresores, que tambin podr a ir acompan ado de un aumento de la inmunidad humoral. Una vez asumido el mayor riesgo de padecer TB de los pacientes n epidemiolo mayores, su forma de desarrollo va a depender de la situacio gica de las diferentes comunidades. As , en las poblaciones con tasas impor venes, hay que tantes de enfermedad tuberculosa y de infectados en edades jo presumir una muy elevada prevalencia de infectados en los grupos de mayor 306

edad. Estos, por su discreto grado de inmunodeficiencia, tienen una mayor n endo gena de los bacilos tendencia a padecer la enfermedad por reactivacio que portaban en su interior desde hac a varias dcadas. Sin embargo, en algunas comunidades con bajas tasas de enfermos de TB y de infectados venes (pa n por en edades jo ses industrializados), la prevalencia de infeccio reos superiores a 60 an s eleM. tuberculosis en los grupos eta os, aunque ma vada, puede no superar el 10-25% del total. Este porcentaje de infectados n tiene una mayor probabilidad de padecer la enfermedad por reactivacio gena, pero globalmente, este grupo de edad tiene una mayor sensibiliendo n exo gena, como ha podido ser dad para padecer la enfermedad por infeccio demostrado en las epidemias nosocomiales publicadas en los pa ses desarrollados. Es por ello que, en estas situaciones, si los ancianos viven en medios stica) va a cerrados, un caso de TB (con su correspondiente demora diagno producir muchas nuevas infecciones que, al afectar a un segmento de la n relativamente inmunodeficiente, incrementara notablemente el poblacio riesgo de padecer TB. En algunos asilos de pa ses desarrollados se ha llegado a detectar una tasa de enfermedad tuberculosa de cerca de 7000/ 100.000, cuando la tasa de la comunidad era de 16/100.000.

stico Manifestaciones cl nicas y diagno

s, el discreto trastorno inmunitario que afecta a este grupo de la poblaQuiza n, puede condicionar el crecimiento y multiplicacio n de M. tuberculosis cio n cl fica defendida por algunos y la diferente presentacio nica y radiogra nimemente aceptada. As autores, pero no una , son mu ltiples las publicaciones que han demostrado una mayor frecuencia de afecciones diseminadas n cl de la enfermedad (probadas o sospechadas) y una presentacio nica en la s los s n general. Sin embargo, este que predominan ma ndromes de afectacio punto au n se puede considerar controvertido y son tambin mu ltiples los venes y los mayores, autores que no han comunicado diferencias entre los jo rganos afectos y al s con respecto a los o ndrome cl nico de inicio. n radioTambin se puede considerar au n controvertida la presentacio fica, con trabajos que evidencian una mayor frecuencia de afecciones de gra bulos inferiores y de lesiones no t lo picas o diseminadas de TB, aunque otros art culos no encuentran diferencias significativas con respecto a la TB que s jo venes de la poblacio n. Quiza s, esta controverpadecen los segmentos ma n patognica en base al grado de dficit inmusia pueda tener una explicacio nitario de que son portadores los diferentes enfermos estudiados, dato que falta en todos los trabajos que han tratado de encontrar diferencias cl nico307

 gicas entre la TB de las personas de mayor edad. As radiolo , a mayor grado de inmunodeficiencia de los enfermos incluidos en el estudio, mayor proba de que aparezcan afecciones diseminadas de la enfermedad, bilidad existira ficas presentaciones cl nicas como s ndromes generales y lesiones radiogra no t picas. En este sentido, es necesario resaltar que el grado de inmunodefi lo le viene conferida por su edad avanzada, sino ciencia en el anciano no so tambin por el nu mero importante de enfermedades asociadas que suelen n padecer, as como por las peores condiciones de vida y posible desnutricio de que son portadores muchos de ellos. Un hecho que s es aceptado con n afectos de un mayor nu unanimidad es el de que esta mero de enfermedades asociadas. stica en En cualquier caso, s parece aceptado una mayor demora diagno los enfermos afectos de TB con mayor edad, retraso que conlleva una mayor ingresado en instituprobabilidad de contagio, sobre todo si el enfermo esta ciones cerradas. Esta demora puede estar condicionada por mu ltiples causas, n mental y incluidas las que afectan a su memoria, mayor grado de confusio el aislamiento que le condicionan la prdida parcial de algunos de sus senti n. Sin embargo, la dos, como vista, o do e, incluso, capacidad de expresio causa principal es que el anciano, frecuentemente, es portador de otras enfer nicas, muchas de las cuales son causantes de una sintomatolog medades cro a similar a la TB. s, algunas tcnicas diagno sticas tienen menor sensibilidad en este Adema n. As nimemente aceptado que la prueba de la grupo de poblacio , es una stico de tuberculina disminuye claramente su valor, tanto para el diagno n, en clara relacio n con el trastorno enfermedad como para el de la infeccio s inmunitario que les aparece con la edad. Es por ello que, en los pa ses ma ricos, nunca puede aceptarse como suficiente el realizar una sola PT en este n o de la enfermedad), grupo de personas (en el estudio de la infeccio n de una segunda y hasta una tercera PT (con debiendo exigirse la realizacio intervalos de 1 semana entre cada una de ellas) si las anteriores son negati encontrar el feno meno de empuje (boosvas. De esta forma, se perseguira ter effect) que estas dosis de tuberculina pueden efectuar sobre el olvido n que se ha mostrado eficaz en todos los de la memoria inmunitaria, actuacio meno de trabajos realizados sobre personas de edad avanzada. Este feno n anamnstica. Sin embargo, esta empuje tambin se denomina reaccio n no esta indicada en absoluto en los pa actuacio ses con escasos o medios micos, ya que, en estos lugares, la gran mayor recursos econo a de las perso n infectadas por M. tuberculosis, adema s de las tremendas nas ancianas esta limitaciones que all tiene la PT (Cap tulo 6). 308

 n a la rentabilidad de las tcnicas microbiolo gicas, sta parece En relacio s jo venes, siempre que estos cercana a la encontrada en las personas ma reproduzcan el mismo tipo de lesiones. Es obvio que en los trabajos que demuestren mayor frecuencia de formas no t picas, con mayor predominio de infiltrados que de formas cavitarias, la rentabilidad de la baciloscopia y en relacio n, por lo tanto, con la pobladel cultivo puede descender. Todo esta n bacilar de las lesiones. cio Por u ltimo, incluso existen publicaciones que demuestran una diferente n del granuloma tuberculoso en algunas formas de TB del presentacio n que ello puede conllevar en el estudio anatomoanciano, con la repercusio gico de las muestras de biopsia. As patolo , se ha descrito una variedad que n puede afectar al anciano, la denominada TB arreactiva, de presentacio sico, en lugar de frecuentemente miliar y en la que el granuloma caseoso cla de un gran nu estar rodeado de abundantes clulas inflamatorias, lo esta mero n, de bacilos, pero con ausencia de estas clulas. Esta forma de presentacio relacionada a una respuesta inadecuada del sistema inmune celular, se pre s frecuentemente con fiebre y prdida de peso, pero sin signos t senta ma picos (incluido sin tubrculos coroideos), aunque el higado y bazo s pueden estar afectos.

stico Tratamiento y prono

s jo venes, se cura con La TB del anciano, al igual que en los pacientes ma las mismas pautas recomendadas para stos, aunque existen algunos trabajos que demuestran el menor efecto de esta terapeutica. Con respecto al tratamiento, es necesario realizar una serie de comentarios. El primero de ellos va ligado a algunos trabajos que parecen demostrar la necesidad de un mayor n de los cultivos, quiza s motivado, nuevamente, tiempo para la negativizacio por el menor apoyo que tienen del sistema inmunitario (tambin se podr a relacionar con un posible menor efecto del tratamiento). El segundo esta relacionado con la adherencia al tratamiento, dificultada por factores como n la prdida de memoria (mayor incapacidad de recordar posolog a), confusio mental, mayor incapacidad para comprender el alcance de su enfermedad y n e, incluso, problemas de visio n para reconola dosis exacta de la medicacio cer los comprimidos a tomar. Esto hace que tenga que ser un grupo en el n sobre la toma de la teraputica. que debe existir algu n tipo de supervisio s importante, lo condiciona la mayor toxiciEl u ltimo comentario y ma rmacos antituberculosos en pacientes mayores y las interacciones dad de los fa de algunos de ellos. As , el riesgo de hepatotoxicidad, fundamentalmente por 309

 s elevado en los pacientes de mayor edad (ma s del doble INH, es mucho ma venes adultos), lo que puede justificar el control perio con respecto a los jo n hepa tica. Lo mismo ocurre con la nefrotoxicidico de las pruebas de funcio dad, en los casos en los que es necesario usar S, hecho que obliga a n renal y a disminuir la dosis. Por u monitorizar la funcio ltimo, es necesario tico de RMP y la necesidad, por lo tanto, recordar el efecto inductor enzima rmacos tan usados en las personas de monitorizar e incrementar dosis de fa mayores, como la digoxina, antiepilpticos, corticoides, tolbutamida, etc. n Por todo lo expuesto, y a pesar de que se puede conseguir la curacio en todos los casos, la mortalidad por TB es claramente superior en pacientes de edad avanzada. En este segmento poblacional la mortalidad ha aumentado en los u ltimos an os, incluso en los paises desarrollados. Esta mayor mortalidad se ve condicionada por muchos factores, incluidos muchos de los comentados, como el dficit inmunitario, las enfermedades asociadas, el stico. mayor grado de abandono y el retraso diagno

Control
stica de Por todo lo expuesto, es necesario incrementar la sospecha diagno TB en las personas mayores de 60-65 an os, el grupo poblacional con n cl mayores tasas de la enfermedad y en el que la presentacio nico-radiogra fica, las enfermedades asociadas y la diferente rentabilidad de las tcnicas sticas conllevan una mayor demora diagno stica. Este retraso no so lo diagno es de vital importancia en trminos de salud pu blica (mayor tiempo de conta gio), sino tambin para el propio enfermo, hecho que ha condicionado que la TB sea una patolog a encontrada con relativa frecuencia en los trabajos psicos se ha demostrado una realizados con autopsias. En estos estudios necro frecuencia de TB notablemente superior en los grupos poblacionales de s lo ma s importante, casi la mitad de las TB encontradas mayor edad y, quiza en estas autopsias no hab an tenido la oportunidad de acceder a un tratamiento por no haber sido diagnosticadas durante la vida del enfermo. Bibliograf a recomendada
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310

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Cap tulo 16 - Tuberculosis y SIDA

tulo Resumen del cap n con el VIH sobre la situacio n epidemioEl impacto que puede tener la infeccio gica de la TB depende de cuatro factores principales: 1) prevalencia de la infeclo n con el VIH y su tendencia en la comunidad, 2) Prevalencia de la infeccio n cio tuberculosa y su tendencia y del riesgo de infeccion y su tendencia en los sujetos n de transmisio n de la infeccio n por el VIH, y 4) entre 15 y 49 an os, 3) patro riesgo de los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis de padecer TB. teniendo la En base a estas variables se puede apreciar que el impacto que esta epidemia de SIDA sobre el problema de la TB es completamente diferente de las s pobres (severo impacto) a las ma s ricas del planeta (escasa influennaciones ma cia). n causada por el VIH es capaz de aumentar la incidencia La inmunodepresio sicos: 1) reactivaciones endo genas, 2) progrede TB por los tres mecanismos cla n de infecciones recientes, y 3) reinfecciones exo genas. sio stico en estos enfermos puede ofrecer algunas dificulPor su parte, el diagno tades importantes, que van a depender, fundamentalmente, del grado de inmuno n que presente el enfermo en el momento del diagno stico. As , mientras depresio en los enfermos que au n tengan buen nivel de defensas (linfocitos CD4 por sticos ofrecera n una rentabilidad similar a la encima de 300), los mtodos diagno n sea avande los pacientes no infectados por VIH, en los que la inmunodepresio lo mismo, y podra n presentar mayor nivel de dificultad, tanto cl zada no sera gica, como en la interpretacio n de la prueba de la tuberculina y nica, como radiolo n de resultados de anatom a patolo gica. Sin embargo, las tcnicas en la explotacio gicas ofrecen un rendimiento similar, aunque es necesario extremar la microbiolo n de buenas y mu obtencio ltiples muestras. ltimo, el tratamiento debe ser el mismo, aunque por la mayor tasa de Por u complicaciones y, sobre todo, de interacciones medicamentosas que presentan estos enfermos, deben ser manejados por mdicos expertos en el tema. Especial gicas entre los fa rmacos antituberimportancia tienen las interacciones farmacolo culosos (sobre todo R) y los antirretrovirales (sobre todo los inhibidores de las siempre indicada, preferibleproteasas). Por su parte, la quimioprofilaxis esta mente con 9 meses de H.

dicamente A lo largo de toda su historia, la especie humana ha sido perio atacada por diferentes microorganismos que han puesto en peligro su propia existencia. Aunque algunos de ellos, como los agentes productores de la TB o la malaria, llevan ya miles de an os causando millones de muertes anuales. 312

Ocasionalmente, la emergencia o reemergencia de un microorganismo acaba fica pandemia de consecuencias ocasionando una inesperada y catastro impredecibles. Eso mismo ha ocurrido en el siglo XX, durante el cual, a las viejas epidemias se sumaron dos inesperados cataclismos sanitarios. Uno de en 1918 y que en ellos es ya remoto, la pandemia de gripe que comenzo la muerte de, aproximadamente, 25 millones de permenos de 3 an os causo sonas en todo el mundo. La otra gran pandemia del siglo XX comenzo cuando, en el verano de 1981, un hombre homosexual fue atendido en Esta n oportunista, debida a una inmunodeficiencia dos Unidos por una infeccio severa no explicable con los conocimientos que se ten an hasta la fecha. Sorprende que el posteriormente identificado como virus de la inmunodeficiencia humana haya podido llegar a extenderse de tal forma por el mundo en menos de dos dcadas, causando tal nu mero de infectados, enfermos y muer s porque no es un microorganismo que se transmita tos. Sorprende adema gena o digestiva, sino so lo por la interrelacio n humana, lo que por v a aero ricamente deber s lenta su expansio n y diseminacio n en la teo a hacer ma comunidad. En la actualidad, no existe ninguna parte del mundo que est geno, cuyos efectos devastadores au libre de este nuevo pato cil n es dif poderlos predecir para el futuro. Todo ello ha llevado a aceptar que esta s tiempo entre la especie humana, terrible pandemia llevaba bastante ma sobre todo en algunas zonas desfavorecidas del planeta como el Africa Sub-Sahariana. En realidad, si se hubiese disen ado un microorganismo que fuese capaz de comportarse como un autntico amigo de Mycobacterium tuberculosis, no hubiese salido tan perfecto como el VIH, capaz de atacar selectivamente, ndolas o altera ndolas en su funcio n- a aquellas clulas de nuestro bien mata n del bacilo de Koch. sistema inmune capaces de defendernos de la agresio s viejas endemias En la actualidad, es ya bien aceptado que una de las ma s reciente pandeque afectan a la humanidad, la producida por la TB, y la ma n uniendo mia instaurada en la especie humana, la producida por el VIH, esta genos que ya son la primera causa de muerte de tal forma sus efectos pato ndose que importantes regiones de los en extensas zonas del mundo, estima s pobres del planeta van a quedar literalmente desiertas de poblapa ses ma n joven en las pro ximas dcadas, por la asociacio n mortal de estos dos cio genos. pato una detallada exposicio n de co mo esta n En este cap tulo se hara la patogenia, diaconfluyendo las dos epidemias en el mundo, y se repasara stico y tratamiento de la TB asociada al SIDA. Algunos de estos puntos gno lo se ya han sido referidos en sus respectivos cap tulos, por lo que aqu so lo ma s importante. remarcara 313

Confluencia de dos epidemias

interfiriendo con el equilibrio natural que exist La epidemia de SIDA esta a entre bacilo tuberculoso y husped, que aun antes de la quimioterapia se estaba volcando en favor del hombre. Es evidente, por lo tanto, que las n siendo armas y recursos que existen disponibles para controlar la TB, esta insuficientes para evitar una nueva epidemia de esta enfermedad a escala mundial. n por el VIH sobre la situacio n El impacto que puede tener la infeccio gica de la TB depende de cuatro factores principales: epidemiolo n por el VIH y su tendencia en la comunidad. 1. Prevalencia de la infeccio n tuberculosa y su tendencia, y del riesgo de 2. Prevalencia de la infeccio infeccion y su tendencia en los sujetos entre 15 y 49 an os. n de transmisio n de la infeccio n por el VIH. 3. Patro 4. Riesgo de los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis de padecer TB. Prevalencia de la infeccio n por el VIH y su tendencia en la comunidad s de A finales del an an en el mundo ma o 2002, la OMS estimaba que exist 42 millones de personas que viv an con VIH/SIDA en el mundo, habiendo s de 26 millones. Pero de todos es conocido fallecido ya por esta causa ma que a nivel mundial esta pandemia sigue aumentando an , en o a an o, y as que se produjeron 5,6 millones de nuevas infecciones por 2002 se estimo s el mejor reflejo de la devasVIH, cifra muy similar a la del an o 2000. Quiza n de este pato geno es apreciar que, tanto en 2002 como en tadora extensio 2000, cada an o murieron por esta enfermedad alrededor de 2,6 millones de n de las distintas zonas del mundo por el personas. Sin embargo, la afeccio VIH es tremendamente desigual y ya el 95% de los casos se localizan en s pobres, algo similar a lo observado con la TB. Son, por lo los pa ses ma genos que, paulatinamente, han ido desplaza ndose hacia las tanto, dos pato s vulnerables del planeta. As poblaciones ma , a finales del an o 2002 ya se calculaba que el 70% de los casos VIH/SIDA estaba localizado en el Africa tico y en el Pac Sub-Sahariana, el 20% en el Sudeste Asia fico Occidental y un 5% en Amrica Latina y El Caribe. De acuerdo a las predicciones de la n de Poblacio n de la Organizacio n de las Naciones Unidas, entre los Divisio an ses de Africa con os 2010 y 2015 la expectativa de vida en los nueve pa s alta prevalencia de infeccio n por VIH se vera reducida en una media la ma culo ma s al desarrollo de estos pa de 16 an ses, ya os. Esto an ade un obsta afectando a la poblacio n econo micamente activa. que esta 314

 n es completamente diferente en los pa La situacio ses industrializados, lo se localiza el 5% de los afectados por el VIH/SIDA y el 5% de donde so los doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH (Figura 53). A esto hay que sumar que estos pa ses disponen de todos los recursos e infraestructura para aplicar buenos PNT, y que, por las circunstancias que posterior n de estos dos pato genos no esta mente se van a analizar, la asociacio s pobres. Adema s, ocasionando los mismos efectos que en los pa ses ma desde el an o 1996 existen tratamientos anti-VIH (antirretrovirales) de alta lo a los eficacia, pero tremendamente caros, lo que limita su posible uso so s afectadas por el pa ses industrializados. De nuevo, las zonas del planeta ma n beneficiar de estos tratamientos. Son los denominaproblema no se podra dos HAART (highly active antiretroviral therapy), que en espan ol se deber an denominar TARGA (tratamiento antirretroviral de gran actividad), y que son capaces de producir incrementos notables y mantenidos de los linfo como de disminuir la carga viral plasma citos CD4+ en sangre perifrica, as tica a valores indetectables. completaPor lo tanto, es bien aceptado que la epidemia de VIH esta s, es necesario tener en cuenta que mente descontrolada en el mundo. Adema au n no sabemos: n 1. El nu mero de infectados por VIH que hay en el mundo y la proporcio n SIDA. exacta de infectados que desarrollara 2. El nu mero de individuos con conductas de alto riesgo de contraer la n por VIH que hay en los distintos pa infeccio ses. 3. La eficacia real que tienen los programas preventivos para modificar gicas. conductas de riesgo en diferentes condiciones epidemiolo n tuberculosa y su tendencia, y del riesgo Prevalencia de la infeccio de infeccio n y su tendencia en los sujetos entre 15 y 49 an os La TB ha sido el principal flagelo de la humanidad durante la primera mitad del siglo XX. Tal como se expuso en el Cap tulo 4, actualmente se estima n mundial, cerca de dos mil millones, que una tercera parte de la poblacio n infectados con el bacilo de Koch. En la mayor esta a de los paises en desar s de la mitad de la poblacio n adulta esta infectada, lo que representa rollo ma un enorme reservorio del que pueden derivar nuevos casos de TB si estos individuos ven disminuir sus defensas inmunitarias. El SIDA ha sorprendido a muchos paises en un mal momento epidemio gico, cuando au n de individuos infectados por lo n tienen una alta proporcio s, es triste observar que, en los paises de alta prevaM. tuberculosis. Adema 315

316

n estimada de los casos de tuberculosis infectados por el VIH. Datos OMS 1999. Figura 53. Mapa mundial de la distribucio

 venes de 15-49 an lencia, la TB predomina en los individuos jo os (Figura 51), s proclives para infectarse con el VIH. Por que son tambin las edades ma n, se otra parte, la incidencia de la TB, el llamado riesgo anual de infeccio mantiene demasiado elevado y, lo que es peor, no muestra tendencia a disminuir en forma significativa en extensas regiones del mundo pobre. Se puede n de Holanda, por ejemplo, donde el riesgo de infeccio n comparar la situacio entre el 10 y el 14% anual durante los u disminuyo ltimos 40 an os, de modo que, actualmente, la prevalencia de infectados es inferior al 0,5% a los 20 an os y al 15% a los 50 an os. Esto hace estimar que pueda erradicar la TB s. La situacio n es completamente diferente en algunos en pocos decenios ma pa ses africanos, donde encuestas tubercul nicas sucesivas han demostrado n tuberculosa se ha mantenido en niveles elevados que el riesgo de infeccio ocur(alrededor del 2-3%) durante los u ltimos diez an os. Algo similar esta riendo en Asia, el mayor reservorio mundial de infectados por M. tuberculosis. Por lo tanto, mientras la TB continu a completamente descontrolada en la gran mayor a de los pa ses pobres, en las naciones desarrolladas declina s de dos siglos, coincidiendo con la mejora de las condiciones desde hace ma micas de la comunidad. Este declive se ha incrementado notablesocioecono n de ltimos 40 an mente en los u os, con la posibilidad de obtener la curacio todos los casos de TB al aplicar buenos esquemas teraputicos. As , mientras en los u ltimos 40 an os los pases desarrollados han seguido acertados PNT que se han encargado de detectar precozmente y de curar a la mayor a de los enfermos, las naciones en v as de desarrollo escasamente han luchado contra esta enfermedad y han mantenido un elevado nu mero de casos infectantes en la comunidad, al no conseguir detectarlos o curarlos. Por ello, las cohortes de personas que han nacido en los u ltimos 40 an os han tenido que n en las distintas a reas del mundo, soportar muy diferentes riesgos de infeccio lo que ha condicionado que mientras el 80% de los infectados en los pa ses s de 50 an desarrollados tiene ma as de desarrollo el os, en las naciones en v n de los infectados 75% tiene menos de esta edad. Esta diferente distribucio ocasiova a influir de forma muy desigual en el problema an adido que esta n por el VIH, ya que el 90% de los infectados por este nando la infeccio geno tienen menos de 50 an pato os. Por todo lo expuesto previamente, se puede apreciar que a la TB se le ha dado una ventaja de varias dcadas, en las que se pod a haber realizado un buen control a nivel mundial, y no se ha llevado a cabo. Es por ello que n siendo pagados muy caros en ahora los errores cometidos en el pasado esta la gran mayor a de los pa ses, sobre todo con el advenimiento de esta epidemia de VIH. 317

 n de transmisio n de la infeccio n por VIH Patro n del VIH. El de Han sido descritos tres patrones principales de transmisio tipo I afecta de preferencia a los homosexuales y drogadictos por v a inyectada y es el que se observa, fundamentalmente, en Estados Unidos y Europa. n heterosexual. El de tipo III es En el de tipo II predomina la transmisio menos definido y abarca las regiones del mundo donde el SIDA es au n muy poco prevalente. Pueden darse toda clase de combinaciones entre estos patrones, que explican las notables variaciones en la epidemiolog a de la n con el VIH que se observan en distintas partes del mundo. infeccio n de tipo I, sobre todo la que afecta a los homosexuales La transmisio cticas de riesgo, tiene pocas probabilidades de aumentar en forma con pra n que, significativa el problema de la TB, ya que compromete a una poblacio n tuberculosa baja y decrecon frecuencia, tiene una prevalencia de infeccio ciente. La que afecta a los drogadictos, desde el punto de vista de la TB es s peligrosa, ya que se trata de un grupo ma s debilitado, que esta infectado ma s elevado por el bacilo de Koch. Sin embargo, por su en un porcentaje ma seriamente en la tendenmenor magnitud, se estima que tampoco interferira s, este cia decreciente de esta enfermedad en los paises en desarrollo. Adema grupo de los drogadictos se puede considerar como un grupo relativamente n autolimitado, ya que los que se han infectado previamente acabara muriendo o controlando su enfermedad con los tratamientos antirretrovirales, y es dif cil preveer un incremento de los infectados por esta causa, ya que n sumando a la drogadiccio n no esta n utilizando la las personas que se esta via parenteral, en gran parte por miedo al SIDA. Por su parte, las campan as n del SIDA entre los homoque se han realizado para prevenir la transmisio s eficaces que las que se han realisexuales han demostrado ser mucho ma zado sobre el grupo de los heterosexuales. n de tipo II, esta ejerciendo y ejercera un consiEn cambio, la transmisio derable impacto en el problema de la TB, dado que se presenta en pa ses n adulta joven ya esta infectada por M. tuberculosis en una cuya poblacio n. El patro n II es el predominante actualmente en Africa, Asia, alta proporcio Caribe y en algunas regiones de Latinoamerica, donde, entre un 50-80% de n infectadas con el virus, y donde la transmisio n perinalas prostitutas ya esta determinando un aumento alarmante de la mortalidad infantil por tal esta SIDA. Por otra parte se estima que el tiempo de doblaje del nu mero de casos s corto en el patro n II y, para peor, las medidas preventivas, de SIDA es ma n de la infeccio n que se calcula que podr an reducir en un 50% la transmisio n I, solo lograr n de alrededor del 30%, en el en el patro an una reduccio 318

 n II. Esto en mejor de los casos, en los que se contagian siguiendo el patro parte se debe a la dificultad de identificar a los bisexuales, que predominan n de infectados hombre/mujer ma s en las sociedades restrictivas, a una relacio cercana a 1, lo que aumenta las posibilidades de transmision por va sangui n madre-hijo. nea y a la mayor transmisio n heterosexual se esta haciendo cada Desafortunadamente, la transmisio s frecuente tambin en otros paises que tienen una alta prevalencia vez ma n adulta sexualmente de infectados con el bacilo tuberculoso en la poblacio que, a partir de 1990, la transmiactiva, hasta el extremo que la OMS sen alo n heterosexual es la que predomina en el mundo. Esquema ticamente, se sio podr a decir que a mayor nu mero de relaciones sexuales con diferentes per n por VIH. sonas, mayor es el riesgo de infeccio Riesgo de los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis de padecer TB Conociendo el porcentaje de infectados por el VIH y el porcentaje de infec n de 15-49 an tados por M. tuberculosis en la poblacio os, es posible estimar n de individuos infectados simultaneamente por el virus y por el la proporcio bacilo que hay en una comunidad. n por el VIH aumenta 20-40 veces la posibilidad de que un La infeccio s, se estima que el 4-8% infectado por M. tuberculosis desarrolle TB. Adema n de TB de los doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis enfermara anualmente, de modo que, dependiendo del tiempo que vivan, puede esperarse que alrededor de la mitad de los doblemente infectados enfermen de TB. La sobrevida promedio de los infectados con el VIH pasa a ser, as , un nuevo factor vital en el impacto que la epidemia de SIDA pueda llegar a tener sobre el problema de la TB. En algunos paises se ha determinado que un nu mero creciente de tuber n infectados por el VIH, en proporculosos recientemente diagnosticados esta ciones que oscilan entre el 30 al 60% en algunas poblaciones de Africa, n de enfermos Estados Unidos y Amrica Latina. Por otra parte, la proporcio de SIDA que se presentan con alguna forma de TB es ya superior al 50% en algunas regiones de Africa, alcanzando al 20% en las grandes ciudades s desarrollados, que por tener una de Amrica Latina. Aun en los paises ma n tuberculosa muy baja a las edades que afecta el prevalencia de infeccio SIDA, se cre a que estaban libres de riesgo, la cantidad de infectados VIH que presentan una TB en grupos especiales como los drogadictos intravenosos, los inmigrantes y las minor as, sigue siendo significativo. 319

De este modo, en algunas regiones y, especialmente en algunos grupos n que complica humanos, la tuberculosis ha pasado a ser la principal infeccio gicos estn demostrando al SIDA. No es de extran ar que estudios epidemiolo un aumento alarmante en la incidencia de TB en extensas regiones del planeta, en las cuales esta epidemia distaba mucho de estar controlada. En s que algunos paises de Africa, por ejemplo, la incidencia de TB se ha ma duplicado recientemente. gica de la distribucio n mundial de los infectados Como consecuencia lo n de los doblemente por VIH y por M. tuberculosis, el mapa de la distribucio infectados (Figura 53) evidencia que el 95% de ellos se encuentra en los s pobres del planeta, los que esta n sufriendo, preferentemente, este pa ses ma flagelo.

Impacto del VIH sobre el problema de la TB a nivel mundial

Concluyendo lo expuesto en los puntos anteriores, se puede apreciar que el teniendo la epidemia de SIDA sobre el problema de la TB impacto que esta s pobres a las ma s ricas del es completamente diferente de las naciones ma s de que so lo tienen el 5% de planeta. En los pa ses industrializados, adema geno y los infectados por VIH y de los doblemente infectados por este pato n de SIDA se por M. tuberculosis (Figura 53), los grupos de transmisio concentran fundamentalmente en los homosexuales y en los drogadictos intravenosos. Ya se ha expuesto que los drogadictos forman un grupo relativamente cerrado que tiende a extinguirse y las medidas de control del SIDA sobre los homosexuales pueden llegar a ser el doble de eficaces que si se n en los instauran sobre los heterosexuales, principal grupo de transmisio s, como ya se ha expuesto, en los pa pa ses en v as de desarrollo. Adema ses desarrollados el 80% de los infectados por M. tuberculosis son mayores de 50 an os, mientras que el 85-90% de los infectados por el VIH se encuentran por debajo de esa edad. Por ello, los dos grupos poblacionales de infectados, M. tuberculosis y VIH, no van a coincidir, lo que, sumado a los patrones de n expuestos, ha motivado que el impacto que el VIH ha tenido y transmisio va a tener sobre el problema de la TB en estos pa ses industrializados ha limitado. Sin embargo, en las naciones en v sido y sera as de desarrollo, s de que tienen un gran nu genos, adema mero de infectados por ambos pato n coincidiendo en los mismos grupos de edad (poblacio n de 20-45 stos esta s ilimitado patro n de transmisio n de SIDA an os), lo que sumado a su ma teniendo sobre (heterosexualidad), conlleva a que el impacto que el VIH esta el problema de la TB sea terrible. Por ejemplo, en el Africa Subsahariana y 320

algunas zonas del Caribe, donde la prevalencia de ambas infecciones es la mas elevada del mundo, el reciente importante incremento del nu mero de casos de TB ha hecho fracasar los ya deficitarios servicios de salud, contribuyendo a un severo dficit de camas hospitalarias, medicamentos y perso n va a continuar empeorando en las nal. No hay duda de que esta situacio ximas dcadas. pro Patogenia Es sabido que el VIH es un virus linfotropo que infecta y eventualmente destruye a los linfocitos CD4 o helper, mediante una glicoproteina de su envoltura (GP 120), que es complementaria con el receptor CD4. El linfocito n, siendo incapaz de responder a ant infectado ve alterada su funcio genos n de solubles o a ant genos unidos a clulas y disminuyendo la liberacio n gama, interleuquina 2 y otras linfoquinas activadoras de los interfero fagos. Las clulas infectadas, adema s, expresan en su superficie la GP macro 120 y, a travs de sta, se unen a otros linfocitos CD4 no infectados, for gicos. El VIH tambin infecta a los macro famando sincisios celulares patolo gos y otras clulas fagoc ticas, sin destruirlas, pero comprometiendo su n, de modo que disminuyen su quimiotaxis y su capacidad bactericida funcio sobre microorganismos intracelulares. s, los macro fagos actu Adema an como verdaderos caballos de Troya, rganos ma s inaccesibles, como el sistema nervioso transportando el virus a o central. Se ha calculado que cada individuo infectado con el VIH, sin trata n de linfocitos CD4 alrededor de miento antirretroviral, reduce su poblacio n de la inmuni70/mm3 por an o, lo que determina una progresiva disminucio n de infecciones intracelulares como la dad celular que facilita la reactivacio n por VIH es, actualmente, TB. Es as como se ha establecido que la infeccio s alto riesgo para que un infectado con el bacilo de Koch, ya el factor de ma sea reciente o antiguo, pueda progresar a enfermedad. n causada por el VIH es capaz de aumentar la inciLa inmunodepresio sicos: dencia de TB por los tres mecanismos cla genas, a partir de focos durmientes derivados de 1. Reactivaciones endo s frecuente y, en auseninfecciones remotas. Este ser a el mecanismo ma cia de depresiones severas de la inmunidad celular, determinar a formas s o menos t de TB cavitarias y bacil feras, ma picas. n de infecciones recientes, con el desarrollo de TB ma s agudas 2. Progresio s at stico, con frecuentes diseminaciones y ma picas, de dificil diagno genas, que recuerdan las formas ma s graves de TB primaria de hemato los nin os. 321

 genas, en sujetos previamente infectados por M. tuber3. Reinfecciones exo culosis que, al perder gran parte de su memoria inmunitaria, progresan a enfermedad. Trabajos realizados con el aporte de la biolog a molecular en la u ltima dcada, han evidenciado la tremenda importancia de las infecciones y, sobre genas en la TB que padecen los sujetos con todo, de las reinfecciones exo SIDA severamente inmunodeprimidos. Por otra parte, la TB puede, a su vez, influir desfavorablemente en la n natural de la infeccio n por el VIH. En efecto, la estimulacio n de evolucio linfocitos CD4 portadores del virus en forma latente, puede activarlos. En este sentido, se ha comprobado que, a pesar de que la TB responde igualmente bien a la quimioterapia, tanto en los infectados con el virus como en los no infectados, los individuos con SIDA que hacen una TB, a igual nivel n, tienen una menor sobrevida. de inmunodepresio Diagno stico stico de la TB en los enfermos infectados por el VIH puede ofrecer El diagno algunas dificultades importantes, que van a depender, fundamentalmente del n que presente el enfermo en el momento del diaggrado de inmunodepresio stico (ver Cap no tulo 7). As , mientras los enfermos tengan buen nivel de sticos ofredefensas (linfocitos CD4 por encima de 300), los mtodos diagno n una rentabilidad similar a la de los pacientes no infectados por VIH. cera Sin embargo, en los enfermos severamente inmunodeprimidos, la dificultad stica se incrementa. diagno Respecto a las manifestaciones cl nicas (Cap tulo 7), si los enfermos no han desarrollado todav a una inmunodeficiencia importante, los s ntomas s pacientes. Sin embargo, suelen ser similares a los observados en los dema en el enfermo severamente inmunodeprimido, el cuadro cl nico inicial acos s inespec tumbra a ser ma fico, con predominio de s ntomas generales (fiebre nocturna, astenia, prdida de peso, adenopat as perifricas, etc.), frecuente prueba de la tuberculina negativa y con una elevada tasa de localizaciones extrapulmonares. Es por ello que, en todo enfermo de SIDA, siempre se debe realizar una bu squeda activa de casos o infectados de TB. Referente a la radiolog a de la TB en los infectados por el VIH, la n de las distintas ima genes tambin va a depender del grado de expresio n que padezca el enfermo (Cap inmunodepresio tulo 7). Si sta no es severa y el enfermo hab a sido infectado en el pasado, lo mas normal es que ocurra n endo gena de estos bacilos y se producira n las lesiones t una reactivacio pi n es severa, cas de la TB postprimaria. Si, por el contrario, la inmunodepresio 322

 n a una fuente de contagio e, incluso, una reactivacio n cualquier exposicio gena, no encontrara apenas oposicio n por parte de las defensas del orgaendo n, predominantemente, las lesiones t nismo y se producira picas de la TB pri n linfa tica y diseminaciones hemato genas. En maria, con frecuente afeccio rax normales y la freste u as de to ltimo caso son frecuentes las radiograf n extrapulmonar. cuente participacio s imporEn cualquier caso, como en el resto de los casos de TB, lo ma stico de certeza mediante tcnicas microbiolo tante es poder llegar al diagno similar a gicas. Por regla general, la rentabilidad de estas tcnicas sera n por VIH, aunque en este tipo cuando se emplean en enfermos sin infeccio de pacientes es necesario extremar el cuidado para intentar obtener el mayor nu , en los enfermos con mero posible de muestras y de la mejor calidad. As s frecuente, se debe valorar SIDA, en los que la TB diseminada es mucho ma stico. Estas el recoger todas las muestras posibles para confirmar el diagno rgaincluir an: esputo, orina, l quido cefalorraqu deo, biopsias de diferente o nos, etc. En aquellos enfermos con inmunodeficiencia severa y fiebre de origen desconocido se puede obtener rentabilidad realizando tres hemocultivos para M. tuberculosis. timo, tambin es necesario resaltar que en los casos de SIDA sevePor u gico ramente inmunodeprimidos, la rentabilidad del estudio anatomo-patolo n con la imposibilide las piezas de biopsia disminuye claramente, en relacio n de dad que tienen estos enfermos de realizar granulomas frente a la agresio M. tuberculosis. Tratamiento y quimioprofilaxis En los pacientes infectados por VIH se deben administrar las mismas pautas lo se debe realizar un de tratamiento que en los no infectados. Tan so seguimiento mas cercano del enfermo por su mayor nu mero de reacciones adversas, intolerancias e interacciones medicamentosas. Estos importantes lo deban ser manejados por mdicos aspectos hacen que estos enfermos so expertos en el tema. Son de especial importancia las interacciones medica rmacos antirretrovirales, mentosas que presenta la rifampicina con los fa rmacos sobre todo con el grupo de los inhibidores de las proteasas. Estos fa cticamente no se esta n pudiendo usar en los pa s antirretrovirales pra ses ma pobres, por su elevado precio. Sin embargo, es de prevenir un futuro cercano a la generalizaen que se consiga abaratar estos productos, hecho que llevara n de estos medicamentos. Es por ello que se deben conocer a la perfeccio n estas interacciones, de las cuales las ma s importantes se exponen en la cio Tabla 24. 323

Otro problema importante que tambin existe es el de una mayor proba n a medida que disminuye el nivel bilidad de reca das, que se incrementara n evitar la multiplicacio n de los bacilos de defensas, ya que stas no podra latentes que siempre se quedan vivos al curar una TB. Esto hizo pensar en s el tratamiento o, incluso el mantener INH que ser a mejor prolongar ma n justificadas, pero s de por vida. Sin embargo, estas actuaciones no esta el administrar el mismo tratamiento que en los inmunocompetentes y luego mantener unas revisiones cercanas y un mayor ndice de sospecha de reca da. En cualquier caso, algunos autores prefieren prolongar el tratamiento hasta los 9 meses, sobre todo en aquellos enfermos que demoran en negativizar los cultivos. n con Por su parte, ha quedado claramente expuesto que la intervencio quimioprofilaxis en los sujetos doblemente infectados por VIH y M. tuberculosis es altamente eficaz y, por ello, es uno de los grupos en los que no deben existir controversias en intervenir. En estos casos, se ha demostrado la eficacia de administrar INH durante 9 meses. Tal como se ha expuesto en el Cap tulo 13, aunque hay evidencias de que en este grupo tambin puede ser eficaz la pauta de 2 meses con RZ, recientes estudios han puesto en evi tica por la misma, lo que contraindica, de dencia una elevada toxicidad hepa momento, su uso. Tambin hay algunas sociedades de prestigio que recomiendan 4 meses con RMP, pero es necesario destacar que no existe evidencia cient fica al respecto.
Tabla 24. Principales interacciones medicamentosas entre los fa rmacos antituberculosos y los antirretrovirales. Tomado de 16 ARV AZT Ddl Metadona (MT) Rifampicina NRAD Espaciar 2h Rifabutina (RFB) NRAD NRAD Claritromicina (CLM) NRAD NRAD

Puede DCp AZT d57% ABC ddl (D-dosis ddl) ddC No hay datos d4T d23% ABC d4T NRAD n poco 3TC Interaccio probable Abacavir Puede requerir un leve DMT Nevirapina d60% ABC MT Posible sd. abstinencia Ddosis MT del a 8o-10od Delavirdina Podr a DCp MT

NRAD No recomendado

NRAD NRAD NRAD

Contraindicado

Contraindicado

Monitorizar toxicidad CLM

324

ARV Efavirenz

Metadona (MT) d60% ABC MT Posible sd. abstinencia Puede requerir Ddosis a MT del 8o-10od In vitro +30% ABC MT Probablemente NRAD In vitro x2ABC MT In vivo d36% ABC MT. Ddosis MT In vitro : NRAD In vitro: NRAD

Rifampicina Valorar aumento de dosis EFV 800 mg/d a Contraindicado

Rifabutina (RFB)

Claritromicina (CLM)

Rb 450-600 mg/ Contraindicado 600 mg d a o 2-3 veces/ semana*

Indinavir

Ritonavir

Saquinavir CGD Saquinavir CGB Rito+Saqui

IDV 1000 mg c/ NRAD 8h y Rb 150 mg 300 mg c/24h o 2-3 d/semana* -35% ABC RTV. Rb 150 mg Ajustar dosis NRAD (RFP 600 2-3 veces/ CLM si func. 2-3 veces/ semana mg/d o renal alterada1 semana) Contraindicado NRAD Contraindicado2 Contraindicado2 150 mg/d a 2-3 veces/ o semana* Rb 150 mg 2-3 veces/ semana NRAD

Nelfinavir

d40% ABC MT con RFP 600 mg/d a RTV/SQV 400/400 2-3 veces/semana Probablemente NRAD d40% Cp MT Contraindicado Sin embargo, en la mayor a de los casos NRAD

Amprenavir dCp MT Contraindicado Considerar Ddosis MT

NFV 1250 mg NRAD c/12h Rb 150 mg c/24h 300 mg o 2-3 veces/ semana* Rb 150 mg c/24h NRAD 300 mg o 2-3 veces/ semana*

rea bajo la curva; CGB = ca psulas de gelatina blanda; CGD = ca psulas de gelatina dura; ABC = a n pla smatica; NRAD = No requiere ajuste de dosis. Cp = Concentracio x. 1g/d 1. ClCr 30-60 ml/min: reducir un 50%; < 30 ml/min: reducir un 75% (ma a). 100/1000 mg c/12h permitio alcanzar niveles tera2. En dos pacientes, el uso de RTV/SQV 400/400 o n a R. puticos de SQV en asociacio * En las pautas intermitentes es preferible el uso de rifampicina

Por u ltimo, en los pacientes severamente inmunodeprimidos por SIDA esta n con BCG, ya que se incrementa notablemente contraindicada la vacunacio la probabilidad de complicaciones, algunas de ellas graves. Sin embargo, despus de valorar los riesgos y los beneficios, se recomienda vacunar masi n por VIH vamente al nacer en los pa ses donde la prevalencia de infeccio n del virus. es elevada, sin necesidad de realizar el test para la deteccio 325

 n ma s Para finalizar, es conveniente enfatizar que la TB es la infeccio s tratable de todas las que complican a los infectados por el prevenible y ma s contagiosa Por otra parte, por ser una de las VIH, pero es tambin la ma primeras infecciones que acompan a a los infectados con el VIH, la TB puede n centinela del SIDA. ser considerada como una especie de infeccio Bibliograf a recomendada
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327

tulo 17 - Tuberculosis extrapulmonar Cap

tulo Resumen del cap n al organismo humano M. tuberculosis, desde las fases iniciales de su agresio a linfa tica o hemato gena, a cualquier puede producir diseminaciones, por v rgano o tejido del organismo. La TB extrapulmonar, en su conjuto, supone el o 10-20% de total de TB que padecen los enfermos inmunocompetentes, aunque n se incrementa notablemente en las personas que esta frecuencia de presentacio n ma s freson portadoras de algu n grado de inmunodeficiencia. La localizacio tica, urogenicuente es la TB pleural, seguida, en orden de frecuencia, por la linfa tal y osteoarticular. En cualquier caso, se admite que no contagian la enfermedad. ctica totalidad de los casos existe un foco primario pulmonar, En la pra n por contigidad, v a linfa tica, o desde donde se puede producir diseminacio gena, hasta cualquier parte del organismo. La cl nica, como es lo gico, va hemato n a la que afecte la TB extrapulmonar. En cualquier a depender de la localizacio ntomas muy inespec ficos y anodinos. Esto, caso, en todos los lugares presenta s sticas por ser formas paubaciunido a la menor rentabilidad de las tcnicas diagno lares, otorga a las tcnicas de imagen una mayor importancia, a pesar de que no fico patognomo nico, en ninguna localizacio n, de existe ni un solo signo radiogra gica va a depender de la calidad de las la enfermedad. La rentabilidad microbiolo stica, se debera recurrir a muestras obtenidas, por lo que, en caso de duda diagno n de biopsias. stas siempre debera n cultivarse en medios para micola obtencio bacterias. ltimo, el tratamiento debe ser el mismo que para la TB pulmonar, Por u aunque existen escuelas que recomiendan prolongar el tratamiento en la TB ngea, ostoarticular y ganglionar. Sin embargo, en condiciones de PNT, se men debe recomendar el mismo tratamiento inicial para todos los enfermos.

n al organismo M. tuberculosis, desde las fases iniciales de su agresio a linfa tica o hemato gena, a humano, puede producir diseminaciones, por v rgano o tejido del organismo. Tanto la epidemiolog a, como la cualquier o n, patogenia y rentabilidad de los mtodos diagno sfrecuencia de presentacio lo es similar el tratamiento, con ticos, es diferente de la TB pulmonar. Tan so algunas salvedades puntuales. Es por ello que, en la primera parte de este tulo, se va a analizar la epidemiolog a, patogenia, diagno stico y tratacap ndose fundamentalmente miento de la TB extrapulmonar en su conjunto, basa en los aspectos que la diferencian de la TB pulmonar. En una segunda parte una breve revisio n de las formas ma s frecuentes de presentacio n se realizara de esta TB extrapulmonar. 328

Tuberculosis extrapulmonar en su conjunto

Epidemiolog a La TB extrapulmonar, en su conjuto, supone el 10-20% de total de TB que padecen los enfermos inmunocompetentes, aunque esta frecuencia de presen n se incrementa notablemente en las personas que son portadoras de tacio algu n grado de inmunodeficiencia. Es destacable que los enfermos con SIDA n afectos de TB, hasta en un 60% severamente inmunodeprimidos que esta pueden presentar localizaciones extrapulmonares de la enfermedad. n ma s frecuente es la TB pleural que, como se expondra La localizacio s adelante, predomina en edades jo venes. Le sigue, en orden de frecuenma n linfa tica, tambin de predominio en edades jo venes de la cia, la localizacio vida. Posteriormente, y por este orden, le siguen en frecuencia la TB urogenital y la osteoarticular. El resto de posibles localizaciones de la TB extra libre pulmonar es ya mucho menos frecuente, aunque ninguna persona esta de poderlas presentar. Por u ltimo, la casi totalidad de las TB extrapulmonares tienen bacilos cticopia negativa, por lo que se admite que su capacidad de contagio es, pra gica para los camente, nula. Es por ello que no son una prioridad epidemiolo PNT, ya que de su adecuado manejo se pueden obtener beneficios individuales, pero muy escasos (o nulos) comunitarios. Por este motivo, si se lo sera para tratar de detecindica estudio de contactos en estos casos, tan so el contagio del enfermo con TB extrapulmonar. tar el foco inicial que causo En cualquier caso, todos estos casos deber an ser notificados al PNT. Etiopatogenia ctica totalidad de los casos de TB extrapulmonar existe un foco En la pra n, que puede ser visible o no en la radiograf rax. primario en el pulmo a de to Se admite que desde este foco primario pulmonar se puede producir una n, bien por contigidad (TB pleural, etc), bien por v tica diseminacio a linfa tica, etc), o bien por v gena (cualquier localizacio n). (TB linfa a hemato n Cuando el bacilo llega a estos diferentes lugares, va a producir una reaccio licas de la zona (pH inmunitaria local que, junto con las condiciones metabo n de ox y tensio geno), van a condicionar la posibilidad de producir enfermedad. tica, la gran mayor Exceptuando la TB pleural y la linfa a de las veces que existe TB extrapulmonar de otras localizaciones, se ha producido por n hemato gena. Esta diseminacio n hemato gena se puede producir diseminacio 329

en cualquier momento del ataque de M. tuberculosis al organismo, desde los n. Cuando existe TB en ma s de dos primeros momentos de la primo-infeccio localizaciones se le denomina TB diseminada que, por concepto, conlleva nicas no esta n un cuadro de gravedad que supone que las defensas orga n. Es por ello que, a mayor grado de inmunopudiendo controlar la infeccio deficiencia, mayor probabilidad de que se pueda presentar esta TB diseminada. Cl nica gico, va a depender de la localizacio n a la que afecte La cl nica, como es lo expuesta, por lo tanto, a continuacio n, al analizar la TB extrapulmonar. Sera s frecuentes de TB extrapulmonar. En cualquier caso, todos las formas ma los lugares afectos por la enfermedad tienen un denominador comu n, lo tremendamente inespec fico de los s ntomas que producen. As , no existe nin nico de TB en ninguna localizacio n. En gu ntoma ni signo patognomo n s rganos o tejidos a los que afecta, normalmente, produce, cada uno de los o inicialmente, una cl nica insidiosa y anodina, que puede simular cualquier otra enfermedad. Es por ello que, en la gran mayor a de las ocasiones, la TB stico diferencial de cualquier cuadro cl puede ser incluida en el diagno nico. Diagno stico stico de cada una de las Los mtodos a utilizar para poder llegar al diagno sicamente, los mismos afecciones posibles de la TB extrapulmonar son, ba que para la TB pulmonar, con la salvedad de la dificultad existente para lidas y de que, al ser formas de enfermedad muy poder obtener muestras va paubacilares, la rentabilidad de las diferentes tcnicas es muy baja. Si a esto se le suma que la cl nica suele ser muy inespec fica, al final acaba adquiriendo mucha importancia las diferentes tcnicas de imagen y, con frecuen n de muestras de biopsia para cia, se hace necesario recurrir a la obtencio gico y microbiolo gico. Es por ello que, de nuevo, es muy su estudio histolo importante resen ar que todas las muestras de biopsia deben ser cultivadas en medios para micobacterias, y que se debe ser muy meticuloso para intentar obtener las mejores muestras posibles. Las muestras de biopsia deben ser cultivadas, porque el solo hallazgo stico de de granulomas caseificantes no es suficiente para emitir el diagno certeza de TB, aunque se puede admitir si existe una cl nica y una radiolog a compatible. El resto de las micobacterias ambientales pueden dar lesiones 330

 gicas similares. Tambin hay que resen histolo ar que en las muestras de biopsia de pacientes con SIDA avanzado pueden faltar los granulomas, ya que que se produzca esta lesio n t la marcada inmunodeficiencia impedira pica. n directa de la Tambin es necesario recordar que si hay manipulacio n de abscesos, l muestra (puncio quido cefalo-raqu deo, biopsias, etc.), se deben tomar las mayores medidas de asepsia y enviarla en envase estril. La muestra de biopsia que se debe remitir al laboratorio de microbiolog a debe n. En ir sin fijar y con unas gotas de agua destilada para evitar la desecacio los pacientes con SIDA, se debe valorar el enviar todas las muestras posibles: esputo, orina, l quido cefalo-raqu deo, etc, y tres hemocultivos si n severa y tiene fiebre de origen el enfermos presenta una inmunodepresio desconocido. s A pesar de que en la TB extrapulmonar la radiolog a adquiere ma n de la TB importancia, es necesario resaltar tambin que ninguna localizacio gico patognomo nico de esta enfermedad, por presenta ningu n signo radiolo aceptar el diagno stico so lo en base a una imagen lo que nunca se podra fica. radiogra Tratamiento Aunque no existen estudios amplios demostrativos sobre el tiempo necesario gicos que para tratar estas formas de TB, no existen fundamentos microbiolo contraindiquen el uso de la misma pauta recomendada para la TB pulmonar. La u a de las localizaciones de la TB extra nica variante es que la gran mayor ma s mero de bacilos, por lo que sera pulmonar son formas con escaso nu n de los mutantes resistentes naturales. Sin un claro fundadif cil la seleccio mento, existen escuelas que recomiendan prolongar el tratamiento en la TB men ngea, ostoarticular y ganglionar, aunque existe controversia al respecto. Es por ello que, en condiciones de PNT, se debe recomendar el mismo tratamiento inicial para todos los enfermos.

Tuberculosis pleural
Resumen del apartado La principal forma de llegada de M. tuberculosis a la cavidad pleural es por ruptura de un foco caseoso subpleural, habindose implicado un mecanismo gico en esta forma de afeccio n. Tambin puede llegar por diseminainmunolo n hemato gena. cio

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 n cl La forma aguda es la presentacio nica que se encuentra con mayor fre cico y fiebre cuencia, debutando, generalmente, con tos no productiva, dolor tora nica predomina en personas mayores. en la mayor a de los casos. La forma cro rax muestra, generalmente, un pequen La radiograf a de to o a moderado derrame pleural unilateral. En la tercera parte de los pacientes existe tambin enfermedad ficamente. Por su parte, la prueba de la tubercuparenquimatosa visible radiogra lina es negativa en la tercera parte de las TB pleurales, aunque esta prueba suele positivizarse en un plazo no superior a 8 semanas. Una PT positiva en un pa s stico de TB pleural, sobre todo si de baja endemia sugiere fuertemente el diagno venes. el derrame afecta a personas jo tico, cumple criteEl l quido pleural tuberculoso es seroso, raramente hema rios de exudado, con prote nas elevadas, con glucosa generalmente superior a cido. El nu 3,3 mmol/l (60 mg/dl) y pH a mero total de leucocitos suele ser menor de 5.000/l, con predominio de linfocitos, y las clulas mesoteliales son escasas (menos de 1 por cada 100 leucocitos). stico de certeza se necesita la demostracio n de M. tuberculoPara el diagno strico, l sis en el esputo, lavado ga quido pleural o pieza de biopsia pleural. La gicos sobre l rentabilidad de los estudios microbiolo quido y biopsia pleural es n de muy baja, lo que conlleva, en un elevado nu mero de pacientes, la realizacio gico y anatomo-patolo gico. Combinando biopsia pleural para estudio microbiolo gicos y anatomopatolo gico, el diagno stico de TB pleural los estudios microbiolo puede establecerse en el 85-95% de los afectados. n en l s Por su importancia, destaca la determinacio quido pleural y dema serosas del ADA, que ha aportado una elevada sensibilidad y especifidad, superior al 95% en pa ses de alta endemia, con algunos falsos positivos detectados nicos, empiemas, artritis reumatoide, lupus eritematoso en derrames metaneumo y linfomas. Por u ltimo, el tratamiento es exactamente el mismo que para la TB pulmonar, aunque hay que destacar que las dos terceras partes de las TB pleurales van neamente hacia su resolucio n, aunque en ellos existe una a evolucionar esponta probabilidad muy incrementada de padecer otra TB en los an os siguientes. Ni los n de posibles esteroides ni las toracocentesis repetidas influyen en la aparicio complicaciones.

n pleural por la TB es relativamente frecuente. Su presentacio n La afeccio ligada a la endemia de TB de cada zona y as esta , mientras es bastante s pobres, se transforma en una rara entidad frecuente en los pa ses ma cl nica en las naciones industrializadas. Por sus diferencias con la TB pul stico y tratamonar, debe estudiarse aparte su etiopatogenia, cl nica, diagno miento.

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Etiopatogenia La principal forma de llegada de M. tuberculosis a la cavida pleural la constituye la ruptura de un foco caseoso subpleural, habindose implicado un gico en esta forma de afeccio n. Parece probable que mecanismo inmunolo con la llegada del bacilo, con sus componente proteicos antignicos, se gene n de hipersensibilidad retardada que estimular rar a una reaccio a los linfocitos T. stos, que se encuentran presentes en el l quido pleural, liberar an determinadas linfoquinas, que pueden alterar la permeabilidad de la vascula n pleural y, secundariamente, inducir la formacio n de granulomas. rizacio La pleura tambin puede resultar afecta por otros mecanismos, funda n hemato gena. Tambin es posible la reactivamentalmente por diseminacio n de un foco primario, forma que se puede encontrar sobre todo en cio gico. En nin s freancianos con compromiso inmunolo os y gente joven, lo ma n pleural como primera manifestacion de la cuente es encontrar la afeccio ndose sta en los meses siguientes a la infeccio n primaria. TB, presenta s fecuente en gente joven, aunque algunas series La TB pleural es ma llegan a encontrar hasta el 40% en mayores de 40 an os. stico Diagno nicas Manifestaciones cl n cl La forma aguda es la presentacio nica que se encuentra con mayor fre cico y cuencia, debutando, generalmente, con tos no productiva, dolor tora nica predomina en personas fiebre en la mayor a de los casos. La forma cro s frecuente encontrar s mayores y, en ellas, es ma ntomas sistmicos como astenia, anorexia y prdida de peso, acompan culas, tos y dolor ando a febr cico. tora a Radiolog rax muestra, generalmente, un peqen La radiograf a de to o a moderado derrame pleural unilateral (Figura 20). En la tercera parte de los pacientes existe ficamente, situa ndose tambin enfermedad parenquimatosa visible radiogra rax del dereste infiltrado, en la mayor a de los casos, en el mismo hemito rame. Es raro que la cantidad de l quido sea importante, aunque en algunas series hasta el 4% de los derrames masivos son producidos por TB. stico de El resto de tcnicas de imagen tienen poca utilidad en el diagno n. En algunas ocasiones, la tomograf esta afeccio a computarizada puede 333

ayudar para ver si existe atelectasia o enfermedad parenquimatosa en los derrames masivos. n tubercul Intradermorreaccio nica La prueba de la tuberculina es negativa en la tercera parte de las TB pleurales, aunque esta prueba suele positivizarse en un plazo no superior a meno se ha tratado de explicar en base a que, en la fase 8 semanas. Este feno aguda de la enfermedad, existen monocitos circulantes, llamados supresores n de los linfocitos T en sangre perifrica y piel, por interferir la sensibilizacio aunque no en l quido pleural. Otros autores opinan que esta anergia tubercul nica resulta del secuestro de linfocitos espec ficamente reactivos en los tejidos tuberculosos. Una prueba de la tuberculina positiva en un pa s de baja endemia stico de TB pleural, sobre todo si el derrame sugiere fuertemente el diagno venes. afecta a personas jo Estudio bioqu mico del l quido pleural El l quido pleural tuberculoso es de caracter sticas serofibrinosas, en algunas tico. Cumple criterios ocasiones serosanguinolento (10%) y, raramente, hema n total de proteinas elevada (por encima de exudado, con una concentracio de 50 g/L [5 g/dl] sugiere esta enfermedad), y con una glucosa generalmente superior a 3,3 mmol/l (60 mg/dl), aunque alrededor de un 20% pueden presentar una cifra inferior a sta. Las concentraciones bajas de glucosa se aso stico, o cian, con frecuencia, a empiema concomitante, retraso en el diagno enfermedad avanzada con fibrosis pleural. No obstante, es muy raro que la n de glucosa sea inferior a 1,1 mmol/l (20 mg/dl). concentracio cido (similar los derrames neopla sicos), es muy El pH, generalmente a variable y no es de gran ayuda. Suele oscilar entre 7,00 y 7,29. Si es superior a 7,40, orienta en contra de esta etiolog a. Celularidad del l quido pleural El nu mero total de leucocitos suele ser menor de 5.000/l. Cuando se realiza s del 50% del total de estos leucocitos corresponel recuento diferencial, ma den a linfocitos maduros, siendo altamente sugestiva de TB si este porcentaje es superior al 80%. Los polimorfonucleares pueden prediominar en la pri n, como respuesta a la entrada del bacilo en la cavimera fase de esta afeccio pidamente son sustituidos por clulas mononucleares. dad pleural, pero ra stico de TB cuando, en un corto per Tiene gran valor en el diagno odo de 334

tiempo, se objetiva un viraje de polimorfonucleares a mononucleares en la filos son raros, generalmente infecelularidad del l quido pleural. Los eosino riores al 10%. Las clulas mesoteliales son escasas en el derrame de la TB pleural. Generalmente, existen menos de 1 de estas clulas por 100 leucocitos, mientras que en el resto de las afecciones pleurales este nu mero suele ser superior a 5 por cada 100 leucocitos. Esta ausencia de clulas mesoteliales se ha atribuido a la capa fibrinosa que cubre la superficie pleural y que impide que estas clulas se descamen. Microbiolog a stico de certeza de TB pleural se necesita la demostracio n de Para el diagno strico, l M. tuberculosis en el esputo, lavado ga quido pleural o pieza de bio strico psia pleural. La baciloscopia y los cultivos de esputo y de lavado ga stico, aunque raramente son positivos pueden ayudar a averiguar el diagno ficamente. cuando no existen lesiones parenquimatosas visibles radiogra gicos sobre l La rentabilidad de los estudios microbiolo quido pleural se incrementa con la cantidad de l quido estudiado, admitindose que lo ideal lo es ser a poder procesar 1 litro. La baciloscopia directa de esta muestra so positiva en menos del 10% de los pacientes y el cultivo, segu n las distintas series, evidencia crecimiento de M. tuberculosis en el 11-70% de ellos. Esta baja sensibilidad del frotis y la demora excesiva que supone el cultivo conlleva, en un elevado nu mero de pacientes, la necesidad de realizar biopsia pleural ciega, tcnica sencilla y de baja morbilidad con las actuales agujas disponibles. Esto es especialmente necesario si no se tiene acceso a la deter n de ADA en l minacio quido. Igualmente, al ser formas de TB paubacilares, n gentica (PCR) pueden ayudar bastante en el las tcnicas de amplificacio stico (ver Cap diagno tulo 8). cido La microscopia directa de la biopsia pleural evidencia bacilos a alcohol resistentes en el 14-34% de los casos, y el cultivo es positivo en el 44-80% de ellos. La rentabilidad se incrementa con una segunda y una ter gico como anatomo-patolo gico. cera biopsia, tanto en el estudio microbiolo gica Anatom a patolo stico de TB pleural tambin se puede aceptar ante el hallazgo de El diagno granulomas en la pieza de biopsia pleural. Estos se pueden demostrar en el 50-87% de los pacientes a los cuales se realiza biopsia pleural ciega. Sin embargo, la granulomatosis pleural no es exclusiva de la TB, ya que otras 335

enfermedades como sarocidosis, artritis reumatoide, infecciones por hongos, otras micobacterioris e, incluso, infecciones pr Francisella turalensis pueden s raramente producirla. ma Es importante destacar como el 15% de los pacientes con enfermedad parenquimatosa pulmonar por M. intracellualre pueden presentar derrame pleural, hecho que tambin puede ocurrir en el 3% de las micobacteriosis producida por M. kansasii, y en el 5% del resto de enfemedades producidas por otras micobacterias. Estas afecciones pleurales pueden confundirse con n granulomatosa pleural, y la TB, ya que tambin producen una inflamacio cido alcohol estas micobacterias se muestran, igualmente, como bacilos a lo los cultivos de este resistentes en el frotis directo de las muestras. So material daran el diagnostico de certeza, aunque hay que resen ar que estas n pleural sin que a la vez produzcan micobacterias no producen afeccio enfermedad parenquimatosa pulmonar, por lo que tambin se puede llegar al stico procesando muestras de origen respiratorio. diagno s del 95-98% de los casos en los que A pesar de todo lo expuesto, ma gico de la biopsia se demuestran granulomas en el estudio anatomopatolo pleural estan producidos por la TB, pocentaje que se incrementa si en estos granulomas se encuentra necrosis caseosa. gicos sobre l Combinando los estudios microbiolo quido y biopsia pleu gico sobre esta u stico ral y el estudio anatomopatolo ltima muestra, el diagno de TB pleural puede establecerse en el 85-95% de los afectados. En la stico puede asumirse con el resto de mayor a del 5-15% restante, este diagno los estudios comentados previamente. Sin embargo, si estos datos no son sticas, esta indicada la realizacio n sugestivos de TB o si existen dudas diagno de videotoracoscopia con toma de biopsia de las zonas sospechosas. Si estas gico y microbiolo gico, pra ctimuestras son negativas en los estudios histolo stico de TB pleural. camente puede excluirse el diagno ADA y otras determinaciones en TB pleural sEn las dos u ltimas dcadas se han desarrollado una serie de preubas diagno n en ticas en l quido pleural. Por su importancia, destaca la determinacio lquido pleural y demas serosas de la adenosina desaminasa (ADA) (ver Cap tulo 8). Esta enzima, que interviene en el catabolismo de las purinas y gica ocurre en el tejido linfoide, ha aportado cuya principal actividad fisiolo una elevada sensibilidad y especifidad (superior al 95% en pa ses de alta endemia), con algunos falsos positivos detectados en derrames metaneumo nicos, empiemas, artritis reumatoide, lupus eritematoso y linfomas. Concen336

traciones de ADA en l quido pleural superiores a 43-45 U/l han aportado una sensibilidad del 100% y una especificidad del 95%. n de ADA ha sido lo suficientemente valiLa utilidad de la determinacio dada en numerosos trabajos como para poderla aceptar ya como una tcnica stico de la TB pleural. Hay que tener en de rutina en el algoritmo diagno gicas en la TB de serocuenta que la sensibilidad de las tcnicas microbiolo fico sugestivo sas es muy baja, por lo que, ante un cuadro cl nico y radiogra stico de TB. Esto es especialy un ADA positivo, se puede aceptar el diagno lido en lugares donde no se dispone de posibilidad de realizar biomente va psia pleural. No es una tcnica compleja de realizar y tampoco muy costosa, por lo que deber a valorarse el que existan algunos centros de referencia n) de los pa micos (dependiendo de la poblacio ses en medios recursos econo indicado en los en los que se pueda determinar esta enzima. Esto no esta s pobres, donde, por lo limitado de sus recursos y por la elevada pa ses ma gico sugestivo, estara indiendemia de TB, ante un cuadro cl nico y radiolo cado instaurar un tratamiento emp rico frente a la TB. Otra prueba que se ha mostrado u til en el estudio de la TB pleural ha n de lisozima (muramidasa) en el l sido la determinacio quido y, sobre todo, el cociente de ste con el valor de la lisozima en suero. As , un cociente superior a 1,2 ha reportado tambien una excelente sensibilidad (100%) y especificidad (95%), con algunos falsos positivos aportados por empiemas y s trabajos que validen esta artritis reumatoide. Sin embargo, se necesitan ma tcnica antes de poder recomendarla de rutina. n y el nu Como en el l quido pleural tuberculoso la proporcio mero abso n marcadamente aumentados con respecto a los luto de los linfocitos T esta que existen en sangre, las linfocinas que stos son capaces de producir tam n incrementadas. Una de estas linfocinas, el interfero n gamma, se ha bin esta metro u stico de la TB pleural. mostrado tambin como un para til en el diagno Por u ltimo, se ha demostrado evidencia de que algunos marcadores tumorales como el IAP (immunosuppressive acidic protein) y el AGP (alpha1-acid glycoprotein) han dado niveles significativamente superiores en sicas. No el l quido pleural tuberculoso con respecto a las pleures as neopla indicada la determinacio n de ninguno de estos u metros en esta ltimos para micos. los pa ses con escasos o medios recursos econo stico de las complicaciones Diagno n del espacio pleural por M. tuberculosis puede En ocasiones, la infeccio llegar a producir un empiema. Este hecho, a veces puede aparecer como n de enfermedad parenquimatosa, sobre todo en formas cavitacomplicacio 337

 n en lo bulos superiores. Con frecuencia, este empiema esta rias de localizacio ndose asociado a f stula broncopleural y es raro que acabe drenando, fistuliza cica (empiema necessitatis). Lo ma s comu s de a la pared tora n es que, adema M. tuberculosis, existan otras bacterias infectantes, sobre todo bacilos gramnegativos y Staphylococcus aureus, que pueden crecer en cultivos habituales del l quido pleural. stico de f El daigno stula broncopleural se sugiere por el desarrollo de niveles hidroareos en la cavidad pleural, que se pueden apreciar en la radio rax. Se puede confirmar inyectando azul de metileno o material graf a de to ndolo en la expectoracion. radio-opaco en esta cavidad y recupera n al diagno stico de tuberculosis pleural Aproximacio gicos y anatomo-patolo gicos de l Cuando los estudios microbiolo quido y biopsia pleural son negativos, puede iniciarse un tratamiento emp rico en determmiandos pacientes, en espera de los cultivos, e incluso si stos tambin son negativos. As , ante pacientes menores de 40 an os con una prueba de la tuberculina positiva y con un l quido pleural que corresponde a un exudado con predomino celular linfocitario, podr a estar indicado iniciar la au s justificada en los teraputica antituberculosa. Esta actitud esta n ma micos, o si se puede determinar pa ses con escasos o medios recursoso econo ADA. Si, por el contrario, se sospecha una TB en un derrame que aparece en un enfermo mayor de 40 an os, con factores de riesgo de carcinoma bron cognico y con estudio de l quido y biopsia pleural ciega negativos, esta n de pleuroscopia previa a la instauracio n del trataindicada la realizacio miento emp rico. Tratamiento neaLas dos terceras partes de las TB pleurales van a evolucionar esponta n. Sin embargo, en este grupo de enfermos que se mente hacia su resolucio curan sin tratamiento, existe una probabilidad elevada de que, en los 612 meses siguientes, aparezca enfermedad parenquimatosa pulmonar. Asimismo, se ha encontrado que el 50-70% de los enfermos que no realizan n correctamente el tratamiento, desarrollan TB pulmonar o de otra localizacio en un tiempo inferior a 5 an os. El tratamiento de la TB pleural no difiere del de otras localizaciones, con la u nica salvedad de que, al ser una forma de TB con muy pocos bacilos, es muy dif cil que se puedan seleccionar los mutantes resistentes naturales. rmaco en la Es por ello que podr a estar justificado no utilizar un cuarto fa 338

primera fase. Sin embargo, en condiciones de PNT, para facilitar las indicaciones y el seguimiento, se debe recomendar el mismo trratamiento que para s, tal como se ha expuesto, aunque no se vea afectala TB pulmonar. Adema n parenquimatosa pulmonar, puede que sta exista. cio Una vez iniciado el tratamiento, la fiebre suele desaparecer dentro de las dos primeras semanas, aunque puede persistir hasta 6-8 semanas. El derrame 4 meses, aunque lo habitual es su resolucio n puede tardar en desaparecer 3 o antes de las 6 semanas. En cualquier caso, este hecho no requiere un cambio en el rgimen de tratamiento. El posible efecto beneficioso de los corticoides en el tratamiento de la TB pleural ha sido motivo de controversia. Parece, sin embargo, que stos lo consiguen una mejor s temprana de los s so a ma ntomas y una mayor rapi n del derrame, pero no disminuyen la posible aparicio n dez de la resolucio de secuelas a largo plazo. No obstante, se ha descrito que disminuyen el engrosamiento pleural en los 2-6 primeros meses de la enfermedad. Por lo lo estar tanto, so an indicados, en pautas cortas, si la sintomatolog a o la gravedad del paciente son intensas, pero nunca administrarlos a largo plazo, pensando en disminuir las secuelas de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que estas secuelas son infrecuentes y m nimas si se sigue un rgimen de tratamiento correcto. Las toracocentesis teraputicas o las repetidas aspiraciones del l qudio n o resolucio n de la enfermedad, ni tamno ofrecen ventajas en la disminucio n pulmonar. Sin embargo, en poco en las posibles secuelas sobre la funcio los derrames masivos puede considerarse la toracocentesis teraputica. Como en el resto de las pleures as infecciosas, es necesario esperar un m nimo de 6 meses antes de valorar secuelas y su posible tratamiento quiru rgico. s de la quiCuando existe f stula bronco-pleural y/o empiema, adema cico de dreanaje. mioterapia antituberculosa, es necesario poner un tubo tora gica consigue negativizar En los pacientes en los que la teraputica farmacolo decorticacio n. los cultivos de esputo, la persistencia de esta f stula requerira n es de extrema gravedad, con una mortalidad En estos casos, la intervencio s, en alguno de estos pacientes no se va poder conseguir la elevada. Adema n pulmonar por la afeccio n tan importante del parnquima que ha expansio n de toracopadecido, por lo que, frecuentemente, se requiere la realizacio plastia para llenar el espacio pleural. lo comentar que un paciente afecto de TB pleural no Por u ltimo, so lo necesario si existe enfermedad parenrequiere aislamiento, siendo ste so quimatosa con baciloscopia directa del esputo positiva. Incluso en este supuesto el enfermo debe permanecer en su domicilio, a no ser que la gravedad del proceso lo contraindique. 339

Tuberculosis ganglionar
Resumen del apartado Dentro de la TB linfatica, se describen dos grandes entidades, la que afecta a fula), y la que afecta a adenopat cadenas ganglionares perifricas (escro as internas. La TB ganglionar perifrica afecta, sobre todo, a adenopat as de cabeza y stico diferencuello, aunque puede estar implicado cualquier territorio. El diagno s importante hay que hacerlo con la linfadenitis producida por otras micocial ma lo en el 10-20% de estas linfadenitis perifricas se a bacterias. En nin sla M. os, so tuberculosis, pasando este porcentaje al 90% si se trata de adultos. Esto conlleva connotaciones teraputicas diferentes y resalta la importancia de cultivar las n obtenidas de estas localizaciones. Por su parte, muestras de biopsia o aspiracio n de la la TB de cadenas ganglionares internas, suele ocurrir como complicacio n ma s frecuente, TB primaria. Cuando afecta al mediastino, que es la localizacio ticas, que pueden comprimir se pueden llegar a producir grandes masas adenopa rbol traqueobronquial. e, incluso perforar, el a tica debe ser el mismo que el de la TB pulmoEl tratamiento de la TB linfa nar, aunque algunas escuelas defienden el prolongar el tratamiento hasta 9-12 meses. El problema es que el taman as regresa muy lentamente o de las adenopat (semanas o meses), describindose que hasta en un 5-10% mantienen el mismo n. La taman o al final del tratamiento, sin que esto suponga una mala evolucio cirug a puede estar indicada en aquellos casos de TB ganglionar producida por n mediast otras micobacterias, y en los que hay afeccio nica con grave cuadro compresivo.

tica La elevada frecuencia con que M. tuberculosis disemina por v a linfa n sea muy frecuente dentro de las formas de presentahace que esta afeccio n de la TB extrapulmonar. Dentro de la TB linfatica, se describen dos cio grandes entidades, la que afecta a cadenas ganglionares perifricas (escro fula), y la que afecta fundamentalmente a adenopat as internas. La TB ganglionar perifrica afecta, sobre todo, a adenopat as de cabeza stico y cuello, aunque puede estar implicado cualquier territorio. El diagno s importante hay que hacerlo con la linfadenitis producida por diferencial ma micobacterias ambientales. As , en el 70-80% de las linfadenitis por estas micobacterias se a sla el complejo M. avium. En Australia y Estados Unidos le sigue en frecuencia M. scrofulaceum, mientras que en el Norte de Europa lo en el 10-20% de las linfadenitis perile sigue M. malmoense. En nin os, so ndose en fricas producidas por micobacterias se a sla M. tuberculosis, aisla el resto M. avium y M. scrofulaceum. Cuando se aisla una micobacteria n no es la v ambiental, se defiende que la v a de entrada y diseminacio a 340

respiratoria, sino que estas micobacterias entrar an por focos en la boca, ticos regionales. Sin embargo, desde donde diseminar an a los ganglios linfa en el 90% de los adultos con este cuadro cl nico se a sla M. tuberculosis. El gicas entre adultos y nin conocimiento de estas diferencias epidemiolo os es muy importante, ya que la gran mayor a de las micobacterias ambientales rmacos antituque producen linfadenitis en nin os son muy resistentes a los fa indicada la excisio n berculosos y, al ser una enfermedad localizada, estara quiru sla rgica. Por el contrario, en los adultos y en los nin os en los que se a contraindicada y siempre se dara preferenM. tuberculosis esta cirug a estara s la importancia de cia al tratamiento mdico. Estos datos resaltan au n ma n con aguja fina (u cultivar las muestras obtenidas por biopsia o aspiracio nica stico de certeza) y no so lo enviar estos espec forma de obtener un diagno gica. menes al laboratorio de anatom a patolo descrita desde hace La TB de cadenas ganglionares internas, esta mucho tiempo. En la dcada de los 50 se publicaron los primeros trabajos que describ an detalladamente la afeccio nica en la TB n ganglionar mediast n de y sus complicaciones, as como los primeros estudios sobre la indicacio n. sta suele ocurrir como complicala cirug a en esta forma de presentacio n de la TB primaria y, quiza s por esto y porque parece que existe un cio tico en la TB en edades jo venes, sta ha sido una mayor compromiso linfa forma de afeccion que tradicionalmente se ha descrito en nin os (Figura 16). En la actualidad, con la epidemia del SIDA, tambin es frecuente encontrarla en los adultos afectos por este s ndrome y que tienen un marcado dficit inmunitario celular (Figura 31). Tambin en estos enfermos se describe TB ganglionar de otros territorios, como abdominal, etc. En cualquier caso, se ticas en mediastino que puepueden llegar a producir grandes masas adenopa rbol traqueobronquial. Este proceso den comprimir e, incluso perforar, el a a considerar muy frecuente en el pasado, fundamentalmente en la se llego pica, con frecuencias que llegaban a describir s poca prequimiotera ndromes compresivos en el 67,8% de los enfermos estudiados y perforaciones bron n precoz de trataquiales en el 27,8%. En la actualidad, con la instauracio mientos tan bactericidas como los que disponemos, se ha llegado a creer que n de la TB y sus complicaciones son raras. Sin esta forma de presentacio embargo, no existe unanimidad al respecto y hay algunas series que au n lo encuentran con frecuencia. En estos casos, es de vital importancia el dia stico precoz de este tipo de afeccio n, ya que un porcentaje importante de gno ellos va a necesitar de actitudes agresivas para evitar las complicaciones. n ganglionar abdominal por la TB es frecuente Por su parte, la afectacio y normalmente se encuentran adenopat as en varios territorios. Su taman o 341

puede ser variable y el estudio de esta patolog a puede hacerse por tomogra informacio n del taman n, y densif a computarizada, que dara o, localizacio , con frecuencia, dad de las adenopat as. La tomograf a computarizada sera informacio n de el examen elegido en pacientes con SIDA, porque aportara todas las regiones afectadas y, en aquellos pacientes con sintomatolog a n del tubo digestivo, intestinal, puede ayudar a discriminar entre la afectacio la mesentrica y la extraintestinal. Sin embargo, los hallazgos son inespec ficos, debiendo recurrir a la biopsia, que puede hacerse con control por imagen n del (ecograf a o tomograf a). Las adenopat as pueden producir obstruccio n peritracto digestivo, de los urteres o v a biliar (cuando son de localizacio tica). portal o peripancrea stico de certeza de esta afeccio n se debe intentar Para llegar al diagno obtener muestras de biopsia de las zonas afectas, para enviarlas al laboratorio de microbiolog a donde es necesario realizarle baciloscopia y cultivo, y al gica. Tambin se ha mostrado rentable el estudio de aspide anatom a patolo n con aguja fina, bien de las zonas perifricas raciones realizadas por puncio o, a travs del broncoscopio para obtener muestras procedentes de las cadenas ganglionares mediast nicas. tica debe ser el mismo que el de la TB El tratamiento de la TB linfa pulmonar, aunque algunas escuelas defienden el prolongar el tratamiento hasta 9-12 meses. Sin embargo, otros grupos defienden el mantener la misma n del tratamiento. El problema es que los antibio ticos llegan con difiduracio tico, adema s de que gran parte del taman cultad al terreno linfa o de las adeno n inmunitaria local. Esto motiva que el taman pat as se debe a la reaccio o de lo muy lentamente (semanas o meses), describinlas adenopat as regrese so dose que hasta en un 5-10% mantienen el mismo taman o al final del trata n. Al final, en un 5-10% se miento, sin que esto suponga una mala evolucio la curacio n del proceso, manteniendo adenopat asumira as residuales. Incluso despus de finalizado un buen tratamiento, ocasionalmente pueden aumentar de taman as residuales, lo que conlleva aparentes reacti o estas adenopat n el que las adenopat vaciones. Tampoco indica una mala evolucio as se fis siendo tomado tulicen durante el tratamiento, si ste es adecuado y esta correctamente. lo esta indicada en aquellos casos de TB ganglionar La cirug a no so n producida por micobacterias ambientales, sino tambin en la afeccio mediast nica en la que existe un grave cuadro compresivo ocasionado por estas adenopat as y, por supuesto, tambin en aquellos en los que la masa rbol traqueobronquial. Las lesiones, predoganglionar acaba perforando el a minantemente endobronquiales, pueden ser tributarias de tratamiento endos342

 pico (reseccio n de granulomas). Desde el punto de vista tcnico, las co s importantes son la apertura y curetaje de las ademaniobras quiru rgicas ma n y extirpacio n no esta n justificados nopat as. Los intentos de diseccio cuando existen importantes adherencias inflamatorias, pues pueden provocar n indicadas las resecciones pulgraves accidentes vasculares. Tampoco esta monares si no existe dan o parenquimatoso irreversible. En cualquier caso, el tratamiento quiru nica debe ser siempre rgico de la TB ganglionar mediast valorado cuando existen complicaciones, ya que permite solucionar los rbol traqueobronquial. En estos casos, la graves cuadros compresivos del a cirug a puede obviar las lesiones residuales endobronquiales que conducir an indefectiblemente a complicaciones evolutivas secundarias. La morbilidad y cticamente nulas. la mortalidad de este tipo de cirug a son pra

Tuberculosis del tracto urinario

Resumen del apartado La TB del tracto urinario es, esencialmente, una enfermedad del parnquima renal. n hemato gena de un foco a distancia, generalSe produce por diseminacio , por tanto, una enfermedad bilateral, aunque se manifieste mente pulmonar. Sera n pulmonar como enfermedad localizada. En casi todos los casos hay una lesio manifestaciones cuando la lesio n ulcere un ca liz o la curada o activa. Tendra fipelvis renal, produciendo bacteriuria, piuria y alteraciones detectables radiogra camente. Por esta v a es por la que, frecuentemente, acaban afectando al resto del tracto urinario. stico de certeza debe hacerse u n de El diagno nicamente por la demostracio M. tuberculosis en los cultivos de orina, siendo ste un requisito absoluto y no n de lesiones t cido la deteccio picas en la urograf a intravenosa o la de bacilos a pico de la orina, que so lo sera n datos alcohol resistentes en el estudio microsco gicos pueden orientar de sugestivos. En cualquier caso, los hallazgos radiolo stico, sobre todo los que aporta la urogramanera importante hacia este diagno f a intravenosa. El tratamiento es exactamene el mismo que el de la TB pulmonar, debiendo rgicas ante complicaciones o secuelas. valorarse actuaciones quiru

La TB del tracto urinario es, esencialmente, una enfermedad del parnquima manifestaciones cuando la lesio n ulcere un ca liz o la pelvis renal. Tendra ficarenal, produciendo bacteriuria, piuria y alteraciones detectables radiogra stico de certeza debe hacerse u mente. El diagno nicamente por la demostra n de M. tuberculosis en orina, siendo ste un requisito absoluto y no la cio 343

 n de lesiones t cido deteccio picas en la urograf a intravenosa o la de bacilos a pico de la orina, que so lo sera n alcohol resistentes en el estudio microsco datos sugestivos. n La TB renal es un proceso difuso que se produce por diseminacio gena de un foco a distancia, generalmente pulmonar. Sera , por tanto, hemato una enfermedad bilateral, aunque se manifieste como enfermedad localizada. n pulmonar curada o quiescente activa, En casi todos los casos hay una lesio n visible una pequen n siendo muchas veces la u nica lesio a cicatriz o una lesio totalmente olvidada por el paciente, no siendo excepcional largos periodos n pulmonar y la manifestacio n urinaria. La disede latencia entre la infeccio n al rin n de una lesio n lumbar contigua es rara, pudiendo coincidir minacio o n secundaria en varias partes del organismo. Secundariamente al la afectacio gena, se originan focos mu desprendimiento de mbolos por v a hemato ltiples n a la curacio n esponta en capilares tubulares glomerulares que evolucionara nea en su mayor a, dependiendo del nu mero y virulencia de los grmenes y neamente, se produce de la resistencia del husped. Cuando no curan esponta necrosis y las bacterias pasan a los tu bulos pudiendo ser detectadas en orina. n visible radiogra ficamente sera la papilitis u La primera lesio lcero-cavitaria resultante de necrosis y coalescencia de tubrculos, formados en la por n estrecha del asa de Henle, que afectara n la pared del ca liz, normalmente cio en el extremo de la papila. Esta lesion podra ser tanto u nica como mu ltiple, as como uni o bilateral, pudiendo progresar produciendo deformidad calicial n de sus contornos, llegando a formar una cavidad. Los con desaparicio lices conectar n de las cavidades o por trayectos ca an entre s por progresio fistulosos. La enfermedad tambin puede evolucionar a partir de la afecta n mucosa de otros ca lices, urteres o vejiga. Las mu cio ltiples lesiones granu n de ulceraciones, fibrosis y estenosis. En las a reas lomatosas se acompan ara gico del tracto urinario, como son los infundibulos de estrechamiento fisiolo n urtero-pilica y urtero-vesical estas estenosis producicaliciales, la unio n caliectasias, hidronefrosis y ureterohidronefrosis con destruccio n secunra n de estas lesiones daria del parnquima renal. Por otra parte, la curacio au s la fibrosis y estenosis, pudiendo amputar parte de un grupo agravara n ma n, que no se visualizara en la urograf calicial o todo el rin a intravenosa o n parcial y/o total, o autonefrectom n, adema s (autoamputacio a). La curacio sitos ca lcicos. de fibrosis y estenosis, se caracteriza por la existencia de depo n. Las calcificaciones son muy variables en su densidad y extensio stico es necesario recoger tres muestras de orina en d Para el diagno as consecutivos, siendo preferible la de primera hora de la man ana, cuando el enfermo se despierta. Se debe realizar baciloscopia y cultivo de la orina, ya 344

que el resultado del frotis es inespec fico, porque otras micobacterias ambientales pueden aislarse por estar presentes en la uretra, glande, etc. Es stico de certeza de esta afeccio n debe cultivarse por ello que para el diagno siempre la muestra de orina. Sin embargo, esto no significa que se deba desechar el realizar la baciloscopia de la muestra. A pesar de su inespecifidad, la realidad es que si se pide esta tcnica es porque se sospecha TB del tracto n de sospecha, una baciloscopia positiva si puede urogenital. En esta situacio tener gran valor, ya que aumenta el valor predictivo positivo de la tcnica. Pierde valor, sin embargo, si la baciloscopia positiva se obtiene en un tico o con s paciente asintoma ntomas no sugestivos de TB, pero en estos indicado el solicitar el estudio miscroco pico. casos no esta S es necesario resaltar el gran valor orientativo que tienen las tcnicas stico de TB urogenital, sobre todo las lesiones sugesde imagen en el diagno tivas de esta enfermedad objetivadas en la urograf a intravenosa. Sin stico. En embargo, una urograf a intravenosa normal no excluye este diagno ficos patognomo nicualquier caso, la TB renal no produce cambios radiogra s, aunque frecuentemente produce alteraciones radiogra ficas muy cos. Adema caracter sticas, tambin es necesario tener en cuenta que todas las lesiones nicas pueden mimetizar pielonefritis no tuberculosa. El inflamatorias cro estudio de imagen debe comenzar por una radiograf a simple de abdomen, en la que podran encontrarse: 1) lesiones esquelticas asociadas, 2) calcifica ticos o esplnicos, o adenopat ciones de otros lugares: granulomas hepa as mesentricas calcificadas, 3) calcificaciones renales o genitourinarias: las s tenues y peor definidas que las litia sicalcificaciones tuberculosas son ma s corticales en su localizacio n, aunque cas, y de taman o variable. Son ma lculos. Cuando son generalizadas se conocen como pueden coexistir con ca n mastic (Figura 54). Adema s del rin n, pero menos frecuentemente, rin o o calcificarse el urter y, asimismo, se pueden encontrar calcificaciones podra stata, ves en pro culas seminales, etc. Si existe una duda razonable de que el cuadro pueda ser producido por indicado realizar una urograf fico TB, estara a intravenosa. El signo urogra s precoz ocurre en los ca lices, y sera n las caliectasias el hallazgo temma s frecuente. En otras ocasiones existe una m n de la prano ma nima erosio liz (papilitis u punta de un ca nfima, lcero-cavitaria), irregularidad calicial que a veces es muy dificil diferenciar del reflujo pielo-sinusal. Al progresar n aumentara n las caliectasias, pudiendo visualizarse cavidades a la infeccio veces conectadas por trayectos fistulosos (Figura 55). El proceso de cicatri n y fibrosis es un hallazgo ma s habitual, con estenosis infundibular zacio (Figura 56) que puede aislar incompletamente una parte del sistema colector 345

Figura 54. Radiograf a simple de abdomen que evidencia un n derecho de pequen rin o o taman o, con cavidades y depo sitos ca lcicos (rin on mastic). Autonefrectom a.

Figura 55. Urograf a intravenosa que evidencia una pequen a cavidad en grupo calicial superior izquierdo. Tuberculosis renal precoz confirmada por cultivo de orina.

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 liz, siendo a veces dificil diferenciar una cavidad (Figura 56) de un o un ca liz dilatado. Las retracciones en la pelvis renal se acompan ca an de deformidades caracter sticas (Figura 57) y, en el urter, de zonas de estenosis s comunes en las a reas de estrechamiento fisiolo gico (Figura 58) que son ma n ureteropilica), aunque (cruce de los vasos iliacos tr gono-vesical y unio pielonefritis no tuberculosas y estenosis no espec ficas pueden producir hallazgos similares. Las lesiones en el urter son secundarias a tuberculosis renal o vesical, s precoces las dilataciones e irregularidades de la siendo los cambios ma pared, que traducen la existencia de ulceraciones y edemas. Posteriormente, n ma s el urter pierde elasticidad y evoluciona a fibrosis y estenosis que sera reas de estrechez fisiolo gica (Figura 58). Las estenosis acentuadas en las a nicas o mu ltiples y cortas o largas, pudiendo alternar con otras pueden ser u reas de dilatacio n y estenosis, confiriendo al urter un aspecto arrosariado. a n en la vejiga se manifiesta frecuentemente por retraccio n, La afectacio n de su capacidad, poniendo en evidencia vejigas de pequen con disminucio o n taman o que a veces son causa de reflujo vsico-ureteral y causa de infeccio n de la enfermedad a fibrosis y estenosis, y el propio ascendente. La evolucio ma s la retraccio n (Figura 59). efecto de la quimioterapia, agravara n anulado funcioLos ultrasonidos pueden ser u tiles para valorar el rin o nalmente en la urograf a intravenosa y, eventualmente, como gu a para pun n aspiracio n en casos seleccionados de diagno stico dudoso. Por su parte, cio n de absla tomograf a computarizada puede servir para delimitar la extensio indicesos renales o extrarrenales, pero en los casos no complicados no esta n al ser suficiente la urograf cada su utilizacio a intravenosa para apoyo al stico de TB renal. diagno n genital, aunque muy infrecuente, tambin puede presenLa afectacio rganos, aunque quiza s tarse. En el hombre puede afectar a cualquiera de los o n ma s frecuente es la TB de epid la forma de presentacio dimo (Figura 60). rganos, Por su parte, en la mujer tambin puede afectar a cualquiera de sus o s frecuente la afectacio n de los anexos (anexitis tubercusiendo la forma ma n de las trompas que suele ser causa frelosa), que produce una inflamacio cuente de esterilidad. Como curiosidad, se puede destacar que la TB genital n directa a travs de relaciones puede tambin producirse por inoculacio sexuales. El tratamiento es exactamene el mismo que el de la TB pulmonar, rgicas ante complicaciones o secuelas. debiendo valorarse actuaciones quiru

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Figura 56. Urograf a intravenosa que muestra una estenosis infundibular del grupo calicial superior, junto con gran stico de cavidad tuberculosa. Diagno tuberculosis renal por baciloscopia y cultivo de orina.

Figura 57. Urograf a intravenosa que muestra una retraccio pica de pelvis n t renal, con caliectasias, por pielonefritis nica. Diagno stico de tuberculosa cro tuberculosis renal por baciloscopia y cultivo de orina.

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a ascendente Figura 58. Pielograf n y que evidencia marcada destruccio deformidad de sistemas colectores y pelvis renal, con sombras densas de caseum y contraste en cavidades. Atrofia cortical y estenosis ureteral. Tuberculosis renal y ureteral avanzada, confirmada por baciloscopia y cultivo de orina.

Figura 59. Urograf a intravenosa que muestra deformidad y retraccio n vesical, con n en tr defecto de repleccio n ureteral. gono por afectacio Tuberculosis de vejiga confirmada por cultivo de orina.

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Figura 60. Test culo derecho inflamado y con supuracio n interna. Diagno stico de dimo por cultivo de muestra obtenida por puncio n aspiracio n tuberculosis de epid a una tuberculosis pulmonar avanzada. con aguja fina. El paciente padec

sea y ostearticular Tuberculosis o

Resumen del apartado sea es una afectacio n secundaria, que se produce a partir de un foco pulLa TB o gena. A pesar de esto, la evidencia de lesio n monar diseminado por v a hemato seas resultan de la llegada de bacilos pulmonar activa es del 30-50%. Las lesiones o a la mdula del hueso, representando alrededor del 20% de las TB extrapulmonares. n vertebral es la ma s frecuente, sobre todo en la parte inferior La localizacio sea puede afectar ep de la columna dorsal y lumbar, superior al 50%. La TB o fisis, fisis y dia fisis, pero tiene mayor predileccio n por ep fisis, secundameta fisis y meta n articular. La lesio n es t n lenta, ria a afectacio picamente destructiva, de evolucio excntrica, con escasa reactividad del hueso adyacente, aunque a veces puede n perio stica y masa de partes blandas (absceso frio). La acompan arse de reaccio tico, sin campresencia de lesiones l ticas mu ltiples en un paciente oligo-asintoma bios reactivos demostrables, debe hacer sospechar TB. Dependiendo del lugar que tica, ligaafecten, se describen varios tipos de TB vertebral: discal, paradiscal, soma mentosa y formas at picas. Por su parte, las lesiones articulares siguen en frecuen n de grandes articulaciones. cia a las vertebrales, siendo prioritaria la afectacio

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 n: cadera, Suele ser monoarticular y, por orden de frecuencia descendente, sera fico ma s precoz de la rodilla, tobillo, hombro, mun eca y codo. El signo radiogra n periarticular. TB articular es la severa desmineralizacio stico de certeza so lo se consigue por el cultivo, lo que hace que, El diagno n de muestras de biopsia de con mucha frecuencia, se deba recurrir a la obtencio ficos (radiolog la zona afecta. Sin embargo, de los estudios radiogra a simple, tc nicas con isotopos, tomografa computarizada y resonancia magntica), se pueden stico. extraer datos muy aproximativos a este diagno El tratamiento tambin es el mismo que el de la TB pulmonar, aunque algunos grupos recomiendan el prolongarlo hasta 9-12 meses.

sea tiene una mayor prevalencia en las tres primeras dcadas de la La TB o n secundavida. Sin embargo, puede darse a cualquier edad. Es una afectacio gena. A pesar ria, a partir de un foco pulmonar diseminado por v a hemato n pulmonar activa es del 30-50%. Las lesiones de esto, la evidencia de lesio seas resultan de la llegada de bacilos a la mdula del hueso, representando o n vertebral es alrededor del 20% de las TB extrapulmonares. La localizacio s frecuente (Figura 61), superior al 50%. La TB o sea puede afectar la ma fisis y dia fisis, pero tiene mayor predileccio n por ep ep fisis, meta fisis y fisis (Figura 62 y 63), secundaria a afectacio n articular. La lesio n es meta n lenta, excntrica, con escasa reactivit picamente destructiva, de evolucio n dad del hueso adyacente, aunque a veces puede acompan arse de reaccio stica y masa de partes blandas (absceso frio). A veces, la lesio n puede perio ser diafisaria, teniendo un aspecto muy caracter stico cuando afecta a los huesos cortos de manos y pies, ensanchando el canal medular del hueso n que se conoce como espina ventosa. Cuando la TB o sea es afecto, lesio diseminada, destructiva y con escasa esclerosis reactiva se la conoce como TB qu stica del hueso (Figuras 63 y 64). La presencia de lesiones l ticas tico, sin cambios reactivos demosmu ltiples en un paciente oligo-asintoma n l trables, debe hacer sospechar TB. Sin embargo, la lesio tica u nica (Figuras 63 y 64) puede semejar la imagen de un osteosarcoma. En resumen, las sea se parecen a las de la osteomielitis pio gena, pero con lesiones de la TB o n y de reactividad del hueso adyacente. menor grado de destruccio s comu Tal como se ha expuesto, la TB vertebral es la ma n, siendo su n ma s frecuente la parte inferior de la columna dorsal y lumbar localizacio n es la que, desde hace ma s de 200 an (Figura 61). Esta afeccio os se conoce como Mal de Pott, trmino ampliamente difundido. Dependiendo del lugar que afecten, se describen varios tipos de TB vertebral: discal, paradiscal, tica, ligamentosa y formas at soma picas. La forma discal pura, posiblemente rica, se trata de la afectacio n, por contigidad, de un foco vertebral no teo s frecuente visible en la radiograf a. La forma paradiscal (Figura 61), es la ma 351

a lateral de columna Figura 61. Radiograf lumbar que evidencia una discitis de L4-L5. Diagno stico de tuberculosis por estudio anatomo-patolo gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona.

n y se manifiesta con afectacio del disco, platillos vertebrales y masa de partes blandas paraverterbral. El curso evolutivo se caracteriza por prdida de densi sea que traduce la hiperedad o mia del comienzo, seguida de n marginal en la fase de erosio n de granuloma y lenta formacio n a la destruccio n o sea progresio final (Figura 61). El espacio conservado intervertebral esta largo tiempo en la TB, en n pio contraste con la infeccio gena, dato que puede ser de gran stico diferenvalor en el diagno n cial, aunque la diferenciacio entre estos dos procesos es casi siempre mejor hacerla por los datos cl nicos que por los radio ficos. La forma soma tica, al gra s frecuente en nin parecer ma os, se presenta como una osteomielitis vertebral que evoluciona a colapso del cuerpo afecto, acom ndose, en ocasiones, de pan a gicas. Las forlesiones neurolo mas at picas son las que afectan al arco neural, con complica n del ciones graves por afectacio canal. En estos casos, la tomograf a computarizada y la reson nancia magntica nuclear sera los mtodos de imagen que n una valoracio n ma s permitira n completa, tanto de la extensio de las lesiones como del estudio de otras complicaciones, como n de abscesos frios, etc. migracio

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Figura 62. Radiograf a simple de hombro que muestra severa afectacio n osteoarti mero. Diagno n, con destruccio n de cabeza de hu stico de cular, tras 2 an os de evolucio gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona. tuberculosis por estudio anatomo-patolo

a simple de hombro. Afectacio n epifisaria erosiva, con cavitaFigura 63. Tomograf cio n, en tuberculosis de hombro derecho confirmada por estudio anatomo-patolo gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona.

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a simple de tibia. Imagen l tica u nica. Sospecha inicial de Figura 64. Radiograf stico de tuberculosis por estudio anatomo-patolo gico y osteosarcoma. Diagno cultivo de pieza de biopsia de la zona.

La TB vertebral se acompan a de masa de partes blandas, normalmente n paravertebral. Son los denominadispuesta de manera simtrica en la regio dos abscesos fr os, que acaban calcificando trad amente. La tomograf a computarizada y la resonancia magntica nuclear pueden ser valiosos mto n precoz como dos para el estudio de dichas lesiones, tanto para su deteccio n y servir como gu para valorar mejor sus caracter sticas, extensio a de pun n percuta nea en los casos de duda diagno stica. cio n vertebral puede plantearse la duda entre colapso verteEn la afectacio sica o infecciosa. La combinacio n de prdida de altura bral de causa neopla n de la cortical de la vrtebra contigua es un signo del disco y mala definicio n de altura del muy significativo de etiolog a infecciosa, ya que la reduccio sicas. Sin embargo, la existencia disco es excepcional en las lesiones neopla calcificada, es un hallazgo de masa paravertebral, en la fase que au n no esta tanto de proceso neoplasico como infeccioso. Por su parte, las lesiones articulares siguen en frecuencia a las verte n de grandes articulaciones. Suele ser brales, siendo prioritaria la afectacio n: cadera, rodilla, monoarticular y, por orden de frecuencia descendente, sera 354

tobillo, hombro, mun sticas que eca y codo. La TB articular presenta caracter n pio gena. En la artritis pio gena el exudado la diferencian de la afectacio inflamatorio tiene muchas enzimas proteol ticas, lo que produce gran des n, al contrario que en la artritis tuberculosa. Tambin es diferente el truccio n cartilaginosa, puesto que en la pio gena se da en las lugar de destruccio n, que soportan peso, mientras que la TB porciones del cartilago en aposicio afecta, preferentemente, a las superficies libres. Las excepciones a esta afir n se dan en la cadera, el tobillo y las articulacioones metacarpo-fala nmacio gicas, que, al tener escasa superficie libre, suelen presentar dan os difusos. n, ra pido en la artritis pio Otro criterio diferencial es el tiempo de progresio gena, lento en la tuberculosa (Figura 62). fico ma s precoz de la TB articular es la severa desmiEl signo radiogra n periarticular. Se cree que esto esta en relacio n con hiperemia neralizacio n de las toxinas bacterianas, aunque su origen no esta local, desuso y la accio aclarado. Al principio, puede haber tambin borrosidad periarticular, por lo n precoz que es importante hacer radiograf as comparativas para la deteccio n de partes blandas y los cambios en el hueso de este signo. La tumefaccio n hallazgos tard rgenes articulares que no sera os y stos aparecen en los ma n soportan peso (Figura 62). Es necesario tener en cuenta que la afectacio articular puede presentarse como una sinovitis o como una osteoartritis, exis n periarticular en la sinovitis con osteoporosis (tumor frio). tiendo tumefaccio n de granulomas en la sinovial progresara a invasio n o sea con La formacio erosiones marginales, que en la rodilla pueden presentarse a ambos lados de n (lesio n en beso). La lesio n puede evolucionar a la destrucla articulacio n articular (Figura 62), acompan ndose de calcificacio n de partes blandas, cio a ndose el diagno stico diferencial en este caso con las algodistrofias o plantea con otras afectaciones granulomatosas. En el nin o es necesario descartar nica que tambin puede producir atrofia cualquier causa de sinovitis cro yuxta-articular, hipertrofia sinovial y aumento epifisario. Por su parte, en el adulto hay que diferenciarla de la artritis reumatoidea primaria, aunque, generalmente, sta suele ser poliarticular y de pequen as articulaciones. Es tica su diferenciacio n cuando es monoarticular de comienzo y problema n mediana. En estos casos es importante valorar afecta a una articulacio siempre los criterios cr ticos y anal ticos. stico de certeza de la TB osteoarticular es el Nuevamente, el diagno aislamiento en cultivo de colonias de M. tuberculosis. Esto hace que, con n de muestras de biopsia mucha frecuencia, se deba recurrir a la obtencio n ser procesadas para microbiode la zona afecta que, nuevamante, debera gica. Sin embargo, obtener muestras de biopsia log a y anatom a patolo 355

 lidas puede condicionar el tener que realizar intervenciones quiru va rgicas n con la sospecha importantes, que pueden o no estar indicadas en relacio gicos y la endemia de la zona. Si se descartan cl nica, los hallazgos radiolo razonablemente otras enfermedades posibles, sobre todo el origen neopla micos puede estar sico, en los pa ses con escasos o medios recursos econo n. Por indicado el iniciar un tratamiento antituberculoso y esperar evolucio n pueden aportar las tcnicas de ello, el aporte que en este tipo de afeccio gicos pueden imagen, puede ser de extremo valor. Estos mtodos radiolo ser: 1. Radiolog a simple. Util precozmente para detectar alteraciones y, tard a ficos son mente, para valorar los efectos de la terapia. Los signos radiogra n o borrosidad de partes blandas, osteopolos ya comentados: tumefaccio rosis yuxta-articular, erosiones marginales en superficies libres y, tard a n del espacio y, en ocasiones, destruccio n articular mente, disminucio n de partes blandas. (Figura 62) con calcificacio gica en huesos y articu2. Tcnicas con iso topos. Estima la actividad fisiolo zgos laciones, detectando pequen os aumentos o disminuciones. Los halla son inespec ficos, siendo necesario complementarlos con otros mtodos reas anormales. El Scan con tecnecio dara signos prepara caracterizar a n en fases iniciales con radiograf s, coces de afectacio a normal. Adema aporta informacion de todo el esqueleto. Por su parte, el Scan con gal n, es u lium, sensible para detectar inflamacio til para identificar celulitis n de la actividad del gallium sera un buen indicador precoz. La disminucio para seguir la respuesta a la terapia, y en el seguimiento para discernir la nica o la reactivacio n. osteomielitis cro 3. Tomograf a computarizada. Permite discriminar estructuras contiguas, ndose en pequen inforbasa as diferencias de densidad, por lo que dara n sobre la extensio n del proceso, caracter n, e idenmacio sticas de la lesio n y extensio n de abscesos extra-articulares. Tambin servira tificacio n percuta nea en casos seleccionados de duda diagcomo gu a para puncio stica. no 4. Resonancia magntica. Al igual que la tomograf a computarizada, aporta n espacial, siendo superior a ste en la resolucio n del excelente resolucio n de contraste y tiene contraste de las partes blandas. No requiere inyeccio mayor sensibilidad que la tomograf a para detectar anormalidades, aunque s preesto no conlleva mayor especificidad. En la columna aporta una ma n anato mica de todas las estructuras. cisa delineacio El tratamiento tambin es el mismo que el de la TB pulmonar, aunque algunos grupos recomiendan el prolongarlo hasta 9-12 meses, sin que ello 356

 n a la que haya reportado mayores beneficios. Sin embargo, por la localizacio afecta, con bastante frecuencia es necesario recurrir a intervenciones quiru rgicas, sobre todo para corregir deformidades u otras secuelas.

Tuberculosis peritoneal y del aparato digestivo

Resumen del apartado n de La TB digestiva se puede producir por cuatro mecanismos: a) por deglucio bacilos, por tomar leche de vacas enfermas, o porque el enfermo trague sus espu n mucosa y de ganglios mesentricos, b) por diseminacio n tos, con afectacio gena, c) por diseminacio n linfa tica, y d) por contigidad. hemato fica La TB intestinal puede presentarse de varias formas: ulcerativa, hipertro n ileo-co lica. La localizacio n ileo-cecal es la ma s frecuente, y con afectacio constituyendo el 70-90% de los casos. En las primeras fases se describen espas n del tra nsito, posteriormente se engrosa la va lvula ileo-cecal, mos y aceleracio lvula se distorsiona como conseapareciendo como una masa en el ciego. La va n y fibrosis y el ileon se estrecha. cuencia de la ulceracio n ga strica y duodenal es muy rara y no tiene caracter La localizacio sticas gicas especiales, pudiendo presentarse como una u radiolo lcera, o bien simular un fica. La afectacio n esofa gica es aun carcinoma si predomina la forma hipertro s excepcional y tampoco tiene signos radiolo gicos espec ma ficos, pudiendo pre reas de espasmo o adherencias o ganglios mediast sentarse como ulceraciones, a nicos. Por su parte, la TB peritoneal constituye las 2/3 partes de la TB abdominal, primaria en el peritoneo en un 35-58% de los pacientes. La afectacio n que sera n directa (rotura de un linfa tico o perforasecundaria puede ocurrir por extensio n en el tracto intestinal), por diseminacio n hemato gena, o por diseminacio n cio tica. La peritonitis tuberculosa puede ser de tres tipos: forma hu meda, forma linfa tica. Los s s freseca y forma fibro ntomas son inespec ficos y el hallazgo ma cuente es la ascitis, con alto contenido proteico y leucocitosis con predominio linfocitario. El cultivo es positivo en un 50% de los casos. Aqu puede ser de n de ADA en l gran utilidad la determinacio quido peritoneal. stico debera perseguir la confirmacio n mediante cultivo, aunque El diagno sticas agresivas, que puede que no ello conlleve, con frecuencia, actitudes diagno micos. Por estn justificadas en los pa ses con escasos o medios recursos econo su parte, el tratamiento es exactamente el mimso que el de la TB pulmonar.

n de la leche y el mejor control de la TB Como resultado de la pasteurizacio pulmonar en los pa ses desarrollados, su incidencia se ha reducido notablemente, constituyendo un 11-13% de todas las TB extrapulmonares. Antes, el 357

 n gastrointestinal. 50-90% de los pacientes con TB pulmonar ten an afectacio s pobres. En cualquier caso, Se desconoce su incidencia en los pa ses ma n el microroganismo involucrado con mayor frecuencia es en esta afectacio M. bovis. n de bacilos, Se puede producir por cuatro mecanismos: a) por deglucio por tomar leche de vacas enfermas, o por que el enfermo trague sus esputos, n mucosa y de ganglios mesentricos, b) por diseminacio n con afectacio gena, c) por diseminacio n linfa tica, y d) por contigidad. La llegada hemato inflamacio n aguda localizada en el tejido de bacilos a la mucosa producira linfoide de la submucosa. Despus de 2-3 semanas se forman tubrculos con necrosis clulas epiteliales, y linfocitos. Posteriormente, el tubrculo sufrira n fibrosa. gaseosa y cicatrizacio La TB intestinal puede presentarse de varias formas: 1. Forma ulcerativa. Se caracteriza por la existencia de u lceras alargadas, perpendiculares al eje mayor del intestino, que pueden tener bordes irregulares y con marcado espasmo del asa afecta en la fase aguda, lo que conlleva a estenosis funcional (Figura 65). n fibrobla stica inflamatoria. Fre2. Forma hipertro fica. Marcada reaccio n cuentemente puede palparse masa abdominal, con severa afectacio n mesentrica asociada. La superficie mucosa puede presentar un patro multinodular o una gran masa indistinguible de un tumor. Pueden haber ficas con patro n de empedrado o gran masa formas mixtas u lcero-hipertro reas afectadas, con mayor frecuencia, son el colon proxiabdominal. Las a n ileo-cecal como localizacio n ma s t mal y el distal, con la regio pica n de eso fago (Figura 67), esto mago, duodeno (Figura 66). La afectacio n mas frecuente es la y recto con extremadamente raras. La complicacio n (12-69%). La fistulizacio n y hemorragia son raras. La perfoobstruccio n tambin es muy infrecuente (menos del 10%), probablemente por racio el engrosamiento de la pared intestinal y del mesenterio que produce la enfermedad. n ileo-cecal es la ma s frecuente, n ileo-co lica. La localizacio 3. Afectacio constituyendo el 70-90% de los casos (Figura 66). En las primeras fases n del tra nsito, posteriormente se se describen espasmos y aceleracio lvula ileo-cecal, apareciendo como una masa en el ciego. La engrosa la va lvula se distorsiona como consecuencia de la ulceracio n y fibrosis y el va s avanzados puede haber ileon se estrecha (Figura 66). En estadios ma n con marcado acortamiento del ciego. Un ileon terminal fibro tico retraccio lvula ileo-cecal incompeque termine en un ciego retra do, con una va sicamente como el signo de Stierlin. Otras enfermetente, se conoce cla 358

Figura 65. Enema opaco. Tuberculosis de colo n, forma ulcerativa, con estenosis funcional. Diagno stico por estudio anatomo-patolo gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona, obtenida por colonoscopia.

Figura 66. Enema opaco. Tuberculosis ileocecal. Estenosis ileal con engrosamiento mesentrico y retraccio n cecal. Diagno stico por estudio anatomo-patolo gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona, obtenida por colonoscopia.

359

Figura 67. Tra nsito esofa gico. Gran masa en eso fago. Diagno stico de tuberculosis por estudio anatomo-patolo gico y cultivo de pieza de biopsia de la zona, obtenida por esofagoscopia.

dades intestinales pueden tener una apariencia similar, siendo a veces dif cil n, sobre todo con la enfermedad de Crohn y con la amebiasu diferenciacio como una lesio n segmentaria con ulceracio n, sis. En el colon se manifestara espasmo y rigidez de la pared que puede acompan arse de masa mesentrica n (Figura 65). y en ocasiones fistulizacio n ga strica y duodenal es muy rara y no tiene caracter La localizacio sti cas radiologicas especiales, pudiendo presentarse como una u lcera, o bien fica. simular un carcinoma si predomina la forma hipertro n esofa s excepcional y tampoco gica (Figura 67) es au La afectacio n ma gicos espec tiene signos radiolo ficos, pudiendo presentarse como ulcera reas de espasmo o adherencias o ganglios mediast ciones, a nicos. Puede pro n del contenido de ducir estenosis y tambin tractos fistulosos por penetracio gica. Es una localizacio n muy una adenopat a mediast nica en la luz esofa stico diferencial habr infrecuente y el diagno a que establecerlo con el carci sico con infiltracio n secundaria del eso fago, noma broncognico o metasta fago y, raramente, con enfermedad de Crohn. En los casos neoplasia de eso n esofa gica, la realizacio n de una tomograf excepcionales de afectacio a de utilidad para ver la extensio n extraluminal. computarizada sera 360

Por su parte, la TB peritoneal constituye las 2/3 partes de la TB abdomi primaria en el peritoneo en un 35-58% de los pacientes. La nal, que sera n secundaria puede ocurrir por extensio n directa (rotura de un linfa afectacio n en el tracto intestinal), por diseminacio n hemato gena, o tico o perforacio n linfa tica. La peritonitis tuberculosa puede ser de tres tipos: por diseminacio dulos meda, con ascitis libre o encapsulada, 2) forma seca, con no 1) forma hu stica), y 3) forma fibro tica, fija, con masa abdocaseosos (peritonitis pla minal. s frecuente es la ascitis, Los s ntomas son inespec ficos y el hallazgo ma con alto contenido proteico y leucocitosis con predominio linfocitario. El cultivo es positivo en un 50% de los casos. La ascitis puede detectarse, ade s de por la exploracio n cl ma nica, por ultrasonidos y tomograf a computari n. As zada, donde suele verse l quido peritoneal de alta atenuacio mismo, visualizarse afectacio n mesentrica y del epiplo n, que puede aparecer podra lidas que reemplazan al epipln noraumentado de densidad, o con masas so n omental). El diagno stico diferencial debe realizarse con peritomal (plastro nitis bacteriana y carcinomatosis peritoneal, as como con el mesotelioma. stico de certeza de la TB peritoneal y de aparato digestivo es El diagno el aislamiento en cultivo de colonias de M. tuberculosis. Esto hace que, con n de muestras de biopsia de mucha frecuencia, se deba recurrir a la obtencio la zona afecta que, nuevamante, deberan ser procesadas para microbiolog a gica. Sin embargo, obtener muestras de biopsia va lidas y anatom a patolo puede condicionar el tener que realizar intervenciones quiru rgicas impor n con la sospecha cl tantes, que pueden o no estar indicadas en relacio nica, gicos y la endemia de la zona. Si se descartan razonalos hallazgos radiolo sico, en blemente otras enfermedades posibles, sobre todo el origen neopla micos puede estar indicado los pa ses con escasos o medios recursos econo n. Por ello, el el iniciar un tratamiento antituberculoso y esperar evolucio n pueden aportar las tcnicas de imagen, aporte que en este tipo de afeccio puede ser de extremo valor. Tambin puede ser muy importante el aporte de n de ADA en el l la determinacio quido peritoneal, con mucha frecuencia, va s agresivas. Igualmente, al ser formas a evitar el realizar exploraciones ma n gentica (PCR) pueden de TB paubacilares, las tcnicas de amplificacio stico (ver Cap ayudar bastante en el diagno tulo 8). El tratamiento tambin es el mismo que el de la TB pulmonar, aunque algunos grupos recomiendan el prolongarlo hasta 9-12 meses, sin que ello haya reportado mayores beneficios. n a la que afecta, con bastante frecuenSin embargo, por la localizacio cia es necesario recurrir a intervenciones quiru rgicas, sobre todo en los 361

 n intestinal. En el resto de casos es necesario evaluar casos de obstruccio s detenidamente, pues al final esta cirug a puede acabar produciendo ma adherencias.

Tuberculosis traqueobronquial y de las v as areas superiores

Resumen del apartado quea y grandes bronquios del nin La TB de tra o es, frecuentemente, una complica n de la enfermedad primaria. Esta puede asociarse con grandes adenopat cio as n endobronquial se produce por ruptura de la pared mediast nicas y la afeccio n linfa tica a lo bronquial del material caseoso de las mismas, o por diseminacio rbol bronquial, provocando ulceraciones en la mucosa. Esta es la forma largo del a n endobronquial producida denominada gangliobronquial. Sin embargo, la afeccio por implantacion directa de bacilos tuberculosos transmitidos por la v a area, provenientes de lesiones parenquimatosas activas, es la causa mas frecuente de n en adultos y tiene poca importancia en nin afeccio os. En cualquier caso, los s comunes, adema s de los generales que ocasiona la TB, son la tos s ntomas ma persistente y el posible estridor. n por la TB de la epiglotis, laringe y faringe es basPor su parte, la afeccio n de TB pulmonar. Las manifestaciones n y usualmente es una extensio tante comu cl nicas incluyen ronquera, dolor de o do, dolor al tragar, o ulceraciones en la lengua. Es dif cil conocer la prevalencia de estas afecciones por la TB, ya que en sticas van a ser la baciloscopia y/o el todas ellas las principales pruebas diagno cultivo positivos. Sin embargo, estos datos, en el contexto de una TB pulmonar, n a este u stico y ltimo diagno coexiste en la gran mayor a de los casos, llevara n por alto la posibilidad de una afeccio n de v quea pasara as areas superiores, tra o grandes bronquios.

n de la tra quea y grandes bronquios por la TB La prevalencia de la afeccio pica, fue considerada es desconocida en la actualidad. En la era prequimiotera n de la TB cavitaria y una presentacio n tradicionalmente una complicacio rbastante frecuente de esta enfermedad. Sin embargo, desde la llegada de fa macos eficaces al tratamiento de la TB, existe una tendencia a considerarla n puede ser una rareza, aunque no hay unanimidad al respecto. Esta afeccio producida por varios mecanismos. n de la TB primaria. sta En nin os es, frecuentemente, una complicacio n endopuede asociarse con grandes adenopat as mediast nicas y la afeccio bronquial se produce por ruptura de la pared bronquial del material caseoso 362

 n linfa tica a lo largo del a rbol bronquial, de las mismas, o por diseminacio provocando ulceraciones en la mucosa. Esta es la forma denominada gan lo pueden perforan el bronquio, sino gliobronquial. Estas adenopat as no so n, es posible que se que tambin pueden comprimirlo y, por una u otra razo ticas residuales de la v ocasionen lesiones esteno a area que pueden condi n. En estos casos, es cionar, en el futuro, problemas infecciosos de repeticio stico precoz de este tipo de afeccio n, ya que de vital importancia el diagno un porcentaje importante de ellos va a necesitar de actitudes agresivas para evitar las complicaciones. n endobronquial producida por implantacio n Sin embargo, la afeccio directa de bacilos tuberculosos transmitidos por la v a area, provenientes de n en lesiones parenquimatosas activas, es la causa mas frecuente de afeccio adultos y tiene poca importancia en nin ntomas os. En cualquier caso, los s s comunes, adema s de los generales que ocasiona la TB, son la tos persisma tente y el posible estridor. n por la TB de la epiglotis, laringe y faringe es Por su parte, la afeccio n de TB pulmonar. Las manibastante comu n y usualmente es una extensio festaciones cl nicas incluyen ronquera, dolor de o do, dolor al tragar, o ulce ncer de raciones en la lengua. Se debe distinguir este tipo de TB con el ca laringe, aunque este u ltimo raramente causa dolor. Es dif cil conocer la prevalencia de estas afecciones por la TB, ya que, sticas van a ser la baciloscopia en todas ellas, las principales pruebas diagno aumeny/o el cultivo positivos. S parece aceptarse que la TB bronquial esta tando en los enfermos con SIDA, hecho que puede explicar alguos casos rax normal. Sin de enfermedad con baciloscopia positiva y radiograf a de to embargo, estos datos, en el contexto de una TB pulmonar, que coexiste en n a este u stico y pasara n la gran mayor a de los casos, llevara ltimo diagno n de v quea o por alto la posibilidad de una afeccio as areas superiores, tra grandes bronquios. Es por ello que para poder conocer si existen estas afec recurrir a visiones directas por tcnicas endosco picas ciones, se necesitara n capaces de localizar las (laringoscopia, broncoscopia, etc.), que sera n dirigir una biopsia que sera la que confirmara el diagno slesiones y podra n se consiguen exactatico. En cualquier caso, el tratamiento y la curacio mente igual que con la TB pulmonar, con la salvedad de las veces en que hay que recurrir a la cirug a en la TB gangliobronquial de los nin os.

363

Tuberculosis cerebral y men ngea

Resumen del apartado s graves de la enfermedad, por lo que Este tipo de TB es uno de los cuadros ma stico precoz y tratamiento pueden resultar vitales. Los bacilos pueden su diagno n de las ingresar en el espacio subaracnoideo provocando: 1) inflamacio n de una masa en la base del cerebro, o 3) inflamacio n y meninges, 2) formacio n del dia metro de las arterias, con dan reduccio o cerebral. Generalmente, se manifiesta con un decaimiento general a lo largo de 2-8 semanas, con malestar general, irritabilidad, cambio de la conducta, anorexia, prdida de peso y fiebre leve. stico, sera necesario recurrir a la puncio n lumbar. La sensibiPara llegar al diagno lidad de la baciloscopia (inferior al 10%) y del cultivo (inferior al 50%) en l quido cfalo-raqu deo es muy baja. Este suele tener pocas clulas, glucosa baja, stico, predominio linfocitario y con ADA superior a nueve que es un factor prono unidades internacionales. El tratamiento debe ser el mismo que para la TB pulmonar, aunque algunas sociedades cient ficas defienden el prolongar el tratamiento hasta los 9-12 meses, n de los fa rmacos en meninges. en base a la dif cil difusio

s graves de la enfermedad, por lo Este tipo de TB es uno de los cuadros ma stico precoz y tratamiento pueden resultar vitales. De hecho, que su diagno es una de las pocas ocasiones que en TB se debe actuar con urgencia y pau s m tar tratamiento ante la ma nima sospecha, sobre todo por la escasa renta sticas disponibles. Los bacilos pueden ingresar bilidad de las tcnicas diagno n de las meninges, en el espacio subaracnoideo provocando: 1) inflamacio n de una masa o tuberculoma en la base del cerebro (Figura 68), 2) formacio 3) inflamacio n y reduccio n del dia metro de las arterias, con dan o o cerebral. Generalmente, se manifiesta con un decaimiento general a lo largo de 2-8 semanas, con malestar general, irritabilidad, cambio de la conducta, anorexia, prdida de peso y fiebre leve. Despus progresa a dolor de cabeza, mito, tensio n cervical y, ra pidamente, a la prdida de la conciencia. Es vo bueno reconocer las diferentes etapas de esta cl nica progresiva, ya que, stico va a ser claramente difedependiendo de cada una de ellas, el prono rente. Es, por lo tanto, muy importante, incrementar la sospecha cl nica para stico en las fases ma s tempranas de la enfermedad. intentar obtener le diagno As , se han descrito las siguientes tres etapas: Etapa I: Predominan manifestaciones sistmicas. Paciente consciente y lu cido. gicos. S ntomas men ngeos, pero sin signos neurolo 364

 n tmporo-espacial, confuso. Paciente con desorientacio gicos de hipertensio n endocranena. Signos neurolo Etapa III: Paciente con grave compromiso de conciencia. Profundo estupor, delirio o coma. Hemiplejia o paraplejia. Etapa II:

Figura 68. Tomograf a computarizada de cra neo que evidencia una gran masa gico cerebral derecha. Tuberculoma cerebral diagnosticado por estudio anatomo-patolo de la pieza de biopsia.

stico, sera necesario recurrir a la puncio n lumbar Para llegar al diagno n de l y a la obtencio quido cfaloraqu deo para su estudio. Sin embargo, este l quido tiene muy pocos bacilos, por lo que la rentabilidad de la baciloscopia (inferior al 10%) y del cultivo (inferior al 50%) es muy baja. La sospecha debe derivarse de un cuadro cl nico compatible con un l quido cfaloraqu deo con pocas clulas, prote nas elevadas, glucosa baja, que es un factor stico, y de predominio linfocitario. Adema s, la determinacio n de ADA prono en este l quido puede ser de gran ayuda, al tener una elevada sensibilidad y especificidad (superior al 90%). El punto de corte para conseguir esta elevada sensibilidad y especificidad debe ser establecido por el laboratorio que realiza la prueba, pero suele aceptarse como altamente sugestiva de TB 365

cuando aporta una cantidad superior a nueve unidades internacionales. Igual n genmente, al ser formas de TB paubacilares, las tcnicas de amplificacio stico (ver Cap tica (PCR) pueden ayudar bastante en el diagno tulo 6). si la enfermedad no es tratada inmediatamente. Con El paciente morira stico oportuno y tratamiento efectivo el paciente tiene una mayor prodiagno babilidad de recuperarse sin dan o cerebral permanente y serio. El retraso en stico es un factor de mal prono stico, pues llevara a la formacio n el diagno de hidrocefalia. El tratamiento debe ser el mismo que para la TB pulmonar, aunque algunas sociedades cient ficas defienden el prolongar el tratamiento n de los fa rmacos en hasta los 9-12 meses, en base a la dif cil difusio rmaco que mejor atraviesa la barrera hmato-encefa lica es la meninges. El fa Z, aunque H, R, E y S tambin tienen buena capacidad de atravesarla, sobre n inflamadas. todo si las meninges esta

Otras localizaciones de la tuberculosis

Resumen del apartado rgano o tejido. Sin Tal como se ha expuesto, la TB puede afectar a cualquier o embargo, muchas de las localizaciones de la TB extrapulmonar son muy infre ticas. cuentes e, incluso, anecdo M. tuberculosis puede llegar tambin al tracto genital femenino o mascu genas, o bien a travs del tracto lino, bien a travs de diseminaciones hemato urinario. En mujeres se manifiesta con frecuencia como un dolor abdominal o pico. Los hombres con TB plvico, masa abdominal, infertilidad o embarazo ecto n testicular. genital a menudo presentan una masa en la regio stico diferencial de la insufiLa TB adrenal siempre debe entrar en el diagno ciencia adrenal. Se presenta, generalmente, con debilidad, cansancio, nau seas y mitos, o con pigmentacio n de la piel. vo n cl La presentacio nica de la TB de piel es muy variable, siempre con nicas de la enfermedad. Pueden existir desde pa pulas y lesiones no patognomo eritemas pequen os hasta grandes tuberculomas. En cualquier caso, siempre se nicas e indoloras de la piel. debe pensar en TB ante lesiones cro n muy rara, sculo esqueltico es una presentacio ltimo, la TB de mu Por u n hemato gena. Au s rara es la TB de n ma casi siempre producida por diseminacio n diafragma que, a pesar de ser un mu a de afeccio sculo bien vascularizado, su v s frecuente es la invasio n por contigidad desde la pleura y focos pulmoma nares subpleurales.

Tuberculosis genital M. tuberculosis puede llegar tambin al tracto genital femenino o masculino, genas, o bien a travs del tracto uribien a travs de diseminaciones hemato 366

nario. En mujeres se manifiesta con frecuencia como un dolor abdominal o pico. Los hombres con plvico, masa abdominal, infertilidad o embarazo ecto n testicular (Figura 60). TB genital a menudo presentan una masa en la regio stico es necesario recurrir, con frecuencia, a la reaPara llegar al diagno n de tcnicas invasivas para obtener biopsias o aspiraciones con aguja lizacio fina. La ecograf a puede aportar datos importantes. En cualquier caso, es stica. El tratamiento es necesario mantener una elevada sospecha diagno exactamente el mismo que en la TB pulmonar. Tuberculosis adrenal s frecuente de insufiEn los pa ses con alta endemia, la TB es la causa ma ciencia adrenal o enfermedad de Addison. Esta frecuencia disminuye notablemente en los pa ses desarrollados. En cualquier caso, siempre debe entrar stico diferencial de la insuficiencia adrenal. Se presenta, generalen el diagno mitos, o con pigmentacio n mente, con debilidad y cansancio, nau seas y vo gico llamativo es el encontrar calcificaciones de la piel. Un hallazgo radiolo n adrenal en un 20% de los casos. El examen de laboratorio, si en la regio stico es disponible, muestra el sodio srico bajo, y el potasio alto. Al diagno n de biopsia o puncio n de la zona, y el se llega, casi siempre por obtencio tratamietno es el mismo que el de la TB pulmonar. Tuberculosis de la piel n no es muy comu Como esta localizacio n, con frecuencia no se diagnostica. n cl Su presentacio nica es tremendamente variable, siempre con lesiones no nicas de la enfermedad. Pueden existir desde pa pulas y eritemas patognomo pequen os hasta grandes tuberculomas. Es necesario distinguir el eritema n de la hipersensibilidad retardada que se produce tras la nodoso, expresio n primaria y que presenta generalmente una biopsia inespec infeccio fica, del nea, eritema indurado de Bazin, tuberculides y resto de formas de TB cuta en que la biopsia s suele presentar lesiones t picas, con granulomas casificados. Con frecuencia el eritema nodoso no aporta ningu stico, n dato caracter stico se acaba realizando por ni siquiera en la biopsia, por lo que el diagno n. Un tratamiento antituberculoso lo acabara currando. exclusio nicas En cualquier caso, siempre se debe pensar en TB ante lesiones cro e indoloras de la piel. El diagnostico lo dara la biopsia de la zona, que siempre debe ser cultivada para micobacterias. Por su parte, el tratamiento 367

es el mismo que en la TB pulmonar, aunque es necesario resaltar que las lesiones pueden evolucionar muy lentamente a pesar de tratamiento adecuado. Tuberculosis de mu sculo esqueltico y de diafragma muy bien irrigado, por lo que se defiende que El mu sculo esqueltico esta n de este es la diseminacio n hemato gena, aunque pueden la v a de afeccio ltimo supuesto era bastante existir casos de llegada por contigidad. Este u s frecuente en la era prequimioterapica de la TB, sobre todo como afecma n por diseminacio n local desde empiemas necessitatis. Sin embargo, en cio n muy rara. sculo esqueltico es una presentacio la actualidad, la TB de mu s rara es la TB de diafragma que, a pesar de ser un mu Au n ma sculo n ma s frecuente es la invasio n por contibien vascularizado, su v a de afeccio gidad desde la pleura y focos pulmonares subpleurales. Sin embargo, tam n hemato gena, si bien parece ma s bin podr a afectarse por diseminacio n con empiema necessitatis improbable. Por contigidad y siempre en relacio n de la TB en mama, tejido subcuta neo, peritambin se ha descrito afeccio fago, pared costal, retroperitoneo, flanco y hasta en ingle, cadera cardio, eso n de la pared costal por TB, al igual y muslo. Sin embargo, la rara afeccio s sculo-esquelticas, se ha relacionado ma que el resto de localizaciones mu n hemato gena que con extensio n directa, a frecuentemente con diseminacio pesar de que se ha descrito una frecuente periostitis en las costillas subyacentes a las zonas donde se apreciaban lesiones pulmonares por la TB. stico de todas estas localizaciones es necesario recurrir a Para el diagno n de muestras de biopsia, siendo, en muchas de las ocasiones, un la obtencio gica hallazgo casual y sorprendente cuando el laboratorio de anatom a patolo o el de microbiolog a informa de TB. En cualquier caso, el tratamiento y la n son exactamente iguales a la TB pulmonar. curacio Bibliograf a recomendada para el cap tulo
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tulo 18 - Enfermedades producidas Cap por micobacterias ambientales

Resumen del cap tulo Las enfermedades producidas por micobacterias ambientales no son de decla n obligatoria, por lo que los datos sobre su incidencia o prevalencia so lo racio n ampliamente distribuidas en pueden considerarse como aproximados. Todas esta el medio ambiente, fundamentalmente en el agua y en la tierra, sus principales fica en la prevalencia de la reservorios. Existe una gran variabilidad geogra enfermedad y en las especies responsables, habindose producido un aumento ltimos 15 an importante en la incidencia en los u os, fundamentalmente ligado al SIDA. n, aunque Actualmente se tiende a rechazar el concepto de colonizacio nicos que resultar an de dif cil explicacio n sin este trexisten mu ltiples casos cl es una nimemente aceptado las grandes limitaciones que tienen las pruemino. S rmacos antituberculosos (la gran mayor a de estas especies bas de sensibilidad a fa rmacos), que tan so lo son de ayuda en casos son resistentes in vitro a estos fa an incluir macro lidos y quinolonas. concretos y que deber El tratamiento va a depender, por lo tanto, de la sensibilidad a los diferentes farmacos que muestre cada una de las micobacterias. En el caso de enfermedad s frecuentemente descrita en la actualidad, se por el complejo M. avium, la ma n de claritrohan producido importantes avances, sobre todo con la incorporacio micina y rifabutina, en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad. En cualquier caso, el tratamiento de estas enfermedades se debe realizar en centros especializados y por personal experto. ses Un aspecto importante es el manejo de estas enfermedades en los pa micos, donde estas enfermedades son menos con escasos o medios recursos econo sticos y teraputicos. frecuentes y donde no existen los suficientes recursos diagno tulo se expone un razonamiento simple para conseguir un adeEn el presente cap ses ma s pobres. cuado manejo de estas enfermedades incluso en los pa

s de 50 an nicos, Hace ma os empezaron a describirse una serie de cuadros cl muchos de ellos parecidos a la TB, que eran producidos por otras micobac ndose entonces la terias diferentes a M. tuberculosis y M. leprae, publica n (en base a sus caracter sticas de crecimiento in vitro) primera clasificacio de las que entonces y durante muchos an os se denominaron micobacterias atpicas, aunque quizas su nombre mas adecuado sea el de micobacterias genos tambin ha recibido otros muchos ambientales. Este grupo de pato 370

nombres como micobacterias no tuberculosas, micobacterias diferentes de M. tuberculosis, micobacterias oportunistas, micobacterias no clasifica nimas. Durante muchos an n de das, o micobacterias ano os la descripcio estas enfermedades producidas por estas micobacterias, denominadas en su tico, la gran conjunto micobacteriosis, era un hecho ocasional y casi anecdo mayor a de las veces ligado a situaciones de inmunodeficiencia. Sin embargo, en los u a relativamente ltimos 15 an os ha pasado a ser una patolog frecuente, sobre todo desde la llegada de la epidemia de SIDA. Este aumento n y conocimiento ha condicionado un incremento paralelo en la investigacio n en los cride estos microorganismos, que ha conllevado una estandarizacio sticos y teraputicos. terios diagno

a Epidemiolog
Las enfermedades producidas por micobacterias ambientales no son de n obligatoria, por lo que los datos sobre su incidencia o prevalendeclaracio lo pueden considerarse como aproximados y, en muchas ocasiones, cia so lejos de la realidad y estrechamente ligados a las posibilidades de aisla n de los laboratorios locales. En cualquier caso, miento e identificacio fica, tanto en siempre se ha aceptado que existe una gran variabilidad geogra la prevalencia de la enfermedad como de las especies responsables de las mismas. As , la frecuencia de aislamiento de cada una de las especies var a claramente de unas partes del mundo a otras, e incluso en la misma zona a lo largo del tiempo. En la gran mayor a de los trabajos publicados sobre este grupo de pato s frecuentemente asogenos se han encontrado, como factores de riesgo ma ciados a estas enfermedades, el tabaquismo y la existencia de patolog a nica, pulmonar subyacente, tal como enfermedad pulmonar obstructiva cro silicosis, TB residual y bronquiectasias. En una gran mayor a de los pa ses desarrollados se ha descrito un aumento importante en la incidencia de estas micobacteriosis en los u ltimos lustros, ncluso en nin os, que se ha relacionado con los siguientes factores: Incremento en la prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva cro nica. stico. Mejora de las tcnicas de diagno Naturaleza de los microorganismos. Aumento del reconocimiento cl nico de la enfermedad. 371

 n en pacientes inmunocomprometidos (neoplasias, receptores Descripcio n de esteroides). de transplantes y administracio nime que el Epidemia del VIH. En la actualidad, se acepta de forma una SIDA ha producido un marcado incremento en la incidencia de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales, tanto en su nu mero como en las especies implicadas. La enfermedad producida por el complejo M. avium es la micobacterio s comu sis sistmica ma n en pacientes con SIDA. En cualquier caso, el riesgo estrechamente relacionado con el grado de inmunodepresio n. Llama la esta atencion, sin embargo, que apenas haya casos de la forma diseminada del complejo M. avium en Africa y en la gran mayor a de los pa ses con escasos micos donde la TB es altamente prevalente. Este feno meno recursos econo es dif cil de explicar, aunque se ha postulado que la posible inmunidad desarrollada frente a estas micobacterias ambientales puede ser debida a la n y enfermedad por M. tuberculosis, as alta prevalencia de la infeccio como n masiva con el bacilo de Calmette-Gurin. Esta teor a la vacunacio a se sus n por M. tuberculosis podr tenta en datos que sugieren que la infeccio a pro n diseminada por el complejo M. avium. teger frente a la infeccio En la Tabla 25 se detallan las especies del gnero Mycobacterium, clasi n su velocidad de crecimiento, su reservorio principal y su capaficadas segu cidad de producir enfermedad en el hombre o animal.

gica de transmisio n Cadena epidemiolo

n ampliamente distribuidas en el medio Las micobacterias ambientales esta ambiente, fundamentalmente en el agua y en la tierra. El reservorio es, en la mayor a de ellas, el agua. En el caso del complejo M. avium son los grifos de agua, habindose descrito, incluso, epidemias nosocomiales de n a travs enfermedad diseminada (en pacientes con SIDA) por transmisio de grifos de hospital. Por su parte, M. kansasii se ha aislado de forma n de agua y grifos; y M. xenopi, al necerepetida en sistemas de conduccio sitar temperaturas superiores a 28C para su crecimiento, se aisla casi n, hecho que exclusivamente del agua caliente o sus sistemas de conduccio puede producir casos intrahospitalarios. M. marinum tiene su reservorio y se transmite a travs del agua salada, pescado fresco, agua embalsada y pido, como M. fortuipiscinas, mientras que las especies de crecimiento ra tum, M. chelonae y M. abscesus, se pueden aislar de la tierra y del agua, 372

Tabla 25. Clasificacio n reservo n de las especies del gnero Mycobacterium, segu gena15 rio, velocidad de crecimiento y capacidad pato

Micobacterias de crecimiento lento Especies cuyo reservorio es un mamifero infectado genas para el hombre Pato M. africanum M. bovis M. leprae M. tuberculosis genas para otros animales Pato M. lepraemurium M. microti M. paratuberculosis Especies cuyo reservorio principal es el medio ambiente Asociadas a enfermedades humanas M. asiaticum M. avium M. branderi M. celatum M. conspicuum M. genavense M. haemophilium M. interjectum M. intermedium M. intracellulare M. kansasii M. malmoense M. marinum M. scrofulaceum M. shimodei M. simiae M. szulgai M. triplex M. ulcerans M. xenopi Asociadas a enfermedades en animales M. farcinogenes Nunca o raramente asociadas a enfermedades humanas M. cooki M. gastri M. gordonae M. hiberniae M. lentiflavum M. nonchromogenicum M. terrae M. triviale

pido Micobacterias de crecimiento ra Especies cuyo reservorio principal es el medio ambiente Asociadas a enfermedades humanas M. abscessus M. chelonae M. fortuitum M. mucogenicum M. novocastrense M. peregrinum Asociadas a enfermedades en animales M. porcinum Nunca o raramente asociadas a enfermedades humanas M. agri M. aichiense M. alvei M. aurum M. austroafricanum M. brumae M. chitae M. chlorophenolicum M. chubuense M. confluentis M. diemhoferi M. duvalii M. fallax M. flavescens M. gadium M. gilvum M. hassiacum M. holderi M. komossense M. madagascariense M. mageritense M. moriokaense M. neoaurum M. obuense M. parafortuitum M. phlei M. proriferae M. pulveris M. rhodesiae M. senegalense M. smegmatis M. sphagni M. thermoresistible M. tokaiense

373

 s comu n n de enfermedad se produce por transmisio aunque la causa ma nosocomial. Aunque quedan todav a datos por aclarar sobre la patognesis de la n y enfermedad producida por este grupo de micobacterias, diversos infeccio n persona-persona es rara, producindose estudios sugieren que la transmisio la mayor a de los casos a partir de microorganismos distribuidos en el medio n ma s aceptado es el de la aerosolizaambiente. El mecanismo de transmisio n de microorganismos en la afeccio n respiratoria y su ingestio n por v cio a digestiva en el caso de la linfadenitis en nin os y en las formas diseminadas n del tracto digestivo). En pacientes con de pacientes con SIDA (colonizacio n directa de infecciones de partes blandas se ha descrito la inoculacio microorganismos a partir del agua y otros materiales. n, pero n si existe un periodo de latencia tras la infeccio Se desconoce au n ma s habitualmente descritas siempre han las formas cl nicas de presentacio sido la pulmonar, linfadenitis, abscesos de piel y partes blandas, y osteomie s involucradas en estos cuadros cl litis. Las micobacterias ma nicos han sido el complejo M. avium, M. intracellurare, M. kansasii, M. marinum, M. fortuitum, M. chelonae y M. scrofulaceum. n por el complejo M. avium au La patognesis de la infeccio n no esta aclarada. Mientras en M. tuberculosis la enfermedad se puede producir por n endo gena o por progresio n primaria tras una infeccio n exo gena, reactivacio dependiendo en gran parte del grado de inmunodeficiencia, en el caso del complejo M. avium se cree que la enfermedad diseminada se produce, gene n de la infeccio n primaria. Determinados resultados ralmente, por progresio n ambiental indican que el complejo M. avium se adquiere tras una exposicio ubicua, siendo sta dif cil de prevenir.

sticos Manifestaciones cl nicas. Criterios diagno

n de estas micobacterias Tradicionalmente se ha utilizado una clasificacio ambientales basada en las caracter sticas de crecimiento y los pigmentos que n ma s actual se basa en los o rganos a los que afecelaboran. Una clasificacio tan y en las enfermedades que producen (Tabla 26).

374

Tabla 26. Clasificacio n de las micobacterias ambientales aisladas en humanos, segu n el o a que producen13 rgano que afectan y la patolog Enfermedad Pulmonar n Especie comu Complejo M. avium M. kansasii M. abscessus M. xenopi M. malmoense Linfadenitis Complejo M. avium M. scrofulaceum M. malmoense nea Cuta M. marinum M. fortuitum Geograf a Todo el mundo Morfolog a Lento crecimiento, no pigmentada Inusuales

M. simiae M. szulgai M. fortuitum EEUU, Europa Pigmentada M. celatum M. asiaticum pido, M. shimodi Todo el mundo pero Crecimento ra mayor a EEUU no pigmentada M. haemophilium M. smegmatis Europa, Canada Lento crecimiento, pigmentada Norte de Europa, Lento crecimiento, Inglaterra no pigmentada Todo el mundo Por lo general no M. fortuitum pigmentada M. chelonae M. abscessus Todo el mundo Pigmentada M. kansasii M. haemophilum Norte de Europa, Lento crecimiento Inglaterra Fotocromogena, bajas Complejo Todo el mundo temperaturas M. avium M. kansasii pido crecimiento, M. nonchromoTodo el mundo, Ra No pigmentada genium aunque mayor a EEUU M. smegmatis M. haemophilium

M. chelonae M. abscessus M. ulcerans Diseminada Complejo M. avium M. kansasii M. chelonae M. haemophilum picos, Crecimiento lento, Australia, tro Africa, Asia pigmentada Todo el mundo Cultivos de VIH pigmentados, gena fotocromo EEUU No pigmentadas EEUU No pigmentadas EEUU, Australia Requiere hemira, bajas temperaturas y CO2

M. M. M. M. M. M. M. M.

abscessus xenopi malmoense genavense simiae conspicuum marinum fortuitum

n pulmonar Afectacio n pulmonar cro nica, de presentacio n variable e inespec La afectacio fica, es n cl s frecuente. El germen ma s frecuentela manifestacio nica localizada ma mente implicado es M. avium, seguido de M. kansasii, aunque en pacientes 375

sin SIDA puede predominar M. kansasii u otras especies, dependiendo de fica. A menudo existe patolog la variabilidad geogra a pulmonar subyacente nica, neumoconiosis, TB activa o resi(enfermedad pulmonar obstructiva cro dual, fibrosis qu stica, tabaquismo, bronquiectasias), hecho que hace dif cil n de los s la interpretacio ntomas. gicos son tambin inespec Los hallazgos radiolo ficos (Figuras 33 a 36), s finas que aunque se ha descrito un predominio de cavidades de paredes ma s las encontradas en TB, junto con un infiltrado pulmonar circundante ma tenue. Suele respetar la pleura en las bases y es raro encontrar derrame. Por todo ello, en pacientes sin SIDA es, con frecuencia, dif cil diferenciar entre una TB activa y una enfermedad producida por otras micobacterias. En oca fico sugestivo de TB y ante una bacisiones, ante un cuadro cl nico-radiogra loscopia positiva se diagnostica al enfermo de TB y se instaura tratamiento antituberculoso, siendo una sorpresa la peor respuesta a la teraputica y, sobre todo, el informe del cultivo que evidencia el crecimiento de una mico un cambio adecuado en el tratamiento. bacteria ambiental, que condicionara En los u ltimos an os se ha evidenciado que en la enfermedad por el n de to rax complejo M. avium la tomograf a computarizada de alta resolucio stico, mostrando a veces la presencia de bronquiectapuede ayudar al diagno dulos, s s frecuentemente descrito en mujeres de edad sias y no ndrome ma avanzada y no fumadoras. n, existe una gran variedad En cuanto a las pruebas de intradermorreacio de reacciones cruzadas entre los ant genos de las distintas especies, aunque en el momento actual hay estudios esperanzadores en conseguir reactantes del complejo M. avium con una mayor especificidad. En cualquier caso, esta n va a depender de la variabilidad geogra fica de las diferentes informacio micobacterias. Son denominadas sensitinas de las diferentes especies. El hecho de ser microorganismos ampliamente distribuidos en la natura n o de infecciones transileza hab a sugerido la posibilidad de contaminacio torias, sobre todo en pacientes con patolog a pulmonar subyacente y en cuyas muestras de esputo se aislaban muy pocos microorganismos. A este n, caracterizado por m cuadro se le denominaba colonizacio nimos infiltra dico de estas dos pulmonares, estables, no cavitados y con aislamiento espora s recientes han intentado demostrar micobacterias en el esputo. Estudios ma n, en sentido estricto, es bastante raro, y as que este trmino de colonizacio ltimas recomendaciones sobre los critees considerado por la ATS en sus u stico de enfermedad por estas micorios que se deben exigir para el diagno n es, en bacterias. Sin embargo, este rechazo al concepto de colonizacio ocasiones, dif cil de admitir, sobre todo en enfermos inmunocompetentes. Es dif cil aceptar la enfermedad por micobacterias ambientales (condicionar a 376

un largo tratamiento) en sujetos sanos o con lesiones bronquiales o pulmonares previas, que, aunque no presentan s ntomas ni signos de enfermedad, evidencian cultivos de esputo repetidamente positivos para alguna de estas genas como especies, sobre todo si esta corresponde a especies no pato n debe ser ma s M. gordonae. Probablemente, este concepto de colonizacio discutido en el futuro, sobre todo en los pacientes inmunocompetentes. stico de enfermedad pulmonar producida por micobactePara el diagno rias ambientales, se recomienda utilizar los criterios de la ATS, basados en gicos y bacteriolo gicos: los siguientes datos cl nicos, radiolo 1. Cl nicos: i) S ntomas y signos compatibles (tos, fiebre, prdida de peso, hemoptisis, disnea) con deterioro del estado cl nico. n de otras enfermedades o tratamientos de otras patolog ii) Exclusio as que pudieran producir un deterioro cl nico. gicos: 2. Radiolo rax: i) En radiolog a simple de to dulos. Infiltrados con o sin no n. Cavitacio dulos u No nicos o mu ltiples. n del to rax: ii) En tomograf a computarizada de alta resolucio dulos de pequen Mu ltiples no o taman o dulos pulmo Bronquiectasias multifocales con o sin pequen os no nares. gicos. Siempre que se cumpla uno o ma s de los siguientes apar3. Bacteriolo tados: i) Siempre que se puedan obtener, al menos, tres muestras de esputo o lavado broncoalveolar en un an o: Tres cultivos positivos con baciloscopias negativas, o Dos cultivos positivos y una baciloscopia positiva. ii) Ante la incapacidad de obtener esputos, un lavado broncoalveolar: Con cultivo positivo (2+, 3+, 4+), o Cultivo positivo con una baciloscopia positiva (2+, 3+, 4+). iii) Biopsia: Cualquier crecimiento en los cultivos de muestras obtenidas a partir de biopsias broncopulmonares. n de bacilos a cido-alcohol resistentes en una Granulomas y/o visio s cultivos positivos de esputo o biopsia pulmonar con uno o ma lavado broncoalveolar. Cualquier crecimiento obtenido de muestras extrapulmonares estriles. 377

En pacientes inmunodeprimidos se aceptan los mismos criterios, con la n de que se considera diagno stico un cultivo positivo con un creciexcepcio s. miento de 1+ o ma Linfadenitis perifrica Otro cuadro cl nico frecuente producido por estas micobacterias es la linfa ndose ma s frecuentemente en nin denitis perifrica, presenta os de 1-5 an os de edad. Afecta, sobre todo, a adenopat as de cabeza y cuello, aunque puede estar implicado cualquier territorio. Tal como se ha expuesto en el Cap tulo 17 stico diferencial ma s importante es con la lin(TB extrapulmonar), el diagno fadenitis producida por M. tuberculosis. En el 70-80% de las linfadenitis producidas por micobacterias ambientales se aisla el complejo M. avium. En Australia y Estados Unidos le sigue en frecuencia M. scrofulaceum, mientras que en el Norte de Europa le sigue M. malmoense. En nin os menores de lo en el 10% de las linfadenitis perifricas producidas por mico5 an os, so ndose en el resto M. avium y M. scrobacterias se aisla M. tuberculosis, aisla fulaceum. Sin embargo, en el 90% de los adultos con este cuadro cl nico se gicas a sla M. tuberculosis. El conocimiento de estas diferencias epidemiolo entre adultos y nin a de las mico os es muy importante, ya que la gran mayor bacterias ambientales que producen linfadenitis en nin os son muy resistentes rmacos antituberculosos y, al ser una enfermedad localizada, estara a los fa indicada la excision quiru rgica. Por el contrario, en los adultos y en los nin os contraindicada y en los que se a sla M. tuberculosis esta cirug a estara preferencia al tratamiento mdico. Estos datos resaltan au siempre se dara n s la importancia de cultivar las muestras obtenidas por biopsia o aspirama n con aguja fina (u stico de certeza) y no cio nica forma de obtener un diagno lo enviar estos espec gica. so menes al laboratorio de Anatom a Patolo Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos s frecuentemente infecciones de Por su parte, las especies que producen ma la piel, tejidos blandos y hueso son M. fortuitum, M. abscesus, M. marinum ticas, aunque y M. ulcerans. Generalmente, se producen tras lesiones trauma tambin se han descrito infecciones nosocomiales en catteres intravenosos o intraperitoneales, cirug a de mamoplastia o by-pass cardiaco. M. marinum produce el llamado granuloma de piscina, caracterizado por lesiones solita pula en una extremidad (rodilla, hombros, dorso de rias en forma de pa manos o pies). 378

Enfermedad diseminada Aqu existen dos posibles presentaciones. La primera de ellas afecta a pacientes sin SIDA pero que son inmunodeprimidos (neoplasias, transplantados, tratamiento prolongado con esteroides, etc), siendo los grmenes aisla s frecuencia el complejo M. avium y M. kansasii. El complejo dos con ma M. avium produce un cuadro de fiebre alta de origen desconocido, mientras dulos y abscesos subcuta que las otras especies producen, generalmente, no neamente. La mortalidad esta relacionada directaneos que drenan esponta mente con el tipo y la gravedad de la enfermedad subyacente. La segunda n afecta a pacientes con SIDA gravemente inmunoforma de presentacio s comu deprimidos (CD4 < 50), donde, de nuevo, el germen ma nmente imn plicado es el complejo M. avium, que produce tambin una afectacio n nocturna, prdida de diseminada con un cuadro de fiebre alta, sudoracio peso, dolores abdominales y diarreas. Sin embargo, no hay que olvidar que M. kansasii puede ser tambin una causa frecuente de enfermedad. El dia stico, con frecuencia, se obtiene a partir de una muestra de sangre gno mediante hemocultivo (sensibilidad cercana al 90%), lo que hace necesario cultivar estas muestras.

Mtodos de cultivo, identificacio n y pruebas de sensibilidad

Mtodos de cultivo Al menos tres muestras de esputo son necesarias, que se deben incubar en s medios so lidos y un medio l uno o ma quido. Para muestras de sangre se puede utilizar un medio sencillo con el caldo Bactec 13 A o el medio de n con 7H10 o 7H11. Hay dos medios so lidos disponibles: lisis centrifugacio medio base de huevopatata (agar Lwenstein-Jensen) y medio base de agar 7H11). Es importante la cuantificacio n del libre (agar Middlebrook 7H10 o n cl crecimiento (generalmente de 0 a 4+) para estimar la significacio nica y 7H11 es el la respuesta al tratamiento. El medio de Middlebrook 7H10 o lido de eleccio n debido a la facilidad para la recuperacio n y cuantimedio so n del complejo M. avium. El medio de Lwenstein-Jensen, aunque es ficacio n de M. tuberculosis, en general es inferior al excelente para la recuperacio agar Middlebrook para el complejo M. avium. En cualquier caso, en los micos, tan so lo estara indicado pa ses con escasos o medios recursos econo n de un medio so lido, preferentemente el de Lwenstein-Jensen. la utilizacio El mayor cambio en las tcnicas de cultivo de las especies de micobacterias ambientales es la necesidad de incubar las muestras de piel o tejidos 379

blandos a dos temperaturas: 35C y 28-32C. Esto es debido a que un genos comunes de estos tejidos, incluyendo nu mero no desden able de pato lo a M. haemophilum, M. ulcerans, M. marinum y M. chelonae, crecen so bajas temperaturas. n Identificacio n tradicional de las micobacterias ambientales se basaba en La identificacio una serie de caracter sticas y en una bater a de reacciones bioqu micas. La s u prueba de la niacina era la ma til para diferenciar estas micobacterias (nia la pricina negativa) de M. tuberculosis (niacina positiva). Runyon describio n de este grupo de microorganismos basa ndose en las mera clasificacio caracter sticas de crecimiento y los pigmentos que produc an. Las reacciones bioqu micas tradicionales son extremadamente lentas, por lo que la mayor a de los laboratorios de los pa ses industrializados utilizan otros mtodos para n de las distintas especies: HPLC (patrones de fingerprint), la identificacio prueba de Bactec-NAP (inhibidor selectivo del crecimiento de M. tuberculosis) y pruebas de DNA. n no deben ser recomendaSin embargo, estos mtodos de identificacio micos, por ser muy dos en los pa ses con escasos o medios recursos econo costosos y por que las enfermedades producidas por estas micobacterias son n muy poco frecuentes. En estos pa ses puede seguir vigente la clasificacio de estas micobacterias en cuanto a su velocidad de crecimento en medio de pidas) y a su capacidad de proLwenstein-Jensen (crecedoras lentas y ra genas, fotocromo genas y no cromo genas). En ducir pigmentos (escotocromo n se puede obtener una base a esta sencilla y rudimentaria clasificacio n muy cercana a la especie y, sobre todo, a la orientacio n en aproximacio el tratamiento. Pruebas de sensibilidad En cuanto a las pruebas de sensibilidad antimicrobiana, existen algunas reco ndo, co mo y a qu especies se le deben realizar. mendaciones acerca de cua Para el complejo M. avium, es un tema controvertido, ya que las cepas del complejo M. avium son, casi siempre, resistentes a dosis bajas de H, R, S y E, usadas habitualmente para las pruebas de sensibilidad de M. tuberculosis. Por ello, no se recomiendan las pruebas de sensibilidad a los antituberculosos habituales para el complejo M. avium. Tampoco se deben realizar en n tratamientos iniciales con claritromicina o rifabutina. Su u nica indicacio 380

ser a en muestras de pacientes que han recibido tratamiento previo o profi lido. laxis con un macro En el caso de M. kansasii, aunque inicialmente es sensible a R, se ha descrito el desarrollo de resistencia adquirida, por lo que se deben realizar pruebas de sensibilidad in vitro en todos los casos de reca das y fracasos s controvertido es si se deben realizar estas pruebas de del tratamiento. Ma sensibilidad al inicio del tratamiento, por el distinto comportamiento in vitro rmacos (eficaces si se dan asocia(frecuentes resistencias) e in vivo de los fa dos). Es por ello que, al menos en pacientes inmunocompetentes, estas prue s que ayudar. Sabindose bas de sensibilidad pueden confundir y asustar ma interpretar los resultados, estas s podr an estar indicadas al inicio del trata s, en los cultivos con resistencia miento en los enfermos con SIDA. Adema lidos, quinolonas y amia R se debe probar la sensibilidad a los nuevos macro sidos. nogluco Para otras micobacterias de crecimiento lento, las pruebas de sensibili lidos (claritromicina, azitromizina), quinolonas dad deben incluir macro (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino), R, E y H, pudiendo ser de utili rmacos en casos concretos y sabiendo interpretar los dad alguno de estos fa resultados. Sin embargo, las pruebas de sensibilidad s son de extrema utilidad en pido, ya las enfermedades producidas por micobacterias de crecimiento ra n la base del tratamiento. Pero estas pruebas de sensibilidad deben que sera ticos como claritromicina, azitromizina, cefoxitima, realizarse a antibio rmacos antituberculosos. doxiciclina, etc, y no a los fa

Tratamiento de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales

n del tratamiento var n de tres factores fundamentales, La eleccio a en funcio n cl la forma de presentacio nica, la especie de micobacteria responsable y el estado inmunitario del enfermo (Tabla 27). La resistencia in vitro a la rmacos antituberculosos de primera l mayor a de los fa nea es una de las s llamativas de estas micobacterias y el hecho que justifico , caracter sticas ma hasta hace poco tiempo, la necesidad de tratamientos agresivos con asocia rmacos durante largos per ciones de hasta cinco y seis fa odos de tiempo, as n pulmonar localizada. A como la exresis quiru rgica en casos de afeccio pesar de los avances actuales en el tema, el tratamiento actual de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales es bastante complejo, por lo que debe realizarse en centros especializados y por personal experto. 381

Tabla 27. Tratamiento de las enfermedades producidas por las principales micobacterias ambientales Especie de micobacteria ambiental Forma cl nica Tratamiento primera n eleccio Tratamiento alternativo SIDA

Complejo M. avium Diseminada Claritromicina o Quinolonas azitromicina + rifabutina o Clofazimina rifampicina + etambutol Amikacina Estreptomicina Pulmonar Claritromicina o Isoniacida azitromicina + rifabutina o Estreptomicina rifampicina + etambutol Etionamida Quinolonas Clofazimina Amikacina M. kansasii Pulmonar Isoniacida + rifabutina o Claritromicina rifampicina + etambutol Estreptomicina Sulfametosazol Diseminada Isoniacida + rifabutina o Claritromicina rifampicina + etambutaol Estreptomicina Linfadenitis Quiru Sulfametosazol rgico M. fortuitum Infecciones Quiru Imipenem rgico neas Amikacina + cefoxitina Tobramicina M. chelonae cuta M. abscessus Heridas quiru rgicas neas Claritromicina + M. marinum Cuta aminociclina o doxiciclina + trimetropina sulfametoxazol o rifampicina + etambutol rgico Quiru

Rifabutina o claritromicina

Rifabutina o claritromicina

Tratamiento de la enfermedad producida por el complejo M. avium Si bien no todas las micobacterias presentan el mismo espectro de sensibilidad, por su mayor grado de resistencia, destaca el complejo M. avium. Los primeros estudios sobre el tratamiento del complejo M. avium, en pacientes con SIDA, demostraron la capacidad de reducir la bacteriemia y de mejorar rmacos (E, R, ciprolos s ntomas cuando se utilizaban reg menes de cuatro fa s importante floxacino y clofazimina). Sin embargo, el avance teraputico ma n de los nuevos se dio a principios de la dcada de los 90, con la introduccio lidos. Estos fa rmacos fueron ra pidamente seleccionados como candimacro n, por su buena actividad in vitro datos para el tratamiento de esta infeccio y por el hecho de que alcanzaban concentraciones intracelulares altas, hecho importante dado que la mayor parte de las micobacterias residen en el inte382

 fagos. Por su parte, la rifabutina, un rior de los fagolisosomas de los macro derivado semisintetico de la rifamicina S, tambin se ha constituido en una sica para el tratamiento de la enfermedad producida por el complejo pieza ba s activa in vitro que R. M. avium, al demostrarse que es ma lidos son actualmente la De todo estos datos, se deduce que los macro pieza fundamental en el tratamiento de la enfermedad producida por el complejo M. avium, as como de la mayor a de las micobacterias ambientales n de tres fa rmade crecimiento lento Este tratamiento se basa en la asociacio cos como m nimo: 1) claritromicina (500 mg/dos veces d a) o azitromicina (250 mg/d a o 500 mg tres veces/semana), 2) rifabutina (300 mg/d a) o R (600 mg/d a); y 3) E (25 mg/kg d a, dos meses, seguido de 15 mg/kg por d a). Para pacientes de baja masa corporal o bien de edad avanzada (> 70 an os) es mejor tolerada la claritromicina, a dosis de 250 mg/12 horas, o la rmacos, a usar potenazitromicina con 250 mg/tres veces semana. Otros fa cialmente, ser an las quinolonas, clofazimina, amikacina y S. Hay que tener rmacos producen, con frecuencia, efectos adversos que en cuenta que estos fa requieren cambios en el tratamiento, y que un problema asociado en estos n que presentan las rifamicinas con los enfermos de SIDA es la interaccio inhibidores de la proteasas. Tal como ya se expuso, la R y, en menor medida, tico de estos fa rmacos, consila rifabutina, inducen el metabolismo hepa guiendo niveles sub-terapeuticos. Se considera que los pacientes con un recuento de CD4 inferior a n en riesgo elevado de presentar infeccio n diseminada por el 50 cel/l esta complejo M. avium y, por lo tanto, podr an beneficiarse de una profilaxis rmacos, rifabutina, que induce el primaria. Esta se puede realizar con tres fa n por M. tubercumetabolismo de las antiproteasas y exige descartar infeccio s losis (monoterapia encubierta), claritromicina, que es bien tolerada y ma s efectiva que la rifabutina. Un inconveniente de eficaz, o azitromicina, ma lidos es la aparicio n de cepas resistentes en un 11-58% de los casos los macro en que falla la profilaxis, hecho que no se ha observado en la rifabutina. El lidos en el tratamiento de la infeccio n disemipapel primordial de los macro rmacos de nada y la existencia de resistencia cruzada entre los diferentes fa definida nineste grupo limitan de forma importante la profilaxis. No esta guna pauta en concreto, debiendo individualizarse en cada caso. En pacientes inmunocompetentes es posible observar varias formas cl n: pulmonar, ganglionar, etc. Dentro de la afectacio n nicas de presentacio n pulmonar, a su vez, puede adoptar distintos patrones, con distinta evolucio s comu cl nica. As , la forma ma n hasta ahora ha sido la variable fibrocavita bulos superiores y que se presenta predominanteria, que afecta a ambos lo 383

 licos) y con mente en varones de edad avanzada (con frecuencia alcoho n era progresiva en 1-2 an enfermedad pulmonar subyacente. Su evolucio os. n es la nodular bilateral o nodular intersticial, que Otra forma de presentacio se presenta, sobre todo, en mujeres de edad avanzada, sin patolog a pulmo bulo medio y l nar previa, y que afecta, de forma predominante, el lo ngula, n cl gica (5-10 an siendo caracter stica su lenta evolucio nica y radiolo os). Es un tema controvertido cuando se debe tratar a estos pacientes. La heterogeneidad de las formas cl nicas de la enfermedad pulmonar por el complejo M. avium, la estabilidad de la enfermedad, la edad del paciente, los efectos n del tratamiento antibio tico, secundarios, la tolerancia y la larga duracio n cuidadosa antes de tomar la decihacen que se deba realizar una valoracio n de iniciar el tratamiento. El tratamiento se basa en la misma asociacio n sio rmacos: claritromicina o azitromicina, rifabutina o R y E. descrita, de tres fa En pacientes con enfermedad extensa se asocia la S en los 2-3 primeros meses, en pauta intermitente, dependiendo la dosis de la edad y peso. El ptimo de tratamiento no esta establecido, pero en general se acepta tiempo o n de los cultivos. Se suele obserhasta 12 meses despus de la negativizacio var una mejor a cl nica a los 3-6 meses de iniciado el tratamiento, ya que, en caso contrario, se debe sospechar una resistencia o mala tolerancia. En pacientes con fracasos en el tratamiento (por intolerancia o resistencia) n de cuatro fa rmacos: H se puede intentar un tratamiento de asociacio (300 mg/d a), R (600 mg/d a), E (25 mg/kg/d a los dos primeros meses y posteriormente 15 mg/kg/d a), con S en los 3-6 primeros meses de tratamiento. n pulmonar localizada por el complejo En la forma de afectacio M. avium, en pacientes con pobre respuesta al tratamiento o cuyos cultivos se han hecho resistentes al mismo, se puede intentar la cirug a. Sin embargo, la naturaleza bilateral de la enfermedad, la existencia de enfermedades predisponentes, la edad avanzada y la elevada morbimortalidad hacen que este n tratamiento sea poco recomendable. S puede estar recomendada la escisio quiru nica por esta rgica en nin os con linfadenitis cervicofacial o mediast micobacteria, con o sin necesidad de tratamiento adicional. En pacientes con elevado riesgo quiru rgico se puede intentar un rgimen similar a la forma localizada pulmonar. Tratamiento de la enfermedad producida por M. kansasii s frecuente de enfermedad pulmonar proM. kansasii es la segunda causa ma n cl ducida por micobacterias ambientales, siendo esta su manifestacio nica 384

 s comu geno menos virulento que M. tuberculosis, n. Aunque es un pato ma gico (Figura 34) muy parecido a la TB. produce un cuadro cl nico y radiolo Se ha apreciado un aumento de cepas de M. kansasii resistentes a R, en parte debido a la epidemia del SIDA, y en parte a pautas de tratamiento inadecua lo uno o dos fa rmacos efectivos. das, con el uso de so n de la R, la enfermedad producida por M. kansasii Previo a la introduccio n de se trataba con H y E durante 18 meses, con la frecuente recomendacio tratamiento quiru das, rgico para un mejor control y para prevenir reca a demostrar sus beneficios. En el momento aunque la cirug a nunca llego actual, no hay acuerdo entre la ATS y la BTS en cuanto a la pauta de trata n. As n de H miento y duracio , mientras la primera defiende la asociacio (300 mg), R (600 mg) y E (25 mg/d a los primeros 2 meses, seguido de 15 mg/dia) diariamente durante 18 meses, que incluyan al menos 12 meses de cultivos negativos; la segunda aconseja un tratamiento de 9 meses con R y E para pacientes inmunocompetentes, debiendo prolongarse hasta los 1524 meses en los pacientes con defensas comprometidas. La BTS desestima el uso de H por sus resultados engan osos en las pruebas de sensibilidad y n de la tasa de reca por la comparacio das entre el rgimen que recomiendan y el que asocia H, que no mostraba diferencias significativas. A pesar de estas recomendaciones oficiales, diversos estudios han demostrado la efica n. cia de reg menes de corta duracio La claritromicina tiene una actividad excelente in vitro contra M. kansa rmacos sii, y se debe considerar en caso de intolerancia a cualquiera de los fa previamente expuestos. Nunca se debe usar Z por la probada resistencia a este medicamento. n por M. kansasii resistente a La mayor a de los pacientes con infeccio rmala R y H, incluyendo pacientes VIH, responde a un rgimen de cuatro fa cos con H a altas dosis (900 mg), E (25 mg/kg), sulfametoxazol (1 g/tres sido diferente a S o amikacina; hasta obtener veces d a) y un aminogluco s aqu 12 meses de cultivos negativos. Quiza haya que valorar el introducir claritromicina. El tratamiento de la enfermedad extrapulmonar en adultos es el mismo, n es aunque en el caso de la linfadenitis en nin os, el tratamiento de eleccio n quiru la escisio rgica. Por todo lo expuesto previamente, en esta enfermedad tambin es necesario resaltar que se complica el manejo en pacientes con rmacos inhibidores de las proteaSIDA que a la vez llevan tratamiento con fa sas, en cuyo caso se recomienda el cambio de R por rifabutina o claritromicina.

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Tratamiento de la enfermedad producida por el resto de micobacterias ambientales de crecimiento lento Una vez analizado detenidamente el tratamiento de la enfermedad producida por el complejo M. avium y por M. kansasii, el enfoque teraputico de las enfermedades producidas por el resto de micobacterias ambientales de crecimiento lento var a enormemente, dependiendo de la especie que produce el cuadro cl nico y de su sensibilidad antimicrobiana, existiendo au n muchas ndo, co mo y durante cuanto tiempo tratar. Lo que s lagunas sobre cua es evidente es que debe ser realizado en centros especializados y por personal experto. En cualquier caso, la gran mayor a de ellas tienen como base el tratamiento expresado para el complejo M. avium, con algunas variaciones espec ficas para cada especie. El tratamiento de la enfermedad producida por M. marinum puede ir n para pequen desde la simple observacio as lesiones, hasta el uso de antitu ticos, o incluso la escisio n quiru berculosos y otros agentes antibio rgica. Un tratamiento adecuado ser a el que administrase durante 3 meses claritromicina, aminociclina o doxiciclina, trimetropin sulfametoxazol o R, y E. M. malmoense se caracteriza por su lento crecimiento y por producir colonias no pigmentadas, con la mayor a de los cultivos sensibles a E, R y ndose un rgimen de cuatro fa rmacos. S, recomenda M. simiae es la u nica micobacteria ambiental niacina positiva. La rmacos antitumayor a de los cultivos de esta especie son resistentes a los fa berculosos de primera l nea, por lo que se recomienda tratamiento con clari ndolo en funcio n de los resultados de tromicina, E, rifabutina y S, modifica las pruebas de sensibilidad. Por su parte, M. szulgai es, por lo general, sensible a R y a altas concentraciones de H, S y E, siendo ste su tratamiento recomendado. Por u a incluir ltimo, el tratamiento recomendado de M. xenopi deber R. etionamida, S y E o Tratamiento de la enfermedad producida por MA pido de crecimiento ra pido, la mayor Respecto a las micobacterias ambientales de crecimiento ra a dicos y adquiridos en la comunidad, aunque de los casos cl nicos son espora n descritas epidemias nosocomiales y la asociacio n con infectambin esta ciones de heridas quiru aca). La mayor a de las rgicas (mamoplastia y card infecciones cl nicas (> 90%) se deben a tres especies: M. fortuitum, M. abs rmacos cesus, y M. chelonae. Estas especies son resistentes a todos los fa 386

 ticos tradicioantituberculosos, aunque son sensibles a una serie de antibio nales. No existen ensayos cl nicos comparando distintos reg menes teraputicos, pero debido a la variabilidad de la sensibilidad entre las distintas especies y subgrupos, es necesario realizar pruebas de sensibilidad in vitro ticos tradicionales) a todas las (incluyendo la gran mayor a de los antibio muestras significativas, para seleccionar un tratamiento correcto. ste variara n. segu n la forma de presentacio n cuta nea suele ser secundaria a un trauma o una infeccio n La infeccio neamente o tras desbridaquiru rgica, resolvindose muchas de ellas esponta miento quiru rgico. Para infecciones importantes provocadas por M. fortuitum y M. abscesus se recomienda tratamiento intravenoso con amikacina (1015 mg/kg, dividido en dos dosis) y cefoxitina durante un m nimo de dos semanas. El imipenem es una alternativa razonable a cefoxitina si los culti rmaco. Para M. chevos de M. smegmatis y M. chelonae son resistentes a este fa s eficaz in vitro que la amikacina, que igualmente lonae la tobramicina es ma darse asociada a cefoxitina o imipenem. En infecciones graves se debera recomienda un m nimo de 4 meses de tratamiento y para las infecciones seas 6 meses. La cirug indicada en caso de infeccio n extensa, formao a esta n de abscesos, o cuando el tratamiento es dif cio cil. En el caso de infecciones pulmonares provocadas por estas micobacte pido, M. abscessus es responsable del 85% de los aislarias de crecimiento ra gicas M. abscessus mientos, aunque en pacientes con alteraciones gastroesofa y M. fortuitum se aislan con la misma frecuencia. En el tratamiento de estas dos micobacterias tambin son esenciales las pruebas de sensibilidad, siendo suficiente con 6-12 meses de tratamiento. La historia natural de la enfermedad depende del proceso de base. En el caso de M. abscessus, la mayor a de los pacientes sin enfermedad de base tienen un curso indolente y lentamente gicos el curso puede progresivo, pero en enfermos con trastornos gastroesofa pidamente progresivo y fulminante, llegando a producir la muerte hasta ser ra en el 20% de los casos.

Manejo de las enfermedades producidas ses con escasos por micobacterias ambientales en los pa o medios recursos economicos
n del manejo de este grupo de enfermedades es completamente La orientacio diferente en los pa ses desarrollados con respecto a aquellos con escasos o micos. En los pa s ricos estas enfermedades son medios recursos econo ses ma s frecuentes (competencia con M. tuberculosis), aunque a su favor tienen ma 387

 sticos (medios l el que disponen de todos los recursos diagno quidos de cultivo, mu a que ltiples pruebas de sensibilidad) y teraputicos. En ellos habr actuar de una forma muy cercana a la expuesta en este cap tulo y que supone el estado actual del tema. Sin embargo, en los pa ses con menos recursos, s de que estas enfermedades son mucho menos frecuentes, no se justiadema stica sofisticada y es necesario fica gastar recursos en metodolog a diagno optimizar los tratamientos. micos tan so lo se En los pa ses con escasos o medios recursos econo lido de Lwenstein-Jensen y recurrir, si debe realizar cultivo en medio so n disponibles, a algunas pruebas bioqu n necesaesta micas sencillas. No sera rias las pruebas de sensibilidad si no existe disponibilidad. Al final, lo que n de si el enfermo debe ser tratado o no, y con qu importa es la decisio n farmacolo gica. La decisio n de tratar (colonizacio n versus enferasociacio medad) va a depender del cl nico que maneja el caso. El problema es que la complejidad de lo expuesto en este cap tulo es imposible adaptarla a las condiciones de los pa ses pobres. Sin embargo, de todo lo expuesto tambin se puede razonar que, para manejar adecuadamente este grupo de enferme lo basta con la disponibilidad de cultivos en medio de Lwensdades, tan so n a la luz y oscuridad se tein-Jensen. En base a este cultivo y a su exposicio n que puede guiar, con un elepuede realizar una rudimentaria clasificacio vado porcentaje de acierto, el tratamiento. As , en base a estas elementales caracter sticas, y tratando de optimizar recursos, las micobacterias se podr an clasificar en cuatro grandes grupos: cil de identificar por sencillas pruebas 1. El complejo M. tuberculosis. Fa ndar como los resen bioqu micas (niacina). Recibir a un tratamiento esta ados en el Cap tulo 9. pido. Todas ellas crecera n en el medio de 2. Micobacterias de crecimiento ra y separara Lwenstein-Jensen en menos de 7 d as, hecho que las definira del resto. Todas ellas pueden recibir, con un m nimo margen de error, el mismo tratamiento, a base de amikacina (10-15 mg/kg, dividido en dos dosis) y cefoxitina intravenosos, durante un m nimo de dos semanas. En infecciones graves se recomienda un m nimo de 4 meses de tratamiento seas 6 meses. En estos casos de tratamientos proy para las infecciones o longados se debe valorar el asociar vibramicina, claritromicina (o azitro n por v micina) y un cefalosporina de segunda generacio a oral. s de 1 semana) que se tin 3. Micobacterias de crecimiento lento (ma en con n a la luz (fotocromo genas). Por su frecuencia de presentala exposicio n, la gran mayor cio a de las veces va a corresponder a M. kansasii, por a la gran lo que un tratamiento con H+R+E durante 12 meses curara mayor a de los pacientes con estos aislamientos. 388

 s de 1 semana) que no se tin 4. Micobacterias de crecimiento lento (ma en a n a la luz (no fotocromo genas). Aqu la exposicio se incluir an todas las genas (no se tin genas (se tin no cromo en), y las escotocromo en en la oscu s importante es el complejo ridad). De todo este grupo la especie ma M. avium, aunque el resto responden tambin muy bien al mismo trata una elevada posibilimiento. Es por ello que en todo este grupo se tendra dad de acertar si se administra un tratamiento con E+R (conseguir la rifabutina es muy complejo y costoso) + claritromicina durante 18 meses. Bibliograf a recomendada para el cap tulo
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