Acta Scientiae et Technicae, Vol 12, 2024.

ISSN 2317-8957

Escherichia coli uropatogênica carreadora de blaCTX-M

de pacientes ambulatoriais no Rio de Janeiro
blaCTX-M-carrying uropathogenic Escherichia coli isolates from outpatients in
Rio de Janeiro
Maria Clara F. Oliveira1, Anna Luiza B. Canellas2, Gabrielle S. O. Alves 2, Gabriel G. Rosario 1, Claudio
M. R. Souza3, Ana Paula D. Carvalho-Assef3, Cláudia R. V. M. Souza 4, Thiago P. G. Chagas4,
Marinella S. Laport2, Flávia L. P. C Pellegrino1

AUTHOR AFILIATIONS ABSTRACT

1. Laboratórios Integrados de Uropathogenic Escherichia coli (UPEC) is the most isolated Gram-negative
Pesquisa em Bactérias Resistentes pathogen as a cause of urinary tract infection (UTI). Antimicrobial-resistant
aos Antimicrobianos e em strains of UPEC have been detected worldwide. The production of extended-
Desenvolvimento Galênico-LIPE, spectrum beta-lactamase enzymes (ESBLs) is the main mechanism of resistance,
Departamento de Farmácia, and the ESBL of the CTX-M group is the most prevalent among UPEC samples
Universidade do Estado do Rio de in Rio de Janeiro. The present study investigated the presence of genes encoding
Janeiro (UERJ-ZO). CTX-M in 53 UPEC samples, recovered from UTI patients treated at the
2. Laboratório de Bacteriologia outpatient clinic of a public hospital in the metropolitan region of Rio de Janeiro,
Molecular e Marinha, Instituto de between May and June 2019. Bacterial identification was performed by automated
Microbiologia Paulo de Góes, Phoenix™ BD method and by MALDI-TOF MS. The presence of blaCTX-M-1,-2
Universidade Federal do Rio de genes; blaCTX-M-8 and blaCTX-M-14 were investigated by multiplex polymerase chain
Janeiro (UFRJ). reaction (PCR) and blaCTX-M-15 by conventional PCR. All samples were identified
3. Laboratório de Pesquisa em as E. coli, 12 (23%) positive for blaCTX-M-1,-2 and 10 (19%) for blaCTX-M-15. The
Infecção Hospitalar-LAPIH, results corroborate the literature that CTX-M-1, CTX-M-2 and CTX-M-15 are the
Instituto Oswaldo Cruz, (Fiocruz- most prevalent types of CTX-M in UPEC in Rio de Janeiro, and evidence the
Rio de Janeiro). increasing difficulty in the treatment of UTI by UPEC due to antimicrobial
4. Departamento de Patologia, resistance.
Universidade Federal Fluminense
(UFF). Keywords: Uropathogenic Escherichia coli, blaCTX-M, bacterial resistance.
ORCIDS AND CONTACT RESUMO
Maria Clara De Freitas Oliveira
ORCID: 0009-0005-9573-1598
 Oliveira et al. 2024

Email: Escherichia coli uropatogênica (UPEC) é o patógeno Gram-negativo mais isolado

[email protected] como causa de infecção no trato urinário (ITU). Cepas de UPEC resistentes aos
Anna Luiza Bauer Canellas antimicrobianos têm sido detectadas no mundo todo. A produção de enzimas beta-
ORCID: 0000-0002-0572-9293 lactamases de espectro estendido (ESBLs) constitui o principal mecanismo de
Email: [email protected] resistência, sendo a ESBL do grupo CTX-M a mais prevalente entre amostras de
Gabrielle da Silva Oliveira Alves UPEC no Rio de Janeiro. O presente estudo investigou a presença de genes que
ORCID: 0009-0009-9528-8599 codificam CTX-M em 53 amostras de UPEC, recuperadas de pacientes com ITU
Email:[email protected]. atendidos no ambulatório de um hospital público da região metropolitana do Rio
br de Janeiro, entre maio e junho de 2019. A identificação bacteriana foi realizada
Cláudia Rezende Vieira de por método automatizado Phoenix™ BD e por MALDI-TOF MS. A presença dos
Mendonça e Souza genes blaCTX-M-1,-2; blaCTX-M-8 e blaCTX-M-14 foi investigada através da reação em
ORCID: 0000-0003-1941-7757 cadeia da polimerase (PCR) multiplex e de blaCTX-M-15 por PCR convencional.
Email: [email protected] Todas as amostras foram identificadas como E. coli, 12 (23%) positivas para
Thiago Pavoni Gomes Chagas blaCTX-M-1,-2 e 10 (19%) para blaCTX-M-15. Os resultados corroboram com a literatura
ORCID: 0000-0001-5282-7112 de que CTX-M-1, CTX-M-2 e CTX-M-15 são os tipos de CTX-M mais
Email: [email protected] prevalentes em UPEC no Rio de Janeiro, e evidencia a crescente dificuldade no
Gabriel Gomes do Rosario tratamento da ITU por UPEC, devido à resistência antimicrobiana
ORCID: 0009-0006-6625-913X
Email:[email protected] Palavras-chave: Escherichia coli uropatogênica, blaCTX-M, resistência bacteriana
m
Claudio M. Rocha Souza
ORCID: 0000-0003-4369-0876
Email: [email protected]
Ana Paula D’Alincourt Carvalho-
Assef
ORCID: 0000-0001-7044-4596
Email: [email protected]
Marinella da Silva Laport
ORCID: 0000-0001-5252-0671
Email: [email protected]
Flávia Lúcia Piffano Costa Pellegrino
ORCID: 0000-0003-0885-9728.
E-mail:[email protected]

INTRODUÇÃO A antimicrobianoterapia das ITU,

principalmente as não-complicadas, geralmente,
A infecção do trato urinário (ITU) é a
é empírica, baseada em dados estatísticos e
doença infecciosa mais comum depois da
epidemiológicos que incluem informações a
infecção do trato respiratório (KLUMPP et al.,
respeito do patógeno, do tipo de infecção e de
2006).
dados e história clínica do paciente, como idade,
Entre os patógenos mais frequentemente
gênero, histórico de infecções anteriores,
associados à ITU, Escherichia coli uropatogênica
internações, uso prévio de antimicrobianos, entre
(UPEC) é a principal causa (FLORES-MIRELES
outros (KARAM et al, 2019).
et al., 2015).
O elevado número de prescrições de
antimicrobianos para o tratamento da ITU está

20
Acta Scientiae et Technicae, Volume 12, 2024

associado diretamente ao aumento das taxas de conhecidas como ESBLs, que hidrolisam o anel
resistência dos uropatógenos aos beta-lactâmico, impossibilitando,
antimicrobianos. O uso indiscriminado de consequentemente a atividade do antimicrobiano
antimicrobianos, seja devido à prescrição beta-lactâmico (FLEECE et al. 2018; PITOUT,
excessiva ou ao consumo inadequado desses 2012).
agentes sem a devida identificação da espécie Entre as diversas ESBLs descritas, enzimas
bacteriana causadora da infecção e a denominadas CTX-M, constituem o maior grupo.
determinação de sua susceptibilidade aos A ESBL CTX-M foi primeiramente identificada
antimicrobianos, tem contribuído para o aumento na Alemanha, como a primeira beta-lactamase
das taxas de resistência bacteriana e para a cefotaximase (enzima que degrada a
ineficácia da antimicrobianoterapia (TERLIZZI cefalosporina cefotaxima) produzida por uma
et al., 2017). amostra de E. coli isolada de uma criança e,
Diversos estudos de vigilância realizados na denominada, portanto, CTX-M-1 (cefotaximase
Europa, América do Norte e América do Sul vêm de Munique) (BAUERNFEIND et al. 1990).
demonstrando que grande parte das amostras de Após o seu primeiro isolamento em 1990,
UPEC são resistentes a antimicrobianos CTX-M foi detectada em amostras bacterianas
amplamente utilizados como primeira escolha isoladas na França (BERNARD et al. 1992) e na
para o tratamento da ITU, como cefalosporinas, América do Sul (BAUERNFEIND et al., 1992).
fluoroquinolonas e sulfametoxazol-trimetoprim A partir dos anos 2000, amostras bacterianas
(FOXMAN, 2010). carreando enzimas CTX-M, principalmente
Genes que codificam mecanismos de pertencendo à família Enterobacteriaceae, se
resistência aos antimicrobianos têm sido espalharam rapidamente por todo o mundo e
encontrados em bactérias causadoras da ITU, agora constituem o grupo de ESBL mais
presentes no seu cromossomo ou em elementos prevalente do globo terrestre (BEVAN et al.,
genéticos mobilizáveis como plasmídeos e 2017). A disseminação global de CTX-M se deve,
integrons que facilitam a disseminação destes principalmente, à participação de plasmídeos
genes de resistência entre bactérias carreando genes blaCTX-Ms transferidos entre
(MCLELLAN & HUNSTAD, 2016; FLEECE et amostras bacterinas nos diferentes continentes,
al., 2018). implicando no aumento da resistência aos
O principal mecanismo de resistência aos antimicrobianos e oferecendo riscos à saúde
antimicrobianos observado em bactérias Gram- pública (YU et al., 2024).
negativas incluindo a E. coli, é a produção de Desde então, CTX-M permanece como o
enzimas beta-lactamases de espectro estendido, grupo predominante de ESBLs na Europa

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 Oliveira et al. 2024

(LIVERMORE et al., 2007) e na América do Sul Por esta razão, no presente estudo, iniciamos
(VILLEGAS et al., 2008) incluindo o Brasil a busca por genes que codificam enzimas CTX-
(BONNET et al., 2000; ROCHA et al., 2015). M-1,-2, CTX-M-8, CTX-M-14 e CTX-M-15,
CTX-M é o grupo de ESBL predominante em pretendendo investigar no futuro genes dos
E. coli (BIALVAEI et al., 2016). A distribuição demais grupos (clusteres) e compreender melhor
bem-sucedida de CTX-M em E. coli causadoras a epidemiologia das amostras de UPEC
de infecções sistêmicas e de infecções do trato produtoras de CTX-M no Rio de Janeiro.
urinário têm sido observada em pacientes do
mundo todo (NASEER & SUNDSFJORD, Tabela 1: Enzimas CTX-M detectadas em amostras de E.
coli causadoras de ITU no Brasil.
2011).
No Brasil, a presença da enzima CTX-M em Ano do Unidade Ambiente de
Grupo
CTX- Gene Referência
isolamento Federativa isolamento
UPEC já foi descrita em vários estados, inclusive Rio de
M
CTX- blaCT QUEIROZ
2000-2001 Hospital
Janeiro M-2 et al., 2012
o Rio de Janeiro, como mostra a Tabela 1, e são X-M-2

Minas CTX- blaCT MINARINI

2001-2002 Comunidade
uma das causas mais comuns de resistência aos Gerais M-2 X-M-2 et al., 2007
CTX- blaCT
beta-lactâmicos no Rio de Janeiro (PITOUT, Minas M-2/ X-M-2,
PITONDO-
2001-2005 Comunidade SILVA,
Gerais CTX- blaCT
2012; FOXMAN, 2010; PEIRANO et al., 2011). 2009
M-8 X-M-8

ESBLs do tipo CTX-M pertencem a uma 2005 –2007 São Paulo Hospital
CTX- blaCT
M-2 X-M-2

linhagem heterogênia de enzimas que inclui pelo blaC PAIVA et

Comunidad CTX-
menos 6 diferentes grupos principais: CTX-M-1, 2007 São Paulo TX-M- al., 2013
e M-1
15
CTX-M-2, CTX-M-8, CTX-M-9, CTX-M-25 e CTX- blaCT
M-2,
KLUC que diferem entre si por ≥10% de resíduos Rio de CTX-
X-M-2,

blaCT PEIRANO
2008-2009 Hospital
de aminoácidos. Dentro desses grupos, mais de 80 Janeiro M-1, X-M-3, et al., 2011
CTX- blaCT
tipos de CTX-M já foram descritos em amostras M-8 X-M-8

Rio de CTX- blaCT CHAGAS

bacterianas Gram-negativas de origem hospitar e 2019
Janeiro
Comunidade
M-15 X-M-15 et al., 2019
Rio de CTX- blaCT CAMPOS
comunitária, principalmente da familia 2020 Hospital
Janeiro M-15 X-M-15 et al., 2020
Enterobacteriaceae (D’ANDREA et al., 2013). 2022 Paraná Comunidade
CTX- blaCT DIAS et al.,
M-24 X-M-24 2022
Os grupos CTX-M-2 e CTX-M-8 são os mais
prevalentes na América do Sul (D’ANDREA et
al., 2013) e os tipos CTX-M-15 (grupo CTX-M- MATERIAL E MÉTODOS
1) e CTX-M-14 (grupo CTX-M-9) constituem os
mais prevalentes em humanos (KIM et al., 2011; 1. Desenho do estudo
Foram analisadas 53 amostras bacterianas
DHANJI et al., 2011; BEVAN et al., 2017;
recuperadas da urina de pacientes diagnosticados
SEIFFER et al, 2013).

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Acta Scientiae et Technicae, Volume 12, 2024

com infecção do trato urinário (ITU), atendidos MicroflexLT (Bruker Daltonics, Alemanha).
em um hospital público de Niterói, região Foram utilizados como calibrante e controle para
metropolitana do Rio de Janeiro, entre maio e este método, em cada placa, a estirpe E. coli
setembro de 2019. DH5α. Para a interpretação dos resultados, foram
O estudo foi aprovado pelo comitê de utilizados os seguintes valores de referência dos
ética e pesquisa da Faculdade de Medicina da chamados “scores” de identificação: valores entre
UFF (parecer n° 2.920.186/CAAE n° 0,000 e 1,699 indicam identificação não
95984018.6.0000.5243). confiável; valores entre 1,700 e 1,999 indicam
identificação provável a nível de gênero; valores
2. Identificação bacteriana
entre 2,000 e 2,299 indicam identificação segura
A identificação bacteriana foi
para gênero e provável para espécie; e valores
determinada através de método automatizado
entre 2,300 e 3,000 indicam identificação
Phoenix™ BD e, posteriormente, confirmada por
altamente provável a nível de gênero e espécie.
meio da técnica de espectrometria de massas por
ionização e dessorção a laser assistida por matriz
– tempo de voo (MALDI-TOF MS, do inglês
3. Investigação da presença de genes
Matrix Assisted Laser Desorption-Ionization – envolvidos com a resistência aos
Time of Flight Mass Spectrometry) (COSTA et antimicrobianos
al., 2021).
A presença de genes que codificam ESBL
Para a realização da técnica de MALDI-
do tipo CTX-M foi investigada através da técnica
TOF MS, as amostras bacterianas foram
da reação em cadeia da polimerase (PCR)
cultivadas em ágar nutriente, e incubadas em
multiplex para os genes blaCTX-M-1,-2,-8,-14.
estufa à 37 ºC por 24 horas. Após o crescimento
(Campana, 2013) e PCR simples para o gene
bacteriano, algumas colônias bacterianas foram
blaCTX-M-15 (Mulvey et al., 2003; Chagas et al.,
selecionadas e, com auxílio de uma haste de
2019).
madeira estéril, depositadas em duplicata nos
As sequências dos iniciadores, as
respectivos poços da placa de aço polida (96 MSP
condições das reações bem como as cepas
- Bruker Daltonics, EUA). A seguir, 1 µL de
bacterianas utilizadas como controle positivo das
ácido fórmico foi aplicado na amostra. Após a
reações foram descritas na Tabela 2. A cepa E.
secagem em temperatura ambiente, foi aplicado 1
coli ATCC 25922 (susceptível aos
µL de solução de matriz. Posteriormente à
antimicrobianos e negativa para a presença de
secagem em temperatura ambiente, a placa foi
todos os genes blaCTX-M) foi utilizada como
levada ao equipamento MALDI-TOF

23
 Oliveira et al. 2024

controle negativo em todas reações de PCR para equipamento fotodocumentador L-Pix Touch
os todos os genes investigados. (Loccus).
Os produtos obtidos nas reações de
amplificação foram resolvidos através da
eletroforese em gel de agarose a 1,5% com
tampão tris-borato EDTA (TBE) 0,5X (1X -
89mm tris, 89mm ácido bórico e 0,05 M EDTA).
A corrida eletroforética foi realizada em cuba
horizontal a 100 Volts. Os géis de agarose foram
imersos em solução de brometo
de etídio (0,5g/mL) por 30 minutos e sua imagem
foi visualizada sob luz U.V., e capturada no

Tabela 2: Sequência dos iniciadores, condições de PCR, tamanho esperado dos produtos de PCR e controles positivos
utilizados nas reações de amplificação dos genes para CTX-M nas 53 amostras de UPEC do estudo.
Tipo de PCR Gene Iniciadores Tamanho Controle positivo Condições de PCR
em pares de
base

blaCTX-M-
5’- ATGTGCAGYACCAGTAA-3’ Desnaturação:
1-2 512 pb Enterobacter asburiae
5’-CGCTGCCGGTTTTATCSCCC -3’ 95ºC/10 min
LIMM14
Anelamento:
Escherichia coli F609
30 ciclos de
MULTIPLEX blaCTX-M- 5’-AACRCRCAGACGCTCTAC -3’ Enterobacter cloacae 95ºC/30 s
333 pb
8 5’-TGCAGCCGGAASGTGTYAT-3’ RJ159835 57ºC/30 s
72ºC/45s)
5’-GGTGACAAAGAGARTGCAACGGAT -
blaCTX-M- Extensão final:
3’ 876 pb Escherichia coli Z2742
14 72ºC/10 min
5’-TTACAGCCCTTCGGCGATGA-3’

Desnaturação:
94ºC/5 min
5’ Anelamento:
Klebsiella pneumoniae
ATGTGCAGYAACCAGTAARGTKATGGC 30 ciclos de
blaCTX-M- CCBH5623
3’ 94°C/45s
SIMPLES 15 Escherichia coli
3’ 596 pb 60ºC/45s
119/09
TGGGTRAARTARGTSACCAGAAYCAGCG 72°C/45s
5’ Extensão final:
72°C/10min

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Acta Scientiae et Technicae, Volume 12, 2024

linha C1 (blaCTX-M-1,-2), linha C2 (blaCTX-M-8), linha C3

RESULTADOS (blaCTX-M-14); linha C- (controle negativo; E. coli ATCC
25922); linhas 1 - 14, amostras de UPEC analisadas no
presente estudo (355, 365, 397, 398, 423, 424, 12, 16, 17,
1. Identificação bacteriana 18, 19, 21, 24 e 25) e 30 (branco da reação; sem DNA
bacteriano), respectivamente). As setas vermelhas indicam
Todas as amostras foram identificadas a presença de fragmento de DNA amplificado (reação de
PCR positiva).
como E. coli pelo método automatizado
Phoenix™ BD e confirmadas, posteriormente,
como pertencendo à espécie E. coli pela técnica DISCUSSÃO
de MALDI-TOF MS com valor de “score” acima
de 2,1 (variando entre 2,11 e 2,51), indicando A literatura atual aponta CTX-M como o

identificação segura e altamente provável em grupo de enzimas ESBL mais frequentemente

nível de espécie. detectado em amostras de E. coli causadoras de

ITU em todo o mundo, inclusive no Brasil
2. PCR para a detecção de genes que codificam (ABREU et al., 2013; GONÇALVES et al., 2016;
ESBL do tipo CTX-M
PEREIRA et al., 2019; GALINDO-MÉNDEZ et
Um total de 12 amostras de UPEC foram
al., 2018).
positivas para a presença dos genes blaCTX-M-1 e
Uma revisão sistemática foi realizada
blaCTX-M-2 (23%) pelo PCR multiplex e 10
através da análise de 36 estudos brasileiros que
amostras positivas para o gene blaCTX-M-15 no PCR
incluíram as regiões Sudeste, Sul e Nordeste do
simples (Imagem não mostrada). Nenhuma
Brasil, visando avaliar a disseminação de CTX-M
amostra foi positiva para os genes blaCTX-M-8 e
isoladas de bactérias envolvidas em infecções de
blaCTX-M-14. A Figura 1 mostra uma imagem
origem hospitalar e comunitária no país. E. coli e
representativa de um gel de agarose após reação
K. pneumoniae foram as espécies bacterianas
de PCR para os genes blaCTX-M-1,-2.
mais associadas à presença de genes blaCTX-M,
sendo CTX-M-2 e CTX-M-15 os tipos
predominantes. Em E. coli isolada de ITU, CTX-
M-2 foi o grupo mais frequentemente detectado,
especialmente no Sudeste (ROCHA et al., 2015).
Outro estudo brasileiro avaliou a
frequência de diferentes ESBLs e sua associação
com a resistência aos antimicrobianos em 435
Figura 1: Multiplex-PCR para detecção dos genes blaCTX- enterobactérias isoladas de pacientes na região sul
M-1,-2, blaCTX-M-8 e blaCTX-M-14 em amostras de UPEC. Os
produtos de Multiplex-PCR foram separados em gel de do país. De 362 amostras de E. coli (84%), 48
agarose a 1,5%. Análise de amostras clínicas e controles.
Linha M, 100pb DNA ladder Kasme; controles positivos: (11%) foram produtoras de ESBL e a enzima

25
 Oliveira et al. 2024

CTX-M-1 foi o grupo predominantemente Nossos resultados corroboram com

identificado; o gene blaCTX-M-1 foi encontrado em estudos que mostraram que esses tipos de CTX
56% das amostras de origem comunitária e 42% são os mais prevalentes na América do Sul (CTX-
de origem hospitalar (PEREIRA et al., 2019). Os M-1 e CTX-M-2) e no Rio de Janeiro (CTX-M-
resultados corroboram com aqueles encontrados 15). Experimentos adicionais que envolvem o
no presente estudo em que blaCTX-M-1,-2 foi o gene sequenciamento e a epidemiologia molecular das
predominante, sugerindo a presença de enzimas amostras bacterianas do estudo serão realizados
CTX-M dos tipos 1 ou 2, necessitando de para avaliar e compreender, em sua totalidade,
sequenciamento para confirmação do grupo aspectos relacionados à disseminação dos genes
específico (12; 23%). detectados e da diversidade clonal de cepas de
Peirano e colaboradores (2011) realizaram UPEC no Rio de Janeiro.
a caracterização molecular de 25 amostras de E.
coli produtoras de ESBL coletadas em hospitais
públicos do Rio de Janeiro provenientes de REFERÊNCIAS
diferentes espécimes clínicos de pacientes
ABREU A. G. et al. 2013. Extended-spectrum
internados (16 pacientes) e pacientes
beta-lactamase producing Enterobacteriaceae in
ambulatoriais (9 pacientes). Vinte e três das 25
community-acquired urinary tract infections in
amostras (92%) foram positivas para genes
São Luís, Brazil. Braz J Microbiol 44: 469-471.
blaCTX-M (blaCTX-M-2,-3,-8 e -15), 7 provenientes de
urina (28% do total): 3 carrearam o gene blaCTX-
BAUERNFEIN A. et al. 1990. New plasmidic
M-15, duas carrearam o gene blaCTX-M-2 e duas
cefotaximase in clinical isolate of Escherichia
carrearam o gene blaCTX-M-3 (PEIRANO et al.,
coli. Infection 18: 294-298.
2011).
O gene blaCTX-M-15 foi detectado em cinco
BAUERNFEIND A. et al. 1992. A new plasmidic
de 32 amostras de E. coli (16%) causadoras de
cefotaximase from patients infected with
ITU comunitária no Rio de Janeiro (CHAGAS et
Salmonella typhimurium. Infection 20: 158-163.
al., 2019). N nosso estudo, a presença do gene
blaCTX-M-15 foi detectado em 10 (19%) de 53
BERNARD H. et al. 1992. A novel plasmid-
amostras de UPEC isoladas de pacientes
mediated extended-spectrum b-lactamase not
ambulatoriais com ITU atendidos em um hospital
derived from TEM- or SHV-type enzymes. J
público da região metropolitana do Rio de
Antimicrob Chemother 29: 590-592.
Janeiro.

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Acta Scientiae et Technicae, Volume 12, 2024

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