Infectio.

2012;16(4):230246

Infectio Asociacin Colombiana de Infectologa

www.elsevier.es/infectio

Volumen 16, Nmero 4, Diciembre de 2012

ORIGINALES

Implementacin de un programa de uso

regulado de antibiticos en 2 unidades de cuidado intensivo mdico-quirrgico en un hospital universitario de tercer nivel en Colombia

Actividad in vitro de doripenem comparado

con meropenem frente a aislamientos de Pseudomonas aeruginosa en un centro asistencial de tercer nivel de Bogot

Caracterizacin de los accidentes por

exposicin a agente biolgico en una poblacin de estudiantes de medicina de Bucaramanga

REVISIONES

Enfermedad asociada a Clostridium difficile:

prevalencia y diagnstico por laboratorio

Utilidad de la procalcitonina en pacientes

adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril posquimioterapia. Estado del arte

GUA

Gua de atencin integral para la prevencin,

deteccin temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio: seccin toxoplasmosis en el embarazo

Montaje de tomografa cerebral de paciente peditrico. Se observan calcificaciones intraaxiales en ganglios basales y periventriculares, asociadas a hidrocefalia grave e indicativas de toxoplasmosis congnita. Agradecimientos a Carolina Tramontini y Juan Guillermo Trujillo. Departamento de Imgenes Diagnsticas. Clnica Universitaria de Colombia. Organizacin Sanitas Internacional.

ISSN: 0123-9392

GUA DE PRCTICA CLNICA

Gua de atencin integral para la prevencin, deteccin temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio: seccin toxoplasmosis en el embarazo
Integral Care Guidelines for the prevention, early detection and treatment of pregnancy, partum and puerperium complications: Section on toxoplasmosis in pregnancy
Jorge Alberto Cortsa,*, Jorge Enrique Gmez b, Pedro Ignacio Silvac, Leonardo Arvalo d, Ingrid Arvalo Rodrgueze, Martha Isabel Alvarezf, Sandra Beltrng, Ivohne Fernanda Corralesh, Edith Angel Mulleri, Germn Ruizj, Pio Ivn Gmezk, en representacin del Grupo Desarrollador de la Gua de atencin Integral de embarazo, parto y puerperio
de la Seccin de Toxoplasmosis en el Embarazo, Departamento de Medicina Interna y Grupo de Investigacin en Enfermedades Infecciosas, Universidad Nacional de Colombia, Bogot. Colombia bGrupo GEPAMOL, Centro de Investigaciones Biomdicas, Universidad del Quindo, Quindo, Colombia cDepartamento de Ginecologa, Universidad de Santander, Santander, Colombia dMaestra en Salud Sexual y Reproductiva, Universidad El Bosque, Bogot, Colombia eCoordinadora general de Epidemiologa Clnica, Gua de atencin integral de embarazo, parto y puerperio, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, Colombia fServicio de Infectologa Peditrica, Fundacin Cardioinfantil, Bogot, Colombia gDepartamento de Infectologa Peditrica, Organizacin Sanitas Internacional; Asociacin Colombiana de Infectologa, Bogot, Colombia hFundacin Cardioinfantil, Bogot, Colombia iDepartamento de Ginecologa y Obstetricia, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, Colombia jUnidad Materno-Fetal, Clnica Universitaria Colombia, Bogot, Colombia kProfesor titular y director de la Gua de atencin integral de embarazo, parto y puerperio; lder del Grupo de Investigacin en Salud Sexual y Reproductiva, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogot, Colombia
aLder

Esta gua y sus secciones forman parte de un grupo de 25 guas de atencin integral basadas en la evidencia que incorporan consideraciones econmicas y de implementabilidad en el contexto del Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano, y que se desarrollaron por iniciativa del Ministerio de Salud y Proteccin Social y el Departamento de Ciencia, Tecnologa e Innovacin, Colciencias, en temas prioritarios y de alta prevalencia en el pas mediante contrato otorgado a la Universidad Nacional de Colombia en el ao 2010.

*Autor para correspondencia. Universidad Nacional de Colombia. Edicio Facultad de Medicina. Departamento de Medicina Interna, Ocina 510. Bogot. Colombia. Tel. 31605000, ext. 15011. Fax: 3165000, ext. 15012. Correo electrnico: [email protected] (J.A. Corts) 0123-9392/$ - see front matter 2012 ACIN. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo.

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PALABRAS CLAVE
Toxoplasmosis Toxoplasmosis/diagnstico Toxoplasmosis/ tratamiento Toxoplasmosis/transmisin Toxoplasmosis congnita/ diagnstico Toxoplasmosis congnita/ tratamiento Toxoplasmosis congnita/ transmisin Colombia Enfermedades parasitarias

Resumen Como parte de la Gua de atencin integral para la prevencin, deteccin temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, desarrollada y financiada por el Departamento de Ciencia, Tecnologa e Innovacin, Colciencias, y el Ministerio de Salud y Proteccin Social de Colombia, se seleccion a la infeccin por Toxoplasma para el desarrollo de recomendaciones para su prevencin, diagnstico y tratamiento. La infeccin por Toxoplasma gondii (T. gondii) durante el embarazo puede resultar en graves complicaciones para el feto y dejar importantes secuelas al recin nacido. Se realiz una gua basada en la mejor evidencia disponible en la literatura cientfica, con especial pertinencia a la informacin colombiana. Un consenso de expertos en parasitologa, ginecologa, neonatologa e infectologa, tanto de adultos como peditrica, desarroll las recomendaciones. Se propone que las recomendaciones de esta gua de atencin integral sean utilizadas por los profesionales de salud de los programas de atencin del embarazo del pas con el fin de disminuir la morbilidad y mortalidad atribuible a esta enfermedad. Se formulan recomendaciones especficas para el diagnstico desde el primer trimestre, consejos de prevencin en las mujeres no infectadas, identificacin de la infeccin del feto o del recin nacido y recomendaciones de tratamiento en estos escenarios.
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KEYWORDS
Toxoplasmosis Toxoplasmosis/diagnosis Toxoplasmosis/therapy Toxoplasmosis/ transmission Toxoplasmosis, congenital/diagnosis Toxoplasmosis, congenital/therapy Toxoplasmosis, congenital/transmission Colombia Parasitic Diseases

Integral Care Guidelines for the prevention, early detection and treatment of pregnancy, partum and puerperium complications: Section on toxoplasmosis in pregnancy
Abstract Toxoplasma infection was selected for the development of recommendations for its prevention, diagnosis and therapy as a part of the clinical practice guideline for the prevention, early detection and treatment of the complications of pregnancy, developed y sponsored by the Department of Science, Technology and Innovation, Colciencias and Health and Social Protection Ministry of Health in Colombia. Infection by Toxoplasma gondii that occurs during pregnancy may end up in serious complications for the fetus and important sequelae for the newborn. A clinical guideline based on the best available scientific evidence, with emphasis on Colombian references, was performed. Experts on parasitology, neonatology and infectious diseases (adult and pediatric) developed the recommendations. Recommendations are proposed to be followed by healthcare professionals in pregnancy care programs all around the country, with the aim of lowering the morbidity and mortality related to this disease. Specific recommendations for the diagnosis starting in first trimester of the pregnancy, recommendations for prevention in women not infected with the parasite, identification of infection in the fetus or the newborn and recommendations for treatment in those settings are done.
2012 ACIN. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin
En Colombia, el Ministerio de Salud y Proteccin Social y Colciencias, en asocio con grupos expertos, adelanta desde 2010 el desarrollo de guas de prctica clnica basadas en la evidencia, enfocadas en temas prioritarios para la salud de la poblacin colombiana. Una de las guas de atencin integral (GAI) basada en la evidencia que fue desarrollada durante 2011 fue la Gua de atencin integral para la prevencin, deteccin temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio. En esta gua, se incluy una seccin dedicada a recomendaciones para el manejo de las infecciones en el embarazo, en especial, la infeccin debida a la toxoplasmosis.

La toxoplasmosis puede llevar a serias consecuencias en el desarrollo neurolgico y en la salud visual del nio, y es (en la mayora de casos) el resultado de una infeccin primaria en una mujer embarazada inmunocompetente1. Varios programas en el mbito mundial estn enfocados a su deteccin durante el embarazo2-4. Durante ms de una dcada, existi debate sobre la eficacia del tratamiento prenatal; sin embargo, publicaciones recientes que incluyen una revisin sistemtica comparando cohortes de Europa, Norteamrica y de Suramrica5, as como otros estudios observacionales6, indican que existe beneficio del tratamiento prenatal sobre las formas graves en el nio. De otra parte, se ha encontrado que la situacin en Suramrica es de mayor gravedad que en Europa y Norteamrica, no solo por una mayor frecuencia,

232 sino porque se presentan formas clnicas ms severas y con mayor mortalidad5,7, debido a una mayor virulencia de las cepas circulantes en esta zona geogrfica8-11. En Colombia, ms de la mitad de las mujeres embarazadas (50-60%) poseen anticuerpos anti-Toxoplasma, lo cual indica una alta exposicin y circulacin del parsito en el pas12,13. Es de esperar que entre el 0,6 a 3% de las gestantes adquieran la infeccin durante el embarazo1. Este riesgo es mayor en adolescentes, quienes tienen un riesgo de seroconversin de 1,5%, y es menor para las gestantes de 35 o ms aos, quienes tienen un riesgo de seroconversin de 0,7%1. Existe informacin acerca de diferencias en la frecuencia de la infeccin congnita en Colombia. Por ejemplo, Florencia (Caquet) y Armenia (Quindo) tuvieron los porcentajes ms altos (3 y 6/1.000 nacidos vivos, respectivamente). Bogot, Barranquilla y Bucaramanga tuvieron porcentajes intermedios (1, 2 y 1/1.000 nacidos vivos, respectivamente); mientras que Ccuta y Riohacha tuvieron los porcentajes ms bajos (0,5 y 0,7/1.000 nacidos vivos respectivamente). Por primera vez, en un estudio epidemiolgico sobre toxoplasmosis congnita, se logr descubrir una relacin entre alta o baja frecuencia de marcadores de riesgo para toxoplasmosis congnita con alta o baja precipitacin de lluvias por ciudad14. Las recomendaciones contenidas en esta seccin de la GAI de embarazo, parto y puerperio estn dirigidas al personal clnico asistencial que brinda cuidados a mujeres en la prevencin, deteccin temprana y atencin de la toxoplasmosis en el embarazo, parto o puerperio, en los diferentes niveles de atencin en salud (mdicos familiares, mdicos generales, mdicos rurales, mdicos especialistas en obstetricia y ginecologa, medicina interna, infectologa, pediatra, neonatologa, profesionales de enfermera y otros profesionales de la salud). Tambin se dirige, indirectamente, a quienes toman decisiones administrativas, tanto en el medio hospitalario como en las aseguradoras, pagadores del gasto en la salud y en la generacin de polticas de salud. Se incluy informacin relacionada con 9 preguntas clnicas relacionadas con el manejo de esta infeccin durante la gestacin: 1) Cules son los factores de riesgo para la transmisin de la toxoplasmosis durante el embarazo? 2) Cules son las recomendaciones para la prevencin primaria de la infeccin por Toxoplasma durante el embarazo? 3) Cul es el seguimiento recomendado de una mujer embarazada seronegativa?, cmo debe monitorizarse? 4) Cules son las pruebas de deteccin de anticuerpos contra Toxoplasma que se deben solicitar en primer lugar? 5) Cules son las pruebas confirmatorias recomendadas para toxoplasmosis? 6) Se recomienda el uso de la ecografa para determinar la severidad del compromiso del feto con pruebas positivas para infeccin por Toxoplasma? 7) Cul es el esquema de prevencin secundaria (prevencin de la transmisin fetal) recomendado en mujeres con diagnstico de infeccin adquirida durante el embarazo? 8) Cules son las pruebas recomendadas para establecer el diagnstico de infeccin congnita en el recin nacido? 9) Cul es el medicamento recomendado para los recin nacidos con diagnstico de infeccin congnita? En la construccin de esta gua de prctica clnica, el Grupo Desarrollador de Guas (GDG) de la GAI de preven-

J.A. Corts et al cin, deteccin temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio sigui los lineamientos presentados por la Gua metodolgica para la elaboracin de GAI en el Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano realizado por el Ministerio de Salud y Proteccin Social junto con Colciencias, el Centro de Estudios e Investigacin en Salud de la Fundacin Santa Fe de Bogot y la Escuela de Salud Pblica de la Universidad de Harvard15. La informacin generada en las diferentes etapas del proceso fue publicada para el conocimiento de los diferentes interesados en las pginas web del Ministerio de Salud y Proteccin Social, as como en la pgina web del GDG (http://guiascolcienciasminproteccionsocialalianzacinets.org/; http://www.minproteccionsocial.gov.co/ salud/Paginas/Gu%C3%ADasdeAtenci%C3%B3n.aspx), para el conocimiento de los diferentes actores interesados en la elaboracin de la gua. Mayor informacin sobre el contenido completo de la GAI, el GDG y los pasos en el desarrollo de las guas (incluyendo la bsqueda sistemtica de informacin cientfica) sern objeto de publicacin por el Ministerio de Salud y Proteccin Social y Colciencias.

Preguntas y recomendaciones clnicas incluidas en la seccin Cules son los factores de riesgo para la transmisin de la toxoplasmosis durante el embarazo?
La toxoplasmosis es una enfermedad altamente prevenible y los estudios sobre factores de riesgo de la infeccin durante el embarazo han logrado identificar variables asociadas a su adquisicin. Sin embargo, la epidemiologa de la toxoplasmosis vara de un pas a otro. El conocimiento de factores de riesgo permitir sugerir recomendaciones para la prevencin y para los programas de educacin.

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia Factores de riesgo sociodemogrficos

Edad: existe evidencia de que la prevalencia de la toxoplasmosis se incrementa con la edad. En Colombia, el Estudio Nacional de Salud de 1980 encontr que la prevalencia aument desde un 32% en < 10 aos a 65% en personas de 60 aos o ms13. Un estudio en Taiwn encontr una diferencia significativa en anticuerpos contra T. gondii entre los adultos (28,3%) y nios (18,7%), con mayor frecuencia de seropositividad (38,1%) en el grupo de edad de 50-59 aos, y la menor frecuencia (7,7%) en el grupo de edad de 1-9 aos16. El aumento de la seroprevalencia con la edad es un resultado previsible debido a la duracin cada vez mayor de exposicin a T. gondii. Gnero: no se ha encontrado evidencia acerca de diferencias significativas en la prevalencia de anticuerpos contra T. gondii entre hombres y mujeres. Sin embargo, el aumento del riesgo de seropositividad en los hombres encontrado en un estudio de prevalencia con 134 personas es explicado por los autores por una menor atencin en el momento de la limpieza y preparacin de los alimentos17.

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo. Raza: existe evidencia de estudios europeos que encuentran diferencias en la prevalencia de T. gondii entre poblaciones nativas e inmigrantes; sin embargo, esta diferencia puede explicarse por factores geogrficos y epidemiolgicos de adquisicin de la infeccin ms que por factores tnicos o genticos del hospedero18. En un estudio desarrollado en Noruega, las mujeres extranjeras tuvieron una incidencia mayor de toxoplasmosis que las mujeres nativas (0,60 y 22,6%, respectivamente). Por el contrario, en Francia, dicha prevalencia fue mayor entre las mujeres nativas de Francia en comparacin con las mujeres inmigrantes18. rea de residencia: la incidencia de la toxoplasmosis difiere an dentro de un mismo pas. La precipitacin media anual es un factor que recientemente se ha asociado con estas diferencias. En el Estudio Nacional de Salud en Colombia de 1988, se encontr la prevalencia ms alta en la regin de la costa atlntica (63%), mientras que la ms baja perteneci a la regin central (36%)13. Esta misma heterogeneidad fue identificada en el primer estudio multicntrico colombiano de toxoplasmosis neonatal19, el cual encontr 3 diferentes niveles de prevalencia en el pas: ciudades con baja prevalencia (Riohacha y Ccuta), intermedia (Bogot, Barranquilla y Bucaramanga) y alta prevalencia (Armenia y Florencia). Las diferencias en prevalencia se asociaron con promedio de precipitacin (intensidad de lluvias), pero no con temperatura ni con altura sobre el nivel del mar. Este factor no es sorprendente, dado que se conoce desde hace tiempo que el ooquiste se conserva durante largos perodos en condiciones de humedad19. Por otra parte, las gestantes residentes en Oslo tuvieron una incidencia de infeccin por T. gondii 5 veces mayor que las gestantes que vivan fuera de Oslo, hecho que se atribuy a la mayor proporcin de mujeres extranjeras viviendo en la ciudad. Las tasas de prevalencia ms elevadas (13,4%) se detectaron en los condados, donde hay un clima templado y predomina la costa, y la prevalencia ms baja (6,7%) se encontr en los condados donde exista un clima seco con inviernos fros y veranos calientes20. De igual manera, un estudio en Chile encontr un aumento progresivo de la seroprevalencia de la toxoplasmosis a mayor altura con respecto a las regiones de menor altitud del pas; este fenmeno probablemente est relacionado con las condiciones geogrficas y el tipo de carne que se consume21.

233 con el aumento del nmero de gestaciones. En un estudio de factores de riesgo en Brasil, el antecedente de tener hijos obtuvo un odds ratio (OR) de 14 (intervalo de confianza [IC] 95% 2,8-68) despus de controlar por la edad23. En otro estudio en Suecia, hubo un aumento del riesgo de positivos de T. gondii a medida que aumentaba la paridad. Esto puede explicarse por el mismo factor de reduccin en la respuesta inmune derivado del aumento de expresin de la molcula HLAG durante el embarazo24. Predisposicin gentica: existe evidencia de una asociacin entre el antgeno leucocitario humano (HLA) y la susceptibilidad a la infeccin por T. gondii. Entre los caucsicos, la frecuencia de los alelos del gen DQ3 HLADQ fue significativamente mayor en los lactantes infectados por Toxoplasma con hidrocefalia (78%) que en los bebs infectados sin hidrocefalia (48%) o en los controles normales. Aunque no hay asociacin significativa entre los antgenos HLA, se observ la ausencia total del antgeno HLA-B51 en las madres de los pacientes con toxoplasmosis ocular. La tipificacin HLA que se llev a cabo en estos pacientes revel un aumento en la frecuencia del antgeno HLA-Bw62 en pacientes con afectacin ocular severa, lo que indica una posible relacin entre la gravedad de la toxoplasmosis ocular y un factor inmunogentico. Recientemente, se han identificado polimorfismos para el gen que codifica para una protena transportadora de adenosin trifosfato (ATP), la ABCA4 subfamilia A, y mayor probabilidad de enfermedad ocular y cerebral, igualmente polimorfismos en el gen COL2A1, que codifica para colgeno tipo II (predominante, en tejido ocular), se asocian con una mayor probabilidad de compromiso ocular en nios con infeccin congnita por Toxoplasma25. Inmunodeficiencia: existe evidencia de la relacin entre la severidad de la infeccin por T. gondii y el estado inmunolgico de la persona infectada. Mientras que la toxoplasmosis en los adolescentes o adultos inmunocompetentes es generalmente asintomtica, en los individuos inmunocomprometidos causa una importante morbilidad y mortalidad. La inmunosupresin causada por el sndrome de inmunodeficiencia adquirida, terapias para enfermedades malignas, trasplantes o trastornos linfoproliferativos puede resultar en la reactivacin de una infeccin toxoplsmica preexistente latente, llevando a manifestaciones con un amplio espectro clnico, en especial en el sistema nervioso central (SNC), donde produce lesiones intracerebrales. La toxoplasmosis es una infeccin oportunista comn en los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) avanzado; las mujeres embarazadas seropositivas para VIH tenan mayores tasas de ttulos positivos de T. gondii (21,1%) comparado con las mujeres VIH seronegativos (13,1%). La infeccin por T. gondii puede causar complicaciones graves en mujeres embarazadas infectadas con VIH, dando lugar a defectos congnitos, aborto espontneo, muerte fetal, retraso mental, ceguera, epilepsia, etc.26.

Factores de riesgo biolgicos

Embarazo: en el Estudio Nacional de Salud en Colombia de 1980, hubo una mayor seroprevalencia de T. gondii en la submuestra de gestantes en comparacin con el resto de la poblacin13. La inmunidad celular juega un papel principal en la resistencia del husped a la infeccin por T. gondii; un perfil de citocinas Th1 es necesario para la proteccin y el control de la infeccin. La produccin de progesterona durante el embarazo y el aumento de expresin en la molcula HLAG, que inhibe la induccin de clulas natural killer, son factores importantes para evitar el rechazo del feto por la madre, y conducen a una reduccin de las funciones inmunes celulares; por lo tanto, en mujeres embarazadas, existe evidencia de factores inmunofisiolgicos que contribuiran a aumentar la susceptibilidad de infeccin por T. gondii u otros organismos intracelulares22. Nmero de nacimientos: existe evidencia de que las mujeres con hijos tienen una mayor prevalencia de infeccin por T. gondii, incrementndose proporcionalmente

Factores de riesgo ligados al estilo de vida

Exposicin a gatos: el riesgo de contraer toxoplasmosis asociado al contacto con gatos es variable de una regin a otra. La transmisin de ooquistes excretados por el gato al humano depende de la edad, el estado nutricional y el nivel de riesgo de contraer la infeccin por el gato mismo27. Entre los gatos, la seroprevalencia es alta, variando entre 21 y 87% en Amrica Latina28,29.

234 En Colombia, un estudio en 170 gatos de Bogot y Armenia (Quindo) encontr una prevalencia de infeccin del 45%; sin embargo, hubo grandes diferencias en la seroprevalencia entre los 137 gatos en Bogot (35%) con respecto a los 33 gatos estudiados de Armenia (84%). De 15 animales en quienes se aisl Toxoplasma, 3 se clasificaron como de tipo I, 1 de tipo II y 11, una combinacin de tipo I y tipo III10. Asimismo, un estudio seroepidemiolgico en Bangladesh encontr una diferencia significativa en la prevalencia de anticuerpos contra T. gondii entre los que tenan o no gato en la casa (24 vs. 11%, respectivamente, p = 0,01) 30. Un estudio en Illinois, EE. UU., tambin report una asociacin entre las infecciones de gatos con T. gondii y un mayor riesgo de infecciones en humanos por el contacto del suelo como un mecanismo probable de transmisin17. Por el contrario, el estudio multicntrico europeo de factores de riesgo no encontr asociacin fuerte entre tener gato e infeccin por T. gondii31. De hecho, la asociacin entre los gatos y la toxoplasmosis humana es difcil de evaluar por estudios epidemiolgicos porque es el suelo y no los gatos el principal reservorio. Aunque la actividad de jardinera no se asoci a la seropositividad, se encontr una seroprevalencia ms baja no significativa en jardineros que siempre llevaban guantes con respecto a los que no los usaban. Recientemente, se ha desarrollado una prueba serolgica que identifica anticuerpos por exposicin a ooquistes, lo que permitira ayudar a identificar si la infeccin se adquiri por contacto con gatos u ooquistes en el agua, y si esta resulta negativa para estas protenas del ooquiste, se podra considerar que la fuente de infeccin fue el consumo de carne poco cocida32. Alimentos contaminados: la ingestin de quistes contenidos en carne infectada es una fuente importante de infeccin por T. gondii en humanos. En Colombia, se ha encontrado que el riesgo para infeccin por Toxoplasma al consumir carne cruda o a medio cocer tiene un riesgo 13,2 veces mayor33. En un estudio multicntrico europeo, se report que consumir carne a medio cocer explica entre el 30 y el 63% de las infecciones en diferentes partes del continente europeo31. T. gondii se ha detectado incluso en 1 de cada 67 muestras de carne curada listas para el consumo en el Reino Unido, sugiriendo que los mtodos de curacin no matan todos los quistes de los tejidos. La prevalencia de quistes en los tejidos de la carne de diferentes animales vara considerablemente; la ms alta se ha reportado en el ganado ovino (23,9%) y porcino (12-15%), y la ms baja en el ganado bovino (0-10%) y gallinas (0,3-8%). La carne de cerdo ha sido identificada como la ms comnmente asociada con toxoplasmosis transmitidas por alimentos. En un estudio realizado en 1994 en 47 granjas de cerdos en Illinois, EE. UU., el 17% estaban contaminadas con ooquistes de Toxoplasma. Tambin fueron detectados anticuerpos contra T. gondii en el suero de 6,9% de los caballos sacrificados para la alimentacin en Norteamrica. Adems, se encontr una diferencia significativa en la seroprevalencia de T. gondii entre los consumidores de carne mal cocida y cocinada adecuadamente (19,5 y 9,6%, respectivamente). En Colombia, en un estudio en 180 muestras de carne para consumo humano obtenidas en los 3 departamentos del eje cafetero, el 52,7% fueron positivas para T. gondii.

J.A. Corts et al La carne de cerdo fue la ms contaminada (70%), con mayor prevalencia en Manizales (80%), seguida por la carne de res en Armenia con 80%, y, por ltimo, la carne de pollo en Pereira present la prevalencia ms alta (70%) con respecto al pollo de las otras ciudades. No hubo muestras positivas en pollos en Manizales34. Beber agua no tratada: en el embarazo, el consumo de agua de la llave o agua sin filtrar aumenta el riesgo de infeccin, comparado con el consumo de agua de botella o filtrada. El primer brote de toxoplasmosis que afect al mayor nmero de personas en el mundo se report en 1955 y se asoci con el suministro de agua municipal de un reservorio particular en la ciudad de Victoria, en la provincia de Columbia Britnica, en Canad32. De los 94 individuos relacionados con el brote de casos agudos que vivan en el distrito capital de la regin, 83 (88%) vivan en el rea servida por un sistema de distribucin de agua. La tasa de incidencia de la infeccin aguda entre las personas que residan en el rea servida por el embalse implicado fue 3 veces el de las zonas atendidas por otras fuentes (riesgo relativo 3,53; IC 95% 1,88-6,63), y la infeccin aguda por T. gondii en 3.812 mujeres embarazadas se asoci con el consumo de agua municipal y sin hervir32. Ingerir bebidas hechas con agua sin hervir fue un factor de riesgo importante para la infeccin por T. gondii en mujeres embarazadas en Armenia, Colombia33. Por lo tanto, el consumo de agua de la llave sin hervir es un factor de riesgo para la infeccin por Toxoplasma, y el consumo de agua de botella o filtrada reduce el riesgo33. Como en el caso de Giardia o Cryptosporidium, la cloracin no es suficiente para eliminar el Toxoplasma en aguas tratadas, y se requiere la filtracin para reducir la transmisin. Un estudio hecho en Francia encontr que 1 de cada 6 muestras de agua de llave contena cido desoxirribonucleico de Toxoplasma, y se propuso la deteccin de cido ribonucleico mensajero en agua del parsito utilizando reaccin en cadena de la polimerasa (PCR, en ingls polymerase chain reaction) con transcriptasa inversa con el fin de vigilar o monitorear las fuentes de agua potable y poder prevenir a la poblacin sobre la contaminacin con este parsito35.

Cules son las recomendaciones para la prevencin primaria de la infeccin por Toxoplasma durante el embarazo?
Las estrategias de prevencin primaria como la educacin en salud surgen como elementos de alta importancia para evitar la infeccin por Toxoplasma; su xito depende de la modificacin de hbitos y de estilos de vida que estn impregnados con fuertes componentes culturales.

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia

Un estudio de cohorte que incluy a 27.827 gestantes mostr la experiencia en una clnica de obstetricia durante los aos 1979-2001 para la prevencin de la infeccin por Toxoplasma36. En la fase 1 (1979-1982), no se llevaron a cabo asesoramientos especficos, mientras que en la fase 2 (1983-1990), las mujeres recibieron una lista de instrucciones por escrito acerca de la prevencin primaria ms una explicacin completa por el mdico tratante. En la tercera

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo. fase (1991-2001), las mujeres recibieron un folleto con una explicacin ms profunda de la toxoplasmosis congnita y una reiteracin oral de recomendaciones a mediados de la gestacin en clases prenatales. Se encontr una disminucin sostenida de las tasas de seroconversin en los 3 perodos, desde 1,43, 0,53 hasta 0,09%. Se calcul una reduccin del 63% en la incidencia de seroconversin entre la fase 1 y 2, y del 92% entre la primera y la tercera fase. (Nivel de evidencia 2-) Un estudio que incluy varios cortes transversales sucesivos incluy a 8.267 pacientes que asistan a 4 salas de obstetricia en Polonia37. Durante el intervalo 1991-1997, los investigadores, a travs de cuestionarios administrados por entrevistadores entrenados, midieron el conocimiento y el estado serolgico de 4.311 mujeres, entre 1991-1992. Luego, se evalu el conocimiento durante el embarazo y despus del parto en 1.246 mujeres entre 1995-1996, as como el estado serolgico, el conocimiento y el comportamiento en 2.710 mujeres en 1997. La prevalencia de anticuerpos de Toxoplasma se redujo durante el perodo 1991-1992 a 1997, pasando de 58,9 a 44,0%. El conocimiento considerado como bueno aument desde 24,3 a 45,3%. Entre las mujeres analizadas despus del parto, el conocimiento sobre medidas de prevencin pas del 45,5 al 80,3%. Sin embargo, la falta de conocimiento no predijo un comportamiento poco saludable, y cerca de la mitad de las mujeres que consideraron que tenan un conocimiento insuficiente practicaron conductas correctas. En cuanto a la evaluacin de los medios de intervencin y su uso, entre las 2.710 mujeres encuestadas en 1997, el 60% haban odo hablar de la toxoplasmosis a travs de la televisin o las revistas para mujeres, en comparacin con menos del 40% a travs de la radio, los diarios y los proveedores de servicios de salud. (Nivel de evidencia 3) Se realiz un estudio clnico controlado a 432 mujeres embarazadas de una agencia de salud urbana y rural en Ontario, Canad38. Dentro de algunas clases de educacin prenatal se les brind, de forma aleatoria, un mdulo de 10 minutos basado en el conocimiento de la toxoplasmosis, el efecto de la enfermedad en el feto y las estrategias de prevencin. Las medidas preventivas se enfocaron en higiene de gatos, higiene alimentaria e higiene personal. En el grupo control, no se hizo mencin a la toxoplasmosis de forma especfica, a menos que se preguntara por la enfermedad. Se realizaron cuestionarios previos y posteriores a las clases con respecto a informacin demogrfica, conocimiento y comportamientos especficos. La muestra fue determinada retrospectivamente entre las mujeres que llenaron ambos cuestionarios. De las 432 mujeres que respondieron el cuestionario previo, solo 285 (66%) respondieron el posterior a las clases. El tiempo de respuesta vari entre 5 semanas y 5 meses. Se desarroll una escala que puntuaba a favor de los comportamientos preventivos. Al final del estudio, las mujeres en el grupo de intervencin tuvieron una mejor puntuacin que aquellas en el grupo control con respecto a la higiene del gato (p < 0,05). Tambin se observ una mejora en el comportamiento de cocinar ms las carnes. La alta prdida de pacientes y la ausencia de un desenlace basado en la infeccin por Toxoplasma limitan la utilidad de este estudio. (Nivel de evidencia 2+) Un ECC no publicado incluy a 5.023 gestantes pertenecientes a un grupo de clnicas de atencin prenatal en 7 departamentos en el rea de Lyon, Francia39. Se evaluaron

235 los efectos de proporcionar un folleto de 20 pginas con 4 pginas dedicadas a la informacin sobre la toxoplasmosis, dirigido principalmente a los modos de transmisin y las medidas de prevencin sumado a una grabacin de audio que abarcaba las preguntas ms frecuentes durante el embarazo, en especial, las relacionadas con la toxoplasmosis. Al inicio del estudio, no se encontraron diferencias significativas entre los 2 brazos del estudio con respecto a niveles de conocimiento o comportamiento ni diferencias significativas entre los 2 grupos en aspectos demogrficos o sociales. En los 2 modelos de regresin ajustada, no se encontr asociacin significativa entre la asignacin a los grupos y los comportamientos en el seguimiento. El consumo de carne de res cocida siempre frente a menor a siempre se asoci marginalmente con el brazo del estudio (OR 1,21, p 0,08). El lavado de manos siempre despus del contacto con el suelo, la carne cruda o vegetales sin lavar tampoco mostr asociacin con la intervencin (OR 1,01; IC 95% 0,8-1,2). Sin embargo, otras variables como el conocimiento de base de las conductas relativas a la toxoplasmosis (OR 1,2; IC 95% 1,0-1,4), el tabaquismo (OR 1,3; IC 95% 1,0-1,6) y el consumo de alcohol (OR 1,2; IC 95% 1,0-1,5) fueron asociadas con cambios de comportamiento. Solo el 0,43% de las gestantes presentaron seroconversin para toxoplasmosis: 13/2.591 (5/1.000) en el grupo experimental y 4/1.358 (3/1.000) en el grupo control (p = 0,35). (Nivel de evidencia 1-)

Interpretacin y discusin de la evidencia

La evaluacin de la evidencia en el tema de efectividad de la educacin en el embarazo para la prevencin de la toxoplasmosis presenta debilidades, dado los problemas metodolgicos en los estudios encontrados. A pesar de que los estudios canadiense y francs fueron ensayos clnicos con aleatorizacin de las intervenciones y grupos control, existen limitaciones serias sobre las conclusiones debido a las prdidas en el seguimiento y en el desenlace utilizado. El estudio de mayor calidad sobre estrategias de educacin en Francia no encontr cambios significativos en los comportamientos de riesgo a pesar de entregar informacin detallada y continua39. Solo un estudio permite recomendar proporcionar informacin en folletos que incluyan medidas sencillas y precisas. El GDG consider que las recomendaciones de prevencin de la toxoplasmosis deben incluir tpicos como la higiene personal (lavado de manos), la higiene en el procesamiento de alimentos (limpieza de las superficies, lavado apropiado de verduras), en la preparacin de las carnes y su adecuada coccin, as como el uso de agua filtrada o hervida, acorde con los factores de riesgo identificados para la infeccin por Toxoplasma. Debe subrayarse que la cloracin es insuficiente para la eliminacin de los ooquistes.

Recomendacin clnica
B Dentro del control prenatal, se aconseja realizar recomendaciones a las pacientes respecto a: consumo de carnes bien cocinadas, consumo de agua potable y manejo higinico de los alimentos, lavado de manos posterior a actividades de jardinera, manipulacin de animales (gatos), para prevenir la infeccin por Toxoplasma

236

J.A. Corts et al en el riesgo de infeccin42. Los datos agrupados existentes en revisiones sistemticas de cohortes observacionales de varios continentes muestran que el beneficio de tratamiento prenatal para reducir la transmisin solo se obtiene si se trata antes de la semana 4 de seroconversin; luego de este perodo de infeccin, existe incertidumbre sobre si hay beneficio con el tratamiento. Por esta razn, los seguimientos serolgicos en seronegativas mayores a cuatro semanas de intervalos entre las pruebas no permitiran detectar casos con la suficiente anticipacin para obtener un efecto significativo del tratamiento. Respecto a la prueba de eleccin para dicho seguimiento, la prueba ELISA o ISAGA para deteccin de IgM anti-Toxoplasma permite detectar la infeccin luego de 15 das de adquirida y se recomienda como la prueba de eleccin en este caso. Es necesario sealar que debe existir un control de calidad de las pruebas para garantizar la deteccin de la seroconversin.

Cul es el seguimiento recomendado de una mujer embarazada seronegativa?, cmo debe monitorizarse?
La mujer seronegativa para Toxoplasma es el objetivo primario de los programas de tamizacin durante el embarazo. Dichas gestantes son susceptibles a la infeccin, y son quienes deben tener un seguimiento serolgico para detectar su adquisicin. En Europa, existen programas que contemplan el seguimiento mensual (Francia), trimestral (Austria) o no seguimiento (Dinamarca), y es necesario establecer si estos programas son aplicables al contexto colombiano.

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia

Una revisin sistemtica de estudios de cohortes de 1.438 madres y nios diagnosticados durante programas de tamizaje prenatal y neonatal evalu el efecto del tratamiento sobre la transmisin vertical y las manifestaciones clnicas de toxoplasmosis antes de la edad de 1 ao5. Los anlisis se ajustaron de acuerdo con la edad gestacional en el momento de la seroconversin materna y de otras variables como la latitud geogrfica. Se encontr una reduccin en la transmisin relacionada con el tiempo transcurrido entre la seroconversin y el inicio del tratamiento: Si el tratamiento se iniciaba en las 3 primeras semanas de seroconversin, el riesgo se estimaba en OR 0,48 (IC 95% 0,28 -0,80); riesgo que aumenta a 0,6 (IC 95% 0,4-1,0) si se iniciaba el tratamiento a la semana 4, o entre la semana 5 y 8 (OR 0,6, IC 95% 0,361,0). En cuanto al efecto sobre reduccin de sntomas en el nio, en la publicacin solo se presentaron los resultados del anlisis en 550 recin nacidos vivos infectados europeos, sin incluir las cohortes americanas, y no se encontraron pruebas de que el tratamiento prenatal redujera el riesgo de manifestaciones clnicas (OR 1,11; IC 95% 0,61-2,02). La no inclusin de las cohortes americanas se fundament en que en Colombia y Brasil se utiliz la tomografa para el diagnstico de lesiones cerebrales, mientras que en Europa se utiliz el ultrasonido. (Nivel de evidencia 2++) El anlisis de los resultados no publicados del Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis incluy a 691 nios, incluidas las cohortes americanas excluidas en el anlisis previamente presentado40. Se encontr una disminucin del riesgo de infeccin congnita relacionado con el tiempo en que se inicia el tratamiento: el riesgo estimado para la presentacin de signos clnicos en el recin nacido con tratamiento prenatal fue de 0,4 (IC 95% 0,2-0,9) con espiramicina iniciada 4 semanas posterior a la seroconversin; tambin se estim un riesgo de 0,6 (IC 95% 0,4-0,99) si se iniciaba luego de las 4 semanas de la seroconversin. (Nivel de evidencia 2++) Un ECC que incluy a 276 pacientes mostr que la mayora de las pruebas de inmunoglobina M (IgM) por ELISA e ISAGA obtienen sensibilidades superiores al 98% para detectar seroconversiones por encima de cualquier otra prueba41. (Nivel de evidencia 1b)

Recomendacin clnica
B Se recomienda tamizar a mujeres seronegativas con una periodicidad mensual con una prueba de IgM para Toxoplasma

Cules son las pruebas de deteccin de anticuerpos contra Toxoplasma que se deben solicitar en primer lugar?
Existen numerosas pruebas para el diagnstico de la toxoplasmosis en el embarazo; el objetivo que comparten es distinguir entre una infeccin adquirida durante la gestacin o antes del embarazo. La deteccin de anticuerpos que son marcadores de infeccin reciente se puede llevar a cabo con pruebas basadas en principios de deteccin para IgM especfica como inmunofluorescencia (IF), inmunoensayo, quimioluminiscencia, Western blot (WB) o inmunoaglutinacin. A diferencia de lo que sucede en otras enfermedades, la IgM, aunque es marcadora de enfermedad aguda, puede permanecer positiva durante varios meses, dificultando la diferenciacin entre infeccin aguda y antigua. Tambin se pueden utilizar estrategias que permiten diferenciar una infeccin crnica de una aguda midiendo la avidez de la inmunoglobina G (IgG), la presencia de isotipos especficos de anticuerpos como IgM, inmunoglobulina A (IgA), inmunoglobulina E (IgE) o la aglutinacin diferencial (AC/HS). Entonces, se hace necesario realizar recomendaciones para la prctica que permitan seleccionar la estrategia ms adecuada para la deteccin de infeccin adquirida durante el embarazo. (Fig. 1)

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia Identificacin de toxoplasmosis crnica

Una revisin sistemtica de 11 estudios de pruebas diagnsticas encontr que la sensibilidad de los anticuerpos IgG en las mujeres embarazadas con antecedente de toxoplasmosis era extremadamente alta. De estos estudios, 6 que incluyeron 3.096 pacientes contenan informacin que permitan identificar correctamente el diagnstico y las caractersticas de la poblacin. La sensibilidad de las pruebas para la deteccin de IgG es superior al 95%, con una especificidad superior al 94%43.

Interpretacin y discusin de la evidencia

El anlisis y la comparacin directa de los resultados de los programas europeos de tamizacin no permiten concluir cul es la mejor estrategia, dada la heterogeneidad geogrfica

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo.

237

IgG Previo embarazo Primera evaluacin durante el embarazo

IgG+

Realizar prueba para IgG e IgM anti Toxoplasma

IgG, IgM

IgG , IgM+

IgG+ , IgM+

IgG+ , IgM

Consejera de consumo de carnes bien cocidas y hbitos higinicos

Repetir lgG en 2 semanas

Prueba de avidez IgG

Infeccin crnica

IgM

IgG

Alta avidez

IgM natural

Infeccin crnica IgG+ Baja avidez

Fin de seguimiento

Seguimiento con IgM mensual

IgG

IgM+

Seguimiento IgG mensual

Seroconversin

Infeccin reciente

IgG+ Seroconversin Estrategia confirmatoria Amniocentesis + PCR IgG e IgM e IgA al neonato IgM+ IgM WB IgG/IgM Resultado + Resultado Seguimiento clnico Post-parto Tratamiento con espiramicina Estrategia en pacientes que no autoricen amniocentesis o con resultado de PCR negativo

PCR PCR+

Toxoplasmosis congnita

Toxoplasmosis congnita

Ttulos estables o en aumento

IgG en mes 2, 4, 6, 9 y 12 Ttulo en descenso o negativo

Tratamiento con Primetamina/Sulfadiazina

Tratamiento con Primetamina/Sulfadiazina

Toxoplasmosis congnita descartada

IgG, IgM, IgA se refiere a inmunoglobulinas de esta clase contra Toxoplasma gondii. WB: Western Blot

Figura 1 Flujograma de atencin para el diagnstico y tratamiento de la toxoplasmosis durante el embarazo.

238 Las IgG contra Toxoplasma suelen aparecer a partir de la cuarta semana despus de la infeccin, y persisten toda la vida. Se observa que su utilidad para la identificacin de una infeccin antigua puede ser mayor antes del embarazo o temprano en la gestacin. Se considera que las mujeres IgG negativas son susceptibles a la infeccin aguda. (Nivel de evidencia Ia)

J.A. Corts et al debe repetir la prueba IgM por cuanto no se espera que este resultado cambie. Una prueba IgG positiva con IgM positiva requiere de confirmacin de fase aguda con pruebas de avidez para IgG anti- Toxoplasma . Esta combinacin de pruebas se debe realizar antes de la semana 16, perodo en el cual el rendimiento de la combinacin de pruebas es mayor. La prueba IgA ISAGA puede recomendarse para apoyar el diagnstico cuando la gestante llega a realizar sus pruebas luego de la semana 16, y un resultado de avidez alta no permite descartar infecciones durante el inicio de la gestacin. Una prueba de IgG contra Toxoplasma positiva antes del embarazo o en un embarazo anterior precluye la posibilidad de infeccin durante el embarazo en la materna.

Precisin de las pruebas utilizadas para el diagnstico de toxoplasmosis aguda en mujeres embarazadas
En un estudio multicntrico41, se incluyeron 276 sueros de pacientes (mujeres embarazadas y no embarazadas) en los que se diagnostic toxoplasmosis aguda de menos de 3 meses de diferencia, de 3 a 12 meses de diferencia y ms de 12 meses de diferencia. Se evaluaron los resultados de diagnstico en un solo suero con pruebas para IgM anti-Toxoplasma especfica, IgA, IgG, y anticuerpos IgE y diferentes combinaciones de los ensayos de anticuerpos. La prueba de referencia era una seroconversin de IgG especfica o la prueba colorante de Sabin-Feldman. Se evaluaron 195 combinaciones (ensayos de IgM en la primera lnea, IgM, IgA otra AC/HS o de la avidez de IgG en la segunda lnea). Todos los ensayos de ELISA IgM e ISAGA, excepto uno, mostraron sensibilidades > 98%. La sensibilidad de la IgA fue menor, con una variacin importante (50-90%). La IgE tena una sensibilidad muy baja (54%). La especificidad de IgM e IgA para distinguir infeccin adquirida en el pasado fue > 92%, a excepcin de 2 ensayos de ELISA de IgA. Se utilizaron pruebas de IgM e IgA para discriminar la infeccin aguda de la convalecencia con una especificidad del 40%. Ninguna combinacin de ensayo de cualquier tipo fue capaz de discriminar las infecciones agudas de las que se produjeron 3-12 meses antes. Se alcanzaron excelentes resultados diagnsticos mediante el uso secuencial de los ensayos de IgM altamente sensibles combinados con mtodos que examinaron la avidez IgG con especificidades alrededor del 96%, mientras se mantuvo la sensibilidad alrededor del 96%, teniendo en cuenta un perodo de infeccin reciente < 16 semanas. Ensayos de IgA o IgE eran menos adecuados que IgM para la infeccin aguda. (Nivel de evidencia Ib) Interpretacin y discusin de la evidencia Los estudios incluidos coinciden en mostrar que la prueba de eleccin para el diagnstico durante el embarazo es una combinacin de pruebas (realizadas bajo el principio de ELISA, quimioluminiscencia o fluorometra o ISAGA) para IgM junto con pruebas IgG en una primera fase de diagnstico. Unas pruebas IgG anti-Toxoplasma positiva e IgM anti-Toxoplasma negativa en el inicio de la gestacin indican una infeccin crnica (previa o antigua) y descartan el riesgo de infeccin durante el embarazo para la mujer embarazada. Una prueba IgG negativa con prueba IgM positiva requiere una nueva muestra para diferenciar entre seroconversin o IgM natural. Estas pacientes deben tener una segunda prueba con IgG. Una segunda prueba IgG positiva es evidencia de seroconversin reciente. Las pacientes con IgG negativa (y, por tanto, con IgM naturales) deben tener seguimiento mensual con IgG. No se

Recomendacin clnica
A En los casos en que no se conozca el estatus de infeccin, se recomienda realizar pruebas de IgG e IgM a la mujer embarazada en su primer control prenatal para determinar la presencia de la infeccin por Toxoplasma A Se recomienda que las mujeres con IgG e IgM positivas se realicen prueba de avidez para confirmar la antigedad de la infeccin si el embarazo es menor a 16 semanas, e IgA si mayor a 16 semanas B Se recomienda que las mujeres con IgG e IgM negativas sean seguidas mensualmente en los trminos establecidos por esta gua Se recomienda que las mujeres con IgG negativa e IgM positiva se realicen repeticin de IgG en 2 semanas para documentar seroconversin aguda o presencia de IgM natural Se recomienda que una mujer que considere quedarse embarazada se realice una prueba de IgG contra Toxoplasma para identificar su estatus de infeccin previa con el parsito

Cules son las pruebas confirmatorias recomendadas para toxoplasmosis?

Cuando en una gestante se encuentra seroconversin o resultados de pruebas de infeccin por Toxoplasma reciente (IgG avidez baja, IgM e IgA ambas positivas), se requiere conocer si la infeccin fetal ya est presente. Dicha transmisin vara de acuerdo con la edad gestacional en el momento de la infeccin, siendo necesario subrayar que existen infecciones asintomticas que no presentan alteraciones ecogrficas. Hasta hace poco, los expertos aconsejaban la amniocentesis para hacer cambio de tratamiento de la madre, de espiramicina a pirimetamina-sulfadiazina; sin embargo, varios estudios observacionales no han podido demostrar que el tratamiento con pirimetamina-sulfadiazina sea mejor que solo con espiramicina.

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia Inmunoglobina M especfica en la sangre fetal o lquido amnitico
Una cohorte de evaluacin de pruebas diagnsticas con 134 gestantes encontr que la prueba de IgM obtuvo una

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo. sensibilidad del 47% y una especificidad del 95% para la deteccin de infeccin fetal, las caractersticas operativas ms bajas reportadas en la literatura44. (Nivel de evidencia Ib) Un estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas que incluy a 127 gestantes encontr que la sensibilidad de test en lquido amnitico y en sangre fetal fue del 88,2% (15/17) y el 87,5% (14/16), respectivamente. Las especificidades se estimaron entre el 86,3 al 100%44-46. (Nivel de evidencia Ib) Otro estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas que incluy a 127 mujeres francesas (1985-1993) que adquirieron la infeccin durante el embarazo y recibieron diagnstico prenatal encontr que la sensibilidad de los test en lquido amnitico y en sangre fetal fue del 88,2% (15/17) y el 87,5% (14/16), respectivamente. Las especificidades estuvieron entre el 86,3 al 100%. Los resultados apoyan el abandono de la cordocentesis frente al uso de la amniocentesis46. (Nivel de evidencia II)

239 El GDG no recomienda realizar la amniocentesis antes de la semana 18. Como cualquier procedimiento invasivo, la realizacin de una amniocentesis debe ir acompaada de una valoracin del balance entre los riesgos (parto pretrmino, sangrado, etc.) y los beneficios. La decisin de la mujer debe quedar consignada en la historia clnica, y se recomienda la realizacin de un consentimiento informado.

Recomendacin clnica
B Se sugiere ofrecer como alternativa el diagnstico de infeccin fetal a travs de amniocentesis y realizacin de PCR en segundo trimestre de gestacin; la decisin final debe ser consensuada y consignada en la historia clnica. Un resultado negativo no descarta la infeccin congnita B No se recomienda el uso de la cordocentesis como prueba confirmatoria para infeccin por toxoplasmosis Se recomienda realizar controles de calidad a los centros que realizan las diferentes pruebas para diagnstico basado en lquido amnitico para la infeccin por Toxoplasma

Aislamiento de Toxoplasma gondii en la sangre fetal o lquido amnitico

Un estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas en 134 gestantes encontr que la sensibilidad del aislamiento de T. gondii mediante la inoculacin en ratones en la sangre fetal oscilaba entre el 31 al 73%44. (Nivel de evidencia Ib) Un estudio de pruebas diagnsticas con 280 sueros en los que se aisl T. gondii mediante la inoculacin los ratones en el lquido amnitico, encontr que la sensibilidad se estimaba en el 52%47. (Nivel de evidencia Ib)

Se recomienda el uso de la ecografa para determinar la severidad del compromiso del feto con pruebas positivas para infeccin por Toxoplasma?
La infeccin fetal por Toxoplasma puede o no manifestarse ecogrficamente. La deteccin de alteraciones morfolgicas sugiere la presencia de lesiones cerebrales que podran ser compatibles con infeccin por Toxoplasma y compromiso grave del SNC. Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia Una revisin sistemtica que incluy 7 estudios con 25.036 mujeres encontr que la calidad de la deteccin de anomalas fetales mediante el ultrasonido depende del sistema de rganos afectados, con mayores tasas de deteccin para el SNC y no por las anomalas esquelticas y cardacas50. (Nivel de evidencia Ib) Un estudio de pruebas diagnsticas que incluy a 162 nios con seguimiento por 15 a 71 meses encontr que 27 de ellos tenan toxoplasmosis congnita confirmada y sin lesiones ecogrficas, y reportaron un desarrollo neurolgico normal en el seguimiento51. (Nivel de evidencia Ib) Un estudio de pruebas diagnsticas con 286 casos 52 encontr que los exmenes prenatales combinados (serologa, amniocentesis, ecografa) permiten diagnosticar el 77% de los casos de toxoplasmosis congnita. (Nivel de evidencia II)

PCR
Un estudio prospectivo multicntrico de evaluacin de pruebas diagnsticas en 270 casos, 75 de ellas con infeccin confirmada, encontr que la sensibilidad de la PCR fue del 64%48. (Nivel de evidencia Ib) En el estudio de pruebas diagnsticas que incluy a 593 casos, se encontr que la sensibilidad de la PCR oscil entre el 69 al 71%, y la especificidad entre el 96 al 99%. La sensibilidad de la PCR pareca aumentar con la edad de la seroconversin, pero no se vio influenciada por el tratamiento materno49. (Nivel de evidencia Ib) En un estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas con 110 casos, se estim que la sensibilidad de la PCR oscil entre el 70 al 97%, mientras que la especificidad vari entre el 93 al 100%. Al combinar el diagnstico por PCR con aislamiento de T. gondii en el lquido amnitico por inoculacin en ratn, la sensibilidad aument a 91 y 94%, y la especificidad a 97 y 99%47. (Nivel de evidencia II)

Interpretacin y discusin de la evidencia

La sensibilidad de las pruebas de amplificacin de cido desoxirribonucleico de Toxoplasma por PCR en lquido amnitico para determinar si hay infeccin fetal oscilan entre el 67 al 80% (PCR convencional), junto con especificidades cercanas al 100%. La cordocentesis est excluida por ser riesgosa y de baja sensibilidad para el diagnstico. Desde un punto de vista prctico, puede ser innecesaria la realizacin de amniocentesis en el tercer trimestre, teniendo en cuenta las altas tasas de transmisin de la infeccin al feto (> 66%).

Interpretacin y discusin de la evidencia

El seguimiento ecogrfico permite, fundamentalmente, la deteccin de alteraciones del SNC. La ausencia de alteraciones ecogrficas se correlaciona con menor probabilidad de compromiso neurolgico evidenciado posnatalmente. La ausencia de alteraciones ecogrficas cerebrales no descarta la presencia de compromiso en el mbito ocular.

240

J.A. Corts et al tector por espiramicina o por pirimetamina-sulfadiazina5. (Nivel de evidencia 2++) Un estudio observacional que incluy a 293 pacientes evalu en mujeres con seroconversin o bebs con infeccin de toxoplasmosis congnita el tratamiento prenatal con espiramicina vs. pirimetamina vs. no tratamiento6. La terapia redujo las secuelas neurolgicas graves (OR 0,23; IC 95% 0,07-0,70), pero no se observaron diferencias entre espiramicina y pirimetamina-sulfadiazina (OR 0,77; IC 95% 0,204-2,849). (Nivel de evidencia 2++)

Recomendacin clnica
A Se recomienda el seguimiento de la gestante con ecografa de morfologa fetal para definir la severidad y compromiso del feto en presencia de pruebas positivas para infeccin por Toxoplasma Se recomienda que la ecografa de seguimiento para estas pacientes sea realizada por personal especializado y entrenado para la identificacin del riesgo asociado a Toxoplasma

Cul es el esquema de prevencin secundaria (prevencin de la transmisin fetal) recomendado en mujeres con diagnstico de infeccin adquirida durante el embarazo?
El propsito de los programas de deteccin de infeccin durante el embarazo es poder detectar y tratar los casos, as como disminuir la transmisin de la infeccin y los daos severos en el feto y en el recin nacido. La espiramicina ha sido utilizada como tratamiento principal en los programas del Gobierno de Francia durante muchos aos; sin embargo, su eficacia fue puesta en duda por una revisin sistemtica que no permiti concluir si exista evidencia sobre su beneficio. El programa European Multicentre Study on Congenital Toxoplasmosis de la Unin Europea permiti durante varios aos llevar a cabo estudios colaborativos entre varios pases con el fin de recopilar evidencia que permitiera definir si el tratamiento prenatal de la toxoplasmosis tena utilidad. A pesar de que los estudios son observacionales, los resultados finalmente han sido consistentes y permiten realizar recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible.

Interpretacin y discusin de la evidencia

En la evidencia identificada no se encontraron ensayos clnicos controlados acerca de la eficacia de las diferentes opciones teraputicas para la transmisin al feto de la infeccin por Toxoplasma; sin embargo, los estudios observacionales son consistentes en demostrar un beneficio del tratamiento prenatal con espiramicina, el cual no se ha podido demostrar que es superior al esquema de pirimetamina-sulfadiazina. El tratamiento debe iniciarse de forma temprana despus del diagnstico de toxoplasmosis aguda, idealmente, antes de 4 semanas despus de la seroconversin. No se encontraron estudios que evaluaran otros antibiticos diferentes a los analizados en la revisin sistemtica para tratamiento prenatal de la toxoplasmosis.

Recomendacin clnica
B Se recomienda tratamiento farmacolgico con espiramicina (3 g/da por el resto del embarazo) para la infeccin confirmada por Toxoplasma en la gestante En caso de confirmacin de la transmisin fetal de toxoplasmosis (pruebas de PCR o ecografas que sugieren compromiso neurolgico), se recomienda el cambio a pirimetamina ms sulfadiazina ms cido folnico

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia

Una revisin sistemtica incluy 22 cohortes europeas (550 nios) y 4 cohortes de otros pases (141 nios) para evaluar el efecto de la espiramicina y la pirimetamina-sulfadiazina sobre el riesgo de transmisin al nio. Se encontr que el tratamiento con espiramicina (3 g/da hasta el parto) era efectivo para la prevencin de la transmisin si este se haca en las primeras 3 semanas posteriores a la seroconversin (OR 0,48; IC 95% 0,2-0,8). Se encontr una tendencia al beneficio con tratamiento realizado entre 3 y 5 semanas luego de seroconversin (OR 0,64; IC 95% 0,41,0). No se encontr un efecto benfico si el tratamiento se administraba entre 5 a 8 semanas luego de seroconversin o luego de 8 semanas de seroconversin. Se estim un OR ajustado de 0,42 (IC 95% 0,2-0,9) para riesgo de sntomas clnicos en el nio si el tratamiento prenatal con espiramicina (3 g da hasta el nacimiento) era dado en las primeras 4 semanas luego de seroconversin, y un OR ajustado de 0,64 (IC 95% 0,4-0,99) si se daba posterior a este tiempo. En las cohortes europeas, este efecto protector fue menos evidente (OR 0,68; IC 95% 0,3-1,5 con tratamientos previos a las 5 semanas de la seroconversin, y OR 0,87; IC 95% 0,4-1,8 posterior a 5 semanas de seroconversin). Con respecto a medicamentos o esquemas diferentes a espiramicina, en Austria, por ejemplo, se emplea un esquema de inicio de tratamiento con pirimetamina-sulfadiazina. No se encontraron diferencias entre el efecto pro-

Cules son las pruebas recomendadas para establecer el diagnstico de infeccin congnita en el recin nacido?
El recin nacido de una madre con infeccin en el embarazo requiere una evaluacin diagnstica que permita confirmar o descartar la infeccin congnita. Dado que la infeccin puede ser asintomtica y los signos clnicos son inespecficos, se deben utilizar pruebas serolgicas que permitan diferenciar entre anticuerpos maternos o propios. Igualmente, debe revisarse el papel de las pruebas de deteccin de cido desoxirribonucleico del parsito en el diagnstico del recin nacido.

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia Pruebas serolgicas inmunoglobina M

Un estudio de pruebas diagnsticas estim en 105 pacientes la especificidad de IgM en muestra de sangre de cordn en 78%. La prueba de IgM ISAGA tuvo las ms altas estimaciones de sensibilidad, variando entre el 54 al 73%. Se encontr un aumento de la sensibilidad con la secuencia IF, ELISA y luego ISAGA53. (Nivel de evidencia II) Un estudio de pruebas diagnsticas con 126 casos encontr que la sensibilidad de la prueba de IgM en la san-

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo. gre del cordn umbilical al nacer oscil entre el 28% con la prueba ELISA al 91% con ISAGA. Ms all del nacimiento, se report una menor especificidad de IgM (96%). La sensibilidad ms baja se encontr en las pruebas IF, oscilando entre el 10 al 27%54. (Nivel de evidencia II) Dos estudios, uno de pruebas diagnsticas con 593 casos y otro de pruebas diagnsticas con evaluacin retrospectiva en 294 gestantes, encontraron una asociacin positiva entre la sensibilidad de la IgM y la edad de la madre en la seroconversin. No hubo asociacin entre los resultados de la prueba y el tratamiento de la madre49,55. (Nivel de evidencia Ib)

241 Un estudio de pruebas diagnsticas en pacientes de 3 meses de edad, evalu una cohorte de 165 gestantes en su relacin con el tratamiento prenatal. El estudio encontr una sensibilidad con el WB del 85%60. (Nivel de evidencia 1b) Un estudio de pruebas diagnsticas para tamizaje realizado en Colombia con 200 pacientes evalu la prueba de WB para el diagnstico de la toxoplasmosis congnita con un nuevo criterio determinado por densitometra de las bandas o inmunodensitometra, con el cual se diagnostic un 91% de los casos comparado con no utilizarlo con un 72%. Dicho mtodo permiti comparar si en el suero del nio haba anticuerpos con especificidad diferente a los de la madre, y as, fue posible diferenciar entre anticuerpos transmitidos pasivamente por la madre y los que produce el nio, eliminando el problema que plantea la medicin de IgG61. (Nivel de evidencia II)

Pruebas serolgicas inmunoglobina A + inmunoglobina M

Una evaluacin retrospectiva de pruebas diagnsticas que involucr a 294 nios de madres con seroconversin encontr que la IgM en sangre de cordn umbilical fue positiva en el 80% de los casos cuando las gestantes no eran tratadas, y en el 35% cuando reciban tratamiento (P = 0,01), mientras que la IgA en cordn fue positiva en 78 y 61% casos, respectivamente (P = 0,45)47,53,55-57. (Nivel de evidencia 1b) Un estudio de pruebas diagnsticas que involucr a 14 laboratorios del programa biomdico de la Comunidad Europea evalu mtodos inmunolgicos para el diagnstico posnatal de la toxoplasmosis congnita. Se analizaron 55 recin nacidos con IgG anti-Toxoplasma persistente y 50 bebs de control sin anti-Toxoplasma IgG en el primer ao de vida. La prueba ISAGA tuvo una especificidad por debajo del 90%, mientras que la del ELIFA fue del 100%; la sensibilidad para estas 2 pruebas fue de 64,2 y 56,7%, respectivamente. Cuando los resultados fueron combinados para IgM e IgA por mtodos estandarizados y para IgG e IgM por mtodos de perfiles inmunolgicos comparativos (CIP por sus siglas en ingls), la sensibilidad aument, pero la especificidad se mantuvo similar a la combinacin de IgA-IgM58. (Nivel de evidencia 1b) Un estudio de pruebas diagnsticas en 894 pacientes que compar IgM e IgA encontr que ambas pruebas fueron ms especcas en sangre neonatal (IgM: 98%; IgA: 100%) que los resultados de cordn umbilical (IgM: 85%; IgA: 88%). La sensibilidad para IgM e IgA en sangre neonatal fue de 61 y 60%, respectivamente) y en sangre de cordn umbilical (67 y 54%, respectivamente). La combinacin de IgM e IgA produjo un aumento de la sensibilidad global de 73% y especicidad de 98%47,53,55-57. (Nivel de evidencia 1b) Un estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas que compar WB contra la serologa en 175 nios, 36 infectados y 139 no infectados, estim una sensibilidad del 85% en el tercer mes de vida, de esta prueba. Asimismo, al combinarlo con serologa, la sensibilidad de WB aument a 94%, con especicidad de 100% (IC 95% 98,7-100)47,53,55-57. (Nivel de evidencia 1b)

PCR
Un estudio de pruebas diagnsticas con 94 pacientes evalu el papel de la PCR en el tejido de la placenta en el diagnstico de toxoplasmosis congnita, encontrando sensibilidad del 61% y especificidad del 92%62. Cuando el aislamiento de T. gondii en el tejido de la placenta fue investigado por la inoculacin en ratn y el cultivo de clulas para el cultivo celular, la sensibilidad fue del 30%, y la especificidad oscil entre el 98 y el 100%. (Nivel de evidencia 1b)

Interpretacin y discusin de la evidencia

El uso de la combinacin de IgM + IgA para el diagnstico posnatal se inform en 7 estudios demostrando mejoras consistentes en la sensibilidad en todos los estudios. La sensibilidad de la combinacin de IgA + IgM al nacer vari del 55 al 89%. Despus del nacimiento, vari del 63 al 94%. Aunque existe buena evidencia de que la utilizacin de pruebas de IgM e IgA anti-Toxoplasma tienen una sensibilidad y especificidad adecuadas para la deteccin de toxoplasmosis congnita, la seronegatividad de estas pruebas no descarta el diagnstico de toxoplasmosis congnita. El GDG consider que ambas pruebas deben usarse simultneamente. En caso de tener resultados negativos en ambas pruebas, la prueba de WB puede aumentar la sensibilidad. Otra forma de identificar los pacientes con toxoplasmosis congnita es el seguimiento de los ttulos de IgG. En los nios no infectados, los ttulos de IgG maternos deben desaparecer entre los 6 y los 10 meses de edad, indicando paso transplacentario, mientras que los ttulos en ascenso son indicativos de infeccin congnita.

Recomendacin clnica
A Se recomienda el uso de IgG, IgM e IgA conjuntamente para el diagnstico de infeccin congnita por Toxoplasma en el recin nacido A Ante resultados negativos en el IgA y el IgM, se recomienda la confirmacin por Western blot para infeccin por Toxoplasma Ante resultado de IgG positivo y resultados negativos en las 3 pruebas (IgM, IgA y Western blot), se recomienda el seguimiento del recin nacido mensualmente durante 6 meses, y luego cada 3 meses hasta el ao con IgG para descartar seroconversin

Western blot
En un estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas, se incluyeron 48 infantes: 27 con diagnstico confirmado de toxoplasmosis congnita y 21 con sospecha y no presentacin de la infeccin congnita. Se evalu la relacin entre el diagnstico con inmunoblot y otros mtodos, encontrando que la sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivos en inmunoblot para IgG fueron 92,6, 89,1, y 92,4%, respectivamente59. (Nivel de evidencia 1b)

242

J.A. Corts et al y sulfadiazina a dosis de 50 mg/kg cada 12 h y cido folnico (10 mg 3 veces/semana) hasta 1 semana posterior a suspensin de pirimetamina. Diversos estudios han presentado otras combinaciones de pirimetamina-sulfadoxina, aparte a la expuesta en el resumen de la evidencia65-68, as: Pirimetamina + sulfadoxina tabletas (1 comprimido = 500 mg de sulfadoxina y 25 mg de pirimetamina). Se da disuelto e igualmente con base en la dosis de sulfadoxina 25 mg/ kg cada 8 das. Se da una dosis de carga de 50 mg/kg segn sulfadoxina el primer da, y luego 25 mg/kg en dosis nica semanal hasta el primer ao de vida asociado a cido folnico 7,5 mg/da (media tableta de 15 mg). Existe controversia sobre el uso de esta combinacin, dado el riesgo de efectos adversos y dudas sobre los niveles teraputicos durante la administracin a intervalos semanales. Pirimetamina 1 mg/kg/da va oral ms clindamicina 30 mg/kg/da intramuscular dividida en 3 dosis en fase aguda y luego pasar a va oral a 20 mg/kg/da dividido en 3 dosis (clindamicina suspensin 75 mg = 5 ml) para mantenimiento hasta el primer ao de vida.

Cul es el medicamento recomendado para los recin nacidos con diagnstico de infeccin congnita?
Cuando un recin nacido tiene un diagnstico confirmado de toxoplasmosis congnita requiere un tratamiento especfico, el cual se recomienda suministrar durante un ao. El objetivo del tratamiento en los casos sintomticos es disminuir las secuelas oculares y neurolgicas y la mortalidad. En los nios asintomticos, se busca prevenir la aparicin de lesiones de retinocoroiditis o el desarrollo de hidrocefalia. De acuerdo con estudios de nios sin tratamiento (historia natural de la enfermedad), el riesgo vara de acuerdo con la zona geogrfica. En series europeas y norteamericanas4, ms del 82% de los nios no tratados tenan lesin en retina en la adolescencia, y de los nios con sntomas neurolgicos al nacimiento, el 85% presentaban retardo en desarrollo psicomotor, 81% convulsiones, 70% dificultades motoras, 60% prdida de la visin, 33% hidrocefalia o microcefalia y 14% prdida auditiva a los 4 aos de edad. En algunas cohortes suramericanas, se observ que las lesiones oculares aparecen ms rpidamente, as, por ejemplo, en el sur de Brasil, en los primeros meses de vida, el 80% de los recin nacidos ya tenan lesiones de retinocoroiditis, y 50% de ellas eran activas63.

Recomendacin clnica
Se debe tratar a todos los nios sintomticos y asintomticos por infeccin por Toxoplasma con pirimetamina ms sulfadiazina (1 mg kg/da una vez al da ms 100 mg/kg/da, 2 veces al da durante un ao) ms cido folnico En caso de efectos adversos y/o limitaciones al tratamiento de primera eleccin, y a juicio del mdico, se puede usar como alternativa clindamicina, sulfadoxina o azitromicina en conjunto con pirimetamina ms cido folnico

Resumen y descripcin del cuerpo de la evidencia

Un estudio multicntrico incluy 120 nios con toxoplasmosis congnita tratados por un ao con pirimetamina-sulfadiazina (pirimetamina 2 mg/kg el primer da y luego continuaba con 1 mg/kg/da [no exceder 15 mg/da] hasta completar un ao + sulfadiazina: 100 mg/kg/da repartida en 2 dosis, hasta completar un ao) y evalu si haba diferencia en desenlaces cognitivos, neurolgicos y oculares en comparacin con 120 controles histricos. Se encontr que la mayora de los nios tratados tuvieron desempeos cognitivos normales en la evaluacin al ao. El 72% de los nios con compromiso neurolgico mayor tuvieron puntuaciones cognitivas normales y ausencia de compromiso auditivo4. (Nivel de evidencia 3) En cuanto al uso del ultrasonido transfontanelar en la primera evaluacin del recin nacido para identificar la presencia de calcificaciones intracerebrales, se identific un estudio de pruebas diagnsticas que incluy 44 pacientes, encontrando que ambos mtodos tenan muy buena concordancia ( > 0,8)64. (Nivel de evidencia Ib)

Conflicto de intereses
El trabajo cientfico de investigacin, as como la elaboracin de las recomendaciones incluidas en el presente documento, fue realizado de manera independiente por el GDG de la Universidad Nacional de Colombia. Todos los miembros del GDG, as como las personas que han participado tanto en la colaboracin experta como en la revisin externa realizaron una declaracin de conflicto de intereses previo a su participacin.

Interpretacin y discusin de la evidencia

No existe evidencia que permita dar recomendacin basada en ensayos aleatorios controlados. El GDG junto con el grupo de expertos concluy que todos los nios sintomticos y asintomticos con criterios paraclnicos o clnicos compatibles con toxoplasmosis, as como todos aquellos con confirmacin de infeccin fetal durante la gestacin, independiente de si su madre recibi o no tratamiento, deben ser tratados con un esquema de pirimetamina-sulfadiazina/cido folnico por un ao. En aquellos neonatos asintomticos con datos serolgicos equvocos, debe realizarse seguimiento para confirmar o descartar la infeccin por T. gondii y proceder en consecuencia. Se administra pirimetamina: 1 mg/kg cada 12 h los 2 primeros das, seguido por 1 mg/kg por da por 1 ao,

Actualizacin de la gua
Las recomendaciones de esta gua deben actualizarse en los prximos cinco aos a partir de su expedicin, o previamente en caso de disponer de nuevas evidencias que modifiquen de manera significativa las recomendaciones aqu anotadas.

Reconocimiento a instituciones participantes

La Asociacin Colombiana de Infectologa particip en la construccin metodolgica, desarrollo del documento y socializacin de la Gua. Las siguientes instituciones participaron en las reuniones de socializacin de la GAI

Gua integral para toxoplasmosis durante el embarazo. de embarazo, parto y puerperio: Federacin Colombiana de Asociaciones de Obstetricia y Ginecologa, Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin, Asociacin Colombiana de Facultades de Medicina, Asociacin Colombiana de Facultades de Enfermera, Asociacin Colombiana de Empresas de Medicina Integral, Academia Nacional de Medicina, Colegio Mdico Colombiano, Asociacin Colombiana de Hospitales y Clnicas, Instituto Nacional de Salud, CAFAM IPS, Centro Mdico Imbanaco, Clnica de Occidente, Clnica de la Mujer, Clnica del Norte, Clnica Materno Infantil Los Farallones, Clnica el Rosario, Clnica del Prado, Fundacin Cardioinfantil, Fundacin Valle de Lili, Fundacin Santa Fe de Bogot, Hospital Militar, Hospital San Jos, Hospital Simn Bolivar, Fundacin Universitaria de Ciencias de la Salud, Universidad de Antioquia, Universidad del Quindo, Universidad Libre, Universidad Surcolombiana.

243
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Anexo 1. Niveles de evidencia y grados de recomendacin Preguntas sobre intervenciones 1++ 1+ 12++ 2+ 23 4 Metanlisis de alta calidad, revisiones sistemticas de ensayos clnicos o ensayos clnicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo. Metanlisis bien realizados, revisiones sistemticas de ensayos clnicos o ensayos clnicos bien realizados con poco riesgo de sesgos. Metanlisis, revisiones sistemticas de ensayos clnicos o ensayos clnicos con alto riesgo de sesgos. Revisiones sistemticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relacin causal. Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relacin causal. Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relacin no sea causal. Estudios no analticos, como informes de casos y series de casos. Opinin de expertos. Grados de recomendacin A Al menos un metanlisis, revisin sistemtica o ensayo clnico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la poblacin diana de la gua; o un volumen de evidencia cientfica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellos. Un volumen de evidencia cientfica compuesta por estudios clasificados como 2++, directamente aplicable a la poblacin diana de la gua y que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+. Un volumen de evidencia cientfica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la poblacin diana de la gua y que demuestran gran consistencia entre ellos; o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2++. Evidencia cientfica de nivel 3 o 4; o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2+. Los estudios clasificados como 1- y 2- no deben usarse en el proceso de elaboracin de recomendaciones por su alto potencial de sesgo. Prctica recomendada, basada en la experiencia clnica y en el consenso del grupo desarrollador.

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J.A. Corts et al

Preguntas sobre diagnstico Adaptacin del National Institute for Health and Clinical Excellence de los niveles de evidencia del Oxford Centre for Evidence Based Medicine y del Centre for Reviews and Dissemination Ia Ib II III IV Estudios de nivel 1 Revisin sistemtica con homogeneidad de estudios de nivel 1. Estudios de nivel 1. Estudios de nivel 2. Revisin sistemtica de estudios de nivel 2. Estudios de nivel 3. Revisin sistemtica de estudios de nivel 3. Consenso, opiniones de expertos sin valoracin crtica explcita. Cumplen: Comparacin enmascarada con una prueba de referencia (patrn de oro) vlida. Espectro adecuado de pacientes. Presentan solo uno de estos sesgos: Poblacin no representativa (la muestra no refleja la poblacin donde se aplicar la prueba). Comparacin con el patrn de referencia (patrn de oro) inadecuado (la prueba que se evaluar forma parte del patrn de oro o el resultado de la prueba influye en la realizacin del patrn de oro). Comparacin no enmascarada. Estudios casos-control. Estudios de nivel 3 A B C D Presentan 2 o ms de los criterios descritos en los estudios de nivel 2. Grados de recomendacin Ia o Ib II III IV

Estudios de nivel 2