Universidad Veracruzana

Facultad de Medicina
Región-Veracruz

Programa Educativo:
Médico-Cirujano

Experiencia Educativa: Imagenología

Facilitador:
Dra. Amparo Lourdes Malfavón Malpica

Tema de la unidad:
Imagenología Ginecológica y de Mama

Nombre del artículo:

Optical Resolution Photoacoustic Microscopy of Ovary and Fallopian Tube

Integrantes:
Aquino López Victor Antonio
Hernández Villalobos Dirseu Yosafat
Lira Rodríguez Hanna Elvira
Zavaleta Franyutti Ximena

Fecha: 19/10/2023
 www.nature.com/scientificreports

OPEN Optical Resolution Photoacoustic

Microscopy of Ovary and Fallopian
Tube
Received: 4 June 2019 Bin Rao 1,2, Xiandong Leng1, Yifeng Zeng1, Yixiao Lin1, Ruimin Chen 3, Qifa Zhou3,
Accepted: 16 September 2019 Andrea R. Hagemann4, Lindsay M. Kuroki4, Carolyn K. McCourt4, David G. Mutch4,
Published: xx xx xxxx Matthew A. Powell4, Ian S. Hagemann4,5 & Quing Zhu 1,6
Ovarian cancer is the leading cause of death among gynecological cancers, but is poorly amenable
to preoperative diagnosis. In this study, we investigate the feasibility of “optical biopsy,” using high-
optical-resolution photoacoustic microscopy (OR-PAM) to quantify the microvasculature of ovarian
and fallopian tube tissue. The technique is demonstrated using excised human ovary and fallopian
tube specimens imaged immediately after surgery. Quantitative parameters are derived using Amira
software. The parameters include three-dimensional vascular segment count, total volume and
length, which are associated with tumor angiogenesis. Qualitative results of OR-PAM demonstrate
that malignant ovarian tissue has larger and more tortuous blood vessels as well as smaller vessels of
different sizes, while benign and normal ovarian tissue has smaller vessels of uniform size. Quantitative
analysis shows that malignant ovaries have greater tumor vessel volume, length and number of
segments, as compared with benign and normal ovaries. The vascular pattern of benign fallopian tube
is different than that of benign ovarian tissue. Our initial results demonstrate the potential of OR-PAM
as an imaging tool for fast assessment of ovarian tissue and fallopian tube and could avoid unnecessary
surgery if the risk of the examined ovary is extremely low.

Ovarian cancer is the leading cause of death among gynecological cancers1. According to the American Cancer
Society, about 22,530 patients will be diagnosed in 20192, and 13,980 will die from ovarian cancer. Ovarian cancer
is rarely diagnosed at early stage because of its low prevalence in the general population and the lack of effective
screening techniques3. Strategies for ovarian cancer diagnosis include serum tumor marker CA-125 and imaging
assessments4,5. Available imaging modalities, including ultrasonography, computed tomography, magnetic reso-
nance imaging (MRI), and positron emission tomography, may confirm the presence of a pelvic mass. However,
these imaging methods cannot reliably determine whether the mass is a cancer or a benign process. Under cur-
rent clinical practice, women with a pelvic mass generally undergo salpingo-oophorectomy (SO)6,7. However, SO
may result in morbidity and mortality, potentially including loss of fertility, premature menopause, accelerated
bone loss and cardiovascular death8.
Laparoscopic, in vivo “optical biopsy” methods could potentially provide diagnostic results similar to con-
ventional biopsy in real time and avoid unnecessary operations. Such optical biopsy methods include optical
coherence tomography, which can capture changes in ovarian tissue light scattering due to collagen fiber erosion
by cancer cells9–11; second-harmonic-generation microscopy, which can quantify the alteration of extracellular
collagen matrix in malignant ovarian tissue12; and intraoperative fluorescence imaging13.
Photoacoustic tomography and microscopy are promising new techniques for cancer detection and diag-
nosis because of their enriched optical absorption contrasts, which are directly related to tumor vasculature
and tumor oxygen saturation14–18. Transvaginal photoacoustic tomography provides data at conventional US
resolution17, while high-resolution photoacoustic microscopy allows smaller features including microvascular

1
Biomedical Engineering, Washington University, St Louis, MO, 63130, USA. 2Applied Bioptics LLC, St Louis, MO,
63146, USA. 3Department of Biomedical Engineering and Ophthalmology, University of Southern California, Los
Angeles, CA, 90089, USA. 4Department of Obstetrics & Gynecology, Washington University School of Medicine, St.
Louis, MO, 63110, USA. 5Department of Pathology & Immunology, Washington University School of Medicine, St.
Louis, MO, 63110, USA. 6Department of Radiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, 63110,
USA. Bin Rao, Xiandong Leng and Yifeng Zeng contributed equally. Correspondence and requests for materials
should be addressed to Q.Z. (email: [email protected])

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Cancerous ovaries High-grade serous carcinoma (n = 2, average size 9.3 cm, range 8.5–10 cm)
Cystic follicles (n = 1, size 3 cm)
Benign ovaries Serous/mucinous cystadenoma (n = 3, average size 6.0 cm, range 5–7 cm)
No significant histopathologic abnormalities (n = 4)
Normal/benign fallopian tubes No significant histopathologic abnormalities (n = 3)

Table 1. Specimen characteristics (9 patients of 10 ovaries and 3 fallopian tubes, average age 54 years; range
42–64).

Figure 1. (a) photograph of a normal ovary from a 59-year-old post-menopausal woman. The white box marks
the photoacoustic imaging area, (b) corresponding H&E image with blue arrows pointing to small blood vessels,
(c) high-resolution OR-PAM MAP image of blood vessels, (d) spatial graph view of skeletonized vasculature
with 2.35 normalized segments, 42.28 mm3 normalized total volume, and 34.16 mm normalized total length.

morphology to be imaged18. Photoacoustic microscopy (PAM) can be divided into optical-resolution (OR) PAM
and acoustic-resolution (AR) PAM. OR-PAM scans the focused light beam across the tissue surface and provides
3-D high-optical-resolution images revealing surface vasculature distribution, while AR-PAM scans the tissue
with a focused high-frequency ultrasound transducer and provides acoustic-resolution images. AR-PAM can
image more deeply than OR-PAM due to the use of acoustic focusing, but at the expense of resolution. Many
research groups have explored OR-PAM in various clinical applications, such as human oral cavity19, skin20 and
breast cancer21 imaging and diagnosis. This manuscript reports the first study of OR-PAM for imaging and quan-
tification of microvascular components of human ovary and fallopian tube, which is suspected as the origin of
high-grade serous carcinoma.

Results
Eight benign ovaries, two malignant ovaries, and three benign fallopian tubes were included in the study
(Table 1). We hypothesized that photoacoustic imaging properties of ovarian cancer would differ from those of
benign ovaries. Figure 1 shows an example of a normal ovary from a 59-year-old post-menopausal woman. The
OR-PAM imaging area of 3 mm by 6 mm is marked by the white box on the photograph (a). The corresponding
H&E slide, the OR-PAM maximum amplitude projection (MAP) image, and the Amira skeletonized spatial graph
view (see Methods) are given in (b)-(d), respectively. The MAP reveals many small blood vessels of a similar size
and the Amira skeletonized map shows a more discretized vascular pattern. The H&E slide shows many smaller
vessels on the surface. The three quantitative parameters from Amira are normalized segments 2.35, normal-
ized total volume 42.28 mm3, and normalized total length 34.16 mm. Normalization allows comparisons between
different imaging areas. Figure 2 shows a second example of a benign ovary with serous cystadenoma from an
87-year-old postmenopausal woman. The OR-PAM imaging area of 3 mm by 1.5 mm is marked by the white box
on the photograph (a). The MAP (c) again reveals many smaller blood vessels of uniform size which can be seen
well from the Amira skeletonized spatial graph view (d). The quantitative parameters are normalized segments
2.92, normalized total volume 93.56 mm3, and normalized total length 55.11 mm.
The vascular maps of malignant ovaries are dramatically different. Figure 3 shows an example of a high grade
carcinoma with mixed clear cell and endometrioid from a 61-year-old post-menopausal woman. The OR-PAM
image area of 3 mm by 6 mm is marked on the photograph (a). The OR-PAM MAP image reveals many thick
larger vessels (right part of the image) as well as many smaller vessels of different sizes (c). The Amira skeletonized
vasculature map helps visualize the different sizes of vessels, and the quantitative parameters show significant

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Figure 2. (a) photograph of an excised benign serous cystadenoma from an 87-year-old postmenopausal
woman, white box identifying the imaging area, (b) corresponding H&E image with blue arrows highlighting
blood vessels, (c) high-resolution OR-PAM MAP image of blood vessels, (d) spatial graph view of skeletonized
vasculature with 2.92 normalized segments, 93.56 mm3 normalized total volume, and 55.11 mm normalized
total length.

Figure 3. (a) photograph of an excised high grade carcinoma (mixed clear cell and endometrioid types) from
a 61-year-old post-menopausal woman, white box identifying the imaging area, (b) corresponding H&E image
with blue arrows highlighting larger blood vessels, (c) high-resolution OR-PAM MAP image of blood vessels,
(d) spatial graph view of skeletonized vasculature with 4.78 normalized segments, 185.42 mm3 normalized total
volume, and 82.61 mm normalized total length.

increase in the number of segments (4.78), the total volume (185.42 mm3), and the total length (82.61 mm) as
compared with the normal and benign examples. Figure 4 shows a second example of a high-grade serous carci-
noma from a 55-year-old premenopausal woman. The OR-PAM imaging area is 3 mm by 1.5 mm as marked by
the white box on the photograph. Large and tortuous vessels can be seen from the OR-PAM MAP image and the
quantitative parameters are normalized segments 5.95, normalized total volume 104.32 mm3, and normalized
total length 43.83 mm. The segments and volume are about 2 times higher than that of the normal ovary.
Since high-grade serous ovarian cancer (the most common type of ovarian cancer) is believed to originate
from fallopian tube epithelium, we anticipated that discriminating benign from malignant findings at the fim-
briated end of the tube might become a clinically relevant task. To understand whether OR-PAM can be used for
this task, we studied the properties of benign fallopian tubes attached to excised ovaries. An example of a normal

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Figure 4. (a) photograph of an excised high-grade serous carcinoma from a 55-year-old premenopausal
woman, white box identifying the imaging area, (b) corresponding H&E image with blue arrows highlighting
larger blood vessels, (c) high-resolution OR-PAM MAP image of blood vessels, (d) spatial graph view of
skeletonized vasculature with 5.95 normalized segments, 104.32 mm3 normalized total volume, and 43.83 mm
normalized total length.

Figure 5. (a) photograph of a fallopian tube attached to an excised benign ovary, white box showing the
imaging area, (b) H&E image of fallopian tube with blue arrows pointing to small vessels, (c) high-resolution
OR-PAM MAP image of fallopian tube, (d) spatial graph view of skeletonized vasculature with 2.64 normalized
segments, 61.66 mm3 normalized total volume, and 52.39 mm normalized total length.

fallopian tube from a 57-year-old postmenopausal woman is shown in Fig. 5. The OR-PAM image area is 3 mm by
6 mm. As seen from the OR-PAM MAP, a highly tortuous micro-vessel network with numerous branching small
vessels is observed as shown in (c) and (d).
Figure 6 shows the statistics of three quantitative parameters of normalized segment count, volume, and
length obtained from three groups of malignant, normal/benign ovaries, and normal/benign fallopian tubes. All
three parameters show statistically significant differences between malignant and normal/benign ovarian tissues.
However, the range of the three parameters for the normal/benign fallopian tube group is much larger as com-
pared with the malignant and normal/benign ovarian tissue groups. There is no statistical difference between the
malignant ovaries and normal/benign fallopian tubes based on these vascular parameters, but the normal/benign
ovarian tissue vascular parameters are statistically different than the normal/benign fallopian tubes.

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Figure 6. (a) Segment count, (b) total blood vessel volume in mm3, and (c) total blood vessel length in
mm extracted from photoacoustic images of malignant ovary, benign ovary, and benign fallopian tube. n
corresponds to the total number of imaged areas in each category.

Discussion
In this study, we report the first qualitative and quantitative OR-PAM results of ovarian tissue and fallopian tube.
Qualitatively, OR-PAM images were acquired by either a small or a large 3D scanning mode and then visualized
by Amira. An auto-skeleton module was applied to all 3D scans and a spatial graph statistics module was used
to extract quantitative features including number of segments, total volume, and total length. All these features
are directly related to the level of tissue vasculature. Our OR-PAM results agree with the in vivo transvaginal
photoacoustic imaging findings that invasive epithelial ovarian cancers showed more extensive tumor vascularity
than benign and normal ovaries17.
Visually, there are differences in the microvascular networks of benign ovaries, malignant ovaries, and benign
fallopian tubes. In the benign ovarian tissue, the microvasculature consists of small vessels of uniform size.
Notably, the malignant ovary’s blood vessels show larger, twisted vessels and more branches as well as smaller
vessels of different sizes. This is assumed to be the result of extensive tumor angiogenesis associated with malig-
nancy. Since the auto-skeleton module in Amira not only counts the number of vessels, but also the thickness and
the degree of distortion of vessels, the malignant ovarian tissue microvascular network shows more normalized
segments, normalized total volume, and normalized total length as compared to the well-organized and more
uniform microvessel network of benign and normal ovarian tissue. Unlike the benign ovaries, a highly tortuous
microvessel network with numerous branching small vessels is observed in fallopian tubes. The fallopian tube
is the origin of high-grade serous carcinoma, which is the most common and most lethal subtype of ovarian

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Figure 7. (a) schematic of the photoacoustic imaging system and (b) its imaging head.

cancer22–24. Due to the lack of malignant fallopian tubes in this study, we cannot determine if there are differences
between malignant and benign tubes. This is an interesting and important subject for a future study. Specifically,
a larger dataset is planned in the future to include more ovarian tissues representing different diagnoses, so that
an accurate classification model can be developed based on ovarian tumor microvessel network segments, total
volume and total length for identifying malignant ovarian lesions.
The ovarian tissue H&Es are in a plane perpendicular to the ovarian surface, while the OR-PAM MAP
images are 2-D projection images. While the H&Es are taken from regions that correspond to the area imaged
by OR-PAM, these are not meant to be isomorphic to one another. The qualitative comparison of H&Es and
MAPs demonstrates that there are larger and more tortuous blood vessels in the malignant ovarian tissue (hence
crossing the plane of section more often) and smaller and more uniform blood vessels in the normal and benign
ovarian tissue.
Amira is a powerful, multifaceted 2D-5D platform for visualizing, manipulating, and analyzing life science
research data. It has already been demonstrated and adapted in CT and MRI researches for 3D visualization and
quantification of human upper airways and mouse brains25–27. This report describes the first application of Amira
to ovarian tissue vasculature. Currently, the post-processing time for quantification was around an hour using a
Dell XPS 8700 (Windows 7, Intel(R) Core(TM) i7-4790 CPU @ 3.60 GHz, 8GB RAM, NVIDIA GeForce GT 720).
However, we do not anticipate this as a limiting factor for future clinical applications since most of the calcula-
tions could be optimized for a GPU platform or other parallel computing platforms.

Conclusion
We report the development and application of a novel high optical-resolution photoacoustic microscopy
(OR-PAM) system for imaging microvascular components of ovarian tissue and fallopian tube. For the first time,
quantitative parameters for characterizing microvascular components of ovarian tissue and fallopian tube are
derived using the Amira software. The parameters include three-dimensional vascular segment count, total vol-
ume and length, which are associated with tumor angiogenesis. Qualitative results of OR-PAM demonstrate that
malignant ovarian tissue has larger and tortuous blood vessels as well as smaller vessels of different sizes, while
benign and normal ovarian tissue has smaller vessels of uniform size. Quantitative analysis shows that malignant
ovaries have greater tumor vessel volume, length and number of segments, as compared with benign and normal
ovaries. Our pilot study suggests that OR-PAM may provide a valuable tool to assist surgeons for near real-time
diagnosis. The tool is amenable to implementation as a tool for minimally invasive (laparoscopic) surgery. A
modification of the current photoacoustic imaging system to include oxygen saturation mapping capability would
provide yet more functional parameters, in order to facilitate intraoperative decision-making and reduce unnec-
essary surgical excisions when the risk of cancer in the examined ovary is extremely low.

Methods and Materials

Photoacoustic imaging system and probe. A miniature photoacoustic imaging probe was constructed
to integrate both laser beam delivering optics and a high-frequency ring transducer into a light assembly of
less than 25 grams. It allows fast three-dimensional mechanical scanning with a first fast-x-scanning voice-
coil stage and a second slow-y-scanning stage. 532 nm Nd: YAG laser with pulse repetition rate of 50 kHz was
used in the study. A National Instrument analog output card was used to trigger the laser to obtain each A-scan
line and each B-scan consisted of 1024 A-scans. Figure 7(a) illustrates the schematic of its optical layout where
the pulsed 532 nm laser beam is delivered to the imaging probe via a photonics crystal fiber, collimated by an
achromatic lens and focused by a water-immersed achromatic objective lens into tissue. As shown in Fig. 7(b),
the imaging-probe assembly consists of a 1/2-inch diameter, clear quadrant mirror mount (U50-A), a fiber and
lens mounting tube, a ring transducer mounting tube, a photonics crystal fiber patch cord, and a customized

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Figure 8. The post-processing flowchart using Amira 6.0.1.

high-frequency (10–75 MHz) piezoelectric transducer with a center frequency of 40 MH, 6 dB bandwidth of 75%
and focal depth of 6.35 mm. The fiber and lens mounting tube and the ring transducer mounting tube are secured
to the mirror mount U50-A with a screw and epoxy separately. The confocal alignment of the laser beam focus
and the ring transducer acoustic focus is achieved by adjusting the three hex-key actuators of U50-A. The achro-
matic objective lens is sealed at the end of the fiber and lens mounting tube. The entire imaging head shown in
Fig. 7(b) is scanned together by a 2-axis motorized stage. During scanning, the relative position of transducer
and optical component in imaging head is fixed. Water immersion of the back side of the achromatic objective
lens is achieved by immerging the imaging probe in a water tank which is not shown in Fig. 7(b). The laser beam
focus diameter was measured to be 6 µm by a CMOS camera-based beam profile device. The lateral resolution
of the imaging probe was determined to be 3 µm. The signal-to-noise ratio of the imaging probe was quantified
by imaging a graphite sample with a laser pulse energy of 5 nJ. After linearly scaling the laser pulse energy to 40
nJ without considering the non-linear effect, an averaged signal-to-noise ratio of 100 dB was estimated. Other
integrated systems for performing OR-PAM have been reported28,29.
A sinusoidal fast-scan waveform generated by a 12-bit analog output card with 2048 digital points and a
20 kHz output-clock rate is applied to a voice coil stage driver for each 3-mm-long B-scan image acquisition. A
2.5 µm separation between two neighbor B-scan images is controlled by the movement of a slow-axis step motor.
256 sampling points are acquired by an A/D card with 180 MHz sampling clock for each A-line image excited
by each laser pulse. A customized multithread C++ program simultaneously performs the data acquisition,
real-time front-end imaging display, real-time data streaming into computer memory by a background thread
and post-processing raw data into a stack of B-scan images. In small 3D imaging mode, a 3 mm (fast x) by 1.5 mm
(slow y) by 2.19 mm (depth) tissue volume is acquired with a total of 600 B-scan images within 1 minute and a
binary raw data set of the 600 B-scan images is saved to a solid-state drive. In large 3D imaging mode, a 3 mm
(fast x) by 6 mm (slow y) by 2.19 mm (depth) tissue volume is acquired with a total of 2400 B-scan images within
4 minutes and four binary raw data sets containing 2400 B-scan images are saved to the solid-state drive. Finally, a
maximum-amplitude-projection image (MAP) is formed from all B-scan images after loading the data to Amira
software (see Fig. 8). During imaging acquisition, the tissue surface laser intensity is maintained below the ANSI
laser safety standard.

Quantitative features extraction with Amira software. In post-processing mode, saved binary raw
data are converted to B-scan images and analyzed quantitatively using a commercial 3D rendering and quan-
tification software (Amira 6.0.1, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)30. The post-processing flowchart is
shown in Fig. 8. First, all OR-PAM B-Scan images generated from raw data acquired from the customized C++
program are loaded into Amira and the voxel setting in Amira is specified as 2.93 µm (x) by 8.56 µm (z) by 2.5 µm
(y) volume. Then, a median filter with a window of 6 voxels is applied to enhance boundary definition and reduce
background noise. Another non-local average filter is used to further reduce speckle noise. An auto-skeleton
module is subsequently applied to divide the entire microvessel network in the image into many segments and
find the centerlines of blood vessels. The module extracts the center line of filamentous structures from image
data, which is segmented instantly with a user-defined threshold value. Specifically, it first calculates a distance
map of the segmented image (Distance Map for Skeleton) based on the connectivity of signal intensity, and then
performs a thinning of the label image using the Thinning module so that a final string of connected voxels
remains (thinned), representing the centerline of the segment. The result is a 3-D graph view of a skeletonized
object that can be visualized in the 3D viewer. Finally, a spatial graph statistics module is applied to extract quan-
titative features including number of segments, total volume, and total length from the 3-D data. The number of
segments suggests how many branches exist within all blood vessels. The total volume and the total length reflect
the size of the blood vessel networks. A projection image is generated from the 3-D graph view for visualization

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of the blood vessel network only and named as a spatial graph view. Note that all three features are normalized
to the number of B-scans in each selected imaging area or volume. Student’s t-test is applied to these features to
determine the statistical significance.

Ovary sample preparation. This study was approved by the Institutional Review Board of Washington
University School of Medicine, and informed consent was obtained from all patients. Due to the nature of the
study, no patient was under 18 years old. Pathologists in the frozen section lab provided guidance to the research-
ers as to the sample orientation and location of the tumor, which was in any event not subtle. Therefore, we were
certain that we correctly identified malignant and benign/normal areas for imaging. Specimens were imaged
immediately after surgical resection and returned to the Pathology Department within an hour for routine pro-
cessing. The image duration was around five minutes for each specimen. Each sample was imaged from one to
three areas depending on the specimen size. Each imaged area is far enough from the others to maintain inde-
pendence. Before each imaging study, the imaging probe was immersed in a water tank with a disposable thin
plastic membrane bottom. Transparent ultrasound gel or water was applied between the tissue surface and the
plastic membrane bottom for good acoustic contact. The plastic membrane was replaced, and the imaging probe
was disinfected after each imaging study session in order to avoid cross-contamination between samples. All
methods were performed in accordance with the relevant guidelines and regulations.

Data analysis. Statistical analysis was performed using MATLAB R2016a. The student’s t-test was used to
test the significance between groups and p < 0.05 was considered statistically significant. The vascular features
were extracted from Amira 6.0.1.

Data Availability
The data that support the plots within this paper and other findings of this study are available from the corre-
sponding author upon request.

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Acknowledgements
This work was partially sponsored by NCI R01CA151570 and NIBIB R01EB002136. Dr. Bin Rao acknowledges
the support of NIH grant 5K99AR062530.

Author Contributions
Study concepts/study design B.R., I.H., M.P., Q. Zhu; instrumentation B.R., X.L., R.C., Q. Zhou; data acquisition
B.R., X.L., Y.Z., A.H., L.K., C.M., D.M., M.P.; data analysis Y.Z., X.L. and Y.L.; data interpretation, all authors;
manuscript drafting and editing, B.R., Y.Z., X.L., I.H., Q. Zhu; manuscript reviews, all authors; specimen studies,
B.R., Y.Z., X.L., I.H.; integrity of the research, Q. Zhu.

Additional Information
Competing Interests: The authors declare no competing interests.
Publisher’s note Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and
institutional affiliations.
Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International
License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or
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© The Author(s) 2019

Scientific Reports | (2019) 9:14306 | https://doi.org/10.1038/s41598-019-50743-7 9

 Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.com

abierto
Microscopía fotoacústica de
resolución óptica de ovario y trompas
de Falopio.
Recibido: 4 de junio de 2019
Bin Rao1,2, Xiandong Leng1,Yifeng Zeng1,Yixiaolin1, Ruiminchen3, Qifazhou3,

Aceptado: 16 de septiembre de 2019 andrea r.Hagemann4, Lindsay M.kuroki4, Carolyn K.Mccourt4, David G.mucho4,
Mateo A. Powell4, Ian S. Hagemann4,5y quingZhu1,6

El cáncer de ovario es la principal causa de muerte entre los cánceres ginecológicos, pero no se puede diagnosticar
preoperatoriamente. En este estudio, investigamos la viabilidad de la "biopsia óptica", utilizando microscopía fotoacústica
de alta resolución óptica (OR-PAM) para cuantificar la microvasculatura del tejido de los ovarios y las trompas de Falopio.
La técnica se demuestra utilizando muestras extirpadas de ovario humano y de trompas de Falopio obtenidas
inmediatamente después de la cirugía. Los parámetros cuantitativos se derivan utilizando el software Amira. Los
parámetros incluyen el recuento tridimensional de segmentos vasculares, el volumen total y la longitud, que están
asociados con la angiogénesis tumoral. Los resultados cualitativos de OR-PAM demuestran que el tejido ovárico maligno
tiene vasos sanguíneos más grandes y tortuosos, así como vasos más pequeños de diferentes tamaños, mientras que el
tejido ovárico benigno y normal tiene vasos más pequeños de tamaño uniforme. El análisis cuantitativo muestra que los
ovarios malignos tienen un mayor volumen, longitud y número de segmentos de vasos tumorales, en comparación con los
ovarios benignos y normales. El patrón vascular de las trompas de Falopio benignas es diferente al del tejido ovárico
benigno. Nuestros resultados iniciales demuestran el potencial de OR-PAM como herramienta de imágenes para una
evaluación rápida del tejido ovárico y las trompas de Falopio y podrían evitar cirugías innecesarias si el riesgo del ovario
examinado es extremadamente bajo.

El cáncer de ovario es la principal causa de muerte entre los cánceres ginecológicos1. Según la Sociedad Americana del Cáncer,
unos 22.530 pacientes serán diagnosticados en 2019 2, y 13.980 morirán de cáncer de ovario. El cáncer de ovario rara vez se
diagnostica en una etapa temprana debido a su baja prevalencia en la población general y a la falta de técnicas de detección
efectivas.3. Las estrategias para el diagnóstico del cáncer de ovario incluyen el marcador tumoral sérico CA-125 y evaluaciones por
imágenes.4,5. Las modalidades de imágenes disponibles, que incluyen ecografía, tomografía computarizada, resonancia magnética
(MRI) y tomografía por emisión de positrones, pueden confirmar la presencia de una masa pélvica. Sin embargo, estos métodos de
imágenes no pueden determinar de manera confiable si la masa es un cáncer o un proceso benigno. En la práctica clínica actual,
las mujeres con una masa pélvica generalmente se someten a salpingooforectomía (SO) 6,7. Sin embargo, el SO puede provocar
morbilidad y mortalidad, lo que podría incluir pérdida de fertilidad, menopausia prematura, pérdida ósea acelerada y muerte
cardiovascular.8.
laparoscópica,en vivo“Los métodos de biopsia óptica podrían proporcionar resultados de diagnóstico similares a la biopsia convencional
en tiempo real y evitar operaciones innecesarias. Dichos métodos de biopsia óptica incluyen la tomografía de coherencia óptica, que puede
capturar cambios en la dispersión de la luz del tejido ovárico debido a la erosión de las fibras de colágeno por parte de las células cancerosas.
9–11; microscopía de segunda generación armónica, que puede cuantificar la alteración de la matriz de colágeno extracelular en tejido ovárico
maligno12; e imágenes de fluorescencia intraoperatoria13.
La tomografía fotoacústica y la microscopía son técnicas nuevas y prometedoras para la detección y el diagnóstico del cáncer debido a
sus contrastes de absorción óptica enriquecidos, que están directamente relacionados con la vasculatura y la saturación de oxígeno del
tumor.14–18. La tomografía fotoacústica transvaginal proporciona datos con resolución estadounidense convencional17, mientras que la
microscopía fotoacústica de alta resolución permite características más pequeñas, incluidas microvasculares.

Ingeniería Biomédica, Universidad de Washington, St Louis, MO, 63130, EE. UU.2Applied Bioptics LLC, St Louis, MO, 63146, EE. UU.3
1

Departamento de Ingeniería Biomédica y Oftalmología, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, CA, 90089, EE. UU. 4
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO, 63110, EE. UU. 5
Departamento de Patología e Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO, 63110, EE. UU. 6
Departamento de Radiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO, 63110, EE. UU. Bin Rao,
Xiandong Leng y Yifeng Zeng contribuyeron igualmente. La correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a QZ
(correo electrónico:[email protected])

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Ovarios cancerosos Carcinoma seroso de alto grado (n=2, tamaño promedio 9,3 cm, rango 8,5-10 cm)

Folículos quísticos (n=1, tamaño 3 cm)

Ovarios benignos Cistadenoma seroso/mucinoso (n=3, tamaño promedio 6,0 cm, rango 5-7 cm)
Sin anomalías histopatológicas significativas (n=4)

Trompas de Falopio normales/benignas Sin anomalías histopatológicas significativas (n=3)

Tabla 1.Características de la muestra (9 pacientes con 10 ovarios y 3 trompas de Falopio, edad promedio 54 años; rango
42-64).

Figura 1.(a) fotografía de un ovario normal de una mujer posmenopáusica de 59 años. El cuadro blanco marca el área de
imágenes fotoacústicas (b) imagen H&E correspondiente con flechas azules que apuntan a pequeños vasos sanguíneos, (C) imagen
MAP OR-PAM de alta resolución de vasos sanguíneos, (d) vista de gráfico espacial de vasculatura esqueletizada con 2,35
segmentos normalizados, 42,28milímetros3volumen total normalizado, y 34,16milímetroslongitud total normalizada.

morfología para ser fotografiada18. La microscopía fotoacústica (PAM) se puede dividir en PAM de resolución óptica (OR) y PAM de resolución
acústica (AR). OR-PAM escanea el haz de luz enfocado a través de la superficie del tejido y proporciona imágenes tridimensionales de alta
resolución óptica que revelan la distribución de la vasculatura superficial, mientras que AR-PAM escanea el tejido con un transductor de
ultrasonido enfocado de alta frecuencia y proporciona imágenes de resolución acústica. AR-PAM puede obtener imágenes con mayor
profundidad que OR-PAM debido al uso de enfoque acústico, pero a expensas de la resolución. Muchos grupos de investigación han
explorado OR-PAM en diversas aplicaciones clínicas, como la cavidad bucal humana.19, piel20y cáncer de mama21imagenología y diagnóstico.
Este manuscrito informa sobre el primer estudio de OR-PAM para obtener imágenes y cuantificar los componentes microvasculares del ovario
y las trompas de Falopio humanos, que se sospecha como el origen del carcinoma seroso de alto grado.

Resultados
En el estudio se incluyeron ocho ovarios benignos, dos ovarios malignos y tres trompas de Falopio benignas (Tabla1). Nuestra
hipótesis es que las propiedades de las imágenes fotoacústicas del cáncer de ovario diferirían de las de los ovarios benignos. Cifra1
muestra un ejemplo de un ovario normal de una mujer posmenopáusica de 59 años. El área de imágenes OR-PAM de 3 mm por 6
mm está marcada por el cuadro blanco en la fotografía (a). La diapositiva H&E correspondiente, la imagen de proyección de
amplitud máxima (MAP) OR-PAM y la vista del gráfico espacial esqueletizado de Amira (ver Métodos) se muestran en (b) - (d),
respectivamente. El MAP revela muchos vasos sanguíneos pequeños de tamaño similar y el mapa esqueletizado de Amira muestra
un patrón vascular más discreto. La diapositiva H&E muestra muchos vasos más pequeños en la superficie. Los tres parámetros
cuantitativos de Amira son segmentos normalizados 2,35, volumen total normalizado 42,28milímetros3, y longitud total
normalizada 34,16milímetros. La normalización permite comparaciones entre diferentes áreas de imágenes. Cifra2muestra un
segundo ejemplo de un ovario benigno con cistadenoma seroso de una mujer posmenopáusica de 87 años. El área de imágenes
OR-PAM de 3 mm por 1,5 mm está marcada por el cuadro blanco en la fotografía (a). El MAP (c) revela nuevamente muchos vasos
sanguíneos más pequeños de tamaño uniforme que se pueden ver bien en la vista del gráfico espacial esqueletizado de Amira (d).
Los parámetros cuantitativos son segmentos normalizados 2,92, volumen total normalizado 93,56milímetros3y longitud total
normalizada 55,11milímetros.
Los mapas vasculares de los ovarios malignos son dramáticamente diferentes. Cifra3muestra un ejemplo de un carcinoma de alto grado
con mezcla de células claras y endometrioide de una mujer posmenopáusica de 61 años. El área de la imagen OR-PAM de 3 mm por 6 mm
está marcada en la fotografía (a). La imagen OR-PAM MAP revela muchos vasos gruesos de mayor tamaño (parte derecha de la imagen), así
como muchos vasos más pequeños de diferentes tamaños (c). El mapa de vasculatura esqueletizado de Amira ayuda a visualizar los
diferentes tamaños de los vasos y los parámetros cuantitativos muestran importantes

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Figura 2.(a) fotografía de un cistoadenoma seroso benigno extirpado de una mujer posmenopáusica de 87 años, cuadro blanco
que identifica el área de imágenes, (b) imagen H&E correspondiente con flechas azules que resaltan los vasos sanguíneos, (C)
imagen MAP OR-PAM de alta resolución de vasos sanguíneos, (d) vista de gráfico espacial de vasculatura esqueletizada con 2,92
segmentos normalizados, 93,56milímetros3volumen total normalizado, y 55,11milímetroslongitud total normalizada.

Figura 3.(a) fotografía de un carcinoma extirpado de alto grado (tipos mixtos de células claras y endometrioides) de una mujer
posmenopáusica de 61 años, cuadro blanco que identifica el área de imágenes, (b) imagen H&E correspondiente con flechas
azules que resaltan los vasos sanguíneos más grandes, (C) imagen MAP OR-PAM de alta resolución de vasos sanguíneos, (d) vista
de gráfico espacial de vasculatura esqueletizada con 4,78 segmentos normalizados, 185,42milímetros 3volumen total normalizado,
y 82,61milímetroslongitud total normalizada.

aumento en el número de segmentos (4,78), el volumen total (185,42milímetros3), y la longitud total (82,61 mm) en comparación
con los ejemplos normales y benignos. Cifra4muestra un segundo ejemplo de un carcinoma seroso de alto grado de una mujer
premenopáusica de 55 años. El área de imágenes OR-PAM es de 3 mm por 1,5 mm, como lo marca el cuadro blanco en la
fotografía. Se pueden ver vasos grandes y tortuosos en la imagen OR-PAM MAP y los parámetros cuantitativos son segmentos
normalizados 5,95, volumen total normalizado 104,32.milímetros3y longitud total normalizada 43,83milímetros. Los segmentos y el
volumen son aproximadamente 2 veces mayores que los del ovario normal.
Dado que se cree que el cáncer de ovario seroso de alto grado (el tipo más común de cáncer de ovario) se origina en el epitelio
de las trompas de Falopio, anticipamos que discriminar los hallazgos benignos de los malignos en el extremo fimbriado de la
trompa podría convertirse en una tarea clínicamente relevante. Para comprender si OR-PAM se puede utilizar para esta tarea,
estudiamos las propiedades de las trompas de Falopio benignas unidas a ovarios extirpados. Un ejemplo de normalidad

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Figura 4.(a) fotografía de un carcinoma seroso de alto grado extirpado de una mujer premenopáusica de 55 años, recuadro
blanco que identifica el área de imágenes, (b) imagen H&E correspondiente con flechas azules que resaltan los vasos
sanguíneos más grandes, (C) imagen MAP OR-PAM de alta resolución de vasos sanguíneos, (d) vista de gráfico espacial de
vasculatura esqueletizada con 5,95 segmentos normalizados, 104,32milímetros3volumen total normalizado, y 43,83milímetros
longitud total normalizada.

Figura 5.(a) fotografía de una trompa de Falopio unida a un ovario benigno extirpado, cuadro blanco que muestra el área de imágenes, (b)
Imagen H&E de las trompas de Falopio con flechas azules que apuntan a vasos pequeños, (C) imagen MAP OR-PAM de alta resolución de las
trompas de Falopio, (d) vista de gráfico espacial de vasculatura esqueletizada con 2,64 segmentos normalizados, 61,66milímetros3volumen
total normalizado, y 52,39milímetroslongitud total normalizada.

En la figura 1 se muestra la trompa de Falopio de una mujer posmenopáusica de 57 años.5. El área de la imagen OR-PAM es de 3
mm por 6 mm. Como se ve en el MAPA OR-PAM, se observa una red de microvasos altamente tortuosa con numerosos vasos
pequeños ramificados, como se muestra en (c) y (d).
Cifra6muestra las estadísticas de tres parámetros cuantitativos de recuento, volumen y longitud de segmentos normalizados
obtenidos de tres grupos de ovarios malignos, normales/benignos y trompas de Falopio normales/benignas. Los tres parámetros
muestran diferencias estadísticamente significativas entre los tejidos ováricos malignos y normales/benignos. Sin embargo, el
rango de los tres parámetros para el grupo de trompas de Falopio normal/benigno es mucho mayor en comparación con los
grupos de tejido ovárico maligno y normal/benigno. No existe una diferencia estadística entre los ovarios malignos y las trompas
de Falopio normales/benignas según estos parámetros vasculares, pero los parámetros vasculares del tejido ovárico normal/
benigno son estadísticamente diferentes a los de las trompas de Falopio normales/benignas.

informes científicos| (2019) 9:14306|https://doi.org/10.1038/s41598-019-50743-7 4

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Figura 6.(a) Recuento de segmentos, (b) volumen total de vasos sanguíneos enmilímetros3, y (C) longitud total de los vasos
sanguíneos en milímetrosextraído de imágenes fotoacústicas de ovario maligno, ovario benigno y trompa de Falopio benigna. n
corresponde al número total de áreas fotografiadas en cada categoría.

Discusión
En este estudio, informamos los primeros resultados OR-PAM cualitativos y cuantitativos del tejido ovárico y las trompas de Falopio.
Cualitativamente, las imágenes OR-PAM se adquirieron mediante un modo de escaneo 3D pequeño o grande y luego Amira las visualizó. Se
aplicó un módulo de esqueleto automático a todos los escaneos 3D y se utilizó un módulo de estadísticas de gráficos espaciales para extraer
características cuantitativas que incluyen el número de segmentos, el volumen total y la longitud total. Todas estas características están
directamente relacionadas con el nivel de vasculatura tisular. Nuestros resultados OR-PAM concuerdan con losen vivoHallazgos de imágenes
fotoacústicas transvaginales de que los cánceres de ovario epiteliales invasivos mostraron una vascularidad tumoral más extensa que los
ovarios benignos y normales.17.
Visualmente, existen diferencias en las redes microvasculares de los ovarios benignos, los ovarios malignos y las trompas de
Falopio benignas. En el tejido ovárico benigno, la microvasculatura está formada por pequeños vasos de tamaño uniforme. En
particular, los vasos sanguíneos del ovario maligno muestran vasos más grandes y retorcidos y más ramas, así como vasos más
pequeños de diferentes tamaños. Se supone que esto es el resultado de una angiogénesis tumoral extensa asociada con
malignidad. Dado que el módulo de autoesqueleto de Amira no sólo cuenta el número de vasos, sino también el grosor y el grado
de distorsión de los vasos, la red microvascular del tejido ovárico maligno muestra más segmentos normalizados, volumen total
normalizado y longitud total normalizada en comparación con la red de microvasos bien organizada y más uniforme de tejido
ovárico normal y benigno. A diferencia de los ovarios benignos, en las trompas de Falopio se observa una red de microvasos muy
tortuosa con numerosos vasos pequeños ramificados. La trompa de Falopio es el origen del carcinoma seroso de alto grado, que
es el subtipo más común y letal de ovario.

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Figura 7.(a) esquema del sistema de imágenes fotoacústicas y (b) su cabezal de imágenes.

cáncer22–24. Debido a la falta de trompas de Falopio malignas en este estudio, no podemos determinar si existen diferencias entre
trompas malignas y benignas. Este es un tema interesante e importante para un estudio futuro. Específicamente, se planea un
conjunto de datos más grande en el futuro para incluir más tejidos ováricos que representen diferentes diagnósticos, de modo que
se pueda desarrollar un modelo de clasificación preciso basado en segmentos de red de microvasos de tumores ováricos, volumen
total y longitud total para identificar lesiones ováricas malignas.
Los H&Es del tejido ovárico están en un plano perpendicular a la superficie del ovario, mientras que las imágenes OR-
PAM MAP son imágenes de proyección en 2D. Si bien los H&E se toman de regiones que corresponden al área
fotografiada por OR-PAM, no pretenden ser isomórficos entre sí. La comparación cualitativa de H&Es y MAP demuestra
que hay vasos sanguíneos más grandes y tortuosos en el tejido ovárico maligno (por lo tanto, cruzan el plano de sección
con mayor frecuencia) y vasos sanguíneos más pequeños y uniformes en el tejido ovárico normal y benigno.

Amira es una plataforma 2D-5D potente y multifacética para visualizar, manipular y analizar datos de investigaciones en
ciencias biológicas. Ya se ha demostrado y adaptado en investigaciones de CT y MRI para la visualización y cuantificación en 3D de
las vías respiratorias superiores humanas y del cerebro de ratones.25–27. Este informe describe la primera aplicación de Amira a la
vasculatura del tejido ovárico. Actualmente, el tiempo de posprocesamiento para la cuantificación fue de aproximadamente una
hora utilizando una Dell XPS 8700 (Windows 7, CPU Intel(R) Core(TM) i7-4790 a 3,60 GHz, 8 GB de RAM, NVIDIA GeForce GT 720). Sin
embargo, no anticipamos que esto sea un factor limitante para futuras aplicaciones clínicas, ya que la mayoría de los cálculos
podrían optimizarse para una plataforma GPU u otras plataformas informáticas paralelas.

conclusión
Informamos el desarrollo y la aplicación de un novedoso sistema de microscopía fotoacústica de alta resolución óptica (OR-PAM) para obtener
imágenes de componentes microvasculares del tejido ovárico y las trompas de Falopio. Por primera vez, se obtienen parámetros cuantitativos
para caracterizar los componentes microvasculares del tejido ovárico y de las trompas de Falopio utilizando el software Amira. Los
parámetros incluyen el recuento tridimensional de segmentos vasculares, el volumen total y la longitud, que están asociados con la
angiogénesis tumoral. Los resultados cualitativos de OR-PAM demuestran que el tejido ovárico maligno tiene vasos sanguíneos más grandes
y tortuosos, así como vasos más pequeños de diferentes tamaños, mientras que el tejido ovárico benigno y normal tiene vasos más pequeños
de tamaño uniforme. El análisis cuantitativo muestra que los ovarios malignos tienen un mayor volumen, longitud y número de segmentos de
vasos tumorales, en comparación con los ovarios benignos y normales. Nuestro estudio piloto sugiere que OR-PAM puede proporcionar una
herramienta valiosa para ayudar a los cirujanos a realizar diagnósticos casi en tiempo real. La herramienta se puede implementar como
herramienta para cirugía mínimamente invasiva (laparoscópica). Una modificación del actual sistema de imágenes fotoacústicas para incluir la
capacidad de mapeo de saturación de oxígeno proporcionaría aún más parámetros funcionales, con el fin de facilitar la toma de decisiones
intraoperatoria y reducir las escisiones quirúrgicas innecesarias cuando el riesgo de cáncer en el ovario examinado es extremadamente bajo.

Métodos y materiales
Sistema de imágenes fotoacústicas y sonda. Se construyó una sonda de imágenes fotoacústicas en miniatura para integrar la
óptica de emisión de un rayo láser y un transductor de anillo de alta frecuencia en un conjunto de luz de menos de 25 gramos.
Permite un escaneo mecánico tridimensional rápido con una primera etapa de bobina móvil de escaneo rápido-x y una segunda
etapa de escaneo lento-y. En el estudio se utilizó un láser Nd:YAG de 532 nm con una frecuencia de repetición de pulso de 50 kHz.
Se utilizó una tarjeta de salida analógica de National Instrument para activar el láser para obtener cada línea de escaneo A y cada
escaneo B constaba de 1024 escaneos A. Cifra7(a)ilustra el esquema de su diseño óptico donde el rayo láser pulsado de 532 nm se
envía a la sonda de imágenes a través de una fibra de cristal fotónico, colimado por una lente acromática y enfocado en el tejido
mediante una lente objetivo acromática sumergida en agua. Como se muestra en la Fig.7(b), el conjunto de sonda de imágenes
consta de un soporte de espejo cuadrante transparente de 1/2 pulgada de diámetro (U50-A), un tubo de montaje de fibra y lente,
un tubo de montaje de transductor de anillo, un cable de conexión de fibra de cristal fotónico y un conector personalizado.

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Figura 8.El diagrama de flujo de posprocesamiento con Amira 6.0.1.

Transductor piezoeléctrico de alta frecuencia (10–75MHz) con una frecuencia central de 40MH, ancho de banda de 6 dB del 75% y
profundidad focal de 6,35 mm. El tubo de montaje de fibra y lente y el tubo de montaje del transductor de anillo se fijan al soporte
de espejo U50-A con un tornillo y epoxi por separado. La alineación confocal del foco del rayo láser y el foco acústico del
transductor de anillo se logra ajustando los tres actuadores de llave hexagonal del U50-A. La lente del objetivo acromático está
sellada al final del tubo de montaje de la fibra y la lente. El cabezal de imagen completo que se muestra en la Fig.7(b)Se escanea en
conjunto mediante una platina motorizada de 2 ejes. Durante el escaneo, se fija la posición relativa del transductor y el
componente óptico en el cabezal de imagen. La inmersión en agua de la parte posterior de la lente del objetivo acromático se logra
sumergiendo la sonda de imágenes en un tanque de agua que no se muestra en la Fig.7(b). Se midió que el diámetro del foco del
rayo láser era 6µm mediante un dispositivo de perfil de haz basado en una cámara CMOS. Se determinó que la resolución lateral
de la sonda de imágenes era 3µmetro. La relación señal-ruido de la sonda de imágenes se cuantificó mediante la obtención de
imágenes de una muestra de grafito con una energía de pulso láser de 5 nJ. Después de escalar linealmente la energía del pulso
láser a 40 nJ sin considerar el efecto no lineal, se estimó una relación señal-ruido promedio de 100 dB. Se han informado otros
sistemas integrados para realizar OR-PAM.28,29.
Se aplica una forma de onda sinusoidal de escaneo rápido generada por una tarjeta de salida analógica de 12 bits con 2048 puntos digitales y una
frecuencia de reloj de salida de 20 kHz a un controlador de etapa de bobina móvil para cada adquisición de imagen de escaneo B de 3 mm de largo. Un 2,5
µLa separación entre dos imágenes de escaneo B vecinas se controla mediante el movimiento de un motor paso a paso de eje lento. Una tarjeta A/D con
un reloj de muestreo de 180 MHz adquiere 256 puntos de muestreo para cada imagen de línea A excitada por cada pulso láser. Un programa C++
multiproceso personalizado realiza simultáneamente la adquisición de datos, la visualización de imágenes frontales en tiempo real, la transmisión de
datos en tiempo real a la memoria de la computadora mediante un subproceso en segundo plano y el posprocesamiento de datos sin procesar en una pila
de imágenes de escaneo B. En el modo de imágenes 3D pequeñas, se adquiere un volumen de tejido de 3 mm (x rápido) por 1,5 mm (y lento) por 2,19 mm
(profundidad) con un total de 600 imágenes de escaneo B en 1 minuto y un conjunto de datos binarios sin procesar de los 600. Las imágenes B-scan se
guardan en una unidad de estado sólido. En el modo de imágenes 3D grandes, se adquiere un volumen de tejido de 3 mm (x rápido) por 6 mm (y lento)
por 2,19 mm (profundidad) con un total de 2400 imágenes de escaneo B en 4 minutos y cuatro conjuntos de datos brutos binarios que contienen 2400
escaneos B. Las imágenes se guardan en la unidad de estado sólido. Finalmente, se forma una imagen de proyección de amplitud máxima (MAP) a partir
de todas las imágenes de escaneo B después de cargar los datos en el software Amira (ver Fig.8). Durante la adquisición de imágenes, la intensidad del
láser de la superficie del tejido se mantiene por debajo del estándar de seguridad del láser ANSI.

Extracción de características cuantitativas con el software Amira.En modo de posprocesamiento, binario guardado sin formato
los datos se convierten en imágenes de escaneo B y se analizan cuantitativamente utilizando un software comercial de cuantificación y
representación 3D (Amira 6.0.1, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) 30. El diagrama de flujo de posprocesamiento se muestra en la Fig.8.
Primero, todas las imágenes OR-PAM B-Scan generadas a partir de datos sin procesar adquiridos del programa C++ personalizado se cargan
en Amira y la configuración de vóxel en Amira se especifica como 2,93.µm(x) por 8,56µm (z) por 2,5µm (y) volumen. Luego, se aplica un filtro
mediano con una ventana de 6 vóxeles para mejorar la definición de los límites y reducir el ruido de fondo. Se utiliza otro filtro promedio no
local para reducir aún más el ruido moteado. Posteriormente se aplica un módulo de autoesqueleto para dividir toda la red de microvasos de
la imagen en muchos segmentos y encontrar las líneas centrales de los vasos sanguíneos. El módulo extrae la línea central de las estructuras
filamentosas de los datos de la imagen, que se segmenta instantáneamente con un valor umbral definido por el usuario. Específicamente,
primero calcula un mapa de distancia de la imagen segmentada (Mapa de distancia para esqueleto) en función de la conectividad de la
intensidad de la señal, y luego realiza un adelgazamiento de la imagen de la etiqueta usando el módulo de adelgazamiento para que quede
una cadena final de vóxeles conectados (adelgazados). ), que representa la línea central del segmento. El resultado es una vista gráfica en 3D
de un objeto esqueletizado que se puede visualizar en el visor 3D. Finalmente, se aplica un módulo de estadísticas de gráficos espaciales para
extraer características cuantitativas, incluido el número de segmentos, el volumen total y la longitud total, de los datos tridimensionales. El
número de segmentos sugiere cuántas ramas existen dentro de todos los vasos sanguíneos. El volumen total y la longitud total reflejan el
tamaño de las redes de vasos sanguíneos. Se genera una imagen de proyección a partir de la vista del gráfico tridimensional para su
visualización.

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de la red de vasos sanguíneos únicamente y se denomina vista de gráfico espacial. Tenga en cuenta que las tres funciones están
normalizadas al número de exploraciones B en cada área o volumen de imagen seleccionado. Se aplica la prueba t de Student a estas
características para determinar la significancia estadística.

Preparación de muestra de ovario. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Washington y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes. Por la naturaleza del estudio, ningún paciente
tenía menos de 18 años. Los patólogos del laboratorio de secciones congeladas orientaron a los investigadores sobre la orientación de la
muestra y la ubicación del tumor, que en cualquier caso no fue sutil. Por lo tanto, estábamos seguros de haber identificado correctamente las
áreas malignas y benignas/normales para las imágenes. Se tomaron imágenes de las muestras inmediatamente después de la resección
quirúrgica y se devolvieron al Departamento de Patología dentro de una hora para su procesamiento de rutina. La duración de la imagen fue
de unos cinco minutos para cada muestra. Se tomaron imágenes de cada muestra de una a tres áreas dependiendo del tamaño de la
muestra. Cada área fotografiada está lo suficientemente alejada de las demás para mantener la independencia. Antes de cada estudio de
imágenes, la sonda de imágenes se sumergió en un tanque de agua con un fondo de membrana de plástico delgado desechable. Se aplicó gel
de ultrasonido transparente o agua entre la superficie del tejido y el fondo de la membrana plástica para un buen contacto acústico. Se
reemplazó la membrana plástica y se desinfectó la sonda de imágenes después de cada sesión de estudio de imágenes para evitar la
contaminación cruzada entre muestras. Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

Análisis de los datos.El análisis estadístico se realizó utilizando MATLAB R2016a. Se utilizó la prueba t de Student para
probar la significancia entre grupos y p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Las características vasculares
se extrajeron de Amira 6.0.1.

Disponibilidad de datos
Los datos que respaldan los argumentos de este artículo y otros hallazgos de este estudio están disponibles a pedido del
autor correspondiente.

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Agradecimientos
Este trabajo fue patrocinado parcialmente por NCI R01CA151570 y NIBIB
R01EB002136. El Dr. Bin Rao agradece el apoyo de la subvención NIH
5K99AR062530.

Contribuciones de autor
Conceptos de estudio/diseño de estudio BR, IH, MP, Q. Zhu; instrumentación BR,
XL, RC, Q. Zhou; adquisición de datos BR, XL, YZ, AH, LK, CM, DM, MP; análisis de
datos YZ, XL y YL; interpretación de datos, todos los autores; redacción y edición
de manuscritos, BR, YZ, XL, IH, Q. Zhu; revisiones de manuscritos, todos los
autores; estudios de muestras, BR, YZ, XL, IH; integridad de la investigación, Q.
Zhu.

información adicional
Conflicto de intereses:Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a

reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abiertoEste artículo está bajo una licencia

internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite
su uso, intercambio, adaptación, distribución y reproducción
en cualquier medio o
formato, siempre y cuando dé el crédito apropiado a los autores originales y a la
fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se
realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo
están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se
indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está
incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está
permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener
permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de
esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

© El autor (es) 2019

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RESUMEN, REFLEXION Y PUNTOS CLAVE

El artículo anterior nos habla de la microscopia fotoacústica de resolución

óptica de ovarios y trompas de Falopio y la importancia que este estudio
debería de tener, ya que es algo que podría salvar la vida de las pacientes que
padecen cáncer de ovario, pues esta es la principal causa de muerte en
canceres ginecológicos, este estudio podría hacer una gran diferencia en el
campo médico, ya que se menciona que incluso los estudios de imagen que
ya conocemos como los ultrasónicos, la resonancia magnética y la
tomografía computada no nos pueden decir con certeza si los tumores o masa
que vemos en la pelvis son benignos o malignos.

Esta tomografía fotoacústica es una técnica nueva junto con la microscopia,

son prometedoras debido a sus contrastes de absorción óptica enriquecidos,
que están relacionados directamente con la vasculatura y la saturación de
oxigeno del tumor.

Reflexión:
Creemos que este artículo es muy interesante ya que nos muestra el futuro
cercano de lo que pueden ser las próximas técnicas de estudios de imagen
que nos podrían dar con más precisión información del tumor o masa del
área de la pelvis, esto es emocionante ya que podría salvar muchas vidas.

Datos importantes para la exposición:

• El cáncer de ovario es primera causa de muerte de los canceres

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ginecológicos.
• Los estudios de imagen convencionales no nos pueden decir si las
masas o tumores son benignos o malignos
• Es importan conocer nuevos estudios que estén a la vanguardia de la
medicina moderna
• La microscopia fotoacustica tiene contraste con la vasculatura y la
oxigenación del tumor, de esta manera nos puede aportar mas datos
sobre él.
• Es un estudio que se realizó se aprobó por la Junta de Revisión
Institucional de la Facultad de medicina de la Universidad de
Washington.

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