HKSA-2 & HKSA-3

Kimia Komputasi
 REVIEW MATERI
1. Optimasi Geometri
Alur perhitungan Kimia Komputasi
Pengertian Optimasi Geometri
Metode-metode Perhitungan Optimasi Geometri
2. HKSA-1
Pendahuluan HKSA
Pengertian HKSA
Teknik & Tahapan Studi HKSA
Bgm training set HKSA yg baik
Parameter Fisikokimia yg terlibat dlm studi HKSA
3. HKSA-2
Statistika dan Pengolahan Data Hingga mendapat persamaan HKSA
Validasi Persamaan HKSA
4. HKSA-3
Proses Pencarian Senyawa Baru Berdasarkan Persamaan HKSA yang ada
Pengenalan Craig Plot dan Skema Topliss,
Contoh Optimasi Senyawa Pemandu
 HKSA-2
Statistika dan Pengolahan Data Hingga mendapat
persamaan HKSA
Validasi Persamaan HKSA
 Statistik dalam HKSA
a. Regresi linier
Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi

Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1,X2,X3 = parameter-parameter fisika kimia 1,2, dan 3
 Lanjutan..
b. Regresi non-linier
Y = a(X)2 + bX + c
Y = -a(X)2 + bX + c
Regresi linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e
Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dgn
menggunakan Program komputer a.l:
QSAR/SPSS/STATGRAPHICS/SIGMASTAT/MINITAB/
STATISTIKA, DLL
 HSA dan HKSA
The structure-activity relationship (SAR) studies of
bioactive compounds seem to have at least two
objectives.
1. One is to obtain insight into the pharmacological modes
of action and
2. the other is to deduce possible guiding principles for
designing analogues with better bioactive profiles.
QSAR : Quantitatif approach , :
in physical organic chemistry toward the biomedicinal
(re)activity, the mode of action has been illustrated on
the (sub)molecular level in many cases.
the most effective approaches for optimizing lead
compounds and designing new drugs.
 Validation of QSAR Models
Statistical Parameters
r, s and F values, confidence intervals
Topliss criteria
number of tested and included variables
Hansch-Unger criteria
meaningful parameters, statistical significance,
Ockhams razor, biophysical model
Crossvalidation: Q2 and sPRESS values
(Bootstrapping)
Lateral Validation
Y scrambling
External Predictions
 Validasi Model Persamaan HKSA
Analisis Korelasi
Validasi Model
 Analisis Korelasi
Cermati metode komputasi yang dipilih (Ab
initio, DFT, semi empirik)
Data Aktivitas biologis (Variable dependen)
turunan senyawa yg dianalisis menjadi acuan
terhadap deskriptor (variabel independen)
I r I < 0.5 tidak dipertimbangkan
Dapat menggunakan bantuan software a.l SPSS ,
MS Excell, dll
PCA: Principal Componen Analysis
PLS : Partial Least Squares
Model PLS
Bootstrapping
 Model Validations
LOO = Leave One Out Cross Validations
In the LOO approach, each predicted
compound is deleted from the n compounds
and its activity is computed.
The square of LOO cross-validation coefficient
(q2) can be considered as an indicator of the
predictive performance and stability of a
model, and calculated according to the
following formula:
 Lanjutan
yi = actual activity, y is the average actual
activity, y = the predicted activity of
compound i,
which is computed by the new regression
equation obtained each time after leaving one
data point (No. i) out.
For a reliable model, the square of cross-
validation coefficient
q2 should be0.5
 Parameter Statistik
n = jumlah data poin
R = koefisien korelasi
R2 = koefisien korelasi kuadrat
S reg = simpangan baku regresi
S pred = simpangan baku prediksi
F = nilai Fisher F
Q2 = square of LOO cross-validation coefficient
p= nilai kepercayaan
 Contoh HKSA Model Hansch
1) Hubungan linier antara aktivitas dengan Log P
Log 1/C = aLog P + b

Sistem biologis Tipe senyawa a b n r s

Penghambatan S.aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112

Koefisien fenol, S.typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090
Narkosis, tadpoles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055

Koefisien fenol, S.aureus 0,952

4-alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,409
Hiposis, tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116
 Contoh HKSA Model Hansch
2) Hubungan non-linier antara aktivitas dengan Log P
Log 1/C = a(Log P)2 + b Log P + c

Sistem biologis Tipe senyawa a b c n r s

Ester 4-OH asam

Koefisien fenol, S.typhosa
benzoat
-0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066
Koefisien fenol, S.typhosa 4 alkil-resorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180
Asam
Lokalisasi dalam otak tikus
benzenboronat
-0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214

0,855
Hipnosis, tikus, MED barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,124

Hipnosis, Kelinci, MED tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101

 Contoh HKSA Model Hansch
3) Hubungan non-linier antara aktivitas dengan dan
Log 1/C = a()2 + b + c + d

Sistem biologis Tipe senyawa a b c d n r s

Penghambatan
S.aureus
Kloramfenikol -0,54 0,48 2,13 0,22 9 0,945 0,264

Penghambatan E.coli Kloramfenikol -0,68 0,31 1,36 0,79 10 0,818 0,555

 HKSA TURUNAN KLORAMFENIKOL
OH O
H
Struktur Umum : R C CH N CHCl2
H

CH2OH

No R Log A Log A
(pangamatan) (Perhitungan)
1 -NO2 0,71 0,06 2,00 1,77
2 -CN 0,68 -0,31 1,40 1,47
3 -SO2(CH3) 0,65 -0,47 1,04 1,27
4 -CO2CH3 0,32 -0,04 1,00 0,89
5 -Cl 0,37 0,70 1,00 1,08
6 -NN-C6H5 0,58 1,72 0,78 0,69
7 -OCH3 0,12 -0,04 0,74 0,46
8 -NHCO-C6H5 0,22 0,72 0,40 0,76
9 -NHCOCH3 0,10 -0,79 -0,30 -0,28
 Perhitungan Analisis Regresi Linier

Persamaan terbaik adalah non-linier , sbb:

Log A = -0,54 ()2 + 0,48 + 2,13 + 0,22
(n=9, r =0,945, s = 0,264, F= 13,84)
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik (), dan
lipofilik () dari gugus R turunan kloramfenikol dengan aktivitas antibakteri
terhadap Staphyloccus aureus pengaruh sifat elektronik > sifat lipofilik
2. Kloramfenikol (R= NO2) mempunyai aktivitas antibakteri terhadap
Staphyloccus aureus
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan Kloramfenikol baru dengan aktivitas
optimal, harus diperhatikan agar substituen R bersifat penarik elektron kuat
atau nilai (+) relatif besar dan mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai
(+) relatif rendah.
 HKSA Turunan Obat Penekan Sistem Syaraf Pusat
Hansch dkk. efek penekan SSP ideal dicapai bila senyawa mempunyai
nilai Poktanol-air=100/1 atau nilai log P =2
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :
1. Bagian molekul non-ionik yang bersifat sangat polar dengan nilai (-)
besar.
2. Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi, yang bersifat non-
polar dengan nilai berkisar antara 1-3.
Contoh turunanan barbiturat (amobarbital)
Substituen Nilai
O
O
NH -1,35
H3CH2C N
H
O
O
NH
CH H2CH2CHC H3CH2C + 1,00
3

H3C CH3 H2CH2CHC + 2,30 +

O N O
H
H3C
Lop P () = +1,35
 HKSA Turunan Fenol
Yasuda hubungan perubahan struktur dan aktivitas
penghambatan spora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai
Log P dan pKa turunan fenol
Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84
(n=9, r =0,747, s= 0,496, F = 46,6) 1)
Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58
(n=9, r =0,850, s= 0,416, F = 39,9) 2)
Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89
(n=9, r =0,874, s= 0,373, F = 58,0) 3)
Log 1/I50 = 1,08 Log P -0, 09 (Log P)2+0,1 pKa + 0,07
(n=9, r =0,913, s= 0,305, F = 58,3) 4)
 HKSA Turunan Asam Benzen Boronat
Hansch HSA Antitumor turunan asam benzen boronat [(R-C6H5-
B(OH)2) ] ada hubungan bermakna antara sifat lipofil () turunan asam
benzen boronat dengan kadar obat dalam otak (Log C)
Log C = -0,540 () 2 + 0,765 + 1,505
( n=14, r2=0,857, s= 0,214)
Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilai (-),
memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor yg kekurangan
elektron lokalisasi selektif turunan asam benzen boronat dalam jaringan
tumor di otak tergantung pd sifat lipofil dan elektronik senyawa.
Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan melepaskan radiasi
dengan energi tinggi merusak jaringan tumor otak
 Skema Topliss & Craig Plot
Korelasi antara parameter
Korelasi antar struktur senyawa dengan
aktivitas
 Metode Topliss
Menggunakan pendekatan hubungan struktur
aktivitas model Hansch
Dengan memasukkan gugus-gugus yang mempunyai
sifat lipofilik, elektronik dan sterik tertentu, pada
posisi yang tertentu struktur senyawa penuntun,
dengan ramalan akan menghasilkan senyawa yang
memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau lebih
rendah dibanding aktivitas senyawa penuntun, dan
kemudian dicari jalur sintesis yang paling
menguntungkan
Co. Modifikasi Struktur Pada Cincin Aromatik
 Metode Topliss
Metode pendekatan Topliss merupakan metode yang
sangat berguna untuk memodifikasi molekul dan
mengoptimalkan aktivitas biologis. Melalui
pendekatan ini diperlukan sintesis 12 24 turunan
baru dari satu senyawa penuntun
Topliss
Craig Plot