‫סיכום שיעור ‪ – 1‬מבוא לווירולוגיה ‪10.

03‬‬
‫מרכז הקורס – רן טאובה‪[email protected] ,‬‬

‫מטרת הקורס היא הבנה של מנגנונים מולקולריים בווירולוגיה‪ .‬הקורס בנוי כך שכל מרצה מדבר על משפחות של‬
‫נגיפים‪ .‬כל מרצה ידבר על הנושאים שמצוינים‪ .‬מאפייני הגנום של הווירוס‪ ,‬איך הוא נכנס לגוף‪ ,‬אופן הכפלת‬
‫הווירוס‪ ,‬מבנה הווירוס‪ ,‬הפתולוגיה שלו‪ ,‬מהם סוגי התאים אותם הוא מדביק ומה האינטראקציה של הווירוס עם‬
‫התא‪ .‬הקורס הינו קורס מבוא‪ ,‬הוא נותן כלים להבנת עולם הווירולוגיה והטיפול בפתולוגיה של וירוסים‪.‬‬

‫וירוס –‬

‫“‪”A PIECE OF BAD NEWS WRAPPED UP IN A PROTEIN‬‬

‫חומצת גרעין שארוזה בתוך מבנה חלבוני ‪ -‬קפסיד‪ ,‬מקודדת למספר מינימלי של גנים חיוניים לנגיף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגנים מקודדים לחלבונים שמסייעים בהדבקה של תאים‪ ,‬התרבות וניצול משאבי התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקפסיד הוא קופסה חלבונית שאורזת את הגנום הוויראלי ומגנה עליו‪ .‬מבנה מוגדר שמורכב מהרבה‬ ‫‪‬‬
‫תתי יחידות חוזרת‪ .‬הן יקודדו על ידי הגנום הוויראלי‪.‬‬
‫בהתאם לגנום הוויראלי שהווירוס מכיל‪ ,‬ניתן להסיק כיצד הוא עובר רפליקציה‪ .‬נרחיב בהמשך‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫וירוסים שונים מאורגניזמים אחרים במספר תחומים –‬

‫גודלם סאב‪-‬מיקרוסקופי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הם טפילים אינטרא‪-‬צלולריים אובליגטורים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫החלקיקים נוצרים בתהליך הרכבה – ‪.Assembly‬‬ ‫‪‬‬
‫הם אינם גדלים או מתחלקים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסרי יכולת לייצר אנרגיה או ליצור חלבונים (אין להם ריבוזומים)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪– Assembly‬‬

‫הגנום הוויראלי צריך לקודד לחלבונים מבניים – גנים שמקודדים לחלבונים שבונים את הקפסיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקפסיד נקרא נוקלאו‪-‬קפסיד – חומצת הגרעין שבפנים היא ‪ RNA‬או ‪.DNA‬‬
‫אריזת חומצת הגרעין היא שלב קשה ומסובך בחיי הווירוס‪ .‬הרבה תתי יחידות צריכות לבוא יחד ולהיארז‬ ‫‪‬‬
‫בצורה מוגדרת‪ ,‬וגם לארוז בתוכן חומצת גרעין‪ .‬הבנת המבנה והרפליקציה של המנגנונים מאפשרת‬
‫למצוא מנגנונים לעיכוב התהליכים‪.‬‬
‫אם נרצה למגר תהליך של הדבקה‪ ,‬נצטרך לזהות את האנזימים הפעילים בווירוס ולעכב אותם‪ ,‬בעזרת‬ ‫‪‬‬
‫מולקולות קטנות שמכירות את האנזימים הוויראליים ולא התאיים‪ .‬תמיד יש ‪ ,trade off‬תמיד למעכבים‬
‫תהיה תופעת לוואי כלשהי שתשפיע גם על החלבונים שקיימים בתא‪.‬‬
‫וירוסים לא מתחלקים בינארית‪ .‬רפלקציית הגנום‪ ,‬תרגום החלבונים והאסמבלי (הרכבה) של הווירוס‬ ‫‪‬‬
‫מתרחשים באופן לא ליניארי‪ .‬ב‪ HIV 95%-‬מהחלקיקים שנוצרים הם חלקיקים ריקים – קפסיד שלא‬
‫מכיל בתוכו חומצת גרעין‪ .‬תהליך ההרכבה הוא קשה ומורכב‪ .‬עם זאת‪ ,‬נוצרת כמות גדולה מאוד של‬
‫נגיפים ולכן גם ‪ 5%‬מסייעים רבות בהדבקה האקוטית‪.‬‬

‫אנזימים שניתנים לעיכוב ‪-‬‬

‫‪ Reverse Transcriptase‬ברטרו‪-‬וירוסים‪ .‬זהו ‪ RNA polymerase‬נגיפי ספציפי‪ ,‬מצוי בנגיף ה‪.HIV-‬‬ ‫‪‬‬
‫אנזימים פעילים בנגיף‪ ,‬למשל ‪ – RNA polymerase‬הרבה תרופות מעכבות אותו‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫נוגדנים כנגד וירוסים – יכולים לעכב היצמדות של הנגיף לתא המטרה שלו‪ .‬הנוגדן יכיר דטרמיננטה על‬
‫הנגיף‪ .‬הנוגדנים נקראים נוגדנים מנטרלים – מעכבים את שלב כניסת הווירוס לתא‪ .‬מכירים דטרמיננטות‬
‫ספציפיות על התא ועל הווירוס כדי לעכב את האינטראקציה ביניהם‪.‬‬

‫הווירוס צריך חלבונים כדי ליצור את הקפ‬

 ‫סיד ולהתפשט‪ .‬הווירוס לא יודע לתרגם את הגנום שלו לחלבונים בעצמו‪ .‬התא שלנו יודע ליצור ‪,mRNA‬‬
‫משתמש ב‪ .RNA Pol.2-‬וירוסי ‪ DNA‬לא יודעים ליצור ‪ .mRNA‬הם צריכים לגייס את הפולימראז ההומני כדי‬
‫לבצע שעתוק וסינתזה של ‪ .mRNA‬הם מגייסים את הפולימראז לפרומוטור שלהם‪ ,‬כדי להתחיל בשעתוק‪.‬‬

‫כשנדבר על שעתוק של נגיפים‪ ,‬נרצה להבין איך הנגיף יוצר ‪ .mRNA‬אם מדובר ב‪ ,DNA virus-‬הוא משתמש ב‬
‫‪ RNA polymerase 2‬שלנו‪ .‬אם הוא ‪ RNA virus‬שהאוריינטציה של ה‪ RNA-‬שלו שלילית – לא ‪ ,mRNA‬מולקולת‬
‫‪ RNA‬שלא יכולה להיות מוכרת על ידי ריבוזומים בתא‪ ,‬הוא יצטרך להפוך אותה ל‪ RNA-‬חיובי‪ .‬אם הנגיף הוא‬
‫‪ RNA‬חיובי‪ ,‬כלומר הגנום שלו יכול כבר לקודד לחלבון‪ ,‬הוא יכול להיות מוכר ישר על ידי מנגנון התרגום של‬
‫התא‪.‬‬

‫העיקרון הבסיסי של הנגיף – יצירת ‪ .mRNA‬סוג הגנום של הנגיף יקבע את מנגנון הרפליקציה שלו‪ .‬כל שלב‬
‫ייחודי לנגיף ניתן לעיכוב‪.‬‬

‫וירוסים כמערכת מודל במחקר –‬

‫היום משתמשים בנגיפים כמערכת מודל ‪ ,‬להבנת תהליכים שמתרחשים בתא‪ .‬נגיפים הם מערכות‬ ‫‪‬‬
‫פשוטות‪ ,‬גנום קטן‪ .‬מצד שני‪ ,‬התהליכים דומים‪.‬‬
‫הווירוס הוא פרזיט אובליגטורי‪ .‬הוא לא יכול ליצור אנרגיה ולסנתז חלבונים ללא התא‪ .‬מדביק תא‪ ,‬נכנס‬ ‫‪‬‬
‫וצריך להגיע לגרעין – ליצור ‪ .mRNA‬זוהי אינה מטלה פשוטה‪ .‬הוא צריך לנצל מנגנונים שקיימים בתא‬
‫שעושים ‪ shuffling‬לכיוון מעטפת הגרעין‪ .‬הווירוס מפתח חלבונים ויראליים שיודעים לגייס את המנגנונים‬
‫התאיים לצרכי הווירוס עצמו‪.‬‬
‫מתקיימת תחרות תמידית בין הווירוס לתא בהיבט של ניצול משאבי התא‪ .‬הנגיף צריך להיכנס לגרעין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתוך הגרעין – הנגיף והתא מתחרים על משאבי השעתוק‪ ,‬השכפול‪ .‬הווירוס מנצל את המשאבים שקיימים‬
‫בתוך הגרעין – ‪ ,DNA/RNA polymerase, dNTP‬חלבוני מודולציה של ‪.DNA‬‬
‫הבנת פעולת הנגיף מסייעת לנו להבין את פעילות התא עצמו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הווירוס מייצר חלבונים ויראליים משלו שיעזרו לו לנצל את משאבי התא ולהשתמש בהם‪ .‬הווירוס מתחרה‬ ‫‪‬‬
‫עם הפרומוטור בכל גן שקיים בתא‪ .‬הפרומוטור – מגייס אנזימי שעתוק‪ ,RNA pol ,‬אנזימים שפותחים את‬
‫ה‪ . DNA-‬האפיניות של הפרומוטור הזה לאנזימים שנחוצים לשעתוק גבוהה יותר ואז הוא יוצר לעצמו יתרון‬
‫יחסי על פני התא‪ .‬גם הוא מנסה לגייס את פקטורי השעתוק ואת האנזימים‪.‬‬
‫גם לווירוסים יש שלב של ‪ ,lag‬דורשים כמות מספיקה של חלבונים מסוימים בתאים כדי שהווירוס יתחיל‬ ‫‪‬‬
‫להתרבות‪.‬‬

‫הבדלים בסיסיים בין וירוסים לחיידקים –‬

‫חיידקים יכולים לגדול בתרביות מעבדה‪ .‬נגיפים גדלים בתוך תאים‪ .‬לא ניתן לגדל אותם במדיום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חלוקה – בינארית לעומת תהליך של אסמבלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫גנום – יכול להיות ‪ DNA‬או ‪ . RNA‬אין נגיפים שיש להם את שניהם‪ .‬יש נגיפים עם מצב ביניים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לנגיפים אין את היכולת ליצור חלבונים בעצמם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נגיפים אינם רגישים לאנטיביוטיקה‪ .‬הם רגישים למעכבים – מולקולות שעושות ‪ target‬ספציפי‬ ‫‪‬‬
‫לחלבונים ויראליים‪ .‬התרופות מטפלות בשלב מסוים בחיי הנגיף – בד"כ שלב הרפליקציה‪ .‬בשלב ה"שקט"‬
‫בחיי הנגיף התרופות פחות יעילות‪ HIV .‬למשל‪ ,‬נכנס לשלב לטנטי ואז כל הקוקטיילים שנותנים אינם יעילים‪ .‬זוהי‬
‫אחת הבעיות שעובדים עליהן היום – איך ניתן לחסל את הנגיף לגמרי? במצב לטנטי הנגיף אמנם לא מתרבה אבל‬
‫הוא עדיין קיים ויכול להתפרץ בכל שלב‪.‬‬

‫רגישים‬ ‫מכילים‬ ‫מכילים‬ ‫מכילים ‪RNA‬‬ ‫חלוקה‬ ‫גדילה על‬

‫לאנטיביוטיק‬ ‫‪Muramic‬‬ ‫מנגנון‬ ‫ו‪DNA-‬‬ ‫בינארית‬ ‫מצע‬
‫ה‬ ‫‪Acid‬‬ ‫לסינתזת‬ ‫מלאכותי‬
‫חלבון‬
‫כן‬ ‫לרוב‬ ‫כן‬ ‫כן‬ ‫כן‬ ‫לרוב‬ ‫בקטריה‬
 ‫לא‬ ‫לא‬ ‫לא‬ ‫או ‪ DNA‬או‬ ‫לא‬ ‫אף פעם לא‬ ‫וירוס‬
‫‪RNA‬‬
‫וירוס – מילה לטינית לרעל‪.Virion = infectious particle .‬‬

‫לסוגים שונים של וירוסים יש מספר תכונות משותפות –‬

 ‫גודלם של וירוסים ‪ -‬חלקיק ויראלי יהיה בגודל של כ‪ 400-‬ננומטר בממוצע‪ .‬גודל הנגיף נמצא ביחס ישר‬
‫לגודל חומצת הגרעין שלו‪ ,‬כמה גנים הוא מכיל‪.‬‬

‫וירוסים מכילים אלפי עד מיליוני זוגות בסיסים‪ .‬גנום גדול‬

‫יותר – אריזה קשה יותר‪ .‬היתרון – יותר גנים‪.‬‬

‫מקודד ליותר חלבונים ספציפיים שלו ותלוי‬
‫פחות במנגנונים התאיים‪ .‬הווירוסים הגדולים‬
‫הם כאלו שעוברים רפליקציה בציטופלסמה‪ ,‬יש‬
‫להם את האנזימים שלהם‪.‬‬

‫הגורמים המשפיעים על מגוון ההוסטים‪ ,‬אליהם יכול לחדור הווירוס ‪-‬‬

‫האם הווירוס יכול להיכנס לתא‬ ‫‪.1‬‬

‫האם המנגנונים הקיימים בתא יכולים לשמש את הווירוס לחלוקה ‪ /‬ייצור חלבונים‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אם הווירוס מצליח להתחלק‪ ,‬האם החלקיקים החדשים יכולים לצאת מהתא ולהפיץ את עצמם‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫המחקר הוירולוגי שואל איך שלושת השלבים‬

‫האלו מתרחשים‪.‬‬

‫הנגיפים יודעים להיכנס לכל פתח שקיים‬

‫בגוף ‪ .‬מערכות הנשימה והעיכול מאוד‬
‫מרכזיות‪.‬‬

‫צורות הדבקה –‬

‫הדבקה הוריזונטלית – מאדם לאדם‪ .‬הנגיף‬ ‫‪‬‬

‫יכול לעבור דרך נוזלי גוף שונים‪.‬‬
 ‫הדבקה ורטיקלית – מאם לילוד‪ .‬יכולה להתרחש דרך השליה‪ ,‬בתעלת הלידה או דרך חלב האם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדבקה בעזרת וקטור – נשא (יתוש ‪ /‬עטלף) שמהווה מאגר ומכשיר להעברת הנגיף מהוסט להוסט‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חדירה דרך רקמות מוקוזליות ‪ -‬הדבקות מוקוזליות נפוצות מאוד‪ .‬מערכת החיסון תופסת מקום מרכזי שם‬
‫וגורמת לבעיה מבחינת הווירוס‪.‬‬

‫עיניים – אדנווירוס‬ ‫‪‬‬

‫מערכת המין – ‪HSV (Herpes simplex virus), HIV (human immunodeficiency virus), HPV (human‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪papilloma virus‬‬

‫חדירה דרך מערכת העיכול – הווירוס נכנס דרך הפה‪ .‬במערכת העיכול‪ ,‬הווירוס צריך להסתגל לתנאי הגוף‬
‫הקשים – ‪ pH‬נמוך‪ ,‬אנזימים מעכלים‪ .‬אפיתל המעי מתחלק כל הזמן‪ ,‬ותאים חדשים נוצרים ומדללים את‬
‫אוכלוסיית הווירוס בתא באופן מתמיד‪.‬‬

‫חדירה דרך מערכת הנשימה – כנראה אתר הזיהום הנפוץ ביותר‪ .‬דיבור‪ ,‬שיעול ועיטוש מאפשרים התפשטות‬
‫טובה של הנגיף‪ .‬הלחות במערכת הנשימה מאפשרת תנאי מחייה טובים‪ .‬הסינוסים ומערכת החיסון ברקמה זו‬
‫מונעים את התפשטות הווירוס‪.‬‬

‫צורות הדבקה ויראלית –‬

‫ההדבקה אינה אחידה בכל הווירוסים‪ .‬דרך‬

‫מעבר הווירוס ועצם הרפליקציה יכולה‬
‫להיות שונה‪.‬‬

‫הדבקה אקוטית – טיטר הווירוס עולה‬ ‫‪ chro‬‬

‫באופן חד – יתרון לווירוס – יכול להדביק‬
‫הרבה תאים בבת אחת ומהר לפני‬
‫שמערכת החיסון מזהה אותו‪.‬‬
‫הדבקה כרונית – הווירוס מגיע לרמה‬ ‫‪‬‬
‫יחסית גבוהה ונשאר כך לאורך זמן‪ .‬זהו‬
‫המצב האידיאלי מבחינת הווירוס –‬
‫הפרשה לאורך זמן של כמות נכבדה של‬
‫חלקיקים‪.‬‬
‫הדבקה לטנטית מתפרצת – הנגיף מגיע במחזורי הדבקה וביניהם רמתו‬ ‫‪‬‬
‫נמוכה מאוד‪.‬‬
‫הדבקה איטית – שלב ארוך של הדבקה‪ ,‬כמות קטנה של חלבונים ולאחר מכן‬ ‫‪‬‬
‫התפרצות‪.‬‬

‫‪- Primary infection‬‬

‫נגיפים שמדביקים תא אחד‪ ,‬פרמיסיבי‪ .‬הפתולוגיה מתרחשת ברקמה אחרת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הווירוס מדביק תא אחד‪ ,‬עובר במערכת הדם ומגיע למקום אחר‪ ,‬שם גורם לפתולוגיה‪ .‬הרפס עושה זאת‪.‬‬
 ‫התפשטות הווירוס מצריכה חציית מחסומים תאיים – מהעור או הריאות לרקמה – מחסום אפיתליאלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מהדם לרקמה או למוח – מחסום אנדותליאלי‪.‬‬

‫התפשטות סיסטמית –‬

‫לאחר הזיהום הראשוני‪ ,‬הווירוס יכול להתפשט בגוף המארח‪ .‬בנוסף למעבר בין תאים‪ ,‬קיימות צורות‬
‫התפשטות שונות בגוף ההוסט –‬

‫זרם הדם – וירמיה – וירוסים נכנסים לזרם הדם דרך אינוקולציה ישירה (ע"י חרק)‪ ,‬עירוי דם או‬ ‫‪‬‬
‫שימוש במחט לא סטרילית‪.‬‬
‫מערכת העצבים – לרוב תבוא אחרי וירמיה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫פתוגנזה ויראלית – השפעה על התאים –‬

‫‪ –Abortive infection‬הווירוס מנסה להדביק את התא ולא מצליח‪ .‬אין אינטראקציה בין הרצפטור‬ ‫‪‬‬
‫לדטרמיננטה הוויראלית‪ .‬מבחינת הווירוס זהו ‪.dead end‬‬
‫הדבקה ליטית – שחרור הווירוס גורם לפיצוץ התא ולמותו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הדבקה פרסיסטנטית – הווירוס נוצר בתאים במשך זמן רב מבלי לגרום למות התא‪ .‬מתקיים שיווי משקל‬ ‫‪‬‬
‫בין הנגיף לתא‪.‬‬

‫מדידת רמות וירוסים –‬

‫אפקט ציטופאתי ‪ -‬מדידת אפקט ליטי על מצע של תאים‪ .‬לוקחים נוזל שמכיל וירוסים ורואים אפקט‬
‫ניתן‬ ‫ציטופאתי – אפקט של ליזיס‪ .‬אם עושים זאת במיהולים‬
‫לקבל אינדיקציה של ריכוז הווירוס בדוגמא‬
‫שיש לנו‪ .‬בודקים איפה האפקט הציטופתי‬
‫נפסק – איפה אין וירוס‪.‬‬

‫‪ –laque Assay‬שיטה פחות נפוצה היום‪.‬‬ ‫‪P‬‬

‫מוהלים את הדוגמה הוויראלית‪ .‬זורעים‬
‫כל מיהול על פלטה זרועה בתאים שיש‬
‫עליהם אגר רך‪ .‬התאים חיים באגר הרך‪,‬‬
‫וייצור פלאק‪.‬‬ ‫הווירוס יגרום לליזיס לתא‬

‫שיטות מולקולריות ‪ -‬היום כדי לזהות נגיפים משתמשים בשיטות מולקולריות‪ .‬שיטות יכולות להיות ‪ PCR‬לזיהוי‬
‫בלתי‬ ‫רמות של חומצת גרעין ויראלית‪ ,‬שיטת ‪ ELISA‬ישירה או‬
‫ישירה‪.‬‬

‫סיווג של וירוסים –‬

‫ניתן לסווג וירוסים לפי חומצת הגרעין שהם מכילים‪RNA, ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ NA‬ותתי הקבוצות שלהם – חיובי‪ ,‬שלילי‪ DNA ,‬חד גדילי או דו‬ ‫‪D‬‬
‫גדילי‬
‫מבנה הקפסיד – קפסיד הליקלי‪ ,‬איקוזואדרלי (בנוי‬ ‫‪‬‬
‫מקפסומרים)‪ .‬הקפסיד מורכב מיחידות חוזרות רבות‪,‬‬
‫בגדלים שונים‪ .‬הקפסיד מגן על הגנום הוויראלי מפני נזק פיזי‪,‬‬
‫כימי‪ ,‬אנזימתי‪ .‬בעל תפקיד בזיהוי ההוסט‪.‬‬
 ‫נוכחות או היעדר ממברנה ליפידית (‪.)envelope‬‬ ‫‪‬‬
‫צורת הויריון והקפסיד‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫קיימים ‪ 5‬מבנים בסיסיים לווירוסים בטבע –‬

‫‪ - Naked icosahedral‬למשל פוליו‪-‬וירוס‪ ,‬אדנו‪-‬וירוס‪ ,‬הפטיטיס ‪.A‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪ – Naked helical‬עד כה לא נמצאו וירוסים כאלו שמדביקים בני אדם‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ – Enveloped icosahedral‬הרפס‪ ,yellow fever virus ,‬נגיף האדמת‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ – Enveloped helical‬נגיף הכלבת‪ ,influenza virus, parainfluenza virus ,‬נגיפי החזרת והחצבת‪.‬‬ ‫‪.4‬‬
‫מבנה מורכב‪.‬‬ ‫‪.5‬‬

‫השורה התחתונה – כל הווירוסים צריכים ליצור ‪ mRNA‬שיוכל להיקרא על ידי הריבוזומים של ההוסט‪.‬‬
‫זהו תהליך עיקרי מבחינת הווירוס‪ .‬סוג חומצת הגרעין של הווירוס תצביע על שיטת יצירת ה‪ .mRNA-‬למרות‬
‫שיש אלפי וירוסים יש להם רק ‪ 7‬סוגים של גנים‪.‬‬

‫סיווג בולטימור – רפלקציית הווירוס תלויה בטבעו של הגנום שלו – ‪ DNA‬או ‪,RNA‬‬
‫חד גדילי או דו גדילי ושיטת ההכפלה‪ .‬בתא אין אנזים שיכול לקחת ‪ RNA‬ולהפוך‬
‫אותו ל‪ .mRNA-‬לכן הווירוס יצטרך אנזים שהופך ‪ RNA‬שלילי ל‪ .mRNA-‬נרחיב על‬
‫סוגי הווירוסים השונים בשיעורים הבאים‪.‬‬

‫שלבים במחזור חיי הווירוס –‬

‫כניסה ‪ -‬מעטפת הווירוס עוברת איחוי עם מעטפת התא‪ .‬הקפסיד נכנס‪ .‬הכניסה פנימה של הקפסיד היא‬ ‫‪‬‬
‫לרוב ‪ . pH dependent‬הווירוס לרוב ינצל תהליכים שקורים בתא‪ -‬יכנס לתא באמצעות אנדוזום שמספק לו‬
‫‪ PH‬נמוך‪ ,‬כלי לטרנספורט לתוך הציטוזול ועוד‬
‫רפליקציה‬ ‫‪‬‬
‫תרגום – קיים מנגנון שמאפשר לנגיף להשתלט על מנגנון התרגום של התא‪ .‬נגיפים יודעים להשתלט על‬ ‫‪‬‬
‫מנגנוני התרגום של התא וגם לשתק את התרגום התאי של החלבונים התאיים‪ .‬הוא יודע להסיט את שיווי‬
‫המשקל לתרגום הגנים שלו‪.‬‬
‫אסמבלי – הרכבה מחדש‬ ‫‪‬‬
‫שחרור מהתא המודבק – על ידי הנצה או על ידי תהליך ליטי – פיצוץ ושחרור נגיפים‪ .‬גם ביציאה החוצה‬ ‫‪‬‬
‫כל מה שקורה ברטיקולום האנדופלסמתי עובד עבור הווירוס‪ .‬הוא מתלבש על כל המנגנונים לצרכיו‪ .‬בנגיף‬
‫האינפלואנזה – שימוש באנדוזומים‪,‬‬
‫הממברנה מתפרקת והחלקיק נכנס‬
‫לתא‪.‬‬
‫שלב לטנטי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בתמונה – שלבי חיי נגיף ה‪.HIV-‬‬

‫‪ ‬נגיפי ‪ -DNA‬כמעט כולם‬

‫יעברו רפליקציה בגרעין (חוץ מ‬
‫‪)pox virus‬‬
‫‪ ‬נגיפי ‪ -RNA‬רובם יעברו‬
‫רפליקציה בציטופלזמה (מלבד‬
‫רטרווירוסים ואינפלואנזה)‬
 ‫סיכום שיעור ‪DNA viruses 11.03 – 2‬‬
‫מחלקים באופן גס את הווירוסים‪ ,‬לכאלו שחומצת הגרעין שלהם‬
‫היא ‪ DNA‬וכאלו‪ ,‬שחומצת הגרעין שלהם היא ‪ .RNA‬כזכור‪ ,‬המטרה‬
‫של כל הנגיפים היא ליצור ‪ mRNA‬כדי ליצור חלבון‪ .‬כאשר נדבר על‬
‫שיטת הכפלה של כל וירוס‪ ,‬התוצאה הסופית תמיד תהיה זהה‪.‬‬

‫נחזור לסיווג בולטימור ולקבוצות הווירוסים השונות –‬

‫וירוסי ‪ DNA‬משתייכים לקבוצות ‪ 1‬ו‪.2-‬‬

‫וירוס ‪ RNA‬חיובי‪ ,‬הוא וירוס שהמטען הגנטי שלו משמש כ‪mRNA-‬‬

‫כאשר הוא מכפיל את עצמו (מבלי לעבור שינוי) וגם כחומר‬
‫התורשתי של אותו וירוס‪ .‬הגנום הוויראלי מקודד ישירות על‬
‫ידי מערכות התרגום של התא‪ .‬וירוס ‪ RNA‬שלילי צריך לעבור‬
‫שלב נוסף לפני שיוכל לקודד חלבונים‪.‬‬

‫וירוסי ‪ DNA‬יכולים להיות דו או חד גדיליים‪ .‬כנ"ל לגבי וירוסי‬

‫‪ , RNA‬עליהם נדבר בהמשך‪ .‬ניתן לסווג את הווירוסים גם לפי‬
‫מבנה הקפסיד שלהם‪ .‬כמו כן נוסף אלמנט המעטפת‪ .‬כל‬
‫אחת מהקומבינציות האלו יכולה להיות בעלת מעטפת או‬
‫עירומה‪ ,‬חסרת מעטפת‪.‬‬

‫תתי קבוצות של וירוסי ‪– DNA‬‬

‫‪ – dsDNA‬אדנווירוס ופפווה‪-‬וירוס (‪ .)SV40‬נרחיב היום קצת על אדנו‪-‬וירוס‪.‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪ ssDNA – DNA‬חד גדילי‪ .‬ב‪ DNA-‬חד גדילי פחות מדברים על פלוס ומינוס‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫‪ – Double Stranded DNA‬נחלקים גם הם לשני סוגים –‬

‫רפליקציה מתרחשת רק בגרעין – לדוגמא‪ Adenoviruses ,‬ו‪Papovaviruses (SV-40 polyomavirus, -‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪.papilloma-viruses; Herpesviruses‬‬
‫רפליקציה מתרחשת גם בציטופלסמה – וירוסים אשר פיתחו את המנגנונים לשכפול ולכן‪ ,‬כמעט ולא‬ ‫‪‬‬
‫תלויים במנגנוני התא‪ .‬למשל‪Vaccinia , Poxviruses ,‬‬

‫לכל הווירוסים קיימות מספר נקודות השקה –‬

‫נכנסים לתא ומטרתם לתרגם חלבון שייצור את הקפסיד‪ ,‬לייצר ‪ ,mRNA‬להשתלט על מנגנוני התא על מנת‬ ‫‪‬‬
‫להתרבות ולפרוץ הלאה‪.‬‬
‫זוהי הליבה של הווירולוגיה‪ .‬איך הם עושים זאת? מהם המנגנונים המולקולריים שלהם? מהם הצעדים‬ ‫‪o‬‬
‫הספציפיים שהווירוס מפתח כדי להיות יותר יעיל ולהשיג את מטרותיו‪ ,‬וכדי להתייעל במאבק מול התא‪.‬‬
‫השאלה העיקרית – איך הנגיפים מסוגלים לעשות מודולציה במנגנונים התאיים כדי לגייס אותם לטובתם?‬
‫השינוי יכול להיות בכל שלב באינטראקציה בין הווירוס לתא – כניסה‪ ,‬תנועה לכיוון הגרעין‪ ,‬רפליקציה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫שעתוק ותרגום חלבונים‪ .‬בכל אחד מהשלבים הווירוסים פיתחו יכולות ומנגנונים לניצול המשאבים‬
‫התאיים לטובתם‪.‬‬
‫בכל וירוס – תהליך של פירוק הקפסיד‪ ,‬חשיפה של הגנום הוויראלי‪ ,‬רפליקציה ואמפליפיקציה של הגנום‬ ‫‪‬‬
‫הוויראלי‪ ,‬שעתוק ויצירת ‪ ,mRNA‬תרגום ויצירת חלבון (ע"י מנגנון התא)‪ ,‬תהליך אסמבלי – תהליך מסובך‬
‫בו הקפסיד נארז ומורכב ואורז בתוכו את ח‪ .‬הגרעין ושחרור החוצה‪.‬‬
 ‫ב‪ DNA-‬הדמיון למנגנוני התא גדול יותר‪ .‬תהליך הרפליקציה דומה‬
‫למה שקורה בתא‪ .‬המכשול העיקרי שהנגיף נתקל בו ‪ -‬יצירת‬
‫‪.mRNA‬‬

‫הגישה לגרעין – תהליך שהווירוס צריך להתייעל בו‪ ,‬להגיע‬

‫לאופטימיזציה מלאה‪ .‬הוא צריך לנוע ממעטפת התא לאורך‬
‫הציטופלסמה לכיוון הגרעין‪ .‬למה הוא צריך להגיע לגרעין? מנגנוני‬
‫הרפליקציה נמצאים שם‪.‬‬

‫תחרות בין הווירוס לבין התא –‬

‫על אבני הבניין של הרפליקציה והשעתוק – פולימראזות‪ ,‬נוקלאוטידים‪ ,‬חלבוני רפליקציה ושעתוק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הווירוס צריך אותם ומקבל אותם מהתא‪ .‬הוא פרזיט אובליגטורי מלא‪.‬‬
‫ההתייעלות של ה‪ ,DNA viruses-‬הייתה ביכולת לשלוט על ה‪ cell cycle -‬של התא‪ .‬בשלב ה‪ ,S-‬כל‬ ‫‪o‬‬
‫חומרי הבניין של התא עולים ברמתם ‪ -‬זה השלב האופטימלי לווירוס‪ .‬הווירוס יכול להכניס את‬
‫התא לשלב ‪ – S‬שלב החלוקה‪.‬‬
‫מכאן נובעת יכולת הווירוסים לגרום לטרנספורמציה של התא שהם מדביקים‪ .‬גילו זאת בשנות ה‪-‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ 40-50‬והבינו שהם יכולים לגרום‪ ,‬בתהליכים מולקולריים‪ ,‬לתהליכי טרנספורמציה טרום ממאירה‬
‫של התאים‪.‬‬
‫על פרומוטורים – אותם רצפים ב‪ DNA-‬שמגייסים את פקטורי השעתוק‪ .‬יש פרומוטורים ל‪DNA viruses-‬‬ ‫‪‬‬
‫ול‪ . RNA viruses-‬הפרומוטורים שלהם צריכים להיות יעילים יותר מאלו של התא‪.‬‬
‫הווירוס פיתח מנגנונים‪ ,‬בהם חלבונים ויראליים ספציפיים יודעים להציג את פקטורי השעתוק‬ ‫‪o‬‬
‫לפרומוטור הספציפי של הווירוס‪ .‬זה בא על חשבון שעתוק של גנים בתא‪ .‬כשיש הדבקה של וירוס‬
‫יש הגברה של הגנום הוויראלי על חשבון הגנום התאי‪.‬‬

‫הרבה פעמים רואים בנגיפים רצפי ‪ - enhancers‬רצפי ‪ DNA‬שהתגלו גם בתאים שלנו הודות למחקר בווירוסים‪.‬‬
‫רצפים אלו ב‪ DNA-‬נמצאים רחוק מהפרומוטור‪ .‬גם הם יכולים להגביר שעתוק‪ .‬נגיפים בעלי ‪ enhancers‬חזקים‬
‫מספיק יהיו בעלי יתרון מסוים בשעתוק שלהם‪ .‬הייחוד של האנהנסר הוא המרחק מהפרומוטור‪ ,‬יכולים‬
‫להיות ‪ upstream‬או ‪ downstream‬לפרומוטור וגם הם יכולים לגייס פקטורי שעתוק‪.‬‬

‫‪– ssDNA‬‬

‫קבוצה ‪ 2‬לפי סיווג בולטימור‪ .‬לדוגמא – ‪ .Parvo-virus‬גורם למחלה‬

‫בעיקר בילדים‪ ,‬לליזיס של כדוריות הדם האדומות‪.‬‬

‫המנגנון פשוט – ‪ ssDNA‬הופך ל‪ dsDNA -‬על ידי ‪DNA polymerase‬‬

‫שמגיע יחד עם הווירוס‪ .‬נוצר גדיל שלילי שמשמש תבנית ליצירת‬
‫‪ .mRNA‬הגדיל השלילי משועתק על ידי מנגנונים תאיים ל‪mRNA-‬‬
‫ומקודד לחלבון‪ .‬בנוסף‪ ,‬אותו ‪ host DNA Polymerase‬גם מגביר את‬
‫הגדילים כדי ליצור שוב ‪ ,sense DNA‬שיעבור אריזה לתוך הקפסיד‪.‬‬

‫‪ - ITR- inverted terminal repetiotions‬בשני צדדי הגנום קיימים‬

‫רצפים חוזרים‪ ,‬שיודעים להתקפל בצורה קומפלימנטרית‪ .‬גדיל זה משמש כפריימר לתחילת תהליך הסינתזה‪.‬‬
‫בתאים אאוקריוטים פריימר זה יהיה ‪ ,RNA‬בווירוסים זהו חלק מהגנום‪.‬‬

‫גדילי ה‪ DNA-‬השליליים שלא נארזים נהרסים‪ .‬עד היום לא ברור מה מכוון את הגדיל הנכון להיארז‪ .‬כנראה‬
‫שקיים סיגנל על הרצף שמאפשר אריזה‪.‬‬

‫‪– dsDNA‬‬
 ‫‪ - Adenovirus‬וירוס שעובר רפליקציה בגרעין‪ ,‬שייך לקבוצה ‪.1‬‬

‫חלק מהקבוצה עוברת רפליקציה של הגנום בציטופלסמה (כמו וירוס הוקסיניה)‪ .‬זה מהווה יתרון מסוים – לא צריכים‬
‫להגיע לגרעין‪ .‬בד"כ מדובר בווירוסים גדולים שמקודדים ‪ .DNA pol‬ו‪ .RNA pol-‬שלהם‪ .‬החיסרון של וירוסים גדולים – קושי‬
‫באריזה מחדש‪.‬‬

‫‪ – SV40‬גם וירוס ‪ DNA‬בו הרפליקציה נעשית בגרעין‪ .‬וירוסים חסרי‬

‫מעטפת‪ .‬המנגנונים במקרה של ‪ SV40‬דומה לחלוטין למה שקורה בתא‬
‫– שכפול מ‪ 5-‬ל‪ leading ,3-‬ו ‪ ,lagging, origin of replication -‬שכפול לשני‬
‫צדדי המזלג‪ ,‬יצירת מזלג רפליקציה‪ .‬המנגנונים תלויים לחלוטין בתא‪.‬‬
‫כל האנזימים שצריכים לפתוח את ה‪DNA-‬‬

‫משותף לכל וירוסי ‪ – DNA‬הפרדה ברורה בין גנים מוקדמים‪ ,‬שעוברים‬

‫שעתוק ותרגום בשלב מוקדם – שעות ראשונות מחיי הווירוס לבין גנים‬
‫מאוחרים – עוברים שעתוק ותרגום בשלב מאוחר יותר‪ ,‬לאחר יום בחיי‬
‫הווירוס‪ .‬מה שמפריד בין השלב המוקדם לשלב המאוחר הוא שכפול ה‪-‬‬
‫‪ .DNA‬כל מה שבא לפני השכפול יהיה ה‪ early step-‬ומה שיהיה אחרי‬
‫יהיה ‪.late step‬‬

‫במקרה של ווירוסי ‪ ,SV40‬גנים מוקדמים נקראים ‪ ,T antigens‬והם בעלי תפקיד בתהליך‬

‫הרפליקציה והשעתוק‪.‬‬

‫מה יקודדו גנים מאוחרים‪ ,‬בצורה שתקנה יתרון לווירוס?‬

‫בד"כ הגנים המאוחרים הם גנים סטרוקטורליים ‪ ,‬גנים שבונים את הקפסיד‪ .‬תתי היחידות שמרכיבות את‬ ‫‪‬‬
‫הקפסיד צריכות להתחבר בשלב מאוחר יותר‪ .‬התהליך הזה צריך לקרות רק אחרי שיש כבר גנום ויראלי‪.‬‬
‫הגנים המוקדמים בעלי תפקידי רגולציה ‪ .‬הם אלו שמייעלים את תהליכי השעתוק והרפליקציה‪ .‬לאותם‬ ‫‪‬‬
‫גנים מוקדמים יש גם תפקיד בהכנסת התא לשלב ‪ .S‬גם זה משרת את הווירוס‪ .‬לאותם חלבונים מוקדמים‬
‫יש תפקיד חיוני במחזור החיים של הנגיף ובמודולציה של התא‪.‬‬
‫הגנים המוקדמים הם בעיקר אלו שמתמודדים עם מערכת החיסון המולדת‪ .‬תהליכי ההתגוננות צריכים‬ ‫‪‬‬
‫לקרות בשלב מוקדם ככל האפשר‪ ,‬כדי שהווירוס לא יעבור‬
‫אינאקטיבציה‪.‬‬

‫אדנווירוס –‬

‫ווירוס מקבוצת ‪ .dsDNA‬בעל יכולת לגרום לתהליכים טרום‬

‫ממאירים‪.‬‬

‫ללא מעטפת‪ .‬הקפסיד הוא כדורי‪ ,‬איקוזוהדראלי‪ .‬הרפליקציה‬

‫והשעתוק נעשים בגרעין‪ .‬הוא משתמש לרוב במנגנוני שעתוק‬
‫והכפלה של התא‪.‬‬

‫יוצא מן הכלל ‪ -‬למרות שהוא קיים בגרעין ועובר את רוב‬

‫הרפליקציה שלו שם‪ ,‬הוא מייצג קבוצת נגיפים שהפולימראז שלהם הוא ויראלי‪.‬‬

‫בזאת הוא נבדל מ‪ SV40-‬או מווירוס הפוליו למשל‪ .‬בתמונות – מראה אופייני של אדנו‬
‫ווירוס‪ .‬מורכב מתתי יחידות‪ ,‬כל תת יחידה נקראת קפסומר‪ .‬כל קפסומר מורכב‬
‫מהקסונים ופנטונים – יחידות משושות ומחומשות‪ .‬כל אחד מהחלבונים הוא טרימר‬
‫או פנטמר של תתי יחידות קטנות יותר‪ ,‬שמקודדות על ידי הגנום הויראלי – הגנים‬
‫המאוחרים‪.‬‬
 ‫מרכיב נוסף בקפסיד ‪ -‬מבנה בשם ‪ .spike‬יושב על הפנטון‪ ,‬בעל תפקיד‬
‫חשוב בהיצמדות הקפסיד לתא המטרה‪ .‬השלב הראשון של ההדבקה של‬
‫כל וירוס הוא היצמדות של החלקיק לתא המטרה‪ .‬בד"כ זו תהיה‬
‫דטרמיננטה על ה ‪ spike‬והוא נקשר באינטראקציית חלבון‪-‬חלבון לתא‬
‫המטרה‪ .‬ה ‪spike‬בולט כלפי חוץ‪ .‬הוא חשוב בניסיון שלנו להתמודד עם‬
‫הנגיפים‪ .‬מערכת החיסון שנכנסת לפעולה (הנרכשת) תראה בד"כ את‬
‫החלבונים האלו‪ .‬הם אלה שהמערכת רואה ראשונה‪ .‬עיכוב ההיצמדות תעכב גם את כניסת הקפסיד פנימה‪.‬‬

‫ה‪ spike‬בנוי ממעין גבעול (‪ )shaft‬וכפתור (‪ .)knob‬כל אחד מאזורים אלו יכול להיקשר לתא המטרה‪ .‬היום‬
‫יודעים שאדנווירוס יכול להדביק מגוון רחב של תאים‪ .‬זה נובע מהיכולת של אותו ספייק להיקשר למגוון רחב‬
‫של רצפטורים על אותם תאים – חומצה סיאלית‪ ,‬הפרן סולפט‪ .MHC ,‬מכאן שהוא יכול לגרום לפתולוגיה‬
‫בהרבה רקמות‪.‬‬

‫פתוגנזה של אדנו‪-‬ווירוס –‬

‫אדנווירוס הם קבוצה של נגיפים‪,‬‬

‫שמבחינת הפתולוגיה מתחלקת ל‪51-‬‬
‫תתי קבוצות‪ .‬כל תת קבוצה נקראת‬
‫סרוטיפ‪ ,‬כל אחת מדביקה סוג אחר של‬
‫רקמות‪ ,‬חלקם יכולים לגרום‬
‫לטרנספורמציה סרטנית וחלקם לא‪.‬‬

‫הנגיף יכול לגרום לאפקט ציטופאתי – הנגיף מתפשט על ידי גרימה לליזיס של התא‪ .‬מגוון רחב להדבקת‬
‫תאים‪ .‬הווירוס יודע לנצל את מרבית נקודות הכניסה לגוף – נשימה‪ ,‬עיכול‪ ,‬מוקוזה דרך העיניים והפה‪ .‬פוגשים‬
‫אותו הרבה במיון‪.‬‬

‫סרוטיפים שונים גורמים למחלות שונות ‪ ,‬חלקן ספציפיות לבני אדם‪ ,‬לילדים או‬
‫מבוגרים‪ .‬המחלה תלויה גם במערכת החיסון של החולה‪.‬‬
‫זיהוי הסרוטיפ מסייע באבחנה ובפרוגנוזה‪ .‬ניתן לחשוד‬
‫בסרוטיפ של הווירוס ולוודא זאת במעבדה הוירולוגית‪ ,‬תוך‬
‫שימוש באמצעים מולקולריים‪.‬‬

‫סרוטיפים ‪ 1,2,5,6‬מאפיינים בעיקר ילדים וגורמים לדלקות במערכת העיכול‪.‬‬

‫‪7‬‬

‫גורם יותר לדלקות במערכת הנשימה‬

‫‪‬‬ ‫‪Mouth (fecal-oral route ): Ad1, 2, 5, and 6 (sub-group C, HG group III) in children, shedding the virus for months.‬‬
‫‪‬‬ ‫‪only Ad40 and Ad 41 (sub-group F HG group III) are responsible for intestinal disease.‬‬
‫‪‬‬ ‫‪The nasopharynx (airborne inoculation): Ad4 (SG E, HG III) and Ad7 (SG B, HG I) caused acute respiratory distress (ARD),‬‬
‫‪including pneumonia.‬‬
‫‪‬‬ ‫)‪The ocular conjunctiva (swimming pools, adenovirus-infected ophthalmologic instruments‬‬
‫‪(mostly SG D).‬‬

‫טיפול ‪-‬‬

‫אין היום טיפול ספציפי לאדנווירוס‪ .‬יש חיסון מאוד לא יעיל שהיה בשימוש‬
‫בארה"ב‪ .‬אם המחלה חמורה משתמשים במעכבים לא ספציפיים לווירוסים‪ .‬כיוון‬
‫שלווירוס פולימראז משלו‪ ,‬ניתן לטפל במעכבים כמו ‪ ganciclovir, vidarabine ,‬ולגרום למעט תופעות לוואי‪.‬‬
‫לרוב נותנים למערכת החיסון להתגבר על המחלה‪.‬‬

‫מחזור חיי הווירוס –‬

‫השלב הראשון‪ ,‬היצמדות‪ .‬ה‪ spike-‬נצמד למגוון‬ ‫‪‬‬

‫רחב של רצפטורים ועובר אנדוציטוזה‪ .‬הנגיף נטול‬
‫מעטפת‪ .‬הוא נכנס באנדוציטוזה לתוך אנדוזום –‬
‫וזיקולה בתוך התא‪.‬‬
‫מדוע זה יתרון? אם הקפסיד פשוט ישוטט בתא‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הוא יובל מהר יותר לליזוזום‪ .‬הקפסיד מנצל את‬
‫האנדוזום של התא לצורך הובלתו אל הגרעין וחזרה‬
‫החוצה‪.‬‬
‫כשהאנדוזום מתקרב לגרעין‪ ,‬הוא הופך ל‪late-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .endosome‬בשלב זה הקפסיד חומק ממנו ונכנס‬
‫לתוך הגרעין‪ .‬בקרבת הגרעין‪ ,‬הקפסיד מתפרק‬
‫מהר מאוד‪ .‬ה‪ DNA-‬נכנס פנימה באחוזים גבוהים‬
‫מאוד‪.‬‬
‫הדבר הראשון שקורה בגרעין – פתיחת הסלילים ויצירת ‪ ,mRNA‬בעזרת ‪ RNA polymerase 2‬של התא‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הווירוס ידע לגייס פקטורי שעתוק וליצור ‪.mRNA‬‬
‫כדי לתרגם חלבונים‪ ,‬ה‪ RNA-‬הוויראלי צריך לצאת החוצה לציטופלסמה‪ .‬גם כאן הוא מגייס את המערכות‬ ‫‪‬‬
‫התאיות כדי לצאת‪ .‬בחוץ – תרגום של ‪ ,early proteins‬חלבונים רגולטורים בעלי תפקיד בוויסות מחזור חיי‬
‫הנגיף‪ .‬חלבונים אלו צריכים לחזור חזרה לגרעין כדי לבצע את פעולתם‪ .‬הם נכנסים חזרה פנימה‪,‬‬
‫מאפשרים הכפלה של ‪ ,DNA‬משנים את ה‪ cell cycle-‬של התא ומונעים אפופטוזיס שלו‪ .‬בנוסף‪ ,‬חלבונים‬
‫אלו מונעים יציאה של ‪ mRNA‬החוצה ומקלים על ה‪ RNA-‬הוויראלי‪.‬‬
‫ה‪ DNA-‬עובר אמפליפיקציה על ידי ‪.DNA polymerase‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר הרפליקציה – שעתוק של ‪ ,Late RNA‬הם יוצאים החוצה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מתורגמים חלבונים שיוצרים‪ ,‬בין היתר את הקפסיד‪ .‬ההבדל בין שלב‬
‫מאוחר למוקדם – הגנים שמקודדים ומתורגמים בכל שלב‪.‬‬
‫תתי היחידות הסטרוקטורליות עוברות אסמבלי ונוצרים וויריונים חדשים‬ ‫‪‬‬
‫בגרעין‪ .‬הוויריון משוחרר על ידי ליזיס של התא ויוצא החוצה‪.‬‬

‫עוד קצת על היצמדות – ה‪ spike‬נקשר לדטרמיננטה על גבי התא‪.‬‬

‫תחילה חשבו שלווירוס רצפטור אחד בשם ‪( CAR‬ממשפחת ה‪,)IgG-‬‬
‫לאחר מכן הבינו שאם‬
‫הווירוס מדביק כל כך‬
‫הרבה תאים כנראה שכל אחד נקשר לרצפטורים שונים‪ .‬היום‬
‫יודעים שאזורים שונים בספייק נקשרים לרצפטורים שונים‪.‬‬
‫הרצפטורים מגוונים‪ .‬חומצה סיאלית קיימת על הרבה תאים‪.‬‬
‫הווירוס יודע להיקשר אליו‪.‬‬
 ‫סיכום התהליך בתמונה ‪ -‬כניסה‪ ,‬היצמדות‪ ,‬יצירת של אנדוזום מוקדם ומאוחר (כניסת יוני מימן)‪ ,‬פירוק‬
‫האנדוזום‪ ,‬קישור הקפסיד לציטוסקלטון ולחלבוני תנועה שיודעים להוביל אותו למעטפת הגרעין‪ ,‬להיקשר‬
‫למעטפת הגרעין ולהזריק את ה‪ DNA-‬שלו פנימה‪ .‬הנגיף לא יודע לעשות זאת לבד‪ .‬הוא מנצל את המנגנונים‬
‫שקיימים בתא‪.‬‬

‫גנים מוקדמים –‬

‫מסומנים ב‪ .E-‬חיוניים לרפליקציה‪ E2 .‬מקודד ל ‪ DNA‬פולימראז הוויראלי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הם גם חיוניים לתהליך השעתוק‪ ,‬יודעים להיקשר לפרומוטור הוויראלי ולהגביר שעתוק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ E1A, E1B, E2; E3 and E4 genes‬מעודדים את כניסת התא לשלב ה‪.S-‬‬ ‫‪‬‬
‫מקודדים על ידי מספר פרומוטורים שונים‪ .‬כל גן מקודד על ישי פרומוטור נפרד‪ .‬לעומת זאת הגנים‬ ‫‪‬‬
‫המאוחרים מקודדים מפרומוטור אחד‪ .‬בתהליך מחקר הווירוס התגלה הנושא של ‪.alternative splicing‬‬

‫שכפול –‬

‫‪ –ITR - inverted terminal repetitions‬רצפים חוזרים בשני קצוות הגנום‪ ,‬שיכולים לעבור קומפלימנטציה‪.‬‬
‫נמצאים גם באדנו‪-‬ווירוס‪ .‬הפריימר בתחילת ההכפלה לא נעשה על ידי ‪ DNA‬אלא על ידי חלבון בשם ‪TP‬‬
‫)‪ .(terminal protein‬החלבון קשור קוולנטית לקצוות ה‪ DNA-‬ומשתתף ברפליקציה‪.‬‬

‫שלושה חלבונים וויראליים הדרושים לתהליך‪ ,‬כולם מקודדים על ידי ‪ E2‬ונמצאים תחת אותו פרומוטור ‪-‬‬

‫)‪DNA Binding protein (DBP‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪DNA polymerase‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪pTP‬‬ ‫‪.3‬‬

‫שני גדילי ה‪ DNA-‬עוברים שכפול‪ .‬ה‪ DNA pol-‬הוויראלי מאפשר רפליקציה של הגנום הוויראלי‪ .‬גילו זאת בעזרת‬
‫שיטות של מיקרוסקופיה אלקטרונית‪ .‬ראו שהגנום הוויראלי יוצר מבנה מיוחד שלא קיים בגנום התאי‪ .‬כך הבינו‬
‫שכנראה קיים אנזים אחר‪.‬‬

‫מבחינת השכפול‪ ,‬אדנווירוס שונה בכך‪ ,‬שהוא משתמש במנגנון רפליקציה שנקרא ‪.strand displacement‬‬
‫הפולימראז הוויראלי עושה סינתזה של ‪ DNA‬תוך דחיפה‬
‫של הגדיל השני החוצה‪ .‬הוא מתקדם מ‪ 5-‬ל‪ 3-‬ודוחף את‬
‫הגדיל השני כלפי חוץ‪.‬‬

‫איך הגדיל השני עובר רפליקציה? נוצר מבנה דמוי מחבת‬

‫(‪ .)pan handle‬המבנה הזה מאפשר סינתזה משלימה של‬
‫הגדיל שנדחף החוצה‪ .‬רצפי ה‪ ITR-‬עוברים‬
‫קומפלימנטציה‪ ,‬הפולימראז הוויראלי‪ ,‬שהיה קשור ל‪TP-‬‬
‫בקצה אחד‪ ,‬נקשר ל‪ TP-‬בקצה השני ומתחיל סינתזה מכיוון‬
‫‪ 5‬ל‪.3-‬‬

‫גם בתחום זה‪ ,‬המחקר נועד למציאת מעכבים לאנזימים‪.‬‬

 ‫שלבים מאוחרים –‬

‫מתרחשים בערך יום אחרי ההדבקה‪ ,‬אחרי שכפול ה‪ .DNA-‬נוצרת כמות מספקת של ‪ DNA‬ויראלי שיכול לעבור‬
‫אריזה‪ .‬הווירוס נכנס לשלב סינתזה ותרגום של הקפסיד‪ ,‬תהליך אסמבלי ואריזה של הקפסיד‪ .‬ב‪ late mRNA-‬יש‬
‫פרומוטור אחד לגן‪ .‬נוצר ‪ mRNA‬אחד שעובר ‪ ,alternative splicing‬ונוצרים ‪ mRNA‬קטנים יותר שיתורגמו לחלבון‪.‬‬

‫אם כך – ‪ 3‬מאפיינים שהתגלו לראשונה באדנו‪-‬ווירוס –‬

‫מביא ‪ DNA polymerase‬מהבית ‪‬‬ ‫‪.1‬‬

‫‪ – Alternative splicing‬התגלה לראשונה באדנו‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ – TP‬קשור לקצה ‪ 5‬ומשמש פריימר לתחילת רפליקציה של ‪ DNA‬וויראלי‪.‬‬ ‫‪.3‬‬

‫אינטראקציה עם מערכת החיסון המולדת –‬

‫מערכת זו מוצאת וירוסים לפי מאפיינים זרים ומחסלת‬ ‫‪‬‬

‫אותם‪ .‬היא מזהה חומצות גרעין ומתחילה "תרשים זרימה"‪,‬‬
‫קסקדה של אקטיבציה של חלבונים‪ .‬התוצר הסופי – ייצור‬
‫‪ INFa‬שמהווה ‪ TF‬לביטוי גנים מסוימים‪ .‬תפקיד הגנים האלו‬
‫הוא למגר את מחזור החיים של הנגיף‪.‬‬
‫לווירוס יש אינטרס לעכב ייצור ‪ .INFa‬כך החלבונים (‪ )ISG‬לא‬ ‫‪‬‬
‫ייווצרו והווירוס יחזור לפעולה‪ .‬הרבה מחקר נעשה בתחום‬
‫זה בווירוס ה‪ .HIV-‬רוב הנגיפים שקיימים לא גורמים לשום‬
‫תסמינים‪ ,‬בעיקר הודות למערכת החיסון המולדת‪.‬‬
‫האדנו‪-‬ווירוס משתמש בחלבון ‪ ,E1A‬יודע להרוס חלבון‬ ‫‪‬‬
‫שהוא חלק ממערכת החיסון המולדת‪ .‬שיתוק החלבון מונע‬
‫יצירת ‪ INFa‬ומשתק את מערכת החיסון‪.‬‬
‫החלבון הוויראלי ‪ E3‬מונע יצירת תאי ‪ ,NK‬ומשתק גם כך את מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫וריאנט אחר של ‪ E3‬מוריד את הביטוי של ‪ MHC class 1‬על התא‪ .‬גם זה מוריד את פעולת מערכת‬ ‫‪‬‬
‫החיסון‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬אדנו‪-‬ווירוס פיתח גן בשם ‪ ,VA‬שלא מקודד לחלבון‪ ,‬אלא ל‪ RNA-‬שיוצר מיסוך על מערכת‬ ‫‪‬‬
‫החיסון‪ ,‬מסיח את דעתה מהגנום הוויראלי האמתי‪ .‬הוא חלק מהגנים המוקדמים‪ ,‬נוצר על ידי ‪RNA‬‬
‫‪ .polymerase 3‬הוא נקשר לאנזים בשם ‪ ,PKR‬שהוא חלק ממערכת החיסון המולדת‪ .‬כך הוא מונע את‬
‫קישור ה‪ DNA-‬הוויראלי למערכת המולדת‪.‬‬

‫תהליך האסמבלי באדנו‪-‬ווירוס –‬

‫התהליך מתחיל בגרעין ומסתיים בציטופלסמה‪ .‬במחזור חיים רגיל הווירוס יתרבה ויגרום לליזיס‪ ,‬לאפקט‬
‫ציטופאתי‪ .‬במקרים מסוימים הווירוס חש שעדיף לו לא לגרום לליזיס‪ ,‬אלא להישאר בשיווי משקל עם התא‪.‬‬
‫זוהי ההתחלה של תהליך‪ ,‬עם פוטנציאל לגרום להתמרה סרטנית‪.‬‬

‫‪-Transformation antigen‬‬
‫מופעלים כאשר האר הוא סמי פרמסיבי‪ -‬מאפשר אינפקציה של הוירוס רק עד השלב של ה ‪ ,erely genes‬רק‬
‫חלק מהחלבונים הוירלים נוצרים‪ ,‬לא נוצרים חלבונים סטרוקטורלים‪ ,‬וירוסים חדשים לא משוחררים מהתא‪.‬‬
‫מצב כרוני זה יכול להוביל להתמרות סרטניות‪:‬‬
‫‪ Sv 40- T‬אנטיגן תוקף את ‪ P53‬ו ‪Rb‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Adenovirus- E1A E1B‬תוקפים את ‪ P53‬ו ‪Rb‬‬ ‫‪‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 4‬טרנספורמציה סרטנית ‪ / 17.03‬ד"ר רן טאובה‬
‫המשך המצגת של שיעור ‪2‬‬
‫(שילוב של המצגת‪ ,‬ההערות המעולות של אפרת והסיכום הקודם)‬

‫לווירוסים ולתאים סרטניים מספר תכונות דומות –‬

‫פרוליפרציה‬ ‫‪‬‬
‫מוות תאי ואפופטוזיס – גם הווירוסים וגם תאים סרטניים מנסים למנוע את תהליך האפופטוזיס –‬ ‫‪‬‬
‫הווירוס רוצה להמשיך ולנצל את התא‪ ,‬התא הסרטני מאבד את מנגנוני הבקרה שלו‪.‬‬
‫מודולציה של מערכת החיסון – הנגיפים מדכאים את התגובה החיסונית‪ .‬כל נגיף משתמש במנגנונים‬ ‫‪‬‬
‫המולקולריים שלו כדי לחמוק ולמגר את מערכת החיסון‪ .‬גם תאים סרטניים חומקים ומדכאים את‬
‫מערכת החיסון כדי שיוכלו להמשיך ולהתפשט‪.‬‬
‫וסקולריזציה – עידוד הצמחה של כלי דם‪ .‬תאים סרטניים משרים הצמחת כלי דם כדי להמשיך ולהזין‬ ‫‪‬‬
‫את הגידול‪ ,‬שהולך וגדל‪ .‬לנגיפים יש יכולת דומה להשרות צמיחה של כלי דם סביב התאים‬
‫המודבקים‪ ,‬כדי שיוכלו להתפשט ביתר יעילות במחזור הדם‪.‬‬
‫יכולת התפשטות טובה – בסרטן – גרורות‪ .‬בווירוסים – התפשטות הזיהום‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בתחילת שנות ה‪ 60-‬התחילו לזהות קשר בין ווירוסי ‪ DNA‬לבין טרנספורמציה של התאים‪ .‬חוקרים מצאו‬
‫שזיהום על ידי ווירוסים שינו את מורפולוגיית ותכונות התאים המודבקים‪ .‬השתמשו בווירוס ‪ SV40‬והדביקו‬
‫תאים‪ .‬התאים החלו לגדול בצורת מושבות (ולא רובד אחיד)‪.‬‬

‫רוב התאים המודבקים מתו‪ ,‬אבל חלקם השתנו והפכו למשהו אחר‪ .‬תאים אלו נקראו ‪.Transformed cells‬‬

‫תהליכי הטרנספורמציה אינם בהכרח מובילים לסרטן‪ .‬מדובר על תהליך מולקולרי במהלכו ‪Early proteins‬‬
‫בווירוס משתלטים על ה‪ ,Cell cycle -‬וכך עשויים לגרום לסרטן‪.‬‬

‫כאשר גידלו את התאים שעברו טרנספורמציה במעבדה ראו מספר תכונות ייחודיות –‬

‫אובדן הצורך בעיגון – התאים לא זקוקים להדבקה למשטח הגידול כדי לגדול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אובדן הצורך ב‪ – contact inhibition-‬התאים ממשיכים לגדול גם כשהם נוגעים זה בזה‪ .‬הם נערמים זה‬ ‫‪‬‬
‫על זה ויוצרים מעין מושבות – ‪.foci‬‬
‫גדילת התאים אינה סדורה‪ .‬היא יכולה להתרחש גם במצע חצי‪-‬מוצק‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התאים צריכים פחות ‪ growth factors‬כדי לגדול‪ ,‬יכולים לגדול בסרום מצומצם יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תזכורת – מחזור חיים של הווירוס ‪-‬‬

‫לווירוס יש שני סוגים של מחזורי חיים –‬

‫מחזור חיים ליטי ‪-‬‬ ‫‪‬‬

‫כל הגנום הוויראלי מבוטא‪ ,‬ה‪ early genes -‬וה‪. late genes -‬‬ ‫‪o‬‬
‫מתקיימת אינטראקציה כמעט מלאה בין מערכות התא‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫לווירוס במצב זה יש אפקט ציטופאתי (ההורג את התא) ובד"כ לא יגרום לתהליך טרנספורמציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחזור חיים לטנטי ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫תתאפשר הדבקה‪ ,‬מתבטאים רק ה‪ early genes -‬שבד"כ מקודדים לחלבונים רגולטורים‪,‬‬ ‫‪o‬‬
‫המשתלטים על רגולציית ה‪ cell cycle -‬של התא‪.‬‬
‫ה‪ , late genes -‬המקודדים לחלבונים מבניים‪ ,‬בד"כ לא מתבטאים ‪ -‬אין יצירה של חלקיקים‬ ‫‪o‬‬
‫וויראלים חדשים‪.‬‬
‫אין בדר"כ אפקט ציטופאתי‪ ,‬ישנה רמה נמוכה של רפליקציית הנגיף‪.‬‬ ‫‪o‬‬
 ‫זוהי טקטיקה של הנגיף להימנע מהתקפה של מערכת החיסון ‪ -‬הגנים המקודדים לחלבונים‬ ‫‪o‬‬
‫המבניים הם בד"כ האימונוגניים‪.‬‬
‫יתרון נוסף של מצב זה מבחינת הווירוס הוא‪ ,‬שהתא מתחלק בצורה מוגברת‪ ,‬דבר התורם להמשך‬ ‫‪o‬‬
‫שרידות הווירוס עצמו‪.‬‬
‫זהו המצב האידאלי להתחלת תהליכי טרנספורמציה‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫תהליך הטרנספורמציה ‪-‬‬

‫בניגוד להדבקה בווירוס‪ ,‬הגורמת לליזיס‪ ,‬בתא העובר טרנספורמציה תהליכי הליזיס לא מתרחשים או‬ ‫‪‬‬
‫מופחתים‪.‬‬
‫הרפליקציה הוויראלית מצטמצמת גם היא – אין סינתזה של גנים מאוחרים (ליצירת הקפסיד למשל)‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫התהליכים היחידים שמתרחשים הם אלו שמובילים לטרנספורמציה – לא נוצרים ויריאונים‪ .‬במהלך תהליך‬
‫הטרנספורמציה הגנים המאוחרים עוברים ‪ .deletion‬כלומר‪ ,‬יש מחיקה של הגנים המאוחרים‬
‫(הסטרוקטורליים)‪ .‬מבחינת הווירוס – הוא ממשיך למלא את מטרתו – הוא נמצא בשיווי משקל עם התא‪,‬‬
‫רק חלק מהגנום שלו תפקודי‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬כדי שהטרנספורמציה תתרחש‪ ,‬התא המודבק צריך להמשיך להתחלק – הוא הופך לאל‪-‬מותי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ניתן להסיק שטרנספורמציה סרטנית של תאים היא צורה של דלקת ממושכת‪ .‬במידה וייכנסו שינויים‬
‫נוספים למשוואה‪ ,‬יתפתח תהליך ‪ – Oncogenesis‬התפתחות גידול סרטני‪.‬‬

‫התא שהווירוס מדביק יכול להיות ב‪ 3-‬מצבים ‪-‬‬

‫תא פרמסיבי – הווירוס יכול להדביק את התא‪ ,‬נוצרים חלקיקים ויראליים והתא יכול לעבור ליזיס‪ .‬בתא‬ ‫‪‬‬
‫פרמסיבי – הווירוס יבטא גנים מוקדמים וגנים מאוחרים‪ ,‬כל חלבוני הווירוס יוכלו להתבטא‪ .‬הדבקה של‬
‫תא פרמסיבי תגרום לדלקת חריפה‪ ,‬לליזיס ומוות של התאים המודבקים‪.‬‬
‫תא סמי‪-‬פרמסיבי – הווירוס יכול להיכנס לתא‪ ,‬הוא מבטא גנים מוקדמים (‪ )E1A/T antigens‬אך הוא לא‬ ‫‪‬‬
‫יכול לבטא גנים מאוחרים ‪ -‬לא ייווצרו חלבוני מבנה של הווירוס ולא‬
‫ייווצרו ויריאונים‪ .‬המצב מוביל ל‪.viral persistence-‬‬
‫תא לא פרמסיבי – התא לא יכול לעבור הדבקה ע"י הווירוס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫רק המצב הסמי‪-‬פרמסיבי יכול לגרום לטרנספורמציה ולגידול!‬

‫העובדה שהווירוס לא משלים את מחזור החיים שלו ומבטא רק את‬

‫הגנים המוקדמים שלו‪ ,‬המעודדים את מעבר מחזור התא לחלוקה‪,‬‬
‫היא המובילה לטרנספורמציה‪.‬‬

‫גנים האחראים לטרנספורמציה סרטנית (וויראליים ותאיים) ‪-‬‬

‫הגדרות בסיסיות –‬

‫‪ – Tumor Suppressor genes‬גנים תאיים השולטים על ה‪ .cell cycle-‬מוטציות בשני האללים תורמות‬ ‫‪‬‬
‫להתפתחות סרטן‪.‬‬
‫פרוטו‪-‬אונקוגנים – גנים בעלי תפקיד בבקרה על מחזור התא‪ .‬נמצאים בכל התאים! דוגמאות ‪Receptor -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.Proteins kinases; growth factors; G proteins couples receptors; nuclear transcription factors‬‬
‫‪ – v- oncogene‬גנים תאיים הנמצאים תחת מודולציה וויראלית‪ ,‬ולכן ננקראים גנים וויראליים‪ .‬יכולים‬ ‫‪‬‬
‫להוביל לתהליך סרטני‪ .‬הגנים האלו גורמים לשינוי בתכונות התא‪ ,‬למשל – אימורטליזציה‪.‬‬

‫המנגנון המולקולרי –‬
 ‫לקחו תאים מודבקים ב‪( SV-40-‬תאים שעברו טרנספורמציה) ורצו לראות האם התאים מכילים גנום ויראלי‪.‬‬
‫גילו בתאים רק גן אחד‪ ,‬גן מוקדם‪ .‬כאשר לקחו את הליזט ועשו שיקוע עם נוגדן‪ ,‬גילו חלבון שהמשקל‬
‫המולקולרי שלו הוא ‪ ,53‬ולכן הוא נקרא ‪.p53‬‬

‫‪ p53‬הוא גן מסוג ‪ – tumor suppressor gene‬יש לו תפקיד מרכזי ברגולציה של ה‪ .cell cycle-‬אם‪Tumor‬‬
‫‪ suppressor genes‬כמו ‪ ,p53‬עוברים מוטציה (בשני האללים) הם לא יכולים למנוע התפתחות של תהליך‬
‫סרטני‪ .‬החלבונים הוויראליים המוקדמים מווסתים את הפעילות של גנים אלו וכך עושים מודולציה של‬
‫מחזור התא‪.‬‬

‫טרנספורמציה זו לא דומה כלל לטרנספורמציה על ידי רטרו‪-‬ווירוסים‪.‬‬

‫טרנספורמציה על ידי ווירוסי ‪– DNA‬‬

‫הטרנספורמציה קשורה לרפליקציה של הווירוס‪ .‬גנים וויראליים אשר מסוגלים לגרום לטרנספורמציה חיוניים‬
‫לתהליך הרפליקציה של הווירוסים‪ .‬אם הרפליקציה תהיה יעילה לחלוטין – התא ימות ולא תתרחש‬
‫טרנספורמציה‪ .‬הטרנספורמציה תתרחש כאשר התא יהיה חצי פרמסיבי והווירוס לא יוכל לבצע הכפלה‬
‫מלאה‪.‬‬

‫דוגמאות לווירוסים ומנגנוני טרנספורמציה –‬

‫ב‪ SV-40-‬החלבונים המוקדמים נקראים ‪ .T antigen‬הם פועלים על הגנים התאיים ‪ p53‬ו‪.Rb-‬‬ ‫‪‬‬
‫באדנו‪-‬ווירוס ‪ E1A+E1B -‬פועלים על הגנים התאיים ‪ p53‬ו‪ .Rb-‬הווירוס מדביק תאים הומניים אך לא גורם‬ ‫‪‬‬
‫לטרנספורמציה סרטנית בתאים הומניים‪.‬‬
‫בווירוס הפפילומה – זן ‪ 16‬מכיל את הגן ‪ E6‬ומשפיע על ‪ ,p53‬זן ‪ 18‬מכיל את הגן ‪ E7‬ומשפיע על ‪ .Rb‬הווירוס‬ ‫‪‬‬
‫גורם ליבלות ויכול להוביל לטרנספורמציה סרטנית‪.‬‬
‫ווירוסים נוספים אשר יכולים לגרום לטרנספורמציה סרטנית – )‪.HBV, EBV, HHV8 (Kaposi's sarcoma‬‬ ‫‪‬‬

‫ווירוסי ‪ DNA‬זקוקים לכניסת התא לשלב ה‪ S-‬כדי להתחלק‪ .‬בשלב זה מתרחשת‬

‫אינדוקציה של מרכיבים חיוניים לווירוס – הגברת כמות ה‪TF-‬ים‪ ,‬הגברת כמות‬
‫הנוקלאוטידים‪ ,‬פעילות ‪( Ribonucleotide reductase‬הופכת ריבונוקלאוטיד‬
‫לדה‪-‬אוקסיריבונוקלאוטיד)‪.‬‬

‫הגנים המוקדמים בעלי תפקידים בחיים המוקדמים של הווירוס (לטובת שכפול של‬
‫ה‪ DNA-‬ויצירת וירוסים חדשים)‪ ,‬ובמקביל ‪ 0‬בעלי תפקיד במודולציה של‬
‫ה‪ cell cycle. Tumor suppressor genes-‬מהווים ‪ checkpoint‬במחזור התא‪.‬‬
‫כאשר יש בעיה במחזור התא‪ ,‬הגנים האלו עוצרים את מחזור התא‪ ,‬והם‬
‫אלו שיקבעו אם התא ילך לאפופטוזיס או יחזור להמשיך את מחזור התא‪.‬‬
‫הגנים המוקדמים של הווירוסים בעלי יכולת השפעה על הפעילות של ה‪-‬‬
‫‪.tumor suppressing genes‬‬

‫‪ E2F‬ו‪- Rb-‬‬

‫‪ E2F‬הוא חלבון תאי עם השפעה משמעותית על ה‪ .cell cycle-‬כאשר ה‪ E2F-‬קשור ל‪-‬‬

‫‪ b‬הוא לא פעיל – התא נשאר ב‪.G0-‬‬ ‫‪R‬‬
‫כאשר ‪ Rb‬עובר פוספורילציה‪ ,‬הוא‬
‫משתחרר מה‪ ,E2F-‬וכך ה‪ E2F-‬חופשי‬
‫ומאפשר כניסה של התא לשלב ‪.S‬‬
 ‫חלבונים מוקדמים ויראליים (כמו ‪E1A,‬‬
‫‪ ,E7‬חלבוני ‪ T‬ב‪ )SV40-‬נקשרים ל‪Rb-‬‬
‫ומחקים את הפוספורילציה שלו‪,‬‬
‫ובכך מאפשרים שחרור של ‪ E2F‬וכניסת‬
‫התא לשלב ה‪.S-‬‬

‫‪- p53‬‬

‫‪ p53‬הוא ‪ tumor suppressor gene‬ו‪,TF-‬‬

‫מעין סנסור של מצב התא‪ ,‬המבקר על‬
‫המשך ה‪ .cell cycle-‬החלבון קובע את‬
‫תגובת התא לסטרס של ה‪DNA( DNA-‬‬
‫פגום‪ ,‬זיהום וויראלי או היפוקסיה) על‬
‫ידי הצטברות‪ .‬הצטברות של ‪p53‬‬
‫מובילה לעלייה בשעתוק של גנים‬
‫שמעודדים אפופטוזיס ו‪cell cycle-‬‬
‫‪ .arrest‬הווירוס מונע אפופטוזיס של התא ע"י עיכוב של ה‪.p53-‬‬

‫איך וירוס יכול למנוע פעילות של חלבון תאי?‬

‫דגרדציה של החלבון (סימון של החלבון וגרימה של פירוק החלבון ע"י מנגנוני דגרדציה של התא)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מניעת תרגום של החלבון (כמו מיקרו‪.)RNA-‬‬ ‫‪‬‬
‫החלבון הוויראלי המוקדם נקשר ל‪ p53-‬ומוציא אותו מהאזור הפעיל שלו (מהגרעין לציטופלסמה)‬ ‫‪‬‬

‫חלבונים ויראליים מוקדמים יכולים לגרום להשתקה של ה‪ p53-‬על ידי קשירה אליו והוצאתו מהגרעין או‬
‫דגרדציה שלו‪.‬‬

‫דוגמאות ‪-‬‬

‫‪.Adenoviruses – E1b - inhibition of apoptosis‬‬ ‫‪‬‬

‫‪.E4 - degradation of p53‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ – E1B‬חלבון וויראלי ‪-‬‬

‫אפופטוזיס הוא תהליך של מוות תאי‪ ,‬המונע טרנספורמציה סרטנית‪ .‬הגן ‪ E1B‬מונע ‪ /‬מעכב את תהליך‬
‫האפופטוזיס של התא‪ .‬לגן ‪ E1B‬יש ‪ 2‬תוצרים אפשריים ‪-‬‬

‫תוצר של ‪ – Kda 19‬אנטי‪-‬אפופטוטי‪ ,‬אנאלוג לחלבון ‪.bcl-2‬‬ ‫•‬

‫תוצר של ‪ – Kda 55‬נקשר ישירות ל‪ p53-‬ומונע אפופטוזיס‪.‬‬ ‫•‬

‫בסופו של דבר התאים שורדים זמן רב יותר‪ ,‬יוצרים רמות גבוהות של תוצרי גנים וויראליים (‪)viral progeny‬‬
‫ולבסוף כנראה ימותו מעודף תוצרים וויראליים‪.‬‬

‫רטרו‪-‬ווירוסים וסרטן –‬

‫גם ווירוסי ‪ DNA‬וגם רטרווירוסים גורמים לסרטן‪ .‬אנו מבחינים בהבדל בסיסי בין שתי הקבוצות –‬

‫בווירוסי ‪ DNA‬פרוליפרציית התא חיונית למחזור חיי הווירוס ‪ -‬המקור של הגנים האונקוגנים הוא בווירוס‬ ‫‪‬‬
‫עצמו‪ .‬הגנים של הטרנספורמציה בווירוסי ‪ DNA‬הם ‪ , early genes‬והם חיוניים לחייו של הווירוס‪.‬‬
‫ברטרווירוסים‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬במהלך האבולוציה‪ ,‬בתהליך ה‪ , assembly -‬נארזו גנים אונקוגנים תאיים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫והתחברו לפרומטור ויראלי‪ .‬כך‪ ,‬הווירוסים האלו הם בעלי גנים אונקוגנים תאיים בבקרה של הווירוס‪.‬‬
‫הגנום של הרטרו וירוס גם עובר אינטגרציה לתוך הגנום של התא המאכסן‪ ,‬גורם למוטציות‪ ,‬ובכך גורם‬
‫לטרנספורמציה‪ .‬ברטרווירוס‪ ,‬לגנים אלו אין תפקיד במחזור החיים הוויראלי‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪RNA viruses 12.03 – 3‬‬
‫משפחת הווירוסים הנפוצים ביותר בקליניקה‪ ,‬כגורמי‬
‫מחלות‪ .‬נגיפים שהגנום שלהם הוא ‪ .RNA‬יכול להיות חד‬
‫או דו גדילי‪ .‬יכולה להיות אוריינטציה פלוס ‪ -‬מוכר ישירות‬
‫על ידי מערכת התרגום של התא או מינוס ‪ -‬יש צורך‬
‫בשלב נוסף‪ ,‬כדי להפוך את מולקולת ה‪ RNA-‬למולקולה‬
‫שתוכר על ידי מנגנון התרגום הספציפי‪.‬‬
‫המטרה העיקרית מבחינת שעתוק הנגיף‪ ,‬היא ליצור‬
‫‪ .mRNA‬נגיפים לא יודעים לתרגם חלבונים‪ ,‬אין להם דרך‬
‫ליצור מקור אנרגיה משלהם‪ .‬הם חייבים לגייס או‬
‫להשתלט על מנגנון התרגום של התא‪.‬‬

‫קבוצות שונות של וירוסי ‪– RNA‬‬

‫קבוצה ‪( 3-6‬לפי סיווג בולטימור) הם ווירוסי ‪ .RNA‬קיימת קבוצה ייחודית השייכת לוירוסי ‪ - RNA‬רטרו וירוסים –‬
‫מכילים ‪ RNA‬כחומצת גרעין אבל בעלי ייחודיות מסוימת‪ .‬סוג הגנום מעיד על מנגנון הרפליקציה –‬

‫אם יהיה פלוס ‪ ,RNA‬יוכל להגיע ישירות לשלב של תרגום‪ .‬ה‪ RNA-‬יכול להיות מוכר על ידי מערכת‬ ‫‪‬‬
‫התרגום התאית‪ .‬השלב הראשון של נגיפים כאלו הוא תהליך התרגום‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬וירוסים שהגנום שלהם הוא ‪ RNA‬שלילי צריכים לעבור עוד שלב של שעתוק של ה‪ RNA-‬ל‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ RNA‬חיובי – ‪.mRNA‬‬
‫מה משתמע משתי הקבוצות? בקבוצה השנייה השלב הראשון יהיה שלב של שעתוק ולא של תרגום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ה‪ RNA pol-‬צריך להיות ארוז בתוך החלקיק הוויראלי כדי להתחיל את התהליך הזה‪ .‬בקבוצה החיובית‬
‫אין צורך באנזים בתוך החלקיק הוויראלי‪ .‬רוב ה‪ RNA viruses-‬עוברים שעתוק בציטופלסמה – הם כבר‬
‫מגיעים עם האנזים שלהם‪.‬‬

‫הכוונה בפלוס ומינוס היא ה‪ coding-‬וה‪ template. RNA-‬שלילי הוא מולקולה רגילה אשר הקידוד בה אינו‬
‫מתרגם לחלבון‪ .‬צריך להשלים אותה כדי להגיע לגדיל שכן מקודד לחלבון‪.‬‬

‫שעתוק ‪ RNA‬מ‪– RNA-‬‬

‫יחסית לוירוסי ‪ ,DNA‬הווירוסים האלו קטנים יותר ‪ ,‬מכילים מספר קטן יותר של גנים‪ .‬ההשערה היא שזה נובע‬
‫ממחזור החיים שייחודי שלהם‪.‬‬

‫מולקולת ה‪ RNA-‬צריכה לעבור אמפליפיקציה מ‪ RNA-‬ל‪ .RNA-‬בתא האדם אין אנזים שיודע לעשות‬ ‫‪‬‬
‫זאת‪.‬‬
‫האנזימים שהם ‪ RdRP- RNA dependent RNA polymerase‬בעלי מידת דיוק נמוכה לאורך האבולוציה –‬ ‫‪‬‬
‫מספר השגיאות למספר נוקלאוטידים‪.‬‬
‫מנגנוני התיקון של ‪ RdRP‬אינם יעילים‪ .‬הווירוסים שאפו ליצור גנום יחסית קומפקטי כדי לצמצם הכנסת‬ ‫‪‬‬
‫שגיאות‪ ,‬שחלקן יכולות לגרום להשתקת הגנום הנגיפי‪ .‬זוהי דוגמא לאדפטציה של הנגיף לסביבת‬
‫החיים שלו‪.‬‬

‫כל ווירוסי ה‪ RNA-‬מקודדים לאנזים הזה‪ .‬הוא יכול לבוא בפורמטים שונים אבל הם כולם ‪ .RdRP‬אנזים שיודע‬
‫לקחת ‪ RNA‬כתבנית ולשעתק ‪ RNA‬נוסף‪ .‬רוב המעכבים לנגיפים כמו נגיף השפעת‪ ,‬נגיף הפוליו‪ ,‬איידס פועלים‬
‫בדיוק על האנזים הזה בפורמטים השונים שלו‪.‬‬

‫האנזים ‪ RdRP‬עושה שני דברים – גם מסנתז ‪ mRNA‬שיוכר על ידי מערכת התרגום וגם משמש כאנזים‬
‫אמפליפיקציה ליצירת ‪ RNA‬וירלי חדש כדי שהמולקולה תיארז בשלבים המאוחרים של מחזור החיים של‬
 ‫הנגיף‪ .‬מטרת הנגיף היא ליצור כמה שיותר חלקיקים חדשים בעלי ח‪ .‬הגרעין הרלוונטית כדי שיוכלו להמשיך‬
‫להתקיים‪.‬‬

‫לפעמים ה‪ mRNA-‬עובר ספלייסינג לאחר השעתוק‪ ,‬לפעמים הוא קצר יותר מה‪ RNA-‬הגדול (שבסוף נארז חזרה‬
‫בחלקיק)‪ ,‬לפעמים למולקולה הגדולה יש אזורים שלא עוברים תרגום‪ .‬ה‪ mRNA-‬יכול להיות זהה ל‪ RNA-‬הגדול‬
‫אבל לרוב זה לא כך‪ .‬ב‪ HIV-‬ה‪ RNA-‬שעובר אריזה יותר ארוך מה‪ mRNA-‬שעובר תרגום‪.‬‬

‫כדי לעבור ספלייסינג ה‪ RNA-‬כן צריך להגיע לגרעין והוא עושה זאת דרך שאטלים מסוימים‪.‬‬

‫גילוי ה‪ - RdRP-‬האנזים התגלה בשנות השישים על ידי שימוש באקטינומיצין ‪ D‬שמעכב פולימראז‪ .‬ראו‬
‫שווירוסים יכולים להמשיך את התרגום וליצור ‪ RNA‬חדש‪ .‬כך הבינו שה‪ RNA -‬פולימראז התאי אינו נחוץ‬
‫להמשך קיומם של הווירוס‪ .‬במעבדות בודדו את האנזים‬
‫וראו שהוא יכול לקחת ‪ RNA‬ולסנתז ממנו ‪ .RNA‬המעבדה‬
‫שעשתה זאת זכתה בנובל‪ .‬בהמשך התגלו ‪ RdRP‬נוספים‪,‬‬
‫אבל ייחודיות האנזימים האלו זהה – שימוש ב‪RNA-‬‬
‫כתבנית‪.‬‬

‫(‪RNA ss viruses - Viral genome can act as it’s )+‬‬ ‫‪‬‬

‫‪.own mRNA‬‬
‫(‪RNA ss - viruses - genome is complimentary to )-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.the mRNA‬‬

‫‪ – )+( ssRNA‬ניתן לתרגם ישירות‬

‫דוגמא ל‪ ssRNA-‬באוריינטציה חיובית (‪ – )+‬פוליו‪.HIV ,‬‬ ‫‪‬‬

‫הגנום ארוז בקפסיד כמולקולת ‪ RNA‬חיובית‪ .‬השלב הראשון שקורה – תרגום לחלבונים כדי ליצור ‪.RdRP‬‬ ‫‪‬‬
‫המולקולה יכולה לעבור מודיפיקציות על ידי מערכות תאיות ולהיות מוכרת על ידי מערכת הריבוזומים כדי‬
‫ליצור חלבונים‪.‬‬
‫ה‪ RNA-‬צריך לעבור אמפליפיקציה – יצירת מולקולות רבות שיארזו על ידי הקפסיד‪ RdRP .‬יודע לקחת את‬ ‫‪‬‬
‫המולקולה החיובית וליצור מולקולה קומפלימנטרית‪ .‬המולקולה הזו לא תתורגם לחלבון‪ ,‬אבל היא‬
‫תשמש כתבנית ליצירת ‪ RNA‬חיובי‪ – RdRP -‬הוא יוצר ‪ RNA‬שלילי ע"ב הטמפלייט‪ ,‬וממנו הוא יוצר עוד ‪RNA‬‬
‫חיובי (הגנום של הוירוס)‪.‬‬
‫כל זה מתרחש בציטוזול‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם נשתק את מערכת התרגום‪ ,‬וירוס כזה לא יוכל לעבור אמפליפיקציה‪ .‬הוא חייב ליצור קודם חלבון‬ ‫‪‬‬
‫גם כדי ליצור את חלבוני הקפסיד וגם כדי ליצור עוד ‪ RdRP‬לצורך ביצוע האמפליפיקציה הנחוצה‪.‬‬

‫קצת בהרחבה ‪ -‬יש ‪ 2‬אופציות מבחינת השעתוק והתרגום‪:‬‬

‫מצב בו ה‪ mRNA-‬שנוצר הוא שעתוק‬ ‫‪-‬‬

‫של כל הגנום‪ ,‬וכך ה‪ RNA-‬שנוצר לטובת תרגום‬
‫חלבון וה‪ RNA-‬שנוצר לטובת אמפליפיקציה הם‬
‫זהים‬

‫‪ -‬מצב בו ה‪ mRNA-‬שנוצר הוא לא מתאים לחלוטין‬

‫לתבנית – עקב שעתוק לא מלא (לא כל הגנום משועתק)‪,‬‬
‫ועקב ספלייסינג‪ .‬במקרה זה‪ ,‬מה שנוצר לטובת תרגום ומה‬
‫שנוצר לטובת שכפול הוא לא זהה‪.‬‬

‫‪ – )-( ssRNA‬צריך לשכפל ‪ +RNA‬קודם לתרגום‬

 ‫בוירוסים שליליים‪ ,‬בשלב יצירת החלבון צריך לעשות ‪ 2‬שלבים‪:‬‬

‫קודם כל – צריך להיווצר ‪ RNA‬חיובי שיוכל לשמש כ‪ mRNA-‬ויוכל להפוך לחלבון‪ .‬נעשה ע"י ‪.RdRP‬‬ ‫‪‬‬
‫רק לאחר מכן ניתן לבצע תרגום של ה‪ RNA-‬לחלבון‬ ‫‪‬‬
‫לכן‪ ,‬בוירוסי ‪ RNA‬שליליים צריכה להיות נוכחות של האנזים ‪ RdRP‬כבר‬ ‫‪‬‬
‫בקפסיד‪ ,‬ע"מ להתחיל את התהליך של סינתזת ‪ .mRNA‬לא צריכה להיות‬
‫כמות גדולה של ‪ RdRP‬בקפסיד – רק צריך כמות מספיקה ע"מ שתהיה‬
‫אפשרות לבצע שעתוק של עוד ‪ mRNA‬שייצור עוד אנזימי ‪ .RdRP‬לכן‪ ,‬בוירוסים‬
‫כאלו הרבה פעמים רואים עם ההדבקה שלב יחסית איטי של פעילות‪ ,‬ואז יש‬
‫עלייה אקסםוננציאלית‪.‬‬
‫איך ה‪ RNA-‬הנכון (חיובי או שלילי) נארז בחלקיק? על המולקולות יש‬ ‫‪‬‬
‫‪ ,packaging signal‬שאומר לחלבוני הקפסיד לקשור דווקא אותן ולארוז אותן‪.‬‬
‫זהו תהליך מסובך ולא יעיל‪ ,‬אבל מוביל לאריזה נכונה של ה‪( RNA-‬אורז רק‬
‫את החיובי או רק את השלילי)‪.‬‬
‫כמויות האנזים איתן מגיע הנגיף הן מינוריות‪ ,‬רק כדי להתחיל את התהליך‬ ‫‪‬‬
‫כדי שיוכל להיות מתורגם לעוד ‪ RdRP‬ואז האמפליפיקציה תתגבר‪ .‬בגלל זה נראה שעקומת הגידול של‬
‫נגיפים‪ ,‬בעיקר ‪ RNA‬מורכבת תחילה משלב ‪ Lag‬בו הגידול איטי‪ ,‬ולאחר מכן עלייה גדולה‪.‬‬
‫בנגיפי בוירוסי ‪ RNA‬שליליים‪ ,‬הרבה פעמים ניתן למצוא מספר מולקולות ‪ RNA‬נפרדות בתוך הגנום –‬ ‫‪‬‬
‫‪segmented RNA‬‬
‫בין הסגמנטים השונים יכולה להיות אינטראקציה ויכולים להתבצע שחלופים‪ ,‬דבר שמאפשר ‪diversity‬‬
‫של הנגיף (למשל‪ :‬בנגיף השפעת)‬
‫הסגמנטציה של הגנום של הוירוס מקשה על האריזה של הוירוס‪ ,‬ומצד שני יש לו מנגנון מאוד יפה‬
‫להגברת השונות ובכך להגברת העמידות‪ ,‬יכולת ההדבקה וכו'‪.‬‬

‫‪– dsRNA‬‬

‫גם בוירוסים אלו יכול להיות ‪segmented RNA‬‬ ‫‪-‬‬

‫רק גדיל ה‪ RNA-‬השלילי הוא זה שעובר תהליך של‬ ‫‪-‬‬

‫שעתוק וימשיך לתרגום‪ .‬למה שלא ישתמשו כבר בגדיל‬
‫החיובי שלהם? לא ידועה התשובה‪ ...‬כלומר‪ ,‬התהליך בוירוסים‬
‫אלו מבחינת סינתזת חלבונים זהה לתהליך בוירוסי ‪RNA‬‬
‫שליליים‪ .‬לכן‪ ,‬גם כאן‪ ,‬יש צורך ב‪ RdRP-‬ארוז בתוך הקפסיד‬
‫בכמות קטנה ע"מ להתחיל את התהליך‪.‬‬

‫כמו כן‪ ,‬רק גדיל ה‪ RNA-‬השלילי הוא זה שישמש לשכפול הגנום (ייצרו על בסיסו ‪ RNA‬חיובי‪ ,‬ועל‬ ‫‪-‬‬
‫בסיס הגדיל החיובי ישלימו את הגדיל השלילי ליצירת ‪dsRNA‬‬
‫ולאריזה)‬

‫סיכום – שתי קבוצות עיקריות ב‪– RNA viruses-‬‬

‫(‪ -Plus-stranded RNA viruses )+‬ה‪ RNA-‬משמש כ‪ mRNA-‬ומתורגם ישירות לחלבון‪ .‬אותו ‪ mRNA‬עובר‬ ‫‪‬‬
‫אריזה‪ .‬דוגמא ‪poliovirus (picornavirus); togaviruses; flaviviruses -‬‬
‫(‪ – Negative-stranded RNA viruses )-‬ה‪ RNA-‬קומפלימנטרי ל‪ mRNA-‬שיכול להיות מקודד לחלבון‪ .‬צריך‬ ‫‪‬‬
‫קודם כל לשעתק את ה‪ , RNA-‬לאחר מכן ניתן ליצור חלבון‪ .‬נגיפים אלו צריכים להגיע עם האנזים ‪ RdRP‬כדי‬
‫לייצר ‪ mRNA‬בתא‪ .‬דוגמא ‪influenza virus ; measles virus, mumps virus; rabies -‬‬
 ‫רטרו‪-‬וירוסים –‬

‫הסינתזה של הגנום הוויראלי מתחילה בציטופלסמה‬

‫ומסתיימת בגרעין‪ .‬ברטרו‪-‬וירוסים‪ ,‬יש מעבר של ה‪-‬‬
‫‪ RNA‬למולקולת ‪ ,DNA‬אשר עובר אינטגרציה עם‬
‫הגנום התאי בגרעין‪.‬‬

‫זוהי הקבוצה היחידה של וירוסים שהופכת להיות‬

‫חלק מהגנום התאי‪ .‬מולקולת ה‪ RNA-‬הופכת להיות‬
‫‪ DNA‬בציטופלסמה ושם עוברת אינטגרציה והופכת‬
‫להיות חלק מהגנום התאי‪.‬‬

‫מה מעביר מ‪ RNA-‬ל‪ ?DNA-‬האנזים ‪ .RT‬זהו סוג של‬

‫‪ .RdRP‬הוא יודע לקחת ‪ RNA‬כתבנית‪ .‬לאחר השילוב‬
‫בגנום התאי הקבוצה משתמשת במנגנונים התאיים‬
‫כדי לשכפל ‪ RNA‬ולעבור אריזה‪ .‬משתמשת ב‪ .RNA Pol-‬תאי‪ .‬מולקולת ה‪ DNA-‬משועתקת למולקולת ‪RNA‬‬
‫שעוברת בחלקה אריזה לחלקיק הוויראלי ובחלקה מתורגמת לחלבון‪.‬‬

‫הייחודיות של רטרו‪-‬וירוסים – תוצר הביניים של ‪ DNA‬שעובר אינטגרציה בגנום‪ .‬קבוצה זו יכולה לגרום‬
‫לטרנספורמציה סרטנית בבני אדם‪.‬‬

‫לסיכום רפליקציה של ווירוסי ‪– RNA‬‬

‫כל הווירוסים עוברים רפליקציה‬

‫בציטופלסמה‪ ,‬למעט אינפלואנזה‬
‫ורטרו‪-‬ווירוסים‪ .‬שם‪ ,‬התהליך מתחיל‬
‫בציטופלסמה וממשיך בגרעין‪ .‬ה‪RNA-‬‬
‫החיובי הוא אינפקטיבי – ניתן להזריקו לתא‬
‫וייווצרו חלבונים ישירות‪ ,‬יכול להדביק ישירות‬
‫תא‪.‬‬

‫בוירוסי ‪ RNA‬שליליים ודו‪-‬גדיליים יש צורך ב‪ RdRP-‬כבר בקפסיד‪ ,‬ובחיובי אין צורך‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫בוירוסי ‪ RNA‬חיוביים יש יכולת ישר לעשות תרגום וליצור חלבון‪ ,‬ובאחרים יש צורך בשלב נוסף של יצירת‬ ‫‪-‬‬
‫‪ RNA( mRNA‬חיובי)‬
‫בוירוסי ‪ RNA‬חיוביים האירוע הראשון שמתרחש בתא זה תרגום‪ ,‬ובאחרים קודם יתרחש שעתוק ורק אז‬ ‫‪-‬‬
‫תרגום‪.‬‬

‫שאלות שמעסיקות את החוקרים היום –‬

‫איך אותו ‪ RdRP‬יכול להבדיל בין מולקולות ‪ RNA‬של התא ומולקולות ‪ RNA‬של הווירוס? אותו ‪RdRP‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול לקחת ‪ mRNA‬של התא ולסנתז אותו‪ .‬בשנות ה‪ 90-‬הבינו שלווירוסים יש חתיכה על מולקולות ה‪RNA-‬‬
‫שיוצרות מבנה שלישוני‪ ,‬אזור זה יודע לגייס את ה‪ .RdRP-‬למשל – ל‪ HIV-‬יש אזור בקצה ‪ 5‬של ‪ RNA‬שלישוני‬
‫שיודע לגייס את הפולימראז לפרומוטור הוויראלי‪ .‬מולקולת ה‪ RdRP-‬בעזרת המבנה השניוני שלה מבדילה‬
‫בין ‪ mRNA‬תאי ו‪ mRNA-‬ויראלי ומאפשרת לסנתז רק את הוויראלי‪.‬‬
‫‪ Priming – RNA‬פולימראז צריך פריימר ע"מ להתחיל תהליך של שעתוק‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫במקרה של וירוסי ‪ RNA‬הפריימר ל‪ RDRP-‬הוא חלבון (בפוליו‪ :‬נקרא ‪)VPg‬‬
‫דבר ייחודי נוסף לווירוסי ‪ RNA‬בתרגום – מאבק על ריבוזומים בעיקר בין הגנום הוויראלי והגנום התאי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הרבה וירוסים פיתחו תהליך שנקרא ‪ .Cap Snatching‬זוהי יכולת הווירוס לחתוך את‬
‫ה‪ Cap-‬מקצה ‪ 5‬של ‪ mRNA‬ואז הוא לא יעבור תרגום‪ .‬כך הווירוס מעביר את שיווי‬
‫המשקל מה‪ mRNA-‬התאי לוויראלי ויוצר לעצמו יתרון יחסי (גונב משאבים)‬
‫בווירוסי ‪ ,)+( ssRNA‬גם סינתזת ה‪ mRNA-‬וגם התרגום נעשים על אותו גדיל‪ .‬לא‬ ‫‪‬‬
‫קורה בתאים‪ .‬מצב זה יוצר בעיה‪ .‬נגיפים פיתחו מנגנונים מאוד מתוחכמים כדי‬
‫להתמודד עם הבעיה הזו‪ .‬הרבה פעמים יש יצירה של מבני ‪ RNA‬שלישוניים‬
‫שמאפשרים קפיצה של האנזים והימנעות מהתנגשות‪ ,‬יש מצבים של ‪frame shift‬‬
‫שמונעים את ההתנגשות בין האמפליפיקציה לתרגום של החלבונים‪.‬‬
‫בעיית התרגום –תרגום מונוציסטרוני‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתאים אאוקריוטיים‪ ,‬ה‪ mRNA-‬מקודד לחלבון אחד בלבד‪ .‬בוירוסים‪ ,‬ה‪mRNA-‬‬
‫מקודד להרבה חלבונים‪.‬‬
‫איך פותרים את זה?‬ ‫‪o‬‬
‫נוצר חלבון אחד ארוך מ‪ mRNA-‬אחד ארוך‪ ,‬ואז החלבון עובר חיתוך‬ ‫‪‬‬
‫ע"י פרוטאזות‬
‫‪ Splicing‬של ה‪mRNA-‬‬ ‫‪‬‬
‫אם הגנום של הנגיף מכיל בתוכו מספר סגמנטים – כל סגמנט יקודד לחלבון אחד‪ ,‬ואז אין‬ ‫‪‬‬
‫צורך בחיתוך ה‪ mRNA-‬או חיתוך החלבון‬
‫‪– Capping‬‬

‫גם ה‪ Capping-‬וגם הוספה של ‪ polyA‬הכרחיים (אלא אם כן יש ‪ )IRES‬לטובת התרגום של ה‪ mRNA-‬הויראלי‬ ‫‪-‬‬

‫‪ Capping‬של ה‪( mRNA-‬הוספת ‪ cap‬ל‪ )mRNA-‬מתרחש ע"י אנזימים תאיים או אנזימים ויראליים‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫יש יוצאים מן הכלל – וירוסים‪ ,‬ובעיקר חיוביים‪ ,‬פיתחו מנגנון שבו יש תרגום ללא צורך ב‪ .Capping-‬וירוסים‬ ‫‪-‬‬
‫אלו משתמשים במנגנון בשם ‪.IRES‬‬
‫‪-‬‬
‫רטרו‪-‬ווירוסים ואדנו‪-‬וירוס – משתמשים באנזימים של ההוסט כדי לייצר ‪ Cap. Poxiviruses‬ו‪Reoviruses -‬‬
‫מייצרים ‪ Cap‬משלהם‪ .‬וירוס האינפלואנזה מבצע ‪.Cap snatching‬‬

‫עיבוד ‪ -mRNA‬גם ברמת הקאפינג וגם ברמת פולי‪ .A‬שתי המודיפיקציות נחוצות על מנת להיות מוכרות על ידי‬
‫מערכת התרגום‪ .‬מבחינת פולי‪ ,A‬חלק מהוירוסים משתמשים באנזימים תאיים (רטרו‪-‬וירוסים‪ ,)HSV ,‬חלק‬
‫משתמשים באנזימים ויראליים (פוליווירוס‪ ,‬פוקסיוירוס)‪ .‬חלק מהווירוסים משתמשים בשיטות טיפה יותר‬
‫מתוחכמות‪ .‬ה ‪ poly A‬לא מקודד בגנום הוירלי אלא יש קיים סיגנל לקראת קצה ‪.'3‬‬

‫‪Poliovirus (Picornaviridae) (+) Single Strand RNA viruses‬‬

‫משפחת הפיקורנוירוס (פוליו)‪ .‬וירוס ללא מעטפת‪ ,‬רק קפסיד המכיל את חומצת‬
‫הגרעין – ‪ .+ ssRNA‬הרפליקציה נעשית בציטופלסמה‪ RNA .‬חיובי‬
‫שעובר סינתזה ושעתוק על ידי ‪ RdRP‬שיוצר מולקולה בעלת‬
‫אוריינטציה שלילית‪ .‬ה‪ RNA-‬השלילי יכול לשמש כתבנית ליצירת ‪RNA‬‬
‫חיובי ולבצע אמפליפיקציה‪.‬‬

‫נגיף הפוליו מכיל את החלק ‪ VPg‬אשר מאפשר תחילת שעתוק‪.‬‬

‫כמו רוב וירוסי ה‪ ,RNA-‬מדובר על גנום יחסית קטן‪ ,‬בגודל ‪.kB 7.2-8.5‬‬
‫דיוק לא גבוה של ‪ RdRP‬וחוסר יכולת לתקן שגיאות‪ .‬יש אזור של ‪,IRES‬‬
 ‫אותו מבנה שלישוני שנמצא על גבי מולקולת ה‪ RNA-‬ומאפשר תרגום חלבון ללא תלות ב‪ .Capping-‬החלבון‬
‫משמש נקודת עיגון לריבוזום‪.‬‬

‫פוליו עובר ‪ processing‬ברמת החלבון‪ .‬נוצר חלבון גדול – פוליפרוטאין והוא נחתך על ידי אנזימים‪.‬‬

‫‪ – UTR‬רצפים גדולים (‪ 600-1200‬בסיסים בסיסים בקצה ‪ 5‬ו‪ 50-100-‬בסיסים בקצה ‪ )3‬שאינם מקודדים‬
‫לחלבון‪.‬‬

‫‪ – VPg‬חלבון שקשור לחומצת הגרעין ועושה ‪ priming‬לשעתוק‪.‬‬

‫ה‪ ,VPg-‬פוליאדנילציה בקצה ‪ .3‬הכל כמו מולקולת ‪ .mRNA‬בקצה ‪ 5‬יכולה להיות מולקולת ‪.IRES‬‬

‫‪ Cap Snatching‬בפוליו – יכולת הנגיף להשתיק את מנגנון התרגום של התא‪ .‬זוהי תכונה ייחודית לנגיפי ‪.RNA‬‬
‫הם מורידים את ה ‪ Cap‬ב ‪ mRNA‬האאוקריוטי‪ ,‬כך שהריבוזומים התאיים מתפנים לתרגם יותר חלבונים וירלים‪.‬‬
‫הרבה פעמים המשמעות הקלינית של הנגיפים האלו היא שיתוק תרגום חלבונים בתא האאוקריוטי‪( .‬לא‬
‫הרחבנו על התהליך)‪.‬‬

‫‪ - IRES – Internal Ribosome Entry Site‬מבנה תלת ממדי שיודע לגייס את תתי היחידות‪ .‬קודם הוא מגייס את‬
‫תת היחידה הקטנה ואז את היותר גדולה‪ .‬תחילת סינתזת תרגום מה‪ AUG-‬הראשון‪ IRES .‬לא מצריך כלל שימוש‬
‫ב‪.Capping-‬‬

‫וירוסים שליליים –‬
‫הגנום של וירוסי ה‪ RNA-‬השליליים יכול להיות ‪ segmented‬ו‪non-segmented-‬‬

‫נגיף האינפלואנזה –‬

‫שייך למשפחת ה‪ .Orthomyxoviruses -‬נגיף בעל גנום סגמנטלי‪ .‬וירוס‬ ‫‪‬‬

‫אלים מאוד‪ .‬האלימות שלו נובעת מזה שהוא ‪ RNA‬בעל מספר סגמנטים‬
‫שיכולים לעבור שחלוף ביניהם כדי ליצור וריאנטים חדשים של הווירוס‪ .‬זה‬
‫נותן לו יתרון להדביק בצורה יעילה יותר תאי מטרה ולהתחמק מתאי‬
‫מערכת החיסון‪ .‬לכן בכל שנה מנסים לדחוף את האוכלוסייה להתחסן‬
‫כנגד הנגיף‪.‬‬
‫נגיף בעל מעטפת‪ ,‬מספר סגמנטים של ‪ .RNA‬הסינתזה נעשית בגרעין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫שני חלבונים חשובים שהוירוס מקודד אליהם – אחראים ליצירת הוריאנטים בנגיף –‬ ‫‪‬‬
‫המאגלוטינין ‪ –HA -‬חלבון מעטפת‪ .‬נמצא על מעטפת הנגיף והוא האחראי ל ‪ attachment‬ו‬ ‫‪o‬‬
‫‪ fusion‬של הנגיף לתא המטרה‪ .‬הוירוס נקשר לרצפטור בתא‪ ,‬עובר אנדוציטוזה‪ ,‬ה ‪ PH‬החומצי‬
‫באנדוזום עושה שינוי קונפורמציה להמגלוטינין ובכך מאפשר ‪ .fusion‬גם הוא עובר במסגרת‬
‫השחלופים ומשפיע על יכולת הנגיף להדביק בצורה יעילה‪ .‬יודע להכיר דטרמיננטות רבות על‬
‫גבי התאים‪ .‬שינויים גנטיים מינוריים בחלבון הזה שנובעים מהשחלופים ב‪RNA-‬‬
‫מאפשרים התפתחות של נגיפים חדשים כל שנה‪.‬‬
‫נוירואמינידאז – ‪ – NA‬עושה ‪ cleavage‬לחומצה סיאלית ומאפשר שחרור מהתא‬ ‫‪o‬‬
‫מגדירים את נגיפי השפעת על ידי אפיון אותם שני חלבונים – ‪ H‬להמגלוטינין ו‪ N-‬לנוירואמינידאז‪ .‬כך‬ ‫‪‬‬
‫מקבלים וריאציות כמו ‪ H1N1, H3N2‬וכו'‪.‬‬

‫גנום – לגנום ‪ 8‬סגמנטים‪ .‬כל סגמנט מקודד ל‪ RNA-‬אחד שמקודד לחלבון אחד‪ .‬הסגמנטים מונוציסטרונים‬
‫ברובם‪ .‬סגמנט ‪ 8‬עובר ‪ Alternative splicing‬ומקודד לשני חלבונים‪ .‬המנגנונים זהים למה שדיברנו‪.‬‬

‫וירוסי ‪ RNA‬לא סגמנטליים –‬

‫מסוג ‪ ,-RNA‬משוכפל ומתורגם בציטוזול‪ ,‬נוקלאוקפסיד הליקלי‪ ,‬בעלי מעטפת מכילה ‪ 2‬חלבונים חשובים‪:‬‬
 ‫‪ -F protein‬ל ‪fusion‬‬ ‫‪‬‬
‫המגלוטינין ונוירואמינידז או רק המגלוטינין או אף אחד‬ ‫‪‬‬
‫נגיפים שגורמים למחלות יחסית נדירות‪ .‬הנגיפים עוברים מאדם לאדם דרך וקטור ביניים (חרק)‪ .‬המולקולה‬
‫לא סגמנטלית‪ ,‬תקודד למספר רב של חלבונים ותעבור ספלייסינג או תרגום לרמת חלבון‪ ,‬תלוי בנגיף‪.‬‬
‫סיכום שיעור ‪HSV 19.03 – 5‬‬

‫משפחת ה‪ ,Human Herpes Virus- HHV -‬ווירוסי הרפס‪ .‬מגוון הדבקה רחב – אין כמעט אורגניזם שלא‬
‫יכול להידבק מהווירוסים האלו‪ .‬מאפייני המשפחה –‬

‫כל הנגיפים במשפחה הם נגיפי ‪ ,DNA‬שיש להם ‪ dsDNA‬ליניארי‪ ,‬עם יחסית הרבה אינפורמציה גנטית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בין ‪ 100-250‬אלף זוגות בסיסים‪.‬‬
‫בעלי מעטפת וקפסיד‪ .‬ה‪ DNA-‬ארוז בתוך קפסיד איקוזוהדראלי המורכב מ‪ 162-‬קפסומרים‪ .‬מעבר‬ ‫‪‬‬
‫לקפסיד – מעטפת שמכילה ‪ 8‬גליקופרוטאינים‪ ,‬המסייעים לנגיף להיצמד לתא‪ ,‬להשתלט עליו ברגע‬
‫שהוא נכנס‪.‬‬
‫מבחינה אבולוציונית‪ ,‬ניתן להסתכל על המשפחה כטפיל מאוד מוצלח‪ .‬אופן החדירה שלו לאוכלוסייה‬ ‫‪‬‬
‫מאוד גבוה‪ .‬את רוב הנגיפים עליהם נדבר בשיעורים הקרובים ניתן למצוא בשכיחות של ‪60-90%‬‬
‫מהאוכלוסייה‪ .‬הנגיף עבר אדפטציה מאוד מוצלחת למארח שלו – הוא אינו גורם לרוב למחלה קשה‬
‫וכך ממשיך לשמר את עצמו באוכלוסייה‪.‬‬
‫לכל המשפחה – מנגנון לטנטיות ‪ .‬ייחודי מאוד לווירוסי ההרפס! (למרות שכבר שמענו על מצב זה בווירוסים‬ ‫‪‬‬
‫אחרים)‪.‬‬

‫לטנטיות –‬

‫מהרגע שנדבקנו פעם אחת‪ ,‬אנחנו לא נפטרים מהחומר התורשתי של הנגיף‪ .‬הוא לא עובר אינטגרציה לצורך‬
‫העניין הזה‪ .‬זוהי גם אינה הדבקה כרונית ‪ .‬מה שמאפיין הדבקה חבויה הוא היחבאות ממערכת החיסון‪.‬‬
‫מערכת החיסון בנויה להגיב לנוכחות של חלבון זר בגוף‪ .‬אם הוא מתחבא ממערכת החיסון – הוא לא מייצר‬
‫חלבונים‪ .‬למרות שה‪ DNA-‬נשאר בגוף שלנו‪ ,‬לא מדובר על הדבקה כרונית כי אין יצירה של חלקיקים‬
‫חופשיים‪.‬‬

‫ריאקטיבציה לפרקים – כשהאדם נושא את הפוטנציאל הגנטי של הווירוס‪ ,‬בכל פעם שמופרת מערכת‬
‫היחסים בין הנגיף למערכת החיסון שלנו‪ ,‬הנגיף יכול להגיע למצב של הכפלה פעילה ויצירת חלקיקים חדשים‪.‬‬
‫כאשר הנגיף מתעורר אנחנו מדבקים לסביבה ‪ .‬לפעמים יש לזה ביטוי חיצוני אך לא תמיד‪ .‬אנשים שחווים‬
‫הרפס על השפתיים יודעים‪ ,‬שאחת לכמה זמן הפצע חוזר ומופיע על השפה (סטרס‪ ,‬מחלה‪ ,‬יובש)‪ .‬במקרה של‬
‫הרפס מסוג ‪ , 1‬הריאקטיבציה היא יציאה ממערכת העצבים והופעה על תאים אפיתליאלים‪.‬‬

‫ההדבקה מאוד תלויה במערכת החיסון שלנו‪ .‬מדובר בנגיף שבנה שיווי משקל מעולה עם המארח‪ .‬כשהמארח‬
‫חולה מכל סיבה שהיא‪ ,‬ההדבקה הקלה הופכת למשהו הרבה יותר קשה עם תוצאות יותר קשות ועד למוות‪.‬‬

‫למה זה לא ‪ ?HIV‬ב‪ HIV-‬יש לנו מצב שהווירוס תמיד נמצא‪ .‬אולי אין וירוס בדם‪ ,‬אבל ברגע שנפסיק את‬
‫הטיפול הווירוס יחזור להתחלק‪ .‬זה מאפיין של מצב כרוני‪ .‬ב‪ ,HSV-‬הווירוס בעצמו מוריד את רמתו בדם‪.‬‬
‫המצב הלטנטי הוא חלק ממחזור החיים של הווירוס‪ .‬לאחר סיום הטיפול הנגיף לא יתפרץ מיד שוב‪.‬‬
‫הריאקטיבציה מאפשרת לנגיף להחליש את הסביבה מדי פעם‪ .‬לאחר ההתפרצות‪ ,‬רמתו יורדת משמעותית‪.‬‬

‫מבנה הנגיפים –‬

‫בתמונה ‪ -‬כך נראים הנגיפים‪ .‬בעלי מעטפת‪ ,‬עליה ‪– spikes‬‬

‫גליקופרוטאינים‪ .‬המעטפת עוטפת את הקפסיד‪ .‬בתמונות ממיקרוסקופ‬
‫אלקטרוני רואים את המעטפת ואת הקפסומרים (‪ )162‬שבונים את‬
‫הקפסיד‪.‬‬
 ‫אזור ללא צורה מוגדרת – טגמנט‪ .‬המרווח בין הקפסיד למעטפת מכיל הרבה מאוד חלבונים‪ ,‬בעיקר‬
‫פוספופרוטאינים שעוזרים לנגיף להשתלט על התא המארח ולהתחיל את מעגל ההכפלה ע"י רגולציה של‬
‫התא המאכסן‬

‫נגיפי הרפס המדביקים בני אדם – נחלקת ל‪ 3-‬תת‪-‬משפחות ‪-‬‬

‫‪ . HHV – Human Herpes Virus‬גם הקרבה הגנטית מגדירה את תת המשפחות‪ .‬בהתאם לקרבה הגנטית קיימות‬
‫תכונות משותפות לכל תת משפחה‪.‬‬

‫תת משפחה ‪– α‬‬

‫מחזור התרבות קצר (‪ in-vivo‬ו‪ .)ex vivo -‬תוך ‪ 24‬אפקט מחלה‪ .‬שהייה חבויה בתאי עצב‪ ,‬ריאקטיבציה‬ ‫‪‬‬
‫בתאי עור‪ ,‬ציטוליטיים‪.‬‬
‫‪ – HSV1 – Herpes simplex virus 1‬הדבקה באזור השפה וריריות הפנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – HSV2‬נגיף שמדביק בד"כ באיברי המין‪ ,‬ולכן נחשב ל‪ .STD – sexually transmitted disease-‬אם‬ ‫‪‬‬
‫המחלה מופיעה אצל פרטנר אחד‪ ,‬צריך לבדוק גם את השני‪ .‬לא תמיד הפרשת הנגיף מלווה בתופעות‬
‫קליניות‪.‬‬
‫‪ – VZV (HHV3) varicella zoster‬נקרא על שם שני הסימפטומים הקליניים שמופיעים‪ .‬השלבקת‬ ‫‪‬‬
‫החוגרת‪ ,‬היא התופעה הקלינית של ריאקטיבציה של אבעבועות הרוח (וריצלה) בד"כ מופיע באנשים‬
‫מבוגרים‪ .‬הרבה לפני שידעו מה זה וירוס ידעו שיש קשר בין המחלה של אבעבועות הרוח למחלה של‬
‫הזוסטר – המבוגר שיצא לו הרפס זוסטר הדביק את הילד באבעבועות רוח (כיוון שלא חוו הדבקה‬
‫בעבר)‪ .‬הדבקה ראשונה בנגיף גורמת לאבעבועות רוח‪ .‬הדבקה חוזרת‪/‬ראקטיביציה – זוסטר‪ .‬הדבקה‬
‫רספירטורית‪ ,‬מסוגל לעבור גם ב ‪droplets‬‬

‫תת משפחה ‪– β‬‬

‫מחזור התרבות ארוך בתאים ממערכת החיסון – שם נשאר במצב לטנטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – CMV‬חשיבות גבוהה באנשים עם אימונוסופרסיה ובהדבקות תוך רחמיות‪ .‬הוא לא ציטוליטי כמו‬ ‫‪‬‬
‫משפחת אלפא אבל הוא גורם למומים מולדים קשים מאוד‪.‬‬

‫תת משפחה ‪– γ‬‬

‫רוב התאים מתרבים בתאי ‪ B‬או בתאי אנדותל‪ .‬מצב חבוי בתאי ‪.B‬‬ ‫‪‬‬
‫מה הבעיה? בתאי עצב אין לווירוס בעיה להישאר במצב נייח‪ ,‬התא לא‬ ‫‪‬‬
‫הולך לשום מקום‪ .‬בגלל שתאי מע' החיסון עוברים חלוקה יש בעיה‬
‫בשמירה על הגנום של הנגיף‪ .‬לכן יש ביטוי כנראה של חלק מחלבוני‬
‫הנגיף כדי להתגבר על המהילה הזו‪ .‬מאפיין גם את תת משפחה‬
‫ביתא וגם גאמא‪.‬‬
‫מאפיין נוסף של המשפחה‪ ,‬כנראה בגלל שהם צריכים לשמור על עצמם בתוך התאים‪ ,‬גם ‪EBV‬‬ ‫‪‬‬
‫(אפשטיין בר) וגם )‪ HHV8 (Kaposi’s sarcoma virus‬התגלה בחולי איידס שפיתחו גידולי עור (קפוסי‬
‫סרקומה) אך יכול להופיע גם לא בחולי איידס‪ .‬בשביל שיתפתח סרטן צריכה להיות החלשה מסוימת‬
‫של מערכת החיסון‪.‬‬

‫בין ‪ HSV1‬ו‪ 2-‬יש ‪ 50%‬זהות גנטית‪ .‬ברמה החלבונית זהות גבוהה יותר‪ .‬אפשר להידבק גם ב‪ 1-‬וגם ב‪,2-‬‬
‫הדבקה באחד לא מגנה מפני‬
‫השני‪.‬‬
 ‫‪– HSV1‬‬

‫קל מאוד לגדל אותו בתרביות תאים‪ ,‬אין כמעט תא שהנגיף לא יודע להדביק (נכון גם ל‪ ,)HSV2-‬לא מפונק‪,‬‬
‫יכול להדביק תאי קוף או אדם‪ ,‬רצפטורים אוניברסליים‪ .‬מתרבה בכל סוגי התאים בצורה מאוד מאסיבית‪ .‬היה‬
‫קל לעשות בו מוטציות ולברר מה גנים שונים עושים‪ .‬בגדול – מדובר בהדבקה מקומית‪ .‬ההדבקה דורשת מגע‬
‫הדוק ובהתאם לכך‪ ,‬המחלה תיגרם באזור שבא במגע – ריריות‪ ,‬איברי מין‪ .‬ניתן לראות מקרים של ‪ HSV1‬עם‬
‫הדבקה באיברי המין ולהיפך‪.‬‬

‫בד"כ ההדבקות המקומיות הן באזור הפנים והשפתיים‪.‬‬

‫כשמערכת החיסון חלשה יכול להיות מעבר להדבקה‬
‫סיסטמית של מערכת העצבים‪ .‬יכולה להיות גם הדבקה‬
‫מפושטת תוך כדי לידה‪ .‬בד"כ רואים את המצב הקל של‬
‫פצע‪.‬‬

‫התרבות של הנגיף ‪-‬‬

‫‪‬‬

‫ה‪ DNA-‬הליניארי נמצא בתוך הקפסיד‪ .‬הנגיף חודר לתוך התא‪ .‬קיימים רצפטורים ספציפיים על פני התא‪,‬‬
‫שהגליקופרוטאינים של המעטפת‬
‫תהליך ה‪ uncoating-‬נעשה על פני הממברנה של התא המארח‪ .‬הרצפטור אליו נקשר הווירוס הוא הפרן‬ ‫‪‬‬
‫סולפט – נמצא על סוגים רבים של תאים נקשרים אליהם‪ .‬הקפסיד מגיע אל הגרעין ומזריק פנימה את ה‪-‬‬
‫‪( DNA‬הקפסיד עצמו גדול מדי)‪.‬‬
‫ברגע שה‪ DNA-‬בתוך הגרעין‪ ,‬הוא הופך להיות מעגלי ויושב מחוץ לכרומוזום‪ .‬הרפליקציה שלו נעשית‬ ‫‪‬‬
‫בגרעין‪.‬‬
‫‪ – αTIF – trans-inducing factor‬חלבון מגביר שעתוק‪ .‬הוא יודע לזהות את הרצף על הגנום של גנים‬ ‫‪‬‬
‫מסוימים ולגייס לשם ‪ TF‬תאיים‪ .‬לבסוף‪ ,‬מגייס ‪ RNA polymerase 2‬של התא המארח‪ .‬הוא משתמש‬
‫בתהליכים שקיימים ממילא בתא המארח‪.‬‬

‫תהליך יצירת הגנים של הנגיף הוא מאוד מסודר ומובנה‪ .‬יש שלושה שלבים בהם הנגיף מייצר את כל‬
‫החלבונים שלו ומגיע ליצירת חלקיקים שלמים – אסמבלי‪ .‬וירוסים מייצרים הרבה חלקיקי גנום‪ ,‬הרבה חלבוני‬
‫מבנה‪ .‬בסוף‪ ,‬יש הרכבה של כולם לחלקיקים חדשים‪.‬‬
 ‫התהליך בנגיפי ההרפס מתחיל בחלבוני ‪ .α- Immediate early‬השלב הראשון של יצירת החלבונים ‪-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫בעיקר חלבונים רגולטורים‪ .‬נראה את היווצרותם תוך שעתיים – שלוש‪ .‬הם ישפעלו את השלב הבא‪,‬‬
‫מתפקדים כ‪ .TF-‬במקביל‪ ,‬ה‪ early-‬מעכבים את ה‪.immediate-‬‬
‫חלבוני ‪ – β - Early‬נוצרים ‪ 2‬סוגים של חלבונים ‪ -‬יש חלבונים שישפעלו את השלב המאוחר –‬ ‫‪.2‬‬
‫חלבוני המבנה ויש חלבונים שאחראים על יצירת חלבונים שגורמים לשכפול ה‪DNA – DNA-‬‬
‫‪ polymerase‬של הנגיף ‪ ,‬זרחון של נוקלאוטידים בתא המודבק (לא חייב להכניס את התא למצב של ‪)S‬‬
‫– יכול לעשות זאת בגלל ה‪ DNA-‬הגדול יחסית שלו‪ .‬התרופה שפוגעת בווירוס (אציקלוביר) מכוונת‬
‫לשלב זה‪.‬‬
‫חלבוני ‪ – γ – Late‬החלבונים האחרונים שנוצרים‪ .‬הופעתם‬ ‫‪.3‬‬
‫מעכבת את חלבוני ה‪ .Early-‬בעיקר חלבונים מבניים שירכיבו‬
‫את הקפסיד‪ .‬שני חלבונים חשובים שמגיעים עם הווירוס – ‪αTI‬‬
‫‪ ,F‬נוצר בשלב ה‪ Immediate early-‬ו‪viral host shutoff – -‬מגיע‬
‫לריבוזומים‪ ,‬משחרר את ה‪ mRNA-‬שקיים שם ומפנה את‬
‫הריבוזומים ל‪ mRNA-‬של הנגיף‪ ,‬שיגיעו לאחר האינפקציה‪.‬‬

‫יכול להיות שבמצב הלטנטי‪ ,‬השכפול הראשוני של הווירוס‬ ‫‪‬‬

‫יתרחש באמצעות ‪ DNA‬פולימראז של התא‪ .‬בשכפול מאסיבי‬
‫הווירוס מייצר לעצמו פולימראז‪ ,‬שנועד לשכפל אותו‪.‬‬
‫החלבונים שנוצרים בריבוזומים חוזרים לגרעין באמצעות רצף‬ ‫‪‬‬
‫ספציפי של ח‪ .‬אמינו‪ ,‬שגורם להובלתו לגרעין‪.‬‬
‫גם על ה‪αTIF -‬וגם על חלבון בשם ‪ α4‬יחול עיכוב‪ ,‬שיסייע לנגיף להיכנס למצב הלטנטי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫יצירת הקפסיד ורכישת מעטפת –‬

‫חלבוני המבנה מסתדרים ובונים את הפיגומים שעליהם ייבנה הקפסיד‪ .‬על המבנה הזה‬
‫נאספים חלבוני הקפסיד‪ .‬חלבוני הפיגומים מתפנים והגנום נכנס לקפסיד‪ .‬ניתן להבחין‬
‫במיקרוסקופ אלקטרוני בין קפסיד ריק לקפסיד מלא בגנום‪.‬‬

‫האסמבלי של הווירוסים נעשה בגרעין‪ .‬לווירוס יש בעיה – הקפסיד לא עובר את הפורות‪ .‬איך‬
‫הווירוס פותר את הבעיה? הוא עובר איחוי עם ממברנת הגרעין ויוצא ממנה ולאחר מכן‪ ,‬עובר‬
‫איחוי עם ממברנת התא ויוצא ממנה‪ .‬כך הווירוס רוכש מעטפת‪.‬‬

‫במיקרוסקופ אלקטרוני אפשר לראות את החלקיק מגיע לממברנה הפלסמטית‪ ,‬הכניסה של‬
‫הקפסיד והנדידה שלו אל הציטופלסמה‪ .‬הקפסיד מגן על ה‪ DNA-‬עד שהוא מגיע לממברנת‬
‫הגרעין‪ ,‬ה‪ DNA-‬מוזרק פנימה והקפסיד נמצא בחוץ‪.‬‬

‫לאחר יציאת הקפסיד מהגרעין‪ ,‬הוא צריך לרכוש גם את חלבוני‬

‫הטגמנט וגם את המעטפת הליפידית‪ ,‬עם כל הספייקס‬
‫והגליקוליפידים‪ .‬הסברה הרווחת היא‪ ,‬שב‪ ER-‬חלבוני ה‪spikes-‬‬
‫מיוצרים ועוברים אסמבלי לממברנות בגולג'י‪ ,‬מגיעים לממברנה‬
‫החיצונית של התא המארח וחוזרים פנימה במבנה של‬
‫וסיקולות ‪ .‬סביב הוסיקולות נמצאים חלבוני הטגמנט וכולם יחד‬
‫חוזרים לווירוס‪ .‬כך לווירוס יש שתי ממברנות‪ .‬החלקיק עובר‬
‫איחוי עם הממברנה של התא המארח ויוצא החוצה‪ .‬התהליך לא‬
‫ידוע עד הסוף‪.‬‬

‫בפועל נראה צורות שונות של חלקיקים‪ ,‬כל אחד ארוז טיפה‬

‫שונה‪ .‬מה שבטוח ‪ -‬בתוך הגרעין יש רק קפסידים ערומים ובתוך‬
‫הציטופלסמה יש רק קפסידים עטופים‪.‬‬
 ‫הטיפול –‬

‫הטיפול מסתמך על כך‪ ,‬שהנגיף מקודד לגנים חשובים בשכפול ה‪ .DNA-‬משתמשים בידע שנצבר על שני‬
‫אנזימים – טימידין קינאז ו‪ DNA polymerase-‬וויראליים‪.‬‬

‫אציקלוביר מכילה נוקלאוטיד שאליו מחובר במקום הסוכר‪,‬‬

‫אנאלוג ‪ .‬מיועדת כנגד שני חלבוני בטא של הנגיף‪:‬‬
‫‪Timidine kinase‬‬ ‫‪‬‬
‫‪DNA pol 2‬‬ ‫‪‬‬
‫טימידין קינאז של הנגיף –עושה פוספורילציה של סוגי‬ ‫‪‬‬
‫נוקלאוטידים רבים‪.‬‬
‫התרופה נכנסת לתא המארח ועוברת זרחון רק על ידי‬ ‫‪‬‬
‫טימידין קינאז של הנגיף! האנזימים התאיים לא מזהים אותה‬
‫והיא לא יכולה להיקשר לאתר הפעיל שלהם‪ .‬הטימידין‬
‫קינאז עושה את הפוספורילציה הראשונה של הנוקלאוטיד‪.‬‬
‫אחרי זה שני הזרחנים מוספים על ידי הקינאז של התא‪.‬‬
‫הזרחון הראשון יתחיל רק בתאים מודבקים‪ .‬אחרת לא יהיה‬
‫זרחון של האציקלוביר ולא יוכל להיות סובסטרט לפולימראז‪.‬‬
‫ספציפיות – נוקלאוטיד אחד מוסף לשני מ‪ 5-‬ל‪ 3-‬על הסוכר‪ .‬האציקלוביר עם ‪ 3‬הזרחנים שלו נכנס‬ ‫‪‬‬
‫לשרשרת על ידי ‪ .DNA Pol‬הוויראלי‪ ,‬לנוקלאיוטיד זה אין סוכר עם קצה ‪ 3‬ובזה נגמרת הארכת השרשרת‪.‬‬
‫יש עצירה של השכפול‪.‬‬

‫יש מצבים בהם נותנים טיפול בצורה מניעתית‪ .‬במקרים של זיהומים חוזרים‪ ,‬ריאקטיבציות תכופות‪ ,‬נותנים‬
‫טיפול מתמשך בכדורים‪ .‬בד"כ משתדלים להימנע מזה‪ ,‬כדי לא לגרום לתופעות לוואי (במתן סיסטמי קיים‬
‫יותר סיכון לתופעות לוואי)‪ .‬במתן סיסטמי מתמשך נמנע מצב של ריאקטיבציה‪ .‬ניתן לרכוש טיפול מקומי ללא‬
‫מרשם רופא‪.‬‬

‫לטנטיות וריאקטיבציה –‬

‫מיד בתחילת התהליך – חמיקה של החלקיקים מאזור הזיהום‬

‫הראשוני לאורך אזור העצב הטריגמינלי (בפנים)‪ ,‬שם הנגיף‬
‫יושב כאפיזום אקס‪-‬כרומוזומלי‪.‬‬

‫אחת המחשבות היא גם שככל ששטח הפצע יותר גדול‬

‫ומפושט‪ ,‬יש יותר אקסונים שעצבבו את האזור‪ ,‬בגנגלייה יש‬
‫יותר אפיזומים של הווירוס והסיכוי לעבור ריאקטיבציה יותר‬
‫גדול‪ .‬בריאקטיבציה יש רפליקציה מאוד מוגבלת של הנגיף‪,‬‬
‫מגיע לתאי האפיתל ושם יש רפליקציה גבוהה יותר של‬
‫החלקיקים הויראליים‪ .‬מאוד פשוט לאבחן זאת באמצעים‬
‫מולקולריים‪ ,‬בניגוד לשאר הנגיפים‪.‬‬

‫הרבה שנים לא ידעו איך הנגיף מכניס את עצמו‬

‫למצב החבוי‪ .‬ידעו‪ ,‬שבמצב הלטנטי יש ‪ DNA‬שיושב‬
‫בגרעין וטרנסקריפט של ‪ RNA‬שנקרא ‪LAT – latency‬‬
‫‪ .associated transcript‬מצאו שהוא מקודד למיקרו‬
‫‪ RNA‬שבעזרתו הנגיף מעכב את עצמו‪ ,‬ע"י עיכוב‬
‫יצירת חלבוני ‪( IE‬חלבוני אלפא)‬
 ‫במצב של סטרס‪ ,‬יש איזשהו מעקף של תהליכי הלטנטיות‪ ,‬הנגיף חוזר חזרה לפני השטח‪ ,‬עובר רפליקציה‬
‫וגורם למחלה‪.‬‬

‫האקסונים ארוכים מאוד‪ .‬טענה נוספת לגבי המצב הלטנטי היא שהחלבון ‪ αTIF‬לא מצליח להגיע לגרעין בגלל‬
‫המרחק הגדול בתא העצב‪ .‬לכן לא מתחיל שם סנטוז חלבונים‬

‫הגורמים לריאקטיבציה – מצוינים בתמונה‪ .‬כל מה שיכול לדכא זמנית את מערכת החיסון‪.‬‬

‫הגנום –‬

‫מורכב משתי יחידות שיכולות להתהפך אחת ביחס‬

‫לשנייה‪ .‬אזור בשם ‪ unique Long‬ו‪,Unique Short-‬‬
‫וביניהם רצפים חוזרים‪ .‬כך‪ ,‬הגנים יכולים להתהפך‬
‫וניתן ליצור ‪ 4‬איזומרים‪ .‬הגנים ייקראו לפי המקום‬
‫ממנו הגיעו – ‪.UL, US, IR‬‬

‫קליניקה של הנגיף ‪-‬‬

‫עיניים ‪ -‬ההדבקה יכולה להיות גם באזור העיניים‬

‫יחסית היא בקרנית‪ ,‬אבל הנגיף יכול‬ ‫(אם העין באה במגע עם הרפס)‪ .‬הפגיעה הקלה‬
‫העיקרית‪ ,‬פרט להדבקה ראשונית‬ ‫להיכנס גם פנימה לאזורים עמוקים בעין‪ .‬הדאגה‬
‫האינפלמטורית פועלת ויכולה לגרום‬ ‫בקרנית‪ ,‬היא הסכנה בריאקטיבציה‪ .‬המערכת‬
‫להצטלקות של הקרנית‪ -‬קרטיטיס‪ .‬יכול בסופו של דבר להוביל לעיוורון‪ .‬ההפרשות מההדבקה יכולים לגרום‬
‫אינטנסיבי‪.‬‬ ‫גם להופעת זיהומים משניים‪ .‬חשיבות בטיפול‬

‫רטוב נראה‬ ‫פה ‪ -‬באזור דרמיס יבש נראה שלפוחיות‪ ,‬באזור רירי‬
‫החניכיים וגם על‬ ‫אפטות‪ .‬הנגעים יכולים להופיע בפה‪ ,‬גם על‬
‫השפתיים‪ .‬יכולים להופיע ממש בתוך הלוע‪.‬‬

‫החיסון פועלת‬ ‫בריאקטיבציה הפצע הרבה יותר קטן‪ ,‬מערכת‬

‫הרבה יותר מהר ובהתאם‪ ,‬מגבילה את התפשטות הזיהום‪ .‬בד"כ מרגישים שהזיהום‬
‫מתחיל לפני המופע ולוקחים אציקלוביר לקיצור התהליך‪.‬‬

‫לא כל אפטה בפה היא הרפס!‬

‫ההדבקה הראשונית נמשכת כ‪ 10-‬ימים‪ ,‬מתוכם האינקובציה היא‬

‫יום אחד‪ .‬לאחר מכן אריתמה שמתפתחת לשלפוחית‪ .‬השלפוחית‬
‫שקופה כל עוד אין תגובה של מערכת החיסון‪ ,‬לאחר מכן נהיית‬
‫עכורה ומתייבשת‪.‬‬

‫ברגע שאדם סובל מכשל חיסוני על רקע כלשהו‪ ,‬בעיקר בהדבקה‬

‫ראשונית קשה אפילו להבחין בין הרפס סימפלקס לזוסטר‪ .‬אי‬
‫אפשר על ידי המופע הקליני לדעת על רקע מה ההדבקה‪ .‬יכול‬
‫להופיע גם בצורה מפושטת ולא ממוקדת בנקודה אחת‪.‬‬

‫‪– HSV2‬‬

‫ככל שיש יותר פרטנרים‪ ,‬הסיכוי להידבק בהרפס ‪ 2‬יותר גדול‪ .‬ההדבקה עצמה הרבה יותר קשה מהרפס‬
‫‪ ,1‬יש יותר סיכוי לאנצפליטיס‪.‬‬
 ‫בעיה נוספת – הדבקה בזמן הריון‪ .‬אישה בהריון היא ‪ .immunocompromised‬ההרפס ‪ 2‬עלול להתפרץ‬
‫במופע הרבה יותר קשה (מאשר התפרצות ללא הריון)‪ .‬מבחינת העובר‪ ,‬הסיכוי בהדבקה תוך רחמית הוא‬
‫נמוך‪ ,‬כיוון שצריך וירמיה כדי לעבור את השליה‪ .‬במקרים נדירים הרפס ‪ 1‬או ‪ 2‬יגיעו לשליה‪ .‬אם הוא יגיע‬
‫לשליה ויעבור אותה העובר ימות‪ .‬ההדבקה בהרפס מאוד אלימה‪ ,‬לפעמים לא נדע שעל הרקע הזה היתה‬
‫הפלה ואובדן של העובר‪.‬‬

‫אם האישה חווה ריאקטיבציה‪ ,‬כשהתינוק יעבור בתעלת הלידה יש סיכוי גדול שהוא יידבק בנגיף‪ .‬אם יש‬
‫פצע – אפשר לגלות ולאבחן‪ .‬אם מפרישים את הנגיף ללא פצע יש סכנת הדבקה ללא אבחנה‪.‬‬

‫הטיפול במקרה כזה – ניתוח קיסרי – מניעה של המעבר בתעלת הלידה‪ .‬גם ‪ 3‬שעות מפקיעת הקרומים‬
‫מספיקות כדי לנתח מבלי הסכנה בהידבקות‪.‬‬

‫מניעה זו חשובה מאוד‪ .‬בתינוק שנדבק יכולים להופיע תהליכים נקרוטיים חמורים במוח‪ ,‬הרפס מפושט על‬
‫העור ובאיברים פנימיים‪ .‬ניתן לטפל באציקלוביר‪.‬‬

‫טיפול בהרפס ‪ – 2‬זהה להרפס ‪ – 1‬אציקלוביר ‪ .‬מרגע שהתחילו לתת את הטיפול רואים יותר מקרי הדבקה‬
‫על העור ופחות מקרי הדבקה מפושטים‪ ,‬אבל יש פחות משמעות מבחינת ההשפעה על פגיעה במערכת‬
‫העצבים‪ .‬כנראה שהאציקלוביר לא עובר טוב דרך ‪ .BBB‬לכן האבחון המוקדם בנשים חשוב ויש להגן על העובר‬
‫בזמן הלידה‪.‬‬

‫אבחנה –‬

‫בודקים גם הרפס ‪ 1‬וגם ‪ – 2‬לא בוחרים מה לבדוק לפי מקום הדגימה‪ .‬לא כל המעבדות עושות את זה‪ .‬לפי‬
‫בדיקת ‪ PCR‬ובעזרת סמנים פלורסנטיים שונים ניתן לקבל תשובה באופן פשוט – האם יש הרפס‪ ,‬האם מדובר‬
‫ב‪ 1-‬או ‪.2‬‬

‫‪Super infection – Primary herpetic whitlow‬‬

‫אמרנו שהדבקה בהרפס ‪ 2‬לא מגנה מפני הדבקה בהרפס ‪ 1‬ולהיפך‪ .‬במקרים‬
‫מסוימים אדם נחשף לכמות גדולה של וירוס ומפתח הדבקה מקומית‪ ,‬במקום‬
‫שאינו אופייני להרפס ‪ .‬רואים תמונה דומה לזיהומי סטאפילוקוקוס אוריוס‪.‬‬

‫רואים זיהומים כאלו אצל עובדי צוות רפואי‪ .‬למשל‪ ,‬עובדי שיניים שמטפלים בחולה‬
‫בלי כפפות‪ ,‬ולחולה יש הרפס‪ .‬אדם נחשף לכמות גדולה של וירוס והוא לא מוגן‬
‫מפניו‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ VZV + CMV 24.03 – 6‬המשך משפחת ‪HHV‬‬

‫‪VZV – Varicella Zoster Virus‬‬

‫ה‪ Varicella Zoster Virus -‬הוא הוירוס שגורם‬
‫לאבעבועות רוח‪ .‬הופעת זוסטר היא בעצם‬
‫ריאקטיבציה‬

‫שלו‪ .‬למעשה‪ ,‬לא באמת מחלימים מאבעבועות רוח‪.‬‬

‫גם לאחר ההחלמה‪ ,‬הוירוס נשאר במצב חבוי‪.‬‬

‫שייך לתת‪-‬משפחה אלפא של נגיפי ההרפס (‪.)HHV3‬‬

‫דומה לנגיפים הקודמים‪ .‬גם הוא יושב בצורה לטנטית‬
‫במערכת העצבים‪ .‬השוני – הווירוס יוצר חלקיקים‬
‫משונים בגדלי טגמנט שונים‪ ,‬בשונה מ‪.HSV-‬‬

‫‪– VZV structure‬‬

‫בתמונה ‪ -‬רואים קפסידים‪ ,‬חלקם עם החומר התורשתי בפנים וחלקם ריקים‪ .‬כל הכוורת הזו נמצאת בגרעין‪.‬‬
‫ברגע שהנגיפים מחוץ לגרעין (בציטופלסמה או בחוץ) כבר יש להם מעטפת‪.‬‬

‫‪- VZV maturation - cell associated virus‬‬

‫הנגיף הזה‪ ,‬בניגוד להרפס ‪ 1‬ו‪ 2-‬הוא ספציפי מאוד‪ .‬כשמנסים לבודד אותו‬
‫במעבדה מתאים סרטניים או תאי קוף הוא לא גדל‪ .‬יכול לגדול רק על‬
‫‪ Primary Human Cells‬דיפלואידים‪ .‬בעוד שההרפס יוצא החוצה ויכול לפגוש‬
‫תא אחר ולהדביק אותו‪ ,‬הנגיף הזה יוצר סינסיטיות – תא רב גרעיני (גם ‪in-‬‬
‫‪ )ivo‬ויכול לעבור בתוך התאים‪ ,‬לא צריך לצאת החוצה‬ ‫‪v‬‬
‫ולהיות חשוף למערכת החיסון‪ .‬רואים את אותו דבר ‪in‬‬
‫‪ .itro‬יוצר פלאקים רב גרעיניים כיוון שהוא יוצא מתא אחד‬ ‫‪v‬‬
‫אל התא הבא‪.‬‬

‫בתרביות תאים יותר קשה לעבוד איתו‪ ,‬עובר מתא לתא‪.‬‬

‫צורת ההדבקה והרפליקציה שלו שונה מהרפס ‪ 1‬ו‪ 2-‬ולכן‬
‫כנראה היה צריך לפתח מנגנונים שונים‪.‬‬

‫תמונות שונות של הנגיף‪ .‬מימין – אפקט ציטופתי‪.‬‬

‫הדבקה והתרבות –‬

‫הווירוס עובר בדרכי הנשימה‪ ,‬כמו שפעת‪ .‬כושר ההדבקה‬

‫שלו מאוד גבוה‪ ,‬בניגוד לתרביות‪ in-vivo ,‬הוא גורם‬
 ‫לאפידמיות‪ .‬הוא נכנס דרך מערכת הנשימה‪ ,‬עובר רפליקציה ראשונה בתאי האפיתל של מערכת הנשימה‬
‫העליונה‪ ,‬מתפשט דרך זרם הדם בתוך תאי ‪ T‬ומגיע לקשרי לימפה‪ ,‬לטחול ולכבד‪ .‬מתרבה של ויוצא שוב עם‬
‫תאי ‪ T‬למערכת הדם‪ .‬רק אז נראה פריחה שמופיעה באבעבועות רוח על פני העור‪ .‬מדובר על ‪ 10‬ימים או‬
‫יותר שהווירוס נמצא אצלנו בגוף‪ ,‬אנחנו מפרישים אותו בשתן ודרך הנשימה ללא תסמינים‪.‬‬

‫בתרביות תאים ראו שמעטפת הנגיף קצת שונה‪ .‬בתהליך ההתבגרות של הנגיף בגולג'י‪ ,‬יש פגיעה במעטפת‬
‫הנגיף‪ .‬זה יכול להסביר את העובדה שהנגיף הוא ‪ – cell associated‬יוצא מתא מודבק אחד לתא מודבק שני‪.‬‬
‫הוא מאבד את כושר ההדבקה שלו במדיום חופשי‪ .‬מצד אחד‪ ,‬זה מגן עליו ממערכת החיסון‪ .‬מצד שני –‬
‫ההדבקה של ‪ VZV‬יחסית מוגבלת‪.‬‬

‫תכונה זו מאפשרת להבדיל בינו לבין הרפס ‪ 1‬ו‪ ,2-‬על סמך צורת ההדבקה‪ .‬בהרפס מקבלים הדבקה מפושטת‬
‫בתאים רבים‪ ,‬בעוד ש‪ VZV-‬מאוד מפונק‪ ,‬בתרביות מדביק רק תאים אנושיים דיפלואידים‪ ,‬ראשוניים (לא‬
‫סרטניים)‪ .‬גורם לפלאקים בגלל התכונה שהוא ‪.cell associated‬‬

‫שתי וירמיות –‬

‫אחרי ההדבקה במערכת הנשימה – מגיע ללימפה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬

‫אחרי המעבר לטחול והכבד – לתאי הגוף‪ ,‬בין היתר לאפידרמיס‪.‬‬ ‫‪.2‬‬

‫המעבר נעשה דרך תאי ‪ ,T‬אותם הנגיף מדביק‪ .‬הבחירה של תאים ממערכת החיסון‬
‫כדי לעבור היא משמעותית‪ .‬אחרי שהנגיף מגיע לטחול ולכבד יש הפצה נוספת שלו‬
‫לכל תאי הגוף‪ ,‬ואז מופיעה פריחה אופיינית‪ .‬תוך כדי ההדבקה‪ ,‬הנגיף חודר לנוירונים‪,‬‬
‫יושב במצב לטנטי ובמקרים של ריאקטיבציה ‪ -‬רפליקציה שלו ברמה נמוכה‪ .‬יכול‬
‫לגרום לזוסטר בכל מיני רקמות‪ ,‬בהתאם לתאים בהם הוא נמצא‪.‬‬

‫לפני הכנסת החיסון לאבעבועות רוח כחיסון שגרתי‪ ,‬עיקר ההדבקה היתה באביב‪.‬‬

‫שלבי הפריחה –‬

‫אודם בשכבת הדרמיס והאפידרמיס‪.‬‬ ‫‪.1‬‬

‫נפיחות‬ ‫‪.2‬‬
‫הופעת שלפוחית עם נוזל שקוף‬ ‫‪.3‬‬
‫התייבשות השלפוחית‪.‬‬ ‫‪.4‬‬

‫התהליך נמשך כ‪ 12-‬שעות‪.‬‬

‫אבעבועות רוח לעומת אבעבועות שחורות ‪ -‬באבעבועות רוח ניתן לראות‬

‫באותו מקום שלפוחיות בכמה שלבים‪ .‬באבעבועות שחורות (מימין) יש בבת‬
‫אחת התפרצות וכל השלפוחיות נמצאות באותו שלב‪.‬‬

‫בהדבקה ראשונית – נגיף ה‪ VZV-‬יכול להתפתח ב‪ ,thorax‬יכול להתפתח ב‪-‬‬

‫‪ trigeminal nerve‬ולהגיע לאזור העין‪ ,‬הקרקפת‪ .‬מאחר ומדובר בדלקת‬
‫במערכת העצבים הסנסורית‪ ,‬הכאבים הם מאוד קשים‪ .‬כרגיל‪ ,‬לגבי כל‬
‫הנגיפים‪ ,‬הפתוגנזה משתנה כשיש הוסט שהוא מדוכא חיסון‪.‬‬

‫ריאקטיבציה ודלקת בתאים הסנסורים – לפעמים יש כאבים מאוד קשים‬

‫לחולים שבאים ומתלוננים עליהם בלי שנראה פריחה‪ .‬גם בהיעדר פריחה‬
‫יכול להיות כאב מאוד חזק כתוצאה מהדלקת הסנסורית‪ .‬האציקלוביר הרבה‬
 ‫פחות יעיל ‪ ,‬רק אם נותנים אותו ממש בהתחלה‪ ,‬כי עניין הכאב נובע מהדלקת עצמה‪ .‬לפעמים נותנים‬
‫אינטרפרון אבל בסה"כ אין הרבה מה לעשות‪ ,‬לחכות שיעבור‪.‬‬

‫סינדרומים הקשורים ל‪- VZV-‬‬

‫יש כמה סינדרומים שאינם בהכרח קשורים לוריצלה זוסטר וירוס‪ ,‬אך מצאו קשר בין ההדבקה לסינדרומים‪.‬‬

‫‪ - Bell's Palsy‬שיתוק של אחד הסעיפים של עצב הפנים‪ .‬בד"כ נגרם מריאקטיבציה של ‪( VZV‬אבל לא‬
‫תסמונת ייחודית לנגיף זה)‪ .‬הרבה פעמים השיתוק נמשך חודשים‪ ,‬אך בסוף התפקוד חוזר‪ .‬חוסר התפקוד‬
‫תלוי בסעיף ששותק‪ .‬השיתוק יכול להיות בעין‪ ,‬ואז צריך לטפטף נוזלים כל הזמן (כי העפעף לא תמיד נסגר)‪,‬‬
‫כדי למנוע התייבשות והרס של העין‪ .‬אותו דבר יכול לקרות בשריר הפנים‪ ,‬אזור הלחי והפה (פה עקום)‪ .‬יכול‬
‫לגרום לפגיעה בשיווי משקל‬

‫‪ – Guillain-Barré Syndrome‬לא ייחודי ל‪ .VZV-‬תהליך של ‪ ,cross reactivity‬תגובה‬

‫עצמית של נוגדנים לעטיפת המיאלין בעצב‪ .‬הביטוי הקליני יהיה שיתוק מתפשט‪,‬‬
‫לפעמים בכל הגוף‪ .‬הטיפול הוא בד"כ פלסמה פורזיס – להיפטר מהנוגדנים העצמיים‬
‫האלו‪ .‬לרוב מדובר בחודשים של שיקום‪ .‬ניתן לחזור לתפקוד אבל זה לוקח זמן רב‪.‬‬

‫‪ – Reye's syndrome‬סינדרום שיכול להופיע בילדים ומתבגרים שנוטלים אספירין‪.‬‬

‫נמצא קשר בין התסמונת לבין ‪ ,VZV‬אך גם לנגיף השפעת ולנגיפים שגורמים לדלקות‬
‫של מערכת העיכול‪ .‬לא מדובר על ריאקטיבציה אלא על וריצלה הראשונית‪.‬‬
‫סינדרום דומה להפטיטיס‪ .‬זהו השילוב של נגיף‪ ,‬שבמקרה של וריצלה זוסטר מתרבה‬
‫גם בכבד‪.‬‬
‫השילוב של חום ומתן של אספירין גורמים לפגיעה בכבד‪ .‬הנגזרות הטוקסיות של‬
‫אספירין נשארות בכבד‪ .‬לכן‪ ,‬בארץ אין כמעט שימוש של אספירין במחלות חום‪,‬‬
‫בעיקר בילדים‪.‬‬

‫מתי נראה ריאקטיבציה?‬

‫כשנדבקים באבעבועות רוח בגיל צעיר‪ ,‬ההדבקה פחות חמורה‪ .‬במצב של ‪ ,immunodeficiency‬אין רכישה‬
‫טובה של חיסוניות ויש סכנה של התפשטות הרבה יותר חמורה (כיבים)‪.‬‬

‫לגבי ריאקטיבציה‪ ,‬כשאדם מחוסן נחשף‬

‫לאבעבועות רוח ‪ -‬אין הדבקה‪ .‬זה לא נכון לגבי‬
‫‪ .CMV‬באדם המבוגר מעל גיל ‪ ,65‬מערכת החיסון‬
‫יורדת ואז יש סיכון שיתפתח הווירוס מחדש‪ .‬גם‬
‫במצב של כשל חיסוני יש סכנה יותר גבוהה של‬
‫התפתחות זוסטר בצורה המפושטת על כל הגוף‪.‬‬

‫התגוננות מפני הנגיף ‪-‬‬

‫חיסון אקטיבי בשם ‪ .Oka strain‬זן אקטיבי נגד אבעבועות רוח‪ .‬עד לפני כמה‬ ‫‪‬‬
‫שנים היו נותנים אותו רק לילדים חולי סרטן לפני טיפול‪ .‬היום מחסנים את כל‬
‫הילדים בנגיף המוחלש נגד אבעבועות רוח‪.‬‬
‫בשנים האחרונות צצה בעיה חדשה ‪ -‬בעבר באביב הייתה התפרצות של‬ ‫‪‬‬
‫אבעבועות רוח בילדים‪ .‬במבוגרים‪ ,‬מערכת החיסון הייתה מתחזקת כנגד הנגיף‪ .‬בשנים האחרונות החלו‬
‫לראות עלייה במקרי הרפס זוסטר אצל מבוגרים‪ .‬יש פחות התפרצויות של אבעבועות רוח בילדים‪,‬‬
‫מבוגרים נחשפים פחות‪ ,‬לא מקבלים "בוסט" ורואים עלייה במקרי הזוסטר‪.‬‬
‫הפתרון – מתן "זוסטא‪-‬וקס" – החיסון‪ ,‬לאנשים מבוגרים‪ ,‬לא כמניעה להדבקה באבעבועות רוח אלא‬ ‫‪‬‬
‫כמניעה להתפרצות זוסטר בגוף שלהם עצמם‪ .‬בוסטר להעלאת הנוגדנים‪ ,‬היעילות הגבוהה ביותר היא‬
 ‫למבוגרים מעל גיל ‪ . 60‬ככל שהחיסון נעשה בגיל יותר מבוגר‪ ,‬יעילותו הולכת ויורדת ומעל גיל ‪ 80-85‬זה‬
‫כבר לא יעיל‪ .‬אפשר לתת את החיסון עד ‪ 3‬ימים מהחשיפה לנגיף‪ .‬זאת בשל האינקובציה הארוכה שלו‪.‬‬
‫החיסון הפסיבי –‬ ‫‪‬‬
‫אימונוגלובולינים ‪ -‬לוקחים את הנוגדנים מתורמי הדם ומשתמשים בהם כדי לדכא את הנגיף‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫למה אפשר לעשות זאת? כיוון שרוב האוכלוסייה עברה אבעבועות רוח ויהיו להם נוגדנים כנגד‬
‫הנגיף‪ .‬הבעיה ‪ -‬רמת הנוגדנים ל‪ VZV-‬די נמוכה‪ .‬שני פתרונות –‬
‫ניתן לקחת פלסמה משלב ההחלמה מאבעבועות רוח או שלבקת חוגרת (‪)VZIP‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתן לקחת אימונוגלובולינים משלב ההחלמה מאבעבועות רוח או זוסטר (‪.)VZIG‬‬ ‫‪o‬‬
‫בעיה נוספת – נשים בהריון‪ .‬לדוגמא‪ ,‬אישה בהריון עם אבעבועות רוח שחיכתה יותר מדי‪ .‬הסיכון‬ ‫‪‬‬
‫להדבקה תוך רחמית די נמוך‪ ,‬אך אם לאישה אין נוגדנים של אבעבועות רוח‪ ,‬המחלה יכולה להיות מאוד‬
‫סוערת‪ .‬לכן‪ ,‬נותנים את החיסון הפסיבי‪ .‬רצוי לבדוק מצב חיסוני לפני הכניסה להריון‪.‬‬

‫‪Cytomegalovirus - CMV‬‬
‫נגיף בעל משמעות קלינית גבוהה (תופס כ‪ 20%-‬מנפח העבודה במעבדה הווירולוגית)‪.‬‬

‫מקור השם – התא המודבק ב‪ CMV-‬גדול משמעותית מתאים רגילים‪ .‬על שם האפקט‬
‫הציטופאתי של הנגיף שגם עושה גופיפים (‪ )inclusion bodies – owl eyes‬וגם מנפח את‬
‫התא ניתן לנגיף שמו‪.‬‬

‫מדביק רק פיברובלסטים בתרבית‪ ,‬אבל בחיים מדביק ‪:‬תאי גזע‪ ,‬אנדותל‪+CD34 ,‬‬

‫‪ CMV‬שייך לתת משפחה ‪ .β‬כמו כל נגיפי ההרפס – נגיף ‪dsDNA‬‬ ‫‪‬‬

‫ליניארי‪ ,‬בעל קפסיד בקוטר ‪ 105‬ננומטר (‪ 162‬קפסומרים)‪,‬‬
‫שכבת טגמנט בין הקפסיד למעטפת‪ ,‬ומעטפת ליפידית‬
‫שבעזרתה הוא נכנס לתא‪.‬‬
‫הגופיפים (עיני ינשוף) – בית חרושת לחלבונים וחלקיקים של‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף‪.‬‬
‫כמו ‪ HSV1, HSV2‬ו‪ ,VZV-‬יש לו אזור של ‪ long unit‬ו‪ short unit-‬עם‬ ‫‪‬‬
‫אלמנטים חוזרים משני צידי הגנום‪ .‬כ‪ – bp 250,000-‬הגנום‬
‫הגדול ביותר מבין נגיפי ההרפס‪.‬‬
‫גודלו ‪ 200‬ננומטר‪ .‬הגודל משתנה בעיקר בגלל שינוי חלבוני הטגמנט שהוא מצליח לעטוף‪ .‬יש לו בערך ‪20‬‬ ‫‪‬‬
‫חלבוני טגמנט‪ .‬בניגוד להרפס‪ ,‬הנגיף מאוד עדין‪ ,‬אינו ציטוליטי ולכן צריך הרבה יותר חלבונים כיוון שהוא‬
‫נמצא בתחרות עם התא המארח (לא הורג אותו)‪.‬‬

‫בתמונה ‪ -‬רואים בגרעין את הקפסידים עם ה‪DNA-‬‬

‫והקפסידים הריקים‪ .‬בציטופלסמה – חלקיקים עטופים‪.‬‬
‫התהליך אינו מושלם‪ .‬יש שני חלקיקים בממברנה אחת‪,‬‬
‫חלקיקים שעוד לא עטופים‪ .‬מאפיין ייחודי לנגיף – ‪dense‬‬
‫‪ – odies‬מאפיין מאוד סקסי שניסו לבסס עליו את החיסון‬ ‫‪b‬‬
‫לנגיף‪ .‬אלו חלקיקים דמויי נגיף בלי החומר התורשתי‪.‬‬
‫במשך השנים ניסו להפריד בין הנגיף עם החומר הגנטי‬
‫לבין החלבונים‪ .‬עשו זאת אבל לא הצליחו להפיק מזה‬
‫חיסון‪ .‬אלו כנראה המרכיבים העיקריים של "עיני הינשוף"‬
‫שרואים בציטופלסמה‪.‬‬

‫מחזור התא ארוך מאוד – מחזור הדבקה אחד אורך ‪7-‬‬

‫‪ 8‬ימים‪ .‬לאחר הרפליקציה והאסמבלי – הבשלה ויציאה‬
‫הדרגתית מהתא‪.‬‬
 ‫יצירת חלבונים ולטנטיות –‬

‫בשונה מנגיפי ‪ ,α‬הנגיף נכנס באופן טבעי למצב לטנטי‪ ,‬אלא אם כן‪ ,‬מצב זה יימנע‪ .‬כשנכנס הגנום‬ ‫‪‬‬
‫לגרעין‪ ,‬ה‪ DNA-‬הופך להיות מעגלי‪ .‬ברגע שהוא נמצא בתוך הגרעין הוא עובר מתילציות שמשתיקות את‬
‫הגנים של הנגיף‪.‬‬
‫מבחינת שלבי יצירת החלבונים‪ ,‬יש לו את אותם שלבים כמו נגיפי אלפא – ‪.α genes, β genes, γ genes‬‬ ‫‪‬‬
‫בשביל שייווצרו כל החלבונים‪ ,‬חלבון טגמנט בשם ‪ pp71‬צריך להיכנס‪ ,‬ולמנוע את פעילות החלבון התאי‬
‫שעושה את המתילציות‪ .‬אז נקבל הדבקה פעילה‪ .‬אם החלבון הוויראלי שנמצא בטגמנט (‪ )pp71‬לא מצליח‬
‫להגיע לגרעין יהיה מצב לטנטי‪.‬‬
‫בתאים המטופואטים ‪ pp71‬לא מצליח להגיע לגרעין‪ .‬שם הנגיף יושב במצב לטנטי‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לא מדובר בנגיף הכי יעיל בעולם‪ .‬בפרפרט ניתן לראות פלאקים בדומה‬
‫לאבעבועות רוח‪ ,‬אבל ניתן לראות גם תערובת תאים ענקיים‪ ,‬אופייניים‬
‫לנגיף‪.‬‬

‫הדבקה ואפידמיולוגיה –‬

‫מאוד מוצלחת‪ .‬ככל שגרים בתנאי צפיפות גבוהים‪ ,‬נוכחות הנגיף תגדל באוכלוסייה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מרגע שנדבקנו‪ ,‬כל נוזלי הגוף מדבקים ‪ .‬נמצא בתאי מערכת הדם‪ ,‬מגיע לכליות‪,‬‬
‫מופרש בשתן‪ ,‬נמצא ברוק‪ ,‬בנוזל זרע‪ ,‬בנוזל צוואר הרחם‪ .‬יכול לעבור בכל מיני דרכים‪.‬‬
‫בנוסף לכל הצרות‪ ,‬יכול לעבור ורטיקלית – חודר שליה‪ .‬יכול להדביק את התינוק‬ ‫‪‬‬
‫כשעובר בתעלת הלידה (כמו הרפס ‪ 1‬ו‪ )2-‬וכשהתינוק נולד‪ ,‬כשהאם מניקה או כשנמצא‬
‫במגע קרוב עם האם סיכון ההדבקה עולה‪ .‬חוץ מההדבקה התוך רחמית (לגבי‬
‫התינוקות)‪ ,‬ברוב המקרים ההדבקות הן סאב‪-‬קליניות‪.‬‬
‫במדינות מפותחות‪ ,‬בעלות סטנדרטים גבוהים של היגיינה‪ 40% ,‬מהמתבגרים‬ ‫‪‬‬
‫נושאים את הווירוס‪ .‬סה"כ כ‪ 70%-‬מהאוכלוסייה עברו הדבקה של ‪CMV‬‬
‫במדינות מפותחות‪ .‬במדינות מתפתחות מדובר בכ‪ 90%-‬מהאוכלוסייה‪.‬‬
‫ההדבקה תלויה בעיסוק ובאורח החיים שלנו‪ .‬הדבקה ראשונית בנגיף –‬ ‫‪‬‬
‫מככבים הורים לילדים קטנים‪ .‬הילד נדבק במעון או בגן‪ ,‬חוזר ומדביק את‬
‫ההורים‪ .‬האפשרות הזו תהיה נפוצה יותר בנשים במצב סוציואקונומי גבוה‬
‫– במצב סוציואקונומי נמוך‪ ,‬הסיכוי שהיא נדבקה בעבר גבוה יותר‪.‬‬
‫למה זה חשוב? ההדבקה לאחר הלידה או בכל שלב מאוחר בחיים היא סאב‬ ‫‪‬‬
‫קלינית‪ .‬הנגיף נכנס למצב הלטנטי ומדי פעם יעבור ריאקטיבציה‪ ,‬נמצא בנוזלי‬
‫הגוף ויכול להדביק הוריזונטלית‪ .‬גם כשיש נוגדנים ניתן להידבק בזן אחר‬
‫של ‪ .CMV‬למרות ההדבקה הנוספת‪ ,‬לא תתפתח מחלה – יש לנו הגנה מספיק‬
‫טובה לאחר ההדבקה הראשונית‪.‬‬

‫פתוגנזה –‬

‫לאחר ההדבקה‪ ,‬הווירוס נשאר בגוף ההוסט לכל החיים ויכול לעבור ריאקטיבציות‪ ,‬בעיקר באנשים‬ ‫‪‬‬
‫מדוכאי חיסון‪ .‬הווירוס יכול לעבור דרך השליה‪ ,‬באופן פרינטלי או פוסטנטלי‪ .‬הדבקה פרינטלית בד"כ‬
‫אינה מסוכנת לתינוקות‪ .‬הדבקה פוסט‪-‬נטלית אינה‬
‫מסוכנת כלל‪.‬‬
‫הדבקה פרי‪-‬נטלית מושגת בעיקר דרך מגע עם‬ ‫‪‬‬
‫הפרשות בעת מעבר בתעלת הלידה‪ ,‬או עם חלב אם‪.‬‬
 ‫‪ 2-10%‬מתינוקות עד גיל ‪ 6‬חודשים יידבקו (מכלל האוכלוסייה העולמית)‪ .‬הדבקה פרי‪-‬נטלית נחשבת‬
‫לשכיחה פי ‪ 10‬מהדבקה ברחם‪.‬‬

‫ביטוי קליני –‬

‫בילדים ‪ ,‬הביטוי הקליני השכיח ביותר הוא הדבקה א‪ -‬סימפטומטית‪ .‬ככל שנדבקים בגיל יותר מבוגר‪ ,‬יש‬
‫סיכוי יותר גדול שההדבקה תהיה מלווה במונונוקלאוזיס‪.‬‬

‫התסמינים – חום‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬חולשה‪ ,‬עלייה בלימפוציטוזיס‪ ,‬פריחה‪ CMV .‬אינו הגורם היחידי לסינדרום‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פחות שכיח – כאבים בגרון‪ ,‬הגדלה של הטחול‪ ,‬הגדלה של הבלוטות (בנשים‪ ,‬באזור ה‪ ,)cervix‬פריחה‬ ‫‪‬‬
‫ואנמיה‪.‬‬
‫עוד יותר נדיר – תסמונת גיליאן ברה‪ ,‬מיוקרדיטיס‪ ,‬דלקת ריאות‪ .‬הכל תלוי במצב החיסוני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לאנשים מדוכאי חיסון (למשל מושתלי איברים‪ ,‬חולי ‪ )HIV‬יש נטייה לפתח מחלות ‪ CMV‬חמורות יותר‪ ,‬כמו‬
‫‪ pneumonitis, retinitis, colitis‬ו‪.encephalopathy-‬‬

‫ריאקטיבציה או זיהום חדש (מזן אחר) בד"כ א‪-‬סימפטומטית‪,‬‬

‫פרט לאנשים מדוכאי חיסון‪.‬‬

‫מונונוקלאוזיס –‬

‫בגיל העשרה ומעלה כבר לא מדובר בהדבקה סאב קלינית אלא‬ ‫‪‬‬
‫הדבקה יותר קשה‪ .‬חום מתמשך (יכול להיות גם מעל שבועיים)‪,‬‬
‫הגדלה של הבלוטות‪ ,‬כאבי גרון‪ ,‬פריחה‪ ,‬פגיעה בתפקודי כבד‪ ,‬עלייה בלימפוציטים‪ ,‬לימפוציטים א‪-‬טיפיים‪.‬‬
‫בטבלה – תסמיני המחלה‪ .‬הפגיעה יכולה להתרחש גם במערכות נוספות (עיניים‪ ,‬מוח‪ ,‬ריאות‪ ,)GI ,‬הכל‬
‫תלוי בחומרת ההדבקה‪.‬‬

‫אבחנה מבדלת – מונונוקלאוזיס ע"ר ‪– CMV‬‬

‫גם נגיף ה‪ EBV-‬יכול לגרום‬ ‫‪‬‬

‫למונונוקלאוזיס וניתן‬
‫להבדיל ביניהם בבדיקות‬
‫האבחנתיות‪.‬‬
‫‪ ,CMV‬לעומת ‪ ,EBV‬לא‬ ‫‪‬‬
‫מתרבה בתאי ‪ .B‬הרבה‬
‫פעמים ‪ EBV‬עושה בלגן‬
‫בטסט‪.‬‬
‫ב‪ acute infection -‬של ‪ ,EBV‬לפעמים יופיעו נוגדני ‪IgM‬‬ ‫‪o‬‬
‫שיתאימו גם ל‪ .CMV-‬מתקבלת בבדיקה תוצאת ‪False‬‬
‫‪ positive‬ל‪ .CMV-‬אנשים עם חום וחשד למונונוקלאוזיס‬
‫נבדקים לשני הווירוסים‪.‬‬
‫בעבר הייתה בדיקה בשם "טסט לנוגדנים הידרופיליים"‬ ‫‪o‬‬
‫שסייע באבחנה בין ‪ CMV‬ל‪ .EBV-‬היום יודעים שה‪IgM -‬‬
‫שרואים הוא מה‪ CMV-‬ולא מההדבקה האקוטית ב‪.EBV-‬‬
‫דבר נוסף שצריך לזכור – אם אין את עניין הלימפוציטוזיס‪ ,‬צריך‬ ‫‪‬‬
‫תמיד לזכור את האבחנה המבדלת של ‪ .HIV‬מבחינת התופעות‬
‫הקליניות לפעמים קשה להבדיל ולכן צריך לשקול גם את זה‪.‬‬

‫דיכוי מערכת החיסון –‬

 ‫כדי להצליח לשרוד בתנאים האנטי‪-‬ויראליים (תחרות של הנגיף עם התא על יצירת ‪ ,)DNA, RNA‬הנגיף פיתח‬
‫לעצמו חלבונים רבים שמסייעים לו בשהות ארוכה בתאים מתחלקים ובהתחמקות ממערכת החיסון‪ .‬נדבר על‬
‫כמה מהם –‬

‫רוב החלבונים מקודדים מהאזור הקצר (‪ )unique short‬של הגנום ונקראים לפי האזור ממנו קודדו‪.‬‬
‫החלבון ‪ US3‬מונע צבירה של שרשרת ביתא של ה ‪ MHC1‬וכך מונעים את הצגת פפטידים מהוירוס על פני‬ ‫‪‬‬
‫התאים המודבקים למערכת החיסון‪.‬‬
‫לחלבונים ‪ US1‬ו‪ US2-‬אפשרות להרוס את השרשרת הכבדה של ‪MHC1‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ US6‬פוגע ביכולת הצגת האנטיגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ה‪ immediate early protein 72-‬של הנגיף עובר פוספורילציה כדי לחמוק מזיהוי על ידי ‪CTL‬ים‪ .‬ה‪CTL-‬ים‬ ‫‪‬‬
‫חשובים בהדברת הנגיף‪.‬‬
‫לתאי ‪ NK‬יש ליגנד בשם ‪ ,MICB‬שמופיע במצבי סטרס ומשפעל את מערכת החיסון‪ .‬ל‪ CMV-‬יש ‪microRNA‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪ (UL-112‬שמכוון ל‪ ,MICB-‬מונע סינתזת חלבון של ה‪ MICB-‬ומנטרל את תגובת ה‪ .NK-‬ראו שה‪microRNA -‬‬
‫יכולים לצאת בוקואולות מהתאים ולהגיע לתאים אחרים‪ .‬ה‪ CMV-‬לא חייב להיות בתוך תא ה‪ NK-‬כדי‬
‫לנטרל אותו‪.‬‬

‫הרבה פעמים כשיש הדבקה ב‪ ,CMV-‬היא מחמירה כל הדבקה בפתוגן נוסף‪.‬‬

‫הנגיף עצמו עושה תהליך של אימונוסופרסיה כללית‪ .‬מצב זה מעלה את‬
‫הסיכון לסיבוכים‪ ,‬כאשר האדם נדבק בפתוגן נוסף‪.‬‬

‫בתמונה – נגיף ‪ CMV in-vivo‬בזיהום באוזן‪ .‬ניתן לראות את ה‪,inclusion bodies-‬‬

‫עיני ינשוף‪ .‬מצבים כאלה יתרחשו בעיקר בחולים מדוכאי חיסון‪ ,‬כאשר לא‬
‫מצליחים להשתלט על הנגיף‪ .‬כנ"ל לגבי רטיניטיס – בתמונה בחולי ‪ HIV‬בעל‬
‫ספירת תאי ‪ T‬נמוכה‪.‬‬

‫העברה ורטיקלית – השוואה בין הווירוסים שלמדנו עד כה‪.‬‬

‫‪ CMV‬הוא היחידי שעובר את השליה בשכיחות גבוהה‪ .‬גורם לא רק להדבקה תוך‬ ‫‪‬‬
‫רחמית‪ ,‬אלא גם להדבקה בפקיעת קרומים ולהדבקה פוסט‪-‬נטלית‪ .‬בהדבקה בתוך‬
‫הרחם – במקרה הקל חירשות‪ ,‬במקרים הקשים פיגור ודימומים מוחיים‪.‬‬
‫הרפס ‪ 1‬ו‪ ,2-‬וגם ‪ – VZV‬הדבקה תוך רחמית מאוד נדירה‪ .‬יכולה להיות הדבקה תוך‬ ‫‪‬‬
‫כדי הלידה‪ .‬לאחר הלידה ההעברה שכיחה מאוד‪.‬‬
‫הדבקה תוך כדי הלידה בהרפס יכולה להיות מאוד‬
‫קשה‪ ,‬בניגוד ל‪ .CMV-‬בוריצלה יש יכולת של לידה של‬
‫תינוק פגוע אבל זה מאוד נדיר‪ .‬החשש יותר לגבי‬
‫האם מאשר לעובר‪.‬‬
‫‪ – EBV‬אין דיווחים על הדבקה תוך רחמית‪ .‬אם יש‬ ‫‪‬‬
‫הדבקה פוסט נטאלית בד"כ המחלה היא‬
‫סאב‪-‬קלינית‪.‬‬

‫הפרוגנוזה בהעברה הורטיקלית משתנה משמעותית‪,‬‬

‫בהתאם למצב האם בזמן ההיריון‪.‬‬

‫אם האם הייתה חיובית לפני ההיריון‪ ,‬הסיכון בהדבקת‬ ‫‪‬‬

‫העובר מאוד קטן‪ .‬אמנם הווירוס יכול לעבור את השליה‬
‫(במידה ולאם הייתה ריאקטיבציה או סופר אינפקציה)‪,‬‬
‫אבל במקרה כזה האם מעבירה לעובר גם נוגדנים‪,‬‬
‫העובר מוגן‪ .‬גם בהדבקה קלה כזו יכול להיות שצריך‬
‫לעשות מעקב אחרי התינוק‪.‬‬
‫לעומת זאת‪ ,‬באם שהייתה שלילית ותוך כדי התפתחות העובר הוא נדבק‪ ,‬אחוז ההדבקה עולה ל‪20--‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 40%‬והנזק הרבה יותר גבוה‪.‬‬
‫אותו סיפור לגבי הדבקה כתוצאה ממעבר בתעלת הלידה‪ .‬אם האם הייתה חיובית‪ ,‬סיכויי הדבקה‬ ‫‪‬‬
‫נמוכים‪ .‬כשזה זיהום ראשוני באם הסיכון עולה‪.‬‬
‫כנ"ל לגבי מעבר דרך החלב ‪ .‬לרוב ההדבקה היא סאב‪-‬קלינית (לאחר הלידה)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫המעבר דרך השליה –‬

‫הנגיף נמצא במערכת הדם‪ .‬יש הדבקה של השליה‪,‬‬

‫בעיקר של תאי הטרופובלאסט‪ .‬מעבר לעובר ‪ -‬הוא חווה‬
‫וירמיה‪.‬‬

‫הנגיף מתרבה בכל האיברים – בכבד‪ ,‬במוח‪ ,‬בכליה‪.‬‬

‫כדי לבדוק אם העובר נדבק ניתן לבדוק הפרשות רק‬
‫אחרי שבוע ‪ .21‬העובר מתחיל להפריש אל שק מי‬
‫השפיר נוזלים וניתן לדגום את מי השפיר ולראות‪ .‬רק אז‬
‫מתפתחת מערכת ההפרשה (אישה יכולה להגיע אחרי ‪4‬‬
‫שבועות עם מחלה‪ ,‬וצריך לחכות עד שבוע ‪ 21‬כדי לבדוק) ‪ .‬מעורר חרדות איומות אצל האישה‪ .‬ניתן לעשות‬
‫אולטרסאונד ולראות אם יש פגיעה מאוד מאסיבית‪ .‬לרוב ההחלטות נמנעות ממנה עד שמגיעה תוצאת‬
‫בדיקת מי השפיר‪.‬‬

‫אם הייתה הדבקה תוך רחמית‪ ,‬התאים נהרסים על ידי הווירוס בזמן יצירתם‪ .‬ראשית‪ ,‬נראה פגיעה‬
‫במערכת העצבים המרכזית‪ .‬התינוקות נולדים עם ראש קטן – מיקרוצפאלי‪ .‬תמונה מאוד אופיינית‬
‫לילדים ציטומגליים‪.‬‬

‫תסמינים בעוברים (הרשימה המלאה משמאל) –‬

‫מיקרוצפאלי‪( Mental and gross retardation ,‬הסיבה ה‪-‬‬
‫‪ 2‬השכיחה ביותר לפגיעה מנטלית אחרי תסמונת דאון‬
‫בילודים) ‪ ,‬פגיעה בעיניים עד לעיוורון‪ ,‬פגיעה בעצבים‬
‫המעצבבים את האוזן עד לחירשות‪ ,‬דלקת ריאות‬
‫קשה‪ ,‬פטכיות מפושטות‪ ,‬תרומבוציטופניה‪ .‬פרט‬
‫לסימפטומים המיידיים יש כאלו שמתגלים יותר‬
‫מאוחר‪.‬‬

‫לפעמים הפגיעות פחות רציניות ולא מזהים את‬

‫הפגיעה מיד‪ ,‬אבל בהמשך מתפתחים ליקויי למידה‬
‫וכו'‪ .‬היום המאבק של מרכזים רפואיים רבים הוא‬
‫לעשות בדיקת שמיעה ראשונית לתינוקות שנולדים ללא קשר ל‪ .CMV-‬מי שנכשל בסינונים‬
‫הראשונים יעבור ‪ PCR‬של השתן לבדיקת ‪.CMV‬‬

‫מצאו שהטיפול המהיר בגאנציקלוביר (נגזרת של אציקלוביר) יכול לטפל בהסתיידויות קלות במוח ולהחזיר‬
‫במידת מה את המצב‪.‬‬

‫האבחון המהיר (בד"כ בדיקת השתן של התינוק) חשוב מאוד‪ ,‬כמה שיותר סמוך ללידה‪ .‬ברגע שתינוק כזה‬
‫נולד‪ ,‬הוא יכול להידבק מהאם ולהפריש את הווירוס בלי קשר‪ .‬במצב כזה לא נוכל‬
‫לדעת האם הייתה הדבקה תוך רחמית או הדבקה בתעלת הלידה‪ .‬לא ניתן לטפל‬
‫בגנציקלוביר בזמן ההיריון‪.‬‬
 ‫הדבקה ראשונית של האם והדבקת העובר ‪ -‬ב‪ 46%-‬מהמקרים יש תוצאות קשות‪ - 25% .‬פגיעה במערכת‬
‫העצבים‪ 11% ,‬מוות‪ ,‬זיהומים ופגיעות שמתגלות יותר מאוחר‪ .‬בטבלה ‪ -‬סימפטומים קליניים בפעוטות עם‬
‫הדבקה תוך רחמית ב‪ .HCMV-‬בתמונה ‪ -‬קלציפיקציות במוח‪ ,‬פגיעה ברטינה וכו'‪.‬‬

‫סימנים מאוחרים ‪ -‬בהדבקה ראשונית ‪ 18%‬הם סימפטומטיים באופן מובהק‪ .‬עד‬

‫‪ 72‬חודשים אחרי הלידה ‪ ,‬יכולות להופיע פגיעות הקשורות ל‪ .CMV-‬בגרף – אחוז‬
‫התינוקות הסימפטומטיים וסוג המחלה של האם (ראשונית או חוזרת)‪ ,‬בעת הלידה‬
‫או ‪ 72‬חודשים אחריה‪ .‬ניתן לראות גידול באחוז התינוקות הסימפטומטיים עם הזמן‬
‫(עוד ילדים נהיים חולים עם הזמן)‪.‬‬

‫ככל שרמת החיים עולה והחיים הופכים למערביים יותר‪ ,‬הסיכוי‬

‫להיחשף לנגיף בגיל צעיר קטן ונראה יותר סיכויים של הדבקות תוך‬
‫רחמיות בחשיפה ראשונית של האם‪ .‬משרד הבריאות הוציא נהלים‬
‫לפני שנה לגבי התמודדות עם בדיקת ‪ CMV‬בהריון‪.‬‬

‫האוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה להדבקה תוך רחמית – נשים‬

‫בהריון שיש להם ילדים קטנים (הריון שני ומעלה)‪ .‬בילד השני‬
‫הסיכון עולה משמעותית להדבקה‪ .‬חצי שנה מגילוי נוגדני ‪ IgM‬ל‪-‬‬
‫‪ CMV‬אסור להיכנס להריון‪ .‬זה אומר שאם היא נדבקה לא בהריון‬
‫– מה טוב‪ .‬חשוב להקפיד על היגיינה בזמן הזה כדי למנוע הדבקה‬
‫אקוטית בזמן הריון‪.‬‬

‫קצת מדיקו‪-‬לגאליה ‪ -‬בארץ היה מקרה אחד של הדבקה תוך רחמית‪ ,‬בו תבעו את הרופא‪ .‬מאז ברוב בתי החולים‬
‫וקופות החולים‪ ,‬אישה בהריון שהייתה שלילית לפני ההיריון נבדקת בסוף כל טרימסטר‪ .‬אם היא הייתה חיובית לפני –‬
‫מעולה‪ .‬אין צורך במעקב‪ .‬זוהי לא חובה של הרופא אבל רובם עושים את זה‪ .‬מי שחיובית בשתי בדיקות עוקבות לא‬
‫נבדקת יותר‪ .‬שומרים את הדם במשך שנה כדי להשוות בין דגימות במידת הצורך‪.‬‬

‫איך יודעים שיש הדבקה אקוטית ולא ריאקטיבציה?‬

‫נניח שהאישה הגיעה לבדיקות ולא בדקה מה מצבה לפני שנכנסה להריון‪ .‬נבדקת ונמצאת ‪ IgG‬חיובי ו‪IgM-‬‬ ‫‪‬‬
‫שלילי (חיובי מעיד על זיהום אקוטי)‪ .‬ייתכן שהרגישה קצת לא טוב‪ ,‬קצת חום‪ .‬איך נדע באיזה זיהום‬
‫מדובר?‬
‫קיים כלי מאוד חשוב שנקרא ‪ .CMV avidity‬מודד את האפיניות בין הנוגדן לאנטיגן‪ .‬עושים בדיקה בתנאים‬ ‫‪‬‬
‫רגילים של קישור הנוגדן לאנטיגן ולאחר מכן אותו דבר בריכוזים גבוהים של מלח‪ .‬המלח גורם לכך שרק‬
‫נוגדנים בעלי אפיניות גבוהה ייקשרו‪.‬‬
‫בדיקת האבידיות מראה את חוזק הקשירה לעומת השלם (תנאי בדיקה רגילים)‪ .‬התשובה יכולה להינתן‬ ‫‪‬‬
‫באחוזים‪ .‬ככל שעובר זמן מההדבקה‪ ,‬הנוגדנים נעשים יותר ספציפיים (עוברים סלקציה) עם אפיניות‬
‫גבוהה יותר‪ .‬לכן‪ ,‬ככל שהערך יותר גבוה סימן שעבר הרבה זמן‪ .‬חשוב!‬
‫ה‪ gold standard -‬אומר שמעל ‪ 0.65‬זו הדבקה ישנה‪ .‬קצת מתחת – תחום אפור – לא ניתן לשלול הדבקה‬ ‫‪‬‬
‫בשלושת החודשים האחרונים‪ .‬מתחת ל‪( 0.2-‬לרוב יופיע עם ‪ – )IgM‬הדבקה אקוטית‪.‬‬
‫בהדבקה שניה ב‪ ,CMV-‬כן תהיה עלייה ב‪ IgM-‬אבל האבידיות תהיה גבוהה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יש נשים שמסיבה לא ברורה מפרישות ‪ IgM‬ל‪CMV-‬‬ ‫‪‬‬
‫במשך שנים‪ .‬נוכחות הנוגדנים לא מעידה בהכרח על‬
‫קיום וירוס פעיל‪ .‬אותה אישה לא תיכנס להריון מחשש‬
‫שהיא "חולה" במשך זמן רב‪ ,‬כי היא יוצאת חיובית כל‬
‫הזמן ל‪ IgM-‬עם אבידיות גבוהה‪ .‬הבדיקה שתפתור את‬
‫הבעיה – בדיקת ‪ PCR‬בדם או בשתן בחיפוש אחר‬
 ‫חלקיקים וויראליים – לבדוק אם יש איפשהו בגוף ווירוס ‪ CMV‬כרגע‪ .‬אם הבדיקה שלילית‪ ,‬אין בעיה‬
‫שתיכנס להריון כיוון שאין סכנה להדבקה של העובר‪.‬‬

‫סטטוס סרולוגי –‬

‫אישה מגיעה לבדוק האם היא חולה או‬

‫נשאית של ‪.CMV‬‬

‫כשהסטטוס ידוע – אם היא הייתה‬

‫שלילית – בדיקה כל טרימסטר ל‪CMV-‬‬
‫‪ .IgG‬כשמופיעה תשובה חיובית – ‪serum‬‬
‫‪ conversion‬וזיהום ראשוני‪ .‬הרופא יודע‬
‫שהיא נמצאת בסיכון גבוה להדבקה תוך‬
‫רחמית‪.‬‬

‫אם היא הייתה חיובית – סיכון קטן של‬

‫הדבקה‪ .‬אין צורך במעקב‪.‬‬

‫סטטוס לא ידוע – הבדיקות שדיברנו‬

‫עליהן‪ .‬האישה עוברת שלוש בדיקות‪ .‬אם‬
‫יצאה חיובית נבדקת שוב‪ ,‬אם ‪ IgM‬שלילי‬
‫בודקים שוב ‪ .IgG‬אם ‪ IgM‬חיובי בודקים‬
‫אבידיות‪.‬‬

‫אם לאם הייתה הדבקה אקוטית בהריון‪ ,‬עדיין יש סיכוי שהעובר לא נדבק‪ .‬נבדקים מי שפיר‪ .‬אם הם‬
‫בסדר‪ ,‬אין הדבקה תוך רחמית‪ .‬ממש רואים את זה אם הוא כן נדבק – כמות עצומה של וירוס‪ ,‬מערכת פגועה‬
‫מאוד‪ .‬אם ההיריון בעייתי ורואים באולטרסאונד סימנים לפגיעה בעובר‪ ,‬ממליצים לעשות הפלה מוקדמת‪.‬‬

‫בארץ‪ ,‬לא לוקחים שום סיכון‪ .‬בכל חשד הכי קטן‪ ,‬הגניקולוג ימליץ על הפלה‪ .‬במקרים נדירים הנשים משלימות‬
‫את ההיריון אחרי חשד להדבקה תוך רחמית‪.‬‬

‫הקשר החברתי ‪ -‬כמו שאמרנו‪ ,‬קיים קשר בין מצב סוציואקונומי של האישה‪ ,‬לבין הסיכון להדבקה תוך‬
‫רחמית‪ .‬משפיע על הסיכוי שאישה חיובית בכניסה להריון‪.‬‬

‫כמובן שברגע שהייתה הדבקה וזיהום ראשוני באישה בהריון‪ ,‬אין משמעות למצב הסוציואקונומי של האישה‬
‫מבחינת הסיכון בהדבקה ונזק לעובר‪.‬‬

‫הערכת סיכון מתקדמת –‬

‫בעידן ה‪ ,real time PCR-‬התחילו להסתכל ברמת המיקרו‪ .‬איזה ‪ viral load‬מתקשר לסיכוי לזיהום ופגיעה בעובר‪.‬‬
‫פחות מ‪ –103-‬סיכוי נמוך מאוד שהעובר יידבק‪ .‬מעל ‪ – 103‬סיכוי גבוה שהעובר יידבק‪ .‬מתחת ל‪ ,105-‬סיכוי‬
‫נמוך למחלה – פגיעה עוברים‪ .‬מעל ‪ ,105‬סיכוי גבוה לפגיעה עוברית‪.‬‬

‫אין היום יישום מעשי לנתונים האלו‪ .‬בעובר חולה נראה ‪ 10‬בשביעית ובשמינית‪ .‬הכל צריך לבוא בשילוב עם‬
‫אולטרסאונד‪ .‬היום ‪ viral load‬לא יוביל לבדו להפלה גם אם התבצע‪.‬‬

‫‪ CMV‬והשתלות איברים –‬

‫באיברים מוצקים בודקים נוכחות של ‪ ,CMV‬את מערך היחסים בין התורם למושתל‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אם שניהם חיוביים ל‪ , CMV-‬עדיין יכולה להיות ריאקטיבציה או סופר אינפקציה‪ ,‬אבל המחלה שמתלווה את‬ ‫‪‬‬
‫זה תהיה בסיכון נמוך יותר‪.‬‬
 ‫אם האיבר היה מודבק ב‪ ,CMV-‬יתקבל זיהום ראשוני אצל‬ ‫‪‬‬
‫המושתל‪ .‬אחוז ההדבקה עולה וגם אחוז התחלואה עולה‪.‬‬
‫מצבים כאלו יכולים להוביל לדחייה של האיבר‪.‬‬
‫אם שניהם שליליים – אין בעיה‪ .‬אם האיבר שלילי והמקבל‬ ‫‪‬‬
‫חיובי ל‪ ,CMV-‬בגלל הטיפול האימונוסופרסיבי יכול להוביל‬
‫לריאקטיבציה‪ .‬הסיכון למחלה עדיין נמוך באופן יחסי‪.‬‬
‫החולים האלו נמצאים במעקב‪ ,‬נבדקות רמות הנגיף‪.‬‬
‫עם ההשתלה‪ ,‬במקרים בהם אחד (תורם או מקבל) חיובי ל‪ CMV-‬ואחד שלילי‪ ,‬מטפלים בגנציקלוביר (מעל‬ ‫‪‬‬
‫לרמות מסוימות של ‪ .)CMV‬לא מטפלים סתם בגלל שיקולי עמידות‪.‬‬
‫גם במטופלי השתלת מח עצם‪ ,‬כשה‪ viral load-‬עולה מתחילים טיפול‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיכום – אבחנה במצבים‬

‫שונים ‪-‬‬

‫טיפול –‬

‫זיהומים פרי‪-‬נטאלים או פוסט נטאלים – לרוב אין צורך בטיפול‪.‬‬

‫זיהומים בחולים מדוכאי חיסון – חשיבות רבה לאבחון מוקדם‪ .‬לאחר אבחנה של ‪ ,CMV‬טיפול במעכבים‬
‫אנטי‪-‬וויראליים ‪ ganciclovir, forscarnet -‬ו‪( .cidofovir -‬לזכור גאנציקלוביר)‬

‫מניעה –‬

‫כרגע לא קיים חיסון ל‪ .CMV-‬קיימים ניסויים בנגיף‬

‫מוחלש‪ ,‬אך עדיין יש חשש בהזרקת ווירוסים חיים של‬
‫‪ CMV‬לבני אדם – הפעלה וריאקטיבציה לאחר זמן‪.‬‬

‫סיכום שיעור ‪ -EBV + HHV8 26.03 – 7‬המשך‬

‫‪HHV‬‬

‫‪- EBV - Epstein Barr Virus‬‬

 ‫שייך למשפחת גאמא של ווירוסי ההרפס‪ .‬ל‪ EBV-‬ול‪ HHV8-‬יש קשר לסרטן‪ .‬נדבר היום על נגיפים שעושים‬
‫אי‪-‬מורטליזציה לתאים‪ ,‬ואיך מערכת החיסון משתבשת בהתמודדות עם הווירוסים האלו‪.‬‬

‫הגילוי הראשוני של הנגיף‪ ,‬התרחש אחרי הגילוי של ברקיטס לימפומה אצל ילדים באפריקה‪ ,‬באזורים נגועים‬
‫במלריה‪ .‬באזורים אלו תיאר ברקיט בסוף שנות ה‪ 50-‬את הופעת הלימפומה בילדים‪ .‬כמה שנים לאחר מכן‪ ,‬ב‪-‬‬
‫‪ , 1964‬אפשטיין והעוזרת שלו באר‪ ,‬תיארו בחתכים מהלימפומות האלו שינויים אופייניים וגילו את נגיף ה‪.EBV-‬‬

‫ראו שלנגיף צורה קלאסית יחסית לנגיפי ההרפס‪ :‬קפסיד‪ ,‬מעטפת‪ ,‬חלבוני טגמנט‪.‬‬

‫בשנת ‪ 1968‬קישרו את הנגיף לתופעת ה‪.infectious mononucleosis-‬‬

‫הנגיף בגוף –‬

‫מתרבה באפיתל‪ ,‬מצב לטנטי בתאי ‪B‬‬

‫ניתן להסיק את צורת ההדבקה ומחזור‬ ‫‪‬‬

‫החיים של הנגיף בגוף משמה הנוסף‬
‫של המחלה – מחלת הנשיקה‪ .‬הנגיף‬
‫נמצא ברוק‪ ,‬בלוע‪ ,‬בשקדים או בתאי‬
‫חלל הפה‪ .‬בעת קרבה משמעותית (כמו‬
‫נשיקות)‪ ,‬הנגיף מבצע הדבקה ראשונית‬
‫של תאי אפיתל‪.‬‬
‫מתאי האפיתל‪ ,‬הנגיף יכול לעבור לתאי‬ ‫‪‬‬
‫‪ .B‬ברגע שהנגיף נכנס לתאים אלו‪ ,‬הוא‬
‫משפיע על התא – מכניס אותו למצב‬
‫של אל‪-‬מוות ומעודד חלוקה‪ .‬פה כבר‬
‫טמון הפוטנציאל הסרטני של‬
‫ההדבקה ב‪.EBV-‬‬
‫תא בלאסט מציג אימונוגלובולינים‪ .‬יש‬ ‫‪‬‬
‫סימון של אנטיגנים זרים של ‪ EBV‬על מעטפת התא‪ .‬באופן רגיל‪ ,‬ל‪ 95%-‬מהאוכלוסייה יש נוגדנים ל‪.EBV-‬‬
‫מדובר בכושר הדבקה יוצא מן הכלל‪ .‬אין כמעט מישהו באוכלוסייה שלא עבר בשלב כזה או אחר‬
‫הדבקה ב‪.EBV-‬‬
‫יש תצוגה של אנטיגנים של הנגיף על גבי התא המודבק‪ ,‬ויש דיכוי מתמשך של הנגיף‪ .‬זו אחת הסיבות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫שלמרות שהוא גורם לשינויים בתא‪ ,‬המצב כל הזמן ‪ ,contained‬מרוסן‪ .‬כל תא שמבטא חלבוני נגיף נהרס‬
‫על ידי תאי ‪ .T‬בחלק מהאנשים מוצאים לעיתים במחזור הדם תאי ‪ B‬מודבקים‪ ,‬שעברו שינויים‪ .‬תאים אלו‬
‫חשופים למנגנוני ‪ immune surveillance‬של מערכת החיסון‪.‬‬
‫כמו חברים נוספים במשפחה‪ ,‬הנגיף נכנס למצב לטנטי‪ ,‬בו יש אפיזום‪ ,‬לפעמים חוץ כרומוזומלי‬ ‫‪‬‬
‫ולפעמים עובר אינטגרציה‪.‬‬
‫בשלב הרפליקציה‪ ,‬גם ‪ EBV‬עובר ‪ 3‬שלבים ביצירת החלבונים – ‪ Immediate early, early‬ו ‪ .late -‬כל עוד‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף עובר רפליקציה‪ ,‬מי שמשכפל את הנגיף שלו הוא ‪ DNA polymerase‬וויראלי‪ .‬במצב הלטנטי‪ ,‬קיימת‬
‫האפשרות שה‪ DNA-‬פולימראז של התא שמשכפל כל גנום מעל ‪ 5000‬נוקלאוטידים‪ ,‬ישכפל גם אותו‪ .‬הוא‬
‫עובר שכפול במצב הלטנטי וכך לא נמהל בזמן החלוקה‪.‬‬
‫מדי פעם יש אפיזודות של ריאקטיבציה בתאי ‪ ,B‬הדבקה מחדש של תאי האפיתל‪ ,‬בעיקר באזור הלרינקס‬ ‫‪‬‬
‫(קרבה גדולה בין המרכז הגרמינלי לאפיתל ובלוטות הרוק) – אנחנו מפרישים את הנגיף וכך הוא מתפזר‪.‬‬
‫קיים סיכון נמוך מאוד לפתח סרטן בשני מצבים – כשהווירוס במצב ליטי והתא נהרס‪ ,‬אין סכנה‬ ‫‪‬‬
‫לפיתוח סרטן‪ .‬המצב השני – מערכת חיסון תקינה – כל התאים מזוהים על ידי מערכת החיסון ויוצאים‬
‫מכלל פעולה‪.‬‬
 ‫סיכום הדבקה ראשונית –‬

‫הנגיף יושב בתאי אפיתל‪ ,‬הפרשת הנגיף ברוק ופארינגיטיס‪ .‬בגלל זה‬ ‫‪‬‬
‫במחלת הנשיקה תסמינים רבים נמצאים באזור הלוע‪.‬‬
‫אחר כך‪ ,‬פרוליפרציה של תאי ‪ ,B‬מייצר תמונת דם אופיינית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לאחר מכן – ‪ – T cell activation‬תגובה לנוכחות הנגיף וכתוצאה מכך –‬ ‫‪‬‬
‫הגדלה של הטחול‪ ,‬של קשרי הלימפה‪ ,‬תגובות של הכבד‪.‬‬
‫בסוף – החלמה מהמצב‪ .‬בתמונת הדם – ‪.atypical lymphocytes‬‬ ‫‪‬‬

‫אפידמיולוגיה –‬

‫למה גילו את הנגיף במצב של סרטן? רוב ההדבקות ב‪ EBV-‬נעשות‬

‫בגיל צעיר‪ .‬עד גיל ‪ 10‬ההדבקה היא סאב קלינית‪ .‬אם לא ראו את‬
‫המחלה לא יכלו לדעת שמדובר בנגיף‪ .‬ברגע שזיהו את הנגיף‬
‫בלימפומה‪ ,‬התחילו לחפש אותו ואז גילו שהוא מאוד שכיח באוכלוסייה ושרוב האוכלוסייה מתחסנת בגיל‬
‫מאוד צעיר‪ ,‬בלי מחלה‪.‬‬

‫כשבדקו את נוכחותו ראו שאנשים מפרישים את הנגיף בלי שום סימפטומים‪ .‬הכוונה היא לא ל ‪chronic -‬‬
‫‪ – active EBV‬מצב בו אחרי ההדבקה מתקבלת תופעה של הפרשה תמידית של הנגיף‪ ,‬לזה צריך להתייחס‬
‫באופן שונה‪ .‬במצב כזה הנגיף עובר פרוליפרציה בצורה לא מבוקרת‪ .‬מערכת החיסון שלו לא מצליחה לדכא‬
‫את הנגיף‪.‬‬

‫ברגע שמתבגרים ומתחילים להיחשף לרוק של אנשים אחרים – מתחילה להופיע המחלה של ‪infectious‬‬
‫‪ .mono‬בסופו של דבר למעלה מ‪ 90%-‬מהאנשים מפתחים נוגדנים ל‪ .EBV-‬בארצות מפותחות‪ ,‬שכיחות הווירוס‬
‫תהיה קצת יותר נמוכה לעומת ארצות מתפתחות‪.‬‬

‫צורת ההדבקה – הנגיף עובר דרך הרוק‪ ,‬לכן צריך מגע אינטימי יותר – נשיקה‪ ,‬חלוקה באוכל‪ ,‬שיעול‪ .‬היו‬
‫מקרים שניסו להוכיח מעבר במגע מיני‪ ,‬אבל לא היה ניתן לבדוק רק את זה‬

‫פתוגנזה –‬

‫בגיל צעיר ההדבקה היא סאב קלינית‪ ,‬בגיל מבוגר יותר ההדבקה יותר קשה‪ .‬כשמערכת החיסון כושלת‪,‬‬
‫מגיעים אולי להתפתחות של סרטן‪.‬‬

‫הקשר בין הווירוס לסרטן התגלה די מוקדם‪ .‬הוא נמצא ברוק‪,‬‬

‫הוא נמצא בתאי ‪ .B‬זהו המאגר של הנגיף‪ .‬הוא נמצא כל הזמן‬
‫מתחת לרדאר של מערכת החיסון‪ .‬יש החלפה תדירה של‬
‫הנגיף בין תאי האפיתל לתאי ‪ 1:105-106( B‬מתאי ‪ B‬לטנטיים)‪.‬‬

‫ברגע שלוקחים תאי ‪ B‬ומוציאים אותם מחוץ לגוף‪ ,‬מגדלים אותם‬

‫באינקובטור‪ ,‬נראה התפתחות של טרנספורמציה סרטנית‪.‬‬
‫התאים לא מאפשרים רפליקציה ליטית של הנגיף‪ ,‬אבל הם‬
‫שומרים את האפיזום ועוברים טרנספורמציה‪ .‬הם קודם עוברים‬
‫אימורטליזציה וחלוקות‪ ,‬ואם אין תיקון נזקים התא עובר שינויים‬
‫וצריך פחות מצע גדילה‪.‬‬
 ‫כדי שהנגיף יהיה ליטי בתאים האלו‪ ,‬כלומר‬
‫כאשר יהיו תאים סרטניים שמפרישים את‬
‫הנגיף‪ ,‬צריכה להתרחש בתוך ה‪cell line-‬‬
‫בחלק מהתאים מוטציה של חסר די גדול (‬
‫‪ ) bp30,000‬במקום כלשהו בגנום‪.‬‬

‫הנגיף הופך להיות במצב של שיווי משקל‬

‫בתרבית‪ ,‬תאים מתים כל הזמן‪ .‬תמיד נראה‬
‫ב‪ 5%-‬מהתאים התרבות של הווירוס‪ ,‬גם אם מבודדים תאים שלא מבטאים אנטיגנים של הווירוס‪ .‬זאת משום‬
‫שבתרבית אין מעורבות של מערכת החיסון‪ .‬בשאר התאים – מצב לטנטי‪ .‬למה זה קורה? למה תמיד ‪5%‬‬
‫מהתאים מבטאים חלבוני וירוס? זה לא ברור‪.‬‬

‫ניתן לשער שזה מה שקורה בגוף בזמן מחלה‪ .‬חלק מהתאים משלימים מעגל ליטי‪ ,‬שומרים על ריבוי של‬
‫הווירוס במצבים מסוימים ולא נמצאים במצב לטנטי‪.‬‬

‫)‪– nfectious Mononucleosis (IM‬‬ ‫‪I‬‬

‫זיהום ראשוני ולא ריאקטיבציה‪ .‬במתבגרים ומבוגרים יש ‪ 50%‬סיכוי לפתח‬ ‫‪‬‬

‫את הסינדרום (להבדיל מילדים שאצל לרוב זה א‪ -‬סימפטומטי)‬
‫המחלה מתחילה עם כאב גרון‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬וחום במשך שבועיים ויותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לפעמים המחלה תיגמר כך (‪ ,)self limited‬בעיקר בילדים צעירים‪ .‬מי שמקבל את המחלה בצורה‬
‫קשה יציג עייפות ותשישות גבוהה‪ .‬העייפות נשארת גם אחרי ההחלמה ומלווה את החולה זמן רב‪.‬‬
‫סיבוכים ‪ -‬קיימים סיבוכים שיכולים לקרות בכל מקום‪ ,‬בגלל פרוליפרציה של תאי ‪– T‬‬ ‫‪‬‬
‫פגיעה בטחול‪ -‬קרע של הטחול‬ ‫‪o‬‬
‫הפטיטיס (בדומה ל‪ CMV, EBV-‬נמצא באבחנה המבדלת להפטיטיס)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מנינגואנצפליטיס‬ ‫‪o‬‬
‫חסימה של הפרינקס‬ ‫‪o‬‬
‫בכמה חולים מצאו שיש קשר בין ‪ IM‬כרוני לריבוי של לימפוציטים לכדי טרנספורמציה סרטנית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מצאו קשר בעיקר בלימפומה מסוג הודג'קין‪ .‬אצל מי שחלה ב‪ IM-‬של ‪ EBV‬בגיל מאוחר‪.‬‬
‫בתמונות – פטכיות בלשון ובלוע‪ .‬יכולות להגיע למצב של נפיחות וכיבים בגרון‪ .‬במצבים חמורים – הלוע‬ ‫‪‬‬
‫נחסם ויתפתחו קשיי נשימה‪.‬‬
‫‪ – A typical mononuclear cells‬נקראים גם תאי דאוני‪ .‬תאי ‪ T‬משופעלים שמנסים‬ ‫‪‬‬
‫לחסל את ה‪ B cells-‬המודבקים‪ .‬ניתן לראות תאים א‪-‬טיפיים גם ב‪ .CMV-‬ההבדל –‬
‫ב‪ CMV-‬אין נוגדנים הטרופיליים – נוגדני ‪ IgM‬שיכולים להיקשר ללקטינים על ‪.RBC‬‬
‫בעבר בדיקת נוכחות נוגדנים הטרופיליים שימשה לאבחנה בין ‪ CMV‬ל‪ .EBV-‬היום לא‬
‫עושים זאת – ילדים בגיל צעיר בעיקר שחולים ב‪ IM-‬ע"ר ‪ EBV‬לא מפתחים כלל‬
‫נוגדנים הטרופיליים‪ .‬קיימים גם גורמים אחרים שיכולים לגרום להופעת נוגדנים‬
‫הטרופיליים‪ .‬בדיקת ‪ ELISA‬התפתחה והיום בדיקות סרולוגיות ספציפיות מספיק‪ ,‬לאבחנה בין ‪ CMV‬ל‪.EBV-‬‬

‫אבחנה וזיהוי –‬

‫ניתן לאבחן זיהום אקוטי עכשווי לפי אנטיגנים ספציפיים‪ .‬האינקובציה של הנגיף בגוף די ארוכה‪ ,‬בערך ‪6‬‬
‫שבועות‪ .‬כשאדם כבר מגיע עם הסימפטומים‪ ,‬אחד האנטיגנים החשובים של שהנגיף מבטא נקרא ‪VCA – viral‬‬
‫‪( capsid antigen‬חלבון ‪ .)γ – late‬נוצרים נוגדנים כנגד ‪ ,VCA‬תחילה ‪ IgM‬ולאחר מכן ‪ .IgG‬נשאר זיכרון אימונולוגי‬
‫של ‪ IgG‬כנגד ‪.VCA‬‬
 ‫בתחילת ההדבקה הנגיף נמצא בדם‪.‬‬
‫לאחר מכן רמתו יורדת כמעט ל‪ .0-‬כל עוד‬
‫יש רפליקציה‪ ,‬הנגיף נמצא בכמות גדולה‪.‬‬
‫במצב הלטנטי רמתו יורדת משמעותית‪.‬‬

‫לאחר ההדבקה והמחלה האקוטית‪,‬‬

‫אנשים ממשיכים להפריש את הנגיף‬
‫במשך חודשים! מדובר על למעלה‬
‫משנה אחרי ההדבקה שאנשים עדיין‬
‫מפרישים את הנגיף לסביבה‪ .‬ב‪ CMV-‬זה‬
‫קורה כשיש הדבקה תוך רחמית‪ .‬שנה‪-‬שנתיים‬
‫אחרי הלידה התינוק כל הזמן מפריש את‬
‫הנגיף‪ .‬מערכת החיסון שלו פיתחה טולרנס‬
‫לנגיף והיא לא מצליחה להשתלט עליו‪ .‬גם‬
‫פה‪ ,‬למרות שיש מערכת חיסון שהולכת‬
‫ונבנית‪ ,‬ברמת תאי האפיתל בלוע ממשיכה הרפליקציה של הווירוס והוא מופרש החוצה‪.‬‬

‫)‪ , EBNA1 (EB nuclear antigen‬חלבון וויראלי שנמצא בגרעין‪ .‬הוא זה שמצמיד את האפיזום לצנטרומרים של‬
‫התא ועוזר לו להיכנס לחלוקה על ידי ה‪ DNA pol-‬של התא‪ .‬אחרי החלוקה האפיזום מתחלק לשני תאי הבת‪.‬‬
‫לכן בלטנטיות רואים את החלבון ‪ .EBNA1‬נוגדנים ל‪ EBNA1-‬מופיעים מאוד מאוחר‪ ,‬למעלה מ‪ 60-‬יום לאחר‬
‫ההדבקה‪ .‬בסוף יש זיכרון אימונולוגי גם ל‪ EBNA1-‬וגם ל‪ =VCA-‬אדם מחוסן‪.‬‬

‫מדובר בסמן חשוב להדבקה ישנה ‪ /‬חדשה‪ .‬כדי לחסוך בטסטים‪ ,‬מסתכלים רק על ‪ .EBNA‬את ה‪ screen-‬בחשד‬
‫ל‪ IM-‬או כל מחלת חום מתמשכת‪ ,‬הדבר הראשון שבודקים הוא נוגדנים ל‪ .EBNA-‬אם יש נוגדנים– ההדבקה‬
‫אינה אקוטית‪ .‬אם אין נוגדנים‪ ,‬נבדוק ‪ VCA IgM‬ו‪ .VCA IgG -‬חלבון ‪ EBNA‬מסייע גם בכך‪ ,‬שהווירוס נמנע‬
‫מאפיטופים שמשפעלים את תאי ‪ T‬ולכן בסופו של דבר התגובה הנרכשת מתרחשת מאוד מאוחר‪.‬‬

‫בעבר יכולנו להשתמש ב‪ ANTI-EA-‬כדי לבדוק כרוניות של ההדבקה‪.‬‬

‫היום יש ‪ PCR‬ולכן לא צריך את נוכחות הנוגדנים‪ .‬ניתן לקבוע את ה‪viral-‬‬
‫‪ load‬דרך ‪ ,PCR‬את נוכחותו בסרום‪ .‬זהו מדד ישיר יותר‪.‬‬

‫‪ EBV‬יכול להשפיע על תוצאות בדיקת נוגדנים של ווירוסים אחרים‬

‫(ביניהם ‪ .)CMV‬צריך לזכור שעקב ריבוי לא מבוקר של תאי ‪ ,B‬יכולה‬
‫להתקבל תוצאת ‪ False Positive‬לווירוסים אחרים‪.‬‬

‫ל‪ EBV-‬אין בדיקת ‪ ,Avidity‬רק ‪ .EBNA‬זו הבדיקה שתוכיח זיהום ‪.EBV‬‬

‫לטנטיות –‬

‫‪– Latency 0‬אין חלבונים הקשורים ללטנטיות‪ .‬רק ‪ .RNA‬שני סוגים של ‪ RNA‬שמיוצרים בתא –‬

‫הנגיף תמיד מבטא ‪ RNA‬בשם ‪ .EBER 1,2‬מדובר ב‪ RNA-‬יחסית קטנים‪ ,‬בגודל של כ‪ 300-‬נוקלאוטידים‬ ‫‪‬‬
‫שמעכבים את מערכת החיסון‪ .‬ה‪ EBER-‬יודע להתקפל למבנה של ‪ .dsRNA‬המבנה הזה מעכב שפעול של‬
‫‪ – PKR‬אנזים (קינאז) שמעכב סינתזת חלבונים בריבוזומים‪.‬‬
‫‪ – Bam A RNA‬במשך שנים ידעו שקיים ‪ RNA‬כזה וחיפשו איפה הוא משפיע‪ .‬גילו שיש למשפחת ה ‪miRNA -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Bam RNA‬תפקיד בהכנסת הנגיף למצב לטנטי‪ .‬אחד מה‪ RNA-‬האלו הוא ממש ‪ anti-sense‬ל‪ DNA-‬הוויראלי‬
‫ומעכב את ה‪ DNA Polymerase-‬של הנגיף – מונע רפליקציה‪.‬‬

‫תיארו בתוך תאים שמצאו שלושה מצבים של לטנטיות –‬

‫‪ – Latency 1‬נוצר החלבון ‪ EBNA1‬שהוזכר מקודם –‬ ‫‪.1‬‬
‫קושר את האפיזום הוויראלי לכרומוזום ומבטיח‬
‫חלוקתו ומעבר לתאי הבת לאחר חלוקת התא‪.‬‬
‫‪ – Latency 2‬שפעול של פרומוטורים נוספים –‬ ‫‪.2‬‬
‫‪ Latency Membrane Protein 1‬ו‪.)LMP 1,2( 2-‬‬
‫לשניהם חשיבות גבוהה באימורטליזציה של תאי ‪B‬‬
‫ובחלוקה שלהם‪ .‬מייצרים חיקוי של רצפטורים על‬
‫תאי ‪.B‬‬
‫‪ – Latency 3‬הרבה חלבונים‪ ,‬הרבה מאוד ‪Nuclear‬‬ ‫‪.3‬‬
‫‪ Antigens‬שהנגיף מייצר‪ ,‬בנוסף לחלבונים‬
‫הקודמים‪ .‬חשיפה מקסימלית לתא ‪ – B‬סיכוי גבוה‬
‫להיות מזוהה על ידי מערכת החיסון‪.‬‬

‫במצב הליטי‪ ,‬מתרחשת רפליקציה של הווירוס‪ ,‬גם‬

‫בתאי אפיתל וגם בתאי ‪ .B‬יש תגובה של תאי ‪ .T‬עם‬
‫הזמן‪ ,‬כניסה ל‪ .latency 3-‬גם במצב זה יש זיהוי על‬
‫ידי תאי ‪ ,T‬לכן‪ ,‬יש להניח שחלק מהתאים נמצאים במצב של ‪ .latency 0,1,2‬לא צריך לעבור את כל דרגות ה‪-‬‬
‫‪ latency‬כדי להגיע למצב הליטי‪ .‬בשביל להגיע למצב זה‪ ,‬תא ‪ B‬צריך‬
‫לעבור שפעול‪.‬‬

‫הרחבה על ‪ LMP1‬ו‪– LMP2-‬‬

‫חלבונים אלו מחקים רצפטורים לנוגדנים על ממברנת התא‪ .‬כך‪ ,‬הם‬

‫מחקים מצב של מפגש עם אנטיגן וגורמים לשפעול תאי ‪ .B‬במקביל‪,‬‬
‫החלבונים מסייעים בעצירת תהליכים אפופטוטיים ותרומה‬
‫לאימורטליזציה של התא‪.‬‬

‫‪ – LMP1‬מגביר חלוקת תא – מחקה ‪.CD40‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ – LMP2‬מחקה )‪ .B Cell Receptor (BCR‬מופעל (מעביר סיגנל) גם ללא‬ ‫‪‬‬
‫אנטיגן וכך מגביר את שרידות התאים‪.‬‬

‫‪ EBV‬וטרנספורמציה סרטנית –‬

‫כאשר מגדלים תאים מודבקים בווירוס בתרבית‪ ,‬לרוב תתרחש טרנספורמציה סרטנית‪ .‬הסיבה‪ ,‬כפי שהזכרנו‬
‫קודם‪ ,‬היא היעדר נוכחות של מערכת החיסון‪ 95% .‬מהנחשפים לנגיף לא מפתחים סרטן – כל עוד מערכת‬
‫החיסון שלנו תקינה‪ ,‬יש איזון בין הנגיף לבין מערכת החיסון‪.‬‬

‫קיימים מספר שלבים במחזור חיי הנגיף שיכולים להוביל לטרנספורמציה סרטנית של התא‪ .‬מעורבות של‬
‫מערכת חיסון תקינה יכולה למנוע את הטרנספורמציה בנקודות שונות‪.‬‬

‫הקשר בין ‪ EBV‬לסרטן – בכל תאי הגידול נמצא נוכחות‬

‫קלונלית (מאותו ‪ )clone‬של הנגיף‪ .‬בכל תאי הגידול נמצא‬
‫אפיזום של הווירוס‪ .‬בנוסף‪ ,‬תאי הגידול יבטאו חלבונים‬
‫נגיפיים‪.‬‬

‫הוירוס גורם לפרוליפרציה של תאי ‪ B‬המייצרים סוגי‬

‫נוגדנים שונים ולא ספציפים‪ .‬הוא מאפשר להם לא לעבור‬
‫אפופטוזיס למרות ייצור נוגדנים לא תקינים‪.‬‬
 ‫תאים שיש להם את האפיזום של ‪ EBV‬עמידים לאפופטוזיס )אין סלקציה לתאי ‪ B‬לא תקינים(‪.‬‬
‫סידור הנוגדנים מחדש עלול לגרום לטרנספורמציות סרטניות‬

‫)‪– Burkett's Lymphoma (BL‬‬

‫לימפומה שהתגלתה לראשונה באפריקה‪ ,‬בילדים עד גיל ‪ .5‬הקשר ל‪ EBV-‬הוכח בשלבים מאוחרים יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫למה דווקא באפריקה? באפריקה נמצא קשר ישיר בין הלימפומה לאזורים מוכי מלריה‪ .‬מלריה מסיטה את‬ ‫‪‬‬
‫התגובה החיסונית‪ ,‬מ‪ Th1-‬ל‪ .Th2-‬במצב כזה נפגעת פעילות תאי ‪ T‬והגוף חשוף יותר לנזקי הווירוס‪.‬‬
‫ילדים עד גיל ‪ 5‬נדבקים ב‪ , EBV-‬כתוצאה מההדבקה יתרחש דיכוי של מערכת החיסון (במיוחד של תאי ‪,T‬‬ ‫‪‬‬
‫שנלחמים בווירוס)‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬מתרחשת חלוקה לא מבוקרת של תאי ‪ B‬מודבקים‪ .‬מתרחשת העברה של הגן ‪( MYC‬פרואונקוגן)‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מכרומוזום ‪ 8‬לכרומוזום ‪ .2/14/22‬תהליך זה נקרא ‪ Rearrangement‬והוא מתרחש בתאים‪ ,‬שנמצאים ב‪-‬‬
‫‪ .germinal center‬הגן ‪ MYC‬מתיישב ליד פרומוטורים מאוד חזקים‪ ,‬שאחראים לייצור אימונוגלובולינים‪.‬‬
‫כתוצאה מכך‪ MYC ,‬מתבטא בעודף‪ ,‬גורם לפרוליפרציה‬
‫מוגברת של התאים ויכול להוביל לטרנספורמציה‪.‬‬

‫המחשבה היום היא‪ ,‬שהתמרה זו מתרחשת כל הזמן בגוף‬

‫בכמויות נמוכות מאוד‪ EBV .‬גורם לאימורטליזציה גם של‬
‫התאים האלו וכך מגביר את הסיכון להתמרה הסרטנית‬

‫אם כך‪ ,‬באפריקה גם היה מחסור בתאי ‪ ,Th1‬גם תאים בעלי‬

‫פרוליפרציה גבוהה (בגלל ההתמרה של ‪ )MYC‬וגם‬
‫אימורטליזציה שגורם הנגיף‪ .‬ברגע שהצליחו להשתלט על‬
‫המלריה באזור נעלמו גם המקרים הרבים של הלימפומה‪.‬‬

‫מקרים ספורדיים של ‪ BL‬יכולים להופיע‪ ,‬בעיקר בחולי ‪ ,HIV‬לא‬

‫בהכרח בהקשר ל‪.EBV-‬‬

‫הקשר ללטנטיות וסרטנים נוספים –‬

‫סרטנים שונים מציגים מצבי לטנטיות שונים של הנגיף‪ .‬בסרטן בשם‬

‫‪ ,immunoblastic lymphoma‬שמופיע במצבי כשל חיסוני או אחרי השתלה‪,‬‬
‫נראה מצב לטנטיות ‪.3‬‬

‫בסרטן מסוג הודג'קין‪ ,‬נמצא מצב לטנטי ‪ .2‬בברקיט לימפומה – מצב לטנטי‬
‫‪.1‬‬

‫כל לימפומה מבטאת את העובדה‬

‫שהתא שעבר את השינוי הסרטני‬
‫"תקוע" בשלב אחר במחזור חיי הנגיף‪.‬‬

‫תאי ‪ B‬נאיביים שמגיעים ל‪germinal-‬‬

‫‪ center‬ומפתחים שם גידול יובילו‬
‫לסרטן מסוג הודג'קין‪ .‬באזור זה נמצאים‬
‫מעט מאוד תאים בשם ‪Hodgkin-Reed‬‬
‫‪( Sternberg (H-RS) cells‬בתמונה)‪ ,‬תאי‬
‫הסרטן והם מגייסים את הלימפוציטים‬
‫הנוספים‪ ,‬המהווים את המסה הגדולה‬
‫של הגידול‪ .‬בתמונה – מעט מאוד תאי גידול‪ ,‬מבטאים ‪ ,LMP1‬ותאים רבים נוספים אשר הגיעו למקום‪.‬‬
 ‫בברקיטס לימפומה כנראה שיש פגיעה בתאי הזיכרון‪ ,‬בין מצב ה‪-‬‬
‫‪ resting‬ל‪.dividing-‬‬

‫בלימפומות הקשורות לדיכוי חיסוני‪ ,‬בהן יש מצב של ‪,latency 3‬‬

‫חושדים שמדובר בתאי ‪ .bystander B cells‬אלו תאי ‪ B‬שהם המאגר‬
‫של הנגיף‪ ,‬הם נמצאים בין מצב לטנטי למצב ליטי וברגע שאין‬
‫עליהם בקרה של תאי ‪ ,T‬נתחיל לראות פרוליפרציה ולאחר מכן‬
‫התמרות סרטניות‪.‬‬

‫איך הנגיף מחייב את עצמו לתאים? בתאים נמצאים הרצפטורים‬

‫‪ ,CD40‬שחיבור ליגנד אליהם משפעלת מעבר סיגנל הישרדותי‪ .‬ה‪-‬‬
‫‪ LMP1‬שיושב על הממברנה מחקה את מעבר אותו סיגנל‪ ,‬מגייס את אותם אלמנטים שה‪ CD40-‬המשופעל‬
‫מגייס‪ .‬הווירוס עושה ‪ mimicry‬למסלול הקיים‪ ,‬כדי‬
‫להביא להישרדות התא‪.‬‬

‫אימונוסופרסיה –‬

‫במצבי אימונוסופרסיה שונים‪ ,‬ניתן לראות את הקשר‬

‫בין הנגיף לבין הופעת הלימפומה‪ .‬בניגוד לברקיטס‬
‫או הודג'קין‪ ,‬במצבי כשל חיסוני יתפתחו לימפומות‬
‫שונות בקבועי זמן קצרים מאוד‪ .‬יכולים לעבור פחות‬
‫מ‪ 3-‬חודשים בין ההדבקה לבין הופעת לימפומה –‬
‫קשר סיבתי הדוק‪.‬‬

‫‪– HV8‬‬ ‫‪H‬‬

‫שייך למשפחת ‪ γ‬של ווירוסי ההרפס‪ .‬מקושר למחלות הבאות –‬

‫) ‪ – posi's sarcoma (KS‬גידול של תאי אנדותל‪>- .‬‬ ‫‪Ka‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ - BCBL or PEL‬לימפומה של תאי ‪.B‬‬ ‫‪‬‬
‫הגידולים מופיעים באזור החזה‪ ,‬בריאות ובלב ‪>-‬‬
‫)‪ - multicentric Castleman's disease (MCD‬הפרעה פרוליפרטיבית של תאי פלסמה (‪.)B‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ HIV‬ו – ‪– KS‬‬

‫הנגיף נקרא בעבר ‪ .KSHV – Kaposi's Sarcoma Herpes Virus‬הגידול בעור התגלה בתדירות גבוהה‬
‫בנשאי איידס‪ .‬בשנות ה‪ ,80-‬כאשר איידס הייתה מחלה שלא ניתן לטפל בה‪ ,‬ראו מקרים רבים‬
‫של ‪ KS‬בחולים‪ .‬במשך זמן רב חשבו ש‪ HIV-‬גורם ל‪ .KS‬כשעשו ביופסיה לתאי הגידול‪ ,‬מצאו נגיף‬
‫דומה מאוד למשפחת נגיפי ההרפס‪ .‬בשלב זה קיבל את שמו ‪ .HHV8‬הנגיף נחשב ל"נגיף מודרני" – לפני‬
‫שהצליחו לבודד אותו כבר ריצפו את כל הרצף הגנטי שלו באמצעות ‪ .PCR‬ראו שהנגיף משתייך למשפחת נגיפי‬
‫ההרפס‪.‬‬

‫במשך שנים חשבו שחייב להיות גורם‪ ,‬נוסף ל‪ ,HIV-‬שמקדם את מחלת האיידס מנשאות למחלה‪ .‬ריבוי מקרי‬
‫ההרפס‪ ,‬ה‪ KS-‬הוביל את החוקרים לחשוב שלנגיף ההרפס יש קשר לדיכוי נוסף של מערכת החיסון והתפתחות‬
‫מנשאות ‪ HIV‬למחלה‪ .‬הופעת ‪ KS‬באנשים שאינם נשאי ‪ HIV‬הסיט את מחשבה זו‪ .‬הבינו ש‪ HHV8-‬גורם ל‪KS-‬‬
‫ולא ‪ .HIV‬בחולי ‪ ,HIV‬בגלל דיכוי מערכת החיסון‪ ,‬הייתה רפליקציה של ‪ HHV8‬והתפתחות של ‪.KS‬‬
 ‫אפידמיולוגיה ‪-‬‬

‫‪ HHV8‬דומה ל‪ .EBV-‬הוא מגיע לתאי האפיתל‪ ,‬ללימפוציטים (יותר ללימפוציטים מסוג ‪ )B‬ולכן גורם גם לגידולים‬
‫של מערכת החיסון וגם לגידולים על העור‪ .‬המחלה שכיחה יותר (משמעותית) בחולים מדוכאי חיסון‪.‬‬

‫באיטליה וסרדיניה יש שכיחות גבוהה מאוד של נוגדנים ל‪ HHV8-‬ושכיחות מעט גבוהה יותר של ‪.KS‬‬

‫השכיחות באוכלוסייה הרגילה יחסית נמוכה‪ .‬בארץ‪ ,‬בסביבות ‪ 16%‬נשאים‪ .‬בדומה ל‪ ,EBV-‬צריכה להיות‬
‫פרה‪-‬דיספוזיציה מסוימת כדי לפתח מחלה חמורה‪.‬‬

‫לווירוס שני מצבי חיים בגוף –‬

‫מצב ליטי‪ ,‬בו התאים משופעלים והנגיף עובר שפעול – ה‪ DNA-‬הוויראלי משוכפל על ידי פולימראז וויראלי‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫נארז לקפסידים ונוצרים ויריונים מדבקים‪ .‬מצב זה מסתיים במות התא‪.‬‬
‫מצב לטנטי‪ ,‬בו אפיזומים של הנגיף מסתובבים בתא‪ .‬האפיזומים משתמשים במנגנון השכפול של התא‬ ‫‪‬‬
‫כדי להתחלק וכדי לא להימהל‪.‬‬

‫תכונות מיוחדות של ‪– HHV8‬‬

‫ניתן לומר שמבחינות רבות הווירוס אלים יותר מה‪ .EBV-‬הוא‬

‫מכיל ‪ ,miRNA‬המחקה את ה‪ miRNA-‬של התא המארח‪.‬‬
‫הווירוס מחקה ‪ miRNA‬של התא בשם ‪ .HSA MiR-155‬קיים‬
‫קשר הדוק בין ה‪ MiR155-‬להתפתחות של סרטן‪.‬‬

‫הוירוס "גנב" גנים מהתא ההומני )למרות שאינו עובר‬

‫אינטגרציה( והם נמצאים בגנום שלו )אדום בתמונה(‪.‬‬
‫כיוון שהם רק חלקים מתוך הגן‪ ,‬ולא הגן השלם‪ ,‬כאשר הוא‬
‫מבטא אותם בתא המארח הם גורמים לדיכוי הגנים שמהם‬
‫הגיעו )תורמים לדיכוי מערכת החיסון(‪.‬‬
‫למשל‪:‬‬
‫ביטוי של חלבון )‪ c-FLIP (cellular‬גורם ליצירת קומפלקס‬ ‫‪‬‬
‫אפופטוזיס (הפעלת מעגל הקספאזות)‪ .‬ביטוי של ‪vFLIP‬‬
‫)‪ (viral‬מונע את יצירת הקומפלקסים והפעלת תהליך‬
‫האפופטוזיס‪.‬‬
‫‪ IRF1,2,3 – interferon regulatory factor‬חלבונים תאיים אשר הנגיף מבטא באופן חלקי‪ .‬הביטוי החלקי‬ ‫‪‬‬
‫גורם לדיכוי פעולת ה‪ IRF-‬ודיכוי בייצור אינטרפרון‪.‬‬

‫התפתחות הסרטן –‬

‫הנגיף מביא אתו חלבונים שדומים לחלבוני תא בצורה חלקית וחלבונים‪ ,‬שמחקים את הגנים‬ ‫‪‬‬
‫ההומניים והציטוקינים ההומניים (‪ -)IL6‬המונעים את פעילות ‪( .TH1‬הם גם מונעים את תגובת‬
‫מערכת החיסון לנוכחות הנגיף)‪ ,‬וגם תורמים לאי‪-‬מורטליזציה של התא‪.‬‬
‫קיימים חלבונים נוספים שמכניסים את התא ל‪ S phase-‬כל הזמן‪ .‬חלבון בשם ‪ LANP1‬מונע את פעילות‬ ‫‪‬‬
‫‪ p53‬ומסייע לאי‪-‬מורטליזציה של התא‪ .‬שני הגורמים האלו מונעים מהתא להיכנס ל‪ cell arrest-‬וכך‬
‫תורמים להתקדמות ההתמרה הסרטנית‪.‬‬
‫לאורך הזמן‪ ,‬כתוצאה מנוכחות הגנום הוויראלי‪ ,‬יחד עם כל הגנים שהוא לקח מהתא המארח‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מתחילים לראות ‪ – spindle cells‬תאי כישור‪ .‬אלו התאים הסרטניים‪ .‬הם מתחילים לייצר לעצמם ‪,EGF‬‬
‫לייצר רצפטורים‪ .‬הם מכניסים את עצמם למצב "עצמאי"‪ .‬התא יוצא מאזור הגידול וממשיך הלאה –‬
‫יוצר גרורות בעור‪.‬‬
‫בחולי ‪ ,HIV‬התרומה לתהליך מוגברת משמעותית (בהיעדר מערכת חיסון)‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫בדומה ל‪ ,EBV-‬חיזוק מערכת החיסון יכולה לעצור את התפתחות אותם גידולים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיכום שיעור ‪ / Measles, Mumps, Rubella 31.03 – 8‬פרופ' מחמוד חליחל‬

‫שלושת הנגיפים הנ"ל שייכים לשתי משפחות שונות‪ .‬חצבת וחזרת שייכים למשפחה אחת‪ ,‬אדמת שייכת‬
‫למשפחה אחרת‪ .‬שלושתם נחשבים למחלות ילדים ונגיפי נשימה‪ ,‬למרות שאינם גורמים לסימפטומים‬
‫מובהקים במערכת הנשימה (בניגוד לנגיף השפעת למשל)‪.‬‬

‫המשותף לשלושת הווירוסים –‬

‫משותף גם ל‪- VZV-‬‬ ‫‪‬‬

‫הם נגיפים שמדביקים דרך מערכת הנשימה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫במהלך ההדבקה מתרחשות שתי וירמיות שרק לאחריהן מופיעה המחלה הסיסטמית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ראשית מדביקים את מערכת הנשימה ‪‬עוברים ללוע ומתרבים שם ‪ ‬עושים וירמיה ראשונה‬
‫‪ ‬מגיעים לאיברים פנימיים בגוף ‪ ‬עושים וירמיה שניה ובסוף מגיעים לאיבר המטרה‪ .‬מה‬
‫שקורה לפני כן עדיין אינו איבר המטרה של הנגיפים האלו‪.‬‬
‫האדם הוא ההוסט היחיד‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנגיפים לא משתנים (משתנים בתדירות נמוכה מאוד‪ ,‬בניגוד ל‪ - )HIV-‬הדבקה מקנה חסינות לאורך‬ ‫‪‬‬
‫החיים (פחות או יותר)‪.‬‬
‫הדבקה בילדות בד"כ קלה יותר מאשר הדבקה במתבגר או במבוגר‪ .‬הסימפטומים בד"כ יותר קלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫זה קשור לתגובת מערכת החיסון ‪ -‬כשמערכת החיסון מגיבה בצורה חריפה‪ ,‬היא יכולה לגרום לנזקים‪.‬‬
‫חלק ניכר מהסימפטומים של ההדבקה הנגיפית הם תוצאה של מערכת החיסון עצמה‪.‬‬

‫חצבת וחזרת –‬

‫‪.Paramyxoviridae‬‬ ‫שייכים למשפחה בשם‬ ‫‪‬‬

‫‪ 200‬ננומטר‪.‬‬ ‫גודלו של הווירוס –‬ ‫‪‬‬
‫‪.)-( ssRNA‬‬ ‫בעלי מעטפת‪ ,‬גנום‬ ‫‪‬‬
‫ווירוסים לא מתרבים מחוץ לתא‪ .‬הם צריכים פקטורים שונים שהתא מכיל‪ ,‬והם זקוקים למארח כדי להתרבות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נגיפי ‪ RNA‬צריכים להכפיל את הגנום שלהם‪ ,‬מ‪ RNA-‬ל‪ .RNA-‬בתאים‬
‫שלנו אין אנזים שיודע לסנתז ‪ RNA‬מ‪.RNA-‬לכן‪ ,‬הווירוס חייב להגיע‬
‫עם אנזים רפליקציה – ‪ .RNA dependent RNA polymerase‬במידה‬
‫והנגיף פלוס‪ ,‬אין לו בעיה‪ ,‬הוא יכול להיכנס לריבוזום ולייצר את‬
‫האנזים‪.‬‬
‫המעטפת מכילה ספייקס‪ ,‬גליקופרוטאינים ויראליים‪ .‬יש להם שני סוגים – המגלוטינין ונוראמינידאז‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תפקידם – היצמדות לרצפטור‪ ,‬עזרה בחדירה לתא (נקשרים לרצפטורים)‪ .‬בחלק מהמקרים עוזרים לווירוס‬
‫לצאת מהתא‪ .‬המגלוטינין מסייע בהיצמדות ונוראמינידאז מסייע בפיוז'ן עם התא‪.‬‬

‫חצבת –‬

‫נגיף הגורם לאחת ממחלות הילדות הקלאסיות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הנגיף רגיש לתנאים חיצוניים ונהרס במהירות ע"י חום ואור‪ .‬שרידותו באוויר החופשי היא פחות משעתיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אחרי שעתיים – מאבד כושר הדבקה‪.‬‬
‫כ‪ 95%-‬מאנשים שנחשפים (ולא עברו בעבר את המחלה) יידבקו (ויראו סימפטומים‪ ,‬מלבד המחסונים)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תקופת דגירה (מכניסת הווירוס ועד הופעת הסימפטומים) קצרה יחסית ‪ 10-14 -‬ימים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לעומת חזרת או אדמת‪ ,‬אין כמעט הדבקה תת‪-‬קלינית‪ .‬כמעט תמיד יש סימפטומים‪ ,‬חלקם פחות‬ ‫‪‬‬
‫חריפים וחלקם יותר‪ .‬אפילו הדבקה פשוטה (ללא סיבוכים) מתבטאת בחולשה ואפיסת כוחות לשבוע עד‬
‫‪ 10‬יומיים‪ .‬מחלה זו בד"כ מלווה בפריחה‪ ,‬חום גבוה ושיעול‪.‬‬
 ‫פתוגנזה –‬

‫לווירוס שני חלבונים החשובים לפעילותו‪ .‬חלבון ‪( F‬מהמילה ‪ )FUSION‬האחראי על איחוי הווירוס עם קרום התא‬
‫אליו הוא חודר וחלבון ‪( H‬מהשם המגלוטינין) האחראי על ההצמדות של הווירוס לתא המודבק‪.‬‬

‫גורם ליצור תאי ענק – סינסיציה –‬

‫תא גדול עם הרבה גרעינים‪ .‬כתוצאה מכך עובר ישירות בין תאים ומתחמק מהנוגדנים‪ .‬נגיף החצבת אלוף‬ ‫‪‬‬
‫ביצירת תאים כאלו‪ .‬יכול ליצור תאים עם ‪ 5000‬גרעינים!‬
‫ככל שמערכת החיסון חלשה יותר וככל שהתא גדול יותר יש סיכוי לפתח תאי ענק גדולים יותר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫איך נוצר סינסיציום? ה‪ spikes-‬של תא מודבק בווירוס מתחברים לרצפטורים של תא אחר‪ ,‬הם‬ ‫‪‬‬
‫מתחברים לזוג תאים עם שני גרעינים‪.‬‬
‫‪CTL‬ים הם האחראים לטיפול בתאים מודבקים בווירוס ‪ .‬הם יודעים לתקוף את התאים על ידי זיהוי ה‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ .spikes‬הגליקופרוטאינים הוויראליים בולטים ממעטפת הנגיף‪ .‬תא מודבק בנגיפים אלו יציג על פני השטח‬
‫שלו הרבה גליקופרוטאינים‪ .‬הספייקס דומים ללחמניות שומשום על הבוקר – מאוד טעימות למערכת החיסון‪.‬‬
‫הפריחה במחלה היא תוצאה של תגובת מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הדבקה –‬

‫הנגיף מדבק מאוד מאדם לאדם דרך הפרשות הנשימה‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ההדבקה מתחילה בהדבקה מקומית במעברי הנשימה וממשיכה למע' הלימפה ולוירמיה‪ .‬לאחר מכן‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף חודר לתאי העור – תאי המטרה‪.‬‬
‫הדבקה בד"כ מובילה לליזיס ‪ ,‬אבל הדבקה פרסיסטנטית בלי ליזיס יכולה להתרחש בתאי מוח הומניים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫החיסון התאי הוא האחראי לרוב הסימפטומים וחיוני לבקרת ההדבקה‪ .‬במהלך ההדבקה‪ ,‬הווירוס‬ ‫‪‬‬
‫גורם לירידה באאוזינופילים ובלימפוציטים (‪ B‬ו‪ )T-‬ודיפרסיה לאקטיבציה של לימפוציטים (ע"י מיטוגנים)‪.‬‬
‫בזמן החצבת ובמשך שבועות אחרי הנגיף מדכא את התגובה החיסונית ע"י הדבקה ישירה של‬ ‫‪‬‬
‫מונוציטים‪ ,‬תאי ‪ T‬ו‪ B-‬וע"י זירוז היצירה של ציטוקינים‪ ,‬אשר פוגעים ביכולת המארח לארגן תגובה חיסונית‬
‫תאית‪ .‬בסופו של דבר‪ ,‬מערכת החיסון מתגברת ומחסלת אותו‪.‬‬
‫ההדבקה בחצבת והחלשת מערכת החיסון יכולה להוביל להדבקות משניות של חיידקים‪ ,‬ווירוסים‬ ‫‪‬‬
‫ויצורים אופורטוניסטים‪ .‬נגיף השפעת גורם לתופעה דומה‪.‬‬

‫התפתחות מחלת החצבת –‬

‫תקופת אינקובציה נמשכת שבוע‪-‬שבועיים‪ .‬האינקובציה מוגדרת‬ ‫‪‬‬

‫עד הופעת הפריחה‪ .‬בזמן זה יש הדבקה במערכת הנשימה‪,‬‬
‫התרבות‪ ,‬וירמיה (יום ומשהו במחזור הדם)‪ ,‬איברים פנימיים‬
‫ולימפתיים‪ ,‬וירמיה שניה באיברים פנימיים והגעה לרקמת‬
‫המטרה – העור החיצוני‪.‬‬
‫בתקופה זו נמצא את הווירוס בדרכי הנשימה‪ ,‬בשתן‪ .‬בזמן‬ ‫‪‬‬
‫ההתרבות במערכת הנשימה‪ ,‬ייתכנו סימפטומים נלווים שאינם‬
‫הסימפטומים העיקריים – שיעול‪ ,‬דלקת עיניים‪ ,‬נזלת ופוטופוביה‬
‫(‪.)CCC&P‬‬
‫התפרצות המחלה ‪ -‬הסימפטום המאפיין – ‪.koplik’s spots‬‬ ‫‪‬‬
‫(נרחיב בהמשך)‬
‫הפריחה – מתחילה באזור הראש ויורדת למטה‪ .‬אחרי הופעת‬ ‫‪‬‬
‫הפריחה‪ ,‬אם אין סיבוכים המחלה מסתיימת‪.‬‬
‫נוגדנים כנגד הווירוס מתפתחים אחרי הוירמיה‪ .‬אם היו מתפתחים קודם‪ ,‬הווירוס לא היה יכול להמשיך‬ ‫‪‬‬
‫לאיברים משניים‪ .‬הנוגדנים מתפתחים אחרי הוירמיה‪ ,‬כשהווירוס נמצא בעור‪ ,‬ולא יכולים לטפל בנגיף‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה ‪-‬‬

‫לפני שנת ‪ 1960‬כ‪ 90%-‬מהאוכלוסייה מתחת לגיל ‪ 20‬בעולם נדבקה בנגיף‪ .‬הנגיף היה מתפשט באופן‬ ‫‪‬‬
‫נרחב‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬אימהות היו מנסות להדביק את הילדים בגילאים צעירים כדי שיחלו באופן קל ולא יחלו באופן קשה‬ ‫‪‬‬
‫יותר בגיל מאוחר‪ .‬תינוק קטן מפתח חום‪ ,‬פריחה וזהו – חסינות לכל החיים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬בגיל מבוגר‬
‫מתפתחת מחלה קשה יותר‪.‬‬
‫לחצבת יש רק זן אחד רק לבני אדם‪ ,‬דבר שעזר לפיתוח חיסון אפקטיבי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עם התפתחות החיסון כמות ההדבקה ירדה משמעותית‪ ,‬כמעט ל‪ .0-‬באזורים‬ ‫‪‬‬
‫מתפתחים (אפריקה למשל)‪ ,‬שם יש הדבקה קשה וסימפטומים קשים‪.‬‬
‫ההעברה מתרחשת ע"י חשיפה להפרשות ריריות‪ .‬ניתן להידבק גם משהיה בחלל (למשל‬ ‫‪‬‬
‫חדר במרפאה) בו היה חולה עד לשעתיים ממועד עזיבתו‪.‬‬
‫החצבת יכולה להתקבל מתוך החברה או מחוצה לה ע"י עולים ומבקרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במדינות מתפתחות ואזורים לא מחוסנים –‬ ‫‪‬‬
‫נגיף עדיין נחשב כאחד מגורמי המחלות הדומיננטיים בעולם (‪ 30-40‬מיליון‬ ‫‪o‬‬
‫מקרים לשנה) עם תמותה של ‪ 1-2‬מיליון באוכלוסיות בלתי מחוסנות‪ .‬באזורים אלו‬
‫קיימים גם תנאי מחייה קשים יותר וסיכוני הדבקה בנגיף עולים‪.‬‬
‫באזורים לא מחוסנים ישנן התפרצויות במעגלים של ‪ 3‬שנים‪ .‬רוב ההדבקות בחורף‬ ‫‪o‬‬
‫ובאביב‪.‬‬
‫בתנאי תזונה ותברואה ירודים‪ ,‬התמותה מהמחלה יכולה להגיע לכ‪.25%-‬‬ ‫‪o‬‬
‫ביבשת אפריקה כיום החצבת היא אחת הסיבות המובילות לעיוורון‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫סימפטומים קליניים –‬

‫תקופת פרודרום (טרום מחלה) –‬

‫הסימפטומים מתחילים בחום גבוה‪ ,‬שיעול‪ ,‬נזלת‪ ,‬פוטופוביה‪ ,‬בחילה‬ ‫‪‬‬

‫קלה והפרעות אכילה‪ ,‬קשריות לימפה מוגדלות‬
‫‪ 2-3‬ימים אחרי הופעת החום‪ ,‬מופיעים פצעים אופייניים בעיקר במוקוזה‬ ‫‪‬‬
‫של הפה‪ ,Koplik’s spots -‬מאוד אופייניים לחצבת‪ .‬פצעים אלו יכולים‬
‫להופיע גם בעיניים ובווגינה‪ .‬פצעים אלו קטנים (‪1-2‬מ"מ) ונראים‬
‫כגרגרי מלח המוקפים בהילה אדומה‪ .‬נעלמים תוך ‪ 1-2‬ימים מהתחלת הפריחה‪.‬‬

‫פריחה –‬

‫תוך ‪ 12-24‬שעות מהופעת ‪ koplik's spots‬וכ‪ 4 -‬ימים לאחר הופעת החום‪ ,‬מתחילה הפריחה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תחילה מתחת לאוזניים ומתפשטת לכל הגוף‪ ,‬הפריחה נקודתית ואדומה בהתחלה ונמשכת‬
‫לרוב ‪ 5-6‬ימים‪ .‬נעלמת בהדרגה לפי סדר הופעתה מהראש לגפיים‪.‬‬
‫הנגעים בעור נקודתיים ומרובים תחילה‪ ,‬ונוטים להתלכד לפריחה‬ ‫‪‬‬
‫המכסה שטחי גוף נרחבים‪ .‬הפריחה מתחילה להחוויר ביום השלישי‬
‫להופעתה‪ ,‬ולכך מתלווה‪ ,‬בדרך כלל‪ ,‬שיפור בתחושת החולה‪.‬‬
‫לאחר חלוף הפריחה ‪ ,‬שכיחה נוכחותם של כתמים חומים על פני‬ ‫‪‬‬
‫העור‪ ,‬והרופא המנוסה יכול להסיק שהחולה החלים ממחלת החצבת‪.‬‬

‫‪ – Measles: desquamation and conjunctivitis‬באזורים מתפתחים‬

‫וללא טיפול‪ ,‬יכולה להיגרם גם דלקת בעיניים‪ .‬כאשר מערכת החיסון‬
‫מוחלשת‪ ,‬יכול להתדרדר לעיוורון‪.‬‬
‫בטבלה ‪ -‬השוואה בין ילדים שחיים באזורים מפותחים עם תזונה‬
‫טובה וטיפול רפואי טוב‪ ,‬לבין ילדים החיים באזורים מתפתחים‪.‬‬
‫כשאין תזונה טובה‪ ,‬הגוף חלש יותר‪ ,‬מערכת החיסון חלשה יותר‬
‫וקשה יותר להתמודד עם הווירוס‪ .‬הסימפטומים קשים יותר‪.‬‬

‫בריאות – הפרעות נשימה קלות לעומת דלקת ריאות קשה‬ ‫‪‬‬

‫ומסכנת חיים‪.‬‬
‫אוזניים – דלת אוזניים קלה אם בכלל‪ .‬באזורים מתפתחים‬ ‫‪‬‬
‫– יכול להוביל לחירשות‪.‬‬
‫אם הנגיף מגיע למוח הוא יכול לגרום למקרי מוות רבים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בעיקר באזורים מתפתחים‪.‬‬

‫סיבוכים של חצבת –‬

‫סיבוכים בזמן מחלת החצבת או אחריה נפוצים מאוד ומתרחשים בכ‪ 30%-‬מהמקרים‪ .‬שיעור הסיבוכים גבוה‬
‫יותר בילדים מתחת לגיל ‪ 5‬ובמבוגרים מעל גיל ‪.20‬‬

‫הדבקות משניות בחיידקים ווירוסים ‪ -‬דלקות אוזניים‪ ,‬עיניים‪ ,‬חלל הפה ומערכת העיכול‪ .‬בשנים‬ ‫‪‬‬
‫האחרונות אנו עדים לפגיעה בכבד‪ ,‬המתבטאת בהפרעה בתפקודי הכבד‪ ,‬בדרך כלל ללא צהבת בעור‬
‫ובלחמיות‪ .‬גם וירוסים שמתחבאים ונמצאים במצב לטנטי בגוף יכולים להתעורר ולגרום לריאקטיבציה של‬
‫מחלה‪.‬‬
‫דיכוי של תפקוד מע' החיסון התאית ‪( -‬למשל ריאקטיבציה של ‪)HSV‬‬ ‫‪‬‬
‫בדרכי הנשימה ‪ -‬כמה סוגים של דלקת ריאות ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫חיידקית ‪ /‬וויראלית‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫תאי ענק ‪-))giant cell‬בלי פריחה אצל תינוקות חסרי מע' חיסון של תאי ‪.T‬‬ ‫‪o‬‬
‫תמותה גבוהה אצל מבוגרים ואנשים החיים בתת‪-‬תזונה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Atypical measles‬התרחשה אצל אנשים שקבלו החיסון עם נגיף מת הישן ואשר נחשפו אח"כ לנגיף זן‬ ‫‪‬‬
‫הבר‪ .‬בגלל החסר בהגנה ישנה תאוצה בתגובה האימונופתלוגית בחשיפה לנגיף כדי להגן מפני הנגיף‬
‫הזר‪.‬‬
‫לפני שנות ה‪ 60-‬החלו לחסן‪ ,‬אבל חיסנו עם וירוס מומת‪ .‬כעבור זמן מה היתה הדבקה עם וירוס אמיתי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אנשים שחוסנו קיבלו תופעות לוואי קשות ביותר‪ ,‬יותר מאנשים שלא חוסנו‪.‬‬
‫ההסבר – מי שקיבל חיסון מומת לא פיתחו חיסוניות מספקת‪ .‬ההגנה לא היתה טובה‪ .‬ברגע שנכנס הווירוס‬ ‫‪o‬‬
‫האנטיגני‪ ,‬מערכת החיסון הגיבה ביתר ועל הדרך גרם לנזקים קשים‪.‬‬
‫בשנות ה‪ 60-‬החלו לחסן עם נגיף מוחלש‪ .‬גורם לפחות נזקים‪ .‬מאז ישנה ירידה כמעט טוטאלית של מקרי‬ ‫‪o‬‬
‫מחלה בעולם‪ .‬עדיין קיימים מקרים בארץ‪ ,‬באוכלוסיות שמסרבות להתחסן‪.‬‬
‫במע' העצבים המרכזית ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫אנצפליטיס (דלקת ברקמת המוח) ‪ -‬מתרחש אצל כ‪ 0.1%-‬מהמודבקים עם תמותה של כ‪.15%-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫מתחילה בד"כ ‪ 7-10‬ימים אחרי תחילת המחלה‪.‬‬
‫מתאפיינת בחום גבוה‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬הקאות‪ ,‬נוקשות בשרירי הצוואר‪ ,‬סימנים כלליים של דלקת‬ ‫‪.a‬‬
‫קרום המח‪ ,‬ישנוניות‪ ,‬פרכוסים‪ ,‬חוסר הכרה והידרדרות שכלית‪.‬‬
‫בבדיקת נוזל עמוד שידרה בזמן דלקת של רקמות המח ניתן לזהות ריבוי תאים ועליה ברמת‬ ‫‪.b‬‬
‫החלבון‪ .‬ברבע מהמקרים מתרחשים נזקים נוירולוגים קבועים כתוצאה ממצב זה‪.‬‬
‫‪ - post infectious encephalitis‬אנצפליטיס לאחר שהווירוס נעלם‪ ,‬המחלה עברה‪ .‬נגרמת ע"י‬ ‫‪.2‬‬
‫ריאקציות אימונו פתולוגיות וקשורה לפגיעה בנוירונים‪ .‬מתרחשת יותר בילדים‪.‬‬
‫(‪ - SSPE (subacute sclerosing panencephalitis‬תסביך נוירולוגי מאוד רציני ומאוד מאוחר של החצבת‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫נגרם כנראה ע"י נגיף חצבת דפקטיבי‪ ,‬הנמצא במח ומתרבה לאט‪ .‬מתרחש לעיתים אצל ילדים‬
‫שהודבקו מתחת לגיל שנתיים ומתפתח לאחר ‪ 7‬שנים‪ .‬פוגעת בעיקר באנשים בעלי פגם במע'‬
‫החיסונית ובאנשים החיים בתת תזונה‪.‬‬
 ‫גורם לכאב רב‪ ,‬אומללות ‪ ,‬פגיעה בזיכרון‪ ,‬עיוורון‪ ,‬הליכה לא יציבה ‪ ,‬גמלוניות‪ ,‬פרכוסים‬ ‫‪.a‬‬
‫ובהמשך התדרדרות הדרגתית עד למוות‪.‬‬
‫לעיתים נראה רמות גבוהות מהרגיל של נוגדנים בדם ונוזל השדרה‪.‬‬ ‫‪.b‬‬
‫שכיחות ‪ SSPE‬היא ‪ 5-10‬מקרים למיליון חולים‪ .‬ירדה משמעותית לאחר החיסונים‪.‬‬ ‫‪.c‬‬
‫חצבת עלולה לגרום ללידות מוקדמות או הפלות ‪ .‬נזקים לעובר עצמו‪ ,‬דווחו בצורה נדירה בלבד ‪ .‬כעקרון‬ ‫‪‬‬
‫המחלה אינה נחשבת לפוגעת בהתפתחות העובר‪ .‬אין הופעת מומים מולדים כתוצאה מחצבת בזמן‬
‫ההיריון‪.‬‬
‫הנגיף יכול לגרום לדלקת באשכים בזכרים‪ .‬נדיר אבל קורה‪ .‬לא תיגרם עקרות כתוצאה מכך‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תחלואה ותמותה –‬

‫בארצות מתפתחות‪ ,‬שבהן אין חיסון מסודר‪ ,‬החצבת גורמת לתחלואה קשה ולאחוז תמותה גבוה‪ ,‬בדרך כלל‬
‫של תינוקות ושל ילדים קטנים‪ ,‬הסובלים מתת‪-‬תזונה‪ ,‬במיוחד מחוסר בחלבון‪ .‬מקרי התמותה שכיחים יותר‬
‫בתינוקות קטנים ובחולים מבוגרים‪.‬‬

‫סיבת המוות המובילה בילדים היא דלקת ריאה‪ ,‬האחראית על כ‪ 60%-‬ממקרי המוות‪ .‬במבוגרים סיבת המוות‬
‫השכיחה היא דלקת של רקמת המח (אנצפליטיס)‪.‬‬

‫אבחנה –‬

‫הסימנים של חצבת ברורים בד"כ ולא צריך אבחנה מעבדתית‪ .‬אם הרופא תופס בזמן את הכתמים‬ ‫‪‬‬
‫האופייניים‪ ,‬ניתן לזהות את המחלה מראש‪.‬‬
‫מאוד קשה לבודד ולגדל את נגיף החצבת (גדל בתאים ראשוניים הומניים או של קוף)‪ .‬דגימות מומלצות‬ ‫‪‬‬
‫מהפרשות נשימה‪ ,‬שתן‪ ,‬דם ורקמת מוח‪ .‬בצביעת גימזה אפשר לראות במעברי הנשימה והשתן תאי ענק‬
‫רב גרעיניים עם גופיפים ציטופלסמטיים‪.‬‬
‫ניתן לבצע בדיקת אנטיגן בעזרת אימונופלורסנציה ו‪.Real Time -PCR-‬‬ ‫‪‬‬
‫אפשר למצוא אימונוגלובולינים כנגד הנגיף‪ ,‬במיוחד ‪ IgM‬בתקופת הפריחה‪ ,‬רק בזמן ההדבקה‪ .‬אחרי‬ ‫‪‬‬
‫היעלמות הפריחה רמתו מתחילה לרדת במשך חודשים ספורים‪ IgG .‬יופיע לאחר ההדבקה ויישאר בדם‬
‫במשך שנים ברמה גבוהה יחסית‪ IgA .‬הם נוגדנים רקמתיים‪ ,‬נמצאים ברקמה המודבקת באזור ההדבקה‪.‬‬
‫תוקפים מקומית את הווירוס באזור הרקמה‪.‬‬
‫אם מוצאים אצל מטופל ‪ IgM‬גבוה לווירוס מסוים‪ ,‬זה אומר שבתקופה הזו היתה הדבקה (או‬ ‫‪o‬‬
‫שנגמרה לפני זמן קצר)‪.‬‬
‫ניתן לאמת הדבקה בחצבת ע"י עליה ברמת הנוגדנים הספציפיים לחצבת פי ‪ 4‬בתקופה האקוטית‬ ‫‪o‬‬
‫לעומת ההחלמה‪.‬‬

‫טיפול‪ ,‬מניעה ובקרה ‪-‬‬

‫חיסון –‬

‫החיסון עם נגיף חי מוחלש התחיל בארה"ב בשנת ‪ 1963‬וגרם לירידה דרמטית במספר מקרי חצבת‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף המוחלש ניתן לילדים בגיל שנה עם אדמת וחזרת (חיסון משולש)‪ .‬בגילאים מוקדמים יותר החיסון‬
‫לא היה יעיל‪ .‬התינוק עדיין קיבל נוגדנים מהאם (דרך השליה בתקופה העוברית) ולכן לא פיתח חסינות‬
‫משל עצמו‪ .‬גם ילדי בית‪-‬הספר מקבלים חיסון משולש נוסף‪ ,‬וקרוב לוודאי שמנת דחף זו תקטין עוד יותר‬
‫את הסיכויים להופעת המחלה‪ .‬עד שנת ‪ 1963‬חיסנו עם נגיף מומת‪ ,‬אבל התוצאה לעתים היתה יותר‬
‫גרועה (חצבת לא טיפוסית)‪ .‬לכן חיסון זה הופסק‪.‬‬
‫הואיל והחיסון ניתן בנגיף חי מוחלש‪ ,‬הוא עלול לגרום למחלה קלה‪ ,‬שיכולה להימשך כמה ימים‪ ,‬ולהופיע‬ ‫‪‬‬
‫כשבוע לאחר החיסון‪ .‬חום הוא התופעה הנפוצה ביותר ומתרחש ב ‪ 5-15%‬מהמחוסנים בפעם הראשונה‪.‬‬
‫החום מגיע לרוב ‪ 7-12‬יום מרגע החיסון ועלול לטפס עד ‪.39.5‬‬
‫פריחה עלולה להתרחש ‪ 7-10‬יום מרגע החיסון ב‪ 5%-‬מהמקרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫סיבוך נדיר המתרחש אחת לכ‪ 40,000 -‬מקרים גורם לטרומבוציטופניה (או ‪ .)ITP‬מצב זה מתרחש לרוב‬ ‫‪‬‬
‫תוך כ‪ 8-‬שבועות לאחר החיסון‪ .‬ברוב המקרים מצב זה חולף מעצמו ללא סיבוכים מיוחדים‪.‬‬
‫החיסון עלול לעורר התפרצות שחפת רדומה‪ .‬אין לתת את החיסון לחולים בעלי מערכת חיסונית מדוכאת‬ ‫‪‬‬
‫מכל סיבה שהיא‪.‬‬
‫מכיוון שהחיסון אינו מגן ב‪ 100%-‬מפני הופעת המחלה‪ ,‬קיימת אפשרות שהמחלה תופיע גם אצל‬ ‫‪‬‬
‫מחוסנים אם יחשפו לנגיף‪ .‬בדרך כלל‪ ,‬המחלה בפרט המחוסן תהיה קלה יותר‪.‬‬

‫אנשים בעלי אימונוסופרסיה צריכים לקבל אימונוגלובולינים להקלת הסיכון והחומרה של המחלה‪ .‬מוצר זה‬
‫הכי יעיל כשמוסיפים אותו תוך ‪ 6‬ימים של החשיפה‪.‬‬

‫אין טיפול אנטי ‪ -‬וויראלי כנגד חצבת‪ ,‬בדומה לווירוסים אחרים‪.‬‬

‫חזרת‪- Mumps -‬‬

‫נגיף החזרת גורם להדבקה ליטית ‪ ,‬במהלכה התאים המודבקים מתפוצצים והנגיף עובר לתאים הבאים‪.‬‬
‫ההדבקה מתחילה בתאים האפיתיליאליים של מעברי הנשימה העליוניים‪ .‬מתפשט ע"י וירמיה לאשכים‪,‬‬
‫רחם‪ ,‬לבלב‪ ,‬בלוטת תירואיד ואיברים אחרים‪ .‬הווירוס תוקף את בלוטות הגוף (ביניהן בלוטות הרוק)‪ ,‬ונמצא‬
‫כשישה ימים לפני הופעת תסמיני המחלה ועד תשעה ימים לאחר שתסמיני המחלה נעלמים‪.‬‬

‫המחלה מדבקת מאד‪ ,‬אולם כ‪ 40%-‬מהילדים עוברים אותה בצורה סאב‪-‬קלינית‪ .‬הדבקה סימפטומטית של‬
‫מערכת העצבים (‪ )meningoencyphalitis‬מתרחשת אצל כ‪ 50%-‬מהמודבקים‪ .‬בדומה לווירוסים שונים‪,‬‬
‫התגובות הדלקתיות הן האחראיות העיקריות לסימפטומים‪.‬‬

‫הדבקה בנגיף –‬

‫ווירוס החזרת לא נוטה למוטציות (השתנות איטית – מחלה גורמת לחסינות)‪ ,‬רגיש מאד לחומרי חיטוי‬ ‫‪‬‬
‫ונהרס תוך עשר דקות בחימום ל‪ -70C0.‬בהעדר חיסון הדבקה מתרחשת אצל כ‪ 90% -‬מהאנשים‬
‫בסביבות גיל ‪.15‬‬
‫הנגיף מועבר ע"י מגע ישיר בין אנשים ודרך הפרשות הנשימה‪ .‬הנגיף מופרש דרך הפרשות הנשימה‬ ‫‪‬‬
‫מחולים אסימפטומטיים במשך כ‪ 7-‬ימים לפני תחילת המחלה הקלינית‪.‬‬
‫זמן ההדבקה הנפוץ ‪ -‬בחורף ואביב‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תקופת הדגירה של הנגיף ארוכה יחסית‪ ,‬כשבועיים וחצי‪ .‬זאת משום שהנגיף מתרבה יחסית לאט בגוף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫המחלה שמתפתחת קלה יחסית ‪ -‬חום‪ ,‬נפיחות כואבת של בלוטות הרוק‪ .‬הביטוי הקליני הוא לרוב נפיחות‬ ‫‪‬‬
‫כואבת של בלוטות הרוק (אחת מהן או שתיהן)‪ .‬נפיחות זו מגיעה לשיא תוך שלושה ימים וחולפת כעבור‬
‫שבוע‪.‬‬
‫ככל שגיל החולה גדול יותר‪ ,‬כך המחלה היא קשה יותר ויש יותר סיכוי לסיבוכים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בזמן ההדבקה‪ ,‬הנגיף מופרש מכל נוזל גוף אפשרי (דם‪ ,‬שתן‪ , CSF,‬חלב אם‪ ,‬רוק)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫במקרה של חשש לחזרת‪ ,‬חשוב לקחת את הילד לקופת חולים לאבחון על ידי‬ ‫‪‬‬
‫הרופא מכיוון שנפיחות בלוטות הרוק במחלת החזרת לעיתים דומה מאד‬
‫לנפיחות הצוואר במחלת הדיזנטריה‪.‬‬

‫דרגות קושי של המחלה ‪-‬‬

‫סאב‪-‬קלינית ‪ -‬אין תסמינים כלל‪ .‬ניתן לראות את המחלה רק על ידי בדיקת דם‬ ‫‪‬‬
‫סרולוגית‪ .‬נוצרים נוגדנים בעלי ערך מלא‪ .‬כשליש מההדבקות הן סאב‪-‬קליניות‪.‬‬
‫קלה ‪ -‬עליה קלה בחום הגוף למשך יום‪-‬יומיים‪ .‬הרגשה כללית לא טובה‪ ,‬נפיחות קלה של‬ ‫‪‬‬
‫בלוטות הרוק‪.‬‬
‫בינונית ‪ -‬חום הגוף קצת יותר גבוה‪ .‬המחלה מתבטאת בהפרעות תאבון ושינה‪ ,‬נפיחות‬ ‫‪‬‬
‫ניכרת של בלוטות הרוק או בלוטות נוספות‪ .‬במצב זה ייתכנו גם כאבי ראש‪.‬‬
 ‫קשה ‪ -‬חום גבוה ‪-‬עד (‪ )40C0‬במשך שבועיים ואף יותר‪ ,‬נפיחות וכאבים בכל הבלוטות‪ ,‬כאבי ראש קשים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בחילות והקאות‪.‬‬

‫סיבוכים של מחלת החזרת –‬

‫סה"כ מדובר במחלה קלה יחסית‪ ,‬והחיסון מגן מן הסתם גם מפני הסיבוכים‪.‬‬

‫סיבוכים במערכת העצבים ‪-‬‬ ‫‪‬‬

‫מנינגיטיס‬ ‫•‬
‫מנינגואנצפאליטיס – מעורבות של קרומי ורקמת המוח‪.‬‬ ‫•‬
‫חירשות ‪ -‬נגרמת בתדירות של ‪ 1‬לכל ‪ 20,000‬חולים‪ .‬ב‪ 80%-‬מהמקרים מדובר בחרשות חד‪-‬צדדית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫דלקת הלבלב (‪ – )pancreatitis‬סכרת יכולה להתפתח במקרים נדירים (עדיין לא הוכח קשר ישיר‬ ‫‪‬‬
‫למחלה)‪.‬‬
‫דלקת של האשכים והשחלות ((‪ - orchitis, oophoritis‬בנשים הדלקת חולפת ולא פוגעת בפוריות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בגברים יכולה להיגרם עקרות לעתים רחוקות‪.‬‬
‫דלקת בשריר הלב ‪Myocarditis‬‬ ‫‪‬‬
‫בנשים בהריון‪ ,‬הפלה עלולה להיגרם אצל אישה‪ ,‬הלוקה במחלת חזרת בשלושת החודשים הראשונים‬ ‫‪‬‬
‫להיריון‪ .‬כפי הנראה אין קשר בין חזרת ומומים מולדים‪.‬‬

‫טיפול בחזרת –‬

‫כמו ברוב הווירוסים‪ ,‬אין טיפול אנטי וויראלי לחזרת‪ .‬הטיפול בד"כ כולל מנוחה ונוזלים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן לטפל בכאבים בבלוטות הרוק על ידי רטיות או תרופות נגד כאבים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תזונה נכונה בזמן המחלה צריכה להיות נוזלית וצמחונית‪ ,‬ללא חמוצים ומאכלים חריפים‪ .‬יש להגביל‬ ‫‪‬‬
‫צריכת לחם ושומנים‪ .‬התזונה לאחר המחלה צריכה להכיל הרבה ויטמינים וחלבונים ולא צריכה להיות‬
‫כבדה‪.‬‬

‫חיסון לחזרת –‬

‫יעילותו של החיסון נגד חזרת עומדת על כ‪.75% -‬‬ ‫•‬

‫חסינות‪ ,‬אם היא מושגת‪ ,‬נשמרת לאורך מספר שנים בלבד‪ .‬כדי להגדיל את יעילותו של החיסון התחילו‬ ‫•‬
‫לתת מנה נוספת של חיסון‪.‬‬
‫בכל מקרה‪ ,‬החולים במחלה משיגים חסינות לאורך זמן‪.‬‬ ‫•‬
‫באחד המחקרים מצאו‪ ,‬שבהתפרצות המחלה נדבקו יותר ילדים מחוסנים מאשר לא מחוסנים‪.‬‬ ‫•‬

‫אבחנה מעבדתית של חזרת –‬

‫ניתן לבודד את הנגיף מהרוק‪ ,‬השתן‪ ,‬הלוע ו‪ .CSF-‬הנגיף נמצא ברוק למשך ‪ 5‬ימים ובשתן למשך כשבועיים‬ ‫•‬
‫אחרי תחילת הסימפטומים‪.‬‬
‫תרבית ‪ -‬גידול הנגיף בתאי כליה של קוף יגרום ליצירת תאי ענק רב גרעיניים‪.‬‬ ‫•‬
‫סרולוגיה ‪ -‬עליה של פי ‪ 4‬ברמת הנוגדנים או גילוי ‪ IgM‬ספציפי לנגיף‪ .‬ניתן לבדוק גם ‪.IgG‬‬ ‫•‬
‫‪ ,ELISA‬אימונופלוריסנציה ועיכוב הימואגלוטינציה ע"י נוגדנים ספציפיים כנגד הנגיף יכולים לשמש‬ ‫•‬
‫לאבחנת הנגיף‪.‬‬

‫אדמת ‪- Rubella -‬‬

‫הנגיף שייך למש' ‪ ,Togavirus‬נגיפים עטופים בעלי ‪ ,+ssRNA‬איננו ליטי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נגיף נשימתי בדומה לקודמים‪ ,‬גם פה התופעות הנשימתיות אינן העיקריות‪ .‬לא גורם לתופעות‬ ‫‪‬‬
‫ציטופתלוגיות מורגשות‪( .‬חודר דרך מערכת הנשימה אך לא גורם לסימפטומים נשימתיים)‬
 ‫בשנת ‪ 1941‬רופא עיניים אוסטראלי גילה כי הדבקה אמהית בנגיף האדמת גורמת למומים מולדים‬ ‫‪‬‬
‫(בין היתר ‪ -‬קטרקט)‪ .‬ממצא זה זירז התוכנית לפיתוח חיסונים‪.‬‬
‫התרבות נגיף זה מונעת ההתרבות של נגיפי פיקורנה‪ .‬תכונה זו עזרה לזיהוי הנגיף‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הדבקה –‬

‫ווירוס האדמת מועבר מאדם לאדם ע"י פיזור הפרשות באוויר‪ ,‬שמקורן‬ ‫‪‬‬
‫במערכת הנשימה (שיעול‪ ,‬התעטשות – קוטר פיזור הווירוס בהתעטשות‬
‫אחת עולה על מטר וחצי) ‪ .‬הנגיף אינו עמיד בתנאים סביבתיים‪.‬‬
‫הנגיף נמצא בדרכי הנשימה למשך כשבוע) ואח"כ מתפשט לבלוטות‬ ‫‪‬‬
‫לימפה מקומיות ולוירמיה אשר מאפשרת התפשטות לכל הגוף‪ .‬הדבקה‬
‫של רקמות אחרות ופריחה הם התוצאה‪.‬‬
‫תקופת ה‪ prodrom-‬ממשיכה כשבועיים עם אפשרות הדבקה בתקופה‬ ‫‪‬‬
‫זו וכשבועיים אחרי הופעת הפריחה דרך הפרשות הנשימה‪.‬‬
‫את הווירוס ניתן למצוא בצואה במשך כ ‪ 11‬עד ‪ 12‬ימים – כ ‪ 4‬ימים טרם‬ ‫‪‬‬
‫הפריחה ועד ‪ 4‬ימים מסיומה‪.‬‬
‫כמו כן ניתן למצוא את הווירוס בחלל הלוע כשבוע טרם הופעת הפריחה‬ ‫‪‬‬
‫ועד כשבוע לאחר העלמה‪.‬‬

‫פתוגנזה –‬

‫תקופת הדגירה של המחלה ארוכה יחסית – ‪ 12-23‬ימים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫משך המחלה הקליני נע בין ‪ 5-7‬ימים ומתחיל מרגע הופעת‬ ‫‪‬‬
‫הפריחה‪.‬‬
‫כשבוע לאחר הופעת הפריחה חלה ירידה משמעותית בכמות‬ ‫‪‬‬
‫הווירוסים‪ .‬משלב זה החולים אינם מדביקים‪.‬‬
‫בזמן הפריחה החולים נחשבים למדביקים ביותר ובשלב הזה‬ ‫‪‬‬
‫נוהגים לבודד חולים אילו מבתי הספר גני ילדים ומקומות עבודה‪.‬‬
‫למעלה מ ‪ 50%‬מכלל הילדים שנדבקים במחלה אינם‬ ‫‪‬‬
‫מפתחים סימפטומים כלשהם‪ .‬צורת הדבקה זו שאינה גוררת‬
‫תחלואה ברורה יכולה לגרום להתפשטות המחלה ע"י ילדים‬
‫חולים כאלה‪.‬‬

‫שתי וירמיות‪ -‬הנגיף נכנס דרך הפארינקס‪ ,‬עובר וירמיה‬

‫ראשונה וחודר לאיברים פנימיים‪ ,‬מתרבה שם‪ ,‬חוזר לדם –‬
‫וירמיה שניה‪ .‬אחרי הוירמיה השניה‪ ,‬הנגיף יכול להגיע לתאי‬
‫המטרה – תאי העור‪.‬‬

‫הנגיף יכול גם לחצות את השליה ולהגיע לעובר‪ .‬יכול להגיע גם‬

‫לעור ולגרום לסימפטומים של העור‪ .‬אם היינו נותנים נוגדנים‬
‫לאנשים עם בעיה במערכת החיסון‪ ,‬היינו יכולים לחסום את מעבר הווירוס הלאה‪ .‬אח"כ – הנוגדנים לא יהיו‬
‫אפקטיביים מספיק‪.‬‬

‫בגרף – נוכחות הנגיף בפארינקס ובדם‪ .‬ניתן לראות שהנגיף מגיע מהפארינקס‪.‬‬
‫הנגיף מתרבה בלוע ולאחר מכן מתחילה הוירמיה‪ .‬מתרחשות שתי וירמיות בדם‪.‬‬
‫לקראת סוף הוירמיה מתחילים הסימפטומים ‪ -‬חום ופריחה‪ .‬לאחר הירידה בכמות הווירוס גם החום והפריחה‬
‫יורדים‪.‬‬

‫מחזור חיי הווירוס –‬

‫הווירוס נכנס לתוך התא על ידי ‪ fusion‬על ממברנת התא‬

‫ואנדוציטוזה‪ .‬הווירוס מחדיר את הגנום שלו לתא‪ .‬כיוון שהגנום‬
‫הוא ‪ ,)+( ssRNA‬הוא מיד מתחבר לריבוזומים ומייצר חלבונים‪.‬‬
‫נוצרים פוליפרוטאינים שנחתכים בתא‪ .‬לאחר מכן‪ ,‬הגנום‬
‫מתרבה באמצעות אנזימי רפליקציה בציטופלסמה – הוא לא‬
‫מגיע לגרעין‪ .‬לבסוף הגנום נארז בקפסידים ויוצא החוצה‪.‬‬

‫חלבוני הספייקס נוצרים על ידי הווירוס ומגיעים לממברנת‬

‫התא‪.‬‬

‫סימנים קלאסיים של המחלה –‬

‫מחלה קלה בד"כ‪ ,‬מעט חום‪ ,‬פריחה מקולופפולרית‪ ,‬בלוטות‬ ‫‪‬‬

‫לימפה נפוחות‪( ,‬יצוין במיוחד אלה מאחורי הצוואר)‪ ,‬דלקת של לחמית העין‪ ,‬דלקת בלוע‪.‬‬
‫פריחה –‬ ‫‪‬‬
‫הפריחה באדמת מאוד אופיינית ומופיעה לרוב באזור הפנים ומשם מתפשטת לכיוון הרגליים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הפריחה איננה מגרדת ולכן גרד יכול להצביע על אבחנות אחרות ולא אדמת‪.‬‬
‫צבע הפריחה ורוד ומורכבת מנקודות קטנות לא מרשימות ‪ ,‬צפופות מאוד‪ ,‬שאינן מתחברות‬ ‫‪o‬‬
‫למשטחים‪ .‬משך הפריחה הינו ‪ 5-3‬ימים‪ .‬לאחר הופעת הפריחה‪ ,‬בלוטות לימפה נפוחות עורפיות‬
‫או מאחורי האוזניים הבלוטות כואבות אך נעלמות בסוף המחלה‪.‬‬
‫התופעות הנוספות כוללות כאבי מפרקים – סימן זה מופיע בעיקר במבוגרים – מופיע ב ‪ 70%‬מהחולים‬ ‫‪‬‬
‫מעל גיל ‪ . 15‬דלקת מפרקים אמיתית הכוללת נפיחות‪ ,‬אודם והגבלת תנועה פחות שכיחה‪ ,‬אך גם היא‬
‫מופיעה ב ‪ 50%‬מכלל המבוגרים החולים‪ .‬לרוב מדובר בדלקת של מפרקי אצבעות הידיים ושורש כף היד‬
‫ובאחוז נמוך גם מפרק הברך‪ .‬הדלקת מופיעה בזמן הופעת הפריחה‪ .‬הכאבים חולפים תוך ‪ 4‬שבועות‪.‬‬

‫תגובה חיסונית –‬

‫נוגדנים נוצרים אחרי הורימיה‪ .‬הם מגבילים התפשטות הנגיף‪ ,‬אבל‬ ‫‪‬‬
‫החיסון התאי חשוב לפתרון ההדבקה (הנגיף איננו ציטוליטי)‪.‬‬
‫קיים זן אחד של הנגיף בבני האדם‪ -‬חיסון טבעי לכל החיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנוגדנים בנשים הרות חשובים למניעת התפשטות הנגיף לעובר‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫התגובות החיסוניות כנראה גורמות לפריחה ולכאבי פרקים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫סיבוכים של אדמת –‬

‫דלקת של רקמת המח (אנצפליטיס) – מתרחשת ב‪ 1:6000 -‬מקרים‪ ,‬יותר שכיחה במבוגרים ובעיקר‬ ‫‪‬‬
‫בנשים‪.‬‬
‫סיבוכים נוספים המתועדים בספרות הינם ‪ -‬אירועי דימום עקב ירידה בכמות הטסיות בעיקר בילדים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫השכיחות המתועדת היא ‪.1:3000‬‬
‫דלקת באשכים מתועדת אך נדירה‪ ,‬ללא סיכון לעקרות‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫הדבקה עוברית –‬

‫הדבקת נשים בהריון עם נגיף האדמת יכולה להביא להדבקת השליה (במידה ואין נוגדנים לאשה) ומשם‬ ‫‪‬‬
‫להתפשט דרך הדם אל העובר‪.‬‬
‫העובר נמצא בסכנה עד השבוע ה‪ .20-‬ככל שהעובר מבוגר יותר‪ ,‬הפגיעה‬ ‫‪‬‬
‫פחות משמעותית‪.‬‬
‫בשמונת השבועות הראשונים – ‪ 67-85%‬סיכון לנזק עוברי‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בממוצע בטרימסטר הראשון – ‪ 30%‬סיכון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫בטרימסטר השני – ‪ 10%‬להדבקה ומחלה‪ ,‬בעיקר בעיות שמיעה‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫אומנם הנגיף לא ציטוליטי‪ ,‬אבל הגדילה הטבעית‪ ,‬חלוקת תאים והרכב‬ ‫‪‬‬
‫הכרומוזומים של העובר יכולים להשתנות‪ .‬שנויים אלה יכולים להוביל‬
‫להתפתחות לא תקינה של העובר‪ ,‬נפח קטן ועיוותים נוספים‪ .‬העיוותים‬
‫שנוצרים תלויים ברקמה המודבקת ובשלב ההתפתחות‪.‬‬
‫חומרת העיוות תלויה ב‪ .1 :‬רקמה מודבקת ‪ .2‬שלב ההתפתחות שנפגע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יכול לגרום ל‪ :‬קטרקט‪ ,‬מומי לב‪ ,‬חירשות‪ ,‬פיגור‪ ,‬בעיות גדילה‪ ,‬מיקרוצפליה‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף יכול לשאר ברקמה המודבקת ‪,‬דוגמת עדשת העין‪ ,‬למשך שנה או יותר אחרי הלידה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נוכחות הנגיף בזמן התפתחות מע' החיסון של התינוק‪ ,‬מונעת ניקוי אפקטיבי של הנגיף אחרי הלידה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נוצרים קומפלקסים אימוניים אשר גורמים לאבנורמליות קליניות נוספות‪.‬‬

‫מקרי המוות ברחם ובשנה הראשונה ללידה גבוהים בתינוקות מודבקים‪.‬‬

‫קיימות הערכות שונות למנגנוני הנזק בעובר –‬

‫דלקת בכלי הדם ובשליה – מחסור בחמצן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫האטה בקצב חלוקת התאים – ירידה בתגובה לפקטורי‬ ‫‪‬‬
‫גדילה‪.‬‬
‫שברים ב‪ ,DNA-‬וע"י כך תמותה של תאים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫נקרוזיס של עדשת העין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חלבון ‪ 90P‬נגיפי‪ ,‬קושר ‪ RB‬תאי (‪ ) retinoblastoma‬ויכול לגרום לנזק לכרומוזומים ועצירת מיטוזה‪ .‬הוא יכול‬ ‫‪‬‬
‫להיקשר לחלבון ‪ CK‬תאי (‪ ,) citron-K kinase‬חלבון שמווסת חלוקת תאי בת‪ .‬היום מחפשים תרופות למנוע‬
‫קשירת ‪ 90P‬לחלבונים אלה‪.‬‬

‫חיסון –‬

‫החיסון הניתן כיום אושר לשימוש החל בשנת ‪. 1979‬מדובר בזן של וירוס חי מוחלש‪ ,‬שמכיל רק‬ ‫‪‬‬
‫חלבונים אנושיים‪ .‬הווירוס המדובר אינו מדבק אחרים למעט דרך חלב אם‪.‬‬
‫ניתן לחסן בחיסון בודד או בשילוב משולש עם חיסון כנגד חזרת וחצבת (בגיל שנה ובכיתה א‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בנות מחוסנות פעם נוספת בתחילת התיכון)‪.‬‬
‫מתן החיסון בגיל שנה ומעלה מספק תגובה חיסונית ב‪ 95%-‬מהילדים‪ .‬ב‪ 90%-‬מהמקרים מספק‬ ‫‪‬‬
‫החיסון הנ"ל הגנה למשך ‪ 15‬שנה לפחות‪.‬‬

‫חיסון והריון –‬

‫האם צריך לבדוק את רמת החיסון כנגד אדמת טרם הכניסה להריון ? כן‪ .‬כאמור בחלק מהמקרים‪ ,‬למרות‬
‫החיסונים יש ירידה ברמת הנוגדנים‪ .‬כדאי לוודא נוכחות נוגדנים טרם הכניסה להריון‪.‬‬

‫האם מותר להתחסן בזמן הריון ? לא ‪ .‬למרות שמדובר בווירוס מוחלש ולמרות שאין הוכחות לנזק הנגרם‬
‫לעובר כתוצאה מהחיסון ‪ ,‬לא ניתן לשלול גרימת נזק לעובר‪ .‬אין להיכנס להריון במשך חודש מזמן החיסון‪.‬‬

‫תופעות לוואי לחיסון –‬

 ‫חיסון האדמת הינו חיסון בטוח מאוד בילדים‪ .‬תופעות הלוואי מדווחות בשכיחות גדולה יותר במבוגרים בעיקר‬
‫נשים וכוללות ‪-‬‬

‫חום‪ ,‬הגדלת בלוטות לימפה וכאבי פרקים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫כאבי הפרקים הם התופעה השכיחה יותר ומתרחשים ב ‪10-25%‬‬ ‫‪‬‬
‫מהנשים המחוסנות ‪ .‬הם מופיעים ‪ 1-3‬שבועות לאחר החיסון נמשכים‬
‫‪ 1-3‬שבועות וחולפים‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה –‬

‫התפשטות הנגיף לפני או בהעדר סימפטומים ותנאי צפיפות מאיצים‬ ‫‪‬‬

‫תהליך ההדבקה‪.‬‬
‫כ‪ 20%-‬מהנשים מגיעות לתקופת ההיריון בלי להדבק עם הנגיף בגיל‬ ‫‪‬‬
‫הילדות‪.‬‬
‫לפני פיתוח החיסון היו הרבה מקרי הדבקה באביב והתפרצויות מדי ‪6-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 9‬שנים‪.‬‬
‫אדמת קוגניטלית מתרחשת אצל כ‪1%-‬מהילודים בערים גדולות כמו‬ ‫‪‬‬
‫שיקגו‪.‬‬
‫מאז פיתוח החיסון ישנה ירידה דרמטית וכמות האדמת הקוגניטלית‬ ‫‪‬‬
‫עכשיו הוא ‪ 0.1-1‬למיליון‪.‬‬

‫אבחנה של הדבקה תוך רחמית באדמת –‬

‫טרום לידה ‪ -‬חשיפה‪/‬מחלה‬ ‫‪‬‬

‫לאחר הלידה‬ ‫‪‬‬
‫בידוד הנגיף בתרבית תאים (קשה לעשות זאת)‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ IgM‬או ‪ IgA‬ספציפי בנסיוב הוולד‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ניתן לבדוק נוכחות הנגיף בעזרת ‪ RT-PCR‬לגילוי ה‪ RNA-‬הנגיפי‬ ‫‪o‬‬

‫חשיבות האבחנה ‪-‬‬

‫לייעוץ גנטי‬ ‫‪o‬‬

‫להגנה על נשים בהריון‬ ‫‪o‬‬
‫למעקב אחרי התפתחות התינוק (איתור בעיות שניתן לטפל בהן)‬ ‫‪o‬‬

‫לסיכום –‬

‫שלושה נגיפים שמתנהגים בגוף בצורה דומה מבחינת ההדבקה שלהם‪ .‬קוטלגו כנגיפים נשימתיים למרות‬
‫שלא גורמים לסימפטומים נשימתיים מובהקים‪.‬‬

‫קיימות תופעות נלוות אך עיקר הסימפטומים הם בעור וברקמות אחרות‪ .‬בחצבת נצפו יותר תופעות לוואי‬
‫קשות‪ .‬עם זאת פותחו חיסונים כנגד שלושת הווירוסים‪ ,‬באדמת החשיבות העיקרית היא בהדבקה בהריון‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 9‬רטרו‪-‬וירוסים ו‪ / HIV 02.04-‬ד"ר רן טאובה‬

‫רטרו‪-‬וירוס – וירוסים בעלי תהליך ייחודי של רוורס – "הפיכה חזרה" של ‪ RNA‬ל‪.DNA-‬‬

‫‪ – HIV‬רטרו‪-‬וירוס שהטרגט שלו הוא תאי ‪ T‬מסוג ‪.+CD4‬‬

‫איך מזהים את הווירוס? מספר עותקים של ‪ RNA‬בסרום‪ .‬עושים זאת על ידי ‪ PCR‬עם‬ ‫‪‬‬
‫פריימרים ספציפיים לגנום הוויראלי שמזהים גם כמות קטנה מאוד‪.‬‬
‫איך מטפלים באינפקציה? קוקטייל של תרופות אנטי‪-‬ויראליות‪ .‬הם פועלים לעכב את‬ ‫‪‬‬
‫האנזימים הקטליטיים של הנגיף נרחיב על כל אחד בהמשך‪.‬‬
‫הפתולוגיה של ההדבקה – כשל חיסוני‪ .‬הווירוס מדביק את תאי מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אחרי כמה שנים מגילוי נשאות‪ ,‬חולה יכול לחזור עם התקדמות של המחלה‪ .‬מבחינת היחסים בין הווירוס‬
‫והתא המודבק‪ ,‬ה‪ RNA-‬עולה חזרה – הווירוס נהיה עמיד‪ .‬וירוסים שחשופים זמן רב לקוקטיילים האלו (‪)HAART‬‬
‫עוברים סלקציה ונשארים הווירוסים העמידים‪ .‬אותו אדם יצטרך לקבל טיפול שונה‪.‬‬

‫במקרה שחולה מתכנן להיות אבא‪ ,‬חשוב מאוד לבדוק את האם‪ .‬מעבר הנגיף לילוד הוא תהליך מסוכן וצריך לטפל גם‬
‫בילוד עם ‪ ,HIV‬וגם באם כמובן‪.‬‬

‫למה יש ירידה בבריאות החולה? התפתחות של עמידויות‪ ,‬ירידה ב‪ ,CD4-‬ירידה של מערכת החיסון ועליה של‬
‫זיהומים אופורטוניסטים שמקדמים את החולה לכיוון המחלה‪.‬‬

‫רטרו‪-‬וירוסים –‬

‫מחלקים את הווירוסים ל‪ DNA-‬ו‪ ,RNA-‬הזכרנו נציגים עיקריים‪ .‬היום נדבר על רטרו‬ ‫‪‬‬
‫וירוסים (קבוצה ‪ ,)4‬שהם בד"כ ‪ ssRNA‬באוריינטציה חיובית – יכול ליצור חלבונים‪.‬‬
‫הייחוד שלהם הוא בכך שבמהלך מחזור החיים שלהם‪ ,‬ה‪ RNA-‬הופך ל‪ DNA-‬חד גדילי‬ ‫‪‬‬
‫ודו גדילי‪ ,‬תוצר ביניים שעובר אינטגרציה בגנום התאי‪ .‬בתא אנימלי אין מצב בו‬
‫‪ RNA‬הופך ל‪ .DNA-‬לשם כך הווירוס צריך לקודד לאנזים ספציפי – ‪RT. Reverse transcriptase‬‬
‫המעכבים הראשונים שנכנסו לקליניקה עיכבו את אותו אנזים‪ .‬אנחנו שואפים לכך שהמעכבים יהיו כמה‬ ‫‪‬‬
‫שיותר ספציפיים לנגיף‪ RT .‬הוא שלב חשוב וייחודי בקבוצה של רטרו‪-‬וירוסים‪ ,‬ולכן קל ויעיל לתקוף ולעכב‬
‫אותו‪.‬‬

‫רטרו‪-‬וירוסים – שינוי הנחות היסוד –‬

‫האפיון והגילוי של הקבוצה הזו בשנות ה‪ 60-‬הפך את הנחות היסוד בכל הקשור לביולוגיה מולקולרית‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫בטח בעולם הווירוסים‪ .‬השינוי היה שכל מידע גנטי ארוז בתוך ‪ ,DNA‬עובר ל‪ mRNA-‬ומתורגם לחלבון‪.‬‬
‫ידענו שזה מה שקורה בתא האאוקריוטי ובוירוסי ‪ .DNA‬הקבוצה הזו לימדה אותנו שיש שוני‪ ,‬יש מידע‬
‫גנטי שארוז ב‪ RNA-‬ועובר ל‪ .DNA-‬ה‪ DNA-‬הזה משועתק ומתורגם במנגנונים תאיים ליצירת חלבון‪.‬‬
‫אותם ווירוסי ‪ RNA‬יכולים לגרום להתמרה סרטנית‪ .‬כל מה שקשור לאונקוגנים רטרו ויראליים‪ .‬הקבוצה‬ ‫‪‬‬
‫הזו אפשרה לנו להבין את תהליך הטרנספורמציה הזה‪ .‬לקראת שנות ה‪ – 80-‬בידוד ואפיון רטרו‬
‫וירוסים שגורמים למחלות בבני אדם‪.‬‬
‫וירוסים נוספים – ‪ – HTLV‬וירוס שגורם ללוקמיה בבני אדם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫היסטוריה של גילוי הרטרו וירוסים –‬

‫‪ – 1908‬חיפוש גורם זיהומי ללוקמיה‪ .‬למדו את תהליך הופעת הלוקמיה בעופות והצליחו להעביר מחלה מפרט‬ ‫‪‬‬
‫אחד לשני על ידי ליזט מתאי גידול‪ .‬הווירוס שעבר בין התאים מוכר כיום בתור ‪.ALV‬‬
‫‪ Peyton Rous - 1910‬הצליח לבודד גורם זיהומי מגידולי סרקומה של רקמות רכות בעופות (‪.)RSV‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – 1957‬גילוי וירוסים נוספים הקשורים ללוקמיה‪ ,‬למשל ‪ .MLV‬הניסויים היו מאוד דומים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - 1969‬הגיעו ל‪ . viral oncogene hypothesis -‬נרחיב עליה בהמשך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בשנות ה‪ 70-‬שני אנשים גילו את ה‪ .RT-‬הם עיכבו ‪ RNA‬פולימראז וראו שעדיין יש ביטוי של הווירוס‪ .‬הבינו שיש‬ ‫‪‬‬
‫אנזים ייחודי בנגיף שמאפשר המשך מחזור החיים של הנגיף‪ .‬קיבלו נובל ב‪.1975‬‬
‫‪ – 1981‬גילוי ‪ T-cell leukemia virus‬בבני אדם‪ ,‬הפתוגן הרטרו‪-‬ויראלי ההומני הראשון שהתגלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – 1983‬גילוי ה‪.Human immunodeficiency virus – HIV -‬‬ ‫‪‬‬

‫מבחינים מבחינת הגנום בין רטרו וירוסים פשוטים ומורכבים ‪-‬‬

‫הפשוטים – ‪ .+ssRNA‬נגיפים בעלי מעטפת ליפידית‪ ,‬העוטפת את הקפסיד הרטרו ויראלי שבתוכו נמצא גנום‬
‫ה‪.RNA-‬‬

‫הקפסיד נקרא נוקלאוקפסיד – אותו מבנה חלבוני שמורכב מתתי יחידות חוזרות שבונות את הקפסיד‪ .‬רוב‬
‫הקפסידים ברטרווירוסים יהיו הליקליים – בצורת גליל ויארזו בתוכם את הגנום הוויראלי – ‪.RNA‬‬

‫ברטרו וירוסים הפשוטים מבחינים בשלושה גנים עיקריים –‬

‫‪ – Env‬גן המקודד לגליקופרוטאינים שמעוגנים במעטפת הנגיפית‪ .‬בעלי‬ ‫‪‬‬

‫תפקיד חשוב בהיצמדות הווירוס לתא המטרה‪ .‬בד"כ יקודד לשני‬
‫חלבונים עיקריים – חלבון ‪ surface‬וחלבון ‪ – Transmembrane‬מעוגן‬
‫וחודר למעטפת הליפידית של הנגיף ומציג את ‪.SU‬‬
‫דבר ייחודי נוסף לרטרו וירוסים ‪ -‬אותו גן מקודד לחלבון ארוך‬ ‫‪o‬‬
‫שנקרא פוליפרוטאין – חלבון יחסית גדול שעובר ‪– processing‬‬
‫עיבוד וחיתוך על ידי פרוטאז (ויראלי) ונחתך לחלבונים בעלי‬
‫מבנה ותפקיד סופי‪ .‬גן ה‪ Env-‬מקודד לחלבון ארוך – ‪.GP160‬‬
‫הפרוטאז חותך לשני חלבונים קטנים יותר – ‪ 120GP‬ו‪ .41GP-‬זה תהליך שלא נראה רק ברטרו‬
‫וירוסים אבל הוא קיים בכל הרטרו וירוסים‪.‬‬
‫‪ – Pol‬גן נוסף שקיים בכל הרטרו וירוסים‪ .‬מקודד שני אנזימים קטליטיים – ‪ RT‬ואינטגראז – אנזים בעל‬ ‫‪‬‬
‫תפקיד חשוב באינטגרציה של הגנום הוויראלי לתוך הגנום התאי‪.‬‬
‫‪ – Gag‬מקודד לחלבוני הקפסיד שבונים את המבנה הקפסידי המסובך‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפרוטאז יהיה לפעמים חלק מה‪ ,GAG-‬לפעמים חלק מה‪.POL-‬‬ ‫‪o‬‬

‫מאפיין נוסף הוא רצפים בשם ‪ LTR‬בקצה ‪ ’3‬ו‪ .’5-‬קצה ‪ 5‬מכיל את הפרומוטור הוויראלי שאחראי על שעתוק ה‪-‬‬
‫‪ .RNA‬משחק תפקיד חשוב באינטגרציה של הגנום הוויראלי לתאי‪.‬‬
 ‫מהגנום הוויראלי משעתקים ‪ RNA‬אחד‪ .‬מה‪ mRNA-‬הזה נוצרים כמה חלבונים‪ .‬זה קורה הודות לאלטרנטיב‬
‫ספלייסינג ולמצבי ‪ frame shift‬בזמן התרגום – הריבוזום יודע לנוע קדימה ואחורה ומסגרת הקריאה משתנה‪.‬‬
‫שני המנגנונים הרטרו ויראליים האלו מאפשרים ביטוי של מספר יחסית גדול של חלבונים מ‪ mRNA-‬אחד‪.‬‬

‫גם תהליך השעתוק וגם תהליך התרגום מתרחש על ידי מנגנונים תאיים‪.‬‬

‫‪ HIV‬ו‪ HTLV-‬הם שני הרטרו‪-‬וירוסים ההומניים‪ .‬נחשבים לווירוסים‬

‫יותר מסובכים‪ .‬יש להם את הגנים העיקריים – ‪,GAG, POL,ENV‬‬
‫אשר תחומים בין שני ה‪LTR-‬ים‪ .‬בנוסף‪ ,‬מכילים גנים רגולטורים‬
‫קטנים‪ .‬גנים אלו הם תוצר של אלטרנטיב ספלייסינג והם חשובים‬
‫לתהליך הרפליקציה והשעתוק של הנגיף‪ .‬ברטרו‪-‬וירוסים מסובכים‪,‬‬
‫אותם גנים רגולטורים (‪ )accessory proteins‬מאוד חשובים‪.‬‬

‫היפותזת האונקוגנים –‬

‫פרוטואונקוגנים הם גנים‪ ,‬הנמצאים בכל התאים ומשחקים תפקיד כלשהו‬

‫ב‪ .cell growth-‬החלבונים המיוצרים מגנים אלו מבוקרים בקפידה‪ .‬אלו‬
‫אותם חלבונים רגולטורים שיש להם יכולת לאקטב שעתוק או תרגום‪ .‬כיום‬
‫ידועים מעל ‪ 60‬פרוטואונקוגנים‪ ,‬ביניהם ‪.RAS, MYC, ONCS, MOS‬‬

‫כל המנגנון המולקולרי הובן כשהתחילו לאפיין את הרטרו וירוסים‬

‫בשנות ה‪ .70-‬רטרו‪-‬וירוסים מסוימים‪ ,‬אשר מבודדים מגידולים שונים‪ ,‬מכילים עותקים של פרוטואונקוגנים‬
‫שעברו שינויים ‪ .‬הגנים הוויראליים מוחדרים לתאים ומהווים אונקוגנים בתוך התאים‪ .‬הגנים התאיים ‪c-‬‬
‫‪ oncogenes‬יכולים להפוך לאונקוגנים על ידי מוטציות‪ ,‬או על ידי החלפה ושילוב גנים ויראליים – ‪.v-oncogenes‬‬

‫כנראה שלאורך האבולוציה‪ ,‬ווירוסים שנארזו מחדש בתוך התאים‪ ,‬ארזו גם חלקיקי ‪ DNA‬פרוטואונקוגנים‪.‬‬
‫אותם גנים עברו מוטציות שונות לאורך הזמן‪ .‬כשהווירוס משתלב בגנום‪ ,‬הוא משתלב די אקראית ויכול להושיב‬
‫אונקוגן ליד פרומוטור חזק‪.‬‬
‫כך יכולים לתקוע תא בשלב ה‪ ,S-‬להשפיע על השעתוק של גנים מסוימים‪ -cis activating :‬אינטגרציה של‬
‫הווירוס לגנום התאי או – ‪ – trans activating‬הפרשה של חלבון ויראלי שמשפיע על תא אחר‪ ,‬אלו יהיו חלבונים‬
‫שנוצרו מ‪.accessory genes -‬‬

‫קיימים ‪ 5‬סוגים שונים של פרוטו‪-‬אונקוגנים –‬

‫‪ – Extracellular Growth Factor‬הומולוגים ל‪ GF-‬הרגיל‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ – GF receptors‬חלבוני ממברנה המעבירים מידע אקסטרא‪-‬צלולרי‪ ,‬אשר מעודד צמיחה תאית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מובילי סיגנל תוך‪-‬תאיים – משדרים את הסיגנל שהתקבל ברצפטור‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪TF‬ים גרעיניים – מווסתים ביטוי של גנים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – Tumor Suppressor Genes‬בקרה שלילית על חלוקת התא (אינם נפגעים כתוצאה מווירוסים)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫וירוס ה‪– HIV-‬‬

‫רטרו וירוס שמדביק בעיקר תאי ‪ ,+CD4‬גורם לכשל חיסוני נרכש‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מה שמאפיין את ‪ HIV‬בניגוד לרטרו‪-‬וירוסים אחרים‪ ,‬הוא יכולת הווירוסים להדביק‬ ‫‪‬‬
‫ולהיכנס לתאים לא מתחלקים‪ .‬המטרה של הווירוס היא להגיע לגרעין‪ .‬הווירוס מפתח‬
‫מנגנונים שיכולים לאפשר לו להיכנס לגרעין ללא תלות בחלוקה‪ ,‬אז מעטפת הגרעין עוברת‬
 ‫דיסאינטגרציה ומאפשרת כניסת חומרים לגרעין‪ HIV .‬פיתח מנגנונים מולקולרים שמאפשרים לו להיכנס‬
‫פנימה ללא קשר לחלוקה‪.‬‬
‫השלבים שמייחדים את כל הרטרו וירוסים ובעיקר את ‪ – HIV‬היצמדות הווירוס לתא המטרה שלו‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫הפיוז'ן בין מעטפת הנגיף ומעטפת התא‪ ,‬כניסת הקפסיד ופירוקו‪ reverse transcription ,‬שמתרחש‬
‫בציטופלסמה‪ ,‬יצירת ‪ dsDNA‬וכניסתה לגרעין‪ ,‬האינטגרציה ותהליכי שעתוק ותרגום שקורים בשליטה של‬
‫מנגנונים תאיים‪.‬‬
‫ברגע שהוירוס עובר אינטגרציה לגנום התאי‪ ,‬הוא הופך להיות כמו כל גן‪ .‬הווירוס מחפש יכולת ליצור‬ ‫‪‬‬
‫יתרון על גבי גנים אחרים בתא‪ ,‬אבל לכאורה הוא גן שיש לו פרומוטור והוא מתחרה על פקטורי השעתוק‪,‬‬
‫על האנזימים‪.‬‬
‫תהליך האסמבלי מאפיין את כל הווירוסים‪ .‬נוצר מבנה הליקלי של הקפסיד‪ .‬הצורך לארוז את חומצת ה‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ RNA‬בקפסיד הוא שלב שמהווה צוואר בקבוק בחיי הקפסיד‪ 95% .‬מהקפסידים נוצרים ריקים‪ .‬אחרי‬
‫האסמבלי‪ ,‬הנגיף משתחרר החוצה ומתפשט לתאים אחרים‪.‬‬

‫מחזור חיי הווירוס –‬

‫השלב הראשון בהדבקה – היצמדות ‪ .attachment‬גליקופרוטאין ויראלי שנמצא על המעטפת של הנגיף‬ ‫‪‬‬
‫ונקרא ‪ GP120‬נקשר ל‪ +CD4-‬ולקורצפטור על פני התא‪ .‬שינוי קונפורמציה מאפשר קשירה של ‪ GP120‬גם‬
‫לקורצפטור – ‪ CXCR4‬או ‪ . CCR5‬שני הקישורים חיוניים ליצירת תהליך האיחוי בין המעטפת הנגיפית לבין‬
‫מעטפת התא‪.‬‬
‫מה שנכנס לציטופלסמה הוא הקפסיד הוויראלי‬ ‫‪‬‬
‫שמתפרק די מהר‪ .‬היום יודעים שיש חלבונים בתא‬
‫שמאפשרים פירוק מהיר יותר‪ .‬לנגיף שתי מולקולות ‪RNA‬‬
‫והוא מגיע עם האנזימים הקטליטיים החיוניים לתחילת‬
‫התהליך – ‪ ,RT‬אינטגראז ופרוטאז‪ .‬ה‪ RNA-‬הוויראלי‬
‫הופך בציטופלסמה ל‪.dsDNA-‬‬
‫פעילות ‪ RT‬היא חד משמעית בציטופלסמה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ה‪ DNA-‬נכנס לתא על ידי אינטגראז‪ .‬הוא גם זה שאחראי‬ ‫‪‬‬
‫על כניסת ה‪ dsDNA-‬לגרעין והוא גם חותך את ה‪DNA-‬‬
‫בקצוות כדי ליצור קצוות דביקים כדי לאפשר אינטגרציה‬
‫לגנום התאי‪.‬‬
‫מהשלב הזה הווירוס נמצא במצב של פרו‪-‬וירוס‪ .‬הוא‬ ‫‪‬‬
‫כמו כל גן בתא‪ ,‬מתחרה על אבני הבניין של השעתוק‬
‫והתרגום‪ .‬תהליך השעתוק מתרחש על ידי מנגנונים‬
‫תאיים‪ ,‬ה‪ mRNA-‬יוצא החוצה‪ ,‬עובר ספלייסינג וחלק‬
‫נשאר גם כמולקולה שלמה‪.‬‬
‫יצירת חלבונים ויראליים שעוברים אסמבלי – יצירת קפסיד‪ ,‬אריזת חומצת הגרעין בתוכו‪ .‬זה קורה לאורך‬ ‫‪‬‬
‫הציטופלסמה וקרוב למערכת התא‪ ,‬תהליך של אסמבלי והנצה – יציאת הקפסיד החוצה‪ .‬במצב הזה‬
‫הווירוס רוכש את המעטפת התאית הליפידית ומשתחרר החוצה‪.‬‬
‫רק בחוץ הווירוס הופך לחלקיק בוגר ויכול להדביק תאים אחרים‪ .‬וירוסים שיוצאים מהתא המודבק עדיין‬ ‫‪‬‬
‫לא יכולים להדביק תאים אחרים‪ .‬אחרי שהוירוס התבגר הוא יכול לחזור ולהדביק תאים חדשים‪.‬‬

‫מהלך הזיהום ב‪– HIV-‬‬

‫בגרף – מהלך המחלה‪ .‬רמות ‪ CD4‬בעיגולים השחורים‪ .‬רמות‬ ‫‪‬‬

‫‪ RNA‬ויראלי בפלסמה בעיגולים הלבנים‪ .‬ביום ‪ 0‬רמות ה‪CD4-‬‬
‫יחסית גבוהות ורמות ‪ RNA‬יחסית נמוכות‪.‬‬
‫מהר מאוד לאחר ההדבקה יש מצב אקוטי – רמות ‪RNA‬‬ ‫‪‬‬
‫מגיעות לשיא ויש ירידה דרסטית ברמות ‪ .CD4‬הקינטיקה הזו‬
 ‫משתנה אחרי זמן קצר ויש עליה או איזון ברמות ‪ CD4‬שנמשכות לאורך זמן‪ .‬יש ירידה איטית לאחר מכן ב‪-‬‬
‫‪.CD4‬‬
‫לטנטיות קלינית ‪ -‬בשלב הירידה של הנגיף מערכת החיסון נכנסת לפעולה‪ .‬בשלב הזה היא עדיין‬ ‫‪‬‬
‫אפקטיבית ויכולה להתמודד עם הנגיף‪ .‬השלב שנקרא ‪ clinical latency‬הוא מצב יחסית נייח‪ ,‬רמות הנגיף‬
‫מאוד נמוכות‪ ,‬אין כמעט ביטוי של ‪ RNA‬ויראלי‪ .‬יש קפיצות שלא יודעים להסביר אותן ברמה של ‪RNA‬‬
‫בסרום‪.‬‬
‫הירידה ב‪ CD4-‬מאוד הדרגתית‪ ,‬אפופטוזיס איטי שנובע מהאקטיבציה של התאים האלו‪chronic ,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ . activation‬השלב הזה יכול להתארך למשל הרבה שנים אם מתחילים טיפול בקוקטייל‪ .‬הטיפול מוריד את‬
‫רמות הנגיף לרמות מאוד נמוכות‪.‬‬
‫כל עוד הנגיף לא יוצר זנים עמידים כנגד המעכב‪ ,‬הוא לא יכול לעבור רפליקציה‪ .‬בד"כ התרופות‬ ‫‪‬‬
‫יעכבו את האנזימים הקטליטיים‪ ,‬את חלבוני הפיוז'ן‪ .‬בגלל זה המחלה הופכת למחלה כרונית‪ ,‬מחלה בה‬
‫יש שיווי משקל עדין בין הווירוס והגוף וזה יכול להימשך שנים רבות‪.‬‬
‫במצב מסוים יש היפוך – או שנוצרו זנים עמידים‪ ,‬או שהוירוס נכנס למצב אקטיבי‪ .‬נוצרים חלבונים‬ ‫‪‬‬
‫ויראליים‪ ,‬רמות הווירוס עולות ויש ירידה דרסטית ברמות ‪ .CD4‬פה הנשא הופך לחולה‪ .‬מתחילים להיכנס‬
‫למשחק הזיהומים האופורטוניסטים ובסופו של דבר המערכת קורסת והחולה נפטר‪.‬‬
‫היום מצליחים להגיע בעזרת טיפול תרופתי לירידה מאוד איטית‪ .‬תאי ה‪ CD4-‬מאוקטבים והנגיף מתרבה‬ ‫‪‬‬
‫בהם‪ .‬במצב הלטנטי ה‪ CD4 activating cell-‬נמצא במעין מצב נייח ‪ -‬הווירוס עדין קיים‪ ,‬אבל בגלל‬
‫שהתא נמצא במצב נייח אין ביטוי של וירוס‪ .‬אלו המאגרים של תאים מודבקים‪ .‬זוהי הבעיה העיקרית‬
‫היום בחולי ‪.HIV‬‬
‫המאגרים מכילים כמויות של וירוס שיכול בכל רגע להתפרץ ולשעתק את החלבונים הוויראליים בצורה‬ ‫‪‬‬
‫אקוטית‪ .‬איך מתמודדים עם אותם תאים שמכילים בתוכם את הנגיף? אחת הדרכים לטפל במאגרים היא‬
‫דווקא לאקטב אותם‪ ,‬להכניס את התאים למצב אקטיבי בו הווירוס מתבטא‪ .‬אותם מעכבים שנותנים‬
‫לחולה הופכים להיות אפקטיביים‪ ,‬יעילים רק כשהווירוס מתבטא‪ .‬זה נקרא גישה של ‪.shoot and kill‬‬

‫ברגע שחולה מקבל ‪ ,HAART‬טיפול במעכבים ‪ ,‬הוא ייקח אותם כל חייו‪ ,‬הוא לא יכול להפסיק‪ .‬יש שינויים‬
‫שמטפלים בזנים העמידים שנוצרים‪ ,‬אבל לא ניתן להפסיק את הטיפול‪ .‬היום יודעים שלאותם מעכבים יש‬
‫תופעות לוואי לאורך זמן – מחלות מטבוליות‪ ,‬קרדיווסקולריות והם לא מטפלים במאגרים‪ .‬בתאים נייחים‬
‫אותם מעכבים לא ישפיעו כי הווירוס לא פעיל‪.‬‬

‫במצב הלטנטי הגנום הוויראלי משולב בגנום התאי‪ .‬ייצור החלבונים הוויראליים פוחת כחלק מההפחתה‬
‫הכללית של ייצור החלבונים בתא‪ ,‬שנמצא במנוחה‪.‬‬

‫לפני הטיפול בתרופות אנטי‪-‬ויראליות המחלה התפרצה מהר מאוד‪ ,‬אחרי‬

‫לטנטיות קצרה‪.‬‬

‫הארגון הגנומי של ‪– HIV‬‬

‫תרגום של חלבוני ‪HIV – ENV envelope,Gag gene , Pol gene , p11 (protease),‬‬
‫)‪.p32 (integrase‬‬

‫חלבוני המטריקס שיוצרים את חלבוני הקפסיד‪ ,‬הנוקלאוקפסיד‪ .‬הם תוצאת‬

‫ביטוי של גנים רגולטורים‪ .‬הגנים הרגולטורים הם ‪.TAT, REV, NEF‬‬

‫גנים אקססוריים – גנים שנוצרים על ידי אלטרנטיב ספלייסינג‪ .‬מייעלים את התהליך הפתולוגי של הנגיף‬
 ‫מנגנון הכניסה – ‪ GP120‬נקשר ל‪ CD4-‬ולקורצפטור‪ .‬הקישור המשני גורם לאקטיבציה של הקומפלקס‪GP41 .‬‬
‫מאפשר איחוי בין המעטפת התאית ובין המעטפת הוויראלית‪ .‬זה מנגנון שנלמד הרבה מהצורך למצוא דרך‬
‫לעכבו‪.‬‬

‫הקורצפטור מתבטא על תאי ‪ Th‬וגם על מאקרופאג'ים ותאים‬

‫נוספים‪ .‬בהתאם לקורצפטור זני ‪ HIV‬מסוימים ידביקו תאים‬
‫מסוימים‪.‬‬

‫חלבון ‪ – TAT‬חלבון רגולטורי‪ .‬מייעל בצורה אופטימלית תהליכי‬

‫שעתוק של הגנום הוויראלי‪ .‬השעתוק מתרחש על ידי ‪RNA‬‬
‫‪ polymerase 2‬כאשר הגנום במצב פרו‪-‬ויראלי‪ .‬משולב ב‪.DNA-‬‬
‫נוצר מבנה‬ ‫תהליך השעתוק אינו יעיל בתחילתו‪.‬‬
‫הזה ייחודי‬ ‫‪ RNA‬תלת מימדי בשם ‪ .TAR‬המבנה‬
‫‪ TAT‬וכך מגייס‬ ‫ברטרו‪-‬וירוסים‪ .‬הוא קושר את חלבון‬
‫תהליך‬ ‫קומפלקסים תאיים שמייעלים את‬
‫על ‪RNA Pol2‬‬ ‫השעתוק‪ .‬קומפלקסים אלו משפיעים‬
‫מנגנון של‬ ‫ומזרזים את תהליך השעתוק‪ .‬זה‬
‫גנים אחרים‬ ‫הווירוס להתמודד בצורה יעילה עם‬
‫ולרכוש יתרון על גבי הגנים‪.‬‬

‫במצב בו ‪ TAT‬לא נמצא‪ ,‬נוצרים תוצרי ‪ RNA‬קצרים‪ ,‬הפולימראז נופל‪.‬‬

‫‪ TAT‬נקשר ל‪ TAR‬ומגייס קומפלקס תאי בשם ‪ ,P-TEFb‬אשר משפיע על הפולימראז ומאפשר שעתוק‪.‬‬
‫‪ P-TEFb‬מורכב מקינאז ומחלבון ציקלין‪ .‬מאפשר פוספורילציה של ‪ .RNA Pol2‬הפוספורילציה של ‪ RNA‬פולימראז‬
‫אינו אופייני רק ל‪ . HIV-‬היום יודעים שהקומפלקס חיוני בשעתוק של גנים קיימים בתא‪ .‬הווירוס התיישב על‬
‫החלבונים האלו ואצליח לזרז אותם‪ .‬זהו יתרון אבולוציוני של ‪ HIV‬תוך ניצול מנגנונים קיימים בתא‪.‬‬

‫הקומפלקס הזה מאפשר הפעלה מהירה של הפולימראז‪ ,‬הוא עובר פוספורילציה על ידי הקינאז‪ .‬כש‪ TAT-‬לא‬
‫נמצא‪ ,‬התהליך קורה ביעילות יותר נמוכה‪ .‬התא צריך לאגור רמות של ‪ TAT‬כדי להיכנס לאופטימיזציה‪.‬‬

‫חלבון רגולטורי נוסף – ‪ - REV‬ה‪ RNA-‬שמשועתק בגרעין צריך לצאת‬

‫החוצה כדי לעבור תרגום‪ HIV .‬מנצל מנגנונים תאיים לצורך כך‪ .‬הוא‬
‫פיתח חלבון בשם ‪ REV‬שיודע להיקשר ל‪ RNA-‬הוויראלי ולגייס‬
‫קומפלקסים תאיים‪ ,‬שיודעים להעביר ‪ RNA‬מהגרעין לציטופלסמה‪ .‬זוהי‬
‫דוגמא נוספת ליתרון שהוירוס פיתח על פני המנגנונים התאיים‪ .‬הוא‬
‫נקשר ל‪ RNA-‬בחלק שנקרא ‪ RRE – REV responding element‬ומגייס‬
‫חלבונים שמעבירים את ה‪ RNA‬לציטופלסמה להתחלת תהליך‬
‫השעתוק‪.‬‬

‫‪ REV‬מעכב ספלייסינג של ‪ .RNA‬נוצר מאגר של ‪ RNA‬גולמי‪ ,‬אשר זמין‬

‫לייצוא מהגרעין‪.‬‬

‫‪– everse Transcriptase‬‬ ‫‪R‬‬

 ‫חלבון שיודע לקחת ‪ RNA‬ולהפוך אותו ל‪ DNA-‬בשלב שנקרא ‪ .RDDP – RNA dependent DNA polymerase‬לוקח‬
‫‪ RNA‬כתבנית ויוצר ‪ .ssDNA‬הגדילים מתפרקים על ידי האנזים – פעילות ‪ RNAseH‬ואז האנזים עושה פעילות‬
‫שלישית של ‪ DNA‬פולימראז‪ .‬יצירת ‪ DNA‬דו גדילי על ידי פעילות ‪.DDDP‬‬

‫האנזים הוא הטרודימר‪ ,‬מורכב משתי יחידות שונות ‪ – P51 -‬תת יחידה שמייצבת את החלבון‪ – P66 .‬תת יחידה‬
‫פעילה שלוקחת ‪ RNA‬והופכת אותו ל‪ DNA-‬דו גדילי‪ .‬המעכבים שמפתחים יקשרו לאזור הפעיל של האנזים‬
‫וימנעו את פעילותו‪.‬‬

‫אינטגראז –‬

‫יוצר קצוות דביקים בגנום הוויראלי‪ ,‬יוצר חתך בגנום התאי ומאפשר מעבר של ה‪ dsDNA-‬מהציטופלסמה‬
‫לגרעין וביצוע תהליך האינטגרציה ‪ ,‬ה"תיקון"‪ .‬האינטגראז יודע להיקשר לאותם מנגנונים שמעבירים את ח‪.‬‬
‫הגרעין מהציטופלסמה לגרעין‪ .‬ה‪ dsDNA-‬שמחובר לאינטגראז יכול לעבור לתוך הגרעין על ידי המנגנונים‬
‫התאיים‪.‬‬

‫תהליך האינטגרציה – החומר הגנטי נע לגרעין בתור )‪ .pre-integrated complex (PIC‬בגרעין‪ ,‬מתרחשת‬
‫אינטגרציה לתוך הכרומוזום‪ .‬האינטגרציה יציבה ותמידית – גנים לכל דבר‪ .‬שילוב זה של ה‪ DNA-‬הוויראלי ב‪-‬‬
‫‪ DNA‬האנושי יכול לגרום למוטציות‪.‬‬

‫היום יש מעכבי אינטגרציה יעילים‪.‬‬

‫פרוטאז –‬

‫חלבון ויראלי שחותך פוליפרוטאין לחלבונים קטנים יותר‪.‬‬

‫תהליך ההנצה החוצה של הנגיף –‬

‫הווירוס לא יודע לצאת מהתא בצורה ספציפית‪ .‬הוא מנצל‬

‫חלבונים ויראליים שיודעים להיקשר לחלבונים תאיים‪– ESCERT .‬‬
‫קומפלקס תאי שיודע להעביר חלבונים החוצה‪ HIV .‬יודע‬
‫להתלבש על זה ולהוציא חלקיקים ויראליים החוצה‪ .‬תהליך‬
‫האסמבלי קורה בתוך התא וההתבגרות בחוץ‪ .‬רק לאחר זמן מה‬
‫בחוץ מושלמת בניית הקפסיד והווירוס יכול להדביק תאים‬
‫נוספים‪.‬‬

‫‪HAART - Highly Active Antiretroviral Therapy‬‬

‫הטיפול העיקרי בנשאי ‪.HIV‬‬

‫הטיפול כולל –‬

‫‪Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪(NRTIs‬‬
‫‪Nonnucleoside Reverse Transcriptase‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪Inhibitors (NNRTIs‬‬
‫‪Protease Inhibitors‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Fusion Inhibitors‬‬ ‫‪‬‬
 ‫‪Integrase Inhibitors‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Entry Inhibitors‬‬ ‫‪‬‬

‫מעכבי ‪- RT‬‬

‫מבדילים בין שני סוגי מעכבי ‪ – RT‬נוקלאוזידים ולא נוקלאוזידים‪.‬‬

‫‪ – NRTi‬אנאלוגים של ‪ .dNTPs‬אם ניתן ל‪ RT‬לשלב אותו ניצור בלוק – לא‬ ‫‪‬‬

‫תתרחש הארכה של חומצת הגרעין הוויראלית‪ .‬היום המעכבים בעלי‬
‫אפיניות גבוהה מאוד ל‪ RT-‬ולא לפולימראזות תאיות‪ .‬תחרותיים –‬
‫מתחרים עם ה‪ dNTPs-‬הפירימידינים (‪ )AZT,d4T‬או הפורינים (‪ )ddl‬של‬
‫התא‪ .‬ככל שנעלה את ריכוזם נוכל להתחרות בצורה יותר יעילה‪.‬‬
‫‪ NRTs‬צריכים לעבור פוספורילציה בתא כדי להיות פעילים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ – NNRT‬מולקולות קטנות שנקשרות ישירות ל‪ ,RT-‬לאו דווקא באזור הפעיל‪ ,‬אלא גם לידו‪ .‬גורמות לשינוי‬ ‫‪‬‬
‫קונפורמציה שיעכב את פעילות האנזים ‪ .‬חומרים אלו יכולים להתקפל ולחסום את האזור הפעיל‪ .‬לא‬
‫תחרותיים‪.‬‬

‫הרבה פעמים בזנים עמידים נראה מוטציות דווקא באזורים האלו‪ .‬שינוי קטן יאפשר ל‪ RT-‬להמשיך להיות פעיל‬
‫אבל לא להכיר את המעכב‪ .‬זה המנגנון המולקולרי של התפתחות זנים עמידים כנגד אותם מעכבים‪.‬‬

‫מעכבי פרוטאז –‬

‫עיכוב החיתוך של הפוליפרוטאין ומניעה של ביטוי חלבוני החלקיק‪ .‬חלוקה לחלבונים נחוצה לתהליך האסמבלי‬
‫והשחרור של הווירוס‪ .‬עיכוב החיתוך לחלבונים בעצם לא מאפשר יצירה של ווירוסים חדשים‪ .‬דוגמא למעכבי‬
‫פרוטאז ‪.Amprenavir; Tipranavir; Infinavir -‬‬

‫‪- Fusion Inhibitor‬‬

‫לדוגמא – )‪ .Enfuvirtide (T20, fuzeon‬חומרים אלו מעכבים את כניסת הווירוס לתאי ‪ .+CD4‬הם‬
‫נקשרים ישירות ל‪ GP41-‬ומונעים את שינוי קונפורמציית הממברנות‪ .‬בצורה הזו התא והווירוס לא‬
‫יכולים להתאחות‪ .‬צריך לתת אותו בזריקה סאב‪ -‬קוטנית וזה פחות נוח‪ ,‬מצריך הגעה לבית‬
‫החולים‪.‬‬

‫(לא דברנו על האתגר במציאת חיסון ל‪ .HIV-‬דיברנו על זה בשיעור חיסונים‪).‬‬

 ‫סיכום שיעור ‪ miRNA – 10‬ויחסי נגיף ‪ -‬מאכסן ‪ / 09.04‬ד"ר יונת שמר ‪ +‬ד"ר רן טאובה‬
‫מילון מונחים (מהמצגת) ‪-‬‬

‫‪ RNA( iRNA‬מפריע) ‪ -‬מנגנון תאי טבעי לבקרה של ביטוי גנים‪ ,‬שבו נוכחות של ‪ RNA‬דו‪-‬גדילי מסוגלת‬ ‫‪‬‬
‫לגרום להפחתה ניכרת של ביטוי ‪ RNA‬הומולוגי‪.‬‬
‫‪ - Dicer‬אנזים מפרק ‪ RNA‬מסוג ‪ ,RNase III‬המזרז פירוק של ‪ RNA‬דו‪-‬גדילי למולקולות‪ RNA‬זעירות (‪20-24‬‬ ‫‪‬‬
‫נוקליאוטידים) דו‪-‬גדיליות‪ ,‬קרי ‪ siRNAs‬או ‪..miRNAs‬‬
‫‪ - siRNAs‬מולקולות‪ RNA‬זעירות דו‪-‬גדיליות‪ ,‬המיוצרות על‪-‬ידי ‪ DICER‬מ‪ RNA -‬דו‪-‬גדילי ארוך (המסונתז‬ ‫‪‬‬
‫בדרך‪-‬כלל על‪-‬ידי (‪ )RNA dependent RNA polymerase =RDRP‬ופועלות להשתקת ‪ RNA‬מטרה הזהה ברצפו‬
‫ל‪ RNA -‬שממנו נוצרו‪.‬‬
‫‪ - miRNAs‬מולקולות‪ RNA‬זעירות המקודדות בגנום ומשמשות כבקרי תרגום במגוון יצורים אאוקריוטים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ miRNAs‬דומים ל‪ siRNAs-‬במבנה ובדרך הפעולה‪ ,‬אך שונים מ‪ siRNAs-‬בכך שהם נוצרים מ‪ RNA-‬ארוך‬
‫המתקפל לצורת סיכת ראש לא‪-‬מושלמת‪ ,‬ובכך ש‪ RNA-‬המטרה שלהם אינו זהה ברצפו ל‪ RNA-‬שממנו‬
‫נוצרו‪.‬‬
‫‪ - *microRNA‬מולקולת ה‪ RNA-‬הקטנה הנוצרת מהזרוע השנייה של ה‪pre-microRNA-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ Pri-microRNA‬מולקולות ‪ RNA‬בגרעין מהן נגזרות מולקולות ‪pre-microRNA‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - RISC‬קומפלקס אנזימים הכולל בתוכו את חלבון ה‪ ,AGO-‬המסוגל לקשור‪ RNA‬זעיר המנחה אותו‪ ,‬על פי‬ ‫‪‬‬
‫זיווג בסיסים‪ ,‬ל‪ RNA-‬מטרה‪ ,‬שאותו הוא חותך בדיוק במרכז האזור המזווג‪.‬‬

‫מגן לחלבון –‬

‫רמת הביטוי של גנים בתא נקבעת על ידי חוזק הפרומוטור‪ ,‬ו ‪TF‬ים ספציפיים לגן‪.‬‬
‫לאחר מכן – עריכות שנעשות על ה‪ RNA-‬עצמו – ספלייסינג‪ ,‬הוספת ‪ ,cap‬פולי‪A‬‬
‫וכו'‪ .‬לאחר מכן‪ export ,‬של ה‪ RNA-‬לציטופלסמה‪ ,‬שם יש ל‪ RNA-‬זמן מחצית‬
‫חיים – קובע כמה זמן ה‪ RNA-‬יהיה קיים בציטופלסמה‪ .‬גם לחלבון שנוצר יש זמן‬
‫מחצית חיים – כמה זמן הוא יישאר תפקודי בתא‪.‬‬

‫בשנת ‪ 98‬החוקרים ‪ Fire & Mello‬גילו ‪ RNA‬קטנים‪ ,‬אשר ניתן להכניס לתא גם‬
‫בצורה סינתטית‪ ,‬והם משלימים (קומפלמנטריים) לגנים מסוימים‪ .‬היווצרות הדו‪-‬גדיל גורמת להשתקת הגן‬
‫או לעיכוב יצירת החלבון‪ .‬החוקרים קראו לגנים ‪.RNAi‬‬
 ‫יש סט שלם של אנזימים בתא‪ ,‬אשר יודעים לחתוך ‪ dsRNA‬או ‪ RNA‬שמתקפל על עצמו ויוצר ‪ .hairpin‬אנזימים‬
‫אחרים יודעים לחתוך ‪ RNA‬ארוך לחתיכות של כ‪ 22-‬נוקלאוטידים (חתיכות קטנות מאוד)‪ ,‬אשר מגיעות מאותם‬
‫מבנים‪ .‬אותם גנים שיוצרים ‪ RNA‬במבנה דו גדילי או במבנה של ‪ hairpin‬נקראים ‪.microRNA genes‬‬

‫הסתבר‪ ,‬שה‪ dsRNA-‬שנוצרים בתא או נכנסים סינתטית מעכבים ייצור חלבונים בתא‪ .‬לא הכירו את תהליך‬
‫הרגולציה הזה לפני כן‪ .‬נוצר כלי שנקרא )‪ ,siRNA (small inhibitory RNA‬שמאפשר לנו להכניס כל חתיכת ‪RNA‬‬
‫שמייצגת גן כלשהו שנרצה להשתיק וכך‪ ,‬לעכב את ביטוי הגן‪.‬‬

‫הכלי הזה קידם את הביולוגיה המולקולרית מאוד‪ .‬משתמשים בו על סמך מערכת אנזימים שנמצאת בתא‪.‬‬
‫ניתן להחדיר פרקורסור של ‪ RNA‬לתא ולקבל השתקת גן בצורה ספציפית‪ .‬רמת ההשתקה היא כזו‪ ,‬שאם קיים‬
‫אלל פגום ואלל תקין‪ ,‬ניתן יהיה להשתיק רק את האלל הפגום‪ .‬בהפטיטיס ‪ C‬החל תהליך של הכנסת השיטה‬
‫לקליניקה‪.‬‬

‫בתמונה (בעמוד הקודם) – ‪ siRNA‬ספציפי ללמין מסוים‪ ,‬אשר מעכב את ביטוי הלמין הספציפי ולא ביטוי של‬
‫למינים אחרים‪.‬‬

‫ב‪ 2005-‬החלה מהפכת המיקרו ‪ ,RNA‬גילו סוגים רבים ושונים של ‪ ,miRNA‬בעלי תפקודים שונים בהתפתחות‬
‫התאים‪ ,‬בתפקידים שונים בתאים וברקמות ובהגנה מפני וירוסים (בעיקר בצמחים)‪ .‬גילו שהדיסרגולציה של‬
‫‪ miRNA‬קשורה במחלות רבות‪ ,‬גם גנטיות‪ ,‬גם מטבוליות‪ ,‬גם מחלות הקשורות למחזור התא‪ .‬לאחרונה גילו‬
‫שגם לנגיפי ‪ DNA‬יש גנים של ‪ .microRNA‬היום מכירים את פוטנציאל הטיפול של מולקולות אלו‪.‬‬

‫מאפיין נוסף של ‪ – miRNA‬חלקם יוביקוויטים – יכולים להתבטא בכל הרקמות וחלקם מתבטאים רק ברקמות‬
‫מסוימות – כנראה בעלי חשיבות בגורל של תאים‪.‬‬

‫במערכת ההמטופואטית קיימים ‪ miRNA‬שונים בשלבי התמיינות שונים‪ .‬בכל שלב קיים ביטוי של ‪miRNA‬‬
‫מסוים אשר כנראה משחק תפקיד בהתמיינות התאים‪.‬‬

‫עיבוד ‪– miRNA‬‬

‫בתוך הגרעין מתרחש שעתוק של ‪ ,RNA‬שיכול להתקפל למבני‬

‫‪ .hairpin‬זהו מבנה בשם ‪ .Pri-miRNA‬תהליך העיבוד למבני ‪pre-‬‬
‫‪ microRNA‬נעשה באמצעות אנזים ‪ RNAse‬בשם ‪ .Drosha‬הוא יודע‬
‫לחתוך וליצור מבני ‪ .hairpin‬אנזים אחר בשם אקספורטין ‪ 5‬מייצא‬
‫את הפרה‪-‬מיקרו‪ RNA‬לציטופלסמה‪ .‬שם‪ ,‬אנזים בשם ‪ ,dicer‬שהוא‬
‫‪ RNAse‬נוסף‪ ,‬מבצע חיתוך נוסף ומתקבלים שני גדילים באורך כ‪22-‬‬
‫נוקלאוטידים של ‪ .RNA‬הגדילים האלו נכנסים לקומפלקס חלבונים‬
‫בשם ‪ .RISC‬הקומפלקס מוביל את ה‪ RNA-‬לאזור המטרה שלו‪ ,‬שם‬
‫הוא מתיישב ומעכב את הגן‪.‬‬

‫מקור ה‪ – pri-miRNA-‬הפרקורסורים יכולים להגיע מגנים שונים‪ .‬יש‬

‫גנים שיוצרים הרבה ‪ ,siRNA‬יש ‪ RNA‬שמגיעים מאינטרונים‪ ,‬מתוצרי‬
‫ספלייסינג‪ .‬יש ‪ siRNA‬שנמצאו‪ ,‬אחרי ששנים לא הבינו מה עושות המולקולות האלו‪.‬‬

‫אחרי שה‪ RNA-‬נכנס לאזור ה‪ ,RISC-‬יכולים לקרות שני דברים –‬

‫יכולה להיות קומפלמנטציה מלאה בין ה‪ siRNA-‬ל‪ .mRNA-‬במקרה כזה ה‪ RISC-‬יחתוך את ה‪ mRNA-‬באמצע‬ ‫‪‬‬
‫בדיוק‪ ,‬לרוב באזור שכבר לא מקודד לחלבון‪ .‬במצב כזה ה‪ mRNA-‬מאבד את זנב הפולי‪ A‬שלו והולך‬
‫לדגרדציה‪.‬‬
‫במצב השני אין קומפלמנטציה מלאה‪ ,‬יש אזורים שלא תואמים‪ .‬במקרים האלו מקבלים עיכוב של ייצור‬ ‫‪‬‬
‫החלבונים‪.‬‬
 ‫היום יודעים שלמעלה מ‪ 30%-‬מהגנים נמצאים תחת בקרה של ‪ .miRNA‬יכול להיות שבתוך טרגט מסוים‬
‫יהיו כמה ‪ , miRNA‬הם יימצאו בו זמנית בתא מסוים וכך יעכבו חזק יצירת חלבונים בתא‪ .‬יכול להיות שיהיה רק‬
‫‪ miRNA‬אחד בתא וכך נקבל עיכוב חלש יותר על סינתזת החלבונים‪.‬‬

‫במקרים של ‪ siRNA‬נקבל עיכוב חזק – הוא מסונתז כך שיתאים באופן מלא ל‪ mRNA-‬וכך יגרום לדגרדציה שלו‪.‬‬

‫‪ miRNA‬בנגיפים –‬

‫נגיפים תלויים בתא באופן מוחלט‪ .‬הדרישה ‪-‬‬

‫ניצול משאבי התא וייצור חלבונים‪ ,‬הכוונת מעגל‬
‫ההכפלה של התא‪ ,‬מניעת תגובת מערכת החיסון‬

‫הנגיפים הראשונים שנמצאו בהן כמויות גבוהות‬

‫של ‪ miRNA‬היו נגיפי ההרפס (פרט ל‪ .)VZV-‬בנגיפי‬
‫‪ RNA‬חיפשו רבות‪ ,‬כולל בנגיף ה‪ HIV-‬ולא מצאו‪.‬‬
‫היום אומרים באופן כללי שבנגיפי ה‪RNA-‬‬
‫ההומניים אין ‪ .miRNA‬לנגיפי ה‪ DNA-‬שמתרבים‬
‫בגרעין יש ‪ miRNA‬והם משתמשים במנגנוני התא‬
‫לצורך ייצור ה‪ miRNA-‬שלהם (‪.)drosha, dicer‬‬

‫במשך שנים ידעו על קישורי חלבון חלבון בין‬

‫חלבונים וויראליים לחלבונים הומניים‪ ,‬ידעו‬
‫שנגיפים לוקחים גנים מהתא המארח (במקרים‬
‫של רטרו‪-‬ווירוסים)‪ .‬החידוש היה בהקשרי ‪ - miRNA‬מדובר ב‪ RNA-‬קטן‪ ,‬שאינו מתורגם לחלבון‪ ,‬שחומק‬
‫ממערכת החיסון ומסוגל לעשות מניפולציות על גנים תאיים ועל הגנים של עצמו בזמן ההדבקה הלטנטית‪.‬‬
‫מבחינת משפחת ההרפסים‪ ,‬כולם לטנטים ונשארים בתאים אחרי ההדבקה‪ ,‬צורת ההשפעה הזו על המארח‬
‫נתנה להם יתרון משמעותי‪ .‬ה‪ miRNA-‬קטנים מדי ולא מעוררים את מערכת האינטרפרון‪.‬‬

‫נגיפים ו‪ RNAi-‬בצמחים –‬

‫במשך שנים רבות חיפשו את האינטרפרון הצמחי – איך צמחים מתגוננים מפני וירוסים? גילוי המיקרו‪ RNA‬הביא לתובנות‬
‫בנושא‪ .‬גם בצמחים וגם בנמטודות יש ‪ – RdRP‬יכולים לשכפל ‪ RNA‬מ‪ .RNA-‬אם יש להם טמפלייט ופריימר הם יכולים‬
‫ליצור ‪ .dsRNA‬אם נכנס נגיף שהוא ‪ ssRNA‬הוא יהפוך ל‪ ,dsRNA-‬ה‪ dicer-‬יכול להיצמד אליו ולחתוך אותו לחתיכות‪ .‬גדיל‬
‫אחד עובר אינקורפורציה ל‪ ,risc-‬הקומפלקס מוביל אותו חזרה ל‪ RNA-‬הוויראלי וחותך אותו‪ .‬כך הצמחים מצליחים לשבש‬
‫את הרפליקציה של הנגיפים‪.‬‬

‫בנוסף‪ ,‬הצמחים יודעים להעביר את ה‪ miRNA-‬מתא אחד לתא שני‪ .‬באופן הזה ה‪ miRNA-‬מתפקד כמו אינטרפרון‪ .‬הם‬
‫מועברים בין התאים וכך יותר תאים מוגנים מפני הנגיף‪ .‬גילו גם את החלבון שמייצא את ה‪ RNA-‬מתא אחד לתא שני‪.‬‬

‫בבעלי חוליות תהליך התפתחות מערכת החיסון עבד בצורה שונה‪ .‬לא הצליחו למצוא מערכת של ‪ siRNA‬בצמחים‪.‬‬

‫הנגיפים בצמחים גם אינם פראיירים – הם הצליחו לפתח מערכות שמעכבות את יצירת ה‪ – small RNA-‬מעכבים את‬
‫ה‪ RISC-‬וה‪.dicer-‬‬

‫יש חשיבות גדולה ל‪ miRNA-‬בתהליכי ההתפתחות‪ ,‬גם בצמחים‪ .‬הדבקה וירלית גורמת לפגמים בהתפתחות‬
‫הפנוטיפ נראה כמו פנוטיפ של פגמים גנטים בביוגנזה של ‪ .microRNA‬כשיש הדבקה ויראלית שמשבשת את‬
‫מנגנון היצירה האנדוגני של הצמח‪ ,‬נראה צמחים "מפגרים"‪ ,‬כיוון שהמערכת מעוכבת על ידי הווירוס‪ ,‬חלק מה‪-‬‬
‫‪ RNA‬שצריכים להופיע בזמן מסוים לצורך התפתחות התא לא מופיעים‪ .‬בצמחים מערכת ה‪viral inhibition-‬‬
‫מתבצעת במערכת של ‪.siRNA‬‬

‫‪ microRNA‬בבעלי חוליות ‪-‬‬

 ‫בבעלי חוליות אין מערכת ‪ – siRNA‬מערכת אשר הפרקורסור שלה הוא ‪ dsRNA‬ארוך‪ ,‬שנחתך בציטופלסמה‬
‫ישירות על ידי ה‪ dicer-‬לחתיכות של כ‪ 22-‬נוקלאוטידים‪ .‬זאת בניגוד ל‪ miRNA -‬אשר נוצר מגנים "טבעיים" ויוצר‬
‫מבני ‪ .stem loop‬הם אלו שמיועדים לבצע רגולציה בתא‪ siRNA .‬היא המערכת הסינתטית שמשתמשים בה‬
‫למחקר‪.‬‬

‫התפתחות מערכת החיסון המולדת כנגד ‪ dsRNA‬דחקה כנראה את מנגנון ההגנה של ‪siRNA‬‬ ‫‪‬‬
‫חלבונים וויראליים קושרי ‪ dsRNA‬יכולים לעכב ‪ dicer‬אך כנראה כהשפעה‬ ‫‪‬‬
‫צדדית‬
‫אך נמצא כי נגיפי ‪ dsDNA‬מקודדים ל‪microRNA -‬‬ ‫‪‬‬
‫נמצא ע"י שיבוט מסיבי ותחזיות מחשוביות‬ ‫‪‬‬

‫‪ miR‬וטרנספורמציה סרטנית –‬

‫עד היום מצאו ‪ miRNA‬בנגיפים הקשורים לטרנספורמציה סרטנית (‪HHV8, EBV,‬‬

‫‪ )SV40‬ובנגיפים הגורמים להדבקה לטנטית (משפחת ההרפסים)‪ .‬מערכת‬
‫היחסים מורכבת מאופציות רבות ‪ miRNA -‬ויראלי יכול לעכב גן ויראלי‪,‬‬
‫‪ miRNA‬ויראלי יכול לעכב גן תאי‪ miRNA ,‬תאי יכול לעכב גן תאי או גן החשוב‬
‫לפעולת הוירוס וכך לעכב את הווירוס‪ .‬כל הקומבינציות אפשריות‪.‬‬

‫יתרונות לנגיפים ‪ -‬רצף קצר – אינפורמציה גנטית דחוסה ‪ -‬רגולציה על‬

‫גנים רבים ללא ריגוש מערכת החיסון ‪-‬‬

‫עובדות ‪-‬‬

‫נמצאו בנגיפים הקשורים לטרנספורמציה סרטנית‬ ‫‪.1‬‬

‫מתבטאים בנגיפים הגורמים להדבקה לטנטית גם בשלב הלטנטי‬ ‫‪.2‬‬

‫תפקיד? משמשים כבקרים ל ‪- mRNA‬‬

‫של גנים נגיפיים‬ ‫‪.1‬‬
‫של גנים תאיים‪ :‬גן המטרה שייך למאכסן‬ ‫‪.2‬‬

‫דוגמאות לנגיפים שונים המכילים ‪– miRNA‬‬

‫ניתן לראות שבווירוסי הרפס קיימים ‪ miRNA‬שונים ורבים‪ .‬בנגיף הפוליומה‪ ,‬בעל גנום קצר‪ ,‬קיים סוג אחד של‬
‫‪ miRNA‬לכל סוג‪ .‬באדנו‪-‬וירוס הצליחו לעשות בידוד של מה שנראה כמו ‪ ,miRNA‬לאחר הגברה משמעותית של‬
‫הגנום‪ .‬מצאו שלאדנו יש ‪ RNA‬שאינו מקודד לחלבון‪ ,‬והוא מעביר אותו מהגרעין לציטופלסמה דרך אקספורטין‬
‫‪.5‬‬

‫‪– SV40‬‬

‫ב‪ ,SV40-‬מדובר בנגיף מאוד טרנספורמטיבי‪ ,‬בעל ‪ T antigen‬גדול וקטן‪ .‬ביטוי של הגנים האלו בתאים גורם‬
‫לטרנספורמציה סרטנית מאוד חזקה‪ .‬הוא גם משבש את פעילות ה‪ rb-‬וגם של ‪ p53‬בעזרת אותו גן‪ .‬מצאו שיש‬
‫לו בתוך ה‪ late genes-‬גן ל‪ RNA-‬שנראה כמו ‪ stem loop‬וממנו יוצאים ‪ .miRNA‬אותם ‪ miRNA‬הם משלימים ל‪-‬‬
‫‪.T antigens‬‬

‫למה שהנגיף יעשה זאת? כשעשו מוטציות בנגיף ומנעו יצירת ‪ ,RNA‬ראו שיש עליה ברמות ‪ ,T antigens‬אין שום‬
‫אפקט על ההכפלה הוויראלית‪ ,‬אבל ‪ in vivo‬ראו שה‪ T antigen-‬מושך אליו מאוד את מערכת החיסון‪ .‬כנראה‬
‫שהנגיף משתק את ה‪ T antigen-‬כדי להצליח לחמוק ממערכת החיסון‪ ,‬כאשר אין ב‪ T antigen-‬צורך‪.‬‬
 ‫יכול להיות מקרה בו יהיו ‪ miRNA‬של המארח‪ ,‬שהטרגט שלהם יהיה ‪ mRNA‬וויראלי‪ .‬פה ניתן לראות את‬
‫התחכום של נגיפים‪ miR32 .‬של המארח יכול לעכב נגיף בשם ‪.foamy virus 1‬‬

‫הפטיטיס ‪ - C‬לעומת ‪ SV40, HCV‬מתרבה בתאי כבד‪ miR 122 .‬שנקשר ל‪ RNA-‬הנגיפי דווקא מגביר את ביטוי‬
‫הטרגט! זהו המקרה היחיד המוכר בו היקשרות ‪ miR‬תורמת להגברת הביטוי של הטרגט‪ ,‬רפליקציה של הנגיף‪.‬‬
‫היום יש תרופות אשר מעכבות את ‪ miR 122‬וכך מעכבות את הרפליקציה של הפטיטיס ‪.C‬‬

‫הרפס ‪ -‬בנגיפי ‪ herpesviridae‬מצאו עד היום ‪ miR‬רבים ומגלים עוד כל הזמן‪.‬‬

‫ברור היום שיש יתרון ב‪ miR-‬בלטנטיות (קטן‪ ,‬מתחמק ממערכת החיסון)‪.‬‬

‫אם כבר הנגיף צריך לבטא חלבונים מסוימים בזמן רפליקציה‪ ,‬עדיף שנוכל‬
‫לעכב את החלבונים האלו על ידי ‪.miR‬‬

‫במקרה של ההרפס (‪ ,)HSV1‬קיימת חתיכה באורך ‪ 8000‬נוקלאוטידים‪ ,‬אשר במשך שנים חיפשו להם תפקיד‬
‫(נקראים ‪ .)LAT – Latency Associated Transcripts‬הסתבר שאלו פרקורסורים להרבה מאוד ‪ .miR‬כל ה‪miR-‬‬
‫נמצאים באזור בו יש ביטוי של ‪ mRNA‬של ה‪ immediate-early proteins-‬של הנגיף‪.‬‬

‫הזכרנו את חשיבות הקסקדה של חלבוני ההרפס – ה‪ immediate-early-‬מפקחים על יצירת ‪ early‬שמפקחים על‬

‫יצירת ‪ .late‬עיכוב ה‪ immediate-early-‬מעכבים למעשה את כל הקסקדה‪.‬‬

‫בתמונה – עיכוב של יצירת חלבוני ‪ ICP4‬ו‪ ICP0-‬על ידי ‪ .miR‬ניתן לראות שכמות ה‪ mRNA-‬אינה משתנה‪ .‬לכל‬
‫הגנים האלו חשיבות בתחילת הקסקדה של רפליקציית הנגיף‪ .‬במצב הלטנטי‪ ,‬האפיזום יושב בתאי העצב‬
‫בגנגליה‪ ,‬ה‪ LAT-‬יושבים באפיזום ומייצרים ‪ miR‬וויראלי‪ .‬ה‪ miR-‬מעכבים כל הזמן את הרפליקציה של חלקיקי‬
‫הווירוס‪.‬‬

‫איך הנגיף בכל זאת מתעורר? במצבי סטרס או טראומה יש קישור של ‪ NGF‬לרצפטור ומתחילה קסקדה‬
‫והפעלה של ‪TF‬ים שיושבים בד"כ בציטופלסמה‪ .‬ה‪ TF-‬התאי משמש את הוירוס לצורך מעקף – שפעול חלבוני‬
‫‪ . immediate-early‬נוצרים חלבוני מבנה בכמות קטנה‪ ,‬יש קפסידציה של כמות מוגבלת של חלקיקים‪,‬‬
‫החלקיקים הולכים לאורך העצב‪ ,‬מגיעים לתאי האפיתל ושם מקבלים רפליקציה נוספת של הווירוס‪ .‬מדובר‬
‫בתהליך טבעי שקיים בתא המארח‪ ,‬אשר הנגיף משתמש בו כדי ליצור חלקיקים נוספים‪.‬‬

‫‪ miR‬בנגיף ה‪– EBV-‬‬

‫במשך שנים ידעו של‪ EBV-‬יש ‪ RNA‬שאינם מקודדים לחלבון (נקראים ‪)BART‬‬
‫ונמצאים בכל מצבי הלטנטיות‪ .‬מסתבר שה‪ non coding RNA-‬האלו הם‬
‫פרקורסורים של ‪ .miRNA‬ל‪ EBV-‬יש הרבה מאוד ‪ ,miR‬יותר מל‪ .HSV1-‬ל‪ EBV-‬יש‬
‫גם בעיות הרבה יותר רציניות מהרפס ‪ – 1‬נמצא בתאי מערכת החיסון‪ ,‬תאים‬
‫שעוברים חלוקה מתמדת‪ ,‬צריך ליצור ‪ EBNA1‬כדי לשמור על כמויות בתאים‬
‫המתחלקים‪ .‬אחד מה‪ miR-‬הנגיפי בשם ‪ BART2‬דווקא מעכב את עצמו ולא עובר‬
‫רפליקציה‪.‬‬

‫‪EBV microRNA-BART cluster‬‬

‫תמיד יש ביטוי של ‪ .EBNA‬במצב לטנטי‪ ,‬באופן רגיל על האפיזום של ‪ EBV‬יש‬

‫מתילציות המונעות ביטוי חלבוני ווירוס‪ ,‬זהו מנגנון הלטנטיות הראשון‪ .‬המנגנון‬
‫השני – יצירה של ‪ .miRNA‬ה‪ miR BART2-‬הוא ‪ anti-sense‬מושלם ל‪ mRNA-‬של‬
‫הפולימראז של הנגיף‪ BART2 .‬מוודא שהנגיף יעבור חלוקה באמצעות‬
‫הפולימראז של התא המארח ולא של הוירוס‪ ,‬וכך מגביל את הרפליקציה‬
‫שלו‪.‬‬
 ‫לסיכום‪ ,‬הנגיף לא מסתמך רק על מתילציות‪ ,‬אלא גם מבטא ‪ miR‬לאורך התקופה הלטנטית‪ .‬לחלק כנראה‬
‫תפקידי התחמקות ממערכת החיסון‪ ,‬אבל לחלק גם תפקיד בעיכוב יצירת החלקיקים הוויראלים‪.‬‬

‫חיקוי (‪ )mimicry‬של ‪ miR‬ב‪– HHV8 (kapossi sarcoma)-‬‬

‫‪ miR 155‬הוא ‪ miR‬אנדוגני‪ .‬לפני שמצאו את ה‪ miR-‬הוויראלי‪ ,‬הבינו שעלייה ב‪ miR 155-‬משבשת את מחזור‬
‫התא ומובילה לחלוקה של התא‪ .‬כאשר הנגיף נכנס לתא‪ ,‬יש דווקא ירידה ב‪ . miR155-‬הנגיף מביא איתו ‪miR‬‬
‫שמחקה את ‪ miR155‬ועושה דיסרגולציה של התא המארח‪ .‬הטרגטים של ה‪ miR-‬זהים‪ .‬התא מוריד את ה‪miR-‬‬
‫‪ 155‬במצב של ההדבקה הוויראלית‪ ,‬אבל דווקא הנגיף מגביר את ה‪ miR-‬שלו‪.‬‬

‫ראו ש‪ miR-‬יכולים להיות קומפלמנטריים לגמרי לרצפים מסויימים ב‪ ,RNA-‬וקומפלמנטריים בצורה חלקית ל‪-‬‬
‫‪ RNA‬אחר‪ .‬יכול להיות ‪ miR‬שמתאים לאלפי טרגטים‪ .‬מבחינת טיפול בעזרת ‪ ,miR‬צריך לבחון את כל הטרגטים‬
‫של ‪ miR‬מסוים ולראות שההשפעה המקסימלית היא במקום שאנו רוצים‪ ,‬עם מינימום תופעות לוואי‪.‬‬

‫(לא עברנו על המשך המצגת)‬

‫‪- Viral-Host Interactions‬‬

‫מערכת החיסון המולדת –‬

‫נדבר על הקשר בין הנגיפים לבין יכולת התגובה של מערכת החיסון המולדת להתמודד‪ .‬המערכת המולדת‬ ‫‪‬‬
‫היא השלב הראשון שמגיב כנגד הנגיפים‪ .‬היא המערכת הפרימיטיבית יותר‪ .‬היכולת שלה לנסות ולמנוע‬
‫הדבקה היא יחסית מתוחכמת‪ .‬הנגיפים מצידם מנסים להתחמק מאותה מערכת‪ .‬יש שיווי משקל בין‬
‫הרצון של הנגיף להדביק את התא ובין היכולת של מערכת החיסון להיכנס לפעולה ולמנוע את ההדבקה‪.‬‬
‫זה קיים בווירוסי ‪ DNA‬ו‪ .RNA-‬נתמקד היום בעיקר ב‪.HIV-‬‬
‫מערכת החיסון המולדת צריכה למנוע הדבקה‪ .‬היא יכולה לשנות או לווסת את התגובה החיסונית כנגד‬ ‫‪‬‬
‫הפתוגן‪ ,‬ולמנוע אפקטים פאתוגניים של הנגיף‪ .‬יכולת המערכת להתמודד עם נגיפים (וגם עם‬
‫חיידקים) מתבטאת בשלושה שלבים –‬
‫השלב הפיזי – חסימה על ידי העור‪ ,‬מוקוס‪ ,‬רקמות עם ממברנות שיכולות להתמודד עם הנגיף‬ ‫‪o‬‬
‫ביעילות‪.‬‬
‫השלב הכימי – החומצה הנמוכה בקיבה‪ ,‬הפפטידים המופרשים על ידי מערכת החיסון המולדת‬ ‫‪o‬‬
‫לסרום ועוד‪.‬‬
‫השלב התאי – מחסומים הכוללים מאקרופאג'ים‪ ,‬נויטרופילים ותאי ‪ B‬ו‪( T-‬השייכים לנרכשת)‬ ‫‪o‬‬
‫אשר עוברים אינדוקציה כתוצאה מסיגנלים של המערכת המולדת‪.‬‬
‫השפעול של המערכת המולדת מתרחש כתוצאה מאינדוקציה על ידי אינטרפרון אלפא וביתא‪ .‬הם‬ ‫‪‬‬
‫מאקטבים סדרה של גנים בעלי תפקיד חשוב במאבק של הגוף שלנו כנגד פתוגנים‪ .‬נקראים – ‪ISGs‬‬
‫‪ .interferon stimulated genes‬הגנים מתבטאים עקב פעולת מערכת החיסון המולדת‪.‬‬
‫התוצאה הסופית של פעילות המערכת – מיגור הפתוגן‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫חלק ממערכת החיסון המולדת היא תגובה דלקתית‪ .‬המערכת מזהה את הפתוגן ומתחילה שרשרת‬ ‫‪‬‬
‫ריאקציות‪ ,‬אשר בסופה תתרחש אינדוקציה של אינטרפרון אלפא וביתא‪ ,‬הפרשת ציטוקינים ופפטידים‬
‫ואינדוקציה של תאים בעלי אפקט ציטופאתי כנגד תאים מודבקים בפתוגן‪.‬‬

‫העניין העיקרי בנושא אינטראקציות בין נגיף למערכת החיסון הוא באותם ‪ – ISG‬הגנים של התגובה‬ ‫‪‬‬
‫המולדת‪ ,‬בעלי היכולת למגר את האינפקציה הויראלית‪ ,‬ואיך הוירוס מתמודד עם אותם גנים‪ .‬אותה זרוע‬
‫של התגובה המולדת היא ותיקה מאוד‪ .‬גנים אלו נכנסים בשלב מוקדם מאוד באבולוציה והווירוסים למדו‬
‫להתמודד מולם‪.‬‬

‫מנגנוני התחמקות וויראליים –‬

‫קיימות מספר דרכים להתחמק ממערכת החיסון –‬

‫‪ – Evade‬שינוי האנטיגנים על המעטפת הויראליים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ – Hide‬לטנטיות‪ ,‬ביטוי מועט מאוד של חלבונים וויראליים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – Counteract‬ייצור חלבונים אשר "נלחמים " במערכת החיסון‪ .‬ביטוי חלבונים וויראליים אשר יכולים לגרום‬ ‫‪‬‬
‫לאינאקטיבציה של ‪.ISG‬‬

‫דוגמא – מנגנון ‪- APOBEC- Vif‬‬

‫מנגנון שזוהה ב‪ HIV-‬לפני כמה שנים‪ APOBEC .‬הוא חלבון ‪ ,ISG‬שעקב אקטיבציה‬
‫של המערכת המולדת ביטויו עולה‪ .‬הוא גורם למצב של דה‪-‬אמינציה של של‬
‫ציטוזין (‪ .)C‬אותו נגיף זר שנכנס פנימה ומדביק תאים נעצר על ידי האנזים‪.‬‬
‫האנזים הופך את בסיסי ‪ C‬בגנום הוויראלי ל‪ ,U-‬וכך גורם למוטציות שהנגיף לא‬
‫יכול לחיות איתן‪ .‬תהליך זה יכול לגרום להשמדה או עיול של הגנום הוויראלי‪.‬‬
‫מבחינת התא‪ ,‬זוהי יכולת להרוס חומצת גרעין שעוברת הרבה מוטציות‪.‬‬

‫איך הנגיף מתמודד? אם הגנום יעבור מוטציות רבות‪ ,‬הוא יעבור ‪ nicking‬ויעוכל‪.‬‬
‫הווירוס פיתח חלבון וויראלי בשם ‪ ,VIF‬אשר יודע לעכב את פעילות ‪APOBEC‬‬
‫ולגרום לו לאינאקטיבציה‪ .‬זוהי היכולת של מערכת החיסון המולדת להרוס ח‪.‬‬
‫גרעין שנכנסות פנימה‪ ,‬ובמקרה של ‪ HIV‬יכולת הווירוס לפתח חלבון שיכול לעכב את אותם מנגנונים‪.‬‬

‫‪ VIF‬נקשר ל‪ APOBEC3G-‬בתא המודבק ומוביל את החלבון לדגרדציה בתא הבא שידביק‪ .‬הוא בעצם קושר אותו‬
‫לתהליך היוביקוויטינציה בתא‪ APOBEC ,‬מסומן ביוביקוויטין ומובל לדגרדציה‪.‬‬
 ‫הדבר הזה קורה בתאים‪ ,‬המייצרים את הווירוס‪ ,‬ולא בתאים שהווירוס מדביק (שתי קבוצות שונות של תאים)‪.‬‬
‫בתאים מייצרי הווירוס‪ APOBEC ,‬נכנס לתוך הווירוס והורס את ה‪ RNA-‬שלו‪ .‬מטרת הווירוס היא למנוע אריזה‬
‫של ה‪ APOBEC-‬לתוכו‪ .‬ה‪ APOBEC-‬ייכנס לפעולה ב‪ ,target cell-‬שם הוא יכניס מוטציות ויגרום להרס של חומצת‬
‫הגרעין‪ .‬הפעילות של האנזים אינה באותו תא בה הוא נוצר‪ .‬בתאים בהם אין ‪ VIF, APOBEC‬ייארז ובתאים‬
‫המודבקים‪ ,‬יפעל ויפגע בחומצות הגרעין הוויראליות‪.‬‬

‫האנזים ‪ APOBEC‬קיים גם בתא ופועל על גנים "פגומים" אחרים‪ ,‬אך הוא פועל בעיקר כנגד גורמים זרים‪.‬‬

‫האינטראקציה בין ‪ VIF‬ל‪ APOBEC3G-‬וחלבוני ‪ ISG‬נוספים היא ‪ species specific. VIF‬יודע להכיר את ‪APOBEC‬‬
‫בקופים מסוימים‪ ,‬בהם ‪ HIV‬לא עובר רפליקציה‪ .‬גילו את האנזימים והמנגנונים האלו בתאים‪ ,‬בהם ‪ HIV‬לא‬
‫עובר רפליקציה‪ .‬ניסו להבין איפה המחסומים בתאים של קופים מסוימים‪ ,‬בתאי עכברים‪ .‬בתאים הומניים‬
‫בהם הנגיף עובר רפליקציה האינטראקציה בין ‪ VIF‬ל‪ APOBEC-‬לא יכולה להתרחש‪ .‬הנגיף עבר‬
‫מודיפיקציה מסוימת כך שבתאים הומניים הוא יוכל לעבור רפליקציה למרות המנגנון הנ"ל‪.‬‬

‫דוגמא ‪- The TRIM5α pathway -‬‬

‫חוקרים תהו למה ‪ HIV‬לא יודע להדביק תאים של קופים מסוימים ביעילות? בתאים הומניים ‪ HIV‬עובר‬
‫רפליקציה יפה ובתאי קופים מהעולם הישן עובר רפליקציה לא יעילה‪.‬‬

‫בעץ האבולוציוני מפרידים בין קופים מהעולם הישן לקופים מהעולם החדש‪.‬‬

‫ראו ש‪ HIV-‬לא יכול להדביק ביעילות קופים מהעולם הישן‪ .‬אם ניקח תאים של קופים ומדביקים אותם ב‪,HIV-‬‬
‫הם יידבקו אבל לא ייצרו חלקיקים וויראליים חדשים‪ .‬בקופים מהעולם החדש ‪ HIV‬יודע לבצע הדבקה יעילה‪.‬‬
‫היתה איזושהי קפיצה של הוירוס מסוג אחד של תאים בהם הוא לא יכל להתרבות‪ ,‬לסוג שני של תאים בהם‬
‫הוא יכל להתרבות‪ .‬החוקרים חשבו שיוכלו לבודד את הגורם לאי‪-‬ההדבקה ולנסות להשתמש בו כנגד ‪ HIV‬בבני‬
‫אדם‪ .‬גילו שיש איזושהי קפיצה בין המינים‪.‬‬

‫הניסוי – לקחו ספריית גנום שלמה של קופים מהעולם הישן‪ ,‬ומחדירים אותם לתאים של קופים מהעולם‬
‫החדש‪ ,‬כל גן בתא שונה‪ .‬צימדו גן פלורסנטי ‪ GFP‬לווירוס ובדקו האם אין עמידות לווירוס (תאים ירוקים) או‬
‫שיש עמידות לוירוס (תאים שחורים)‪ .‬כך בדקו מהו הגן שימנע הדבקה ב‪.HIV-‬‬

‫לקחו את אותם תאים העמידים ל‪ HIV-‬וראו איזה גן מקנה את‬

‫העמידות לוירוס‪ .‬כך מצאו ש‪ TRIM5‬הוא החלבון המאפשר‬
‫את העמידות של תאים מקופי העולם הישן כנגד ‪.HIV‬‬
‫המאמר התפרסם ב‪ nature-‬לפני כ‪ 4-‬שנים‪.‬‬

‫המנגנון – ‪ TRIM5‬הוא גן של העולם הישן‪ .‬הוא מקודד לחלבון‬

‫מסוים‪ TRIM5a .‬נקשר לדטרמיננטה ספציפית בקפסיד הוויראלי‬
‫ומפרק אותו‪ .‬ה‪ RT-‬לא יכול להתרחש‪ ,‬ה‪ RNA-‬הוויראלי נחשף‬
‫מוקדם מדי לציטופלסמה ועובר דגרדציה על ידי נוקלאזות‪ .‬כך‬
‫נמנעת ההכפלה‪.‬‬

‫בתאים הומניים‪ HIV ,‬עבר מוטציה כדי למנוע קישור של ‪ TRIM5‬לקפסיד‪ .‬הקפיצה שהווירוס עשה היתה‬
‫משמעותית מאוד‪ .‬התקווה היתה שאם נשתמש‬
‫ב‪ TRIM5a‬מתאי קופי העולם הישן‪ ,‬נצליח לייצר‬
‫עמידות כנגד ‪ .HIV‬זה לא ממש עבד‪.‬‬

‫מנגנוני התמודדות "טבעיים" ‪-‬‬

 ‫לפני הטיפולים ב‪ HAART-‬ולקוקטייל התרופות‪ ,‬אנחנו כבני אדם פיתחנו מנגנונים שונים המנסים למגר את‬
‫הנגיף‪ .‬המנגנונים מאוקטבים אחרי ההדבקה‪ .‬אם נצליח לזהות את אותם מנגנונים הומניים שמצליחים למגר‬
‫את הנגיף‪ ,‬אולי נצליח למצוא חיסון או יכולת למנוע הדבקה של ‪ HIV‬בבני אדם‪.‬‬

‫דוגמא ‪The Tetherin-Vpu pathway -‬‬

‫‪ – Tetherin‬חלבון הומני שמאוקטב עקב פעולת אינטרפרון בתגובה החיסונית‬

‫המולדת‪ .‬יודע למגר וירוסים בעלי מעטפת (קורה בעיקר ברטרו‪-‬ווירוסים)‪ .‬ה‪-‬‬
‫‪ Tetherin‬מעגן את הווירוס למעטפת התא המודבק‪ .‬הוא קושר את הווירוס ומונע‬
‫ממנו לצאת החוצה‪ .‬כך נמנע תהליך ה‪.budding-‬‬

‫בבני אדם הווירוס הצליח להתגבר על המצב‪ .‬גילו חלבון וויראלי שנקרא ‪– VPU‬‬
‫חלבון טרנס‪-‬ממברנאלי המקודד על ידי הנגיף‪ VPU .‬נקשר ל‪ Tetherin -‬ומכניס אותו חזרה לתוך התא‪ ,‬שם הוא‬
‫מובל לדגרדציה דרך ליזוזים‪ .‬כך נגרם הרס של ה‪ Tetherin -‬ולחוסר יכולת שלו להתרכז על מעטפת התא‪.‬‬

‫‪ Tetherin‬אינו ספציפי ל‪ .HIV-‬הוא עובד לא רע נגד אינפלואנזה‪ ,‬פחות טוב נגד הפטיטיס‪.‬‬

‫(לא דיברנו על שאר המצגת)‬

‫סיכום שיעור ‪ – 11‬תרפיה גנטית ‪ / 07.05‬ד"ר רן טאובה‬

‫תרפיה גנטית‪ ,‬משמעותה הבאת גן פונקציונלי לתא לצורך יתרון תרפויטי‪ .‬השיטה נועדה לתיקון גנים פגומים‪,‬‬
‫האחראים להתפתחות מחלות‪ .‬לצורך כך צריך לזהות מחלה‪ ,‬לזהות את הגן האחראי על מחלה זו ולדעת שאם‬
‫נכניס את הגן בצורה מסוימת למקום מסוים‪ ,‬נקבל אפקט ריפוי‪.‬‬

‫ישנן ‪ 3‬גישות מקובלות בהקשר טיפול גנטי –‬

‫הכנסה של גן תקין לרקמה (נרחיב על ה"איך" בהמשך) – להפוך את המצב מ"לא מתפקד" ל"מתפקד"‪.‬‬ ‫‪.1‬‬
‫תהליך זה נקרא ‪ - Dominant Negative‬הגן התקין ישפר את הפעילות הקטליטית של אותו חלבון על פני‬
‫הגן הלא תקין‪ .‬יש מצבים שתהליך זה לא עובד‪ .‬כאשר יש עותק של חלבון תקין ועותק לא תקין‪ ,‬לא תמיד‬
‫התקין יוכל להתגבר על הלא תקין‪ .‬ברגע שנצליח להחדיר עותק של גן תקין‪ ,‬אותו גן יוכל לכפות פעילות‬
‫של ‪ dominant negative‬ולאפשר ייצור של חלבון מתפקד‪.‬‬
‫שימוש ברקומבינציה ‪ -‬גן לא תקין שהופך בגישות של רקומבינציה ומוטציה לגן תקין‪ .‬עובר תיקון בעצם‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫תהליך זה מערב פעילות ברמת ה‪ – DNA-‬שינוי של הרצף‪ ,‬הכנסה של הגן התקין ותרגומו לחלבון‬
‫פונקציונלי‪.‬‬
‫התערבות ברצפים השולטים על ביטוי הגן‪ .‬שינוי רצפי הפרומוטור למשל‪ ,‬יצירת מצב שהגן שלא‬ ‫‪.3‬‬
‫מתבטא בצורה נכונה יתבטא בזמן ובאופן הנכון ויאפשר ביטוי של חלבון בזמן ובכמות הנכונה‪.‬‬

‫שלושת הגישות יכולות להוביל לביטוי תקין של גן‪ ,‬המקודד לחלבון פונקציונלי‪.‬‬

‫הפרעות ומחלות שניתן לרפא באמצעות תרפיה גנטית ‪-‬‬

‫אמרנו שחשוב לזהות את הגן‪ ,‬לדעת מה התפקיד שלו ולמה הוא מקודד‪ ,‬מה הרצף והחלבונים הרגולטורים‪.‬‬
‫גנים מסוימים יוכלו להיכנס לתהליך של ‪ gene therapy‬רק אם נכיר את כל הפרטים הנ"ל לגביהם‪.‬‬
 ‫פרט נוסף שצריך להתייחס אליו הוא המחלה עצמה‪ .‬צריך לדעת בדיוק ממה היא נגרמת‪ ,‬האם מדובר בגן‬
‫אחד שגורם למחלה ספציפית או מספר גנים (הקשר בין גן למחלה צריך להיות מאוד ברור)‪ ,‬מהם איברי‬
‫המטרה בהם המחלה פוגעת‪ ,‬באיזו רקמה המחלה באה לידי ביטוי‪ ,‬מתי היא מתבטאת וכו'‪.‬‬

‫התנאים בהם נשתמש בתרפיה גנטית למחלה מסוימת ‪-‬‬

‫המחלה צריכה להיגרם כתוצאה ממוטציה כלשהי‪ ,‬בד"כ בגן אחד (מעל ‪ 2-3‬גנים ההבנה מסתבכת מאוד)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הגן ידוע וניתן לשכפל אותו במעבדה‬ ‫‪‬‬
‫הרקמה המושפעת ידועה – חשוב לדעת האם הביטוי הפגום ברקמות הוא הגורם למחלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫תפקוד החלבון שמקודד על ידי הגן ידוע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫האם המחלה הפיכה – האם ברגע שנתקן את הגן‪ ,‬ההפרעה תתוקן‪ .‬הוספת עותק תקין של הגן פותרת את‬ ‫‪‬‬
‫הבעיה‬
‫ניתן להוביל את הגן לתאים שמושפעים מהמוטציה – קיימים כלים להובלת הגנים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫על מנת להוציא לפועל טיפול‪ ,‬החוקר חייב לדעת –‬

‫לזהות ולאפיין את הגן שגורם למחלה‪.‬‬ ‫‪.1‬‬

‫להגביר את הגן הנורמלי‬ ‫‪.2‬‬
‫להחדיר את הגן הנורמלי למערכת הובלה‬ ‫‪.3‬‬
‫להוביל את הגן הנורמלי לתאים הרלוונטיים‬ ‫‪.4‬‬
‫להפעיל את הגן במערכות השכפול‪ ,‬שעתוק ותרגום ביעילות‪.‬‬ ‫‪.5‬‬

‫החוקר צריך לדעת איך הפרופיל של הגן נראה‪ ,‬מהם הרצפים הרגולטורים שלו‪ ,‬מתי הוא מתבטא ומתי הביטוי‬
‫שלו יורד‪ .‬זה נכון גם ברמת החלבון וגם ברמת ה‪ – RNA-‬גם שם יש רגולציה על ביטוי‪ .‬צריך לקחת את הגן‬
‫ולדעת לעשות לו ‪ cloning‬לשיטת הובלה מסוימת‪ ,‬שתצליח להכניס אותו לרקמה הספציפית‪ .‬הווירוסים‬
‫במקרה זה מהווים מערכת טרנספורט לתוך התאים הרלוונטיים‪.‬‬

‫קצת היסטוריה –‬

‫באמצע שנות ה‪ 80-‬החלה תקופת הביולוגיה המולקולרית‪ .‬עיקר העבודה היתה‬ ‫‪‬‬
‫בשיוך גנים מסוימים לפתולוגיות שונות‪ .‬בלי עבודה זו לא יכלו להמשיך‬
‫ולהתקדם‪.‬‬
‫עד סוף שנות ה‪ 90-‬רוב העבודה והלמידה היתה בתרביות במעבדה ובחיות‬ ‫‪‬‬
‫מודל‪ .‬הרבה עבודה של אפיון הגנים שגורמים למחלה‪.‬‬
‫עיקר המבחנים הקליניים נעשו בארה"ב (‪ .)81%‬פחות באירופה (‪.)16%‬‬ ‫‪‬‬

‫עיקר העבודה המולקולרית התייחסה לכלים ולאמצעים‪ ,‬בהם ניתן להשתמש כדי להכניס גן ספציפי ידוע‬
‫לרקמה מסוימת‪ .‬גן מסוים ורקמה מסוימת הן זרועות הכרחיות בתרפיה הגנטית‪ .‬עיקר העבודה היום‬
‫מתייחסת לכלים המשתמשים להחדרת הגן –‬

‫ליפוזומים שיכולים לעטוף ‪ DNA‬ולהיכנס לתא‪ .‬לגישה זו יתרונות רבים – זולה‪ ,‬קלה לביצוע‪ .‬חסרונות –‬ ‫•‬
‫יציבות של הליפוזום‪ ,‬ספציפיות שלו‪ .‬הגישה פחות מקובלת היום‪.‬‬
‫ווירוסים שמכילים בתוכם את הגן ויכולים להיכנס לרקמה מסוימת‪.‬‬ ‫•‬
‫הווירוסים לוקחים מידע גנטי ומדביקים תאים‪ .‬אנחנו לוקחים את אותם‬
‫וירוסים ומשתמשים בהם להכנסת גנים שאנחנו רוצים לתוך תאים‪ .‬ניתן‬
‫להשתמש ברטרו‪-‬וירוסים‪ ,‬נגיפים המכילים גנום ‪ .RNA‬הגנום עובר‬
‫אינטגרציה בתור ‪ DNA‬דו גדילי בגנום האנושי‪ .‬ניתן להשתמש בווירוסי‬
‫‪ ,RNA, DNA‬אדנו וירוסים ווירוסים דמויי‪-‬אדנו‪.‬‬
‫‪ Naked DNA- DNA‬עצמו ללא מעטפת שמוחדר לתוך התאים‪ ,‬ומקווים‬ ‫•‬
‫שהוא יתבטא‪.‬‬
 ‫המשותף לכל הגישות – החדרת גן שאנו יודעים את האפקט שלו‪ ,‬יחד עם אלמנט רגולטורי ששולט על‬
‫הביטוי של הגן – פרומוטורים למשל‪ .‬כדי שהפרומוטור יעזור באופטימיזציה‪ ,‬הוא צריך להיות תקין‪ ,‬פוטנטי‬
‫יותר מהפרומוטור הקיים‪ ,‬ספציפי – מתבטא בתאי המטרה‪.‬‬

‫הרבה פעמים לוקחים פרומוטור של אותו גן ומדביקים אותו לגן אותו אנו מחדירים‪ ,‬כך ניתן לשלוט על ביטוי‬
‫הגן בתאים מסוימים‪ .‬כך ניתן לשפר את הסיכוי שהגן הרלוונטי יתבטא בתאים מסוימים‪.‬‬

‫צריך להבין מתי וכמה הגן יכול להתבטא‪ .‬אם הוא צריך להתבטא כל הזמן‪ ,‬נרצה פרומוטור שפועל באופן‬
‫קונסטיטוטיבי‪ .‬לפעמים נרצה שהחלבון יפעל בסינכרוניזציה עם מחזור התא‪ ,‬ואז נבחר פרומוטור מתאים‪ .‬לא‬
‫תמיד נשתמש בדיוק באותו פרומוטור של הגן המקורי‪ .‬לפעמים‪ ,‬כדי לשלוט טוב יותר בביטוי הגן‪ ,‬ניקח‬
‫פרומוטורים אחרים‪ ,‬בעלי פעילות ידועה ונשתמש בהם‪.‬‬

‫שימוש בווירוסים –‬

‫כדי להכניס את הווירוסים לגוף‪ ,‬צריך לעשות עליהם מניפולציה כדי שלא יגרמו לפתולוגיה‪ .‬כל הווירוסים‬
‫הנ"ל גורמים לאפקט פתולוגי על האדם בצורה כזו או אחרת‪ .‬עיקר המחקר מתמקד בניסיון לשחק עם אותם‬
‫וקטורים ברמה המולקולרית‪ ,‬כדי שנוכל להשתמש בהם בבטחה בתרפיה גנטית‪.‬‬

‫המטרה – להכניס גן לתוך ווירוס ולהכניס את הווירוס לגרעין‪ ,‬שם יהיה ביטוי של הגן הספציפי‪ .‬צריך לשלוט‬
‫על הביטוי של אותו גן‪ .‬החלבון שייווצר יהיה בעל אפקט תרפויטי ויעזור במניעת המחלה‪ .‬ניתן להשתמש גם‬
‫בליפוזומים ואפילו ב‪naked DNA-‬‬

‫ההתחלה –‬

‫בשנות ה‪ , 80-‬הבנה בסיסית של ביטוי הגן‪ .‬מכניסים גנים לחיידקים עם רצף רגולטורי ששולט על שעתוק הגן‪,‬‬
‫הכנסת הקסטה לחיידקים‪ ,‬הגן משועתק ומיוצר חלבון‪ .‬מנקים את החלבון ומנסים לקחת את החלבון‬
‫ולהשתמש בו בתור תרפיה‪ .‬דוגמא טובה לכך – אינסולין‪.‬‬

‫הבעיה בביטוי של חלבון בחיידקים – מודיפיקציות על החלבון אינן זהות‪ ,‬צורת הביטוי של החלבון אינה‬
‫זהה‪ ,‬הטוקסיות יכולה להיות בעייתית (מבטאים חלבון בחיידקים‪ ,‬חלבונים אחרים יכולים להיקשר אליו וקשה‬
‫להפריד ביניהם)‪ .‬היום בכל הקשור לתרפיה על בסיס חלבונים‪ ,‬החלבון חייב להיות מיוצר בתאים הומניים‪ .‬ה‪-‬‬
‫‪ FDA‬לא מאשר ביטוי חלבונים בחיידקים‪.‬‬

‫התחלה זו היתה השלב הראשון במעבר מעבודה במעבדה לעבודה וריפוי של בני אדם‪.‬‬

‫הריפוי הגנטי הראשון שנעשה היה בשנות ה‪ .90-‬ילדה בת ‪ 4‬באירופה שסבלה מ‪ SCID-‬עקב מחסור בחלבון‬
‫אדנוזין דה‪-‬אמינאז‪ .‬סבלה מכשל חיסוני קשה‪ .‬ידעו בדיוק איפה היתה המוטציה (גן ספציפי בכרומוזום ‪.)20‬‬
‫נכנסה לתרפיה גנטית שהתרחשה ‪ .ex-vivo‬לקחו תאים של הילדה‪ ,‬הכניסו להם את הגן בעזרת רטרו‪-‬וירוס‬
‫והחזירו את התאים שלה חזרה לגוף‪ .‬הצליחו לרפא אותה‪.‬‬

‫הבעיה – הריפוי היה אפקטיבי רק למספר חודשים‪ .‬עד היום הילדה ממשיכה לעבור את אותו תהליך של‬
‫הוצאת תאים‪ ,‬מניפולציה עליהם והחזרה חזרה‪.‬‬

‫מקרה זה נתן דחיפה לתחום הריפוי הגנטי והפיח הרבה תקווה בריפוי מחלות גנטיות שונות‪.‬‬

‫איך זה עבד?‬

‫שימוש בגן תרפויטי‪ ,‬הכנסתו לווירוס ושימוש בווירוס כווקטור לתאים הרלוונטיים – הדבקת התאים בווירוס‬
‫והכנסת הגן‪.‬‬

‫הגבלות לעבודה עם ווירוסים –‬

 ‫גודל ‪ -‬הווירוס יכול להכיל כמות מוגבלת של ‪ .DNA‬בין אם מדובר באדנו וירוס‪ ,‬שיש לו ‪ ITR‬וביניהם גודל‬ ‫‪.1‬‬
‫מסוים של גן שניתן להכניס‪ ,‬בין אם רטרו וירוסים להם יש גודל מוגדר בין ה‪ITR-‬ים שניתן להכניס‪ ,‬כדי‬
‫שהווירוס יצליח להיארז‪ .‬היום מוציאים גנים פתוגניים של הווירוס ומכניסים במקומם גנים תרפויטיים‪.‬‬
‫ספציפיות לרקמה – אמרנו כבר‪ .‬גישה נוספת היא ניסיון לעשות מניפולציות על הווירוס עצמו כדי לכוון‬ ‫‪.2‬‬
‫אותו לרקמה מסוימת – שימוש בליגנדים שייקשרו לרצפטורים מסוימים על תאי המטרה‪ ,‬שימוש בנוגדנים‬
‫שיתבטאו על מעטפת הווירוס‪ ,‬שיקשרו לחלבון שמתבטא ביתר על תאי המטרה‪ .‬כך מצליחים ליצור‬
‫ספציפיות בין הווירוס לתא המטרה‪.‬‬
‫אינטגרציה לגנום – היתרון – ביטוי הגן יהיה יציב לאורך כל מחזור החיים‪ .‬החיסרון – יצירת מוטציה על‬ ‫‪.3‬‬
‫ידי הכנסת הגן‪ .‬יכול להיכנס לגן רלוונטי ולגרום לתהליך סרטני או לנזק אחר‪ .‬זהו שיקול נוסף בבחירת‬
‫הווירוס‪.‬‬
‫מחזור התא ‪ -‬באיזה שלב במחזור התא נשתמש בווירוס כדי להחדיר את הגן בצורה מיטבית‪ .‬יש נגיפים‬ ‫‪.4‬‬
‫שיכולים להדביק רק תאים מתחלקים‪ ,‬יש כאלו שיכולים להדביק תאים מתחלקים ולא מתחלקים‪.‬‬

‫הקריטריונים להצלחת התרפיה הגנטית – הווירוס הגיג‬

‫לתאים הנכונים‪ ,‬הגנים השתלבו בתאים והתבטאו באופן‬
‫תקין‪ ,‬ללא תופעות לוואי מזיקות‪.‬‬

‫אחוזים בשימוש בווירוסים או אמצעים אחרים בניסויים‬

‫קליניים של ריפוי גנטי‪ ,‬נכון ל‪ .2005-‬עיקר העבודה נעשית‬
‫בשימוש ברטרו וירוסים ואדנו‪-‬וירוס (וירוס ‪.)DNA‬‬

‫השימוש באדנו נובע בעיקר מהיכולת שלנו לעשות לו‬

‫מניפולציה על המעטפת ועל ה‪ spikes-‬בקלות יחסית‪ ,‬כך‬
‫שניתן יהיה להצמיד אליהם נוגדן כלשהו‪ .‬אותם חלבונים‬
‫שיושבים על הקפסיד הוויראלי ואחראים להיצמדות‬
‫הקפסיד לתא המטרה‪.‬‬

‫היום יש יותר ניסיון להשתמש ב‪.AAV – adeno associated virus-‬‬

‫טרנסגן ‪ – transgene‬הגן התרפויטי –‬

‫הגן שייבחר יהיה הגן‪ ,‬הידוע כגורם למחלה‪ .‬נשתמש בעותק תקין‬
‫של אותו גן‪ ,‬תוך הבנת הביולוגיה של המחלה וסוג הרקמה בה הוא‬
‫מתבטא‪ .‬כדי להשתמש בגן צריך לדעת לחזות מראש איך הגן‬
‫ישתלב בתא ואיך הוא יתבטא‪.‬‬

‫איך נראה הטרנסגן בווקטור?‬

‫הטרנסגן יהיה בין ה‪LTR-‬ים‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ Upstream‬יהיה פרומוטור כלשהו‪ ,‬שיכול להיות קונסטיטוטיבי או מווסת‪ .‬עדיף שיהיה ‪.cell specific‬‬ ‫‪‬‬
‫הרבה פעמים נצרף גם ‪ Enhancer‬שיהיה אחראי על שעתוק אותו גן‪ .‬הקסטה הזו נקראת ‪.transgene‬‬ ‫‪‬‬
‫בנוסף‪ ,‬נצטרך את אותם אלמנטים של ‪ DNA‬שמאפשרים את ביטוי החלקיק הוויראלי‪ .‬הם יהיו חלבוני‬ ‫‪‬‬
‫המעטפת של הווירוס וחלבוני הקפסיד‪.‬‬

‫שלושת האלמנטים האלו – הטרנסגן‪ ,‬חלבוני המעטפת וחלבוני הקפסיד‪ ,‬באופן גס מהווים את אבני הבניין‬
‫ליצירת וירוס‪ .‬הווירוס נוצר במעבדה‪ ,‬בתאים שקל לגדל בתרבית‪ .‬מכניסים את שלושת האלמנטים בשיטה‬
‫שנקראת טרנספקציה ויוצרים וירוס באותם תאים‪ .‬הווירוס מופרש החוצה‪ ,‬מנקים אותו וניתן להשתמש בו‬
‫לריפוי גנטי‪.‬‬

‫ניתן להשתמש בווירוס ב‪:‬‬

 ‫‪ – direct delivery‬להזריק אותו לאיבר שצריך לתקן‪ ,‬הבעיה‪ -‬ספציפיות‪ .‬קשה לוודא שהווירוס מגיע‬ ‫‪‬‬
‫לתאי המטרה שלו‪ .‬מזריקים לדם ומקוום שיגיע‬
‫‪ – ex-vivo‬להוציא תאים‪ ,‬להזריק להם את הווירוס ולהזריק אותם חזרה לרקמה הרלוונטית‪ .‬נדגיר לרוב‬ ‫‪‬‬
‫תאים המטופואטיים או מזנכימליים‪ ,‬שיתמיינו ויצרו תאים בוגרים מתפקדים‪ .‬כך נהיה בטוחים‬
‫שהטיפול יהיה בכל שורות התאים הרלוונטיות‪.‬‬

‫השיטה החיצונית קלה יותר מבחינת הספציפיות‪ .‬מוודאים ישירות שהווירוס נכנס לתאים הנכונים‪ .‬המניפולציה‬
‫עם זאת‪ ,‬קשה יותר‪ .‬צריך לדעת איך לגדל את התאים בצלחת‪ ,‬בעיקר אם הם תאים ראשוניים‪.‬‬

‫סוגי ווירוסים –‬

‫ווירוסי ‪ – DNA‬עוברים רפליקציה על ידי החדרת ה‪ DNA-‬שלהם לתא של ההוסט‪ .‬ניתן להשתמש בהם‬ ‫‪‬‬
‫בתרפיה גנטית – הכנסת גן לגנום של הווירוס‪.‬‬
‫רטרו‪-‬ווירוסים – יוצרים ‪ dsDNA‬מגנום ‪ ,RNA‬על ידי האנזים ‪ .RT‬ה‪ DNA-‬שנוצר משתלב בגנום ההומני באופן‬ ‫‪‬‬
‫אקראי על ידי האנזים אינטגראז‪ .‬לכן‪ ,‬עלולות להיגרם מוטציות כתוצאה מהכנסת הגן‪ .‬וקטורים כמו ‪HIV‬‬
‫צריכים לעבור בדיקות בטיחות קפדניות‪.‬‬
‫אונקו‪-‬רטרו‪-‬וירוסים – למשל ‪ .Moloney Murine Leukemia Virus‬ווירוסים כאלו נכנסים לתאים‬ ‫‪o‬‬
‫מתחלקים בלבד‪.‬‬
‫‪ – Lentivirus‬למשל ‪ ,HIV, FIV‬יכולים להיכנס גם לתאים שאינם מתחלקים‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫הכנת הווקטור לשימוש –‬

‫לוקחים את הגנום הוויראלי‪ ,‬עושים לו מניפולציה מולקולרית כדי שניתן יהיה להחדיר אותו ללא אלימות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתחילים לראות אילו גנים רלוונטיים ואילו לא‪ ,‬ליצירת הגנום הוויראלי‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ניתן להסיר את כל הגנים הפתוגניים – גנים שאינם חיוניים לרפליקציה של הנגיף‪ ,‬אבל אחראים לפתוגנזה‬ ‫‪‬‬
‫שלהם‪ .‬כך הווירוס לא יוצר מחלה‪ ,‬אבל עדיין ניתן להשתמש בו כווקטור שיוצר רפליקציה‪.‬‬
‫הגנים החיוניים – גנים של הקפסיד‪ LTR ,‬וכל מה שיש ביניהם (ברטרו‪-‬וירוס‪ ,‬כל מה שנמצא בין ה‪LTR-‬ים‬ ‫‪‬‬
‫עובר אינטגרציה פנימה)‪ .‬ה‪LTR-‬ים מכילים גם את הפרומוטור הוויראלי וגם בעלי תפקיד באינטגרציה של‬
‫ה‪ dsDNA-‬לגנום התאי‪.‬‬

‫בהתחלה הורידו גנים וראו האם קיים אפקט ציטופאתי בתרבית תאים‪ ,‬האם הווירוס מצליח להשלים את‬
‫מחזור החיים שלו וכו'‪ .‬מה ניתן להוריד כדי שתתרחש אינטגרציה אבל לא תתרחש רפליקציה ויראלית‪ ,‬לא‬
‫משלים את מחזור החיים שלו‪ .‬נקראים ‪.single round replicating viruses‬‬
‫השלב המאוחר של יצירת חלקיקים ויראליים חדשים לא קיים‪.‬‬

‫יצרו בתאים במעבדה וירוסים שיכולים רק לבצע שלב אחד של הדבקה‬

‫ואינטגרציה‪ .‬הם לא יכולים להשלים מחזור חיים וליצור ווירוסים חדשים‪ ,‬אין‬
‫להם את הגנים הרגולטורים‪ .‬תהליך זה מתאפשר בזכות מניפולציה על ה‪,LTR-‬‬
‫שנקראת ‪.SIN – self inactivating‬‬

‫לתוך תא המטרה ‪ -‬תאי בית החרושת שמייצרים איתם את הווירוס במעבדה‬

‫נכניס רק טרנסגן ופרומוטור בין ה‪LTR-‬ים‪ .‬רק זה יעבור אריזה בווירוס‬
‫ואינטגרציה לגנום התאי‪ .‬כל הגנים האחרים‪ ,‬שמקודדים לחלבוני הקפסיד והמעטפת יארזו בפלסמידים‬
‫נפרדים‪ .‬הם לא ייכנסו לתא המטרה אלא לתא שמייצר את הווירוס‪.‬‬

‫התוצאה הרצויה ‪ -‬תא המטרה לא יוכל ליצור וירוסים – אין לו גנים למעטפת ולקפסיד‪.‬‬

‫היום משתמשים במערכת המפרידה את הווירוס למספר רב של פלסמידים‪ .‬מכניסים פלסמיד למעטפת‪,‬‬
‫פלסמיד לגן הרלוונטי‪ ,‬פלסמיד שמכיל את האנזים ‪ RT‬וכו'‪ .‬כל הגנים האחרים עברו מחיקה‪ .‬למה זה חשוב?‬
‫מניעת תהליך הרקומבינציה‪ .‬מכניסים את כל החומר הגנטי הזה לתא פעיל‪ .‬תמיד יש סיכוי שהפלסמידים‬
 ‫יעברו רקומבינציה וייווצרו חלקי גנים שונים‪ ,‬שילובים שונים‪ .‬ההפרדה הזו מעלה את רמת הבטיחות בניסויי‬
‫הריפוי הגנטי‪ .‬לא נרצה ליצור מצב בו הווירוס יודע להשתכפל ולהדביק תאים נוספים‪ .‬כך שומרים על השליטה‬
‫בווירוסים האלו‪.‬‬

‫היו מקרים בהם החלו להיווצר בעיות בניסויים הקליניים באמצע‪-‬סוף שנות ה‪ .90-‬הבינו שיש בעייתיות‬
‫בווירוסים שאנו משתמשים בהם‪ .‬אז‪ ,‬החלו לשפר את רמת הבטיחות שלהם‪.‬‬

‫‪Adenoviruses‬‬

‫נגיף ‪ dsDNA‬שגורם לפתולוגיה בבני אדם‬

‫במערכת הנשימה‪ .‬בניגוד לרטרו‪-‬וירוס‪,‬‬
‫הווירוס הזה לא עובר אינטגרציה‪ ,‬בעייתיות‬
‫ביציבות לאורך זמן‪ .‬גם האדנווירוס משמש‬
‫לתרפיה גנטית‪.‬‬

‫היתרון של אדנו‪-‬וירוס הוא ביכולת לעשות‬

‫מניפולציה למעטפת הווירוס ולשנות את ה‪-‬‬
‫‪ ,spikes‬להצמיד להם נוגדן שיאפשר‬
‫ספציפיות‪ .‬יחסית ל‪ , HIV-‬אדנווירוס מאוד מתקדם מבחינת היכולת להשיג ספציפיות לתאי המטרה‪ .‬הצליחו‬
‫במשך הזמן להוריד יותר ויותר גנים מהגנום של האדנו‪-‬וירוס‪.‬‬

‫‪– AAV‬‬
‫היום יש גם שימוש ב‪ DNA-‬וירוס אחר שנקרא ‪.AAV‬‬
‫יתרונות ‪-‬‬

‫עובר אינטגרציה לגנום ההומני באזור מאוד ספציפי וידוע בכרומוזום ‪ .19‬נותן יתרון גדול על פני שימוש‬ ‫•‬
‫בווירוסים מבוססי ‪ ,HIV‬שם לא יודעים איפה הנגיף יעבור אינטגרציה‪.‬‬
‫‪ AAV‬מגיע ממשפחת ה‪ ,parvovirus -‬לא גורם למחלה בבני אדם‪ .‬ניתן להשיג טיטר מאוד גבוה‪ ,‬קל מאוד‬ ‫•‬
‫לעשות לו מניפולציה‪.‬‬
‫מדביק גם תאים מתחלקים וגם תאים שאינם מתחלקים ‪ -‬תאי גזע ראשוניים הם תאים טובים‬ ‫•‬
‫להדבקה‪ ,‬אבל הם לא מתחלקים‪ .‬לכן חשוב שהווירוס ידע להדביק גם אותם‪.‬‬

‫החיסרון – יכול לארוז מקטע קטן של ‪ .DNA‬בנוסף‪ ,‬כדי ש‪ AAV-‬יעבור רפליקציה של הגנום שלו הוא צריך‬
‫להיעזר בווירוס נוסף‪ ,‬בדרך כלל אדנו או הרפס‪ .‬הוא וירוס שלא יכול לעבור רפליקציה בעצמו‪ ,‬והוא צריך‬
‫‪.helper virus‬‬

‫‪- Herpes Simplex Viruses‬‬

‫גם וירוס ההרפס משמש ל‪ gene therapy-‬אבל הרבה פחות‪ .dsDNA .‬היתרון – מתבטא ב‪ ,CNS-‬יכול להכיל‬
‫כמות גדולה של מטען גנטי‪.‬‬

‫חסרונות – עוד לא הצליחו להשיג אפקט קבוע בתאים‪ ,‬יעילות נמוכה יחסית‪.‬‬

‫‪– Non-viral Options‬‬

‫אופציה נוספת לטיפול גנטי‪ .‬ניתן להשתמש בפיסות ‪ ,DNA‬רק ברקמות‬

‫מסוימות‪ .‬הליך זה מצריך כמויות גדולות מאוד של ‪.DNA‬‬

‫ניתן להשתמש בליפוזומים – נושאים גנים בין ממברנות‪ .‬ניתן לקשר בין‬
‫ה‪ DNA-‬למולקולות שייקשרו לרצפטורים‪ .‬שיטה זו פחות אפקטיבית‪,‬‬
‫פחות יעילה משימוש בווירוסים‪.‬‬
 ‫כישלונות בתרפיה גנטית –‬

‫בעשורים האחרונים היתה קפיצה משמעותית במספר הניסויים והיה נראה שמסתמן פתרון לבעיות גנטיות‪.‬‬
‫יחד עם זאת התחילו לראות "תאונות"‪.‬‬

‫ג'סי גלזינגר ‪ -‬ב‪ 1999-‬בחור בארה"ב עבר תרפיה גנטית בעזרת רטרו‪-‬וירוס ל‪ .OTC-‬זמן לא רב לאחר מכן הוא‬
‫נכנס לשוק אנאפילקטי ונפטר‪ .‬זו היתה האינדיקציה הראשונה לכך שיש בעיה חמורה בגישה הזו‪ .‬הרטרו וירוס‬
‫הוכנס לכבד‪ ,‬מהר מאוד הוא פיתח חום‪ ,‬המערכת האימונית שלו קרסה‪ ,‬הכבד שלו קרס והחלה קריסת‬
‫מערכות מהירה‪.‬‬

‫התחילו להבין שיש בעיה בעיקר בשימוש ברטרו‪-‬וירוסים‪ ,‬איפה אותו טרנס‪-‬גן עובר אינטגרציה‪ .‬קראו לתופעה‬
‫זו ‪.position-effect‬‬

‫סיפור נוסף‪ ,‬בצרפת‪ .‬טיפול בתסמונת כשל חיסוני‪ .”bubble boy syndrome“ ,‬הניסוי התקיים ב‪ 10-‬חולים‪,‬‬
‫רובם ילדים‪ .‬הוציאו את מח העצם שלהם‪ ,‬בודדו תאים ‪ +CD34‬והדביקו אותם ברטרו‪-‬וירוס שקיים בעכברים‪.‬‬
‫אותם וירוסים הכילו בתוכם את הטרנס‪-‬גנים שמקודדים ל‪ .IL2 receptor-‬בכל החולים האינדיקציות הראשונות‬
‫הראו שהצליחו לפתור את הבעיה‪ .‬מערכת החיסון התאוששה‪ ,‬תאי ‪ NK‬חזרו לתפקד וכו'‪.‬‬

‫אחרי מספר חודשים‪ ,‬אחד הילדים פיתח לוקמיה‪ .‬כשעשו אנליזה גנטית ראו שאותו טרנס‪-‬גן נכנס לגן בשם‬
‫‪ ,LMO2‬לפקטור שעתוק בתאי ‪ T‬החשוב להתפתחותם‪ .‬כמה שנים לאחר מכן ילד שני פיתח לוקמיה וראו‬
‫שהאינסרשן של הגן היה בדיוק באותו מקום‪.‬‬

‫המצב הנוכחי – לאחר מקרים אלו ואחרים‪ ,‬כל הניסויים שהתרחשו באותו זמן נעצרו‪ ,‬הפסיקו לממן ניסויים‬
‫כאלו‪ ,‬חברות ביוטכנולוגיות סגרו את הניסויים והבינו שחסר ידע נוסף‪.‬‬

‫בינואר ‪ ,2003‬ה‪ FDA-‬עצר את כל הניסויים המשתמשים ברטרו‪-‬ווירוסים בתאי גזע‪ .‬הילדים שחלו בסרטן לאחר‬
‫טיפולים גנטיים טופלו והחלימו‪.‬‬

‫בעיות בשימוש ברטרו‪-‬ווירוסים לתרפיה גנטית –‬

‫קצרי טווח בהשפעתם‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫תגובה אימונית כתוצאה מכניסת גוף זר לגוף‪ .‬כנראה שיש לדכא תא מערכת החיסון כדי לטפל‪ .‬החולה‬ ‫‪‬‬
‫יכול לפתח תגובה טוקסית אינפלמטורית לווירוס‪.‬‬
‫מחלות בהן ניתן לטפל – מחלות לב‪ ,‬יתר לחץ דם‪ ,‬אלצהיימר‪ ,‬ארטריטיס וסוכרת – מחלות קשות לטיפול‬ ‫‪‬‬
‫כיוון שמערבות יותר מגן אחד‪.‬‬
‫תופעות לוואי ‪ -‬במידה והווירוסים נכנסים במקום של ‪ tumor suppressor gene‬יכולה להתרחש‬ ‫‪‬‬
‫טרנספורמציה סרטנית‪.‬‬

‫התפתחויות אחרונות –‬

‫פיתחו גנים שנכנסים בעזרת ליפוזומים מפולמרים למוח – פוטנציאל לטיפול בפרקינסון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ RNAi‬ושימוש בגנים משתיקים נוספים לטיפול בהנטינגטון‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫‪ siRNA‬המשמש להפרעה בשעתוק גנים מסוימים – חלבונים אבנורמליים לא ייווצרו‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫ליפוזומים קטנים שיכולים לשאת ‪ DNA‬דרך פורות בממברנת הגרעין‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫טיפול גנטי בסרטן ‪-‬‬

‫הובלת ‪ Tumor suppressor genes‬כמו ‪.p53,Rb‬‬ ‫‪o‬‬

‫הובלת פקטורי גדילה ורצפטורים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
 ‫גנים אשר גורמים לאינדוקציה של תהליכי אפופטוזיס – ‪ ,BAX‬עיכוב ‪.BCL2‬‬ ‫‪o‬‬
‫קיימת גם אפשרות להשתמש ב‪ .Anti-angiogenic strategies -‬מניעת התפתחות כלי דם סביב גידול‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מתן עמידות לתאים בריאים כנגד תרופות וחומרים כימותרפיים מסוימים‪.‬‬ ‫‪o‬‬

‫גישות אלו קיימות גם במחלות גנטיות וגם בסרטן‪ .‬ברמת הרעיון זו גישה טובה מאוד‪ .‬הבעיה – ספציפיות‪,‬‬
‫באילו וקטורים ובאילו שיטות נשתמש‪ .‬כנראה שצריך עוד כמה שנים של מחקר בסיסי כדי לחזור‬
‫ולהשתמש בשיטות אלו בצורה נרחבת‪.‬‬

‫שאלות אתיות שצריך לשקול –‬

‫מי זכאי להשתתף בתרפיה גנטית ומי לא? באילו מחלות "משתלם" להשקיע בטיפול גנטי? מה לגבי שיקולים‬
‫כלכליים? מי יוכל לבחור טיפול?‬

‫הבעיות האתיות הן באמת בעיות שהקליניקה מתחבטת בהן בצורה משמעותית‪ .‬הזרוע הזו נשקלת גם במחקר‬
‫הבסיסי כדי להעלות את רמת הבטיחות בתרפיה הגנטית‪.‬‬

‫סיכום שיעור ‪ – 12‬חיסונים וחומרים אנטי‪-‬ויראליים ‪ / 12.05‬ד"ר רן טאובה‬

‫דרכים להתמודד עם הפתולוגיות שנגיפים גורמים‪ – Anti-Viral .‬מולקולות קטנות שמעכבות רפליקציה או‬
‫אינפקציה‪.‬‬

‫ההבדל העיקרי בין מעכבים וחיסונים – מעכבים פועלים אחרי שהאינפקציה כבר התרחשה‪ ,‬חיסונים באים‬
‫למנוע אינפקציה‪ ,‬ולא מטפלים באינפקציה קיימת‪.‬‬

‫כדי שמעכב יהיה אפקטיבי‪ ,‬הטרגט שלו יהיה בד"כ אנזים קטליטי חשוב במחזור החיים של הנגיף‪ .‬המעכב‬
‫מפריע לאותו טרגט קטליטי‪ ,‬בד"כ בזמן רפליקציה‪ .‬לרוב מעכבים לא יהיו אפקטיביים כשהנגיף נמצא במצב‬
‫לטנטי‪ ,‬כשאין רפליקציה פעילה או ביטוי פעיל של חלבונים ויראליים‪.‬‬

‫המעכב יהיה פעיל רק לאחר שהאינפקציה נכנסה למצב אקוטי‪ ,‬פעיל כלשהו‪.‬‬

‫למרות החשיבות הגבוהה של מעכבים‪ ,‬לאורך ההיסטוריה (החל משנות ה‪ )60-‬לא נמצאו מעכבים רבים (היום‬
‫– ‪ 30‬מעכבים זמינים בארה"ב‪ ,‬בעיקר נגד ‪ HIV‬ו‪ .)HSV-‬לוקח זמן רב למצוא את המעכבים האלו ולאשר אותם‬
‫לשימוש קליני‪.‬‬

‫תכונות חשובות למעכב ‪-‬‬

 ‫ספציפיות לאנזימים הוויראליים ‪ -‬היום ידוע שאנזימים משתמשים במנגנונים תאיים כדי להשלים את‬ ‫‪‬‬
‫הרפליקציה‪ .‬הניסיון הוא לפגוע כמה שפחות בתא וכמה שיותר במנגנונים הוויראליים‪ ,‬כדי שתופעות‬
‫הלוואי יהיו מינימליות‪.‬‬
‫פוטנטיות מספקת ‪ -‬מעכבים מסוימים יעכבו ב‪ - 40%-‬הם לא יעילים לנו‪ .‬נרצה עיכוב כמה שיותר‬ ‫‪‬‬
‫משמעותי‪.‬‬
‫‪ – Cell model‬כדי לבדוק מעכב לפני שהוא מגיע לקליניקה‪ ,‬צריכים לבדוק אותו במערכות שונות ולראות‬ ‫‪‬‬
‫את האפקטיביות שלו‪ .‬הרבה פעמים בווירוסים חסרות מערכות מודל‪ ,‬איתן ניתן לבדוק את המעכבים (‬
‫‪ ,HIV‬אבעבועות שחורות‪ ,‬חזרת)‪ .‬בנוסף‪ ,‬הרבה מהווירוסים מסוכנים מאוד לשימוש וקשה לבדוק אותם‬
‫בחיות מודל (‪ .) HBV, HCV, HPV‬כמו כן‪ ,‬קיימים ווירוסים כמו אבולה ואבעבועות שחורות‪ ,‬אשר בדיקתם‬
‫יכולה לסכן את חיי החוקרים‪.‬‬
‫מציאת שיטת העברה שתוביל את המעכב לתא המודבק ‪ -‬זוהי אינה הנחת יסוד‪ .‬המעכב צריך להיות‬ ‫‪‬‬
‫יציב לאורך זמן‪ ,‬להגיע לתא המטרה באופן ספציפי ולהשפיע שם‪ .‬זה מקשה על היכולת שלנו לבוא לשוק‬
‫עם מעכבים טובים‪.‬‬
‫חלון ההזדמנויות לבדוק אפקטיביות של מעכבים הוא יחסית צר‪ .‬עד שהחולה מגיע לקבל טיפול‪ ,‬הנגיף‬ ‫‪‬‬
‫כבר לא נמצא בשלב ההדבקה האקוטית‪.‬‬
‫לכן‪ ,‬חשוב לתת את המעכבים בשלב מוקדם ככל שניתן ברפליקציה‪ ,‬כדי להוריד את הטיטר כמה‬ ‫‪o‬‬
‫שיותר מהר‪.‬‬
‫נכון להיום‪ ,‬אין מעכב כללי שיכול לעכב את כל הווירוסים‪ .‬יודעים שצריך לפתח מעכב לזן מסוים‬ ‫‪o‬‬
‫של נגיף‪ .‬בתוך הנגיף עצמו יש תתי זנים וגם להם צריך לפתח מעכב ספציפי‪.‬‬
‫מעכב צריך לחסום את הרפליקציה של הנגיף בצורה מלאה! אם הוא מעכב באופן חלקי או לא מלא‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫או אם הוא גורם לתופעות לוואי קשות‪ ,‬הוא מן הסתם לא יעיל‪ .‬גם זה מקשה על קבלה של מעכבים שונים‬
‫לשימוש בבני אדם‪.‬‬
‫קושי משמעותי נוסף על השימוש במעכבים הוא שיווי המשקל בין הנגיף והמעכב‪ .‬הדינמיקה בין המעכב‬ ‫‪‬‬
‫והנגיף מורכבת מאוד‪ ,‬נוצר לחץ סלקטיבי על הנגיף‪.‬‬
‫השלב האקוטי יחסית קצר‪ ,‬ווירוסים נכנסים די מהר למצב של ‪ ,steady-state‬שיווי משקל בין‬ ‫‪o‬‬
‫ההוסט לנגיף‪ .‬במצב הזה הרפליקציה כבר לא פעילה ומעכבים לא יהיו יעילים‪ .‬חלון ההזדמנויות‬
‫לבדוק עד כמה מעכב יעיל או לא מקשה על חוקרים לבדוק יעילות‪.‬‬
‫אחרי מפגש עם מעכב‪ ,‬הנגיף יכול לעבור מוטציות שיסייעו לו להתמודד‪ ,‬יופיעו זנים עמידים‪ .‬לכן‬ ‫‪o‬‬
‫צריך לבדוק את המעכבים כל הזמן ולבצע את השינויים המתאימים‪ ,‬כדי להתמודד עם הווירוס‬
‫בצורתו החדשה‪.‬‬
‫יש רצון מתמשך לפתח מעכבים בעלי יעילות גבוהה לטרגט הנגיפי‪ .‬מדובר בתעשייה של מיליוני‬ ‫‪o‬‬
‫דולרים‪ .‬יש טרייד אוף בין טיפול אגרסיבי במעכבים לבין האבולוציה של הנגיף‪.‬‬

‫היסטוריה –‬

‫ההתחלה היתה די תמימה‪ .‬בשנות ה‪ ,50-‬הבינו שניתן לגדל נגיפים במעבדה‪ ,‬להדביק תאים‪ .‬החלו לחפש‬
‫מעכבים כנגד אותם נגיפים‪.‬‬

‫בשנות ה‪ 60-‬וה‪ 70-‬ביצעו ‪ blind screen‬למציאת כימיקלים עם פעילות אנטי‪-‬וויראלית‪ .‬לקחו וירוסים בתרבית‬
‫וזרקו עליהם ספריות של מעכבים‪ .‬בדקו איפה יש ירידה ברפליקציה (באמצעות ‪ ELISA‬ושיטות אחרות שהיו‬
‫בשימוש)‪ .‬זה היה מאוד יקר‪ ,‬מאוד לא יעיל‪ .‬השקיעו הון תועפות על סריקות‪ ,‬מבלי לדעת מה המעכבים באמת‬
‫עושים‪.‬‬

‫המעכבים הראשונים שהופיעו בשוק היו מעכבי ‪ .RT‬בשיטת ה‪ ,blind screen -‬הסיכוי למצוא התאמה (‪)hits‬‬
‫היה קטן‪ ,‬לפעמים היו מתקבלים ‪.FP‬‬
‫די מהר הבינו ששיטות אלו לא יעילות‪ .‬התחילו להסתכל יותר על הטרגט של הווירוס‪ ,‬על המבנה המרחבי של‬
‫הווירוס‪ .‬ניסו לתכנן מולקולות באופן קצת יותר מתוחכם‪ ,‬לנסות להתאימן למבנה המרחבי של הטרגט ולבדוק‬
‫את יעילותן‪.‬‬

‫היום משתמשים בשיטות של ביולוגיה מולקולרית‪ ,‬על מנת להבין מה התפקיד של כל גן ואיך אפשר לעכב‬
‫אותו‪ .‬הסקרין הפך ליותר חכם ויעיל‪ .‬זה לא אומר שעלו על יותר מעכבים בצורה משמעותית‪ ,‬אבל השיטה‬
‫היתה קצת יותר חכמה ואפשרה‪ ,‬לפחות בתאוריה‪ ,‬למצוא מעכבים יעילים‪.‬‬

‫היום ניתן לנתח את הגנום הוויראלי ביעילות רבה‪ ,‬לדעת מה השינויים לאורך זמן בפעילות הווירוס ומה כל גן‬
‫עושה‪ .‬מחזור החיים של רוב הווירוסים ידוע וקל לזהות איפה ניתן להתערב‪ .‬הטכנולוגיה מסייעת במציאת‬
‫מעכבים לווירוסים‪ ,‬ללא צורך בתרבית‪.‬‬

‫פיתוח מעכבים חדשים –‬

‫לוקח עד ‪ 10‬שנים והרבה מאוד כסף להגיע‬

‫לקליניקה עם מעכב חדש‪ .‬מתחילים עם‬
‫מעכבים רבים‪ ,‬בודקים אותם בתאים‪ ,‬בחיות‬
‫מודל ולאט לאט יש ירידה בכמות המעכבים‬
‫ש"שורדים את המירוץ"‪ .‬לפעמים כשמגיעים‬
‫לחיות מודל מגלים טוקסיות גבוהה‪ ,‬זמן‬
‫מחצית חיים בסרום נמוך ועוד‪ .‬בד"כ באופן‬
‫כללי – מתחילים עם ‪ 10,000‬ומסיימים עם ‪.1‬‬
‫אבל ה‪ 1-‬הזה שווה הרבה מאוד – יכול להרים‬
‫את השוק מבחינה קלינית‪.‬‬

‫הופעת זני ווירוסים עמידים –‬

‫הדינמיקה המולקולרית נובעת מהמאבק בין‬

‫הנגיף לבין המעכב‪ .‬הנגיף מנסה להימנע‬
‫מהאפקטיביות של המעכב‪ .‬הוא מתחיל להכניס מוטציות בזמן הרפליקציה שלו בעזרת האנזים ‪.RNA Pol‬‬
‫הוויראלי‪ .‬המוטציות יכולות להיות לטליות – ‪ dead end‬ויכולות להיות מינוריות – מוטציות נקודתיות שיכולות‬
‫לאפשר עמידות כנגד המעכב‪ .‬המעכב ינסה להיקשר או להפריע לאתר הקטליטי של האנזים‪ .‬מוטציות‬
‫נקודתיות קטנות ליד האתר הפעיל יכולות לגרום לשינוי‪ ,‬שיוריד את יעילות המעכב‪ .‬העמידות נובעת בעיקר‬
‫מחוסר הדיוק של האנזים הקטליטי שמבצע רפליקציה‪ ,‬בעיקר בווירוסי ‪ .RNA‬היכולת להכניס מוטציות בכל‬
‫מחזור תא גבוהה יחסית הודות לפולימראזות הוויראליות ולהיעדר מנגנוני התיקון‪ .‬בחלק נכבד הלחץ‬
‫הסלקטיבי יצור מוטציות שיאפשר לווירוס להמשיך במחזור החיים שלו ולא להית מושפע מאותו מעכב‪.‬‬

‫קצב המוטציות ‪ in vivo‬הוא ‪ 1‬ל‪ 33,000-‬נוקלאוטידים במחזור ווירוס‪ .‬הגיוון יוצא‬

‫הדופן ב‪ HIV-‬נובע מפעילות האנזים ‪ ,RT‬שהיא מועדת לטעויות‪ .‬רוב הווירוסים‬
‫שייווצרו יהיו חלשים יותר בעקבות המוטציה‪ ,‬אך חלק יהיו "משופרים"‪.‬‬

‫מספיק שתיכנס מוטציה אחת בכל מחזור תא בשביל לקבל עמידות כנגד מעכב כזה‬
‫או אחר‪.‬‬

‫קצת אבולוציה –‬

‫שינויים גנטיים מניעים את האבולוציה‪ .‬בשביל האורגניזם הבודד מדובר בתהליך לא‬
‫חיובי בהכרח‪ .‬באנמיה חרמשית למשל‪ ,‬שינוי בנוקלאוטיד אחד מוביל לשינוי בח‪.‬‬
‫אמינו אחת בהמוגלובין‪ .‬מבחינת הווירוס אבולוציה היא מצב הכרחי‪ .‬הוא חייב ליצור‬
‫וריאנטים עמידים‪ ,‬שיסייעו לו להתמודד עם הסלקציה‪.‬‬
‫ב‪ , HIV-‬לרוב הווירוס שהדביק את החולה במקור שונה בתכלית מהווירוס שנמצא כרגע‪ ,‬הוא עבר שינויים רבים‬
‫ונוצרו וריאנטים שונים‪.‬‬

‫טיפול במעכבים ל‪– HIV-‬‬

‫מצד אחד – ניתן לטפל במעכבים רק בשלב האקוטי ולא בשלב בו רמות הנגיף יורדות‪ .‬מצד שני – ברגע‬
‫שמתחילים לטפל‪ ,‬הטיפול הוא לכל החיים‪ .‬ברגע שמפסיקים הנגיף יוכל לחזור ולהתרבות‪ .‬עובדות אלו‬
‫מערימות קשיים רבים‪ ,‬הן מבחינה כלכלית‪ ,‬הן מבחינה פסיכולוגית על המטופל‪ .‬חשוב לזכור שהמעכבים לא‬
‫פותרים את הבעיה ברגע שהווירוס מושתק‪ ,‬נמצא במאגרים‪.‬‬

‫השימוש במעכבים לא פותר את הבעיה‪ ,‬אך גורם למחלה להיות כרונית ולא אקוטית וסופנית‪.‬‬

‫בגרפים – ניתן לראות את טיטר הנגיף‪ ,‬את השינויים ברמות ‪ CD4‬עקב השינוי ברמות הנגיף ואת קצב‬
‫המוטציות‪.‬‬

‫בכל אדם החולה ב‪ HIV-‬קיימים וריאנטים שונים של הנגיף‪ ,‬לכן יש צורך בשימוש במספר מעכבים בו זמנית‪,‬‬
‫המכוונים לטרגטים שונים‪ .‬פרוטוקול ‪ HAART‬מכיל שילוב של כמה סוגי מעכבים אנטי‪-‬ויראליים‪ ,‬אשר‬
‫מסייעים בהורדת ה‪ Viral load-‬בדם החולה‪.‬‬

‫אתרי טיפול בנגיף ה‪- HIV-‬‬

‫קישור בין הנגיף לתא המטרה ‪ -‬אם מדובר בקישור בין הווירוס לתא המטרה שלו‪ ,‬מעכבים שיעשו חסימה‬
‫של הקישור בין הרצפטור התאי לליגנד הוויראלי על תאי ה‪ . +CD4-‬נוגדנים יכולים להשפיע בצורה יעילה מאוד‬
‫על הקישור בין הנגיף לתא המטרה‪ .‬מדובר על נוגדנים ספציפיים – ‪ neutralizing Ab‬בטיטר יחסית גבוה‪,‬‬
‫דבר שלא קיים בגוף באופן נורמלי‪ .‬נוגדנים מנטרלים יכולים להיות בסיס טוב מאוד לחיסון‪ .‬אלו הנוגדנים‬
‫שאנו מחפשים היום‪ .‬הם צריכים להיות כמה שיותר כנגד אתרים שמורים בנקודות הקישור בין הנגיף לתא‪ .‬גם‬
‫כאן יש כל הזמן שינויים‪ ,‬שיכולים לגרום לכך שנוגדן אחר לא יהיה יעיל כנגד זן אחר של הווירוס‪ .‬מאוד קשה‬
‫למצוא נוגדנים בעלי התאמות כאלו‪.‬‬

‫שלב האיחוי ‪ -‬יש מעכבים שישפיעו על השלב השני ההכרחי‪ ,‬שלב האיחוי בין מעטפת הנגיף למעטפת התא‪.‬‬
‫מעכב כלשהו שימנע את איחוי הממברנות‪ ,‬ימנע גם את כניסת הנגיף והדבקת תא המטרה‪ .‬בד"כ כשמדובר‬
‫על פיוז'ן הטרגט הוא ‪ , GP41‬חלבון שנמצא על המעטפת הוויראלית ומאפשר את שינוי הקונפורמציה והאיחוי‬
‫בין שתי הממברנות‪ .‬טרגט נוסף – הקורצפטור שנמצא על התא –‬
‫‪ .CCR5 / CCR4‬הפרעה כלשהי בקישור בין ‪ GP120‬לקורצפטור‬
‫יכול למנוע איחוי‪.‬‬

‫השלב העיקרי – שלב ה‪ .RT-‬שלב ייחודי במחזור החיים של ‪.HIV‬‬

‫אותו אנזים שהופך מולקולת ‪ RNA‬למולקולת ‪ DNA‬דו גדילית‪ .‬זהו‬
‫אנזים ספציפי לנגיף ועיכוב פעילותו יכולה לחסום טוטאלית את‬
‫מחזור החיים של הנגיף‪ .‬אלו המעכבים הראשונים שקמו כנגד‬
‫‪.HIV‬‬

‫ברגע שאותו גנום וויראלי עובר אינטגרציה עם הגנום התאי‪ ,‬יותר‬

‫קשה לפתח נגדו מעכבים‪ .‬אין הבדלים בין גן וויראלי לגן תאי‬
‫בשלב זה‪ .‬קבוצת מעכבים חדשה שמאושרת בתקופה האחרונה‪,‬‬
‫היא אותם מעכבים כנגד אינטגראז‪ .‬אותו אנזים וויראלי שאחראי‬
‫על האינטראקציה של הגנום הוויראלי עם התאי‪ .‬זוהי קבוצת מעכבים מבטיחה שנכנסת היום לקליניקה‪.‬‬

‫שלבים מאוחרים ברפליקציית הנגיף – אסמבלי‪ .budding ,‬קשה יותר לעכב את השלבים האלו‪ .‬ניתן לעכב‬
‫את החלבון פרוטאז‪ ,‬אותו חלבון שחותך את הפוליפפטידים לחלבונים פונקציונליים‪ .‬נמצא היום בשימוש‪.‬‬
 ‫‪ – HAART‬כל אחד מאותם שלבי הרפליקציה הנגיפית הפעילה יכולים לשמש כטרגט למעכבים‪ .‬קל יותר‬
‫לעכב את הנגיף בשלב ה‪ . pre-integration-‬בשלב זה לנגיף עדיין יש את השלבים הייחודיים לו‪ .‬אחרי‬
‫שהנגיף עובר אינטגרציה התהליכים שהוא עובר פחות ספציפיים וכוללים גם תהליכים תאיים‪.‬‬

‫‪ RT‬הוא הטרגט הראשון והעיקרי שעלה לכותרות בכל הקשור לטיפול ב‪-‬‬
‫‪ HIV. RT‬הוא פולימראז בעל ‪ 3‬פעולות עיקריות ‪ -‬היכולת לקחת ‪RNA‬‬
‫ולהשתמש בו כטמפלייט לסינתזת ‪ ,DNA‬היכולת לעכל מולקולת ‪RNA‬‬
‫והיכולת לקחת מולקולת ‪ DNA‬ולעשות רפליקציה ליצירת ‪.dsDNA‬‬
‫אנזים מאוד ייחודי ומרכזי‪ .‬הוא פולימראז במבנה שלו‪ ,‬לכן קשה למצוא‬
‫מעכבים ספציפיים כנגדו‪ .‬מבחינים בשני סוגי מעכבים נגד ‪- RT‬‬

‫‪ - NRTIs‬סוג ראשון של מעכבים הם אותם מעכבים תחרותיים –‬

‫מתחרים על פעילות האנזים עם אבני הבניין המקוריות‪ .‬אותם מעכבים‬
‫תחרותיים נקשרים באתר הפעיל של ‪ .RT‬ברגע שהם עוברים‬
‫אינקורפורציה הם חוסמים את המשך הארכת חומצת הגרעין‪ .‬נקראים ‪ .NRT‬יכולים להיות פירימידינים (‬
‫‪ )AZT,d4T‬או פורינים (‪ .)ddl‬הפיתוח של מעכבים כאלו מתרחש בקצב אדיר‪ .‬כל הזמן מתפתחות תרופות‬
‫חדשות‪ ,‬בעלי אפיניות גבוהה יותר לפולימראז הוויראלי על חשבון פולימראזות תאיות‪ .‬תופעות הלוואי –‬
‫האנאלוג יכול להיקשר גם לפולימראזים התקינים במידה כזו או אחרת ולמנוע שכפול‪.‬‬
‫כדי שה‪ NRT-‬יהיו פעילים הם צריכים לעבור פוספורילציה בתוך התא‪ .‬אם הם לא עוברים פוספורילציה הם לא‬
‫יהיו אפקטיביים‪.‬‬

‫סוג נוסף של מולקולות כנגד ‪ RT‬נקראים ‪ – NNRT‬לא תחרותיים ‪ .‬מולקולות קטנות שיכולות לעכב בצורה כזו‬
‫או אחרת את פעילות ה‪ RT.NNRT-‬יכולים להיקשר לאתר הפעיל‪ ,‬אבל הרבה פעמים הם ייקשרו ליד האתר‬
‫הפעיל‪ ,‬ויגרמו לשינוי קונפורמציה‪ ,‬קיפול של אזור וחסימה של האתר הפעיל‪.‬‬

‫איך יודעים לאן מעכבים נקשרים? עבודה מורכבת של ביולוגיה מולקולרית‪ .‬לפעמים מוטציות באתר הפעיל‬
‫יכולות להצביע על הטרגט של המעכב – עמידות לאותו מעכב‪ .‬המוטציות צריכות למנוע קישור של המעכב‪,‬‬
‫אבל לא למנוע קישור של ‪ dNTP‬כדי שהוירוס ימשיך לתפקד‪.‬‬

‫מעכבי פרוטאזות – חלק בלתי נפרד מ ‪ .HAART‬פרוטאז הוא אנזים חיוני לחיי הווירוס‪ .‬חלבון וויראלי שחותך‬
‫את הפוליפרוטאין הארוך לחלבונים קטליטיים או סטרוקטורליים‪ .‬עיכוב פרוטאז ימנע את יצירת החלקיק‬
‫הוויראלי האינפקטיבי ויחסום את מחזור החיים של הנגיף‪ .‬נמצאים בסקאלה הפחות עדיפה לטיפול‪ .‬פרוטאזות‬
‫תאיות דומות במבנה ובייעוד שלהם לפרוטאז הוויראלי וקשה למצוא מעכב ספציפי מספיק‪ .‬הרבה פעמים‬
‫אותם מעכבים יעכבו חלבונים תאיים – תופעות לוואי קשות‪.‬‬

‫מעכבי פרוטאז פותחו על בסיס מדויק מאוד של המבנה המרחבי של האנזים‪ .‬ניסו לפתור את המבנה המרחבי‬
‫של הפרוטאז גם באמצעי קריסטלוגרפיה‪ .‬היום קיימת הבנה של המבנה ברזולוציה מאוד גבוהה וניתן לפתח‬
‫מעכבים בצורה חכמה‪.‬‬

‫‪ – Fusion Inhibitor‬פוזאון‪ .‬מעכב שמונע איחוי בין המעטפת הוויראלית לתאית‪ .‬הבעיה – צריך לתת אותו‬
‫בהזרקה ‪ .‬יוצר קושי מבחינת מתן התרופה‪ .‬החולה צריך להגיע לקליניקה פעמים בשבוע‪ .‬היום מנסים לפתח‬
‫מכשירי הזרקה כמו של אינסולין‪ ,‬כדי שיוכלו להזריק בבית‪.‬‬

‫ב‪ ,RT-‬כל מחזור רפליקציה נכנסות מוטציות באנזים עצמו‪ .‬יש אזורים‬
‫"חמים" יותר‪ ,‬שמשתנים ב‪ 50%-‬בכל מחזור‪ .‬הרבה פעמים המוטציות‬
‫לטאליות‪ .‬במקרים מסוימים האנזים ממשיך להיות פעיל ותתפתח עמידות‬
‫כנגד מעכב זה או אחר‪ .‬הסקאלה מאוד רחבה‪ .‬אותו דבר גם בפרוטאז‪.‬‬

‫מעכבי אינטגראז‪ ,‬כמו ‪ - raltegravir; dolutegravir ; Elvitegravir‬דור‬

‫חדש של מעכבים שנמצאים בניסויים קליניים מתקדמים‪ .‬סביר להניח‬
 ‫שייכנסו לשימוש בקרוב‪ .‬התקווה במעכבים אלו גבוהה – לפחות בניסויים הקליניים שהתרחשו הם הוכחו‬
‫כמאוד יעילים‪ ,‬והעיכוב מעולה עם מעט תופעות לוואי‪ .‬הנקודה החשובה – הופעת זנים עמידים אינה גבוהה‪.‬‬
‫קצב הופעת המוטציות נמוך‪.‬‬

‫מעכבים כנגד אינפלואנזה –‬

‫שני טרגטים עיקריים –‬

‫‪ .Oseltamivir (Tamiflu), Zanamivir‬נוירואמינידאז הוא‬ ‫מעכבי נוירואמינידאז –‬ ‫‪‬‬

‫חלבון מעטפת‪ ,‬אשר תפקידו לחתוך את הקישור בין‬
‫הגליקופרוטאין הוויראלי לרצפטור התאי (ח‪ .‬סיאלית)‪.‬‬
‫יש צורך לחתוך את הקשר בין שני החלבונים כדי‬
‫שהוירוס יצא ויהיה פעיל (יעשה ‪ .)budding‬המעכבים‬
‫מאוד יעילים‪ ,‬מונעים הפרשה של חלקיקים‪.‬‬
‫‪ .M2‬מעכבים כמו אמנטידין ורימנטידין משפיעים על‬ ‫תעלת יונים בשם‬ ‫‪‬‬
‫התעלה בצורה ספציפית ומעכבים את הווירוס‪ .‬נרחיב‬
‫בהרצאות על אינפלואנזה‪.‬‬

‫סיכום שיעור ‪ – 13‬חיסונים וחומרים אנטי‪-‬ויראליים חלק ‪ / 21.05 2‬ד"ר רן טאובה‬

‫הדילמה בנוגע לחיסונים – מה יותר מסוכן – מחלות שמחסנים מפניהן או תופעות הלוואי של החיסון? האם חסינות‬ ‫‪‬‬
‫עדר באמת עובדת?‬
‫המתנגדים לחיסונים‪ ,‬טוענים שמדובר במחלות שנעלמו מן העולם‪ ,‬או במחלות שאינן מסוכנות בגיל הילדות ולכן אין‬ ‫‪‬‬
‫צורך לחסן‪ .‬טוענים גם שתופעות הלוואי עלולות להיות מסוכנות ולעלות על התועלת שבחיסון‪" .‬למה צריך לחסן ילד‬
‫בן יומיים כנגד נגיף שמועבר ביחסי מין?"‬
‫בחיסון לפוליו שנערך השנה היתה היענות לא גדולה בכלל‪ .‬הניסיון של תנועות למיניהן להצביע על הקשר בין אוטיזם‬ ‫‪‬‬
‫לבין חיסונים חודר לאוכלוסייה כולה‪ .‬האם הסיכון של תופעות הלוואי הוא שיקול ששווה לשקול?‬
‫עניין נוסף הוא האינטרס הכלכלי של חברות התרופות שמייצרות את החיסונים‪ .‬חברות כאלו שוכרות רופאים אשר‬ ‫‪‬‬
‫דוחפים את החיסון בטענות מסוימות‪ ,‬חלקן נכונות יותר וחלקן פחות‪.‬‬
‫בעולם וגם בישראל‪ ,‬זוהי אינה עבירה פלילית למנוע מילד להתחסן‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫היסטוריה ‪-‬‬

‫אבעבועות שחורות – נגיף שהיה קיים בעולם במשך אלפי שנים‪ .‬במומיה מימי פרעה שנמצאה במצרים ניתן‬
‫לראות סימנים של וירוס האבעבועות השחורות‪ .‬ווירוס זה מהווה דוגמא טובה להתפתחות חיסון‪ .‬כבר אז היתה‬
‫הבנה שחשיפה מוקדמת לווירוס מוחלש או מומת יכולה להגן מפני המחלה‪ .‬בסין היו מריחים דוגמיות יבשות‬
‫מפצעים של אנשים נגועים‪ .‬האבקה הזו היתה מעין חיסון עתידי בפני חשיפה לאבעבועות השחורות‪ .‬גם ביוון‪,‬‬
‫לא ידעו להגדיר מה קורה מבחינה מדעית‪ ,‬אבל ההבנה של ‪ variolation‬היתה קיימת‪ .‬הבינו שמי שחלה‬
‫באבעבועות שחורות והצליח לשרוד‪ ,‬לא חלה שוב‪ .‬הבינו את הנושא של חסינות‪.‬‬

‫בסוף המאה ה‪ 18-‬אדוארד ג'נר פיתח חיסון כנגד האבעבועות השחורות‪ .‬הוא עלה על מצב מוחלש של‬
‫‪ smallpox‬על ידי לקיחת דוגמא ממישהי שנחשפה לאבעבועות הבקר‪ ,‬וכך חיסן ילד לאבעבועות שחורות‪.‬‬

‫ב‪ ,1978-‬המחלה‪ ,‬שגבתה מיליוני חיים‪ ,‬נעלמה מהעולם הודות לחיסון‪.‬‬

‫המהפכה של פסטר – פסטר אישר את העובדה שמחלות מדבקות נגרמות על ידי מיקרואורגניזמים‪ .‬הוא‬
‫גידל תרביות של חיידקים וראה‪ ,‬שאם לוקחים דוגמא מחיידקים מוחלשים שעומדים בטמפ' החדר בצלחת‬
‫פטרי (של כולרה)‪ ,‬ומזריקים אותה חזרה לעופות‪ ,‬החיידקים מהווים הגנה מפני הדבקה עתידית בחיידק‪ .‬פסטר‬
‫היה הראשון שפיתח חיסון לכלבת‪.‬‬

‫אותם חוקרים הבינו שניתן להגן מפני חשיפה עתידית לפתוגן על ידי חשיפת הפרט לורסיה מסוימת שלו‬
‫(מוחלשת‪ ,‬מומתת‪ ,‬חלק מהפתוגן)‪ .‬היום ניתן לקחת אנטיגן מאותו פתוגן ולחסן‪ .‬חושפים את הפרט לפתוגן‬
‫ואותה חשיפה מקנה עמידות – אם האדם ייחשף שוב לפתוגן הוא לא יחלה‪.‬‬

‫בגרף – ניתן לחשוף באופן ראשוני את הפרט לאנטיגן‪ ,‬לקבל תגובה ראשונית של נוגדנים לפתוגן‪ .‬המטרה‬
‫היא לחקות את המצב הטבעי שמתרחש בגוף בעת חשיפה לאנטיגן ואינדוקציה של תגובה חיסונית‪ .‬החשיפה‬
‫העתידית‪ ,‬השנייה לאנטיגן תביא לתגובה חזקה הרבה‬
‫יותר של נוגדנים כנגד הפתוגן‪.‬‬

‫זיכרון חיסוני – הנקודה המרכזית בחיסון‪ .‬היכולת של‬

‫מערכת החיסון להקנות לנו זיכרון חיסוני לעיתים‬
‫קרובות לאורך כל החיים‪.‬‬

‫נקודות שצריך לזכור כשמפתחים חיסון –‬

‫מהן הדטרמיננטות האימונוגניות היעילות ביותר‬ ‫‪‬‬

‫לפיתוח חיסון?‬
‫איפה החיסון אמור להתרחש‪ ,‬מהו האתר האנטומי‬ ‫‪‬‬
‫בגוף בו תתרחש התגובה החיסונית?‬
‫אילו מנגנונים אימונולוגיים נחוצים להגנה חיסונית‬ ‫‪‬‬
‫ולפיתוח זיכרון חיסוני? חסינות תאית‪ ,‬נוגדנים וסוג‬
‫הנוגדן‪.‬‬

‫אחרי שהבנו איך ונגד מה מחסנים‪ ,‬נכנסים למשוואה גורמים נוספים ‪-‬‬

‫איזה אדג'ובנט ושגרת חיסונים יכולים לשמש לעירור התגובה החיסונית?‬ ‫‪‬‬
 ‫אדג'ובנט – חומר המגביר את התגובה החיסונית כנגד האנטיגן הצמוד‪ .‬אדג'ובנט מפעיל ביתר‬ ‫‪o‬‬
‫יעילות תאים מציגי אנטיגן ולימפוציטים‪ ,‬מפעיל את המשלים ומגביר סינתזת ציטוקינים‪.‬‬
‫יציבות החיסון – בעיקר בחיסונים מוחלשים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עלות החיסון‬ ‫‪‬‬
‫אופן ייצור החיסון‬ ‫‪‬‬
‫היתרון במתן החיסון לעומת החסרונות – זמן פיתוח החיסון מאוד ארוך‪ ,‬והוא עובר מבחנים קליניים רבים‬ ‫‪‬‬
‫כדי להיות מאושר להפצה‪.‬‬

‫סוגי חיסונים ‪-‬‬

‫חיסון פאסיבי –‬

‫מתן הגנה "מוכנה" מפרט מחוסן לפרט אחר‪ .‬לרוב‪ ,‬מזריקים נוגדנים בחיסון כזה‪ .‬גם מעבר נוגדנים מאם‬
‫לילוד היא סוג של חיסון פסיבי‪.‬‬

‫היתרון – מהירות‪ .‬ההגנה מגיעה מהר‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חיסרון – אין זיכרון חיסוני ‪ .‬צריך לתת את החיסון בכמה מנות לאורך זמן‪ .‬חסרונות נוספים ‪Serum -‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ , Sickness‬סיכון לחלות במחלה וויראלית – אינפקציה עדיין יכולה להתרחש‪ ,‬העברת תאים – ‪Graft‬‬
‫‪.vs. Host‬‬

‫מקור החיסון – מעבר נוגדני ‪ IgG‬בעיקר מפרט אחד (אדם או בע"ח) לפרט אחר‪ ,‬השתלת תאי מערכת חיסון‪,‬‬
‫דם או מוצרי דם‪ .‬ניתן להעביר נוגדנים ש"ניקו אותם"‪ .‬יש סכנה‬
‫של תגובה אימונית של הפרט המקבל כנגד נוגדנים של הפרט‬
‫התורם‪ .‬לכן‪ ,‬בחיסון סביל מזריקים בד"כ נוגדנים מונוקלונלים או‬
‫רקומביננטים של נוגדנים‪ ,‬בעלי סיכון נמוך ככל האפשר לתגובה‬
‫חיסונית כנגדם‪.‬‬

‫חיסון אקטיבי –‬

‫מטרתו הקניית זיכרון חיסוני‪ .‬יכולים להקנות הגנה לאורך זמן‪.‬‬

‫מחקים בצורה יותר יעילה את תגובת מערכת החיסון לפתוגן‪.‬‬

‫המטרה בחיסון אקטיבי הוא מניעת מחלה עתידית אצל החולה‪.‬‬

‫בגרף – חיסון פסיבי‪ ,‬מעבר נוגדנים מאם לילוד‪ .‬נוגדנים‬

‫המיוצרים עקב חיסון אקטיבי מקנים זיכרון חיסוני למשך זמן‪ .‬פרופיל הנוגדנים שנוצרים הוא שונה‪ .‬בחיסון‬
‫אקטיבי ייווצרו מספר סוגי נוגדנים – תחילה ‪ IgM‬ולאחר מכן ‪.IgG‬‬

‫בחיסון אקטיבי מבחינים בין חיסון מומת לחיסון מוחלש‪.‬‬

‫חיסון מומת – ממיתים את הפתוגן אך שומרים על הפרופיל האנטיגני שלו‪.‬‬

‫חיסון מוחלש – צורה מוחלשת של נגיף חי‪ .‬הנגיף עדיין יכול להתרבות‬
‫ולגרום למחלה כלשהי‪ ,‬אך משמעותית פחות קשה מהמחלה המקורית‪ .‬מקנה‬
‫חסינות טובה לאורך זמן‪ ,‬לפעמים לכל החיים‪.‬‬

‫מבחינת החיסון המוחלש לעומת המומת‪ ,‬קיימים הבדלים בפרופיל‬

‫האימונולוגי‪ .‬במומת – צריך לתת כמה מנות כדי להגיע לרמה אופטימלית של‬
‫תגובה חיסונית‪ .‬בחיסון מוחלש צריך לתת מנה אחת‪ ,‬והיא זו שמאפשרת את‬
‫התגובה האופטימלית של זיכרון חיסוני‪ .‬בחיסון המוחלש‪ ,‬הפתוגן מוחלש‪,‬‬
‫אבל עדיין שומר על היכולת שלו להתרבות ולגרום לאינדוקציה‪ .‬מתפתחת‬
 ‫"מיני מחלה"‪ .‬בחיסון המומת‪ ,‬אין לדוגמא יכולת לעבור הכפלה ולהתרבות ולכן לא נגרמת תגובה אימונית‬
‫משמעותית‪.‬‬

‫חסינות עדר –‬

‫ירידה של הסבירות ללקות בזיהום כלשהו מתחת לרמה מסוימת‪ .‬ההנחה היא שאם מעל ‪ 95%‬מהאוכלוסייה‬
‫מחוסנים ‪ /‬מוגנים‪ ,‬תתרחש חסינות עדר‪.‬‬

‫הרחבה – חיסון אקטיבי –‬

‫החיסון המומת ‪-‬‬

‫בד"כ מעבירים את הפתוגן בטיפול כימי כלשהו – פורמלדהיד‪ ,‬אצטון‪ .‬מטרת הטיפול היא לגרום להרג הפתוגן‪.‬‬
‫ברגע שהפרופיל האנטיגני נשמר‪ ,‬ניתן להזריק את הפתוגן‬
‫המומת ולקוות שיגרום לתגובה חיסונית כלשהי וליצירת‬
‫זיכרון חיסוני‪.‬‬

‫בעיות בחיסון המומת –‬

‫לא כל האנטיגנים יהיו בעל יכולת ליצור תגובה אימונית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫זיכרון חיסוני לא קיים‪ ,‬או קיים פחות טוב‬ ‫‪‬‬
‫היציבות של החיסון לא תמיד אופטימלית‪ ,‬לכן צריך‬ ‫‪‬‬
‫לתת מספר מנות של החיסון‪.‬‬
‫סיכון במצב של רוורסיה – חלק מהדגימה לא תעבור‬ ‫‪‬‬
‫אינאקטיבציה מלאה ותוכל לגרום למחלה‪.‬‬

‫חייבים לוודא שההמתה מלאה ומושלמת‪ .‬צריך לתת בד"כ‬

‫יותר ממנה אחת‪ .‬היום יודעים שעיקר האינדוקציה היא‬
‫בתגובה החיסונית ההומורלית‪ ,‬יצירת נוגדנים ופחות‬
‫ביכולת לעבור אינדוקציה כנגד האנטיגן‪ .‬בגלל הירידה בריכוז הנוגדנים לאורך זמן‪ ,‬צריך לתת מנות דחף אחת‬
‫לכמה זמן‪.‬‬

‫יתרון – הסיכוי לוירולנטיות נמוך מאוד‪ ,‬קל לייצור מבחינה כלכלית‪.‬‬

‫חסרונות –‬

‫‪ ‬צריך ליצור את החיסון בזהירות רבה כדי שלא יהיה וירולנטי‪.‬‬

‫‪ ‬חסינות קצרה – ‪.Boosting‬‬
‫‪ ‬פרופיל הנוגדנים שונה – לא נוצרים נוגדנים באזור המוקוזה‪ .‬לא נוצרים נוגדני ‪.IgA‬‬

‫דוגמאות לחיסון מומת ‪Polio [Salk], measles, influenza, HBV, HAV, Rabies -‬‬

‫פוליו – דוגמא בולטת לאורך ההיסטוריה‪.‬‬

‫נגיף שיכול להתרבות במערכת העצבים ולגרום לשיתוק‪ .‬החיסון היה נחוץ בצורה קריטית‪ .‬פותח על ידי‬ ‫‪‬‬
‫סאלק בשנת ‪ . 1952‬הווירוס עבר אינאקטיבציה על ידי פורמלדהיד‪ .‬היה צריך לתת אותו בכמה מנות כדי‬
‫לשמור על חסינות‪.‬‬
‫רוורסיה של הנגיף – היו אנשים שקיבלו את החיסון וחלו‪ ,‬אפילו מתו‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫עדיין‪ ,‬התרומה של החיסון היתה עצומה‪ .‬במספר מקרי הפוליו עם כניסת החיסון היתה משמעותית‪ ,‬עד‬ ‫‪‬‬
‫שהמחלה נעלמה‪.‬‬
‫במקרה של פוליו‪ ,‬קיים הבדל בין החיסון המומת למוחלש בספקטרום הנוגדנים הנוצרים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫החיסון המומת מכיל ‪ 3‬סרוטיפים של הווירוס‪ ,‬שמומתים על ידי פורמלדהיד‪ .‬מכיל בנוסף גם אנטיביוטיקה‬ ‫‪‬‬
‫כנגד פתוגנים‪ ,‬שמתלווים בד"כ להדבקה הוויראלית‪.‬‬
‫החיסון יעיל מאוד‪ 90% ,‬הגנה אחרי שתי מנות‪ 99% ,‬הגנה אחרי ‪ 3‬מנות‪ .‬הזיכרון החיסוני נשמר לאורך‬ ‫‪‬‬
‫שנים‪.‬‬
‫בארץ נותנים את החיסון בצורה אופטימלית‪ .‬למרות זאת‪ ,‬עדיין נותנים גם את החיסון המוחלש‪ .‬הסיבה‬ ‫‪‬‬
‫שנתנו השנה רק את החיסון המוחלש‪ ,‬היא שהעדות לנוכחות הווירוס נמצאה בביוב‪ ,‬כלומר‪ ,‬הגיעה‬
‫ממערכת העיכול‪ -.‬וחיסון מומת לא יתן נוגדני ‪IgA‬‬

‫חיסון מוחלש –‬

‫הוורסיה האמינה יותר ‪ ,‬הקרובה יותר למצב המחלה‪ .‬צורה מוחלשת של נגיף חי‪.‬‬

‫עדיין שומרים על יכולת הנגיף להתרבות‪ ,‬הוא מקנה הגנה יותר אקטיבית‪ .‬יוצרים מצב של אפקט סאב‪-‬קליני‪.‬‬
‫מצב יותר נמוך של המחלה‪ .‬הפתוגן צריך לעבור רפליקציה והתגובה האימונית קרובה יותר למצב של מחלה‪.‬‬

‫לרוב אפקטיבי לאחר מנה אחת של חיסון‪ .‬בחיסון מוחלש‪ ,‬נוצרים נוגדני ‪ IgA‬במוקוזה‪ .‬הנגיף עובר במערכת‬
‫העיכול ומפעיל את מערכת החיסון כנגדו‪.‬‬

‫איך מחלישים נגיף? במקרה של פוליו‪ ,‬ההחלשה היתה על ידי הדבקת קוף‪ .‬הנגיף לא יודע להתרבות בתוך‬
‫קופים‪ .‬יצרו הרבה הדבקות והעברות בקופים‪ ,‬עד שנוצר וריאנט חדש של הנגיף‪ ,‬שעובר רפליקציה בתאי קוף‪.‬‬
‫ההסתגלות הזו באה על חשבון יכולת ההדבקה בבני אדם – מכאן ההחלשה‪.‬‬

‫צורת החלשה נוספת – מרגילים את הווירוס להתרבות בטמפרטורות גבוהות‪ .‬בטמפרטורת הגוף‪ ,‬הווירוס‬
‫ידביק תאים אך לא יתרבה‪.‬‬

‫יתרונות לחיסון המוחלש –‬

‫דרושים ריכוזים נמוכים יותר של ווירוס‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫לרוב גורם לחסינות גם במוקוזה ולכן מונע נשאות והתפשטות של הווירוס‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב ההגנה היא כנגד יותר זנים מהחיסון המומת – ניתן לשלב וריאנטים ולגרום להגנה רחבה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חסינות ארוכת טווח – החיסון פועל באופן דומה יותר למקור‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫חסרונות לחיסון המוחלש –‬

‫בעיית רוורסיה – הווירוס שבחיסון יכול להסתגל מחדש ולגרום למחלה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫לרוב לא ניתן לחסן חולים אימונוסופרסיבים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫קיים סיכון של יצירת זיהום עמיד‬ ‫‪‬‬
‫אחסון וחיי מדף קצרים יותר – באופן כללי יותר רגיש לשינויים‪ .‬צריך להוסיף חומרים שישמרו על יציבות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יקר יותר‬ ‫‪‬‬

‫דוגמאות לחיסון מוחלש ‪ . Sabin polio, measles, mumps, rubella, varicella -‬בחיידקים – שחפת‪,‬‬
‫סלמונלה‪ ,‬טולרמיה ועוד‪.‬‬

‫חיסון ‪– OPV – Sabin Polio‬‬

‫חיסון מוחלש נגד ווירוס הפוליו‪ .‬ניתן בטיפות‪ .‬גם החיסון הזה מכיל ‪ 3‬סרוטיפים שונים של הווירוס‪ .‬גידול‬
‫הווירוס בתאי קוף לצורך ההחלשה‪ .‬גם החיסון הזה מכיל אנטיביוטיקה‪.‬‬

‫החיסון אפקטיבי מאוד‪ ,‬בד"כ מספיקה מנה אחת או שתיים כדי לקבל הגנה מלאה (‪ 50%‬הגנה אחרי מנה‬
‫אחת‪ 95% ,‬אחרי ‪.)3‬‬

‫חיסון מרובע (‪– )ProQuad‬‬

 ‫חיסון המכיל בתוכו וירוסים מוחלשים כנגד ‪ MMR‬ווריצלה‪ .‬יעילות החיסון לוריצלה כחלק מהחיסון המרובע‬
‫יעילה כמעט פי ‪ ,7‬מאשר מתן החיסון לוריצלה לבד (לא הסביר למה)‪.‬‬

‫חיסון לפפילומה ‪ – HPV‬חיסון המפותח בשיטות של הנדסה גנטית‪ .‬מכיל מספר סרוטיפים שונים‪ ,‬של‬
‫וריאנטים הגורמים בסיכון גבוה לסרטן צוואר הרחם‪.‬‬

‫חיסון בהנדסה גנטית ‪-‬‬

‫יצירת נגיפים או חלקי נגיפים הוא תחום התופס תאוצה‪.‬‬

‫מנסים למצוא את הגן הגורם לפתולוגיה‪ ,‬להוציא אותו ולהשתמש בווירוס לחיסון‪ .‬כך נגרמת אטנואציה‪-‬‬
‫החלשה מסוימת של הנגיף‪.‬‬

‫דוגמא נוספת – הנדסה של פרופיל אנטיגני מסוים של הפתוגן ומתן‬

‫האנטיגנים בלבד בשיטות של הזרקה או טיפות‪.‬‬

‫ניתן להשתמש ברקומביננטים מסוימים של הנגיף ולהזריק דווקא אותם –‬

‫לוקחים סגמנט של הנגיף‪ ,‬מבטאים אותו בוקטור כלשהו‪ ,‬מבטאים את‬
‫הסגמנט בתאים‪ ,‬מבודדים את החלבון שנוצר ומכניסים אותו בצורה‬
‫רקומביננטית כחיסון‪ .‬שיטה זו יקרה ופחות יציבה‪.‬‬

‫היתרון בשיטה – קל לייצור‪ ,‬אין אפשרות לחזרה למצב פתוגני‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫החסרונות – בעיה באימונוגניות של האנטיגן שנוצר‪ .‬יש ניסיון להזריק‬ ‫‪‬‬
‫כמה אנטיגנים במקביל‪ .‬בנוסף‪ ,‬בעיה ב‪Post-translational -‬‬
‫‪ modifications‬אצל הווקטור‪ .‬הגישה המקובלת היא ליצור את החלבון‬
‫בתאים הומניים‪ ,‬כדי שהפרופיל האנטיגני של החלבון יהיה זהה ככל‬
‫האפשר למה שקורה אצל בני אדם‪ .‬בעבר היתה בעיה בעירור תגובת‬
‫‪ .CTL‬היום יודעים להתגבר על הבעיה הזו‪.‬‬

‫ניקוי יחידות וירוס – ‪– Sub-Units‬‬

‫חיסון שנוצר באופן מולקולרי‪ .‬בידוד של יחידות מוגדרות‬

‫של הווירוס ‪ ,‬לרוב יחידות פוליסכרידיות (בעיקר בחיידקים)‪.‬‬
‫סוכרים אלו הם לרוב אנטיגניים מאוד‪ ,‬והגוף מגיב כנגדם‪.‬‬
‫גם ב‪ HIV-‬התחום די חזק‪.‬‬

‫לא מכיל מידע גנטי שיכול להשתכפל או לברוח‬

‫הדטרמיננטות האלו מאוד אימונוגניות‪ .‬אם מצליחים‬

‫לבודד ולאפיין אותן‪ ,‬ניתן לייצר אותן במערכת‬
‫רקומביננטית של תאים‪ .‬התגובה כנגדן תהיה חזקה מאוד‬
‫ותשיג חסינות טובה‪.‬‬

‫צוואר הבקבוק החשוב – היכולת לזהות את האנטיגנים‪ ,‬להבין מתי הם מתבטאים ובאיזו צורה‪ .‬כל המחקר‬
‫הזה חשוב כדי להבין מהי הדטרמיננטה שצריך לייצר‪ ,‬במה ניתן להשתמש כחיסון‪.‬‬

‫דוגמאות ‪ ,HBV -‬אינפלואנזה‪ ,HPV ,‬אנתרקס‪ .‬נגד טוקסינים – דיפתריה‪ ,‬טטנוס‪.‬‬

 ‫דוגמאות לחיסון פוליסכרידי טהור – פנאומוקוק‪ ,‬מנינגוקוק‪ ,‬סלמונלה טיפי‪ .‬חיסון מצומד – המופילוס‬
‫אינפלואנזה‪ ,‬פנאומוקוק‪ ,‬מנינגוקוק‪.‬‬

‫אתגר החיסון ל‪– HIV-‬‬

‫כיום לא קיים חיסון כנגד ‪ .HIV‬הבעיה העיקרית היא‬

‫שהווירוס תוקף את מערכת החיסון‪ ,‬לכן רוב הניסיונות‬
‫נכשלים‪ .‬קיימים מאמצים רבים מאוד בנושא‪.‬‬

‫החיסון צריך להגן כנגד הדבקה עתידית‪ ,‬צריך להקנות הגנה‬

‫כנגד הדבקה שכבר התרחשה ולמנוע התפשטות של‬
‫הווירוס‪ ,‬להוריד את רמות הווירוס בסרום ולמנוע מעבר‬
‫מתא לתא‪ .‬זה נכון עבור כל פתוגן‪ .‬החיסון צריך להיות מאוד‬
‫יעיל כדי שיאושר‪.‬‬

‫חיסון אידיאלי ל‪ HIV-‬ונגיפים אחרים‪ ,‬צריך לגרום‬

‫לאקטיבציה הומורלית ותאית‪ .‬היום מבינים שכדי ליצור‬
‫חיסון יעיל צריך את שתי זרועות מערכת החיסון‪ .‬החיסון צריך להיות‬
‫יעיל‪ ,‬לאפשר זיכרון חיסוני‪.‬‬

‫אסטרטגיות בתכנון חיסון ל‪ - HIV-‬נוסו טכניקות רבות ללא הצלחה‪.‬‬

‫ניסו לבודד חלבונים ויראליים‪ ,‬להשתמש בווירוסים שעברו השתקה‪,‬‬
‫לשלב בין שני הדברים‪ .‬ניסו להזריק ‪ DNA‬עירום בתקווה שיתבטא‬
‫ויפתח אנטיגנים‪ .‬ניסו להשתמש בפפטידים של הווירוס‪.‬‬

‫השתמשו בחיידקים שיבטאו אנטיגנים וויראליים‪ ,‬וירוס מוחלש‪ ,‬מומת‪.‬‬

‫ניסו להשתמש בווקטורים בתרפיה גנטית‪ .‬כרגע הכל ללא הצלחה‪.‬‬

‫החלבונים הטובים ביותר לחיסון הם חלבוני המעטפת‪ .‬אלו יהיו‬

‫החלבונים הראשונים שמערכת החיסון צריכה להכיר כגורם זר‪.‬‬

‫האתגר בפיתוח חיסון ל‪– HIV-‬‬

‫מספר גדול מאוד של וריאנטים – השתנות מהירה של הנגיף‪ .‬לכל וריאנט נצטרך לפתח חיסון ספציפי‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫שונה‪ .‬מחפשים תמיד נוגדנים מנטרלים‪ ,‬שימנעו את כניסת הווירוס לתא‪.‬‬
‫הווירוס בעצמו מחליש את מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ – .gp120 shielding‬חלבוני המעטפת שמערכת החיסון פוגשת משתנים כל הזמן‪ .‬יש לחץ סלקטיבי‬ ‫‪‬‬
‫של מעכבים‬
‫חלון הזדמנויות קצר לחיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין חיות מודל בהן ניתן לבדוק את יעילות החיסון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫בתמונה – השתנות גנטית של נגיפים‪ .‬השתנות האינפלואנזה בעולם דומה להשתנות נגיף אצל אדם אחד‬
‫במשך ‪ 6‬שנים‪.‬‬

‫‪ – Mississippi baby‬תינוק שנולד לאמא חולה ב‪ ,HIV-‬נולד עם הווירוס‪ ,‬אך בשעות הראשונות לחייו קיבל‬
‫מנה חזקה וגבוה מאוד של מעכבים אנטי ויראליים‪ .‬הצליחו לעשות ‪ clearance‬של הווירוס מאותו תינוק‪.‬‬

‫‪– Merck’s HIV Vaccine Efficacy Trial‬‬

‫רצו לייצר חיסון מוחלש‪ .‬השתמשו באדנווירוס וגרמו לו לבטא ‪ 3‬חלבונים עיקריים של ‪HIV: Pol, Gag, Nef‬‬
‫החיסון לא מיועד למנוע הדבקה‪ ,‬אלא יותר לאפשר שליטה על ההכפלה של הוירוס לאחר הדבקה‪.‬‬
‫הוא לא ימנע קישור של הוירוס לתא המטרה‪ ,‬אלא ימנע מהוירוס להכפיל את עצמו ולהתרבות‪.‬‬
 ‫החיסון כלל ‪ 3111‬איש שהיו ‪ HIV‬שליליים‪ ,‬אך היו בסיכון מאוד‬
‫גבוה להידבק‪.‬‬
‫הם חולקו לשתי קבוצות – אנשים עם טיטר נוגדנים נמוך כנגד‬
‫אדנו ואנשים עם טיטר נוגדנים גבוה כנגד אדנו‪ .‬המטרה הייתה‬
‫לבדוק את ההשפעה של התגובה כנגד הוקטור של הגנים‪.‬‬
‫בקבוצה של האנשים עם טיטר הנוגדנים הנמוך‪ -‬לא נמצא הבדל‬
‫בשיעורי ההדבקה בינם לבין אנשים שקיבלו פלסבו‪.‬‬
‫בקבוצה של האנשים עם טיטר הנוגדנים הגבוה לאדנו‪ -‬נמצא כי‬
‫האנשים שקיבלו את החיסון נדבקו בשיעור גבוה יותר מאשר אלו‬
‫שקיבלו את הפלסבו‪.‬‬
‫אחת ההשערות למה זה קרה היא שההדבקה באדנו גרמה‬
‫לאקטיבציה של תאי ה‪ T -‬והפכה אותם ליותר חשופים להדבקה ב‬
‫‪HIV‬‬
‫היתרון של הניסוי הזה היא שהוא יצר פרוטוקול חדש שמנסים‬
‫להשתמש בו גם היום –‬
‫שימוש ב‪ DNA -‬חופשי יחד עם וקטור ויראלי‪.‬‬
‫כיום מנסים לתת את החיסון בכמה מנות‪ .‬הגנים העיקריים‬
‫שמנסים להשתמש בהם הם‬
‫‪ Gag‬ו‪ , Pol -‬כשלפעמים מוסיפים גם את ‪ Nef‬ולפעמים לא‪.‬‬

‫תוכנית )‪VRC (prime boost‬‬

‫מתן דנ"א ערום במשך ‪ 3‬חודשים‪ ,‬ולאחר מכן מזריקים אדנו וירוס המכיל חלבונים ויראליים‪.‬‬
‫בעזרת חיסון זה יש ניסיון ליצור ‪ priming‬אפקטיבי יותר כנגד הנגיף‪.‬‬
‫חיסון כזה עדיין נמצא במחקר ולא בשימוש‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 14‬הפטיטיס חלק ‪ / 26.05 1‬ד"ר יונת שמר‬
‫מספר נגיפים הגורמים לסימפטומים בכבד‪ .‬הסיבות לדלקת כבד הן רבות ושונות – זיהומים נגיפיים‪ ,‬פרזיטים‪,‬‬
‫אלכוהוליזם‪.‬‬

‫הרופא לא יכול לאבחן את החולה רק על סמך הסימפטומים‪ .‬הוא יכול לשלוח את החולה לבדיקות מעבדה‪,‬‬
‫שיעידו על הרס של הכבד‪ .‬הסימפטומים יכולים להיות בחילה‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬כאבי בטן‪ .‬החולה לא תמיד יהיה‬
‫צהוב‪ .‬לפעמים ההרס של תאי הכבד יהיה בשלב התחלתי‪ ,‬ולכן לא נגיע לצהבת ממש‪ .‬רק כאשר רמות‬
‫הבילירובין יעלו נראה מצב של ‪ .jaundice‬התסמינים הם לרוב מתמשכים ולא מתחילים ביום אחד (במצבים‬
‫הכרוניים)‪.‬‬

‫המשך הבירור יכלול גם בדיקה לנגיפים של הכבד – ‪.viral hepatitis‬‬

‫מדובר בנגיפים אשר עוברים תהליך רפליקציה בכבד‪ .‬אם לא נמצא את הנגיפים ה"קלאסיים" בבדיקות‪ ,‬תמיד צריך‬
‫לבדוק גם ‪ CMV‬ו‪.EBV-‬‬

‫נגיפי ההפטיטיס –‬

‫נגיפי ההפטיטיס שייכים למשפחות שונות‪ .‬לכן‪ ,‬גם התוצאה הסופית של ההדבקה יכולה להשתנות בין‬
‫הנגיפים‪ .‬דרכי ההדבקה משתנות בהתאם לסוג הנגיף והמשפחה שלו‪ .‬קראו לנגיפים באותיות מ‪ A-‬עד ‪ ,H‬לפי‬
‫סדר גילויים‪.‬‬

‫הפטיטיס ‪ – A‬התברר עד מהרה שיש מגפות של הווירוס‪ ,‬שכל מי שהיה בקרבת המקרה הראשון שחלה‬ ‫‪‬‬
‫בהפטיטיס ‪ ,A‬חלה גם כן‪ .‬התברר שזה קשור להעברה ‪ ,fecal-oral‬חשיפה למים מזוהמים או לאוכל‬
‫מזוהם‪ .‬זמן האינקובציה מאוד ארוך ‪ ,‬יחסית להדבקות נגיפיות שונות‪ .‬עד שהאדם מתחיל להיות חולה‬
‫ולפתח סימפטומים‪ ,‬הוא מפריש את הנגיף לסביבה בצורה מאסיבית‪ ,‬וכל מי שלא מחוסן נדבק‪.‬‬
‫הפטיטיס ‪ – B‬הנגיף השני שהתגלה‪ ,‬כאשר התחילו להשתמש בדם ומוצריו‪ .‬שכיחותו עלתה באוכלוסייה‬ ‫‪‬‬
‫והסתבר שהוא נגיף הגורם ל‪ – blood born disease -‬שימוש בדם ומוצריו‪ ,‬שימוש במחטים משותפות‬
‫וכו'‪ .‬בסין יש שכיחות גבוהה של נשאים בהפטיטיס ‪( B‬יש בהפטיטיס ‪ B‬גם בעיית‬
‫נשאות כרונית)‪ ,‬הגבוה ביותר מכל אוכלוסיות העולם‪ .‬זאת בשל שיטת הדיקור‬
‫הסיני‪ .‬העברת המחטים מאחד לשני בלי חיטוי מספיק‪ ,‬גרמה לשכיחות גבוהה‬
‫של המחלה הכרונית‪.‬‬
‫הפטיטיס ‪ – C‬הרבה שנים קראו לו ‪ .none A none B‬גם הוא עובר בדם ומוצריו‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫אבל במשך זמן רב לא הצליחו למצוא אותו‪ .‬אם בהפטיטיס ‪ B‬ראו בטיפת דם‬
‫כמויות אימתניות של נגיף‪ ,‬במקרה של ‪ NANB‬לא מצאו אותו‪ .‬כיוון שגם לא ניתן‬
‫לגדל את הנגיפים בתרבית‪ ,‬לא מצאו את הנגיף עד לעידן הריצוף הגנטי‪.‬‬
‫בתרשים רואים שאחוזי ההדבקה החריפה הגבוהים יותר שייכים‬ ‫‪o‬‬
‫להפטיטיס ‪ ,A‬אחר כך ל‪ B-‬ולבסוף ל‪ .C-‬בהפטיטיס ‪ C‬ההדבקה בד"כ‬
‫נראית כמו שפעת וחולפת‪ .‬רק לאחר מכן רואים סימפטומים של הכבד‪ .‬הפטיטיס ‪ C‬התגלה‬
‫בשנות ה‪ 70-‬של המאה הקודמת‪ ,‬אך עדיין שמרו לו מקום של כבוד‪.‬‬
‫הפטיטיס ‪ – D‬פרזיט של נגיף ההפטיטיס ‪ ,B‬עם ויריון מאוד קטן‪ .‬כל החומר התורשתי שלו הוא ‪RNA‬‬ ‫‪‬‬
‫קטן מאוד‪ ,‬שתופס טרמפ של הפטיטיס ‪ B‬ובלעדיו אין לו קיום‪.‬‬
‫הפטיטיס ‪ – E‬נגיף שעובר בצורה של ‪ .fecal-oral‬בניגוד להפטיטיס ‪ ,A‬להפטיטיס ‪ E‬מופע זואונוטי‪ .‬יכול‬ ‫‪‬‬
‫לעבור אלינו מחזירים ‪ .‬אנשים שמטפלים בבעלי חיים נחשפים לנגיף הזה‪ .‬זהו הנגיף המפורסם שנמצא‬
‫במטיילים שחוזרים מהודו‪ ,‬לאחר שהתחסנו ל‪.A-‬‬
‫הפטיטיס ‪ F‬ו‪ – G-‬קרובי משפחה של הפטיטיס ‪ .C‬התגלו ב‪ .professional blood donors-‬עוד לא‬ ‫‪‬‬
‫שייכו אותם למחלה מסוימת‪.‬‬
 ‫לשמחתנו הרבה‪ ,‬במדינת ישראל כיום‪ ,‬השכיחות של ‪ acute infection‬של ‪ A‬ו‪ B-‬ירדה משמעותית‪ ,‬כתוצאה‬
‫משני החיסונים‪ ,‬להפטיטיס ‪ A‬ו‪ – B-‬מורידים משמעותית את היארעות המחלה‪ .‬חיסון להפטיטיס ‪ B‬ניתן‬
‫בכמה מנות‪ ,‬כבר בבית החולים אחרי הלידה‪ .‬החיסון כנגד הפטיטיס ‪ A‬לא הוכנס מיד‪.‬‬

‫ב‪ 96-‬היו שתי מגיפות בשני כפרים בגליל‪ .‬ניסו להשתלט על המגיפה על ידי מתן של ‪ Ig‬ולא הצליחו‪ .‬אחרי‬
‫שטיפלו בהצלחה בחיסון מומת‪ ,‬הכניסו את החיסון לשגרת החיסונים בישראל‪ .‬היום נמצאים באזור נמוך מאוד‬
‫של מקרי הדבקה אקוטית כתוצאה מ‪ A-‬ומ‪.B-‬‬

‫הפטיטיס ‪– A‬‬

‫מדובר בנגיף‪ ,‬שגורם לתאים נפוחים ‪ .Ballooning of hepatocytes‬כל עוד‬

‫אוכלוסיית העולם חיה בתנאים לא היגייניים‪ ,‬הנגיף תמיד היה בסביבה‬
‫הקרובה של האנשים והנגיף לא היווה בעיה‪.‬‬

‫חשיפה לנגיף מתחת לגיל ‪ 5‬לא גורמת לזיהום ניכר‪ .‬מפתחים נוגדנים כנגד‬
‫הנגיף וכל התהליך עובר בצורה סאב‪-‬קלינית‪ .‬חשיפה זו מבטיחה לנו‬
‫חיסוניות לכל החיים‪.‬‬

‫ככל שמתבגרים‪ ,‬אחוז האנשים שידבקו בהפטיטיס ‪ A‬בצורה סאב קלינית‬

‫הולך ויורד‪ .‬ככל שאדם מבוגר יותר – ההדבקה בהפטיטיס ‪ A‬תהיה יותר קשה ומלווה בתסמינים‬
‫איקטריים (צהבת) ועוד‪ .‬למעט מקרים נדירים של כשל חיסוני או של מוות‪ ,‬בד"כ ההחלמה מלאה‪ .‬גם אם‬
‫הכבד ניזוק‪ ,‬הוא מצליח לשקם את עצמו תוך חודש‪-‬חודשיים‪.‬‬

‫קיימים גם מקרי תמותה‪ ,‬שעולים כתלות בגיל ‪ .‬ככל שאדם מבוגר יותר‪ ,‬הסיכון למות מהדבקה עולה‪ .‬התהליך‬
‫נקרא ‪ – fulminant hepatitis‬מערכת החיסון לא מצליחה להתגבר על הנגיף‪ ,‬יש התרבות מאסיבית שלו‪,‬‬
‫הרס מאסיבי של תאי הכבד ומוות של החולה‪.‬‬

‫כל עוד כולנו היינו מלוכלכים‪ ,‬הכל היה בסדר‪ .‬היום יש משמעותית פחות חשיפה למקורות מים מלוכלכים‪,‬‬
‫לביוב‪ .‬ניתן למצוא את הנגיף במאכלי ים (הביוב נתקע בצדפות)‪ .‬שכיחות החשיפה לנגיף בגיל צעיר הולכת‬
‫ויורדת‪ .‬אנשים מגיעים לצבא‪ ,‬למעונות סטודנטים וכו'‪ ,‬ואז מתרחש עירוב בין אוכלוסיות‪ .‬יש כאלו שמגיעים‬
‫מאזור אנדמי‪ ,‬יש כאלו שלא נחשפו מעולם לנגיף ואחוז ההדבקות עולה‪ .‬באותם כפרים בגליל‪ ,‬הילדים לא‬
‫נחשפו בגיל צעיר‪ ,‬הם לא היו מחוסנים‪ ,‬האוכלוסייה המבוגרת היתה מחוסנת ומקור ההדבקה שהמשיך לשאת‬
‫את הנגיף ולהפריש אותו היו הילדים הקטנים‪ .‬האימונוגלובולינים לא יצרו חסינות מספקת באוכלוסייה‪.‬‬

‫הנגיף –‬

‫שייך למשפחת הפיקורנה ווירוס‪ .‬אותן תכונות אופייניות לפוליו אופייניות גם‬ ‫‪‬‬
‫להפטיטיס ‪.A‬‬
‫חסר מעטפת‪ ,‬בעל קפסיד (כמו שאר נגיפי האנטרו‪-‬וירוס) מאוד קשיח ועמיד‬ ‫‪‬‬
‫(לדטרגנטים)‪ ,‬שורד ב‪ pH-‬הנמוך של הקיבה ובתנאים הקשים של מי הביוב‪.‬‬
‫הנגיף נכנס למערכת הדם‪ ,‬מגיע לכבד ומתרבה שם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הפטיטיס ‪ A‬הוא ‪ +RNA‬בגודל של כ‪ 7000-‬נוקלאוטידים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מייצר פוליפרוטאין שעובר חיתוך ל‪ 4-‬חלבוני הנגיף –‪RdRP‬‬ ‫‪‬‬
‫וחלבוני מבנה שמרכיבים את הקפסיד‪.‬‬
‫זמן האינקובציה נמשך כ‪ 3-4-‬שבועות‪ ,‬ארוך יחסית‪ .‬אחרי זה‬ ‫‪‬‬
‫מתחילים לפתח מערכת חיסון כנגד הפטיטיס ‪ ,A‬תחילה‬
‫‪ IgM‬ואחר כך ‪ IgG‬כנגד הנגיף‪ .‬כדי לבדוק האם מדובר‬
‫בהדבקה חדשה אקוטית‪ ,‬בודקים ‪.IgM‬‬

‫מהלך ההדבקה –‬
 ‫בהתחלה הנגיף נמצא בדם‪ .‬יש הדבקה‪ ,‬בשלב מסוים כמות הווירוס בכבד מספיק גבוהה והוא מתחיל‬ ‫‪‬‬
‫להסתובב בדם‪ .‬בד"כ אומרים שקשה מאוד למצוא אותו בדם – כשהחולה יגיע אלינו יהיו לו כבר נוגדנים‬
‫ולא נגיף‪.‬‬
‫למה החולה מגיע כל כך מאוחר? כיוון שהסימפטומים מתחילים במקביל להופעת הנוגדנים‪ .‬זוהי‬ ‫‪‬‬
‫נקודה חשובה!‬
‫למרות שהאדם מפריש המון חלקיקים‪ ,‬אין לו סימפטומים‪ ,‬אין שום סימן לפגיעה בכבד‪ .‬איך זה יכול‬ ‫‪‬‬
‫להיות? כנראה שהתגובה האימונית היא זו שתורמת להרס הכבד‪ .‬ההרס המאסיבי של תאי הכבד‬
‫נעשה כאשר יש תגובה של מערכת החיסון‪ .‬אז‪ ,‬מתחילים גם הסימפטומים הקליניים‪ .‬לכן‪ ,‬לא רואים‬
‫אנשים לפני שיש להם נוגדנים וקשה למצוא את הנגיף עצמו בדם‪.‬‬

‫חיסון ‪ -‬בגלל שהעולם השתנה‪ ,‬השתלם לחברות התרופות לפתח חיסון להפטיטיס ‪ .A‬לפני כן לא היה לחיסון‬
‫דורשים‪ .‬גם בארצות שבאופן יחסי פחות מפותחות‪ ,‬יש מספיק אוכלוסייה שלא נחשפת בגיל צעיר ומפתחת‬
‫הפטיטיס ‪.A‬‬

‫אחרי הכנסת החיסון בשנת ‪ ,99‬ירדנו למקרה ‪ 1‬ל‪ 100,000-‬של הדבקות אקוטיות של הנגיף‪.‬‬

‫הפטיטיס ‪– E‬‬

‫בשנים האחרונות צצות ‪ ,emerging diseases‬מחלות שמופיעות‬

‫לפתע באוכלוסיות מסוימות‪ .‬הפטיטיס ‪ E‬גם עולה לאחרונה בבדיקות‪.‬‬
‫במחקרים שעשו לאנשים מצאו של‪ 10%-‬מהאוכלוסייה יש נוגדנים‬
‫להפטיטיס ‪ ,E‬מחקרים שנעשו בסורוקה הראו ש‪ 10%-‬מהחולים ב‪-‬‬
‫‪ acute infection‬שאינו ‪ A,B,C,D‬הכילו ‪.HEV-RNA‬‬

‫חשיפה לנגיף בגיל צעיר מאוד היא כמו הפטיטיס ‪ .A‬מפתחים חסינות לנגיף ללא סימפטומים‪ .‬זמן‬
‫אינקובציה ארוך יחסית‪ ,‬כמו הפטיטיס ‪ .A‬המחלה קיימת גם בבעלי חיים‪ ,‬עוברת במסלול ‪ ,fecal-oral‬דרך‬
‫חיטוי לא מספק של מים למשל‪.‬‬

‫הנקודה החשובה – נשים בהריון – נמצאות בסיכון מוגבר עקב ההדבקה בנגיף‪ .‬שיעורי תמותה של ‪-15%‬‬
‫‪( 25%‬לעומת ‪ 1-3%‬בשאר האוכלוסיה)‪.‬‬

‫הפטיטיס ‪ E‬הוא נגיף ‪ ,)-( RNA‬ממשפחת הקלציוירידאה‪.‬‬

‫אין הדבקה כרונית‪ .‬מי שנדבק מפתח נוגדנים ומחלים‪ .‬יש‬
‫מקרים נדירים של נשיאת הנגיף במשך ‪ 2-3‬שנים‪ ,‬במצבים‬
‫של אימונוסופרסיה‪.‬‬

‫רוב הנגיף נמצא בצואה‪ .‬במחקר בדקו אותו בסרום ולכן‪ ,‬יכול‬
‫להיות שאחוזי ה‪ acute infection-‬שנבדקו במחקר נמוכים‬
‫מהמציאות‪.‬‬

‫גם פה יש התפתחות של ‪ .IgM, IgG‬הנגיף נמצא בדם‬

‫לתקופה קצרה יחסית‪ .‬רק בשנה האחרונה התחילו לעשות‬
‫אבלואציה לקיטים סרולוגים להפטיטיס ‪ E‬גם בארץ‪ .‬עד‬
‫עכשיו לא היה בזה צורך‪.‬‬

‫אזורים אנדמיים ‪ -‬המזרח הרחוק‪ ,‬המערב‪ ,‬אפריקה ומקסיקו‪.‬‬

‫הפטיטיס ‪– B‬‬
 ‫שייך למשפחת ה‪ .Hepadnaviridae -‬נגיף מאוד מעניין מבחינה מולקולרית‪ .‬ההדבקה בהפטיטיס ‪B‬‬
‫מתרחשת באופן דומה להדבקה ב‪ HIV-‬ו‪( HCV -‬מחלות שהן ‪ -)blood born‬בלידה‪ ,‬במגע אינטימי בתוך‬
‫המשפחה (נמצא ברוק‪ ,‬בהפרשות)‪ ,‬בשימוש במחטים משותפות‪ ,‬במגע מיני (הומו והטרוסקסואלי)‪.‬‬

‫קיים אחוז גבוה מאוד של )‪ – no identified risk (25%‬הרקע‬

‫להדבקה אינו ידוע‪ .‬מרגע שנחשפים לווירוס ועד שמופיעים‬
‫סימפטומים יכולה לעבור גם חצי שנה! לך תזכור מה עשית אז‪...‬‬

‫הווירוס מתרבה בצורה איטית‪ .‬ככל שנחשפים לכמות גדולה‬

‫יותר של הנגיף בפעם הראשונה‪ ,‬זמן האינקובציה יתקצר‪.‬‬
‫ההדבקה הקצרה ביותר תתרחש במתן של מנות דם‪ .‬הנגיף מגיע‬
‫לרמות של ‪ 1015 – 1012‬עותקים למ"ל דם‪.‬‬

‫חולים נוספים ‪ ,IDU – IV drug users -‬כשיש מגע עם מקרה ידוע‬

‫– ‪ 10%‬מהמקרים‪ ,‬ריבוי פרטנרים מעלה את הסיכון להידבק‬
‫בהפטיטיס ‪ ,B‬עובדים אשר נחשפים לדם של חולים ללא אמצעי‬
‫מיגון ונדבקים‪.‬‬

‫בעולם ‪ -‬מעל שני מיליון חולים בהפטיטיס ‪ ,B‬מתוכם ‪ 300‬מיליון נשאים של הפטיטיס ‪ .B‬אחוז מסוים‬
‫מהנדבקים (בסביבות ‪ )10%‬הופכים להיות נשאים כרוניים של הפטיטיס ‪ .B‬למרות שקיים חיסון ורמת‬
‫ההדבקות החדשות יורדת‪ ,‬עדיין קיימת בעיה מבחינת ה‪ health burden-‬כיוון שנשארו המון נשאים‪.‬‬

‫לאחר ההדבקה יכולים לקרות שני מצבים ‪-‬‬

‫‪ – Acute hepatitis‬מחלה חריפה‪ ,‬קשה‪ .‬תתרחש ב‪ 35%-‬מהמקרים‬ ‫‪.1‬‬

‫הדבקה סאב‪-‬קלינית ‪ -‬ב‪ 65%-‬מהמקרים‪ .‬ההדבקה הזו תתרחש‬ ‫‪.2‬‬
‫לרוב בילדים צעירים‪ ,‬בדומה להפטיטיס ‪.A‬‬

‫מתוך החולים‪ ,‬גם מי שנדבקו ללא מחלה וגם מי שכן‪10% ,‬‬

‫מהמקרים יישארו נשאים כרוניים‪ 90% .‬מהמקרים מחלימים‬
‫לגמרי‪ ,‬מפתחים חיסוניות כנגד הנגיף ויותר לא יידבקו‪ .‬דווקא רוב‬
‫המקרים הסאב קליניים הם אלו שהופכים לנשאים כרוניים של הנגיף‬
‫(בניגוד למה שהחיצים מראים)‪.‬‬

‫קיים קשר בין חוסר תגובה חיסונית‪ ,‬חוסר הופעת סימפטומים לנשאות הכרונית‪.‬‬

‫אחוז ה‪ fulminant hepatitis-‬הוא כ‪ 0.1-1%-‬מהחולים האקוטיים‪ .‬בדומה להפטיטיס ‪ ,A‬מדובר במחלה דוהרת‬
‫שמסתיימת לרוב במוות‪ .‬בהפטיטיס‪ B‬קיים קשר מובהק בין תפקוד הפרומוטורים לבין התופעות הקליניות‪.‬‬
‫מדובר בזן עם כושר התרבות מצוין שעושה עותקים רבים של החלבון‪ ,‬חלבונים בעודף כדי למסך את עצמו –‬
‫מערכת החיסון תגיב כנגדם‪ .‬פרומוטורים מסיטים את הרפליקציה לטובת הנגיף‪ ,‬מערכת החיסון מעוכבת וזה‬
‫מטה את זה לכיוון ההפטיטיס הקטלני‪.‬‬

‫בחולים הכרוניים‪ ,‬אשר חיים עם הנגיף בשלום‪ ,‬נוצר איזון בין הנגיף לנשא‪ .‬אחרי הדבקה של שנתיים שלוש‬
‫הנגיף עובר אינטגרציה ל‪ DNA-‬של תאי הכבד באופן אקראי‪ .‬מתוך ה‪ 10%-‬של נשאי ההפטיטיס‪ ,‬כ‪ 7%‬מתוכם‬
‫יהיו ‪ , healthy carriers‬נשאים ללא סימפטומים או פגיעה בכבד‪ .‬אנשים כאלו צריכים להיות במעקב אחר‬
‫תפקודי הכבד‪.‬‬

‫הקשר בין גיל להדבקה ונשאות –‬

 ‫ככל שנחשפים לווירוס בגיל יותר צעיר‪ ,‬אמנם יש יותר סיכוי שהמחלה תהייה סאב‪-‬קלינית‪ ,‬אך יש יותר‬ ‫‪‬‬
‫סיכוי להפוך להיות נשא כרוני ‪ .‬זה אומר שמערכת החיסון לא פעלה מספיק חזק כדי לחסל את הווירוס‪,‬‬
‫ולכן הילד הפך לנשא‪ .‬לכן‪ ,‬נותנים את החיסונים לילדים מיד אחרי הלידה‪ ,‬כדי למנוע הדבקה בגיל צעיר‪,‬‬
‫ולמנוע נשאות כרונית‪.‬‬
‫בילדים יש הרבה פחות ‪ over-shooting‬של מערכת החיסון (ייצור כמויות גבוהות של נוגדנים מקלונים‬ ‫‪‬‬
‫שונים)‪ ,‬היא מופעלת בדיוק במידה הנכונה‪ .‬במקרה של ילודים‪ ,‬אין הדבקה תוך רחמית‪ ,‬בפקיעת הקרומים‬
‫או במעבר בתעלת הלידה יכולה להיות הדבקה‪.‬‬
‫אם האם היתה נשאית ‪ ,‬יש סיכוי טוב שחלק מהאנטיגנים יהיו בדם של התינוק – חלבונים של הווירוס‬ ‫‪‬‬
‫יכולים לחצות את השליה‪ .‬הם נחשפים לווירוס כבר בעוברות‪ ,‬והסיכוי שלהם להפוך לנשאים בלא מחלה‬
‫אקוטית גדול‪ .‬כמו כל הנשאים‪ ,‬גם תינוקות אלו יהיו בסיכון גבוה לצירוזיס‪ ,‬סרטן הכבד‪portal ,‬‬
‫‪ hypertension‬וכו'‪.‬‬
‫אצל ילדים שנולדים במשקל נמוך‪ ,‬נותנים גם את החיסון האקטיבי וגם את החיסון הפסיבי‪ ,‬כדי להגן‬ ‫‪‬‬
‫עליהם בוודאות מהווירוס‪.‬‬
‫בסין‪ 20% ,‬מהאנשים הם נשאים של הפטיטיס ‪ .B‬אימהות‬ ‫‪‬‬
‫מעבירות לתינוקות שלהן ‪ HB‬אנטיגן דרך השלייה‪ ,‬ומתפתח‬
‫סבילות נגדו ונגד וריאציות שונות שלו‪ .‬בישראל זה תלוי בארץ‬
‫המוצא – באנשים ממרוקו ורומניה היו אחוזי הנשאות הכי גבוהים‪.‬‬

‫זמן האינקובציה יכול להיות מאוד ארוך‪ ,‬תלוי לכמות הנגיף אליה‬
‫נחשפנו‪ .‬הסיכון לפתח מחלה קלינית עולה עם הגיל‪ .‬תמותה‬
‫ממחלת כבד עקב הפטיטיס ‪.B – 15%-25%‬‬

‫הנגיף ‪-‬‬

‫גנום –‬

‫נגיף ה‪ dsDNA-‬הקטן ביותר שתוקף את האדם‪ .‬מורכב מ‪ 3200-‬בסיסים בלבד‬ ‫‪‬‬

‫(כמו פלסמיד של חיידקים)‪.‬‬
‫למרות שמדובר בנגיף דו גדילי‪ ,‬רק גדיל אחד מהווה מקור ליצירת הגנים של‬ ‫‪‬‬
‫הווירוס – הקידוד נעשה רק מ‪ 3200-‬בסיסים (ולא משני הגדילים)‪.‬‬
‫עד להדבקה יש גדיל אחד שלם של הווירוס‪ ,‬והגדיל השני לא שלם‪ ,‬מקוטע‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בתוך הקפסיד ארוזה יחידה של פולימראז (‪ .).DNA pol‬לאנזים זה יש גם‬ ‫‪‬‬
‫פעילות של ‪ .RT‬כמו אנזים ה‪ RT-‬של ‪ ,HIV‬הוא בעל פעילות נוספת של‬
‫‪ – RNAseH‬מפרק את ה‪ RNA-‬מההטרו‪-‬היבריד ‪ .RNA-DNA‬כמו ה‪ RT-‬של‬
‫‪ ,HIV‬אחרי הכפלת ה‪ DNA-‬הוא יכול להשלים גם את הגדיל השני‪.‬‬
‫הנגיף משתמש ב‪ RNA-‬כתבנית ליצירת ‪ .DNA‬למרות זאת‪ ,‬הוא מעדיף לארוז ‪ DNA‬ולא ‪.RNA‬‬ ‫‪‬‬

‫חלבון הקפסיד – או ה‪ . core-‬מבנה איקוזוהדראלי‪ .‬חלבון אחד שמרכיב את כל תת היחידות‪ ,‬אשר מתגבשות‬
‫לצורה ספרית‪ .‬שם נוסף של החלבון –(‪ .HBc antigen )c=core‬חלבון חשוב המסייע באבחנת הנגיף‪.‬‬

‫חלבון מעטפת – בדומה ל‪ HIV-‬ו‪ ,HCV-‬הנגיף רגיש לתנאים חיצוניים‪ .‬לכן‪ ,‬לא עובר ‪ ,fecal-oral‬אלא רק‬
‫במגע הדוק‪ .‬חלבוני המעטפת נקראים )‪.HBs Antigen (s=surface‬‬

‫המעטפת מורכבת מ‪ 3-‬חלבונים שונים –‬

‫חלבון אחד נוצר מגן ארוך מאוד ‪ -‬נקרא ‪ .long‬מורכב‬ ‫‪‬‬

‫ממקטע בשם ‪ preS, PreS2‬ו‪ -.S-‬בולט מחוץ‬
‫למעטפת‬
‫החלבון האמצעי ‪ Medium‬מורכב מ‪ PerS2-‬ומ‪-.S-‬‬ ‫‪‬‬
‫בולט מחוץ למעטפת‬
 ‫החלבון הקצר ‪ Short‬מכיל רק את החלק של ‪ -S‬מרכיב את המעטפת‬ ‫‪‬‬

‫כלומר‪ 3 ,‬קומפוננטות אשר מרכיבות ‪ 3‬חלבונים שונים‪ .‬האזור הגנומי של הנגיף‪ ,‬שמקודד לחלבוני המעטפת‪,‬‬
‫נמצא כולו באותה מסגרת קריאה (‪ .)orf‬הנגיף מייצר את חלבוני המעטפת בכמויות עצומות‪ .‬נוצרים ‪pseudo-‬‬
‫‪ , particles‬חלקיקים ריקים‪ .‬רוב החלבונים המרכיבים את המעטפת הליפידית הם ‪ ,Short‬חלקם ‪Medium‬‬
‫ומעט מהם ‪ .Long‬חושבים שאזור ‪ PreS1‬מכיל את חלבוני ההיקשרות של הנגיף לתאים‪.‬‬

‫כשמסתכלים במיקרוסקופ אלקטרוני בדם של חולים‪,‬‬

‫רואים את התמונה הבאה‪ .‬החלקיקים הכהים בעלי ‪,DNA‬‬
‫קפסיד ומעטפת הם החלקיקים השלמים‪ .‬כל החלקיקים‬
‫הבהירים הם ריקים‪ ,‬מכילים רק ליפידים וחלבוני‬
‫מעטפת‪ .‬במציאות‪ ,‬על כל ‪ 1000‬חלקיקים ריקים יש‬
‫חלקיק אחד מלא‪.‬‬

‫‪ – HBe Antigen‬משמש סמן חשוב מבחינתינו‪ .‬חלבון שדומה בחלקו לחלבון הקפסיד וחלקו שונה‪ .‬הוא לא‬
‫נמצא בחלקיק השלם כי הוא לא חשוב למבנה הוירוס‪ .‬הוא משתחרר מהתאים כל הזמן למערכת הדם והוא‬
‫משמש כפיתיון למערכת החיסון‬
‫התגובה החיסונית –‬

‫הנגיף מייצר בעודף גדול מאוד חלקיקים‪ ,‬אשר מעסיקים את מערכת החיסון‪ .‬אם הם מעסיקים את‬ ‫‪‬‬
‫מערכת החיסון‪ ,‬ואם הם חשובים לצורך כך‪ ,‬אם נחסן איתם נקבל מערכת חיסון חזקה שיכולה להתמודד‬
‫עם הנגיף‪ .‬נוגדנים כנגד הנגיף‪ ,‬כנגד ‪ HBS antigen‬יהיו אנטי‪ .HBS-‬אם זה כל כך חשוב לווירוס לנטרל‬
‫את האנטי‪ HBS-‬ולייצר את האנטיגן‪ ,‬כנראה שה‪ HBS-‬חשוב‪ .‬כדי לנטרל את הנגיף אנשים צריכים‬
‫לפתח אנטי‪.HBS-‬‬
‫למי אין אנטי‪ ?HBS-‬לנשאים‪ ,‬אלו שלא הצליחו לנטרל את הנגיף‪ .‬כדי לנטרל את הווירוס צריכה להיות‬ ‫‪‬‬
‫מערכת חיסון שמסוגלת לפתח אנטי‪.HBS-‬‬
‫ילודים שנדבקו בבטן אמם מפתחים טולרנס ל‪ ,HBS antigen-‬ולכן למרות שהם נדבקים הם‬ ‫‪o‬‬
‫לא מסוגלים לפתח ‪ Anti-HBS antigen‬לנגיף‪.‬‬
‫בעבר‪ ,‬כדי לייצר חיסון‪ ,‬היו לוקחים את התערובת מדם של חולים‪ ,‬מפרידים אותם בצנטריפוגה של‬ ‫‪‬‬
‫צפיפויות בין חלקיקים המכילים ‪ DNA‬לבין ריקים‪ .‬מזריקים את החלקיקים הריקים לאנשים ומקבלים‬
‫חיסון‪ .‬אנטי‪ HBS-‬מנע הדבקות להפטיטיס ‪ .B‬החיסרון – יקר! עלה כ‪ .42$-‬לא אפשרי לאוכלוסיות‬
‫שלמות‪.‬‬
‫בשלב המאוחר יותר לקחו את הגן שמקודד ל‪ ,HBS antigen-‬הכניסו אותו לשמרים וביטאו את החלבון‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ברגע שהוא נוצר‪ ,‬הוא יוצר ספונטנית את הספרות שהן ‪ .particle-like‬כנגד החלקיק תיווצר תגובה‬
‫חיסונית‪ .‬למה שמרים? החלבונים עוברים גליקוזילציה ב‪ .ER-‬לכן היה צורך בתא אאוקריוטי ולא‬
‫בחיידקים‪ .‬מחיר החיסון ירד לכ‪.3$-‬‬

‫חלבוני הנגיף –‬

‫הגן לחלבון המעטפת מכיל שני פרומוטורים –‬

‫פרומוטור אחד‪ ,‬מייצר את ה‪ mRNA-‬ל‪.Long-‬‬ ‫‪‬‬

‫פרומוטור שני‪ ,‬מתחיל לפני ה‪ PreS2-‬ומייצר ‪.mRNA‬‬ ‫‪‬‬

‫ה‪ Pre S2,S-‬ו‪ PreS1-‬נמצאים באותה מסגרת קריאה‪ .‬בנוסף‪ ,‬כל אחד יכול להיות חלבון עצמאי‪.‬‬

‫יצירת ‪ - Long‬ל‪ Long-‬יש ‪ ,AUG‬למדיום יש ‪ AUG‬ול‪ short-‬יש ‪ AUG. mRNA‬אחד מקודד ל‪Long – mRNA‬‬
‫אחד‪ ,‬חלבון אחד – אין בעיה‪.‬‬
 ‫יצירת ‪ Medium‬ו‪ Short - mRNA-‬נוסף‪ ,‬קטן יותר‪ ,‬יכול לקודד לשני חלבונים – ‪ short‬ו‪ .medium-‬איך נגיף‬
‫כזה קטן מייצר שני חלבונים מטרנסקריפט אחד? על ידי שינוי של ה ‪ reading frame‬באמצעות ‪AUG‬‬
‫במיקום שונה‪.‬‬

‫עודף החלקיקים יוצר את ההסחה של מערכת החיסון‬

‫תהליך ההדבקה ‪-‬‬

‫החלקיק נכנס לתוך התא‪ ,‬יש חשיפה של‬ ‫‪‬‬

‫הקפסיד לציטופלסמה (‪ .)uncoating‬הוא נודד‬
‫עד לגרעין ומזריק את ה‪ DNA-‬שלו לשם‪.‬‬
‫בגרעין יש ליגאזות‪ .‬ברגע שה‪ DNA-‬מוזרק‬ ‫‪‬‬
‫לגרעין‪ ,‬הליגאזות יכולות לחבר את החתיכות‬
‫של המקטעים‪ ,‬ואז הנגיף יהפוך ל‪dsDNA-‬‬
‫שלם‪.‬‬
‫הנגיף יוצר ‪ supercoil‬ומנקודה זו מתחיל‬ ‫‪‬‬
‫להיות זמין ל‪DNA dependent DNA-‬‬
‫‪ polymerase 2‬של התא‪.‬‬
‫הפולימראז משכפל את ה‪ .DNA-‬בנוסף‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ RNA‬פולימראז משעתק ‪ ,mRNA‬אשר יוצא‬
‫מהגרעין‪ ,‬עובר תרגום וגליקוזילציה ב‪.ER-‬‬

‫אמרנו ש‪ mRNA-‬אחד מקודד ל‪ Short-‬ול‪-‬‬

‫‪ Medium, mRNA‬אחר מקודד ל‪.Long-‬‬

‫טרנסקריפט נוסף נקרא ‪pre-genomic RNA‬‬

‫שהוא‪ ,‬באופן מפתיע‪ ,‬גדול מ‪ 3200-‬בסיסים –‬
‫‪ 3500‬בסיסים! מאיפה הגיעו עוד ‪ ?300‬ה‪-‬‬
‫‪ RNA pol‬עובר סיבוב אחד של שעתוק ‪300 +‬‬
‫בסיסים מסיבוב שני‪ .‬מתקבל אזור חוזר אשר‬
‫משמש את הנגיף‪.‬‬

‫ה‪ pre-genomic RNA -‬מקודד לשני גנים – גם לגן של הקפסיד וגם לגן של הפולימראז של הנגיף‪ .‬זוהי‬
‫תכונה נדירה ביצורים שמשתמשים במערכות תאיות‪.‬‬

‫במקרה הזה לא מדובר באותו ‪ .reading frame‬כל אחד מהגנים נמצא ב‪ open reading frame-‬אחר‪.‬‬

‫בד"כ‪ ,‬הריבוזומים מגיעים לקצה‪ ,‬מחפשים את ה‪ AUG-‬הראשון ששייך לחלבוני ה‪ .Core-‬רוב‬ ‫‪‬‬
‫החלבונים שייווצרו יהיו חלבוני ה‪.Core-‬‬
‫מספיקה טעות אחת של הריבוזומים‪ ,‬ש"פספסו" את ה‪ AUG-‬הראשון ומגיעים ל‪ AUG-‬של הפולימראז‬ ‫‪‬‬
‫כדי שיתחיל להיווצר‪ .‬ברגע שהוא נוצר‪ ,‬הוא לוקח את שני קצוות ה‪ RNA-‬וסוגר אותם‪ .‬הוא נקשר‬
‫לנקודת עגינה מיוחדת ב‪.RNA-‬‬
‫סגירת ה‪ RNA-‬מהווה סיגנל לכל חלבוני ה‪ Core-‬להתרכז סביב ה‪ RNA-‬ולסגור קפסיד‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מתקבל קפסיד סגור‪ ,‬שבתוכו יושב עותק אחד של ‪ RNA‬עם אנזים הפתיחה של הפולימראז‪.‬‬
 ‫הפולימראז עצמו משמש כפריימר להתחלה של הפיכת ה‪ RNA-‬ל‪ .DNA-‬מתחיל תהליך ה‪ RT-‬בתוך הקפסיד‬
‫הסגור‪ .‬ה‪ RNA-‬הופך ל‪ .DNA-‬במקביל‪ ,‬ה‪ RNA-‬שנמצא שם נחתך לחתיכות‪ .‬מתקבל ה‪ strand )-(-‬של ה‪-‬‬
‫‪ .DNA‬לאחר מכן‪ ,‬הפולימראז משתמש ב‪ RNA-‬נחתכו בתור פריימרים‪ ,‬ליצירת הגדיל המשלים‪ .‬בסוף התהליך‬
‫מקבלים גדיל אחד שלם וגדיל אחד מקוטע‪ .‬כל עוד הוא לא יחזור לגרעין‪ ,‬הוא לא יחובר על ידי ליגאזות‬
‫ויישאר גדיל אחד מקוטע‪.‬‬

‫השלב הבא אחרי יצירת ה‪ DNA-‬הוא עטיפת החלקיק על ידי חלבוני המעטפת באזור ה‪ .ER-‬המעטפת הזו‬
‫עוברת איחוי עם ממברנת התא ויוצאת החוצה‪ .‬כנראה שמדובר ב‪ budding-‬מאוד איטי‪ ,‬לא תהליך מאסיבי של‬
‫ליזיס (פרט למקרה של ‪.)fulm. Hepatitis‬‬

‫חלבוני נגיף נוספים –‬

‫‪ – X protein‬גן בפני עצמו‪ .‬חשוב לתהליך הופעת הסרטן בנגיף‪ .‬מדובר ב‪ TF-‬כללי‪ ,‬אשר עושה‬
‫‪ enhancement‬לפרומוטורים רבים בתא‪ .‬בכך‪ ,‬הוא משבש של ה‪ cell cycle-‬בתא לטובתו האישית – סינתזת‬
‫הנוקלאוטידים‪ .‬מעבר לזה‪ ,‬הוא מוציא את התא ממחזורו הרגיל‪ .‬בצירוף של פקטורים נוספים‪ ,‬יכולה להתרחש‬
‫התמרה סרטנית בכבד‪ .‬בזנים של הפדנה‪-‬וירידאה שאין להם את ה‪ ,X-factor-‬לא מתפתח סרטן עקב‬
‫ההדבקה בנגיף‪.‬‬

‫‪ - HBe Antigen‬חלבון נוסף‪ ,‬אשר נוצר בערך מה‪ ,pre genomic RNA-‬אבל לא ממש‪ .‬ה‪Pre genomic RNA-‬‬
‫מתחיל לפעמים מנקודה מסוימת ולפעמים מנקודה אחרת‪ .‬ה‪ orf (open reading frame) -‬של ה‪ Core-‬נמצאת‬
‫באותו ‪ orf‬של ה‪ .HBe-‬באותו פטנט כמו ה‪ Short-‬וה‪ ,Medium-‬אם היה פספוס ייווצר רק החלבון של ה‪.Core-‬‬
‫אם לא היה פספוס‪ ,‬ייווצר חלבון ה‪ .e antigen-‬החלבון מכיל בתוכו רצפים שנמצאים ב‪.Core-‬‬

‫למה כל הטרחה הזו? האזור של ה‪ pre-core-‬הוא ‪ ,leader protein‬אשר לוקח את ה‪ E antigen-‬החוצה‬

‫מהתא וכך מבלבל את מערכת החיסון‪ .‬למה החלבון של ה‪ Core-‬לא יוצא החוצה? ראשית‪ ,‬אין לו את ה‪-‬‬
‫‪ .leader protein‬שנית‪ ,‬יש לו חתיכה נוספת המתפקדת כ‪ ,RNA binding protein-‬קישור ע"י מטען‪ .‬אז הוא גם‬
‫קשור למטען גנטי‪ ,‬וגם לא יכול לצאת החוצה‪.‬‬

‫במצבים של ‪ Fulminant hepatitis‬לרוב נוצרים עותקים רבים של הגנום‪ ,‬ומעט עותקים של ‪ .E antigen‬מערכת‬
‫החיסון לא מדוכאת כנגד עודף היצירה של החלקיקים הוויראליים ולכן מגיבה בחריפות‪ .‬במצב הנשאות –‬
‫התהליך ההפוך‪ .‬מתקיים שיווי משקל בין הנגיף לתא שגורם לתגובה איטית וחלשה של הגוף‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 15‬הפטיטיס חלק ‪ / 28.05 2‬ד"ר יונת שמר‬
‫‪- HBV‬‬

‫כמה נקודות מהשיעור הקודם –‬

‫הקפסיד יכול להיעטף בממברנה ב‪ .ER-‬על ידי פיוז'ן הנגיף יוצא‪ ,‬כאשר הוא בעל ממברנה כפולה – אחת היא‬
‫מעטפת הווירוס והשנייה היא הממברנה שעטפה את הנגיף בהנצה‪.‬‬

‫חלק מהקפסידים לא יוצאים מהתא (הרפליקציה אינה סוערת)‪ ,‬הם חוזרים חזרה לגרעין ומשתכפלים באותו‬
‫התא‪.‬‬

‫ב‪ HBV-‬נמצא חלקיקים עם חומר תורשתי וחלקיקים ריקים המורכבים מ ‪ ,HBs Antigen‬ביחס של ‪1:1000‬‬
‫בזמן הדבקה – המון חלקיקים ריקים‪ .‬בחיסון‪ ,‬לוקחים את הגנים של חלבוני המעטפת (בהתחלה השתמשו רק‬
‫ב‪ ,Short-‬אחר כך הוסיפו את שאר האזורים)‪.‬‬

‫בתרשים – סיכום של כל הטרנסקריפטים של הנגיף עם הגנום‬

‫שלו‪.‬‬

‫הנגיף משתמש מספר פעמים ב"טרנסקריפט מגמגם" – שני ‪AUG‬‬

‫שיכולים ליצור שני ‪ RNA‬שונים‪ .‬דיברנו על הגן שמקודד‬
‫לפולימראז וגם לחלבוני ה‪ – Core-‬אם מתפספס ה‪ AUG-‬הראשון‪,‬‬
‫יהיה שינוי של ה‪ reading frame-‬וייווצר ה‪( RT-‬הפולימראז)‪.‬‬

‫אותה שיטה עובדת לגבי חלבוני המעטפת‪ .‬ל‪ Long-‬יש רצף של‬
‫‪ .kb 2.4‬רצף זה מקודד לחלבון ‪ .1‬בשימוש באותו פטנט‪,‬‬
‫הטרנסקריפט של ‪ kb 2.1‬מייצר שני חלבונים – מקודד לרצף ‪ M‬ו‪-‬‬
‫‪ .S‬רוב הטרנסקריפטים הם קצרים‪.‬‬

‫מרקרים שונים של הפטיטיס ‪– B‬‬

‫בד"כ לא מתעכבים על דיאגנוזה של נגיפים‪ .‬במקרה הזה יש‬

‫לעניין חשיבות גדולה‪ .‬החולה שמגיע לרופא לא יודע על רקע מה הוא מגיע עם תסמיני הפטיטיס‪ .‬במעבדה‬
‫וירולוגית בודקים ‪ IgM‬להפטיטיס ‪ A‬ומרקרים שונים להפטיטיס ‪ B‬ומרקרים להפטיטיס ‪.C‬‬
 ‫קיימים סמנים רבים והניואנסים שלהם משדרים מה מצב החולה‪ ,‬לאיזה כיוון הוא הולך והאם מתפתח זיהום‬
‫כרוני או לא‪ .‬דיברנו על זה ש‪ HBs antigen-‬נמצא בדם בכמויות גדולות‪ ,‬בגלל החלקיקים הריקים והמלאים‪3 .‬‬
‫מ"ג פר מ"ל של חלבוני המעטפת – כמויות‬
‫עצומות!‬

‫הדבר הראשון שיופיע בבדיקת מרקרים‬

‫הוא תמיד ה‪ . HBs antigen -‬אחרי תקופת‬
‫אינקובציה וריאבילית (יכולה להגיע גם לחצי‬
‫שנה)‪ ,‬זהו המרקר הראשון שיופיע ואין בעיה‬
‫לאבחן אותו במעבדה (דומה ל‪ p24-‬ב‪,HIV-‬‬
‫המשמש מרקר לזיהוי מוקדם של הנגיף לפני‬
‫שיש תגובת נוגדנים)‪ .‬התקופה בה יש מרקרים‬
‫ואין נוגדנים נקראת תקופת החלון‪ .‬בבנקי‬
‫דם מתגברים על תקופת החלון על ידי סקרין‬
‫מולקולרי‪ .‬הדם מגיע לבנק המרכזי שם‬
‫נבדקים מרקרים מולקולריים ל‪HIV,HBV,-‬‬
‫‪.HCV‬‬

‫במקביל‪ ,‬ניתן לתפוס את ה‪ DNA-‬של‬

‫הנגיף‪ .‬פחות בשימוש בגלל הבדיקה הזולה‬
‫של ‪. HBs antigen‬‬

‫ברמות נמוכות הרבה יותר‪ ,‬מתחילות לעלות ‪ HBe antigen‬שמופרש מתאי הכבד לדם‪.‬‬

‫התגובה החיסונית –‬
 ‫סיכון למחלה כרונית של הפטיטיס ‪ B‬בעולם –‬

‫סיכון גבוה – מעל ‪ ,8%‬חל על ‪ 45%‬מאוכלוסיית‬ ‫‪‬‬

‫העולם‪ .‬באזורים אלו קיים סיכון של מעל ‪ 60%‬להידבק‬
‫בנגיף‪ .‬כמו כן‪ ,‬הדבקה בילדות די שכיחה‪.‬‬
‫סיכון בינוני – בין ‪ ,2-7%‬חל על ‪ 43%‬מאוכלוסיית‬ ‫‪‬‬
‫העולם‪ .‬באזורים אלו קיים סיכון של ‪ 20-60%‬להידבק‬
‫בהפטיטיס ‪ B‬במהלך החיים‪ ,‬כאשר ההדבקה יכולה‬
‫להתרחש בכל הגילאים‪.‬‬
‫סיכון נמוך – מתחת ל‪ ,2%-‬חל על ‪ 12%‬מהאוכלוסייה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫באזורים אלו קיים סיכון של מתחת ל‪ 20%-‬להידבק‬
‫בהפטיטיס ‪ ,B‬כאשר רוב ההדבקות מתרחשות במבוגרים בקבוצות סיכון‪.‬‬

‫הקשר לסרטן –‬

‫אמרנו שאחת הבעיות הגלובליות שלנו‪ ,‬היא שבאוכלוסיות ענקיות כמו בסין‪ ,‬יש שכיחות גבוהה של נשאות‬
‫הנגיף (וגם של הדבקות)‪ .‬הרבה שנים לפני שהבינו את המנגנון המולקולרי‪ ,‬שמו לב שיש חפיפה בין אזורים‬
‫בעלי הימצאות ‪ Chronic HBV‬ל‪ – Hepato-Cellular Carcinoma -‬סרטן הכבד‪.‬‬

‫הסרטן לא מתפתח מיד‪ .‬ברוב המקרים בסין יש ילדים בני ‪ 8‬שנדבקו מהאם ופיתחו עם הזמן ‪Hepato-Cellular‬‬
‫‪ Carcinoma‬של ילדים‪ .‬נשאלת השאלה מה הקשר? איך ניתן להוכיח שהנגיף קשור לסרטן?‬

‫מרגע שהכניסו את החיסון ל‪ ,HBV-‬הסתכלו על ג'ובינייל ‪ HCC‬וראו שהכנסת החיסונים הורידה את שכיחות ה‪-‬‬
‫‪ . HCC‬מבחינה אפידמיולוגית‪ ,‬בלי להבין את המנגנון‪ ,‬הוכיחו שיש קשר בין ‪ HBV‬ל‪ .HCC-‬כשהוציאו את ה‪-‬‬
‫‪ HBV‬מהמשוואה על ידי החיסון‪ ,‬חיסנו גם כנגד ‪ .HCC‬עניין זה הדגים יפה את המולטיפקטוריאליות של‬
‫הסרטן ‪-‬‬

‫מוטציה אקראית‪ ,‬שיכולה לשבש ביטוי גנים‬ ‫‪.1‬‬

‫‪ X-protein‬שעושה הגברה של חלבוני מחזור התא – תרומת הנגיף‪.‬‬ ‫‪.2‬‬
‫אזורים שונים בחלבונים שמשפיעים על מערכת החיסון‪.‬‬ ‫‪.3‬‬
‫הרגלי התזונה במזרח הרחוק – אכילת פולי סויה‪ ,‬אכילת פטריה שמתפתחת על דגים שלא‬ ‫‪.4‬‬
‫מאוכסנים הייטב‪ ,‬שמייצרת מוטציות ב‪ hot spots-‬של גן ‪ ,p53‬שחשובים לתיקון נזקים‪.‬‬

‫הוצאת שני פקטורים מתוך המשוואה יכולה להוריד את שכיחות ‪.HCC‬‬

‫בארץ‪ ,‬כל אישה שיולדת לפני הזמן‪ ,‬או שהתינוק נולד במשקל נמוך (אינדיקציות אפשריות לנשאות של ‪)HBV‬‬
‫נבדקת לנשאות כרונית של ‪ .HBV‬במידה ויש נשאות‪ ,‬התינוק מקבל גם את החיסון הראשון של ‪,HBs antigen‬‬
‫וגם ‪ ,Anti HBe‬כדי למנוע כל מקרה של ‪ .chronic infection‬סיכויי ההדבקה במקרה של נשאות כרונית‪ ,‬אחרי‬
‫פקיעת קרומים ובהנקה גבוהים מאוד ‪ .‬הנושא כה חשוב בארץ‪ ,‬שבשישי‪-‬שבת יש כוננות מיוחדת בבית החולים‬
‫לצורך העניין (צריך לתת נוגדנים תוך ‪ 3‬ימים)‪.‬‬

‫בדיקות סקר – מומלצות לצורך טיפול‪.‬‬

‫טיפול –‬

‫בהפטיטיס ‪ B‬ה‪ )Viral Load) VL -‬קובע לנו את רמת הטיפול‪ .‬אצל אדם צעיר‪ ,‬שהמחלה התגלתה‬ ‫‪‬‬
‫מוקדם‪ ,‬יש סיכוי טוב להצלחה בטיפול באינטרפרון‪ .‬זה גם יעזור למטופל לפתח נוגדנים כנגד ‪. HBs‬‬
‫אם זה לא עובד‪ ,‬מנסים להשתמש באנלוגים של נוקליאוטידים‪ ,‬על מנת לפגוע ב‪( RT -‬תרופות‬ ‫‪‬‬
‫בשימוש גם ב‪ .) HIV -‬טיפול זה יכול לגרום להתפתחות של זנים עמידים‪ .‬ברגע שמתחילים ברצף של‬
‫הפולימראז שינויים‪ ,‬הווירוס נהייה עמיד‪ .‬לפי השינוי אנחנו יכולים לדעת למה הוא יהיה עמיד‪.‬‬
‫רוב החולים במרפאות כבד כיום הם ותיקים שטיפול האינטרפרון לא עזר להם‪ ,‬ולכן נותנים להם טיפול‬ ‫‪‬‬
‫פליאטיבי שמונע הרס של הכבד ודלקת ומדכא את הווירוס‪.‬‬
‫בחולי סרטן המועמדים לטיפול כימותרפי‪ ,‬כל סמן של ‪ HBV‬בהם הוא אינדיקציה שיש שם איזו‬ ‫‪‬‬
‫אפשרות לריאקטיבציה של הנגיף‪ .‬כתוצאה מהריאקטיבציה יכול להיגרם מוות של החולה כתוצאה‬
‫מהטיפול בנגיף‪ .‬לחולים כאלו חייבים לתת ‪ .anti-HBS‬לכן‪ ,‬בכל חולה עם סמן ל‪ HBV-‬נותנים ‪anti-‬‬
‫‪ .HBS‬השיקול – כסף!‬

‫הפטיטיס ‪– D‬‬

‫נגיף ‪ ,RNA‬פרזיט של ‪.HBV‬‬

‫מקודד לחלבון אחד – ‪ .RdRP‬כדי להיכנס לתוך תאים‪ ,‬הוא חייב להיכנס בו‬
‫זמנית עם ‪ .HBV‬ה‪ ,HBs antigen -‬שיוצר בצורה ספונטנית את הקפסיד נעטף‬
‫ונכנס לתאים‪ .‬לכן‪ ,‬יכול להיות רק בנשאים או ב‪ acute infection-‬של ‪.HBV‬‬
‫זהו הוירואיד היחידי שנמצא בבני אדם‪ .‬פשוט ‪ RNA‬שנכנס יחד עם ‪.HBV‬‬
‫בצמחים יש הרבה וירואידים‪.‬‬

‫מבחינה קלינית‪ ,‬כשיש הדבקות ב‪ ,HDV-‬יכולים לקרות שני מצבים ‪-‬‬

‫קו‪-‬אינפקציה – האדם נדבק בבת אחת בשני נגיפים‪ .‬מחלה אקוטית‬ ‫‪‬‬
‫חמורה‪ ,‬סיכון נמוך לזיהום כרוני‪.‬‬
‫סופר‪-‬אינפקציה – בדרך כלל יקרה ב‪ .IV drug users -‬אדם נשא של‬ ‫‪‬‬
‫הפטיטיס ‪ B‬נחשף למישהו שהוא נשא גם של ‪ B‬וגם של ‪ .D‬בד"כ יתפתח‬
‫זיהום כרוני ב‪ .HDV-‬סיכון גבוה למחלת כבד כרונית‪.‬‬

‫כל הנשאים של ‪ HBV‬נבדקים פעם בשנה כדי לבדוק הדבקה ב‪ .D-‬מבחינת‬

‫טיפול – מטפלים ב‪ ,B-‬מתוך הנחה שזה ישפיע גם על ‪.D‬‬

‫הפטיטיס ‪– C‬‬

‫נגיף ‪ .)+( RNA‬במשך שנים נקרא ‪ .NANB‬היום הצליחו לייצר את החלקיקים שלו אחרי‬
‫בירורים בשיטות מולקולריות‪.‬‬
‫שייך למשפחת הפלאביוירידאה ‪ ,‬אותה משפחה של ה‪.yellow fever-‬‬

‫חלבוני הנגיף –‬

‫קיים חלבון ‪ core‬שבונה את הקפסיד‪ ,‬שני חלבוני‬ ‫‪‬‬

‫מעטפת וכל השאר – ‪.non-structural proteins‬‬
 ‫חלבונים נוספים ‪ -‬שתי פרוטאזות – ‪ NS3‬ו‪ ,NS2, RdRP-‬קופקטור שלו שאחראי על התנגדות למערכת‬ ‫‪‬‬
‫החיסון‪.‬‬
‫ל‪ NS3-‬יש תפקיד של הליקאז‪ ,‬חלק מקומפלקס הרפליקציה של הנגיף‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הנגיף מייצר את החלבון שלו כפוליפרוטאין – חלבון ארוך (כ‪ 3000-‬ח‪.‬א)‪ .‬כל החלבונים המבניים‬ ‫‪‬‬
‫נמצאים בהתחלה של התרגום‪ .‬זהו יתרון מבחינת הווירוס – החלבונים המבניים מרכיבים את החלקיקים‬
‫וצריך הרבה מהם‪ .‬לעומת זאת‪ RdRP ,‬לא נחוץ בכמות גדולה‪ ,‬מספיקים כמה כדי לפעול ביעילות‪ .‬הווירוס‬
‫מבטיח שקודם כל יהיו חלבונים מבניים‪ .‬שאר הגנים נמצאים ‪.downstream‬‬
‫יתרון נוסף של הנגיף – כל החיתוך של חלבוני המבנה נעשה על ידי פרוטאזות תאיות‪ .‬הוא לא תלוי‬ ‫‪‬‬
‫בסינתזה של החלבונים שיבואו הלאה‪ .‬החיתוך של ה‪ non-structural-‬ייעשה על ידי ‪ NS2‬ו‪ .NS3 -‬מנגנון זה‬
‫מבטיח יעילות ביצירת חלבוני המבנה‪.‬‬

‫הדבקה בהפטיטיס ‪- C‬‬

‫‪ HCV‬נכנס לכבד דרך ה‪ hepatic artery -‬וה‪ ,portal vein-‬שני כלי הדם שמובילים דם לכבד‪ .‬זיהום אקוטי ב‪-‬‬
‫‪ HCV‬נמשך בין ‪ 0‬ל‪ 24-‬שבועות ולרוב לא מתגלה‪.‬‬

‫בזיהום אקוטי יש עלייה חדה באינטרפרון בגוף‪ .‬לעומת הפטיטיס ‪ ,B‬ה‪ viral load-‬בהפטיטיס ‪ C‬הרבה יותר‬
‫נמוך ‪ .‬החשיפה יכולה להיות לרמות נמוכות הרבה יותר של הנגיף‪ ,‬ולכן כל מה שנראה הוא עלייה באינטרפרון‪,‬‬
‫אולי ‪ – flu like effect‬כאבי‬
‫פרקים‪ ,‬חום‪.‬‬

‫אחרי שנים יכולים להופיע‬

‫סימנים של פגיעה בכבד‪.‬‬
‫לרוב קשה לקשר בין‬
‫המחה שמתפתחת למנת‬
‫הדם שהחולה קיבל‪ ,‬לפני‬
‫‪ 0-20‬שנים‪.‬‬ ‫‪1‬‬

‫בקביעת נוכחות הפטיטיס ‪ ,C‬מחפשים ‪ Anti HCV‬ולא שום סמנים של זיהום אקוטי‪ .‬מייצרים בצורה‬
‫מולקולרית כמה מקטעים של וירוס ועושים ‪ ELISA‬לבדיקת נוגדנים‪.‬‬

‫‪– CHC‬‬

‫כ‪ 70%-‬מהחולים ב‪ HCV-‬מפתחים הפטיטיס‪ C‬כרוני ‪ .CHC‬רוב החולים לא יפתחו מחלת כבד ניכרת או‬
‫פיברוזיס משמעותי‪ .‬עם זאת‪ 15-25% ,‬מהחולים יפתחו שחמת כבד במהלך ‪ 10-40‬שנים‪ .‬שחמת וקרצינומה‬
‫הפטו‪-‬צלולרית הם גורמי התמותה המשמעותיים ב‪.CHC-‬‬

‫מדובר בנגיף ה‪ RNA-‬היחיד (או אחד היחידים) שגורם ל‪.Chronic infection-‬הווירוס נוכח כל הזמן בכבד‪.‬‬
‫הנוכחות המתמשכת של הנגיף גורמת לסטימולציה של המערכת‪ .‬נוצר תהליך איטי של נקרוזיס של‬
‫ההפטוציטים‪ ,‬פיברוזיס כתוצאה מהנזק‪ ,‬דלקת ועלייה בסיכון להתפתחות סרטן‪.‬‬

‫אחת הבעיות המרכזיות היא‪ ,‬שרוב החולים‪ ,‬גם אם הם מגיבים לטיפול‪ ,‬חוזרים לייצר את הווירוס לאחר‬
‫הטיפול‪.‬‬

‫אפידמיולוגיה של הפטיטיס‪– C‬‬

‫הפטיטיס ‪ C‬סובל מיחסי ציבור לא טובים‪ .‬למרות שהוא מועבר באותה דרך כמו ‪ ,HIV‬גורם למחלות נלוות‬
‫משמעותיות ולתמותה משמעותית‪ ,‬עדיין הוא נחשב לפחות רציני מ‪ .HIV-‬מורגש במסירת ההודעה על תוצאה‬
‫חיובית למטופל למשל‪.‬‬

‫‪ 15%‬ממקרי ההדבקות בהפטיטיס ‪ C‬מתרחשות עקב מגע מיני‪.‬‬ ‫‪‬‬

 ‫‪ 60%‬מהמקרים – מזריקי ומסניפי סמים (פגיעה ברקמות ובכלי דם בזמן ההסנפה)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ 10%‬מהמקרים בעלי אטיולוגיה לא ידועה (חלקם נוזוקומיאלים)‬ ‫‪‬‬
‫‪ 10%‬נדבקים מעירויי דם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - 4%‬רופאים ועובדי צוות רפואי שמסתובבים עם הפטיטיס ‪ C‬ונושאים‬ ‫‪‬‬
‫את הנגיף‪.‬‬

‫השכיחות הגבוהה ביותר היא באזור מצרים‪ ,‬כנראה בגלל הבילהרציה‪ .‬הטיפול‬
‫בפרזיט היה סדרת זריקות‪ ,‬וכנראה לא היה חיטוי בין העברת המחטים‪.‬‬
‫בישראל – שכיחות של ‪.0.5%‬‬

‫הבעיה העיקרית בהפטיטיס ‪ – C‬הזיהום הכרוני‪ 70% .‬אחוזים מהנדבקים מוגדרים נשאים‪ ,‬והנשאים הם‬
‫גם חולים‪ .‬איך מגדירים חולה? בעל ‪ .anti-HCV‬נשא כרוני – ‪ HCV RNA‬בדם‪ 30% .‬מהמקרים שיהיו חיוביים‬
‫לנוגדנים להפטיטיס ‪ C‬לא יהיו בעלי ‪ RNA‬בדם‪.‬‬

‫בסוגים מסוימים של הנגיף השכיחות היא ‪ .100%‬קיימים ‪ 6‬גנוטיפים שונים של הנגיף‪ .‬איך מגדירים גנוטיפ‬
‫שונה? במקרה של הפטיטיס ‪ ,C‬לוקחים את האזור של ה‪ ,non-coding region '5 -‬אזור מאוד שמור‪ .‬הנגיף‪,‬‬
‫כמו נגיף הפוליו‪ ,‬מכיל ‪ ERIS, RNA‬שמתקפל על עצמו‪ .‬כדי שהוא יתפקד כמו שצריך‪ ,‬הוא חייב להיות מאוד‬
‫שמור‪ .‬כל שינוי בנוקלאוטידים באזור זה יעיד על שוני בגנוטיפ‪.‬‬

‫בגלל שלנגיף יש ‪ ,RdRP‬שהוא חסר פעילות של ‪ ,proof reading‬השוני בין שני נגיפים יכול להגיע גם ל‪.50%-‬‬
‫קיימים אזורים במעטפת שהם ‪ .hyper-variable‬יש כל הזמן לחץ של מערכת החיסון‪ .‬באזורים אלו לא ניתן‬
‫להשתמש לקביעת הגנוטיפ‪ ,‬כל אחד יהיה לגמרי שונה מהשני‪.‬‬

‫הגנוטיפ ה"קל" – גנוטיפ ‪ .3‬הגנוטיפ ה"קשה" – גנוטיפ ‪ .1‬מצריך טיפול קשה של שנה עם אינטרפרון‪ .‬חשוב‬
‫לדעת באיזה גנוטיפ מדובר לפני שמתחילים את הטיפול‪ .‬בגנוטיפ ‪ 3 / 2‬הטיפול יכול להתקצר גם לחודשיים‪.‬‬
‫טיפול מוצלח מסתיים בהחלמה מלאה‪ .‬אין אינטגרציה‪ .‬אם מצליחים לסלק את הווירוס החולה יחלים‪.‬‬
‫בגנוטיפ ‪ 1‬התגובה לטיפול היתה בסביבות ה‪ .40%-‬לכן‪ ,‬כל ההחלטות הטיפוליות בנויות על נוכחות ‪HCV‬‬
‫‪ RNA‬ועל העומס הנגיפי שיש לחולה‪ .‬גם המעקב אחרי הטיפול נעשה עקב העומס הנגיפי‪.‬‬

‫אם הטיפול לא מצליח‪ ,‬יש התקדמות לשחמת ולסרטן כבד‪ .‬בישראל‪ 70% ,‬מההדבקות הן בגנוטיפ ‪.1‬‬

‫נקודה חשובה – הדבקה בגנוטיפ אחד לא מגנה‬

‫מפני הדבקה בגנוטיפ אחר!‬

‫בגרפים – תמונה סרולוגית של אדם שהחלים ושל‬

‫אדם שהופך לנשא כרוני‪ .‬בחולה כרוני יש אפיזודות‬
‫של עלייה באנזימי כבד‪ ,‬ואפיזודות של הופעה וירידה‬
‫של ‪ ,HCV RNA‬בעוד שה‪ Anti HCV-‬נמצא כל הזמן‪.‬‬

‫האפיזודות האלו מתרחשות עקב תגובה של מערכת‬

‫החיסון‪ .‬מערכת החיסון מחסלת את הנגיף‪ ,‬אך לא‬
‫לחלוטין‪ .‬אלו שעשו שינויים והצליחו לחמוק מתגובת‬
‫מערכת החיסון יחזרו להתרבות‪ .‬יש קשר בין התרבות‬
‫הנגיף לעלייה באנזימי הכבד בדם‪.‬‬

‫בתמונה – מחזור החיים של הנגיף‪.‬‬

‫‪– microRNA‬‬
 ‫ב‪ HCV-‬קיים המקרה המוכר היחיד‪ ,‬בו ‪ miR 122‬שנמצא בהפטוציטים (בעל חשיבות למטבוליזם של שומנים‬
‫בכבד) משמש את הנגיף לטובת הרפליקציה שלו‪ .‬הוא עובר אינטגרציה לקצה ‪ 5‬של הווירוס ומסייע לנגיף‬
‫לעבור רפליקציה‪ .‬בחסר של ה‪ miR-‬הרפליקציה יורדת‪ .‬בתרופות שפותחו לאחרונה משתמשים באנטגונים –‬
‫רצף ‪ anti-sense‬ל‪>- .miR-‬‬

‫בדיקות וטיפול ב‪ HCV-‬וב‪– HBV-‬‬

‫משתמשים ב‪ Nucleic Acid Testing-‬לטיפול וגם למעקב בהפטיטיס ‪ .C‬בהפטיטיס ‪ B‬מטפלים לפי העומס של‬
‫החלקיקים ולפי סוג האנטיגנים שהוא מציג‪ .‬אם נשא כרוני בתחילת דרכו‪ ,‬הוא יקבל אינטרפרון‪ ,‬לפני שהווירוס‬
‫יעבור אינטגרציה‪ .‬ברגע שהנגיף עבר אינטגרציה אין טעם בטיפול (כמו בחולי ‪ .)HIV‬ברגע שיפסיקו את‬
‫הטיפול תופיע רפליקציה של הווירוס‪ .‬בחולים כאלו מטפלים בתרופות אחרות‪ ,‬כמו ‪.HIV‬‬

‫בנגיף ה‪ HBV -‬מאפשרת בדיקת ‪– NAT‬‬

‫בדיקת נוכחות ‪ HBV-DNA‬באמצעות ‪PCR‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ HBV genotyping‬ע"י ריצוף מקטע ה‪PCR-‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת עומס נגיפי לניתור הצלחת הטיפול‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת מוטנטים המקנים עמידות לטיפול האנטי וירלי‬ ‫‪‬‬
‫מוטציות באזור הפרומוטור של ה‪core-‬‬ ‫‪‬‬

‫בנגיף ה‪ HCV -‬מאפשרת בדיקת ‪- NAT‬‬

‫בדיקת נוכחות ‪ HCV-RNA‬באמצעות ‪RT-PCR‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ HCV genotyping,‬ע"י ריצוף מקטע ה‪ PCR-‬באזור ה‪ '5-‬שאינו מקודד לחלבון‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת עומס נגיפי לגנוטיפ ‪1‬‬ ‫‪‬‬
‫בדיקת מקור הדבקה ע"י ריצוף אזורים נוספים (‪ NS5A‬ו‪ HVR 1-‬ו‪ 2-‬בחלבוני המעטפת)‬ ‫‪‬‬

‫סיפור מקרה שקרה בארץ –‬

‫כדי לבדוק האם התרחשה הדבקה בין אדם אחד לשני‪ ,‬כדאי לבדוק דווקא את האזורים הוריאביליים בגנום‪.‬‬

‫בנוסף‪ ,‬מבחינה אפידמיולוגית ניתן לראות שקיימים גנוטיפים מסוימים באוכלוסיות מסוימות‪ .‬כך למשל‪ ,‬לכל‬
‫מדינה יש גנוטיפ‪ F‬אופייני‪ ,‬לצרכני סמים יש גנוטיפ אופייני להם (גנוטיפ ‪ )3‬שלא חייב להיות תואם לאוכלוסייה‬
‫באותה מדינה‪.‬‬

‫במרפאת ‪ ,IVF‬הנשים המטופלות נבדקות פעם בשנה למחלות שונות‪ ,‬ביניהן הפטיטיס ‪ .C‬בתקופה מסוימת‬
‫הופיעו נוגדנים להפטיטיס ‪ C‬בשלוש נשים שטופלו במרפאה‪.‬‬

‫נקצר את הסיפור‪ ,‬נמצא שהקשר בין הנשים היה כירורגי‪ ,‬כלומר כנראה שעברו פרוצדורה כירורגית וכך נדבקו‪.‬‬
‫הסתבר שהרופא המרדים היה משותף לכולן‪ .‬הוא פוטר מבית החולים כיוון שנחשד לשימוש בחומרים‬
‫נרקוטיים‪.‬‬

‫כנראה שהרופא הזריק לעצמו חומרים והשתמש באותם מזרקים כדי להזריק לאותן נשים‪ .‬ידעו בזמנו שהוא‬
‫נשא של הפטיטיס ‪.C‬‬

‫הגנוטיפ שלו נבדק ונמצא ‪ .2a/c‬נעשה סקר גדול‪ ,‬בו נשים הוזמנו להיבדק במרפאה ל‪ ,Anti HCV-‬ול‪HCV-‬‬
‫‪ RNA‬במידה ויצא חיובי‪ .‬למי שבא במגע עם אותו מרדים בחצי שנה האחרונה בדקו ישר ‪.HCV RNA‬‬

‫נמצאו ‪ 31‬מקרים בהם היה ‪ RNA‬נגיפי‪ .‬כשהסתכלו על הגנוטיפ של הנשים הרלוונטיות (שנכחו באותו זמן עם‬
‫אותו רופא) מצאו שהוא זהה מאוד לזה של המרדים‪ .‬נשים שהציגו גנוטיפים שונים היו ידועות כנשאיות בעבר‪.‬‬
 ‫כשבדקו את האזורים ההיפר‪-‬וריאביליים‪ ,‬השוו‬
‫את הנשים המודבקות לנשים‪ ,‬אשר היה ידוע‬
‫שנדבקו בעבר ולא מהרופא‪.‬‬

‫בגרף – המרדים הוא מס' ‪ ,1‬הנשים שנמצאות‬

‫קרוב אליו בעלות נגיף דומה מאוד באזורים‬
‫הוריאביליים‪.‬‬

‫כל אותן נשים טופלו והחלימו‪ .‬גם מדובר בגנוטיפ‬

‫לא אלים וגם הנשים זוהו זמן קצר יחסית אחרי‬
‫ההדבקה‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 16‬אינפלואנזה ‪09.06‬‬
‫ווירוסים של מערכת הנשימה‪ ,‬כנראה יהרגו לנו יותר חולים‬
‫מכל ווירוס אחר‪.‬‬

‫רוב הווירוסים הרספירטוריים הם ווירוסי ‪( )-( RNA‬בבית‬

‫החולים רוב הווירוסים שניתקל בהם לא יהיו בהכרח ווירוסי‬
‫‪ .)RNA‬מתוך ווירוסי ה‪ ,RNA-‬הווירוסים הרספירטוריים הם‬
‫הפחות וירולנטים ממשפחת ווירוסי ה‪ ,RNA-‬אך הם עדיין‬
‫הורגים אנשים רבים‪.‬‬

‫כשאומרים ווירוס רספירטורי‪ ,‬אין הכוונה לכל ווירוס שגורם‬

‫לתסמינים במערכת הנשימה‪ .‬ווירוס הרפס הגורם לנגעים‬
‫פנימיים‪ ,‬ווירוס החצבת אינם נחשבים לווירוסים‬
‫רספירטוריים‪ .‬אלו ווירוסים הגורמים לסימנים סיסטמיים‪,‬‬
‫גם במערכת הנשימה‪ .‬ווירוסים רספירטוריים גורמים‬
‫לתסמינים עיקריים במערכת הנשימה‪ .‬רובם גורמים‬
‫לתסמינים דמויי שפעת‪.‬‬

‫משפחת הווירוסים רספירטוריים ‪-‬‬

‫)‪ – Orthomyxoviridae (influenza viruses‬ווירוסי השפעת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪ – Paramyxoviridae (Parainfluenza, RSV, metapneumovirus, and measles and mumps‬נפוצים יוצר‬ ‫‪‬‬
‫במחלות ילדים‪.‬‬
‫)‪ – Coronaviridae (colds, bronchitis and SARS‬עד לפני כ‪ 10-‬שנים‪ ,‬ווירוסים אלו לא היו רלוונטיים‬ ‫‪‬‬
‫לבני אדם‪ .‬היום קיימים זנים חדשים‪ ,‬חלקם נמצאים במזרח התיכון (‪.)MERS Cov‬‬
‫)‪ – Adenoviridae (many serotypes‬גורם בעיקר למחלות עיניים ולמחלות של מערכת הנשימה העליונה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫יותר מטריד ממסוכן‪.‬‬
‫)‪ – Picornaviridae (rhinoviruses‬ווירוסי צינון – ‪.the common cold‬‬ ‫‪‬‬

‫‪- Orthomyxoviridae‬‬

‫קיימים ‪ 3‬זנים של שפעת – ‪ .A,B,C‬בד"כ‪ ,‬שפעת מסוג ‪ A‬היא הגורם העיקרי לתסמיני השפעת – מחלה קשה‬
‫יותר‪ ,‬נמשכת כ‪ 10-‬ימים‪ .‬סוגים ‪ B‬ו‪ C-‬גורמים לתסמינים קלים יותר‪ ,‬דומים יותר לצינון‪.‬‬

‫מדובר בנגיפי ‪ RNA‬שליליים‪ .‬הגנום הוא סגמנטרי‪ ,‬מחולק למקטעים‪ .‬הגנום מחולק ל‪ 8-‬סגמנטים‪ ,‬כאשר‬
‫בזיהום‪ ,‬הסגמנטים יכולים להתערבב וליצור קומבינציות שונות של הווירוס‪ .‬זה מקשה מאוד על הטיפול‬
‫והחיסון נגד הווירוס‪ .‬הסגמנטציה של הגנום חשובה מאוד‪ .‬היא הסיבה שהווירוס מהווה בעיה היום וכנראה גם‬
‫בעתיד‪.‬‬

‫קיימים שני חלבונים על פני שטח הווירוס – המגלוטינין ונוראמינידאז‪.‬‬

‫המגלוטינין – נמצא על הרבה וירוסים – המגלוטינין נקשר לרצפטור בתאי האפיתל של מערכת הנשימה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בעבר‪ ,‬רופאים מצאו שבאדם עם זיהום נשימתי‪ ,‬אם לוקחים את הרוק שלו ומערבבים עם ‪ ,RBC‬הם‬
‫נצמדים זה לזה‪ .‬זוהי היתה צורת האבחנה של מחלה וויראלית בזמנים ללא בדיקות מתקדמות‪ .‬החלבון‬
‫נקשר לתאי האפיתל ויכול להיקשר גם ל‪ .RBC-‬לווירוסים רבים יש המגלוטינין‪ ,‬אבל באינפלואנזה החלבון‬
‫הוא ייחודי ובעייתי‪.‬‬
‫נוראמינידאז – חלבון החוצה פחמימות מפני שטח התאים‪ .‬בכך הוא משחרר וירוסים בתהליך ההנצה‬ ‫‪‬‬
‫מהתא‪ .‬אינפלואנזה הוא וירוס בעל מעטפת‪ ,‬אשר צריך לצאת מהתא ולרכוש מעטפת דרך הממברנה‪.‬‬
‫נוראמינידאז חוצה בין הרצפטור לאינפלואנזה (הפחמימני) לבין החלקיק וכך יכול לשחרר את החלקיק‬
‫החוצה‪ .‬נוראמינידאז הוא מטרה לתרופות ולטיפול פרופילקטי‪.‬‬
 ‫היסטוריה –‬

‫ווירוסים קיימים במשך אלפי שנים‪ .‬במבט כללי לא התקדמנו כל כך הרבה בהתמודדות עם הווירוסים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫בימי הביניים ובתקופת מלחמות בריטניה היו מקרי הדבקה רבים בווירוסים‪.‬‬
‫שנת ‪ 1918‬היתה שנת מפנה בווירולוגיה – מגפת השפעת הספרדית לקחה חייהם של אנשים רבים‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫מעל ‪ 20‬מיליון אנשים‪ ,‬יותר ממגפות הדבר (חיידקיות)‪.‬‬
‫למה כל כך הרבה אנשים מתו אז‪ ,‬ולמה זה לא קורה היום? ראשית‪ ,1918 ,‬סוף מלה"ע‬ ‫‪o‬‬
‫הראשונה‪ ,‬תקופה של תנועה מאסיבית של בני אדם ובע"ח‪ .‬למערכת האקולוגית של הווירוס‬
‫יש משמעות רבה על אופן ההדבקה והמחלה‪.‬‬
‫בזמנו‪ ,‬צבאות רבים החלו לנדוד ולנוע למקומות שונים‪ .‬כיוון שלא היה מזון משומר‪ ,‬הצבאות‬ ‫‪o‬‬
‫לקחו את בעלי החיים וחומרי המזון איתם‪ .‬המערכת האקולוגית של האינפלואנזה הופרעה‪,‬‬
‫האיזון הופר‪.‬‬
‫ברגע שהפריעו לזה‪ ,‬הווירוס עבר למקומות שלא ראו את הזנים האלו בעבר‪ ,‬הוצגו‬ ‫‪o‬‬
‫לאוכלוסיות "נאיביות"‪ .‬כך נגרמה התפשטות מואצת של הווירוס באוכלוסייה שאינה‬
‫מחוסנת‪.‬‬
‫התפתחו זנים וירולנטים מאוד‪ .‬גם היום‪ ,‬השליטה על אינפלואנזה היא באמצעות המערכת‬ ‫‪o‬‬
‫האקולוגית ובעלי החיים‪ ,‬ולא ברמת הטיפול באנשים‪.‬‬
‫השליטה במחלות וויראליות היא יותר ברמת המערכת האקולוגית ופחות ברמת הרפואה והחיסון‪ .‬זוהי‬ ‫‪‬‬
‫התובנה המרכזית שגילו אחרי ‪ ,1918‬עם התפתחות מקצוע הווירולוגיה‪.‬‬
‫בודדו זנים שונים של אינפלואנזה וב‪ 1940-‬הומצא החיסון לשפעת‪ .‬מאז ‪ 1918‬לא היתה מגפת שפעת‬ ‫‪‬‬
‫משמעותית‪ ,‬וצופים שמגפה כזו תגיע בקרוב‪.‬‬

‫ב‪ , 1918-‬מספר מקרי המוות בקרב אנשים מבוגרים קפץ משמעותית בגלל מגפת השפעת הספרדית‪ .‬למה‬
‫השפעת הספרדית היתה כזו בעייתית? לא ידעו איך לטפל‪ ,‬לא ידעו עם מה מתמודדים בכלל!‬

‫אינפלואנזה אחראית למקרי מוות רבים מדי שנה גם היום‪ 50-100 ,‬אלף אנשים מתים משפעת וסיבוכיה מדי‬
‫שנה בארה"ב בלבד‪.‬‬

‫אנשים הנמצאים בסיכון לחלות באינפלואנזה הם קשישים ומדוכאי חיסון‪ ,‬בעלי מערכת חיסון לא תקינה –‬
‫אנשים מעל גיל ‪ , 50‬בעלי מחלות רקע רספירטוריות‪ ,‬מחלות לב‪ ,‬מחלות מטבוליות‪ ,‬מחלות כליות ועוד‪.‬‬
‫בנוסף‪ ,‬ילדים ונוער הנוטלים אספירין נמצאים בסיכון‪ ,‬וגם נשים בהריון בטרימסטר ‪.2-3‬‬

‫אינפלואנזה ‪– A‬‬

‫הסרוטיפים (זיהוי על ידי נוגדנים בסרום) של אינפלואנזה ‪ A‬מסווגים לפי סוג‬ ‫‪‬‬
‫ההמגלוטינין וסוג הנוראמינידאז שהנגיף מכיל‪ .‬זוהי הדרך בה ההמגלוטינין‬
‫ונוראמינידאז מסווגים‪ .‬משתמשים ב‪.PCR-‬‬
‫הבעיה – ככל שהגנום הוויראלי משתנה‪ ,‬ל‪ PCR-‬קשה יותר לתת תוצאה חיובית‬ ‫‪‬‬
‫(לא מזהה טוב את הגנום השונה)‪ .‬מפספסים פחות על ידי בדיקות ‪ ELISA‬או‬
‫בדיקות סרולוגיות‪ .‬גם בבדיקות סרולוגיות יש בעיית קרוס‪-‬ריאקטיביות‪ ,‬לכן יש‬
‫חשיבות גדולה להסתמנות הקלינית ("חשד" למחלה)‪.‬‬
‫לאורך השנים סוגי המגלוטינין ונוראמינידאז השתנו ונוספו‪ .‬כל כמה עשורים הסרוטיפים השתנו‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫קיבלו בבדיקות קומבינציה אחרת של ‪ H‬ו‪ .N-‬שינויים אלו נקראים ‪.genetic shifts‬‬
‫אם הסרום של האדם לא מגיב עם זן מסוים – זה סימן לחוסר זיכרון חיסוני! מה שמקבלים‬ ‫‪‬‬
‫במצב כזה הוא התפזרות משמעותית של הווירוס ומגיפות‪.‬‬

‫נגיף האינפלואנזה –‬
 ‫אינפלואנזה היא וירוס בעל מעטפת‪ .‬הויריאונים די ספריים (מבנה עגול)‪ .‬בתמונה ממיקרוסקופ אלקטרונים‬
‫ניתן לראות את מבנה הנגיף – כלפי חוץ נמצאת המעטפת המכילה ‪ spikes‬קשיחים‪,‬‬
‫החלבונים ‪ H‬ו‪.N-‬‬

‫כמה מאפיינים עיקריים לווירוס –‬

‫מה שמפריד את נגיף האינפלואנזה משאר הווירוסים – נגיף ‪ )-( RNA‬בעל ‪ 8‬סגמנטים –‬ ‫•‬
‫מספר גדול של סגמנטים‪.‬‬
‫הרפליקציה מתרחשת בגרעין‪ ,‬לעומת מה שלמדנו על ווירוסי ‪ .RNA‬כל סגמנט מגיע לגרעין‪,‬‬ ‫•‬
‫עובר שכפול ויוצא חזרה החוצה‪.‬‬
‫מנגנון ייחודי להשתלטות על מנגנון התא – ‪ cap snatching. mRNA‬ויראלי נוצרים ללא‬ ‫•‬
‫‪ ,Cap‬והחלבונים של האינפלואנזה (‪ )RdRP‬חוצים את ה‪ Cap-‬מ‪ mRNA‬תאי‪ ,‬ומחברים אותו ל‪mRNA-‬‬
‫הוויראלי‪ .‬כך הוא יכול לעבור תרגום‪ ,‬ו‪ RNA‬תאי לא יעבור תרגום‪ .‬וירוסים רבים יכולים לעשות זאת‪ ,‬כך‬
‫מתקבל איזון בין ייצור כמות מקסימלית של חלקיקים שלא "תחנוק" את התא‪.‬‬
‫‪ RNA‬של אינפלואנזה עוברים עיבוד – ‪ .splicing‬זוהי דוגמא לעיבוד ‪ mRNA‬שנוצר מתבנית ‪.RNA‬‬ ‫•‬

‫מבנה החלקיק – הרחבה –‬

‫החלקיק הוויראלי מורכב מממברנה ליפידית דו שכבתית‪ ,‬שני‬

‫חלבונים עיקריים על פני השטח ‪ H‬ו‪ N-‬וחלבונים חשובים נוספים‬
‫–‬

‫‪ M1‬ו‪ - 2M – M2 -‬תעלת יונים‪ .‬יחד עם ‪ M1‬יוצרים חלבון‬

‫מטריקס‪ .‬לכל הווירוסים בעלי מעטפת יש חלבונים כאלו‪ .‬כדי‬
‫לתת צורה לממברנה העוטפת את החלקיק‪ ,‬החלבונים האלו‬
‫יושבים מתחת לממברנה ומחזיקים אותה‪ M1 .‬הוא חלבון‬
‫המטריקס העיקרי‪ ,‬מטרתו העיקרית היא לתת חוזק לממברנה‪.‬‬
‫‪ M2‬יושב בממברנה ומהווה תעלת יונים‪ .‬התרופה‬
‫האנטי‪-‬ויראלית הראשונה הומצאה כנגד ‪ .M2‬בלי התעלה‬
‫החלבון לא יכול לעבור ‪.uncoating‬‬

‫‪ .NS - Non Structural Protein‬לווירוס קיימים חלבונים מבניים‬

‫ולא מבניים‪ .‬חלבון לא מבני מעורב בשכפול הווירוס ובחמיקה‬
‫ממערכת החיסון‪ .‬חלקם – ‪ RdRP‬אשר משכפל ‪.RNA‬‬
‫באינפלואנזה שלושת החלבונים ‪ PB1,PB2,PA‬מרכיבים את ה‪-‬‬
‫‪.RdRP‬‬

‫‪ NS1‬הוא חלבון לא מבני‪ ,‬בעל תפקיד לא ברור לחלוטין‪ .‬יודעים‬

‫שהוא‬
‫מפריע‬
‫לייצור‬

‫אינטרפרון‪ .‬כך הווירוס חומק ממערכת החיסון‪.‬‬

‫בטבלה ‪ -‬החלבונים המיוצרים מכל סגמנט‪ .‬רוב‬

‫החלבונים החשובים נוצרים מסגמנט אחד מסוים‪.‬‬
‫זוהי הסיבה שכאשר יש זיהום על ידי שני זנים‪ ,‬מה שיוצא לאחר ייצור החלקיקים הוא מגוון עצום של חלקיקים‬
‫חדשים‪ ,‬בעלי הרכב חלבונים שונה‪ .‬הווירוס חשוב מאוד רפואית‪ ,‬כיוון שהחלבונים והסגמנטים מתרכבים יחד‬
‫אקראית ונוצרים זני וירוס חדשים‪.‬‬

‫מבנה פאראמיקסווירידאה (לשם השוואה) –‬

‫דומה לווירוס האינפלואנזה‪ .‬הממברנה שלו מכילה שני חלבונים‬

‫כמו אינפלואנזה‪ .‬אחד החלבונים נקרא ‪ ,HN‬חלבון בעל שתי‬
‫מטרות‪ .‬חלבון נוסף – ‪ .F‬כמו ב‪ ,HIV-‬מאחה את ממברנת הווירוס‬
‫עם ממברנת התא‪ .‬תוכן הווירוס מוזרק לתא ומשתכפל‪.‬‬

‫לאינפלואנזה אין חלבוני פיוז'ן‪ .‬היא נקשרת לממברנת התא‬

‫ונכנסת לוסיקולה אנדוציטוטית – שני מנגנוני כניסה שונים‪.‬‬
‫כשהפאראמיקסו משתכפל ומדביק תאים רבים‪ ,‬התא מציג‬
‫חלבונים ויראליים על שטח פני התא‪ .‬הרבה מהפתולוגיה‬
‫קשורה לתהליך זה‪ .‬נוצרים סינסיטיות של תאים אשר‬
‫מובילים למופע קליני שונה משל האינפלואנזה‪.‬‬

‫בתמונה ‪ -‬תא ענק הנוצר מהדבקה ב‪.Paramyxoviridae-‬‬

‫נוצר סינסיטיום של תאים‪.‬‬

‫חזרה לאינפלואנזה‪...‬‬

‫סרוטיפים של אינפלואנזה –‬

‫קיימים כמה סרוטיפים עיקריים שמסתובבים כיום –‬

‫‪ 1N1, H3N2‬ו‪ .H2N2 -‬כולם שייכים לסוג ‪ A. B‬ו‪ C-‬שייכים‬ ‫‪H‬‬
‫להתפרצויות מתונות (‪ B‬טיפה יותר קשה(‪ .‬החיסון לאינפלואנזה מכיל ‪ 2‬זני אינפלואנזה ‪ A‬וזן אחד של‬
‫אינפלואנזה ‪ . B‬כיוון שהווירוס משתנה מהר‪ ,‬החיסון הוא מעין ניחוש‪ .‬הוא לא בהכרח יגן מפני הווירוס‪ .‬הזנים‬
‫שנכנסים לחיסון הם ניחוש ולפעמים (גם השנה) הם לא עובדים כל כך טוב‪.‬‬

‫‪ - H1N1‬הסרוטיפ העיקרי המסתובב כיום (שפעת החזירים)‪.‬‬

‫‪ 3‬סוגים של ‪ H‬ושני סוגים של ‪ N‬הרלוונטיים לאוכלוסייה‪.‬‬

‫אינפלואנזה נמצאת בבעלי חיים רבים – מערכת אקולוגית ענקית‪ .‬אם‬

‫נסתכל על פוליו או אבעבועות שחורות‪ ,‬המאגר היחיד שלהם הוא בני‬
‫האדם‪.‬‬

‫אינפלואנזה נמצאת בכל מקום‪ ,‬קשה מאוד לשלוט בה‪ .‬המאגרים‬

‫העיקריים בטבע נמצאים ברובם בציפורים – הרכבים סרולוגים שונים‪.‬‬

‫כנ"ל לגבי נוראמינידאז‪ .‬כל סוגי‬

‫הנוראמינידאז קיימים בציפורים‪ .‬רק שני‬
‫סוגים קיימים בבני אדם‪.‬‬
 ‫אינפלואנזה ‪ A‬הוא הזן שפחות מוגבל לבעלי חיים‪ ,‬אינפלואנזה ‪ B‬ו‪ C-‬בעלי טווח הדבקה צר יותר‪.‬‬

‫הווירוס בטבע –‬

‫ציפורים החיות בסביבת מים הן המאגר העיקרי לאינפלואנזה‪ .‬המעבר‬

‫בציפורים הוא מעבר ‪ .fecal-oral‬בד"כ אינפלואנזה מועברת בטיפות בין‬
‫בני אדם‪.‬‬

‫תרנגולות וציפורים שאנו אוכלים (או לא אוכלים) לרוב נדבקות באופן‬

‫שניוני‪ ,‬כלומר מציפורים‪ .‬כשהציפורים מדביקות חזירים (בד"כ)‪ ,‬הווירוס‬
‫נקשר לרצפטור זהה‪ ,‬גם בציפורים וגם בחזירים‪ .‬לחזירים יש רצפטורים‬
‫גם לזנים של ציפורים וגם לזנים שיכולים להדביק בני אדם‪ .‬כלומר‪,‬‬
‫בהדבקה בין ציפורים לבני אדם הרצפטור משתנה‪.‬‬

‫הרצפטור הוא חומצה סיאלית – שייר סוכרי הנמצא על ליפיד‪ .‬לחזירים‬

‫יש שני סוגים‪ ,‬לציפור סוג אחד ולבני אדם סוג אחר‪ .‬ברגע שהווירוס נכנס‬
‫לחזירים‪ ,‬הוא יכול להשתנות כך שיקשור רצפטור הומני‪ ,‬ואז יוכל להתפשט בבני אדם במהירות‪.‬‬

‫שפעת עופות היא זן של שפעת שקפץ ישר מציפורים לבני אדם‪ .‬התהליך לא הובן במלואו‪ ,‬וגם ההדבקה לא‬
‫היתה יעילה בין בני אדם‪ .‬בעתיד אם יהיה זן שיוכל להדביק מהר בין בני אדם – תהיה לנו בעיה גדולה‪.‬‬

‫סיווג רפואי של נגיפי השפעת –‬

‫כיוון שהנגיף כל כך משתנה‪ ,‬חייבים לסווג אותו באופן אחיד בגיליון רפואי – קודם כותבים את הסוג – ‪,ABC‬‬
‫לאחר מכן המקום ממנו בודדו את הנגיף‪ ,‬מספר הבידוד מאותו אזור באותה שנה (כמה מקרים היו באזור‬
‫השנה)‪ ,‬השנה‪ .‬זה מה שרואים בגיליון רפואי של אנשים שבודדו מהם אינפלואנזה‪.‬‬

‫דוגמא ‪.A/Ann Arbor/6/60, B/Yamagata/16/88 -‬‬ ‫•‬

‫במקרה של שפעת מסוג ‪ ,A‬כותבים גם את הסרוטיפ ‪A/Ann -‬‬ ‫•‬
‫‪.Arbor/6/60-H2N2‬‬
‫בזנים לא הומניים‪ ,‬מוסיפים גם את זן החיה בה המחלה‬ ‫•‬
‫מתפשטת ‪A/chicken/Germany/34 -‬‬

‫ההמגלוטינין נקשר לרצפטור‪ .‬מדובר בחלבון ארוך‪ ,‬שנוצר בתור‬

‫חלבון בשם ‪ ,HA0‬שנחתך לשני חלבונים ‪ HA1‬ו‪ ,HA2-‬המוחזקים‬
‫על ידי גשר דיסולפידי‪ .‬החיתוך חשוב מאוד! ללא החיתוך‪ ,‬הוא‬
‫אינו פונקציונלי‪.‬‬

‫אתר החיתוך ספציפי מאוד‪ ,‬קיים אזור טרנס‪-‬ממברנלי‪ .‬החיתוך‬

‫נעשה על ידי פרוטאזות של ההוסט‪ .‬לרוב האנשים יש סוגים‬
‫דומים של פרוטאזות‪ .‬מידת החיתוך של ההמגלוטינין תלויה בשני‬
‫גורמים –‬

‫הרצף סביב אתר החיתוך בהמגלוטינין ‪ -‬המפתח מבחינת כמות‬ ‫‪‬‬

‫החיתוך – כמות ההמגלוטינין‪.‬‬
‫כמות הגליקוזילציה סביב אתר החיתוך (גליקוזילציה – הוספת‬ ‫‪‬‬
‫שיירים סוכרים לחלבון‪ .‬גליקוזילציה מעלה את ההידרופיליות של‬
‫החלבון) – כמות גדולה מאטה את החיתוך‪.‬‬
‫קצב החיתוך משפיע ישירות על הוירולנטיות של הזן הנגיפי‪ .‬זוהי נקודת מפתח בהגדרת האלימות של הווירוס‪.‬‬
‫אם הזן בעל אינטראקציה טובה עם הפרוטאזות‪ ,‬הוא מאוד וירולנטי‪ .‬הזן‬
‫של ‪ ,1918‬השפעת הספרדית‪ ,‬נחתך מהר יותר מכל זן מוכר אחר‪.‬‬
‫ההמגלוטינין נחתך באופן אופטימלי – תרומה משמעותית לוירולנטיות‪.‬‬

‫אופן ההדבקה ‪ -‬הווירוס נכנס למעי של הציפור ומתרבה שם‪ .‬במעי‬

‫הציפור‪ ,‬החומצה הסיאלית קשורה בקשר ‪ 2-3‬לסוכר הבא‪ .‬בבני אדם‬
‫הקישור הוא ‪ .2-6‬בחזירים יש מיקס של קישורים‪ ,‬של רצפטורים‪ .‬לכן‬
‫חזירים הם ה‪ .great mixing vessel-‬הם הבעיה הגדולה ביחס‬
‫לאינפלואנזה‪.‬‬

‫קשירה וחדירה לתא ‪-‬‬

‫נגיף האינפלואנזה (‪ ,)Orthomyxoviridae‬בניגוד ל‪,Paramyxoviridae -‬‬

‫האפיתל ונכנס לוסיקולה בתהליך ‪receptor-‬‬ ‫נקשר לשטח פני תא‬
‫וירוסים רבים נכנסים כך‪ ,‬על ידי קישור‬ ‫‪.mediated endocytosis‬‬
‫‪.)non-specific uptake‬‬ ‫לרצפטורים לא ספציפיים (‬

‫‪ proton pump‬גורמת להחמצת הוסיקולה (ירידה‬ ‫משאבה מסוג‪ATP-driven‬‬

‫קונפורמציה בחלבוני ההמגלוטינין‪ .‬שינוי זה‬ ‫ב‪ .)pH-‬השינוי גורם לשינוי‬
‫איחוי ספציפיים) של ממברנת הוסיקולה עם מעטפת‬ ‫גורם לאיחוי (ללא חלבוני‬
‫הווירוס עובר ‪ uncoating‬ומקטעי הגנום יוצאים‬ ‫הנגיף‪ ,‬הוסיקולה נפתחת‪,‬‬
‫לציטופלסמה‪.‬‬

‫שינוי ה‪ pH-‬חשוב מאוד לתהליך האיחוי‪ .‬הפרוטונים נכנסים לוסיקולה‪ ,‬תעלת ‪ M2‬מכניסה פרוטונים לתוך‬
‫הווירוס וכך ההמגלוטינין משנה את הקונפורמציה שלו‪ .‬גם חום וטיפול באוריאה יכולים‬
‫לגרום לשינוי הקונפורמציה של ההמגלוטינין‪ ,‬אך הירידה ב‪ pH-‬גורמת לשינוי יציב יותר‪.‬‬

‫אם נחסום את התעלה‪ ,‬נחסום את האיחוי בין הממברנות וניצור מחסום ל‪.uncoating-‬‬
‫התרופה הראשונה שהוצאה אכן חסמה את תעלת היונים הזו‪ .‬נקראת סימיטרל או‬
‫אמנטדין‪ .‬מולקולה אורגנית‪ ,‬סימטרית לחלוטין‪ ,‬המשמשת לטיפול בפרקינסון (טיפול‬
‫בשחרור וסיקולות)‪ .‬יש לה מספר תופעות לוואי‪ .‬משתמשים בה פחות בזיהומים‬
‫וויראליים כיוון שווירוסים רבים נהיו עמידים‪ .‬ניתן למצוא תרופות‬
‫אלו בקוקטייל תרופות‪ ,‬המשמשות לטיפול בשפעת‪.‬‬

‫רפליקציה –‬

‫כל סגמנט נפרד הוא ‪ .)-( RNA‬קומפלקס האנזים ‪ RdRP‬מייצר‬

‫מקטעים חיוביים ומהם מקטעים שליליים‪ ,‬שיארזו לחלקיקים‬
‫הוויראליים הבאים‪ .‬מהמקטעים השליליים ישועתקו גם מקטעי‬
‫‪mRNA‬‬
‫שיתורגמו לחלבון‪.‬‬

‫בנגיף האינפלואנזה‪ ,‬הווירוס משתלט על מנגנון התא ו"חוטף"‬

‫את ה‪ cap-‬מה‪ mRNA-‬התאי – ‪.Cap Snatching‬‬

‫בתמונה למטה‪ ,‬מנגנון הרפליקציה‪ .‬קיימים מספר חלבונים‬

‫חשובים‪ ,‬הלוקחים חלק בתהליך הרפליקציה – ‪PB1,PB2,PA‬‬
‫– מרכיבים את ה‪ – RdRP. NP-‬חשוב מאוד בתהליך‬
‫הרפליקציה‪ ,NP – nuclear protein .‬חלבון גרעין‪.‬‬
 ‫חלבוני גרעין‪ ,‬כמו היסטונים‪ ,‬משמשים לאריזת ה‪ ,DNA-‬משחקים תפקיד מסוים בביטוי ה‪ DNA. DNA-‬טעון‬
‫שלילית מאוד חזק‪ ,‬והחלבונים מנטרלים את המטען הזה ‪ .‬בווירולוגיה‪ ,‬חלבונים משחקים תפקיד מרכזי‪.‬‬
‫חלקיקים וויראליים הם קטנים מאוד‪ ,‬הארוזים באריזה קטנה‪ .‬גם המטען הגנטי שלהם צריך להיארז‪ .‬בנוסף‪,‬‬
‫משחקים תפקיד ברפליקציה של הגנום הוויראלי‪.‬‬

‫בניגוד לרוב ווירוסי ה‪ ,RNA-‬הרפליקציה והשעתוק של גנום האינפלואנזה מתבצעים בגרעין‪ .‬ה‪mRNA-‬‬
‫הוויראלי יוצא לציטופלסמה‪ ,‬שם מסנתזים חלבוני הווירוס‪ .‬חלבוני‬
‫המעטפת מתארגנים במבנה הליקלי ומתחברים לחלבוני ‪.M1M2‬‬
‫הקפסידים נעטפים במעטפת‪ ,‬המכילה את חלבוני ‪( HA‬המגלוטינין) ו‪-‬‬
‫‪( NA‬נוראמינידאז)‪ .‬לבסוף הווירוס מנץ מהממברנה (‪.)budding‬‬

‫מנגנוני פתוגנזה של אינפלואנזה –‬

‫חיתוך המגלוטינין ‪ -‬הזכרנו מקודם שחיתוך ההמגלוטינין חשוב מאוד‬

‫לוירולנטיות‪ .‬הרצף סביב אתר החיתוך והגליקוזילציה חשובים ליעילות‬
‫החיתוך‪.‬‬

‫‪ – NS1‬חוסם את תגובת האינטרפרון של הגוף‪ .‬לא צריך להכיר את כל המסלול‪.‬‬

‫גנטיקה של הווירוס –‬

‫רוב הווירוסים משתנים המון‪ ,‬אבל הם די יציבים גנטית‪ .‬באינפלואנזה‪ ,‬הגנום אינו יציב לאורך זמן‪ ,‬לכן צריך‬
‫לחסן שוב ושוב כדי לעמוד בקצב‪ .‬הווירוס משתנה בשתי דרכים מרכזיות ודרך פחות מרכזית –‬

‫הפחות מרכזית ‪ RdRP -‬מעתיק את ה‪ ,DNA-‬ויכול לקפוץ לגדיל אחר משלים‪ .‬זוהי לא ממש רקומבינציה‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫יותר ‪ .template switching‬דרך לא משמעותית לשינוי גנטי‪RNA Recombination - antigenic .‬‬
‫‪shifts/drifts‬‬
‫דרכי שינוי מרכזיות ‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ - Antigenic Drift‬מוטציות מינוריות בתהליך השכפול – ווירוסי ‪ RNA‬מכילים ‪ ,RdRP‬אנזים לא‬ ‫‪.1‬‬
‫מדויק במיוחד‪ .‬טעויות רבות נעשות במהלך השכפול‪ .‬אם אצלנו‪ ,‬הישרדותנו תלויה ביציבות הגנום‪,‬‬
‫אצל וירוסים‪ ,‬ההישרדות תלויה במגוון הרחב ובשינויים‪ .‬מצב זה מסייע לווירוסים להסתגל לכל‬
‫מצב חדש‪ .‬מוטציות מתרחשות בכל מחזור שכפול של סגמנט‪ .‬השינוי הוא איטי יחסית לווירוסים‬
‫(ומהיר מאוד יחסית לבני אדם)‪ ,‬מתרחש בעיקר באזורי הקידוד‬
‫ל‪ H-‬ול‪.N-‬‬
‫‪ - Antigenic Shift‬שינוי סדר הסגמנטים – קיימים ‪ 8‬סגמנטים‬ ‫‪.2‬‬
‫לכל נגיף‪ .‬הסגמנטים יכולים להסתדר קומבינטורית כתלות‬
‫במספר הזנים המדביקים באותו זמן‪ .‬לא כל הצירופים האלו‬
‫יהיו יעילים‪ .‬בערך ‪ 50%‬מהווירוסים שנוצרים הם פגומים‪ .‬שינויים‬
‫כאלו מתרחשים לעיתים נדירות יותר‪ ,‬כאשר יש זיהום של יותר‬
‫משני זנים של ווירוס‪.‬‬
 ‫דוגמא ל‪ – Shift-‬בתוך החלקיק נמצא המקטע המקודד‬
‫להמגלוטינין‪ .‬החלפת הסגנמט האחד תיצור נגיף חדש לחלוטין‬
‫למערכת החיסון‪.‬‬

‫דוגמא ל‪ – Drift -‬מוטציה מינורית בסגמנט תגרום לשינוי קטן‬

‫בחלקיק הוויראלי‪ .‬השינוי יכול להיות שקט‪ ,‬מערכת‬
‫החיסון עדיין תזהה את החלבון‪ ,‬או לא שקט – מערכת‬
‫החיסון לא תזהה יותר את החלקיק‪.‬‬

‫זן השפעת ב‪ 1918-‬היה ‪( H1N1‬שפעת החזירים שידועה‬

‫היום) אשר עבר מוטציה כלשהי‪ ,‬בה מערכת החיסון לא‬
‫ראתה את הווירוס‪.‬‬

‫בתמונה ‪ -‬דוגמא לשינויים בסגמנטים בין חלקיקים‬

‫הנכנסים לתא ויוצאים מהתא‪.‬‬

‫ניתן לראות בגרף‪ ,‬שכל כמה שנים יש וריאציות בזני‬

‫הווירוס‪.‬‬

‫תגובה חיסונית –‬

‫הווירוס נכנס דרך מערכת הנשימה‪ ,‬בהדבקה טיפתית‪ .‬הזיהום‬

‫מוגבל לתאי מערכת הנשימה‪ ,‬העליונה והתחתונה‪.‬‬

‫התגובה החיסונית לאינפלואנזה היא ברמה התאית‬

‫וההומורלית –‬

‫הומורלית – מדובר בווירוס נשימתי‪ ,‬לכן ייווצרו נוגדני ‪IgA‬‬

‫(במוקוזה של מערכת הנשימה)‪ IgM ,‬ו‪ – IgG-‬מגן לטווח ארוך‪.‬‬
‫כולם נוצרים כנגד ההמגלוטינין‪ .‬רמת הנוגדנים בסרום מגיעה‬
‫לשיא ‪ 10-14‬ימים אחרי תחילת הזיהום‪ .‬במוקוזה – רמת‬
‫הנוגדנים עולה כ‪ 7-‬ימים לאחר הזיהום‪.‬‬

‫על הנגיף קיימים אפיטופים מנטרלים ואפיטופים אימונוגניים‪ .‬הגוף‬

‫אולי מכיל נוגדנים כנגד זן מסוים של אפיטופים אימונוגניים (מהדבקה‬
‫קודמת)‪ ,‬אבל הנוגדנים המנטרלים צריכים להיווצר מחדש עבור כל הדבקה‪ ,‬בגלל השינוי הגנטי המהיר של הנגיף‪.‬‬

‫התגובה התאית – ‪CTL‬ים ספציפיים לווירוס מופיעים בין ‪ 6-10‬ימים אחרי תחילת הזיהום וגורמים לליזיס של‬
‫התאים המודבקים‪.‬‬

‫לנגיף תקופת דגירה של ‪ 1-4‬ימים‪ .‬אנו משילים חלקיקים וויראליים החל מיום לפני הופעת הסימפטומים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אינפלואנזה מובילה למצב ליטי‪ ,‬אפקט ציטופאתי‪ .‬תסמיניה העיקריים – חום‪ ,‬צמרמורות‪ ,‬כאבי ראש‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫כאבי שרירים ומפרקים‪ ,‬שיעול יבש‪ ,‬כאב גרון‪ ,‬נזלת וחולשה‪.‬‬
‫הרבה מהסימפטומים הקשורים לשפעת אינם נשימתיים – כאבי שרירים‪ ,‬כאבי מפרקים מחשידים ישר‬ ‫‪‬‬
‫לשפעת (בניגוד לאפריקה בה יכולים להיות וירוסים מסוכנים אחרים)‪ .‬הפתולוגיה העיקרית קשורה‬
‫לאובדן התאים מייצרי המוקוס והתאים הציליאריים‪ .‬מצטבר מוקוס אשר יכול להוות מצע גידול‬
‫לחיידקים וזיהומים אחרים‪.‬‬
‫אינטרפרון ‪ A‬ו‪ B-‬הם אלו שמגבילים את הרפליקציה הוויראלית‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מגפות אינפלואנזה –‬
 ‫מגפות אינפלואנזה מופיעות לרוב לאחר ‪ reassortment‬בין זן של‬
‫עופות לבין זן הומני‪ .‬מגפות אלו עלולות לגרום לשיעורי תמותה‬
‫גבוהים‪.‬‬

‫הדאגה העיקרית ברפואה –‬

‫שפעת עופות ‪ H5N1‬עוברת ישירות מעופות לבני אדם‪ ,‬עוברת לאט‬

‫בין המינים‪ .‬מבחינת תמותה – בשפעת עופות התמותה בסביבות‬
‫‪ ,50%‬לעומת שפעת חזירים ‪ .2-5%‬אחוזי התמותה זהים לאחוזי‬
‫התמותה מאבעבועות שחורות!‬

‫מה יקרה אם נקבל רקומביננט שיכול לעבור מהר מאדם לאדם? מצב‬
‫מפחיד מאוד‪ .‬בנוסף‪ ,‬רוב התרופות האנטי‪-‬ויראליות לא עובדות טוב כנגד‬
‫שפעת העופות‪ .‬זוהי סכנה מוחשית בעתיד‪.‬‬

‫היערכות למגפה הבאה –‬

‫תרופות אנטי‪-‬וויראליות‬ ‫‪‬‬

‫חיסונים כנגד זנים ספציפיים – זני שפעת העופות הנפוצים כיום‪ ,‬זנים של‬ ‫‪‬‬
‫התפרצויות חדשות‪.‬‬
‫חיסונים מרובי‪-‬זנים‬ ‫‪‬‬

‫)‪ – Antiviral Drugs (Neuraminidase Inhibitors‬מעכבי נוראמינידאז יעילים כנגד זנים מסוימים של שפעת‬
‫הנפוצים כיום‪ .‬העמידות של הווירוס לתרופה עולה בהדרגה‪ .‬בנוסף‪ ,‬מדובר בתרופה יקרה שאינה מתאימה‬
‫למניעת ההדבקה באוכלוסיות גדולות ‪.mass prophylaxis‬‬

‫חיסונים כנגד שפעת העופות – קיים אב‪-‬טיפוס לחיסון‪ ,‬הנמצא‬

‫בשלבי ניסויים קליניים‪ .‬פותח כנגד הזן שזוהה בבני אדם בשנת‬
‫‪ .2003‬הזן הקיים היום כבר הספיק לעבור כמה שינויים גנטיים‪ ,‬מה‬
‫שמציב בעיה גדולה מאוד בפיתוח חיסון יעיל‪.‬‬

‫זמן הדרוש לפיתוח חיסון – לוקח כשנה להכין חיסון‪ ,‬שניתן‬

‫להזריק לאסם‪ .‬אם בזמן הזה זן חדש מגיע לבני אדם – החיסון לא‬
‫יהיה יעיל כנגדו‪ .‬עתיד התרופות האנטי‪-‬ויראליות צריך להיות ברוחב‬
‫התגובה – תרופות רחבות טווח ככל האפשר‪.‬‬

‫מימין ‪-‬תמונה ממגפת השפעת הספרדית ב‪.1918-‬‬

‫סיפורי מקרה שנתקלים בהם בקליניקה –‬

‫סטרידור ‪( croup‬ווירוסים ממשפחת ‪)Paramyxoviridae‬‬ ‫‪.1‬‬

‫–‬

‫זכר‪ ,‬בן ‪ 20‬חודשים‪ ,‬מגיע למיון עם שיעול‪ ,‬אף נוזל‪ ,‬חום‪ .‬השיעול‬
‫"נבחני"‪ ,‬יבש (אופייני)‪ .‬פיתח צפצופים בעת נשימה – היצרות דרכי‬
‫האוויר‪ .‬ללא היסטוריה רפואית משמעותית‪ ,‬אחיו בן ה‪ 6-‬מציג סימני‬
‫צינון‪.‬‬
 ‫סימנים חיוניים – חום‪ ,‬לא גבוה‪ ,‬דופק מואץ‪ ,‬נשימה מהירה‪ ,‬לחץ דם נמוך (‪ ,)mild‬סטורציה ‪ .96%‬סימני‬
‫מצוקה נשימתית (מעט רטרקציות)‪ .‬ערני ויוצר קשר עין‪ .‬גרון מעט מודלק‪ ,‬ללא סימנים א‪-‬סימטריים‪ .‬בדיקת‬
‫ריאות מראה כניסת אוויר טובה עם קולות סטרידור בעת אינספיריום במנוחה‪ .‬ללא חרחורים או צפצופים‪.‬‬

‫נתנו לילד אפינפרין ואינהלציה ללחלח את דרכי האוויר‪ .‬לאחר מכן ניתנו סטרואידים להקלת התהליך הדלקתי‬
‫המתרחש בדרכי הנשימה‪.‬‬

‫ילדים כאלו צריכים טיפול בעת התקף‪ ,‬אך לרוב יחלימו מעצמם במקרים לא חמורים‪ .‬צריך לוודא שדרכי‬
‫הנשימה שלהם פתוחות‪.‬‬

‫מקרה כזה די אופייני לזיהום בפאראמיקסווירידאה‪ .‬כיוון שלילדים דרכי הנשימה אינן מפותחות‪ ,‬זיהום כזה יכול‬
‫להוות איום משמעותית על דרכי הנשימה‪.‬‬

‫)‪– SARS (coronaviridae‬‬ ‫‪.2‬‬

‫קורונהוירידאה מגיע מבעלי חיים‪.‬‬

‫אישה בת ‪ 23‬ממוצא סיני (התפרצות סארס התחילה בהונג קונג) אשר שהתה בהונג קונג בבית מלון‪ ,‬מגיעה‬
‫לבית החולים עם חום‪ ,‬שיעול וכאבי ראש‪ .‬פרט לחום נמוך הבדיקה הפיזיקלית היתה תקינה‪.‬‬

‫ספירת הלויקוציטים היתה נמוכה מהנורמה‪ ,‬שאר בדיקות המעבדה היו תקינות‪ .‬צילום חזה הראה‬
‫קונסולידציות מפושטות באונות בשתי הריאות‪ .‬נבדקה לאורגניזמים שונים – ליגיונלה‪ ,‬מיקופלסמה‪ ,‬כלמידיה‬
‫פנאומוניה ולא נמצא כלום‪ .‬טופלה באנטיביוטיקה אשר לא השפיעה (חום קפץ ל‪ .)40-‬נזקקה למתן חמצן‪.‬‬

‫לבסוף‪ 9 ,‬ימים לאחר האשפוז מצבה השתפר – בדיקות המעבדה חזרו להיות תקינות וצילום החזה החל‬
‫להתבהר‪ .‬בזיהומי קורונה סימן נפוץ הוא שלשולים (בנוסף למצוקה הנשימתית)‪ SARS .‬אובחן על ידי‬
‫מיקרוסקופ אלקטרונים‪.‬‬

‫ברוב הזיהומים הנשימתיים מטפלים באנטיביוטיקה‪ .‬זיהומים ויראליים הם מצע לדלקות ריאות‬
‫בקטריאליות – הצטברות נוזל‪ ,‬חולשה חיסונית‪ .‬לכן‪ ,‬בזיהומים חמורים נותנים אנטיביוטיקה מניעתית‪.‬‬
 ‫סיכום שיעור ‪ – 17‬רספירטוריים ‪11.06 2‬‬
‫בשיעור הקודם עברנו על ווירוס האינפלואנזה‪ ,‬השייך למשפחת האורתומיקסווירידאה‪ .‬היום נתמקד על שאר‬
‫הווירוסים הרספירטוריים‪.‬‬

‫ראשית‪ ,‬נחזור לשני החלבונים החשובים באינפלואנזה – ‪ ,HA, NA‬תעלות ‪( M‬הטרגט של אמנטדין)‪.‬‬

‫הארגון מחדש הגנטי של הווירוס הוא הגורם העיקרי לוריאציה המשמעותית של הווירוס ולהשתנות הגנטית‬
‫שלו‪ .‬לווירוס יש מערכת אקולוגית‪ ,‬בעלי חיים שהוא מדביק ויציאה ממערכת זו גורמת למגיפות הגדולות‪.‬‬

‫בנוסף‪ – antigenic drifts ,‬מוטציות הנוצרות בתהליך השכפול של הגנום הוויראלי‪.‬‬

‫לכל ווירוס ‪ RNA‬יש ‪ , RdRP‬כולם מועדים לגרימת טעויות בשכפול‪" .‬טעויות" אלו תורמות להישרדות הווירוס‪.‬‬

‫למה אנשים חולים באינפלואנזה?‬

‫אדם "נאיבי"‪ ,‬אשר לא זוהם באינפלואנזה‪ ,‬מודבק בזן ‪.P‬‬

‫הגוף מגיב על ידי יצירת תגובה חיסונית כנגד טרגטים רבים‬
‫על הווירוס‪ .‬בין כל הטרגטים האלו נמצאים גם "אפיטופים‬
‫מנטרלים"‪ ,‬אותם אפיטופים אשר תגובה חיסונית נגדם‬
‫תגרום לשיתוק הנגיף‪ .‬אפיטופים מנטרלים אלו הם ה‪gold-‬‬
‫‪ standard‬ליצירת חיסונים‪ .‬בדוגמא אנו מניחים שקיימים ‪4‬‬
‫אפיטופים מנטרלים‪ ,‬ונוצרת תגובה חיסונית מסוימת כנגדם‪.‬‬

‫האדם מחלים ושנה לאחר מכן‪ ,‬הוא מודבק בזן אחר‪ .‬הזנים‬
‫השונים נבדלים בשני אפיטופים מנטרלים (‪ B‬ו‪ .)D-‬ניתן‬
‫לראות שמערכת החיסון מגיבה תחילה לפי הזיכרון החיסוני‬
‫שלה‪ ,‬כלומר כנגד זנים ‪ A‬ו‪ .C-‬מקבלים בוסט חיסוני והנגיף‬
‫מסולק‪.‬‬

‫בשלב הבא‪ ,‬האדם מזוהם על ידי נגיף מזן ‪ .R‬המשותף לכל‬

‫הנגיפים שתקפו את אותו אדם הוא רק אפיטופ ‪ .A‬שוב‪,‬‬
‫תתרחש תגובה חיסונית על סמך הזיכרון החיסוני של אותו‬
‫אדם והנגיף יסולק‪ .‬בשלב האחרון בדוגמא‪ ,‬האדם נתקף‬
‫בנגיף מזן ‪ ,S‬אשר אין לו אף אפיטופ מנטרל משותף עם‬
‫הנגיפים הקודמים‪ .‬במצב כזה האדם יחלה שוב‪ ,‬ותיווצר‬
‫תגובה חיסונית "חדשה" כנגד אותם אפיטופים‪.‬‬

‫כתוצאה מ‪ shifts-‬ו‪ drifts-‬הזנים משתנים במהירות מסוימת‪,‬‬

‫עד לרמה בה מערכת החיסון כבר לא מזהה את הנגיף‪ .‬זו‬
‫הסיבה שבני אדם לרוב חולים אחת לכמה שנים‪.‬‬

‫גורמים התורמים לאפיזואוטיקה ואפידמיה –‬

‫אפיזואוטיקה – מגיפות בין בעלי חיים לבני אדם‪ .‬מגיפות מסוימות בבעלי חיים (כמו אינפלואנזה) יכולות לעבור‬
‫לבני אדם ולגרום למחלה שם‪.‬‬

‫שינויים גנטיים (‪ shifts‬ו‪ ,) drifts -‬חיסוניות לזמן קצר והדבקה בין מינים תורמים כולם להתפתחות מגיפות אלו‪.‬‬

‫סיבוכים עיקריים של זיהומי אינפלואנזה –‬

 ‫בילדים‪ ,‬לרוב עם הזיהום במערכת הנשימה העליונה יופיע ‪ ,otitis media‬זיהום באוזן התיכונה (בילדים‬
‫התעלות צרות יותר)‪.‬‬

‫‪ Primary influenzal pneumonia‬הוא זיהום שכיח נוסף‪ ,‬בעיקר בילדים קטנים ובקשישים‪.‬‬

‫לפנאומוניאה וויראלית כמעט תמיד יש מרכיב בקטריאלי‪ .‬הדלקת הינה מצע מעולה להתפתחות זיהום‬
‫בקטריאלי‪ .‬לכן‪ ,‬יכול להופיע גם זיהום חיידקי משני ‪Secondary bacterial pneumonia (S. pneumoniae, H. -‬‬
‫)‪.influenzae, S. aureus‬‬

‫‪ - Reye’s syndrome‬תסמונת המקשרת בין אינפלואנזה ונטילת אספירין‪ ,‬הגורמת לפתולוגיה במערכת‬
‫העצבים המרכזית‪ .‬זו הסיבה שהיום כמעט ולא משתמשים באספירין לשיכוך כאבים‪ .‬עם זאת‪ ,‬אנשים הנוטלים‬
‫אספירין במינון נמוך כמדלל דם צריכים להפסיק לקחת אספירין ברגע שחולים באינפלואנזה או זיהום‬
‫רספירטורי אחר (במבוגרים קשה להבחין בין הווירוסים בעזרת תסמינים בלבד)‪.‬‬

‫סימנים אופייניים בילדים –‬

‫הפרעות במערכת העיכול ‪ .‬נגרמות גם מהדבקה באדנו‪-‬ווירוס‪ .‬פחות נפוץ במבוגרים (הפרעות ‪ GI‬יכולות‬ ‫‪‬‬
‫להופיע בזיהומי ‪.)coronavirus‬‬
‫‪ – Croup‬סטרידור‪ .‬נפוץ יותר בזיהום ב‪ RSV-‬ווירוסים אחרים ממשפחת‬ ‫‪‬‬
‫הפאראמיקסו (כנ"ל לגבי ברונכיוליטיס) ‪ .‬שיעול נבחני אופייני‪ ,‬צפצופים והשתנקות‪.‬‬
‫אין ממש טיפול לסטרידור הנגרם מאינפלואנזה‪ ,‬אך יש טיפול לסטרידור הנגרם מ‪-‬‬
‫‪ ,RSV‬לכן חשוב להבחין בין השניים‪.‬‬

‫(ברשימה – סימנים של ‪) Croup‬‬

‫חיסון לשפעת –‬

‫‪ - Whole virus vaccine‬בעבר החיסונים היו מומתים ויוצרו מביצים‪ .‬לא ניתן היה לחסן אנשים עם אלרגיה‬ ‫‪‬‬
‫לביצים (השתמשו בחיסון מתרבית)‪ .‬קל וזול להפיק חיסון מביצים‪ .‬בנוסף‪ ,‬הווירוס הגדל בביצה מתפתח‬
‫בכמה סוגי רקמות‪ ,‬לעומת חיסון בתרבית המתפתח בסוג תא אחד‪ .‬כך החיסון מגן מפני וריאציות שונות‬
‫של הווירוס שיכולות להתפתח‪ .‬באנשים מתחת לגיל ‪ – 65‬אפקטיביות של ‪ .70-90%‬מעל גיל ‪– 65‬‬
‫אפקטיביות של ‪.30-70%‬‬
‫רוב החיסונים שגדלו בביצים היו מומתים (מניעת הסיכון לשינויים גנטיים והדבקה מזן מוחלש)‪ .‬הווירוסים‬ ‫‪‬‬
‫הומתו בפורמלין‪ ,‬מה שגרם לתופעות לוואי שונות‪ .‬הקשה שבהן – תסמונת גיליאן‪-‬ברה (תסמונת קשה‬
‫הגורמת לשיתוק)‪.‬‬
‫‪ – Split-virus vaccine‬פירוק הנגיף למרכיבים והזרקתו כך‪ .‬פחות תגובות סיסטמיות כנגד הנגיף בקשישים‬ ‫‪‬‬
‫ובילדים‪.‬‬
‫‪ – Subunit vaccine‬החיסון בו משתמשים היום בישראל‪ .‬הרבה יותר בטוח לשימוש‪ .‬מורכב משני‬ ‫‪‬‬
‫החלבונים האימונוגניים העיקריים – ‪ HA‬ו‪ ,NA-‬אליהם הגוף מגיב ויוצר חסינות‪.‬‬
‫קיימים נסיונות ליצור חיסון מוחלש כנגד הנגיף‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫אוכלוסיות היעד לחיסון –‬

‫מדובר באותן אוכלוסיות הנמצאות בסיכון לחלות בזיהום אינפלואנזה‪.‬‬

‫מבוגרים מעל גיל ‪65‬‬ ‫‪‬‬

‫חולים במחלות קרדיו‪-‬וסקולריות או פולמונריות כרוניות‬ ‫‪‬‬
‫דיירים בדיור מוגן או בתי אבות‬ ‫‪‬‬
‫ילדים ובני נוער המקבלים טיפול ארוך‪-‬טווח באספירין‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫חולים במחלות מטבוליות כרוניות – סוכרת‪ ,‬אי ספיקת כליות‪ ,‬אימונוסופרסיה‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫בנוסף‪ ,‬יחוסנו אנשים הבאים במגע קרוב עם אוכלוסיות בסיכון –‬

‫אנשי צוות רפואי (רופאים‪ ,‬צוותי סיעוד ועוד)‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫מטפלים של אנשים בסיכון (הוספיס‪ ,‬בתי אבות‪ ,‬פיליפינים ‪.)‬‬ ‫‪‬‬
‫בני בית של אנשים בסיכון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול תרופתי ‪ -‬כימו‪-‬פרופילקסיס –‬

‫‪ Amantadine‬ו‪ – Rimantadine-‬חוסמות את תעלת היונים מסוג ‪ .M2‬יעיל כנגד ‪ type A‬אבל לא נגד ‪.type B‬‬
‫כיום לא משתמשים בהן לבדן בשל עמידות‪ ,‬אבל קיימים ניסויים המכילים אותן בקוקטייל תרופות‪.‬‬

‫רוב התרופות הקיימות בשוק היום יעילות במניעת מחלה בכ‪ ,70-90%-‬כנגד זנים שאינם עמידים‪ .‬ניתנות‬
‫לאוכלוסיות בסיכון גבוה לסיבוכים ולאנשים אימונוסופרסיביים‪.‬‬

‫טיפול תרופתי בשפעת –‬

‫‪( Amantadine‬סימיטרל) – ניתן לילדים מעל גיל שנה ו‪( rimantadine-‬פלומאדין) – ניתן למבוגרים‬ ‫‪‬‬
‫בלבד‪ .‬מונעות פיוז'ן של הממברנות‪.‬‬
‫‪( Zanamivir‬רלנזה) ו‪( oseltamivir -‬טמיפלו) – מעכבי נוראמינידאז‪ .‬יעילים כנגד ווירוסים ‪ type A‬ו‪-‬‬ ‫‪‬‬
‫‪.type B‬‬

‫מעכבי נוראמינידאז חוצים את החומצה הסיאלית‪ ,‬כך מונעים יציאת החלקיקים הוויראליים מהתא‪ .‬יעילות‬
‫כפרופילקסיס (טיפול מונע) אך לא כטיפול במחלה עצמה‪ .‬ברוב המחלות הוויראליות‪ ,‬ברגע שמרגישים חולים‪,‬‬
‫רוב הנגיף כבר מסולק מהגוף ולכן תרופות אנטי‪-‬וויראליות לא יעזרו‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬אם נותנים תרופות‬
‫אנטי‪-‬וויראליות סתם‪ ,‬תורמים לעמידות הווירוסים לתרופה‪ .‬במקרה שהתרופה נלקחת עד יומיים מתחילת‬
‫המחלה‪ ,‬היא תקצר את משך המחלה ביום‪ .‬מתי ניתן מעכבי נוראמינידאז? כשמתפרצת מגפת שפעת‬
‫למשל – ברגע שמגפת שפעת רצינית מתפרצת באוכלוסייה‪ ,‬אדם הנמצא בסיכון יכול לקחת את התרופה‬
‫כטיפול מונע‪ ,‬יחד עם חיסון כנגד שפעת‪.‬‬

‫לסיכום – ווירוס האינפלואנזה –‬

‫‪ 8‬סגמנטים של ‪RNA‬‬ ‫‪‬‬

‫‪Antigenic Drifts‬‬ ‫‪‬‬
‫ארגון מחדש של הגנים ל‪ HA -‬ו‪ NA-‬עם זנים של בעלי חיים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מתפתחת חסינות ל‪ HA-‬בגוף‬ ‫‪‬‬
‫בין הסיבוכים – פנאומוניאה וויראלית וחיידקית‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אין לקחת אספירין!‬ ‫‪‬‬
‫מבנה – ‪ ,)-( ssRNS‬נוקלאוקפסיד הליקלי‪ ,‬בעל מעטפת‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מחלה – זיהום של דרכי הנשימה העליונות‪ ,‬סיבוכים ותמותה מוגברת בילדים ובקשישים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫הדבקה – אירוסול (רסיסי טיפות)‬ ‫‪o‬‬
‫אבחנה – תרבית‪ ,‬בדיקת אנטיגנים וויראליים‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫טיפול – אמנטדין ורימנטדין מעכבי ‪ ,M2‬זנמיביר ואוסלטמיביר נגד נוראמינידאז‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מניעה – חיסון מומת‪ ,‬פיתוח חיסון מוחלש‪.‬‬ ‫‪o‬‬
‫מאפיינים מיוחדים ‪ Antigenic drift and shift -‬עקב מוטציות וארגון מחדש של ‪ HA‬ו‪NA-‬‬ ‫‪o‬‬
‫באינפלואנזה ‪.A‬‬

‫ווירוסים רספירטוריים נוספים –‬

‫ווירוס‬ ‫משפחה‬ ‫גנום‬ ‫מעטפת‬ ‫תת סוגים‬ ‫מאפיינים נוספים‬

Influenza viruses Orthomyxoviridae RNA-, ss, lipo-protein A, B, and Reassortment
segmented envelope C, H+N occurs in type A;
Types A and B
can be epidemic
Parainfluenza Paramyxoviridae RNA-, ss non- lipoprotein and ,3 ,2 ,1 Differ in
viruses segmented envelope 4 pathogenicity
Respiratory Paramyxoviridae RNA-, ss non- lipoprotein Types A Important
syncytial virus segmented envelope and B (G cause of
protein) bronchiolitis in
infants
Metapneumovirus Paramyxoviridae RNA-, ss non- lipoprotein Acute respiratory
segmented envelope tract illness in
different parts of
.the world
Adenoviruses Adenoviridae DNA, ds protein outer +80
capsid w/ fibers serotypes
divided into
7
subgroups
Rhinoviruses (& Picornaviridae RNA+, ss protein outer 100
Echo, Coxsackie) capsid serotypes
Coronaviruses Coronaviridae RNA+, ss lipoprotein Common cold, bronchitis, some
envelope pneumonia; more recognized in
adults than children
SARS – severe acute
respiratory syndrome; relatively
.high mortality rate

Parvoviruses Bocavirus (HBoV) DNA, linear ss, protein Infants and children with RTI
smallest DNA icosahedral (Sweden, Canada); extent and
capsid severity as yet unknown
Cytomegalovirus Herpesviridae lipoprotein pneumonitis in newborns,
envelope transplant recipients
DNA, ds around protein
capsid
Herpes simplex Herpesviridae DNA, ds lipoprotein Pneumonitis in newborns
virus envelope
around protein
capsid
Varicella zoster Herpesviridae DNA, ds lipoprotein Pneumonia in adolescents,
virus envelope adults and
around protein immunocompromised
capsid
Measles virus Paramyxoviridae RNA-, ss, non- lipoprotein pneumonia in adolescents,
segmented envelope adults, and
immunocompromised; infection
via respiratory tract

‫ מחלות בדרכי הנשימה יכולות‬.‫הרבה מהמחלות הרספירטוריות אינן נגרמות על ידי ווירוסים רספירטוריים‬
.‫ אין להניח שמדובר בווירוס רספירטורי‬.'‫ הרפס וכו‬, CMV, EBV-‫להיגרם מ‬

– Paramyxoviridae

.‫פנאומווירוס‬-‫ ומטה‬RSV ,‫אינפלואנזה‬-‫חברים במשפחה – פארא‬

 ‫נכנסת לתאים באופן שונה מאינפלואנזה‪ ,‬וכך גורמת לתסמונת קלינית שונה‪ .‬בווירוסים אלו מעטפת הווירוס‬
‫מתאחה עם מעטפת התא על ידי שימוש בחלבון ‪ .F‬חלבון אחד נקשר לרצפטור וחלבון ‪ F‬מעודד איחוי‬
‫הממברנות‪.‬‬

‫החלבונים החשובים – ‪ – HN‬חלבון המגלוטינין ונוראמינידאז‬

‫יחד‪ – F ,‬חלבון המעודד איחוי‪.‬‬

‫השוואה בין ‪ -Ortho‬ו‪– -Para‬‬

‫מגדיל אחד של‬ ‫לפאראמיקסו גנום המורכב‬ ‫‪‬‬

‫‪ RNA‬שלילי (בניגוד לסגמנטים)‪.‬‬
‫יציב גנטית – רוב המבוגרים מחוסנים לווירוס (מכילים נוגדנים ל‪ )RSV-‬כיוון שחלו בילדות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מעט גדול יותר מאורתומיקסווירידאה‪ ,‬אופן הכניסה לתא שונה מווירוס האינפלואנזה‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫פאראמיקסו מוכפלים בציטופלסמה‪ ,‬לעומת אינפלואנזה המוכפל‬ ‫‪‬‬
‫בגרעין‪ .‬אינפלואנזה הוא יוצא הדופן במשפחת ה‪.RNA-‬‬

‫חברים נוספים במשפחה – חצבת וחזרת‪ ,‬אליהם אנו מתחסנים‬

‫בילדות‪ .‬בנוסף‪ ,‬ווירוסים חדשים ומסוכנים מאוד בשם & ‪Hendra virus‬‬
‫‪ ,Nipah virus‬אשר גורמים לתחלואה קשה (סדר גודל של אבולה)‪ ,‬אך‬
‫כיום עדיין אינם נפוצים‪.‬‬

‫משפחת ה‪– Paramyxoviruses -‬‬

‫‪ -Parainfluenza‬לרוב במבוגרים‪ ,‬מדובר במחלות קלות יחסית בדרכי‬

‫הנשימה העליונות‪ ,‬יחד עם ברונכיטיס ודלקות ריאות‪ .‬בילדים המחלה‬
‫יכולה להיות חמורה הרבה יותר ‪ -‬ברונכיוליטיס ו‪( croup -‬סטרידור)‪.‬‬

‫)‪ - Respiratory Syncytial Virus (RSV‬גורם למחלה קלה יחסית‬

‫במבוגרים‪ .‬בילדים‪ ,‬יכול לגרום לברונכיוליטיס ולדלקת ריאות‪.‬‬

‫‪Metapneumovirus‬‬

‫תחלואה מ‪ – RSV -‬אוכלוסיות שונות נמצאות בסיכון שונה לחלות‬

‫כתוצאה מזיהום ב‪ .RSV-‬גם אופי המחלות מעט שונה‪.‬‬

‫ברונכיוליטיס בפעוטות – ‪ !50-75%‬השיא בגילאי ‪ 2-6‬חודשים‪ ,‬אך יכולים להיות מקרים גם עד גיל‬ ‫‪‬‬
‫שנתיים‪.‬‬
‫מחלות נשימה בקשישים המאושפזים במוסדות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מושתלי מח עצם‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫מבוגרים עם ‪.CAP - Community acquired pneumonia‬‬ ‫‪‬‬
‫מחלות על רקע אסתמה ומחלות ריאקטביות אחרות של הריאות‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫אנשים עם בעיות במערכת החיסון הנרכשת‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫טיפול וחיסון –‬

‫קיימים טיפולים ל‪ ,RSV-‬בניגוד לאינפלואנזה‪ .‬שתי דרכים עיקריות לטיפול –‬ ‫‪‬‬

 ‫)‪ – Ribavirin (Virazole‬חומר אנטי‪-‬וויראלי לא ספציפי (ל‪ .)RSV-‬גורם להצטברות מוטציות מסוג‬ ‫‪‬‬
‫‪ . missense‬משמש לטיפול במספר מחלות וויראליות‪ ,‬כאשר פעילותו על כל ווירוס מעט שונה‪.‬‬
‫‪ – Immune globulin‬משמש לטיפול בווירוסים שונים‪ – Palivizumab (Synagis) .‬נוגדן מונוקלונלי אנושי‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫היחיד בשוק המטפל במחלה וויראלית‪ .‬יקר מאוד (‪ 5000‬דולר למנה) ויעיל מאוד‪ .‬משמש לטיפול בילדים‬
‫הנמצאים במצוקה נשימתית קשה עקב מחלה רספירטורית מ‪ .RSV-‬הנוגדן לא ייפטר מהגוף באופן דומה‬
‫לאנטיביוטיקה‪ ,‬אך הוא יהפוך את המחלה לפחות מסכנת חיים‪.‬‬
‫חיסונים – כרגע אין‪ .‬חיסונים שונים נמצאים בפיתוח לפני ניסויים קליניים‪ .‬מנסים ליצור חיסונים שונים –‬ ‫‪‬‬
‫מוחלשים וחיסוני ‪ sub-unit‬של חלבון ‪ ,F‬יחד עם אדג'ובנט‪.‬‬

‫‪– Metapneumovirus‬‬

‫ווירוס שהתגלה לפני כ‪ 10-‬שנים‪ ,‬במקרה של דלקת ריאות חיידקית‪ hMPV .‬גורם למחלה בדרכי הנשימה‬
‫העליונות ולדלקת ריאות‪ .‬הוא אחד הגורמים העיקריים להתפתחות דלקת ריאות חיידקית – מאפשר לחיידקים‬
‫לשגשג תחת החלשת מערכת החיסון‪.‬‬

‫מחלות הנגרמות מ‪ hMPV-‬נפוצות בעיקר בילדים קטנים‪ ,‬בקשישים ובמדוכאי חיסון‪ .‬לרוב נראה צפצופים‬
‫בנשימה‪ ,‬שיעול ודלקת ריאות‪ .‬בילדים יכול להתפתח גם סטרידור‪.‬‬

‫מבחינת משפחת הפאראמיקסו – מחלות ילדים נגרמות בעיקר על ידי ‪ RSV‬ופארא‪-‬אינפלואנזה‪.‬‬

‫‪SARS - severe acute respiratory syndrome‬‬

‫ווירוס מסוג ‪ )+( ssRNA‬ממשפחת ה‪ .Coronaviridae-‬המגפה הראשונה התחוללה בשנים‬

‫‪ . 2002-2003‬זו היתה הפעם הראשונה בה הבינו‪ ,‬שווירוסים ממשפחת הקורונה יכולים להיות‬
‫פתוגנים משמעותיים‪.‬‬

‫ווירוס חדש נוסף נקרא ‪.MERS CoV – middle eastern respiratory syndrome corona virus‬‬
‫התגלה לאחרונה ומתפשט באזור המזרח התיכון‪ ,‬בעיקר ערב הסעודית‪ .‬הווירוס נמצא בעיקר‬
‫בגמלים‪ .‬הם לא חולים אך כנראה משמשים כחיות מאגר של הווירוס‪.‬‬

‫קליניקה של ‪ SARS‬ווירוסי קורונה –‬

‫תקופת דגירה – עד ‪ 10‬ימים‪ ,‬תקופה ארוכה יותר משאר הווירוסים הרספירטוריים‪ .‬חום גבוה‪ ,‬לרוב מעל ‪38‬‬
‫מעלות‪ .‬תסמינים – שיעול‪ ,‬דיספניאה משמעותית (לעיתים מצריכה הנשמה מלאכותית)‪ ,‬שלשולים – יופיעו‬
‫גם במבוגרים‪ .‬מסייע באבחנה המבדלת‪.‬‬

‫שיעורי התמותה בגילאים שונים – ילדים קטנים קרוב ל‪ ,0-‬מבוגרים מתחת לגיל ‪ – 60‬כ‪ ,13%-‬מבוגרים‬
‫מעל גיל ‪ – 60‬כ‪.43%-‬‬

‫אפידמיולוגיה –‬

‫הדבקה – שיעורי ההדבקה בווירוסי קורונה גבוהים יחסית‪ .‬הדבקה יכולה‬ ‫‪‬‬
‫להתרחש מאנשי צוות רפואי ומטפלים‪ ,‬שכנים ודיירים בבניינים‬
‫משותפים ועוד‪.‬‬
‫חיות המאגר הן ככל הנראה עטלפי פירות‪ ,‬אך חתולי בית וחיות אחרות‬ ‫‪‬‬
‫יכולות להידבק בקלות‪.‬‬
‫במקרה של ‪ SARS‬היו כמה מקרים של "קפיצה" של הווירוס בין מינים‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ווירוסים נוספים ממשפחת הקורונה נמצאו גם כן בצואת עטלפים‪.‬‬
‫בכל מקרה של חשד ל‪ SARS-‬יש לבודד את החולה במהירות והיעילות‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫כיוון שהמחלה קטלנית ומדבקת‪.‬‬
‫מבחינה גנטית הווירוס די יציב‪.‬‬ ‫‪‬‬
 ‫)‪Relationship of SARS virus (Urbani strain) to other coronaviruses (polymerase b gene‬‬

‫במקרה של ‪ ,SARS‬בדיקות מתקדמות יותר (‪ PCR‬וכו') פחות יעילות‪ ,‬נותנות הרבה ‪ FN‬ולא תמיד מספקות‬
‫אבחנה מדוייקת‪ .‬במקרים של סימפטומים המחשידים ל‪ ,SARS-‬לרוב ניקח דגימה מהריאות ונסתכל תחת‬
‫מיקרוסקופ אלקטרונים‪ .‬כך הווירוס התגלה לראשונה‪.‬‬

‫במקרים של ווירוסים בדיקות דיאגנוסטיות פחות‬

‫יעילות‪ ,‬כיוון שהן מסתמכות על יציבות ווירוסים‬
‫נוטים להשתנות (הרבה יותר מחיידקים למשל)‪.‬‬

‫מנגנוני הישרדות של ‪ – SARS‬למרות שמדובר‬

‫בווירוס בעל מעטפת‪ ,‬הוא שורד על פני השטח‬
‫למשך זמן רב‪ ,‬עד ‪ 24‬שעות! בצואה ושתן – ‪1-2‬‬
‫ימים ובתרבית בקירור יכול לשרוד עד ‪ 21‬ימים‪.‬‬
‫נשטף בחומרי חיטוי רגילים‪.‬‬

‫מבנה של ‪– coronavirus‬‬

‫‪ ,)+( RNA‬הרבה רקומבינציה‪ .‬בבעלי חיים קיים‬

‫הבדל בפתוגניות עקב מוטציות מחיקה‪.‬‬

‫בטבלה – ווירוסים שונים ממשפחת הקורונה‪.‬‬

‫במיקרוסקופ אלקטרונים הווירוס שונה מאינפלואנזה למשל‪ ,‬יותר ספרי‬

‫בצורתו‪ ,‬בעל חלבון אופייני – ‪ .Spike‬חלבוני ה‪ spike-‬הם הטרגט‬
‫לתגובה החיסונית המנטרלת‪.‬‬

‫רפליקציה של הווירוס –‬

‫‪– Human adenovirus‬‬

 ‫ווירוס ‪ DNA‬בעל גנום ענק ללא מעטפת‪.‬‬

‫לרוב לווירוסי ‪ DNA‬יש גנים מוקדמים ומאוחרים והם בעלי סדר תרגום חלבונים מסוים‪ ,‬המוביל ליצירת‬
‫מושלמת‪,‬‬ ‫חלקיקים וויראליים מסודרים‪ .‬לאדנו‪-‬ווירוס יש סימטריה‬
‫ביותר)‪ .‬מצורה זו‬ ‫איקוזוהדרלית (הצורה היציבה בעלת האנרגיה הנמוכה‬
‫לרצפטורים על‬ ‫בולטים החוצה מעין מוטות שבריריים‪ .‬הם נקשרים‬
‫התאים והם מהווים סמן לשלמות הווירוס‪.‬‬

‫נמצאים‬ ‫קיימים מאות זנים שונים של אדנו‪-‬ווירוס‪ .‬מינים שונים‬

‫באוכלוסיות שונות‪ ,‬למשל מינים מסוימים הנפוצים בעיקר באוכלוסייה צבאית (עתירת‬
‫סטרס)‪.‬‬

‫בתמונות ‪ -‬מבנה אדנו‪-‬ווירוס‪.‬‬

‫גנום – חלק מהגנים המתורגמים ליצירת חלבון באדנו‪-‬ווירוס בעלי פוטנציאל סרטני‬
‫(מעודדים חלוקת תא)‪.‬‬

‫תחלואה –‬

‫אדנו‪-‬ווירוס מתפזר בגוף באופן סיסטמי‪ ,‬אך גורם‬

‫לרוב למחלה רספירטורית‪ .‬בילדים רואים יותר תסמונות גסטרו‪-‬אינטסטינליות ופחות תסמונות‬
‫רספירטוריות‪.‬‬

‫המחלה הרספירטורית לא תהיה משמעותית בד"כ‪ ,‬לרוב שיעול וצינון – תסמינים מינוריים‪ .‬ייתכן‬
‫ויופיעו יחד עם ‪ – conjunctivitis‬דלקות של הלחמית ותסמינים נוספים‪ .‬בילדים קטנים יכול לקרות‬
‫מצב של ‪ – intussusception‬התפשלות מעי עקב גסטרו‪-‬אנטריטיס‪ ,‬מצב בו המעי הדק פולש‬
‫לתוך המעי הגס וחוסם את אספקת הדם‪ .‬מדובר במצב חירום רפואי הדורש ניתוח מיידי‪ .‬החולה‬
‫ימות אם המצב לא יתוקן (לפעמים זה מסתדר מעצמו)‪.‬‬

‫קיימים סרוטיפים שונים הנמצאים באוכלוסיות שונות – לא צריך לדעת בדיוק את המספרים והסוגים‪.‬‬

‫‪– Picornaviridae‬‬

‫‪ ,picorna = pico RNA‬ווירוס עם ‪ )+( RNA‬קטן מאוד‪.‬‬

‫חברים במשפחה מתחלקים ל‪( Enteroviruses -‬נכנסים למערכת העיכול) ו‪-‬‬

‫‪( Rhinoviruses‬נכנסים למערכת הנשימה)‪.‬‬

‫עובדה חשובה ‪ Coxsackie -‬ו‪ Echovirus -‬נפוצים מאוד בדלקות קרום המוח‪.‬‬
‫מנינגיטיס יכול להיות מצב מסכן חיים‪ .‬אם מדובר בזיהום חיידקי הוא יכול להיות‬
‫קטלני ללא טיפול‪ .‬אם מדובר בזיהום וויראלי הוא יחלוף מעצמו (או שלא) ללא טיפול‪.‬‬
‫קוקסאקי ווירוס חשוב קלינית היום הרבה יותר מפוליו‪ ,‬כיוון שפוליו כבר הרבה פחות שכיח‪.‬‬

‫‪ Coxsackie‬מקושר גם עם הרס תאי ביתא בלבלב ותרומה לסוכרת טייפ ‪.1‬‬

‫‪– Rhinovirus‬‬

‫בעלי סימטריה איקוזוהדראלית‪ ,‬דומים לווירוס הפוליו‪ ,‬גם הוא ממשפחת הפיקורנה‪ .‬בעל‬ ‫‪‬‬
‫מרכיבי ‪ IRES‬כמו בפוליו (הרחבה בהרצאות הראשונות)‪.‬‬
‫הווירוס מדביק את התא דרך קישור של מולקולות ‪ .ICAMs‬הם גורמים למחלה רספירטורית קלה העוברת‬ ‫‪‬‬
‫תוך מספר ימים‪.‬‬
‫כיוון שהקישור של הווירוס לתא ידוע פותחו מספר תרופות כנגדו‪ ,‬אך הן אינן נמכרות כיוון שלרוב מעדיפים‬ ‫‪‬‬
‫להתמודד עם הצינון במשך כמה ימים‪.‬‬
‫גדל טוב ב‪ 33-‬מעלות‪ ,‬רגיש לשינויי ‪.pH‬‬ ‫‪‬‬

‫תרופות שפותחו כנגד ‪– rhinovirus‬‬

‫)‪recombinant soluble ICAM-1 (Tremacamra‬‬ ‫‪‬‬

‫)‪capsid binding agent (Pleconaril‬‬ ‫‪‬‬
‫‪Virus 3C proteinase (cleaves viral polyproteins) inhibitor‬‬ ‫‪‬‬
‫)‪(Rupintrivir -AG 7088‬‬